HUT72082A - Substituted triols, pharmaceutical compositions containing them and process for their production - Google Patents
Substituted triols, pharmaceutical compositions containing them and process for their production Download PDFInfo
- Publication number
- HUT72082A HUT72082A HU9501799A HU9501799A HUT72082A HU T72082 A HUT72082 A HU T72082A HU 9501799 A HU9501799 A HU 9501799A HU 9501799 A HU9501799 A HU 9501799A HU T72082 A HUT72082 A HU T72082A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- carbon atoms
- group
- straight
- hydrogen
- different
- Prior art date
Links
- 150000004072 triols Chemical class 0.000 title claims abstract description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Chemical class 0.000 title claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 81
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 69
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 55
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 55
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 40
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 30
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 25
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 21
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 13
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 13
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 10
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 10
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 9
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000020346 hyperlipoproteinemia Diseases 0.000 claims description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 claims description 2
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 7
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 abstract 1
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 8
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- -1 pyridine-substituted dihydroxyheptenoic acids Chemical class 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 102100029077 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Human genes 0.000 description 3
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 2
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 125000004309 pyranyl group Chemical class O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N (3S)-3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C[C@@](O)(CC(O)=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWZYEKXHAQMRIO-UHFFFAOYSA-N 2,2-dihydroxyhept-6-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(O)(O)CCCC=C RWZYEKXHAQMRIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710158485 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Proteins 0.000 description 1
- 125000004938 5-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC(=C1)* 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZEEBGORNQSEQBE-UHFFFAOYSA-N [2-(3-phenylphenoxy)-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound C1(=CC(=CC=C1)OC1=NC(=CC(=C1)CN)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 ZEEBGORNQSEQBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 150000001840 cholesterol esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000004362 fungal culture Methods 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- RWNJOXUVHRXHSD-UHFFFAOYSA-N hept-6-enoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC=C RWNJOXUVHRXHSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 238000005567 liquid scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004080 punching Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C33/28—Alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic part with unsaturation outside the aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C33/36—Polyhydroxylic alcohols containing six-membered aromatic rings and other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C33/38—Alcohols containing six-membered aromatic rings and other rings and having unsaturation outside the aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/013—Esters of alcohols having the esterified hydroxy group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/32—Esters thereof
- C07F9/3205—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/3211—Esters of acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Semiconductor Lasers (AREA)
- Bipolar Transistors (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
A találmány szubsztituált triói-származékokra, ezek előállítására, és gyógyszerként történő alkalmazásukra vonatkozik.
Ismert, hogy a gombatenyészetekből izolált lakton-származékok gátolják a 3-hidroxi-3-metil-glutaril koenzim A reduktázt (HMG-CoA-reduktázt), ilyen például a Mevinolin (EP
478 és US 4 231 938 számú irat).
Ismert továbbá, hogy a piridin-szubsztituált dihidroxi-hepténsavak szintén gátolják a HMG-CoA-reduktázt (EP
325 130, EP 307 342 és EP 306 929 számú irat).
A találmány (I) általános képletű szubsztituált triol- származékokra és ezek sóira vonatkozik, a képletben
D jelentése (1)-(53) általános képletű, heterociklikus vagy karbociklikus csoport, ahol
Rl, R2, R3 és R4 jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom vagy metilcsoport, vagy
R4 jelentése lehet továbbá hidroxilcsoport,
R5 jelentése fenilcsoport, amely adott esetben legfeljebb kettő, azonos vagy különböző halogénatommal, trifluor-metil-csoporttal vagy legfeljebb 8 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoporttal szubsztituálva lehet,
R6, R7, R8 és R9 jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, legfeljebb 8 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy r6 és R7 és/vagy R8 és R9 együtt 3-6 szénatomos, teli• 9 · · · · ··· ··· ··· · ··»· « · · * «· ·· ·· ··» ·
- 3 tett vagy részlegesen telítetlen karbociklikus csoportot képez, rAO jelentése 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport vagy legfeljebb 8 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport,
R11 jelentése valamely R10 jelentésében megadott csoport, ahol R10 és R11 lehet azonos vagy különböző, valamint hidrogénatom vagy fenilcsoport, r!2 jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 8 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, amely adott esetben hidroxilcsoporttal, legfeljebb 6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxicsoporttal vagy benzil-oxi-csoporttal szubsztituálva lehet, amely önmagában adott esetben halogénatommal, trifluor-metil-csoporttal vagy legfeljebb 4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoporttal szubsztituálva lehet,
R13 jelentése hidrogénatom, legfeljebb 8 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport vagy (54) képletű csoport,
R14 és R13 jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, legfeljebb 8 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, valamint fenilcsoport vagy benzilcsoport, amelyek adott esetben legfeljebb kettő, azonos vagy különböző halogénatommal, trifluor-metil-csoporttal, cianocsoporttal, nitrocsoporttal vagy legfeljebb 6 szénatomos, egyenes
- 4 vagy elágazó szénláncú alkilcsoporttal szubsztituálva lehetnek,
R16 jelentése valamely R14 és R15 jelentésében megadott csoport, ahol R16, R14 és R15 lehet azonos vagy különböző, valamint piridilcsoport vagy -CO-NH-L **·· ·· ·« ···· *··»>· képletű csoport, ahol
L jelentése fenilcsoport, amely adott esetben halogénatommal vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituálva lehet,
R17 jelentése valamely R14 és R15 jelentésében megadott csoport, ahol R17, R14 és R15 lehet azonos vagy különböző, valamint -NMM' képletű csoport, ahol M és NI' jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, legfeljebb 6 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, vagy benzilcsoport,
R18 jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 8 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkenilcsoport, alkinilcsoport vagy alkilcsoport, ahol az utóbbi adott esetben cianocsoporttal vagy fenilcsoporttal szubsztituálva lehet, amely önmagában adott esetben halogénatommal, trifluor-metil-csoporttal vagy leg feljebb 6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénlán cú alkilcsoporttal szubsztituálva lehet,
R19 jelentése legfeljebb 8 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxicsoport, benzoilcsoport vagy
-NMM' képletű csoport, ahol • ·ν· ·* ····
9 · · · • »·· ··· ··· « « · « · · ·» V· *· ··
I·»·
Μ és Μ' jelentése a fenti,
R20 jelentése hidrogénatom, legfeljebb 8 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, vagy benzilcsoport,
E jelentése oxigénatom vagy kénatom, vagy -N-R10' képletü csoport,
Z jelentése kénatom vagy oxigénatom, vagy -CH2képletü csoport,
R jelentése (55)-(58) általános képletü csoport, ahol
X jelentése -CH2-CH2-, -CH=CH- vagy
-C=C— képletü csoport, r21, r22 és R23 jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidroxil védőcsoport, hidrogénatom, -CO-R24 vagy -CO2-R2^ képletü csoport, ahol R24 és R25 jelentése azonos vagy különböző, és lehet legfeljebb 8 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport vagy fenilcsoport, valamint
R21 és R22 jelentése együtt (59) képletü csoport.
A találmány keretein belül előnyösek a fiziológiailag alkalmazható sók. A kinolil-metoxi-fenil-ecetsavamid fiziológiailag alkalmazható sói lehetnek például a találmány szerinti vegyületek ásványi savakkal, karbonsavakkal vagy szulfonsavakkal képzett sói. Különösen előnyösek a hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, kénsavval, foszforsawal, metán-szulfonsawal, etán-szulfonsawal, toluol-szulfonsavval, benzol-szulfonsawal, naftalin-diszulfonsawal, ecetsavval, propionsawal, tej savval, borkősawal, citromsawal, fumársawal, maleinsawal vagy benzoesawal képzett sók.
A találmány szerinti vegyületek az R jelentésébe eső csoport oldalláncától függően egy vagy két aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, amelyekhez kapcsolódnak az -OR21 és -OR22 csoportok. Ezek a vegyületek ezért különböző sztereokémiái formákban fordulhatnak elő.
A találmány kiterjed az egyes izomerekre és ezek elegyesre . Ennek megfelelően, a találmány szerinti vegyületek az -OR21 és -OR22 csoportok relatív állásától függően eritro konfigurációban ( (60) képlet) vagy treo konfigurációban ((61) képlet) állhatnak. Mind a treo konfigurációjú, mind az eritro konfigurációjú anyagok ezen belül két enantiomerrel rendelkeznek.
Emellett, a találmány szerinti vegyületek az X jelentésében előforduló kettős kötés alapján E-konfigurációban vagy Z-konfigurációban fordulhatnak elő. Ezen belül előnyösek az E-konfigurációjú vegyületek.
Ezen kívül az aldehid-származékok ( (57) képletű csoport) egyensúlyban állnak a megfelelő pirán-származékokkal ((58) és (58') képletű csoport).
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek és ezek sói, amelyek képletében
D jelentése (1)-(27), (28'), (29)-(50), (51’), (52) és (53) általános képletű, heterociklikus vagy kar- 7 bocikiikus csoport, ahol
R1, R2, R3 és R4 jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom vagy metilcsoport, valamint
R4 jelentése lehet továbbá hidroxilcsoport,
R5 jelentése fenilcsoport, amely adott esetben legfeljebb kettő, azonos vagy különböző fluor-, klórvagy brómatommal, trifluor-metil-csoporttal vagy legfeljebb 6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoporttal szubsztituálva lehet,
R6, R7, R8 és R9 jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, legfeljebb 6 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, ciklopropilcsoport, ciklopentilcsoport vagy ciklohexilcsoport, vagy r6 és R7 és/vagy R8 és R9 együtt ciklopropilgyürüt, ciklopentilgyürüt, ciklohexilgyürüt és/vagy
R8 és R9 együtt ciklopentenilgyürüt, vagy ciklohexenilgyürüt képeznek,
R10 jelentése ciklopropilcsoport, ciklopentilcsoport, ciklohexilcsoport vagy legfeljebb 6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport,
R11 jelentése valamely R10 jelentésében megadott csoport, ahol R10 és R11 jelentése lehet azonos vagy különböző, valamint hidrogénatom,
R12 jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, amely adott esetben hidroxilcsoporttal, legfeljebb 4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxicsoporttal vagy benzoilcsoporttal szubsztituálva lehet, ahol ez utóbbi önmagában fluor-, klór- vagy brómatommal, trifluor-metil-csoporttal vagy metilcsoporttal szubsztituálva lehet,
R13 jelentése legfeljebb 6 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport vagy (54) képletű csoport,
R14 és R13 jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, legfeljebb 6 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, valamint fenilcsoport vagy benzilcsoport, amelyek adott esetben fluor-, klór- vagy brómatommal, trifluor-metil-csoporttal, cianocsoporttal, nitrocsoporttal vagy legfeljebb 4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoporttal szubsztituálva lehetnek,
R16 jelentése valamely R14 és R13 jelentésében megadott csoport, ahol R16, R14 és R15 lehet azonos vagy különböző, valamint piridilcsoport vagy -CO-NH-L képletű csoport, ahol
L jelentése fenilcsoport, amely adott esetben fluor-, klór- vagy brómatommal vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituálva lehet,
R17 jelentése valamely R14 és R13 jelentésében megadott csoport, ahol R17, R14 és R13 lehet azonos vagy különböző, valamint -NMM' képletű csoport, ahol
- 9 M és M' jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, legfeljebb 4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, vagy benzilcsoport,
Rl® jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkenilcsoport, alkinilcsoport vagy alkilcsoport, ahol ez utóbbi adott esetben cianocsoporttal vagy fenilcsoporttal szubsztituálva lehet, ahol ez utóbbi önmagában adott esetben fluor-, klór- vagy brómatommal, trifluor-metil-csoporttal vagy legfeljebb 4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoporttal szubsztituálva lehet,
R19 jelentése legfeljebb 6 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxicsoport, benzoilcsoport vagy -NMM' képletű csoport, ahol
M és M' jelentése a fenti, r20 jelentése hidrogénatom, legfeljebb 6 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, vagy benzilcsoport,
E jelentése oxigénatom, kénatom vagy -N-R10' képletű csoport,
X jelentése kénatom, oxigénatom vagy -(¾ - képletű csoport,
R jelentése (55)-(58) általános képletű csoport, ahol jelentése -CH2-CH2-, -CH=CH- vagy
-C=C- képletű csoport, r21( r22 és R23 jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidroxil védőcsoport, hidrogénatom, -CO-R24 vagy -CO2-R25 képletű csoport, ahol R24 és R25 jelentése azonos vagy különböző, és lehet legfeljebb 6 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport vagy fenilcsoport, valamint
R21 és R22 jelentése együtt (59) képletű csoport.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek és ezek sói, amelyek képletében
D jelentése (1), (4), (6), (7), (8), (9), (13), (20), (32), (34), (43), (49), (50), (51) és (52) általános képletű, heterociklikus vagy karbociklikus csoport, ahol
R1, R2, R3 és R4 jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom vagy metilcsoport, vagy
R4 jelentése lehet továbbá hidroxilcsoport,
R5 jelentése fenilcsoport, amely adott esetben fluoratommal, trifluor-metil-csoporttal vagy legfeljebb 4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoporttal szubsztituálva lehet,
R6 és R7 jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, legfeljebb 4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport vagy ciklopropilcsoport, vagy
R6 és R7 és/vagy R8 és R9 együtt ciklopropilgyürüt, vagy ciklopentilgyürüt képez,
R10 jelentése ciklopropilcsoport vagy legfeljebb 4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport,
R11 jelentése valamely R10 jelentésében megadott csoport, ahol R11 és R10 jelentése lehet azonos vagy különböző, valamint hidrogénatom,
R12 jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, amely adott esetben benzoilcsoporttal szubsztituálva lehet, amely önmagában adott esetben fluoratommal szubsztituálva lehet,
R14 és R15 jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, legfeljebb 4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, valamint fenilcsoport vagy benzilcsoport, amelyek adott esetben fluoratommal, trifluor-metil-csoporttal vagy legfeljebb 3 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoporttal szubsztituálva lehetnek,
R18 jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkenilcsoport, alkinilcsoport vagy alkilcsoport, mely utóbbi adott esetben cianocsoporttal vagy fenilcsoporttal szubsztituálva lehet, amely önmagában adott esetben fluoratommal vagy metilcsoporttal szubsztituálva lehet,
R19 jelentése legfeljebb 4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxicsoport, benzoilcsoport vagy -NMM' általános képletű csoport, ahol
M és M' jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, metilcsoport vagy benzilcsoport,
R20 jelentése hidrogénatom, legfeljebb 4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, vagy benzilcsoport,
E jelentése oxigénatom, kénatom vagy -N-R^-θ' képletú csoport,
X jelentése kénatom, oxigénatom vagy -0¾- képletú csoport,
R jelentése (55) vagy (58') általános képletú csoport, ahol
X jelentése -CH=CH- képletú csoport, r21, r22 és r23 jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom vagy -C0-R24 képletú csoport, ahol
R24 jelentése legfeljebb 4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport.
Külön kiemeljük azokat az (I) általános képletű vegyűleteket és ezek sóit, amelyek képletében
D jelentése (1'), (1), (1'), (4), (6), (62), (20), (43), (50'), (51) vagy (52') általános képletú heterociklikus vagy karbociklikus csoport, ahol
R5 jelentése fenilcsoport, amely adott esetben fluor13 atommal vagy metilcsoporttal szubsztituálva lehet,
R10 jelentése ciklopropilcsoport vagy legfeljebb 3 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport,
RÍ2 jelentése hidrogénatom,
R14 jelentése fenilcsoport,
E jelentése oxigénatom, kénatom vagy -NR10- képletü csoport,
R jelentése (57') vagy (58) képletü csoport.
A találmány tárgya továbbá eljárás az (I) általános képletü vegyületek előállítására, olymódon, hogy egy (II) általános képletü vegyületet, a képletben
D jelentése a fenti,
T jelentése (55') és (56') általános képletü csoport, ahol
A, B, R21 és R22 jelentése a fenti,
R26 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, redukálószerrel redukálunk, adott esetben aldehidlépcsőn keresztül, inért oldószer jelenlétében és védőgáz atmoszférában, és
X helyén -CH2-CH2- képletü csoportot tartalmazó vegyületek előállításához az X helyén álló -CH=CH- képletü eténcsoportot vagy -C=sC- képletü etincsoportot egymás után a szokásos módon hidrogénezzük, és a kapott izomereket kívánt esetben elválasztjuk.
A találmány szerinti eljárást az A reakcióvázlattal szemléltetjük.
A redukcióhoz oldószerként általában szerves oldószert alkalmazunk. Előnyösen használhatók az éterek, így dietil-éter, tetrahidrofurán vagy dioxán. Ezen belül előnyös a tetrahidrofurán.
Redukálószerként alkalmazhatók fém-hidridek, így litium-aluminium-hidrid, nátrium-ciano-bórhidrid, nátrium-alumínium-hidrid, diizobutil-aluminium-hidrid vagy nátrium-bisz(2-metoxi-etoxi)dihidro-aluminát. Ezen belül előnyös a diizobutil-aluminium-hidrid.
A redukálószert általában 4-10 mól, előnyösen 4-5 mól mennyiségben alkalmazzuk 1 mól (II) általános képletű vegyületre vonatkoztatva.
A redukciót általában -78 °C és +100 °C közötti, előnyösen -78 °C és 0 °C közötti, előnyösen -78 °C hőmérsékleten végezzük az alkalmazott redukálószertől függően.
A redukciót általában légköri nyomáson végezzük, de alkalmazhatunk ennél nagyobb vagy kisebb nyomásokat is.
Az aldehid-származék megfelelő pirán-származékká történő ciklizálását általában szobahőmérsékleten vagy inért szerves oldószerben történő melegítéssel végezzük adott esetben molekulárszürő jelenlétében.
Ennek során oldószerként alkalmazhatók szénhidrogének, így benzol, toluol, xilol, kőolaj-frakciók, valamint petralin, diglim vagy triglim. Előnyösen alkalmazható a benzol, toluol vagy xilol. Használhatók továbbá a fenti oldószerek elegyei is. A ciklizálást különösen előnyösen szénhidrogénben, így toluolban végezzük molekulárszürő jelenlétében.
A ciklizálást általában -40 °C és +200 °C közöti, előnyösen -25 °C és +50 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
A hidrogénezést a szokásos módon végezzük hidrogénnel nemesfém katalizátor, például Pd/C, Pt/C vagy Raney-nikkel jelenlétében valamely fent említett oldószerben, előnyösen alkoholban, például metanolban, etanolban vagy propanolban -20 °C és +100 °C közötti, előnyösen 0-50 °C közötti hőmérsékleten, légköri nyomáson vagy ennél nagyobb nyomáson.
A háromszoros vagy kettős kötés redukciója adott esetben az észtercsoport fent említett redukálása során is bekövetkezik .
A (II) általános képletü vegyületek ismertek vagy a szokásos módszerekkel előállíthatok.
Enantiomer-tiszta (I) általános képletü vegyületek előállításához megfelelően enantiomertiszta (II) általános képletü vegyületből indulunk ki, amely a racém vegyületből a szokásos módon előállítható. Ennek során például a racém vegyületet enantiomertiszta aminnal a megfelelő diasztereomer amid keverékké alakítjuk, és ezt kromatográfiásan vagy kristályosítással az egyes diasztereomerekre szétválasztjuk, végül hidrolizáljuk (például DE 40 40 026 számú irat). Enantiomertiszta (I) általános képletü vegyületek előállításához eljárhatunk úgy is, hogy a racém végterméket a szokásos kromatográfiás módszerekkel szétválasztjuk.
A találmány szerinti szubsztituált heterociklikus és karbociklikus triol-származékok, valamint ezek izomer formái értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Ennek
során például hatékonyan gátolják a 3-hidroxi-3-metil-glutaril koenzim A (HGM-CoA) reduktázt, és így a koleszterin bioszintézisét. Felhasználhatók ezért hiperlipoproteinémia vagy arterioszklerózis kezelésére. A találmány szerinti vegyületek emellett csökkentik a vér koleszterinszintjét.
A találmány szerinti vegyületek farmakológiai hatását a következő vizsgálattal határozzuk meg:
A HGM-CoA-reduktáz inhibitorok biológiai vizsgálata
Az emlős állatok szervezetében a koleszterin acetát egységekből épül fel. A májban lejátszódó koleszterin bioszintézis in vivő méréséhez az állatoknak radioaktív jelölésű 14C-acetátot adagolunk, és később a májban meghatározzuk a l4C-koleszterin mennyiségét.
Az új vegyületek koleszterin bioszintézist gátló hatását in vivő körülmények között 140-160 g testtömegü hím Wistar patkányokon vizsgáljuk. A patkányokat 18 órával a vizsgált hatóanyag orális adagolása előtt lemérjük, és hat állatból álló csoportokra (a hatóanyaggal nem kezelt kontrollcsoport nyolc állatból áll) osztjuk, és a táplálékot megvonjuk. A vizsgálandó hatóanyagot közvetlenül az adagolás előtt 0,75 tömeg%-os, vizes tragant szuszpenzióban szuszpendáljuk Ultra-Turrax berendezés segítségével. A tragant szuszpenziót (kontroll állatok), illetve a tragantban szuszpendált hatóanyagot nyelőszondán keresztül adagoljuk. A hatóanyag orális adagolása után két órával az állatoknak 14C-acetátot · · · ·«·
- 17 (12,5 μϋί/állatkonként) adagolunk intraperitoneális injekció formájában.
További két óra elteltével (vagyis a hatóanyag adagolás után négy órával) az állatokat a nyakra mért ütéssel megöljük, és kivéreztetjük. Ezután felnyitjuk a hasüreget, és mintegy 700 mg májmintát veszünk a 14C-koleszterin mennyiségének meghatározásához. A koleszterin extrakcióját Duncan és munkatársai módszerének (J. Chromatogr. 162, 281-292 (1979)) módosított változatával végezzük. A májmintát egy üvegedényben izopropanolban homogenizáljuk. Rázás és ezt követő centrifugálás után a felülúszót alkoholos kálium-hidroxiddal elegyítjük, és a koleszterin-észtert elszappanosítjuk. Ezután az ossz koleszterin-tartalmat heptánnal kirázzuk, és a felülúszót bepároljuk. A maradékot izopropanolban felvesszük, szcintillációs csövecskébe töltjük, és LSC-koktéllal feltöltjük. A 14C-acetátból a májban szintetizált 14C-koleszterint folyadék szcintillációs számlálóval mérjük. Kontrollként a csak traganttal kezelt állatok hepatikus 14C-koleszterin-tartalmát használjuk. A hatóanyagok gátló hatékonyságát a traganttal kezelt kontroll állatok hepatikus 14C-koleszterin szintjére, mint 100 %-ra vonatkoztatva százalékban adjuk meg.
A találmány tárgya továbbá gyógyszerkészítmény, amely inért, nem-toxikus, gyógyszerészeti hordozóanyag és segédanyag mellett egy vagy több (I) általános képletű vegyületet tartalmaz, vagy amely egy vagy több (I) általános képletű vegyületből áll. A találmány tárgya továbbá eljárás az ilyen • ·
- 18 készítmények előállítására.
Az (I) általános képletű vegyületek mennyisége a fenti készítményekben általában 0,1-99,5 tömeg%, előnyösen 0,5-95 tömeg%.
Az (I) általános képletű vegyületek mellett a gyógyszerkészítmények más gyógyszer hatóanyagot is tartalmazhatnak.
A fent említett gyógyszerkészítményeket a szokásos módon állítjuk elő, amelynek során például a szokásos hordozóanyagokat és segédanyagokat alkalmazzuk.
Az (I) általános képletű hatóanyagokat általában mintegy 0,1-100 μg/kg, előnyösen mintegy 1-50 /zg/kg testtömeg napi dózisban adagoljuk adott esetben több részletben.
Bizonyos esetekben azonban eltérhetünk a fent megadott mennyiségektől. A dózist a kezelt betegtől és testtömegétől, gyógyszerekkel szembeni egyedi viselkedésétől, a betegség fajtájától és súlyosságától, a készítmény fajtájától és az adagolás módjától, valamint időpontjától és gyakoriságától függően határozzuk meg.
A találmány tárgyát közelebbről az alábbi példákkal mutatjuk be anélkül, hogy az oltalmi kör a példákra korlátozódna .
1. példa
Eritro-(E)-7-[l-benzil-4-(4-fluor-fenil)- 6-izopropil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il]-hept-6-én-l,3,5-triói ((1-1) képlet)
207 mg (0,4 mmól) metil-eritro-(E)-[4-(4-fluor-fenil-6-izopropil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il]-3,5-dihiroxi-hept-6-enoát 5 ml vízmentes THF-ben felvett oldatához argon atmoszférában és -78 °C hőmérsékleten 1,33 ml (2 mmól) 1,5 mól/1 koncentrációjú, toluolban felvett diizobutil-aluminium-hidrid oldatot csepegtetünk. Az elegyet 2,5 órán keresztül -78 °C hőmérsékleten kevertetjük, 16 órán keresztül -30 °C hőmérsékleten állni hagyjuk, majd a hűtés eltávolítása után óvatosan 5 ml vízzel és 2 ml In sósavval elegyítjük. Ezután etil-acetáttal extraháljuk. A kolloid csapadékot kovaföldön szűrjük, a szerves fázist telített konyhasó oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk.
g Kiesel-gélen (0,037-0,070 mm) metilén-klorid/etil-acetát 1:2 eleggyel eluálva kromatografáljuk. így 47 mg (38 %) színtelen olajat kapunk.
FAB-MS: 489 (100 %; M+H).
Analóg módon állíthatók elő a következő vegyületek:
2. példa (1-2) képletű vegyület
Kitermelés: 43 %
Amorf.
FAB-MS: 530 (79 %; M+l) .
3. példa (1-3) képletű vegyület
Kitermelés: 31 %
Amorf.
MS adat: 486 (100 %; M+l) DCI
4. példa (1-4) képletű vegyület
Kitermelés: 24 %.
Olvadáspont: 119 °C.
MS adat: 424 (5 %; M+) DCI
5. példa (1-5) képletű vegyület
Kitermelés: 30 %.
Olvadáspont: 114 °C.
MS adat: 440 (25 %) ; M+) DCI
6. példa (1-6) képletű vegyület
Kitermelés: 26 %.
Amorf.
MS adat: 465 (60 %; M+) FAB ·« ·
- 21 7 . példa
Eritro- (E) -7- [2-ciklopropil-4- (4-fluor-fen.il) -8-metil-kinolin-3-il]-hept-6-én-l,3,5-triói ((1-7) képletű vegyület)
225 mg (0,5 mmól) metil-eritro-(E)-7-[2-ciklopropil-4-(4-fluor-fenil)-8-metil-kinolin-3-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-enoátot 20 ml abszolút tetrahidrofuránban oldunk, és 76 mg (2 mmól) nátrium-bórhidrid hozzáadása után 4 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés után 10 ml telített ammónium-klorid oldatot és 10 ml vizet adunk hozzá, és háromszor 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist telített nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és forgó vákuumbepárlóban bepároljuk. Kiesel-gél 60 tölteten (25-40 μτη) etil-acetát/petroléter 8:2 eleggyel eluálva kromatografáljuk. így 73 mg (35 %) cím szerinti vegyületet kapunk.
Olvadáspont: 148 °C.
FAB-MS: 422 (100 %; M+H).
8. példa (1-8) képletű vegyület
Kitermelés: 63 %
Amorf.
MS adat:
(25 %; M+) FAB
9. példa (1-9) képletü vegyület
Kitermelés: 71 %
Amorf.
MS adat: (100 %; M+l) FAB
10. példa (1-10) képletü vegyület
Kitermelés: 60 %.
Amorf.
MS adat: (100 %; M+) FAB.
11. példa (1-11) képletü vegyület
Kitermelés: 49 %
Amorf.
MS adat: (100 %; M+l) DCI
12. példa (1-12) képletü vegyület
Kitermelés: 19 %
Amorf.
MS adat: (100 %; M+l) DCI
Claims (8)
- Szabadalmi igénypontok1. (I) általános képletű szubsztituált triol-származékok és ezek sói, a képletbenD jelentése (1)-(53) általános képletű, heterociklikus vagy karbociklikus csoport, aholR1, R2, R3 és R4 jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom vagy metilcsoport, vagyR4 jelentése lehet továbbá hidroxilcsoport,R5 jelentése fenilcsoport, amely adott esetben legfeljebb kettő, azonos vagy különböző halogénatommal, trifluor-metil-csoporttal vagy legfeljebb 8 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoporttal szubsztituálva lehet,R8, R7, R8 és R8 jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, legfeljebb 8 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, vagyR8 és R7 és/vagy R8 és R^ együtt 3-6 szénatomos, telített vagy részlegesen telítetlen karbociklikus csoportot képez, r10 jelentése 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport vagy legfeljebb 8 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport,R11 jelentése valamely R18 jelentésében megadott csoport, ahol R10 és R11 lehet azonos vagy különböző, valamint hidrogénatom vagy fenilcsoport, ··· ·· ·♦ ···· ·«·· • · · · · · • ··· ·«···· · «··· · · · · ·· ·· ·· ··· · - 24 r!2 jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 8 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, amely adott esetben hidroxilcsoporttal, legfeljebb 6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxicsoporttal vagy benzil-oxi-csoporttal szubsztituálva lehet, amely önmagában adott esetben halogénatommal, trifluor-metil-csoporttal vagy legfeljebb 4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoporttal szubsztituálva lehet,R13 jelentése hidrogénatom, legfeljebb 8 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport vagy (54) képletű csoport,R14 és R15 jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, legfeljebb 8 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, valamint fenilcsoport vagy benzilcsoport, amelyek adott esetben legfeljebb kettő, azonos vagy különböző halogénatommal, trifluor-metil-csoporttal, cianocsoporttal, nitrocsoporttal vagy legfeljebb 6 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoporttal szubsztituálva lehetnek, r!6 jelentése valamely R14 és R13 jelentésében megadott csoport, ahol R16, R14 és R13 lehet azonos vagy különböző, valamint piridilcsoport vagy -CO-NH-L képletű csoport, aholL jelentése fenilcsoport, amely adott esetben halogénatommal vagy trifluor-metil-csoport25 • · · ·· ·« ··«· • · · · · ··· ··· • · ·«· tál szubsztituálva lehet,R17 jelentése valamely R14 és R15 jelentésében megadott csoport, ahol R17, R14 és R15 lehet azonos vagy különböző, valamint -NMM1 képletű csoport, ahol M és M' jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, legfeljebb 6 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, vagy benzilcsoport, r!8 jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 8 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkenilcsoport, alkinilcsoport vagy alkilcsoport, ahol az utóbbi adott esetben cianocsoporttal vagy fenilcsoporttal szubsztituálva lehet, amely önmagában adott esetben halogénatommal, trifluor-metil-csoporttal vagy legfeljebb 6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoporttal szubsztituálva lehet,R1^ jelentése legfeljebb 8 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxicsoport, benzoilcsoport vagy -NMM' képletű csoport, aholM és M’ jelentése a fenti,R20 jelentése hidrogénatom, legfeljebb 8 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, vagy benzilcsoport,E jelentése oxigénatom vagy kénatom, vagy -N-R10' képletű csoport,Z jelentése kénatom vagy oxigénatom, vagy -CH2képletü csoport, ·*·· ·· ·· ··«· ·«·· • · · · r · • ··· ······ · ···* · »«· ·· ·· ·· ··· «- 26 R jelentése (55)-(58) általános képletű csoport, aholX jelentése -CH2-CH2-, -CH=CH- vagy-C=C- képletű csoport, r21, r22 gs r23 jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidroxil védőcsoport, hidrogénatom, -CO-R24 vagy -CO2-R25 képletű csoport, ahol R24 és R2 *$ jelentése azonos vagy különböző, és lehet legfeljebb 8 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport vagy fenilcsoport, valamintR2! és R22 jelentése együtt (59) képletű csoport.
- 2. Az 1. igénypont szerinti szubsztituált triol-származékok és ezek sói, a képletbenD jelentése (1)-(27), (28'), (29)-(50), (51'), (52) és (53) általános képletű, heterociklikus vagy karbociklikus csoport, aholRl, R2, R2 és R4 jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom vagy metilcsoport, valamintR4 jelentése lehet továbbá hidroxilcsoport,R5 jelentése fenilcsoport, amely adott esetben legfeljebb kettő, azonos vagy különböző fluor-, klórvagy brómatommal, trifluor-metil-csoporttal vagy legfeljebb 6 szénatomos egyenes vagy elágazó szén• · ·- 27 láncú alkilcsoporttal szubsztituálva lehet, r6, R7, R8 és R9 jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, legfeljebb 6 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, ciklopropilcsoport, ciklopentilcsoport vagy ciklohexilcsoport, vagyR6 és R7 és/vagy R8 és R9 együtt ciklopropilgyürüt, ciklopentilgyűrűt, ciklohexilgyürüt és/vagyR8 és R9 együtt ciklopentenilgyürüt, vagy ciklohexenilgyürút képeznek,R10 jelentése ciklopropilcsoport, ciklopentilcsoport, ciklohexilcsoport vagy legfeljebb 6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport,R11 jelentése valamely R10 jelentésében megadott csoport, ahol R10 és R11 jelentése lehet azonos vagy különböző, valamint hidrogénatom,R12 jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, amely adott esetben hidroxilcsoporttál, legfeljebb 4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxicsoporttal vagy benzoilcsoporttal szubsztituálva lehet, ahol ez utóbbi önmagában fluor-, klór- vagy brómatommal, trifluor-metil-csoporttal vagy metilcsoporttal szubsztituálva lehet,R12 jelentése legfeljebb 6 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport vagy (54) képletü csoport, r44 és r!5 jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, legfeljebb 6 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, valamint fenilcsoport vagy benzilcsoport, amelyek adott esetben fluor-, klór- vagy brómatommal, trifluor-metil-csoporttal, cianocsoporttal, nitrocsoporttal vagy legfeljebb 4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoporttal szubsztituálva lehetnek,R1S jelentése valamely R14 és R15 jelentésében megadott csoport, ahol R16, R14 és R15 lehet azonos vágy különböző, valamint piridilcsoport vagy -CO-NH-L képletű csoport, aholL jelentése fenilcsoport, amely adott esetben fluor-, klór- vagy brómatommal vagy tri fluor-metil-csoporttal szubsztituálva lehet,R17 jelentése valamely R14 és R15 jelentésében megadott csoport, ahol R17, R14 és R15 lehet azonos vagy különböző, valamint -NMM' képletű csoport, aholM és M' jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, legfeljebb 4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, vagy benzilcsoport,R18 jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkenilcsoport, alkinilcsoport vagy alkilcsoport, ahol ez utóbbi adott esetben cianocsoporttal vagy fenilcsoporttal szubsztituálva lehet, ahol ez utóbbi önmagában adott e29 setben fluor-, klór- vagy brómatommal, trifluor-metil-csoporttal vagy legfeljebb 4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoporttal szubsztituálva lehet,R19 jelentése legfeljebb 6 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxicsoport, benzoilcsoport vagy -NMM' képletű csoport, aholM és M' jelentése a fenti,R20 jelentése hidrogénatom, legfeljebb 6 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, vagy benzilcsoport,E jelentése oxigénatom, kénatom vagy -N-R18' képletű csoport,X jelentése kénatom, oxigénatom vagy -CH2- képletű csoport,R jelentése (55)-(58) általános képletű csoport, aholX jelentése -CH2-CH2-, -CH=CH- vagy-C=C- képletű csoport, r21, r22 gg r23 jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidroxil védőcsoport, hidrogénatom,-CO-R24 vagy -CO2-R25 képletű csoport, aholR24 és R25 jelentése azonos vagy különböző, és lehet legfeljebb 6 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport vagy fenilcsoport, valamint • ··· ♦ ·· ·«·- 30 R21 és R22 jelentése együtt (59) képletű csoport.
- 3. Az 1. igénypont szerinti szubsztituált triói-származékok és ezek sói, a képletbenD jelentése (1), (4), (6), (7), (8), (9), (13), (20), (32), (34), (43), (49), (50), (51) és (52) általános képletű, heterociklikus vagy karbociklikus csoport, aholR1, R2, R3 és R4 jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom vagy metilcsoport, vagyR4 jelentése lehet továbbá hidroxilcsoport,R5 jelentése fenilcsoport, amely adott esetben fluoratommal, trifluor-metil-csoporttal vagy legfeljebb 4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoporttal szubsztituálva lehet,Rs és R7 jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, legfeljebb 4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport vagy ciklopropilcsoport, vagyR6 és R7 és/vagy R8 és R9 együtt ciklopropilgyürüt, vagy ciklopentilgyürüt képez,R10 jelentése ciklopropilcsoport vagy legfeljebb 4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport,R11 jelentése valamely R10 jelentésében megadott csoport, ahol R11 és R10 jelentése lehet azonos vagy különböző, valamint hidrogénatom, ···· ww- 31 r!2 jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, amely adott esetben benzoilcsoporttal szubsztituálva lehet, amely önmagában adott esetben fluoratommal szubsztituálva lehet,R14 és R15 jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, legfeljebb 4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, valamint fenilcsoport vagy benzilcsoport, amelyek adott esetben fluoratommal, trifluor-metil-csoporttal vagy legfeljebb 3 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoporttal szubsztituálva lehetnek,R18 jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkenilcsoport, alkinilcsoport vagy alkilcsoport, mely utóbbi adott esetben cianocsoporttal vagy fenilcsoporttal szubsztituálva lehet, amely önmagában adott esetben fluoratommal vagy metilcsoporttal szubsztituálva lehet,R19 jelentése legfeljebb 4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxicsoport, benzoilcsoport vagy -NMM' általános képletű csoport, aholM és M' jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, metilcsoport vagy benzilcsoport,R20 jelentése hidrogénatom, legfeljebb 4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, vagy ··· «·- 32 benzilcsoport,E jelentése oxigénatom, kénatom vagy -N-R10' képletü csoport,X jelentése kénatom, oxigénatom vagy -CH2- képletü csoport,R jelentése (55) vagy (58') általános képletü csoport, aholX jelentése -CH=CH- képletü csoport, r21, r22 és R23 jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom vagy -CO-R24 képletü csoport, aholR24 jelentése legfeljebb 4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport.
- 4. Az 1. igénypont szerinti szubsztituált triol-származékok terápiás alkalmazásra.
- 5. Eljárás az 1. igénypont szerinti szubsztituált triói-származékok előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletü vegyületet, a képletbenD jelentése a fenti,T jelentése (55') és (56') általános képletü csoport, aholA, B, R21 és R22 jelentése a fenti,R28 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, redukálószerrel redukálunk, adott esetben aldehidlépcsőn keresztül, inért oldószer jelenlétében és védőgáz atmoszférá• · bán, ésX helyén -CH2-CH2- képletű csoportot tartalmazó vegyületek előállításához az X helyén álló -CH=CH- képletű eténcsoportot vagy -C=C- képletű etincsoportot egymás után a szokásos módon hidrogénezzük, és a kapott izomereket kívánt esetben elválasztjuk.
- 6. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy legalább egy 1. igénypont szerinti szubsztituált triói-származékot tartalmaz.
- 7. A 6. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény hiperlipoproteinémia kezelésére.
- 8. A 3. igénypont szerinti alkalmazás hiperlipoproteinémia kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállításához .
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4243279A DE4243279A1 (de) | 1992-12-21 | 1992-12-21 | Substituierte Triole |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9501799D0 HU9501799D0 (en) | 1995-08-28 |
| HUT72082A true HUT72082A (en) | 1996-03-28 |
Family
ID=6475975
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9501799A HUT72082A (en) | 1992-12-21 | 1993-12-08 | Substituted triols, pharmaceutical compositions containing them and process for their production |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5861385A (hu) |
| EP (1) | EP0674638B1 (hu) |
| JP (1) | JPH08505375A (hu) |
| KR (1) | KR950704315A (hu) |
| AT (1) | ATE164159T1 (hu) |
| AU (1) | AU5697994A (hu) |
| CA (1) | CA2152056A1 (hu) |
| DE (2) | DE4243279A1 (hu) |
| ES (1) | ES2113636T3 (hu) |
| HU (1) | HUT72082A (hu) |
| WO (1) | WO1994014807A1 (hu) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6124289A (en) * | 1996-07-24 | 2000-09-26 | Dupont Pharmaceuticals Co. | Azolo triazines and pyrimidines |
| US6313124B1 (en) | 1997-07-23 | 2001-11-06 | Dupont Pharmaceuticals Company | Tetrazine bicyclic compounds |
| US6191131B1 (en) | 1997-07-23 | 2001-02-20 | Dupont Pharmaceuticals Company | Azolo triazines and pyrimidines |
| US7094782B1 (en) | 1996-07-24 | 2006-08-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Azolo triazines and pyrimidines |
| US6060478A (en) * | 1996-07-24 | 2000-05-09 | Dupont Pharmaceuticals | Azolo triazines and pyrimidines |
| AU4331500A (en) | 1999-04-06 | 2000-10-23 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Pyrazolotriazines as crf antagonists |
| WO2000059908A2 (en) | 1999-04-06 | 2000-10-12 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Pyrazolopyrimidines as crf antagonists |
| US6630476B2 (en) | 2000-07-07 | 2003-10-07 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Pyrrolo [3,4-d] pyrimidines as corticotropin releasing factor (CRF) antagonists |
| KR20070001922A (ko) | 2003-12-12 | 2007-01-04 | 와이어쓰 | 심장혈관질환 치료에 유용한 퀴놀린 |
| AU2005308575A1 (en) | 2004-11-23 | 2006-06-01 | Warner-Lambert Company Llc | 7-(2h-pyrazol-3-yl)-3, 5-dihyroxy-heptanoic acid derivatives as HMG Co-A reductase inhibitors for the treatment of lipidemia |
| UA105480C2 (uk) * | 2007-09-10 | 2014-05-26 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Спосіб одержання сполук, які застосовують як інгібітори натрійзалежного переносника глюкози |
| US8263630B2 (en) * | 2008-02-12 | 2012-09-11 | Bristol-Myers Squibb Company | 1,2,3-triazoles as 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors |
| US9056850B2 (en) | 2008-10-17 | 2015-06-16 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of SGLT |
| US20110009347A1 (en) | 2009-07-08 | 2011-01-13 | Yin Liang | Combination therapy for the treatment of diabetes |
| ES2416459T3 (es) | 2009-07-10 | 2013-08-01 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Procedimiento de cristalización para 1-( -D-glucopiranosil)-4-metil-3-[5-(4-fluorofenil)-2-tienilmetil]benceno |
| DK2488515T3 (en) | 2009-10-14 | 2017-02-27 | Janssen Pharmaceutica Nv | PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF COMPOUNDS USED AS INHIBITORS OF SGLT2 |
| ES2596291T3 (es) | 2010-05-11 | 2017-01-05 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Formulaciones farmacéuticas que comprenden derivados de 1-(beta-d-glucopiranosil)-2-tienilmetilbenceno como inhibidores de sglt |
| PT2697218T (pt) | 2011-04-13 | 2016-07-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | Processo para preparação de compostos úteis como inibidores da sglt2 |
| US9035044B2 (en) | 2011-05-09 | 2015-05-19 | Janssen Pharmaceutica Nv | L-proline and citric acid co-crystals of (2S, 3R, 4R, 5S,6R)-2-(3-((5-(4-fluorophenyl)thiopen-2-yl)methyl)4-methylphenyl)-6-(hydroxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-3,4,5-triol |
| US20170071970A1 (en) | 2015-09-15 | 2017-03-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | Co-therapy comprising canagliflozin and phentermine for the treatment of obesity and obesity related disorders |
Family Cites Families (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4231938A (en) * | 1979-06-15 | 1980-11-04 | Merck & Co., Inc. | Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation |
| US4294926A (en) * | 1979-06-15 | 1981-10-13 | Merck & Co., Inc. | Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation |
| US5169857A (en) * | 1988-01-20 | 1992-12-08 | Bayer Aktiengesellschaft | 7-(polysubstituted pyridyl)-hept-6-endates useful for treating hyperproteinaemia, lipoproteinaemia or arteriosclerosis |
| US4440927A (en) * | 1981-06-19 | 1984-04-03 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing inhibitors of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase via a chiral synthon |
| WO1984002131A1 (en) * | 1982-11-22 | 1984-06-07 | Sandoz Ag | Analogs of mevalolactone and derivatives thereof, processes for their production, pharmaceutical compositions containing them and their use as pharmaceuticals |
| US4739073A (en) * | 1983-11-04 | 1988-04-19 | Sandoz Pharmaceuticals Corp. | Intermediates in the synthesis of indole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof |
| US4686237A (en) * | 1984-07-24 | 1987-08-11 | Sandoz Pharmaceuticals Corp. | Erythro-(E)-7-[3'-C1-3 alkyl-1'-(3",5"-dimethylphenyl)naphth-2'-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acids and derivatives thereof |
| US4647576A (en) * | 1984-09-24 | 1987-03-03 | Warner-Lambert Company | Trans-6-[2-(substitutedpyrrol-1-yl)alkyl]-pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US4973704A (en) * | 1985-10-25 | 1990-11-27 | Sandoz Pharm. Corp. | Pyrrolyl intermediates in the synthesis of pyrrole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof |
| US4851427A (en) * | 1985-10-25 | 1989-07-25 | Sandoz Pharm. Corp. | Pyrrole analogs of mevalonolactone, derivatives thereof and pharmaceutical use |
| US4927851A (en) * | 1986-01-07 | 1990-05-22 | Sandoz Pharm. Corp. | Analogs of mevalonolactone and derivatives thereof |
| US4735958A (en) * | 1986-12-22 | 1988-04-05 | Warner-Lambert Company | Trans-6-[2-[2-(substituted-phenyl)-3- (or 4-) heteroaryl-5-substituted-1H-pyrrol-1-yl]-ethyl]tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis |
| NO881411L (no) * | 1987-04-14 | 1988-10-17 | Bayer Ag | Substituerte pyrroler. |
| US5091378A (en) * | 1987-05-22 | 1992-02-25 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphorus-containing HMG-CoA reductase inhibitors, new intermediates and method |
| DE3722806A1 (de) * | 1987-07-10 | 1989-01-19 | Hoechst Ag | 7-(1h-pyrrol-3-yl)-substituierte 3,5-dihydroxy-hept-6-ensaeuren, 7-(1h-pyrrol-3-yl)-substituierte 3,5-dihydroxy-heptansaeuren, ihre entsprechenden (delta)-lactone und salze, verfahren zu ihrer herstellung ihre verwendung als arzneimittel, pharmazeutische praeparate und zwischenprodukte |
| FI90236C (fi) * | 1987-07-10 | 1994-01-10 | Hoechst Ag | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-desmetyylimevalonihappojohdannaisten valmistamiseksi |
| US4997837A (en) * | 1987-09-08 | 1991-03-05 | Warner-Lambert Company | 6-(((substituted)pyridin-3-yl)alkyl)-and alkenyl)-tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis |
| EP0326386A3 (en) * | 1988-01-27 | 1990-04-25 | May & Baker Limited | Isoquinolinones |
| NO890988L (no) * | 1988-03-24 | 1989-09-25 | Bayer Ag | Disubstituerte pyrroler. |
| CA2016690C (en) * | 1989-06-07 | 1994-03-08 | William T. Osborne | Cooling system with supplemental thermal storage |
| US5072002A (en) * | 1989-07-18 | 1991-12-10 | The Governors Of The University Of Alberta | Synthesis of cholesterol-lowering agents |
| JP2520491B2 (ja) * | 1989-12-12 | 1996-07-31 | キヤノン電子株式会社 | 光学機器 |
| CA2043525A1 (en) * | 1990-06-24 | 1991-12-25 | Donald S. Karanewsky | Phosphorus-containing hmg-coa reductase inhibitors, new intermediates and method |
| US5128366A (en) * | 1990-07-05 | 1992-07-07 | Shinogi & Co., Ltd. | Pyrrole derivatives |
| DE4022414A1 (de) * | 1990-07-13 | 1992-01-16 | Bayer Ag | Substituierte pyrrolo-pyridine |
| US5177080A (en) * | 1990-12-14 | 1993-01-05 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted pyridyl-dihydroxy-heptenoic acid and its salts |
| HU9203780D0 (en) * | 1991-12-12 | 1993-03-29 | Sandoz Ag | Stabilized pharmaceutical products of hmg-coa reductase inhibitor and method for producing them |
| US5298625A (en) * | 1992-12-07 | 1994-03-29 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for the preparation of 4-phosphinyl-3-keto-carboxylate and 4-phosphonyl-3-keto-carboxylate intermediates useful in the preparation of phosphorus containing HMG-CoA reductase inhibitors |
-
1992
- 1992-12-21 DE DE4243279A patent/DE4243279A1/de not_active Withdrawn
-
1993
- 1993-12-08 JP JP6514550A patent/JPH08505375A/ja active Pending
- 1993-12-08 HU HU9501799A patent/HUT72082A/hu unknown
- 1993-12-08 CA CA002152056A patent/CA2152056A1/en not_active Abandoned
- 1993-12-08 WO PCT/EP1993/003459 patent/WO1994014807A1/de active IP Right Grant
- 1993-12-08 US US08/464,682 patent/US5861385A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-08 KR KR1019950702521A patent/KR950704315A/ko not_active Application Discontinuation
- 1993-12-08 AU AU56979/94A patent/AU5697994A/en not_active Abandoned
- 1993-12-08 DE DE59308292T patent/DE59308292D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-08 ES ES94902722T patent/ES2113636T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-08 EP EP94902722A patent/EP0674638B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-08 AT AT94902722T patent/ATE164159T1/de not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-09-24 US US09/160,776 patent/US6277833B1/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US6277833B1 (en) | 2001-08-21 |
| ES2113636T3 (es) | 1998-05-01 |
| US5861385A (en) | 1999-01-19 |
| KR950704315A (ko) | 1995-11-17 |
| WO1994014807A1 (de) | 1994-07-07 |
| JPH08505375A (ja) | 1996-06-11 |
| EP0674638A1 (de) | 1995-10-04 |
| AU5697994A (en) | 1994-07-19 |
| HU9501799D0 (en) | 1995-08-28 |
| DE4243279A1 (de) | 1994-06-23 |
| EP0674638B1 (de) | 1998-03-18 |
| CA2152056A1 (en) | 1994-07-07 |
| ATE164159T1 (de) | 1998-04-15 |
| DE59308292D1 (de) | 1998-04-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUT72082A (en) | Substituted triols, pharmaceutical compositions containing them and process for their production | |
| JP3033076B2 (ja) | カンナビノイド受容体への親和性を有するインドール誘導体 | |
| US4943578A (en) | Piperazine compounds | |
| Aristoff et al. | Total synthesis of a novel antiulcer agent via a modification of the intramolecular Wadsworth-Emmons-Wittig reaction | |
| JP2020534355A (ja) | 選択的ｐ２ｘ３修飾薬 | |
| PT95692A (pt) | Processo para a preparacao de derivados de acidos indole-,indeno-,piranoindole- e tetra-hidrocarbazole-alcanoicos, ou quais sao uteis como inibidores de pla2 e da lipoxigenase | |
| NZ215487A (en) | Aryl derivatives, pharmaceutical compositions thereof and preservation of cut flowers | |
| KR20070116633A (ko) | 피지디2 길항제 활성을 갖는 1-아세틱 애시드-인돌 유도체 | |
| SK277923B6 (en) | 3-imidazolymethyl-1,2,3,9-tetrahydro-4h-carbazole-4-on derivatives, method of their preparation and pharmaceutical agents containing this agents | |
| JPH02250870A (ja) | コレステロール生合成抑制性化合物 | |
| HU199791B (en) | Process for producing carboxamides comprising indolyl and indazolyl group | |
| PT89779B (pt) | Processo para a preparacao de derivados da piperidina | |
| JPH07116182B2 (ja) | トランス−６−〔２−（ｎ−ヘテロアリ−ル−３，５−ジ置換ピラゾ−ル−４−イル）エチル〕−またはエテニル〕テトラヒドロ−４−ヒドロキシピラン−２−オン | |
| JP2005514457A (ja) | 統合失調症およびうつ病等の疾患を処置するためのフェノキシピペリジン | |
| KR910009936B1 (ko) | 5-리폭시게나제 억제제로서의 치환된 인돌, 벤조푸란 및 벤조티오펜 유도체 | |
| AU612449B2 (en) | New 3,5-dihydroxy carboxylic acids and derivatives thereof, a process for the preparation thereof, the use thereof as pharmaceuticals, pharmaceutical products and intermediates | |
| JPH01500834A (ja) | アザインドール及びインドリジン誘導体、その製造方法及び薬剤としてのその用途 | |
| JP4833832B2 (ja) | ピラゾール化合物 | |
| JPH06503083A (ja) | ベンゾフラン及びベンゾチオフェン誘導体 | |
| JPH068285B2 (ja) | 三環式アミン、その製法及び医薬組成物 | |
| CA2084541A1 (en) | Piperidylmethyl-substituted chroman derivatives | |
| AU655868B2 (en) | New pyrrolidine compounds, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP2620298B2 (ja) | １，３‐ジオキサンアルカノイツク酸誘導体、その製法、これを含有する心臓及び血管の疾病の治療剤及び中間体 | |
| US4923863A (en) | Morpholine derivatives, pharmaceutical compositions and use | |
| SK86593A3 (en) | Substituted quinol-2-yl-methoxy-phenylacetic acid derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFA9 | Temporary protection cancelled due to abandonment |