DE4243279A1 - Substituierte Triole - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft substituierte Triole, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie
ihre Verwendung in Arzneimitteln.
Es ist bekannt, daß aus Pilzkulturen isolierte Lacton-Derivate Inhibitoren der
3-Hydroxy-3-methyl-glutaryl Coenzym A Reduktase (HMG-CoA-Reduktase) sind
[Mevinolin, EP 22 478; US-4 231 938].
Außerdem ist bekannt, daß Pyridin-substituierte Dihydroxyheptensäuren Inhibitoren
der HMG-CoA-Reduktase sind [EP 325 130; EP 307 342; EP 306 929].
Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Triole der allgemeinen Formel (I)
D-R (I)
in welcher
D für einen hetero- oder carbocyclischen Rest der Formel
D für einen hetero- oder carbocyclischen Rest der Formel
worin
R1, R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Methyl bedeuten oder R4 Hydroxy bedeutet,
R5 Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Trifluormethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R6, R7, R8 und R9 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, gerad kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder
jeweils R6 und R7und/oder R8 und R9 jeweils gemeinsam einen gesättigten oder partiell ungesättigten Carbocyclus mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bilden
R10 Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R11 die oben angegebene Bedeutung von R10 hat und mit dieser gleich oder verschieden ist oder Wasserstoff bedeutet,
R12 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoff atomen oder durch Benzyloxy substituiert ist, das seinerseits durch Halogen, Trifluormethyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
R13 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel
R1, R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Methyl bedeuten oder R4 Hydroxy bedeutet,
R5 Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Trifluormethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R6, R7, R8 und R9 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, gerad kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder
jeweils R6 und R7und/oder R8 und R9 jeweils gemeinsam einen gesättigten oder partiell ungesättigten Carbocyclus mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bilden
R10 Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R11 die oben angegebene Bedeutung von R10 hat und mit dieser gleich oder verschieden ist oder Wasserstoff bedeutet,
R12 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoff atomen oder durch Benzyloxy substituiert ist, das seinerseits durch Halogen, Trifluormethyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
R13 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel
bedeutet,
R14 und R15 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder
Phenyl oder Benzyl bedeuten, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R16 die oben angegebene Bedeutung von R14 und R15 hat und mit diesen gleich oder verschieden ist, oder
Pyridyl oder einen Rest der Formel -CO-NH-L bedeutet, worin
L Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Halogen oder Trifluormethyl substituiert ist,
R17 ebenfalls die oben angegebene Bedeutungen von R14 und R15 hat und mit diesen gleich oder verschieden ist, oder einen Rest der Formel -NMM′ bedeutet,
worin
M und M′ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlen stoffatomen oder Benzyl bedeuten,
R18 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl, Alkinyl oder Alkyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei letzteres gegebenenfalls durch Cyano oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Halogen, Trifluormethyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
R19 geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 8 Kohlen stoffatomen, Benzoyl oder die Gruppe -NMM′ bedeutet, worin
M und M′ die oben angegebene Bedeutung haben,
R20 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeutet,
E ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, oder eine Gruppe der Formel -N-R10′ bedeutet,
Z ein Schwefel- oder Sauerstoffatom oder die -CH2-Gruppe bedeutet und
R für einen Rest der Formel
R14 und R15 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder
Phenyl oder Benzyl bedeuten, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R16 die oben angegebene Bedeutung von R14 und R15 hat und mit diesen gleich oder verschieden ist, oder
Pyridyl oder einen Rest der Formel -CO-NH-L bedeutet, worin
L Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Halogen oder Trifluormethyl substituiert ist,
R17 ebenfalls die oben angegebene Bedeutungen von R14 und R15 hat und mit diesen gleich oder verschieden ist, oder einen Rest der Formel -NMM′ bedeutet,
worin
M und M′ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlen stoffatomen oder Benzyl bedeuten,
R18 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl, Alkinyl oder Alkyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei letzteres gegebenenfalls durch Cyano oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Halogen, Trifluormethyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
R19 geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 8 Kohlen stoffatomen, Benzoyl oder die Gruppe -NMM′ bedeutet, worin
M und M′ die oben angegebene Bedeutung haben,
R20 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeutet,
E ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, oder eine Gruppe der Formel -N-R10′ bedeutet,
Z ein Schwefel- oder Sauerstoffatom oder die -CH2-Gruppe bedeutet und
R für einen Rest der Formel
steht,
worin
X die Gruppe -CH2-CH2-, CH=CH- oder -C≡C- bedeutet,
R21, R22 und R23 gleich oder verschieden sind und eine Hydroxyschutzgruppe, Wasserstoff oder einen Rest der Formel -CO-R24 oder -CO2-R25 bedeuten,
worin
R24 und R25 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlen stoffatomen oder Phenyl bedeuten,
oder
R21 und R22 gemeinsam einen Rest der Formel
worin
X die Gruppe -CH2-CH2-, CH=CH- oder -C≡C- bedeutet,
R21, R22 und R23 gleich oder verschieden sind und eine Hydroxyschutzgruppe, Wasserstoff oder einen Rest der Formel -CO-R24 oder -CO2-R25 bedeuten,
worin
R24 und R25 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlen stoffatomen oder Phenyl bedeuten,
oder
R21 und R22 gemeinsam einen Rest der Formel
bilden.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden physiologisch unbedenkliche Salze
bevorzugt. Physiologisch unbedenkliche Salze der Chinolylmethoxyphenylessig
säureamide können Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren,
Carbonsäuren oder Sulfonsäuren sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Salze mit
Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure,
Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure,
Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure,
Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben jeweils in Abhängigkeit der unter R
aufgeführten Seitenketten, 1 oder 2 asymetrische Kohlenstoffatomen, an denen die
Reste -OR21 und -OR22 gebunden sind. Sie können daher in verschiedenen
stereochemischen Formen existieren.
Die Erfindung betrifft sowohl die einzelnen Isomeren als auch deren Mischungen.
So können die erfindungsgemäßen Stoffe je nach der relativen Stellung der Reste
-OR21/-OR22 in der Erythro-Konfiguration oder in der Threo-Konfiguration
vorliegen. Dies kann beispielhaft erläutert werden:
Sowohl von den Stoffen in Threo- als auch in Erythro-Konfiguration existieren
wiederum jeweils zwei Enantiomere.
Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Stoffe aufgrund der Doppelbindung
(X = -CH=CH-) in E-Konfiguration oder der Z-Konfiguration vorliegen. Bevorzugt
sind diejenigen Verbindungen, die E-konfiguriert sind.
Außerdem stehen die Aldehyde jeweils im Gleichgewicht mit den entsprechenden
Pyranen
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
in welcher
D für einen hetero- oder carbocyclischen Rest der Formel
D für einen hetero- oder carbocyclischen Rest der Formel
worin
R1, R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Methyl bedeuten, oder R4 Hydroxy bedeutet,
R5 Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R6, R7, R8 und R9 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoff atomen, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeuten,
oder jeweils R6 und R7 und/oder R8 und R9 gemeinsam einen Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- und/oder R8 und R9 gemeinsam eine Cyclopentenyl- oder Cyclohexenylring bilden,
R10 Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R11 die oben angegebene Bedeutung von R10 hat und mit dieser gleich oder verschieden ist oder Wasserstoff bedeutet,
R12 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoff atomen oder durch Benzoyl substituiert ist, das seinerseits durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl oder Methyl substituiert sein kann,
R13 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel
R1, R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Methyl bedeuten, oder R4 Hydroxy bedeutet,
R5 Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R6, R7, R8 und R9 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoff atomen, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeuten,
oder jeweils R6 und R7 und/oder R8 und R9 gemeinsam einen Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- und/oder R8 und R9 gemeinsam eine Cyclopentenyl- oder Cyclohexenylring bilden,
R10 Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R11 die oben angegebene Bedeutung von R10 hat und mit dieser gleich oder verschieden ist oder Wasserstoff bedeutet,
R12 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoff atomen oder durch Benzoyl substituiert ist, das seinerseits durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl oder Methyl substituiert sein kann,
R13 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel
bedeutet,
R14 und R15 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder
Phenyl oder Benzyl bedeuten, die gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Cyano, Nitro oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R16 die oben angegebene Bedeutung von R14 und R15 hat und mit diesen gleich oder verschieden ist, oder Pyridyl oder einen Rest der Formel -CO-NH-L bedeutet,
worin
L Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl substituiert ist,
R17 ebenfalls die oben angegebenen Bedeutungen von R14 und R15 hat und mit diesen gleich oder verschieden ist oder einen Rest der Formel -NMM′ bedeutet,
worin
M und M′ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlen stoffatomen oder Benzyl bedeuten,
R18 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl, Alkinyl oder Alkyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei letzteres durch Cyano oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
R19 geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit mit bis zu 6 Kohlenstoff atomen, Benzoyl oder die Gruppe -NMM′ bedeutet,
worin
M und M′ die oben angegebene Bedeutung haben,
R20 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeutet,
E ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, oder eine Gruppe der Formel -NR10′ bedeutet,
Z ein Schwefel- oder Sauerstoffatom oder die -CH2-Gruppe bedeutet
und
R für einen Rest der Formel
R14 und R15 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder
Phenyl oder Benzyl bedeuten, die gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Cyano, Nitro oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R16 die oben angegebene Bedeutung von R14 und R15 hat und mit diesen gleich oder verschieden ist, oder Pyridyl oder einen Rest der Formel -CO-NH-L bedeutet,
worin
L Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl substituiert ist,
R17 ebenfalls die oben angegebenen Bedeutungen von R14 und R15 hat und mit diesen gleich oder verschieden ist oder einen Rest der Formel -NMM′ bedeutet,
worin
M und M′ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlen stoffatomen oder Benzyl bedeuten,
R18 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl, Alkinyl oder Alkyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei letzteres durch Cyano oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
R19 geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit mit bis zu 6 Kohlenstoff atomen, Benzoyl oder die Gruppe -NMM′ bedeutet,
worin
M und M′ die oben angegebene Bedeutung haben,
R20 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeutet,
E ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, oder eine Gruppe der Formel -NR10′ bedeutet,
Z ein Schwefel- oder Sauerstoffatom oder die -CH2-Gruppe bedeutet
und
R für einen Rest der Formel
steht,
worin
X die Gruppe -CH2-CH2-, CH=CH- oder -C≡C- bedeutet,
R21, R22 und R23 gleich oder verschieden sind und eine Hydroxyschutz gruppe, Wasserstoff oder einen Rest der Formel -CO-R24 oder -CO2-R25 bedeuten,
worin
R24 und R25 gleich oder verschieden sind, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten,
oder
R21 und R22 gemeinsam einen Rest der Formel
worin
X die Gruppe -CH2-CH2-, CH=CH- oder -C≡C- bedeutet,
R21, R22 und R23 gleich oder verschieden sind und eine Hydroxyschutz gruppe, Wasserstoff oder einen Rest der Formel -CO-R24 oder -CO2-R25 bedeuten,
worin
R24 und R25 gleich oder verschieden sind, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten,
oder
R21 und R22 gemeinsam einen Rest der Formel
bilden
und deren Salze.
und deren Salze.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
D für einen hetero- oder carbocyclischen Rest der Formel
D für einen hetero- oder carbocyclischen Rest der Formel
worin
R1, R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Methyl bedeuten, oder
R4 Hydroxy bedeutet,
R5 Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Fluor, Trifluormethyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R6, R7, R8 und R9 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, gerad kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Cyclopropyl bedeuten, oder
jeweils R6 und R7, R8 und R9 gemeinsam eine Cylcopropyl oder Cyclopentylring bilden,
R10 Cyclopropyl oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R11 die oben angegebene Bedeutung von R10 hat und mit dieser gleich oder verschieden ist oder Wasserstoff bedeutet,
R12 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Benzoyl substituiert ist, das seinerseits durch Fluor substituiert sein kann,
R13 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen
oder einen Rest der Formel
R1, R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Methyl bedeuten, oder
R4 Hydroxy bedeutet,
R5 Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Fluor, Trifluormethyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R6, R7, R8 und R9 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, gerad kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Cyclopropyl bedeuten, oder
jeweils R6 und R7, R8 und R9 gemeinsam eine Cylcopropyl oder Cyclopentylring bilden,
R10 Cyclopropyl oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R11 die oben angegebene Bedeutung von R10 hat und mit dieser gleich oder verschieden ist oder Wasserstoff bedeutet,
R12 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Benzoyl substituiert ist, das seinerseits durch Fluor substituiert sein kann,
R13 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen
oder einen Rest der Formel
bedeutet,
R14 und R15 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder
Phenyl oder Benzyl bedeuten, die gegebenenfalls durch Fluor, Trifluormethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sind
R16 die oben angegebenen Bedeutungen von R14 und R15 hat und mit diesen gleich oder verschieden ist oder Pyridyl oder einen Rest der Formel -CO-NH-L bedeutet,
worin
L Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Fluor substituiert ist,
R17 ebenfalls die oben angegebenen Bedeutungen von R14 und R15 hat und mit diesen gleich oder verschieden ist, oder einen Rest der Formel -NMM′ bedeutet,
worin
M und M′ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl oder Benzyl bedeuten,
R18 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl, Alkinyl oder Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei letzteres gegebenenfalls durch Cyano oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Fluor oder Methyl substituiert ist,
R19 geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoff atomen, Benzoyl oder die Gruppe -NMM′ bedeutet
worin
M und M′ die oben angegebene Bedeutung haben,
R20 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeutet,
E ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, oder eine Gruppe der Formel -NR10′ bedeutet,
worin
Z ein Schwefel- oder Sauerstoffatom oder die -CH2-Gruppe bedeutet
und
R für einen Rest der Formel
R14 und R15 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder
Phenyl oder Benzyl bedeuten, die gegebenenfalls durch Fluor, Trifluormethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sind
R16 die oben angegebenen Bedeutungen von R14 und R15 hat und mit diesen gleich oder verschieden ist oder Pyridyl oder einen Rest der Formel -CO-NH-L bedeutet,
worin
L Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Fluor substituiert ist,
R17 ebenfalls die oben angegebenen Bedeutungen von R14 und R15 hat und mit diesen gleich oder verschieden ist, oder einen Rest der Formel -NMM′ bedeutet,
worin
M und M′ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl oder Benzyl bedeuten,
R18 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl, Alkinyl oder Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei letzteres gegebenenfalls durch Cyano oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Fluor oder Methyl substituiert ist,
R19 geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoff atomen, Benzoyl oder die Gruppe -NMM′ bedeutet
worin
M und M′ die oben angegebene Bedeutung haben,
R20 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeutet,
E ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, oder eine Gruppe der Formel -NR10′ bedeutet,
worin
Z ein Schwefel- oder Sauerstoffatom oder die -CH2-Gruppe bedeutet
und
R für einen Rest der Formel
steht,
worin
X die Gruppe -CH2-CH2- oder CH=CH- bedeutet,
R21, R22 und R23 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder einen Rest der Formel -CO-R24 bedeuten,
worin
R24 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und deren Salze.
worin
X die Gruppe -CH2-CH2- oder CH=CH- bedeutet,
R21, R22 und R23 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder einen Rest der Formel -CO-R24 bedeuten,
worin
R24 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und deren Salze.
Außerdem wurde ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gefunden, dadurch gekennzeichnet, daß
man
Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
D-T (II)
in welcher
D die oben angegebene Bedeutung hat
und
T für einen Rest der Formel
D die oben angegebene Bedeutung hat
und
T für einen Rest der Formel
worin
A, B, R21 und R22 die oben angegebene Bedeutung haben und
R26 für C1-C6-Alkyl steht,
in inerten Lösemitteln, unter Schutzgasatmosphäre, gegebenenfalls über die Stufe des Aldehyds, mit Reduktionsmitteln reduziert,
und im Fall, daß X für die -CH2-CH2-Gruppe steht, die Ethengruppe (X = -CH=CH-) oder die Ethingruppe (X = -C≡C-) sukzessive nach üblichen Methoden hydriert, und gegebenenfalls die Isomeren trennt.
A, B, R21 und R22 die oben angegebene Bedeutung haben und
R26 für C1-C6-Alkyl steht,
in inerten Lösemitteln, unter Schutzgasatmosphäre, gegebenenfalls über die Stufe des Aldehyds, mit Reduktionsmitteln reduziert,
und im Fall, daß X für die -CH2-CH2-Gruppe steht, die Ethengruppe (X = -CH=CH-) oder die Ethingruppe (X = -C≡C-) sukzessive nach üblichen Methoden hydriert, und gegebenenfalls die Isomeren trennt.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgendes Formelschema beispielhaft
erläutert werden:
Als Lösemittel für die Reduktion eignen sich im allgemeinen organische Lösemittel.
Bevorzugt sind Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan. Bevorzugt ist
Tetrahydrofuran.
Als Reduktionsmittel eignen sich Metallhydride, wie beispielsweise
Lithiumaluminiumhydrid, Natriumcyanoborhydrid, Natriumaluminiumhydrid,
Diisobutylaluminiumhydrid oder Natrium-bis-(2-methoxyethoxy)dihydroaluminat.
Bevorzugt ist Diisobutylaluminiumhydrid.
Das Reduktionsmittel wird im allgemeinen in einer Menge von 4 mol bis 10 mol,
bevorzugt von 4 mol bis 5 mol bezogen auf 1 mol der Verbindungen der
allgemeinen Formel (II) eingesetzt.
Die Reduktion verläuft im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -78°C bis
+100°C, bevorzugt von -78°C bis 0°C, besonders bevorzugt bei -78°C, jeweils in
Abhängigkeit von der Wahl des Reduktionsmittels.
Die Reduktion verläuft im allgemeinen bei Normaldruck, es ist aber auch möglich
bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck zu arbeiten.
Die Cyclisierung der Aldehyde zu den entsprechenden Pyranen erfolgt im
allgemeinen bei Raumtemperatur oder durch Erhitzen in inerten organischen
Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit von Molsieb.
Als Lösemittel eignen sich hierbei Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol,
Erdölfraktionen, oder Tetralin oder Diglyme oder Triglyme. Bevorzugt werden
Benzol, Toluol oder Xylol eingesetzt. Ebenso ist es möglich Gemische der
genannten Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt verwendet man
Kohlenwasserstoffe, insbesondere Toluol, in Anwesenheit von Molsieb.
Die Cyclisierung wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 40°C bis
+200°C, bevorzugt von -25°C bis +50°C durchgeführt.
Die Hydrierung erfolgt nach üblichen Methoden mit Wasserstoff in Anwesenheit
von Edelmetallkatalysatoren, wie beispielsweise Pd/C, Pt/C oder Raney-Nickel in
einem der oben aufgeführten Lösemittel, vorzugsweise in Alkoholen wie
beispielsweise Methanol, Ethanol oder Propanol, in einem Temperaturbereich von
-20°C bis +100°C, bevorzugt von 0°C bis +50°C, bei Normaldruck oder Überdruck.
Gegebenenfalls erfolgt die Reduktion der Dreifach- bzw. Doppelbindung auch bei
der oben aufgeführten Reduktion der Estergruppe.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind bekannt oder können nach
üblichen Methoden hergestellt werden.
Im Fall der enantiomerenreinen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden
entweder die entsprechenden enantiomerenreinen Ester der allgemeinen Formel (II)
eingesetzt, die nach publizierten Verfahren durch Umsetzung der racemischen
Produkten mit enantiomerenreinen Aminen zu den entsprechenden diastereomeren
Amidgemischen, anschließender Trennung durch Chromatographie oder
Kristallisation in die einzelnen Diastereomere und abschließender Hydrolyse
erhalten werden [vgl. DOS 40 40 026] oder indem man die racemischen
Endprodukte nach üblichen chromatographischen Methoden trennt.
Die erfindungsgemäßen substituierten Hetero- und Carbocyclischen Triole sowie
deren isomere Formen besitzen wertvolle, im Vergleich zum Stand der Technik
überlegene, pharmakologische Eigenschaften, insbesondere sind sie hochwirksame
Inhibitoren der 3-Hydroxy-3-methyl-glutaryl Coenzym A (HGM-CoA) Reduktase
und infolge dessen Inhibitoren der Cholesterolbiosynthese. Sie können deshalb zur
Behandlung von Hyperlipoproteinämie oder Artheriosklerose eingesetzt werden. Die
erfindungsgemäßen Wirkstoffe bewirken außerdem eine Senkung des Cholesterin
gehaltes im Blut.
Die pharmakologische Wirkung der erfindungsgemäßen Stoffe wurden in folgendem
Test bestimmt:
Cholesterin wird im Säugetierorganismus aus Acetateinheiten aufgebaut. Um die
hepatische Cholesterinbiosynthese in vivo zu messen, wurde den Tieren radioaktiv
markiertes 14C-Acetat appliziert und später der Gehalt an 14C-Cholesterin in der
Leber bestimmt.
Die zu untersuchenden Substanzen wurden auf eine Hemmung der hepatischen
Cholesterinbiosynthese in vivo an möglichen Wistar-Ratten mit einem
Körpergewicht zwischen 140 und 160 g geprüft. Die Ratten wurden zu diesem
Zweck 18 Stunden vor der oralen Applikation der Substanzen gewogen, in Gruppen
zu 6 Tieren (Kontrollgruppe ohne Substanzbelastung 8 Tiere) eingeteilt und
nüchterngesetzt. Die zu untersuchenden Substanzen wurden direkt vor der
Applikation in wäßriger 0,75%iger Traganthsuspension mit einem Ultra-Turrax
suspendiert. Die Applikation der Traganthsuspension (Kontrolltiere) bzw. der in
Traganth suspendierten Substanzen erfolgte mittels einer Schlundsonde. 2 Stunden
der oralen Substanzgabe wurde den Tieren 14C-Acetat (12,5 µCi/Tier)
intraperitoneal injiziert.
Weitere 2 Stunden später (4 Stunden nach Substanzapplikation wurden die Tiere
durch Halsschnitt getötet und entblutet. Anschließend wurde der Bauchraum
geöffnet und eine Leberprobe von ca. 700 mg zur Bestimmung des aus
14C-Cholesterins entnommen. Die Extraktion des Cholesterins erfolgte modifiziert
nach Duncan et al. (J. Chromatogr. 162 (1979) 281-292). Die Leberprobe wurde in
einem Glaspotter in Isopropanol homogenisiert. Nach Schütteln und anschließender
Zentrifugation wurde der Überstand mit alkoholischer KOH versetzt und die
Cholesterinester verseift. Nach der Verseifung wurde das Gesamtcholesterin mit
Heptan ausgeschüttelt und der Überstand eingedampft. Der Rückstand wurde in
Isopropanol aufgenommen, in Szintillationsröhrchen überführt und mit
LSC-Cocktail aufgefüllt. Das aus 14C-Acetat in der Leber synthetisierte
14C-Cholesterin wurde im Flüssigkeitsszintillationszähler gemessen. Der hepatische
14C-Cholesteringehalt, der nur mit Traganth behandelten Tiere diente als Kontrolle.
Die inhibitorische Aktivität der Substanzen wird in % des synthetisierten
hepatischen 14C-Cholesteringehaltes der Traganth-Kontrolltiere (=100%)
angegeben.
Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen, die
neben inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfs- und Trägerstoffen
eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel (I) enthalten, oder die aus
einem oder mehreren Wirkstoffen der Formel (I) bestehen, sowie Verfahren zur
Herstellung dieser Zubereitungen.
Die Wirkstoffe der Formel (I) sollen in diesen Zubereitungen in einer Konzentration
von 0,1 bis 99,5 Gew.-%, bevorzugt von 0,5 bis 95 Gew.-% der Gesamtmischung
vorhanden sein.
Neben den Wirkstoffen der Formel (I) können die pharmazeutischen Zubereitungen
auch andere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können in üblicher Weise
nach bekannten Methoden hergestellt werden, beispielsweise mit dem oder den
Hilfs- oder Trägerstoffen.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, den oder die Wirkstoffe der
Formel (I) in Gesamtmengen von etwa 0,1 µg/kg bis etwa 100 µg/kg, bevorzugt in
Gesamtmengen von etwa 1 µg/kg bis 50 µg/kg Körpergewicht je 24 Stunden,
gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung des gewünschten
Ergebnisses zu verabreichen.
Es kann aber gegebenenfalls vorteilhaft sein, von den genannten Mengen
abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des
behandelten Objekts, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der
Art und Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und Applikation, sowie
dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt.
Claims (10)
1. Substituierte Triole der allgemeinen Formel
D-R (I)in welcher
D für einen hetero- oder carbocyclischen Rest der Formel worin
R1, R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Methyl bedeuten oder R4 Hydroxy bedeutet,
R5 Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Trifluormethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R6, R7, R8 und R9 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, gerad kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder
jeweils R6 und R7 und/oder R8 und R9 jeweils gemeinsam einen gesättigten oder partiell ungesättigten Carbocyclus mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bilden
R10 Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R11 die oben angegebene Bedeutung von R10 hat und mit dieser gleich oder verschieden ist oder Wasserstoff bedeutet,
R12 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoff atomen oder durch Benzyloxy substituiert ist, das seinerseits durch Halogen, Trifluormethyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
R13 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel bedeutet,
R14 und R13 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder
Phenyl oder Benzyl bedeuten, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoff atomen substituiert sind,
R16 die oben angegebene Bedeutung von R14 und R15 hat und mit diesen gleich oder verschieden ist, oder
Pyridyl oder einen Rest der Formel -CO-NH-L bedeutet,
worin
L Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Halogen oder Trifluormethyl substituiert ist,
R17 ebenfalls die oben angegebene Bedeutungen von R14 und R15 hat und mit diesen gleich oder verschieden ist, oder einen Rest der Formel -NMM′ bedeutet,
worin
M und M′ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlen stoffatomen oder Benzyl bedeuten,
R18 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl, Alkinyl oder Alkyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei letzteres gegebenenfalls durch Cyano oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Halogen, Trifluormethyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
R19 geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 8 Kohlen stoffatomen, Benzoyl oder die Gruppe -NMM′ bedeutet,
worin
M und M′ die oben angegebene Bedeutung haben,
R20 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeutet,
E ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, oder eine Gruppe der Formel -N-R10′ bedeutet,
Z ein Schwefel- oder Sauerstoffatom oder die -CH2-Gruppe bedeutet
und
R für einen Rest der Formel steht,
worin
X die Gruppe -CH2-CH2-, CH=CH- oder -C≡C- bedeutet,
R21, R22 und R23 gleich oder verschieden sind und eine Hydroxy schutzgruppe, Wasserstoff oder einen Rest der Formel -CO-R24 oder -CO2-R25 bedeuten,
worin
R24 und R25 gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten,
oder
R21 und R22 gemeinsam einen Rest der Formel bilden,
und deren Salze.
D für einen hetero- oder carbocyclischen Rest der Formel worin
R1, R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Methyl bedeuten oder R4 Hydroxy bedeutet,
R5 Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Trifluormethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R6, R7, R8 und R9 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, gerad kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder
jeweils R6 und R7 und/oder R8 und R9 jeweils gemeinsam einen gesättigten oder partiell ungesättigten Carbocyclus mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bilden
R10 Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R11 die oben angegebene Bedeutung von R10 hat und mit dieser gleich oder verschieden ist oder Wasserstoff bedeutet,
R12 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoff atomen oder durch Benzyloxy substituiert ist, das seinerseits durch Halogen, Trifluormethyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
R13 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel bedeutet,
R14 und R13 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder
Phenyl oder Benzyl bedeuten, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoff atomen substituiert sind,
R16 die oben angegebene Bedeutung von R14 und R15 hat und mit diesen gleich oder verschieden ist, oder
Pyridyl oder einen Rest der Formel -CO-NH-L bedeutet,
worin
L Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Halogen oder Trifluormethyl substituiert ist,
R17 ebenfalls die oben angegebene Bedeutungen von R14 und R15 hat und mit diesen gleich oder verschieden ist, oder einen Rest der Formel -NMM′ bedeutet,
worin
M und M′ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlen stoffatomen oder Benzyl bedeuten,
R18 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl, Alkinyl oder Alkyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei letzteres gegebenenfalls durch Cyano oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Halogen, Trifluormethyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
R19 geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 8 Kohlen stoffatomen, Benzoyl oder die Gruppe -NMM′ bedeutet,
worin
M und M′ die oben angegebene Bedeutung haben,
R20 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeutet,
E ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, oder eine Gruppe der Formel -N-R10′ bedeutet,
Z ein Schwefel- oder Sauerstoffatom oder die -CH2-Gruppe bedeutet
und
R für einen Rest der Formel steht,
worin
X die Gruppe -CH2-CH2-, CH=CH- oder -C≡C- bedeutet,
R21, R22 und R23 gleich oder verschieden sind und eine Hydroxy schutzgruppe, Wasserstoff oder einen Rest der Formel -CO-R24 oder -CO2-R25 bedeuten,
worin
R24 und R25 gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten,
oder
R21 und R22 gemeinsam einen Rest der Formel bilden,
und deren Salze.
2. Substituierte Triole nach Anspruch 1
wobei
D für einen hetero- oder carbocyclischen Rest der Formel steht,
worin
R1, R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Methyl bedeuten, oder R4 Hydroxy bedeutet,
R5 Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R6, R7, R8 und R9 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoff atomen, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeuten,
oder jeweils R6 und R7 und/oder R8 und R9 gemeinsam einen Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- und/oder R8 und R9 gemeinsam eine Cyclopentenyl- oder Cyclohexenylring bilden,
R10 Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclobexyl bedeutet, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R11 die oben angegebene Bedeutung von R10 hat und mit dieser gleich oder verschieden ist oder Wasserstoff bedeutet,
R12 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoff atomen oder durch Benzoyl substituiert ist, das seinerseits durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl oder Methyl substituiert sein kann,
R13 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel bedeutet,
R14 und R15 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder
Phenyl oder Benzyl bedeuten, die gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Cyano, Nitro oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R16 die oben angegebene Bedeutung von R14 und R15 hat und mit diesen gleich oder verschieden ist, oder Pyridyl oder einen Rest der Formel -CO-NH-L bedeutet,
worin
L Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl substituiert ist,
R17 ebenfalls die oben angegebenen Bedeutungen von R14 und R15 hat und mit diesen gleich oder verschieden ist oder einen Rest der Formel -NMM′ bedeutet,
worin
M und M′ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlen stoffatomen oder Benzyl bedeuten,
R18 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl, Alkinyl oder Alkyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei letzteres durch Cyano oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
R19 geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit mit bis zu 6 Kohlenstoff atomen, Benzoyl oder die Gruppe -NMM′ bedeutet,
worin
M und M′ die oben angegebene Bedeutung haben,
R20 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeutet,
E ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, oder eine Gruppe der Formel -NR10′ bedeutet,
X ein Schwefel- oder Sauerstoffatom oder die -CH2-Gruppe bedeutet
und
R für einen Rest der Formel steht,
worin
X die Gruppe -CH2-CH2-, CH=CH- oder -C≡C- bedeutet,
R21, R22 und R23 gleich oder verschieden sind und eine Hydroxyschutz gruppe, Wasserstoff oder einen Rest der Formel -CO-R24 oder -CO2-R25 bedeuten,
worin
R24 und R25 gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten,
oder
R21 und R22 gemeinsam einen Rest der Formel bilden,
und deren Salze.
D für einen hetero- oder carbocyclischen Rest der Formel steht,
worin
R1, R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Methyl bedeuten, oder R4 Hydroxy bedeutet,
R5 Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R6, R7, R8 und R9 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoff atomen, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeuten,
oder jeweils R6 und R7 und/oder R8 und R9 gemeinsam einen Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- und/oder R8 und R9 gemeinsam eine Cyclopentenyl- oder Cyclohexenylring bilden,
R10 Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclobexyl bedeutet, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R11 die oben angegebene Bedeutung von R10 hat und mit dieser gleich oder verschieden ist oder Wasserstoff bedeutet,
R12 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoff atomen oder durch Benzoyl substituiert ist, das seinerseits durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl oder Methyl substituiert sein kann,
R13 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel bedeutet,
R14 und R15 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder
Phenyl oder Benzyl bedeuten, die gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Cyano, Nitro oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R16 die oben angegebene Bedeutung von R14 und R15 hat und mit diesen gleich oder verschieden ist, oder Pyridyl oder einen Rest der Formel -CO-NH-L bedeutet,
worin
L Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl substituiert ist,
R17 ebenfalls die oben angegebenen Bedeutungen von R14 und R15 hat und mit diesen gleich oder verschieden ist oder einen Rest der Formel -NMM′ bedeutet,
worin
M und M′ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlen stoffatomen oder Benzyl bedeuten,
R18 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl, Alkinyl oder Alkyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei letzteres durch Cyano oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
R19 geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit mit bis zu 6 Kohlenstoff atomen, Benzoyl oder die Gruppe -NMM′ bedeutet,
worin
M und M′ die oben angegebene Bedeutung haben,
R20 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeutet,
E ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, oder eine Gruppe der Formel -NR10′ bedeutet,
X ein Schwefel- oder Sauerstoffatom oder die -CH2-Gruppe bedeutet
und
R für einen Rest der Formel steht,
worin
X die Gruppe -CH2-CH2-, CH=CH- oder -C≡C- bedeutet,
R21, R22 und R23 gleich oder verschieden sind und eine Hydroxyschutz gruppe, Wasserstoff oder einen Rest der Formel -CO-R24 oder -CO2-R25 bedeuten,
worin
R24 und R25 gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten,
oder
R21 und R22 gemeinsam einen Rest der Formel bilden,
und deren Salze.
3. Substituierte Triole nach Anspruch 1
wobei
D für einen hetero- oder carbocyclischen Rest der Formel worin
R1, R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Methyl bedeuten, oder
R4 Hydroxy bedeutet,
R5 Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Fluor, Trifluormethyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoff atomen substituiert ist,
R6, R7, R8 und R9 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, gerad kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Cyclopropyl bedeuten, oder
jeweils R6 und R7, R8 und R9 gemeinsam einen Cylcopropyl- oder Cyclopentylring bilden,
R10 Cyclopropyl oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R11 die oben angegebene Bedeutung von R10 hat und mit dieser gleich oder verschieden ist oder Wasserstoff bedeutet,
R12 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Benzoyl sub stituiert ist, das seinerseits durch Fluor substituiert sein kann,
R13 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel bedeutet,
R14 und R15 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder
Phenyl oder Benzyl bedeuten, die gegebenenfalls durch Fluor, Tri fluormethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sind
R16 die oben angegebenen Bedeutungen von R14 und R15 hat und mit diesen gleich oder verschieden ist oder Pyridyl oder einen Rest der Formel -CO-NH-L bedeutet,
worin
L Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Fluor substituiert ist,
R17 ebenfalls die oben angegebenen Bedeutungen von R14 und R15 hat und mit diesen gleich oder verschieden ist, oder einen Rest der Formel -NMM′ bedeutet,
worin
M und M′ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl oder Benzyl bedeuten,
R18 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl, Alkinyl oder Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei letzteres gegebenenfalls durch Cyano oder Phenyl substituiert ist, das seiner seits durch Fluor oder Methyl substituiert ist,
R19 geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoff atomen, Benzoyl oder die Gruppe -NMM′ bedeutet
worin
M und M′ die oben angegebene Bedeutung haben,
R20 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeutet,
E ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, oder eine Gruppe der Formel -NR10′ bedeutet,
worin
X ein Schwefel- oder Sauerstoffatom oder die -CH2-Gruppe bedeutet
und
R für einen Rest der Formel steht,
worin
X die Gruppe -CH2-CH2- oder CH=CH- bedeutet,
R21, R22 und R23 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder einen Rest der Formel -CO-R24 bedeuten,
worin
R24 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und deren Salze.
D für einen hetero- oder carbocyclischen Rest der Formel worin
R1, R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Methyl bedeuten, oder
R4 Hydroxy bedeutet,
R5 Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Fluor, Trifluormethyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoff atomen substituiert ist,
R6, R7, R8 und R9 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, gerad kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Cyclopropyl bedeuten, oder
jeweils R6 und R7, R8 und R9 gemeinsam einen Cylcopropyl- oder Cyclopentylring bilden,
R10 Cyclopropyl oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R11 die oben angegebene Bedeutung von R10 hat und mit dieser gleich oder verschieden ist oder Wasserstoff bedeutet,
R12 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Benzoyl sub stituiert ist, das seinerseits durch Fluor substituiert sein kann,
R13 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel bedeutet,
R14 und R15 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder
Phenyl oder Benzyl bedeuten, die gegebenenfalls durch Fluor, Tri fluormethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sind
R16 die oben angegebenen Bedeutungen von R14 und R15 hat und mit diesen gleich oder verschieden ist oder Pyridyl oder einen Rest der Formel -CO-NH-L bedeutet,
worin
L Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Fluor substituiert ist,
R17 ebenfalls die oben angegebenen Bedeutungen von R14 und R15 hat und mit diesen gleich oder verschieden ist, oder einen Rest der Formel -NMM′ bedeutet,
worin
M und M′ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl oder Benzyl bedeuten,
R18 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl, Alkinyl oder Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei letzteres gegebenenfalls durch Cyano oder Phenyl substituiert ist, das seiner seits durch Fluor oder Methyl substituiert ist,
R19 geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoff atomen, Benzoyl oder die Gruppe -NMM′ bedeutet
worin
M und M′ die oben angegebene Bedeutung haben,
R20 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeutet,
E ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, oder eine Gruppe der Formel -NR10′ bedeutet,
worin
X ein Schwefel- oder Sauerstoffatom oder die -CH2-Gruppe bedeutet
und
R für einen Rest der Formel steht,
worin
X die Gruppe -CH2-CH2- oder CH=CH- bedeutet,
R21, R22 und R23 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder einen Rest der Formel -CO-R24 bedeuten,
worin
R24 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und deren Salze.
4. Substituierte Triole nach Anspruch 1 zur therapeutischen Anwendung.
5. Verfahren zur Herstellung von substituierten Triolen nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß man
Verbindungen der allgemeinen Formel (II) D-T (II)in welcher
D die oben angegebene Bedeutung hat
und
T für einen Rest der Formel steht,
worin
A, B, R21 und R22 die oben angegebene Bedeutung haben
und
R26 für C1-C6-Alkyl steht
in inerten Lösemitteln, unter Schutzgasatmosphäre, gegebenenfalls über die Stufe des Aldehyds, mit Reduktionsmitteln reduziert,
und im Fall, daß X gemeinsam für die -CH2-CH2-Gruppe stehen, die Ethen gruppe (X = -CH=CH-) oder die Ethingruppe (X = -C≡C-) sukzessive nach üblichen Methoden hydriert, und gegebenenfalls die Isomeren trennt.
Verbindungen der allgemeinen Formel (II) D-T (II)in welcher
D die oben angegebene Bedeutung hat
und
T für einen Rest der Formel steht,
worin
A, B, R21 und R22 die oben angegebene Bedeutung haben
und
R26 für C1-C6-Alkyl steht
in inerten Lösemitteln, unter Schutzgasatmosphäre, gegebenenfalls über die Stufe des Aldehyds, mit Reduktionsmitteln reduziert,
und im Fall, daß X gemeinsam für die -CH2-CH2-Gruppe stehen, die Ethen gruppe (X = -CH=CH-) oder die Ethingruppe (X = -C≡C-) sukzessive nach üblichen Methoden hydriert, und gegebenenfalls die Isomeren trennt.
6. Arzneimittel enthaltend mindestens ein substituiertes Triol nach Anspruch 1.
7. Arzneimittel nach Anspruch 6 zur Behandlung von Hyperlipoproteinämie.
8. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln nach Anspruch 7, dadurch ge
kennzeichnet, daß man die substituierten Triole gegebenenfalls mit Hilfe
üblicher Hilfs- und Trägerstoffe in eine geeignete Applikationsform über
führt.
9. Verwendung von substituierten Triolen nach Anspruch 1 zur Herstellung von
Arzneimitteln.
10. Verwendung nach Anspruch 3 zur Herstellung von Arzneimitteln zur
Behandlung von Hyperlipoproteinämie.
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