JP5291721B2 - 置換3−ヒドロキシピリジン及びその医薬組成物 - Google Patents
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Description
R2は独立してC1−C8アルキル基よりなる群から選ばれ、
R3は独立してH及びC1−C8アルキル基よりなる群から選ばれ、
R4は独立してC1−C8アルキル基よりなる群から選ばれる
化合物又はその製薬学的に許容され得る塩を提供する。
R2は独立してC1−C8アルキル基よりなる群から選ばれ、
R3は独立してH及びC1−C8アルキル基よりなる群から選ばれ、
R4は独立してC1−C8アルキル基よりなる群から選ばれる
化合物又はその薬学的に許容され得る塩、及び薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物を提供する。
R2は独立してC1−C8アルキル基よりなる群から選ばれ、
R3は独立してH及びC1−C8アルキル基よりなる群から選ばれ、
R4は独立してC1−C8アルキル基よりなる群から選ばれる
化合物とアンモニアを反応させるステップを含む式(I)の化合物の調製方法を提供する。
40℃に加熱した2,3,4−ジメチルフラン(0.3モル、CAS登録番号[10599−57−2])と無水プロピオン酸(78.1g、0.6モル)の混合物中に、85%リン酸(0.05モル)をゆっくりと滴下した。反応混合物を60℃で2時間加熱した。温度が室温になるまで放置し、その後120mlの水を加え、さらに1時間攪拌した。有機相を分離して炭酸ナトリウム飽和溶液で処理し、24時間撹拌して、未反応の無水物及び酸を無効化した。その後、溶液をクロロホルムで抽出し(300ml×3)、そして混合された有機相を硫酸ナトリウムで乾燥しエバポレートして真空下で蒸留される油性残留物を得て、86〜89℃(0.6mm)で蒸発する画分を回収した。純粋なケトンが得られた(25.1g、49%)。
20℃で得られた無水エタノール(50ml)中のアンモニア飽和溶液をオートクレーブ内に配置し、上記で調製したケトン(0.36モル)を加えた。反応混合物を攪拌しながら、170℃で15時間加熱した。冷却後、減圧下でエタノールを留去して油性残留物を得て、これを2N水酸化ナトリウム溶液(400ml)中で処理した。攪拌して十分に摩砕した後、アルカリ溶液をクロロホルム抽出(100ml×4)して反応していないケトンを回収した。アルカリ液を濃塩酸で中和して2−エチル−4,5,6−トリメチル−3−ヒドロキシピリジンを分離した。液体をクロロホルム(200ml×8)で抽出し、有機抽出物をいくらかの水で洗浄し、硫酸ナトリウム乾燥し、濾過しエバポレートして、さらに生成物を得た。二つの固体画分を合わせ、無水エーテル(250ml×6)で繰り返し処理し、この塩化物を分離した。エーテル溶液から、濃縮の間に、2−エチル−4,5,6−トリメチル−3−ヒドロキシピリジンが徐々に結晶化した(27g、61%);Rf−0.39(AcOEt)。
無水エタノール中のコハク酸飽和溶液(0.1モル)を無水エタノール中の2−エチル−4,5,6−トリメチル−3−ヒドロキシピリジン(0.1モル)溶液中に加えた。エタノールを蒸発させ、生成物をイソプロパノール−アセトンにより再結晶化して精製した。元素分析はC14H21NO5(283.3):計算% C 59.35、H 7.47、N 4.94;検出% C 59.42、H 7.52、N 4.89。1H−NMR分析は予想された構造を確認した
(1)2−プロピオニル−3,5−トリメチルフラン
40℃に加熱した2,4−ジメチルフラン(0.3モル、CAS登録番号[3710−43−8])と無水プロピオン酸(78.1g、0.6モル)の混合物中に、85%リン酸(0.05モル)をゆっくりと滴下した。反応混合物を60℃で2時間加熱した。温度が室温になるまで放置し、その後120mlの水を加え、さらに1時間攪拌した。有機相を分離して炭酸ナトリウム飽和溶液で処理し、24時間攪拌して、未反応の無水物及び酸を無効化した。その後、溶液をクロロホルムで抽出し(300ml×3)、そして混合された有機相を硫酸ナトリウムで乾燥しエバポレートして真空下で蒸留される油性残留物を得て、71〜75℃(0.6mm)で蒸発する画分を回収した。純粋なケトンが得られた(19.6g、41%)。
15℃で得られた無水エタノール(50ml)中のアンモニア飽和溶液をオートクレーブ内に配置し、上記で調製したケトン(0.36モル)を加えた。反応混合物を攪拌しながら、170℃で15時間加熱した。冷却後、減圧下でエタノールを留去して油性残留物を得て、これを2N水酸化ナトリウム溶液(400ml)中で処理した。攪拌して十分に摩砕した後、アルカリ溶液をクロロホルム抽出(100ml×4)して反応していないケトンを回収した。アルカリ液を濃塩酸で中和して2−エチル−4,6−ジメチル−3−ヒドロキシピリジンを分離した。液体をクロロホルム(200ml×8)で抽出し、有機抽出物をいくらかの水で洗浄し、硫酸ナトリウム乾燥し、濾過しエバポレートして、さらに生成物を得た。二つの固体画分を合わせ、無水エーテル(250ml×6)で繰り返し処理し、この塩化物を分離した。エーテル溶液から、濃縮の間に、2−エチル−4,6−ジメチル−3−ヒドロキシピリジンが徐々に結晶化した(29g、67%);Rf−0.37(AcOEt)。
無水エタノール中のコハク酸飽和溶液(0.1モル)を無水エタノール中の2−エチル−4,6−ジメチル−3−ヒドロキシピリジン(0.1モル)溶液中に加えた。エタノールを蒸発させ、生成物をイソプロパノール−アセトンにより再結晶化して精製した。元素分析はC13H19NO5(269.3):計算% C 57.98、H 7.11、N 5.20;検出% C 57.92、H 7.19、N 5.12。1H−NMR分析は予想された構造を確認した。
Claims (5)
- 薬学的に許容され得る塩が塩酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、L−リンゴ酸塩、ケトグ ルタル酸塩、及びクエン酸塩よりなる群から選ばれる請求項1記載の化合物。
- 2−エチル−4,6−ジメチル−3−ヒドロキシピリジンのコハク酸塩(1:1)又は 2−エチル−4,5,6−トリメチル−3−ヒドロキシピリジンのコハク酸塩(1:1 )。
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