PT87218B - Processo para a preparacao de pirroles substituidos - Google Patents

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Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE PIRROLES SUBSTITUÍDOS
em que R representa cicloalquilo ou alquilo facultativamente
3 substituído; R e R são idênticos ou diferentes e representam heteroarilo facultativamente substituído, ou arilo facultativamente substituído; R^ pode também ser alquilo; R4 representa, por exemplo, hidrogénio, ou arilo, alquilsulfonilo ou arilsulfonilo; X representa um grupo de fórmula ou -CH=CH-; e A representa um grupo de fórmula
δ em que R representa hidrogénio ou alquilo e R representa hidrogénio, alquilo, arilo, aralquilo ou um catião.
se reduzir cetonas de processo de preparação consiste em fórmula
1 em que R representa ciclização, e, se for alquilo, seguido de hidrólise ou de caso disso, de hidrogenação.
-3VA invento diz respeito a pirroles substituídos, a produtos intermédios para a sua preparação, à sua preparação e à sua utilização em medicamentos.
É sabido que os derivados de lactona isolados a partir de culturas de fungos são agentes inibidores da 3-hidroxi-3-metil-glutanil coenzima A, redutase ( HMG - CoA redutase ) Γ mevinolina, Patente Europeia EP 22 478; Patente dos E U A 4 231 938 J. Alguns derivados de índole e derivados de pirazole são, também agentes inibidores da HMG - CoA redutose Γ Patente Europeia EP-A-1 114 0 27; e Patente dos EUA 4 163 610_7
Foram agora descobertos pirroles substituídos de fórmula geral (I)
(I) na qual
R·*· representa cicloalquilo, ou representa alquilo,que pode estar substituído com halogénio, ciano, alcoxi, alquiltio, alquilsulfonilo, trifluorometilo , trifluorometoxi, trifluorometiltio, trifluorometilsulfonilo, alcoxicarbonilo ou acilo ou com um grupo de fórmula
em que c c
R e R são iguais ou diferentes e representam alquilo arilo, aralquilo, acilo, alquilsulfonilo ou arilsulfonilo, ou com carbamoílo, dialquilcarbamoílo, sulfamoílo, dialquilsulfamoílo ,'heteroarilo, arilo, ariloxi, aril<
tio,arilsulfonilo, aralcoxi, aralquiltio ou aralquilsulfonilo, sendo possível os radicais heteroarilo e arilo dos últimos substituintes referidos estarem substituídos com até 3 substituintes iguais ou diferentes do grupo que inclui halogénio, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo, alcoxi, alquiltio e alquilsulfonilo,
3
R e R são iguais ou diferentes e representam heteroarilo, que pode estar substituído com até 3 substituintes iguais ou diferentes do grupo que inclui halogénio, alquilo, alcoxi, alquiltio, alquilsulfonilo, arilo, ariloxi, ariltio, arilsulfonilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio e alcoxicarbonilo, e um grupo de fórmula -NR^R^,
6 em que R e R têm o significado atrás referido, ou
3
R e R representam arilo, que pode estar substituído com até 5 substituintes iguais ou diferentes do grupo que inclui alquilo, alcoxi, alquiltio, alquilsulfonilo, arilo, ariloxi, ariltio, arilsulfonilo, arilquilo, aralcoxi, aralquiltio, aralquilsulfonilo, halogénio, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, alcoxicarbonilo, sulfamoílo, dialquilsulfamoílo, carbamoílo e dialquilcarbamoílo e um grupo de fórmula -NR R , em que R^ e R^ têm o significado atrás referido, em que R também representa alquilo,
R4 representa hidrogénio, ou representa arilo, alquilo, sulfonilo ou arilsulfonilo, sendo possível o radical arilo estar substituído com alquilo ou halogénio, ou representa aminocarbonil, alquilaminocarbonil, dialquilaminocarbonil, arilaminocarbonil ou alcoxicarbonil, ou representa cicloalquilo, ou representa alquilo, que pode estar substituído com halogénio, cia-5-
no, alcoxi, alquiltio, alquiltio, alquilsulfonilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, trifluorometilsulfonilo, alcoxicarbonil ou acilo ou com um grupo de fórmula -NR^R^, em que
6
R e R são iguais ou diferentes e representam alquilo, arilo, aralquilo, acilo, alquilsulfonilo ou arilsulfonilo, ou com carbamoílo, dialquilcarbamoílo, sulfamoílo, dialquilsulfamoílo, heteroarilo, arilo, ariloxi, ariltio, arilsulfonilo, aralcoxi, aralquiltio ou aralquilsulfonilo, sendo possível os radicais heteroarilo e arilo dos últimos substituintes referidos estarem substituídos com até 3 substituintes iguais ou diferentes do grupo que inclui halogénio, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo, alcoxi, alquiltio e alquilsulfonilo, ou · < i
R representa heteroarilo, que pode estar substituído com até 3 substituintes iguais ou diferentes do grupo que inclui halogénio, alquilo, alcoxi, alquiltio, alquilsulfonilo, arilo, ariloxi, ariltio, arilsulfonilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometil-
6 tio e alcoxicarbonilo e um grupo de fórmula -NR R , em que
6
R e R têm o significado atrás referido, ou
R^ representa arilo, que pode estar substituído com até 5 substituintes iguais ou diferentes do grupo que inclui alquilo, alcoxi, alquiltio, alquilsulfonilo, arilo, ariloxi, ariltio, arilsulfonilo, aralquilo, aralcoxi, aralquiltio, aralquilsulfonilo, halogénio, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, alcoxicarbonilo, sulfamoílo, dialquilsulf amoílo, carbamoílo e dialquilcarbamoílo e um gru-6-
po de fórmula -NR^R^, em que
6
R e R têm o significado atrás referido,
X representa um grupo de fórmula ou -CH=CHe
A representa um grupo de fórmula
em que η
R representa hidrogénio ou alquilo e
R representa hidrogénio, alquilo, arilo, aralquilo ou um catião nas definições precedentes:
Cicloalquilo representa, de um modo geral, um radical hidrocarboneto ciclico com 3 a 8 átomos de carbono. Preferem-se ciclopropano, ciclopentano e o anel de ciclohexano, constituem exemplos que podem ser referidos ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo e ci clooctilo.
Alquilo representa, de um modo geral, um radical hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada com a 12 átomos de carbono. Prefere-se Alquilo inferior comi a cerca de 6 átomos de carbono. Constituem exemplos que podem ser referidos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo, isopentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, isoheptilo, octilo e isooctilo.
Alcoxi representa, de um modo geral,um radical hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada que tem 1 a 12 átomos de carbono e está ligado por intermédio de um átomo de oxigénio. Prefere-se alcoxi inferior com 1 a cerca de 6 átomos de carbono. Prefere-se particularmente um radical alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono. Constituem exemplos que podem ser referidos metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, pentoxi, isopentoxi, hexoxi, isohexoxi, heptoxi, isoheptoxi, octoxi e isooctoxi.
Alquiltio representa, de um modo geral, um radical hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada que tem 1 a 12 átomos de carbono e está ligado por intermédio de um átomo de enxofre. Prefere-se alquiltio inferior com 1 a cerca de 6 átomos de carbono. Prefere-se particularmente um radical alquiltio com 1 a 4 átomos de carbono. Constituem exemplos que podem ser referidos metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, isobutiltio, pentiltio, isopentiltio, hexiltio, isohexiltio, heptiltio, isoheptiltio, octiltio e isooctiltio.
Alquilsulfonilo representa, de um modo geral, um radical hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada que tem 1 a 12 átomos de carbono e está ligado por intermédio de um grupo SOj. Prefere-se alquilsulfonilo inferior com 1 a cerca de 6 átomos de carbono. Constituem exemplos que podem ser referidos: metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, butilsulfonilo, isobutilsulfonilo, pentilsulfonilo, isopentilsulfonilo, hexilsulfonilo e isohexilsulfonilo.
Arilo representa, de um modo geral, um radical aromático com 6 a cerca de 12 átomos de carbono. São radicais arilo preferidos fenilo, naftilo e bifenilo.
Ariloxi representa, de um modo geral, um radical aromático que tem 6 a cerca de 12 átomos de carbono e está ligado por intermédio de um átomo de oxigénio. São radicais ariloxi preferidos fenoxi e naftiloxi.
Ariltio representa, de um modo geral, um radical aromático que tem 6 a cerca de 12 átomos de carbono e está ligado por intermédio de um átomo de enxofre. São radicais ariltio preferidos feniltio e naftiltio.
Arilsulfonilo representa, de um modo geral, um radical aromático que tem 6 a cerca de 12 átomos de carbono e está ligado por intermédio de um grupo SC^. Constituem exemplos que podem ser referidos: fenilsulfonilo, naftilsulfonilo e bifenilsulfonilo.
Aralquilo representa, de um modo geral, um radical arilo que tem 7 a 14 átomos de carbono e está ligado por intermédio de uma cadeia alquileno. Preferem-se radicais aralquilo com 1 a 6 átomos de carbono na parte alifática e 6 a 12 átomos de carbono na parte aromática. Os seguin tes radicais aralquilo podem ser referidos a título de exemplo : benzilo, naftilmetilo, fenetilo e fenilpropilo.
Aralcoxi representa, de um modo geral, um radical aralquilo com 7 a 14 átomos de carbono, estando a cadeia alquileno ligada por intermédio de um átomo de oxigénio. Preferem-se radicais aralcoxi com 1 a 6 átomos de carbono na parte alifática e 6 a 12 átomos de carbono na parte aromática. Os seguintes radicais aralcoxi podem ser referidos a título de exemplo : benziloxi, naftilmetoxi, fenetoxi e fenilpropoxi.
Aralquiltio representa, de um modo geral, um radical aralquilo com 7 a cerca de 14 átomos de carbono, estando a cadeia alquilo ligada por intermédio de um átomo de enxofre. Preferem-se radicais aralquiltio com 1 a 6 átomos de carbono na parte alifática e 6 a 12 átomos de carbono na parte aromática. Os seguintes radicais aralquiltio podem ser referidos a título de exemplo: benziltio, naftilmetiltio, fenetiltio e fenilpropiltio.
Aralquilsulfonilo representa, de um modo geral, um radical aralquilo com 7 a cerca de 14 átomos de carbono, estando os radicais alquilo ligados por intermédio de uma cadeia SO2. Preferem-se radicais aralquilsulfonilo com 1 a 6 átomos de carbono na parte alifática e 6 a 12 átomos de carbono na parte aromática. Os seguintes radicais aralquilsulfonilo podem ser referidos a título de exemplo : benzilsulfonilo, naftilmetilsulfonilo, fenetilsulfonilo e fenilpropilsulfonilo.
Alcoxicarbonilo pode ser representado, por exemplo, pela fórmula
-C-OAlquilo ' 1 0
Alquilo representa aqui um radical hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada com 1 a 12 átomos de carbono. Prefere-se alcoxicarbonilo inferior com 1 a cerca de 6 átomos de carbono na parte alquilo. Prefere-se particularmente alcoxicarbonilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo. Os seguintes radicais alcoxicarbonilo podem ser referidos a título de exemplo : metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo e isobutoxicarbonilo.
Arilo representa, de um modo geral, fenilo ou alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada que tem 1 a cerca de 6 átomos de carbono, estando estes radicais ligados por intermédio de um grupo carbonilo. Preferem-se radicais fenilo e alquilo com um máximo de 4 átomos de carbono. Constituem exemplos que podem ser referidos : benzoílo, acetilo, etilcarbonilo, propilcarbonilo, isopropilcarbonilo, butilcarbonilo e isobutilcarbonilo.
Halogénio representa, de um modo geral, flúor, cloro, bromo ou iodo, de preferência flúor, cloro ou bromo. Halogénio representa de modo particularmente preferido flúor ou cloro.
Heteroarilo , no contexto da definição atrás indicada, representa, de um modo geral, um anel aromático com 5 a 6 membros que pode conter, como heteroátomos, oxigénio, enxofre e/ou azoto, e com o qual podem ser fundidos outros aneis aromáticos. Preferem-se aneis aromáticos de 5 a 6 membros que contêm um oxigénio, um enxofre e/ou um máximo de 2 átomos de azoto e que estão facultativamente benzo-fundidos. Constituem radicais heteroarilo particularmente preferidos que podem ser mencionados : tienilo, furilo, pirrolilo, pirazolilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolilo, quinoxalilo, ftalazinilo, cinolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, benzimidazolilo, pirazolilo, indolilo, e isoindolilo.
Se R representar alquilo, arilo, aralquilo, formando um radical éster, entende-se por isto, de preferência, um radical éster fisiologicamente tolerado que é prontamente hidrolisado in vivo para dar origem a um grupo carboxilo livre e a um álcool fisiologicamente tolerado correspondente. Estes incluem, por exemplo, ésteres alquílicos
( a ) θ ésteres aralquílicos ( C7 a , de preferência ésteres alquílicos inferiores e ésteres benzílicos. Podem ainda ser referidos os seguintes radicais éster : éster metílico, éster etílico, éster propílico e éster benzílico.
g
Se R representar um catião, entende-se por isto, de preferência, um catião metálico ou de amónio fisiologicamente tolerado. Os catiões que aqui se preferem são catiões de metais alcalinos e metais alcalino-terrosos, tal como por exemplo, catiões de sódio, potássio, magnésio ou cálcio, e catiões de alumínio ou amónio, bem como catiões de amónio substituídos de aminas não tóxicos, tais como dialquil (inferior) aminas, trialquil(inferior)aminas, procaína, dibenzilamina, N,N'-dibenziletilenodiamina, N-benzil- p*-feniletilamina, N-metilmorfolina ou N-etilmorfolina, 1-efenamina, di-hidroabietilamina, Ν,Ν'-bis-di-hidroabietiletilenodiamina, N-alquil(inferior)-piperidinas e outras aminas que podem ser usadas para formar sais.
No contexto do presente invento, os pirroles substituídos (Ia) correspondem à fórmula geral
(la)
3 4 na qual R , R , R , R , X e
o significado atrás referido do presente invento, os pirNo contexto roles N-substituídos (Ib) correspondem à fórmula geral
R1
-A (Ib)
na qual R , R , R ,R , X e A têm o significado atrás referido Preferem-se, no contexto da fórmula geral ( I ), compostos das fórmulas gerais ( Ia ) e ( Ib ). São compostos preferidos aqueles de fórmula geral ( Ia ) e ( Ib )
r2x ri— r-—-γ«-Α
J (Ia) r4/ (Ib)
R4 ou R3
nas quais R representa ciclopropilo, ciclopentilo ou ciclohexilo, ou representa alquilo inferior que pode estar substituído com flúor, cloro, bromo, ciano, alcoxi inferior, alquil ( inferior )tio, alquil( inferior )sulfonilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometilsulfonilo, alcoxi ( inferior )carbonilo, benzoílo ou alquil ( inferior )carbonilo ou com um grupo de fórmula -NR R , em que R e R são iguais ou diferentes e representam alquilo inferior, fenilo, benzilo, acetilo, benzoílo, fenilsulfonilo ou alquil( inferior )sulfonilo, ou com piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, quinolilo, isoquinolilo, pirrilo, indolilo, tienilo, furilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, fenilo, fenoxi, feniltio, fenilsulfonilo, benziloxi, benziltio, benzilsulfonilo, feniletoxi, feniletiltio ou feniletilsulfonilo, sendo possível os radicais heteroarilo e arilo referidos estarem substituídos com um máximo de 2 substituintes iguais ou diferentes do grupo que inclui flúor, cloro, bromo, alquilo inferior, alcoxi inferior, trifluorometilo e trifluorometoxi,
3
R e R são iguais ou diferentes e representam
I
tienilo, furilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isooxazolilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, indolilo, isoindolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo ou benzimidazolilo, que podem estar substituídos com um máximo de 2 substituintes iguais ou diferentes do grupo que inclui flúor, cloro, bromo, alquilo inferior, alcoxi inferior, fenilo, fenoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi e alcoxi ( inferior ) carbonilo, ou representam fenilo ou naftilo, que podem estar substituídos com um máximo de 4 substituintes iguais ou diferentes do grupo que inclui alquilo inferior, alcoxi inferior, alquil ( inferior ) tio, alquil (inferior ) sulfonilo, fenilo, feniloxi, feniltio, fenilsulfonilo, benzilo, benziloxi, benziltio, benzilsulfonilo, fenetilo, feniletoxi, feniletiltio, feniletilsulfonilo, flúor, cloro, bromo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio e alcoxi ( inferior ) carbonilo e um grupo de fórmula -NR R ,
6 z em que R e R têm o significado atrás referido,
R representa alquilo inferior,
R^ representa hidrogénio, ou representa benzoílo ou alquil ( inferior ) carbonilo, ou representa alquil(inferior )sulfonilo, fenilsulfonilo ou tolisulfonilo, ou representa aminocarbonilo, alquil ( inferior ) aminocarbonilo, dialquil ( inferior )aminocarbonilo, fenilaminocarbonilo ou alcoxi ( inferior )aminocarbonilo , ou representa ciclopropilo, ciclopentilo ou ciclohexilo, ou representa alquilo inferior, que pode estar substituído com flúor, cloro, bromo, ciano, alcoxi inferior, alquil ( inferior ) tio, alquil (inferior ) sulfonilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometilsulfonilo, alcoxi ( inferior ) carbonilo,
benzoílo ou alqui(inferior)carbonilo, ou com um grupo de fórmula -NR^R^, em que R^ e R^ são iguais ou diferentes e representam alquilo inferior, fenilo, benzilo, acetilo, benzoílo, fenilsulfonilo ou alquil(inferior)sulfonilo, ou com piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, quinolilo, isoquinolilo, pirrolilo, indolilo, tienilo, furilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, fenilo, fenoxi, feniltio, fenilsulfonilo, benziloxi, benziltio, benzilsulfonilo, feniletoxi, feniletiltio ou feniletilsulfonilo, sendo possível os radicais heteroarilo e arilo referidos estarem substituídos com um máximo de 2 substituintes iguais ou diferentes do grupo que inclui flúor,cloro, bromo, alquilo inferior, alcoxi inferior, trifluoro4 metilo e trifluorometoxi, ou R representa tienilo, furilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isooxazolilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, indolilo, isoindolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, benzotiazolilo,benzoxazolilo, ou benzimidazolilo, que podem estar substituídos com um máximo de 2 substituintes iguais ou diferentes do grupo que incluí flúor, cloro, bromo, alquilo inferior, alcoxi inferior, fenilo, fenoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi e alcoxilnferior)carbonilo, ou representa fenilo ou naftilo, que podem estar substituídos com um máximo de 4 substituintes iguais ou diferentes do grupo que inclui alquilo inferior, alcoxi inferior, alquil ( inferior ) tio , alquil(inferior)sulfonilo, fenilo, feniloxi, feniltio, fenilsulfonilo, benzilo, benziloxi, benziltio, benzilsulfonilo, fenetilo, feniletoxi, feniletiltio, feniletilsulfonilo, flúor, cloro, bromo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio e alcoxi ( inferior ) carbonilo e um grupo de fórmula
-nr5r6 ,
6 em que R e R° têm o significado atrás referido,
X representa um grupo de fórmula -Cf^-CF^- ou -CH=CHA representa um grupo de fórmula
R7 |R
-ch-ch2-c-ch2-coor8 hoI i i 2 ou Μ
OH OHI em que R representa hidrogénio ou alquilo inferior e
8,
R representa hidrogénio, alquilo ( C2-C4 ), arilo ( C5_C^2 Ϊ ' araÍQuil° (C7C10}’ ou representa um catião fisiologicamente tolerado.
Preferem-se particularmente os compostos de fórmulas gerais ( Ia ) e ( Ib ) nas quais representa ciclopropilo, ciclopentilo ou ciclohexilo, ou representa metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec.-butilo ou terc.-butilo, que podem estar substituídos com flúor, cloro, bromo, ciano, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, sec.-butoxi, terc.-butoxi, metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, metilsulfonilo, etilsufonilo, propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, terc.-butoxicarbonilo, benzoílo, acetilo, piridilo, pirimidilo, tienilo, furilo, fenilo, fenoxi, feniltio, fenilsulfonilo, benziloxi, benziltio ou benzilsulfonilo,
3
R e R são iguais ou diferentes e representam piridilo, pirimidilo, quinolilo ou isoquinolilo, que
podem estar substituídos com flúor, cloro, metilo, metoxi ou trifluorometilo, ou representam fenilo, que pode estar substituído com um máximo de 3 substituintes iguais ou diferentes do grupo que inclui metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc.-butilo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, terc.-butoxi, metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, fenilo, fenoxi, benzilo, benziloxi, flúor, cloro, bromo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi,metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo e terc.-butoxicarbonilo, em que R representa metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo ou isobutilo,
R representa hidrogénio, ciclopropilo, ciclopentilo ou ciclohexilo, ou representa metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc.-butilo , pentilo, isopentilo, hexilo ou isohexilo, que podem estar substituídos com flúor, cloro, bromo, ciano, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, terc.-butoxi, metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, isobutiltio, terc.-butiltio, metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulf onilo, isopropilsulfonilo, butilsulfonilo, isobutilsulfonilo, terc.-butilsulfonilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, terc.-butoxicarbonilo, benzoílo, acetilo ou etilcarbonilo, ou com
6 um grupo -NR R
6 em que R e R são iguais ou diferentes e representam metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, ter.-butilo, fenilo, benzilo, acetilo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, isopropilsulfonilo ou fenilsulfonilo, ou com piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, quinolilo, isoquinolilo, tienilo, furilo, fenilo, fenoxi, feniltio, fenilsulfonilo, benziloxi, benziltio ou benzilsulfonilo, sendo possível os radicais heteroarilo e arilo referidos estarem substituídos com flúor, cloro, metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, terc.-butilo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, terc-butoxi, trifluorometilo ou trif luorometoxi, ou
R representa tienilo, furilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, oxazolilo, isooxazolilo,imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, benzoxazolilo, benzimidazolilo ou benzotiazolilo, sendo possível os radicais referidos estarem substituídos com flúor, cloro, metilo, estilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc.-butilo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, terc.-butoxi, fenil, fenoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, ou terc.-butoxicarbonilo, ou representa fenilo, que pode estar substituído com um máximo de 3 substituintes iguais ou diferentes do grupo que inclui metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc.-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, isohexilo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, terc.-butoxi, metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, isobutiltio, terc.-butiltio, metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, butilsulfonilo, isobutilsulfonilo, terc.-butilsulfonilo, fenilo, fenoxi, feniltio, fenilsulfonilo, benzilo, benziloxi, benziltio, benzilsulfonilo, flúor,
cloro, bromo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo e terc.-butoxicarbonilo e um grupo
em que R e R têm o significado atrás referido ou, representa benzoílo, acetilo, etilcarbonilo,propilcarbonilo, isopropilcarbonilo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, butilsulfonilo, isobutilsulfonilo, terc.-butilsulfonilo, fenilsulfonilo ou tolisulfonilo, ou representa aminocarbonilo, metil-, etil-, propil-, isopropil-, butil-, isobutil-, ou terc.-butilaminocarbonilo, dimetil- , dietil-, dipropil- , diisopropil- , dibutil- ou diisobutilaminocarbonilo, fenilaminocarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo ou terc.-butoxicarbonilo ,
X representa um grupo de fórmula -CE^-CE^- ou -CH=CH- e A representa um grupo de fórmula
-CH~CH2-C-CH2-COOR7 8
OH OH ou
R'· H0‘
OH r
em que R representa hidrogénio, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo ou terc.-butilo e *
R representa hidrogénio, metilo, etilo, propilo, iso propilo,butilo, isobutilo, terc.-butilo ou benzilo, ou representa um ião de sódio, potássio, cálcio ou magnésio ou um ião de amónio.
Os pirroles substituídos de fórmula geral (I) de acordo com o invento tem vários átomos de carbono assimétricos, podendo, por isso, existir sobre várias formas estereoquímicas. 0 invento diz respeito tanto aos isómeros in dividuais como a suas misturas.
De acordo com o significado do grupo X ou do radical A, têm-se diferentes estereoisómeros que se descrevem mais promenorizadamente a seguir :
a) Se o grupo X representar um grupo de fórmula -CH=CH-, os compostos de acordo com o invento podem existir sob duas formas estereoisoméricas que podem ter a configuração E (II) ou a configuração Z (III) na dupla ligação :
(II) forma E (III) forma Z ( r! a e A têm o significado atrás referido )
São compostos preferidos da fórmula geral (I) aqueles que possuem a configuração E (II).
-20b) Se o radical A representar um grupo de fórmula
os compostos de fórmula geral (I) têm, pelo menos, dois átomos de carbono assimétricos, isto é os dois átomos de carbono aos quais estão ligados os grupos hidroxilo. De acordo com a posição destes grupos hidroxilo relativamente um ao outro, os compostos de acordo com o invento podem existir na configuração eritro (IV) ou na configuração treo(V).
R7
I 8 ch-ch2-ch-ch2-coorb
OH OH forma eritro (IV)
-COOR8 forma treo (V)
Em cada caso, por sua vez, existem dois enantiómeros tanto dos compostos na configuração eritro como dos na configuração treo, isto é isómeros 3R,5S e 3S,5R ( forma eritro) e isómeros 3R,5R e 3S,5S ( forma treo ).
Preferem-se aqui os isómeros na configuração eritro, sendo o isómero 3R,5S e o racemato 3R,3S-3S,5R
particularmente preferidos.
c) Se o radical A representar um grupo de fórmula
os pirroles substituídos têm pelo menos dois átomos de carbono assimétricos, isto é, o átomo de carbono a que está ligado o grupo hidroxilo e o átomo de carbono a que está ligado o radical de fórmula
De acordo com a posição do grupo hidroxilo relativamente à valência livre no anel lactona, os pirroles substituídos podem existir sob a forma de cis-lactonas (VI ) ou de trans-lactonas (VII)
trans-Lactona (VII)
Em cada caso, por sua vez, existem dois isómeros tanto da cis-lactona como trans-lactona, isto é os isómeros 4R,6R e 4S,6S ( cis-lactona ), e os isómeros 4R,6S e 4S,6R ( trans-lactona ) São isómeros preferidos as translactonas. Preferem-se aqui particularmente o isómero 4R, 6S ( trans ) e o racemato 4R,6S-4S,6R.
Podem ser referidas como exemplo as seguintes formas isoméricas dos pirroles substituídos :
OH OH
-COOR8
OH OH
COOR8
-COOR8
COOR8
V
Preferem-se especialmente os compostos de fórmula geral (Ia) e (Ib) na qual representa ciclopropilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo ou terc.-butilo,
3
R e R sao iguais ou diferentes e representam fenilo, que pode estar substituído com um máximo de 2 substituintes iguais ou diferentes do grupo que inclui metilo, etilo, propilo, isopropilo, metoxi, etoxi, fenoxi, benziloxi, flúor, cloro ou trifluorometilo em que R representa metilo, etilo, propilo ou isopropilo
R4 representa hidrogénio, ciclopropilo, ciclopentilo ou ciclohexilo, ou representa metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc.-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo ou isohexilo, 5
6 em que R e R são iguais ou diferentes e representam piridilo, pirimidilo, quinolilo, tienilo, furilo, fenilo, fenoxi, fenilsulfonilo ou benziloxi, facultativamente substituídos com flúor, cloro, metilo, metoxi, trifluo4 rometilo ou trifluorometoxi ou R representa fenilo, que pode estar substituído com um máximo de 2 substituintes iguais ou diferentes do grupo que inclui metilo, etilo, metoxi, etoxi, fenilo, benzilo, flúor, cloro, trifluorometilo,
X representa um grupo de fórmula
e
A representa um grupo (configuração E) de fórmula
-27em que
R7 1 8 -CH-CHo-C-CHo-COOR8 I 2 I 2
OH OH ou
R representa hidrogénio e
R representa hidrogénio, metilo ou etilo, ou represen ta um catião de sódio ou potássio.
Descobriu-se também um processo para a preparação dos pirroles substituídos de fórmula geral (I)
na qual R^, R?, , R4, R^, R^ , X e A têm o significado atrás referido, caracterizado pelo facto de cetonas de fórmula geral (VIII)
na qual R^, R?, R^ e R4 têm o significado atrás referido e '
R representa alquilo serem reduzidas, no caso da preparação dos ácidos os ésteres serem hidrolisados, no caso da preparação das lactonas os ácidos carboxilicos serem ciclizados, no caso da preparação dos sais ou os ésteres ou as lactonas serem hidrolisados, no caso da preparação dos compostos de etileno ( X = -Ct^-Cf^- )
os compostos eteno ( X =-CH=CH- ) serem hidrogenados por métodos usuais e, caso seja apropriado, os isómeros serem separados .
O processo de acordo com o invento pode ser ilustrado pela seguinte equação :
Ό'
A redução pode ser levada a cabo com os agentes redutores usuais de preferência com aqueles que são adequados para reduzir cetonas a compostos hidroxi. Considera-se aqui particularmente adequada a redução com hidretos metálicos ou hidretos metálicos complexos em solventes inertes, caso seja apropriado, na presença de um trialquilborano. A redução é levada a cabo de preferência, com hidretos metálicos complexos tal como, por exemplo boranato de lítio, boranato de sódio, boranato de potássio, boranato de zinco, trialquilhidrido-boratos de lítio, trialquil-hidridoboranatos de sódio, ciano-trihidrido-borato de sódio ou hidreto de lítio alumínio. A redução é levada a cabo de modo especialmente preferido com borohidreto de sódio na presença de trietilborano.
São solventes adequados aqui os solventes orgânicos usuais que não se alteram sob as condições de reacção. Estes incluem, de preferência, éteres, tal como, por exemplo, éter dietílico, dioxano, tetrahidrofurano ou dimetoxietano, ou halogenohidrocarbonetos, tal como, por exemplo, cloreto de metileno, clorofórmio, tetracloreto de carbono ou 1,2-dicloroetano ou hidrocarbonetos, tal como, por exemplo, benzeno, tolueno ou xileno. É também possível utilizar misturas dos solventes referidos.
A redução do grupo cetona para dar origem ao grupo hidroxilo é levada a cabo de modo particularmente preferido sob condições em que não sofrem alterações os outros grupos funcionais tal como, por exemplo, o grupo alcoxicarbonilo. A utilização de borohidreto de sódio como agente redutor na presença de trietilborano em solventes inertes, tais como, de preferência, éteres, é particularmente adequada para este fim.
A redução é de um modo geral, levada a cabo numa gama de temperaturas entre -80°C e a temperatura
ambiente, de preferência entre -78°C e 0°C.
processo de acordo com o invento é, de um modo geral, levado a cabo à pressão atmosférica. Todavia, é também possível levar a cabo o processo sob pressão reduzida ou sob pressão elevada ( por exemplo, numa gama de valores entre 0,5 e 5 bar ).
agente redutor é, de um modo geral, usado numa quantidade de 1 a 2 mol, de preferência 1 a 1,5 mol, por mol do composto ceto.
Sob as condições atrás referidas, o grupo carbonilo e' de um modo geral reduzido para dar origem ao grupo hidroxilo sem que ocorra a redução da ligação dupla para dar origem a uma ligação simples.
A fim de se'prepararem compostos de fórmula geral (I) na qual X representa um grupo etileno, a redução das cetonas (III) pode ser levada a cabo sob aquelas condições nas quais tanto o grupo carbonilo como a dupla ligação são reduzidos.
É, além disso, também possivel levar a cabo a redução do grupo carbonilo e a redução da ligação dupla em dois passos separados.
Os ácidos carboxílicos, no contexto da fórmula geral (I), correspondem à fórmula (Ic)
R7
I
-çh-ch-çh-ch2-cooh (Ic)
OH
OH
-32na qual contexto na qual invento, fórmula
, R^, , r7 θ x Q Sj_gnifica(jo atrás referido
Os ésteres de ácido carboxílico, no da fórmula geral (I), correspondem à fórmula (Id)
R7
I 8* çh-ch-çh-ch2-coor* (Id) e X têm o significado atrás realquilo
Os no contexto da (Ie) sais dos compostos de acordo com o fórmula geral (I), correspondem
R7
tem o significado atras
R1, R ferido e
Mn+ representa um catião
As lactonas, no contexto da respondem à fórmula (If) na qual reformula geral (I), cor-
R2 N R1
2 3 4 7 α na qual R , R , R , R , R e X têm o significado atrás referido
A fim de se prepararem os ácidos carboxílicos de fórmula geral (Ic) de acordo com o invento, os ésteres de ácido carboxílico de fórmula geral (Id) ou as lactonas de fórmula geral (If) são, de um modo geral, hidrolisados pelos métodos usuais. A hidrólise é, de um modo geral, levada a cabo tratando os ésteres ou as lactonas com bases usuais em solventes inertes, após o que se formam primeiro, de um modo geral, os sais de fórmula geral (Ie), podendo depois ser convertidos nos ácidos livres de fórmula geral (Ic) mediante tratamento com ácido num segundo passo.
São bases adequadas para a hidrólise as bases inorgânicas usuais. Estas incluem, de preferência, hidróxidos de metais alcalinos ou hidróxidos de metais alcalino-terrosos, tal como, por exemplo, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio ou hidróxido de bário, ou carbonatos de metais alcalinos, tal como carbonato de sódio ou carbonato de potássio ou bicarbonato de sódio, ou alcoolatos de metais alcalinos, tal como etanolato de sódio, metanolato de sódio, metanolato de potássio, etanolato de potássio ou terc.-butanolato de potássio. Utilizam-se de modo particularmente preferido hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio.
São solventes adequados para a hidrólise, água ou os solventes orgânicos usuais para hidrólise. Estes incluem, de preferência, álcoois, tal como etanol, metanol, propanol, isopropanol ou butanol, ou éteres, tal como tetrahidrofurano ou dioxano, ou dimetilformamida ou dimetilsulfóxido. Usam-se de modo particularmente preferido, álcoois tal como metanol, etanol, propanol ou isopropanol. É também possível utilizar misturas dos solventes referidos.
A hidrólise é, de um modo geral, levada a cabo na gama de temperaturas entre 0°C e +100°C, de preferência entre +20°C e +80°C.
A hidrólise é, de um modo geral, levada a cabo à pressão atmosférica. Todavia, é também possível levar a cabo a hidrólise sob pressão reduzida ou sob pressão elevada ( por exemplo entre 0,5 e 5 bar ).
Ao levar a cabo a hidrólise, a base é, de um modo geral, usada numa quantidade entre 1 e 3 mol, de preferência 1 e 1,5 mol, por mol do éster ou lactona. Utilizam-se de modo particularmente preferido quantidades molares dos reagentes.
Ao levar a cabo a reacção, os sais dos compostos (Ie) de acordo com o invento formam-se como produtos intermédios no primeiro passo e podem ser isolados. Os ácidos (Ic) de acordo com o invento são obtidos mediante tratamento dos sais (Ie) com ácidos inorgânicos usuais. Estes incluem, de preferência, ácidos minerais, tal como, por exemplo, ácido clorídrico,ácido bromídrico, ácido sulfúrico ou ácido fosfórico. Na preparação dos ácidos carboxílicos (Ic), revelou-se aqui vantajosa a acidificação num segundo passo da mistura básica de reacção resultante da hidrólise sem o isolamento dos sais. Os ácidos podem depois ser isolados do modo usual.
A fim de se prepararem as lactonas de fórmula (If) de acordo com o invento, os ácidos carboxílicos (Ic) são, de um modo geral, ciclizados pelos métodos usuais, por exemplo mediante aquecimento do ácido correspondente em solventes orgânicos inertes, caso seja apropriado na presença de crivo molecular.
São aqui solventes adequados hidrocarbonetos, tal como benzeno, tolueno, xileno ou fracções de petróleo, ou tetralina ou diglima ou triglima. Utilizam-se de preferência benzeno, tolueno ou xileno. É também possível usar misturas dos solventes referidos. Utilizam-se de modo particularmente preferido hidrocarbonetos, em particular tolueno na presença de crivo molecular.
A ciclizaçao é, de um modo geral, levada a cabo na gama de temperaturas entre -40°C e +200 °C, de preferência entre -25°C e +50 °C.
A ciclizaçao é, de um modo geral, levada a cabo à pressão atmosférica, mas é também possível realizar o processo sob pressão reduzida ou sob pressão elevada ( por exemplo numa gama de 0,5 a 5 bar ).
A ciclização é além disso, levada a cabo também em solventes orgânicos inertes com o auxílio de agentes de ciclização ou desidratação. Utilizam-se aqui de preferência como agentes de desidratação carbodiimidas. Utilizam-se de preferência como carbodiimidas paratoluenossulfonato de Ν,Ν'-diciclohexilcarbodiimida, cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida ou N-ciclohexil-N1-/” 2-(N-metilmorfolínio) etil _7-carbodiimida.
São aqui solventes adequados os solventes orgânicos usuais. Estes incluem, de preferência, éteres, tal como éter dietílico, tetrahidrofurano ou dioxano, ou clorohidrocarbonetos, tal como cloreto de metileno, clorofórmio ou tetracloreto de carbono, ou hidrocarbonetos, tal como benzeno, tolueno, xileno ou fracções de petróleo. São particularmente preferidos clorohidrocarbonetos, tal como, por exemplo cloreto de metileno, clorofórmio ou tetracloreto de carbono, ou hidrocarbonetos, tal como benzeno, tolueno ou xileno, ou
ou fracções de petróleo. Utilizam-se de modo particularmente preferido clorohidrocarbonetos tal como, por exemplo, cloreto de metileno, clorofórmio ou tetracloreto de carbono.
A reacção cabo numa gama de temperaturas cia entjse +10 °C e +50 °C.
é, de um modo geral, levada a entre 0°C e +80°C, de preferênAo levar a cabo a ciclização, revelouse vantajosa a utilização do método de ciclização com o auxílio de carbodiimidas como agentes de desidratação.
Os isómeros são, de um modo geral, resol vidos nos constituintes estereoisomericamente uniformes por métodos usuais tal como são descritos, por exemplo, por E.L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds ( estereoquímica dos Compostos de Carbono ), McGraw Hill, 1962. Prefere-se aqui a resolução dos isómeros na fase das lactonas ou ésteres racémicos. Prefere-se aqui particularmente a conversão da mistura racémica dos eritro-ésteres (IV), mediante tratamento com D—(+)— ou L-(-)~p-metilbenzilamina pelos métodos usuais, para dar origem às di-hidroxiamidas diastereoméricas(ig)
que podem depois ser resolvidas nos diastereómeros individuais mediante cromatografia ou cristalização do modo usual.A hidrólise subsequente das amidas diastereoméricas puras pelos métodos usuais, por exemplo mediante tratamento das amidas diastereoméricas com bases inorgânicas, tal como hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, em água e/ou solventes
orgânicos, tal como álcoois, por exemplo metanol, etanol, propanol ou isopropanol, proporciona os ácidos di-hidroxi enantio méricamente puros correspondentes (Ic), que podem ser convertidos nas lactonas enantioméricamente puras tal como se descreveu anteriormente. De um modo geral, para a preparação dos compostos de fórmula geral (I) de acordo com o invento numa forma enantioméricamente pura, a configuração do produto final obtido pelo método atrás descrito depende da configuração das substâncias de partida.
A resolução dos isómeros é ilustrada, a título de exemplo, pela equação seguinte :
-39cias de
As cetonas (VIII) usadas como substânpartida constituem uma novidade.
Descobriu-se um processo para a preparacetonas de fórmula geral (VIII) de acordo com o inR<
II
CH-CH2-C”CH2-C00R8‘
OH (VIII)
2 3 4 5
R , R , R , R , R ferido e 1
R representa que se caracteriza pelo de fórmula geral (IX) na qual e R6 alquilo, facto de têm o significado atrás rese fazerem reagir aldeídos
(IX)
2 na qual R , R , R com ésteres de ácido acetoacético de fórmula geral (X) significado atrás referido,
II 8· g, H,C-C-CH2-C00R8 na qual R tem o significado atras referido, em solventes inertes na presença de bases.
processo de acordo com o invento pode ser ilustrado, por exemplo, pela equação seguinte :
aqui os compostos fortemente básicos usuais. Estes incluem, de preferência, compostos de organo-lítio tal como, por exemplo, n-butillítio, sec.-butillítio, terc.-butillítio ou fenillítio, ou amidas, tal como, por exemplo, diisopropilamida de lítio,amida de sódio ou amida de potássio, ou hexametildissililamida de lítio, ou hidretos de metais alcalinos tal como, por exemplo, hidreto de sódio ou hidreto de potássio. É também possí vel utilizar misturas das bases referidas. Utiliza-se de modo particularmente preferido hidreto de sódio ou n-butillítio ou uma sua mistura.
São solventes adequados aqui os solventes orgânicos usuais que não se alteram sob as condições de reacção. Estes incluem, de preferência, éteres, tal como éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano ou dimetoxietano, ou hidrocarbonetos, tal como benzeno, tolueno, xileno, ciclohexano hexano ou fracções de petróleo. É também possível utilizar misturas dos solventes referidos. Utilizam-se de modo particularmente preferido éteres, tal como éter dietílico ou tetrahidrofurano .
A reacção é, de um modo geral, levada a cabo numa gama de temperaturas entre -80°c e +50°C,de prefe-41-
rência entre -20°C e a temperatura ambiente.
O processo, é de um modo geral, levado a cabo à pressão atmosférica, mas é também possível realizar o processo sob pressão reduzida ou sob pressão elevada, por exemplo na gama de 0,5 a 5 bar.
Ao levar a cabo o processo, o éster de ácido acético é, de um modo geral, usado numa quantidade de 1 a 2, de preferência 1 a 1,5 mol por mol do aldeído.
Os ésteres de ácido acetoacético de fórmula (X) usados como substâncias de partida são conhecidos ou podem ser preparados por métodos conhecidos Γ Beilsteins Handbuch der organischen Chemie ( Manual Beilstein de Química Orgânica ) III, 632; 438 _7.
São exemplos que podem ser referidos de ésteres de ácido acetoacético para o processo de acordo com o invento : acetoacetato de metilo, acetoacetato de etilo, acetoacetato de propilo e acetoacetato de isopropilo.
Os aldeídos de fórmula geral (IX) usados como substâncias de partida constituem uma novidade.
Descobriu-se também um processo para a preparação dos aldeídos de fórmula geral (IX)
i
na qual R , R , R , R , Re R têm o significado atrás referido que se caracteriza pelo facto de se fazer reagir pirroles de fórmula geral (XI) (xi)
R“ R na qual r\ R^, R^ e R^ têm o significado atrás referido com N,N-dimetilaminoacroleína de fórmula (XIII)
H3C h-ch-ch-cho <xii>
/
H3c em solventes inertes na presença de agentes auxiliares.
processo de acordo com o invento pode ser ilustrado, por exemplo, pela equação seguinte :
N-CH=CH-CHO h3c
São aqui solventes adequados os solventes orgânicos usuais que são estáveis sob as condições de reacção. Estes incluem, de preferência, hidrocarbonetos, tal como benzeno, tolueno, xileno, hexano, fracções de petróleo, clorobenzeno ou diclorobenzeno, ou éteres, tal como éter dietílico, dioxano ou tetrahidrofurano, ou clorohidrocarbonetos, tal como cloreto de metileno, clorofórmio ou tetracloreto de carbono, ou acetonitrilo. É também possível utilizar misturas dos solventes referidos. Utiliza-se de modo particularmente preferido clorofórmio ou acetonitrilo anidro.
Os agentes auxiliares utilizados são, de um modo geral, cloretos ácidos. Utiliza-se de preferência oxicloreto de fósforo ou fosgénio, sendo o oxicloreto de fósforo particularmente preferido.
A reacção é levada a cabo numa gama de temperaturas entre -20°C e +150°C, de preferência entre 0°C e + 100°C.
O processo é de um modo geral, levado a cabo à pressão atmosférica.Todavia, é também possível realizar o processo sob pressão reduzida ou sob pressão elevada ( por exemplo na gama de 0,5 a 5 bar ).
Ao levar a cabo o processo, a dimetilaminoacroleína é, de um modo geral, utilizada numa quantidade de 2 a 6, de preferência 3 a 4 mol por mol do pirrole.
Os pirroles de fórmula geral (XI) utilizados como substâncias de partida são conhecidos ou podem ser preparados por métodos conhecidos Γ A. Glossauer, Die Chemie der Pyrrole ( A química dos pirroles ), Springer Verlag, Berlim, 1974 7-44-
Os compostos de fórmula geral (I) de acordo com o invento possuem úteis propriedades farmacológicas, e em particular são agentes inibidores de 3-hidroxi-3-metil-glutaril coenzima A ( HGM-CoA ) redutase e, em consequência, agentes inibidores da biosíntese de colesterol. Podem, por conseguinte, ser usados no tratamento de hiperlipoproteinémia, lipoproteinémia ou artérioesclerose. Além disso, os compostos activos de acordo com o invento causam uma redução no teor de colesterol no sangue.
Os novos compostos activos podem ser convertidos de modo conhecido nas formulações usuais, tal como comprimidos, drageias, pílulas, grânulos, aerosóis, xaropes, emulsões, suspensões e soluções, utilizando excipientes ou solventes inertes não-tóxicos, farmaceuticamente adequados. 0 composto terapeuticamente activo deverá, em cada caso, estar aqui presente numa concentração de cerca de 0,5 a 98% em peso, de preferência 1 a 90% em peso da mistura total, isto é, em quantidades que sejam suficientes para se atingir a gama de dosagens indicada.
As formulações são preparadas, por exemplo, mediante extensão dos compostos activos com solventes e/ou excipientes, caso seja apropriado utilizando agentes emulsionantes e/ou agentes de dispersão e, por exemplo, no caso de utilização de água como diluente, podem-se usar solventes orgânicos com solventes auxiliares caso seja apropriado.
São exemplos de agentes auxiliares que podem ser referidos : água, solventes orgânicos não-tóxicos, tal como parafinas ( por exemplo fracções de petróleo ), óleos vegetais ( por exemplo óleo de amendoim/óleo de sésamo ), alcoóis ( por exemplo álcool etílico ou glicerol ), excipientes , tal como, por exemplo, pós de rocha naturais ( por exemplo caulinos, aluminas, talco e giz ), pós de rocha sintéti-45-
cos ( por exemplo silicatos e ácido silíco altamente dispersos ), açúcares ( por exemplo sucrose, lactose e glucose ), agentes emulsionantes ( por exemplo ésteres polioxietilínicos de ácidos gordos, éteres polioxietilínicos de alcoóis gordos, alquilsulfonatos e arilsulfonatos ), agentes de dispersão ( por exemplo licores de desperdício de lignina-sulfito, metilcelulose, amido e polivinilpirrolidona ) e lubrificantes ( por exemplo estearato de magnésio, talco, ácido esteárico e laurilsulfato de sódio ).
A administração tem lugar do modo usual, de preferência por via oral, parentérica, perlingual ou intravenosa. No caso de utilização oral, os comprimidos podem evidentemente conter também, para além dos excipientes referidos, aditivos, tal como citrato de sódio, carbonato de cálcio e fosfato dicálcico, em conjunto com várias substâncias adicionais, tal como amido, de preferência amido de batata, gelatina e outras análogas. Os lubrificantes, tal como estearato de magnésio, laurilsulfato de sódio e talco podem, ainda, ser co-usados na fabricação dos comprimidos. Nó caso de suspensões aquosas, podem ser adicionados aos compostos activos vários agentes que melhoram o sabor ou corantes, para além dos agentes auxiliares já referidos.
No caso de utilização parentérica, podem ser usadas soluções dos compostos activos, utilizando excipientes líquidos adequados.
De um modo geral, revelou-se vantajosa, no caso de administração intravenosa, a administração de quantidades de cerca de 0 ,001 a 1 mg/kg, de preferência cerca de 0,01 a 0,5 mg/kg de peso corporal, para se obterem resultados eficazes, e no caso de administração oral, a dosagem é de cerca de 0,01 a 20 mg/kg, de preferência 0,1 a 10 mg/kg de peso
corporal.
Todavia, podem por vezes ser necessários desvios relativamente às quantidades referidas, em particular em função do peso do corpo ou da natureza da via de administração, do comportamento individual relativamente ao medicamento, da natureza da sua formulação e do momento ou intervalo de tempo em que tem lugar a administração. Pode, por isso, nalguns casos, ser suficiente utilizar uma quantidade menor do que o mínimo atrás referido, enquanto que noutros casos o limite superior terá de ser excedido. Nos casos em que se administrarem doses relativamente grandes, pode ser aconselhável dividi-las em várias doses individuais para serem tomadas ao longo do dia.
EXEMPLOS DE PREPARAÇÃO
EXEMPLO 1
1-(4-Fluorofenil)-4-metil-pent-l-en-3-ona
II /CHg
H=CH-C-CH
Xch3 ml de uma solução de hidróxido de potássio a 15% são adicionados gota a gota a 198,4 g ( 1,6 mol ) de 4-fluorobenzaldeído recentemente destilado e 137,6 g ( 1,6 mol ) de metil isopropil cetona em 300 ml de metanol e a mistura é agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. É depois neutralizada com 10 ml de ácido acético, adi-47-
ciona-se 1 1 de água e a mistura é extraída com duas porções de 500 ml de éter. As fases orgânicas combinadas são lavadas com 500 ml de solução saturada de cloreto de sódio e secas sobre sulfato de sódio. Depois de se ter separado o solvente, o resíduo é destilado sob alto vácuo.
Rendimento : 198,6 g ( 65% do valor teórico ) de óleo amarelado Ponto de ebulição : 103°C (0,3 mbar ) 1H-RMN (CDC13) : ò = 1,2 (d,6H,CH3); 2,9 (septeto, 1H , CH-(CH3)2); 6,8 (d,lH ,Holefina) ; 7, l(m, 2H,H aromático) ; 7,6 (m,3H,H aromático + H olefina )
EXEMPLO 2
2-(4-Fluorofenil)-5-meti1-1-fenil-hexano-1,4-diona
Uma solução de 63,6 g (0,6 mol) de benzaldeído recentemente destilado em 300 ml de dimetilformamida é adicionada gota a gota a uma solução de 5,88 g ( 0,12 mol ) de cianeto de sódio em 300 ml de dimetilformamida a 35°C ao longo de um período de 30 minutos, e a mistura é agitada a esta temperatura durante mais 5 minutos. 86,5 g ( 0,45 mol ) de 1-(4-fluorofenil)-4-metil-pent-l-en-3-ona ( Exemplo 1 ) em 500 ml de dimetilformamida são depois adicionados gota a gota ao longo de um período de 1,5 horas e a mistura é seguidamente agitada durante 1 hora, sendo a temperatura mantida sempre a 35°C.
Após a adição de 1 1 de água, a mistura é extraída quatro vezes com 400 ml de clorofórmio de cada vez e as fases orgânicas combinadas são lavadas com 1 1 de solução saturada de bicarbonato de sódio e 1 1 de água e secas sobre sulfato de sódio. Após concentração no vácuo, o resíduo é destilado sob pressão reduzida até, finalmente, se obter uma fracção a 138-142°C (0,9 mbar ). 0 resíduo de destilação ( 132 g ) é cromatografado em duas porções numa coluna ( 1,5 kg de gel de sílica, malha 230-240, 0,9 cm ) usando éter de petróleo/acetato de etilo ( 10 : 1 ). O produto é obtido após 4-7 1 de agente de eluição. Depois de o solvente ter sido separado, ficam 90,0 g ( 67% do valor teórico ) de um óleo incolor.
1H-RMN ( CDC13 ) : S = 1,08 (d, 3H, CHg); 1,12 (d, 3H, CH3); 2,65 (septeto, 1H, CH-(CH3)2); 2,7 (dd, 1H, -CO-CH2-CH); 3,6 (dd, 1H, -CO-CH2-CH); 5,12 (dd, 1H, H-C-C^-F); 6,95 (m, 2H, H aromático); 7,23 (m, 2H, H aromático); 7,4 (m, 3H, H aromático); 7,95 (m, 2H, H aromático)
EXEMPLO 3
3_(4-Fluorofenil)-5-isopropil-l-metil-2-fenil-pirrole
2,98 g ( 10 -5-metil-l-fenil-hexano-l,4-diona a 80°C em 10 ml de solução aquosa onam-se cerca de 14 ml de fetanol, mmol) de 2-(4-fluorofenil)( Exemplo 2 ) são aquecidos de metilamina a 40% e adiciformando-se uma solução límpida. A solução é aquecida sob refluxo durante mais 30 minutos e, após arrefecimento, o precipitado é retirado por meio de filtração com sucção. Este é lavado com um pouco de etanol e seco sobre pentóxido de fósforo num excilador de vácuo.
Rendimento : 1,8 g ( 61% do valor teórico ) de cristais incolores
Ponto de fusão : 114°C 1H-RMN (CDC1 ) = 1,35 (d, 6H, CH-(CH3)2); 3,9 (septeto,
1H, CH-(CH3)2);3,42 (s, 3H, N-CH3 ) ; 6,17 (s, 1H, H pirrole ); 6,8-7,4 (m, 9H, H aromático).
EXEMPLO 4 (E)-3-/- 3-(4-Fluorofenil)-5-isopropil-l-metil-2-fenil-pirrol
-4-il 7prop-2-enal
1,64 ml ( 18 mmol ) de oxicloreto de fósforo são recolhidos em 10 ml de acetonitrilo anidro. Sob uma atmosfera de azoto, adiciona-se primeiro gota a gota uma solução de 1,85 g ( 16,8 mmol ) de dimetilaminoacroleína a 90% a uma temperatura entre -10°C e 0°C, e depois adiciona-se uma solução de 1,76 g ( 6 mmol ) de 3-(4-fluorofenil)-5-isopropil-l-metil-2-fenil-pirrole ( Exemplo 3 ) em 7 ml de acetonitrilo a uma temperatura entre -5°C e 0°C. A mistura é aquecida sob refluxo de urh dia para o outro. Depois é adicio-50-
nada a uma suspensão de 4,4 g de hidróxido de sódio em 65 ml de água e 65 ml de tolueno a 10°C de tal forma que a temperatura não suba acima de 25°C. Depois de a mistura ter sido agi tada à temperatura ambiente durante 1,5 horas, é filtrada sobre kieselguhr e as fases são separadas.
A fase orgânica é em seguida seca sobre sulfato de sódio e concentrada e o resíduo é cromatografado numa coluna ( 100 g de gel de sílica , malha 230-240,0 4 cm, cloreto de metileno ). O produto purificado é finalmente fervido em metanol.
Rendimento : 1,3 g ( 62% do valor teórico ) de um sólido amarelado .
Ponto de fusão : 215°C 1H-RMN (CDC1 ) :á =1,5 (d,6H, CH-(CH3)2); 3,5 (m, 4H,
N-CHj+CH-(CH3)2); 5,8 (dd, 1H, H olefina); 6,8-7,3 (m, 9H,
H aromático); 7,6 (d, 1H, H olefina); 9,4 (d, 1H, CHO)
EXEMPLO 5 (E)-7-/ 3-(4-fluorofenil)-5-isopropil-l-metil-2-fenil-pirrol-
metilo
•H
0,38 g ( 3,3mmol ) de acetoacatato de metilo são adicionados gota a gota a uma suspensão de 0,11 g ( 3,6 mmol ) de hidreto de sódio a 80% em 10 ml de tetrahidrofurano seco a 0°C sob uma atmosfera de argon. Passados 15 minutos, são adicionados gota a gota 2,1 ml de butillítio a 15% em hexano à mesma temperatura, ao longo de um período de 10 minutos e a mistura é, em seguida, agitada durante 15 minutos. Uma solução de 1,0 4 g ( 3 mmol ) de (E)-3-/~ 3'-(4-fluorofenil)-51-isopropil-11-meti1-21-fenil-pirrol-41-il 7-prop-2-enal ( Exemplo 4 ) em 15 ml de tetrahidrofurano seco é depois adicionada gota a gota a 0°C e a mistura é agitada a esta temperatura durante mais 15 minutos. Adicionam-se depois cuidadosamente 15 ml de ácido clorídrico 0,6 N, a mistura é extraída por três vezes com 15 ml de éter de cada vez e as fases orgânicas combinadas são lavadas com solução saturada se cloreto de sódio e secas sobre sulfato de sódio. Após concentração no vácuo, o resíduo é cromatografado numa coluna ( 50 g de gel de sílica, malha 230-240 ,0 3 cm ) com tolueno/acetato de etilo ( 5:1 ).
Rendimento : 0,58 g ( 42% do valor teórico ) de óleo amarelado 1H-RMN ( CDC13) : J = 1,45 (d, 6H, CH-(CH3)2); 2,65 (m, 2H, -CH(OH)-CH2-CO- ) ; 3,45 (m, 5H, N-CH3, CH2-COCH3); 3,73 (s, 3H,
O-CH3); 4,58 (m, 1H, HO-C-H ); 5,2 (dd, 1H, H olefina ); 6,0 (d, 1H, H olefina); 6,8-7,3 (m, 1H, H aromático).
EXEMPLO 6
Eritro-(E)-7-/” 3-(4-fluorofenil)-5-isopropil-l-metil-2-fenil-pirrol-4-il 7-3,5-di-hidroxi-hept-6-enoato de metilo
1,2 ml ( 1,2 mmol ) de solução de trietilborano 1M em hexano são adicionados gota a gota a uma solução de 4,65 mg ( 1 mmol ) de (E)-7-/~ 3,-(4-fluorofenil)-5l-isopropil-11-metil-51-metiletil-2'-fenil-pirrol-4'-il 7-5hidroxi-3-oxo-hept-6-enoato de metilo ( Exemplo 5 ) em 15 ml de tetrahidrofurano seco, à temperatura ambiente, sob uma atmosfera de argon, passa-se ar através da solução durante 5 minutos e a mistura é depois arrefecida para -78°C.
Adicionam-se 47 mg ( 1,24 mmol ) de borohidreto de sódio, adicionam-se lentamente 0,6 ml de metanol e a mistura é agitada a -78°C durante 15 minutos e a -30°C durante 15 minutos.
Uma solução de 3,3 ml de peróxido de hidrogénio a 30% em 7 ml de água é depois adicionada gota a gota a 0°C, a mistura é deixada aquecer até à temperatura ambiente e é extraída com 15 ml de acetato de etilo e a fase orgânica é lavada com 10 ml de ácido clorídrico 0,5 N e igual volume de solução saturada de cloreto de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo ( 450 mg ) é cromatografado em 80 g de gel de sílica, malha 230-240 numa coluna de 4 cm de diâmetro, usando éter de petróleo/acetato de etilo ( 1:1 ).
Rendimento : 240 mg ( 52%>do valor teórico ) de óleo amarelado
SM : m/e 465 ( 5%, M+ ), 447 ( 80%, M-H2O ) 1H-RMN ( CDC13 ) : £ = 1,45 (d, 6H, CH-(CH3)2); 1,6 (m, 2H, CH(OH)-CH2-(HOH); 2,45 (m, 2H, CH2-CO2-CH3); 2,6 (d, 1H, OH);
3,4 (septeto, 1H, CH-(CH3)2); 3,5(s, 3H, N-CH3); 3,6 (d, 1H, OH); 3,7 (s, 3H, O-CH3); 4,2- (m, 1H, OH-CH); 4,4 (m, 1H, HO-CH); 5,2 (dd, 1H, H olefina); 6,6 (d, 1H, H olefina); 6,8-7,3 (m, 9H, H aromático)
EXEMPLO 7
1-(4-Fluorofenil)-4-metil-pent-2-en-l-ona
Uma solução de 17 g ( 0,3 mol ) de hidróxido de potássio em 125 ml de água/125 ml de metanol, aquecida a 50°C, é adicionada a 138,1 g ( 1,0 mol ) de 4-fluoroacetofenona e 80 g ( 1,1 mol ) de 2-metilpropanal são adicionados gota a gota ao longo de um período de 1,5 horas, após o que ocorre a precipitação de um sólido. Após agitação durante mais 3,5 horas a 50°C, a mistura é deixada arrefecer para 25°C o sólido é separado por meio de filtração com sucção, lavado com 150 ml de metanol e, após secagem, obtêm-se 132,3 g de produto de condensação dimérico. O sólido é misturado com 5 g de acetato de sódio e é destilado através de uma coluna Vigreux de 20 cm sob vácuo de bomba de água. Obtém-se uma mistura ( 1:1,8 ) de 1-(4-fluorofenil)-4-metil-pent-2-en-l-ona e l-(4-fluorofenil)-4-metil-pent-3-en-l-ona.
Rendimento : 120,2 g (62% do valor teórico)
Ponto de ebulição : 132°C (14 mbar) 1H-RMN (CDC13) : S = 1,15 (d, 6H, CH3); 1,7 (s, 3H, CH3); 1,8 (s, 3H, CH3); 2,6 (septeto, 1H, CH-(CH3)2); 3,7 (d, 2H, CH2-CH=C(CH3)2); 5,4 (m, 1H, CH2-C=C(CH3)2); 6,7 (d, 1H, H olefina); 7,2 (m, 4H, H aromático); 8,0 (m, 4H, H aromático)
EXEMPLO 8
1-(4-Fluorofenil)-4-metil-3-(1-nitroetil)-pentan-l-ona
18,9 g ( 0,13 mol ) de 1,5-diazabiciclo (5, 4, 0 ) undec-5-eno em 100 ml de acetonitrilo são adicionados gota a gota a 0°C a uma solução de 50 g ( 0,26 mol ) da mistura isomérica ( 1:1,8 ) do Exemplo 7 e 25 g (0,3 mol ) de nitroetano em 150 ml de acetonitrilo. Após agitação durante 2 horas a 25°C, adicionam-se 260 ml de ácido clorídrico 1 N e a mistura é extraída por três vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas são lavadas com 130 ml de ácido clorídrico 1 N, solução de bicarbonato de sódio e água, secas sobre sulfato de sódio e concentradas no vácuo. Obtém-se 63 g de um óleo, que é cromotagrafado em 800 g de gel de sílica com éter de petróleo/acetato de etilo 10:1
Rendimento : 31 g ( 44% do valor teórico ) de óleo sob a forma de uma mistura diastereomérica.
EXEMPLO 9
1-(4-Fluorofenil)-3-isopropil-pentan-l,4-diona
ml de solução de hidróxido de sódio
N são adicionados a uma solução de 18,7 g ( 70 mmol ) do Exemplo 8 em 120 ml de etanol e esta solução é adicionada gota a gota a 0°C a 64 ml de ácido sulfúrico 3 N. Após agitação durante 1 hora à temperatura ambiente, o etanol é removido no vácuo, o resíduo é recolhido em água/diclorometano, extraído por três vezes com diclorometano e as fases orgânicas combinadas são lavadas com ácido clorídrico 1 N e também com solução saturada de bicarbonato de sódio. A solução, que é seca sobre sulfato de sódio, é concentrada no vácuo e o óleo obtido ( 18,4 g ) é cromatografado sobre gel de sílica com éter de petróleo/acetato de etilo ( 10:1 )
Rendimento : 16 g ( 97% do valor teórico ) 1H-RMN ( CDC13 ) : S = 0,9 (d, 3H, CH3 ); 1,0 (d, 3H, CH3);
2.1 (septeto, 1H, CH(CH3)2); 2,3 (s, 3H, CH3C=O); 2,9 (dd, 1H, CH2-C=O); 3,1 (m, 1H, CH-C=O); 3,5 (dd, 1H, CH3~C=O);
7.1 (m, 2H, H aromático); 8,0 (m, 2H, H aromático)
EXEMPLO 10
2-(4-Fluorofenil)-5-metil-l-fenil-4-isopropil-pirrole
Uma solução de 25,3 g ( 0,11 mol ) do Exemplo 9,70g(0,75 mol ) de anilina e uma ponta de espátula de ácido p-toluenossulfónico em tolueno são aquecidos sob refluxo de um dia para o outro num separador de água. 0 solvente é depois removido no vácuo e o resíduo ( 20,2 g ) é recris talizado a partir de éter de petróleo.
Rendimento : 7,1 g ( 22,5% do valor teórico ) 1H-RMN (CDC13) : J = 1,3 (d, 6H, (CH3)2CH ); 2,1 (s, 3H, CH3); 2,9 ( septeto, 1H, CH(CH3)2); 6,3 (s, 1H, H pirrole); 6,8 (m, 2H, H aromático); 7,0 (m, 2H, H aromático); 7,1 (m, 2H, H aromático); 7,4 (m, 3H, H aromático)
EXEMPLO 11 (E)-3-/ 2-(4-Fluorofenil)-5-metil-l-fenil-4-isopropil-pirrol-3-il 7-prop-2-enal
F
composto acima referido é obtido de mo do análogo ao do Exemplo 4 a partir do composto do Exemplo 10
Rendimento : 82% do valor teórico 1H-RMN (CDC13) : S = 1,4 (d, 6H, (CH^CH); 2,1 (s, 3H, CH3) ;
3,3 (septeto, 1H, CH(CH3)2); 6,2 (dd, 1H, H olefina); 6,9 (m, 2H, H aromático); 7,0 (m, 4H, H aromático); 7,3 (m, 3H, H aro mático); 7,4 (d, 1H, H olefina); 9,4 (d, 1H, CHO)
EXEMPLO 12 (E)-Ί-Γ 2-(4-fluorofenil)-5-metil-l-fenil-4-isopropil-pirrol-3-il 7-5-hidroxi-3-oxo-hept-6-enoato de metilo
O composto acima referido é obtido de modo análogo ao do Exemplo 5 a partir do composto do Exemplo 11.
Rendimento : 0,7 g ( 35% do valor teórico ) 1H-RMN ( CDC13 ) : = 1,4 (d, 6H, (CH^CH); 2,1 (s, 3H,CH3);
2,7 (m, 2H, CH(OH)CH2); 3,2 (septeto, 1H, CH(CH3)2); 3,5 (s, 2H, CH2COOCH3); 3,7 (s, 3H, OCH3); 4,6 (m, 1H, CHOH); 5,4 (dd, 1H, H olefina); 6,5 (d, 1H, H olefina); 6,8 (m, 2H, H aromático); 7,0 (m, 2H, H aromático); 7,2 (m, 5H, H aromático)
EXEMPLO 13
Eritro-(E) — 7—/” 2-(4-fluorofenil)-5-metil-l-fenil-4-isopropil-pirrol-3-il 7-3,5-di-hidroxi-hept-6-enoato de metilo
composto acima referido é obtido de modo análogo ao do Exemplo 6 a partir do composto de Exemplo
12.
Rendimento : 0,42 g ( 69% do valor teórico ) 1H-RMN ( CDC13 ) : S = 1,4 (d, 6H, CH(CH3)2); 1,6 (m, 2H, CH2-CHOH); 2,1 (s, 3H, CH3); 2,5 (m, 2H, CH2COOCH3); 3,2 (septeto, 1H, CHCCH^); 3,7 (s, 3H, OCH3); 4,2 (m, 1H, CHOH); 4,4 (m, 1H, CHOH); 5,4 (dd, 1H, H olefina); 6,5 (d, 1H, H olefina); 6,8-7,3 (m, 9H, H aromático)
EXEMPLO 14
Eritro-(E)-Ί-Γ 1-(2,6-dimetilfenil)-2-(4-fluorofenil)-5-metil-4-isopropil-pirrol-3-il 7-3,5-di-hidroxi-hept-6-enoato de metilo
composto acima referido é obtido de modo análogo ao do Exemplo 13.
Rendimanto : 67% do valor teórico XH-RMN (CDC13) : á = 1,4 (d, 6H, (CH^JCH); 1,6 (m,2H,
CH2-CHOH); 2,0 (m, 9H, CH3); 2,5 (m, 2H, CH2COOCH3); 3,2(m,
1H, OH(CH3)2); 3,7 (s, 3H, OCH3); 4,2 (m, 1H, CHOH); 4,4(m,
1H, CHOH); 5,5 (dd, 1H, H olefina); 6,5 (d, 1H, H olefina);
6,7-7,3 (m, 7H, H aromático)
EXEMPLO 15
Eritro-(E)-Ί-Γ l-benzil-2-(4-fluorofenil)-4-isopropil-5-metil-pirrol-3-il 7-3,5-di-hidroxi-hept-6-enoato de metilo
I
composto acima referido é obtido de modo análogo ao do Exemplo 13.
Rendimento : 39% do valor teórico XH-RMN (CDC1 ) : J = 1,3 (d, 6H, (CH^CH); 1,6 (m, 2H,
CH2CHOH); 2,1 (s, 3H, CH3); 2,5 (m, 2H, CH2COOCH3) ; 3,1 (m, 1H, CH(CH3)); 3,7 (s, 3H, OCH^) ‘ 4,2 (m, 1H, CHOH); 4,3 (m, 1H, CHOH); 4,9 (s, 2H, CH2Ph); 5,3 (dd, 1H, H olefina); 6,5 (d, 1H, H olefina); 6,7-7,3 (m, 9H, H aromático).
Os compostos indicados no Quadro 1 foram obtidos de modo análogo ao do Exemplo 15 e das reacções descritas nos Exemplos 1-5.
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EXEMPLO 34
3-(4-Fluorofenil)-5-isopropil-l,2-difenil-pirrole
10,1 g ( 34 mmol ) de 2-(4-fluorofenil)-5-metil-l-fenil-hexano-l,4-diona ( Exemplo 2 ) e 9,3 g ( 102 mmol ) de anilina em 150 ml de tolueno são aquecidos sob refluxo num separador de água durante 24 horas com a adição de 500 mg de ácido p-toluenossulfónico. Após arrefecimento e diluição com acetato de etilo, a mistura de reacção é lavada com ácido clorídrico 1 N e depois com solução de bicarbonato de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada no vácuo. O resíduo é depois cromatografado sobre gel de sílica.
Rendimento : 4,4 g ( 37% do valor teórico ) 1H-RMN (CDC13) : J = 1,17 (d, 6H); 2,70 (septeto, 1H); 6,28 (s, 1H); 6,80-7,30 (m, 14H)
Os compostos indicados no Quadro 2 foram obtidos de modo análogo ao do Exemplo 6 e das reacções descritas nos Exemplos 1, 2, 33, 4 e 5
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EXEMPLO 43
2-(4-Fluorofenil)-1,5-dimetil-hexano-l,4-diona
Uma solução de 7,9 g (0,0 5 mol) de 1,5-diazabiciclo (5,4 ,0) undec-5-eno em 50 ml de acetonitrilo p.a. é adicionada gota a gota a 0°C a uma solução de 19,2 g ( 0,1 mol ) de 1-(4-fluorofenil)-4-metil-pent-l-en-3-ona e 8,6 ml ( 0,12 mol ) de nitroetano em 100 ml de acetonitrilo p.a. A mistura é depois agitada à temperatura ambiente durante 3 horas e adicionam-se 100 ml de ácido clorídrico 0,5 N. Após extracção com cloreto de metileno, a fase orgânica é seca usando sulfato de sódio e é concentrada. O resíduo oleoso é dissolvido em 100 ml de etanol e uma solução de 4,8 g (0,12 mol) de hidróxido de sódio em 60 ml de água é adicionada à temperatura ambiente. Esta solução de reacção é depois adicionada gota a gota com arrefecimento com gelo a uma solução de 13,3 ml ( 0,25 mol ) de ácido sulfúrico concentrado em 100 ml de água. Após agitação durante 0,5 horas à temperatura ambiente, a mistura é diluída com água e extraída por várias vezes com éter. A fase orgânica é lavada por duas vezes com ácido clorídrico 0,5 N e igual número de vezes com solução saturada de bicarbonato de sódio, seca sobre sulfato de magnésio, concentrada no vácuo e o resíduo é cromatografado el gel de sílica.
Rendimento : 14,7 g ( 62,3% do valor teórico) 1H-RMN (CDC13) : S = 1,07' (d, 3H); 1,12 (d, 3H); 2,13 (s, 3H)
-682,60 (m, 2H); 3,42 (dd, 1H);
4,24 (dd, 1H); 7,00-7,30 (m,4H)
Os compostos indicados no Quadro 3 foram obtidos de modo análogo ao do Exemplo 6 e das reacções descritas nos Exemplos 1, 43, 3 ou 34, 4 e 5.
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EXEMPLO 49
Eritro- (E)- 7-/~ 3-(4-fluorofenil)-5-isopropil-l-metil-2-fenil-pirrol-4-il 7-3,5-di-hidroxi-heptanoato de metilo
100 mg do composto do Exemplo 6 são dissolvidos em 20 ml de metanol e 10 yul de trietilamina e, após a adição de 15 mg de paládio a 10% sobre carvão de origem animal, a mistura é hidrogenada durante 3,5 horas a 2,5 bar. 0 catalisador é removido por meio de filtração e a solução é concentrada no vácuo.
Rendimento : 91 mg (90% do valor teórico) 1H-RMN (CDC13) : A = 1,45 (m, 10H); 2,48 (m, 2H); 2,97 (m, 1H); 3,28 (m, 1H); 3,49 (s, 3H); 3,70 (s, 3H); 4,12 (m, 1H) ; 6,80-7,30 (m, 9H).
EXEMPLO DE UTILIZAÇÃO
EXEMPLO 50
A determinação da actividade enzimática foi levada a cabo utilizando uma modificação do método de G.C.
-71·
Ness et al., Archives of Biochemistry and Biophysics 197, 493-499 (1979). Ratos Rico machos ( peso corporal 300-400 g ) foram tratados durante 11 dias com comida pulverizada de altromina à qual foram adicionados 40 g de colestiramina/kg de comida. Após decapitação, os fígados foram retirados dos animais e colocados em gelo. Os fígados foram reduzidos em conjunto e homogeneizados por 3 vezes em 3 volumes de sucrose 0,1 M, KC1 0,0 5 M, fosfato de ΚχΗ^ ( mistura de I^HPO^ e Kf^PO^ com um pH de 7,2 ) 0,0 4 M, ácido etilenodiaminatetraacético 0,0 3 M, ditiotreitol 0,002 M tampão (SPE) ( tampão sucrose/fosfato/ ácido etilenodiaminatetraacético ) pH 7,2 num homogeneizador Potter-Elvejem. A mistura foi depois centrifugada durante 15 minutos e o sedimento foi posto de parte. O sobrenadante foi sedimentado a 100 000 g durante 75 minutos. O grânulo foi recolhido em 1/4 volume de tampão SPE, homogeneizado de novo e depois centrifugado novamente durante 60 minutos. O grânulo foi recolhido num volume quíntuplo do seu de tampão SPE, homogeneizado, congelado e armazenado a -78°C ( = solução de enzima ) .
A fim de os testar, os compostos (e mevinolina como substância de referência ) foram dissolvidos em dimetilformamida com a adição de 5% em volume de NaOH 1 N, e foram usados no teste de enzima numa quantidade de 10 pl em várias concentrações. Os testes foram iniciados após pé-incubação dos compostos com a enzima a 37°C durante 20 minutos. O lote do teste era de 0,380 ml e continha 4 ^unol de glucose 6-fosfato, 1,1 mg de albumina de soro bovino, 2,1 ycmol de ditiotreitol, 0,35jrmol de NADP (fosfato de dinucleocido de /9 -nicotinamida e adenina ), 1 unidade de glucose 6-fosfato desidrogenase, 35 ^cmol de fosfato de ΚχΗ^ pH 7,2, 20 λ 1 de preparação de enzima e 56 mmol de 3-hidroxi-3-metil-glutaril
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Coenzima A ( glutaril-3- C) 100 000 dpm.
A mistura foi incubada a 37°C durante minutos e a reacção foi interrompida pela adição de 300 j-tl de HC1 0,24 M. Após pós-incubação durante 60 minutos a 3 7°C, o lote foi centrifugado e 600 λ1 do sobrenadante foram aplica- j dos numa coluna 0,7x4 cm cheia com agente de permuta de anião 5-cloreto de tamanho de grão malha 100 a 200. A coluna foi enxaguada com 2 ml de água destilada, adicionaram-se 3 ml de um líquido de cintilação ao eluato mais a água de lavagem e a mistura foi analisada num contador de cintilações.Os valores IC5Q foram determinados mediante interpolação, assinalando num gráfico a percentagem de inibição em função da concentração do composto do teste.
A fim de se determinar a potência inibitória relativa, o valor da substância de referência mevinolina foi considerado como sendo 100 e comparado com o valor IC5Q determinado simultaneamente para o composto do teste.
EXEMPLO 51
A acção subcrónica dos compostos de acordo com o invento sobre os níveis de colestrol no sangue de dogos foi testada em experiências de alimentação que durarám várias semanas. Com este fim em vista, a substância sob investigação foi administrada p. o. a cães beagle saudáveis uma vez por dia, juntamente com a comida, numa cápsula, ao longo de um período de várias semanas. Além disso, misturou-se com a comida durante todo o período experimental colestiramina ( 4g/100 g de comida ) como agente sequestrador de ácido da bílis, i. e. antes, durante e depois do período de administração da substância sob investigação. Recolheu-se sangue ve-73-
noso dos cães duas vezes por semana, e o colestrol no soro foi determinado de modo enzimático. Os níveis de colestrol no soro durante o período de administração foram comparados com os níveis de colesterol no soro antes do período de administração ( controlo ).
Para o composto activo de acordo com o Exemplo 6, por exemplo, o colesterol no soro foi reduzido em 27% após a administração, durante 2 semanas, a um nível diário de 2 mg/kg p. o.
(

Claims (11)

  1. lâ. - Processo para a preparação de pirroles substituídos da fórmula
    R (I) em que rI representa cicloalquilo, ou representa alquilo, que pode estar substituído com halogénio, ciano, alcoxi, alquiltio, alquilsulfonilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, trifluorometilsulfonilo, alcoxicarbonilo ou acilo ou
    5 6 com um grupo da fórmula -NR R , em que
    5 6
    R e R são iguais ou diferentes e representam alquilo, arilo, aralquilo, acilo, alquilsulfonilo ou arilsulfonilo, ou com carbamoílo, dialquilcarbamoílo, sulfamoílo, dialquilsulfamoílo, heteroarilo, arilo, ariloxi, ariltio, arilsulfonilo, aralcoxi, aralquiltio ou aralquilsulfonilo, sendo possível os radicais heteroarilo e arilo dos últimos substituintes referidos estarem substituídos com até 3 substituintes iguais ou diferentes do grupo que inclui halogénio, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo, alcoxi, alquiltio e alquilsulfonilo ,
  2. 2 3
    R e R são iguais ou diferentes e representam heteroarilo, que pode estar substituído com até 3 substituintes iguais ou diferentes do grupo que inclui halogénio, alquilo, alcoxi, alquiltio, alquilsulfonilov arilo, ariloxi, ariltio, arilsulfonilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio e alcoxicarbonilo, e um grupo da fórmula -NR^R^, em que
    5 6
    R e R têm o significado atrás referido, ou
    2 3
    R e R representam arilo, que pode estar substituído com até
    5 substituintes iguais ou diferentes do grupo que inclui alquilo, alcoxi, alquiltio, alquilsulfonilo, arilo, ariloxi, ariltio, arilsulfonilo, aralquilo, aralcoxi, aralquiltio, aralquilsulfonilo, halogénio, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, alcoxicarbonilo, sulfamoílo, dialquilsulfamoílo, carbamoílo, e dialquilcarbamoílo e um grupo da fórmula -NR R em que
    5 6 z
    R e R têm o significado atrás referido,
    R representa hidrogénio, ou representa acilo, alquilsulfonilo ou arilsulfonilo, sendo possível o radical arilo estar substituído com alquilo ou halogénio, ou representa aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo ou alcoxicarbonilo, ou representa cicloalquilo, ou representa alquilo, que pode estar substituído com halogénio, ciano, alcoxi, alquiltio, alquilsulfonilo, trifluorcmetilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, trifluorometilsulfonilo, alcoxicarbonilo ou acilo ou com um grupo da fórmula -NR R , em que
    5 6
    R e R são iguais ou diferentes e representam alquilo, arilol, aralquilo, acilo, alquilsulfonilo ou arilsulfonilo, ou com carbamoílo, dialquilcarbamoílo, sulfamoílo, dialquilsulfamoílo, heteroarilo, arilo, ariloxi, ariltio, arilsulfonilo, aralcoxi, aralquiltio ou aralquilsulfonilo, sendo possível os radicais heteroarilo e arilo dos últimos substituintes referidos estarem substituídos com até 3 substituintes iguais ou diferentes do grupo que inclui halogénio, ciano, trifluoro-76- metilo, trifluorometoxi, alquilo, alcoxi, alquiltio e alquil4 sulfonilo, ou R representa heteroarilo, que pode estar substituído com até 3 substituintes iguais ou diferentes do grupo que inclui halogénio, alquilo, alcoxi, alquiltio, alquilsulfonilo, arilo, ariloxi, ariltio, arilsulfonilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio e alcoxicarbonilo e um gru5 6 po da fórmula -NR R , em que
    5 6
    R3 e R têm o significado atrás referido, ou
    R^ representa arilo, que pode estar substituído com até 5 substituintes iguais ou diferentes do grupo que inclui alquilo, alcoxi, alquiltio, alquilsulfonilo, arilo, ariloxi, ariltio, arilsulfonilo, aralquilo, aralcoxi, aralquiltio, aralquilsulfonilo, halogénio, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, alcoxicarbonilo, sulfamoílo, dialquilsulfamoílo, carbamoílo e dialquilcarbamoílo e um grupo da fórmula -NR^R^ , em que
    5 6
    R e R têm o significado atrás referido,
    -CH2-CH2- ou -CH=CH- e
    X representa um grupo da formula
    A representa um grupo da fórmula
    R7
    I -çh-ch2-c-ch2-coor8 I I
    OH OH em que
    R representa hidrogénio ou alquilo, e
    8 ,
    R representa hidrogénio, alquilo, arilo, aralquilo ou um catião fisiológicamente tolefado, caracterizado por se reduzirem cetonas da fórmula geral 11 8‘ CH=CH-ÇH-CH2-C-CH2-C00Rtí
    OH em que r!, r2, e θ gignificado atrás referido e
    8 1
    R representa alquilo, no caso da preparação dos ácidos se hidrolisarem os ésteres, no caso da preparação das lactonas se ciclizarem os ácidos carboxílicos, no caso da preparação dos sais se hidrolisarem ou os ésteres ou as lactonas, no caso da preparação dos compostos de etileno ( X = ) se hidrogenarem os compostos éteno, e caso seja apropriado, se separarem os isómeros.
    2â. - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se prepararem pirroles substituídos da fórmula (I) em que
    R1 representa cicloalquilo, ou representa alquilo que pode estar substituído com halogénio, ciano, alcoxi, alquiltio, alquilsulfonilo, trifluorometilo, trifluorometoxi , trifluorometiltio, trifluorometilsulfonilo, alcoxicarbonilo ou acilo 5 6 ou com um grupo da fórpula -NR R , em que
    5 6
    R e R sao iguais ou diferentes e representam alquilo, arilo, aralquilo, acilo, alquilsulfonilo ou arilsulfonilo, ou com carbamoílo, dialquilcarbamoílo, sulfamoílo, dialquilsulfamoílo, heteroarilo, arilo, ariloxi, ariltio, arilsulfonilo, aralcoxi, aralquiltio ou aralquilsulfonilo, sendo possível os radicais heteroarilo e arilo dos últimos substituintes referidos estarem substituídos com até 3 substituintes iguais ou diferentes do grupo que inclui halogénio, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo, alcoxi, alquiltio e alquilsulfonilo ,
    2 3
    R e R são iguais ou diferentes e representam heteroarilo, que pode estar substituído com até 3 substituintes iguais ou diferentes do grupo que inclui halogénio, alquilo, alcoxi, alquiltio, alquilsulfonilo, arilo, ariloxi, ariltio, arilsulfonilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio
    5 6 e alcoxicarbonilo, e um grupo da fórmula -NR R , em que
    5 6 z
    R e. R têm o significado atrás referido, ou
    R e R representam arilo, que pode estar substituído com até 5 substituintes iguais ou diferentes do grupo que inclui alquilo, alcoxi, alquiltio, alquilsulfonilo, arilo, ariloxi, ariltio, arilsulfonilo, aralquilo, aralcoxi, aralquiltio, aralquilsulfonilo, halogénio, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, alcoxicarbamoílo, sulfamoílo, dialquilsulfamoílo, carbamoílo, e dialquilcarbamoílo e , 5 6 um grupo da formula -NR R , em que
    5 6 z
    R e R têm o significado atrás referido,
    R representa alquilo,
    R^ representa hidrogénio, ou representa acilo, alquilsulfonilo, ou arilsulfonilo, sendo possível o radical arilo estar substituído com alquilo ou halogénio, ou representa aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, arila-79- minocarbonilo ou alcoxicarbonilo, ou representa cicloalquilo, ou representa alquilo, que pode estar substituído com halogénio, ciano, alcoxi, alquiltio, alquilsulfonilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, trifluorometilsulfonilo, alcoxicarbonilo ou acilo ou com um grupo da fórmula -NR5R6, em que r5 e r6 são iguais ou diferentes e representam alquilo, arilo, aralquilo, acilo, alquilsulfonilo ou arilsulfonilo, ou com carbamoílo, dialquilcarbamoílo, sulfamoílo, dialquilsulfamoílo, heteroarilo, arilo, ariloxi, ariltio, arilsulfonilo, aralcoxi, aralquiltio ou aralquilsulfonilo, sendo possível os radicais heteroarilo e arilo dos últimos substituintes referidos estarem substituídos com até 3 substituintes iguais ou diferentes do grupo que inclui halogénio, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo, alcoxi, alquiltio e alquilsulfonilo, ou
    4 - z
    R representa hateroarilo, que pode estar substituído com ate 3 substituintes iguais ou diferentes do grupo que inclui halogénio, alquilo, alcoxi, alquiltio, alquilsulfonilo, arilo, ariloxi, ariltio, arilsulfonilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, e alcoxicarbonilo e um grupo da fórmula -nr5r6, em que
    R° e R° têm o significado atrás referido ou
    R^ representaarilo, que pode estar substituído com até 5 substituintes iguais ou diferentes do grupo que inclui alquilo, alcoxi, alquiltio, alquilsulfonilo, arilo, ariloxi, ariltio, arilsulfonilo, aralquilo, aralcoxi, aralquiltio, aralquilsulfonilo, halogénio, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, alcoxicarbonilo, sulfamoílo, dialquilsulfamoílo, carbamoílo e dialquilcarbamoílo e um grupo da fórmula NR^R^, em que,
    R^ e r6 têm o significado atrás referido,
    X representa um grupo da fórmula -CH2-CH2- ou -CH=CH- e A representa um grupo da fórmula em que
    R representa hidrogénio ou alquilo e
    8 z
    R representa hidrogénio, alquilo, arilo, aralquilo, ou um catião.
  3. 3â. - Processo de acordo com as reivindicações 1 e 2, carcaterizado por se prepararem pirroles substituídos em que :
    r! representa ciclopropilo, ciclopentilo ou ciclo-hexilo, ou representa alquilo inferior, que pode estar substituído com flúor, cloro, bromo, ciano, alcoxi inferior, alquil(inferior)-tio, alquil(inferior)sulfonilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometilsulfonilo, alcoxi(inferior)carbonilo, benzoílo ou alquil(inferior)carbonilo ou com um grupo da fórmula -NR5R6, em que r5 e r6 são iguais ou diferentes e representam alquilo inferior, fenilo, benzilo, acêtilo, benzoílo, fenilsulfonilo ou alquil(inferior)sulfonilo, ou com piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, quinolilo, isoquinolilo, pirrilo, indolilo, tienilo, furilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, fenilo, fenoxi, feniltio, fenilsulfonilo, benziloxi, benziltio, benzilsulfonilo, feniletoxi, feniletiltio ou feniletilsulfonilo, sendo possível os radicais heteroarilo e arilo referidos estarem substituídos com até 2 substituintes iguais ou diferentes do grupo que inclui fluor, cloro, bromo, alquilo inferior, alcoxi inferior, trifluorometilo e trifluorometoxi,
    2 3
    R e R sao iguais ou diferentes e representam tienilo, furilo, tiazolilo, isotíazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, indolilo, isoindolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo ou benzimidazolilo, que podem estar substituídos com até 2 substituintes iguais ou diferentes do grupo que inclui flúor, cloro, bromo, alquilo inferior, alcoxi inferior, fenilo, fenoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi e alcoxi(inferior)carbonilo,ou representam fenilo ou naftilo, que podem estar substituídos com até 4 substituintes iguais ou diferentes do grupo que inclui alquilo inferior, alcoxi inferior, alquiKinferior)tio, alquil(inferior)sulfonilo, fenilo, feniloxi, feniltio, fenilsulfonilo, benzilo, benziloxi, benziltio, benzilsulfonilo, fenetilo, feniletoxi, feniletiltio, feniletilsulfonilo, fluor, cloro, bromo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio e alcoxi(inferior)carbonilo e um grupo da fórmula -NrSrG t em que,
    5 6 ,
    R e R têm o significado atras referido, em que
    R4 representa hidrogénio, ou representa benzoílo ou alquil (inferior)-carbonilo, ou representa alquil(inferior)sulfonilo, fenilsulfonilo ou tolisulfonilo, ou representa aminocarbonilo, alquil(inferior)aminocarbonilo, dialquil(inferior)aminocarbonilo, fenilaminocarbonilo ou alcoxi(inferior)carbonilo, ou representa ciclopropilo, ciclopentilo ou ciclohexilo, ou representa alquilo inferior, que pode estar substituído com flúor, cloro, bromo, ciano, alcoxi inferior, alquil(inferior)tio, alquil(inferior)sulfonilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometilsulfonilo, alcoxi(inferior)carbonilo, benzoílo ou alquil(inferior)carbonilo, ou com um grupo da fórmula -NR R , em que r5 e r6 são iguais ou diferentes e representam alquilo inferior fenilo, benzilo, acetilo, benzoilo, fenilsulfonilo ou alquil (inferior)sulfonilo, ou com piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, quinolilo, isoquinolilo, pirrolilo, indolilo, tienilo, furilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, fenilo, fenoxi, feniltio, fenilsulfonilo, benziloxi, benziltio, benzilsulfonilo, feniletoxi, feniletiltio ou feniletilsulfonilo, sendo possível os radicais heteroarilo e arilo referidos estarem substituídos com até 2 substituintes iguais ou diferentes do grupo que inclui flúor, cloro, bromo, alquilo inferior, alcoxi inferior, trifluorometilo e trifluorometoxi, ou
    R^ representa tienilo, furilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, indolilo, isoindolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, ou benzimidazolilo, que podem estar substituídos com até 2 substituintes iguais ou diferentes do grupo que inclui flúor, cloro, bromo, alquilo inferior, alcoxi inferior, fenilo, fenoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, e alcoxi(inferior)carbonilo, ou representa fenilo ou naftilo, que podem estar substituídos com até 4 substituintes iguais ou diferentes do grupo que inclui alquilo inferior, alcoxi inferior, alquil(inferior)tio, alquil(inferior)sulfonilo, fenilo, feniloxi, feniltio, fenilsulfonilo, benzilo, benziloxi, benziltio, benzilsulfonilo, fenetilo, feniletoxi, feniletiltio, feniletilsulfonilo, flúor, cloro, bromo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio e alcoxi(inferior)carbonilo e um grupo da fórmula -NR R , em que, r5 e r6 têm o significado atrás referido,
    X representa um grupo da fórmula -CH2~CH2 ou -CH=CH-,
    A representa um grupo da fórmula
    R7 |ou
    -çh-ch2-c-ch2-coor8
    I I
    OHOH em que
    R representa hidrogénio ou alquilo inferior e
    8r
    R representa hidrogénio, alquilo (C^-C^), arilo (Cg-C^2^' aralquilo (C^-C-^θ ) , ou representa um catião fisiologicamente tolerado.
  4. 4§. - Processo de acordo com as reivindicações 1 a 3, caracterizado por se prepararem pirroles substituídos em que :
    r! representa ciclopropilo, ciclopentilo ou ciclohexilo, ou representar metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, secbutilo ou terc-butilo, que podem estar substituídos com flúor, cloro, bromo, ciano, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, metilsulf oniJ.o, etilsulfonilo, propilsulfonilo , isopropilsulfonilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, benzoilo, acetilo, piridilo, pirimidilo, tienilo, furilo, fenilo, fenoxi, feniltio, fenilsulfonilo, benziloxi, benziltio ou benzilsulfonilo,
    2 3
    R e R sao iguais ou diferentes e representam piridilo, pirimidilo, quinolilo ou isoquinolilo, que podem estar substituídos com flúor, cloro, metilo, metoxi ou trifluorometilo, ou representarem fenilo que pode estar substituído com até 3 substituintes iguais ou diferentes do grupo que inclui metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, terc-butoxi, metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, fenilo, fenoxi, benzilo, benziloxi, flúor, cloro, bromo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo e terc-butoxicarbonilo,
    R representa hidrogénio, ciclopropilo, ciclopentilo ou ciclohexilo, ou representa metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo ou isohexilo que podem estar substituídos com flúor, cloro, bromo, ciano, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, terc-butoxi, metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, isobutiltio, terc-butiltio, metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, butilsulfonilo, isobutilsulfonilo, terc-butilsulfonilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, benzoilo, acetilo ou etilcarbonilo,
  5. 5 6 ou com um grupo -NR R , em que
    E £
    R e R são iguais ou diferentes e representam metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, fenilo, benzilo, acetilo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, isopropilsulfonilo ou fenilsulfonilo, ou com, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, quinolilo, isoquinolilo, tienilo, fenilo, furilo, fenoxi, feniltio, fenilsulfonilo, benziloxi, benziltio ou benzilsulfonilo, sendo possível os radicais heteroarilo e arilo referidos estarem substituídos com flúor, cloro, metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, terc.-butilo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, terc-butoxi, trifluorometilo ou trifluorometoxi, ou
    R representa tienilo, furilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, oxazolilo, isooxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, benzoxazolilo, benzimidazolilo ou benzotiazolilo, sendo possível os radicais referidos estarem substituídos com flúor, cloro, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, terc-butoxi, fenilo, fenoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, ou terc-butoxicarbonilo, ou representa fenilo, que pode estar substituído com até 3 substituintes iguais ou diferentes do grupo que inclui metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, isohexilo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, terc-butoxi, metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, isobutiltio, terc-butiltio, metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, butilsulfonilo, isobutilsulfonilo, terc-butilsulfonilo, fenilo, fenoxi, feniltio, fenilsu.lfonilo, benzilo, benziloxi, benziltio, benzilsulfonilo, flúor, cloro, bromo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicar5 6 bonilo e terc-butoxicarbonilo e um grupo -NR R , em que
    5 6
    R e R têm o significado atrás referido, ou
    R representa benzoilo, acetilo, etilcarbonilo, propilcarbonilo, isopropilcarbonilo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, butilsulfonilo, isobutilsulfonilo, terc-butilsulfonilo, fenilsulfonilo ou tolilsulfonilo, ou representa aminocarbonilo, metil- , etil- , propil- , isopropilbutil- , isobutil- , ou terc-butilaminocarbonilo, dimetil- , dietil- , dipropil- , diisopropil- , dibutil- ou diisobutilaminocarbonilo, fenilaminocarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo ou terc-butoxicarbonilo, X representa um grupo da fórmula ou -CH=CH- e
    A representa um grupo da fórmula em que
    R representa hidrogénio, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo ou terc-butilo e o
    R representa hidrogénio, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo ou benzilo, ou representa um ião sódio, potássio, cálcio ou magnésio ou um ião amónio.
    5â. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por se prepararem pirroles substituídos em que :
    r! representa ciclopropilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo ou terc-butilo, que podem estar substi-8 7- tuídos com flúor, cloro, metoxi, fenil ou fenoxi,
    2 3
    R e R sao iguais ou diferentes e representam fenilo, que pode estar substituído com até 2 substituintes iguais ou diferentes do grupo que inclui metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, fenoxi, benziloxi, flúor, cloro, bromo, ciano, trifluorometilo, e trifluorometoxi, representa hidrogénio, ciclopropilo, ciclopentilo ou ciclohexilo ou representa metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo ou isohexilo, que podem estar substituídos com flúor, cloro, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, metiltio, etiltio, metilsulfonilo, etilsulfonilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo ou isopropoxicarbonilo ou com um grupo da fórmula -NR^R^, em que
    5 6
    R e R são iguais ou diferentes e representam hidrogénio refilo, etilo, propilo, isopropilo, fenilo ou benzilo, ou com piridilo, pirimidilo, quinolilo, tienilo, furilo, fenilo, fenoxi, fenilsulfonilo, ou benziloxi, facultativamente substituídos com flúor, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo ou trifluorometoxi, ou
    R^ representa tienilo, furilo, piridilo, pirimidilo, quinolilo, isoquinolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo ou benzimidazolilo, facultativamente substituídos com flúor, cloro, metilo, etilo, propilo, isopropilo, metoxi, fenilo, metoxicarbonilo ou etoxicarbonilo, ou representa fenilo, que pode estar substituído com até 2 substituintes iguais ou diferentes do grupo que inclui metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butoxi, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, metiltio, etiltio, metilsulfonilo, etilsulfonilo, fenilo, fenoxi, fenilsulfonilo, benziloxi, flúor, cloro, bromo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, e um grupo da formula -NR^R^, em que
    5 6
    R e R têm o significado atrás referido, ou
    R representa acetilo, metilsulfonilo, etilsulfomlo, fenilsulfonilo, tolilsulfonilo, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, fenilaminocarbonilo, metoxicarboni lo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, bu toxicarbonilo, isobutoxicarbonilo ou terc-butoxicarbonilo,
    X representa um grupo da fórmula (configuração E) e
    A representa um grupo da fórmula
    R7 1 -CH-CH?-C-CH?-COOR8 1 ά i á OH OH em que R7 R8 representa representa hidrogénio, hidrogénio, e metilo ou etilo, ou representa um
    catião sódio ou potássio.
  6. 6â. - Processo para a preparação de cetonas da fórmula . 0 ? II h«ch-ch-ch2-c-ch2-coor8
    OH em que
    R1 representa cicloalquilo, ou representa alquilo que pede estar substituído com halogénio, ciano, alcoxi, alquiltio,alquilsulfonilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, trifluorometilsulfonilo, alcoxicarbonilo ou acilo ou com um grupo da fórmula -NR R , em que
    5 6
    R e R são iguais ou diferentes e representam alquilo, arilo, aralquilo, acilo, alquilsulfonilo ou arilsulfonilo, ou com carbamoílo, dialquilcarbamoílo, sulfamoílo, dialquilsul· famoílo, heteroarilo, arilo, ariloxi, ariltio, arilsulfonilo, aralcoxi, aralquiltio ou aralquilsulfonilo, sendo possível os radicais heteroarilo e arilo dos últimos substituintes referidos estarem substituídos com até 3 substituintes iguais ou diferentes do grupo que inclui halogénio, ciano, trifluorometilo trifluorometoxi, alquilo, alcoxi, alquiltio e alquilsulfonilo, 2 3
    R e R são iguais ou diferentes e representam heteroarilo, que pode estar substituído com até 3 substituintes iguais ou diferentes do grupo que inclui halogénio,alquilo, alcoxi,alquiltio, alquilsulfonilo, arilo, ariloxi, ariltio, arilsulfonilo, trifluorometilo. trifluorometoxi, trifluorometiltio e
    5 6 alcoxicarbonilo, e um grupo da fórmula -NR R , em que
    5 6
    R e R têm o significado atrás referido, ou
    R e R representam arilo, que pode estar substituído com até
    5 substituintes iguais ou diferentes do grupo que inclui alquilo, alcoxi, alquiltio, alquilsulfonilo, arilo, ariloxi, ariltio, arilsulfonilo, aralquilo, aralcoxi, aralquiltio, aralquilsulfonilo, halogénio, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, alcoxicarbonilo, sulfamoílo, dialquilsulfamoílo, carbamoílo e dialquilcarbamoílo e um grur C po da fórmula -NR°R , em que r5 e r6 têm o significado atrás referido,
    R representa hidrogénio, ou representa acilo, alquilsulfonilo ou arilsulfonilo, sendo possível o radical arilo estar substituído com alquilo ou halogénio, ou representa aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo ou alcoxicarbonilo, ou representa cicloalquilo, ou representa alquilo, que pode estar substituído com halogénio, ciano, alcoxi, alquiltio, alquilsulfonilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, trifluorometilsulfonilo, alcoxicarbonilo ou acilo ou com um grupo da fórmula -NR^R , em que
    5 6
    R e R sao iguais ou diferentes e representam alquilo, arilo, aralquilo, acilo, alquilsulfonilo ou arilsulfonilo, ou com carbamoílo, dialquilcarbamoílo, sulfamoílo, dialquilsulfamoílo, heteroarilo, arilo, ariloxi, ariltio, arilsulfonilo, aralcoxi, aralquiltio ou aralquilsulfonilo, sendo possível os radicais heteroarilo e arilo dos últimos substituintes referidos estarem substituídos com até 3 substituintes iguais ou diferentes do grupo que inclui halogénio, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo, alcoxi, alquiltio e alquilsulfonilo, ou
    4 ,
    R representa heteroarilo, que pode estar substituído com ate 3 substituintes iguais ou diferentes do grupo que inclui alquilo, alcoxi, alquiltio, alquilsulfonilo, arilo, ariloxi, ariltio, arilsulfonilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, e alcoxicarbonilo e um grupo da fórmula -NR R , em que r5 e r6 têm o significado atrás referido, ou
    R^ representa arilo, que pode estar substituido com a até 5 substituintes iguais ou diferentes do grupo que inclui alquilo, alcoxi, alquiltio, alquilsulfonilo, arilo, ariloxi, ariltio, arilsulfonilo, aralquilo, aralcoxi, aralquiltio, arai-91- quilsulfonilo, halogénio, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, alcoxicarbonilo, sulfamoílo, dialquilsulfamoílo, carbamoílo e dialquilcarbamoílo e um grupo da fórmula -NR R , em que
    5 6
    R e R têm c significado atrás referido,
    X representa um grupo da fórmula -CH„-CH9 ou -CH=CH- e
    R representa alquilo, caracterizado por se fazer reagir aldeídos da fórmula geral ( IX ) em que
    R1 , R2 , R3 e R4 têm o significado atrás referido, com ésteres de ácido acetoacético da fórmula geral (X)
    II H3C-C-CH2-C00R8’ (X) em que
    R tem o significado atrás referido, em solventes inertes na presença de bases.
  7. 7§. - Processo para a preparação de aldeídos da fórmula
    0 o rMI] R2 R1 (IX) em que r! representa cicloalquilo, ou representa alquilo, que pode
    estar substituído com halogénio, ciano, alcoxi, alquiltio,alquilsulf onilo , trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, trifluorometilsulfonilo, alcoxicarbonilo ou acilo ou
    5 6 com um grupo da fórmula -NR R , em que
    5 6
    R e R sao iguais ou diferentes e representam alquilo, arilo, aralquilo, acilo, alquilsulfonilo ou arilsulfonilo, ou com carbamoílo, dialquilcarbamoílo, sulfamoílo, dialquilsulfamoílo, heteroarilo, arilo, ariloxi, ariltio, arilsulfonilo, aralcoxi, aralquiltio ou aralquilsulfonilo, sendo possível os radiacis heteroarilo e arilo dos últimos substituintes referidos estarem substituídos com até 3 substituintes iguais ou diferentes do grupo que inclui halogénio, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo, alcoxi, alquiltio e alquilsulfonilo,
    2 3
    R e R são iguais ou diferentes e representam heteroarilo, que pode estar substituído com até 3 substituintes iguais ou diferentes do grupo que inclui halogénio, alquilo, alcoxi, alquiltio, alquilsulfonilo, arilo, ariloxi, ariltio, arilsulfonilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio e alcoxicarbonilo, e um grupo da fórmula -NR5R6, em que
    5 fi ' z
    R e R° têm o significado atras referido, ou
    R e R representam arilo, que pode estar substituído com até 5 substituintes iguais ou diferentes do grupo que inclui alquilo, alcoxi, alquiltio, alquilsulfonilo, arilo, ariloxi, ariltio, arilsulfonilo, aralquilo, aralcoxi, aralquiltio, aralquilsulfonilo, halogénio, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, alcoxicarbonilo, sulfamoílo, dialquilsulfamoílo, carbamoílo e dialquilcarbamoílo e um grupo da fórmula -NR^R^, em que
    5 6
    R e R têm o significado atrás referido,
    R* representa hidrogénio,ou representa acilo, alquilsulfonilo ou arilsulfonilo, sendo possível o radical arilo estar substituído com alquilo ou halogénio, óu representa aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo ou alcoxicarbonilo, ou representa cicloalquilo, ou representa alquilo, que pode estar substituído com halogénio, ciano, alcoxi, alquiltio, alquilsulfonilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, trifluorometilsulfonilo, alcoxicarbonilo ou acilo ou com um grupo da fórmula -NR R , em que
    5 6
    R3 e R° são iguais ou diferentes e representam alquilo, arilo, aralquilo, acilo, alquilsulfonilo ou arilsulfonilo, ou com carbamoílo, dialquilcarbamoílo, sulfamoílo, dialquilsulfamoílo, heteroarilo, arilo, ariloxi, ariltio, arilsulfonilo, aralcoxi, aralquiltio, ou aralquilsulfonilo, sendo possível os radicais heteroarilo e arilo dos últimos substituintes referidos estarem substituídos com até 3 substituintes iguais ou diferentes do grupo que inclui halogénio, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo, alcoxi, alquiltio e alquilsulfonilo, ou
    R4 representa heteroarilo, que pode estar substituído com até
    3 substituintes iguais ou diferentes do grupo que inclui halogénio, alquilo, alcoxi, alquiltio, alquilsulfonilo, arilo, ariloxi, ariltio, arilsulfonilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio e alcoxicarbonilo e um grupo da fórmula -NR3R^, em que
    5 6
    R3 e R° têm o significado atrás referido, ou
    R representa arilo, que pode estar substituído com ate 5 substituintes iguais ou diferentes do grupo que inclui alquilo, alcoxi, alquiltio, alquilsulfonilo, arilo, ariloxi, ariltio, arilsulfonilo, aralquilo, aralcoxi, aralquiltio, aralquilsulfonilo, halogénio, ciano nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, alcoxicarbonilo, sulfamoílo, dialquilsulfamoílo, carbamoílo e dialqui.lcarbamoílo e com um grupo da fórmula -NR3R^, em que
    R3 e r6 têm o significado atrás referido, caracterizado por se fazer reagir pirroles da fórmula geral ( XI ) em que
    R1 , R2 , R3 e R4 têm o significado atrás referido, com N,N-dimetilaminoacroleína da fórmula ( XII )
    I (XII)
  8. 8ã. - Processo para a preparação de medicamentos, caracterizado por se incluir nos referidos medicamentos pirroles substituídos da fórmula em que
    R^ representa cicloalquilo, ou representa alquilo que pode estar substituído com halogénio, ciano, alcoxi, alquiltio, alquilsulfonilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, trifluorometilsulfonilo, alcoxicarbonilo ou acilo ou com um grupo da fórmula -NR^R^, em que r5 e R^ são iguais ou diferentes e representam alquilo, arilo, aralquilo, acilo, alquilsulfonilo ou arilsulfonilo, ou com carbamoílo, dialquilcarbamoílo, sulfamoílo, dialquilsulfamoílo, heteroarilo, arilo, ariloxi, ariltio, arilsulfonilo, aralcoxi, aralquiltio ou aralquilsulfonilo, sendo possível os radicais heteroarilo e arilo dos últimos substituintes referidos estarem substituídos com até 3 substituintes iguais ou diferentes do grupo que inclui halogénio, ciano, trifluorometilo, trifluorometcxi, alquilo, alcoxi, alquiltio e alquilsulfonilo,
    2 3
    R e R são iguais ou diferentes e representam heteroarilo, que pode estar substituído com até 3 substituintes iguais ou diferentes do grupo que inclui halogénio, alquilo, alcoxi, alquiltio, alquilsulfonilo, arilo, ariloxi, ariltio, arilsulfonilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio e
    5 6 alcoxicarbonilo, e um grupo da fórmula -NR R , em que
    5 6
    R e R tem o significado atrás referido ou
    2 3
    R e R representam arilo, que pode estar substituído com até
    5 substituintes iguais ou diferentes do grupo que inclui alquilo, alcoxi, alquiltio, alquilsulfonilo, arilo, ariloxi, ariltio, arilsulfonilo, aralquilo, aralcoxi, aralquiltio, aralquilsulfonilo, halogénio, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, alcoxicarbonilo, sulfamoílo, dialquilsulfamoílo, carbamoílo, dialquilcarbamoílo e um grupo da fórmula -Nr5r6, em que
    5 6
    R e R têm o significado atrás referido,
    R representa hidrogénio, ou representa acilo, alquilsulfonilo, ou arilsulfonilo, sendo possível o radical arilo estar substituído com alquilo ou halogénio, ou representa aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, ou alcoxicarbonilo, ou representa cicloalquilo, ou representa alquilo que pode estar substituído com halogénio, ciano, alcoxi, alquiltio, alquilsulfonilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, trifluorometilsulfonilo, alcoxicar5 6 bonilo ou acilo e com um grupo da fórmula -NR R , em que
    5 6
    R e R são iguais ou diferentes e representam alquilo, arilo, aralquilo, acilo, alquilsulfonilo, ou arilsulfonilo, ou com carbamoílo, dialquilcarbamoílo, sulfamoílo, dialquilsulfamoílo, heteroarilo, arilo, ariloxi, ariltio, arilsulfonilo, aralcoxi, aralquiltio ou aralquilsulfonilo, sendo possível os radicais heteroarilo e arilo dos últimos substituintes referidos estarem substituídos com até 3 substituintes iguais ou diferentes do grupo que inclui halogénio, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo, alcoxi, alquiltio e alquilsulfonilo, ou
    -9Ί-
    4 , ,
    R representa heteroarilo, que pode estar substituído com ate 3 substituintes iguais ou diferentes do grupo que inclui halogénio, alquilo, alcoxi, alquiltio, alquilsulfonilo, arilo, ariloxi, ariltio, arilsulfonilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio e alcoxicarbonilo e um grupo da fórmula -NR5R6 em que r5 e R^ têm o significado atrás referido, ou
    R representa arilo, que pode estar substituído com ate 5 substituintes iguais ou diferentes do grupo que inclui alquilo, alcoxi, alquiltio, alquilsulfonilo, arilo, ariloxi, ariltio, arilsulfonilo, aralquilo, aralcoxi, aralquiltio, aralquilsulfonilo, halogénio, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, alcoxicarbonilo, sulfamoílo, dialquilsulfamoílo, carbamoílo e dialquilcarbamoílo e um grupo da fórmula -NR5R6, em que
    R5 e r6 têm o significado atrás referido,
    X representa um grupo da fórmula -Cf^-Ct^- ou -CH=CH- e
    A representa um grupo da fórmula em que η
    R representa hidrogénio ou alquilo e p
    R° representa hidrogénio, alquilo, arilo, aralquilo ou um catião
  9. 9â. - Processo de acordo com a reivindi cação 8, caracterizado por se incluir nos referidos medicamen tos de 0,5 a 98 % em peso de pirroles substituídos
  10. 10- Método de utilização terapêutica de pirroles substituídos da fórmula
    R4 em que r! representa cicloalquilo, ou representa alquilo que pode estar substituído com halogénio, ciano, alcoxi, alquiltio, alquilsulfonilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, trifluorometilsulfonilo, alcoxicarbonilo ou acilo ou
    5 6 com um grupo da fórmula -NR R , em que
    5 6
    R e R são iguais ou diferentes e representam alquilo, arilo, aralquilo, acilo, alquilsulfonilo ou arilsulfonilo, ou com carbamoílo, dialquilcarbamoílo, sulfamoílo, dialquilsul famoílo, heteroarilo, arilo, ariloxi, ariltio, arilsulfonilo, aralcoxi, aralquiltio ou aralquilsulfonilo, sendo possível os radicais heteroarilo e arilo dos últimos substituintes referidos estarem substituídos com até 3 substituintes iguais ou diferentes do grupo que inclui halogénio, ciano, trifluorometilo trifluorometoxi, alquilo, alcoxi, alquiltio e alquilsulfonilo,
    2 3
    R e R são iguais ou diferentes e representam heteroarilo, que pode estar substituído com até 3 substituintes iguais ou diferentes do grupo que inclui halogénio, alquilo, alcoxi, alquiltio, alquilsulfonilo, arilo, ariloxi, ariltio, arilsulfonilo, trif luorometilo, tri^f luorometoxi , trif luorometiltio e
    5 6 alcoxicarbonilo, e um grupo da fórmula -NR3R°, em que
    5 6
    R e R têm o significado atrás referido, ou
    2 3
    R e R representam arilo, que pode estar substituído com até
    5 substituintes iguais ou diferentes do grupo que inclui alquilo, alcoxi, alquiltio, alquilsulfonilo, arilo, ariloxi, ariltiq arilsulfonilo, aralquilo, aralcoxi, aralquiltio, aralquilsulfonilo, halogénio, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, alcoxicarbonilo, sulfamoílo, dialquilsulfamoílo, carbamoílo e dialquilcarbamoílo e um grupo da fórmula -NR^R^, em que, r5 e r6 têm o significado atrás referido,
    R representa hidrogénio, ou representa acilo, alquilsulfonilo ou arilsulfonilo, sendo possível o radical arilo estar substituído com alquilo ou halogénio, ou representa aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo ou alcoxicarbonilo, ou representa cicloalquilo, ou representa alquilo, que pode estar substituído com halogénio, ciano, alcoxi, alquiltio, alquilsulfonilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, trifluorometilsulfonilo, alcoxicarbonilo ou acilo ou com um grupo da fórmula -NR R , em que
    5 6
    R e R são iguais ou diferentes e representam alquilo, arilo, aralquilo, acilo, alquilsulfonilo ou arilsulfonilo, ou com carbamoílo, dialquilcarbamoílo, sulfamoílo, dialquilsulfamoílo, heteroarilo, arilo, ariloxi, ariltio, arilsulfonilo, aralcoxi, aralquiltio ou aralquilsulfonilo, sendo o possível os radicais heteroarilo e arilo dos últimos substituintes referidos estarem substituídos com até 3 substituintes iguais ou diferentes do grupo que inclui halogénio, ciano, trifluorometilo, trifLuo-100- rometoxi, alquilo, alcoxi, alquiltio e alquilsulfonilo,ou
    R representa heteroarilo que pode estar substituído com até
    3 substituintes iguais ou diferentes do grupo que inclui halogénio, alquilo, alcoxi, alquiltio, alquilsulfonilo, arilo, ariloxi, ariltio, arilsulfonilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, e alcoxicarbonilo e um grupo da fórmula -Nr5r6 em que r5 e r6 têm o significado atrás referido ou
    R^ representa arilo, que pode estar substituído com até 5 substituintes iguais ou diferentes do grupo que inclui alquilo, alcoxi, alquiltio, alquilsulfonilo, arilo, ariloxi, ariltio, arilsulfonilo, aralquilo, aralcoxi, aralquiltio, aralquilsulfonilo, halogénio, ciano, nitro, trifluorometilo, alcoxicarbonilo, sulfamoílo, dialquilsulfamoílo, carbamoílo e dialquil5 g carbamoílo e um grupo da fórmula -NR R , em que
    5 6
    R° e R° têm o significado atrás referido,
    X representa um grupo da fórmula ou -CH=CH- e
    A representa um grupo da fórmula em que
    R representa hidrogénio ou alquilo e
    Q
    R representa hidrogénio, alquilo, arilo, aralquilo ou um catião. Caracterizado por se administrarem, no caso de administração intravenosa, quantidades entre cerca de 0,001 e 1 mg/kg
    I
    I
    -101de preferência entre cerca de 0,01 e 0,5 mg/kg de peso corporal e, no caso da administração oral, quantidades entre cerca de 0 ,01 e 20 mg/kg de preferência entre 0,1 e 10 mg/kg de peso corporal.
  11. 11a. _ processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por os compostos de fórmula I serem utilizados como inibidores de 3-hidroxi-3-metil-glutaril coenzima A (HMG-CoA) redutase.
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