NO881411L - Substituerte pyrroler. - Google Patents

Substituerte pyrroler.

Info

Publication number
NO881411L
NO881411L NO881411A NO881411A NO881411L NO 881411 L NO881411 L NO 881411L NO 881411 A NO881411 A NO 881411A NO 881411 A NO881411 A NO 881411A NO 881411 L NO881411 L NO 881411L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
stands
alkyl
aryl
substituted
alkylsulfonyl
Prior art date
Application number
NO881411A
Other languages
English (en)
Other versions
NO881411D0 (no
Inventor
Walter Huebsch
Rolf Angerbauer
Peter Fey
Hilmar Bischoff
Dieter Petzinna
Delf Schmidt
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19873726528 external-priority patent/DE3726528A1/de
Priority claimed from IT8722636A external-priority patent/IT8722636A0/it
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of NO881411D0 publication Critical patent/NO881411D0/no
Publication of NO881411L publication Critical patent/NO881411L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/333—Radicals substituted by oxygen or sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/337—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Abstract

Terapeutisk aktive substituerte pyrroler med formel. hvori Rkan ha forskjellige betydninger, og bl.a. bety cykloalkyl eller eventuelt substituert alkyl, Rog Rsom er like eller forskjellige kan ha forskjellige betydninger, og f.eks. bety eventuelt substituert heteroaryl, idet Rogså kan bety alkyl, Rkan ha forskjellige betydninger, og bl.a. bety hydrogen eller acyl, alkylsulfonyl eller eventuelt substituert arylsulfonyl, eller bety aminokarbonyl, allyl, aminokarbonyl eller cykloalkyl, eller eventuelt substituert alkyl, X betyr en gruppe med formel -CH-CH- eller -CH-CH-, og A betyr en gruppe med formlene. hvor Rbetyr hydrogen eller alkyl, og Rbetyr hydrogen, alkyl, aryl eller aralkyl eller et kation. Det omtales også fremgangsmåte til deres fremstilling samt mellomprodukter for fremstillingen samt deres anvendelse 1 legemidler.

Description

Foreliggende oppfinnelse gjelder substituerte pyrroler, mellomprodukter for fremstilling av den, deres fremstilling og deres anvendelse i legemidler.
Det er kjent at lactonder ivater som er isolert fra sopp-kulturer er inhibitorer for 3-hydroksy-3-metyl-glutarylko-enzym A reduktase (HMG-CoA-reduktase) [Mevinolin, EP 22 478;
US 4 231 938]. Utover dette er også bestemte indolderivater henholdsvis pyrazolderivater inhibitorer for HMG-CoA-reduk-
tase [EP-A 1 114 027; US-patent 4 613 610].
Det er nå funnet substituerte pyrroler med den generelle formel (I),
i hvilke
Ri - står for cykloalkyl, eller
- står for alkyl som kan være substituert med halogen, cyano, alkoksy, alkyltio, alkylsulfonyl, tr i fluormetyl, trifluormetoksy, trifluormetyltio , trifluormetylsulfonyl, alkoksykarbonyl, acyl eller en gruppe med formelen -NR<5>R<6>,
hvor
R<5>, r<6>- er like eller forskjellige og betyr alkyl,
aryl, aralkyl, acyl, alkylsulfonyl eller arylsulfonyl,
eller med karbamoyl, dialkylkarbamoyl, sulfamoyl, dialkylsulfamoyl, heteroaryl, aryl, aryloksy, aryltlo, arylsulfonyl, aralkoksy, aralkyltio eller aralkylsulfonyl, hvorved heteroaryl- og arylrestene 1 de sistnevnte substituentene kan det være substituert opp til 3 ganger likt eller forskjellig med halogen, cyano, trifluormetyl, trifluormetoksy, alkyl, alkoksy, alkyltio eller alkylsulfonyl,
r<2>ogr<3>_ er uke eller forskjellige og
- står for heteroaryl, som kan være substituert opp til 3 ganger likt eller forskjellig med halogen, alkyl, alkoksy, alkyltio, alkylsulfonyl, aryl, aryloksy, aryltio, arylsulfonyl, trifluormetyl, trifluormetoksy, trifluormetyltio, alkoksykarbonyl eller med en gruppe med formelen -NR^R<&>,
hvor
R<5>og R<6>har den ovenfor angitte betydning,
eller
- står for aryl, som kan være substituert opp til 5 ganger likt eller forskjellig med alkyl, alkoksy,
alkyltio, alkylsulfonyl, aryl, aryloksy, aryltio, arylsulfonyl , aralkyl , aralkoksy, aralkyltio, aralkylsulfonyl, halogen, cyano, nitro, trifluormetyl, trifluormetoksy, trifluormetyltio , alkoksykarbonyl, sulfamoyl, dialkylsulfamoyl, karbamoyl, dialkylkarbamoyl eller med en gruppe med formelen
-NR<5>R<6>,
hvor
r<5>0g r<6>nar den ovenfor angitte betydning, hvorved
r<3>- også kan stå for en alkylrest,
R^ - står for hydrogen eller
- står for acyl, alkylsulfonyl eller arylsulfonyl, hvorved arylresten kan være substituert med alkyl eller halogen, eller - står for aminokarbonyl, alkylaminokarbonyl, dialkyl-aminokarbonyl, arylaminokarbonyl eller alkoksykarbonyl, eller
- står for cykloalkyl, eller
- står for alkyl, som kan være substituert med halogen, cyano, alkoksy, alkyltio, alkylsulfonyl, trifluormetyl, trifluormetoksy, trifluormetyltio, trifluormetylsulfonyl, alkoksykarbonyl, acyl, eller med en gruppe med formelen -NR<5>R^,
hvor
R^, R^ - er like eller forskjellige og betyr alkyl,
aryl, aralkyl, acyl, alkylsulfonyl eller arylsulfonyl ,
eller med karbamoyl, dialkylkarbamoyl, sulfamoyl, - dialkylsulfamoyl, heteroaryl, aryl, aryloksy, aryltio, arylsulfonyl, aralkoksy, aralkyltio eller aralkylsulfonyl, hvorved heteroaryl- og arylrestene i de sistnevnte substituentene kan være substituert opp til 3 ganger likt eller forskjellig med halogen, cyano, trifluormetyl, trifluormetoksy, alkyl, alkoksy, alkyltio eller alkylsulfonyl,
eller
står for heteroaryl, som kan være substituert opp til 3 ganger likt eller forskjellig med halogen, alkyl, alkoksy, alkyltio, alkylsulfonyl, aryl, aryloksy, aryltio, arylsulfonyl, trifluormetyl, trifluormetoksy, trifluor-
metyltio, alkoksykarbonyl eller med en gruppe med formelen -NR<5>R6,
hvor
R<5>og r<6>har den ovenfor angitte betydning,
eller
- står for aryl, som kan være substituert opp til 5 ganger likt eller forskjellig med alkyl, alkoksy, alkyltio, alkylsulfonyl, aryl, aryloksy, aryltio, arylsulfonyl, aralkyl, aralkoksy, aralkyltio, aralkylsulfonyl, halogen, cyano, nitro, trifluormetyl, trifluormetoksy, trifluormetyltio, alkoksykarbonyl, sulfamoyl, dialkylsulfamoyl, karbamoyl, dialkylkarbamoyl eller med en gruppe med formelen -NR<5>R<6>,
hvor
r<5>0g jj6 nar £en ovenfor angitte betydning,
X - står for en gruppe med formelen -CH2-CH2- eller -CH=CH-og
A - står for en gruppe med formelen
hvor
R' - betry hydrogen eller alkyl
og
R<**>- betyr hydrogen,
alkyl, aryl eller aralkyl
eller
betyr et kation.
Overraskende viser de substituerte pyrrolene ifølge oppfinnelsen en god inhibitorisk virkning på HMG-CoA reduktase (3-hydroksy-3-metyl-glutarylkoenzym A reduktase) og bevirker en senkning av kolesterolinnholdet i blod.
Cykloalkyl står i allmenhet " for en cyklisk hydrokarbonrest med 3 til 8 karbonatomer. Foretrukket er cyklopropyl-, cyklopentan- og cykloheksanringen. Eksempelvis skal nevnes cyklopropyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl og cyklooktyl.
Alkyl står i allmenhet for en forgrenet hydrokarbonrest med 1 til 12 karbonatomer. Foretrukket er laverealkyl med 1 til ca. 6 karbonatomer. Eksempelvis skal nevnes metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, isopentyl, heksyl, isoheksyl, heptyl, isoheptyl, oktyl og isooktyl.
Alkoksy står i allmenhet for en lineær eller forgrenet hydrokarbonrest med 1 til 12 karbonatomer som er bundet over et oksygenatom. Foretrukket er laverealkoksy med 1 til ca.
6 karbonatomer. Særlig foretrukket er en alkoksyrest med 1
til 4 karbonatomer. Eksempelvis skal nevnes metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, isobutoksy, pentoksy, isopentoksy, heksoksy, isoheksoksy, heptoksy, isoheptoksy, oktoksy eller isooktoksy.
Alkyltio står i allmenhet for en lineær eller forgrenet hydrokarbonrest med 1 til 12 karbonatomér som er bundet over et svovelatom. Foretrukket er laverealkyltio med 1 til ca.
6 karbonatomer. Særlig foretrukket er en alkyltiorest med 1
til 4 karbonatomer. Eksempelvis skal nevnes metyltio, etyltio, propyltio, isopropyltio, butyltio, isobutyltio, pentyltio, isopentyltio, heksyltio, isoheksyltio, heptyltio, isoheptyltio, oktyltio eller isooktyltio.
Alkylsulfonyl står i allmenhet for en lineær eller forgrenet hydrokarbonrest med 1 til 12 karbonatomer som er bundet over en SC^-gruppe. Foretrukket er laverealkylsulfonyl med 1 til ca. 6 karbonatomer. Eksempelvis skal nevnes: metylsulfonyl, etylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl, isobutylsulfonyl, pentylsulfonyl, isopentylsulfonyl, heksylsulfonyl, isoheksylsulfonyl.
Aryl står i allmenhet for en aromatisk rest med 6 til ca. 12 karbonatomer. Foretrukkede arylrester er fenyl, naftyl og bifenyl.
Aryloksy står i allmenhet for en aromatisk rest med 6 til ca. 12 karbonatomer, som er bundet over et oksygenatom. Foretrukkede aryloksyrester er fenoksy, naftyloksy. ^ Aryltio står i allmenhet for en aromatisk rest med 6 til ca. 12 karbonatomer, som er bundet over et svovelatom. Foretrukkede aryltiorester er fenyltio eller naftyltio.
Arylsulfonyl står i allmenhet for en aromatisk rest med 6 til ca. 12 karbonatomer, som er bundet over en SC^-gruppe. Eksempelvis kan nevnes fenylsulfonyl, naftylsulfonyl og b i f enylsul fonyl.
Aralkyl står i allmenhet for en arylrest med 7 til 14 karbonatomer, som er bundet over en alkylenkjede. Foretrukket er aralkylrester med 1 til 6 karbonatomer i den alifatiske delen og 6 til 12 karbonatomer i den aromatiske delen. Eksempelvis kan nevnes følgende aralkylrester:
benzyl, naftylmetyl, fenetyl og fenylpropyl.
Aralkoksy står i allmenhet for en aralkylrest med 7 til 14 karbonatomer, hvorved alkylenkjeden er bundet over et oksygenatom. Foretrukket er aralkyloksyrester med 1 til 6 karbonatomer i den alifatiske delen og 6 til 12 karbonatomer i den aromatiske delen. Eksempelvis skal følgende aralkoksy-rester nevnes: benzyloksy, naftylmetoksy, fenetoksy og fenylpropoksy.
Aralk<y>ltio står i allmenhet for en aralkylrest med 7 til ca. 14 karbonatomer, hvorved alkylkjeden er bundet over et
svovelatom. Foretrukket er aralkyltiorester med 1 til 6 karbonatomer i den alifatiske delen og 6 til 12 karbonatomer i den aromatiske delen. Eksempelvis skal nevnes følgende aralkyltiorester: benzyltio, naftylmetyltio, fenetyltio og fenylpropyltio.
Aralkylsulfonyl står i allmenhet for en aralkylrest med 7 til ca. 14 karbonatomer, hvorved alkylrestene er bundet over en SOg-kjede. Foretrukket er aralkylsulfonylrester med 1 til 6 karbonatomer i den alifatiske delen og 6 til 12 karbonatomer i den aromatiske delen. Eksempelvis skal følgende aralkylsulfonylrester nevnes: benzylsulfonyl, naftylmetylsulfonyl, fenetylsulfonyl og fenylpropylsulfonyl.
Alkoksykarbonyl kan eksempelvis angis med formelen
alkyl står herved for en lineær eller forgrenet hydrokarbonrest med 1 til 12 karbonatomer. Foretrukket er laverealkoksykarbonyl med 1 til ca. 6 karbonatomer i alkyldelen. Særlig foretrukket er en alkoksykarbonyl med 1 til 4 karbonatomer i alkyldelen. Eksempelvis skal følgende
alkoksykarbonylrester nevnes: metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl, isopropoksykarbonyl, butoksykarbonyl eller isobutoksykarbonyl.
Ac<y>l står 1 allmenhet for fenyl eller lineært eller forgrenet laverealkyl med 1 til 6 karbonatomer, som er bundet over en karbonylgruppe. Foretrukket er fenyl og alkylrester med opp til 4 karbonatomer. Eksempelvis skal nevnes: benzoyl, acetyl, etylkarbonyl, propylkarbonyl, isopropylkarbonyl, butylkarbonyl og isobutylkarbonyl.
Halogen står i allmenhet for fluor, klor, brom eller jod, foretrukket for fluor, klor eller brom, særlig foretrukket står halogen for fluor eller klor.
Heteroaryl i rammen for ovenfor angitte definisjon står i allmenhet for en 5- til 6-leddet, aromatisk ring, som som heteroatomer kan inneholde oksygen, svovel og/eller nitrogen og kan være tilkondensiert til en ytterligere aromatisk ring. Foretrukket er 5- og 6-leddede, aromatiske ringer, som inneholder et oksygen-, et svovel- og/eller opp til 2 nitrogenatomer og som eventuelt er benzokondensiert. Som særlig foretrukkede heteroarylrester skal nevnes: tienyl, furyl, pyrolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, kinolyl, isokinolyl, kinazolyl, kinoksalyl, ftalazinyl, cinnolyl, tiasolyl, benzotiasolyl, isotiasolyl, oksasolyl, benzoksazolyl, isoksasolyl, imidazolyl, benzimida-solyl, pyrazolyl, indolyl og isoindolyl.
R** står for alkyl, aryl eller aralkyl og danner hermed foretrukket en fysiologisk tålbar esterrest, som in vivo lett hydrolyseres til en fri karboksylgruppe og en tilsvarende, fysiologisk tålbar alkohol. Hertil hører eksempelvis alkylestere (C^til C4) og aralkylestere (C7til C^g), foretrukket laverealkylestere såvel som benzylestere. Utover dette skal følgende esterrester nevnes:
metylester, etylester, propylester, benzylester.
Dersom R<8>står for et kation, eneste foretrukket et fysiologisk holdbart metall- eller ammoniumkation. Foretrukket er herved alkali- henholdsvis jordalkalikationer som eksempelvis natrium-, kalium-, magnesium- eller kalsiumkationer, såvel som aluminium- eller ammoniumkationer, såvel som ikke-toksiske, substituerte ammoniumkationer av aminer med lavere alkylaminer, tilaverealkylaminer, prokain, dibenzylamin, N,N'-dibenzyletylendiamin, N-benzyl-g<->fenyletylamin, N-metylmorfolin eller N-etylmorfol in, 1-efenamin, dihydroabi-etylamin, N,N'-bis-dihydroabietyletylendiamin, N-lavere-alkylpiperidin og andre aminer, som kan anvendes for dannelse av salter.
Innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse tilsvarer de substituerte pyrrolene (Ia) den generelle formel
i hvilken
Ri, R**, r3 ,R<4>, X og A har den ovenfor angitte betydning.
Innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse tilsvarer de N-substituerte pyrrolene (Ib) med den generelle formel
i hvilken
R<1>,R<2>,R<3>,R<4>, X og A har den ovenfor angitte betydning.
Innenfor rammen av foreliggende formel (I) er forbindelser med de generelle formlene (Ia) og (Ib) foretrukket
Foretrukket er slike forbindeler med den generelle formel (Ia) og (Ib)
i
i hvilken
Ri - står for cyklopropyl, cyklopentyl eller cykloheksyl,
eller
- - står for laverealkyl, som kan være substituert med fluor, klor, brom, cyano, laverealkoksy, laverealkyltio, laverealkylsulfonyl, trifluormetyl, trifluormetoksy, trifluormetylsulfonyl, laverealkoksykarbonyl, benzoyl, lavereacylkarbonyl, med en gruppe med formelen -NR^R^,
hvor
R<5>, R^ - er like eller forskjellige og betyr laverealkyl, fenyl, benzyl, acetyl, benzoyl, fenylsulfonyl eller laverealkylsulfonyl,
eller med pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, kinolyl, isokinolyl, pyrryl, indolyl, tienyl, furyl,
imidazolyl, oksazolyl, tiazolyl, fenyl, fenoksy, fenyltlo, fenylsulfonyl, benzyloksy, benzyltio, benzylsulfonyl, fenyletoksy, fenyletyltio eller fenyletylsulfonyl, hvorved de nevnte heteroaryl- og arylrestene kan være substituert opp til 2 ganger likt eller forskjellig med fluor, klor, brom, laverealkyl, laverealkoksy, trifluormetyl, eller trifluormetoksy,
R<2>og R<3>- er like eller forskjellige og
- står for tienyl, furyl, tiazolyl, isotiazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, indolyl, isoindolyl, kinolyl , isokinolyl, ftalazinyl, kinoksalinyl, kinazolinyl, cinnolinyl, benzotiasolyl, benzoksazolyl eller benzimidazolyl, som kan være substituert 2 ganger likt eller forskjellig med fluor, klor, brom, laverealkyl, laverealkoksy, fenyl, fenoksy, trifluormetyl, trifluormetoksy eller laverealkoksykarbonyl, eller - står for fenyl eller naftyl som kan være substituert opp til 4 ganger likt eller forskjellig med laverealkyl, laverealkoksy, laverealkyltio, laverealkylsulfonyl, fenyl, fenyloksy, fenyltio, fenylsulfonyl, benzyl,
benzyloksy, benzyltio, benzylsulfonyl, fenetyl, fenyletoksy, fenyletyltio, fenyletylsulfonyl, fluor, klor,
brom, cyano, trifluormetyl, trifluormetoksy, trifluormetyltio, laverealkoksykarbonyl eller med en gruppe med formelen -NR<5>R<6>,
hvorved
r<5>Gg r<6>Yiar den ovenfor angitte betydning,
hvorved
R<4>- står for hydrogen eller
- for benzoyl eller laverealkylkarbonyl, eller
- står for laverealkylsulfonyl, fenylsulfonyl eller tolylsulfonyl, eller - står for aminokarbonyl, laverealkylamlnokarbonyl, dllaverealkylamlnokarbonyl, fenylaminokarbonyl eller laverealkoksykarbonyl, eller - står for cyklopropyl, cyklopentyl eller cykloheksyl, eller
står for laverealkyl, som kan være substituert med fluor, klor, brom, cyano, laverealkoksy, laverealkyltio, laverealkylsulfonyl, trifluormetyl, trifluormetoksy, trifluormetylsulfonyl, laverealkoksykarbonyl, benzoyl, laverealkylkarbonyl, med en gruppe med formelen -NR<5>R^,
hvor
r5 , r<6>- er like eller forskjellige og betyr laverealkyl, fenyl, benzyl, acetyl, benzoyl, fenylsulfonyl eller laverealkylsulfonyl,
eller med pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, kinolyl, isokinolyl, pyrrolyl, indolyl, tienyl, furyl, imidazolyl, oksazolyl, tiazolyl, fenyl, fenoksy,
fenyltio, fenylsulfonyl, benzyloksy, benzyltio, benzylsulfonyl, fenyletoksy, fenyletyltio eller fenyletylsulfonyl, hvorved de nevnte heteroaryl- og arylrester kan være substituert opp til 2 ganger likt eller forskjellig med fluor, klor, brom, laverealkyl, laverealkoksy, trifluormetyl, eller tri fluormetoksy, - står for tienyl, furyl, tiazolyl, isotiazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, indolyl, isoindolyl, kinolyl, isokinolyl, ftalazinyl, kinoksalinyl, kinazolinyl, cinnolinyl, benzotiasolyl, benzoksazolyl eller benzimidazolyl, som kan være substituert opp til 2 ganger likt eller forskjellig med fluor, klor, brom, laverealkyl, laverealkoksy, fenyl, fenoksy, trifluormetyl, trifluormetoksy eller laverealkoksykarbonyl, eller ^ - står for fenyl eller naf tyl, som kan være opp til 4 ganger likt eller forskjellig substituert med laverealkyl, laverealkoksy, laverealkyltio, laverealkylsulfonyl, fenyl, fenyloksy, fenyltio, fenylsulfonyl, benzyl, benzyloksy, benzyltio, benzylsulfonyl, fenetyl, fenyletoksy, fenyletyltio, fenyletylsulfonyl, fluor, klor, brom, cyano, trifluormetyl, trifluormetoksy, trifluormetyltio, laverealkoksykarbonyl eller med en gruppe med formelen -NR<5>R^,
hvorved
r<5>Dg r<6>Yiar den ovenfor angitte betydning,
X - står for en gruppe med formelen -CH2-CH2- eller -CH=CH-A - står for en gruppe med formelen
hvor
R^ - betry hydrogen eller laverealkyl,
og
R<8>- betyr hydrogen,
- alkyl-(C1-C4), aryl(C6-<C>12), aralkyl-( C^ j- C^ )
eller
- et fysiologisk forenelig kation.
Særlig foretrukket er forbindeler med de generelle formler (Ia) og (Ib),
i hvilke
Ri - står for cyklopropyl, cyklopentyl eller cykloheksyl,
eller
- står for metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, sek.-butyl eller tert.-butyl, som kan være substituert med fluor, klor, brom, cyano, metoksy, etoksy, propoksy, Isopropoksy, butoksy, sec.-butoksy, tert.-butoksy, metyltio, etyltio, propyltio, isopropyltio, metylsulfonyl, etylsulfonyl, propylsulfony1, isopropylsulfonyl, trifluormetyl, trifluormetoksy, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, butoksykarbonyl, isobutoksykarbonyl, tert.-butoksykarbonyl, benzoyl, acetyl, pyridyl, pyrimidyl, tienyl, furyl, fenyl, fenoksy, fenyltio, fenylsulfonyl, benzyloksy, benzyltio eller benzylsulfonyl,
R<2>og R<3>er like eller forskjellige og
- står for pyridyl, pyrimidyl, kinolyl eller isokinolyl, som kan være substituert med fluor, klor, metyl, metoksy eller trifluormetyl, eller - står for fenyl, som kan være substituert opp til 3 ganger likt eller forskjellig med metyl, etyl, propyl,
isopropyl, butyl, isobutyl, tert.-butyl, metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, isobutoksy,
tert.-butoksy, metyltio, etyltio, propyltio, isopropyltio, metylsulfonyl, etylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, fenyl, fenoksy, benzyl, benzyloksy, fluor, klor, brom, cyano, trifluormetyl, trifluormetoksy, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl, isopropoksykarbonyl, butoksykarbonyl, isobutoksykarbonyl eller tert.-butoksykarbonyl, hvorved
R<3>- også står for metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl og
isobutyl,
R<4>- står for hydrogen, cyklopropyl, cyklopentyl eller cykloheksyl, eller - står for metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert.-butyl, pentyl, isopentyl, heksyl eller isoheksyl, som kan være substituert med fluor, klor, brom, cyano, metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, isobutoksy, tert.-butoksy, metyltio, etyltio, propyltio, isopropyltio, butyltio, isobutyltio, tert.-butyltio, metylsulfonyl, etylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl, isobutylsulfonyl, tert.-butylsulfonyl, trifluormetyl, trifluormetoksy, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl, isopropoksykarbonyl, butoksykarbonyl, isobutoksykarbonyl, tert.-butoksykarbonyl, benzoyl, acetyl, etylkarbonyl, eller med en gruppe -NR<5>R^,
hvorved
R<5>og r<6>er like eller forskjellige og betyr metyl,
etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert.-butyl, fenyl, benzyl, acetyl, metylsulfonyl, etylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl eller fenylsulfonyl, - eller med pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, kinolinyl, isokinolyl, tienyl, furyl,
fenyl, fenoksy, fenyltio, fenylsulfonyl, benzyloksy, benzyltio eller benzylsulfonyl, hvorved de nevnte heteroaryl- og arylrester kan være substituert med fluor, klor, metyl, etyl, propyl, isopropyl, isobutyl, tert.-butyl, metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, isobutoksy, tert.-butoksy, trifluormetyl eller trifluormetoksy, eller
- står for tienyl, furyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, oksazolyl, isooksazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, kinolyl, isokinolyl, benzoksazolyl, benzimidazolyl eller benztiazolyl, hvorved de nevnte restene kan
være substituert med fluor, klor, metyl, etyl, propyl, Isopropyl, butyl, isobutyl, tert.-butyl, metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, isobutoksy, tert.-butoksy, fenyl, fenoksy, trifluormetyl, trifluormetoksy, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, isopropoksykarbonyl, propoksykarbonyl, butoksykarbonyl, isobutoksykarbonyl eller tert.-butoksykarbonyl, eller - står for fenyl som kan være substituert opp til 3 ganger likt eller forskjellig med metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert.-butyl, pentyl, isopentyl, heksyl, isoheksyl, metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, isobutoksy, tert.-butoksy, metyltio, etyltio, propyltio, isopropyltio, butyltio, isobytultio, tert.-butyltio, metylsulfonyl, etylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl, isobutylsulfonyl, tert.-butylsulfonyl, fenyl, fenoksy, fenyltio, fenylsulfonyl, benzyl, benzyloksy, benzyltio, benzylsulfonyl, fluor, klor, brom, cyano, trifluormetyl, trI fluormetoksy, trifluormetyltio, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl,
propoksykarbonyl, isopropoksykarbonyl, butoksy-- - karbonyl, isobutoksykarbonyl, tert.-butoksykarbonyl , eller med en gruppe -NR^R^.
hvorved
R<5>og R<k>har den ovenfor angitte betydning,
eller
- står for benzoyl, acetyl, etylkarbonyl, propylkarbonyl, isopropylkarbonyl, metylsulfonyl, etylsulfonyl, propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, butylsulfonyl, isobutylsulfonyl, tert.-butylsulfonyl, fenylsulfonyl eller" tolylsulfonyl, - står for aminokarbonyl, metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl- eller tert.-butyl-aminokarbonyl, dimetyl-, dietyl-, dipropyl-, diisopropyl-, dibutyl- eller diisobutylamino-karbonyl, fenylaminokarbonyl, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl, isopropoksykarbonyl, butoksykarbonyl, isobutoksykarbonyl eller tert.-butoksykarbonyl, X - står for en gruppe med formelen -CH2-CH2- eller -CH=CH-A - står for en gruppe med formelen
hvor
R<7>- betyr hydrogen, metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl,
isobutyl eller tert.-butyl,
R<8>- betyr hydrogen, metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl,
isobutyl, tert.-butyl eller benzyl, eller betyr et natrium-, kalium-, kalsium- eller magnesium- eller ammoniumion.
De substituerte pyrrolene i følge oppfinnelsen med den generelle formel (I) har flere asymmetriske karbonatomer og kan derfor foreligge i forskjellige stereokjemiske former. Såvel de enkelte isomerene som også deres blandinger er gjenstand for oppfinnelsen.
Avhengig av betydningen av gruppen X, henholdsvis restene A, dannes det forskjellige stereoisomerer , som i det følgende skal forklares nærmere: a) Dersom gruppen -X- står for en gruppe med formelen -CH=CH-, kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen foreligge i to stereoisomere former, som ved dobbeltbindingen kan være E-konfigurert (II) eller Z-konfigurert (III):
(R<1>til R<4>, A har den ovenfor angitte betydning).
Foretrukket er de forbindelser med den generelle formel (I) som er E-konfigurert (II).
b) Dersom resten -A- står for en gruppe med formelen
har forbindelsene med den generelle formel (I) minst to asymmetriske karbonatomer, nemlig de to karbonatomene som hydroksygruppene er bundet til. Avhengig av den relative stilling for disse hydroksygruppene i forhold til hverandre, kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen foreligge i erytro-konfigurasjonen (IV) eller i treo-konfigurasjonen (V).
Såvel av forbindelsene i erytro- som også i treo-konfigurasjonen foreligger det igjen to enantiomerer, nemlig 3R.5S-isomerer henholdsvis 3S,5R-Isomerer (erytro-form) såvel som 3R,5R-isomerer og 3S,5S-1somerer (treo-formen).
Foretrukket er herved de erytro-konfigurerte isomerene, særlig foretrukket er 3R,5S-isomeren såvel som 3R,5S-3S,5R-racematet.
c) Dersom resten -A- står for en gruppe med formelen
har de substituerte pyrrolene minst to asymmetriske karbonatomer, nemlig det karbonatom som hydroksygruppen er bundet til, og det karbonatom som resten med formelen er bundet til. Avhengig av hydroksygruppens stilling til den frie valensen på laktonringen, kan de substituerte pyrrolene foreligge som cis-laktoner (VI) eller som translaktoner (VII).
Såvel av cis-laktonet såvel som også av trans-laktonet foreligger igjen to isomerer, nemlig 4R,6R-isomeren, henholdsvis 4S,6S-isomeren (cis-lakton), såvel som 4R,6S-isomeren, henholdsvis 4S,6R-isomeren (trans-lacton). Foretrukkede isomerer er trans-laktonene. Særlig foretrukket er herved 4R,6S-isomeren (trans) såvel som 4R,6S-4S,6R-racematet.
Eksempelvis skal følgende isomere former av de substituerte pyrrolene nevnes:
Ganske spesielt foretrukket er forbindelsene med den generelle formel (Ia) og (Ib),
i hvilke
R<1>- står for cyklopropyl, metyl, etyl, propyl, isopropyl,
butyl, isobutyl eller tert.-butyl,
R<2>og R<3>- er like eller forskjellige og
- står for fenyl, som kan være substituert opp til 2 ganger likt eller forskjellig med metyl, etyl, propyl, isopropyl, metoksy, etoksy, fenoksy, benzyloksy, fluor, klor eller trifluormetyl,
hvorved
R<3>- også kan være metyl, etyl, propyl eller iso-propyl,
R<4>- står for hydrogen, cyklopropyl, cyklopentyl eller cykloheksyl, eller
- står for metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert.-butyl, pentyl, isopentyl, heksyl eller isoheksyl, eller
står for pyridyl, pyrimidyl, kinolyl, tienyl, furyl, - fenyl, fenoksy, fenylsulfonyl eller benzyloksy, som eventuelt er substituert med fluor, klor, metyl, metoksy, trifluormetyl eller trifluormetoksy,
eller
- står for fenyl, som er opp til 2 ganger likt eller forskjellig substituert med metyl, etyl, metoksy, etoksy, fenyl, benzyl, fluor, klor, trifluormetyl ,
eller
X - står for en gruppe med formelen A - står for en gruppe med formelen
hvor
R<7>- betyr hydrogen,
og
R<8>- betyr hydrogen, metyl eller etyl, eller betyr et
natrium- eller kaliumkation.
Dessuten ble det funnet en fremgangsmåte for fremstilling av de substituerte pyrrolene med den generelle formel (I)
i hvilken
R1,R2,R<3>,R<4>,R<5>, R<6>, X og A har den ovennevnte betydning,karakterisert vedat ketoner med den generelle formel (VIII)
i hvilken
R<1>,R<2>,R<3>ogR<4>har den ovenfor angitte betydning, og
R<»>' - står for alkyl, reduseres,
estrene forsåpes dersom syrene skal fremstilles,
karboksyl syrene ringsluttes dersom laktonene skal fremstilles,
enten estrene eller laktonene forsåpes dersom saltene skal fremstilles,
etenforbindelsene (X = -CH=CH-) hydreres etter vanlige metoder dersom etylenforbindelsene (X = -CH2-CH2-) skal fremstilles,
^ og isomerene eventuelt skilles.
Fremgangsmåten i følge oppfinnelsen kan forklares ved hjelp av følgende formelskjema:
Reduksjonen kan gjennomføres med vanlige reduksjonsmidler, foretrukket med slike, som er egnet for reduksjon av ketoner til hydroksyforbindelser. Særlig egnet er herved reduksjonen med metallhydrider, eller komplekse metallhydrider i inerte løsningsmidler, eventuelt i nærvær av et trialkylboran. Fortrinnsvis gjennomføres reduksjonen med komplekse metallhydrider, som eksempelvis litiumboranat, natriumboranat, kaliumboranat, sinkboranat, 1 itium-trialkylhydrido-borat, natrium-trialkyl-hydrido-boranater, natrium-cyano-trihydrido-borat eller 1itiumaluminiumhydrid. Ganske spesielt foretrukket gjennomføres reduksjonen med natriumborhydrid, i nærvær av trietylboran.
Som løsningsmidler egner seg herved de vanlige, organiske løsningsmidlene, som ikke "forandres under reaksjonsbetingelsene. Hertil hører foretrukket etere som eksempelvis dietyletere, dioksan, tetrahydrofuran eller dimetoksyetan, eller halogenhydrokarboner som eksempelvis diklormetan, triklormetan, tetraklormetan, 1,2-dikloretan, eller hydrokarboner som eksempelvis benzen, toluen eller eksylen. Likeså er det mulig å anvende blandinger av de nevnte løsningsmidlene. - Særlig foretrukket gjennomføres reduksjonen av ketongruppe til hydroksygruppe under betingelser, ved hvilke de andre funksjonelle gruppene, som eksempelvis alkoksykarbonylgruppen ikke forandres. Særlig egnet for dette er anvendelse av natriumborhydrid som reduksjonsmiddel, i nærvær av trietylbor i inerte løsningsmidler som fortrinnsvis etere.
Reduksjonen foregår vanligvis i et temperaturområde fra -80°C til romtemperatur, foretrukket fra -78°C til 0°C.
Fremgangsmåten i følge oppfinnelsen gjennomføres vanligvis ved normaltrykk. Det er imidlertid også mulig å gjennomføre reaksjonen ved undertrykk eller ved overtrykk (f.eks. i et område fra 0,5 til 5 bar).
Vanligvis anvendes reduksjonsmiddelet i en mengde fra 1 til 2 mol, foretrukket fra 1 til 1,5 mol beregnet på 1 mol av ketoforbindelsen.
Ved de ovenfor angitte reaksjonsbetingelsene reduseres vanligvis karbonylgruppen til hydroksygruppen, uten at det foregår reduksjon av dobbeltbindingen til enkeltbinding.
For fremstilling av forbindelser med den generelle formel (I), i hvilken X står for en etylengruppering, kan reduksjonen av ketonene (III) foregå under slike betingelser, ved hvilke såvel karbonylgruppen som også dobbeltbindingen reduseres.
Dessuten er det mulig å gjennomføre reduksjonen av karbonylgruppen og reduksjonen av dobbeltbindingen i to adskilte trinn.
Karboksyl syrene innenfor rammen av den generelle formel (I) tilsvarer formelen (Ic)
i hvilken
R1,R<2>,R<3>,R<4>,R<7>og X har den ovenfor angitte betydning.
Karbonsyreesterene innenfor rammen av den generelle formel (I) tilsvarer formelen (Id)
i hvilken
R<1>,R<2>,R<3>,R<4>,R<7>og X har den ovenfor angitte betydning, og
R<8>,- står for alkyl.
Saltene av forbindelsene i følge oppfinnelsen innenfor rammen av den generelle formel (I) tilsvarer formelen (le)
- I hvilken
R1,R<2>,R<3>,R<4>,R<7>og X har den ovenfor angitte betydning, og
M<n+>står for et kation.
Laktonene innenfor rammen av den generelle formel (I) tilsvarer formelen (If).
i hvilken
R<1>,R<2>,R<3>,R<4>, R<7>og X har den ovenfor angitte betydning.
For fremstilling av karboksylsyrene med den generelle formel (Ic) ifølge oppfinnelsen forsåpes i allmennhet karboksylsyre-estrene med den generelle formel (Id) eller laktonene med den generelle formel (If) ifølge vanlige metoder. Forsåpningen foregår i allmennhet ved at esterene eller laktonene behand-les i inerte løsningsmidler med vanlige baser, hvorved det vanligvis først oppstår salter med den generelle formel (le) som deretter i et andre trinn kan overføres til de fri syrene med den generelle formel (Ic) ved behandling med syre.
Vanlige uorganiske baser egner seg som baser for forsåpningen. Til disse hører foretrukket alkalihydroksyder eller jordalkalihydroksyder som eksempelvis natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd eller bariumhydroksyd, eller alkalikarbonater som natrium- eller kaliumkarbonat eller natriumhydrogenkarbo-nat, eller alkalialkoholater som natrium-etanolat, natrium-metanolat, kalium-metanolat, kalium-etanolat eller kalium-tert.-butanolat. Spesielt foretrukket anvendes natrium-- hydroksyd eller kaliumhydroksyd.
Som løsningsmidler for forsåpningen er vann, eller de vanlige organiske løsningsmidlene for en forsåpning, egnet. Til disse hører foretrukket alkoholer som metanol, etanol, propanol, isopropanol eller butanol , eller etere som tetrahydrofuran eller dioksan, eller dimetylformamid eller dimetylsulfoksid. Særlig foretrukket anvendes alkoholer som metanol, etanol, propanol, eller isopropanol. Likeså er det mulig å anvende blandinger av de nevnte løsningsmidlene.
Forsåpningen gjennomføres vanligvis i et temperaturområde fra 0 til +100°C, foretrukket fra +20°C til +8C<P>C.
Vanligvis gjennomføres forsåpningen ved normaltrykk. Det er imidlertid også mulig å arbeide ved undertrykk eller ved overtrykk (f.eks. fra 0,5 til 5 bar).
Ved gjennomføringen av forsåpningen anvendes basen i allmennhet i en mengde fra 1 til 3 mol, foretrukket fra 1 til 1,5 mol, beregnet på 1 mol av esteren henholdsvis laktonet. Særlig foretrukket anvendes molare mengder av reaktantene.
Ved gjennomføringen av reaksjonen oppstår i første trinn saltene av forbindelsene (le) ifølge oppfinnelsen som mellomprodukter, som kan isoleres. Syrene ifølge oppfinnelsen (Ic) oppnås ved behandling av saltene (le) med vanlige, uorganiske syrer. Til disse hører foretrukket mineralsyre som eksempelvis klorhydrogensyre, bromhydrogen-syre, svovelsyre eller fosforsyre. Det har herved vist seg fordelaktig ved fremstillingen av karboksylsyrene (Ic), å avsyre den basiske reaksjonsblandingen fra forsåpningen i et andre trinn uten isolering av saltene. Syrene kan da isoleres på vanlig måte.
For fremstilling av laktonene med formel (If) ifølge oppfinnelsen ringsluttes vanligvis karboksylsyrene (Ic) ifølge -oppfinnelsen i følge vanlige metoder, eksempelvis ved oppvarming av den tilsvarende syre i Inerte, organiske løsningsmidler, eventuelt i nærvær av en molsikt.
Som løsningsmidler egner seg herved hydrokarboner som benzen, toluen, xylen, jordoljefraksjoner, eller tetralin eller diglym eller triglym. Foretrukket anvendes benzen, toluen eller xylen. Likeså er det mulig å anvende blandinger av de nevnte løsningsmidlene. Særlig foretrukket anvendes hydrokarboner, spesielt toluen, i nærvær av en molsikt.
Ringslutnlngen gjennomføres vanligvis i et temperaturområde fra -40°C til +200°C, foretrukket fra -25°C til +50°C. Ringslutningen gjennomføres vanligvis ved normaltrykk, men det er imidletid mulig å gjennomføre fremgangsmåten ved undertrykk eller overtrykk (f.eks. i et område fra 0,5 til 5 bar ).
Dessuten kan ringslutningen også utføres i inerte, organsike løsningsmidler, ved hjelp av ringsluttende henholdsvis vannavspaltende midler. Som vannavspaltende midler anvendes herved fortrinnsvis karbodiimider. Som karbodiimider anvendes foretrukket N,N'-dicykloheksylkarbodlimid-para-toluensulf onat , N-cykloheksyl-N'-[2-(N''-metylmorfolinium ) - etyl]karbodiimid eller N-(3-dimentylaminopropyl)-N'-etyl-karbodiimid-hydroklorld.
Som løsningsmidler egner seg herved de vanlige organiske løsningsmidlene. Til disse hører foretrukket etere som dietyleter, tetrahydrofuran eller dioksan, eller klorhydrokarboner som metylenklorid, kloroform eller tetraklorkarbon, eller hydrokarboner som benzen, toluen, xylen eller jordoljefraksjoner. Særlig foretrukket anvendes klorhydrokarboner som eksempelvis metylenklorid, kloroform eller tetraklorkarbon, eller hydrokarboner som benzen, toluen, xylen eller jordoljefraksjoner.
Reaksjonen gjennomføres vanligvis i et temperaturområde fra 0 til +80°C, foretrukket fra +10 til +50°C.
Ved gjennomføringen av ringslutningen har det vist seg fordelaktig å anvende karbodiimider som dehydratiserende midler.
Adskillelsen av isomerene i de stereo!somere, enhetlige bestanddelene foregår i allmennhet Ifølge vanlige metoder som eksempelvis beskrevet av E.L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962. Adskillelsen av isomerene foretas herved fortrinnsvis på trinnet med de racemiske laktonene eller esterene. Særlig foretrukket overføres herved den racemiske blandingen av erytro-esteren (IV) ved behandling enten med D-( + )- eller L-( - )-cx-metyl-benzylamin ifølge vanlige metoder til de diastereomere dihydroksyamidene (lg)
som deretter som vanlig kan skilles i de enkelte diastereo-merene ved kromatografi eller"krystallisasjon. Etterfølgende hydrolyser av de rene, diastereomere amidene ifølge vanlige metoder, eksempelvis ved behandling av de diastereomere amidene med uorganiske baser som natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd i vann og/eller organiske løsningsmidler som alkoholer, f.eks. metanol, etanol, propanol eller isopropanol, gir de tilsvarende, enantiomer-rene dihydroksysyrene (Ic), som kan overføres til de enantiomer-rene laktonene ved ringslutning. I allmennhet gjelder for fremstillingen av -forbindelsene ifølge oppfinnelsen med den generelle formel (I) i enantiomer-ren form, at konfigurasjonen av slutt-produktet etter den ovenfor beskrevne metoden er avhengig av konfigurasjonen av utgangsstoffene.
Adskillelsen i isomerer skal som eksempel forklares ved hjelp av følgende skjema:
Diketoner (VIII) som anvendes som utgangsstoffer, er nye.
Det ble funnet en fremgangsmåte for fremstilling av ketonene ifølge oppfinnelsen med den generelle formel (VIII)
i hvilken
R1,R<2>,R<3>,R<4>,R<5>,r<6>har den ovenfor nevnte betydning,
og
R<8,>- står for alkyl,
karakterisert vedat aldehyder med den generelle formel (IX)
i hvilken
R<*>,R<2>,R<3>ogR<4>har den ovenfor angitte betydning,
omsettes i inerte løsningsmidler med aceteddiksyreestere med den generelle formel (X)
i hvilken
R<8>' har den ovenfor angitte betydning, i nærvær av baser.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan eksempelvis forklares ved hjelp av følgende formelskjema:
Som baser kommer herved på tale de vanlige, sterkt basiske forbindelsene. Til disse hører foretrukket litiumorganiske forbindelser som eksempelvis N-butyllitium, sec.-butyllitium, tert.-butyllitium eller fenyllitium, eller amider som eksempelvis litiumdiisopropylamid, natriumamid eller kalium-amid, eller litiumheksametyldisilylamid, eller alkalihydrider som natriumhydrid eller kaliumhydrid. Likeså er det mulig å anvende blandinger av de nevnte baser. Særlig foretrukket anvendes N-butyllitium eller natriumhydrid eller en blanding av disse.
Som løsningsmidler egner seg herved de vanlige organiske løsningsmidlene, som ikke forandres under reaksjonsbetingelsene. Til disse hører foretrukket etere som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan eller dimetoksyetan, eller hydrokarboner som benzen, toluen, xylen, cykloheksan, heksan eller jordoljefraksjoner. Likeså er det mulig å anvende blandinger av de nevnte løsningsmidlene. Særlig foretrukket anvendes etere som dietyleter eller tetrahydrofuran.
Reaksjonen gjennomføres vanligvis i et temperaturområde fra -8C<T>C til +50'C, foretrukket fra -2CPC til romtemperatur.
Fremgangsmåten gjennomføres vanligvis ved normaltrykk, men det er også mulig å gjennomføre fremgangsmåten ved undertrykk eller overtrykk, f.eks. i et område fra 0,5 til 5 bar.
Ved gjennomføring av fremgangsmåten anvendes aceteddiksyre-esteren i allmennhet i en mengde fra 1 til 2, foretrukket fra 1 til 1,5 mol, beregnet på 1 mol av aldehyder.
De aceteddiksyreestere med formel (X) som anvendes som utgangsstoffer, er kjente eller kan fremstilles ved hjelp av kjente metoder [Beilstein's Handbuch der organischen Chemie III . 632; 438].
Som aceteddiksyreestere som fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen skal eksempelvis nevnes;
aceteddiksyremetylester, aceteddiksyreetylester, acet-eddiksyrepropylester, aceteddiksyreisopropylester.
De aldehyder med den generelle formel (IX) som anvendes som utgangsstoffer, er nye.
Det er dessuten funnet en fremgangsmåte for fremstilling av aldehydene med den generelle formel (IX)
i hvilken
R1,R2,R3,R<4>, r<5>0g r<6>nar (jen ovenfor nevnte betydning, som erkarakterisert ved, at pyrroler med den generelle formel (XI)
i hvilken
r! ,R<2>,R<3>ogR<4>har den ovenfor angitte betydning,
- omsettes i inerte løsningsmidler i nærvær av hjelpestoffer med N,N,-dimetylaminoakrolein med formel (XII)
Fremgangsmåten i følge oppfinnelsen kan eksempelvis gjøres tydeligere ved hjelp av følgende formelskjema:
Som løsningsmidler er herved de vanlige organiske løsnings-midlene egnet, som er stabile under reaksjonsbetingelsene. Til disse hører foretrukket hydrokarboner som benzen, toluen, xylen, heksan, jordoljefraksjoner, klorbenzen eller diklor-benzen, eller etere som dietyleter, dioksan eller tetrahydrofuran, eller klorhydrokarboner som metylenklorid, kloroform eller tetraklorkarbon, eller acetonitril. Likeså er det mulig å anvende blandinger av de nevnte løsningsmidlene. Særlig foretrukket anvendes vannfri acetonitril eller kloroform.
Som hjelpestoffer anvendes vanligvis syreklorider. Foretrukket anvendes fosforoksyklorid eller fosgen, særlig foretrukket fosforoksyklorid.
Reaksjonen gjennomføres i et temperaturområde fra -20°C til +150°C, foretrukket fra 0°C til +10CC.
Fremgangsmåten gjennomføres vanligvis ved normaltrykk. Det er imidlertid også mulig å gjennomføre fremgangsmåten ved undertrykk eller overtrykk (f.eks. i et område fra 0,5 til 5 bar ).
Ved gjennomføringen av fremgangsmåten anvendes dimetyl-aminoakroleinet i allmennhet I en mengde fra 2 til 6, foretrukket fra 3 til 4 mol, beregnet på 1 mol av pyrrolen.
De pyrroler med den generelle formel (XI) som anvendes som utgangsstoffer, er kjente eller kan fremstilles ifølge kjente metoder [A. Glossauer "Die Chemie der Pyrrole", Springer Verlag Berlin, 1974] .
Forbindelsene Ifølge oppfinnelsen med den generelle formel (I) har verdifulle farmakologiske egenskaper, særlig er de inhibitorer av 3-hydroksy-3-metyl-glutarylkoenzym A (HGM-CoA) reduktase og som følge av dette inhibitorer av kolesterol-biosyntesen. De kan derfor anvendes for behandling av hyper1ipoproteinåmie , 1ipoproteinémie eller arteriosklerose. De aktive stoffene ifølge oppfinnelsen bevirker dessuten en senkning av kolesterol innholdet i blod.
De nye aktive stoffene kan på kjent måte overføres til vanlige formuleringer, som tabletter, dragéer, piller, granulater, aerosoler, siruper, emulsjoner, suspensjoner og løsninger, under anvendelse av inerte, ikke-toksiske, -farmasøytisk egnede bærerstoffer eller løsningsmidler. Herved skal den terapeutisk virksomme forbindelsen foretrukket være til stede i en konsentrasjon fra ca. 0,5 til 95 vekt-$, foretrukket 1 til 90 vekt-$, av totalblandingen, dvs. i mengder, som er tilstrekkelige til å nå det angitte doseringsspillerom.
Preparatene fremstilles eksempelvis ved å fortynne det aktive stoffet med løsningsmidler og/eller bærerstoffer, eventuelt under anvendelse av emulgeringsmidler og/eller despergerings-midler, hvorved det f.eks. ved benyttelse av vann som fortynningsmiddel eventuelt kan anvendes organiske løsnings-midler som hjelpeløsningsmidler.
Som hjelpestoffer skal eksempelvis oppføres; vann, ikke-toksiske, organiske løsningsmidler, som f.eks. parafin (f.eks. jordoljefraksjoner), planteoljer (f.eks. jordnøtt-/sesamolje), alkoholer (f.eks. etylalkohol, glyserol), bærerstoffer, som f.eks. naturlige stenmel (f.eks. kaolin, leirjord, talkum, krytt), syntetiske stenmel (høydispergert kiselsyre, silikater), sukker (f.eks. rør-, melke- og druesukker), emulgeringsmidler (f.eks. polyoksyetylen-fettsyreestere, polyoksyetylen-fettalkohol-etere , alkyl-sulfonater og arylsulfonater), dispergeringsmidler (f.eks. lignin-sulfitavluter, metylcellulose, stivelse og polyvinyl-pyrrolidon) og glidemidler (f.eks. magnesiumstearat, talkum, stearinsyre og natriumlaurylsulfat).
Applikasjonen foregår på vanlig måte, fortrinnsvis oralt, parenteralt, perlingualt eller intravenøst. Ved oral anvendelse kan tablettene naturligvis foruten de nevnte bærerstoffene også inneholde tilsetninger, som natriumsitrat, kalsiumkarbonat og dikalsiumfosfat sammen med forskjellige tilsetningsstoffer, som stivelse, fortrinnsvis potetstivelse, gelatin og lignende. Videre kan det medanvendes glidemidler, som magnesiumstearat, natriumlaurylsulfat og talkum for
tablettering. Vandige suspensjoner kan det til de aktive stoffene foruten de ovenfor nevnte hjelpestoffene tilsettes forskjellige smaksforbedrende stoffer og fargestoffer.
Ved parenteral anvendelse kan løsningene av de aktive stoffene anvendes ved tilsetning av egnede flytende bærer-materialer.
I allmennhet har det vist seg fordelaktig for oppnåelse av virksomme resultater ved intravenøs applikasjon å tilføre mengder fra ca. 0,001 til 1 mg/kg, fortrinnsvis ca. 1,01 til 0,5 mg/kg kroppsvekt, og ved oral applikasjon oppgår doser-ingen til ca. 0,01 til 20 mg/kg, fortrinnsvis 0,1 til 10 mg/kg kroppsvekt.
Tross dette kan det eventuelt være nødvendig å avvike fra de nevnte mengder, og dette i avhengighet av kroppsvekt henholdsvis applikasjonsvei, av individuelle forhold overfor medikamentet, arten av dets sammensetning og tidspunktet henholdsvis intervallet til hvilket tilførselen foregår. Således kan det i noen tilfeller være tilstrekkelig, å anvende mindre enn den foran nevnte minstemengden, mens den nevnte øvre grensen i andre tilfeller må overskrides. Ved anvendelse av større mengder kan det være anbefalelsesverdig å fordele disse over flere enkelttilslutninger i løpet av dagen.
Fremstillingseksempler
Eksempel 1
1-(4-fluorfenyl)-4-metyl-pent-l-en-3-on
- Til 198,4 g (1,6 mol) ny destillert 4-fluorbenzaldehyd og 137,6 g (1,6 mol) metyl i sopropylketon i 300 ml metanol tildryppes 75 ml 15#-ig kalilut og omrøres over natten ved romtemperatur. Så nøytraliseres med 10 ml eddiksyre, 1 1 vann tilsettes og det ekstraheres med to 500 ml porsjoner eter. De forenede organiske fasene vaskes med 500 ml mettet natriumklorid-løsning og tørkes over natriumsulfat. Etter avtrekking av løsningsmiddelet destilleres i høyvakuum.
Utbyttet: 198,6 g (65$ av teorien) gulaktig olje
Kp.: 103°C (0,3 mbar)
%-NMR (CDC13): S = 1,2 (d, 6H, CH3); 2,9 (sept, IH, CH-(CH3)2);6,8 (d, 1H, olefin-H); 7,1 (m,
2H, aromater-H); 7,6 (m, 3H, aromater-H + olefin-H).
Eksempel 2
2-(4-fluorfenyl)-5-metyl-l-fenyl-heksan-l,4-dion
Til en løsning av 5,88 g (0;12 mol) natrlumcyanld i 300 ml dimetylformamld, tildryppes ved 35'C en løsning av 63,6 g (0,6 mol) nydestillert benzoldehyd i 300 ml dlmetylformamld i løpet av 30 minutter og det omrøres videre i 5 minutter ved denne temperaturen. Så inndryppes i løpet av 1,5 timer 86,5 g (0,45 mol) 1-(4-fluorfenyl)-4-metyl-pent-l-en-3-on (eksempel 1) i 500 ml dimetylformamid og etterrøres i 1 time, hvorved temperaturen hele tiden holdes ved 35°C.
Etter tilsetning av 1 1 vann ekstraheres det fire ganger med 400 ml kloroform hver gang, de forenede, organiske fasene vaskes med 1 1 mettet natriumhydrogenkarbonat-løsning og 1 1 vann og tørkes over natriumsulfat. Etter inndamping i vakuum destilleres under forminsket trykk til det til sist går over en fraksjon ved 138-142°C (0,9 mbar). Destillasjonsresten
(132) kromatograferes så i to porsjoner på en søyle (1,5 kg
kiselgel 230 - 400 mesh, <p 9 cm), med petroleter/etylacetat (10:1). Produktet oppnås etter 4-7 1 elueringsmiddel. Etter avtrekking av løsningsmiddelet blir det igjen 90,0 g (67$ av det teoretiske) av en fargeløs olje.
<1>H-NMR (CDCI3): S=1,08 (d, 3H, CH3) ; 1,12 (d, 3H, CH3) ;
2,65 (sept, IH, CH-(CH3)2);2,7 (dd, 1H, -CO-CH2-CH); 3,6 (dd, 1H, -CO-CH2-CH);
5,12 (dd, 1H, H-C-C6H4-F); 6,95 (m, 2H, aromater-H); 7,23 (m, 2H, aromater-H);
7,4 (m, 3H, aromater-H); 7,95 (m, 2H, aromater-H).
Eksempel 3
3-(4-fluorfenyl)-5-isopropyl-l-metyl-2-fenyl-pyrrol
2,98 g (lOmmol) 2-(4-fluorfenyl)-5-metyl-1-fenyl-heksan-1,4-dlon (eksempel 2) oppvarmes i 10 ml 40$-ig, vandig metylamin-løsning til 80°C og tilsettes ca. 14 ml etanol, slik at det - oppstår en klar løsning. Det oppvarmes ytterligere 30 minutter til tilbakeløp og etter avkjøling avsuges bunn-fallet. Dette vaskes med litt etanol og tørkes i en vakuum-eksikator over fosforpentoksyd.
Utbyttet: 1,8 g (61$ av det teoretiske) fargeløse kry
staller.
Smeltepunkt: 114 "C
<1>H-NMR (CDCI3)<:><§><=>1,35 (d, 6H, CH-(CH3)2); 3,9 (sept, IH,
CH-(C<H>3)2); 3,42 (s, 3H, N-CH3); 6,17 (s,lH, pyrrol-H); 6,8 - 7,4 (m, 9H, aromater-H).
Eksempel 4
(E)-3-[3-(4-fluorfenyl)-5-isopropyl-l-metyl-2-fenyl-pyrrol-4-yl]prop-2-enal
1,64 ml (18 mmol) fosforoksyklorid tilsettes til 10 ml vannfrl acetonitril. Under argon tildryppes først ved -10°C til 0°C en løsning av 1,85 g (16,8 mmol) 90$-ig dimetylamino-akrolein i 7 ml acetonitril og så ved -5°C til 0°C en løsning av 1,76 g (6 mmol) 3-(4-fluorfenyl)-5-isopropyl-l-metyl-2-fenyl-pyrrol (eksempel 3) i 7 ml acetonitril. Det oppvarmes over natten på tilbakeløp. Denne satsen tilsettes så ved ICC til suspensjonen av 4,4 g natriumhydroksyd i 65 ml vann og 65 ml toluen, slik at temperaturen ikke overstiger 25°C. Etter 1,5 timers omrøring ved romtemperatur filtreres over kiselgur og fasene skilles.
Den organiske fasen tørkes så over natriumsulfat, inndampes og kromatograferes på en søyle (100 g silikagel 230-400 mesh, (p 4 cm, metylenklorid). Det rensede produktet utkokes til slutt i metanol.
Utbyttet: 1,3 g (62$ av det teoretiske) gulaktig faststoff. Smeltepunkt: 215°C
1-H-NMR (CDC13): S = 1,5 (d, 6H, CH-(CH3)2); 3,5 (m, 4H, N-CH3+ CH-(C<H>3)2); 5,8 (dd, IH, olefin-H); 6,8 - 7,3 (m, 9H, aromater-H); 7,6 (d, IH, olefin-H); 9,4 (d, IH,CHO ).
Eksempel 5
Metyl-(E )-7 -[3-( 4-f luorfenyl )-5-isopropyl-l-metyl-2-fenyl-pyrrol-4-yl]-5-hydroksy-3-okso-hept-6-enoat
Under argon tildryppes til en' suspensjon av 0,11 g (3,6 mmol) 80$-ig natriumhydrid i 10 ml tørt tetrahydrofuran ved 0°C 0,38 g (3,3 mmol) aceteddiksyremetylester. Etter 15 minutter tildryppes ved samme temperatur i løpet av 10 minutter 2,1 ml 15$-ig "butyllitium i heksan og etteromrøres i 15 minutter. Så tildryppes en løsning av 1,04 g (3 mmol) (E )-3-[3'-(4 "-fluorfenyl)-5'-isopropyl-1'-metyl-2'-fenyl-pyrrol-4'-yl]prop-2-enal (eksempel 4) i 15 ml tørt tetrahydrofuran ved 0°C og omrøres i ytterligere 15 minutter ved denne temperaturen. -Deretter tilsettes forsiktig 15 ml 0,6 N saltsyre, blandingen ekstraheres tre ganger med hver gang 15 ml eter, de forenede, organiske fasene vaskes med mettet natriumkloridløsning og tørkes over natriumsulfat. Etter lnndamping 1 vakuum kromatograferes resten i en søyle (50 g silikagel 230 - 400 mesh, cp 3 cm) med toluol/etylacetat (5:1).
Utbyttet: 0,58 g (42$ av det teoretiske) gulaktig olje.<i>H-NMR (CDC13): S = 1,45 (d, 6H, CH-(CH3)2)<;>2,65 (m, 2H,-CH(0H)-CH2-C0-); 3,45 (m, 5H, N-CH3, CH2-C0CH3); 3,73 (s, 3H, 0-CH3); 4,58 (m, IH, HO-C-H); 5,2 (dd, IH, olefin-H); 6,0 (m, IH, olefin-H); 6,8 - 7,3 (m, 9H, aromater-H).
Eksempel 6
Metyl-erytro-(E)-7-[3-(4 -f luorfenyl )-5 -Isopropyl -1 -metyl-2 - fenyl-pyrro1-4-yl]-3,5-dihydroksy-hept-6-enoat.
Til en løsning av 465 mg (1 mmol) metyl-(E)-7-[3'-(4"-fluor-fenyl )-5 '-isopropyl-1 '-metyl-2 ' - f enyl-pyr r ol-4 '-yl]-5-hyd-roksy-3-okso-hept-6-enoat (eksempel 5) i 15 ml tørt tetrahydrofuran tildryppes ved romtemperatur under argon 1,2 ml (1,2 mmol) IM trietylboran-løsning i heksan, luft føres i 5 minutter gjennom løsningen og det avkjøles så til -78°C.
Det tilsettes 47 mg (1,24 mmol) natriumborhydrid og langsomt 0,6 ml metanol, og det omrøres i 15 minutter ved minus -78°C og 15 minutter ved -30°C.
Ved 0°C tildryppes så en løsning av 3,3 ml 30$-ig hydrogen-peroksyd i 7 ml vann, det oppvarmes til romtemperatur, ekstraheres med 15 ml etylacetat, den organiske fasen vaskes med 10 ml 0,5 N saltsyre og mettet natriumkloridløsning og inndampes under forminsket trykk. Resten (450 mg) kromatograferes på 80 g silikagel 230-400 mesh, i en søyle med 4 cm diameter med petroleter/etylacetat (1:1).
Utbyttet: 240 mg (52$ av det teoretiske) gulaktig olje.
MS: m/e 465 (5$, M+), 447 (80$, M-H20).
<1->H-NMR (CDCI3)<:>S = 1,45 (d, 6H, CH-(CH3)2); 1,6 (m, 2H,
CH(0H)-CH2-CH0H) ; 2,45 (m, 2H, CH2-C02-CH3); 2,6 (d, IH, OH); 3,4 (sept, IH, CH-(CH3)2); 3,5 (s, 3H, N-CH3);
3,6 (d, IH, OH); 3,7 (s, 3H, 0-CH3);
4,2 (m, IH, OH-CH); 4,4 (m, IH, HO-CH);
5,2 (dd, IH, olefin-H); 6,6 (d, IH, olefin-H); 6,8 - 7,3 (m, 9H, aromater-H).
Eksempel 7
l-(4-fluorfenyl)-4-metyl-pent-2-en-l-on
Til 138,1 g (1,0 mol) 4-fluoracetofenon tilsettes en løsning av 17 g (0,3 mol) kal iumhydroksyd i 125 ml vann/125 ml metanol, det oppvarmes til 50°C og tildryppes i løpet av 1,5 timer 80 g (1,1 mol) 2-metylpropanal, hvorved det utfelles et - faststoff. Etter ytterligere 3,5 timers omrøring ved 50°C avkjøles det til 25°C, faststoffet avsuges, vaskes med 150 ml metanol og etter tørking oppnås 132,3 g dimert kondensasjons-produkt. Faststoffet hiandes med 5 g natriumacetat og destilleres i vannstrålevakuum over en 20 cm vigrøkolonne. Det oppnås en blanding (1:1,8) av 1-(4-fluorfenyl)-4-metyl-pent-2-en-l-on og l-(4-fluorfenyl)-4-metyl-pent-3-en-l-on.
Utbyttet: 120,2 g (62$ av det teoretiske).
Kp.: 132°C (14 mbar).
<i>H-NMR (CDCI3): S = 1,15 (d, 6H, CH3); 1,7 (s, 3H, CH3);
1,8 (s, 3H, CH3); 2,6 (sept, IH, CH-(CH3)2); 3,7 (d, 2H, CH2-CH=C(CH3 )2 );
5,4 (m, IH, CH2-CH=C(CH3)2); 6,7 (d,
IH, olefin-H); 7,1 (dd, IH, olefin-H);
7,2 (m, 4H, aromaer-H); 8,0 (m, 4H, aromater-H).
Eksempel 8
l-(4-fluorfenyl)-4-metyl-3-(1-nitroetyl)-pentan-l-on
Til en løsning av 50 g (0,26 mmol) av isomerblandingen (1.1,8) fra eksempel 7, og 25 g (0,3 mol) nitroetan i 150 ml acetonitril tildryppes ved 0°C 18,9 g (0,13 mol) 1,5-diazabi-cyklo( 5 ,4,0)undec-5-en i 100 ml acetonitril. Etter 2 timers omrøring ved 25°C tilsettes 260 ml lN-saltsyre og ekstraheres tre ganger med diklormetan. De forende, organiske fasene vaskes 130 ml lN-saltsyre, natriumhydrogenkarbonatløsning og vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Det oppnås 63 g av en olje, som kromatograf eres over 800 g silikagel med petroleter/etylacetat 10:1.
Utbytte: 31 g (44$ av det teoretiske) olje som diastereomer-blanding.
Eksempel 9
l-(4-fluorfenyl)-3-isopropyl-pentan-l,4-dion
Til en løsning av 18,7 g (70 mmol) olje fra eksempel 8 i 120 ml etanol tilsettes 40 ml 2 N natronlut og tildrypper denne løsningen ved 0°C til 64 ml 3 N svovelsyre. Etter 1 times omrøring ved romtemperatur fjernes etanolen i vakuum, resten opptas i vann/diklormetan, ekstraheres 3 ganger med diklormetan, de forenede organiske fasene vaskes med 1 N saltsyre såvel som mettet natriumhydrogenkarbonatløsning og vann. Løsningen som er tørket over natriumsulfat, inndampes i vakuum og den oppnådde olje (18,4 g) kromatograferes over silikagel med petroleter/etylacetat (10:1).
Utbyttet: 16 g (97$ av det teoretiske).
<i>H-NMR (CDC13): S = 0,9 (d, 3H, CH3); 1,0 (d, 3H, CH3);
2,1 (sept, IH, CH(CH3)2)<;>2,3 (s, 3H, CH3C=0);-' 2,9 (dd, IH, CH2-C=0); 3,1
(m, IH, CH-C=0); 3,5 (dd, IH, CH3-C=0);
7,1 (m, 2H, aromater-H); 8,0 (m, 2H, aromater-H).
Eksempel 10
2-(4-fluorfenyl)-5-metyl-l-fenyl-4-isopropyl-pyrrol.
En løsning av 25,3 g (0,11 mol) eksempel 9, 70 g (0,75 mol) anilin og en spakelspiss p-toluensulfonsyre 1 toluen oppvarmes over natten på en vannavskiller under tllbakeløp. Løsningsmiddelet fjernes deretter i vakuum og resten (20,2 g) omkrystalllseres fra petroleter.
Utbyttet: 7,1 g (22,5$ av det teoretiske).
<1>H-NMR (CDCI3): S = 1,3 (d, 6H, (CH3)2CH); 2,1 (s, 3H,
CH3); 2,9 (sept, IH, CH(CH3)2); 6,3 (s, IH, pyrrol-H); 6,8 (m, 2H, aromater-H); 7,0 (m, 2H, aromater-H); 7,1 (m, 2H, aromater-H); 7,4 (m, 3H, aromater-H).
Eksempel 11
(E)-3-[2-(4-fluorfenyl)-5-metyl-1-fenyl-4-isopropyl-pyrrol-3-yl]-prop-2-enal.
Den ovenfor nevnte forbindelse oppnås analogt med eksempel 4 fra forbindelsen fra eksempel 10.
Utbyttet: 82$ av det teoretiske.
<i>H-NMR (CDCI3): S = 1,4 (d, 6H, (CH3)2CH); 2,1 (s, 3H,
CH3)<;>3,3 (sept, IH, CH(CH3)2)<;>6,2 (dd, IH, olefin-H); 6,9 (m, 2H, aromater-H); 7,0 (m, 4H, aromater-H); 7,3 (m, 3H, aromater-H); 7,4 (d, IH, olefin-H);
9,4 (d, IH, CHO).
Eksempel 12
Metyl - ( E ) -7 - [ 2 - ( 4 -f luorfenyl ) -5-me tyl-1 -fenyl-4 -isopropyl - pyrrol-3-yl]-5-hydroksy-3-okso-hept-6-enat
Den ovenfor nevnte forbindelse oppnås analogt med eksempel 5 fra forbindelsen fra eksempel 11.
Utbyttet: 0,7g (35$ av det teoretiske)
<1->H-NMR (CDC13): S = 1,4 (d, 6H, (CH3)2CH); 2,1 (s, 3H,
CH3); 2,7 (m, 2H, CH(0H)CH2); 3,2 (sept, IH, CH(CH3)2)<;>3,5 (s, 2H, CH2C00CH3); 3,7 (s, 3H, 0CH3); 4,6 (m, IH, CHOH); 5,4 (dd, IH, olefin-H); 6,5 (d, IH, olefin-H); 6,8 (m, 2H, aromater-H); 7,0 (m, 2H, aromater-H); 7,2 (m, 5H, aromater-H).
Eksempel 13
Metyl-erytro-(E)-7-[2-(4-fluorfenyl)-5-metyl-1-fenyl-4-- isopropyl-pyrrol-3-yl]-3,5-dihydroksy-hept-6-enat
Den ovenfor nevnte forbindelse oppnås analogt med eksempel 6 fra forbindelsen fra eksempel 12.
Utbyttet: 0,42g (69$ av det teoretiske)
<1->H-NMR (CDCI3)<:>S = 1,4 (d, 6H, CH(CH3)2); 1,6 (m, 2H, CH2-CHOH); 2,1 (s, 3H, CH3); 2,5 (m, 2H, CH2C00CH3); 3,2 (sept, IH, CH(CH3)2)<;>
3,7 (s, 3H, 0CH3); 4,2 (m, IH, CHOH);
4,4 (m, IH, CHOH); 5,4 (dd, IH, olefin-H); 6,5 (d, IH, olefin-H); 6,8 - 7,3 (m, 9H, aromater-H).
Eksempel 14
Metyl-erytro-(E)-7-[l-(2,6-dimetylfenyl)-2-(4-fluorfenyl)-5-metyl-4-isopropyl-pyrrol-3-yl]-3,5-dihydroksy-hept-6-enoat
Den ovenfor nevnte forbindelse oppnås analogt med eksempel 13.
Utbyttet: 67$ av det teoretiske
%-NMR (CDCI3): S = 1,4 (d, 6H, (CH3)2)CH); 1,6 (m, 2H,
CH2-CH0H); 2,0 (m, 9H, CH3); 2,5(m, 2H, CH2C00CH3)<;>3,2 (m, IH, 0H-(CH3)2)<;>
3,7 (s, 3H, 0CH23); 4,2 (m, IH, CHOH);
4,4 (m, IH, CHOH); 5,5 (dd, IH, Olefin-H); 6,5 (d, IH, olefin-H); 6,7 - 7,3 (m, 7H, aromater-H).
Eksempel 15
Metyl-erytro-(E)-7-[l-benzyl-2-( 4 - fluor f enyl )-4-i sopropyl-pyrrol-5-metyl-pyrrol-3-yl]-3,5-dihydroksy-hept-6-enoat
Den ovenfor nevnte forbindelse oppnås analogt med eksempel 13.
Utbyttet: 39$ av det teoretiske
<1->H-NMR (CDCI3): S = 1,3 (d, 6H, (CH3)2CH); 1,6 (m, 2H,
CH2CHOH)-;- 2,1 (s, 3H, CH3); 2,5 (m, 2H, CH2C00CH3)<;>3,1 (m, IH, CH(CH3)2)<;>
3,7 (s, 3H, 0CH3); 4,2 (m, IH, CHOH);
4,3 (m, IH, CHOH); 4,9 (s, 2H, CH2Ph);
5,3 (dd, IH, Olefin-H); 6,5 (d, IH, olefin-H); 6,7 - 7,3 (m, 9H, aromater-H).
I analogi med eksempel 15 og de reaksjoner som er beskrevet i eksemplene 1-5 ble de forbindelser som er oppført i tabell 1 oppnådd:
Eksempel 34 3-(4-fluorfenyl)-5-isopropyl-l,2-difenyl-pyrrol
10,1 g (34 mmol) 2-(4-fluorfenyl)-5-metyl-l-fenyl-heksan-l,4-dion (eksempel 2) og 9,3 mmol anilin (102 mmol) oppvarmes i 150 mg toluen under tilsetning av 500 mg p-toluensulfonsyre i 24 timer på en vannutskiller under tilbakeløp. Etter avkjøling og fortynning med eddiksyreetylester, vaskes med 1 N-saltsyre og deretter med natriumhydrogenkarbonat-løsning, tørkes over magnesium og inndampes i vakuum. Deretter kromatograferes på silikagel.
Utbytte: 4,4 g ( 37% av det teoretiske)
<1>H-NMR (CDC13 ) : = 1,17 (d, 6H); 2,70 (sept., IH) ; 6,28
(s , IH); 6,80 - 7,30 (m, 14H) .
Analogt med eksempel 6 og de reaksjoner som er beskrevet i eksemplene 1, 2, 33, 4 og 5 ble de forbindelser som er oppført i tabell 2 oppnådd:
Eksempel 43 2-(4-fluorfenyl)-l,5-dimentyl-heksan-l,4-dlon
Til en løsning av 19,2 g (0,1 mol) l-(4-fluorfenyl)-4-metyl-pent-l-en-3-on og 8,6 ml (0,12 mol) nitroetan i 100 ml acetonitril p.a. tildryppes ved 0<*>C en løsning av 7,9 g (0,05 mol) 1,5-diazabicyklo(5,4,0)undec-5-en i 50 ml acetonitril p.a. Deretter omrøres i 3 timer ved romtemperatur og 100 ml 0,5 N-saltsyre tilsettes. Etter ekstraksjon med metylenklorid tørkes den organiske fasen med natriumsulfat og inndampes. Den oljeaktige resten oppløses i 100 ml etanol og tilsettes ved romtemperatur en løsning av 4,8 g (0,12 mol) natriumhydroksyd i 60 ml vann. Denne reaksjonsløsningen tildryppes så under isavkjøling til en løsning av 13,3 ml (0,25 mol) konsentrert sovovelsyre i 100 ml vann. Etter 0,5 time omrøring ved romtemperatur fortynnes med vann og ekstraheres flere ganger med eter. Den organiske fasen vaskes to ganger med 0,5 N-saltsyre og mettet natrlum-hydrogenkarbonatløsning, tørkes over magnesiumsulfat, inndampes i vakuum og kromatograferes over silikagel.
Utbytte: 14,7 g (62,3 av det teoretiske)
^H-NMR (CDC13): S = 1,07 (d, 3H); 1,12 (d, 3H); 2,13 (s,
3H); 2,60 (m, 2H); 3,42 (dd, IH);
4,24 (dd, IH); 7,00 - 7,30 (m, 4H).
I analogi med eksempel 6 og de reaksjoner som er beskrevet i eksemplene 1, 43, 3 henholdsvis 34, 4 og 5 ble de forbindelser som er oppført i tabell 3 oppnådd:
Eksempel 49 Metyl-erytro - ( E ) - 7- [ 3 - ( 4-f luorfenyl)-5-isopropyl-1-metyl-2-fenyl-pyrrol-4-yl]-3,5-dihydroksy-heptanoat
100 mg av forbindelsen fra eksempel 6 oppløses i 20 ml metanol og 10 pl trietylamin og hydreres etter tilsetning av 15 mg 10$-ig palladium op kull i 3,5 timer ved 2,5 bar. Katalysatoren frafiltreres og løsningen inndampes i vakuum.
Utbytte: 91 mg (90$ av det teoretiske)
^H-NMR (CDC13): S = 1,45 (m, 10H); 2,48 (m, 2H); 2,60 (m,
2H); 2,97 (m, IH); 3,28 (m, IH); 3,49 (s, 3H); 3,70 (s, 3H); 4,12 (m, IH);
6,80 - 7,30 (m, 9H).
AnvendeIseseksempel
Eksempel 50
Enzymaktivitetsbestemmelsen ble gjennomført modifisert etter G.C. Ness et al., Archlves og Biochemistry and Biophysics 197, 493 - 499 (1979). Riko hanrotter (kroppsvekt 300-400 g) ble I 11 dager behandlet med altrominpulverfor som var tilsatt 40 g kolestyramin/kg for. Etter dekapitasjon ble leveren tatt ut av dyrene og lagt på Is. Leverene ble findelt og homogenisert i potter-elvejem-homogenisator 3 ganger i 3 volumer 0,1 m saccarose, 0,05 m KC1 , 0,04 m KxHy fosfat (blanding av K2HP04og KH2P04med pH 7,2), 0,03 m etylendiamintetraeddiksyre, 0,002 m ditiotreit (SPE)-buffer (saccarose-fosfat-etylendiamintetraeddiksyre-buffer) pH 7,2. Deretter ble det sentrifugert i 15 minutter og sedimentet kastet. Den overstående væske ble sedimentert i 75 minutter med 100 000 g. Pelleten blir opptatt i 1/4 volumer SPE-buffer, homogenisert igjen og deretter sentrifugert på nytt i 60 minutter. Pelleten oppats i SPE-buffer med et volum som er 5 ganger så stort som pelletens volum, homogeniseres og innfryses ved -78°C og lagres (enzymløsning).
For testing ble testforbindelsene (henholdsvis med vinolin som referansesubstans) oppløst i dimetylformamid under tilsetning av 5 volum-$ 1 n NaOH og innført i enzymtesten med 10 pl i forskjellige konsentrasjoner. Testen ble startet etter 20 minutters forinkubasjon av forbindelsene med enzymet ved 37°C. Testsatsen oppgikk til 0,380 ml og innehold 4 pMol glukose-6-fosfat, 1,1 mg kvegserumalbumin, 2,1 pMol ditiotreit, 0,35 pMol NADP (p-nikotinamid-adenin-dinukleolid-fosfat), 1 enhet glukose-6-fosfatdehydrogenase, 35 pMol KxHy-fosfat pH 7,2, 20 pl enzympreparat og 56 nMol 3-hydroksy-3-metyl-glutaryl koenzym A (glutaryl-3-<14>C) 100 000 dpm.
Det ble inkubert i 60 minutter ved 37°C og reaksjonen ble stanset ved tilsetning av 300 pl 0,24 m HC1. Etter en etterinkubasjon på 60 minutter ved 37° C ble satsen sentrifugert og 600 pl av den ovenstående væske påført på en 0,7 x 4 cm søyle som er fylt med 5-klorid anionveksler med en kornstørrelse på 100 til 200 mesh. Det ble ettervasket med 2 ml destillert vann og gjennomløp pluss vaskevann tilsatt 3 ml av en gnistrevæske og tellet i gnistreteller. IC5Q-verdier ble bestemt ved oppføring av den prosentuelle hemmingen mot konsentrasjonen av forbindelsen i testen ved interpolarsjon. For bestemmelse av den relative, inhibitoriske potensen ble i IC5Q-verdien for referansesubstansen med vinolin satt til 100 og sammenlignet med de samtidig bestemte IC5Q-verdier for testforbindelsen.
De aktive stoffene ifølge oppfinnelsen har en høyere inhibitorisk potens enn med vinolin.
Eksempel 51
Den subkroniske virkningen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen på blodkolesterolverdien hos hunder ble undersøkt i flere ukers foringsforsøk. For dette ble den substans som skulle undersøkes tilført en gang daglig i en kapsel i løpet av et flerukers tidsrom til sunne Beagle-hunder sammen med foret p.o. Til foret ble det dessuten i løpet av hele forsøksperioden, dvs. før, under og etter applikasjonsperioden av den substans som skulle undersøkes, tilblandet kolestyramin (4 g/100 g for) som gallesyresekestrerings-middel. To ganger i uken ble det tatt ut venøst blod fra hundene og serumkolesterolet bestemt enzymmatisk. Serum-kolesterolverdiene under applikasjonsperloden ble sammenlignet med serumkolesterolverdier før applikasjonsperioden (kontroll).
Således ga det aktive stoffet ifølge eksempel 6 etter to ukers applikasjon daglig av to mg/kg p.o. en senkning av serumkolesterolet på 27$.

Claims (14)

1. Substituerte pyrroler med formelen
i hvilken R <1> - står for cykloalkyl, eller - står for alkyl som kan være substituert med halogen, cyano, alkoksy, alkyltio, alkylsulfonyl, trifluormetyl, trifluormetoksy, trifluormetyltio, trifluormetylsulfonyl, alkoksykarbonyl, acyl eller en gruppe med formelen -NR<5>R<6> , hvor R <5> , r <6> - er like eller forskjellige og betyr alkyl, aryl, aralkyl, acyl, alkylsulfonyl eller arylsulfonyl , eller med karbamoyl, dialkylkarbamoyl, sulfamoyl, dialkylsulfamoyl, heteroaryl, aryl, aryloksy, aryltio, arylsulfonyl, aralkoksy, aralkyltio eller aralkylsulfonyl, hvorved heteroaryl- og arylrestene til de sistnevnte substituentene kan det være substituert opp til 3 ganger likt eller forskjellig med halogen, cyano, trifluormetyl, trifluormetoksy, alkyl, alkoksy, alkyltio eller alkylsulfonyl, R<2> ogR<3> - er like eller forskjellige og - står for heteroaryl, som kan være substituert opp til 3 ganger likt eller forskjellig med halogen, alkyl, alkoksy, alkyltio, alkylsulfonyl, aryl, aryloksy, aryltio, arylsulfonyl, trifluormetyl, trifluormetoksy, trifluormetyltio, alkoksykarbonyl eller med en gruppe med formelen -NR<5> R^, hvori R <5> og R <6> har den ovenfor angitte betydning, eller står for aryl, som kan være substituert opp til 5 ganger likt eller forskjellig med alkyl, alkoksy, alkyltio, alkylsulfonyl, aryl, aryloksy, aryltio, arylsulfonyl, aralkyl, aralkoksy, aralkyltio, aralkylsulfonyl, halogen, cyano, nitro, trifluormetyl , trifluormetoksy, trifluormetyltio, alkoksykarbonyl, sulfamoyl, dialkylsulfamoyl, karbamoyl, dialkylkarbamoyl eller med en gruppe med formelen -NR <5> R <6> , hvor R <5> ogr<6> har den ovenfor angitte betydning, hvorved R <3> - også kan stå for alkyl, R <4> - står for hydrogen eller - står for acyl, alkylsulfonyl eller arylsulfonyl, hvorved arylresten kan være substituert med alkyl eller halogen, eller - står for aminokarbonyl, alkylaminokarbonyl, dialkyl-aminokarbonyl, arylaminokarbonyl eller alkoksykarbonyl, eller - står for cykloalkyl, eller - står for alkyl, som kan være substituert med halogen, cyano, alkoksy, alkyltio, alkylsulfonyl, trifluormetyl, trifluormetoksy, trifluormetyltio , trifluormetylsulfonyl, alkoksykarbonyl, acyl, eller med en gruppe med formelen -NR<5>R ^, hvor R <5> , R <6> - er like eller forskjellige og betyr alkyl, aryl, aralkyl, acyl, alkylsulfonyl eller arylsulfonyl , eller med karbamoyl, dialkylkarbamoyl, sulfamoyl, dialkylsulfamoyl, heteroaryl, aryl, aryloksy, aryltio, arylsulfonyl, aralkoksy, aralkyltio eller aralkylsulfonyl, hvorved heteroaryl- og arylrestene i de sistnevnte substituentene kan være substituert opp til 3 ganger likt eller forskjellig med halogen, cyano, trifluormetyl, trifluormetoksy, alkyl, alkoksy, alkyltio eller alkylsulfonyl, eller - står for heteroaryl, som kan være substituert opp til 3 ganger likt eller forskjellig med halogen, alkyl, alkoksy, alkyltio, alkylsulfonyl, aryl, aryloksy, aryltio, arylsulfonyl, trifluormetyl, trifluormetoksy, trifluormetyltio, alkoksykarbonyl eller med en gruppe med formelen -NR<5>R<6> , hvor r<5>G gr<6> nar den ovenfor angitte betydning, eller - står for aryl, som kan være substituert opp til 5 ganger likt eller forskjellig med alkyl, alkoksy, alkyltio, alkylsulfonyl, aryl, aryloksy, aryltio, arylsulfonyl, aralkyl, aralkoksy, aralkyltio, aralkylsulfonyl, halogen, cyano, nitro, trifluormetyl, trifluormetoksy, trifluormetyltio, alkoksykarbonyl, sulfamoyl, dialkylsulfamoyl, karbamoyl, dialkylkarbamoyl eller med en gruppe med formelen -NE^R^, hvor r <5>0 g <g6> nar (jen ovenfor angitte betydning, X - står for en gruppe med formelen -CH2 -CH2 - eller -CH=CH- og A - står for en gruppe med formelen
hvor R <7> - betry hydrogen eller alkyl og R<8> - betyr hydrogen, alkyl, aryl eller aralkyl eller et kation.
2. Substituerte pyrroler ifølge krav 1, karakterisert ved at R <1> - står for cyklopropyl, cyklopentyl eller cykloheksyl, eller - står for laverealkyl, som kan være substituert med fluor, klor, brom, cyano, laverealkoksy, laverealkyltio, laverealkylsulfonyl, trifluormetyl, trifluormetoksy, trifluormetylsulfonyl, laverealkoksykarbonyl, benzoyl, lavereacylkarbonyl, med en gruppe med formelen -NR^R^, hvor R <5> , r <6> - er like eller forskjellige og betyr lavere alkyl, fenyl, benzyl, acetyl, benzoyl, fenylsulfonyl eller laverealkylsulfonyl, eller med pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, kinolyl, isokinolyl, pyrryl, indolyl, tienyl, furyl, imidazolyl, oksazolyl, tiazolyl, fenyl, fenoksy, fenyltio, fenylsulfonyl, benzyloksy, benzyltio, benzylsulfonyl, fenyletoksy, fenyletyltio eller fenyletyl-v sulfonyl, hvorved de nevnte heteroaryl- og arylrestene kan være substituert opp til 2 ganger likt eller forskjellig med fluor, klor, brom, laverealkyl, laverealkoksy, trifluormetyl, eller trifluormetoksy, R<2> ogR<3> - er like eller forskjellige og - står for tienyl, furyl, tiazolyl, isotiazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, indolyl, isoindolyl, kinolyl, isokinolyl, ftalazinyl, kinoksalinyl, kinazolinyl, cinnolinyl, benzotiasolyl, benzoksazolyl eller benzimidazolyl, som kan være substituert opp til 2 ganger likt eller forskjellig med fluor, klor, brom, laverealkyl, lavere alkoksy, fenyl, fenoksy, trlfluormetyl, trifluormetoksy eller laverealkoksykarbonyl, eller - står for fenyl eller naftyl som kan være substituert opp til 4 ganger likt eller forskjellig med laverealkyl, laverealkoksy, laverealkyltio, laverealkylsulfonyl, fenyl, fenyloksy, fenyltio, fenylsulfonyl, benzyl, benzyloksy, benzyltio, benzylsulfonyl, fenetyl, fenyletoksy, fenyletyltio, fenyletylsulfonyl, fluor, klor, brom, cyano, trifluormetyl, trifluormetoksy, trifluormetyltio, laverealkoksykarbonyl eller med en gruppe med formelen -NR<5>R 6, hvorved r <5>0 g j>6 nar ^en ovenfor" angitte betydning, hvorved R<4> - står for hydrogen eller - for benzoyl eller laverealkylkarbonyl, eller - står for laverealkylsulfonyl, fenylsulfonyl eller tolylsulfonyl, eller - står for aminokarbonyl, laverealkylaminokarbonyl, ~ - dilaverealkylaminokarbonyl, fenylaminokarbonyl eller laverealkoksykarbonyl, eller - står for cyklopropyl, cyklopentyl eller cykloheksyl, eller står for laverealkyl, som kan være substituert med fluor, klor, brom, cyano, laverealkoksy, laverealkyltio, laverealkylsulfonyl, trifluormetyl, trifluormetoksy, trifluormetylsulfonyl, laverealkoksykarbonyl, benzoyl, laverealkylkarbonyl, med en gruppe med formelen -NR <5> R^, hvor R<5> , r <6> - er like eller forskjellige og betyr lavere alkyl, fenyl, benzyl, acetyl, benzoyl, fenylsulfonyl eller laverealkylsulfonyl, eller med pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, kinolyl, isokinolyl, pyrrolyl, indolyl, tienyl, furyl, imidazolyl, oksazolyl, tiazolyl, fenyl, fenoksy, fenyltio, fenylsulfonyl, benzyloksy, benzyltio, benzylsulfonyl, fenyletoksy, fenyletyltio eller fenyletylsulfonyl, hvorved de nevnte heteroaryl- og arylrester kan være substituert opp til 2 ganger likt eller forskjellig med fluor, klor, brom, laverealkyl, laverealkoksy, trifluormetyl, eller trifluormetoksy, - står for tienyl, furyl, tiazolyl, isotiazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, indolyl, isoindolyl, kinolyl, isokinolyl, ftalazinyl, kinoksalinyl, kinazolinyl, cinnolinyl, benzotiasolyl, benzoksazolyl eller benzimidazolyl, som kan være substituert opp til 2 ganger likt eller forskjellig med fluor, klor, brom, laverealkyl, laverealkoksy, fenyl, fenoksy, trifluormetyl, trifluormetoksy eller laverealkoksykarbonyl, eller - står for fenyl eller naftyl, som kan være substituert opp til 4 ganger likt eller forskjellig med lavere-v - alkyl, laverealkoksy, laverealkyltio, laverealkyl sulfonyl, fenyl, fenyloksy, fenyltio, fenylsulfonyl, benzyl, benzyloksy, benzyltio, benzylsulfonyl, fenetyl, fenyletoksy, fenyletyltio, fenyletylsulfonyl, fluor, klor, brom, cyano, trifluormetyl, trifluormetoksy, trifluormetyltio, laverealkoksykarbonyl eller med en gruppe med formelen -NR^R ^, hvorved R <5> og R <6> har den ovenfor angitte betydning, X - står for en gruppe med formelen -CH2 -CH2 - eller -CH=CH- A - står for en gruppe med formelen
hvor R <7> - betry hydrogen eller laverealkyl, og R» - betyr hydrogen, - alkyl-(C1-C4), aryl(C6 - <C>12 ), aralkyl-(Cy-CiO) eller - et fysiologisk forenelig kation.
3. Substituerte pyrroler ifølge kravene 1 og 2, karakterisert ved R^ - står for cyklopropyl, cyklopentyl eller cykloheksyl, eller - står for metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, sek.-butyl eller tert.-butyl, som kan være substituert med fluor, klor, brom, cyano, metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, sec.-butoksy, tert.-butoksy, metyltio, etyltio, propyltio, isopropyltio, metylsulfonyl, etylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, trifluormetyl, trifluormetoksy, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, butoksykarbonyl, isobutoksykarbonyl, tert.-butoksykarbonyl, benzoyl, acetyl, pyridyl, pyrimidyl, tienyl, furyl, fenyl, fenoksy, fenyltio, fenylsulfonyl, benzyloksy, benzyltio eller benzylsulfonyl, R<2> ogR<3> er like eller forskjellige og - står for pyridyl, pyrimidyl, kinolyl eller isokinolyl, som kan være substituert med fluor, klor, metyl, metoksy eller trifluormetyl, eller - står for fenyl, som kan være substituert opp til 3 ganger likt eller forskjellig med metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert.-butyl, metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, isobutoksy, tert.-butoksy, metyltio, etyltio, propyltio, isopropyltio, metylsulfonyl, etylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, fenyl, fenoksy, benzyl, benzyloksy, fluor, klor, brom, cyano, trifluormetyl, trifluormetoksy, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl, Isopropoksykarbonyl, butoksykarbonyl, Isobutoksykarbonyl eller tert.-butoksykarbonyl, R <4> - står for hydrogen, cyklopropyl, cyklopentyl eller cykloheksyl, eller - står for metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert.-butyl, pentyl, isopentyl, heksyl eller isoheksyl, som kan være substituert med fluor, klor, brom, cyano, metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, isobutoksy, tert.-butoksy, metyltio, etyltio, propyltio, isopropyltio, butyltio, isobutyltio, tert.-butyltio, metylsulfonyl, etylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl, isobutylsulfonyl, tert.-butylsulfonyl, trifluormetyl, trifluormetoksy, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl, isopropoksykarbonyl, butoksykarbonyl, isobutoksykarbonyl, tert.-butoksykarbonyl, benzoyl, acetyl, etylkarbonyl, eller med en gruppe -NR <5> R <6> , hvor R <5> og R <6> er like eller forskjellige og betyr metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert.-butyl, fenyl, benzyl, acetyl, metylsulfonyl, etylsulfonyl, propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl eller fenylsulfonyl, - eller med pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, kinolinyl, isokinolyl, tienyl, furyl, fenyl, fenoksy, fenyltio, fenylsulfonyl, benzyloksy, benzyltio eller benzylsulfonyl, hvorved de nevnte heteroaryl- og arylrester kan være substituert med fluor, klor, metyl, etyl, propyl, isopropyl, isobutyl, tert.-butyl, metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, isobutoksy, tert.-butoksy, trifluormetyl eller trifluormetoksy, eller - står for tienyl, furyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, oksazolyl, isooksazolyl , imidazolyl, pyrazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, kinolyl, isokinolyl, benzoksazolyl, benzimidazolyl eller benztiazolyl, hvorved de nevnte restene kan være substituert med fluor, klor, metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert.-butyl, metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, isobutoksy, tert.-butoksy, fenyl, fenoksy, trifluormetyl, trifluormetoksy, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, isopropoksykarbonyl, propoksykarbonyl, butoksykarbonyl, isobutoksykarbonyl eller tert.-butoksykarbonyl, eller - står for fenyl som kan være substituert opp til 3 ganger likt eller forskjellig med metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert.-butyl, pentyl, isopentyl, heksyl, isoheksyl, metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, isobutoksy, tert.-butoksy, metyltio, etyltio, propyltio, isopropyltio, butyltio, isobytultio, tert.-butyltio, metylsulfonyl, etylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl, isobutylsulfonyl, tert.-butylsulfonyl, fenyl, fenoksy, fenyltio, fenylsulfonyl, benzyl, benzyl oksy, benzyltio, benzylsulfonyl, fluor, klor, brom, cyano, trifluormetyl, trifluormetoksy, trifluormetyltio, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl, isopropoksykarbonyl, butoksykarbonyl, isobutoksykarbonyl, tert.-butoksykarbonyl , eller med en gruppe -NR^R^. hvorved R^ og r <6> har den ovenfor angitte betydning, eller R <4> - står for benzoyl, acetyl, etylkarbonyl, propyl karbonyl, isopropylkarbonyl, metylsulfonyl, etylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl, isobutylsulfonyl, tert.-butylsulfonyl, fenylsulfonyl eller tolylsulfonyl, - står for aminokarbonyl, metyl-, etyl-, propyl-, Isopropyl-, butyl-, isobutyl- eller tert.-butyl-aminokarbonyl, dimetyl-, dietyl-, dipropyl-, diisopropyl-, dibutyl- eller diisobutylamino-karbonyl, fenylaminokarbonyl, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl, isopropoksykarbonyl, butoksykarbonyl, isobutoksykarbonyl eller tert.-butoksykarbonyl, X - står for en gruppe med formelen -CHg-CHg- eller -CH=CH-A - står for en gruppe med formelen
hvor R <7> - betyr hydrogen, metyl, etyl, propyl, Isopropyl, butyl, Isobutyl eller tert.-butyl, og R <8> - betyr hydrogen, metyl, etyl, propyl, Isopropyl, butyl, isobutyl, tert.-butyl eller benzyl, eller betyr et natrium-, kalium-, kalsium- eller magnesium- eller ammoniumion.
4. Substituerte pyrroler ifølge krav 1 til 3, karakterisert ved at Ri - står for cyklopropyl, metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl eller tert.-butyl, som kan være substituert med fluor, klor, metoksy, fenyl eller fenoksy, R <2> ogR<3> - er like eller forskjellige og - står for fenyl, som kan være substituert opp til 2 ganger likt eller forskjellig med metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert.-butyl, metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, fenoksy, benzyloksy, fluor, klor, cyano, trifluormetyl eller trifluormetoksy, R <4> - står for hydrogen, cyklopropyl, cyklopentyl eller cykloheksyl, eller - står for metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert.-butyl, pentyl, isopentyl, heksyl eller isoheksyl, som kan være substituert med fluor, klor, metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, metyltio, etyltio, metylsulfonyl, etylsulfonyl, trifluormetyl, trifluormetoksy, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl, isopropoksykarbonyl eller med en gruppe med formelen -NR ^R ^, hvor r <5>G g 5 <6> _ er uke eller forskjellige og betyr hydrogen, metyl, etyl, propyl, isopropyl, fenyl eller benzyl, eller - med pyridyl, pyrimidyl, kinolyl, tienyl, furyl, fenyl, fenoksy, fenylsulfonyl eller benzyloksy, som eventuelt er substituert med fluor, klor, metyl, metoksy, trifluormetyl eller trifluormetoksy, eller står for tienyl, furyl, pyridyl, pyrimidyl, kinolyl, isokinolyl, benzoksazolyl, benztlasolyl eller benzimidazolyl, som eventuelt er substituert med fluor, klor, metyl, etyl, propyl, isopropyl, metoksy, fenyl, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, eller - står for fenyl, som er opp til 2 ganger likt eller forskjellig substituert med metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert.-butoksy, metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, metyltio, etyltio, metylsulfonyl, etylsulfonyl, fenyl, fenoksy, fenylsulfonyl, benzyloksy, fluor, klor, brom, cyano, trifluor- - metyl, trifluormetoksy, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl eller en gruppe med formelen -NR^R^, hvorved R <5> og r <6> har den ovenfor angitte betydning, eller R <4> - står for acetyl, metylsulfonyl, etylsulfonyl, fenyl sulfonyl, tolylsulfonyl, aminokarbonyl, metylamino-karbonyl, dimetylaminokarbonyl, fenylaminokarbonyl, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl, isopropoksykarbonyl, butoksykarbonyl, isobutoksykarbonyl eller tert.-butoksykarbonyl, X - står for en gruppe med formelen
A - står for en gruppe med formelen
hvor R<7> - betyr hydrogen, og R <8> - betyr hydrogen, metyl eller etyl, eller betyr et natrium- eller kaliumkation.
5 . Substituerte pyrroler med formelen
karakterisert ved at R <1> - står for cykloalkyl, eller - står for alkyl som kan være substituert med halogen, cyano, alkoksy, alkyltio, alkylsulfonyl, trifluormetyl, trifluormetoksy, trifluormetyltio , trifluormetyl sulfonyl, alkoksykarbonyl, acyl eller med en gruppe med formelen -NR<5>R 6, hvor R <5> ,R<6> - er like eller forskjellige og betyr alkyl, aryl, aralkyl, acyl, alkylsulfonyl eller arylsulfonyl , eller med karbamoyl, dialkylkarbamoyl, sulfamoyl, dialkylsulfamoyl, heteroaryl, aryl, aryloksy, aryltio, arylsulfonyl, aralkoksy, aralkyltio eller aralkylsulfonyl, hvorved heteroaryl- og arylrestene i de sistnevnte substituentene kan være substituert opp til 3 ganger likt eller forskjellig med halogen, cyano, trifluormetyl, trifluormetoksy, alkyl, alkoksy, alkyltio eller alkylsulfonyl, r<2> og r <3> _ er like eller forskjellige og - står for heteroaryl, som kan være substituert opp til 3 ganger likt eller forskjellig med halogen, alkyl, alkoksy, alkyltio, alkylsulfonyl, aryl, aryloksy, aryltio, arylsulfonyl, trifluormetyl, trifluormetoksy, trifluormetyltio, alkoksykarbonyl eller med en gruppe med formelen -NR^R^, hvor r<5> og r <6> har den ovenfor angitte betydning, eller - står for aryl, som kan være substituert opp til 5 ganger likt eller forskjellig med alkyl, alkoksy, alkyltio, alkylsulfonyl, aryl, aryloksy, aryltio, arylsulfonyl, aralkyl, aralkoksy, aralkyltio, aralkylsulfonyl, halogen, cyano, nitro, trifluormetyl , trifluormetoksy, trifluormetyltio, alkoksy karbonyl, sulfamoyl, dialkylsulfamoyl, karbamoyl, dialkylkarbamoyl eller med en gruppe med formelen -NR <5> R <6> , hvor R<5> og R <6> har den ovenfor angitte betydning, R <4> - står for hydrogen eller - står for acyl, alkylsulfonyl eller arylsulfonyl, hvorved arylresten kan være substituert med alkyl eller halogen, eller - står for aminokarbonyl, alkylaminokarbonyl, dialkyl-aminokarbonyl, arylaminokarbonyl eller alkoksykarbonyl, eller - står for cykloalkyl, eller - står for alkyl, som kan være substituert med halogen, cyano, alkoksy, alkyltio, alkylsulfonyl, trifluormetyl, trifluormetoksy, trifluormetyltio, trifluormetylsulfonyl, alkoksykarbonyl, acyl, eller med en gruppe med formelen -NR<5>R ^, hvor R <5> , R <6> - er like eller forskjellige og betyr alkyl, aryl, aralkyl, acyl, alkylsulfonyl eller arylsulfonyl , eller med karbamoyl, dialkylkarbamoyl, sulfamoyl, dialkylsulfamoyl, heteroaryl, aryl, aryloksy, aryltio, arylsulfonyl, aralkoksy, aralkyltio eller aralkylsulfonyl, hvorved heteroaryl- og arylrestene i de sistnevnte substituentene kan være substituert opp til 3 ganger likt eller forskjellig med halogen, cyano, trifluormetyl, trifluormetoksy, alkyl, alkoksy, alkyltio eller alkylsulfonyl, eller står for heteroaryl, som kan være substituert opp til 3 ganger likt eller forskjellig med halogen, alkyl, alkoksy, alkyltio, alkylsulfonyl, aryl, aryloksy, aryltio, arylsulfonyl, trifluormetyl, trifluormetoksy, trifluormetyltio, alkoksykarbonyl eller med en gruppe med formelen -NR<5>R 6, hvor r <5>D g r <6> nar (jen ovenfor angitte betydning, eller - står for aryl, som kan være substituert opp til 5 ganger likt eller forskjellig med alkyl, alkoksy, alkyltio, alkylsulfonyl, aryl, aryloksy, aryltio, arylsulfonyl, aralkyl, aralkoksy, aralkyltio, aralkylsulfonyl, halogen, cyano, nitro, trifluormetyl, trifluormetoksy, trifluormetyltio, alkoksykarbonyl, sulfamoyl, dialkylsulfamoyl, karbamoyl, dialkylkarbamoyl eller med en gruppe med formelen -NR <5>R ^, hvor r <5>0 g r <6> Yiar den ovenfor angitte betydning, X - står for en gruppe med formelen -CH2 -CH2 - eller -CH=CH- og A - står for en gruppe med formelen
hvor R <7> - betry hydrogen eller alkyl og R<8> - betyr hydrogen, alkyl, aryl eller aralkyl eller et kation, for terapeutisk anvendelse.
6. Fremgangsmåte for fremstilling av substituerte pyrroler med formelen
i hvilken ~ R?- - står for cykloalkyl, eller - står for alkyl som kan være substituert med halogen, cyano, alkoksy, alkyltio, alkylsulfonyl, trifluormetyl, trifluormetoksy, trifluormetyltio, trifluormetylsulfonyl, alkoksykarbonyl, acyl eller med en gruppe med formelen -NR<5>R 6, hvor R ^,r<6> - er like eller forskjellige og betyr alkyl, aryl, aralkyl, acyl, alkylsulfonyl eller arylsulfonyl, eller med karbamoyl, dialkylkarbamoyl, sulfamoyl, dialkylsulfamoyl, heteroaryl, aryl, aryloksy, aryltio, arylsulfonyl, aralkoksy, aralkyltio eller aralkylsulfonyl, hvorved heteroaryl- og arylrestene i de sistnevnte substituentene kan det være substituert opp til 3 ganger likt eller forskjellig med halogen, cyano, trifluormetyl, trifluormetoksy, alkyl, alkoksy, alkyltio eller alkylsulfonyl, R<2> og R <3> - er like eller forskjellige og - står for heteroaryl, som kan være substituert opp til 3 ganger likt eller forskjellig med halogen, alkyl, alkoksy, alkyltio, alkylsulfonyl, aryl, aryloksy, aryltio, arylsulfonyl, trifluormetyl, trifluormetoksy, trifluormetyltio, alkoksykarbonyl eller med en gruppe med formelen -NR^R^, hvor R ^ og R^ har den ovenfor angitte betydning, eller - står for aryl, som kan være substituert opp til 5 ganger likt eller forskjellig med alkyl, alkoksy, alkyltio, alkylsulfonyl, aryl, aryloksy, aryltio, - arylsulfonyl, aralkyl, aralkoksy, aralkyltio, aralkylsulfonyl, halogen, cyano, nitro, trifluormetyl , trifluormetoksy, trifluormetyltio, alkoksykarbonyl, sulfamoyl, dialkylsulfamoyl, karbamoyl, dialkylkarbamoyl eller med en gruppe med formelen -NR <5> R <6> , hvor r <5>D g r <6> nar den ovenfor angitte betydning, R <4> - står for hydrogen eller - står for acyl, alkylsulfonyl eller arylsulfonyl, hvorved arylresten kan være substituert med alkyl eller halogen, eller - står for aminokarbonyl, alkylaminokarbonyl, dialkyl-aminokarbonyl, arylaminokarbonyl eller alkoksykarbonyl, eller - står for cykloalkyl, eller - står for alkyl, som kan være substituert med halogen, cyano, alkoksy, alkyltio, alkylsulfonyl, trifluormetyl, trifluormetoksy, trifluormetyltio, trifluormetylsulfonyl, alkoksykarbonyl, acyl, eller med en gruppe med formelen -NR<5>R ^, hvor R^, r <6> _ er like eller" forskjellige og betyr alkyl, aryl, aralkyl, acyl, alkylsulfonyl eller arylsulfonyl , eller med karbamoyl, dialkylkarbamoyl, sulfamoyl, dialkylsulfamoyl, heteroaryl, aryl, aryloksy, aryltio, arylsulfonyl, aralkoksy, aralkyltio eller aralkylsulfonyl, hvorved heteroaryl- og arylrestene i de sistnevnte substituentene kan være substituert opp til 3 ganger likt eller forskjellig med halogen, cyano, trifluormetyl, trifluormetoksy, alkyl, alkoksy, alkyltio eller alkylsulfonyl, eller står for heteroaryl, som kan være substituert opp til 3 ganger likt eller forskjellig med halogen, alkyl, alkoksy, alkyltio, alkylsulfonyl, aryl, aryloksy, aryltio, arylsulfonyl, trifluormetyl, trifluormetoksy, trifluormetyltio, alkoksykarbonyl eller med en gruppe med formelen -NR<5>R 6, hvor r <5> og R^ har den ovenfor angitte betydning, eller - står for aryl, som kan være substituert opp til 5 ganger likt eller forskjellig med alkyl, alkoksy, alkyltio, alkylsulfonyl, aryl, aryloksy, aryltio, arylsulfonyl, aralkyl, aralkoksy, aralkyltio, aralkylsulfonyl, halogen, cyano, nitro, trifluormetyl, trifluormetoksy, trifluormetyltio, alkoksykarbonyl, sulfamoyl, dialkylsulfamoyl, karbamoyl, dialkylkarbamoyl eller med en gruppe med formelen -NR <5> R^, hvor r <5> og r <6> har den ovenfor angitte betydning, X - står for en gruppe med formelen -CH2 -CH2 - eller -CH=CH- og A - står for en gruppe med formelen
hvor R7 - betry hydrogen eller alkyl og R<8> - betyr hydrogen, alkyl, aryl, aralkyl eller betyr et kation, karakterisert ved at ketoner med den generelle formel
i hvilken Ri,R<2> ,R<3> og R <4> har den ovenfor angitte betydning, og R <8>, _ står for alkyl, reduseres, dersom syrene skal fremstilles forsåpes estrene, dersom det skal fremstilles laktoner ringsluttes karboksylsyrene , dersom det skal fremstilles salter forsåpes enten estrene eller laktonene, dersom etylenforbindelsene (X = -CH2 -CH2 -) skal fremstilles ~ hydreres etenforbindelsene (X = -CH=CH-) etter vanlige metoder, og isomerene eventuelt adskilles.
7. ketoner med formelen
karakterisert ved at R <*> - står for cykloalkyl, eller - står for alkyl som kan være substituert med halogen, cyano, alkoksy, alkyltio, alkylsulfonyl, trifluormetyl, trifluormetoksy, trifluormetyltio , trifluormetylsulfonyl, alkoksykarbonyl, acyl eller en gruppe med formelen -NR<5>R<6> , hvor , r <6> - er like eller forskjellige og betyr alkyl, aryl, aralkyl, acyl, alkylsulfonyl eller arylsulfonyl , eller med karbamoyl, dialkylkarbamoyl, sulfamoyl, dialkylsulfamoyl, heteroaryl, aryl, aryloksy, aryltio, arylsulfonyl, aralkoksy, aralkyltio eller aralkylsulfonyl, hvorved heteroaryl- og arylrestene i de sistnevnte substituentene kan det være substituert opp til 3 ganger likt eller forskjellig med halogen, cyano, trifluormetyl, trifluormetoksy, alkyl, alkoksy, alkyltio eller alkylsulfonyl, R<2> ogR<3> - er like eller forskjellige og - står for heteroaryl, som kan være substituert opp til 3 ganger likt eller forskjellig med halogen, alkyl, alkoksy, alkyltio, alkylsulfonyl, aryl, aryloksy, aryltio, arylsulfonyl, trifluormetyl, trifluormetoksy, trifluormetyltio, alkoksykarbonyl eller med en gruppe med formelen -NR <5> R^, hvor r <5> og r <6> Yiar den ovenfor angitte betydning, eller - står for aryl, som kan være substituert opp til 5 ganger likt eller forskjellig med alkyl, alkoksy, alkyltio, alkylsulfonyl, aryl, aryloksy, aryltio, arylsulfonyl, aralkyl, aralkoksy, aralkyltio, aralkylsulfonyl, halogen, cyano, nitro, trifluormetyl , trifluormetoksy, trifluormetyltio, alkoksykarbonyl, sulfamoyl, dialkylsulfamoyl, karbamoyl, dialkylkarbamoyl eller med en gruppe med formelen -NR <5> R <6> , hvor r <5>G g r <6> nar (jen ovenfor angitte betydning, R <4> - står for hydrogen eller - står for acyl, alkylsulfonyl eller arylsulfonyl, hvorved arylresten kan være substituert med alkyl eller halogen, eller - står for aminokarbonyl, alkylaminokarbonyl, dialkyl-aminokarbonyl, arylaminokarbonyl eller alkoksykarbonyl, eller - står for cykloalkyl, eller - står for alkyl, som kan være substituert med halogen, cyano, alkoksy, alkyltio, alkylsulfonyl, trifluormetyl, trifluormetoksy, trifluormetyltio , trifluormetylsulfonyl, alkoksykarbonyl, acyl eller med en gruppe med formelen -NR<5>R 6, hvor R<5> , r <6> - er like eller forskjellige og betyr alkyl, aryl, aralkyl, acyl, alkylsulfonyl eller arylsulfonyl , eller med karbamoyl, dialkylkarbamoyl, sulfamoyl, dialkylsulfamoyl, heteroaryl, aryl, aryloksy, aryltio, arylsulfonyl, aralkoksy, aralkyltio eller aralkylsulfonyl, hvorved heteroaryl- eller arylrestene i de sistnevnte substituentene kan være substituert opp til 3 ganger likt eller forskjellig med halogen, cyano, trifluormetyl, trifluormetoksy, alkyl, alkoksy, alkyltio eller alkylsulfonyl, - står for heteroaryl, som kan være substituert opp til 3 ganger likt eller forskjellig med alkyl, alkoksy, alkyltio, alkylsulfonyl, aryl, aryloksy, aryltio, arylsulfonyl, trifluormetyl, trifluormetoksy, trifluormetyltio, alkoksykarbonyl eller med en gruppe med formelen -NR<5>R 6, hvor r <5>Q g jj6 ]jar ^en ovenfor angitte betydning, eller - står for aryl, som kan være substituert opp til 5 ganger likt eller forskjellig med alkyl, alkoksy, alkyltio, alkylsulfonyl, aryl, aryloksy, aryltio, arylsulfonyl, aralkyl, aralkoksy, aralkyltio, aralkylsulfonyl, halogen, cyano, nitro, trifluormetyl, trifluormetoksy, trifluormetyltio, alkoksykarbonyl, sulfamoyl, dialkylsulfamoyl, karbamoyl, dialkylkarbamoyl eller med en gruppe med formelen -NR<5>R ^, hvor r <5>Q g r <6> nar den ovenfor angitte betydning, X - står for en gruppe med formelen -CHg-CHg- eller -CH=CH- og R<8> '- står for alkyl.;
8. Fremgangsmåte for fremstilling av ketoner med formelen ;i hvilken R <1> - står for cykloalkyl, eller - står for alkyl som kan være substituert med halogen, cyano, alkoksy, alkyltio, alkylsulfonyl, trifluormetyl, trifluormetoksy, trifluormetyltio , trifluormetylsulfonyl, alkoksykarbonyl, acyl eller en gruppe med formelen -NR<5>R<6> , hvor R<5> ,r<6> - er like eller forskjellige og betyr alkyl, aryl, aralkyl, acyl, alkylsulfonyl eller arylsulfonyl, eller med karbamoyl, dialkylkarbamoyl, sulfamoyl, dialkylsulfamoyl, heteroaryl, aryl, aryloksy, aryltio, arylsulfonyl, aralkoksy, aralkyltio eller aralkylsulfonyl, hvorved heteroaryl- og arylrestene i de sistnevnte substituentene kan det være substituert opp til 3 ganger likt eller forskjellig med halogen, cyano, trifluormetyl, trifluormetoksy, alkyl, alkoksy, alkyltio eller alkylsulfonyl, R<2> ogR<3> - er like eller forskjellige og - står for heteroaryl, som kan være substituert opp til 3 ganger likt eller forskjellig med halogen, alkyl, alkoksy, alkyltio, alkylsulfonyl, aryl, aryloksy, aryltio, arylsulfonyl, trifluormetyl, trlfluormetoksy, trIfluormetyltio, alkoksykarbonyl eller med en gruppe med formelen -NR^R^ t hvor R <5> og r <6> har den ovenfor angitte betydning, eller - står for aryl, som kan være substituert opp til 5 ganger likt eller forskjellig med alkyl, alkoksy, alkyltio, alkylsulfonyl, aryl, aryloksy, aryltio, arylsulfonyl, aralkyl, aralkoksy, aralkyltio, aralkylsulfonyl, halogen, cyano, nitro, trifluormetyl , trifluormetoksy, trifluormetyltio, alkoksykarbonyl, sulfamoyl, dialkylsulfamoyl, karbamoyl, dialkylkarbamoyl eller med en gruppe med formelen -NR <5> R <6> , hvor r <5>0 g r <6> nar den ovenfor angitte betydning, R <4> - står for hydrogen eller - står for acyl, alkylsulfonyl eller arylsulfonyl, hvorved arylresten kan være substituert med alkyl eller halogen, eller - står for aminokarbonyl, alkylaminokarbonyl, dialkyl-aminokarbonyl, arylaminokarbonyl eller alkoksykarbonyl, eller - står for cykloalkyl, eller - står for alkyl, som kan være substituert med halogen, cyano, alkoksy, alkyltio, alkylsulfonyl, trifluormetyl, trifluormetoksy, trifluormetyltio, trifluormetylsulfonyl, alkoksykarbonyl, acyl eller med en gruppe med formelen -NR<5>R<6> , hvor r <5> , r <6> _ er like eller forskjellige og betyr alkyl, aryl, aralkyl, acyl, alkylsulfonyl eller arylsulfonyl , eller med karbamoyl, dialkylkarbamoyl, sulfamoyl, dialkylsulfamoyl, heteroaryl, aryl, aryloksy, aryltio, arylsulfonyl, aralkoksy, aralkyltio eller aralkylsulfonyl, hvorved heteroaryl- eller arylrestene i de sistnevnte substituentene kan være substituert opp til 3 ganger likt eller forskjellig med halogen, cyano, trifluormetyl, trifluormetoksy, alkyl, alkoksy, alkyltio eller alkylsulfonyl, - står for heteroaryl, som kan være substituert opp til 3 ganger likt eller forskjellig med alkyl, alkoksy, alkyltio, alkylsulfonyl, aryl, aryloksy, aryltio, arylsulfonyl, trifluormetyl, trifluormetoksy, trifluormetyltio, alkoksykarbonyl eller med en gruppe med formelen -NR<5>R 6, hvor R <5> og R^ har den ovenfor angitte betydning, eller - står for aryl, som kan være substituert opp til 5 ganger likt eller forskjellig med alkyl, alkoksy, alkyltio, alkylsulfonyl, aryl, aryloksy, aryltio, arylsulfonyl, aralkyl, aralkoksy, aralkyltio, aralkylsulfonyl, halogen, cyano, nitro, trifluormetyl, trifluormetoksy, trifluormetyltio , alkoksykarbonyl, sulfamoyl, dialkylsulfamoyl, karbamoyl, dialkylkarbamoyl eller med en gruppe med formelen -NR ^R ^, hvor R <5> og R <6> har den ovenfor angitte betydning, X - står for en gruppe med formelen -CB^ -CHg- eller -CH=CH- og R <8> '- står for alkyl, karakterisert ved at aldehyder med den generelle formel (IX) ;i hvilken R<1> ,R<2> ,R<3> ogR<4> har den ovenfor angitte betydning,- omsettes i nærvær av baser i inerte løsningsmidler med aceteddiksyreestere med den generelle formel (X) ;i hvilken R <8> ' har den ovenfor angitte betydning.;
9. Aldehyder med formelen ;karakterisert ved at R <*> - står for cykloalkyl, eller - står for alkyl som kan være substituert med halogen, cyano, alkoksy, alkyltio, alkylsulfonyl, trifluormetyl, trifluormetoksy, trifluormetyltio, trifluormetylsulfonyl, alkoksykarbonyl, acyl eller med en gruppe med formelen -NR<5>R<6> , hvor R<5> ,r<6> - er like eller forskjellige og betyr alkyl, aryl, aralkyl, acyl, alkylsulfonyl eller arylsulfonyl , ~ eller med karbamoyl, dialkylkarbamoyl, sulfamoyl, dialkylsulfamoyl, heteroaryl, aryl, aryloksy, aryltio, arylsulfonyl, aralkoksy, aralkyltio eller aralkylsulfonyl, hvorved heteroaryl- og arylrestene i de sistnevnte substituentene kan det være substituert opp til 3 ganger likt eller forskjellig med halogen, cyano, trifluormetyl, trifluormetoksy, alkyl, alkoksy, alkyltio eller alkylsulfonyl, R<2> ogR<3> - er like eller forskjellige og - står for heteroaryl, som kan være substituert opp til 3 ganger likt eller forskjellig med halogen, alkyl, alkoksy, alkyltio, alkylsulfonyl, aryl, aryloksy, aryltio, arylsulfonyl, trifluormetyl, trifluormetoksy, trifluormetyltio, alkoksykarbonyl eller med en gruppe med formelen -NR^R^, hvor r <5>G g ^ <6> nar (jen ovenfor angitte betydning, eller - står for aryl, som kan være substituert opp til 5 ganger likt eller forskjellig med alkyl, alkoksy, alkyltio, alkylsulfonyl, aryl, aryloksy, aryltio, arylsulfonyl, aralkyl, aralkoksy, aralkyltio, aralkylsulfonyl, halogen, cyano, nitro, trifluormetyl , trifluormetoksy, trifluormetyltio, alkoksykarbonyl, sulfamoyl, dialkylsulfamoyl, karbamoyl, dialkylkarbamoyl eller med en gruppe med formelen -NR <5> R <6> , hvor R<5> og r <6> har den ovenfor angitte betydning, R4 - står for hydrogen eller - står for acyl, alkylsulfonyl eller arylsulfonyl, hvorved arylresten kan være substituert med alkyl eller halogen, eller - står for aminokarbonyl, alkylaminokarbonyl, dialkyl-aminokarbonyl, arylaminokarbonyl eller alkoksykarbonyl, eller - står for cykloalkyl, eller - står for alkyl, som kan være substituert med halogen, cyano, alkoksy, alkyltio, alkylsulfonyl, trifluormetyl, trifluormetoksy, trifluormetyltio, trifluormetylsulfonyl, alkoksykarbonyl, acyl eller med en gruppe med formelen -NR<5>R<6> , hvor R <5> , r <6> - er like eller forskjellige og betyr alkyl, aryl, aralkyl, acyl, alkylsulfonyl eller arylsulfonyl , eller med karbamoyl, dialkylkarbamoyl, sulfamoyl, dialkylsulfamoyl, heteroaryl, aryl, aryloksy, aryltio, arylsulfonyl, aralkoksy, aralkyltio eller aralkylsulfonyl, hvorved heteroaryl- eller arylrestene i de sistnevnte substituentene kan være substituert opp til 3 ganger likt eller forskjellig med halogen, cyano, trifluormetyl, trifluormetoksy, alkyl, alkoksy, alkyltio eller alkylsulfonyl, - står for heteroaryl, som kan være substituert opp til 3 ganger likt eller forskjellig med halogen, alkyl, alkoksy, alkyltio, alkylsulfonyl, aryl, aryloksy, aryltio, arylsulfonyl, trifluormetyl, trifluormetoksy, trifluormetyltio, alkoksykarbonyl eller en gruppe med formelen -NR5R6 , hvor R <5> og R^ har den ovenfor angitte betydning, eller - står for aryl, som kan være substituert opp til 5 ganger likt eller forskjellig med alkyl, alkoksy, alkyltio, alkylsulfonyl, aryl, aryloksy, aryltio, arylsulfonyl, aralkyl, aralkoksy, aralkyltio, aralkylsulfonyl, halogen, cyano, nitro, trifluormetyl, trifluormetoksy, trifluormetyltio, alkoksykarbonyl, sulfamoyl, dialkylsulfamoyl, karbamoyl, dialkylkarbamoyl eller med en gruppe med formelen -NR <5>R<6> , hvor r<5>G g jj6 nar den ovenfor angitte betydning,
10. Fremgangsmåte for fremstilling av aldehyder med formelen
i hvilken R <1> - står for cykloalkyl, eller - står for alkyl som kan være substituert med halogen, cyano, alkoksy, alkyltio, alkylsulfonyl, trifluormetyl, trifluormetoksy, trifluormetyltio, trifluormetylsulfonyl, alkoksykarbonyl, acyl eller en gruppe med formelen -NR5R6 , hvor R^, r <6> - er like eller forskjellige og betyr alkyl, aryl, aralkyl, acyl, alkylsulfonyl eller arylsulfonyl , eller med karbamoyl, dialkylkarbamoyl, sulfamoyl, dialkylsulfamoyl, heteroaryl, aryl, aryloksy, aryltio, arylsulfonyl, aralkoksy, aralkyltio eller aralkylsulfonyl, hvorved heteroaryl- og arylrestene i de sistnevnte substituentene kan være substituert opp til 3 ganger likt eller forskjellig med halogen, cyano, trifluormetyl, trifluormetoksy, alkyl, alkoksy, alkyltio eller alkylsulfonyl, R<2> ogR<3> - er like eller forskjellige og - står for heteroaryl, som kan være substituert opp til 3 ganger likt eller forskjellig med halogen, alkyl, alkoksy, alkyltio, alkylsulfonyl, aryl, aryloksy, aryltio, arylsulfonyl, trifluormetyl, trifluormetoksy, trifluormetyltio, alkoksykarbonyl eller med en gruppe med formelen -NR^R^, hvor r <5> og R^ har den ovenfor angitte betydning, eller - står for aryl, som kan være substituert opp til 5 ganger likt eller forskjellig med alkyl, alkoksy, alkyltio, alkylsulfonyl, aryl, aryloksy, aryltio, arylsulfonyl, aralkyl, aralkoksy, aralkyltio, aralkylsulfonyl, halogen, cyano, nitro, trifluormetyl , trifluormetoksy, trifluormetyltio, alkoksykarbonyl, sulfamoyl, dialkylsulfamoyl, karbamoyl, dialkylkarbamoyl eller med en gruppe med formelen -NR <5> R <6> , hvor R <5> og R <k> har den ovenfor angitte betydning, R<4> - står for hydrogen eller - står for acyl, alkylsulfonyl eller arylsulfonyl, hvorved arylresten kan være substituert med alkyl eller halogen, eller - står for aminokarbonyl, alkylaminokarbonyl, dialkyl-aminokarbonyl, arylaminokarbonyl eller alkoksykarbonyl, eller - står for cykloalkyl, eller - står for alkyl, som kan være substituert med halogen, cyano, alkoksy, alkyltio, alkylsulfonyl, trifluormetyl, trifluormetoksy, trifluormetyltio, trifluormetylsulfonyl, alkoksykarbonyl, acyl eller med en gruppe med formelen -NR5R6 , hvor R<5> ,R<6> - er like eller forskjellige og betyr alkyl, aryl, aralkyl, acyl, alkylsulfonyl eller arylsulfonyl , eller med karbamoyl, dialkylkarbamoyl, sulfamoyl, dialkylsulfamoyl, heteroaryl, aryl, aryloksy, aryltio, arylsulfonyl, aralkoksy, aralkyltio eller aralkylsulfonyl, hvorved heteroaryl- og arylrestene i de sistnevnte substituentene kan være substituert opp til 3 ganger likt eller forskjellig med halogen, cyano, trifluormetyl, trifluormetoksy, alkyl, alkoksy, alkyltio eller alkylsulfonyl, eller - står for heteroaryl, som kan være substituert opp til 3 ganger likt eller forskjellig med alkyl, alkoksy, alkyltio, alkylsulfonyl, aryl, aryloksy, aryltio, arylsulfonyl, trifluormetyl, trifluormetoksy, trifluormetyltio, alkoksykarbonyl eller en gruppe med formelen- -NR <5> R <6> , hvor R <5> og R <6> har den ovenfor angitte betydning, eller - står for aryl, som kan være substituert opp til 5 ganger likt eller forskjellig med alkyl, alkoksy, alkyltio, alkylsulfonyl, aryl, aryloksy, aryltio, arylsulfonyl, aralkyl, aralkoksy, aralkyltio, aralkylsulfonyl, halogen, cyano, nitro, trifluormetyl, trifluormetoksy, trifluormetyltio, alkoksykarbonyl, sulfamoyl, dialkylsulfamoyl, karbamoyl, dialkylkarbamoyl eller med en gruppe med formelen -NR ^R ^, hvor R <5> og R <6> har den ovenfor angitte betydning, karakterisert ved at at pyrroler med den generelle formel (XI)
i hvilken R<1> ,R<2> ,R<3> og R <4> har den ovenfor angitte betydning, omsettes i inerte løsningsmidler i nærvær av hjelpestoffer med N,N,-dimetylaminoakrolein med formel (XII)
11. Legemiddel karakterisert ved at det inneholder substituerte pyrroler med formelen i hvilken
R-1- - står for cykloalkyl, eller - står for alkyl som kan være substituert med halogen, cyano, alkoksy, alkyltio, alkylsulfonyl, trifluormetyl, trifluormetoksy, trifluormetyltio, trifluormetylsulfonyl, alkoksykarbonyl, acyl eller med en gruppe med formelen -NR<5>R 6, hvor R <5> , R <6> - er like eller forskjellige og betyr alkyl, aryl, aralkyl, acyl, alkylsulfonyl eller arylsulfonyl , eller med karbamoyl, dialkylkarbamoyl, sulfamoyl, dialkylsulfamoyl, heteroaryl, aryl, aryloksy, aryltio, arylsulfonyl, aralkoksy, aralkyltio eller aralkylsulfonyl, hvorved heteroaryl- og arylrestene i de sistnevnte substituentene kan være substituert opp til 3 ganger likt eller forskjellig med halogen, cyano, trifluormetyl, trifluormetoksy, alkyl, alkoksy, alkyltio eller alkylsulfonyl, R<2> og R <3> - er like eller forskjellige og - står for heteroaryl, som kan være substituert opp til 3 ganger likt eller forskjellig med halogen, alkyl, alkoksy, alkyltio, alkylsulfonyl, aryl, aryloksy, aryltio, arylsulfonyl, trifluormetyl, trifluormetoksy, trifluormetyltio, alkoksykarbonyl eller med en gruppe med formelen -NR <5> R^, hvor R <5> og r <6> har den ovenfor angitte betydning, eller - står for aryl, som kan være substituert opp til 5 ganger likt eller forskjellig med alkyl, alkoksy, alkyltio, alkylsulfonyl, aryl, aryloksy, aryltio, arylsulfonyl, aralkyl, aralkoksy, aralkyltio, aralkylsulfonyl, halogen, cyano, nitro, trifluormetyl , trifluormetoksy, trifluormetyltio, alkoksykarbonyl, sulfamoyl, dialkylsulfamoyl, karbamoyl, dialkylkarbamoyl eller med en gruppe med formelen -NR <5> R <6> , hvor R <5> og r <6> har den ovenfor angitte betydning, R <4> - står for hydrogen eller - står for acyl, alkylsulfonyl eller arylsulfonyl, hvorved arylresten kan være substituert med alkyl eller halogen, eller - står for aminokarbonyl, alkylaminokarbonyl, dialkyl-aminokarbonyl, arylaminokarbonyl eller alkoksykarbonyl, eller - står for cykloalkyl, eller - står for alkyl, som kan være substituert med halogen, cyano, alkoksy, alkyltio, alkylsulfonyl, trifluormetyl, trifluormetoksy, trifluormetyltio, trifluormetylsulfonyl, alkoksykarbonyl, acyl eller med en gruppe med formelen -NR<5>R 6, hvor R <5> , R <k> - er like eller forskjellige og betyr alkyl, aryl, aralkyl, acyl, alkylsulfonyl eller arylsulfonyl , eller med karbamoyl, dialkylkarbamoyl, sulfamoyl, dialkylsulfamoyl, heteroaryl, aryl, aryloksy, aryltio, arylsulfonyl, aralkoksy, aralkyltio eller aralkylsulfonyl, hvorved heteroaryl- eller arylrestene i de sistnevnte substituentene kan være substituert opp til 3 ganger likt eller forskjellig med halogen, cyano, trifluormetyl, trifluormetoksy, alkyl, alkoksy, alkyltio eller alkylsulfonyl, eller - står for heteroaryl, som kan være substituert opp til 3 ganger likt eller forskjellig med alkyl, alkoksy, alkyltio, alkylsulfonyl, aryl, aryloksy, aryltio, arylsulfonyl, trifluormetyl, trifluormetoksy, trifluormetyltio, alkoksykarbonyl eller med en gruppe med formelen -NR<5>R<6> , hvor r<5>0 gr<6> har den ovenfor angitte betydning, eller - står for aryl, som kan være substituert opp til 5 ganger likt eller forskjellig med alkyl, alkoksy, alkyltio, alkylsulfonyl, aryl, aryloksy, aryltio, arylsulfonyl, aralkyl, aralkoksy, aralkyltio, aralkylsulfonyl, halogen, cyano, nitro, trifluormetyl, trifluormetoksy, trifluormetyltio, alkoksykarbonyl, sulfamoyl, dialkylsulfamoyl, karbamoyl, dialkylkarbamoyl eller med en gruppe med formelen -NR <5> R^, hvor r <5>0 g jj6 nar £en ovenfor angitte betydning, X - står for en gruppe med formelen -CH2 -CH2 - eller -CH=CH - og A - står for en gruppe med formelen
hvor R <7> - betry hydrogen eller alkyl og R<8> - betyr hydrogen, alkyl, aryl, aralkyl eller et kation.
12. Legemiddel i følge krav 11, karakterisert ved at det inneholder 0,5 til 98 vekt-$ av de substituerte pyrrolene.
13. Anvendelse av substituerte pyrroler med formelen
i hvilken R1 - står for cykloalkyl, eller - står for alkyl som kan være substituert med halogen, cyano, alkoksy, alkyltio, alkylsulfonyl, trifluormetyl, trifluormetoksy, trifluormetyltio, trifluormetyl sulfonyl, alkoksykarbonyl, acyl eller en gruppe med formelen -NR<5>R<6> , hvor R <5> , R <6> - er like eller forskjellige og betyr alkyl, aryl, aralkyl, acyl, alkylsulfonyl eller arylsulfonyl , eller med karbamoyl, dialkylkarbamoyl, sulfamoyl, dialkylsulfamoyl, heteroaryl, aryl, aryloksy, aryltio, arylsulfonyl, aralkoksy, aralkyltio eller aralkylsulfonyl, hvorved heteroaryl- og arylrestene i de sistnevnte substituentene kan være substituert opp til 3 ganger likt eller forskjellig med halogen, cyano, trifluormétyl, trifluormetoksy, alkyl, alkoksy, alkyltio eller alkylsulfonyl, R <2> og R <3> - er like eller forskjellige og - står for heteroaryl, som kan være substituert opp til 3 ganger likt eller forskjellig med halogen, alkyl, alkoksy, alkyltio, alkylsulfonyl, aryl, aryloksy, aryltio, arylsulfonyl, trifluormetyl, trifluormetoksy, trifluormetyltio, alkoksykarbonyl eller med en gruppe med formelen -NR^R^, hvor r <5>D g jj6 nar den ovenfor angitte betydning, eller - står for aryl, som kan være substituert opp til 5 ganger likt eller forskjellig med alkyl, alkoksy, alkyltio, alkylsulfonyl, aryl, aryloksy, aryltio, arylsulfonyl, aralkyl, aralkoksy, aralkyltio, aralkylsulfonyl, halogen, cyano, nitro, trifluormetyl, trifluormetoksy, trifluormetyltio, alkoksy karbonyl, sulfamoyl, dialkylsulfamoyl, karbamoyl, dialkylkarbamoyl eller med en gruppe med formelen -NR <5> R <6> , hvor R<5> og R <6> har den ovenfor angitte betydning, R <4> - står for hydrogen eller - står for acyl, alkylsulfonyl eller arylsulfonyl, hvorved arylresten kan være substituert med alkyl eller halogen, eller - står for aminokarbonyl, alkylaminokarbonyl, dialkyl-aminokarbonyl, arylaminokarbonyl eller alkoksykarbonyl, eller - står for cykloalkyl, eller - står for alkyl, som kan være substituert med halogen, cyano, alkoksy, alkyltio, alkylsulfonyl, trifluormetyl, trifluormetoksy, trifluormetyltio, trifluormetylsulfonyl, alkoksykarbonyl, acyl eller med en gruppe med formelen -NR<5>R<6> , hvor r <5> , r <6> - er like eller forskjellige og betyr alkyl, aryl, aralkyl, acyl, alkylsulfonyl eller arylsulfonyl , eller med karbamoyl, dialkylkarbamoyl, sulfamoyl, dialkylsulfamoyl, heteroaryl, aryl, aryloksy, aryltio, arylsulfonyl, aralkoksy, aralkyltio eller aralkylsulfonyl, hvorved heteroaryl- og arylrestene i de sistnevnte substituentene kan være substituert opp til 3 ganger likt eller forskjellig med halogen, cyano, trifluormetyl, trifluormetoksy, alkyl, alkoksy, alkyltio eller alkylsulfonyl, - står for heteroaryl, som kan være substituert opp til 3 ganger likt eller forskjellig med halogen, alkyl, alkoksy, alkyltio, alkylsulfonyl, aryl, aryloksy, aryltio, arylsulfonyl, trifluormetyl, trifluormetoksy, trifluormetyltio, alkoksykarbonyl eller med en gruppe med formelen -NR<5>R<6> , hvor r <5>0 g g <6> Yiar den ovenfor angitte betydning, eller - står for aryl, som kan være substituert opp til 5 ganger likt eller forskjellig "med alkyl, alkoksy, alkyltio, alkylsulfonyl, aryl, aryloksy, aryltio, arylsulfonyl, aralkyl, aralkoksy, aralkyltio, aralkylsulfonyl, halogen, cyano, nitro, trifluormetyl, trifluormetoksy, trifluormetyltio, alkoksykarbonyl, sulfamoyl, dialkylsulfamoyl, karbamoyl, dialkylkarbamoyl eller med en gruppe med formelen -NR <5> R^, hvor R <5> og R^ har den ovenfor angitte betydning, X - står for en gruppe med formelen -CHg-CHg- eller -CH=CH- og A - står for en gruppe med formelen
hvor R <7> - betry hydrogen eller alkyl og R<8> - betyr hydrogen, alkyl, aryl, aralkyl eller et kation, for fremstilling av legemidler.
14. Anvendelse ifølge krav 13 for fremstilling av inhibitorer av 3-hydroksy-3-metyl-glutaryl koenzym A (HMG-CoA)-reduktase.
NO881411A 1987-04-14 1988-03-29 Substituerte pyrroler. NO881411L (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3712720 1987-04-14
DE19873726528 DE3726528A1 (de) 1987-04-14 1987-08-10 Substituierte pyrrole
IT8722636A IT8722636A0 (it) 1987-11-13 1987-11-13 Pirroli sostituiti.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO881411D0 NO881411D0 (no) 1988-03-29
NO881411L true NO881411L (no) 1988-10-17

Family

ID=27195778

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO881411A NO881411L (no) 1987-04-14 1988-03-29 Substituerte pyrroler.

Country Status (13)

Country Link
US (1) US4992462A (no)
EP (1) EP0287890A1 (no)
JP (1) JPS63275561A (no)
KR (1) KR880012547A (no)
CN (1) CN1030075A (no)
AU (1) AU1465688A (no)
DK (1) DK202088A (no)
FI (1) FI881688A (no)
HU (1) HUT48581A (no)
IL (1) IL86033A0 (no)
NO (1) NO881411L (no)
NZ (1) NZ224207A (no)
PT (1) PT87218B (no)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3722806A1 (de) * 1987-07-10 1989-01-19 Hoechst Ag 7-(1h-pyrrol-3-yl)-substituierte 3,5-dihydroxy-hept-6-ensaeuren, 7-(1h-pyrrol-3-yl)-substituierte 3,5-dihydroxy-heptansaeuren, ihre entsprechenden (delta)-lactone und salze, verfahren zu ihrer herstellung ihre verwendung als arzneimittel, pharmazeutische praeparate und zwischenprodukte
GB8728314D0 (en) * 1987-12-03 1988-01-06 May & Baker Ltd New compositions of matter
AU621874B2 (en) * 1988-02-22 1992-03-26 Warner-Lambert Company Improved process for trans-6-(2-(substituted-pyrrol-1-yl) alkyl)pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
EP0352575A3 (de) * 1988-07-28 1991-08-21 Bayer Ag Substituierte anellierte Pyrrole
JPH04270285A (ja) * 1988-11-14 1992-09-25 Nissan Chem Ind Ltd ピラゾロピリミジン系メバロノラクトン類
FI94339C (fi) 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
CA2043525A1 (en) * 1990-06-24 1991-12-25 Donald S. Karanewsky Phosphorus-containing hmg-coa reductase inhibitors, new intermediates and method
US5128366A (en) * 1990-07-05 1992-07-07 Shinogi & Co., Ltd. Pyrrole derivatives
US5134155A (en) * 1991-08-08 1992-07-28 Ortho Pharmaceutical Corporation Tetrahydroindazole, tetrahydrocyclopentapyrazole, and hexahydrocycloheptapyrazole compounds and their use as HMG-coA reductase inhibitors
DE4127404A1 (de) * 1991-08-19 1993-02-25 Thomae Gmbh Dr K Cyclische iminoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE4243279A1 (de) * 1992-12-21 1994-06-23 Bayer Ag Substituierte Triole
US5792778A (en) * 1995-08-10 1998-08-11 Merck & Co., Inc. 2-substituted aryl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use
US5837719A (en) * 1995-08-10 1998-11-17 Merck & Co., Inc. 2,5-substituted aryl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use
US5908858A (en) 1996-04-05 1999-06-01 Sankyo Company, Limited 1,2-diphenylpyrrole derivatives, their preparation and their therapeutic uses
AR008789A1 (es) 1996-07-31 2000-02-23 Bayer Corp Piridinas y bifenilos substituidos
US5776954A (en) * 1996-10-30 1998-07-07 Merck & Co., Inc. Substituted pyridyl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use
EP2170062A4 (en) 2007-07-12 2010-12-29 Tragara Pharmaceuticals Inc METHOD AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF CANCER DISORDERS, TUMORS AND TUMOR-DISORDED DISEASES
CN107445880B (zh) * 2017-07-20 2019-07-16 华南理工大学 一种三氟甲基修饰Aβ-42抑制剂结构类似物的合成方法

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE564126C (de) * 1931-04-19 1932-11-14 I G Farbenindustrie Akt Ges Verfahren zur Darstellung von Pyrrolderivaten
DE1301313B (de) * 1966-12-03 1969-08-21 Ruetgerswerke Ag Verfahren zur Herstellung von Pyrryl-(2)-essigsaeureestern
CH522636A (de) * 1967-07-26 1972-06-30 Mcneilab Inc Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrrolderivaten
DE2752820A1 (de) * 1977-11-26 1979-05-31 Bayer Ag Neue nitrosubstituierte 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
EP0009326A3 (en) * 1978-08-30 1980-04-16 Pfizer Limited Pyrrolyl keto and amino acids and derivatives thereof, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4613610A (en) * 1984-06-22 1986-09-23 Sandoz Pharmaceuticals Corp. Cholesterol biosynthesis inhibiting pyrazole analogs of mevalonolactone and its derivatives
US4647576A (en) * 1984-09-24 1987-03-03 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(substitutedpyrrol-1-yl)alkyl]-pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
WO1987002662A2 (en) * 1985-10-25 1987-05-07 Sandoz Ag Heterocyclic analogs of mevalonolactone and derivatives thereof, processes for their production and their use as pharmaceuticals
US4851427A (en) * 1985-10-25 1989-07-25 Sandoz Pharm. Corp. Pyrrole analogs of mevalonolactone, derivatives thereof and pharmaceutical use
US4694018A (en) * 1985-11-29 1987-09-15 G. D. Serale & Co. Substituted 1,5-diphenyl-2-pyrrolepropionic acids and derivatives
US4792568A (en) * 1986-04-14 1988-12-20 Rorer Pharmaceutical Corporation Aryl pyrroles as useful antiallergy compounds
US4661483A (en) * 1986-05-05 1987-04-28 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic lactone compounds, compositions and use
US4681893A (en) * 1986-05-30 1987-07-21 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US4808621A (en) * 1986-07-07 1989-02-28 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(N-heteroaryl-3,5-disubstituted)pyrazol-4-yl)-ethyl]- or ethenyl]tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis
US4735958A (en) * 1986-12-22 1988-04-05 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-[2-(substituted-phenyl)-3- (or 4-) heteroaryl-5-substituted-1H-pyrrol-1-yl]-ethyl]tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis
US4789682A (en) * 1987-03-17 1988-12-06 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
US4902709A (en) * 1987-03-17 1990-02-20 Merck & Co., Inc. Novel antihypercholesterolemic compounds
US4795811A (en) * 1987-06-22 1989-01-03 Merck & Co., Inc. Intermediates for preparing HMG-CoA reductase inhibitors
DE3817808A1 (de) * 1987-07-21 1989-02-02 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 2-substituierten pyrrolen

Also Published As

Publication number Publication date
PT87218A (pt) 1988-05-01
PT87218B (pt) 1992-07-31
FI881688A (fi) 1988-10-15
CN1030075A (zh) 1989-01-04
EP0287890A1 (de) 1988-10-26
DK202088D0 (da) 1988-04-13
HUT48581A (en) 1989-06-28
NO881411D0 (no) 1988-03-29
AU1465688A (en) 1988-10-20
US4992462A (en) 1991-02-12
FI881688A0 (fi) 1988-04-12
IL86033A0 (en) 1988-09-30
DK202088A (da) 1988-10-15
KR880012547A (ko) 1988-11-28
NZ224207A (en) 1991-02-26
JPS63275561A (ja) 1988-11-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO881411L (no) Substituerte pyrroler.
KR0132432B1 (ko) 치환 피리딘
SU1482524A3 (ru) Способ получени метиловых эфиров 2-гетарил-3-метоксиакриловой кислоты
JPH02258766A (ja) 置換された２―ピリドン及びピリド―２―チオン、それらの製造方法、及び医薬におけるそれらの使用
EP0221025A1 (en) Heterocyclic analogs of mevalonolactone and derivatives thereof, processes for their production and their use as pharmaceuticals
CN108602785B (zh) 新的工艺和中间体
JP2712107B2 (ja) 二置換ピリジン類
NO885117L (no) Substituerte hydroksylaminer.
NO890521L (no) Substituerte pyrimidiner.
EP0300278A2 (de) Verfahren zur Herstellung von 2-substituierten Pyrrolen
US4988711A (en) HMG-CoA reductare-inhibiting N-substituted N-amino-pyrroles
US4973598A (en) Substituted imidazolinones and imidazolinethiones
US5138090A (en) Substituted biphenyls
US4937255A (en) Disubstituted pyrroles
IL95563A (en) Transformed amino-pyridines, their preparation and a pharmaceutical preparation containing them
IE902802A1 (en) Imino-substituted pyridines
EP0352575A2 (de) Substituierte anellierte Pyrrole
AU630390B2 (en) Substituted 2-pyridones and pyrid-2-thiones, processes for their preparation and their use in medicaments
DD283808A5 (de) Verfahren zur herstellung von n-substituierten n-amino-pyrrolen
DD283612A5 (de) Verfahren zur herstellung von substituierten imidazolinonen und imidazolinthionen
DE3726528A1 (de) Substituierte pyrrole
DE3825611A1 (de) Substituierte annellierte pyrrole, verfahren sowie zwischenprodukte zu ihrer herstellung, und ihre verwendung in arzneimitteln, insbesondere als hmg-coa-reduktase-inhibitoren
DD283379A5 (de) Verfahren zur herstellung disubstuierter pyridine
DE3809860A1 (de) Disubstituierte pyrrole
DD281185A5 (de) Verfahren zur herstellung substituierter pyrrole