JP2008538211A - 肥満及び関連する症候群の予防及び治療における使用のための化合物及び組成物 - Google Patents

肥満及び関連する症候群の予防及び治療における使用のための化合物及び組成物 Download PDF

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Abstract

【課題】
【解決手段】
本発明は、４−ヒドロキシイソロイシン、その異性体、類似体、ラクトン、塩、及びプロドラッグ、それらの調製方法、並びにそれらを含む医薬組成物に関する。より具体的には、本発明は、肥満及び関連する症候群の予防及び治療におけるこれらの化合物の使用に関する。
【選択図】なし

Description

発明の背景
ａ）発明の分野
本発明は、肥満及び関連する症候群の予防及び治療における、４−ヒドロキシイソロイシン、異性体、類似体、薬学的に許容されるそのラクトン、塩、代謝産物、溶媒和物及び／又は、及びプロドラッグの使用に関する。
ｂ）関連技術の簡単な説明
世界中で、肥満の罹患率が増加している。世界保険機構によると、世界中で肥満（肥満指数（ＢＭＩ）＞３０）の成人が３億人を越え、過体重（（ＢＭＩ）＞２５）の人が１１億人存在する。米国において、成人の半分以上が、過体重（６４．５％）であり、ほぼ三分の一（３０．５％）が肥満である。肥満は、２型糖尿病、冠動脈疾患、特定の癌の発症率の増加、呼吸器の合併症及び骨関節炎のような状態に関連する。過体重又は肥満であることは、寿命を短くすることがよく認識されており、米国において毎年３００，０００件の早期死亡の原因であると推定される。肥満患者を治療する医療ガイドラインは、食習慣を変えること及び身体運動を勧めている。肥満の治療に役立つ幾つかの治療薬が存在するが、生活様式を変えることの代わりにはなりえない。
コロハ（Ｔｒｉｇｏｎｅｌｌａ ｆｏｅｎｕｍ−ｇｒａｅｃｕｍ）は、中東及びアジアで栽培されているマメ類であり、消化不良から脱毛症までの範囲の病気を治癒するために薬草として何世紀も使用されてきいる（Ｍａｄａｒ ａｎｄ Ｓｔａｒｋ，Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ，８８，Ｓｕｐｐｌ．３，Ｓ２８７−Ｓ２９２，２００２）。最近の２つの研究は、コロハ種子抽出物を摂取したラットが、全体重（Ｋｏｃｈｈａｒ ｅｔ ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｕｍａｎ Ｅｃｏｌｏｇｙ，１８：２３５−２３８，２００５）及びその脂肪量（Ｈａｎｄａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｓｃｉ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，６９：１１８６−１１８８，２００５）を著しく低減したことを示したが、最近の別の研究は、コロハ種子抽出物が肥満ラットで体重を低減したことを示した（Ｋｕｍａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２５：１０２１−１０２８，２００５）。したがって、体重を低減するコロハ種子抽出物の効能は、不明のままであり、これらの抽出物に存在するであろうと言われている活性化合物の実体は全く判っていない。
４−ヒドロキシ−３−メチルペンタン酸（４−ヒドロキシイソロイシン又は４−ＯＨ）は、珍しい物質であり、コロハ種子の内容物の約０．６％を表す。４−ヒドロキシイソロイシンの（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）異性体は、インスリン分泌及びインスリン感作活性を有することが実証されている（Ｂｒｏｃａ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２７７：Ｅ６１７−Ｅ６２３，１９９９；Ｂｒｏｃａ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３９０：３３９−３４５，２０００；Ｂｒｏｃａ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．２８７：Ｅ４６３−Ｅ４７１，２００４；ＰＣＴ国際公開公報第９７／３２５７７及び同第ＷＯ０１／１５６８９）。４−ヒドロキシイソロイシンは、抗異脂肪血症活性を有することも示されている（Ｎａｒｅｎｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００６，１６：２９３−２９６）。４−ヒドロキシイソロイシンの多数の化学類似体が合成されており（２００６年２月１７日に出願したＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＩＢ２００６ ／ （ＷＯ２００６／ ；最初に指定されたＰＣＴ／ＵＳ２００６／００５７６３、２００６年２月１７日出願）を参照すること）、これらの類似体は、真性糖尿病（１型及び２型糖尿病）、糖尿病前症及び代謝症候群を含む炭水化物又は脂質代謝の障害の治療に有効であることが示唆されている。しかし、上記の研究のうちで、４−ヒドロキシイソロイシン又はその異性体若しくは類似体が、大きな問題となっている肥満に対処するのに有効でありうることを示すか又は示唆しているものはなく、それは、おそらくこれらの研究の著者たちが、パラメーターが測定されていても処置動物で体重の低減を何も検出できなかったためと思われる（例えば、Ｂｒｏｃａ ｅｔ ａｌ．，１９９９；Ｂｒｏｃａ ｅｔ ａｌ．，２００４；及びＮａｒｅｎｄｅｄ ｅｔ ａｌ．，２００６を参照すること）。
まとめると、糖尿病の治療における４−ヒドロキシイソロイシン、その異性体及び類似体の肯定的な活性について増え続ける証拠があるにもかかわらず、４−ヒドロキシイソロイシン、その立体異性体又は類似体が、肥満及び関連する症候群の予防及び／又は治療に有用でありうることを実証した人は、いままでいなかった。
上記を考慮すると、最近の肥満罹患率の増加による医療分野で起きている緊急性に対処する新しい薬剤生成物の重要な必要性が存在する。より具体的には、肥満、並びに冠動脈疾患、呼吸器合併症及び骨関節炎のような関連する症候群を予防及び治療する、代替的で改善された方法、化合物及び組成物の必要性が存在する。
肥満をもたらす過剰な体重増加の徴候又は進行を予防する、過体重及び／又は肥満の人で体重及び／又は体脂肪を低減する、並びに食欲及び／又は食物摂取を減らす医薬組成物及び治療方法の必要性も存在する。
本発明は、そのような化合物を、それらを使用する方法と共に提供する。したがって、本発明は、上記の必要性を満たし、以下の明細書を読むことによって当業者には明白となる他の必要性も満たす。
本発明の概要
本発明は、（ｉ）哺乳動物において肥満を予防若しくは治療すること、（ｉｉ）哺乳動物において体重及び／又は体脂肪を低減すること、（ｉｉｉ）哺乳動物において食欲及び／又は食物摂取を減らすこと、及び／又は（ｉｖ）哺乳動物において過剰な体重増加の徴候若しくは進行を予防すること（例えば、体重増加の徴候若しくは進行が、哺乳動物で体重増加を刺激する１つ以上の抗糖尿病薬の投与に関連する場合）における使用のための手法を提供する。
本発明の手法は、薬剤の製造における、４−ヒドロキシイソロイシンの異性体、４−ヒドロキシイソロイシンの類似体、及び薬学的に許容されるラクトン、塩、代謝産物、溶媒和物、及び／又は異性体及び類似体のプロドラッグからなる群より選択される化合物の使用に関わり、これらは上記の手法に使用することができる。本発明は、また、上記の条件の哺乳動物を予防及び治療する方法も含み、これはそのような化合物をそのような治療の必要な哺乳動物へ投与することを含む。本発明の手法に従って治療された哺乳動物は、ヒト、例えば、過体重（少なくとも２５のＢＭＩを有する）か又は肥満（少なくとも３０のＢＭＩを有する）ヒトであってよい。
本発明の一つの態様において、化合物は、４−ヒドロキシイソロイシンの異性体又はその薬学的に許容されるラクトン、塩、代謝産物、溶媒和物及び／又はプロドラッグである。
例として、化合物は、以下の４−ヒドロキシイソロイシンの異性体であってよい：

Figure 2008538211
別の例では、化合物は以下の異性体のうちの１つであってよい：

Figure 2008538211
更なる例において、化合物、以下の４−ヒドロキシイソロイシンのラクトンのうちの１つであってよい：

Figure 2008538211
本発明の別の態様において、化合物は、４−ヒドロキシイソロイシンの類似体、又は薬学的に許容されるそのラクトン、塩、代謝産物、溶媒和物及び／又はプロドラッグである。
本発明のこの態様の一つの例において、化合物は、式（Ｉ）：

Figure 2008538211
〔式中、
Ａは、ＣＯ２ＲＡ１、Ｃ（Ｏ）ＳＲＡ１、Ｃ（Ｓ）ＳＲＡ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ２ＲＡ３、Ｃ（Ｓ）ＮＲＡ２ＲＡ３、Ｃ（Ｏ）ＲＡ４、ＳＯ３Ｈ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ２ＲＡ３、Ｃ（Ｏ）ＲＡ５、Ｃ（ＯＲＡ１）ＲＡ９ＲＡ１０、Ｃ（ＳＲＡ１）ＲＡ９ＲＡ１０、Ｃ（＝ＮＲＡ１）ＲＡ５、下記式：

Figure 2008538211
であり、ここで、
ＲＡ１は、水素、置換又は非置換Ｃ１−６アルキル、置換又は非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換又は非置換アルクシクロアルキル（ここで、シクロアルキル基は炭素原子３から８個であり、アルキレン基は炭素原子１から４個である）、置換又は非置換Ｃ２−６アルケニル、置換又は非置換Ｃ２−６アルキニル、置換又は非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール、置換又は非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個である）、置換又は非置換Ｃ１−９ヘテロシクリル、又は置換又は非置換Ｃ２−１５アルクヘテロシクリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個である）であり、
ＲＡ２及びＲＡ３は、それぞれ独立して、（ａ）水素、（ｂ）置換又は非置換Ｃ１−６アルキル、（ｃ）置換又は非置換Ｃ３−８シクロアルキル、（ｄ）置換又は非置換アルクシクロアルキル（ここで、シクロアルキル基は炭素原子３から８個であり、アルキレン基は炭素原子１から４個である）、（ｅ）置換又は非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール及び（ｆ）置換又は非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個である）からなる群より選択されるか、又はＲＡ２は、ＲＡ３及びＮと共に、選択的にＯ若しくはＮＲＡ８を含有する置換又は非置換の５員若しくは６員環を形成し、ここでＲＡ８は、水素又はＣ１−６アルキルであり、
ＲＡ４は、置換又は非置換Ｃ１−６アルキル、置換又は非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換又は非置換アルクシクロアルキル（ここで、シクロアルキル基は炭素原子３から８個であり、アルキレン基は炭素原子１から４個である）、置換又は非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール、置換又は非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個である）、置換又は非置換Ｃ１−９ヘテロシクリル、又は置換又は非置換Ｃ２−１５アルクヘテロシクリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個である）であり、
ＲＡ５は、天然又は非天然のアミノ酸１から４個のペプチド鎖であり、ここでペプチドは、その末端アミン基を介してＣ（Ｏ）に結合しており、
ＲＡ６及びＲＡ７は、それぞれ独立して、水素、置換又は非置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ペルフルオロアルキル、置換又は非置換Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−１２ジアルキルアミノ、Ｎ−保護アミノ、ハロ又はニトロであり、
ＲＡ９及びＲＡ１０は、それぞれ独立して、（ａ）水素、（ｂ）置換又は非置換Ｃ１−６アルキル、（ｃ）置換又は非置換Ｃ３−８シクロアルキル、（ｄ）置換又は非置換アルクシクロアルキル（ここで、シクロアルキル基は炭素原子３から８個であり、アルキレン基は炭素原子１から４個である）、（ｅ）置換又は非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール及び（ｆ）置換又は非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個である）からなる群より選択されるか、又はＲＡ９は、ＲＡ１０及びそれらの親炭素原子と共に、選択的にＯ若しくはＮＲＡ８を含有する置換又は非置換の５員若しくは６員環を形成し、ここでＲＡ８は、水素又はＣ１−６アルキルであり；

Ｂは、ＮＲＢ１ＲＢ２であり、ここで、
（ｉ）ＲＢ１及びＲＢ２は、それぞれ独立して、（ａ）水素、（ｂ）Ｎ−保護基、（ｃ）置換又は非置換Ｃ１−６アルキル、（ｄ）置換又は非置換Ｃ２−６アルケニル、（ｅ）置換又は非置換Ｃ２−６アルキニル、（ｆ）置換又は非置換Ｃ３−８シクロアルキル、（ｇ）置換又は非置換アルクシクロアルキル（ここで、シクロアルキル基は炭素原子３から８個であり、アルキレン基は炭素原子１から１０個である）、（ｈ）置換又は非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール、（ｉ）置換又は非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個である）、（ｊ）置換又は非置換Ｃ１−９ヘテロシクリル、（ｋ）置換又は非置換Ｃ２−１５アルクヘテロシクリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個である）、（ｌ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ３（ここでＲＢ３は、置換又は非置換Ｃ１−６アルキル、置換又は非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール、置換又は非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個である）、置換又は非置換Ｃ１−９ヘテロシクリル、又は置換又は非置換Ｃ２−１５アルクヘテロシクリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個である）からなる群より選択される）、（ｍ）ＣＯ２ Ｂ４（ここでＲＢ４は、置換又は非置換Ｃ１−６アルキル、置換又は非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール、置換又は非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個である）、置換又は非置換Ｃ１−９ヘテロシクリル、又は置換又は非置換Ｃ２−１５アルクヘテロシクリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個である）からなる群より選択される）、（ｎ）Ｃ（Ｏ）ＮＲＢ５ＲＢ６（ここでＲＢ５及びＲＢ６は、独立して、水素、置換又は非置換Ｃ１−６アルキル、置換又は非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール、置換又は非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個である）、置換又は非置換Ｃ１−９ヘテロシクリル及び置換又は非置換Ｃ２−１５アルクヘテロシクリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個である）からなる群より選択されるか、又はＲＢ５は、ＲＢ６及びＮと共に、選択的に、非近接Ｏ、Ｓ若しくはＮＲ’を含有する置換又は非置換の５員若しくは６員環を形成し、ここでＲ’は、Ｈ若しくはＣ１−６アルキルである）、（ｏ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ７（ここでＲＢ７は、置換又は非置換Ｃ１−６アルキル、置換又は非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール、置換又は非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個である）、置換又は非置換Ｃ１−９ヘテロシクリル、又は置換又は非置換Ｃ２−１５アルクヘテロシクリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個である）からなる群より選択される）、及び（ｐ）天然若しくは非天然アルファアミノ酸残基１から４個のペプチド鎖（ここでペプチドは、その末端カルボキシ基を介してＮに結合しているが、但し、２つの基が、カルボニル基又はスルホニル基を介して窒素原子に結合していることはない）からなる群より選択されるか、或いは
（ｉｉ）ＲＢ１は、ＲＢ２及びＮと共に、選択的にＯ又はＮＲＢ８を含有する置換又は非置換の５員又は６員環を形成し、ここでＲＢ８は、水素又はＣ１−６アルキルであるか、或いは
（ｉｉｉ）Ｒ１ａと一緒になったＲＢ１が置換又は非置換Ｃ１−４アルキレンである場合は、５員から８員環が形成されるか、或いは
（ｉｖ）Ｒ１ａと一緒になったＲＢ１が非置換又は置換Ｃ２アルキレンである場合、及びＲ２ａと一緒になったＲＢ１が置換又は非置換Ｃ１−２アルキレンである場合は、〔２．２．１〕又は〔２．２．２〕二環式系が形成されるか、或いは
（ｖ）Ｒ３と一緒になったＲＢ１が置換又は非置換Ｃ２−６アルキレンである場合は、４員から８員環が形成されるか、或いは
（ｖｉ）Ｒ４と一緒になったＲＢ１が置換又は非置換Ｃ１−３アルキレンである場合は、６員から８員環が形成されるか、或いは
（ｖｉｉ）ＲＢ１は、Ａ及び親炭素Ａ及びＢと共に、以下の環：

Figure 2008538211
を形成し、ここで、
Ｙ及びＷは、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲＢ８又はＣＲＡ９ＲＡ１０であり、ここでＲＡ９及びＲＡ１０は、それぞれ前記で定義された通りであり、ＲＡ１１及びＲＡ１２は、それぞれ独立して、（ａ）水素、（ｂ）置換又は非置換Ｃ１−６アルキル、（ｃ）置換又は非置換Ｃ３−８シクロアルキル、（ｄ）置換又は非置換アルクシクロアルキル（ここで、シクロアルキル基は炭素原子３から８個であり、アルキレン基は炭素原子１から４個である）、（ｅ）置換又は非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール及び（ｆ）置換又は非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個である）からなる群より選択されるか、又はＲＡ９は、ＲＡ１０及びそれらの親炭素原子と共に、選択的にＯ若しくはＮＲＡ８を含有する置換又は非置換の５員若しくは６員環を形成し、ここでＲＡ８は、水素又はＣ１−６アルキルであり；

Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＮＲＸ１であり、ここでＲＸ１は、（ａ）水素、（ｂ）Ｎ−保護基、（ｃ）置換又は非置換Ｃ１−６アルキル、（ｄ）置換又は非置換Ｃ２−６アルケニル、（ｅ）置換又は非置換Ｃ２−６アルキニル、（ｆ）置換又は非置換Ｃ３−８シクロアルキル、（ｇ）置換又は非置換アルクシクロアルキル（ここで、シクロアルキル基は炭素原子３から８個であり、アルキレン基は炭素原子１から１０個である）、（ｈ）置換又は非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール、（ｉ）置換又は非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個である）、（ｊ）置換又は非置換Ｃ１−９ヘテロシクリル、又は（ｋ）置換又は非置換Ｃ２−１５アルクヘテロシクリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個である）からなる群より選択され；

Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それぞれ独立して、置換又は非置換Ｃ１−６アルキル、置換又は非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換又は非置換アルクシクロアルキル（ここで、シクロアルキル基は炭素原子３から８個であり、アルキレン基は炭素原子１から４個である）、置換又は非置換Ｃ２−６アルケニル、置換又は非置換Ｃ２−６アルキニル、置換又は非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール、置換又は非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個である）、置換又は非置換Ｃ１−９ヘテロシクリル、又は置換又は非置換Ｃ２−１５アルクヘテロシクリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個である）であるか、或いは、Ｒ１ａは、Ｒ２ａ及びそれらの塩基炭素原子（ｂａｓｅ ｃａｒｂｏｎ ａｔｏｍ）と共に、置換又は非置換Ｃ５−１０単若しくは縮合環系を形成するか、又はＲ４と一緒になったＲ１ａが置換又は非置換Ｃ１−４アルキレンである場合は、３員から６員環が形成され；
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、それぞれ独立して、水素、置換又は非置換Ｃ１−６アルキル、置換又は非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換又は非置換アルクシクロアルキル（ここで、シクロアルキル基は炭素原子３から８個であり、アルキレン基は炭素原子１から４個である）、置換又は非置換Ｃ２−６アルケニル、置換又は非置換Ｃ２−６アルキニル、置換又は非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール、置換又は非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個である）、置換又は非置換Ｃ１−９ヘテロシクリル、又は置換又は非置換Ｃ２−１５アルクヘテロシクリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個である）であるか、或いは、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、共に、＝Ｏ、＝Ｎ（Ｃ１−６アルキル）、＝ＣＲ２ｃＲ２ｄ（ここでＲ２ｃ及びＲ２ｄは、それぞれ独立して、水素又は置換又は非置換Ｃ１−６アルキルである）又はスピロ環を形成する置換又は非置換Ｃ２−５アルキレン部分であるか、或いはＲ２ａは、Ｒ１ａ及びそれらの塩基炭素原子（ｂａｓｅ ｃａｒｂｏｎ ａｔｏｍ）と共に、置換又は非置換Ｃ５−１０単又は縮合環系を形成し；

Ｒ３は、水素、置換又は非置換Ｃ１−６アルキル、置換又は非置換アルクシクロアルキル（ここで、シクロアルキル基は炭素原子３から８個であり、アルキレン基は炭素原子１から４個である）、置換又は非置換Ｃ２−６アルケニル、置換又は非置換Ｃ２−６アルキニル、置換又は非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個である）、又は置換又は非置換Ｃ２−１５アルクヘテロシクリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個である）であり；

Ｒ４は、水素、置換又は非置換Ｃ１−６アルキル、置換又は非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換又は非置換アルクシクロアルキル（ここで、シクロアルキル基は炭素原子３から８個であり、アルキレン基は炭素原子１から４個である）、置換又は非置換Ｃ２−６アルケニル、置換又は非置換Ｃ２−６アルキニル、置換又は非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール、置換又は非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個である）、置換又は非置換Ｃ１−９ヘテロシクリル、又は置換又は非置換Ｃ２−１５アルクヘテロシクリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個である）であるか、或いはＲ１ａと一緒になったＲ４が置換又は非置換Ｃ１−４アルキレンである場合は、３員から６員環が形成されるか、又はＲ１Ｂと一緒になったＲ４が置換又は非置換Ｃ１−３アルキレンである場合は、６員から８員環が形成される〕
の範囲内で示される類似体である。
他の例において、化合物は、式（ＩＩ）：

Figure 2008538211
〔式中、Ｘ及びＲ４は、それぞれ式（Ｉ）を参照して前記で定義された通りであり、そしてＲ１ａ及びＲ２ａは、それぞれ独立して、置換又は非置換Ｃ１−６アルキルであるか、又はＲ１ａは、Ｒ２ａ及びそれらの塩基炭素原子（ｂａｓｅ ｃａｒｂｏｎ ａｔｏｍ）と共に、置換又は非置換６員環を形成する〕
の範囲内で示される類似体である。
追加の例において、化合物は、式（ＩＩＩ）：

Figure 2008538211
〔式中、Ａは、ＣＯ２ＲＡ１、Ｃ（Ｏ）ＳＲＡ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ２ＲＡ３又はＣ（Ｏ）ＲＡ５であり、そしてＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、ＲＡ５、Ｂ、Ｘ及びＲ４は、それぞれ式（Ｉ）を参照して前記で定義された通りである〕
で示される類似体である。
更なる例において、化合物は、式（ＩＶ）：

Figure 2008538211
〔式中、Ａは、ＣＯ２ＲＡ１、Ｃ（Ｏ）ＳＲＡ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ２ＲＡ３又はＣ（Ｏ）ＲＡ５であり、Ｂ、Ｘ及びＲ４は、それぞれ式（Ｉ）を参照して前記で定義された通りであり、そしてＲ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して、水素、置換又は非置換Ｃ１−６アルキル、置換又は非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換又は非置換アルクシクロアルキル（ここで、シクロアルキル基は炭素原子３から８個であり、アルキレン基は炭素原子１から４個である）、置換又は非置換Ｃ２−６アルケニル、置換又は非置換Ｃ２−６アルキニル、置換又は非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール、置換又は非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個である）、置換又は非置換Ｃ１−９ヘテロシクリル、又は置換又は非置換Ｃ２−１５アルクヘテロシクリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個である）である〕
で示される類似体である。
本発明の追加の化合物は、以下の式：

Figure 2008538211
〔式中、Ａ、Ｂ及びＲ４は、それぞれ式（Ｉ）を参照して前記で定義された通りであり、そしてＲ１ａ及びＲ２ａは、それぞれ独立して、置換又は非置換Ｃ１−６アルキル、置換又は非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換又は非置換アルクシクロアルキル（ここで、シクロアルキル基は炭素原子３から８個であり、アルキレン基は炭素原子１から４個である）、置換又は非置換Ｃ２−６アルケニル、置換又は非置換Ｃ２−６アルキニル、置換又は非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール、置換又は非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個である）、置換又は非置換Ｃ１−９ヘテロシクリル、又は置換又は非置換Ｃ２−１５アルクヘテロシクリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個である）である〕
の範囲内で示される。
本発明のこの態様の多様な実施態様において、及び上記の式を参照すると、ＡはＣＯ２Ｈであり、ＢはＮＨ−ｐ−トルエンスルホニルであり、Ｒ４はＨであり、そしてＲ１ａ及びＲ２ａはそれぞれＣＨ３であるか、ＡはＣＯ２Ｈであり、ＢはＮＨ２であり、Ｒ４はＨであり、そしてＲ１ａ及びＲ２ａはそれぞれ置換又は非置換Ｃ１−６アルキルであるか、又はＡはＣＯ２Ｈであり、ＢはＮＨ２であり、ＸはＯであり、Ｒ４はＨである。
本発明のこの態様の他の例では、化合物は、以下の式：

Figure 2008538211
〔式中、Ａ、Ｘ、Ｒ２ａ、Ｒ４及びＲＢ２は、それぞれ式（Ｉ）を参照して前記で定義された通りであり、そしてＲ１７、Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０は、それぞれ水素又は置換又は非置換Ｃ１−６アルキルである〕
のうちの１つの範囲内である。
追加の例において、化合物は、下記式：

Figure 2008538211
〔式中、Ａ、Ｘ、Ｒ４及びＲＢ２は、それぞれ式（Ｉ）を参照して前記で定義された通りであり、そしてＲ２１及びＲ２２は、それぞれ水素又は置換又は非置換Ｃ１−６アルキルである〕
の範囲内である。
更なる例において、化合物は、下記式：

Figure 2008538211
〔式中、Ａ、Ｘ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲＢ２は、それぞれ式（Ｉ）を参照して前記で定義された通りである〕
の範囲内である。
さらに追加の例において、化合物は、下記式：

Figure 2008538211
〔式中、Ａ、Ｘ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４及びＲＢ２は、それぞれ式（Ｉ）を参照して前記で定義された通りである〕
の範囲内である。
追加の実施態様において、及び上記の式を参照すると、Ｒ１ａは、Ｒ２ａ及びそれらの塩基炭素原子（ｂａｓｅ ｃａｒｂｏｎ ａｔｏｍ）と共に、選択的に、非近接Ｏ、Ｓ若しくはＮＲ’を含有する置換又は非置換のＣ５−１０単又は縮合環系を形成し、ここでＲ’は、Ｈ又はＣ１−６アルキルである。
式（Ｉ）の化合物の更なる例は、以下の式であり、

Figure 2008538211
式中、Ａ、Ｂ、Ｘ及びＲ４は、式（Ｉ）を参照して前記で定義された通りであり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して、水素、置換又は非置換Ｃ１−６アルキル、置換又は非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換又は非置換アルクシクロアルキル（ここで、シクロアルキル基は炭素原子３から８個であり、アルキレン基は炭素原子１から４個である）、置換又は非置換Ｃ２−６アルケニル、置換又は非置換Ｃ２−６アルキニル、置換又は非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール、置換又は非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個である）、置換又は非置換Ｃ１−９ヘテロシクリル、又は置換又は非置換Ｃ２−１５アルクヘテロシクリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個である）であり；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６は、それぞれ独立して、水素、置換又は非置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ペルフルオロアルキル、置換又は非置換Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−１２ジアルキルアミノ、Ｎ−保護アミノ、ハロ又はニトロである。
本発明で使用できる化合物の特定の例は、以下の式である：

Figure 2008538211
追加の特定の例には、以下の式が含まれる：

Figure 2008538211
Figure 2008538211
更なる例は、下記式である：

Figure 2008538211
本発明で使用できる上記の化合物の配置の例は、以下である（しかし、他のものも使用できる）：

Figure 2008538211
本発明で使用できる化合物の他の例が以下に記載される。本発明は、また、これらの化合物を、それ自体、その組成物（そして薬学的に許容されるそのラクトン、塩、代謝産物、溶媒和物、及び／又はプロドラッグ）として、並びに医薬組成物の文脈において含む。
追加の化合物には、式（Ｖ）：

Figure 2008538211
〔式中、Ａ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ４及びＲＢ２は、それぞれ式（Ｉ）を参照して前記で定義された通りであり、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、水素、置換又は非置換Ｃ１−６アルキル、置換又は非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換又は非置換アルクシクロアルキル（ここで、シクロアルキル基は炭素原子３から８個であり、アルキレン基は炭素原子１から４個である）、置換又は非置換Ｃ２−６アルケニル、置換又は非置換Ｃ２−６アルキニル、置換又は非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール、置換又は非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個である）、置換又は非置換Ｃ１−９ヘテロシクリル、又は置換又は非置換Ｃ２−１５アルクヘテロシクリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個である）であり；Ｚは、ＸＲ４又はＮＲＢ１ＲＢ２であり、ここでＸは、Ｏ又はＳであり、そしてＲＢ１及びＲＢ２は、それぞれ独立して、（ａ）水素、（ｂ）Ｎ−保護基、（ｃ）置換又は非置換Ｃ１−６アルキル、（ｄ）置換又は非置換Ｃ２−６アルケニル、（ｅ）置換又は非置換Ｃ２−６アルキニル、（ｆ）置換又は非置換Ｃ３−８シクロアルキル、（ｇ）置換又は非置換アルクシクロアルキル（ここで、シクロアルキル基は炭素原子３から８個であり、アルキレン基は炭素原子１から１０個である）、（ｈ）置換又は非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール、（ｉ）置換又は非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個である）、（ｊ）置換又は非置換Ｃ１−９ヘテロシクリル、（ｋ）置換又は非置換Ｃ２−１５アルクヘテロシクリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個である）、（ｌ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ３（ここでＲＢ３は、置換又は非置換Ｃ１−６アルキル、置換又は非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール、置換又は非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個である）、置換又は非置換Ｃ１−９ヘテロシクリル、又は置換又は非置換Ｃ２−１５アルクヘテロシクリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個である）からなる群より選択される）、（ｍ）ＣＯ２ Ｂ４（ここでＲＢ４は、置換又は非置換Ｃ１−６アルキル、置換又は非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール、置換又は非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個である）、置換又は非置換Ｃ１−９ヘテロシクリル、又は置換又は非置換Ｃ２−１５アルクヘテロシクリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個である）からなる群より選択される）、（ｎ）Ｃ（Ｏ）ＮＲＢ５ＲＢ６（ここでＲＢ５及びＲＢ６は、独立して、水素、置換又は非置換Ｃ１−６アルキル、置換又は非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール、置換又は非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個である）、置換又は非置換Ｃ１−９ヘテロシクリル及び置換又は非置換Ｃ２−１５アルクヘテロシクリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個である）からなる群より選択されるか、又はＲＢ５は、ＲＢ６及びＮと共に、選択的に、非近接Ｏ、Ｓ若しくはＮＲ’を含有する置換又は非置換の５員若しくは６員環を形成し、ここでＲ’は、Ｈ若しくはＣ１−６アルキルである）、（ｏ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ７（ここでＲＢ７は、置換又は非置換Ｃ１−６アルキル、置換又は非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール、置換又は非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個である）、置換又は非置換Ｃ１−９ヘテロシクリル、又は置換又は非置換Ｃ２−１５アルクヘテロシクリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個である）からなる群より選択される）、（ｐ）天然若しくは非天然アルファアミノ酸残基１から４個のペプチド鎖（ここでペプチドは、その末端カルボキシ基を介してＮに結合している）からなる群より選択されるか、或いはＲＢ１は、ＲＢ２及びＮと共に、選択的に、Ｏ又はＮＲＢ８を含有する置換又は非置換の５員又は６員環を形成し、ここでＲＢ８は、水素又はＣ１−６アルキルである〕
で示される類似体が含まれる。
追加の化合物は、式（Ｖ−Ａ）：

Figure 2008538211
〔式中、ＲＡ１、ＲＢ２及びＲ４は、それぞれ式（Ｉ）を参照して前記で定義された通りであり、Ｒ５は、水素、置換又は非置換Ｃ１−６アルキル、置換又は非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換又は非置換アルクシクロアルキル（ここで、シクロアルキル基は炭素原子３から８個であり、アルキレン基は炭素原子１から４個である）、置換又は非置換Ｃ２−６アルケニル、置換又は非置換Ｃ２−６アルキニル、置換又は非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール、置換又は非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個である）、置換又は非置換Ｃ１−９ヘテロシクリル、又は置換又は非置換Ｃ２−１５アルクヘテロシクリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個である）であり；そしてＺは、式（Ｖ）を参照して前記で定義されているＸＲ４又はＮＲＢ１ＲＢ２である〕
で示されるものである。
特定の例として、化合物は、下記式：

Figure 2008538211
〔式中、ＲＡ１、ＲＢ１、ＲＢ２及びＲ４は、式（Ｉ）を参照して前記で定義された通りであり、そしてＲ５は、水素、置換又は非置換Ｃ１−６アルキル、置換又は非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換又は非置換アルクシクロアルキル（ここで、シクロアルキル基は炭素原子３から８個であり、アルキレン基は炭素原子１から４個である）、置換又は非置換Ｃ２−６アルケニル、置換又は非置換Ｃ２−６アルキニル、置換又は非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール、置換又は非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個である）、置換又は非置換Ｃ１−９ヘテロシクリル、又は置換又は非置換Ｃ２−１５アルクヘテロシクリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個である）である〕
からなる群より選択することができる。
追加の化合物は、式（ＶＩ）：

Figure 2008538211
〔式中、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ３及びＲ４は、式（Ｉ）を参照して前記で定義された通りである〕
で示されるものである。
更なる例において、化合物は、以下の式：

Figure 2008538211
〔式中、ＲＡ１、ＲＢ１、ＲＢ２及びＲ４は、式（Ｉ）を参照して前記で定義された通りである〕
のうちの１つの範囲内である。
本発明に含まれる上記式の範囲内の化合物の範囲内の化合物の特定の例は、以下の式である：

Figure 2008538211
本発明の化合物の更なる特定の例は、以下の式である：

Figure 2008538211
上記の手法及び化合物に加えて、本発明は、また、医薬キット、並びに医薬組成物を含む。本発明のキット及び組成物の中の化合物は、上記で記載された本発明の手法を参照して、上記に記載されている。
一つの例において、そのようなキットは、（１）４−ヒドロキシイソロイシンの異性体、４−ヒドロキシイソロイシンの類似体、及び薬学的に許容されるラクトン、塩、代謝産物、溶媒和物、及び／又は前記異性体及び類似体のプロドラッグからなる群より選択される化合物と、（２）（ｉ）体重及び／又は体脂肪を低減するため、（ｉｉ）過剰体重の徴候若しくは進行を防止するため、（ｉｉｉ）食欲を減退させる及び／又は食物摂取を減らすため、及び／又は（ｉｖ）肥満を予防若しくは治療するための化合物の指示書とを含む。そのようなキットは、選択的に、追加の抗肥満剤（例えば、オーリスタット、リモナバン、シブトラミン及び／又はフェンテルミン）、及び／又は抗糖尿病薬（例えば、ロシグリタゾン、エキセンジン−４及びメトホルミン）を含むことができる。
別の例において、そのようなキットは、（１）４−ヒドロキシイソロイシンの異性体、４−ヒドロキシイソロイシンの類似体、及び薬学的に許容されるラクトン、塩、代謝産物、溶媒和物、及び／又は異性体及び類似体のプロドラッグからなる群より選択される化合物と、（２）抗肥満剤（例えば、オーリスタット、リモナバン、シブトラミン及び／又はフェンテルミン）、及び／又は抗糖尿病薬（例えば、ロシグリタゾン、エキセンジン−４及びメトホルミン）と、（３）（１）及び（２）を互いに併せて使用するための指示書とを含む。
本発明の医薬組成物の例において、組成物は、（１）４−ヒドロキシイソロイシンの異性体、４−ヒドロキシイソロイシンの類似体、及び薬学的に許容されるラクトン、塩、代謝産物、溶媒和物、及び／又は前記異性体及び類似体のプロドラッグからなる群より選択される化合物と、（２）抗肥満剤（例えば、オーリスタット、リモナバン、シブトラミン及び／又はフェンテルミン）、及び／又は抗糖尿病薬（例えば、ロシグリタゾン、エキセンジン−４及びメトホルミン）とを含む。
本発明のキット及び組成物において、化合物及び任意の他の治療剤（例えば、任意の追加の抗肥満剤及び／又は抗糖尿病薬）を、一緒に又は別々に配合することができる。更に、上記以外の追加の抗肥満剤及び抗糖尿病薬を本発明で使用することができる。そのような他の作用物質の例は、本明細書の他の部分で提供されている。
本発明の利益は、増大する肥満の問題及び未だに満たされない医療における必要性に対処するために新たなツールを提供することである。より具体的には、本発明は、肥満をもたらす過剰な体重増加の徴候又は進行を防止するために、体脂肪と総体重の両方を維持する、及び／又はさらには減少するのに有用な化合物、組成物及び方法を提供する。
本発明の追加の目的、利点及び特徴は、添付図面を参照しながら以下の好ましい実施態様の非限定的な記載を読むことによってより明白になり、これは例示的であり、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
詳細な説明
本発明は、肥満及び関連する症候群の予防及び治療における、４−ヒドロキシイソロイシン、その異性体、類似体、ラクトン、塩及びプロドラッグの使用に関する。
本発明は、肥満の予防又は治療のため、過剰な体重増加の徴候又は進行を防止するため、体重及び／又は体脂肪を低減するため、並びに食欲及び／又は食物摂取を減らすための、治療方法及び医薬組成物を提供する。
より具体的には、本発明は、過体重及び肥満の被験者を治療する、並びに肥満をもたらす過剰な体重増加の徴候又は進行を防止する方法、化合物、組成物及びキットを提供する。
本明細書でそのような用語に与えられる範囲を含む、本明細書及び請求項へのより明快でより一貫した理解を提供するために、以下の定義を提供する。
Ａ）定義
用語「４−ヒドロキシイソロイシン」、「４−ＯＨ」、「４−ヒドロキシイソロイシンの異性体」及び「４−ヒドロキシイソロイシンの立体配置異性体」は、本明細書で使用されるとき、一般に４−ヒドロキシ−３−メチルペンタン酸を意味し、その化合物の全てのジアステレオ異性体及び異性体を含み、その薬学的に許容されるラクトン、塩、結晶形態、代謝産物、溶媒和物、エステル及びプロドラッグも含む。
用語「投与」及び「投与する」は、医薬組成物の投与量をヒトのような哺乳動物に与える方法を意味し、方法は、例えば、経口、皮下、局所、静脈内、腹腔内、吸入、又は筋肉内である。好ましい投与方法は、多様な要因、例えば、医薬組成物の成分、潜在的又は実際の疾患部位、及び疾患の重篤度によって変わることができる。
用語「アルケニル」は、本明細書で使用されるとき、特に指定のない限り、１つ以上の炭素−炭素二重結合を含む、炭素原子２から１２個、例えば炭素原子２から６個、又は炭素原子２から４個の一価直鎖又は分岐鎖基を表し、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルなどにより例示され、（１）炭素原子１から６個のアルコキシ；（２）炭素原子１から６個のアルキルスルフィニル；（３）炭素原子１から６個のアルキルスルホニル；（４）炭素原子２から６個のアルキニル；（５）アミノ；（６）アリール；（７）アリールアルコキシ（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個である）；（８）アジド；（９）炭素原子３から８個のシクロアルキル；（１０）ハロ；（１１）ヘテロシクリル；（１２）（複素環）オキシ；（１３）（複素環）オイル；（１４）ヒドロキシル；（１５）炭素原子１から６個のヒドロキシアルキル；（１６）Ｎ−保護アミノ；（１７）ニトロ；（１８）オキソ又はチオオキソ；（１９）炭素原子１から４個のペルフルオロアルキル；（２０）炭素原子１から４個のペルフルオロアルコキシル；（２１）炭素原子３から８個のスピロアルキル；（２２）炭素原子１から６個のチオアルコキシ；（２３）チオール；（２４）ＯＣ（Ｏ）ＲＡ（ここでＲＡは、（ａ）置換又は非置換Ｃ１−６アルキル、（ｂ）置換又は非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール、（ｃ）置換又は非置換Ｃ７−１６アリールアルキル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個である）、（ｄ）置換又は非置換Ｃ１−９ヘテロシクリル、及び（ｅ）置換又は非置換Ｃ２−１５ヘテロシクリルアルキル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個である）からなる群より選択される）；（２５）Ｃ（Ｏ）ＲＢ（ここでＲＢは、（ａ）水素、（ｂ）置換又は非置換Ｃ１−６アルキル、（ｃ）置換又は非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール、（ｄ）置換又は非置換Ｃ７−１６アリールアルキル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個である）、（ｅ）置換又は非置換Ｃ１−９ヘテロシクリル、及び（ｆ）置換又は非置換Ｃ２−１５ヘテロシクリルアルキル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個である）からなる群より選択される）；（２６）ＣＯ２ＲＢ（ここでＲＢは、（ａ）水素、（ｂ）置換又は非置換Ｃ１−６アルキル、（ｃ）置換又は非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール、（ｄ）置換又は非置換Ｃ７−１６アリールアルキル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個である）、（ｅ）置換又は非置換Ｃ１−９ヘテロシクリル、及び（ｆ）置換又は非置換Ｃ２−１５ヘテロシクリルアルキル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個である）からなる群より選択される）；（２７）Ｃ（Ｏ）ＮＲＣＲＤ（ここでＲＣ及びＲＤは、それぞれ独立して、（ａ）水素、（ｂ）アルキル、（ｃ）アリール、及び（ｄ）アリールアルキル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個である）からなる群より選択される）；（２８）Ｓ（Ｏ）ＲＥ（ここでＲＥは、（ａ）アルキル、（ｂ）アリール、（ｃ）アリールアルキル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個である）、及び（ｄ）ヒドロキシルからなる群より選択される）；（２９）Ｓ（Ｏ）２ＲＥ（ここでＲＥは、（ａ）アルキル、（ｂ）アリール、（ｃ）アリールアルキル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個である）、及び（ｄ）ヒドロキシルからなる群より選択される）；（３０）Ｓ（Ｏ）２ＮＲＦＲＧ（ここでＲＦ及びＲＧは、それぞれ独立して、（ａ）水素、（ｂ）アルキル、（ｃ）アリール、及び（ｄ）アリールアルキル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個である）からなる群より選択される）；並びに（３１）−ＮＲＨＲＩ（ここでＲＨ及びＲＩは、それぞれ独立して、（ａ）水素；（ｂ）Ｎ−保護基；（ｃ）炭素原子１から６個のアルキル；（ｄ）炭素原子２から６個のアルケニル；（ｅ）炭素原子２から６個のアルキニル；（ｆ）アリール；（ｇ）アリールアルキル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個である）；（ｈ）炭素原子３から８個のシクロアルキル、（ｉ）アルクシクロアルキル（ここで、シクロアルキル基は炭素原子３から８個であり、アルキレン基は炭素原子１から１０個である）、（ｊ）炭素原子１から６個のアルカノイル、（ｋ）炭素原子６から１０個のアリールオイル、（ｌ）炭素原子１から６個のアルキルスルホニル、及び（ｍ）炭素原子６から１０個のアリールスルホニル（但し、２つの基がカルボニル基又はスルホニル基を介して窒素原子に結合することはない）からなる群より選択される）からなる群より独立して選択される１、２、３又は４つの置換基で選択的に置換されていることができる。
用語「アルコキシ」及び「アルキルオキシ」は、本明細書で交換可能に使用されるとき、酸素原子を介して親分子基に結合しているアルキル基を表す。例示的な非置換アルコキシ基は、炭素原子１から６個である。
用語「アルキル」及び「アルク」は、本明細書で使用されるとき、特に指定のない限り、炭素原子１から６個直鎖又は分岐鎖飽和炭化水素から誘導される一価基を表し、メチル、エチル、ｎ−及びイソ−プロピル、ｎ−、ｓｅｃ−、イソ−及びｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチルなどにより例示され、（１）炭素原子１から６個のアルコキシ；（２）炭素原子１から６個のアルキルスルフィニル；（３）炭素原子１から６個のアルキルスルホニル；（４）炭素原子２から６個のアルキニル；（５）アミノ；（６）アリール；（７）アリールアルコキシ（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個である）；（８）アジド；（９）炭素原子３から８個のシクロアルキル；（１０）ハロ；（１１）ヘテロシクリル；（１２）（複素環）オキシ；（１３）（複素環）オイル；（１４）ヒドロキシル；（１５）炭素原子１から６個のヒドロキシアルキル；（１６）Ｎ−保護アミノ；（１７）ニトロ；（１８）オキソ又はチオオキソ；（１９）炭素原子１から４個のペルフルオロアルキル；（２０）炭素原子１から４個のペルフルオロアルコキシル；（２１）炭素原子３から８個のスピロアルキル；（２２）炭素原子１から６個のチオアルコキシ；（２３）チオール；（２４）ＯＣ（Ｏ）ＲＡ（ここでＲＡは、（ａ）置換又は非置換Ｃ１−６アルキル、（ｂ）置換又は非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール、（ｃ）置換又は非置換Ｃ７−１６アリールアルキル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個である）、（ｄ）置換又は非置換Ｃ１−９ヘテロシクリル、及び（ｅ）置換又は非置換Ｃ２−１５ヘテロシクリルアルキル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個である）からなる群より選択される）；（２５）Ｃ（Ｏ）ＲＢ（ここでＲＢは、（ａ）水素、（ｂ）置換又は非置換Ｃ１−６アルキル、（ｃ）置換又は非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール、（ｄ）置換又は非置換Ｃ７−１６アリールアルキル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個である）、（ｅ）置換又は非置換Ｃ１−９ヘテロシクリル、及び（ｆ）置換又は非置換Ｃ２−１５ヘテロシクリルアルキル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個である）からなる群より選択される）；（２６）ＣＯ２ＲＢ（ここでＲＢは、（ａ）水素、（ｂ）置換又は非置換Ｃ１−６アルキル、（ｃ）置換又は非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール、（ｄ）置換又は非置換Ｃ７−１６アリールアルキル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個である）、（ｅ）置換又は非置換Ｃ１−９ヘテロシクリル、及び（ｆ）置換又は非置換Ｃ２−１５ヘテロシクリルアルキル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個である）からなる群より選択される）；（２７）Ｃ（Ｏ）ＮＲＣＲＤ（ここでＲＣ及びＲＤは、それぞれ独立して、（ａ）水素、（ｂ）アルキル、（ｃ）アリール、及び（ｄ）アリールアルキル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個である）からなる群より選択される）；（２８）Ｓ（Ｏ）ＲＥ（ここでＲＥは、（ａ）アルキル、（ｂ）アリール、（ｃ）アリールアルキル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個である）、及び（ｄ）ヒドロキシルからなる群より選択される）；（２９）Ｓ（Ｏ）２ＲＥ（ここでＲＥは、（ａ）アルキル、（ｂ）アリール、（ｃ）アリールアルキル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個である）、及び（ｄ）ヒドロキシルからなる群より選択される）；（３０）Ｓ（Ｏ）２ＮＲＦＲＧ（ここでＲＦ及びＲＧは、それぞれ独立して、（ａ）水素、（ｂ）アルキル、（ｃ）アリール、及び（ｄ）アリールアルキル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個である）からなる群より選択される）；並びに（３１）−ＮＲＨＲＩ（ここでＲＨ及びＲＩは、それぞれ独立して、（ａ）水素；（ｂ）Ｎ−保護基；（ｃ）炭素原子１から６個のアルキル；（ｄ）炭素原子２から６個のアルケニル；（ｅ）炭素原子２から６個のアルキニル；（ｆ）アリール；（ｇ）アリールアルキル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個である）；（ｈ）炭素原子３から８個のシクロアルキル、（ｉ）アルクシクロアルキル（ここで、シクロアルキル基は炭素原子３から８個であり、アルキレン基は炭素原子１から１０個である）、（ｊ）炭素原子１から６個のアルカノイル、（ｋ）炭素原子６から１０個のアリールオイル、（ｌ）炭素原子１から６個のアルキルスルホニル、及び（ｍ）炭素原子６から１０個のアリールスルホニル（但し、２つの基がカルボニル基又はスルホニル基を介して窒素原子に結合することはない）からなる群より選択される）からなる群より独立して選択される１、２、３、又は炭素原子２個以上のアルキル基の場合は４つの置換基で選択的に置換されていることができる。
用語「アルキレン」は、本明細書で使用されるとき、２個の水素原子の除去により直鎖又は分岐鎖飽和炭化水素から誘導される飽和二価炭化水素基を表し、メチレン、エチレン、イソプロピレンなどにより例示される。
用語「アルキルスルフィニル」は、本明細書で使用されるとき、Ｓ（Ｏ）基を介して親分子基に結合しているアルキル基を表す。例示的な非置換アルキルスルフィニル基は、炭素原子１から６個である。
用語「アルキルスルホニル」は、本明細書で使用されるとき、Ｓ（Ｏ）２基を介して親分子基に結合しているアルキル基を表す。例示的な非置換アルキルスルホニル基は、炭素原子１から６個である。
用語「アリールスルホニル」は、本明細書で使用されるとき、Ｓ（Ｏ）２基を介して親分子基に結合しているアリール基を表す。
用語「アルキルチオ」は、本明細書で使用されるとき、硫黄原子を介して親分子基に結合しているアルキル基を表す。例示的な非置換アルキルチオ基は、炭素原子１から６個である。
用語「アルキニル」は、本明細書で使用されるとき、炭素−炭素三重結合を含む炭素原子２から６個の一価直鎖又は分岐鎖基を表し、エチニル、１−プロピニルなどにより例示され、（１）炭素原子１から６個のアルコキシ；（２）炭素原子１から６個のアルキルスルフィニル；（３）炭素原子１から６個のアルキルスルホニル；（４）炭素原子２から６個のアルキニル；（５）アミノ；（６）アリール；（７）アリールアルコキシ（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個である）；（８）アジド；（９）炭素原子３から８個のシクロアルキル；（１０）ハロ；（１１）ヘテロシクリル；（１２）（複素環）オキシ；（１３）（複素環）オイル；（１４）ヒドロキシル；（１５）炭素原子１から６個のヒドロキシアルキル；（１６）Ｎ−保護アミノ；（１７）ニトロ；（１８）オキソ又はチオオキソ；（１９）炭素原子１から４個のペルフルオロアルキル；（２０）炭素原子１から４個のペルフルオロアルコキシ；（２１）炭素原子３から８個のスピロアルキル；（２２）炭素原子１から６個のチオアルコキシ；（２３）チオール；（２４）ＯＣ（Ｏ）ＲＡ（ここでＲＡは、（ａ）置換又は非置換Ｃ１−６アルキル、（ｂ）置換又は非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール、（ｃ）置換又は非置換Ｃ７−１６アリールアルキル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個である）、（ｄ）置換又は非置換Ｃ１−９ヘテロシクリル、及び（ｅ）置換又は非置換Ｃ２−１５ヘテロシクリルアルキル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個である）からなる群より選択される）；（２５）Ｃ（Ｏ）ＲＢ（ここでＲＢは、（ａ）水素、（ｂ）置換又は非置換Ｃ１−６アルキル、（ｃ）置換又は非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール、（ｄ）置換又は非置換Ｃ７−１６アリールアルキル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個である）、（ｅ）置換又は非置換Ｃ１−９ヘテロシクリル、及び（ｆ）置換又は非置換Ｃ２−１５ヘテロシクリルアルキル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個である）からなる群より選択される）；（２６）ＣＯ２ＲＢ（ここでＲＢは、（ａ）水素、（ｂ）置換又は非置換Ｃ１−６アルキル、（ｃ）置換又は非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール、（ｄ）置換又は非置換Ｃ７−１６アリールアルキル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個である）、（ｅ）置換又は非置換Ｃ１−９ヘテロシクリル、及び（ｆ）置換又は非置換Ｃ２−１５ヘテロシクリルアルキル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個である）からなる群より選択される）；（２７）Ｃ（Ｏ）ＮＲＣＲＤ（ここでＲＣ及びＲＤは、それぞれ独立して、（ａ）水素、（ｂ）アルキル、（ｃ）アリール、及びｄ）アリールアルキル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個である）からなる群より選択される）；（２８）Ｓ（Ｏ）ＲＥ（ここでＲＥは、（ａ）アルキル、（ｂ）アリール、（ｃ）アリールアルキル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個である）、及び（ｄ）ヒドロキシルからなる群より選択される）；（２９）Ｓ（Ｏ）２ＲＥ（ここでＲＥは、（ａ）アルキル、（ｂ）アリール、（ｃ）アリールアルキル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個である）、及び（ｄ）ヒドロキシルからなる群より選択される）；（３０）Ｓ（Ｏ）２ＮＲＦＲＧ（ここでＲＦ及びＲＧは、それぞれ独立して、（ａ）水素、（ｂ）アルキル、（ｃ）アリール、及び（ｄ）アリールアルキル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個である）からなる群より選択される）；並びに（３１）ＮＲＨＲＩ（ここでＲＨ及びＲＩは、それぞれ独立して、（ａ）水素；（ｂ）Ｎ−保護基；（ｃ）炭素原子１から６個のアルキル；（ｄ）炭素原子２から６個のアルケニル；（ｅ）炭素原子２から６個のアルキニル；（ｆ）アリール；（ｇ）アリールアルキル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個である）；（ｈ）炭素原子３から８個のシクロアルキル；（ｉ）アルクシクロアルキル（ここで、シクロアルキル基は炭素原子３から８個であり、アルキレン基は炭素原子１から１０個である）；（ｊ）炭素原子１から６個のアルカノイル；（ｋ）炭素原子６から１０個のアリールオイル；（ｌ）炭素原子１から６個のアリキルスルホニル、及び（ｍ）炭素原子６から１０個のアリールスルホニル（但し、２つの基がカルボニル基又はスルホニル基を介して窒素原子に結合することはない）からなる群より選択される）からなる群より独立して選択される１、２、３又は４つの置換基で選択的に置換されていることができる。
用語「アルファ−アミノ残基」は、本明細書で使用されるとき、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（ＲＢ）（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）−結合を表し、ここでＲＡは、本明細書で定義されているように、（ａ）水素、（ｂ）アルキル、（ｃ）アリール及び（ｄ）アリールアルキルからなる群より選択され、ＲＢ及びＲＣは、それぞれ本明細書で定義されているように、それぞれ独立して、（ａ）水素、（ｂ）選択的に置換されているアルキル、（ｃ）選択的に置換されているシクロアルキル、（ｄ）選択的に置換されているアリール、（ｅ）選択的に置換されているアリールアルキル、（ｆ）選択的に置換されているヘテロシクリル、及び（ｇ）選択的に置換されているヘテロシクリルアルキルからなる群より選択される。天然アミノ酸では、ＲＢはＨであり、そしてＲＣは、天然で見られる天然アミノ酸の又はそれらの対掌立体配置の側鎖に対応する。例示的な天然アミノ酸には、アラニン、システイン、アスパルギン酸、グルタミン酸、フェニルアラニン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、リシン、ロイシン、メチオニン、アスパルタミン、オルニチン、プロリン、グルタミン、アルギニン、セリン、トレオニン、バリン、トリプトファン及びチロシンが挙げられ、これらは、グリシンを除いてそれぞれＤ−体又はＬ−体である。本明細書で使用されるとき、天然に生じるアミノ酸及びアシルアミノ残基の大部分は、Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ ｏｆ α−Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ（Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ，１９７４），Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １４（２），１９７５に記載されたＩＵＰＡＣ Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ ｏｎ ｔｈｅ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ及びＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ ｏｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅにより提案された命名規則に従う。本発明は、例えば、ホモフェニルアラニン、フェニルグリシン、シクロヘキシルグリシン、シクロヘキシルアラニン、シクロペンチルアラニン、シクロブチルアラニン、シクロプロピルアラニン、シクロヘキシルグリシン、ノルバリン、ノルロイシン、チアゾイルアラニン（２−、４−及び５置換）、ピリジルアラニン（２−、３−及び４−異性体）、ナフチルアラニン（１−及び２−異性体）などのような、天然には起こらない（すなわち、非天然）アミノ酸残基のＤ−体又はＬ−体も考慮する。立体化学は、規則により表され、太線の接点は、置換基が読者に向かって（頁から離れて）配向し、断続線の接点は、置換基が読者から離れて（頁に向かって）配向していることを示す。立体化学表示がない場合は、構造の定義は立体化学の可能性も含むことが想定される。
用語「アミノ」は、本明細書で使用されるとき、−ＮＨ２基を表す。
用語「アミノアルキル」は、アルキル基を介して親分子基に結合しているアミノ基を表す。
用語「４−ヒドロキシイソロイシンの類似体」及び「４−ＯＨの類似体」は、本明細書で使用されるとき、本明細書以降で記載される式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶ−Ａ、ＩＶ−Ｂ、ＩＶ−Ｃ、ＩＶ−Ｄ、Ｖ、Ｖ−Ａ及び／又はＶＩのいずれかの化合物（表１及び図１から１４で示される特定の化合物を含む）を意味し、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶ−Ａ、ＩＶ−Ｂ、ＩＶ−Ｃ、ＩＶ−Ｄ、Ｖ、Ｖ−Ａ及び／又はＶＩの化合物の薬学的に許容されるラクトン、塩、結晶形態、代謝産物、溶媒和物、エステル及びプロドラッグを含む。
用語「アリール」は、本明細書で使用されるとき、１又は２個の芳香族環を有する単環式又は二環式炭素環系を表し、フェニル、ナフチル、１，２−ジヒドロナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、フルオレニル、インダニルなどにより例示され、（１）炭素原子１から６個のアルカノイル；（２）炭素原子１から６個のアルキル；（３）炭素原子１から６個のアルコキシ；（４）アルコキシアルキル（ここでアルキル及びアルキレン基は独立して炭素原子１から６個である）；（５）炭素原子１から６個のアルキルスルフィニル；（６）アルキルスルフィニルアルキル（ここでアルキル及びアルキレン基は独立して炭素原子１から６個である）；（７）炭素原子１から６個のアルキルスルホニル；（８）アルキルスルホニルアルキル（ここでアルキル及びアルキレン基は独立して炭素原子１から６個である）；（９）アリール；（１０）アリールアルキル（ここでアルキル基は炭素原子１から６個である）；（１１）アミノ；（１２）炭素原子１から６個のアミノアルキル；（１３）アリール；（１４）アリールアルキル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個である）；（１５）アリールオイル；（１６）アジド；（１７）炭素原子１から６個のアジドアルキル；（１８）カルボキシアルデヒド；（１９）（カルボキシアルデヒド）アルキル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個である）；（２０）炭素原子３から８個のシクロアルキル；（２１）アルクシクロアルキル（ここで、シクロアルキルは炭素原子３から８個であり、アルキレン基は炭素原子１から１０個である）；（２２）ハロ；（２３）炭素原子１から６個のハロアルキル；（２４）ヘテロシクリル；（２５）（ヘテロシクリル）オキシ；（２６）（ヘテロシクリル）オイル；（２７）ヒドロキシ；（２８）炭素原子１から６個のヒドロキシアルキル；（２９）ニトロ；（３０）炭素原子１から６個のニトロアルキル；（３１）Ｎ−保護アミノ；（３２）Ｎ−保護アミノアルキル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個である）；（３３）オキソ；（３４）炭素原子１から６個のチオアルコキシ；（３５）チオアルコキシアルキル（ここでアルキル及びアルキレン基は独立して炭素原子１から６個である）；（３６）（ＣＨ２）ｑＣＯ２ＲＡ（ここで、ｑは、０から４の整数であり、そしてＲＡは、（ａ）アルキル、（ｂ）アリール及び（ｃ）アリールアルキル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個である）からなる群より選択される）；（３７）（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ（ここでＲＢ及びＲＣは、（ａ）水素、（ｂ）アルキル、（ｃ）アリール及び（ｄ）アリールアルキル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個である）からなる群より独立して選択される）；（３８）（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）２ＲＤ（ここでＲＤは、（ａ）アルキル、（ｂ）アリール及び（ｃ）アリールアルキル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個である）からなる群より選択される）；（３９）（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）２ＮＲＥＲＦ（ここでＲＥ及びＲＦは、それぞれ独立して、（ａ）水素、（ｂ）アルキル、（ｃ）アリール及び（ｄ）アリールアルキル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個である）からなる群より選択される）；（４０）（ＣＨ２）ｑＮＲＧＲＨ（ここでＲＧ及びＲＨは、それぞれ独立して、（ａ）水素；（ｂ）Ｎ−保護基；（ｃ）炭素原子１から６個のアルキル；（ｄ）炭素原子２から６個のアルケニル；（ｅ）炭素原子２から６個のアルキニル；（ｆ）アリール；（ｇ）アリールアルキル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個である）；（ｈ）炭素原子３から８個のシクロアルキル；及び（ｉ）アルクシクロアルキル（ここで、シクロアルキル基は炭素原子３から８個であり、アルキレン基は炭素原子１から１０個であるが、但し、２個の基がカルボニル基又はスルホニル基を介して窒素原子に結合していることはない）からなる群より選択される）；（４１）オキソ；（４２）チオール；（４３）ペルフルオロアルキル；（４４）ペルフルオロアルコキシ；（４５）アリールオキシ；（４６）シクロアルコキシ；（４７）シクロアルキルアルコキシ；並びに（４８）アリールアルコキシからなる群より独立して選択される１、２、３、４又は５つの置換基で選択的に置換されていることができる。
用語「アルカリル」は、アルキル基を介して親分子基に結合しているアリール基を表す。例示的な非置換アリールアルキル基は、炭素原子７から１６個である。
用語「アルクヘテロシクリル」は、アルキル基を介して親分子基に結合している複素環基を表す。例示的な非置換アルクヘテロシクリル基は、炭素原子２から１０個である。
用語「アルクシクロアルキル」は、アルキレン基を介して親分子基に結合しているシクロアルキル基を表す。
用語「アルキルスルフィニルアルキル」は、アルキル基を介して親分子基に結合しているアルキルスルフィニル基を表す。
用語「アルキルスルホニルアルキル」は、アルキル基を介して親分子基に結合しているアルキルスルホニル基を表す。
用語「アリールオキシ」は、本明細書で使用されるとき、酸素原子を介して親分子基に結合しているアリール基を表す。例示的な非置換アリールオキシ基は、炭素原子６から１０個である。
用語「アリールオキシ」及び「アロイル」は、本明細書で交換可能に使用されるとき、カルボニル基を介して親分子基に結合しているアリール基を表す。例示的な非置換アリールオキシカルボニル基は、炭素原子７から１１個である。
用語「アジド」は、Ｎ３基を表し、これはＮ＝Ｎ＝Ｎと表すこともできる。
用語「アジドアルキル」は、アルキル基を介して親分子基に結合しているアジド基を表す。
用語「カルボニル」は、本明細書で使用されるとき、Ｃ（Ｏ）基を表し、これはＣ＝Ｏと表すこともできる。
用語「カルボキシアルデヒド」は、ＣＨＯ基を表す。
用語「カルボキシアルデヒドアルキル」は、アルキル基を介して親分子基に結合しているカルボキシアルデヒド基を表す。
用語「カルボキシ」及び「カルボキシル」は、本明細書で交換可能に使用されるとき、ＣＯ２Ｈ基を表す。
用語「カルボキシ保護基」及び「カルボキシル保護基」は、本明細書で使用されるとき、合成手順の間に望ましくない反応に対してＣＯ２Ｈ基を保護することを意図する基を表す。一般的に使用されるカルボキシ保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ Ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９）で開示されており、参照として本明細書に組み込まれる。
用語「本発明の化合物」及び「本発明による化合物」は、本明細書で使用されるとき、本明細書上記で定義されている４−ヒドロキシイソロイシンの異性体及び４−ヒドロキシイソロイシンの類似体の両方を意味する。
同一の分子式を有するが、性質若しくは原子の結合順序又は空間における原子の配置が違う化合物は、「異性体」と呼ばれる。原子間の結合性は同じであるが、空間における原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。互いに鏡像ではない立体異性体は、「ジアステレオマー」と呼ばれ、互いに重ね合わすことのできない鏡像の立体異性体は、「鏡像異性体」と呼ばれる。化合物が不斉中心を有するとき、例えば、４つの異なる基に結合している場合、１対の鏡像異性体が可能である。鏡像異性体は、その不斉中心の絶対配置により特徴づけることができ、Ｃａｈｎ，Ｉｎｇｏｌｄ及びＰｒｅｌｏｇのＲ−及びＳ−順序付け規則により記載されるか、又は分子が平面偏光で回転する方法で記載され、右旋回性又は左旋回性（すなわち、それぞれ（＋）又は（−）異性体）と表される。キラル化合物は、個別の鏡像異性体又はその混合物のいずれかとして存在することができる。等しい割合の鏡像異性体を含む混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
不斉中心又はキラル中心は、本発明の化合物に存在することができる。特に指示のない限り、本明細書及び特許請求の範囲における特定の化合物の記載又は名称は、個別の鏡像異性体、及びラセミ体であるか又はそうでないその混合物の全てを含むことが意図される。立体化学の決定及び立体異性体の分離の方法は、当該技術分野において周知である（Ｃｈａｐｔｅｒ ４ ｏｆ“Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９２の考察を参照すること）。本発明の化合物の個別の立体異性体は、不斉中心又はキラル中心を含む市販の出発材料から、又は鏡像異性体化合物の混合物の調製、続く当業者に周知の分割によって、合成的に調製される。これらの分割方法は、（１）（＋／−）で表される鏡像異性体のラセミ混合物をキラル助剤に結合し、得られたジアステレオマーを再結晶又はクロマトグラフィーにより分離し、助剤から光学的に純粋な生成物を遊離すること、又は（２）光学鏡像異性体の混合物をキラルクロマトグラフィーカラムで直接分離することによって例示される。鏡像異性体は、本明細書において、キラル炭素原子の周りの置換基の配置によって符号「Ｒ」又は「Ｓ」で表されるか、又は頁の平面の上方の三次元空間にある置換基を定義する太線及び印刷頁の平面の下方の三次元空間にある置換基を定義する破線又断続線による従来の方法で描かれている。
当業者に一般的に理解されているように、光学的に純粋な化合物は、鏡像異性的に純粋なものである。本明細書で使用されるとき、用語「光学的に純粋」とは、所望の薬理学的活性を有する組成物を生じるために、少なくとも十分な量の単一鏡像異性体を含む組成物を意味することが意図される。好ましくは、「光学的に純粋」とは、単一異性体を、少なくとも９０％（８０％の鏡像体過剰率、すなわち「ｅ．ｅ．」）、好ましくは少なくとも９５％（９０％ｅ．ｅ．）、より好ましくは少なくとも９７．５％（９５％ｅ．ｅ．）、最も好ましくは少なくとも９９％（９８％ｅ．ｅ．）含む化合物を意味することが意図される。好ましくは本発明の化合物は光学的に純粋である。
用語「シクロアルキル」は、本明細書で使用されるとき、特に指定のない限り、炭素原子３から８個の一価飽和又は不飽和非芳香族環状炭化水素基を表し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ〔２．２．１〕ヘプチルなどにより例示される。本発明のシクロアルキル基は、（１）炭素原子１から６個のアルカノイル；（２）炭素原子１から６個のアルキル；（３）炭素原子１から６個のアルコキシ；（４）アルコキシアルキル（ここでアルキル及びアルキレン基は独立して炭素原子１から６個である）；（５）炭素原子１から６個のアルキルスルフィニル；（６）アルキルスルフィニルアルキル（ここでアルキル及びアルキレン基は独立して炭素原子１から６個である）；（７）炭素原子１から６個のアルキルスルホニル；（８）アルキルスルホニルアルキル（ここでアルキル及びアルキレン基は独立して炭素原子１から６個である）；（９）アリール；（１０）アリールアルキル（ここでアルキル基は炭素原子１から６個である）；（１１）アミノ；（１２）炭素原子１から６個のアミノアルキル；（１３）アリール；（１４）アリールアルキル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個である）；（１５）アリールオイル；（１６）アジド；（１７）炭素原子１から６個のアジドアルキル；（１８）カルボキシアルデヒド；（１９）（カルボキシアルデヒド）アルキル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個である）（２０）炭素原子３から８個のシクロアルキル；（２１）アルクシクロアルキル（ここで、シクロアルキル基は炭素原子３から８個であり、アルキレン基は炭素原子１から１０個である）；（２２）ハロ；（２３）炭素原子１から６個のハロアルキル；（２４）ヘテロシクリル；（２５）（ヘテロシクリル）オキシ；（２６）（ヘテロシクリル）オイル；（２７）ヒドロキシ；（２８）炭素原子１から６個のヒドロキシアルキル；（２９）ニトロ；（３０）炭素原子１から６個のニトロアルキル；（３１）Ｎ−保護アミノ；（３２）Ｎ−保護アミノアルキル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個である）；（３３）オキソ；（３４）炭素原子１から６個のチオアルコキシ；（３５）チオアルコキシアルキル（ここでアルキル及びアルキレン基は独立して炭素原子１から６個である）；（３６）（ＣＨ２）ｑＣＯ２ＲＡ（ここで、ｑは、０から４の整数であり、ＲＡは、（ａ）アルキル、（ｂ）アリール及び（ｃ）アリールアルキル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個である）からなる群より選択される）；（３７）（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ（ここでＲＢ及びＲＣは、それぞれ独立して、（ａ）水素、（ｂ）アルキル、（ｃ）アリール及び（ｄ）アリールアルキル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個である）からなる群より選択される）；（３８）（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）２ＲＤ（ここでＲＤは、（ａ）アルキル、（ｂ）アリール及び（ｃ）アリールアルキル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個である）からなる群より選択される）；（３９）（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）２ＮＲＥＲＦ（ここでＲＥ及びＲＦは、それぞれ独立して、（ａ）水素、（ｂ）アルキル、（ｃ）アリール及び（ｄ）アリールアルキル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個である）からなる群より選択される）；（４０）（ＣＨ２）ｑＮＲＧＲＨ（ここでＲＧ及びＲＨは、それぞれ独立して、（ａ）水素；（ｂ）Ｎ−保護基；（ｃ）炭素原子１から６個のアルキル；（ｄ）炭素原子２から６個のアルケニル；（ｅ）炭素原子２から６個のアルキニル；（ｆ）アリール；（ｇ）アリールアルキル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個である）；（ｈ）炭素原子３から８個のシクロアルキル、及び（ｉ）アルクシクロアルキル（ここで、シクロアルキル基は炭素原子３から８個であり、アルキレン基は炭素原子１から１０個であるが、但し、２個の基がカルボニル基又はスルホニル基を介して窒素原子に結合していることはない）からなる群より選択される）；（４１）オキソ；（４２）チオール；（４３）ペルフルオロアルキル；（４４）ペルフルオロアルコキシ；（４５）アリールオキシ；（４６）シクロアルコキシ；（４７）シクロアルキルアルコキシ；並びに（４８）アリールアルコキシで選択的に置換されていることができる。
「有効量」とは、肥満又は関連する症候群を治療又は予防するのに必要な化合物の量を意味する。肥満により引き起こされる又はこれが一因である状態の治療又は予防処置のために本発明を実施するのに使用される活性化合物の有効量は、投与方法、並びに被験者の年齢、体重及び身体全体の健康状態に応じて変わる。最終的には、担当医又は獣医が適切な量及び投与レジメンを決定する。有効量は、障害の症状の１つ以上にいくらかの改善を提供するもの、又は障害が徴候する可能性を減少するものであることもできる。
用語「ハロゲン」及び「ハロ」は、本明細書で交換可能に使用されるとき、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩを表す。
用語「ハロアルキル」は、アルキル基を介して親分子基に結合している、本明細書で定義されているハロ基を表す。
用語「ヘテロアリール」は、本明細書で使用されるとき、本明細書で定義されている複素環のサブセットを表し、それは芳香族であり、すなわち単環又は多環系内に４ｎ＋２ ｐｉの電子を含む。例示的な非置換ヘテロアリール基は、炭素原子１から９個である。
用語「複素環」及び「ヘテロシクリル」は、本明細書で交換可能に使用されるとき、特に指定のない限り、窒素、酸素及び硫黄からなる群より独立して選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含有する、５員、６員又は７員環を表す。５員環は、０から２つの二重結合を有し、６員及び７員環は０から３つの二重結合を有する。用語「複素環」には、二環式、三環式及び四環式基も含まれ、上記の複素環のいずれかが、アリール環、シクロヘキサン環、シクロヘキセン環、シクロペンタン環、シクロペンテン環、及びインドリル、キノリル、イソキノリル、テトラヒドロキノリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニルなどのような別の単環式の複素環から独立して選択される１又は２個の環に縮合している。複素環には、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピラジニル、ピペラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル、チエニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソインダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ウリシル、チアジアゾリル、ピリミジル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロインドリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、ジチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニルなどが挙げられる。複素環基には、下記式：

Figure 2008538211
〔式中、
Ｆ’は、ＣＨ２、ＣＨ２Ｏ及びＯからなる群より選択される基であり、そしてＧ’は、Ｃ（Ｏ）及び（Ｃ（Ｒ″）（Ｒ″’））ｖからなる群より選択される基であり、ここでＲ″及びＲ″’は、それぞれ独立して、水素又は炭素原子１から４個のアルキルからなる群より選択され、ｖは、１から３である〕で示される化合物も含まれ、１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオサニルなどのような基が含まれる。本明細書で記述される複素環基のいずれも、（１）炭素原子１から６個のアルカノイル；（２）炭素原子１から６個のアルキル；（３）炭素原子１から６個のアルコキシ；（４）アルコキシアルキル（ここでアルキル及びアルキレン基は独立して炭素原子１から６個である）；（５）炭素原子１から６個のアルキルスルフィニル；（６）アルキルスルフィニルアルキル（ここでアルキル及びアルキレン基は独立して炭素原子１から６個である）；（７）炭素原子１から６個のアルキルスルホニル；（８）アルキルスルホニルアルキル（ここでアルキル及びアルキレン基は独立して炭素原子１から６個である）；（９）アリール；（１０）アリールアルキル（ここでアルキル基は炭素原子１から６個である）；（１１）アミノ；（１２）炭素原子１から６個のアミノアルキル；（１３）アリール；（１４）アリールアルキル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個である）；（１５）アリールオイル；（１６）アジド；（１７）炭素原子１から６個のアジドアルキル；（１８）カルボキシアルデヒド；（１９）（カルボキシアルデヒド）アルキル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個である）（２０）炭素原子３から８個のシクロアルキル；（２１）アルクシクロアルキル（ここで、シクロアルキル基は炭素原子３から８個であり、アルキレン基は炭素原子１から１０個である）；（２２）ハロ；（２３）炭素原子１から６個のハロアルキル；（２４）複素環；（２５）（複素環）オキシ；（２６）（複素環）オイル；（２７）ヒドロキシ；（２８）炭素原子１から６個のヒドロキシアルキル；（２９）ニトロ；（３０）炭素原子１から６個のニトロアルキル；（３１）Ｎ−保護アミノ；（３２）Ｎ−保護アミノアルキル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個である）；（３３）オキソ；（３４）炭素原子１から６個のチオアルコキシ；（３５）チオアルコキシアルキル（ここでアルキル及びアルキレン基は独立して炭素原子１から６個である）；（３６）（ＣＨ２）ｑＣＯ２ＲＡ（ここで、ｑは、０から４の整数であり、そしてＲＡは、（ａ）アルキル、（ｂ）アリール及び（ｃ）アリールアルキル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個である）からなる群より選択される）；（３７）（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ（ここでＲＢ及びＲＣは、それぞれ独立して、（ａ）水素、（ｂ）アルキル、（ｃ）アリール及び（ｄ）アリールアルキル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個である）からなる群より選択される；（３８）（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）２ＲＤ（ここでＲＤは、（ａ）アルキル、（ｂ）アリール及び（ｃ）アリールアルキル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個である）からなる群より選択される）；（３９）（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）２ＮＲＥＲＦ（ここでＲＥ及びＲＦは、それぞれ独立して、（ａ）水素、（ｂ）アルキル、（ｃ）アリール及び（ｄ）アリールアルキル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個である）からなる群より選択される）；（４０）（ＣＨ２）ｑＮＲＧＲＨ（ここでＲＧ及びＲＨは、それぞれ独立して、（ａ）水素；（ｂ）Ｎ−保護基；（ｃ）炭素原子１から６個のアルキル；（ｄ）炭素原子２から６個のアルケニル；（ｅ）炭素原子２から６個のアルキニル；（ｆ）アリール；（ｇ）アリールアルキル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個である）；（ｈ）炭素原子３から８個のシクロアルキル、及び（ｉ）アルクシクロアルキル（ここで、シクロアルキル基は炭素原子３から８個であり、アルキレン基は炭素原子１から１０個であるが、但し、２個の基がカルボニル基又はスルホニル基を介して窒素原子に結合していることはない）からなる群より選択される）；（４１）オキソ；（４２）チオール；（４３）ペルフルオロアルキル；（４４）ペルフルオロアルコキシ；（４５）アリールオキシ；（４６）シクロアルコキシ；（４７）シクロアルキルアルコキシ；並びに（４８）アリールアルコキシからなる群より独立して選択される１、２、３、４又は５つの置換基で選択的に置換されていることができる。
用語「ヘテロシクリルオキシ」及び「（複素環）オキシ」は、本明細書で交換可能に使用されるとき、酸素原子を介して親分子基に結合している、本明細書で定義されている複素環基を表す。例示的な非置換ヘテロシクリルオキシ基は、炭素原子１から９個である。
用語「ヘテロシクリルオイル」及び「（複素環）オイル」は、本明細書で交換可能に使用されるとき、カルボニル基を介して親分子基に結合している、本明細書で定義されている複素環基を表す。例示的な非置換ヘテロシクリルオイルル基は、炭素原子２から１０個である。
用語「ヒドロキシ」及び「ヒドロキシル」は、本明細書で交換可能に使用されるとき、−ＯＨ基を表す。
用語「ヒドロキシアルキル」は、本明細書で使用されるとき、１から３つのヒドロキシ基で置換されている、本明細書で定義されているアルキル基を表すが、１つ以下のヒドロキシル基しかアルキル基の単一の炭素原子に結合することができず、ヒドロキシメチル、ジヒドロキシプロピルなどにより例示される。
用語「Ｎ−保護アミノ」は、本明細書で使用されるとき、本明細書で定義されているＮ−保護又は窒素保護基が結合している、本明細書で定義されているアミノ基を意味する。
用語「Ｎ−保護基」及び「窒素保護基」は、本明細書で使用されるとき、合成手順の間に望ましくない反応に対してアミノ基を保護することを意図する基を表す。一般的に使用されるＮ−保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ Ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９）で開示されており、参照として本明細書に組み込まれる。Ｎ−保護基は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、２−クロロアセチル、２−ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタリル、ｏ−ニトロフェノキシアセチル、α−クロロブチリル、ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−ブロモベンゾイル、４−ニトロベンゾイルのようなアシル、アロイル又はカルバミル基、及びアラニン、ロイシン、フェニルアラニンなどのような保護又は非保護Ｄ、Ｌ又はＤ，Ｌ−アミノ酸のようなキラル助剤；ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニルなどのようなスルホニル基；ベンジルオキシカルボニル、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロ−４，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，４，５−トリメトキシベンジルオキシカルボニル、１−（ｐ−ビフェニリル）−１−メチルエトキシカルボニル、α，α−ジメチル−３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、２，２，２，−トリクロロエトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、４−ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニル−９−メトキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、フェニルチオカルボニルなどのようなカルバメート形成基、ベンジル、トリフェニルメチル、ベンジルオキサメチルなどのようなアリールアルキル基、及びトリメチルシリルなどのようなシリル基を含む。好ましいＮ−保護基は、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、アラニル、フェニルスルホニル、ベンジル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）及びベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）である。
用語「ニトロ」は、本明細書で使用されるとき、ＮＯ２基を表す。
用語「ニトロアルキル」は、アルキル基を介して親分子基に結合しているニトロ基を表す。
用語「非近接Ｏ、Ｓ又はＮＲ’」は、ヘテロ原子置換基が、別のヘテロ原子と結合する飽和炭素と結合を形成しない、結合中の酸素、硫黄、又は窒素ヘテロ原子置換基を意味する。
用語「肥満」は、本明細書で使用されるとき、過体重、肥満であるか若しくはそれらになる危険性がある、又は過体重若しくは肥満に関連する症候群に罹患している哺乳類（例えば、ヒト）を意味する。確立された基準によると、人は、肥満指数（ＢＭＩ）＞２５を有すると「過体重」であり、ＢＭＩ＞３０を有すると「肥満」である。
「肥満及び関連する症候群」とは、本明細書上記で定義された肥満を意味し、うつ病、２型糖尿病、異脂肪血症、呼吸器合併症、睡眠時無呼吸、高血圧、胆嚢疾患、心臓疾患（例えば、冠動脈疾患）、骨関節炎、及び特定の形態の癌（例えば、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌及び結腸癌）が挙げられるが、これらに限定はされない肥満に関連する追加の疾患又は状態を意味する。
用語「オキソ」は、本明細書で使用されるとき、＝Ｏを表す。
用語「ペルフルオロアルキル」は、本明細書で使用されるとき、アルキル基に結合しているそれぞれの水素基がフッ化物基で置換されている、本明細書で定義されているアルキル基を表す。ペルフルオロアルキル基は、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルなどにより例示される。
用語「ペルフルオロアルコキシ」は、本明細書で使用されるとき、アルコキシ基に結合しているそれぞれの水素基がフッ化物基で置換されている、本明細書で定義されているアルコキシ基を表す。
用語「薬学的に許容される塩」は、本明細書で使用されるとき、健全な医療判断の範囲内であり、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応などがなくヒト及び動物の組織との接触に使用するのに適切であり、妥当な利益／危険比に相当する塩を表す。薬学的に許容される塩は、当該技術分野においてよく知られている。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ６６：１−１９，１９７７で薬学的に許容される塩を詳細に記載している。塩は、本発明の化合物の最終単離及び精製の際にその場で調製することができるか、又は遊離塩基を適切な有機酸と別個に反応させることによって調製することができる。代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、半硫酸塩、ヘプトン酸塩、ヘキサン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホネート、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、硫酸ラウリル、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホネート、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオネート、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。代表的なアルカリ又はアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなど、また、非毒性アンモニウム、第四級アンモニウム、及びアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどが含まれるが、これらに限定はされないアミンカチオンが挙げられる。
用語「薬学的に許容されるエステル」は、本明細書で使用されるとき、インビボで加水分解するエステルを表し、ヒトの体内で容易に分解して親化合物又はその塩を残すものを含む。適切なエステル基には、例えば、薬学的に許容される脂肪族カルボン酸、特にアルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸及びアルカン二酸から誘導されるものが挙げられ、ここでアルキル又はアルケニル基は、それぞれ、好ましくは６個以上の炭素原子を有さない。特定のエステルの例には、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステル、アクリル酸エステル及びエチルコハク酸エステルが挙げられる。
用語「プロドラッグ」は、本明細書で使用されるとき、例えば血液中の加水分解により、インビボで上記式の親化合物に急速に変換する化合物を表す。綿密な考察がＴ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，“Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ”Ｖｏｌ．１４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ，Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，“Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ”Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７及びＪｕｄｋｉｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ ２６（２３）：４３５１−４３６７，１９９６で提供されており、これらはそれぞれ参照として本明細書に組み込まれる。
本発明の異性体及び類似体のプロドラッグは、官能基を、改質によりインビボで開裂して親異性体又は類似体を放出しうるように改質することによって調製することができる。プロドラッグには、異性体又は類似体のいずれかにおけるヒドロキシ又はアミノ基が、インビボで開裂してそれぞれ遊離ヒドロキシル又はアミノ基を再生することができる任意の基と結合している、改質された異性体又は類似体が含まれる。プロドラッグの例には、エステル類（例えば、酢酸エステル、ギ酸エステル及び安息香酸エステルの誘導体）、並びに式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶ−Ａ、ＩＶ−Ｂ、ＩＶ−Ｃ、ＩＶ−Ｄ、Ｖ、Ｖ−Ａ及び／又はＶＩの化合物のヒドロキシ官能基のカルバミン酸塩（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）などが挙げられるが、これらに限定はされない。
用語「薬学的に許容されるプロドラッグ」は、本明細書で使用されるとき、健全な医療判断の範囲内であり、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応などがなくヒト及び動物の組織との接触に使用するのに適切であり、妥当な利益／危険比に相当し、意図される使用において有効であり、並びに可能であれば本発明の化合物の双性イオン性の形態である、本発明の化合物のプロドラッグを表す。
「薬学的に許容される活性代謝産物」は、本発明の化合物の、体内の代謝によって生成される薬理学的に活性な生成物を意味することを意図している。
「薬学的に許容される溶媒和物」は、本発明の異性体及び類似体の生物学的有効性及び生物学的活性成分の特性を保持する溶媒和物を意味することを意図している。薬学的に許容される溶媒和物の例には、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、及びエタノールアミンが挙げられるが、これらに限定はされない。
「肥満の予防又は治療」には、体重及び／又は体脂肪の低減、過剰な体重増加の徴候若しくは進行の防止、食欲の減退、食物摂取の減少、及び／又はエネルギー消費の増加が挙げられるが、これらに限定はされない、哺乳動物（好ましくはヒト）における体重、食欲又は食物摂取に関連するあらゆる有益な予防的又は治療的活性を意味することが意図される。
「環系置換基」とは、芳香族又は非芳香族環系に結合している置換基を意味する。環系が飽和又は部分的に飽和している場合、「環系置換基」には、メチレン（二重結合炭素）、オキソ（二重結合酸素）又はチオキオ（二重結合硫黄）が更に含まれる。
用語「スピロアルキル」は、本明細書で使用されるとき、両端が親基の同じ炭素原子に結合してスピロ環基を形成するアルキレンジラジカルを表す。
用語「スルホニル」は、本明細書で使用されるとき、Ｓ（Ｏ）２基を表す。
用語「チオアルコキシ」は、本明細書で使用されるとき、硫黄原子を介して親分子基に結合しているアルキル基を表す。例示的な非置換チオアルコキシ基は、炭素原子１から６個である。
用語「チオアルコキシアルキル」は、アルキル基を介して親分子基に結合しているチオアルコキシ基を表す。
用語「チオカルボニル」及び「チオオキソ」とは、Ｃ（Ｓ）基を意味し、これはＣ＝Ｓと表すこともできる。
用語「チオール」及び「スルフヒドリル」とは、ＳＨ基を意味する。
語句「と併せて」とは、２つ以上の化合物（例えば、化合物１、化合物２、化合物３など）を他より前、他の後、及び／又は他と同時に投与することを意味する。この文脈において、語句「２つの化合物を同時に投与する」は、化合物１及び２を互いに４８時間以内（例えば、２４時間）以内に投与することを意味する。幾つかの実施態様において、「と併せて」は、化合物１及び２のいずれかを同じ治療期間で他の不存在下で単独で投与した場合よりも、同じ治療期間でより大きい有益な効果を患者に与えるのに十分になるような近い時間で化合物１及び２を投与することを含む。幾つかの実施態様において、有益な効果は、体重増加の低減又は防止を伴う肥満の治療である。
Ｂ）本発明の化合物
本明細書前記で詳細に記載したように、本発明者たちは、ヒドロキシル化アミノ酸、より具体的には４−ヒドロキシイソロイシン、その立体配置異性体、類似体、ラクトン、プロドラッグ、医薬塩、医薬エステル、代謝産物及び溶媒和物が、肥満の予防及び／又は治療に有効でありうることを見出した。
本発明は、過体重、肥満であるか若しくはそれらになる危険性がある、又は過体重若しくは肥満に関連する症候群に罹患している哺乳類（例えば、ヒト）を治療する、方法、化合物及び医薬組成物を提供する。本発明の方法、化合物及び医薬組成物の特定に使用には、肥満の予防又は治療、過剰な体重増加の徴候又は進行の防止、体重及び／又は体脂肪の低減、並びに食欲及び／又は食物摂取の減少が含まれるが、これらに限定はされない。
ｉ）４−ヒドロキシイソロイシンの異性体
一つの実施態様によると、本発明で使用される化合物は、４−ヒドロキシイソロイシンの立体配置異性体及び薬学的に許容されるそのラクトン、塩、結晶形態、プロドラッグ、エステル、代謝産物又は溶媒和物のいずれかから選択される。特定の実施態様において、４−ヒドロキシイソロイシンの異性体は、下記式からなる群より選択される：

Figure 2008538211
好ましい実施態様において、４−ヒドロキシイソロイシンの異性体は、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）異性体（化合物１４ａ）である。別の好ましい実施態様において、４−ヒドロキシイソロイシンの異性体は、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）異性体である。
４−ヒドロキシイソロイシンの異性体の例示的なプロドラッグには、カルボキシレート基及びヒドロキシル基が縮合して以下のラクトンのうちの１つを形成する化合物が含まれる：

Figure 2008538211
４−ヒドロキシイソロイシンの異性体は、容易に入手可能な出発材料を使用して、当該技術分野で利用可能な技術を用いて調製することができる。例えば、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシイソロイシンの調製方法が記載されてきた（例えば、米国特許出願第２００３／０２１９８８０号；Ｒｏｌｌａｎｄ−Ｆｕｌｃｒａｎｄ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．８７３−８７７，２００４；及びＷａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．８３４−８３９，２００２を参照すること）。加えて、この化合物は、コロハ（Ｔｒｉｇｏｎｅｌｌａ ｆｏｅｎｕｍｇｒａｅｃｕｍ）の種子から単離することができる。４−ヒドロキシイソロイシンの追加の立体配置異性体又はそのプロドラッグを作製する方法も、２００５年１１月１０日出願のＰＣＴ／ＦＲ２００５／０２８０５（２００６年５月 日公開の国際公開公報第２００６／ ）及び２００６年２月１７日出願のＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＩＢ２００６／ （ＷＯ２００６／ として公開；２００６年２月１７日出願のＰＣＴ／ＵＳ２００６／００５７９４として最初に指定された）に記載されており、参照として本明細書に組み込まれる。図２４は、４−ヒドロキシイソロイシンの立体配置異性体のそれぞれ８個の合成スキームを示す。
ｉｉ）４−ヒドロキシイソロイシンの類似体
上記で示したように、４−ヒドロキシイソロイシンの全ての異性体形態に加えて、本発明は、肥満及び／又はその関連する症候群のいずれかの予防及び／又は治療のための、４−ヒドロキシイソロイシン（あらゆる異性体形態）の類似体の使用及び／又は投与も考慮する。
一つの実施態様において、本発明の４−ヒドロキシイソロイシンの類似体、及び薬学的に許容されるそのラクトン、塩、プロドラッグ、代謝産物又は溶媒和物は、一般式（Ｉ）：

Figure 2008538211
により表される。
式（Ｉ）の化合物の置換基Ａは、ＣＯ２ＲＡ１、Ｃ（Ｏ）ＳＲＡ１、Ｃ（Ｓ）ＳＲＡ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ２ＲＡ３、Ｃ（Ｓ）ＮＲＡ２ＲＡ３、Ｃ（Ｏ）ＲＡ４、ＳＯ３Ｈ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ２ＲＡ３、Ｃ（Ｏ）ＲＡ５、Ｃ（ＯＲＡ１）ＲＡ９ＲＡ１０、Ｃ（ＳＲＡ１）ＲＡ９ＲＡ１０、Ｃ（＝ＮＲＡ１）ＲＡ５、下記式：

Figure 2008538211
であることができ、ここで、
ＲＡ１は、水素、置換又は非置換Ｃ１−６アルキル、置換又は非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換又は非置換アルクシクロアルキル（ここで、シクロアルキル基は炭素原子３から８個であり、アルキレン基は炭素原子１から４個である）、置換又は非置換Ｃ２−６アルケニル、置換又は非置換Ｃ２−６アルキニル、置換又は非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール、置換又は非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個である）、置換又は非置換Ｃ１−９ヘテロシクリル、又は置換又は非置換Ｃ２−１５アルクヘテロシクリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個である）であり、
ＲＡ２及びＲＡ３は、それぞれ独立して、（ａ）水素、（ｂ）置換又は非置換Ｃ１−６アルキル、（ｃ）置換又は非置換Ｃ３−８シクロアルキル、（ｄ）置換又は非置換アルクシクロアルキル（ここで、シクロアルキル基は炭素原子３から８個であり、アルキレン基は炭素原子１から４個である）、（ｅ）置換又は非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール及び（ｆ）置換又は非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個である）からなる群より選択されるか、又はＲＡ２は、ＲＡ３及びＮと共に、選択的にＯ若しくはＮＲＡ８を含有する置換又は非置換の５員若しくは６員環を形成し、ここでＲＡ８は、水素又はＣ１−６アルキルであり、
ＲＡ４は、置換又は非置換Ｃ１−６アルキル、置換又は非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換又は非置換アルクシクロアルキル（ここで、シクロアルキル基は炭素原子３から８個であり、アルキレン基は炭素原子１から４個である）、置換又は非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール、置換又は非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個である）、置換又は非置換Ｃ１−９ヘテロシクリル、又は置換又は非置換Ｃ２−１５アルクヘテロシクリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個である）であり、
ＲＡ５は、天然又は非天然のアミノ酸１から４個のペプチド鎖であり、ここでペプチドは、その末端アミン基を介してＣ（Ｏ）に結合しており、
ＲＡ６及びＲＡ７は、それぞれ独立して、水素、置換又は非置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ペルフルオロアルキル、置換又は非置換Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−１２ジアルキルアミノ、Ｎ−保護アミノ、ハロ又はニトロであり、
ＲＡ９及びＲＡ１０は、それぞれ独立して、（ａ）水素、（ｂ）置換又は非置換Ｃ１−６アルキル、（ｃ）置換又は非置換Ｃ３−８シクロアルキル、（ｄ）置換又は非置換アルクシクロアルキル（ここで、シクロアルキル基は炭素原子３から８個であり、アルキレン基は炭素原子１から４個である）、（ｅ）置換又は非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール及び（ｆ）置換又は非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個である）からなる群より選択されるか、又はＲＡ９は、ＲＡ１０及びそれらの親炭素原子と共に、選択的にＯ若しくはＮＲＡ８を含有する置換又は非置換の５員若しくは６員環を形成し、ここでＲＡ８は、水素又はＣ１−６アルキルである。
式（Ｉ）の化合物の置換基Ｂは、ＮＲＢ１ＲＢ２であることができ、ここでＲＢ１及びＲＢ２は、それぞれ独立して、ＲＢ１及びＲＢ２は、それぞれ独立して、（ａ）水素、（ｂ）Ｎ−保護基、（ｃ）置換又は非置換Ｃ１−６アルキル、（ｄ）置換又は非置換Ｃ２−６アルケニル、（ｅ）置換又は非置換Ｃ２−６アルキニル、（ｆ）置換又は非置換Ｃ３−８シクロアルキル、（ｇ）置換又は非置換アルクシクロアルキル（ここで、シクロアルキル基は炭素原子３から８個であり、アルキレン基は炭素原子１から１０個である）、（ｈ）置換又は非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール、（ｉ）置換又は非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個である）、（ｊ）置換又は非置換Ｃ１−９ヘテロシクリル、（ｋ）置換又は非置換Ｃ２−１５アルクヘテロシクリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個である）、（ｌ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ３（ここでＲＢ３は、置換又は非置換Ｃ１−６アルキル、置換又は非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール、置換又は非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個である）、置換又は非置換Ｃ１−９ヘテロシクリル、又は置換又は非置換Ｃ２−１５アルクヘテロシクリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個である）からなる群より選択される）、（ｍ）ＣＯ２ Ｂ４（ここでＲＢ４は、置換又は非置換Ｃ１−６アルキル、置換又は非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール、置換又は非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個である）、置換又は非置換Ｃ１−９ヘテロシクリル、又は置換又は非置換Ｃ２−１５アルクヘテロシクリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個である）からなる群より選択される）、（ｎ）Ｃ（Ｏ）ＮＲＢ５ＲＢ６（ここでＲＢ５及びＲＢ６は、独立して、水素、置換又は非置換Ｃ１−６アルキル、置換又は非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール、置換又は非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個である）、置換又は非置換Ｃ１−９ヘテロシクリル及び置換又は非置換Ｃ２−１５アルクヘテロシクリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個である）からなる群より選択されるか、又はＲＢ５は、ＲＢ６及びＮと共に、選択的に、非近接Ｏ、Ｓ若しくはＮＲ’を含有する置換又は非置換の５員若しくは６員環を形成し、ここでＲ’は、Ｈ若しくはＣ１−６アルキルである）、（ｏ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ７（ここでＲＢ７は、置換又は非置換Ｃ１−６アルキル、置換又は非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール、置換又は非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個である）、置換又は非置換Ｃ１−９ヘテロシクリル、又は置換又は非置換Ｃ２−１５アルクヘテロシクリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個である）からなる群より選択される）、及び（ｐ）天然若しくは非天然アルファアミノ酸残基１から４個のペプチド鎖（ここでペプチドは、その末端カルボニル基を介してＮに結合しているが、但し、２つの基が、カルボニル基又はスルホニル基を介して窒素原子に結合していることはない）からなる群より選択される。あるいはＲＢ１は、式Ｉの他の置換基と組み合わされると、環系を形成することができる。一つの環系において、ＲＢ１は、ＲＢ２及びＮと共に、選択的にＯ又はＮＲＢ８を含有する置換又は非置換の５員又は６員環を形成し、ここでＲＢ８は、水素又はＣ１−６アルキルである。あるいは、Ｒ１ａと一緒になったＲＢ１が置換又は非置換Ｃ１−４アルキルである場合は、５員から８員環が形成されるか、又はＲ１ａと一緒になったＲＢ１が非置換若しくは置換Ｃ２アルキレンである場合、及びＲ２ａと一緒になったＲＢ１が置換又は非置換Ｃ１−２アルキレンである場合は、〔２．２．１〕若しくは〔２．２．２〕二環式系が形成される。あるいは、Ｒ３と一緒になったＲＢ１が置換又は非置換Ｃ２−６アルキルである場合は、４員から８員環が形成される。Ｒ４と一緒になったＲＢ１が置換又は非置換Ｃ１−３アルキルある場合は、６員から８員環が形成されうる。Ａ及び親炭素Ａ及びＢと一緒になったＲＢ１が、以下の環：

Figure 2008538211
を形成する場合は、更に別の環が形成され、
ここで、Ｙ及びＷは、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲＢ８又はＣＲＡ９ＲＡ１０であり、ここでＲＡ９及びＲＡ１０は、それぞれ前記で定義された通りであり、ＲＡ１１及びＲＡ１２は、それぞれ独立して、（ａ）水素、（ｂ）置換又は非置換Ｃ１−６アルキル、（ｃ）置換又は非置換Ｃ３−８シクロアルキル、（ｄ）置換又は非置換アルクシクロアルキル（ここで、シクロアルキル基は炭素原子３から８個であり、アルキレン基は炭素原子１から４個である）、（ｅ）置換又は非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール及び（ｆ）置換又は非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個である）からなる群より選択されるか、又はＲＡ９は、ＲＡ１０及びそれらの親炭素原子と共に、選択的にＯ若しくはＮＲＡ８を含有する置換又は非置換の５員若しくは６員環を形成し、ここでＲＡ８は、水素又はＣ１−６アルキルである。一つの実施態様において、Ｂ’置換基は、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ又はＲ４と環を形成しない。
式（Ｉ）の置換基Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＮＲＸ１であることができ、ここでＲＸ１は、（ａ）水素、（ｂ）Ｎ−保護基、（ｃ）置換又は非置換Ｃ１−６アルキル、（ｄ）置換又は非置換Ｃ２−６アルケニル、（ｅ）置換又は非置換Ｃ２−６アルキニル、（ｆ）置換又は非置換Ｃ３−８シクロアルキル、（ｇ）置換又は非置換アルクシクロアルキル（ここで、シクロアルキル基は炭素原子３から８個であり、アルキレン基は炭素原子１から１０個である）、（ｈ）置換又は非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール、（ｉ）置換又は非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個である）、（ｊ）置換又は非置換Ｃ１−９ヘテロシクリル、又は（ｋ）置換又は非置換Ｃ２−１５アルクヘテロシクリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個である）からなる群より選択される。
式（Ｉ）の化合物では、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それぞれ独立して、置換又は非置換Ｃ１−６アルキル、置換又は非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換又は非置換アルクシクロアルキル（ここで、シクロアルキル基は炭素原子３から８個であり、アルキレン基は炭素原子１から４個である）、置換又は非置換Ｃ２−６アルケニル、置換又は非置換Ｃ２−６アルキニル、置換又は非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール、置換又は非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個である）、置換又は非置換Ｃ１−９ヘテロシクリル、又は置換又は非置換Ｃ２−１５アルクヘテロシクリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個である）であるか、或いは、Ｒ１ａは、Ｒ２ａ及びそれらの塩基炭素原子（ｂａｓｅ ｃａｒｂｏｎ ａｔｏｍ）と共に、置換又は非置換Ｃ５−１０単若しくは縮合環系を形成するか、又はＲ４と一緒になったＲ１ａが置換又は非置換Ｃ１−４アルキレンである場合は、３員から６員環が形成される。
式（Ｉ）の化合物では、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、それぞれ独立して、水素、置換又は非置換Ｃ１−６アルキル、置換又は非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換又は非置換アルクシクロアルキル（ここで、シクロアルキル基は炭素原子３から８個であり、アルキレン基は炭素原子１から４個である）、置換又は非置換Ｃ２−６アルケニル、置換又は非置換Ｃ２−６アルキニル、置換又は非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール、置換又は非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個である）、置換又は非置換Ｃ１−９ヘテロシクリル、又は置換又は非置換Ｃ２−１５アルクヘテロシクリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個である）であるか、或いは、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、共に、＝Ｏ、＝Ｎ（Ｃ１−６アルキル）、＝ＣＲ２ｃＲ２ｄ（ここでＲ２ｃ及びＲ２ｄは、それぞれ独立して、水素又は置換又は非置換Ｃ１−６アルキルである）又はスピロ環を形成する置換又は非置換Ｃ２−５アルキレン部分であるか、或いはＲ２ａは、Ｒ１ａ及びそれらの塩基炭素原子（ｂａｓｅ ｃａｒｂｏｎ ａｔｏｍ）と共に、置換又は非置換Ｃ５−１０単又は縮合環系を形成する。
式（Ｉ）の化合物の置換基Ｒ３は、水素、置換又は非置換Ｃ１−６アルキル、置換又は非置換アルクシクロアルキル（ここで、シクロアルキル基は炭素原子３から８個であり、アルキレン基は炭素原子１から４個である）、置換又は非置換Ｃ２−６アルケニル、置換又は非置換Ｃ２−６アルキニル、置換又は非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個である）、又は置換又は非置換Ｃ２−１５アルクヘテロシクリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個である）であってよい。あるいは、ＲＢ１と一緒になったＲ３が置換又は非置換Ｃ２−６アルキレンある場合は、４員から８員環が形成されうる。
式（Ｉ）の化合物の置換基Ｒ４は、水素、置換又は非置換Ｃ１−６アルキル、置換又は非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換又は非置換アルクシクロアルキル（ここで、シクロアルキル基は炭素原子３から８個であり、アルキレン基は炭素原子１から４個である）、置換又は非置換Ｃ２−６アルケニル、置換又は非置換Ｃ２−６アルキニル、置換又は非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール、置換又は非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個である）、置換又は非置換Ｃ１−９ヘテロシクリル、又は置換又は非置換Ｃ２−１５アルクヘテロシクリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個である）であるか、或いはＲ１ａと一緒になったＲ４が置換又は非置換Ｃ１−４アルキレンである場合は、３員から６員環が形成されるか、又はＲＢ１と一緒になったＲ４が置換又は非置換Ｃ１−３アルキレンである場合は、６員から８員環が形成される。
特定の実施態様において、本発明の類似体は、ＡがＣＯ２Ｈであり、ＢがＮＨ−ｐ−トルエンスルホニルであり、Ｒ４がＨであり、そしてＲ１ａ及びＲ２ａがそれぞれＣＨ３である、一般式（Ｉ）及び付随する定義により表される。
特定の実施態様において、本発明の類似体は、ＡがＣＯ２Ｈであり、ＢがＮＨ２であり、Ｒ４がＨであり、そしてＲ１ａ及びＲ２ａが、それぞれ、置換又は非置換Ｃ１−６アルキルである、一般式（Ｉ）及び付随する定義により表される。
特定の実施態様において、本発明の類似体は、Ｒ１ａが、Ｒ２ａ及びそれらの塩基炭素原子（ｂａｓｅ ｃａｒｂｏｎ ａｔｏｍ）と共に、選択的に、非近接Ｏ、Ｓ若しくはＮＲ’を含有する置換又は非置換のＣ５−１０単又は縮合環系を形成し、ここでＲ’が、Ｈ又はＣ１−６アルキルである、一般式（Ｉ）及び付随する定義により表される。
特定の実施態様において、本発明の類似体は、一般式（ＩＩ）により表されるか、又は薬学的に許容されるそのラクトン、塩、代謝産物、溶媒和物及び／又はプロドラッグであり、

Figure 2008538211
式中、Ｒ１ａ及びＲ２ａは、それぞれ独立して、置換又は非置換Ｃ１−６アルキルであるか、又はＲ１ａは、Ｒ２ａ及びそれらの塩基炭素原子（ｂａｓｅ ｃａｒｂｏｎ ａｔｏｍ）と共に、置換又は非置換Ｃ６脂環系を形成する。特定の実施態様において、本発明の類似体は、Ｒ１ａがエチル基を表し、Ｒ２ａがメチル基を表し、ＸがＯを表し、そしてＲ４が水素原子を表す、一般式（ＩＩ）及び付随する定義により表される。この実施態様の幾つかの例には、本明細書後記の表１におけるＩＤ番号１３ｂ、１２ｂ、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２及び２２３を有するものとして確認される化合物が挙げられる。
特定の実施態様において、本発明の類似体は、ＸがＯを表し、Ｒ４が水素原子を表し、そしてＲ１ａ及びＲ２ａが、一緒に、６員又は７員環構造を形成する、一般式（ＩＩ）及び付随する定義により表される。この実施態様の幾つかの例には、本明細書後記の表１におけるＩＤ番号、１２ｅ、１３ｅ、１４ｅ、１５ｅ、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、１２ｆ、１３ｆ、１４ｆ、１５ｆ、２３１、２３２、２３３、２３４及び２３５を有するものとして確認される化合物が挙げられる。
特定の実施態様において、本発明の類似体は、Ｒ１ａがメチル基を表し、Ｒ２ａがベンジル基を表し、ＸがＯを表し、そしてＲ４が水素原子を表す、一般式（ＩＩ）及び付随する定義により表される。この実施態様の幾つかの例には、本明細書後記の表１におけるＩＤ番号１２ｄ、１３ｄ、１４ｄ、１５ｄ、２３８、２３９、２４０及び２４１を有するものとして確認される化合物が挙げられる。
更に一部の実施態様において、本発明の類似体は、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ２ａがメチル基を表し、ＸがＯを表し、そしてＲ４が水素原子を表す、一般式（Ｉ）及び付随する定義により表される。この実施態様の幾つかの例には、本明細書後記の表１におけるＩＤ番号２０７、１０１ａ、１０１ｂ、２０８、２０９及び２１０を有するものとして確認される化合物が挙げられる。この実施態様の所望の化合物は、２Ｓ，３Ｒ立体配置を有する。
特定の実施態様において、本発明の類似体は、一般式（ＩＩＩ）により表されるか、又は薬学的に許容されるそのラクトン、塩、代謝産物、溶媒和物及び／又はプロドラッグであり、

Figure 2008538211
式中、Ｂ、Ｘ及びＲ４は、それぞれ、本明細書の他で定義された通りであり（上記の式Ｉを参照すること）、そしてＡは、ＣＯ２ＲＡ１、Ｃ（Ｏ）ＳＲＡ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ２ＲＡ３又はＣ（Ｏ）ＲＡ５である。
特定の実施態様において、本発明の類似体は、一般式（ＩＶ）により表されるか、又は薬学的に許容されるそのラクトン、塩、代謝産物、溶媒和物及び／又はプロドラッグであり、

Figure 2008538211
式中、Ｂ、Ｘ及びＲ４は、それぞれ本明細書の他で定義された通りであり（上記の式Ｉを参照すること）、Ａは、ＣＯ２ＲＡ１、Ｃ（Ｏ）ＳＲＡ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ２ＲＡ３又はＣ（Ｏ）ＲＡ５であり、そしてＲ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、独立して、水素、置換又は非置換Ｃ１−６アルキル、置換又は非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換又は非置換アルクシクロアルキル（ここで、シクロアルキル基は炭素原子３から８個であり、アルキレン基は炭素原子１から４個である）、置換又は非置換Ｃ２−６アルケニル、置換又は非置換Ｃ２−６アルキニル、置換又は非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール、置換又は非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個である）、置換又は非置換Ｃ１−９ヘテロシクリル、又は置換又は非置換Ｃ２−１５アルクヘテロシクリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個である）である。この実施態様の所望の化合物は、ＳＳＲ−立体配置を有する。
特定の実施態様において、本発明の化合物は、以下の一般式により表されるか、又は薬学的に許容されるそのラクトン、塩、溶媒和物及び／又はプロドラッグであり、

Figure 2008538211
式中、Ｒ１ａ及びＲ２ａは、それぞれ独立して、置換又は非置換Ｃ１−６アルキル、置換又は非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換又は非置換アルクシクロアルキル（ここで、シクロアルキル基は炭素原子３から８個であり、アルキレン基は炭素原子１から４個である）、置換又は非置換Ｃ２−６アルケニル、置換又は非置換Ｃ２−６アルキニル、置換又は非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール、置換又は非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個である）、置換又は非置換Ｃ１−９ヘテロシクリル、又は置換又は非置換Ｃ２−１５アルクヘテロシクリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個である）である。
この実施態様の一つの好ましい例において、ＡはＣＯ２Ｈであり、ＢはＮＨ２であり、Ｒ４はＨであり、そして、Ｒ１ａ及びＲ２ａは、それぞれ非置換又は置換Ｃ１−６アルキルである。別の例において、４−ＯＨの好ましい類似体には、Ｒ１ａが、Ｒ２ａ及びそれらの塩基炭素原子（ｂａｓｅ ｃａｒｂｏｎ ａｔｏｍ）と共に、置換又は非置換Ｃ５−１０単又は縮合環系を形成する化合物が含まれ、例えば、以下：

Figure 2008538211
からなる群より選択される化合物が含まれ、
ここで、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して、水素、置換又は非置換Ｃ１−６アルキル、置換又は非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換又は非置換アルクシクロアルキル（ここで、シクロアルキル基は炭素原子３から８個であり、アルキレン基は炭素原子１から４個である）、置換又は非置換Ｃ２−６アルケニル、置換又は非置換Ｃ２−６アルキニル、置換又は非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール、置換又は非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個である）、置換又は非置換Ｃ１−９ヘテロシクリル、又は置換又は非置換Ｃ２−１５アルクヘテロシクリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個である）であり；そしてＲ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６は、それぞれ独立して、水素、置換又は非置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ペルフルオロアルキル、置換又は非置換Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−１２ジアルキルアミノ、Ｎ−保護アミノ、ハロ又はニトロである。この一連のなかで最も好ましい化合物は、ＡがＣＯ２Ｈであり、そしてＢがＮＨ２であるものである。
別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、下記：

Figure 2008538211
であり、ここでＲ１７、Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０は、それぞれ、水素又は置換又は非置換Ｃ１−６アルキルである。
別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、下記：

Figure 2008538211
であり、ここでＲ２１及びＲ２２は、それぞれ、水素又は置換又は非置換Ｃ１−６アルキルである。
さらに別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、下記：

Figure 2008538211
である。
式（Ｉ）の化合物の他の例には、本明細書後記の表１におけるＩＤ番号２２、２６、３３、３４、７５、７６、２０５、２０６、６５、５９、６０、６１、６２、２００、２０１、２０２、３８、９９、９９ａ、９９ｂ、１００、１００ａ、１００ｂ、２０７、１０１ａ、１０１ｂ、１２ｃ、１３ｃ、１４ｃ、２２６、２３０、２５３及び２５４を有するものとして確認される化合物の群から選択される化合物が挙げられる。
式（Ｉ）の化合物の追加の例には、本明細書後記の表１におけるＩＤ番号２０４、１０２ａ、１０２ｂ、２１１、５ａ、８２、２０３、５ｃ、７ｃ及び２２５を有するものとして確認される化合物の群から選択される化合物が挙げられる。
特定の実施態様において、本発明の類似体、又は薬学的に許容されるそのラクトン、塩、代謝産物、溶媒和物及び／又はプロドラッグは、一般式（Ｖ）により表され：

Figure 2008538211
式中、Ａ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ４及びＲＢ２は、それぞれ式Ｉを参照して上記で定義された通りであり、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、水素、置換又は非置換Ｃ１−６アルキル、置換又は非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換又は非置換アルクシクロアルキル（ここで、シクロアルキル基は炭素原子３から８個であり、アルキレン基は炭素原子１から４個である）、置換又は非置換Ｃ２−６アルケニル、置換又は非置換Ｃ２−６アルキニル、置換又は非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール、置換又は非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個である）、置換又は非置換Ｃ１−９ヘテロシクリル、又は置換又は非置換Ｃ２−１５アルクヘテロシクリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個である）であり；そしてＺは、ＸＲ４又はＮＲＢ１ＲＢ２であり、式（Ｖ）を参照して上記で定義されている。
特定の実施態様において、本発明の類似体、又は薬学的に許容されるそのラクトン、塩、代謝産物、溶媒和物及び／又はプロドラッグは、一般式（Ｖ−Ａ）：

Figure 2008538211
〔式中、ＲＡ１、ＲＢ２及びＲ４は、それぞれ式（Ｉ）を参照して前記で定義された通りであり、Ｒ５は、水素、置換又は非置換Ｃ１−６アルキル、置換又は非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換又は非置換アルクシクロアルキル（ここで、シクロアルキル基は炭素原子３から８個であり、アルキレン基は炭素原子１から４個である）、置換又は非置換Ｃ２−６アルケニル、置換又は非置換Ｃ２−６アルキニル、置換又は非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール、置換又は非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個である）、置換又は非置換Ｃ１−９ヘテロシクリル、又は置換又は非置換Ｃ２−１５アルクヘテロシクリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個である）であり；そしてＺは、式（Ｖ）を参照して上記で定義されているＸＲ４又はＮＲＢ１ＲＢ２である〕
により表される。
式（Ｖ）の化合物の例には、本明細書後記の表１におけるＩＤ番号２５６から２６３を有するものとして確認される化合物の群から選択される化合物が挙げられる。
特定の実施態様において、本発明の類似体は、又は薬学的に許容されるそのラクトン、塩、代謝産物、溶媒和物及び／又はプロドラッグは、一般式（ＶＩ）：

Figure 2008538211
〔式中、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ３及びＲ４は、式（Ｉ）を参照して前記で定義された通りである〕
により表される。
式（ＶＩ）の化合物の例には、本明細書後記の表１におけるＩＤ番号２６４から２６９を有するものとして確認される化合物の群から選択される化合物が挙げられ、下記に記載される。

Figure 2008538211
式中、ＲＡ１、ＲＢ１、ＲＢ２及びＲ４は、式（Ｉ）を参照して前記で定義された通りである。
異性体形態ＳＳ、ＳＲ、ＲＳ及びＲＲの本発明の４つの好ましい化合物の特定の例は、以下であり、表１において化合物２７０から２７３としても表されている。

Figure 2008538211
本発明の好ましい化合物の更なる例は、以下である：

Figure 2008538211
本発明は、また、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶ−Ａ）、（ＩＶ−Ｂ）、（ＩＶ−Ｃ）、（ＩＶ−Ｄ）、（Ｖ）、（Ｖ−Ａ）及び（ＶＩ）の化合物の塩、溶媒和物、結晶形態、活性代謝産物及びプロドラッグを包含する。プロドラッグの特定の例には、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶ−Ａ）、（ＩＶ−Ｂ）、（ＩＶ−Ｃ）、（ＩＶ−Ｄ）、（Ｖ）、（Ｖ−Ａ）及び（ＶＩ）のヒドロキシル、アミノ又はスルフヒドリル基であるが、これらに限定されない適切な官能基が、インビボで開裂してそれぞれの式の化合物を再生しうる生物学的又は化学的に影響を受けやすい分子部分によって適切に誘導体化されている、これらの式の化合物が挙げられるが、これらに限定はされない。
他の実施態様において、本発明の化合物は、本明細書以降の表１で提示されている化合物からなる群より選択される。本明細書以降の表１において、及び本発明の書類の全体を通して、原子が水素なしで示されているが、安定した化合物を形成するために水素が必要又は化学的に必要である場合、水素は化合物の一部であることが推測されるべきであることが留意されるべきである。

Figure 2008538211
Figure 2008538211
Figure 2008538211
Figure 2008538211
Figure 2008538211
Figure 2008538211
Figure 2008538211
Figure 2008538211
Figure 2008538211
Figure 2008538211
Figure 2008538211
本発明の化合物及び組成物（本明細書後記を参照すること）は、容易に入手可能な出発材料を使用して、当該技術分野で利用可能な技術を用いて調製することができる。例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶ−Ａ、ＩＶ−Ｂ、ＩＶ−Ｃ及び／又はＩＶ−Ｄの化合物は、ＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＩＢ２００６／ （ＷＯ２００６／ として公開；最初に指定されたＰＣＴ／ＵＳ２００６／００５７９４）及び米国特許出願第１１２５６，８４８号（両方とも２００６年２月１７日に出願されており、参照として本明細書に組み込まれる）に記載されている。
本発明の追加の態様は、本発明の類似体の新規合成方法に関する。本発明の化合物を調製する特定の新規で例示的な方法が、例示セクションで記載されている。そのような方法は、本発明の範囲内である。
Ｄ）医薬組成物及び治療用途
理論に束縛されるものではないが、発明者たちは、本発明の化合物が、肥満及び関連する症候群の予防及び治療に有用であることを実証した。したがって、本発明は、過剰な体重増加の徴候又は進行の防止、体重及び／又は体脂肪の低減、並びに食欲及び／又は食物摂取の減少が挙げられるが、これらに限定はされない、肥満の予防又は治療のための治療方法、化合物及び医薬組成物に関する。
本発明は、幾つかの利点を提供する。例えば、過体重又は肥満であると診断された個人は、心臓疾患（例えば、冠動脈疾患）、発作、高血圧、２型糖尿病、異脂肪血症、呼吸器合併症、睡眠時無呼吸、骨関炎、胆嚢疾患、うつ病及び特定の形態の癌（例えば、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌及び結腸癌）のような重大な状態を発症する危険性がある。体重及び／又は食欲の減退に有効であるので、本発明の方法は、こられらの状態を発症している過体重及び肥満の患者の危険性を減少することができる。加えて、体重の５から１０％の低減でさえ、過体重及び肥満の個人の健康を改善するのに役立ちうることが十分に確立されており、本発明の方法をそのような低減を達成するために使用できる。
本発明の好ましい実施態様によると、哺乳動物は、本発明の方法、化合物及び／又は組成物による治療の必要性のあるヒト被験者であり、この必要性に基づいた治療のために選ばれる。治療の必要なヒトは、特に糖尿病を参照する場合、当該技術で確認され、過体重（肥満指数（ＢＭＩ）＞２５）若しくは肥満（（ＢＭＩ）＞３０）であるか、又はそれらになる危険性がある個人、或いは過体重又は肥満に関連する症候群に罹患している個人が含まれる。治療の必要なヒトは、真性糖尿病（１型及び２型糖尿病）、糖尿病前症及び代謝症候群を含む炭水化物又は脂質代謝の障害を予防又は治療する薬剤を摂取している場合もある。治療の必要なヒトは、そのような疾患又は障害の危険性がある場合もあり、診断、例えば内科的診断に基づいて、治療により利益を受けること（例えば、疾患若しくは障害、疾患若しくは障害の症状、又は疾患若しくは障害の危険性を治癒する、回復する、予防する、緩和する、免荷する、変化させる、治療する、軽減する、改善する、又は影響を与えること）が期待される。
したがって、本発明の関連する態様は、治療又は予防目的の医薬組成物における活性成分としての本発明の化合物の使用に関する。本明細書で使用されるとき、「治療する」又は「治療」は、本発明の少なくとも１つの化合物を摂取することによって緩和される、ヒトのような哺乳動物における肥満及び関連する症候群に関わる疾患又は状態の少なくとも緩和を意味することが意図され、疾患状態を全体的に又は部分的に治癒する、回復する、抑制する（例えば、疾患又はその臨床症状の発現を阻止又は減退する）、免荷する、改善する及び／又は緩和すること（例えば、疾患又はその臨床症状を退行させること）を含む。
本明細書で使用されるとき、「予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）」又は「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔ）」又は「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」とは、肥満及び関連する症候群に関わる疾患又は状態の可能性の少なくとも低減を意味することが意図される。科学文献において確認又は提案された肥満の素因には、とりわけ、（ｉ）疾患状態を有しやすくなっているが、有していると診断されていない遺伝子的素因、（ｉｉ）脂肪代謝の調節不全を有すること、（ｉｉｉ）坐位の生活様式を有すること、（ｉｖ）栄養、及び／又は（ｖ）遺伝子突然変異（例えば、レプチンレセプターにおいて）が挙げられる。例えば、ヒトが過体重である場合、ヒトが異常に高い血中グルコースレベルを示す場合、及び／又はヒトが耐糖能の低下を示す場合、本発明の化合物又はそれを含む組成物を投与することによって、ヒトにおいて肥満を予防又は治療することができる可能性がある。
被験者は、女性のヒト又は男性のヒトであってもよく、子供、１０代の若者又は成人であってもよい。
特定の態様によると、本発明は、哺乳動物で体重及び／又は体脂肪を低減する方法であって、本発明の化合物及び／又はそれを含む組成物を哺乳動物に投与することを含む方法を特徴とする。好ましい実施態様において、哺乳動物は過体重又は肥満のヒトである。
別の態様によると、本発明は、過体重又は肥満の、ヒトのような哺乳動物を治療する方法であって、本発明の化合物及び／又はそれを含む組成物を哺乳動物に投与することを含む方法を特徴とする。
別の態様によると、本発明は、哺乳動物、好ましくはヒトにおいて過剰な体重増加の徴候又は進行を防止する方法であって、本発明の化合物及び／又はそれを含む組成物を哺乳動物に投与することを含む方法を特徴とする。関連する態様において、本発明の方法、化合物及び／又は組成物は、体重増加を刺激する抗糖尿病薬の投与に関連する体重増加の徴候又は進行を防止するために使用される。
別の態様によると、本発明は、哺乳動物、好ましくはヒトにおいて食欲を減退させる及び／又は食物摂取を減らす方法であって、本発明の化合物及び／又はそれを含む組成物を哺乳動物に投与することを含む方法を特徴とする。
本発明の特定の態様によると、本発明は、（１）過体重又は肥満であり、（２）糖尿病であるか又は抗糖尿病薬を摂取している、ヒトのような哺乳動物を治療する方法であって、哺乳動物の循環グルコースレベルを低減するのに十分な量で本発明の化合物及び／又はそれを含む組成物を投与することを含む方法を特徴とする。
特定の実施態様によると、本発明の化合物、組成物及び方法は、治療の前の元のレベルと比較して、治療被験者の体重及び／又は体脂肪を少なくとも約１、２、３、４、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、７５％又はそれ以上低減するのに十分な治療有効投与量で投与される。典型的には、本発明の化合物又は組成物は、体重及び／又は体脂肪が正常に戻るまで与えられる。本発明の化合物により標的にされる障害及び状態の性質によって、特定の被験者にとって、慢性又は生涯投与が必要になる可能性がある。好ましい実施態様において、本発明の化合物及び医薬組成物は、１日に１回から３回投与される。
したがって、本発明は、本明細書で定義されている４−ヒドロキシイソロイシン、その異性体、類似体、ラクトン、塩及びプロドラッグの治療有効量を、薬学的に許容される担体又は賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。適切な担体又は賦形剤には、生理食塩水、緩衝生理食塩水、デキストロース、水、グリセロール、エタノール及びこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定はされない。医薬組成物は、例えば、とりわけ局所、非経口、経口、肛門、膣内、静脈内、腹腔内、筋肉内、眼球内、皮下、鼻腔内、気管支内、又は皮内経路による投与を含むあらゆる効果的で好都合な方法により投与することができる。
医薬組成物の適切な医薬形態を調製する許容される方法は、当業者には既知である。例えば、医薬調合剤は、多様な投与経路用の所望の生成物を得るために、錠剤形態が必要な場合は、混合し、造粒し、圧縮する、又は必要であれば成分を混合し、充填し、溶解するような工程を含む、製薬化学者の従来の技術に従って調製することができる。
本発明の化合物の毒性及び治療有効性は、細胞培養又は実験動物における標準的な薬学的手順により評価することができる。本発明の化合物の治療有効性は、ヒトの疾患におけ有効性を予測するものとなりうる、動物モデル系において評価することができる。例えば、体重及び／又は体脂肪を低減する効能を評価する動物モデルには、肥満（例えば、食餌誘発肥満マウス及びラットモデル）を予防及び／又は治療する動物モデル、又体重増加若しくは減少を測定することができる関連する他の動物モデルが挙げられる。動物で測定することができる関連するパラメーターには、エネルギー消費、酸素消費、カロリー摂取／食物消費、腸管脂質吸収などが挙げられるが、これらに限定はされない。グルコース取り込みの効能を評価する動物モデルには、糖尿病の動物モデル、又はグルコース注入速度を測定することができる関連する他の動物モデルが挙げられる。インスリン分泌効能を評価する動物モデルには、糖尿病の動物モデル、又はインスリン分泌を測定することができる関連する他の動物モデルが挙げられる。あるいは、本発明の化合物の生物学的及び／又は生理学的活性は、脂肪分解を刺激して脂質代謝に関連する遺伝子（例えば、ａＰ２、ＨＳＬ、ＦａｔＢ１、ＣＰＴ−１及びＡＭＰキナーゼ）の発現を増加する、脂肪細胞における化合物の能力を試験することによって、インビボで評価することができる。毒性の副作用を示す作用物質が使用される場合があるが、非罹患細胞に対する潜在的な損傷を最小限にするため、それによって副作用を低減するため、そのような作用物質を罹患組織の部位に向かわせる送達系を設計することに関心を向けるべきである。
広範囲の薬剤を、本発明の化合物、組成物及び方法と共に使用することができる。そのような薬剤は、抗肥満剤、食欲低減剤、抗糖尿病薬、抗高血圧剤、抗炎症剤などから選択することができる。
本発明の化合物と使用できる抗肥満剤の例には、Ｘｅｎｉｃａｌ（商標）（Ｒｏｃｈｅ）、Ｍｅｒｉｄｉａ（商標）（Ａｂｂｏｔｔ）、Ａｃｏｍｐｌｉａ（商標）（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）及び交感神経様作用フェンテルミンが挙げられる。潜在的に有用な抗肥満剤の非限定的なリストを、本明細書以降に提供される表２に記載する。

Figure 2008538211

Figure 2008538211

Figure 2008538211
これらの抗肥満薬の幾つかの例の典型的な投与量を表３に提示する。

Figure 2008538211
本発明の化合物と組み合わせて使用できる有用な抗糖尿病薬の非限定リストには、インスリン、例えばメトホルミン（Ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｕ．Ｓ．；Ｓｔａｇｉｄ（登録商標）、Ｌｉｐｈａ Ｓａｎｔｅ，Ｅｕｒｏｐｅ）のようなビグアナイド剤；例えばグリクラジド（Ｄｉａｍｉｃｒｏｎ（登録商標））、グリベンクラミド、グリピジド（Ｇｌｕｃｏｔｒｏｌ（登録商標）及びＧｌｕｃｏｔｒｏｌ ＸＬ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）、グリメピリド（Ａｍａｒｙｌ（登録商標）、Ａｖｅｎｔｉｓ）、クロルプロパミド（例えば、Ｄｉａｂｉｎｅｓｅ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）、トルブタミド及びグリブリド（例えば、Ｍｉｃｒｏｎａｓｅ（登録商標）、Ｇｌｙｎａｓｅ（登録商標）及びＤｉａｂｅｔａ（登録商標））のようなスルホニル尿素剤；例えばレパグリニド（Ｐｒａｎｄｉｎ（登録商標）又はＮｏｖｏＮｏｒｍ（登録商標）；Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ）、オルミチグリニド、ナテグリニド（Ｓｔａｒｌｉｘ（登録商標））、セナグリニド及びＢＴＳ−６７５８２のようなグリニド類；例えばグリタゾン系、チアゾリジンジオン、例えば、マレイン酸ロシグリタゾン（Ａｖａｎｄｉａ（登録商標）、Ｇｌａｘｏ Ｓｍｉｔｈ Ｋｌｉｎｅ）、ピオグリタゾン（Ａｃｔｏｓ（登録商標）、ＥＩｉ Ｌｉｌｌｙ，Ｔａｋｅｄａ）、トログリタゾン、シグリタゾン、イサグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、ＣＳ−０１１／ＣＩ−１０３７、Ｔ１７４、ＧＩ２６２５７０、ＹＭ−４４０、ＭＣＣ−５５５、ＪＴＴ−５０１、ＡＲ−Ｈ０３９２４２、ＫＲＰ−２９７、ＧＷ−４０９５４４、ＣＲＥ−１６３３６、ＡＲ−Ｈ０４９０２０、ＬＹ５１０９２９、ＭＢＸ−１０２、ＣＬＸ−０９４０、ＧＷ−５０１５１６、並びに国際公開公報第９７／４１０９７号（ＤＲＦ−２３４４）、同第９７／４１１１９号、同第９７／４１１２０号、同第９８／４５２９２号、同第９９／１９３１３号（ＮＮ６２２／ＤＲＦ−２７２５）、同第００／２３４１５号、同第００／２３４１６号、同第００／２３４１７号、同第００／２３４２５号、同第００／２３４４５号、同第００／２３４５１号、同第００／４１１２１号、同第００／５０４１４号、同第００／６３１５３号、同第００／６３１８９号、同第００／６３１９０号、同第００／６３１９１号、同第００／６３１９２号、同第００／６３１９３号、同第００／６３１９６号及び同第００／６３２０９に記載される化合物のようなインスリン感作剤；例えばエキセンジン−４（１−３９）（Ｅｘ−４）、Ｂｙｅｔｔａ（商標）（Ａｍｙｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．）、ＣＪＣ−１１３１（Ｃｏｎｊｕｃｈｅｍ Ｉｎｃ．）、ＮＮ−２２１１（Ｓｃｉｏｓ Ｉｎｃ．）、並びに国際公開公報第９８／０８８７１号及び同第００／４２０２６に記載されているＧＬＰ−１アゴニストのようなグルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）レセプターアゴニスト；α−グルコシダーゼインヒビター（例えば、アカルボース、ミグリトール、ボグリボース及びエミグリテート）のような炭水化物吸収を遅延する作用物質；グルカゴン様ペプチド１、コレシストキニン、アミリン及びプラムリンチドのような胃排出を抑制する作用物質；例えばキノキサリン誘導体（例えば、２−スチリル−３−〔３−（ジメチルアミノ）プロピルメチルアミノ〕−６，７−ジクロロキノキサリン、Ｃｏｌｌｉｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２（９）：９１５−９１８，１９９２）、スカイリン及びスカイリン類似体（例えば、国際公開公報第９４／１４４２６号に記載されているもの）、１−フェニルピラゾール誘導体（例えば米国特許第４，３５９，４７４号に記載されているもの）、置換ジシラシクロヘキサン（例えば、米国特許第４，３７４，１３０号に記載されているもの）、置換ピリジン及びビフェニル（例えば、国際公開公報第９８／０４５２８号に記載されているもの）、置換ピリジルピロール（例えば、米国特許第５，７７６，９５４号に記載されているもの）、２，４−ジアリール−５−ピリジルイミダゾール（例えば、国際公開公報第９８／２１９５７号、同第９８／２２１０８号、同第９８／２２１０９号及び米国特許第５，８８０，１３９号に記載されているもの）、２，５−置換アリールピロール（例えば、国際公開公報第９７／１６４４２号及び米国特許第５，８３７，７１９号に記載されているもの）、置換ピリミジノン、ピリドン及びピリミジン化合物（例えば、国際公開公報第９８／２４７８０号、同第９８／２４７８２号、同第９９／２４４０４号及び同第９９／３２４４８号に記載されているもの）、２−（ベンゾイミダゾール−２−イルチオ）−１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−１−エタノン（Ｍａｄｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１：５１５１−５１５７，１９９８を参照すること）、アルキリデンヒドラジド（例えば、国際公開公報第９９／０１４２３号及び同第００／３９０８８号に記載されているもの）、並びに国際公開公報第００／６９８１０号、同第０２／００６１２号、同第０２／４０４４４号、同第０２／４０４４５号及び同第０２／４０４４６に記載されているような他の化合物のようなグルカゴンアンタゴニスト；並びに例えば国際公開公報第００／５８２９３号、同第０１／４４２１６号、同第０１／８３４６５号、同第０１／８３４７８号、同第０１／８５７０６号及び同第０１／８５７０７号に記載されているようなグルコキナーゼ活性化剤が挙げられる。
本発明の化合物の１つ以上と組み合わせて使用できる抗糖尿病薬の他の例には、イミダゾリン（例えば、エファロキサン、イダゾキサン、フェントールアミン及び１−フェニル−２−（イミダゾリン−２−イル）ベンゾイミダゾール）；グリコーゲンホスホリラーゼインヒビター（例えば、国際公開公報第９７／０９０４０号を参照すること）；オキサジアゾリジンジオン、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）インヒビター、プロティンチロシンホスファターゼ（ＰＴＰａｓｅ）インヒビター、糖新生及び／又は糖原病の刺激に関わる肝酵素のインヒビター、グルコース取り込みモジュレーター、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ−３）インヒビター、脂質代謝を修飾する化合物（例えば、抗高脂血剤及び抗脂血剤）、一般的なペルオキシソーム増殖因子活性レセプター（ＰＰＡＲ）アゴニスト又はアンタゴニスト、レチノイドＸレセプター（ＲＸＲ）アゴニスト（例えば、ＡＬＲＴ−２６８、ＬＧ−１２６８及びＬＧ−１０６９）、並びに抗高脂血剤又は抗脂血剤（例えば、コレスチラミン、コレスチポール、クロフィブレート、ゲムフィブロジル、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、プロブコール及びデキストロチロキシン）が挙げられる。
本発明の化合物と使用できる抗高血圧剤の例には、βブロッカー（例えば、アルプレノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、プロプラノロール及びメトプロロール）、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビター（例えば、ベネザプリル、カプトプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリス、キナプリル及びラミプリル）、カルシウムチャンネルブロッカー（例えば、ニフェジピン、フェロジピン、ニカルジピン、イスラジピン、ニモジピン、ジルチアゼム及びベラパルミ）、並びにα−ブロッカー（例えば、ドキサゾジン、ウラピジル、プラゾシン及びテラゾシン）が挙げられる。
本発明の化合物と使用できる抗炎症剤の例には、抗ヒスタミン及び抗ＴＮＦαが挙げられる。
本明細書で記載される医薬品は、組み合わせて使用する場合、別々に投与する（例えば、２つの丸剤が同時に又はほぼ同時に投与される）ことができ、これは、既に個別の形態で市販されている薬剤の場合に都合がよい場合がある。あるいは、同時に同じ経路で（例えば、経口で）摂取できる薬剤の組み合わせでは、薬剤を、同じ送達ビヒクル内に都合よく配合することができる（例えば、錠剤、カプセル剤又は他の丸剤）。
したがって、本発明の別の態様は、本明細書に記載されている本発明の化合物若しくは組成物のいずれか又はそれらの任意の組み合わせと、第２の抗肥満剤及び／又は抗糖尿病薬とを含む医薬キット又は医薬組成物に関する。医薬キット又は組成物は、例えば錠剤又はカプセル剤のような単一の組成物に配合された、本発明の化合物又は組成物と、第２の抗肥満剤及び／又は抗糖尿病薬とを含むことができる。
別の実施態様において、医薬キットは、所望の効果（例えば、体重及び／又は体脂肪の低減、過剰体重の徴候若しくは進行の防止、食欲の減退及び／又は食物摂取の減少、及び／又は肥満の予防若しくは治療）を達成するために、例えば投与の順番、間隔及び／又は頻度に関する指示書を伴って、本発明の化合物又は組成物と、第２の抗肥満剤及び／又は抗糖尿病薬を別々（例えば、各化合物に１つの錠剤、丸剤又はカプセル剤）に含むことができる。
したがって、上記に記載された治療方法に加えて、本発明は、また、本方法を実施するのに使用できるキット又は医薬パックも含む。そのようなキットは、薬剤を本明細書で記載されている方法に使用するための指示書を伴って、本発明の化合物又は組成物を、選択的に本明細書で記載されている１つ以上の追加の薬剤と組み合わせて含むことができる。
本明細書で記載されている１つ以上の薬剤を単回用量又は多回用量で投与することができる。多回用量が投与される場合、用量は、互いに、例えば数時間、１日又は１週間の間を空けることができる。任意の特定の被験者において、特定の投与レジームを、個人の要求及び組成物を投与する又は投与を指導する人の専門的な判断に応じて経時的に調整するべきであることが理解されるべきである。例えば、治療は、所望のレベルの体重減少を達成したら変更又は停止することができる。
本発明の別の関連する態様は、肥満及び関連する症候群の予防及び治療の方法であって、本明細書で記載されている１つ以上の本発明の化合物又は組成物を、１つ以上の抗肥満剤と組み合わせて患者に投与することを含む方法に関する。作用物質の組み合わせを、互いに同じ時間若しくはほぼ同じ時間に、又は異なる時間に（５分間、１５分間、３０分間、１時間、２時間、４時間、１２時間、２４時間又は４８時間の間隔を置いて）投与することができる。本発明の組み合わせは、幾つかの利点を提供する。例えば、本明細書に記載されている薬剤の組み合わせを使用して、改善された（追加の又は相乗的な）効果を得ることができるので、それぞれの薬剤の少ない量を投与することを考慮することが可能であり、患者の薬剤への全体的な暴露を減少し、また、いずれかの薬剤のあらゆる有害な副作用を減少する。加えて、薬剤が異なる機序を介して疾患と闘うことができるので、疾患のより大きな制御を達成することができる。
本明細書で記載されている本発明の化合物、組成物及び方法を、食事又は身体活動の変化を含む手法、並びに外科的手法を含む、体重減少及び管理の他の手法と組み合わせて使用することもできる。
投与
本発明の治療方法に関して、哺乳動物への化合物の投与を特定の投与様式、投与量、又は投与の頻度に限定することは意図されておらず、本発明には、経口、腹腔内、筋肉内、静脈内、関節内、病巣内、皮下、吸入、又は糖尿病及び／又は関連する症候群を予防又は治療するのに適切な用量を提供するために十分な他の任意の経路を含む、全ての投与様式が含まれる。１つ以上の化合物を、単回用量又は多回用量で哺乳動物に投与することができる。多回用量が投与される場合、用量は、互いに、例えば数時間、１日又は１週間の間を空けることができる。任意の特定の被験者において、特定の投与レジームを、個人の要求及び組成物を投与する又は投与を指導する人の専門的な判断に応じて経時的に調整するべきであることが理解されるべきである。本発明の化合物、組成物及び方法を使用して治療できる例示的な哺乳動物には、ヒト、サルのような霊長類、獣医が対象とする動物（例えば、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、スイギュウ及びウマ）、並びに家庭用ペット（例えば、イヌ及びネコ）が挙げられる。本発明の化合物及び組成物を、治療目的のため及び／又は実験目的（例えば、化合物の作用機序を研究する、化合物の効能、構造設計をスクリーニング及び試験するなど）のため、齧歯類（例えば、マウス、ラット、スナネズミ、ハムスター、モルモット及びウサギ）のような実験動物に投与することもできる。
治療のための臨床適用において、又は予防のために、本発明の類似体又は組成物は、一般に、例えば経口、皮下、非経口、静脈内、筋肉内、結腸内、経鼻、腹腔内、直腸内、吸入又は頬側で投与することができる。ヒトの医学又は獣医学での使用に適切な、少なくとも１つの本発明の化合物を含有する組成物は、適切な経路による投与を許容する形態で存在することができる。これらの組成物は、１つ以上の薬学的に許容される担体又は賦形剤を使用して、慣用の方法に従って調製することができる。担体は、とりわけ、希釈剤、滅菌水性媒質、及び多様な非毒性有機溶媒を含むことができる。治療用途に許容される担体又は希釈剤は、薬剤学の分野において周知であり、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（２０ｔｈ ｅｄ．），ｅｄ．Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ａｎｄ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ｅｄｓ．Ｊ．Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ ａｎｄ Ｊ．Ｃ．Ｂｏｙｌａｎ，１９８８−１９９９，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋに記載されている。組成物は、錠剤、丸剤、顆粒剤、粉末剤、水性液剤又は分散剤、注入用液剤、エリキシル剤、又はシロップ剤の形態で存在することができ、組成物は、薬学的に許容される調合剤を得るために、甘味剤、風味剤、着色料及び安定剤を含む群から選択される１つ以上の作用物質を選択的に含有することができる。
ビヒクルの選択及びビヒクル中の活性物質の含有量は、一般に、生成物の溶解度及び化学的特性、特定の投与様式、及び薬務の際に注意すべき規則に応じて決定される。例えば、潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、及びタルク）と組み合わせた、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウムのような賦形剤、並びにデンプン、アルギン酸及び特定の錯体ケイ酸塩のような崩壊剤が、錠剤を調製するのに使用することができる。カプセル剤を調製するために、高分子量ポリエチレングリコールの使用が有利である。水性懸濁剤を使用する場合、これらは、懸濁を促進する乳化剤を含有することができる。エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、クロロホルム又はこれらの混合物のような希釈剤を使用することもできる。加えて、例えばイソマルト、ソルビトール、キシリトールのような低カロリー甘味剤を、本発明の配合に使用することができる。
非経口投与では、植物油（例えば、ゴマ油、落花生油、若しくはオリーブ油）、水性有機溶液（例えば、水及びプロピレングリコール）、注入用有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）又は薬学的に許容される塩の滅菌水溶液中の本発明の組成物の乳剤、懸濁剤又は液剤を使用することができる。本発明の組成物の塩の液剤は、筋肉内又は皮下注入による投与に特に有用である。純粋な蒸留水中の塩の液剤を含む水性液剤は、（ｉ）ｐＨが安定的に調整され、（ｉｉ）十分な量の塩化ナトリウムで適切に緩衝され、かつ等張にされ、（ｉｉｉ）加熱、照射又は精密濾過により滅菌されている場合は、静脈内投与に使用することができる。本発明の化合物を含有する適切な組成物を、噴霧器での使用に適切な担体に、又は懸濁剤若しくは溶液エアゾールに溶解又は懸濁することができるか、或いは乾燥粉末吸入器での使用に適切な固体担体に吸収又は吸着させることができる。直腸内投与用の固体組成物には、既知の方法に従って配合された坐剤が挙げられる。
医薬組成物の用量は、本発明の化合物の少なくとも治療有効量を含有し、好ましくは１つ以上の医薬投与単位を構成する。選択される用量を、治療の必要なヒト被験者に投与することができる。「治療有効量」とは、治療される被験者に治療有効性を付与する本発明の類似体の量を意味することが意図される。治療有効性は、客観的（すなわち、所定の試験又はマーカー（例えば、体重減少）により測定可能）又は主観的（すなわち、被験者が効果の徴候又は感触を示す）であってよい。
「治療有効量」の相当する量、並びに製剤（すなわち、本発明の化合物単独及び／又は他の薬剤との組み合わせ）中の作用物質の適切な用量及び濃度は、投与される作用物質の投与量、投与経路、作用物質の性質、投与の頻度及び様式、望まれる療法、作用物質が投与される形態、作用物質の効力、治療される被験者の性別、年齢、体重及び全身状態、治療される状態の性質及び重篤度、治療されるあらゆる随伴疾患、疾患を治療する他の薬剤の併用、並びに他の要因に応じて変わることが理解される。それにもかかわらず、治療有効量は、当業者によって容易に決定することができる。
哺乳動物、特にヒトへの投与において、成人の治療では、１日あたり体重１ｋｇで各活性化合物の約０．１ｍｇから約５０ｍｇ（例えば、約５ｍｇから約１００ｍｇ、約１ｍｇから約５０ｍｇ、又は約５ｍｇから約２５ｍｇ）の投与量を使用できることが予測される。典型的な経口投与量は、例えば、１回以上の投与、例えば１から３回の投与で、１日あたり約５０ｍｇから約５ｇ（例えば、約１００ｍｇから約４ｇ、２５０ｍｇから３ｇ、又は５００ｍｇから２ｇ）の範囲であってよい。投与量は、必要に応じて増やすことも減らすこともでき、当業者によって容易に決定することができる。例えば、特定の作用物質の量は、適切であると決定すれば、別の作用物質と組み合わせて使用する場合には減らすことができる。加えて、本明細書で記述される作用物質の投与に使用される標準的な量及び手法を参照することができる。いずれの場合でも、医師が個人に最も適した実際の投与量を決定する。
投与に関しては、本発明の化合物又は組成物のいずれかを使用する治療の持続期間は、投与に関して本明細書の前記で提示されたもののような幾つかの要因に応じて変わることが理解される。それにもかかわらず、投与の適切な持続期間は、当業者によって容易に決定することができる。特定の実施態様によると、本発明の化合物は、毎日、毎週、又は連続的に投与される。
本発明の化合物及び組成物は、主に、肥満及び関連する症候群の予防及び治療おいて有効であると考えられる。しかし、発明の化合物及び組成物は、脂肪分布に影響を与えることができるので、脂肪異栄養症、高コレステロール血症、アテローム動脈硬化症、及び非アルコール性脂肪性肝炎が挙げられるが、これに限定はされない脂肪／脂質代謝の障害に関しても有用でありうると考えられる。
実施例
本発明は、部分的に、下記の実施例１から１１に記載された実験例に基づいている。これらの実施例は、当業者が本発明をより詳しく理解し、実施することができるように提示され、その範囲を定義又は限定することは意図されていない
本明細書の下記に記載される実施例は、本発明の特定の代表的な化合物の例示的な合成を提供する。また提供されるものは、本発明の化合物の体重及び関連するパラメーターに対する影響をアッセイする例示的な方法である。これらの実施例は、当業者が本発明をより詳しく理解し、実施することができるように提示され、その範囲を定義又は限定することは意図されていない。
実施例１：４−ヒドロキシイソロイシンの異性体及び類似体の調製の一般手順
Ａ）一般実験手順
４−ヒドロキシイソロイシンの８個の異なる立体配置異性体の合成のための合成スキームを示す図２４が参照され、４−ヒドロキシイソロイシンの例示的な線状及び環状類似体の合成のための合成スキームを示す図１から１４が参照される。
図２４は、４−ヒドロキシイソロイシン８個の異なる立体異性体（ＳＲＳ、ＳＲＲ、ＳＳＳ、ＳＳＲ、ＲＳＲ、ＲＳＳ、ＲＲＲ及びＲＲＳ）の合成ための合成スキームを示す。イミン中間体１を、ｐ−アニシジン及びグリオキシル酸エチルから調製した（Ｃｏｒｄｏｖａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２４：１８４２−４３，２００２）。触媒としてのＬ−プロリンの存在下でのイミン１と２−ブタノンとの反応、続くシリカゲルクロマトグラフィーよって、２Ｓ，３Ｓ異性体２ａを得た。Ｃ−３でのエピマー化を、１，５−ジアザシビクロ〔４．３．０〕ノン−５−エン（ＤＢＮ）により達成して、２Ｓ，３Ｒ異性体３ａを得た。４−ヒドロキシイソロイシンの（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）及び（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）類似体を、２ａ又は３ａから以下のようにして得た。
硝酸第二セリウムアンモニウム（ＣＡＮ）による３ａのアミン部分の脱保護（ｐ−メトキシフェニル基の除去）、続く水中のＫＢＨ４による還元、及び同時の環化により、ラクトン１１ａを得て、その水酸化リチウムによる塩基加水分解、及び無水エタノールからの再結晶によって、純粋な（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシイソロイシン１４ａを得た。あるいは、ＣＡＮによる３ａのアミン部分の脱保護に続く、アミン中間体６ａの単離、その後のメタノール中の水素化ホウ素カリウムでの還元によってして、ラクトン中間体１１ａ’を得て、その水酸化リチウムでの塩基加水分解、及びエタノールからの再結晶によって、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）４−ヒドロキシイソロイシン（化合物１５ａ）を得た。化合物１５ａの更なる精製を、分取ＨＰＬＣを使用して実施した。
化合物２ａから出発し、水素化ホウ素カリウムの代わりに水素化ホウナトリウムを使用して、アミノケトン４ａからラクトン９ａ’を調製する同様の反応によって、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）４−ヒドロキシイソロイシン（化合物１２ａ）及び（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）４−ヒドロキシイソロイシン（１３ａ）の単離を生じた。
化合物１を触媒量のＤ−プロリンの存在下で２−ブタトンと反応させると、化合物２ａの鏡像異性体である化合物２ａａが形成された。上記のように化合物２ａａのＣ−３のエピマー化を、１，５−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノン−５−エン（ＤＢＮ）により達成して、２Ｒ，３Ｓ異性体３ａａを得た。化合物１４ａ、１５ａ、１２ａ及び１３ａの調製に使用したものと同一の反応シーケンスによって、化合物２ａａ及び３ａａから（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）及び（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）異性体（それぞれ化合物１４ａａ、１５ａａ、１２ａａ及び１３ａａ）を得た。
図１は、ＳＳＳ、ＳＳＲ、ＳＲＳ及びＳＲＲ配置の４−ヒドロキシイソロイシンの多様な類似体の合成を示す。イミン中間体１を、ｐ−アニシジン及びグリオキシル酸エチルから調製した（Ｃｏｒｄｏｖａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２４：１８４２−４３，２００２）。触媒としてのＬ−プロリンの存在下でのイミン１と適切なケトンとの反応によって、２Ｓ，３Ｓ異性体（２）を得た。Ｃ−３でのエピマー化を、塩基、例えば１，５−ジアザシビクロ〔４．３．０〕ノン−５−エン（ＤＢＮ）により達成して、２Ｓ，３Ｒ異性体（３）を得た。４−ヒドロキシイソロイシンの（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）及び（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）類似体を、２又は３からそれぞれ以下のようにして得た。
硝酸第二セリウムアンモニウム（ＣＡＮ）による２のアミン部分の脱保護（ｐ−メトキシフェニル基の除去）によって、４を得て、続く加水分解により、（２Ｓ，３Ｓ）−４−ケト類似体（５）を得た。同様に、３の脱保護によって６を得て、これの塩基加水分解によって、（２Ｓ，３Ｒ）−４−ケト類似体（７）を得た。ＮａＢＨ４若しくはラネーニッケルによる４及び６の還元、又は２及び３の単一工程脱保護／還元によって、ラクトン（９及び１１）のジアステレオマー混合物、及び開鎖中間体（８及び１０）をそれぞれ生じた。８及び９の混合物の加水分解、続く精製によって、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）及び（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）類似体１２及び１３をそれぞれ得た。同様に、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）及び（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）類似体、すなわち１４及び１５を、化合物１０及び１１の混合物の加水分解から得た。
３−置換４−ヒドロキシプロリン系類似体を図２で示したように合成した。４−ヒドロキシプロリンメチルエステル（１６）と、クロロトリメチルシラン、トリエチルアミンとの反応、続くブロモ−フェニルフルオレン／Ｐｂ（ＮＯ３）２との反応によって、保護中間体（１７）を得た。塩化オキサリル及びＤＭＳＯによる１７のＳｗｅｒｎ酸化によって、主要中間体ＰｈＦ−４−オキソプロリンメチルエステル（１８）を得た。この中間体のＣ−３でのアルキル化によって、多様な３−置換類似体を得た。１８のモノアルキル化を、塩基としてｎ−ブチルリチウムを使用して達成し、化合物１９を得て、一方、ジアルキル化を、塩基としてＫＨＭＤＳを使用して実施し、化合物２３を得た。アルキル化オキソプロリン中間体（１９及び２３）の還元によって、ヒドロキシル中間体２０及び２４をそれぞれ得た。２０の塩基加水分解によって、酸（２１）を得て、その接触水素化分解によって、所望の３−メチル類似体（２２）を得た。対応するジメチル中間体（２４）を接触水素化分解に付し、ｂｏｃ無水物によりその場で保護して、Ｂｏｃ中間体（２５）を得て、その脱保護及び酸加水分解によって、所望の３−ジメチル類似体（２６）を得た。アルデヒドによる主要中間体ＰｈＦ−４−オキソプロリンメチルエステル（１８）のアルキル化、続く、化合物２２の合成について上記で記載した反応シーケンス、すなわち、還元、塩基加水分解及び接触水素化分解によって、３−置換類似体３３及び３４を得た。
図３で示されているように、Ｂｏｃプロリンメチルエステルを、臭化アリル及びＬＤＡを使用してアルキル化して、Ｎ−Ｂｏｃ−α−アリルプロリンメチルエステル（３５）を得て、続いてそれを、塩基加水分解を介して遊離カルボン酸（３６）に変換した。次に、Ｎ−Ｂｏｃ−α−アリルプロリンをｍ−クロロ過安息香酸と反応させて、エポキシ誘導体（３７）を得た。ＴＦＡによるＢｏｃ保護基の除去、続く数回の凍結乾燥による過剰ＴＦＡの除去によって、所望のα−オキシラニルメチル−プロリン類似体（３８）を得た。
化合物４０の合成経路が図４に示されている。プロピレンオキシドを使用して、Ｌ−プロリンＨＣｌ塩を中和した。プロピレンオキシドと酸塩との発熱反応は、エポキシドとアミン部分との更なる反応をもたらして、Ｎ−ヒドロキシプロピル置換アミノ酸（３９）を形成した。化合物３９の塩基加水分解によって、所望の酸（４０）を得た。
同様に、エタノール中の塩化チオニルとの反応によりＬ−バリンから合成された、Ｌ−バリンエチルエステル（６６）と、プロピレンオキシドとの反応によって、一置換アミノ酸（６７）、また二置換アミノ酸（６８）を得た（図７）。所望のＮ−（２−ヒドロキシプロピル）−Ｌ−バリン（６９）を、一置換アミノ酸（６７）の塩基加水分解の後で単離した（図７）。図９で示されている同様の化学作用は、Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−Ｌ−フェニルアラニン（７７）の１工程合成を示す。この場合、Ｌ−フェニルアラニンをそのまま使用した。すなわち、酸部分はバリン化合物６９の場合のエステルのように保護されていなかった。二置換化合物（７８）も副産物として観察された。
図５で示されている類似体を、対応する酸又はケトンのいずれかから出発して調製した。例えば、シクロヘキシル酸を、ＴＢＴＵとＮ−メチルＯ−メチルヒドロキシルアミンとの反応により、ヒドロキサマート（４１）に変換した。次にヒドロキサマート（４１）を、メチルリチウムとの反応によって、ケトン（４３）に変換した。このシクロヘキシルメチルケトン（４３）とシュウ酸ジエチルとの反応によって、４−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−４−オキソ−ブタ−２−エン酸エチルエステル（４７）を得た。化合物４７とヒドロキシルアミンとの反応によって、オキサゾール中間体（５１）を得た。５１の塩基加水分解によって酸（５５）を得て、それのラネーニッケルによる水素化分解によって、所望の類似体２−アミノ−４−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−酪酸（５９）を得た。上記で記載された化学作用を、対応する酸及びケトンで繰り返して、２−アミノ−４−シクロペンチル−４−ヒドロキシ−酪酸（６０）、２−アミノ−４−ヒドロキシ−４−フェニル−酪酸（６１）及び２−アミノ−４−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキサン酸（６２）のような類似体を得た。
ジピペコリン酸中間体（６３）を、α−メチルベンジルアミンとグリオキシル酸エチルとの縮合反応から調製した（図６）。ＢＨ３．ＴＨＦによるヒドロホウ素化によって、５−ヒドロキシ−４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸（６４）の保護形態を得た。加水分解及び接触水素化分解によって、５−ヒドロキシ−４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸（６５）の単離をもたらした。
Ｂｏｃ保護トランス−４−ヒドロキシプロリン（７１）のキラリティーを、ミツノブ反応条件（Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．３：２４８１−２４８４，２００１ ａｎｄ Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．３：２４７７，２００１）を使用して、化合物７２に転化した（図８）。化合物７２から化合物７３へ、そして化合物７４への加水分解、及びＴＦＡ／ＤＣＭによる中間体７４のＢｏｃの除去によって、所望の化合物７５を得た。化合物７５のメチルエステル誘導体、すなわち化合物７６は、化合物７４をメタノール中の塩化チオニルと反応させることによって調製した。
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシイソロイシンのアミノ酸部分の保護は、ＤＭＦ／水混合物中の塩基としてのＣｓ２ＣＯ３及びＢｎＢｒを使用する１工程によって、良好な全収率で達成した（図１０）。反応混合物は、主に開鎖化合物（７９）と少量の対応するラクトン（８０）を含有した。開鎖中間体（７９）の酸化、続く水素化分解によって、所望の４−ケト類似体（８２）を良好な収率で得た。ヨウ化マグネシウムメチルの保護ケト中間体（８１）へのグリニャール添加によって、ジベンジルラクトン（８３）を中程度の収率で得た。ギ酸及びＰｄ−Ｃ触媒反応条件を使用した脱保護、又は水素化分解によって、ラクトン（８４）を良好な収率で得た。最後に、ＬｉＯＨによるラクトンの加水分解によって、所望の（２Ｓ，３Ｒ）類似体８５を単離収率９０％で得た（図１０）。
図１１に記載された類似体は、イミン（１）と、１−ブロモ−３−メチルブタ−２−エン又は１−ブロモ−２−メチルブタ−２−エンのいずれかとの反応によって、縮合物８７及び８８をそれぞれ得ることから出発して合成した。ＰＭＰ基の除去をヨードソベンゼンジアセタートよって達成し、続くＢｏｃ無水物によるアミノ酸のその場での保護によって、化合物８９及び９０をそれぞれ得た。エステル部分の加水分解、続くＤＭＥ中のＮ−ヨードスクシインイミドとの反応によって、ヨードラクトン（化合物９３及び９４）を得た。ｎＢｕＳｎＨ及びＡＩＢＮを使用して、ヨード官能基を除去し、続くジクロロメタン中のＴＦＡによるＢｏｃ基の除去によって、主要なラクトン中間体（それぞれ、化合物９７及び９８）を得た。塩基条件下での化合物９７の加水分解によって、化合物９９ａ及び９９ｂの鏡像異性体混合物（ＳＳ及びＲＲ異性体）の単離をもたらした。同様に、化合物９８の塩基加水分解によって、化合物１００ａ及び１００ｂ（この場合でも、ＳＳ及びＲＲ異性体の鏡像異性体混合物）並びに化合物１０１ａ及び１０１ｂ（ＳＲ及びＲＳ異性体の鏡像異性体混合物）の単離をもたらした。化合物１０２ａ及び１０２ｂを、酸性条件下でのＢｏｃ基の除去によって、化合物９２及び９１からそれぞれ得た。
図１２で示されている化合物は、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシイソロイシン又はそのラクトン形態（１０３）のいずれかから出発して得た。ラクトン（１０３）の直接の誘導体化によって、Ｎ−Ａｃ（１０４）、Ｎ−Ｂｚ（１０５）及びＮ−Ｂｎ（１０６）誘導体を得た。Ｎ−トシレート（１０７ａ）及びＮ，Ｎ−ジトシラート（１０８ａ）誘導体を、トリエチルアミンの存在下でのラクトン（１０３）とｐ−トルエンスルホニルクロリドとの反応によって、反応混合物から単離した。モノトシレート化ラクトン（１０７ａ）の塩基加水分解によって、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシイソロイシンのＮ−Ｔｓ誘導体（１１１ａ）を得て、同様に、化合物１０７ａと、ジクロロメタン中のピロリジンとの反応によって、アミド類似体（１１２ａ）を得た。ＰＣＣによるアミド（１１２ａ）の酸化によって、対応する４−ケト誘導体（１１３ａ）を得た。ｏ−ニトロベンゼンスルホニルクロリドとラクトン（１０３）との反応によって、Ｎ−Ｎｓ誘導体（１０９）を得て、それと、ジクロロメタン中のピロリジンとのトリエチルアミンの存在下での反応によって、対応するＮ−Ｎｓアミド類似体（１１０）を得た。
驚くべきことに、ラクトン（１０３）と、ジクロロメタン中のピロリジンとの反応によって、１Ｈ ＮＭＲで追加のメチレン信号を示す化合物を得た。それは、Ｎ及びＯが−ＣＨ２−基で架橋している化合物、すなわち、アミド（１１６）であることが判明した。−ＣＨ２−基の供給源が溶媒であると結論づけること、すなわち、この場合はジクロロメタンが中間体と反応すると結論づけることが妥当であると思われる。また、ピロリジンによるラクトンの開放によってアミド中間体を形成し、続いてジクロロメタンと中間体のＮ及びＯとの反応によって化合物１１６を生じる、と提案することが妥当であると思われる。架橋アミド（１１６）をトシレート化及びベンジル化して、対応する誘導体１１７及び１１８を得た。（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシイソロイシンとＣｂｚＣｌとの反応によって、Ｃｂｚ−ラクトン（１１４）をほぼ定量収率で得て、更に、それとピロリジンとの反応によって、置換アミド（１１５）を得た。（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシイソロイシンとＴＢＭＥ／水混合物中の酢酸ブロモエチルとの反応からの反応混合物の精製によって、一置換二酸（１２１ａ）及び二置換三酸（１２１ｂ）の単離をもたらした。（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシイソロイシンのＮ，Ｎ−ジベンジル誘導体（１２３）を、対応するラクトン（１２２）の加水分解、次に（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシイソロイシンから２工程で調製することによって得た。
図１３は、ＳＳ（１２８）及びＳＲ（１３３）誘導体のエナンチオ選択的合成を示す。これらの２つの化合物（化合物６９）のジアステレオマー混合物を異なる方法を使用して合成し、図７に示されている。（Ｓ）−乳酸エチルエステル（１２４）をＤＨＰと反応させて、ＴＨＰ保護中間体（１２４）を得て、それを、ＤＩＢＡＬで還元して、アルデヒド（１２６）を得た。Ｌ−バリンメチルエステル塩酸塩及びシアノ水素化ホウ素ナトリウムによるアルデヒド（１２６）の主要な変換である還元的アミノ化によって、保護化合物（１２７）を得た。エステル部分を酸にする塩基加水分解及び酸によるＴＨＰ基の除去によって、所望のＳＳ異性体（１２８）を優れた全収率で得た。上記の反応スキームを（Ｒ）−乳酸エチルエステルにより繰り返して、ＳＲ異性体（１３３）を、ここでも優れた単離収率で得た。
図１４は、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシイソロイシンの２つのジアステレオ異性体及び類似体（１２ｂ及び１３ｂ）の合成を示す。イミン（１）と２−ペンタノンとのＬ−プロリンの存在下でのマンニッヒ縮合によって、所望のＳＳケト中間体（１３４）を得た。ＰＭＰ基を硝酸第二セリウムアンモニウムで除去し、メタノール中での水素化ホウ素ナトリウム反応によって、ラクトン（１３６）を２つのジアステレオ異性体の混合物として得た。ラクトンの塩基加水分解及び精製によって、ＳＳＳ異性体（１２ｂ）、またＳＳＲ異性体（１３ｂ）を得た。
Ｂ）詳細な実験手順
化合物１から１３６の調製に使用した詳細な反応条件は、以下である。
化合物１の合成
１リットルの丸底フラスコにおけるトルエン（４００ｍＬ）中のｐ−アニシジン（５０ｇ、４０６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、硫酸ナトリウム（２００ｇ、約２．５当量）を加えた。グリオキシル酸エチル（８２ｍＬ、トルエン中５０％、４０６ｍｍｏｌ）を上記の反応混合物にゆっくりと加え、混合物を３０分間撹拌した。この時間の後、硫酸ナトリウムを、セライトを使用して濾取し、トルエンを減圧下で除去した。化合物１（８０ｇ、９５％）を乾燥後に単離し、次の反応にそのまま使用した。
イミン（１）によるケトンの不斉縮合の一般手順
イミン１（１当量）を、無水ＤＭＳＯ（４０ｍｌ）中のケトン（２２当量）及びＬ−プロリン（０．３５当量）の混合物に、窒素下、室温で滴加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をリン酸緩衝剤（ｐＨ７．４）で希釈し、続いて酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。目的化合物（２）を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製の後で単離した。幾つかの場合において、過剰ケトンを減圧下で、又はシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより除去した。
４−ヒドロキシイソロイシンの異性体の調製の一般手順
化合物２ａから１５ａ及び２ａａから１５ａａの調製に使用した詳細な反応条件は、以下である。１Ｈ及び１３Ｃ ＮＭＲスペクトルはＤ２Ｏ溶液のものであり、化学シフトは、内部標準として、メタノールを使用してｐｐｍで報告される（１Ｈでδ３．３４及び１３Ｃでδ４９．５０）。
化合物２ａの合成
無水ＤＭＦ（６００ｍＬ）中の２−ブタノン（８００ｍＬ、２２当量）及びＬ−プロリン（１５．８ｇ、０．３５当量）の混合物を、窒素下、室温で撹拌した。この反応混合物に、無水ＤＭＦ（２００ｍＬ）及びＥｔ３Ｎ（２２．４ｍＬ、０．４０当量）中の化合物１の溶液をゆっくりと加えた。反応混合物を室温で８時間撹拌した後、Ｌ−プロリンを濾取し、過剰２−ブタノンを減圧下で除去し、ＤＭＦを真空下、５０℃で除去した。粗アミン（化合物２ａ）を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、８５：１５ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製した。
化合物３ａの合成
化合物２ａをｔ−ＢｕＯＭｅ（１５ｍＬ）に溶解し、撹拌反応混合物に、、１，５−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノン−５−オン（ＤＢＮ）（１ｍＬ、約０．０４当量）を加えた。反応混合物を窒素下で２時間撹拌した。溶媒を室温で一晩蒸発させた後、固体ケーキを得て、それを高温エタノールから再結晶させて、化合物３ａ（４８ｇ、収率４３％）を得た。
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシイソロイシン（化合物１４ａ）の合成
ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中の化合物３ａ（１１．６ｇ、４０ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１２０ｍＬ）中の硝酸（ＩＶ）セリウムアンモニウム（ＣＡＮ）（６５．６ｇ、３当量）の溶液を加え、０℃で撹拌した。ＣＡＮの添加によって、色が青から緑へと徐々に変わった。反応混合物を２．５時間撹拌し、反応の進展はＴＬＣ分析で追跡した。完了した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（４×１５０ｍＬ）で抽出し、水相を次の工程で使用した。
水相を飽和Ｎａ２ＣＯ３でｐＨ７に中和し、−１５℃に冷却し、撹拌した。３０分間冷却した後、ＫＢＨ４（３．２ｇ、６０ｍｍｏｌ、１．５当量）を反応混合物に加えた。反応を約４５分間で０℃に温め、続いてＴＬＣに付した。次に反応混合物を２Ｎ Ｎａ２ＣＯ３でｐＨ８から９の塩基性にし、ＣＨ２Ｃｌ２（５×４００ｍＬ）で抽出した。有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させて、ラクトンの９０：１０混合物（化合物１１ａ（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）対化合物１１ａ’（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）；３．７３ｇ、６２．６％）を得た。
水（９６ｍＬ、０．３Ｍ）中の９０：１０ラクトン混合物の溶液に、ＬｉＯＨ（１．１ｇ、４３，３ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、ＡｃＯＨ（４３．３ｍｍｏｌ、２．４ｍＬ）を注意深く添加して酸性にした。反応混合物を減圧下で濃縮して、最後の微量の水を、エタノールの添加及び除去の繰り返しによって除去した。組成生物を無水ＥｔＯＨから結晶化して、純度９８％の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）４−ヒドロキシイソロイシン（化合物１４ａ）１．５６ｇを得た。分取ＨＰＬＣにより更に精製して、化合物１４ａを白色で光沢のある粉末として得た：融点２１５から２２２（昇華）；［α］Ｄ Ｈ２Ｏ＋３０．７（ｃ，１）；１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）δ３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ）０．９５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ）δ１７４．３２，７０．４６，５７．５４，４１．９０，２１．３０，１２．７０。
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシイソロイシン（化合物１５ａ）の合成
ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中の化合物３ａ（１１．６ｇ、４０ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１２０ｍＬ）中の硝酸第二セリウムアンモニウム（ＣＡＮ）（６５．６ｇ、３当量）の溶液を、０℃で撹拌しながら加えた。ＣＡＮの添加によって色が青から緑へと徐々に変わった。反応混合物を４５分間撹拌し、反応の進展をＴＬＣで追跡した。完了した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（４×１５０ｍＬ）で抽出し、水相を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で注意深く中和して、僅かに塩基性ｐＨ（約８）にした。水相をＣＨ２Ｃｌ２（４×１５０ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、化合物６ａ ５．５２ｇ（７９．７％）を褐色を帯びた油状物として得た。
メタノール（１５ｍＬ）中の化合物６ａの、０℃の冷却した溶液に、ＫＢＨ４（２．５８ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）を急速に加えた。反応混合物を０℃で４５分間撹拌し、次に室温に徐々に温めた。溶媒を真空下で除去し、混合物を水で希釈した。水相をＣＨ２Ｃｌ２（４×１５０ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で蒸発させて、化合物１１ａ’（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）と化合物１１ａ（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）の７５：２５混合物（２．９ｇ、７０．２％）を得た。
水（１００ｍＬ）中の化合物１１ａ’／化合物１１ａの混合物の溶液を、ＬｉＯＨ（８０５ｍｇ、３３．７ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌し、その後、ＡｃＯＨ（１．９１ｍＬ、３３．７２ｍｍｏｌ）で注意深く酸性化した。減圧下で濃縮した後、微量の水を、無水エタノールの添加及び除去の繰り返しによって除去した。灰色を帯びた粗固体を、９０％エタノールの冷溶液から得た。９０％エタノールからの更なる再結晶化によって、ジアステレオマー率７５：２５の化合物１５ａと化合物１４ａ １．４ｇを得た。結晶化を繰り返して化合物１５ａの純度を９０％に改善し、分取ＨＰＬＣを使用する更なる精製によって、純粋な（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）４−ヒドロキシイソロイシン（化合物１５ａ）を白色で光沢のある物質として得た：融点２０２から２０４℃（昇華）；［α］Ｄ Ｈ２Ｏ−２１．６（ｃ，０．５）；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ）δ４．０５（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１３（ｍ，１Ｈ）１．２０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ）δ１７４．４９，６９．１３，５９．９７，３９．１２，２０．７１，９．３８。
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシイソロイシン（化合物１２ａ）の合成
化合物２ａ（５．６ｇ、２０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、これに、水（６０ｍＬ）中の硝酸第二セリウムアンモニウム（ＣＡＮ）（３３ｇ、６０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で撹拌しながら加えた。ＣＡＮの添加によって反応混合物の色は青から緑に徐々に変わった。反応混合物を４５分間撹拌し、酢酸エチル（４×１５０ｍＬ）で抽出した。水相を飽和Ｎａ２ＣＯ３で中和し、ｐＨを注意深く７に調整した。反応混合物を９０分間で−１５℃に冷却した後、ＫＢＨ４（１．６ｇ、３０ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。反応を約４５分間で０℃まで温め、次に２Ｎ Ｎａ２ＣＯ３で処理して８から９のｐＨにし、続いてＣＨ２Ｃｌ２（５×４００ｍＬ）で抽出した。有機相を水で洗浄し、無水Ｎａ２Ｓ０４で乾燥し、減圧下で蒸発させて、ラクトンの７２：２５混合物（化合物９ａ（３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）対化合物９ａ’（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ））１．４２ｇを得た。
水（３５ｍＬ）中のラクトンの混合物に、ＬｉＯＨ（３９５ｍｇ、１６．５ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。この時間の後、反応混合物をＡｃＯＨ（１６．５ｍｍｏｌ、０．９ｍＬ）で注意深く酸性にした。溶媒を真空下で除去し、無水エタノールの添加及び除去の繰り返しによって、水を完全に除去した。得られた粗物質を９０％ＥｔＯＨに溶解して、一晩放置した。分離した白色の固体を濾過し、ＥｔＯＨで数回洗浄し、９０％ＥｔＯＨから再結晶させて、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシイソロイシン（化合物１２ａ、５００ｍｇ）の白色の結晶を得た。分取ＨＰＬＣを使用する更なる精製によって、純粋な光沢のある物質を得た：融点２５３から２５５℃；［α］Ｄ Ｈ２Ｏ＋２８（ｃ，０．２５）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）δ４．１１（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ）δ１７４．６４，７１．３９，６０．３９，３８．９７，２１．１１，６．１９。
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシイソロイシン（化合物１３ａ）の合成
アセトニトル（２０ｍＬ）中の化合物２ａ（１１．６ｇ、４０ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１２０ｍＬ）中の硝酸（ＩＶ）セリウムアンモニウム（ＣＡＮ）（６５．６ｇ、１２０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で撹拌しながら加えた。ＣＡＮの添加によって、反応混合物の色が青から緑に徐々に変わった。反応混合物を４５分間撹拌し、酢酸エチル（４×１５０ｍＬ）で抽出した。水相を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で注意深く中和して８のｐＨにし、続いてＣＨ２Ｃｌ２（４×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、化合物４ａ ４ｇを褐色の油状物として得た。
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の４ａの溶液に、０℃で、ＮａＢＨ４（９６２ｍｇ、１．１当量、２５．４３ｍｍｏｌ）を急速に加えた。反応混合物を０℃で４５分間激しく撹拌し、室温に徐々に温めた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水で希釈し、水相をＣＨ２Ｃｌ２（４×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で蒸発させて、化合物９ａ’（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）と化合物９ａ（３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）の混合物２ｇを得た。
混合物を水（４０ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ（５５６．９ｍｇ、１８．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、ＡｃＯＨ（１．３１ｍＬ）で注意深く酸性化した。溶媒を真空下で除去した。粗生成物を最小量の水に溶解し、化合物を、ｄｏｗｅｘ ５０ｗ×８（Ｈ＋）樹脂（５０ｇ）を詰めたカラムに投入した。カラムを、最初に水４×５０ｍＬで溶離し、次に画分を、２Ｍ ＮＨ４ＯＨで溶離して収集した。単離した生成物を９０％ＥｔＯＨに溶解し、一晩放置した。分離した固体（２５０ｍｇ）を濾過し、冷ＥｔＯＨで洗浄し、９０％ＥｔＯＨから再結晶させて、ジアステレオ異性体の混合物を得た。
この化合物１２ａと１３ａのジアステレオ異性体の混合物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）４−ヒドロキシイソロイシン（化合物１３ａ）を白色で光沢のある粉末として得た：融点１７３から１７５℃；［α］Ｄ Ｈ２Ｏ＋６．０（ｃ，０．２５）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）δ４．０２（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ）１．２８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ）δ１７４．９３，７０．１８，５６．３４，４０．４６，２１．２４，１２．１５。
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシイソロイシン（化合物１４ａａ）、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシイソロイシン（化合物１５ａａ）、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシイソロイシン（化合物１２ａａ）及び（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシイソロイシン（化合物１３ａａ）の合成
化合物１４ａａ、１５ａａ、１２ａａ及び１３ａａの合成で使用した手順は、化合物１を、Ｄ−プロリンの存在下で２−ブタノンと反応させて化合物２ａａ（化合物２ａの対掌体）を生成した以外は、１４ａ、１５ａ、１２ａ及び１３ａで使用した手順と同一であった。化合物１４ａａ、１５ａａ、１２ａａ及び１３ａａの物理及びＮＭＲデータは以下である。
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシイソロイシン（化合物１４ａａ）：融点２１７から２２５℃（昇華）；［α］Ｄ Ｈ２Ｏ−３１（ｃ，１）；１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）δ３．８９（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ）１．２３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（５０ＭＨｚ）δ１７４．３６，７０．４３，５７．５１，４１．９１，２１．３０，１２．６。
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシイソロイシン（化合物１５ａａ）：融点２００から２０４℃（昇華）；［α］Ｄ Ｈ２Ｏ＋２２（ｃ，０．５）；１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）δ４．０４（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）１．０５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（５０ＭＨｚ）δ１７４．５５，６９．１２，５９．９７，３９．１２，２０．７３，９．４０。
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシイソロイシン（化合物１２ａａ）：融点２５０から２５４℃；［α］Ｄ Ｈ２Ｏ−３０（ｃ，０．２５）；１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）δ４．１０（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２３（ｍ，１Ｈ）１．２３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（５０ＭＨｚ）δ１７４．６４，７１．２９，６０．３５，３８．９６，２１．１２，６．２２。
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシイソロイシン（化合物１３ａａ）：融点１７３℃；［α］Ｄ Ｈ２Ｏ−５．６（ｃ，０．２５）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）δ４．０１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ）１．２７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ）δ１７４．９６，７０．１８，５６．３５，４０．４４，２１．２３，１２．１０。
４−ヒドロキシイソロイシンの例示的な線状及び環状類似体の合成のための一般手順：
マンニッヒ縮合物（２）の異性化の一般手順
最小量の溶媒中の（２Ｓ，３Ｓ）異性体（２）の溶液に、０．４当量のＤＢＮ（１，４−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノン−５−エン）を加え、混合物を開放フラスコ中、室温で一晩混合した。溶媒を、反応混合物の全体にアルゴン流を吹き込んで蒸発させた。粗混合物を最小量の溶媒に再溶解し、上記の手順を、２つのジアステレオ異性体の比率が変わらなくなるまで数回繰り返した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を、高分解能シリカゲルクロマトグラフィーを使用して精製して、主に（２Ｓ，３Ｒ）ジアステレオ異性体を得た。
以下の化合物を、上記で記載した一般手順を使用して調製した。
（２Ｓ，３Ｓ）−エチル−２−（４−メトキシフェニルアミノ）−３−メチル−４−オキソ−ヘキサン酸エチル（２ｂ）の合成
２ｂ：黄色の油状物（７２％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ１．０４（ｔ，３Ｊ（Ｈ８，Ｈ７）＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ８），１．２１（ｔ，３Ｊ（Ｈ１，Ｈ２）＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ１），１．２４（ｄ，３Ｊ（Ｈ９，Ｈ５）＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ９），２．５５（ｑ，３Ｊ（Ｈ７，Ｈ８）＝７．２Ｈｚ２Ｈ，Ｈ７），３．０３（ｍ，１Ｈ，Ｈ５），３．７３（ｓ，３Ｈ，Ｈ１７），３．９０（ｂｒｓ，１Ｈ，Ｈ１０），４，１５（ｑ，３Ｊ（Ｈ２，Ｈ１）＝７．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２），４．３０（ｍ，１Ｈ，Ｈ４）；６．６３−６．６６（ｄ，３Ｊ（Ｈ１２，Ｈ１３）＝９．１Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ１２，Ｈ１６），６．７５−６．７８（ｄ，３Ｊ（Ｈ１２，Ｈ１３）＝９．１Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ１３，Ｈ１５）．１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）：δ７．５３（Ｃ８），１２．５１（Ｃ９），１４．０８（Ｃ１），３４．３２（Ｃ７），４８．３７（Ｃ５），５５．５９（Ｃ１７），５９．６５（Ｃ４），６１．４３（Ｃ２），１１４．７１，１１５．６１（Ｃ１２，Ｃ１３，Ｃ１５，Ｃ１６），１４０．７６（Ｃ１１），１５２．９６（Ｃ１４），１７２．８５（Ｃ３），２１１．８１（Ｃ６）。ＭＳｍ／ｚ：２９４（Ｍ＋１），３１６（Ｍ＋２３）。
（２Ｓ，３Ｒ）−エチル−２−（４−メトキシフェニルアミノ）−３−メチル−４−オキソ−ヘキサン酸エチル（３ｂ）の合成
３ｂ：黄色の油状物（６０％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ１．０６（ｔ，３Ｊ（Ｈ８，Ｈ７）＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ８），１．２２（ｍ，６Ｈ，Ｈ１，Ｈ９），２．５５（ｑ，３Ｊ（Ｈ７，Ｈ８）＝７．２Ｈｚ２Ｈ，Ｈ７），３．０３（ｍ，１Ｈ，Ｈ５），３．７３（ｓ，３Ｈ，Ｈ１７），３．９０（ｂｒｓ，１Ｈ，Ｈ１０），４．１５（ｑ，３Ｊ（Ｈ２，Ｈ１）＝７．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２），４．２６（ｍ，１Ｈ，Ｈ４），６．６３−６．６６（ｄ，３Ｊ（Ｈ１２，Ｈ１３）＝９．１Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ１２，Ｈ１６），６．７５−６．７８（ｄ，３Ｊ（Ｈ１２，Ｈ１３）＝９．１Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ１３，Ｈ１５）．１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）：δ７．４６（Ｃ８），１３．２２（Ｃ９），１４．０８（Ｃ１），３４．９４（Ｃ７），４８．２９（Ｃ５），５５．５９（Ｃ１７），６０．６９（Ｃ４），６１．０７（Ｃ２），１１４．７１，１１５．７７（Ｃ１２，Ｃ１３，Ｃ１５，Ｃ１６），１４０．７０（Ｃ１１），１５３．０３（Ｃ１４），１７２．６８（Ｃ３），２１２．１０（Ｃ６）。ＭＳｍ／ｚ：２９４（Ｍ＋１），３１６（Ｍ＋２３）。
（Ｓ）−エチル−２−（４−メトキシフェニルアミノ）−２−（（Ｓ）−２−オキソ−シクロヘキシル）−酢酸エチル（２ｅ）の合成
２ｅ：褐色の油状物（８５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）：δ１．２１（ｔ，３Ｊ（Ｈ１，Ｈ２）＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ１），１．６５−２．４９（ｍ，８Ｈ，Ｈ７，Ｈ８，Ｈ９，Ｈ１０），２．８１（ｍ，１Ｈ，Ｈ５），３．７４（ｓ，３Ｈ，Ｈ１８），３．８７（ｂｒｓ，１Ｈ，Ｈ１１），４．１４（ｑ，３Ｊ（Ｈ２，Ｈ１）＝７．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２），４．２３（ｄ，３Ｊ（Ｈ４，Ｈ５）＝５．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４），６．７０−６．７３（ｄ，３Ｊ（Ｈ１３，Ｈ１４）＝９．２Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ１３，Ｈ１７），６．７５−６．７８（ｄ，３Ｊ（Ｈ１２，Ｈ１３）＝９．２Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ１４，Ｈ１６）．１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）：δ１４．０８（Ｃ１），２４．７１（Ｃ８），２６．８１（Ｃ９），２９．５４（Ｃ１０），４１．７８（Ｃ７），５３．５０（Ｃ５），５５．６４（Ｃ１８），５８．０５（Ｃ４），６１．０８（Ｃ２）；１１４．７０，１１６．０１（Ｃ１３，Ｃ１４，Ｃ１６，Ｃ１７），１４１．０８（Ｃ１２），１５２．９９（Ｃ１５），１７３．４０（Ｃ３），２１０．０２（Ｃ６）。ＭＳ（ＩＣ）ｍ／ｚ：３０６（Ｍ＋１）。
（Ｓ）−エチル−２−（４−メトキシフェニルアミノ）−２−（（Ｒ）−２−オキソ−シクロヘキシル）−酢酸エチル（３ｅ）の合成
３ｅ：橙色の油状物（６０％、純度９８％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ１．２２（ｔ，３Ｊ（Ｈ１，Ｈ２）＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ１），１．６５−２．４９（ｍ，８Ｈ，Ｈ７，Ｈ８，Ｈ９，Ｈ１０），３．１１（ｍ，１Ｈ，Ｈ５），３．７４（Ｓ，３Ｈ，Ｈ１８），３．９９（ｄ，３Ｊ（Ｈ４，Ｈ５）＝３．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４），４．１５（ｑ，３Ｊ（Ｈ２，Ｈ１）＝７．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２），４．２４（ｂｒｓ，１Ｈ，Ｈ１１），６．６２−６．６５（ｄ，３Ｊ（Ｈ１３，Ｈ１４）＝８．７Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ１３，Ｈ１７），６．７５−６．７８（ｄ，３Ｊ（Ｈ１２，Ｈ１３）＝８．７Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ１４，Ｈ１６）．１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）：δ１４．０４（Ｃ１），２４．４７（Ｃ８），２６．７７（Ｃ９），３０．４５（Ｃ１０），４１．７３（Ｃ７），５３．５１（Ｃ５），５５．６１（Ｃ１８），５８．９９（Ｃ４），６１．０９（Ｃ２），１１４．６７，１１５．５３（Ｃ１３，Ｃ１４，Ｃ１６，Ｃ１７），１４２．０９（Ｃ１２），１５２．６９（Ｃ１５），１７２．９７（Ｃ３），２１０．８７（Ｃ６）。ＭＳ（ＩＣ）ｍ／ｚ：３０６（Ｍ＋１）。
（Ｓ）−エチル−２−（４−メトキシフェニルアミノ）−２−（（Ｓ）−２−オキソ−シクロヘプチル）−酢酸エチル（２ｆ）の合成
２ｆ：酢酸エチルからの再結晶化、黄色の固体（６５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）：１．２０（ｔ，３Ｊ（Ｈ１，Ｈ２）＝７．１Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ１），１．３１−２．０２（ｍ，８Ｈ，Ｈ８，Ｈ９，Ｈ１０，Ｈ１１），２．５２（ｍ，２Ｈ，Ｈ７），２．９２（ｍ，１Ｈ，Ｈ５），３．７３（ｓ，３Ｈ，Ｈ１９），３．９２（ｂｒｓ，１Ｈ，Ｈ１２），４．１３（ｑ，３Ｊ（Ｈ２，Ｈ１）＝７，１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２），４．２６（ｄ，３Ｊ（Ｈ４，Ｈ５）＝５．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４），６．６４−６．６８（ｄ，３Ｊ（Ｈ１４，Ｈ１５）＝９Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ１４，Ｈ１８），６．７３−６．７８（ｄ，３Ｊ（Ｈ１４，Ｈ１５）＝９Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ１５，Ｈ１７）．１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）：δ１４．１１（Ｃ１），２４．７１，２７．１２，２９．２２，２９．８０（Ｃ８，Ｃ９，Ｃ１０，Ｃ１１），４３．８６（Ｃ７），５５．１６（Ｃ５），５５．６４（Ｃ１９），６０．６２（Ｃ４），６１．１７（Ｃ２），１１４．７２，１１５．９９（Ｃ１４，Ｃ１５，Ｃ１７，Ｃ１８），１４０．９３（Ｃ１３），１５３．０５（Ｃ１６），１７３．１４（Ｃ３），２１４．３４（Ｃ６）。ＭＳ（Ｅ）ｍ／ｚ：３４２（Ｍ＋２３）。
（Ｓ）−エチル−２−（４−メトキシフェニルアミノ）−２−（（Ｒ）−２−オキソ−シクロヘプチル）−酢酸エチル（３ｆ）の合成
３ｆ：黄色の油状物（純度９９％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ１．２３（ｔ，３Ｊ（Ｈ１，Ｈ２）＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ１），１．３２−２．０３（ｍ，８Ｈ，Ｈ８，Ｈ９，Ｈ１０，Ｈ１１），２．５４（ｍ，２Ｈ，Ｈ７），３．０３（ｍ，１Ｈ，Ｈ５），３．７３（ｓ，３Ｈ，Ｈ１９），４．１６（ｑ，３Ｊ（Ｈ２，Ｈ１）＝７．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２），４．２９（ｂｒｓ，１Ｈ，Ｈ１２），４．３１（ｄ，３Ｊ（Ｈ４，Ｈ５）＝４．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４），６．６６−６．６９（ｄ，３Ｊ（Ｈ１４，Ｈ１５）＝９．１Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ１４，Ｈ１８），６．７６−６．８０（ｄ，３Ｊ（Ｈ１４，Ｈ１５）＝９．１Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ１５，Ｈ１７）．１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）：δ１４．０９（Ｃ１），２４．１５，２７．１１，２８．９４，２９．８２（Ｃ８，Ｃ９，Ｃ１０，Ｃ１１），４３．８０（Ｃ７），５４．２９（Ｃ５），５５．６２（Ｃ１９），６０．６０（Ｃ４），６１．２１（Ｃ２），１１４．７９，１１５．１５（Ｃ１４，Ｃ１５，Ｃ１７，Ｃ１８），１４０．９２（Ｃ１３），１５２．６６（Ｃ１６），１７２．５０（Ｃ３），２１４．０９（Ｃ６）。ＭＳ（Ｅ）ｍ／ｚ：３４２（Ｍ＋２３）。
（２Ｓ，３Ｓ）−エチル−２−（４−メトキシフェニルアミノ）−４−メチル−３−フェニルペンタン酸エチル（２ｃ）の合成
２ｃ：ヘキサンエーテルからの再結晶化、黄色の固体（７５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）：δ１．２５（ｔ，３Ｊ（Ｈ１，Ｈ２）＝７．１Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ１），２．１５（ｓ，３Ｈ，Ｈ７），３．５１（ｂｒｓ，１Ｈ，Ｈ１４），３．７４（ｓ，３Ｈ，Ｈ２１），４．１９（ｑ，３Ｊ（Ｈ２，Ｈ１）＝７．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２），４．２５（ｄ，３Ｊ（Ｈ４，Ｈ５）＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４），４．６４（ｄ，３Ｊ（Ｈ５，Ｈ４）＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５），６．５８−６．６２（ｄ，３Ｊ（Ｈ１６，Ｈ１７）＝９Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ１６，Ｈ２０），６．７０−６．７４（ｄ．３Ｊ（Ｈ１６，Ｈ１７）＝９Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ１７，Ｈ１９），７．２４−７．３７（ｍ，５Ｈ，Ｈ９，Ｈ１０，Ｈ１１，Ｈ１２，Ｈ１３）．１３Ｃ（ＣＤＣｌ３．７５ＭＨｚ）：δ１４．０９（Ｃ１），２９．１９（Ｃ７），５５．６０（Ｃ２１），５９．７８（Ｃ５）６１．２９（Ｃ２），６１．５３（Ｃ４），１１４．４９，１１６．１２（Ｃ１６，Ｃ１７，Ｃ１９，Ｃ２０），１２８．１２（Ｃ１１），１２９．０４．１２９．１９（Ｃ９，Ｃ１０，Ｃ１２，Ｃ１３），１３４．３４（Ｃ８），１４０．６１（Ｃ１５），１５３．０１（Ｃ１８），１７３．２２（Ｃ３），２０６．０９（Ｃ６）。ＭＳ（Ｅ）ｍ／ｚ：３６４（Ｍ＋２３）。
（２Ｓ，３Ｒ）−エチル−２−（４−メトキシフェニルアミノ）−４−メチル−３−フェニルペンタン酸エチル（３ｃ）の合成
３ｃ：黄色の油状物（純度９０％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ０．８８（ｔ，３Ｊ（Ｈ１，Ｈ２）＝７．１Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ１），２．１７（ｓ，３Ｈ，Ｈ７），３．７４（ｓ，３Ｈ，Ｈ２１），３．７８（ｂｒｓ，１Ｈ，Ｈ１４），３．８４（ｑ，３Ｊ（Ｈ２，Ｈ１）＝７．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２），４．１１（ｄ，３Ｊ（Ｈ４，Ｈ５）＝８．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４），４．５５（ｄ，３Ｊ（Ｈ５，Ｈ４）＝８．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５），６．６５−６．６８（ｄ，３Ｊ（Ｈ１６，Ｈ１７）＝９Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ１６，Ｈ２０），６．７２−６．７５（ｄ，３Ｊ（Ｈ１６，Ｈ１７）＝９Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ１７，Ｈ１９），７．３２（ｂｒｓ，５Ｈ，Ｈ９，Ｈ１０，Ｈ１１，Ｈ１２，Ｈ１３）．１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）：δ１３．３１（Ｃ１），２９．５３（Ｃ７），５５．１１（Ｃ２１），６０．４０（Ｃ２）６１．０７，６１．７７（Ｃ４，Ｃ５），１１４．３０，１１６．１９（Ｃ１６，Ｃ１７，Ｃ１９，Ｃ２０），１２７．７７（Ｃ１１），１２８．６３，１２８．９２（Ｃ９，Ｃ１０，Ｃ１２，Ｃ１３），１３３．８２（Ｃ８），１４０．７０（Ｃ１５），１５２．９６（Ｃ１８），１７２．５４（Ｃ３），２０５．２１（Ｃ６）。ＭＳ（Ｅ）ｍ／ｚ：３６４（Ｍ＋２３）。
（２Ｓ，３Ｓ）−エチル−３−ベンジル−２−（４−メトキシフェニルアミノ）−４−オキソペンタン酸エチル（２ｄ）の合成
２ｄ：黄色の固体（６０％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ１．２６（ｔ，３Ｊ（Ｈ１，Ｈ２）＝７．１Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ１），２．０４（ｓ，３Ｈ，Ｈ７），３．０９（ｍ，２Ｈ，Ｈ８），３．３４（ｍ，１Ｈ，Ｈ５），３．７５（ｓ，３Ｈ，Ｈ２２），４．０８（ｂｒｓ，１Ｈ，Ｈ１５），４．１８（ｑ，３Ｊ（Ｈ２，Ｈ１）＝７．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２），４．１９（ｍ，１Ｈ，Ｈ４），６．４９−６．５２（ｄ，３Ｊ（Ｈ１７，Ｈ１８）＝９Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ１７，Ｈ２１），６．７３−６．７６（ｄ，３Ｊ（Ｈ１７，Ｈ１８）＝９Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ１８，Ｈ２０），７．２４−７．３７（ｍ，５Ｈ，Ｈ９，Ｈ１０，Ｈ１１，Ｈ１２，Ｈ１３）．１３Ｃ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）：δ１４．１４（Ｃ１），３０．９８（Ｃ７），３４．６７（Ｃ８），５５．６８（Ｃ２２），５７．０２（Ｃ５），５８．４１（Ｃ４），６１．５２（Ｃ２），１１４．８１，１１５．３２（Ｃ１７，Ｃ１８，Ｃ２０，Ｃ２１），１２６．６９（Ｃ１２），１２８．６４，１２９．０５（Ｃ１０，Ｃ１１，Ｃ１３，Ｃ１４），１３８．６６（Ｃ９），１４０．３５（Ｃ１６），１５２．９３（Ｃ２２），１７２．５２（Ｃ３），２０９．３６（Ｃ６）。ＭＳ（Ｅ）ｍ／ｚ：３５６（Ｍ＋１），３７８（Ｍ＋２３）。
（２Ｓ，３Ｒ）−エチル−３−ベンジル−２−（４−メトキシフェニルアミノ）−４−オキソペンタン酸エチル（３ｄ）の合成
３ｄ：黄色の油状物（純度９９％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ１．２０（ｔ，３Ｊ（Ｈ１，Ｈ２）＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ１），２．０８（ｓ，３Ｈ，Ｈ７），２．９８（ｍ，２Ｈ，Ｈ８），３．４３（ｍ，１Ｈ，Ｈ５），３．７４（ｓ，３Ｈ，Ｈ２２），４．１３（ｍ，３Ｈ，Ｈ２，Ｈ４），４．４５（ｂｒｓ，１Ｈ，Ｈ１５），６．５８−６．６１（ｄ，３Ｊ（Ｈ１７，Ｈ１８）＝８．８Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ１７，Ｈ２１），６．７６−６．７９（ｄ，３Ｊ（Ｈ１７，Ｈ１８）＝８．８Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ１８，Ｈ２０），７．１７−７．３０（ｍ，５Ｈ，Ｈ９，Ｈ１０，Ｈ１１，Ｈ１２，Ｈ１３）．１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）：δ１３．９３（Ｃ１），３１．０１（Ｃ７），３４．５３（Ｃ８），５５．３３（Ｃ２２），５５．６７（Ｃ５），５８．７９（Ｃ４），６０．９９（Ｃ２），１１４．４８，１１５．４７（Ｃ１７，Ｃ１８，Ｃ２０，Ｃ２１），１２６．４９（Ｃ１２），１２８．４６，１２８．７９（Ｃ１０，Ｃ１１，Ｃ１３，Ｃ１４），１３８．０２（Ｃ９），１４０．７０（Ｃ１６），１５２．７３（Ｃ２２），１７２．７５（Ｃ３），２０９．７７（Ｃ６）。ＭＳ（Ｅ）ｍ／ｚ：３５６（Ｍ＋１），３７８（Ｍ＋２３）。
硝酸第二セリウムアンモニウム（ＣＡＮ）によるγ−オキソ−α−（４−メトキシフェニルアミノ）エステルのｐ−メトキシフェニル（ＰＭＰ）基の脱保護の一般手順
ＣＨ３ＣＮ（６ｍｌ）中のγ−オキソ−α−（４−メトキシフェニルアミノ）エステル（１０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、水（６０ｍＬ）中の硝酸第二セリウムアンモニウム（ＣＡＮ、３当量）の溶液を、急速ではあるが滴下により撹拌しながら加えた。反応混合物を０℃で４５分間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）を、反応混合物に加え、相を分離した。有機相を、０．１Ｎ ＨＣｌ水溶液（６０ｍＬ）で洗浄した。水相を合わせ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１３０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＣＯ３（２Ｎ）でｐＨ７に塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１５０ｍＬ）で再び抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、γ−オキソ−α−アミノエステルを得た。以下の化合物を、上記で記載した一般手順を使用して調製した。
（２Ｓ，３Ｒ）−エチル−２−アミノ−３−メチル−４−オキソペンタン酸エチル（６ａ）の合成
６ａ：透明な油状物（８８％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ１．１６（ｄ，３Ｊ（Ｈ８，Ｈ５）＝７．５Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ８），１．２４（ｔ，３Ｊ（Ｈ１，Ｈ２）＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ１），１．７０（ｂｒｓ，１Ｈ，Ｈ９），２．１７（ｓ，３Ｈ，Ｈ７），２．９２（ｍ，１Ｈ，Ｈ５），３．５３（ｄ，３Ｊ（Ｈ４，Ｈ５）＝６．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４），４．１６（ｑ，３Ｊ（Ｈ２，Ｈ１）＝７，２Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ２）．１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）：δ１３．２５（Ｃ８），１４．００（Ｃ１），２８．７３（Ｃ７），５０．１８（Ｃ５），５６．７２（Ｃ４），６０．８９（Ｃ２），１７４．２６（Ｃ３），２１０．０６（Ｃ６）。ＭＳ（ＩＣ）ｍ／ｚ：１７４（Ｍ＋１）。
（２Ｓ，３Ｓ）−エチル−２−アミノ−３−メチル−４−オキソペンタン酸エチル（４ａ）の合成
４ａ：透明な油状物（８８％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ１．１１（ｄ，３Ｊ（Ｈ８，Ｈ５）＝７．１Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ８），１．２５（ｔ，３Ｊ（Ｈ１，Ｈ２）＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ１），１．７０（ｂｒｓ，１Ｈ，Ｈ９），２．２０（ｓ，３Ｈ，Ｈ７），２．９２（ｍ，１Ｈ，Ｈ５），３．８６（ｄ，３Ｊ（Ｈ４，Ｈ５）＝４．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４），４．１６（ｑ，３Ｊ（Ｈ２，Ｈ１）＝７，２Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ２）．１３Ｃ（ＣＤＣｌ３，５０ＭＨｚ）：δ１０．８２（Ｃ８），１４．０７（Ｃ１），２８．２４（Ｃ７），４９．６４（Ｃ５），５５．２６（Ｃ４），６１．１６（Ｃ２），１７４．１８（Ｃ３），２０９．８０（Ｃ６）。ＭＳ（ＩＣ）ｍ／ｚ：１７４（Ｍ＋１）。
（２Ｓ，３Ｓ）−エチル−２−アミノ−３−メチル−４−オキソヘキサン酸エチル（４ｂ）の合成
４ｂ：透明な油状物（８４％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ１．０４（ｔ，３Ｊ（Ｈ８，Ｈ７）＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ８），１．１１（ｄ，３Ｊ（Ｈ９，Ｈ５）＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ９），１．２５（ｔ，３Ｊ（Ｈ１，Ｈ２）＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ１），２．５２（ｑ，３Ｊ（Ｈ７，Ｈ８）＝７．２Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ７），２．９１（ｍ，１Ｈ，Ｈ５），３．８４（ｄ，３Ｊ（Ｈ４，Ｈ５）＝５．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４），４．１６（ｑ，３Ｊ（Ｈ２，Ｈ１）＝７．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２）．１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）：δ７．５８（Ｃ８），１１．２３（Ｃ９），１４．０９（Ｃ１），３４．０３（Ｃ７），４８．７４（Ｃ５），５５．４５（Ｃ４），６１．１０（Ｃ２），１７４．１５（Ｃ３），２１２．４４（Ｃ６）。ＭＳ（ＩＣ）ｍ／ｚ：１８８（Ｍ＋１）。
（２Ｓ，３Ｒ）−エチル−２−アミノ−３−メチル−４−オキソヘキサン酸エチル（６ｂ）の合成
６ｂ：透明な油状物（８４％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ１．０２（ｔ，３Ｊ（Ｈ８，Ｈ７）＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ８），１．１４（ｄ，３Ｊ（Ｈ９，Ｈ５）＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ９），１．２４（ｔ，３Ｊ（Ｈ１，Ｈ２）＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ１），２．５０（ｑ，３Ｊ（Ｈ７，Ｈ８）＝７．２Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ７），２．９１（ｍ，１Ｈ，Ｈ５），３．５３（ｄ，３Ｊ（Ｈ４，Ｈ５）＝６．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４），４．１６（ｑ，３Ｊ（Ｈ２，Ｈ１）＝７．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２）．１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）：δ７．４６（Ｃ８），１３．６９（Ｃ９），１４．０９（Ｃ１），３４．９８（Ｃ７），４９．２２（Ｃ５），５７．０４（Ｃ４），６０．９４（Ｃ２），１７４．４８（Ｃ３），２１２．８９（Ｃ６）。ＭＳ（ＩＣ）ｍ／ｚ：１８８（Ｍ＋１）。
（Ｓ）−エチル−２−アミノ−２−（（Ｓ）−２−オキソシクロヘキシル）酢酸エチル（４ｅ）の合成
４ｅ：透明な油状物（８０％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ１．２６（ｔ，３Ｊ（Ｈ１，Ｈ２）＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ１），１．６２−２．０９（ｍ，６Ｈ，Ｈ８，Ｈ９，Ｈ１０），２．２５−２．４５（ｍ，２Ｈ，Ｈ７），２．９８（ｍ，１Ｈ，Ｈ５），３．３５（ｄ，３Ｊ（Ｈ４，Ｈ５）＝４．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４），４．１７（ｑ，３Ｊ（Ｈ２，Ｈ１）＝７．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２）．１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）：δ１４．１４（Ｃ１），２４．８７，２７．１１，３０．７６（Ｃ８，Ｃ９，Ｃ１０），４１．９４（Ｃ７），５３．７０，５５．３３（Ｃ４，Ｃ５），６０．９６（Ｃ２），１７４．４０（Ｃ３），２１１．２０（Ｃ６）。
（Ｓ）−エチル−２−アミノ−２−（（Ｒ）−２−オキソシクロヘキシル）酢酸エチル（６ｅ）の合成
６ｅ：透明な油状物（８０％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ１．２６（ｔ，３Ｊ（Ｈ１，Ｈ２）＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ１），１．６２−２．０９（ｍ，６Ｈ，Ｈ８，Ｈ９，Ｈ１０），２．２５−２．４５（ｍ，２Ｈ，Ｈ７），２．９８（ｍ，１Ｈ，Ｈ５），３．３５（ｄ，３Ｊ（Ｈ４，Ｈ５）＝４．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４），４．１７（ｑ，３Ｊ（Ｈ２，Ｈ１）＝７．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２）．１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）：δ１４．１４（Ｃ１），２４．８７，２７．１１，３０．７６（Ｃ８，Ｃ９，Ｃ１０），４１．９４（Ｃ７），５３．７０，５５．３３（Ｃ４，Ｃ５），６０．９６（Ｃ２），１７４．４０（Ｃ３），２１１．２０（Ｃ６）。
（Ｓ）−エチル−２−アミノ−２−（（Ｓ）−２−オキソシクロヘプチル）酢酸エチル（４ｆ）の合成
４ｆ：透明な油状物（８０％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ１．２６（ｔ，３Ｊ（Ｈ１，Ｈ２）＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ１），１．３１−２．０２（ｍ，８Ｈ，Ｈ８，Ｈ９，Ｈ１０，Ｈ１１），２．５２（ｍ，２Ｈ，Ｈ７），２．９２（ｍ，１Ｈ，Ｈ５），３．８３（ｄ，３Ｊ（Ｈ４，Ｈ５）＝４．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４），４．１８（ｑ，３Ｊ（Ｈ２，Ｈ１）＝７．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２）．１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）：δ１４．１５（Ｃ１），２３．９２，２６．５５，２９．５７，２９．８７（Ｃ８，Ｃ９，Ｃ１０，Ｃ１１），４３．８７（Ｃ７），５５．２４，５６．０８（Ｃ４，Ｃ５），６１．０３（Ｃ２），１７４．５８（Ｃ３），２１４．７１（Ｃ６）。
（Ｓ）−エチル−２−アミノ−２−（（Ｒ）−２−オキソシクロヘプチル）酢酸エチル（６ｆ）の合成
６ｆ：透明な油状物（８０％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ１．２８（ｔ，３Ｊ（Ｈ１，Ｈ２）＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ１），１．３１−２．０２（ｍ，８Ｈ，Ｈ８，Ｈ９，Ｈ１０，Ｈ１１），２．５２（ｍ，２Ｈ，Ｈ７），３．０７（ｍ，１Ｈ，Ｈ５），３．５６（ｄ，３Ｊ（Ｈ４，Ｈ５）＝４．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４），４．１８（ｑ，３Ｊ（Ｈ２，Ｈ１）＝７．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２）．１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５０ＭＨｚ）：δ１３．９５（Ｃ１），２３．６７，２８．１９，２９．２３，２９．４５（Ｃ８，Ｃ９，Ｃ１０，Ｃ１１），４３．７３（Ｃ７），５４．８７，５７．２０（Ｃ４，Ｃ５），６０．７８（Ｃ２），１７４．２３（Ｃ３），２１４．３３（Ｃ６）。
（２Ｓ，３Ｓ）−エチル−２−アミノ−４−オキソ−３−フェニルペンタン酸エチル（４ｃ）の合成
４ｃ：透明な油状物（６５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）：δ１．２４（ｔ，３Ｊ（Ｈ１，Ｈ２）＝７．１Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ１），１．４７（ｂｒｓ，２Ｈ，Ｈ１４），２．０６（ｓ，３Ｈ，Ｈ７），４．１２（ｍ，４Ｈ，Ｈ２，Ｈ５，Ｈ４），７．２０−７．３３（ｍ，５Ｈ，Ｈ９，Ｈ１０，Ｈ１１，Ｈ１２，Ｈ１３）．１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５０ＭＨｚ）：δ１３．８５（Ｃ１），２９．０３（Ｃ７），５５．７９（Ｃ４），６０．９２（Ｃ２），６２．２０（Ｃ５），１２７．８６（Ｃ１１），１２８．８５，１２９．０２（Ｃ９，Ｃ１０，Ｃ１２，Ｃ１３），１３４．２７（Ｃ８），１７３．３４（Ｃ３），２０６．６９（Ｃ６）。
（２Ｓ，３Ｒ）−エチル−２−アミノ−４−オキソ−３−フェニルペンタン酸エチル（６ｃ）の合成
６ｃ：透明な油状物（６５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ０．９１（ｔ，３Ｊ（Ｈ１，Ｈ２）＝７．１Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ１），１．６３（ｂｒｓ，２Ｈ，Ｈ１４），２．０８（ｓ，３Ｈ，Ｈ７），３．９３（ｍ，４Ｈ，Ｈ２，Ｈ５，Ｈ４），７．１８−７．３１（ｍ，５Ｈ，Ｈ９，Ｈ１０，Ｈ１１，Ｈ１２，Ｈ１３）．１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）：δ１３．５６（Ｃ１），２９．７９（Ｃ７），５７．１８（Ｃ４），６０．５０（Ｃ２），６３．５４（Ｃ５），１２７．７７（Ｃ１１），１２８．６６，１２８．９１（Ｃ９，Ｃ１０，Ｃ１２，Ｃ１３），１３４．７３（Ｃ８），１７３．７３（Ｃ３），２０６．５９（Ｃ６）。
（２Ｓ，３Ｓ）−エチル−２−アミノ−３−ベンジル−４−オキソペンタン酸エチル（４ｄ）の合成
４ｄ：透明な油状物（５０％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ１．２６（ｔ，３Ｊ（Ｈ１，Ｈ２）＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ１），２．０２（ｓ，３Ｈ，Ｈ７），２．９６（ｍ，２Ｈ，Ｈ８），３．２７（ｍ，１Ｈ，Ｈ５），３．７９（ｄ，３Ｊ（Ｈ４，Ｈ５）＝５．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４），４．１３（ｍ，１Ｈ，Ｈ２），７．１４−７．３１（ｍ，５Ｈ，Ｈ１０，Ｈ１１，Ｈ１２，Ｈ１３，Ｈ１４）．１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）：δ１４．１２（Ｃ１），３０．６１（Ｃ７），３３．４１（Ｃ８），５５．０４（Ｃ５），５７．４１（Ｃ４），６１．３５（Ｃ２），１２６．４６（Ｃ１２），１２８．５１，１２８．９７（Ｃ１０，Ｃ１１，Ｃ１３，Ｃ１４），１３８．９５（Ｃ９），１７３．８３（Ｃ３），２０９．７１（Ｃ６）。
（２Ｓ，３Ｒ）−エチル−２−アミノ−３−ベンジル−４−オキソペンタン酸エチル（６ｄ）の合成
６ｄ：透明な油状物（５０％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：１．２７（ｔ，３Ｊ（Ｈ１，Ｈ２）＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ１），２．０４（ｓ，３Ｈ，Ｈ７），２．９６（ｍ，２Ｈ，Ｈ８），３．２７（ｍ，１Ｈ，Ｈ５），３．４４（ｄ，３Ｊ（Ｈ４，Ｈ５）＝５．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４），４．１７（ｍ，１Ｈ，Ｈ２），７．１７−７．３３（ｍ，５Ｈ，Ｈ１０，Ｈ１１，Ｈ１２，Ｈ１３，Ｈ１４）．１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）：δ１４．１０（Ｃ１），３１．１８（Ｃ７），３４．７３（Ｃ８），５５．４０（Ｃ５），５６．５５（Ｃ４），６１．０９（Ｃ２），１２６．５２（Ｃ１２），１２８．５６，１２８．８４（Ｃ１０，Ｃ１１，Ｃ１３，Ｃ１４），１３８．６２（Ｃ９），１７４．７８（Ｃ３），２１０．４３（Ｃ６）。
γ−オキソ−α−アミノエステルの加水分解の一般手順
Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ（０．３５Ｍ）中のγ−オキソ−α−アミノエステルの溶液に、２Ｎ ＫＯＨ水溶液（１．１当量）を滴加し、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。２Ｎ ＨＣｌ水溶液を加えてｐＨを６に調整した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。以下の化合物を、上記で記載した一般手順を使用して調製した。
（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−４−オキソペンタン酸（５ａ）の合成
５ａ：油状物（５０％）。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ１．２６（ｄ，３Ｊ（Ｈ６，Ｈ３）＝７．５Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ６），２．３３（Ｓ，３Ｈ，Ｈ５），３．３６（ｍ，１Ｈ，Ｈ３），４．１０（ｄ，３Ｊ（Ｈ２，Ｈ３）＝３．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２）．１３Ｃ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，５０ＭＨｚ）：δ１０．８５（Ｃ６），２８．１５（Ｃ５），４６．６１（Ｃ３），５５．１７（Ｃ２），１７３．４８（Ｃ１），２１４．７６（Ｃ４）。
（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−メチル−４−オキソペンタン酸（７ａ）の合成
７ａ：油状物（５６％）。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ１．３１（ｄ，３Ｊ（Ｈ６，Ｈ３）＝７．５Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ６），２．３０（ｓ，３Ｈ，Ｈ５），３．３６（ｍ，１Ｈ，Ｈ３），３．９５（ｄ，３Ｊ（Ｈ２，Ｈ３）＝５．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２）．１３Ｃ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，５０ＭＨｚ）：δ１２．４８（Ｃ６），２８．３８（Ｃ５），４６．７６（Ｃ３），５６．３９（Ｃ２），１７３．３２（Ｃ１），２１４．５４（Ｃ４）。
（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−４−ヘキサン酸（５ｂ）の合成
５ｂ：橙色の油状物（８０％）。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，２００ＭＨｚ）：δ１．０２（ｔ，３Ｊ（Ｈ６，Ｈ５）＝６．９Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ６），１．２１（ｄ，３Ｊ（Ｈ７，Ｈ３）＝７．５Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ７），２．６７（ｍ，２Ｈ，Ｈ５），３．３５（ｍ，１Ｈ，Ｈ３），４．０４（ｄ．３Ｊ（Ｈ２．Ｈ３）＝４．１Ｈｚ．１Ｈ．Ｈ２）．１３Ｃ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ．５０ＭＨｚ）：δ７．３０（Ｃ６），１１．２０（Ｃ７），３４．５６（Ｃ５），４５．６４（Ｃ３），５６．７２（Ｃ２），１７３．５３（Ｃ１），２１７．４９（Ｃ４）。
（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−メチル−４−ヘキサン酸（７ｂ）の合成
７ｂ：橙色の油状物（８０％）。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ．２００ＭＨｚ）：δ１．０２（ｍ，３Ｈ，Ｈ６），１．２９（ｄ，３Ｊ（Ｈ７，Ｈ３）＝７．５Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ７），２．６７（ｍ，２Ｈ，Ｈ５），３．３５（ｍ，１Ｈ，Ｈ３），３．８９（ｄ，３Ｊ（Ｈ２，Ｈ３）＝４．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２），１３Ｃ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，５０ＭＨｚ）：δ７．３０（Ｃ６），１２．９９（Ｃ７），３４．７５（Ｃ５），４５．６４（Ｃ３），５５．５０（Ｃ２），１７３．３２（Ｃ１），２１７．７０（Ｃ４）。
（Ｓ）−２−アミノ−２−（（Ｓ）−２−シクロヘキシル）酢酸（５ｅ）の合成
５ｅ：黄色の油状物（６３％）。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ１．７２（ｍ，４Ｈ，Ｈ６，Ｈ７），１．８９−２．１７（ｍ，４Ｈ，Ｈ５，Ｈ８），２．５４（ｍ，１Ｈ，Ｈ３），３．２５（ｍ，１Ｈ，Ｈ３），４．１７（ｄ，３Ｊ（Ｈ２，Ｈ３）＝２．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２），１３Ｃ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，５０ＭＨｚ）：δ２４．５４（Ｃ６），２７．１０（Ｃ７），２７．８７（Ｃ８），４１．７４（Ｃ５），５０．７５（Ｃ２），５３．６６（Ｃ３），１７３．６６（Ｃ１），２１５．３０（Ｃ４）。
（Ｓ）−２−アミノ−２−（（Ｒ）−２−シクロヘキシル）酢酸（７ｅ）の合成
７ｅ：油状物（６３％）。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ１．７２（ｍ，４Ｈ，Ｈ６，Ｈ７），１．８９−２．１７（ｍ，４Ｈ，Ｈ５，Ｈ８），２．５４（ｍ，１Ｈ，Ｈ３），３．２５（ｍ，１Ｈ，Ｈ３），３．７４（ｄ，３Ｊ（Ｈ２，Ｈ３）＝４．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２）．１３Ｃ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，５０ＭＨｚ）：５２４．７６（Ｃ６），２７．４４（Ｃ７），３１．３４（Ｃ８），４２．０６（Ｃ５），５０．７５（Ｃ２），５５．１４（Ｃ３），１７３．６６（Ｃ１），２１５．５４（Ｃ４）。
（Ｓ）−２−アミノ−２−（（Ｓ）−２−シクロヘプチル）酢酸（５ｆ）の合成
５ｆ：透明な油状物（７０％）。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ１．３１−２．０１（ｍ，８Ｈ，Ｈ６，Ｈ７，Ｈ８，Ｈ９），２．４５−２．７７（ｍ，２Ｈ，Ｈ５），３．４３（ｍ，１Ｈ，Ｈ３），４．０５（ｄ，３Ｊ（Ｈ２，Ｈ３）＝２．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２）．１３Ｃ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，７５ＭＨｚ）：δ２３．２２，２５．９７，２９．２９，２９．７１（Ｃ６，Ｃ７，Ｃ８，Ｃ９）；４３．４８（Ｃ５），５１．６４（Ｃ３），５５．９６（Ｃ２），１７３．７３（Ｃ１），２１９．０５（Ｃ４）。
（Ｓ）−２−アミノ−２−（（Ｒ）−２−シクロヘプチル）酢酸（７ｆ）の合成
７ｆ：透明な油状物（７０％）。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ１．３１−２．０１（ｍ，８Ｈ，Ｈ６，Ｈ７，Ｈ８，Ｈ９），２．４５−２．７７（ｍ，２Ｈ，Ｈ５），３．４３（ｍ，１Ｈ，Ｈ３），３．８７（ｄ，３Ｊ（Ｈ２，Ｈ３）＝４．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２）．１３Ｃ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，７５ＭＨｚ）：δ２３．２２，２７．９１，２８．９３，２９．２６（Ｃ６，Ｃ７，Ｃ８，Ｃ９），４３．７９（Ｃ５），５１．３９（Ｃ３），５７．３９（Ｃ２），１７３．５３（Ｃ１），２１９．５２（Ｃ４）。
（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−３−フェニルペンタン酸（５ｃ）の合成
５ｃ：透明な油状物（６０％）。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ２．２０（ｓ，３Ｈ，Ｈ５），４．０８（ｄ，３Ｊ（Ｈ２，Ｈ３）＝６．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２），４．５９（ｄ，３Ｊ（Ｈ３，Ｈ２）＝６．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３），７．２８−７．４９（ｍ，５Ｈ，Ｈ７，Ｈ８，Ｈ９，Ｈ１０，Ｈ１１）．１３Ｃ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，７５ＭＨｚ）：δ２９．１２（Ｃ５），５７．２８（Ｃ２），５８．５５（Ｃ３），１２８．６８（Ｃ９），１２９．７３，１３０．０５（Ｃ７，Ｃ８，Ｃ１０，Ｃ１１），１３３．４４（Ｃ６），１７３．４３（Ｃ１），２１１．１７（Ｃ４）。
（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−４−オキソ−３−フェニルペンタン酸（７ｃ）の合成
７ｃ：透明な油状物（６０％）。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ２．２３（ｓ，３Ｈ，Ｈ５），４．３７（ｄ，３Ｊ（Ｈ２，Ｈ３）＝６．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２），４．５７（ｄ，３Ｊ（Ｈ３，Ｈ２）＝６．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３），７．２８−７．４９（ｍ，５Ｈ，Ｈ７，Ｈ８，Ｈ９，Ｈ１０，Ｈ１１）．１３Ｃ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，７５ＭＨｚ）：δ２９．１３（Ｃ５），５６．０１（Ｃ２），５８．９４（Ｃ３），１２９．２０（Ｃ９），１２９．５０，１３０．１３（Ｃ７，Ｃ８，Ｃ１０，Ｃ１１），１３２．０３（Ｃ６），１７３．４３（Ｃ１），２１１．１７（Ｃ４）。
（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−ベンジル−４−オキソペンタン酸（５ｄ）の合成
５ｄ：透明な油状物（７０％）。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ２．０１（ｓ，３Ｈ，Ｈ５），２．９６（ｍ，２Ｈ，Ｈ６），３．６１（ｍ，１Ｈ，Ｈ３），４．０１（ｍ，１Ｈ，Ｈ２），７．２９−７．４６（ｍ，５Ｈ，Ｈ８，Ｈ９，Ｈ１０，Ｈ１１，Ｈ１２）．１３Ｃ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，７５ＭＨｚ）：δ３１．１０（Ｃ５），３３．６９（Ｃ６），５４．１０（Ｃ３），５５．５９（Ｃ２），１２７．４０（Ｃ１０），１２９．３２，１２９．４３（Ｃ８，Ｃ９，Ｃ１１，Ｃ１２），１３８．０７（Ｃ７），１７３．８２（Ｃ１），２１４．９２（Ｃ４）。
（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−ベンジル−４−オキソペンタン酸（７ｄ）の合成
７ｄ：透明な油状物（７０％）。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ２．１０（ｓ，３Ｈ，Ｈ５），２．９２−３．２０（ｍ，２Ｈ，Ｈ６），３．７６（ｍ，１Ｈ，Ｈ３），３．８１（ｍ，１Ｈ，Ｈ２），７．２９−７．４６（ｍ，５Ｈ，Ｈ８，Ｈ９，Ｈ１０，Ｈ１１，Ｈ１２）．１３Ｃ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，７５ＭＨｚ）：δ３０．９７（Ｃ５），３４．３５（Ｃ６），５３．７７（Ｃ３），５５．５９（Ｃ２），１２７．５４（Ｃ１０），１２９．２２，１２９．３２（Ｃ８，Ｃ９，Ｃ１１，Ｃ１２），１３７．９１（Ｃ７），１７３．３７（Ｃ１），２１５．２６（Ｃ４）。
γ−オキソ−α−アミノ−エステルの還元の一般手順
γ−オキソ−α−アミノ−エステルの脱保護−還元に関わる一般的な１工程法：
ＭｅＣＮ（６ｍＬ）中のγ−オキソ−α−アミノ−エステル（１０ｍｍｏｌ）の溶液に、水（６０ｍＬ）中のＣＡＮ（３当量）の溶液を、急速ではあるが滴下して加え、同時に反応混合物の温度を０℃に保持した。反応混合物を０℃で４５分間撹拌した。ジクロロメタン（６０ｍＬ）を、反応混合物に加え、相を分離した。有機相をＨＣｌ水溶液（０．１Ｎ、６０ｍＬ）で洗浄し、水相を合わせ、ジクロロメタンで２回洗浄した。水相を、Ｎａ２ＣＯ３（２Ｎ）の水溶液でｐＨ７に塩基性化し、０℃に冷却した。上記の溶液にＮａＢＨ４（１．５当量）を加え、混合物を０℃で９０分間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。アミノラクトン又はγ−ヒドロキシ−α−アミノ−エステルを含有する粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な化合物を得た。
水素化ホウ素ナトリウムによるγ−オキソ−α−アミノ−エステルの還元の一般手順：
ＭｅＣＮ（６ｍＬ）中のγ−オキソ−α−アミノ−エステル（１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（１．２当量）を加え、反応混合物を９０分間撹拌した。水（４０ｍＬ）を加えて、過剰水素化物を中和し、続いてジクロロメタン（４０ｍＬ）を加えた。相を分離した後、水相をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗γ−ヒドロキシ−α−アミノ−エステルを、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な生成物を得た。
水素化ホウ素ナトリウム及びＣｅＣｌ３．７Ｈ２Ｏによるγ−オキソ−α−アミノ−エステルの還元の一般手順：
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のγ−オキソ−α−アミノ−エステル（１０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＣｅＣｌ３．７Ｈ２Ｏ（０．４当量）を加えた。反応混合物を０℃で５分間撹拌し、続いてＮａＢＨ４（１．２当量）を加え、９０分間撹拌した。水（４０ｍＬ）を加えて、過剰水素化物を中和し、続いてジクロロメタン（４０ｍＬ）を加えた。相を分離した後、水相をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗γ−ヒドロキシ−α−アミノ−エステルを、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な生成物を得た。
ラネーニッケルによるγ−オキソ−α−アミノ−エステルの還元の一般手順：
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のγ−オキソ−α−アミノ−エステル（１０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、市販のラネーニッケルをへらにより多く加えて、灰黒色の溶液を得て、反応混合物を激しく撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、水素ガスでパージした。反応混合物を水素雰囲気下（１気圧）、室温で２４時間撹拌した。粗反応混合物をセライトで濾過し、続いて、アミノラクトン及び／又はγ−ヒドロキシ−α−アミノ−エステルを含有する錯体反応混合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な生成物を得た。
以下の化合物を、上記で記載した一般手順を使用して調製した。
化合物８ｂの合成
８ｂ：１工程脱保護−還元シーケンス化合物に従って、ジアステレオマー混合物を、透明な油状物として５６％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ０．７７（ｄ，３Ｊ（Ｈ６，Ｈ５）＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ６），０．９１（ｔ，３Ｊ（Ｈ９，Ｈ８）＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ９），１．２５（ｔ，３Ｊ（Ｈ１，Ｈ２）＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ１），１．３１−１．５９（ｍ，１Ｈ，Ｈ７），１．９９（ｍ，１Ｈ，Ｈ５），３．６２（ｄ，３Ｊ（Ｈ４，Ｈ５）＝２．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４），３．７８（ｍ，１Ｈ，Ｈ７），４．１６（ｑ，３Ｊ（Ｈ２，Ｈ１）＝７．２Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ２）。
化合物９ｂの合成
９ｂ：１工程脱保護−還元シーケンス又は非保護エチルエステルの還元のいずれかに従って、ジアステレオマー混合物を、透明な油状物として４０％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ１．０７（ｔ，３Ｊ（Ｈ８，Ｈ７）＝７．５Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ８），１．２３（ｄ，３Ｊ（Ｈ５，Ｈ４）＝５．３Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ５），１．６３（ｍ，１Ｈ，Ｈ４），１．８５（ｍ，１Ｈ，Ｈ７），３．２４（ｄ，３Ｊ（Ｈ２，Ｈ４）＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２），３．９１（ｍ，１Ｈ，Ｈ６）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ１．０６（ｔ，３Ｊ（Ｈ８，Ｈ７）＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ８），１．１７（ｄ，３Ｊ（Ｈ５，Ｈ４）＝６．８Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ５），１．４３−１．６７（ｍ，１Ｈ，Ｈ７），２．３４（ｍ，１Ｈ，Ｈ４），３．２６（ｄ，３Ｊ（Ｈ２，Ｈ４）＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２），４．４１（ｍ，１Ｈ，Ｈ６），ＭＳ（ＩＣ）ｍ／ｚ：１４４（Ｍ＋１）。
化合物８ｅの合成
８ｅ：１工程脱保護−還元シーケンス又はラネーニッケルによる非保護エチルエステルの還元のいずれかに従って、ジアステレオマー混合物を、透明な油状物として５６％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）：δ１．２３（ｔ，３Ｊ（Ｈ１，Ｈ２）＝７．１Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ１），１．１５−１，９８（ｍ，９Ｈ，Ｈ５，Ｈ７，Ｈ８，Ｈ９，Ｈ１０），３．１５（ｂｒｓ，３Ｈ，Ｈ１１，Ｈ１２），３．４６（ｍ，１Ｈ，Ｈ６），３．６１（ｄ，３Ｊ（Ｈ４１，Ｈ５）＝２．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４１），３．９１（ｄ，３Ｊ（Ｈ４２，Ｈ５）＝２．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４２），４．１４（ｑ，３Ｊ（Ｈ２，Ｈ１）＝７．１Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ２）．１３Ｃ１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５０ＭＨｚ）：δ１４．１１（Ｃ１），１９．１７，２５．３３，２５．６１（Ｃ８，Ｃ９，Ｃ１０），３３．０１（Ｃ７），４２．３３（Ｃ５），５８．６９（Ｃ４），６１．０９（Ｃ２），７０．７７（Ｃ６），１７４．４７（Ｃ３），１３Ｃ２ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５０ＭＨｚ）δ１４．１１（Ｃ１），２４．６５，２５．０７，２５．３３（Ｃ８，Ｃ９，Ｃ１０），３５．５７（Ｃ７），４７．８３（Ｃ５），５４．５１（Ｃ４），６０．８４（Ｃ２），７０．２２（Ｃ６），１７５．１０（Ｃ３）。
化合物（３Ｓ，３ａＳ，８ａＳ）−３−アミノ−オクタヒドロシクロヘプタ〔ｂ〕フラン−２−オン（９ｆ−ＳＳＳ）の合成
９ｆ（ＳＳＳ）：１工程脱保護−還元シーケンスに従って、透明な油状物として６８％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ１．１２−２．３７（ｍ，１０Ｈ，Ｈ４，Ｈ５，Ｈ６，Ｈ７，Ｈ８），２．４０（ｍ，１Ｈ，Ｈ３），３．３０（ｄ，３Ｊ（Ｈ２，Ｈ３）＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２），４．５１（ｍ，１Ｈ，Ｈ９）．１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）：δ２５．５９，２５．７０，２９．５９，３０．６７，３０．７３（Ｃ４，Ｃ５，Ｃ６，Ｃ７，Ｃ８），４６．４７（Ｃ３），５６．２２（Ｃ２），８２．６１（Ｃ９），１７８．３０（Ｃ１）。
化合物（３Ｓ，３ａＳ，８ａＲ）−３−アミノ−オクタヒドロシクロヘプタ〔ｂ〕フラン−２−オン（９ｆ−ＳＳＲ）の合成
９ｆ（ＳＳＲ）：アミノエステル中間体のラネーニッケル還元に従って、透明な油状物を５５％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ１．１０−２．２５（ｍ，１１Ｈ，Ｈ３，Ｈ４，Ｈ５，Ｈ６，Ｈ７，Ｈ８），３．２３（ｄ，３Ｊ（Ｈ２，Ｈ３）＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２），４．０２（ｍ，１Ｈ，Ｈ９）．１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）：δ２４．２４，２５．２８，２７．１１，２８．４７，３２．７８（Ｃ４，Ｃ５，Ｃ６，Ｃ７，Ｃ８），５０．４２（Ｃ３），５８．２３（Ｃ２），８２．０４（Ｃ９），１７８．０４（Ｃ１）。
化合物（３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−４−フェニル−ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（９ｃ−ＳＳＳ）の合成
９ｃ（ＳＳＳ）：１工程脱保護−還元工程から、又はＮａＢＨ４若しくはＮａＢＨ４／ＣｅＣｌ３．７Ｈ２Ｏによるアミノエステルの還元から、透明な油状物として３７％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）：δ０．９９（ｄ，３Ｊ（Ｈ５，Ｈ４）＝６．６Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ５），１．５７（ｂｒｓ，２Ｈ，Ｈ１２），３．６２（ｄｄ，３Ｊ（Ｈ３，Ｈ２）＝１１．７Ｈｚ，３Ｊ（Ｈ３，Ｈ４）＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３），４．０９（ｄ，３Ｊ（Ｈ２，Ｈ３）＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２），４．８６（ｑｕｉｎｔ，３Ｊ（Ｈ４，Ｈ５）＝３Ｊ（Ｈ４，Ｈ３）＝７．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４），７．２１−７．３７（ｍ，５Ｈ，Ｈ７，Ｈ８，Ｈ９，Ｈ１０，Ｈ１１），１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５０ＭＨｚ）：δ１６．８８（Ｃ５），５２．０７，５２．６０（Ｃ２，Ｃ３），７７．１０（Ｃ４），１２７．７６，１２８．９６（Ｃ７，Ｃ８，Ｃ９，Ｃ１０，Ｃ１１），１３５．１１（Ｃ６），１７７．６６（Ｃ１）。
化合物（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−４−フェニル−ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（９ｃ−ＳＳＲ）の合成
９ｃ（ＳＳＲ）：ラネーニッケルによるアミノエステルの還元から、透明な油状物として３７％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ１．４１（ｄ，３Ｊ（Ｈ５，Ｈ４）＝６．０Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ５），１．７６（ｂｒｓ，２Ｈ，Ｈ１２），２．９３（ｔ，３Ｊ（Ｈ３，Ｈ２）＝３Ｊ（Ｈ３，Ｈ４）＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３），３．９４（ｄ，３Ｊ（Ｈ２，Ｈ３）＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２），４．５３（ｍ，１Ｈ，Ｈ４），７．２７−７．４１（ｍ，５Ｈ，Ｈ７，Ｈ８，Ｈ９，Ｈ１０，Ｈ１１）．１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）：δ１８．４８（Ｃ５），５８．６３，５９．１１（Ｃ２，Ｃ３），７８．７９（Ｃ４），１２７．５６，１２９．０８（Ｃ７，Ｃ８，Ｃ１０，Ｃ１１），１２７．６８（Ｃ９），１３５．８０（Ｃ６），１７６．６０（Ｃ１）。
化合物９ｄの合成
９ｄ：１工程脱保護−還元シーケンスから、１：１ジアステレオマー混合物を透明な油状物として６８％で得た。１Ｈ１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ１，２５（ｄ，３Ｊ（Ｈ１２，Ｈ１１）＝６．０Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ１２），２．１４（ｍ，１Ｈ，Ｈ３），２．７４−３．１１（ｍ，２Ｈ，Ｈ４），３．４５（ｄ，３Ｊ（Ｈ２，Ｈ３）＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２），４．２０（ｍ，１Ｈ，Ｈ１１），７．２０−７．３７（ｍ，５Ｈ，Ｈ６，Ｈ７，Ｈ８，Ｈ９，Ｈ１０）．１３Ｃ１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）：δ１９．１７（Ｃ１２），３５．９８（Ｃ４），５３．３４（Ｃ３），５６．４２（Ｃ２），７８．０１（Ｃ１１），１２６．６４（Ｃ８），１２８．５８，１２８．８５（Ｃ６，Ｃ７，Ｃ９，Ｃ１０），１３８．０５（Ｃ５），１７７．３２（Ｃ１）．１Ｈ２ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ１．３３（ｄ，３Ｊ（Ｈ１２，Ｈ１１）＝６．８Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ１２），２．７２（ｍ，１Ｈ，Ｈ３），２．７４−３．１１（ｍ，２Ｈ，Ｈ４），３．５２（ｄ，３Ｊ（Ｈ２，Ｈ３）＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２），４．６６（ｍ，１Ｈ，Ｈ１１），７．２０−７．３７（ｍ，５Ｈ，Ｈ６，Ｈ７，Ｈ８，Ｈ９，Ｈ１０）．１３Ｃ２ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）：δ１５．９２（Ｃ１２），３３．８８（Ｃ４），４７．８９（Ｃ３），５３．９１（Ｃ２），７６．１２（Ｃ１１），１２６．４４（Ｃ８），１２８．２１，１２８．５８（Ｃ６，Ｃ７，Ｃ９，Ｃ１０），１３７．５１（Ｃ５），１７７．７６（Ｃ１）。
化合物１１ｂの合成
１１ｂ：１工程脱保護−還元シーケンスから、又はアミノエチルエステルの還元から、ジアステレオマー混合物を透明な油状物として４０％で得た。１Ｈ１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ１．０３（ｍ，６Ｈ，Ｈ８，Ｈ５），１．５１−１．７５（ｍ，２Ｈ，Ｈ７，Ｈ４），３．７３（ｄ，３Ｊ（Ｈ２，Ｈ４）＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２），３．８６（ｍ，１Ｈ，Ｈ６）．１Ｈ２ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ０．９０（ｄ，３Ｊ（Ｈ５，Ｈ４）＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ５），１．０４（ｔ，３Ｊ（Ｈ８，Ｈ７）＝７．５Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ８），１．５６−１．８４（ｍ，１Ｈ，Ｈ７），２．５７（ｍ，１Ｈ，Ｈ４），３．８３（ｄ，３Ｊ（Ｈ２，Ｈ４）＝６．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２），４．２６（ｍ，１Ｈ，Ｈ６）．１３Ｃ２ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５０ＭＨｚ）：δ６．４５（Ｃ８），９．８４（Ｃ５），２３．０８（Ｃ７），３８．１５（Ｃ４），５６．１４（Ｃ２），８１．７３（Ｃ６），１７８．４５（Ｃ１）。ＭＳ（ＩＣ）ｍ／ｚ：１４４（Ｍ＋１）。
（Ｓ）−エチル−２−アミノ−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）酢酸エチル（８ｅ−ＳＳＲ）の合成
８ｅ（ＳＳＲ）：１工程脱保護−還元シーケンスから、透明な油状物として６２％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ１．２４（ｔ，３Ｊ（Ｈ１，Ｈ２）＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ１），１．００−１．９１（ｍ，９Ｈ，Ｈ５，Ｈ７，Ｈ８，Ｈ９，Ｈ１０），３．４９（ｍ，５Ｈ，Ｈ１１，Ｈ１２，Ｈ６，Ｈ４），４．１３（ｑ，３Ｊ（Ｈ２，Ｈ１）＝７．２Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ２）．１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）：δ１４．０７（Ｃ１），２４．０９，２５．２８，２７．７８（Ｃ８，Ｃ９，Ｃ１０），３４．９４（Ｃ７），４６．９６（Ｃ５），６０．３７（Ｃ４），６０．７０（Ｃ２），７５．１９（Ｃ６），１７４．６５（Ｃ３）。
化合物１１ｆの合成
１１ｆ：アミノラクトンのジアステレオマー混合物を、１工程脱保護−還元シーケンス又はラネーニッケルによる対応するアミノエステルの還元のいずれかにより、透明な油状物として７２％で得た。１Ｈ１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）：δ１．１８−２．５５（ｍ，１１Ｈ，Ｈ３，Ｈ４，Ｈ５，Ｈ６，Ｈ７，Ｈ８），３．８２（ｄ，３Ｊ（Ｈ２，Ｈ３）＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２），４．６１（ｍ，１Ｈ，Ｈ９）．１３Ｃ１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５０ＭＨｚ）：δ２０．６３，２１．３８，２８．４０，３０．４５，３１．１５（Ｃ４，Ｃ５，Ｃ６，Ｃ７，Ｃ８），４５．５１（Ｃ３），５４．６８（Ｃ２），８０．２８（Ｃ９），１７８．４４（Ｃ１）．１Ｈ２ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）：δ１．１８−２．５７（ｍ，１１Ｈ，Ｈ４，Ｈ５，Ｈ６，Ｈ７，Ｈ８，Ｈ３），３．６１（ｄ，３Ｊ（Ｈ２，Ｈ３）＝６．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２），４．４４（ｍ，１Ｈ，Ｈ９）．１３Ｃ２ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５０ＭＨｚ）：δ２２．９０，２４．３０，２５．４２，２６．７１，３３．１０（Ｃ４，Ｃ５，Ｃ６，Ｃ７，Ｃ８），４６．００（Ｃ３），５４．６８（Ｃ２），８３．８０（Ｃ９），１７７．９４（Ｃ１）。
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−エチル−２−アミノ−４−ヒドロキシ−３−フェニルペンタン酸エチル（１０ｃ−ＳＲＲ）の合成
１０ｃ（ＳＲＲ）：１工程脱保護−還元シーケンスから、透明な油状物として６０％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）：δ１．０２（ｔ，３Ｊ（Ｈ１，Ｈ２）＝７．１Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ１），１．０９（ｄ，３Ｊ（Ｈ７，Ｈ６）＝６．４Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ７），２．５９（ｂｒｓ，３Ｈ，Ｈ１４，Ｈ１５），２．９３（ｄｄ，３Ｊ（Ｈ５，Ｈ６）＝３．２Ｈｚ，３Ｊ（Ｈ５，Ｈ４）＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５），３．９８（ｑ，３Ｊ（Ｈ２，Ｈ１）＝７．１Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ２），４．００（ｄ，３Ｊ（Ｈ４，Ｈ５）＝８．１Ｈｚ１Ｈ，Ｈ４），４．３４（ｍ，１Ｈ，Ｈ６），７．０６−７．３３（ｍ，５Ｈ，Ｈ９，Ｈ１０，Ｈ１１，Ｈ１２，Ｈ１３）．１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５０ＭＨｚ）：δ１３．７０（Ｃ１），２０．４０（Ｃ７），５４．４０（Ｃ５），５７．１４（Ｃ４），６０．６５（Ｃ２），６８．０５（Ｃ６），１２６．８９（Ｃ１１），１２８．０５，１２９．５６（Ｃ９，Ｃ１０，Ｃ１２，Ｃ１３），１３８．２４（Ｃ８），１７４．３８（Ｃ３）。
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−エチル−２−アミノ−４−ヒドロキシ−３−フェニルペンタン酸エチル（１０ｃ−ＳＲＳ）の合成
１０ｃ（ＳＲＳ）：ＮａＢＨ４又はＮａＢＨ４／ＣｅＣｌ３．７Ｈ２Ｏによるアミノエステルの還元から、透明な油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）δ０．８２（ｔ，３Ｊ（Ｈ１，Ｈ２）＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ１），０．９１（ｄ，３Ｊ（Ｈ７，Ｈ６）＝６．２Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ７），２．７１（ｂｒｓ，４Ｈ，Ｈ１４，Ｈ１５，Ｈ５），３．７６（ｍ，１Ｈ，Ｈ６），３．８６（ｄ，３Ｊ（Ｈ４，Ｈ５）＝１０．０Ｈｚ１Ｈ，Ｈ４），３．９８（ｑ，３Ｊ（Ｈ２，Ｈ１）＝７．１Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ２Ｊ，７．０６−７．３３（ｍ，５Ｈ，Ｈ９，Ｈ１０，Ｈ１１，Ｈ１２，Ｈ１３）。
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−エチル−２−アミノ−４−ヒドロキシ−３−フェニルペンタン酸エチル（１１ｃ−ＳＲＲ）の合成
１１ｃ（ＳＲＲ）：ＮａＢＨ４又はラネーニッケルによるアミノエステルの還元から、透明な油状物として３７％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ：１．１６（ｄ，３Ｊ（Ｈ５，Ｈ４）＝６．５Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ５），３．６９（ｍ，１Ｈ，Ｈ３），４．０９（ｄ，３Ｊ（Ｈ２，Ｈ３）＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２），４．８４（ｍ，１Ｈ，Ｈ４），７．０８−７．３９（ｍ，５Ｈ，Ｈ７，Ｈ８，Ｈ９，Ｈ１０，Ｈ１１）．１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）：δ１６．２２（Ｃ５），５１．９９，５６．００（Ｃ２，Ｃ３），７６．７５（Ｃ４），１２７．８７（Ｃ９），１２８．８５，１２９．０７（Ｃ７，Ｃ８，Ｃ１０，Ｃ１１），１３３．２０（Ｃ６），１７８．９４（Ｃ１）。
化合物１１ｄの合成
１１ｄ：ＳＳＲ異性体を、主要生成物として、１工程脱保護−還元シーケンス又は水素化ホウ素ナトリウムによる対応するアミノエステルの還元のいずれかから、透明な油状物として６０％で得た。ＳＳＳ異性体を、主要生成物として、ＮａＢＨ４又はＮａＢＨ４／ＣｅＣｌ３による対応するアミノエステルの還元から、透明な油状物として７５％で得た。 １Ｈ１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ１．２６（ｍ，３Ｈ，Ｈ１２），２．２４（ｂｒｓ，２Ｈ，Ｈ１３），２．３９−３．１１（ｍ，３Ｈ，Ｈ４，Ｈ３），３．８５（ｄ，３Ｊ（Ｈ２，Ｈ３）＝６．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２），４．１４（ｍ，１Ｈ，Ｈ１１），７．１９−７．３３（ｍ，５Ｈ，Ｈ６，Ｈ７，Ｈ８，Ｈ９，Ｈ１０）．１３Ｃ１（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）：δ２０．３４（Ｃ１２），３０．６５（Ｃ４），４６．８２（Ｃ３），５５．０８（Ｃ２），６８．２２（Ｃ１１），１２６．１１（Ｃ８），１２８．６６（Ｃ６，Ｃ７，Ｃ９，Ｃ１０），１３９．７４（Ｃ５），１７４．２１（ｄ）．１Ｈ２ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ１．２６（ｍ，３Ｈ，Ｈ１２），２．２４（ｂｒｓ，２Ｈ，Ｈ１３），２．３９−３．１１（ｍ，３Ｈ，Ｈ４，Ｈ３），３．８９（ｄ，３Ｊ（Ｈ２，Ｈ３）＝７．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２），４．４２（ｍ，１Ｈ，Ｈ１１），７．１９−７．３３（ｍ，５Ｈ，Ｈ６，Ｈ７，Ｈ８，Ｈ９，Ｈ１０）．１３Ｃ２ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）：δ１９．８０（Ｃ１２），３２．００（Ｃ４），４７．４０（Ｃ３），５２．５６（Ｃ２），７８．０７（Ｃ１１），１２６．５１（Ｃ８），１２８．６６（Ｃ６，Ｃ７，Ｃ９，Ｃ１０），１３８．４６（Ｃ５），１７８．０２（Ｃ１）。
アミノラクトン及び／又はγ−ヒドロキシ−α−アミノ−エステルの加水分解の一般手順
Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ（０．３５Ｍ）中のアミノラクトン及び／又はγ−ヒドロキシ−α−アミノエステルの溶液に１．２当量のＬｉＯＨを加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、続いて１．２当量の酢酸を加えた。溶媒を減圧下で除去し、再結晶及び／又はＤｏｗｅｘを使用して、粗生成物を精製した。
以下の化合物を、上記で記載した一般手順を使用して調製した。
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−２−アミノ−４−ヒドロキシ−３−メチルヘキサン酸（１２ｂ）の合成
１２ｂ：白色の固体として７５％。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ０．９０（ｄ，３Ｊ（Ｈ７，Ｈ３）＝７．１Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ７），０．９３（ｔ，３Ｊ（Ｈ６，Ｈ５）＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ６），１．５６（ｍ，２Ｈ，Ｈ５），２．３５（ｍ，１Ｈ，Ｈ３），３．８４（ｍ，１Ｈ，Ｈ４），３．８８（ｄ，３Ｊ（Ｈ２，Ｈ３）＝２．６５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２）．１３Ｃ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，７５ＭＨｚ）：δ５．７７（Ｃ６），９．８６（Ｃ７），２７．７６（Ｃ５），３６．７４（Ｃ３），６０．４８（Ｃ２），７７．０５（Ｃ４），１７４．５１（Ｃ１）。ＭＳ（Ｅｌ）ｍ／ｚ：１３２．０６７５（Ｍ−Ｃ２Ｈ５）；１５０℃。
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２−アミノ−４−ヒドロキシ−３−メチルヘキサン酸（１３ｂ）の合成
１３ｂ：白色の固体として７５％。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ０，９６（ｔ，３Ｊ（Ｈ６，Ｈ５）＝７，２Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ６），０，９９（ｄ，３Ｊ（Ｈ７，Ｈ３）＝７，１Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ７），１，５０−１，６７（ｍ，２Ｈ，Ｈ５，Ｈ５），２，２３（ｍ，１Ｈ，Ｈ３），３，５６（ｍ，１Ｈ，Ｈ４），３，９９（ｄ，３Ｊ（Ｈ２，Ｈ３）＝３，０１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２）．１３Ｃ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，７５ＭＨｚ）：δ９，５２（Ｃ６），１１，７８（Ｃ７），２７，４８（Ｃ５），３８，０２（Ｃ３），５６，１１（Ｃ２），７５，３８（Ｃ４），１７４，７７（Ｃ１）。ＭＳ（Ｅｌ）ｍ／ｚ：１１６．１０６８（Ｍ−ＣＯ２Ｈ）；１６５℃。
（Ｓ）−２−アミノ−２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）酢酸（１２ｅ）の合成
１２ｅ：白色の固体として６０％。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ１．２４−２．０１（ｍ，８Ｈ，Ｈ５，Ｈ６，Ｈ７，Ｈ８），２．１３（ｍ，１Ｈ，Ｈ３），３．８４（ｄ，３Ｊ（Ｈ２，Ｈ３）＝３．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２），４．２２（ｍ，１Ｈ，Ｈ４）．１３Ｃ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，７５ＭＨｚ）δ：１９．０７，２０．２０，２５．２７（Ｃ６，Ｃ７，Ｃ８），３３．２７（Ｃ５），４１．１１（Ｃ３），５９．８６（Ｃ２），７０．６９（Ｃ４），１７４．４４（Ｃ１）。ＭＳ（Ｅｌ）ｍ／ｚ：１２８．１０７０（Ｍ−ＣＯ２Ｈ）；１７５℃。
（Ｓ）−２−アミノ−２−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）酢酸（１３ｅ）の合成
１３ｅ：白色の固体として６０％。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ１．１９−１．４０（ｍ，４Ｈ），１．６２−１．８０（ｍ，３Ｈ），１．８５−２．０５（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｍ，１Ｈ，Ｈ４），３．９８（ｄ，３Ｊ（Ｈ２，Ｈ３）＝２．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２）．１３Ｃ（Ｄ２Ｏ，７５ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：２４．４１，２５．２４，２６．４４（Ｃ６，Ｃ７，Ｃ８），３５．４９（Ｃ５，４５．５０（Ｃ３），５６．６８（Ｃ２），７０．９４（Ｃ４），１７４．２７（Ｃ１）。ＭＳ（Ｅｌ）ｍ／ｚ：１２８．１０８３（Ｍ−ＣＯ２Ｈ），１７０℃。ＭＳ（Ｅｌ）ｍ／ｚ：１７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｓ）−２−アミノ−２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘプチル）酢酸（１２ｆ）の合成
１２ｆ：白色の固体として６８％。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ１．３４−１．９８（ｍ，１０Ｈ，Ｈ５，Ｈ６，Ｈ７，Ｈ８，Ｈ９），２．３２（ｍ，１Ｈ，Ｈ３），３．８８（ｄ，３Ｊ（Ｈ２，Ｈ３）＝２．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２），４．２６（ｍ，１Ｈ，Ｈ４）．１３Ｃ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，７５ＭＨｚ）：δ２０．８９，２１．１７，２７．６３，２８．６３（Ｃ６，Ｃ７，Ｃ８，Ｃ９），３６．２６（Ｃ７），４３．５６（Ｃ３），６０．６７（Ｃ２），７４．３５（Ｃ４），１７４．６３（Ｃ１）。ＭＳ（Ｅｌ）ｍ／ｚ：１４２．１２３７（Ｍ−ＣＯ２Ｈ）；１８５℃。
（Ｓ）−２−アミノ−２−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘプチル）酢酸（１３ｆ）の合成
１３ｆ：白色の固体として６８％。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ１．３９−１．９２（ｍ，１０Ｈ，Ｈ５，Ｈ６，Ｈ７，Ｈ８，Ｈ９），２．１０（ｍ，１Ｈ，Ｈ３），３．７０（ｍ，１Ｈ，Ｈ４），３．９９（ｄ，３Ｊ（Ｈ２，Ｈ３）＝２．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２）．１３Ｃ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，７５ＭＨｚ）：δ２１．４３，２５．４５，２７．２５，２７．６９（Ｃ６，Ｃ７，Ｃ８，Ｃ９），３６．５０（Ｃ５），４７．４８（Ｃ３），５８．３１（Ｃ２），７３．０３（Ｃ４），１７４．６４（Ｃ１）。ＭＳ（Ｅｌ）ｍ／ｚ：１４２．１２２２（Ｍ−ＣＯ２Ｈ）；１７０℃。
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−２−アミノ−４−ヒドロキシ−３−フェニルペンタン酸（１２ｃ）の合成
１２ｃ：白色の固体として３７％。１Ｈ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ１．１３（ｄ，３Ｊ（Ｈ５，Ｈ４）＝６．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５），３．２０（ｄｄ，３Ｊ（Ｈ３，Ｈ４）＝４．９Ｈｚ，３Ｊ（Ｈ３，Ｈ２）＝６．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３），４．１６（ｄ，３Ｊ（Ｈ２，Ｈ３）＝６．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２），４．４３（ｍ，１Ｈ，Ｈ４），７．３−７．４５（ｍ，５Ｈ，Ｈ７，Ｈ８，Ｈ９，Ｈ１０，Ｈ１１）；１３Ｃ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，５０ＭＨｚ）δ２１．０４（Ｃ５），５２．４８（Ｃ３），５８．５４（Ｃ２），６８．３３（Ｃ４），１２８．６０（Ｃ９），１２９．３５，１３０．３６（Ｃ７，Ｃ８，Ｃ１０，Ｃ１１），１３４．８９（Ｃ６），１７３．７３（Ｃ１）。ＭＳ（Ｅｌ）ｍ／ｚ：１９１．０９３４（Ｍ−Ｈ２Ｏ）；１２５℃。
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２−アミノ−４−ヒドロキシ−３−フェニルペンタン酸（１３ｃ）の合成
１３ｃ：白色の固体として３７％。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ１．１９（ｄ，３Ｊ（Ｈ５，Ｈ４）＝６．１Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ５），３．３０（ｄｄ，３Ｊ（Ｈ３，Ｈ４）＝８．３Ｈｚ，３Ｊ（Ｈ３，Ｈ２）＝４．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３），４．２７（ｄ，３Ｊ（Ｈ２，Ｈ３）＝４．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２），４．３５（ｍ，１Ｈ，Ｈ４），７．２９−７．４５（ｍ，５Ｈ，Ｈ７，Ｈ８，Ｈ９，Ｈ１０，Ｈ１１）．１３Ｃ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，７５ＭＨｚ）：δ２１．４０（Ｃ５），５２．９２（Ｃ３），５６．２７（Ｃ２），６７．３９（Ｃ４），１２８．５０（Ｃ９），１２９．４４（Ｃ７，Ｃ８，Ｃ１０，Ｃ１１），１３６．１４（Ｃ６），１７３．９２（Ｃ１）。ＭＳ（Ｅｌ）ｍ／ｚ：１９１．０９３２（Ｍ−Ｈ２Ｏ）；１６０℃。
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−２−アミノ−３−ベンジル−３−ヒドロキシペンタン酸（１２ｄ）及び（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２−アミノ−３−ベンジル−３−ヒドロキシペンタン酸（１３ｄ）の混合物の合成
１２ｄ及び１３ｄ：ジアステレオ異性体の６０：４０混合物、白色の固体として６３％。 １Ｈ１ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ１．２４（ｄ，３Ｊ（Ｈ５，Ｈ４）＝６．４Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ５），２．２９（ｍ，１Ｈ，Ｈ３），２．７６（ｍ，２Ｈ，Ｈ６），３．９５（ｍ，１Ｈ，Ｈ４），４．０８（ｄ，３Ｊ（Ｈ２，Ｈ３）＝１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２），７．２８−７．４２（ｍ，５Ｈ，Ｈ８，Ｈ９，Ｈ１０，１１，Ｈ１２）．１３Ｃ１ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，７５ＭＨｚ）：δ２１．１７（Ｃ５），３２．４６（Ｃ６），４６．７２（Ｃ３），５４．９５（Ｃ２），６７．０３（Ｃ４），１２６．９９（Ｃ１０），１２９．１２，１２９．６４（Ｃ８，Ｃ９，Ｃ１１，Ｃ１２），１３９．６４（Ｃ７），１７４．３３（Ｃ１）．１Ｈ２ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ１．１６（ｄ，３Ｊ（Ｈ５，Ｈ４）＝６．８Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ５），２．６１（ｍ，１Ｈ，Ｈ３），２．６６−２．９７（ｍ，２Ｈ，Ｈ６），３．９０（ｄ，３Ｊ（Ｈ２，Ｈ３）＝１．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２），４．１６（ｍ，１Ｈ，Ｈ４），７．３１−７．４０（ｍ，５Ｈ，Ｈ８，Ｈ９，Ｈ１０，Ｈ１１，Ｈ１２）．１３Ｃ２ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，７５ＭＨｚ）：δ２１．０５（Ｃ５），２９．６９（Ｃ６），４６．２２（Ｃ３），５９．０６（Ｃ２），７０．９８（Ｃ４），１２６．９９（Ｃ１０），１２９．０２，１２９．３４（Ｃ８，Ｃ９，Ｃ１１，Ｃ１２），１４０．７４（Ｃ７），１７３．８５（Ｃ１）。ＭＳ（Ｅｌ）ｍ／ｚ：２０５．１１２４（Ｍ−Ｈ２Ｏ）’１７０℃。ＭＳ（Ｅｌ）ｍ／ｚ：２２３．１２０６（Ｍ），１６０℃。
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−４−ヒドロキシ−３−メチルヘキサン酸（１４ｂ）の合成
１４ｂ：白色の固体として７５％。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ０．９６（ｍ，６Ｈ，Ｈ６，Ｈ７），１．６０（ｍ，２Ｈ，Ｈ５），２．０１（ｍ，１Ｈ，Ｈ３），３．６０（ｍ，１Ｈ，Ｈ４），３．９０（ｄ，３Ｊ（Ｈ２，Ｈ３）＝４．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２）．１３Ｃ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，７５ＭＨｚ）：δ９．３０（Ｃ６），１２．５９（Ｃ７），２７．５１（Ｃ５），３９．６１（Ｃ３），５７．２７（Ｃ２），７５．３５（Ｃ４），１７４．２０（Ｃ１）。ＭＳ（Ｅｌ）ｍ／ｚ：１３２．０６６１（Ｍ−Ｃ２Ｈ５），１４０℃。
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２−アミノ−４−ヒドロキシ−３−メチルヘキサン酸（１５ｂ）の合成
１５ｂ：白色の固体として７５％。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ０．８９（ｔ，３Ｊ（Ｈ６，Ｈ５）＝７．１Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ６），１．０６（ｄ，３Ｊ（Ｈ７，Ｈ３）＝７．３Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ７），１．５１（ｍ，２Ｈ，Ｈ５），２．２５（ｍ，１Ｈ，Ｈ３），３．７３（ｍ，１Ｈ，Ｈ４），３．８２（ｄ，３Ｊ（Ｈ２，Ｈ３）＝３．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２）．１３Ｃ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，７５ＭＨｚ）：δ９．０４（Ｃ６），９．８６（Ｃ７），２７．６０（Ｃ５），３６．６４（Ｃ３），６０．２３（Ｃ２），７４．３７（Ｃ４），１７４．２７（Ｃ１）。ＭＳ（Ｅｌ）ｍ／ｚ：１１６．１０７９（Ｍ−ＣＯ２Ｈ），１１５℃。
（Ｓ）−２−アミノ−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）酢酸（１４ｅ）の合成
１４ｅ：白色の固体として６０％。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ１．０５−２．０５（ｍ，９Ｈ，Ｈ５，Ｈ６，Ｈ７，Ｈ８，Ｈ３），３．６５（ｍ，１Ｈ，Ｈ４），３．８７（ｄ，３Ｊ（Ｈ２，Ｈ３）＝４．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２）．１３Ｃ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，７５ＭＨｚ）：δ２４．３６，２４．９８，２６．８４（Ｃ６，Ｃ７，Ｃ８），３５．４２（Ｃ５），４５．８８（Ｃ３），５７．６５（Ｃ２），７２．５５（Ｃ４），１７３．９７（Ｃ１）；ＭＳ（Ｅｌ）ｍ／ｚ：１２８．１０７０（Ｍ−ＣＯ２Ｈ），１６５℃。
（Ｓ）−２−アミノ−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）酢酸（１５ｅ）の合成
１５ｅ：白色の固体として６０％。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ１．２６−２．１１（ｍ，９Ｈ，Ｈ３，Ｈ５，Ｈ６，Ｈ７，Ｈ８），３．７６（ｄ，３Ｊ（Ｈ２，Ｈ３）＝４．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２），４．１２（ｍ，１Ｈ，Ｈ４）．１３Ｃ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，７５ＭＨｚ）：δ１９．３６，２３．７８，２５．４（Ｃ６，Ｃ７，Ｃ８），３３．０７（Ｃ５），４０．９６（Ｃ３），５９．３５（Ｃ２），６８．３２（Ｃ４），１７４．４４（Ｃ１）。ＭＳ（Ｅｌ）ｍ／ｚ：１２８．１０８３（Ｍ−ＣＯ２Ｈ）；１２０℃。
（Ｓ）−２−アミノ−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘプチル）酢酸（１４ｆ）の合成
１４ｆ：白色の固体として６８％。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ１．３２−１．８１（ｍ，１０Ｈ，Ｈ５，Ｈ６，Ｈ７，Ｈ８，Ｈ９），２．１９（ｍ，１Ｈ，Ｈ３），３．８２（ｄ，３Ｊ（Ｈ２，Ｈ３）＝３．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２），４．１６（ｍ，１Ｈ，Ｈ４）．１３Ｃ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，７５ＭＨｚ）：δ２１．１２，２４．３６，２６．９４，２７．８６（Ｃ６，Ｃ７，Ｃ８，Ｃ９），３５．９８（Ｃ５），４３．４５（Ｃ３），６０．９２（Ｃ２），７１．５４（Ｃ４），１７４．７９（Ｃ１）。ＭＳ（Ｅｌ）ｍ／ｚ：１４２．１２３６（Ｍ−ＣＯ２Ｈ），１６５℃。
（Ｓ）−２−アミノ−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘプチル）酢酸（１５ｆ）の合成
１５ｆ：白色の固体として６８％。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ１．３２−１．８９（ｍ，１１Ｈ，Ｈ３，Ｈ５，Ｈ６，Ｈ７，Ｈ８，Ｈ９），３．９０（ｄ，３Ｊ（Ｈ２，Ｈ３）＝３．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２），４．０５（ｍ，１Ｈ，Ｈ４）．１３Ｃ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，７５ＭＨｚ）：δ２１．８９，２４．８９，２７．０７，２８．２７（Ｃ６，Ｃ７，Ｃ８，Ｃ９），３６．０２（Ｃ５），４８．６５（Ｃ３），５７．６８（Ｃ２），７３．４３（Ｃ４），１７４．１４（Ｃ１）。ＭＳ（Ｅｌ）ｍ／ｚ：１６９．１１０５（Ｍ−Ｈ２Ｏ），１６０℃。
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２−アミノ−４−ヒドロキシ−３−フェニルペンタン酸（１５ｃ）の合成
１５ｃ：白色の固体として３７％。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ１．３１（ｄ，３Ｊ（Ｈ５，Ｈ４）＝６．２Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ５），３．０８（ｍ，１Ｈ，Ｈ３），４．１４（ｄ，３Ｊ（Ｈ２，Ｈ３）＝５．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２），４．５３（ｍ，１Ｈ，Ｈ４），７．３７−７．４２（ｍ，５Ｈ，Ｈ７，Ｈ８，Ｈ９，Ｈ１０，Ｈ１１）．１３Ｃ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，５０ＭＨｚ）：δ２２．１３（Ｃ５），５２．６０（Ｃ３），６０．９８（Ｃ２），６９．７１（Ｃ４），１２８．５９（Ｃ９），１２９．６４，１３１．４７（Ｃ７，Ｃ８，Ｃ１０，Ｃ１１），１３８．０１（Ｃ６），１７３．２６（Ｃ１）。ＭＳ（Ｅｌ）ｍ／ｚ：１９１．０９５２（Ｍ−Ｈ２Ｏ），１８０℃。
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−３−ベンジル−３−ヒドロキシペンタン酸（１４ｄ）の合成
１４ｄ：白色の固体として６３％。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ１．３１（ｄ，３Ｊ（Ｈ５，Ｈ４）＝６．４Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ５），２．４６（ｍ，１Ｈ，Ｈ３），２．６６−３．１４（ｍ，２Ｈ，Ｈ６），３．６５（ｄ，３Ｊ（Ｈ２，Ｈ３）＝３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２），４．１２（ｍ，１Ｈ，Ｈ４），７．３３−７．４３（ｍ，５Ｈ，Ｈ８，Ｈ９，Ｈ１０，Ｈ１１，Ｈ１２）．１３Ｃ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，７５ＭＨｚ）：δ２０．７９（Ｃ５），３０．０３（Ｃ６），４５．７７（Ｃ３），５６．９５（Ｃ２），６８．１７（Ｃ４），１２７．１６（Ｃ１０），１２９．３９（Ｃ８，Ｃ９，Ｃ１１，Ｃ１２），１３９．４３（Ｃ７），１７４．３８（Ｃ１）。ＭＳ（Ｅｌ）ｍ／ｚ：２２３．１２０６（Ｍ），２２５℃。
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２−アミノ−３−ベンジル−３−ヒドロキシペンタン酸（１５ｄ）の合成
１５ｄ：白色の固体として６３％。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ１．２６（ｄ，３Ｊ（Ｈ５，Ｈ４）＝６．５Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ５），２．４５（ｍ，１Ｈ，Ｈ３），２．８３（ｍ，２Ｈ，Ｈ６），３．８６（ｄ，３Ｊ（Ｈ２，Ｈ３）＝２．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２），３．９１（ｍ，１Ｈ，Ｈ４），７．３２−７．４４（ｍ，５Ｈ，Ｈ８，Ｈ９，Ｈ１０，Ｈ１１，Ｈ１２）．１３Ｃ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，７５ＭＨｚ）：δ２１．４９（Ｃ５），３４．８１（Ｃ６），４６．８７（Ｃ３），５５．１９（Ｃ２），６７．９９（Ｃ４），１２７．１４（Ｃ１０），１２９．２５，１２９．５７（Ｃ８，Ｃ９，Ｃ１１，Ｃ１２），１３９．４３（Ｃ７），１７４．４４（Ｃ１）。ＭＳ（Ｅｌ）ｍ／ｚ：２０５．１０９９（Ｍ−Ｈ２Ｏ），１８０℃。
化合物１７の合成
ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の４−ヒドロキシプロリンメチルエステル塩酸塩（１６）（１０．０ｇ、５５．３ｍｍｏｌ）及びクロロトリメチルシラン（１５．０ｇ、１３８．１ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で撹拌した。この溶液に、トリエチルアミン（１９．６ｇ、１９３．４ｍｍｏｌ）を加えた。次に溶液を１時間加熱還流した。混合物を０℃に冷却し、ジクロロメタン（１６．５ｍＬ）中のメタノール（３．３ｍＬ）の溶液を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物に、ＰｈＦ−Ｂｒ（１７．７ｇ、５５．３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５．５９ｇ、５５．３ｍｍｏｌ）及びＰｂ（ＮＯ３）２（１６．５ｇ、４９．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をアルゴン下、室温で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣を、メタノール（２３０ｍＬ）中のクエン酸（２３ｇ）の溶液に再溶解した。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）に再溶解し、水（２００ｍＬ）及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて、粗化合物Ｎ−ＰｈＦ−４−ヒドロキシプロリンメチルエステル（１７）（２０ｇ、９４％）を純度６０％で得た。それを更に精製しないでそのまま使用した。
化合物１８の合成
無水ジクロロメタン（４５ｍＬ）中の塩化オキサリル（１．９８ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下、−６０℃で撹拌した。この溶液に、ＤＭＳＯ（２．０ｍＬ、２７．９ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴加した。混合物を同じ温度で１５分間撹拌した。次に、ジクロロメタン（４５ｍＬ）中のＮ−ＰｈＦ−４−ヒドロキシプロリンメチルエステル（１７）（４．３０ｇ、１１．１５ｍｍｏｌ）の溶液を、添加漏斗を使用して１０分間かけて滴加した。反応混合物を−６０℃で４５分間撹拌した。次に、トリエチルアミン（５．９７ｇ、５９．０ｍｍｏｌ）を混合物に加え、温度を０℃にした。反応混合物を抽出漏斗に注ぎ、水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、純粋なＮ−ＰｈＦ−４−オキソプロリンメチルエステル（１８）（２．３ｇ、５４％）を得た。
化合物１９の合成
ＴＨＦ（３０ｍＬ）及びＨＭＰＡ（３ｍＬ）中のＮ−ＰｈＦ−４−オキソプロリンメチルエステル（１８）（３．００ｇ、７．８２ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下、−５５℃で撹拌した。この溶液に、ヘキサン（３．３０ｍＬ、８．２２ｍｍｏｌ）中のブチルリチウム２．５Ｍ溶液を加えた。混合物を−５５℃で１時間撹拌した。次に、ヨードメタン（１．４６ｍＬ、２３．４６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を−１０℃にした。混合物をこの温度で３０分間撹拌した。次に−５０℃に冷却し、Ｈ３ＰＯ４の１０％溶液（１０ｍＬ）を加えた。混合物をエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、純粋なＮ−ＰｈＦ−３−メチル−４−オキソプロリンメチルエステル（１９）（１．０ｇ、３０％）を得た。１９：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７１（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．３７（ｍ，４Ｈ），７．２８−７．２３（ｍ，５Ｈ），３．７５（ｄ，１Ｈ）；３．３５（ｄ，１Ｈ），３．２７（ｄ，１Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｄ，３Ｈ）。
化合物２３の合成
ＴＨＦ（５０ｍＬ）及びＨＭＰＡ（１５ｍＬ）中のＮ−ＰｈＦ−４−オキソプロリンメチルエステル（１８）（３４ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下、−７８℃で撹拌した。この溶液に、トルエン（１７．４ｍＬ、８．７０ｍｍｏｌ）中のＫＨＭＤＳの０．５Ｍ溶液を加えた。混合物を−７８℃で１時間撹拌した。次に、ヨードメタン（１．３５ｍＬ、２１．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１２時間撹拌した。この混合物に、ＫＨ２ＰＯ４の１０％水溶性を加えた。混合物を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を収集し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗化合物を、ヘキサン：酢酸エチル（３：１）に溶解し、シリカゲルで濾過して、純粋なＮ−ＰｈＦ−３，３−ジメチル−４−オキソプロリンメチルエステル（２３）（０．６３ｇ、７０％）を得た。２３：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７４（ｄ，１Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），７．４３−７．２５（ｍ，１１Ｈ），３．９７（ｄ，１Ｈ），３．７５（ｄ，１Ｈ），３．４３（ｓ，１Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），０．８４（ｓ，３Ｈ）。
化合物２７の合成
ＴＨＦ（１０ｍＬ）及びＨＭＰＡ（１５ｍＬ）中のＮ−ＰｈＦ−４−オキソプロリンメチルエステル（１８）（１．３０ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下、−７８℃で撹拌した。この溶液に、ＴＨＦ（８．８０ｍＬ、８．８０ｍｍｏｌ）中のＬｉＨＭＤＳの１．０Ｍ溶液を加えた。混合物を−７８℃で１時間撹拌した。アセトアルデヒド（１．７５当量）を加え、反応混合物を−５５℃にした。３時間撹拌した後、Ｈ３ＰＯ４の１０％水溶液（５ｍＬ）を加えた。混合物をエーテル（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を収集し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、純粋なＮ−ＰｈＦ−３−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−オキソプロリンメチルエステル（２７）を得た。１Ｈ ＮＭＲは、構造と一致していた。
化合物２８の合成
ＴＨＦ（１０ｍＬ）及びＨＭＰＡ（１５ｍＬ）中のＮ−ＰｈＦ−４−オキソプロリンメチルエステル（１８）（１．３０ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下、−７８℃で撹拌した。この溶液に、ＴＨＦ（８．８０ｍＬ、８．８０ｍｍｏｌ）中のＬｉＨＭＤＳの１．０Ｍ溶液を加えた。混合物を−７８℃で１時間撹拌した。次に、ベンジルアルデヒド（６００μＬ、５．９３ｍｍｏｌ、１．７５当量）を加え、反応混合物を−５５℃にした。３時間撹拌した後、Ｈ３ＰＯ４の１０％水溶液（５ｍＬ）を加えた。混合物をエーテル（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を収集し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、純粋なＮ−ＰｈＦ−３−ヒドロキシフェニルメチル−４−オキソプロリンメチルエステル（２８）（０．９８ｇ、６０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲは、構造と一致していた。
化合物２０の合成
ＴＨＦ／メタノール（１：１）（２０ｍＬ）中のＮ−ＰｈＦ−３−メチル−４−オキソプロリンメチルエステル（１９）（１．００ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃で撹拌した。この溶液に、メタノール（５ｍＬ）中の水素化ホウ素ナトリウム（０．２３８ｇ、６．２９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を５日間撹拌し、反応は依然として完了しなかった。混合物を−１０℃にして、２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳ分析は、同じ分子量であるが、異なる保持時間の２つの化合物、すなわち２つのジアステレオ異性体の存在を示した。反応混合物を−７０℃に冷却し、１０％Ｈ３ＰＯ４水溶液（１０ｍＬ）を加えた。混合物を減圧下で濃縮した後、得られた混合物を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を収集し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、純粋なＮ−ＰｈＦ−３−メチル−４−ヒドロキシ−プロリンメチルエステル（２０）（０．４８５ｇ、４９％）を得た。２０：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７４（ｄ，１Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），７．４３−７．２５（ｍ，１１Ｈ），３．９７（ｄ，１Ｈ），３．７５（ｄ，１Ｈ），３．４３（ｓ，１Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），０．８４（ｓ，３Ｈ）。
化合物２４の合成
ＴＨＦ／メタノール（１：１）（１２ｍＬ）中のＮ−ＰｈＦ−３，３−ジメチル−４−オキソプロリンメチルエステル（２３）（０．８６０ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃で撹拌した。この溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．１５８ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−１０℃にし、３時間撹拌し、次に−７０℃に冷却し、１０％Ｈ３ＰＯ４水溶液（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を減圧下で濃縮した後、得られた混合物を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を収集し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、純粋なＮ−ＰｈＦ−３，３−ジメチル−４−ヒドロキシプロリンメチルエステル（２４）（６００ｍｇ、６９％）を得た。２４：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７５（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｍ，３Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．４４（ｔ，１Ｈ），７．３０−７．２１（ｍ，６Ｈ），７．０８（ｔ，１Ｈ），４．１４（ｔ，１Ｈ），３．５８（ｔ，１Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｔ，１Ｈ），２．６９（ｓ，１Ｈ），０．７９（ｓ，３Ｈ），０．５０（ｓ，３Ｈ）。
化合物２９の合成
ＴＨＦ／メタノール（１：１）（２０ｍＬ）中のＮ−ＰｈＦ−３−ヒドロキシフェニルメチル−４−オキソプロリンメチルエステル（２７）の溶液を、−７８℃で撹拌した。この溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２．５当量）を加え、混合物を１２時間撹拌してから、温度を−１０℃にした。１０％Ｈ３ＰＯ４水溶液（１０ｍＬ）を加え、混合物を減圧下で濃縮した。得られた混合物を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を収集し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、純粋なＮ−ＰｈＦ−３−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−ヒドロキシ−プロリンメチルエステル（２９）を油状物（１．３ｇ）として得た。生成物を、精製することなく更なる反応に使用した。
化合物３０の合成
ＴＨＦ／メタノール（１：１）（２０ｍＬ）中のＮ−ＰｈＦ−３−ヒドロキシフェニルメチル−４−オキソプロリンメチルエステル（２８）（０．９８０ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃で撹拌した。この溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．１８７ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２時間撹拌し、次に−１０℃にした。ＬＣ−ＭＳ分析は反応の完了を示し、したがって、１０％Ｈ３ＰＯ４水溶液（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた混合物を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を収集し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、純粋なＮ−ＰｈＦ−３−ヒドロキシフェニルメチル−４−ヒドロキシ−プロリンメチルエステル（３０）を油状物（１．３ｇ、純度８５％）として得た。生成物を、更に精製することなく次の反応にそのまま使用した。
化合物２１の合成
エタノール（７ｍＬ）中のＮ−ＰｈＦ−３−メチル−４−ヒドロキシプロリンメチルエステル（２０）（０．４８５ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で撹拌した。この溶液に、４Ｎ ＮａＯＨ溶液（６ｍＬ、２４．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５日間加熱還流した。反応混合物をＫＨ２ＰＯ４の１０％水溶性で中和し、その後のＬＣ−ＭＳ分析は、出発材料が存在する徴候を示さなかった。混合物を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を収集し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル／ヘキサンでの粉砕により精製して、ＨＰＬＣ純度が９５％であるＮ−ＰｈＦ−３−メチル−４−ヒドロキシプロリン（２１）（０．２９０ｇ、６２％）を得た。
化合物２５の合成
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のＮ−ＰｈＦ−３，３−ジメチル−４−ヒドロキシプロリンメチルエステル（２４）（０．５９５ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｐａｒｒ反応器中、室温で撹拌した。この溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（０．６９０ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）及び１０％パラジウム担持炭（２００ｍｇ）を加えた。反応器を密閉し、水素を加えた（７５ｐｓｉ）。混合物を室温で１２時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を濾過し、蒸発させた。粗化合物をヘキサンで粉砕し、乾燥して、Ｂｏｃ中間体（２５）を得た。
化合物２６の合成
ＢＯＣ中間体（２５）（０．１６３ｇ、０．５９７ｍｍｏｌ）をジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、濃ＨＣｌ（３ｍＬ）に加えた。混合物を６０℃で４日間撹拌した。この段階で、ＬＣ−ＭＳは反応の完了を示した。反応の間に形成された白色の沈殿物を濾取し、濾液を減圧下で濃縮し、水を、凍結乾燥機を使用して除去して、化合物２６を得た。
化合物３１の合成
エタノール（１０ｍＬ）中のＮ−ＰｈＦ−３−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−ヒドロキシプロリンメチルエステル（２９）（２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で撹拌した。この溶液に、ＮａＯＨの２Ｎ水溶液（１．５ｍｌ、３．００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で５時間撹拌した。更なるＮａＯＨのペレット（０．１００ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で更に２４時間撹拌した。ＨＰＬＣが２５％の変換を明らかにしたので、ＫＯＨの２Ｎ水溶液（１．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６日間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（２５ｍＬ）に再溶解した。混合物をＨＣｌ（０．５Ｎ）で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、純粋なＮ−ＰｈＦ−３−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−ヒドロキシプロリン（３１）（４００ｍｇ、４８％）を得た。
化合物３２の合成
エタノール（１０ｍＬ）中のＮ−ＰｈＦ−３−ヒドロキシフェニルメチル−４−ヒドロキシプロリンメチルエステル（３０）（０．９６８ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＮａＯＨの２Ｎ水溶性（１．５ｍｌ、３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５時間撹拌した。ＨＰＬＣによりほとんど進展が観察されなかったので、更なるＮａＯＨ（０．１００ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で更に２４時間撹拌した。この段階で、２５％の加水分解が観察され（ＨＰＬＣ）、したがってＫＯＨの２Ｎ水溶性（１．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を更に６日間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（２５ｍＬ）に溶解した。混合物をＨＣｌ（０．５Ｎ）で洗浄し、続いて有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。反応混合物を濃縮し、組成生物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、純粋なＮ−ＰｈＦ−３−ヒドロキシフェニルメチル−４−ヒドロキシプロリン（３２）（４００ｍｇ、４３％）を得た。
化合物２２の合成
エタノール（４５ｍＬ）及び酢酸（５ｍｌ）中のＮ−ＰｈＦ−３−メチル−４−ヒドロキシプロリン（２１）（０．２９０ｇ、０．７５２ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｐａｒｒ反応器中、室温で撹拌した。この溶液に、１０％パラジウム担持炭（０．４００ｇ）を加えた。反応器を密閉し、水素を加えた（１００Ｐｓｉ）。混合物を２時間撹拌した。完了した後、触媒を濾取し、溶媒を減圧下で除去した。水（２０ｍＬ）を反応混合物に加え、混合物をエーテル（２×２５ｍＬ）で洗浄した。水／酢酸を、３回の凍結乾燥手順を使用して除去して、化合物２２を得た。
化合物３３の合成
エタノール（４５ｍＬ）及び酢酸（５ｍｌ）中のＮ−ＰｈＦ−３−ヒドロキシエチル−４−ヒドロキシプロリン（３１）（０．３００ｇ、０．７２２ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｐａｒｒ反応器中、室温で撹拌した。この溶液に、１０％パラジウム担持炭（０．１００ｇ）を加えた。反応器を密閉し、水素を加えた（１００Ｐｓｉ）。混合物を１時間撹拌した。完了した後、混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。水（２０ｍＬ）を反応混合物に加え、混合物をエーテル（２×２５ｍＬ）で洗浄した。水／酢酸混合物を、凍結乾燥サイクルを使用して除去して、化合物３３を得た。
化合物３４の合成
エタノール（４５ｍＬ）及び酢酸（５ｍｌ）中のＮ−ＰｈＦ−３−ヒドロキシフェニルメチル−４−ヒドロキシプロリン（３２）（０．４２０ｇ、０．８８０ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｐａｒｒ反応器中、室温で撹拌した。この溶液に、１０％パラジウム担持炭（０．１００ｇ）を加えた。反応器を密閉し、水素を加えた（１００Ｐｓｉ）。混合物を１時間撹拌した。完了した後、混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。水（２０ｍＬ）を反応混合物に加え、混合物をエーテル（２×２５ｍＬ）で洗浄した。水／酢酸混合物を、凍結乾燥サイクルにより除去して、化合物３４を得た。
化合物３５の合成
Ｂｏｃ−プロリンメチルエステル（１０ｇ、４３．６７ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解した。溶液を−７８℃の冷却した。冷却した溶液に、２Ｍ ＬＤＡ溶液（５２．４ｍｍｏｌ、２６．２ｍＬ）を加えた。エノール化反応を、−７８℃で４５分間撹拌し、続いて１．２当量の臭化アリルを加えた。アルキル化を−７８℃で一晩進行させた。次に反応混合物を−２０℃に温めた。最後に反応を、飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）を添加し、続いて酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加して停止させ、２層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、黄色の油状物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な３５（６ｇ）を得た。
化合物３６の合成
エタノール（３０ｍＬ）中の化合物３５の溶液に、２当量の４Ｎ ＫＯＨ水溶液を加え、混合物を４８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、続いて水（５０ｍＬ）を加えた。塩基性溶液を、ＨＣｌ ２Ｎを使用して酸性化して、ｐＨを３に調整した。これに続いて、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機相の濃縮、続く酢酸エチル／ヘキサン混合物からの再結晶化によって、純粋なＢｏｃ−α−アリルプロリン（３６）（２．５ｇ）を得た。
Ｂｏｃ−α−オキシラニルメチルプロリン（３７）の合成
Ｂｏｃ−α−アリルプロリン（３６）（２ｇ）を塩化メチレン（４０ｍＬ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した。ｍ−クロロ過安息香酸（２ｇ）を加え、反応を２４時間撹拌した。粗反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ／飽和重炭酸溶液で抽出した。粗エポキシ化アリルプロリンをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋なＢｏｃ−α−オキシラニルメチルプロリン（３７）（１．１ｇ）を得た。
α−オキシラニルメチルプロリン（３８）の合成
上記で得たＢｏｃ−α−オキシラニルメチルプロリン（３７）を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解し、これにトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加え、反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、続いて塩化メチレンを加え、混合物を再び濃縮した。これを３回繰り返し、続いて水（３０ｍＬ）を加え、２回凍結乾燥して、純粋なα−オキシラニルメチル−プロリン（３８）（６８０ｍｇ）を得た。３８：ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋＝１７２。
化合物３９の合成
水（２０ｍＬ）中のＬ−プロリンメチルエステル塩酸塩（５ｇ、３０ｍｍｏｌ）の溶液に、過剰量の酸化プロピレン（２０ｍＬ）を加えた。発熱反応が観察され、混合物を一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、粗生成物を逆相クロマトグラフィーにより精製して、化合物３９（２．３ｇ、４２％）を得た。３９：ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋＝１８８。
化合物４０の合成
上記で記載されたメチルエステル（３９）を、エタノール中で２当量の２Ｎ ＫＯＨ水溶液により加水分解し、４８時間撹拌した。反応混合物を、ＨＣｌ ０．５Ｎを使用して中和してから、凍結乾燥した。そのようにして得られた粗生成物を逆相クロマトグラフィーにより精製して、４０（１．１５ｇ、５２％）を透明な油状物として得た。４０：ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋＝１７４。
シクロヘキサンカルボン酸メトキシ−メチル−アミド（４１）の合成
アセトニトリル（３０ｍＬ）中のシクロヘキシルカルボン酸（６．３０ｇ、４９．１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で撹拌した。この溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（１２．７ｇ、９８．３ｍｍｏｌ）及びＴＢＴＵ（１６．６ｇ、５１．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０分間撹拌した。次に、アセトニトリル（３０ｍＬ）中のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（５．７５ｇ、５９．０ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（６．３５ｇ、４９．１ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗混合物を酢酸エチル（２５０ｍＬ）に再溶解し、０．５Ｎ ＮａＯＨ（２×１００ｍＬ）、０．５Ｎ ＨＣｌ（２×１００ｍＬ）及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた油状物をヘキサン／酢酸エチル（３：１）に再溶解し、シリカゲルで濾過した。混合物を濃縮して、化合物４１（７．４ｇ、８８％）を得た。４１：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．６８（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．２３（ｍ，１０Ｈ）。
シクロペンタンカルボン酸メトキシ−メチル−アミド（４２）の合成
アセトニトリル（３０ｍＬ）中のシクロペンチルカルボン酸（６．００ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、室温で、ＤＩＥＡ（１３．６ｇ、１０５．１ｍｍｏｌ）及びＴＢＴＵ（１７．７ｇ、５５．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１０分間撹拌した。次に、アセトニトリル（３０ｍＬ）中のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（６．１５ｇ、６３．１ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（６．７９ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を酢酸エチル（２５０ｍＬ）に再溶解し、０．５Ｎ ＮａＯＨ（２×１００ｍＬ）、０．５Ｎ ＨＣｌ（２×１００ｍＬ）及びブラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた油状物をヘキサン／酢酸エチル（３：１）に再溶解し、シリカゲルで濾過した。溶媒を除去した後、純粋なシクロペンタンカルボン酸メトキシ−メチル−アミド（４２）（８ｇ、９７％）を得た。
１−シクロヘキシル−エタノン（４３）の合成
無水ＴＨＦ（４５ｍＬ）中のシクロヘキサンカルボン酸メトキシ−メチル−アミド（４１）（４．１ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）を窒素下、−７８℃で撹拌した。この溶液に、ＴＨＦ（１５ｍＬ、２３．９ｍｍｏｌ）中のメチルリチウムの１．６Ｍ溶液を加えた。反応混合物を０℃に温め、混合物を更に１時間撹拌した。ＨＣｌの０．５Ｍ溶液（４０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、１−シクロヘキシル−エタノン（４３）（２．８３ｇ、９４％）を無色の油状物として得た。４３：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．３３（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．８８−１．６６（ｍ，５Ｈ），１．３７−１．１６（ｍ，５Ｈ）。
１−シクロペンチル−エタノン（４４）の合成
無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）中のシクロヘキサンカルボン酸メトキシ−メチル−アミド（４２）（６．２０ｇ、３９．４４ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下、−７８℃で撹拌した。この溶液に、ＴＨＦ（２４．６ｍＬ、３９．４４ｍｍｏｌ）中のメチルリチウムの１．６Ｍ溶液を加えた。反応混合物の温度を０℃にし、混合物を１時間撹拌した。ＨＣｌの０．５Ｍ溶液（２０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて、１−シクロペンチル−エタノン（４４）（３．４０ｇ、７７％）を無色の油状物として得た。４４：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．８６（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．８４−１．５７（ｍ，８Ｈ）。
４−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−４−オキソ−ブタ−２−エン酸エチルエステル（４７）の合成
ナトリウムエトキシドの溶液を、ナトリウム（１．００ｇ、４３．７ｍｍｏｌ）を無水エタノール（１００ｍＬ）に溶解することにより調製した。この溶液に、シクロヘキシルメチルケトン（４３）（４．６０ｇ、３６．４ｍｍｏｌ）及びシュウ酸ジエチル（５．３３ｇ、３６．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を除去した後、水（２５ｍＬ）及び氷（１４ｇ）を加えた。混合物を濃ＨＣｌ（７ｍＬ）で処理し、次に酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。反応混合物を減圧下で濃縮した後で得た粗生成物を、ヘキサン／酢酸エチル（３：１）に再溶解し、シリカゲルのプラグで濾過した。溶媒の除去によって、４−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−４−オキソ−ブタ−２−エン酸エチルエステル（４７）（５．２ｇ、６３％）を橙色の油状物として得た。４７：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．３９（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｑ，２Ｈ），２．３７（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．６９（ｍ，５Ｈ），１．４２−１．２４（ｍ，８Ｈ）。
４−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−４−オキソ−ブタ−２−エン酸エチルエステル（４８）の合成
ナトリウムエトキシドの溶液を、ナトリウム（０．８４ｇ、３６．４ｍｍｏｌ）を無水エタノール（８０ｍＬ）に溶解することにより調製した。この溶液に、シクロペンチルメチルケトン（４４）（３．４０ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）及びシュウ酸ジエチル（４．４３ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１２時間撹拌した。溶媒を除去した後、水（１５ｍＬ）及び氷（１０ｇ）を加えた。混合物を濃ＨＣｌ（５ｍＬ）で処理し、次に酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去した後、組成生物をヘキサン／酢酸エチル（３：１）に再溶解し、シリカゲルで濾過した。溶媒の除去によって、４−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−４−オキソ−ブタ−２−エン酸エチルエステル（４８）（３．７ｇ、５８％）を橙色の油状物として得た。４８：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．３９（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｑ，２Ｈ），２．８９（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．６４（ｍ，８Ｈ），１．３６（ｔ，３Ｈ）。
２−ヒドロキシ−４−オキソ−４−フェニル−ブタ−２−エン酸エチルエステル（４９）の合成
ナトリウムエトキシドの溶液を、ナトリウム（４．５９ｇ、２００ｍｍｏｌ）を無水エタノール（４５０ｍＬ）に溶解することにより調製した。この溶液に、アセトフェノン（４５）（２０．００ｇ、１６６．４ｍｍｏｌ）及びシュウ酸ジエチル（２４．３ｇ、１６６．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１２時間撹拌した。溶媒を除去した後、水（８０ｍＬ）及び氷（６０ｇ）を加えた。混合物を濃ＨＣｌ（２５ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去した後で得た組成生物を、ヘキサン／酢酸エチル（３：１）に再溶解し、シリカゲルで濾過した。減圧下で溶媒を除去した後、２−ヒドロキシ−４−オキソ−４−フェニル−ブタ−２−エン酸エチルエステル（４９）（２２ｇ、６０％）を橙色の油状物として得た。４９：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．００（ｄ，２Ｈ），７．６１（ｔ，１Ｈ），７．５１（ｔ，２Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｑ，２Ｈ），１．４２（ｔ，３Ｈ）。
２−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−４−オキソ−ヘキサ−２−エン酸エチルエステル（５０）の合成
ナトリウムエトキシドの溶液を、ナトリウム（２．７５ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を無水エタノール（２５０ｍＬ）に溶解することにより調製した。この溶液に、ピナコロン（４６）（１０．０ｇ、９９．８ｍｍｏｌ）及びシュウ酸ジエチル（１４．６ｇ、９９．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１２時間撹拌した。溶媒を除去した後、水（５０ｍＬ）及び氷（２５ｇ）を加えた。混合物を濃ＨＣｌ（７ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去した後で得た組成生物を、ヘキサン／酢酸エチル（３：１）に再溶解し、シリカゲルで濾過した。減圧下で溶媒を除去した後、２−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−４−オキソ−ヘキサ−２−エン酸エチルエステル（５０）を橙色の油状物（２２ｇ、６０％）として得た。５０：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．５４（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｑ，２Ｈ），１．３８（ｔ，３Ｈ），１．２２（ｓ，９Ｈ）。
５−シクロヘキシル−イソオキサゾール−３−カルボン酸エチルエステル（５１）の合成
無水エタノール／ＴＨＦ（１：１）（６０ｍＬ）中の上記で示されたエノン（４７）（５．１０ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で撹拌した。この溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．７２ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を窒素下で１２時間撹拌した。次に混合物を、モレキュラーシーブを充填したソックスレーで２時間加熱還流した。反応混合物を冷却した後、溶媒を減圧下で除去した。水（１００ｍＬ）を加え、混合物をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去した後、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、５−シクロヘキシル−イソオキサゾール−３−カルボン酸エチルエステル（５１）を無色の油状物（２．８ｇ、５６％）として得た。５１：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．３７（ｓ，１Ｈ），４．４２（ｑ，２Ｈ），２．８３（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），１．４８−１．２６（ｍ，８Ｈ）。
５−シクロペンチル−イソオキサゾール−３−カルボン酸エチルエステル（５２）の合成
無水エタノール／ＴＨＦ（１：１）（５０ｍＬ）中のシクロペンチル−エノン（４８）（３．７０ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で撹拌した。この溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．３３ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を窒素下で１２時間撹拌した。次に混合物を、モレキュラーシーブを充填したソックスレーで２時間加熱還流した。反応混合物を冷却した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。水（５０ｍＬ）を加え、混合物をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、５−シクロペンチル−イソオキサゾール−３−カルボン酸エチルエステル（５２）を無色の油状物（２ｇ、５５％）として得た。５２：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．３８（ｓ，１Ｈ），４．４２（ｑ，２Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．６９（ｍ，６Ｈ），１．４１（ｔ，３Ｈ）。
５−フェニル−イソオキサゾール−３−カルボン酸エチルエステル（５３）の合成
無水エタノール／ＴＨＦ（１：１）（６０ｍＬ）中のフェニル−エノン（４９）（５．００ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で撹拌した。この溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．７３ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を窒素下で１２時間撹拌した。次に混合物を、モレキュラーシーブを充填したソックスレーで２時間加熱還流した。混合物を冷まし、溶媒を蒸発させた。水（１００ｍＬ）を加え、混合物をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、５−フェニル−イソオキサゾール−３−カルボン酸エチルエステル（５３）を無色の油状物（３．８９ｇ、７９％）として得た。５３：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８０（ｄ，２Ｈ），７．５０（ｍ，３Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｑ，２Ｈ），１．４４（ｔ，３Ｈ）。
５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−カルボン酸エチルエステル（５４）の合成
無水エタノール／ＴＨＦ（１：１）（７０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−エノン（５０）（６．００ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で撹拌した。この溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２．２９ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を窒素下で１２時間撹拌した。次に混合物を、モレキュラーシーブを充填したソックスレーで２時間加熱還流した。混合物を冷まし、溶媒を蒸発させた。水（１００ｍＬ）を加え、混合物をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−カルボン酸エチルエステル（５４）を無色の油状物（３ｇ、５１％）として得た。５４：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．３７（ｓ．１Ｈ），４．４３（ｑ，２Ｈ），１．４１（ｔ，３Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）。
５−シクロヘキシル−イソオキサゾール−３−カルボン酸（５５）の合成
エタノール（３０ｍＬ）中のシクロヘキシルイソオキサゾールエチルエステル（５１）（２．８０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で撹拌した。この溶液に、２Ｍ ＮａＯＨ溶液（９．４ｍＬ、１８．８ｍｍｏｌ）を加えた。数分以内に沈殿物が形成され、反応混合物は濃密なペーストになった。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。反応混合物に０．５Ｍ ＨＣｌを加えて、ｐＨを３から４に調整し、次に混合物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、５−シクロヘキシル−イソオキサゾール−３−カルボン酸（５５）を白色の結晶（２．２ｇ、９０％）として得た。５５：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．６０（ｂｒｏａｄ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），２．８６（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．２８（ｍ，５Ｈ）。
５−シクロペンチル−イソオキサゾール−３−カルボン酸（５６）の合成
エタノール（３０ｍＬ）中のシクロペンチルイソオキサゾールエチルエステル（５２）（２．００ｇ、９．５６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で撹拌した。この溶液に、２Ｍ ＮａＯＨ溶液（７．２ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、ＴＬＣは反応が完了したことを示した。反応混合物に０．５Ｍ ＨＣｌを加えて、ｐＨを３から４に調整し、続いて酢酸エチル（２×７５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、５−シクロペンチル−イソオキサゾール−３−カルボン酸（５６）を白色の結晶（１．６ｇ、９２％）として得た。５６：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．７５（ｂｒｏａｄ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），３．２６（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．７０（ｍ，６Ｈ）。
５−フェニル−イソオキサゾール−３−カルボン酸（５７）の合成
エタノール（３０ｍＬ）中のフェニル置換イソオキサゾールエチルエステル（５３）（１．８９ｇ、８．７０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で撹拌した。この溶液に、２Ｍ ＮａＯＨ溶液（６．５ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、ＴＬＣは反応が完了したことを示した。反応混合物に０．５Ｍ ＨＣｌを加えて、ｐＨを３から４に調整してから、酢酸エチル（２×７５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、５−フェニル−イソオキサゾール−３−カルボン酸（５７）を白色の固体（１．５４ｇ、９４％）として得た。５７：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．４（ｂｒｏａｄ，１Ｈ），７．８３（ｄ，２Ｈ），７．５１（ｍ，３Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ）。
５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−カルボン酸（５８）の合成
エタノール（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル置換イソオキサゾールエチルエステル（５４）（２．９７ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で撹拌した。この溶液に、２Ｍ ＮａＯＨ溶液（１１．３ｍＬ、２２．６ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、ＴＬＣは反応の完了を示した。反応混合物に０．５Ｍ ＨＣｌを加えて、ｐＨを３から４に調整してから、酢酸エチル（２×７５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−カルボン酸（５８）を無色の油状物（１．５４ｇ、９４％）として得た。５８：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．４４（ｓ，１Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）。
２−アミノ−４−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−酪酸（５９）の合成
エタノール／水（１：１）（８０ｍｌ）中の上記で示したシクロヘキシル置換イソオキサゾールカルボン酸（５５）（２．２０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｐａｒｒ反応器中、室温で撹拌した。この溶液に、エタノール／水中のラネーニッケル（２ｇ）（エタノール／水（１：１）で５回前洗浄した）の懸濁液を加えた。反応器を密閉し、水素を加えた（１２０ｐｓｉ）。混合物を室温で３時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳ分析は、反応が完了していないことを明らかにした。混合物を更に１２時間撹拌し、この段階で、ＬＣ−ＭＳは、出発材料が完全に消費されているが、主要化合物は、１つの非水素化二重結合を有する種であることを明らかにした。混合物を濾過し、触媒をエタノール及び水ですすいだ。濾液に、１０％パラジウム担持担（０．６ｇ）及び酢酸（１０ｍＬ）を加えた。反応器を密閉し、水素を加えた（１２０ｐｓｉ）。混合物を室温で１２時間撹拌した。これに続いて、混合物を１８０ｐｓｉの水素圧により５０℃で４日間加熱した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、水を凍結乾燥で除去した。そのようにして得た２−アミノ−４−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−酪酸（５９）の緑色を帯びた固体を、逆相クロマトグラフィー（水１００％）により更に精製した。純粋な画分をＬＣＭＳにより同定し、収集し、凍結乾燥した。５９：ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋＝２０２。
２−アミノ−４−シクロペンチル−４−ヒドロキシ−酪酸（６０）の合成
化合物５９について上記で記載された手順に従うが、エタノール／水（１：１）（６０ｍＬ）中のシクロペンチル置換イソオキサゾールカルボン酸（５６）（１．４８ｇ、８．１７ｍｍｏｌ）、ラネーニッケル（１．５ｇ）、１０％パラジウム担持担（０．６ｇ）、酢酸（１０ｍＬ）を使用し、１８０ｐｓｉの圧水素により５０℃で４日間加熱して、６０を合成した。精製を、逆相クロマトグラフィーを使用して実施した。純粋な画分をＬＣＭＳにより同定し、収集し、凍結乾燥した。６０：ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋＝１８７。
２−アミノ−４−ヒドロキシ−４−フェニル−酪酸（６１）の合成
化合物５９及び６０について上記で記載された手順に従うが、エタノール／水（１：１）（４０ｍＬ）中のフェニル置換イソオキサゾールカルボン酸（５７）（０．８００ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）、ラネーニッケル（１ｇ）、１０％パラジウム担持担（０．６ｇ）、酢酸（１０ｍＬ）を使用し、１８０ｐｓｉの圧水素により５０℃で４日間加熱して、６１を合成した。精製を、逆相クロマトグラフィーを使用して実施した。純粋な画分をＬＣＭＳにより同定し、収集し、凍結乾燥した。
２−アミノ−４−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキサン酸（６２）の合成
化合物５９、６０及び６１について上記で記載された手順に従うが、エタノール／水（１：１）（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル置換イソオキサゾール（５８）（２．０ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）、ラネーニッケル（２ｇ）、１０％パラジウム担持担（０．６ｇ）、酢酸（１０ｍＬ）を使用し、１８０ｐｓｉの圧水素により５０℃で４日間加熱して、２−アミノ−４−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−ヘキサン酸（６２）６１を合成した。精製を、逆相クロマトグラフィーを使用して実施した。純粋な画分をＬＣＭＳにより同定し、収集し、凍結乾燥した。６２：ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋＝１７。
１−（１−フェニルエチル）−６−エトキシカルボニル−４−メチル−３，４−ジデヒドロピペリジン（６３）の合成
α−メチルベンジルアミン（２０ｇ）を、トルエン（６０ｍＬ）及びトルエン（２０ｍＬ）中５０％グリオキシル酸エチルに溶解した。フラスコに電磁式撹拌バー及びＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ（商標）トラップを備えた。溶液を９０分間還流し（１１０℃の油浴）、室温に冷却した。粗反応混合物を３５℃で蒸発させて、暗赤色の油状物を得て、これに塩化メチレン（１５０ｍＬ）を加え、続いてイソプレン（２２．５ｇ）を加えた。混合物を、極低温冷凍機を使用して−６５℃に冷却し、これにトリフルオロ酢酸（１９ｇ）及びＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（２３．５ｇ）の混合物を滴加した。反応溶液の温度を−６５℃から−５５℃の範囲に保持し、反応を−６５℃で９０分間撹拌し、次に−１５℃まで温め、続いて水及び重炭酸ナトリウムを加えて、混合物のｐＨを８に調整した。有機層を水層から分離し、続いてＭｇＳＯ４で乾燥した。蒸発させた後、赤色の油状物を得た。油状物を、９５％ヘキサン／酢酸エチルを使用してシリカゲルで濾過した。蒸発させた後、黄色の油状物を得て、それをヘキサンから−７５℃で結晶化させた。固体を濾過し、続いて冷ヘキサンから再び再結晶させて、１−〔（１−フェニルエチル〕−６−エトキシカルボニル−４−メチル−３，４−ジデヒドロピペリジン（６３）をオフホワイトの結晶質固体（８．３ｇ）として得た。６３：ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋：２７４。
１−（１−フェニルエチル）−６−エトキシカルボニル−４−メチル−３，４−ジデヒドロピペリジン（６４）の合成
４，５−デヒドロ−４−メチルピペコリン酸エチル（６３）（２ｇ、７．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍｌ）に溶解した。反応混合物を−７８℃に冷却し、続いてＢＨ３．ＴＨＦ（２１．９ｍＬ、２１．９ｍｍｏｌ）の１Ｍ溶液を滴加した。混合物を０℃にし、０℃で１時間撹拌した。ＮａＯＨ（７．３ｍＬ、２１．９ｍｍｏｌ）の３Ｎ水溶液を滴加し、続いて３０％Ｈ２Ｏ２（約２．５ｍＬ、２１．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を加え、ＴＨＦを減圧下で蒸発させ、最終生成物を、酢酸エチルを使用して抽出した。透明な油状物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の最終生成物を含有する画分を、ＬＣＭＳを使用して同定した。６４：ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋：２９２。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４−７．２（ｍ，５Ｈａ），４．２（ｔ，３Ｈ），３．９６（ｍ，１Ｈ），３．４（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｍ，１Ｈ），２．０−１．３（ｍ，４Ｈ），１．３（ｍ，３Ｈ），１．０（ｄ，３Ｈ）。
５−ヒドロキシ−４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸（６５）の合成
化合物６４を、２当量の２Ｎ ＮＡＯＨを使用してエタノール中で塩基加水分解に一晩付した。この反応から得られた中間体Ｎ−フェニルエチル保護ヒドロキシ−ピペリジンカルボン酸を、エタノール／水中で一晩水素化（Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ １０％）した。濾過した後、最終生成物を凍結乾燥し、逆相クロマトグラフィー（水１００％）により精製し、凍結乾燥して、純粋な５−ヒドロキシ−４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸（６５）を得た。６５：ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋＝１６０。
化合物６４ａの合成
４，５−デヒドロ−４−メチルピペコリン酸エチル（６３）（１ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）をアセトン／水（１０ｍＬ）に溶解した。この溶液に、四酸化オスミウム（５０ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）及びＮＭＯ（４３０ｍｇ、１当量）を加えた。発熱反応が直ちに開始した。反応を一晩撹拌した。ＨＰＬＣ分析は、約６０／４０の比率で２つの異性体の混合物が形成したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物（６４ａ）を収率２０％で得た。６４ａ：ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋＝３０８。
４−メチル−４，５−ジヒドロキシピペコリン酸（６５ａ）の合成
ＫＯＨ／ＥｔＯＨ／水混合物中のジヒドロキシピペコレート（６４ａ）の塩基加水分解を一晩実施した。反応混合物を、０．５Ｎ ＨＣｌを使用してｐＨ７に中和し、遊離酸を、水／酢酸エチルからの抽出によって回収した。酢酸エチルを用いた３回の抽出から、酸中間体（３１０ｍｇ）を無色の油状物として得た。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋＝２８０。フェニルエチル部分の除去は、水素圧１２０ＰＳＩでＰｄ／Ｃ １０％（１０重量％）を使用した、エタノール／水中の水素化分解条件下で達成した。一晩反応させた後、反応混合物を濾過して、触媒を除去し、エタノールを蒸発させた。水（２０ｍＬ）を加え、生成物を凍結乾燥し、続いてＲＰ−クロマトグラフィーを使用して精製して、４−メチル４，５−ジヒドロキシピペコリン酸（６５ａ）（１２５ｍｇ）を得た。化合物６５ａの１Ｈ ＮＭＲは、指定された構造と一致しており、異性体の混合物の存在を示した。
Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−Ｌ−バリンエチルエステル（６７）の合成
エタノール（５０ｍＬ）中のＬ−バリン（２ｇ）の、−１０℃に冷却した懸濁液に、塩化チオニル（２当量）をゆっくりと加えた。次に反応混合物を４時間還流し、次に一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した後、エタノールを加え、得られた懸濁液を再び濃縮した。所望の最終生成物（６６）（定量収率）を、ＮａＯＨによりデシケーター中で更に乾燥した。６６：ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋＝１４６。次に上記のエチルエステル（２ｇ）を、密閉したパイレックス管中の水（１０ｍＬ）に溶解し、これに酸化プロピレン（２ｇ）を加えた。反応混合物を５０℃で４時間撹拌し、次に冷却し、減圧下で濃縮し、凍結乾燥した。粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−Ｌ−バリンエチルエステル（６７）（１．５ｇ）を得た。６７：ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋＝２０４。二置換化合物（６８）も反応混合物から単離した。
Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−Ｌ−バリン（６９）の合成
Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−Ｌ−バリンエチルエステル（６７）の加水分解を、２Ｎ ＫＯＨ水溶液（４当量）を使用してエタノール中で実施した。次に得られた混合物を５０℃で４日間加熱した。混合物を蒸発させ、水を加えた。反応生成物を、ＨＣｌ（０．５Ｎ）を使用してｐＨ７に中和した。混合物を凍結乾燥し、続いて逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−Ｌ−バリン（６９）（１．０２ｇ、３４％）を得た。６９：ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋＝１７６。
Ｎ−Ｂｏｃ−トランス−４−ヒドロキシプロリン（７１）の合成
トランス−４−ヒドロキシプロリン（７０）（５ｇ、３８ｍｍｏｌ）をジオキサン／水（１：１）（５０ｍＬ）に溶解し、溶液にＮａＨＣＯ３（８０ｍｍｏｌ）及び Ｂｏｃ無水物（３０ｍｍｏｌ、６．５ｇ）を加えた。反応を４時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３を加えて、ｐＨを７超に保持した。粗反応混合物を、０．５Ｎ ＨＣｌを使用して酸性化した。ジオキサンを蒸発させた。Ｂｏｃ−トランス−４−ヒドロキシプロリンを、ＥｔＯＡｃ／水を使用して抽出することによって回収した。有機層を、ＭｇＳＯ４を使用して乾燥し、続いて蒸発させて、Ｎ−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシプロリン（７１）を透明な油状物（５．６ｇ、８２％）として得た。
化合物７２の合成
無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）にＮ−Ｂｏｃ−トランス−４−ヒドロキシプロリン（７１）（５ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１１．８ｇ、４５ｍｍｏｌ）を含有する溶液を、氷浴で４℃に冷却した。この溶液に、ＤＥＡＤ（６．５ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を蒸発させて、黄色の油状物を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の環状ラクトン（７２）（２．１ｇ、４５％）を得た。
化合物７３の合成
環状ラクトン（７２）（２．１ｇ、９．８ｍｍｏｌ）を無水メタノール（１００ｍＬ）に溶解した。溶液に、アジ化ナトリウム（２．３４ｇ、３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４５℃で一晩加熱した。粗反応混合物を蒸発させた後、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−Ｂｏｃ−シス−４−ヒドロキシプロリンメチルエステル（７３）（１．３ｇ、５４％）を得た。
化合物７４の合成
Ｎ−Ｂｏｃ−シス−４−ヒドロキシプロリンメチルエステル（７３）（１．３ｇ、５．３ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解した。溶液に、２Ｎ ＮａＯＨ水溶液（５．３ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応は４時間後に完了し、１０％クエン酸で酸性化した。エタノールを蒸発させ、最終生成物を、酢酸エチル／水での抽出によって回収した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、Ｎ−Ｂｏｃ−シス−４−ヒドロキシプロリン（７４）（９６０ｍｇ、７８％）を得た。
化合物７５の合成
Ｎ−Ｂｏｃ−シス−４−ヒドロキシプロリン（７４）（５００ｍｇ）を３０％ＴＦＡ／塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解した。反応を１時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。水（５０ｍＬ）を加え、シス−４−ＯＨプロリンＴＦＡ塩を、凍結乾燥により回収して、黄色を帯びた固体を得た。黄色の固体をエーテル及びアセトンで処理した。固体を水５０ｍＬに３回再溶解し、凍結乾燥して、シス−４−ヒドロキシプロリン（７５）（２６０ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。７５：ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋＝１３２。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ４．６（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），３．５（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｍ，１Ｈ）．ｅｎｔ−７５（化合物２０１）は、Ｄ−Ｎ−Ｂｏｃ−シス−４−ヒドロキシプロリンを使用して、合成経路（７０→７５）に従って合成することができる。
シス−４−ヒドロキシプロリンメチルエステルＨＣｌ塩（７６）の合成
Ｂｏｃ−シス−４−ヒドロキシプロリン（７４）（４５０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。上記の溶液に、１．８当量の塩化チオニルを加えた。溶液を４５℃で４時間加熱し、次に室温で一晩撹拌した。次に反応混合物を減圧下で濃縮した。蒸発の間に、シス−４−ヒドロキシプロリンメチルエステルＨＣｌ塩が結晶化し始めた。結晶を濾取し、エーテルで数回洗浄した。最後に結晶を真空下で２４時間乾燥して（４０℃）、７６（３５４ｍｇ、約１００％）を得た。７６：ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋＝１４６。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ４．４７（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ），３．５２（ｍ，２Ｈ），２．５７−２．４７（ｍ，２Ｈ）．ｅｎｔ−７６（化合物２０２）は、Ｄ−Ｎ−Ｂｏｃ−シス−４−ヒドロキシプロリンを使用して、合成経路（７０→７４、７４→７６）に従って合成することができる。
Ｎ−（ヒドロキシプロピル）−Ｌ−フェニルアラニン（７７）の合成
キャップを付けたパイレックス管における水（２０ｍＬ）中のＬ−フェニルアラニン（１ｇ、６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、塩化プロピレン（１０ｍＬ）を加え、続いて４８％ＨＢｒ（１ｍＬ）を加えた。懸濁液を８０℃で１５分間加熱し、次に周囲温度で１８時間放置した。反応混合物を濾過し、粗生成物を逆相クロマトグラフィーにより精製して、所望のＮ−（２−ヒドロキシプロピル）−Ｌ−フェニルアラニン（７７）を得た。７７：ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋＝２２４。二置換化合物（７８）も反応混合物から単離した。
化合物７９及び８０の合成
ＤＭＦ：Ｈ２Ｏ（１０：１）中の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシイソロイシン（４９６．２ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１．１ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、室温で１５分間撹拌してから、４０から４５℃に加熱し、続いて臭化ベンジル（１．２ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を４０から４５℃で４８から１１０時間撹拌し、次に室温に冷却した。水（２０ｍＬ）を加えた後、生成物を酢酸エチル（５×１０ｍＬ）で抽出し、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン、２０：８０）により精製して、化合物７９（４３６ｍｇ、収率３１％）を透明な液体として、そして化合物８０（４２５ｍｇ、収率３０％）を透明な液体として得た。７９：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ０．６６（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，３Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．１８Ｈｚ，３Ｈ），２．１４（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｄ，Ｊ＝１３．３２Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝１３．１６Ｈｚ，２Ｈ），５．２１（ｄ，Ｊ＝１１．７５Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｄ，Ｊ＝１２．３３Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．３２（ｍ，１０Ｈ），７．３４−７．４４（ｍ，３），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．６５Ｈｚ，２Ｈ）．化合物８０：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２３（ｄ，Ｊ＝７．３０Ｈｚ，３Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝５．９０Ｈｚ，３Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝１０．１４Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，４Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，４Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．５１Ｈｚ，４Ｈ）。
化合物８１の合成
化合物７９（２１８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（９１．５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）及び粉末４Åモレキュラーシーブ（２６６ｍｇ）を、火炎乾燥フラスコ中に窒素雰囲気下で入れ、これに無水アセトニトリル及びジクロロメタンの２：１混合物（３ｍｌ）を加えた。ペルルテン酸テトラプロピルアンモニウム（１９．６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を上記に懸濁液に加え、反応の進展をＴＬＣで追跡した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、粗生成物をジクロロメタンに取り、シリカパッドで濾過し、パッドを酢酸エチルで洗浄した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、乾燥した後、化合物８１（２１３ｍｇ、収率９８％）を透明な油状物として得た。化合物８１：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９５（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，３Ｈ），１．７３（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝１３．３９Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝１１．４０Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１３．５５Ｈｚ，２Ｈ），５．２３（ｄ，Ｊ＝１２．１９Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｄ，Ｊ＝１２．２５Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．２９（ｍ，１０Ｈ），７．３６−７．４７（ｍ，５Ｈ）。
化合物８２の合成
ＭｅＯＨ：ＨＣＯＯＨの９６：４混合物（１ｍＬ）中の化合物８１（４４．４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液を、この場合でもＭｅＯＨ：ＨＣＯＯＨの９６．４混合物（２．５ｍＬ）中のＰｄ−Ｃ（４４．４ｍｇ）の懸濁液に加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌してから、更なるＨＣＯＯＨ（０．５ｍＬ）を加え、反応の進展をＨＰＬＣでモニタリングした。反応混合物を濾紙で濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去して、化合物８２（１０ｍｇ、収率６３％）を白色の固体として得た。化合物８２：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ１．３３（ｄ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝３．９４Ｈｚ，１Ｈ）。
化合物８３の合成
無水ＴＨＦ（１．６ｍＬ）中の化合物８１（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＴＨＦ（０．２９ｍｌ、０．２９ｍｍｏｌ）中のＭｅＭｇｌの３Ｍ溶液をゆっくりと加えた。反応混合物を４時間撹拌し、次に反応を塩化ナトリウムの飽和水溶液（３ｍＬ）で停止させ、続いて酢酸エチル（５×３ｍＬ）で抽出した。有機相を真空下で濃縮して、粗生成物を得て、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン、１０：９０）により精製して、化合物８３（４０ｍｇ、収率４８％）を得た。化合物８３：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．１６（ｄ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，３Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝１４．２６Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝８．８９Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝１４．１２Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，Ｊ＝８．２７Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，４Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．５１Ｈｚ，４Ｈ）。
化合物８４の合成
ＭｅＯＨ：ＨＣＯＯＨの９６：４混合物（１ｍＬ）中の化合物８３（５６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液を、この場合でもＭｅＯＨ：ＨＣＯＯＨの９６．４混合物（２．５ｍＬ）中のＰｄ／Ｃ（５６ｍｇ）の懸濁液に加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌してから、更なるＨＣＯＯＨ（０．５ｍＬ）を加え、反応の進展をＨＰＬＣでモニタリングした。反応混合物を濾紙で濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去して、化合物８４（８ｍｇ、収率７３％）を白色の固体として得た。化合物８４：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ１．１１（ｄ，Ｊ＝７．２１Ｈｚ，３Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ，１Ｈ）。
化合物８５の合成
エタノール（０．５ｍＬ）中の化合物８４（２５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液をＬｉＯＨ（０．５Ｍ、０．５ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）の水溶液に加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物のｐＨを、ＨＣｌ水溶液（０．１Ｍ）水溶液を注意深く添加して約７にし、更なる水で希釈した後、混合物を凍結乾燥して、化合物８５（２５ｍｇ、収率９０％）を白色の固体として得た。化合物８５：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ１．０６（ｄ，Ｊ＝７．１７Ｈｚ，３Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝５．３６Ｈｚ，１Ｈ）。
化合物８７の合成
無水ＤＭＦ（２ｍｌ）中のイミン１（２００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下、０℃で、１−ブロモ−３−メチルブタ−２−エン（８６ａ）（１４６μＬ、１．２６ｍｍｏｌ）を加え、続いてＺｎ（８２ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）及び一滴のＴＭＳＣＩを加えた。反応混合物を４５分間かけて室温に温めた。０℃に冷却した後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌで中和し、ジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、消毒綿で濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、１０／９０）により精製して、化合物８７（２．８９ｇ、収率８３％）を橙色の油状物として得た。出発材料が１−ブロモ−３−メチルブタ−２−エン（８６ａ）の代わりに１−ブロモ−２−メチルブタ−２−エン（８６ｂ）の場合での同じ手順により、化合物８８を生じた。
化合物８９の合成
無水ＭｅＯＨ（９．５ｍｌ）中のヨードソベンゼンジアセタート（９３０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下、無水ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中のアルケン中間体８７（２００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分間かけて加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、１Ｎ ＨＣｌ（２５ｍＬ）で中和した。反応混合物を更に９０分間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×４０ｍＬ）で抽出し、続いて有機相を０．１Ｍ ＨＣｌ（２５ｍＬ）で洗浄した。ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）を、合わせた水性酸性相に加え、混合物を、固体Ｎａ２ＣＯ３の添加、続くジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（７８８ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）の添加により、ｐＨ８から９に塩基性化した。反応混合物を９０分間撹拌してから、水相をデカントし、ＣＨ２Ｃｌ２（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、消毒綿で濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、１０／９０）により精製して、化合物８９（１０６ｍｇ、収率５４％）を、黄色を帯びた橙色の油状物として得た。出発材料が化合物８７の代わりに化合物８８の場合での同じ手順により、化合物９０を生じた。
化合物９１の合成
ＴＨＦ：ＥｔＯＨの１：１混合物（１０ｍＬ）中の化合物８９（７０７ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ溶液（８３．２ｍＬ、８３．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１２時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、消毒綿で濾過し、濃縮して、未反応化合物８９を得た。水相を、１Ｎ ＨＣｌの注意深い添加によりｐＨ２に酸性化し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、消毒綿で濾過し、濃縮して、化合物９１を得た。回収された化合物８９で上記の過程を繰り返した後、白色の固体として得た化合物９１の総収量は、４４５．５ｍｇ（収率７２％）であった。出発材料が化合物８９の代わりに化合物９０の場合での同じ手順により、化合物９２を生じた。
化合物９３の合成
ジメトキシエタン（３０ｍＬ）中の化合物９１（７４１ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下、−２０℃（氷／ＭｅＯＨ混合物）で、Ｎ−ヨードスクシンイミド（１．０５ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、ブラインで中和し、ジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２Ｓ２Ｏ５の飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、消毒綿で濾過し、濃縮して、ヨードラクトン中間体９３（１．１０８ｇ、収率９８％）をピンク色を帯びた固体として得た。出発材料が化合物９１の代わりに化合物９２の場合での同じ手順により、化合物９４を生じた。
化合物９５の合成
蒸留ベンゼン（５ｍＬ）中のヨードラクトン９３（７０５ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下、テトラブチルスズ水素化物（８２４μＬ、３ｍｍｏｌ）及びＡＩＢＮ（ＭｅＯＨから再結晶化、４３．４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６時間加熱還流した。ＣＣｌ４（５ｍＬ）を反応混合物に加え、加熱を還流下で更に１２時間続けた。反応混合物を冷却し、真空下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、１０／９０）により精製して、化合物９５（４０６ｍｇ、収率８８％）を白色の固体として得た。出発材料が化合物９３の代わりに化合物９４の場合での同じ手順により、化合物９６を生じた。
化合物９７の合成
無水ＣＨ２Ｃｌ２中の化合物９５（２１０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、０℃で、アルゴン下、トリフルオロ酢酸（２．３４ｍＬ、３０ミリ）を加え、混合物を４時間かけて室温に温めた。反応混合物を濃縮した後、アミノラクトン中間体９７（２０５ｍｇ、収率９３％）を白色の固体として得た。出発材料が化合物９５の代わりに化合物９６の場合での同じ手順により、化合物９８を生じた。
（２Ｓ，４Ｓ）−及び（２Ｒ，４Ｒ）−２−アミノ−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルペンタン酸（化合物９９ａ及び９９ｂ）のラセミ混合物の合成
蒸留水（１．７ｍＬ）中のアミノラクトン９７（１４４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（３４ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２５分間撹拌し、反応混合物のｐＨを、酢酸の注意深い添加によって６から７に調整した。次に反応混合物を減圧下で濃縮した。残留水を除去するために、粗生成物を無水ＥｔＯＨに溶解し、真空下で再び濃縮し、続いてこの過程を更に３回繰り返した。粗生成物を最小量のＥｔＯＨから−２０℃で再結晶した。固体を濾取し、冷ＥｔＯＨで洗浄して、（２Ｓ，４Ｓ）−及び（２Ｒ，４Ｒ）−２−アミノ−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルペンタン酸（化合物９９ａ及び９９ｂ）のラセミ混合物（６６ｍｇ、収率７３％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ１．０４（２ｓ，３Ｈ），１．０５（２ｓ，３Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．３４Ｈｚ，３Ｈ），３．６５（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｑ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，１Ｈ）．１３Ｃ（７５ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ１７．３０，２０．１６，２１．６８，３８．４７，６２．０５，７３．９３，１７３．６０．ＩＲ（ＫＢｒ）：３１９１，２９７３，２８８０，１６１０，１４９２，１３９８，１３４４，１１０５ｃｍ−１。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１６２（Ｍ＋１），１８４（Ｍ＋Ｎａ），３２３（２Ｍ＋１）。
（２Ｓ，３Ｓ）及び（２Ｒ，３Ｒ）−２−アミノ−４−ヒドロキシ−３，４−ジメチルペンタン酸（１００ａ及び１００ｂ）と（２Ｓ，３Ｒ）及び（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−４−ヒドロキシ−３，４−ジメチルペンタン酸（１０１ａ及び１０１ｂ）とのラセミ混合物の合成
化合物（ａ及びｂ）と１０１（ａ及びｂ）の合成に使用した手順は、アミノラクトン９８を化合物９７の代わりに出発材料として使用した以外は、化合物９９で使用したものと同一であった。
化合物１００ａ及び１００ｂの混合物の物理及びＮＭＲデータは、以下である。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ１．０１（ｄ，Ｊ−７．１７Ｈｚ，３Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝５．６１Ｈｚ，１Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（５０ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ１１．３２，２５．１９，２９．１６，４３．５９，５７．４１，７３．８６，１７４．５７．ＩＲ（ＫＢｒ）：３２９８２，２９２４，２６５９，１７８３，１６２９，１５２７，１４７１，１３９３，１２７８，１１７２，１１３４，１０６１，９３４，５４９ｃｍ−１。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１６２（Ｍ＋１），１８４（Ｍ＋Ｎａ），３２３（２Ｍ），３４５（２Ｍ＋Ｎａ）。
化合物１０１ａ及び１０１ｂの混合物の物理及びＮＭＲデータは、以下である。１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ１．０１（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，３Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝５．６１Ｈｚ，１Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（５０ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ８．１７，２５．０７，２８．０３，４６．１４，５６．５２，７３．６４，１７４．９１．ＩＲ（ＫＢｒ）：３４００，３１２０，３０３６，２９７５，１７８１，１６９２，１６２０，１５９８，１４９９，１３９３，１３５６，１１８５，１１４８，１０８３，９４２，８８３，６８０，５３１ｃｍ−１。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１６２（Ｍ＋１），１８４（Ｍ＋Ｎａ），３２３（２Ｍ＋１），３４５（２Ｍ＋Ｎａ）。
２−アミノ−３，４−ジメチルペンタ−４−エン酸（化合物１０２ａ）の合成
１Ｎ ＨＣｌ：ＨＣＯＯＨＡの１：３混合物（２．９ｍＬ）中の９２（４５０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）の溶液を、５０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、トルエン（１ｍＬ）を加え、混合物を減圧下で濃縮して、ＨＣＯＯＨを除去し、この過程を更に２回繰り返した。粗混合物を１２時間凍結乾燥し、最小量の酢酸エチル（２５０μＬ）で希釈し、過剰量の酸化プロピレン（３．５ｍＬ）で処理した。反応混合物を室温で６時間撹拌し、濾過した。沈殿物をヘキサンで洗浄し、１２時間凍結乾燥して、２−アミノ−３，４−ジメチルペンタ−４−エン酸（化合物１０２ａ）のジアステレオ異性体のラセミ混合物（１８６ｍｇ、収率７０％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：１．０６（ｄ，Ｊ＝７．１７Ｈｚ，３Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝７．１７Ｈｚ，３Ｈ），１．７１（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｍ，１Ｈ），２，８３（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝８，６４Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝３．７５Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｓ，１Ｈ），４．９４（ｓ，１Ｈ），５．０１（ｓ，１Ｈ），５．０６（ｓ，１Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（５０ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ１２．１７，１６．０９，１８．７９，２１．０４，４０．６７，４２．９０，５６．５２，５７．９１，１１３．８４，１１４．９４，１４４．８１，１４５．０１，１７４．２６，１７４．４５．ＩＲ（ＫＢｒ）：３０９２，２９７６，２６７２，２１０２，１６２６，１５８９，１５１６，１４０１，１３２７，１１８５，９０１，７１６ｃｍ−１。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１６６（Ｍ＋Ｎａ），２８７（２Ｍ）．Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ７Ｈ１３ＮＯ２：Ｃ，５８．７２；Ｈ，９．１５；Ｎ，９．７８．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５８．５３；Ｈ，９．０２；Ｎ，９．６１。
同様に、１０２ｂを化合物９１から合成した。化合物１０２ｂ：１Ｈ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ１．０６ａｎｄ１．１３（２ｄ，Ｊ＝７．１７Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ６，Ｈ６），１．７１ａｎｄ１．８１（２ｓ，３Ｈ，Ｈ７ｅｔＨ７），２．６４ａｎｄ２．８３（２ｍ，１Ｈ，Ｈ３ ｅｔ Ｈ３’），３．５５（ｄ，Ｊ＝８．６４Ｈｚ，２Ｈ，ＮＨ２），３．８８（ｄ，Ｊ＝３．７５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２），４．９２，４．９４，５．０１，５．０６（２×２ｓ，１Ｈ，Ｈ５ ｅｔ Ｈ５）．１３Ｃ ＮＭＲ（５０ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ１２．１７，１６．０９，１８．７９，２１．０４，４０．６７，４２．９０，５６．５２，５７．９１，１１３．８４，１１４．９４，１４４．８１，１４５．０１，１７４．２６，１７４．４５．ＩＲ（ＫＢｒ）：３０９２，２９７６，２６７２，２１０２，１６２６，１５８９，１５１６，１４０１，１３２７，１１８５，９０１，７１６ｃｍ−１。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１６６（Ｍ＋Ｎａ），２８７（Ｍ＋Ｍ）。
化合物１０３の合成
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシイソロイシン（１００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌ水溶液（６Ｎ）又はＨＢｒの水溶液中で加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、ＮａＯＨ水溶液を使用してｐＨ７に中和した。濃縮した後、粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン、１：４）を使用して精製して、化合物１０３（６２ｍｇ、収率７０％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２４（ｄ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，３Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝７．１０Ｈｚ，３Ｈ），２．８５（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｍ，２Ｈ）。
化合物１０４の合成
化合物１０３（１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をピリジン（２ｍＬ）に溶解し、続いて無水酢酸（０．０７ｍｌ、０．７１８ｍｍｏｌ）を加え、上記の混合物を室温で一晩撹拌した。濃縮した後、残渣を水に取り、ｐＨをＨＣｌ水溶液（０．１Ｎ）水溶液で３から４に調整した。水相を酢酸エチル（４×５ｍＬ）で抽出し、濃縮した。ヘキサン／酢酸エチルから再結晶して、化合物１０４（１８ｍｇ、収率２２％）を白色の固体として得た。化合物１０４：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５７Ｈｚ，Ｊ＝７．６５Ｈｚ），４．４１（１Ｈ，ｑｕａｄ，Ｊ＝６．６４Ｈｚ），２．６８（１Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ），２．０８（３Ｈ，ｓ），１．４５（３Ｈ，ｓ），０．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３０Ｈｚ）。
化合物１０５の合成
ピリジン（０．１２ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）を、無水ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中の化合物１０３（１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を０℃に冷却し、続いて塩化ベンゾイル（０．０６ｍｌ、０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１時間、室温で一晩、次に還流下で５．５時間撹拌した。更なるピリジン（０．４８ｍｍｏｌ）及び塩化ベンゾイル（０．４８ｍｍｏｌ）を冷却混合物に加え、それを一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（４×８ｍＬ）で、ｐＨが３から４になるまで洗浄した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）でｐＨ８になるまで洗浄し、続いて水（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮し、粗生成物をヘキサン／酢酸エチルから再結晶して、化合物１０５（４０ｍｇ、収率３６％）を白色の固体として得た。化合物１０５：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４１Ｈｚ），７．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ），４．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２９Ｈｚ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ），４．４７（１Ｈ，ｑｕａｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．８４（１Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ），１．５１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ），１．０２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３６Ｈｚ）。
化合物１０６の合成
無水ＴＨＦ（１．８ｍＬ）中の化合物１０３（１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０６７ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ベンズアルデヒド（０．０７ｍＬ、０．７１ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１４９ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を連続して加えた。反応混合物を０℃で３時間撹拌し、水（１０ｍｌ）を加えた後、酢酸エチル（４×５ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン、１：４）により精製して、化合物１０６（４５ｍｇ、収率４３％）を白色の固体として得た。化合物１０６：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３−７．２（５Ｈ，ｍ），４．０（３Ｈ，ｍ），３．２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝Ｈｚ），２．０（１Ｈ，ｍ），１．４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝Ｈｚ），１．１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝Ｈｚ）。
化合物１０７ａ、ｂ及び１０８ａ、ｂの合成
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の化合物１０３（１ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、トリエチルアミン（２ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ）を加え、１５分後、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１．３６ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温にゆっくりと温め、次に一晩撹拌した。反応混合物を、水（３０ｍＬ）を加えた後、ジクロロメタン（５×１０ｍＬ）及び酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、減圧下で濃縮して、粗生成物を橙色の残渣として得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン、５：９５から２５：７５の異なる範囲）により精製して、１０７ａ（９８２ｍｇ、収率７３％）を白色の固体として、そして１０８ａ（３１ｍｇ、収率１５％）を白色の固体として得た。１０７ａ：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１７Ｈｚ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ），４．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５９Ｈｚ），４．３７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ），４．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．９５Ｈｚ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ），２．５４（１Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．２７Ｈｚ），２．４４（３Ｈ，ｓ），１．３７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ），１．０８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ）．１０８ａ：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１４Ｈｚ），７．３２（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ），４．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２９Ｈｚ），４．５２（１Ｈ，ｍ），２．４７（３Ｈ，ｓ），２．４０（３Ｈ，ｓ），２．３４−２．１７（１Ｈ，ｍ），１．４１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２６Ｈｚ），１，１５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ）。Ｎ−Ｃｂｚ誘導体１０７ｂ及び１０８ｂの合成は、Ｃｂｚ−Ｃｌ又はＣｂｚ−無水物を求電子剤として使用して、上記の合成経路に従う。
化合物１０９の合成
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の化合物１０３（１ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、トリエチルアミン（２ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ）及びｏ−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（１．６２ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温に温め、一晩撹拌した。水（３０ｍＬ）を加え、混合物を１時間撹拌した。粗生成物をジクロロメタン（５×１５ｍＬ）及び酢酸エチル（１５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）及びブライン（７０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１０９（０．７７ｇ、収率６５％）を白色の固体として得た。化合物１０９：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．１７（ｄ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，３Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．３９Ｈｚ，３Ｈ），２．５７（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．４４Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｍ，２Ｈ），５．９４（ｄ，ＮＨ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝３．３６Ｈｚ，Ｊ＝５．５４Ｈｚ，２Ｈ），７．９７（ｔ，Ｊ＝４．５１Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝３．５７Ｈｚ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，１Ｈ）。
化合物１１０の合成
無水ジクロロメタン（８ｍＬ）中の化合物１０９（４７６ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ピロリジン（０．３８ｍＬ、４．５４ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を、５℃で一晩、次に室温で２時間撹拌した。混合物に、ジクロロメタン（５ｍＬ）及び水（４ｍＬ）を加え、ｐＨをＨＣｌ（１Ｎ）の注意深い添加により６から７に調整し、続いてＣＨ２Ｃｌ２（４×５ｍＬ）及び酢酸エチル（５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、化合物１１０（２９０ｍｇ、収率６０％）を白色の固体として得た。化合物１１０：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９７（ｄ，＝６．８３Ｈｚ，３Ｈ），１．１８（ｄ，＝５．９５Ｈｚ，３Ｈ），１．６９（ｂｓ，１Ｈ），１．７７−１．９４（ｍ，４Ｈ），２．９２（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｄ，＝４．５８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｍ，２Ｈ），７．９１（ｍ，１Ｈ），８．００（ｍ，１Ｈ）。
化合物１１１ａ、ｂの合成
エタノール（２．６ｍＬ）及びＴＨＦ（０．７ｍＬ）中の化合物１０７ａ（２００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（３３ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の水溶液を滴加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。ｐＨを、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）水溶液の注意深い添加により約６に調整してから、溶媒を除去した。生成物を減圧下で乾燥して、化合物１１１ａ（２０７ｍｇ、収率９８％）を白色の固体として得た。化合物１１１ａ：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７９Ｈｚ），３．９６（１Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝５．７５Ｈｚ），３，４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７７Ｈｚ），２．４６（３Ｈ，ｓ），１．８７（１Ｈ，ｍ），１．０３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２１Ｈｚ），０．８４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７７Ｈｚ）。Ｎ−ＣＢｚ誘導体（１１１ｂ）の合成は、上記の合成経路に従う。
化合物１１２ａ、ｂの合成
ピロリジン（０．１８ｍＬ、２．１２ｍｍｏｌ）を、無水ＣＨ２Ｃｌ２中の化合物１０７ａ（２００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の０℃に冷却した溶液に滴加し、混合物を５℃で４８時間撹拌した。混合物に、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）及び水（３ｍＬ）を加え、ｐＨをＨＣｌ水溶液（１Ｎ）の注意深い添加により約６に調整した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１１２ａ（１５４ｍｇ、収率６２％）を白色の固体として得た。化合物１１２ａ：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：０．９３（ｄ，Ｊ＝６．６４Ｈｚ，３Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝５．９４Ｈｚ，３Ｈ），１．５８（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｍ，２Ｈ）２．４２（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｍ，２Ｈ），６．０７（ｄ，Ｊ＝９．１２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．３１Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．５９Ｈｚ，２Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１４．３，２１．０，２２．４，２４．７，２６．７，４４．５，４６．８，４７．３，５８．２，６８．８，１２８．３，１３０．３，１３７．８，１４４．４，１７０．９。Ｎ−ＣＢｚ誘導体（１１２ｂ）の合成は、上記の合成経路に従う。
化合物１１３ａ、ｂの合成
無水ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の化合物１１２ａ（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＣＣ（２２５ｍｇ、１，１７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を、セライトパッドで濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１１３ａ（８６ｍｇ、収率８２％）を油状物として得た。化合物１１３ａ：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．０２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．６（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｂｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝１１．４５Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，２Ｈ）．Ｎ−ＣＢｚ誘導体（１１３ｂ）の合成は、上記の合成経路に従う。
化合物１１４の合成
水（１１ｍＬ）及びｔ−ブタノール（６ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシイソロイシン（４４２．７ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（１３２ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＣｂｚＣｌ（５６１ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を、１Ｍ ＨＣｌを使用してｐＨ２に酸性化した。混合物をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、１１４（７９０ｍｇ、９９％）を白色として得た。１１４：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．００（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ１３Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．３１Ｈｚ，３Ｈ），２．５９（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｍ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），５．５２（ｂｒ，１Ｈ），７．３７（ｍ，５Ｈ）。
化合物１１５の合成
ピロリジン（０．９４ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）を、無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の化合物１１４（１ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の溶液に滴加し、混合物を室温で６時間撹拌した。水（３ｍＬ）を反応混合物に加え、ジクロロメタン（４×１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨＣｌ水溶液（１Ｎ、６ｍＬ）水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン：メタノール、１：１：１／８）により精製して、化合物１１５（６９４ｍｇ、収率５５％）を透明な液体として得た。化合物１１５：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．１４Ｈｚ，３Ｈ），１．８１−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．９２−２．００（ｍ，３Ｈ），３．４０−３．５８（ｍ，４Ｈ），３．６０−３．７３（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｄｄ，１Ｈ）５．１０（ｓ，２Ｈ），５．８２（ｄ，５１Ｈ），７．２７−７．３２（ｍ，５Ｈ）。
化合物１１６の合成
ピロリジン（２．３６ｍＬ、２６．８ｍｍｏｌ）を、無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の化合物１０３（１ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）の溶液に５分間かけて滴加し、得られた黄色を帯びた混合物を室温で一晩撹拌した。水（１０ｍＬ）を反応混合物に加え、ｐＨを、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ、１６ｍＬ）水溶液により約５に調整した。水相をジクロロメタン（５×１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン：メタノール、１：１：１／８）により精製して、化合物１１６（３２３ｍｇ、収率３４％）を白色の固体として得た。化合物１１６：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４３Ｈｚ），４．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３１Ｈｚ），３．６９（１Ｈ，ｍ），３．４９（３Ｈ，ｍ），３．３４（２Ｈ，ｍ），２．２６（１Ｈ，ｂｓ），２．００−１．８３（４Ｈ，ｍ），１．７４（１Ｈ，ｍ），１，２５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ），０．７８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６４Ｈｚ）。
化合物１１７の合成
無水ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の化合物１１６（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、トリエチルアミン（０．２１ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１５分間撹拌した。ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１０５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温に温め、一晩撹拌した。水（６ｍＬ）を加え、混合物を更に３０分間撹拌した。水相をジクロロメタン（３×１５ｍｌ）及びＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１１７（１２９ｍｇ、収率７１％）を白色の固体として得た。化合物１１７：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．７５（ｄ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，３Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．０７Ｈｚ，３Ｈ），１．８０−２．０７（ｍ，４Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），３．０９−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．５５（ｍ，３Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝１０．８６Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｄ，Ｊ＝１０．６２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝７．８４Ｈｚ，２Ｈ）。
化合物１１８の合成
無水ＴＨＦ（４ｍＬ）中の化合物１１６（２００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（４７ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。臭化ベンジル（１７７ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１５時間撹拌した。水（４ｍＬ）を加え、混合物を更に３０分間撹拌した。水相をジクロロメタン（４×４ｍｌ）及びＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１１８（１８５ｍｇ）を白色の固体として得た。化合物１１８：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．８１（ｄ，Ｊ＝６．３１Ｈｚ，３Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝５．９８Ｈｚ，３Ｈ），１．７０−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．９４（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．２２（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．２１（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｄ，Ｊ＝１０．６３Ｈｚ，１Ｈ），３．４１−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝１４．２４Ｈｚ，１Ｈ），３．９６−３．９９（ｍ，２Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝１０．２９Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝１０．２４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．２８（ｍ，５Ｈ）。
化合物１１９の合成
メタノール（２０ｍｌ）中の化合物１０３（１．０５ｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で、ピロリジン（２．２ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去した後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール、９０：１０）により精製して、化合物１１９（６１８ｍｇ、収率６１％）を白色の固体として得た。化合物１１９：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９０（ｄ，Ｊ＝６．９８Ｈｚ，３Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝６．１１Ｈｚ，３Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｍ，１Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１４．４，２３．３，２５．０，２６．８，４２．７，４７．４，４８．６，５７．９，７３．２，１６９．１。
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の化合物１１９（５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で、ジクロロメタン（０．５ｍＬ）中のｐ−トルエンスルホニルクロリド（５３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液を加え、得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去した後、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール、８０：２０）により精製して、化合物１１２（４９ｍｇ、収率５５％）を淡黄色の固体として得た。
化合物１２０の合成
ジクロロメタン（１ｍＬ）中の化合物１１９（５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、窒素雰囲気下、ヘキサン（０．５５ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）中のＬｉＨＭＤＳの１Ｍ溶液を加えた。０℃で１５分後、反応混合物を−７８℃に冷却し、臭化ベンジル（２１３ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に温め、一晩撹拌した。終了後、反応をメタノールにより停止させ、濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物１２０（４０ｍｇ、収率５５％）を無色の液体として得た。化合物１２０：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．７７（ｄ，Ｊ＝６．９８Ｈｚ，３Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝５．８６Ｈｚ，３Ｈ），１．６７（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｍ，４Ｈ），３．２７−３．３７（ｍ，３Ｈ），３．５１−３．６１（ｍ，３Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝１３．０１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｍ，５Ｈ）。
化合物１２１ａ及び１２１ｂの合成
丸底フラスコにおいて、ｔＢｕＯＭｅ／Ｈ２Ｏ（１：１、２０ｍＬ）の中に、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシロイシン（２９５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．３ｇ、４ｍｍｏｌ）、ＢｎＥｔ３ＮＢ（２２７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＢｒＣＨ２ＣＯＯＥｔ（０．２４ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を連続して加えた。得られた混合物を４０℃で４８時間撹拌した。次に、混合物のｐＨを４に調整した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した後、白色の固体として化合物１２１ａ（３６０ｍｇ）を、そして１２１ｂ（２０ｍｇ）を、全体の９２％で得た。１２１ｓ：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ３．８８（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，１Ｈ），３．５３−３．７０（ｄｄ，２Ｈ），１．９６（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，３Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝７．２２Ｈｚ，３Ｈ）．１２１ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ３．７６−４．０８（ｍ，６Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．５０Ｈｚ，３Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物１２３の合成
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシロイシンから得たジベンジルラクトン（１２２）（１５４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＬｉＯＨ（０．６ｍｍｏｌ、０．２Ｍ）溶液に滴加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣでモニタリングした。ｐＨを６に調整した後、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をＨＰＬＣで精製して、純粋な疎水性化合物１２３（２４．５ｍｇ、１５％）を得た。生成物の７０％を占めるジアステレオマー生成物も精製の際に回収した。１２３：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．２３−７．４０（ｍ，１０Ｈ），３．８２−３．９６（ｍ，５Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝１１．７７Ｈｚ，１Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．２６Ｈｚ，３Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．７３Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物１２５の合成
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の市販の（Ｓ）−乳酸メチルエステル（１２４）（５９０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（結晶数個）に、窒素下、ＤＨＰ（０．４２ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、粗成生物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１２５（０．８６ｇ、収率９２％）を無色の油状物として得た。
化合物１２６の合成
トルエン（２５ｍＬ）中の化合物１２５（７５２．４ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、−７８℃で、ＤＩＢＡＬ（１０ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ、トルエン中１．０Ｍ）を滴加した。得られた混合物を−７８℃で２．５時間撹拌し、続いてＣＨ３ＯＨ（３ｍＬ）の添加により停止させた。５分後、濃酒石酸ナトリウムカリウム水溶液（２５ｍＬ）を加え、得られた混合物を１５分間で室温まで温めた。混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。溶媒を減圧下で除去した後、１２６（６２０ｍｇ、収率９８％）を香りの良い油状物として得た。
化合物１２７の合成
上記で得た油状物（１２６）を、（ｉＰｒ）２ＮＥｔ（０．７０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）、バリンメチルエステル塩酸塩（６７０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（４．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）と共に、メタノール（２５ｍＬ）中に０℃で溶解した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。蒸発させた後、粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１２７を透明な油状物（９２０ｍｇ、６６％）として得た。他のジアステレオ異性体も反応混合物に存在していたが、クロマトグラフィーにより除去した。１２７：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．８９（ｄ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，３Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，３Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．３３Ｈｚ，３Ｈ），１．８３−１．８９（ｍ，５Ｈ），２．３３（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｍ，Ｊ＝６．３５Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｍ，１Ｈ），５．２４（ｓ，１Ｈ）。
化合物１２８の合成
エタノール（２ｍＬ）中の化合物１２７（５４６．２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（２．５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ、Ｈ２Ｏ中１．０Ｍ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次にＨＣｌ（４ｍＬ、１．０Ｍ）を加えた。得られた混合物を室温で更に４時間撹拌した。混合物を真空下で蒸発させた。粗生成物を、ジクロロメタン中２％メタノールから再結晶して、１２８（２８５ｍｇ、収率９５％）を白色の固体として得た。これによって、上記の合成から総収率５８％を得た。１２８：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．０６（ｄ，Ｊ＝６．９２Ｈｚ，３Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．１２Ｈｚ，３Ｈ），２．３７（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝１２．９２Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｄ，１Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ）。
化合物１３３の合成
化合物１３３（ＳＲ）異性体を、（Ｒ）−酪酸メチルエステル（１２９）から出発して、ＳＳ異性体について上記で記載された経路に従って、総収率６０％で合成した。１３３：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．０６（ｄ，Ｊ＝６．８６Ｈｚ，６Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，３Ｈ），２．３３（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｄ，Ｊ＝１２．９６Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝３．７７Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｍ，１Ｈ）。
化合物１３４の合成
イミン１（１当量）を、無水ＤＭＳＯ（４０ｍＬ）中の２−ペンタノン（２２当量）及びＬ−プロリン（０．３５当量）の混合物に、窒素下、室温で滴加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をリン酸緩衝剤（ｐＨ７．４、１５０ｍＬ）で希釈し、続いて酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、化合物１３４を単離収率７２％で得た。
化合物１３５の合成
ＣＨ３ＣＮ（６ｍＬ）中の化合物１３４（１０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、水（６０ｍＬ）中の硝酸第二セリウムアンモニウム（ＣＡＮ、３当量）の溶液を、撹拌しながら加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）を反応混合物に加え、水相を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２で２回、０．１Ｎ ＨＣｌで酸性化した際に１回、Ｎａ２ＣＯ３（２Ｎ）で中性（ｐＨ７）にして１回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、脱保護アミン１３５を単離収率８４％で得た。
化合物１３６の合成
ＭｅＯＨ中の化合物１３５（１０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＮａＢＨ４（１２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で９０分間撹拌した。水（４０ｍＬ）を加えた後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×９０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体１３６を単離収率８９％で得た。
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−２−アミノ−４−ヒドロキシ−３−メチル−ヘキサン酸（化合物１２ｂ）の合成
ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１／１０、３０ｍＬ）中の化合物１３６（１０ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ（１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。酢酸（１２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を濃縮した。水を、無水ＥｔＯＨの添加及び蒸発を繰り返して粗生成物から除去した。ＥｔＯＨからの粗生成物の再結晶によって、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−２−アミノ−４−ヒドロキシ−３−メチル−ヘキサン酸（化合物１２ｂ）を単離収率５０％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ０．９７（ｍ，６Ｈ），１．５５（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ９．５２，１１．７８，２７．４８，３８．０２，５６．１１，７５．３８，１７４．７７。ＭＳ（ＩＣ）ｍ／ｚ：１６２［Ｍ＋Ｈ］＋。化合物１３ｂも、濾液のシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製により単離し、１Ｈ ＮＭＲは構造と一致していた。
Ｃ）４−ヒドロキシイソロイシンの追加の類似体
３位及び４位がメチル以外の基で置換されている４−ヒドロキシイソロイシンも、市販又は既知の前駆体を使用し、α−アミノ酸を合成する当該技術分野で既知の標準化学を使用して調製することができる。そのような調製に用いることができる合成方法の例は、Ｒｏｌｌａｎｄ−Ｆｕｌｃｒａｎｄ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，８７３−７７３，２００４；Ｋａｓｓｅｍ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｓｙｍｅｔｒｙ １２：２６５７−６１，２００１；Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，８３４−３９，２００２；Ｔａｍｕｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６９：１４７５−８０，２００４；Ｊａｍｉｅｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．２：８０８−９，２００４；Ｇｕｌｌ ａｎｄ Ｓｃｈｏｌｌｋｏｐｆ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９８５：１０５２，１９８５；ｌｎｇｈａｒｄｔ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ３２：６４６９−８２，１９９１；及びＤｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６４：２６５７−６６，１９９９で見出すことができる。
実施例２：食餌誘発肥満（ＤＩＯ）マウスの体重増加及び食餌消費に対する４−ヒドロキシイソロイシンの効果
この研究の目的は、ＤＩＯマウスの食餌消費及び体重増加に対する４−ヒドロキシイソロイシン（４−ＯＨ、化合物１４ａ）の慢性投与の効果を評価することであった。両方のパラメーターを、処置の開始の１週間前に、次に処置の７７日間に、そして処置後更に１２日間モニタリングした。
Ｃ５７ＢＬ／６マウスを７から８週齢で受け取り、高脂肪食餌（脂肪からのカロリーが６０％）を数週間摂取させた。合計３２匹の動物をこの研究に使用した。動物を４群に分けた（３処置群、１対照群、全て高脂肪食）。各群は、８匹の動物から構成された。マウスを、５±０５時間の絶食期間の後、体重及びベース血糖症値に従って無作為化した。
試験作用物質を逆浸透水に溶解し、４−ヒドロキシイソロイシンをアリコートし、４℃で保持した。対照動物は、逆浸透水を毎日２回摂取した（１群）。群２、３及び４のマウスを、４−ヒドロキシイソロイシン（４−ＯＨ、化合物１４ａ）により、それぞれ１００、５０及び２５ｍｇ／ｋｇで毎日２回処置した。全ての群を経口胃管栄養法で処置した。処置を０日目に開始し、７７日目に終了した。体重を毎日測定し、週に１回の値を図１５Ａに示す。食餌消費を毎日測定し、図１５Ｂで示されているように、処置の開始１週間前から始めて毎週平均化した。同様に、食餌消費を、図１５Ａ及び１５Ｂで示されているように、試験期間中及び処置を止めた後１２日間モニタリングした。
処置は、４ヒドロキシイソロイシン（４−ＯＨ、化合物１４ａ）を摂取した全ての群において耐性が良好であった。処置の最初の３週間で、中程度の体重増加が、化合物１４ａを５０及び１００ｍｇ／ｋｇで摂取した動物において観察された（図１５Ａ）。しかし、この体重増加に対する効果は、１００ｍｇ／ｋｇの４−ＯＨを１日２回摂取したマウスにおいて、２８日目から８４日目まで維持され、極めて有意であった。この体重の低減は、処置の最初の週で食餌消費が僅かに減少したことと並行していた（図１５Ａ及び１５Ｂ）。同様に、体重増加及び食餌消費を、処置を止めた後１２日間モニタリングし、８４日目から８９日目の値を図１５Ａ及び１５Ｂに示す。図１５Ａ及び１５Ｂにおいて、経時的な体重増加及び食餌消費は、１００ｍｇ／ｋｇの４−ＯＨによる処置を止めた後の最初の週で増加したことを示した。これは、４−ＯＨの連続的な存在が、高脂肪食餌を摂取しているマウスにおいて効能（体重増加の低減）を維持するために必要であることを示唆している。
結論として、この研究は、慢性的な４−ヒドロキシイソロイシン（４−ＯＨ）投与が、１００ｍｇ／ｋｇの用量レベルで毎日２回与えられると、体重増加の制御に著しく効果的であること、及び４−ヒドロキシイソロイシンへの連続的な暴露が、特に高脂肪食餌が維持される場合では、長期間効能を維持するために必要でありうることを確認した。
実施例３：ｏｂ／ｏｂマウスの体重増加及び食餌消費に対する４−ヒドロキシイソロイシンの効果
この研究の目的は、肥満の遺伝子モデル、ｏｂ／ｏｂマウスの食餌消費及び体重増加に対する４−ヒドロキシイソロイシン（４−ＯＨ、化合物１４ａ）の慢性経口投与の効果を評価することであった。体重増加及び食餌消費を、処置の開始の１週間前に、次に処置の５６日間にモニタリングした。
合計１６匹の動物をこの研究に使用した。動物を２群に分けた（１処置群、１対照群、全て標準的な固形餌）。各群は、８匹の動物から構成された。マウスを体重値に従って無作為化した。
８週間の処置のため、試験作用物質を逆浸透水に溶解した。４−ヒドロキシイソロイシンをアリコートし、４℃で保持した。対照動物には逆浸透水を１日２回摂取させた（群１）。群２のマウスを、４−ＯＨにより１００ｍｇ／ｋｇで毎日２回処置した。全ての群を経口胃管栄養法で処置した。処置を０日目に開始し、５６日目に終了した（図１６Ａ及び１６Ｂ）。体重を毎日測定し、週に１回の値を図１６Ａに示す。食餌消費を毎日測定し、図１６Ｂで示されているように、処置の開始１週間前から始めて、毎週平均化した。同様に、食餌消費を、図１６Ｂで示されているように、処置期間の間モニタリングした。
４−ヒドロキシイソロイシン（４−ＯＨ）処置は、全てのマウスで耐性が良好であった。処置の間、中程度の体重増加が１００ｍｇ／ｋｇの４−ＯＨを摂取した動物で観察された（図１６Ａ）。ｏｂ／ｏｂマウスの体重増加は、対照群と比較した２１日目から５６日目で有意に低減した。この体重増加の低減は、処置の最初の３週間で食餌消費が僅かに減少したことと並行していた（図１６Ｂ）が、その後はそうではなかった。
結論としては、４−ＯＨの慢性投与は、重篤な肥満の遺伝子モデル、ｏｂ／ｏｂマウスモデルにおいて体重増加を有意に低減した。したがって、この研究の結果は、本発明の化合物、より具体的には４−ヒドロキシイソロイシン（４−ＯＨ、化合物１４ａ）が、過体重、肥満及び糖尿病のような異なる代謝障害の治療に大きな可能性を示すことを確認している。
実施例４：４−ヒドロキシイソロイシン及びロシグリタゾンによる、単独投与、又は組み合わせた投与での慢性処置の効果
この研究の目的は、ＤＩＯマウスの食餌消費及び体重増加に対する、４−ヒドロキシイソロイシン（４−ＯＨ、化合物１４ａ）及びロシグリタゾンによる、単独投与、又は組み合わせた投与での慢性投与の効果を評価することであった。両方のパラメーターを、処置の開始１週間前、次に処置の２８日間、そして処置後更に７日間モニタリングした。
合計７２匹の動物をこの研究に使用した。動物を６群に分けた（５処置群、１対照群、全て高脂肪食餌）。各群は１２匹の動物から構成された。マウスを、５±０５時間の絶食期間の後、体重及びベース血糖症値に従って無作為化した。
４週間の処置のために、試験品を逆浸透水に溶解した。４−ヒドロキシイソロイシンをアリコートし、４℃で保持し（群２、３及び６に投与する）、一方、ロシグリタゾンは、毎日新たに調製し、群４、５及び６への午前及び午後の投与の間に４℃で保持した。対照動物には、逆浸透水を１日２回摂取させた（群１）。群２及び３のマウスを、それぞれ５０及び１００ｍｇ／ｋｇの４−ＯＨで毎日２回処置した。群４及び５のマウスには、それぞれ１．５及び５ｍｇ／ｋｇのロシグリタゾンを摂取させた。群６では、処置は、５０ｍｇ／ｋｇの４−ＯＨ＋１．５ｍｇ／ｋｇのロシグリタゾンから構成された。全ての群を経口胃管栄養法で処置した。処置を０日目から開始し、２８日目に終了した（図１７Ａ及び１７Ｃ）
処置は、４−ヒドロキシイソロイシン（４−ＯＨ）又はロシグリタゾン（Ｒｏｓｉ）を、単独で又は組み合わせて、摂取した全ての群で耐性が良好であった。中程度の体重増加が、ロシグリタゾン単独で処置された群に対して、１００ｍｇ／ｋｇの４−ＯＨ（図１７Ａ）又はロシグリタゾン（１．５ｍｇ／ｋｇ）と４−ＯＨ（５０ｍｇ／ｋｇ）の組み合わせ（図１７Ｃ）を摂取した全ての動物で観察された。
食餌消費を測定し、図１７Ｂ及び１７Ｄで週−１と示しているように、処置の開始１週間前に始めて毎週平均化した。同様に、食餌消費を、処置を止めた後１週間モニタリングし、図１７Ｂ及び１７Ｄで週５として示す。図１７Ｂでは、多様な処置群での経時的な食餌消費が棒線グラフ示されている。各群の最初に現れる中黒棒線は、対照群による消費を示す。各群の第２及び第３の棒線は、それぞれ５０ｍｇ／ｋｇ又は１００ｍｇ／ｋｇの４−ＯＨで処置した動物の消費を示す。処置の第１週に、食餌消費は、４−ＯＨ処置群で減少したが、消費は、研究の残りの処理期間で処置前レベルに戻った。
ロシグリタゾン処置動物は、他の群に対して、有意な体重増加を有し、これは食餌消費の増加に起因する可能性がある（図１７Ｄ）。図１７Ｄにおいて、対照動物による食餌消費は、各棒線群の最初に現れる中黒棒線により表されている。各群の第２、第３及び第４の棒線は、それぞれ４−ＯＨ（５０ｍｇ／ｋｇ）、ロシグリタゾン（１．５ｍｇ／ｋｇ）及び薬剤の組み合わせで処置された動物の食餌消費を表す。この場合でも、４−ＯＨは、治療期間の間、最初の週では食餌消費を低減したが、その後はしなかった。逆に、ロシグリタゾンで処置した動物は、食餌消費の増加を示したが、この効果は、２つの薬剤が併用投与されたときには観察されなかった。４−ヒドロキシイソロイシンは、ロシグリタゾンにより誘導された体重増加を調節することができた。
まとめると、これらの結果は、４−ヒドロキシイソロイシン（４−ＯＨ、化合物１４ａ）を、体重増加を調節するために単独で治療上使用できることを実証している。これらの結果は、本発明の化合物、より具体的には４−ヒドロキシイソロイシンが、ロシグリタゾンと、この抗糖尿病薬によりもたらされる望ましくない体重増加の副作用を制御するために組み合わせて使用できることも示唆している。
実施例５：４−ヒドロキシイソロイシン及びエキセンジン−４による、単独投与、又は組み合わせた投与での慢性処置の効果
この研究の目的は、食餌誘発肥満（ＤＩＯ）−Ｃ５７Ｂｌ／６マウスの体重増加及び血糖症反応に対する、４−ヒドロキシイソロイシン（４−ＯＨ）及びエキセンジン−４による、単独投与、又は組み合わせた投与での慢性処置の効果を評価することである。血糖症反応を、処置の０、７、１４及び２１日目に経口ブドウ糖負荷試験（ＯＧＴＴ）を実施することによりモニタリングした。
合計５６匹の動物をこの試験で使用した。動物を７群にわけた（５処置群、１通常食餌対照群及び１高脂肪食餌対照群）。各群は８匹の動物から構成された。マウスを、５±０５時間の絶食期間の後、ベース血糖症値に従って無作為化した。３週間の処置のために、試験作用物質を注入用の滅菌生理食塩水（ＵＳＰ）に溶解した。４−ヒドロキシイソロイシンを４℃で保持し（群３、４及び７に投与する）、一方、エキセンジン−４の冷凍アリコートを、群５、６及び７への投与のために、各投与日に解凍した。対照動物には、滅菌生理食塩水を毎日２回摂取させた（群１及び２）。群３及び４のマウスを、それぞれ５０及び１００ｍｇ／ｋｇの４−ＯＨで毎日２回処置した。群５及び６の動物には、午前の処置として滅菌生理食塩水を摂取させたが、午後の処置は、それぞれ０．０５及び０．０１ｍｇ／ｋｇのエキセンジン−４から構成された。群７では、午前の処置は、５０ｍｇ／ｋｇの４−ＯＨのみで構成されたが、午後の処置は、０．０１ｍｇ／ｋｇのエキセンジン−４＋５０ｍｇ／ｋｇの４−ＯＨから構成された。全ての群を皮下注入により処置した。
０、７、１４及び２１日目に、およそ５時間絶食した動物に、午前の試験作用物質投与の５時間後、経口ブドウ糖負荷試験（ＯＧＴＴ）を行った。全血中グルコースレベルを、ＯＧＴＴの前及びグルコース投入後２時間まで、携帯用グルコメーターでモニタリングした。
試験作用物質に関する臨床徴候及び死亡は、試験作用物質の投与後に観察されなかった。
体重増加に対する処置の効果を図１８Ａに示す。体重増加の減少は、それぞれ５０ｍｇ／ｋｇ及び０．０１ｍｇ／ｋｇの４−ＯＨ又はエキセンジン−４で処置された動物で観察された（図１８Ａ）。この効果は、０．０１ｍｇ／ｋｇのエキセンジン−４と共に投与された５０ｍｇ／ｋｇの４−ＯＨの併用治療を摂取した動物で増強されたと思われる（図１８Ａ）。
図１８Ｂで示されているように、高脂肪食餌を摂取している動物の精巣上体脂肪の重量を低減することが、１００ｍｇ／ｋｇの４−ＯＨで処置された動物で注目される（棒線３）。０．０１ｍｇ／ｋｇのエキセンジン−４は、０．０１ｍｇ／ｋｇ（棒線４）では精巣上体脂肪の低減に効果的ではなかったが、０．０５ｍｇ／ｋｇ（棒線５）では効果的であった。体重減少は、４−ＯＨ（５０mg／ｋｇ）及びエキセンジン−４（０．０１ｍｇ／ｋｇ）の組み合わせ（棒線６）で処置された動物では、精巣上体脂肪の同時減少と関連していた。
５０ｍｇ／ｋｇで単一の作用物質として投与されたとき、４−ＯＨは、処置の７、１４及び２１日後に、ＯＧＴＴ投入後の血糖症レベルを低減するのに一貫して有効であった（図１８Ｃは、７日後に得られる典型的な結果を示す）。０．０１ｍｇ／ｋｇｍでのエキセンジン−４も効果的であった。併用治療が７日目（図１８Ｃ）及び１４日目（図示されず）で、いずれかの化合物が単独で投与されるよりも効果的である傾向があった。
まとめると、これらの結果は、例えば、低減した用量のエキセンジン−４の効能を促進するために、本発明の化合物、より具体的には４−ヒドロキシイソロイシン（４−ＯＨ、化合物１４ａ）をエキセンジン−４と組み合わせる治療上の使用を支持する。同様に、４−ヒドロキシイソロイシン／エキセンジン−４の組み合わせが精巣上体脂肪の減少に関連する体重の制御に肯定的な効果を有するので、エキセンジン−４と本発明の化合物との組み合わせは、ヒトにおいて望ましくない内臓脂肪を低減することもできる。
実施例６：食餌誘発肥満Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおける体重に対する４−ヒドロキシイソロイシン及びメトホルミンの単独又は組み合わせの効果
メトホルミンは、２型糖尿病の治療に広く使用されている薬剤である。特に肝グルコース産生の減少及びグルコース利用の増加によって、インスリン感受性を上昇させて血中グルコースレベルを低下する（Ｓｔｕｍｖｏｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３３３（９）：５５０−４，１９９５）。メトホルミンは、２型糖尿病の患者で実施された大多数の研究において体重を低減することが示されている（Ｈｕｎｄａｌ ｅｔ ａｌ．，Ｄｒｕｇｓ ６３（１８）：１８７９−９４，２００３）。また、糖尿病に罹患していない肥満の個人で体重減少を誘導した（Ｇｌｕｅｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ５０（７）：８５６−６１，２００１）。
この研究の目的は、よく知られている肥満及び２型糖尿病の動物モデルである食餌誘発肥満（ＤＩＯ）マウスの体重に対する、４−ヒドロキシイソロイシン（４−ＯＨ、化合物１４ａ）及びメトホルミンの単独又は組み合わせた効果を決定することであった。
Ｃ５７ＢＬ／６マウスを７から８週齢で受け取り、高脂肪食餌（脂肪のカロリーが６０％）を８週間摂取させた。空腹時血糖症を調べ、２００及び２００ｍｇ／ｄＬの読み取り値の動物を研究に含めた。動物を体重及び血糖症値に基づいて、対照及び処置群（ｎ＝８）に無作為化した。動物を４−ＯＨ（体重１ｋｇあたり５０又は１００ｍｇ）、メトホルミン（体重１ｋｇあたり２５及び１００ｍｇ）又は４−ＯＨとメトホルミンの組み合わせ（体重１ｋｇあたりそれぞれ５０及び２５ｍｇ）で経口胃管栄養法により毎日２回処置した。対照群には、ビヒクル（水）を単独で摂取させた。動物を２１日間処置した。マウスの体重を処置の最初の日、及び３、７、１０、１４、１７及び２１日目に測定した。全てのデータを平均±ＳＥＭとして表す。
図１９で示されているように、４−ヒドロキシイソロイシン（４−ＯＨ）（１００ｍｇ／ｋｇ）及びメトホルミン（１００ｍｇ／ｋｇ）により２１日間処置されたＤＩＯマウスは、ビヒクル処置マウスと比較して、体重の低減を示したが、４−ＯＨの効果のみが有意であった（４−ＯＨ及びメトホルミンでは、それぞれｐ＜０．０１及びｐ＝０．２７）。単独で与えられた場合、４−ＯＨ（５０ｍｇ／ｋｇ）及びメトホルミン（２５ｍｇ／ｋｇ）は、対照ＤＩＯマウスと比較して、体重に対して有意な効果を有さなかったが、組み合わせると、対照に対して有意に体重の低減を誘導した（ｐ＜０．０５）。組み合わせの効果は、メトホルミン（２５ｍｇ／ｋｇ）単独（ｐ＜０．０５）と比較して有意に異なり、４−ＯＨ（５０ｍｇ／ｋｇ）単独（ｐ＝０．０６６）と比較してほぼ有意であった。
結論として、４−ヒドロキシイソロイシン（４−ＯＨ、化合物１４ａ）は、ＤＩＯマウスモデルにおいて体重を低減するのにメトホルミンと同じように効果的である。一緒に与えられると、薬剤は体重低減に対して増強された効果を示す。４−ヒドロキシイソロイシンとメトホルミンの両方が抗糖尿病及び抗肥満特性を有するので、併用治療を、これらの２つの関連する疾患を治療するために使用できる。体重を低減するために本発明の他の化合物をメトホルミンと組み合わせて使用することも考えられる。
実施例７：食餌誘発肥満Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおける体重に対する４−ヒドロキシイソロイシン及びリモナバンの単独又は組み合わせの効果
この研究の目的は、食餌誘発肥満（ＤＩＯ）−Ｃ５７ＢＬ／６マウスの体重に対する４−ヒドロキシイソロイシン（４−ＯＨ、化合物１４ａ）を、単独又はリモナバン（５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−Ｎ−（ピペリジンー１−イル）−Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド）と組み合わせた場合の、慢性経口投与の効果を評価することであった。
Ｃ５７ＢＬ／６マウスを７から８週齢で受け取り、高脂肪食餌（脂肪からのカロリーが６０％）を８週間摂取させた。処置の７日前、動物を体重及び空腹時血糖症値に基づいて、対照群と処置群（ｎ＝８）に無作為化した。動物を、４−ＯＨ（５０ｍｇ／体重ｋｇ；群２）の毎日２回、午後にリモナバン（０．１ｍｇ／ｋｇ；群３）の毎日１回、及び２つの処置の組み合わせ（５０ｍｇ／ｋｇの４−ＯＨを毎日２回＋０．１ｍｇ／ｋｇのリモナバンを毎日１回；群４）により、経口胃管栄養法で処置した。対照群（群１）には、ビヒクル単独を毎日２回摂取させた。処置の３週間（２２日）後、用量を次のように増量した：４−ＯＨを１００ｍｇ／ｋｇで毎日２回（群２）、リモナバンを１ｍｇ／ｋｇで毎日１回（群３）、及び組み合わせ（４−ＯＨを１００ｍｇ／ｋｇで毎日２回ＯＨ＋リモナバンを１ｍｇ／ｋｇで毎日１回、群４）。動物をこれらのより高い用量で１週間処置した。マウスの体重を、６日目から２８日目まで全ての群で毎日記録した。
処置の２１日後（低投与量処置）、４−ＯＨ及びリモナバンに反応して僅かな体重の増加が観察されたが、２つの化合物の単独での使用に対して、組み合わせの明かに有益な効果はなかった（図２０Ａ）。図２０Ａ及び２０Ｂで示されているように、４−ＯＨの５０ｍｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇへの用量の増加及びリモナバンの０．１ｍｇ／ｋｇから１ｍｇ／ｋｇへの用量の増加は、マウス体重を直ちに低減した。更に興味深いことは、２つの化合物の組み合わせが、それぞれ個別の化合物と比較して、動物の体重により大きな低減をもたらした。この低減は、２５日目から２８日目まで未処置対照と比較すると、統計的に有意である（図２０Ｂ）。
結論として、１００ｍｇ／ｋｇで毎日２回与えられる４−ヒドロキシイソロイシン及び１ｍｇ／ｋｇで毎日１回与えられるリモナバンは、両方とも、ＤＩＯマウスモデルにおいて体重を低減するのに有効である。一緒に与えられたとき、これらの２つの化合物は、体重低減に対して増強された効果を示した。したがって、リモナバンと本発明の化合物との組み合わせ、特に４−ヒドロキシイソロイシンとリモナバンとの組み合わせは、ヒトにおいて肥満を治療するのに非常に有効であることを証明することができる。
実施例８：食餌誘発肥満（ＤＩＯ）マウスモデルにおける体重増加に対する化合物１３ｅの効果
この研究の目的は、食餌誘発肥満（ＤＩＯ）マウスモデルにおける体重増加に対する本発明の類似体、すなわち化合物１３ｅの効果を決定することであった。
Ｃ５７ＢＬ／６マウスを７から８週齢で受け取り、高脂肪食餌（脂肪からのカロリーが６０％）を８週間摂取させた。空腹時血糖症及び体重値を使用して、マウスを対照群と処置群（ｎ＝８）に無作為化した。平均ベース血糖症は、全ての群で２１３から２１５ｍｇ／ｄＬであった。動物を、化合物１３ｅ（体重１ｋｇあたり２５又は５０ｍｇ）で経口胃管栄養法により処置し、対照群には、ビヒクル（２００ｍＭの重炭酸緩衝剤／０．１％Ｔｗｅｅｎ−２０（商標）、ｐＨ＝９）を単独で摂取させた。動物を２１日間処置した。マウスの体重を処置の間頻繁に測定した。研究の終了時に、精巣上体脂肪パッドを単離し、計量した。データを、体重は平均±ＳＥＭで表し、脂肪パッド重量は平均±ＳＥＭで表した。
図２１Ａは、処置の２１日後の体重の相対的変化を示し、処置の０日目の体重のΔで表す。この図で示しているように、化合物１３ｅで処置したＤＩＯマウスは、ビヒクル処置マウスと比較して体重の低減を示し、この効果は用量依存性であった。
図２１Ｂは、体重１０グラムあたりのグラムで表した精巣上体脂肪パッドの重量の相対的な変化を示す。見られるように、化合物１３ｅで誘導された体重の低減は、精巣上体脂肪パッドの重量の低減と相関している。
結論として、化合物１３ｅは、肥満の十分に認識されている動物モデル、ＤＩＯマウスモデルで体重増加を低減することができる。この効果が精巣上体脂肪パッドの重量の低減と相関しているので、このことは、本発明の類似体、より具体的には化合物１３ｅが、単剤療法として使用される場合、ヒトで内臓脂肪を低減する及び肥満を治療するのに有益でありうることを示唆している。
実施例９：高脂肪食餌を摂取したＣ５７ＢＬ／６マウスの体重増加に対する４−ヒドロキシイソロイシンの類似体及び異性体の効果
Ｃ５７ＢＬ／６マウスを６から７週齢で受け取り、標準的な市販の固形餌を１週間（順化期間）摂取させた。動物を、体重値に基づいて対象群と処置群（ｎ＝６）に無作為化した。次に動物を高脂肪食餌（脂肪からのカロリーが６０％）に移行し、体重１ｋｇあたり１００ｍｇの用量の４−ヒドロキシイソロイシン（４−ＯＨ、化合物１４ａ）又は４−ＯＨの異なる類似体及び異性体で経口胃管栄養法により毎日２回、３日間処置した。対照群（Ｃｏｎｔｒｏｌ ＨＦＤ）にはビヒクル（水）単独を摂取させ、群は、標準的な固形餌（Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｌｅａｎ）で維持された。マウスの体重を毎日記録した。２つの異なる実験を行い、体重に対する本発明の選択された類似体及び異性体の効果を図２２Ａ（実験１）及び図２２Ｂ（実験２）に表す。
高脂肪食餌（Ｃｏｎｔｒｏｌ ＨＦＤ）のＣ５７ＢＬ／６マウスは、通常の食餌（Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｌｅａｎ；図２２Ａ及び２２Ｂを参照すること）のマウスと比較して、急速に体重を増加した。３日以内に、１００ｍｇ／ｋｇで１日２回の４−ＯＨによる処置は、高脂肪食餌で誘発された体重を減少し（図２２Ａ）、一つの実験では、処置前値と比較してマウスの体重を低減した（図２２Ｂ）。同じ投与量で、４−ヒドロキシイソロイシンの類似体（化合物番号７６、化合物番号６５ａ、化合物番号６２、化合物番号２０２、化合物番号１０４及び化合物番号７５）、並びに４−ヒドロキシイソロイシンの２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ−異性体は、高脂肪食餌で誘発された体重増加を低減した。これらのうちの２つの化合物、化合物番号６５ａ及び化合物番号６２は、４−ＯＨのＳＲＳ異性体（化合物番号１４ａ）よりも大きな効能を示した。
これらの結果は、本発明の４−ヒドロキシイソロイシンの類似体及び異性体、より具体的には、図２２Ａ及び２２Ｂで例示されている化合物が、高脂肪食餌に付されたマウスの体重増加の低減に有効であることを実証した。これら結果は、肥満の治療における本発明の化合物の大きな可能性も示す。
実施例１０：食餌誘発肥満のラットモデルにおける４−ヒドロキシイソロイシンによる体重増加の予防
この研究の目的は、高脂肪、高スクロース食餌（ＨＦＨＳ）を摂取した通常のウィスターラットの食餌消費、組織重量及び体重増加に対する４−ヒドロキシイソロイシン（４−ＯＨ、化合物１４ａ）の慢性投与の効果を評価することであった。
動物を１週間順化させ、処置を開始する前に標準的な固形餌を摂取させ、次に２８日間の処置のために、動物に高脂肪高スクロース食餌（ＨＦＨＳ）を摂取させた。合計３０匹の動物をこの研究に使用した。動物を３群に分け、それぞれ１０匹の動物で構成した。１群は、処置ととものＨＦＨＳを摂取させ、１未処置対照群には標準的な固形餌を摂取させ、１未処置対照群にはＨＦＨＳを摂取させた。動物を別々に収容し、食餌消費を毎日モニタリングした。
４週間の処置のために、試験化合物を逆浸透水に溶解した。４−ヒドロキシイソロイシン（４−ＯＨ）をアリコートし、４℃で保持した。処置動物は、１用量あたり１００ｍｇ／ｋｇで４−ＯＨの経口投与を毎日２回受けた。対照動物には水を毎日２回摂取させた。
処置は、４−ＯＨを摂取した群で耐性が良好であった。中程度の体重増加が、４−ＯＨを摂取した全ての群で観察され、精巣上体及び腎臓周囲脂肪組織の低減に寄与することができた（図２３Ａ）。筋肉、褐色脂肪及び臓器重量は、処置によって影響を受けなかった（データ示さず）。処置動物で食餌消費が低減したが、未処置動物との消費の差は、体重増加の差によって説明することができなかった（データ示さず）。
この研究の結果は、体重増加の防止及び内臓脂肪増加の防止を含む、肥満の防止のために本発明の化合物、より具体的には４−ヒドロキシイソロイシンを使用する理論的根拠を支持する。
実施例１１：食餌誘発肥満のラットモデルにおける４−ヒドロキシイソロイシンによる体重増加の逆転
この研究の目的は、ウィスター肥満ラットの食餌消費、組織重量及び体重増加に対する、４−ヒドロキシイソロイシン（４−ＯＨ、化合物１４ａ）の慢性投与の効果を評価することであった。
合計３０匹の動物をこの研究に使用した。動物を１週間順化し、標準的な固形餌を摂取させた。動物を、それぞれ１０匹の動物の３群に無作為化した。２８日間の間、２群には高脂肪高スクロース食餌（ＨＦＨＳ）を摂取させ、１未処置対照群には、標準的な固形餌を摂取させた。動物を別々に収容し、食餌消費を毎日モニタリングした。
２８日間の間、食餌レジメンは３群で同一のままであったが、ＨＦＨＳを摂取させた１群は、１用量あたり１００ｍｇ／ｋｇの４−ＯＨの経口投与で毎日２回処置した。２８日間の処置のため、４−ＯＨを逆浸透水に溶解し、アリコートし、４℃で保持した。未処理動物には水を毎日２回摂取させた。
処置は、４−ＯＨを摂取した群で耐性が良好であった。中程度の体重増加が、４−ＯＨを摂取した全ての群で観察され、精巣上体及び腎臓周囲脂肪組織の低減に寄与することができた（図２３Ｂ）。筋肉、褐色脂肪及び臓器重量は処置によって影響を受けなかった。処置動物で食餌消費が低減したが、未処置動物との消費の差は、脂肪過多の差によって説明することができなかった（データ示さず）。
この研究の結果は、肥満の治療処置、より具体的には蓄積された体重増加及び内臓脂肪を低減するために本発明の化合物、より具体的には４−ヒドロキシイソロイシンを使用する理論的根拠を支持する。
図１は、ＳＳＳ、ＳＳＲ、ＳＲＳ及びＳＲＲ立体配置の４−ヒドロキシイソロイシンの多様な類似体の合成を示す合成スキームである。 図２は、化合物１６から３５の合成を示す合成スキームである。 図３は、化合物３５から３８の合成を示す合成スキームである。 図４は、化合物３９及び４０の合成を示す合成スキームである。 図５は、化合物４１から６２の合成を示す合成スキームである。 図６は、化合物６３から６５ａの合成を示す合成スキームである。 図７は、化合物６６から６９の合成を示す合成スキームである。 図８は、化合物７０から７６の合成を示す合成スキームである。 図９は、化合物７７及び７８の合成を示す合成スキームである。 図１０は、化合物７９から８５の合成を示す合成スキームである。 図１１は、化合物８６ａから１０２ｂの合成を示す合成スキームである。 図１２は、化合物１０３から１２３の合成を示す合成スキームである。 図１３は、化合物１２４から１３３の合成を示す合成スキームである。 図１４は、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシイソロイシンの２つのジアステレオ異性体及び類似体（化合物１２ｂ及び１３ｂ）の合成を示す。 図１５Ａは、２５、５０及び１００ｍｇ／ｋｇの４−ヒドロキシイソロイシン（４−ＯＨ、化合物１４ａ）で１１週間（７７日間）処置したＤＩＯマウスのΔ体重を示す線グラフである。Δ体重値は、特定の日の体重から処置の開示前の体重値を引いたものとして表される。値は平均±ＳＥＭで表される。Ｎ＝１群あたり７から８匹のマウス。＊ｐ＜０．０５；＊＊ｐ＜０．０１；＊＊＊ｐ＜０．００１。 図１５Ｂは、図１５Ａで示された４−ＯＨによる１１週間（７７日間）の処置の間及びその後のＤＩＯマウスの食餌消費を示す線グラフである。食餌消費は、毎日ケージごとに測定し、値は、１週間あたりの１匹のマウスの食餌消費（ｇ）として表される。値は平均±ＳＥＭを表す。Ｎ＝１群あたり２から３ケージ。＊＊ｐ＜０．０１。 図１６Ａは、１００ｍｇ／ｋｇの４−ヒドロキシイソロイシン（４−ＯＨ、化合物１４ａ）により８週間（５６日間）処置されたｏｂ／ｏｂマウスの処置前値からの毎週のΔ体重を示す線グラフである。Δ体重値は、特定の日の体重から処置の開示前の体重値を引いたものとして表される。値は平均±ＳＥＭを表す。Ｎ＝１群あたり７から８匹のマウス。＊ｐ＜０．０５；＊＊ｐ＜０．０１。 図１６Ｂは、図１６Ａで示された４−ＯＨによる８週間（５６日間）の処置の間又はその後のｏｂ／ｏｂマウスの食餌消費を示す線グラフである。食餌消費は、毎日ケージごとに測定し、値は、１週間あたりの１匹のマウスの食餌消費（ｇ）として表される。マウスの処置は第１週の最初の日に開始される（１日目、６から７週齢マウス）。Ｎ＝７から８マウス／群、２ケージ／群。 図１７Ａは、５０又は１００ｍｇ／ｋｇの４−ヒドロキシイソロイシン（４−ＯＨ、化合物１４ａ）で５週間（３５日間）処置したＤＩＯマウスの週単位の体重変化を示す線グラフである。 図１７Ｂは、５０又は１００ｍｇ／ｋｇの４−ＯＨで５週間（３５日間）処置したＤＩＯマウスの週単位の体重変化を示す棒グラフである。値は平均±ＳＥＭを表す。 図１７Ｃは、５０ｍｇ／ｋｇの４−ＯＨ又は１．５ｍｇ／ｋｇのロシグリタゾンの単独又は組み合わせで５週間（３５日間）処置したＤＩＯマウスの週単位の体重変化を示す線グラフである。 図１７Ｄは、５０ｍｇ／ｋｇの４−ＯＨ又は１．５ｍｇ／ｋｇのロシグリタゾンの単独又は組み合わせで５週間（３５日間）処置したＤＩＯマウスの食餌消費を示す棒グラフである。値は平均±ＳＥＭで表表される。 図１８Ａは、５０ｍｇ／ｋｇの４−ヒドロキシイソロイシン（４−ＯＨ、化合物１４ａ）又は０．０１ｍｇ／ｋｇのエキセンジン−４の単独又は組み合わせで３週間（２１日間）処置されたＤＩＯマウスの週単位の体重変化を示す線グラフである。 図１８Ｂは、４−ＯＨ又はエキセンジン−４の単独又は組み合わせで３週間（２１日間）処置されたＤＩＯマウスの精巣上体脂肪の低減を示す棒グラフである。棒１：対照群；棒２及び３：それぞれ５０ｍｇ／ｋｇ及び１００ｍｇ／ｋｇの４−ＯＨ；棒４及び５：それぞれ０．０１ｍｇ／ｋｇ及び０．０５ｍｇ／ｋｇのエキセンジン−４；棒６：５０ｍｇ／ｋｇの４−ＯＨ及び０．０１ｍｇ／ｋｇのエキセンジン−４の組み合わせ。値は平均±ＳＥＭで表される。 図１８Ｃは、４−ＯＨ又はエキセンジン−４の単独又は組み合わせで処置された７日後のＤＩＯマウスの血糖症レベルの低減を示す線グラフである。値は平均±ＳＥＭで表表される。 図１９は、５０若しくは１００ｍｇ／ｋｇの４−ヒドロキシイソロイシン（４−ＯＨ、化合物１４ａ）、２５若しくは１００ｍｇ／ｋｇのメトホルミン、又は５０ｍｇ／ｋｇのＩＤ１１０１と２５ｍｇ／ｋｇのメトホルミンの組み合わせにより処置されたマウスの、曲線下領域として表される体重の相対的変化を示す棒グラフである。値は平均±ＳＥＭで表される。 図２０Ａは、５０ｍｇ／ｋｇの４−ヒドロキシイソロイシン（４−ＯＨ、化合物１４ａ）又は０．０１ｍｇ／ｋｇのリモナバンの単独又は組み合わせで４週間（２８日間）処置されたマウスの体重の相対的変化を示す線グラフである。グラフに示されているように、２２日目（矢印）の組み合わせの用量は、次のように増量した：４−ＯＨを１００ｍｇ／ｋｇで毎日２回（５０ｍｇ／ｋｇの代わりに）、リモナバンを１ｍｇ／ｋｇで毎日１回（０．１ｍｇ／ｋｇの代わりに）、及び同じ増量の組み合わせ。動物を１週間この高用量で処置した。体重は、１日目のΔ体重としてグラム（ｇ）で表される。全てのデータは、平均で表され、ｎ＝８匹のマウス／群である。 図２０Ｂは、図２０Ａで参照された処置の最終週のマウスの体重の相対的変化を示す線グラフである。体重の相対的変化は、２２日目のΔ体重としてグラム（ｇ）で表される。全てのデータは平均±ＳＥＭとして表され、ｎ＝８匹のマウス／群であり、ＤＩＯ対照群（０ｍｇ／ｋｇ／日）と比較して統計的に有意である：＊ｐ≦０．０５；＊＊ｐ≦０．０１；＊＊＊ｐ≦０．００１。 図２１Ａは、２５又は５０ｍｇ／ｋｇの化合物１３ｅで２１日間処置した後のＤＩＯマウスの体重の低減を示す棒グラフである。 図２１Ｂは、２５又は５０ｍｇ／ｋｇの化合物１３ｅで２１日間処置した後のＤＩＯマウスの精巣上体脂肪パッドの低減を示す棒グラフである。 図２２Ａは、マウスの体重の相対的変化に対する本発明の選択された類似体及び異性体の効果を示す棒グラフである。体重は、処置前の体重からのΔ体重としてグラム（ｇ）で表される。全てのデータは、平均±ＳＥＭとして表され、ｎ＝６匹のマウス／群である。 図２２Ｂは、マウスの体重の相対的変化に対する本発明の選択された類似体及び異性体の効果を示す棒グラフである。体重は、処置前の体重からのΔ体重としてグラム（ｇ）で表される。全てのデータは、平均±ＳＥＭとして表され、ｎ＝６匹のマウス／群である。 図２３Ａは、高脂肪高スクロース食餌（ＨＦＨＳ）を摂取した通常のウィスターラットにおける４−ヒドロキシイソロイシンによる体重増加の防止を示す棒グラフである。全てのデータは、平均±ＳＥＭとして表され、ｎ＝１０匹のラット／群である。 図２３Ｂは、肥満ウィスターラットにおける４−ヒドロキシイソロイシンによる体重増加の逆転を示す。棒グラフである。全てのデータは、平均±ＳＥＭとして表され、ｎ＝１０匹のラット／群である。 図２４は、４−ヒドロキシイソロイシンのそれぞれ８個の立体配置異性体の合成を示す合成スキームである。

Claims (85)

  1. ４−ヒドロキシイソロイシンの異性体、４−ヒドロキシイソロイシンの類似体、及び薬学的に許容されるラクトン、塩、代謝産物、溶媒和物、及び／又は哺乳動物において糖尿病を予防又は治療するのに使用される薬剤の製造のための前記異性体及び類似体のプロドラッグからなる群より選択されることを特徴とする化合物の使用。
  2. ４−ヒドロキシイソロイシンの異性体、４−ヒドロキシイソロイシンの類似体、及び薬学的に許容されるラクトン、塩、代謝産物、溶媒和物、及び／又は哺乳動物において体重及び／又は体脂肪を低減するのに使用される薬剤の製造のための前記異性及び類似体のプロドラッグからなる群より選択されることを特徴とする化合物の使用。
  3. ４−ヒドロキシイソロイシンの異性体、４−ヒドロキシイソロイシンの類似体、及び薬学的に許容されるラクトン、塩、代謝産物、溶媒和物、及び／又は哺乳動物において食欲を減退させる、及び／又は食物摂取を減らすのに使用される薬剤の製造のための前記異性体及び類似体のプロドラッグからなる群より選択されることを特徴とする化合物の使用。
  4. ４−ヒドロキシイソロイシンの異性体、４−ヒドロキシイソロイシンの類似体、及び薬学的に許容されるラクトン、塩、代謝産物、溶媒和物、及び／又は哺乳動物において過剰な体重増加の徴候若しくは進行を防止するのに使用される薬剤の製造のための前記異性体及び類似体のプロドラッグからなる群より選択されることを特徴とする化合物の使用。
  5. 請求項４に記載の使用において、前記体重増加の徴候若しくは進行が、哺乳動物で体重増加を刺激する抗糖尿病薬の投与に関連することを特徴とする使用。
  6. 請求項１、２、３又は４に記載の使用において、前記哺乳動物がヒトであることを特徴とする使用。
  7. 請求項６に記載の使用において、前記ヒトが過体重又は肥満であることを特徴とする使用。
  8. 請求項７に記載の使用において、前記ヒトが少なくとも２５の肥満指数（ＢＭＩ）を有することを特徴とする使用。
  9. 請求項８に記載の使用において、前記ヒトが少なくとも３０の肥満指数（ＢＭＩ）を有することを特徴とする使用。
  10. 請求項１、２、３又は４に記載の使用において、前記化合物が、４−ヒドロキシイソロイシンの異性体、又は薬学的に許容されるそのラクトン、塩、代謝産物、溶媒和物及び／又はプロドラッグであることを特徴とする使用。
  11. 請求項１０に記載の使用において、前記４−ヒドロキシイソロイシンの異性体が、下記式：

    Figure 2008538211
    であることを特徴とする使用。
  12. 請求項１０に記載の使用において、前記４−ヒドロキシイソロイシンの異性体が、下記式：

    Figure 2008538211
    からなる群より選択されることを特徴とする使用。
  13. 請求項１０に記載の使用において、前記４−ヒドロキシイソロイシンのラクトンが、下記式：

    Figure 2008538211
    からなる群より選択されることを特徴とする使用。
  14. 請求項１、２、３又は４に記載の使用において、前記化合物が、４−ヒドロキシイソロイシンの類似体、又は薬学的に許容されるそのラクトン、塩、代謝産物、溶媒和物及び／又はプロドラッグであることを特徴とする使用。
  15. 請求項１４に記載の使用において、前記化合物が、式（Ｉ）：

    Figure 2008538211
    式中、
    Ａは、ＣＯ２ＲＡ１、Ｃ（Ｏ）ＳＲＡ１、Ｃ（Ｓ）ＳＲＡ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ２ＲＡ３、Ｃ（Ｓ）ＮＲＡ２ＲＡ３、Ｃ（Ｏ）ＲＡ４、ＳＯ３Ｈ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ２ＲＡ３、Ｃ（Ｏ）ＲＡ５、Ｃ（ＯＲＡ１）ＲＡ９ＲＡ１０、Ｃ（ＳＲＡ１）ＲＡ９ＲＡ１０、Ｃ（＝ＮＲＡ１）ＲＡ５、下記式：

    Figure 2008538211
    であり、
    ここで、
    ＲＡ１は、水素、置換又は非置換Ｃ１−６アルキル、置換又は非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換又は非置換アルクシクロアルキル（ここで、シクロアルキル基は炭素原子３から８個であり、アルキレン基は炭素原子１から４個である）、置換又は非置換Ｃ２−６アルケニル、置換又は非置換Ｃ２−６アルキニル、置換又は非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール、置換又は非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個である）、置換又は非置換Ｃ１−９ヘテロシクリル、又は置換又は非置換Ｃ２−１５アルクヘテロシクリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個である）であり、
    ＲＡ２及びＲＡ３は、それぞれ独立して、（ａ）水素、（ｂ）置換又は非置換Ｃ１−６アルキル、（ｃ）置換又は非置換Ｃ３−８シクロアルキル、（ｄ）置換又は非置換アルクシクロアルキル（ここで、シクロアルキル基は炭素原子３から８個であり、アルキレン基は炭素原子１から４個である）、（ｅ）置換又は非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール、及び（ｆ）置換又は非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個である）からなる群より選択されるか、又はＲＡ２は、ＲＡ３及びＮと共に、選択的にＯ若しくはＮＲＡ８を含有する置換又は非置換の５員若しくは６員環を形成し、ここでＲＡ８は、水素又はＣ１−６アルキルであり、
    ＲＡ４は、置換又は非置換Ｃ１−６アルキル、置換又は非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換又は非置換アルクシクロアルキル（ここで、シクロアルキル基は炭素原子３から８個であり、アルキレン基は炭素原子１から４個である）、置換又は非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール、置換又は非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個である）、置換又は非置換Ｃ１−９ヘテロシクリル、又は置換又は非置換Ｃ２−１５アルクヘテロシクリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個である）であり、
    ＲＡ５は、天然又は非天然のアミノ酸１から４個のペプチド鎖であり、ここでペプチドは、その末端アミン基を介してＣ（Ｏ）に結合しており、
    ＲＡ６及びＲＡ７は、それぞれ独立して、水素、置換又は非置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ペルフルオロアルキル、置換又は非置換Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−１２ジアルキルアミノ、Ｎ−保護アミノ、ハロ又はニトロであり、
    ＲＡ９及びＲＡ１０は、それぞれ独立して、（ａ）水素、（ｂ）置換又は非置換Ｃ１−６アルキル、（ｃ）置換又は非置換Ｃ３−８シクロアルキル、（ｄ）置換又は非置換アルクシクロアルキル（ここで、シクロアルキル基は炭素原子３から８個であり、アルキレン基は炭素原子１から４個である）、（ｅ）置換又は非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール及び（ｆ）置換又は非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個である）からなる群より選択されるか、又はＲＡ９は、ＲＡ１０及びそれらの親炭素原子と共に、選択的にＯ若しくはＮＲＡ８を含有する置換又は非置換の５員若しくは６員環を形成し、ここでＲＡ８は、水素又はＣ１−６アルキルであり；

    Ｂは、ＮＲＢ１ＲＢ２であり、ここで、
    （ｉ）ＲＢ１及びＲＢ２は、それぞれ独立して、（ａ）水素、（ｂ）Ｎ−保護基、（ｃ）置換又は非置換Ｃ１−６アルキル、（ｄ）置換又は非置換Ｃ２−６アルケニル、（ｅ）置換又は非置換Ｃ２−６アルキニル、（ｆ）置換又は非置換Ｃ３−８シクロアルキル、（ｇ）置換又は非置換アルクシクロアルキル（ここで、シクロアルキル基は炭素原子３から８個であり、アルキレン基は炭素原子１から１０個である）、（ｈ）置換又は非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール、（ｉ）置換又は非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個である）、（ｊ）置換又は非置換Ｃ１−９ヘテロシクリル、（ｋ）置換又は非置換Ｃ２−１５アルクヘテロシクリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個である）、（ｌ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ３（ここでＲＢ３は、置換又は非置換Ｃ１−６アルキル、置換又は非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール、置換又は非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個である）、置換又は非置換Ｃ１−９ヘテロシクリル、又は置換又は非置換Ｃ２−１５アルクヘテロシクリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個である）からなる群より選択される）、（ｍ）ＣＯ２ＲＢ４（ここでＲＢ４は、置換又は非置換Ｃ１−６アルキル、置換又は非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール、置換又は非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個である）、置換又は非置換Ｃ１−９ヘテロシクリル、又は置換又は非置換Ｃ２−１５アルクヘテロシクリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個である）からなる群より選択される）、（ｎ）Ｃ（Ｏ）ＮＲＢ５ＲＢ６（ここでＲＢ５及びＲＢ６は、それぞれ独立して、水素、置換又は非置換Ｃ１−６アルキル、置換又は非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール、置換又は非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個である）、置換又は非置換Ｃ１−９ヘテロシクリル及び置換又は非置換Ｃ２−１５アルクヘテロシクリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個である）からなる群より選択されるか、又はＲＢ５は、ＲＢ６及びＮと共に、選択的に、非近接Ｏ、Ｓ若しくはＮＲ’を含有する置換又は非置換の５員若しくは６員環を形成し、ここでＲ’は、Ｈ又はＣ１−６アルキルである）、（ｏ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ７（ここでＲＢ７は、置換又は非置換Ｃ１−６アルキル、置換又は非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール、置換又は非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個である）、置換又は非置換Ｃ１−９ヘテロシクリル、又は置換又は非置換Ｃ２−１５アルクヘテロシクリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個である）からなる群より選択される）、及び（ｐ）天然又は非天然アルファアミノ酸残基１から４個のペプチド鎖（ここでペプチドは、その末端カルボキシ基を介してＮに結合しているが、但し、２つの基が、カルボニル基又はスルホニル基を介して窒素原子に結合していることはない）からなる群より選択されるか、或いは
    （ｉｉ）ＲＢ１は、ＲＢ２及びＮと共に、選択的にＯ又はＮＲＢ８を含有する置換又は非置換の５員又は６員環を形成し、ここでＲＢ８は、水素又はＣ１−６アルキルであるか、或いは
    （ｉｉｉ）Ｒ１ａと一緒になったＲＢ１が置換又は非置換Ｃ１−４アルキレンである場合は、５員から８員環が形成されるか、或いは
    （ｉｖ）Ｒ１ａと一緒になったＲＢ１が非置換又は置換Ｃ２アルキレンである場合、及びＲ２ａと一緒になったＲＢ１が置換又は非置換Ｃ１−２アルキレンである場合は、〔２．２．１〕又は〔２．２．２〕二環式系が形成されるか、或いは
    （ｖ）Ｒ３と一緒になったＲＢ１が置換又は非置換Ｃ２−６アルキレンである場合は、４員から８員環が形成されるか、或いは
    （ｖｉ）Ｒ４と一緒になったＲＢ１が置換又は非置換Ｃ１−３アルキレンである場合は、６員から８員環が形成されるか、或いは
    （ｖｉｉ）ＲＢ１は、Ａ及び親炭素Ａ及びＢと共に、以下の環：

    Figure 2008538211
    を形成し、ここで、
    Ｙ及びＷは、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲＢ８又はＣＲＡ９ＲＡ１０であり、ここでＲＡ９及びＲＡ１０は、それぞれ前記で定義された通りであり、ＲＡ１１及びＲＡ１２は、それぞれ独立して、（ａ）水素、（ｂ）置換又は非置換Ｃ１−６アルキル、（ｃ）置換又は非置換Ｃ３−８シクロアルキル、（ｄ）置換又は非置換アルクシクロアルキル（ここで、シクロアルキル基は炭素原子３から８個であり、アルキレン基は炭素原子１から４個である）、（ｅ）置換又は非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール、及び（ｆ）置換又は非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個である）からなる群より選択されるか、又はＲＡ９は、ＲＡ１０及びそれらの親炭素原子と共に、選択的にＯ若しくはＮＲＡ８を含有する置換又は非置換の５員若しくは６員環を形成し、ここでＲＡ８は、水素又はＣ１−６アルキルであり；

    Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＮＲＸ１であり、ここでＲＸ１は、（ａ）水素、（ｂ）Ｎ−保護基、（ｃ）置換又は非置換Ｃ１−６アルキル、（ｄ）置換又は非置換Ｃ２−６アルケニル、（ｅ）置換又は非置換Ｃ２−６アルキニル、（ｆ）置換又は非置換Ｃ３−８シクロアルキル、（ｇ）置換又は非置換アルクシクロアルキル（ここで、シクロアルキル基は炭素原子３から８個であり、アルキレン基は炭素原子１から１０個である）、（ｈ）置換又は非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール、（ｉ）置換又は非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個である）、（ｊ）置換又は非置換Ｃ１−９ヘテロシクリル、又は（ｋ）置換又は非置換Ｃ２−１５アルクヘテロシクリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個である）からなる群より選択され；

    Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それぞれ独立して、置換又は非置換Ｃ１−６アルキル、置換又は非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換又は非置換アルクシクロアルキル（ここで、シクロアルキル基は炭素原子３から８個であり、アルキレン基は炭素原子１から４個である）、置換又は非置換Ｃ２−６アルケニル、置換又は非置換Ｃ２−６アルキニル、置換又は非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール、置換又は非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個である）、置換又は非置換Ｃ１−９ヘテロシクリル、又は置換又は非置換Ｃ２−１５アルクヘテロシクリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個である）であるか、或いは、Ｒ１ａは、Ｒ２ａ及びそれらの塩基炭素原子（ｂａｓｅ ｃａｒｂｏｎ ａｔｏｍ）と共に、置換又は非置換Ｃ５−１０単若しくは縮合環系を形成するか、又はＲ４と一緒になったＲ１ａが置換又は非置換Ｃ１−４アルキレンである場合は、３員から６員環が形成され；

    Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、それぞれ独立して、水素、置換又は非置換Ｃ１−６アルキル、置換又は非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換又は非置換アルクシクロアルキル（ここで、シクロアルキル基は炭素原子３から８個であり、アルキレン基は炭素原子１から４個である）、置換又は非置換Ｃ２−６アルケニル、置換又は非置換Ｃ２−６アルキニル、置換又は非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール、置換又は非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個である）、置換又は非置換Ｃ１−９ヘテロシクリル、又は置換又は非置換Ｃ２−１５アルクヘテロシクリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個である）であるか、或いは、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、共に、＝Ｏ、＝Ｎ（Ｃ１−６アルキル）、＝ＣＲ２ｃＲ２ｄ（ここでＲ２ｃ及びＲ２ｄは、それぞれ独立して、水素又は置換又は非置換Ｃ１−６アルキルである）又はスピロ環を形成する置換又は非置換Ｃ２−５アルキレン部分であるか、或いはＲ２ａは、Ｒ１ａ及びそれらの塩基炭素原子（ｂａｓｅ ｃａｒｂｏｎ ａｔｏｍ）と共に、置換又は非置換Ｃ５−１０単又は縮合環系を形成し；

    Ｒ３は、水素、置換又は非置換Ｃ１−６アルキル、置換又は非置換アルクシクロアルキル（ここで、シクロアルキル基は炭素原子３から８個であり、アルキレン基は炭素原子１から４個である）、置換又は非置換Ｃ２−６アルケニル、置換又は非置換Ｃ２−６アルキニル、置換又は非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個である）、又は置換又は非置換Ｃ２−１５アルクヘテロシクリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個である）であり；

    Ｒ４は、水素、置換又は非置換Ｃ１−６アルキル、置換又は非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換又は非置換アルクシクロアルキル（ここで、シクロアルキル基は炭素原子３から８個であり、アルキレン基は炭素原子１から４個である）、置換又は非置換Ｃ２−６アルケニル、置換又は非置換Ｃ２−６アルキニル、置換又は非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール、置換又は非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個である）、置換又は非置換Ｃ１−９ヘテロシクリル、又は置換又は非置換Ｃ２−１５アルクヘテロシクリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個である）であるか、或いはＲ１ａと一緒になったＲ４が置換又は非置換Ｃ１−４アルキレンである場合は、３員から６員環が形成されるか、又はＲ１Ｂと一緒になったＲ４が置換又は非置換Ｃ１−３アルキレンである場合は、６員から８員環が形成される
    であることを特徴とする使用。
  16. 請求項１５に記載の使用において、前記化合物が、式（ＩＩ）：

    Figure 2008538211
    式中、Ｘ及びＲ４は、それぞれ式（Ｉ）を参照して前記で定義された通りであり、Ｒ１ａ及びＲ２ａは、それぞれ独立して、置換又は非置換Ｃ１−６アルキルであるか、又はＲ１ａは、Ｒ２ａ及びそれらの塩基炭素原子（ｂａｓｅ ｃａｒｂｏｎ ａｔｏｍ）と共に、置換又は非置換６員環を形成する
    である化合物であることを特徴とする使用。
  17. 請求項１５に記載の使用において、前記化合物が、式（ＩＩＩ）：

    Figure 2008538211
    式中、Ａは、ＣＯ２ＲＡ１、Ｃ（Ｏ）ＳＲＡ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ２ＲＡ３又はＣ（Ｏ）ＲＡ５であり、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、ＲＡ５、Ｂ、Ｘ及びＲ４は、それぞれ式（Ｉ）を参照して前記で定義された通りである
    である化合物であることを特徴とする使用。
  18. 請求項１５に記載の使用において、前記化合物が、式（ＩＶ）：

    Figure 2008538211
    式中、Ａは、ＣＯ２ＲＡ１、Ｃ（Ｏ）ＳＲＡ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ２ＲＡ３又はＣ（Ｏ）ＲＡ５であり、Ｂ、Ｘ及びＲ４は、それぞれ式（Ｉ）を参照して前記で定義された通りであり、そしてＲ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して、水素、置換又は非置換Ｃ１−６アルキル、置換又は非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換又は非置換アルクシクロアルキル（ここで、シクロアルキル基は炭素原子３から８個であり、アルキレン基は炭素原子１から４個である）、置換又は非置換Ｃ２−６アルケニル、置換又は非置換Ｃ２−６アルキニル、置換又は非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール、置換又は非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個である）、置換又は非置換Ｃ１−９ヘテロシクリル、又は置換又は非置換Ｃ２−１５アルクヘテロシクリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個である）である
    の化合物であることを特徴とする使用。
  19. 請求項１５に記載の使用において、前記化合物が、下記式：

    Figure 2008538211
    式中、Ａ、Ｂ及びＲ４は、それぞれ式（Ｉ）を参照して前記で定義された通りであり、Ｒ１ａ及びＲ２ａは、それぞれ独立して、置換又は非置換Ｃ１−６アルキル、置換又は非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換又は非置換アルクシクロアルキル（ここで、シクロアルキル基は炭素原子３から８個であり、アルキレン基は炭素原子１から４個である）、置換又は非置換Ｃ２−６アルケニル、置換又は非置換Ｃ２−６アルキニル、置換又は非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール、置換又は非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個である）、置換又は非置換Ｃ１−９ヘテロシクリル、又は置換又は非置換Ｃ２−１５アルクヘテロシクリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個である）である
    であることを特徴とする使用。
  20. 請求項１５に記載の使用において、ＡがＣＯ２Ｈであり、ＢがＮＨ−ｐ−トルエンスルホニルであり、Ｒ４がＨであり、そして、Ｒ１ａ及びＲ２ａがそれぞれＣＨ３であることを特徴とする使用。
  21. 請求項１５に記載の使用において、ＡがＣＯ２Ｈであり、ＢがＮＨ２であり、Ｒ４がＨであり、そして、Ｒ１ａ及びＲ２ａが、それぞれ非置換又は置換Ｃ１−６アルキルであることを特徴とする使用。
  22. 請求項１５に記載の使用において、ＡがＣＯ２Ｈであり、ＢがＮＨ２であり、ＸがＯであり、Ｒ４がＨであることを特徴とする使用。
  23. 請求項１５に記載の使用において、前記化合物が、下記式：

    Figure 2008538211
    式中、Ａ、Ｘ、Ｒ２ａ、Ｒ４及びＲＢ２は、それぞれ式（Ｉ）を参照して前記で定義された通りであり、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０は、それぞれ水素又は非置換若しくは置換Ｃ１−６アルキルである
    であることを特徴とする使用。
  24. 請求項１５に記載の化合物において、前記化合物が、下記式：

    Figure 2008538211
    式中、Ａ、Ｘ、Ｒ４、Ｒ２０及びＲＢ２は、それぞれ式（Ｉ）を参照して前記で定義された通りであり、そしてＲ２１及びＲ２２は、それぞれ水素又は非置換若しくは置換Ｃ１−６アルキルである
    で示であることを特徴とする化合物。
  25. 請求項１５に記載の使用において、前記化合物が、下記式：

    Figure 2008538211
    式中、Ａ、Ｘ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲＢ２は、それぞれ式（Ｉ）を参照して前記で定義された通りである
    であることを特徴とする使用。
  26. 請求項１５に記載の使用において、前記化合物が、下記式：

    Figure 2008538211
    式中、Ａ、Ｘ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４及びＲＢ２は、それぞれ式（Ｉ）を参照して前記で定義された通りである
    であることを特徴とする使用。
  27. 請求項１５に記載の使用において、Ｒ１ａが、Ｒ２ａ及びそれらの塩基炭素原子（ｂａｓｅ ｃａｒｂｏｎ ａｔｏｍ）と共に、選択的に、非近接Ｏ、Ｓ若しくはＮＲ’を含有する置換又は非置換のＣ５−１０単又は縮合環系を形成し、ここでＲ’が、Ｈ又はＣ１−６アルキルであることを特徴とする使用。
  28. 請求項１５に記載の使用において、式（Ｉ）の前記化合物が、下記式：

    Figure 2008538211
    式中、Ａ、Ｂ、Ｘ及びＲ４は、式（Ｉ）を参照して前記で定義された通りであり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して、水素、置換又は非置換Ｃ１−６アルキル、置換又は非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換又は非置換アルクシクロアルキル（ここで、シクロアルキル基は炭素原子３から８個であり、アルキレン基は炭素原子１から４個である）、置換又は非置換Ｃ２−６アルケニル、置換又は非置換Ｃ２−６アルキニル、置換又は非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール、置換又は非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個である）、置換又は非置換Ｃ１−９ヘテロシクリル、又は置換又は非置換Ｃ２−１５アルクヘテロシクリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個である）であり；
    Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６は、それぞれ独立して、水素、置換又は非置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ペルフルオロアルキル、置換又は非置換Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−１２ジアルキルアミノ、Ｎ−保護アミノ、ハロ又はニトロである
    からなる群より選択されることを特徴とする使用。
  29. 請求項１５に記載の使用において、前記化合物が、下記式：

    Figure 2008538211
    からなる群より選択されることを特徴とする使用。
  30. 請求項１５に記載の使用において、前記化合物が、下記式：

    Figure 2008538211
    Figure 2008538211
    からなる群より選択されることを特徴とする使用。
  31. 請求項１５に記載の使用において、前記化合物が、下記式：

    Figure 2008538211
    であることを特徴とする使用。
  32. 請求項１５に記載の使用において、前記化合物が、下記式：

    Figure 2008538211
    であることを特徴とする使用。
  33. 請求項１５に記載の使用において、前記化合物が、式（Ｖ）：

    Figure 2008538211
    式中、Ａ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ４及びＲＢ２は、それぞれ式（Ｉ）を参照して前記で定義された通りであり；Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、水素、置換又は非置換Ｃ１−６アルキル、置換又は非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換又は非置換アルクシクロアルキル（ここで、シクロアルキル基は炭素原子３から８個であり、アルキレン基は炭素原子１から４個である）、置換又は非置換Ｃ２−６アルケニル、置換又は非置換Ｃ２−６アルキニル、置換又は非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール、置換又は非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個である）、置換又は非置換Ｃ１−９ヘテロシクリル、又は置換又は非置換Ｃ２−１５アルクヘテロシクリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個である）であり；Ｚは、式（Ｖ）を参照して前記で定義されているＸＲ４又はＮＲＢ１ＲＢ２である
    であるものであることを特徴とする使用。
  34. 請求項１５に記載の使用において、前記化合物が、式（Ｖ−Ａ）：

    Figure 2008538211
    式中、ＲＡ１、ＲＢ２及びＲ４は、それぞれ式（Ｉ）を参照して前記で定義された通りであり；Ｒ５は、水素、置換又は非置換Ｃ１−６アルキル、置換又は非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換又は非置換アルクシクロアルキル（ここで、シクロアルキル基は炭素原子３から８個であり、アルキレン基は炭素原子１から４個である）、置換又は非置換Ｃ２−６アルケニル、置換又は非置換Ｃ２−６アルキニル、置換又は非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール、置換又は非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個である）、置換又は非置換Ｃ１−９ヘテロシクリル、又は置換又は非置換Ｃ２−１５アルクヘテロシクリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個である）であり；そしてＺは、式（Ｖ）を参照して前記で定義されているＸＲ４又はＮＲＢ１ＲＢ２である
    であることを特徴とする使用。
  35. 請求項３４に記載の使用において、前記化合物が、下記式：

    Figure 2008538211
    式中、ＲＡ１、ＲＢ１、ＲＢ２及びＲ４は、式（Ｉ）を参照して前記で定義された通りであり、Ｒ５は、水素、置換又は非置換Ｃ１−６アルキル、置換又は非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換又は非置換アルクシクロアルキル（ここで、シクロアルキル基は炭素原子３から８個であり、アルキレン基は炭素原子１から４個である）、置換又は非置換Ｃ２−６アルケニル、置換又は非置換Ｃ２−６アルキニル、置換又は非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール、置換又は非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個である）、置換又は非置換Ｃ１−９ヘテロシクリル、又は置換又は非置換Ｃ２−１５アルクヘテロシクリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個である）である
    からなる群より選択されることを特徴とする使用。
  36. 請求項１５に記載の使用において、前記化合物が、式（ＶＩ）：

    Figure 2008538211
    式中、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ３及びＲ４は、式（Ｉ）を参照して前記で定義された通りである
    であることを特徴とする使用。
  37. 請求項３６に記載の使用において、前記化合物が、下記式：

    Figure 2008538211
    式中、ＲＡ１、ＲＢ１、ＲＢ２及びＲ４は、式（Ｉ）を参照して前記で定義された通りである
    からなる群より選択されることを特徴とする使用。
  38. 請求項３７に記載の使用において、前記化合物が、下記式：

    Figure 2008538211
    からなる群より選択されることを特徴とする使用。
  39. 請求項１５に記載の使用において、前記化合物が、下記式：

    Figure 2008538211
    からなる群より選択されることを特徴とする使用。
  40. （１）４−ヒドロキシイソロイシンの異性体、４−ヒドロキシイソロイシンの類似体、及び薬学的に許容されるラクトン、塩、代謝産物、溶媒和物、及び／又は前記異性体及び類似体のプロドラッグからなる群より選択される化合物と；（２）（ｉ）体重及び／又は体脂肪を低減するため、（ｉｉ）過剰体重の徴候若しくは進行を防止するため、（ｉｉｉ）食欲を減退させる、及び／又は食物摂取を減らすため、及び／又は肥満を予防若しくは治療するための前記化合物の指示書とを含むことを特徴とする医薬キット。
  41. （１）４−ヒドロキシイソロイシンの異性体、４−ヒドロキシイソロイシンの類似体、及び薬学的に許容されるラクトン、塩、代謝産物、溶媒和物、及び／又は前記異性体及び類似体のプロドラッグからなる群より選択される化合物と、（２）抗肥満剤及び／又は抗糖尿病薬と、（３）（１）及び（２）を互いに組み合わせて使用するための指示書とを含むことを特徴とする医薬キット。
  42. 医薬組成物において、（１）４−ヒドロキシイソロイシンの異性体、４−ヒドロキシイソロイシンの類似体、及び薬学的に許容されるラクトン、塩、代謝産物、溶媒和物、及び／又は前記異性体及び類似体のプロドラッグからなる群より選択される化合物と、（２）抗肥満剤及び／又は抗糖尿病薬とを含むことを特徴とする医薬組成物。
  43. 請求項４０、４１又は４２に記載のキット又は組成物において、追加の抗肥満剤を具えることを特徴とするキット又は組成物。
  44. 請求項４０、４１又は４２に記載のキット又は組成物において、追加の抗糖尿病薬を具えることを特徴とするキット又は組成物。
  45. 請求項４１又は４２に記載のキット又は組成物において、前記化合物と前記抗肥満剤及び／又は前記抗糖尿病薬が別々に配合されていることを特徴とするキット又は組成物。
  46. 請求項４３に記載のキット又は組成物において、前記抗肥満剤が、オーリスタット、リモナバン、シブトラミン及びフェンテルミンからなる群より選択されることを特徴とするキット又は組成物。
  47. 請求項４４に記載のキット又は組成物において、前記抗糖尿病薬が、ロシグリタゾン、エキセンジン−４及びメトホルミンからなる群より選択されることを特徴とするキット又は組成物。
  48. 請求項４０、４１又は４２に記載のキット又は組成物において、前記化合物が、４−ヒドロキシイソロイシンの異性体、又は薬学的に許容されるそのラクトン、塩、代謝産物、溶媒和物及び／又はプロドラッグであることを特徴とするキット又は組成物。
  49. 請求項４８に記載のキット又は組成物において、前記４−ヒドロキシイソロイシンの異性体が、下記式：

    Figure 2008538211
    であることを特徴とするキット又は組成物。
  50. 請求項４８に記載のキット又は組成物において、前記４−ヒドロキシイソロイシンの異性体が、下記式：

    Figure 2008538211
    からなる群より選択されることを特徴とするキット又は組成物。
  51. 請求項４８に記載のキット又は組成物において、前記４−ヒドロキシイソロイシンのラクトンが、下記式：

    Figure 2008538211
    Figure 2008538211
    からなる群より選択されることを特徴とするキット又は組成物。
  52. 請求項４０、４１又は４２に記載のキット又は組成物において、前記化合物が、４−ヒドロキシイソロイシンの類似体、又は薬学的に許容されるそのラクトン、塩、代謝産物、溶媒和物及び／又はプロドラッグであることを特徴とするキット又は組成物。
  53. 請求項５２に記載のキット又は組成物において、前記化合物が、式（Ｉ）：

    Figure 2008538211
    式中、
    Ａは、ＣＯ２ＲＡ１、Ｃ（Ｏ）ＳＲＡ１、Ｃ（Ｓ）ＳＲＡ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ２ＲＡ３、Ｃ（Ｓ）ＮＲＡ２ＲＡ３、Ｃ（Ｏ）ＲＡ４、ＳＯ３Ｈ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ２ＲＡ３、Ｃ（Ｏ）ＲＡ５、Ｃ（ＯＲＡ１）ＲＡ９ＲＡ１０、Ｃ（ＳＲＡ１）ＲＡ９ＲＡ１０、Ｃ（＝ＮＲＡ１）ＲＡ５、下記式：

    Figure 2008538211
    であり、ここで、
    ＲＡ１は、水素、置換又は非置換Ｃ１−６アルキル、置換又は非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換又は非置換アルクシクロアルキル（ここで、シクロアルキル基は炭素原子３から８個であり、アルキレン基は炭素原子１から４個である）、置換又は非置換Ｃ２−６アルケニル、置換又は非置換Ｃ２−６アルキニル、置換又は非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール、置換又は非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個である）、置換又は非置換Ｃ１−９ヘテロシクリル、又は置換又は非置換Ｃ２−１５アルクヘテロシクリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個である）であり、
    ＲＡ２及びＲＡ３は、それぞれ独立して、（ａ）水素、（ｂ）置換又は非置換Ｃ１−６アルキル、（ｃ）置換又は非置換Ｃ３−８シクロアルキル、（ｄ）置換又は非置換アルクシクロアルキル（ここで、シクロアルキル基は炭素原子３から８個であり、アルキレン基は炭素原子１から４個である）、（ｅ）置換又は非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール及び（ｆ）置換又は非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個である）からなる群より選択されるか、又はＲＡ２は、ＲＡ３及びＮと共に、選択的にＯ若しくはＮＲＡ８を含有する置換又は非置換の５員若しくは６員環を形成し、ここでＲＡ８は、水素又はＣ１−６アルキルであり、
    ＲＡ４は、置換又は非置換Ｃ１−６アルキル、置換又は非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換又は非置換アルクシクロアルキル（ここで、シクロアルキル基は炭素原子３から８個であり、アルキレン基は炭素原子１から４個である）、置換又は非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール、置換又は非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個である）、置換又は非置換Ｃ１−９ヘテロシクリル、又は置換又は非置換Ｃ２−１５アルクヘテロシクリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個である）であり、
    ＲＡ５は、天然又は非天然のアミノ酸１から４個のペプチド鎖であり、ここでペプチドは、その末端アミン基を介してＣ（Ｏ）に結合しており、
    ＲＡ６及びＲＡ７は、それぞれ独立して、水素、置換又は非置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ペルフルオロアルキル、置換又は非置換Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−１２ジアルキルアミノ、Ｎ−保護アミノ、ハロ又はニトロであり、
    ＲＡ９及びＲＡ１０は、それぞれ独立して、（ａ）水素、（ｂ）置換又は非置換Ｃ１−６アルキル、（ｃ）置換又は非置換Ｃ３−８シクロアルキル、（ｄ）置換又は非置換アルクシクロアルキル（ここで、シクロアルキル基は炭素原子３から８個であり、アルキレン基は炭素原子１から４個である）、（ｅ）置換又は非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール及び（ｆ）置換又は非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個である）からなる群より選択されるか、又はＲＡ９は、ＲＡ１０及びそれらの親炭素原子と共に、選択的にＯ若しくはＮＲＡ８を含有する置換又は非置換の５員若しくは６員環を形成し、ここでＲＡ８は、水素又はＣ１−６アルキルであり；

    Ｂは、ＮＲＢ１ＲＢ２であり、ここで、
    （ｉ）ＲＢ１及びＲＢ２は、それぞれ独立して、（ａ）水素、（ｂ）Ｎ−保護基、（ｃ）置換又は非置換Ｃ１−６アルキル、（ｄ）置換又は非置換Ｃ２−６アルケニル、（ｅ）置換又は非置換Ｃ２−６アルキニル、（ｆ）置換又は非置換Ｃ３−８シクロアルキル、（ｇ）置換又は非置換アルクシクロアルキル（ここで、シクロアルキル基は炭素原子３から８個であり、アルキレン基は炭素原子１から１０個である）、（ｈ）置換又は非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール、（ｉ）置換又は非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個である）、（ｊ）置換又は非置換Ｃ１−９ヘテロシクリル、（ｋ）置換又は非置換Ｃ２−１５アルクヘテロシクリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個である）、（ｌ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ３（ここでＲＢ３は、置換又は非置換Ｃ１−６アルキル、置換又は非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール、置換又は非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個である）、置換又は非置換Ｃ１−９ヘテロシクリル、又は置換又は非置換Ｃ２−１５アルクヘテロシクリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個である）からなる群より選択される）、（ｍ）ＣＯ２ Ｂ４（ここでＲＢ４は、置換又は非置換Ｃ１−６アルキル、置換又は非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール、置換又は非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個である）、置換又は非置換Ｃ１−９ヘテロシクリル、又は置換又は非置換Ｃ２−１５アルクヘテロシクリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個である）からなる群より選択される）、（ｎ）Ｃ（Ｏ）ＮＲＢ５ＲＢ６（ここでＲＢ５及びＲＢ６は、独立して、水素、置換又は非置換Ｃ１−６アルキル、置換又は非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール、置換又は非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個である）、置換又は非置換Ｃ１−９ヘテロシクリル及び置換又は非置換Ｃ２−１５アルクヘテロシクリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個である）からなる群より選択されるか、又はＲＢ５は、ＲＢ６及びＮと共に、選択的に、非近接Ｏ、Ｓ若しくはＮＲ’を含有する置換又は非置換の５員若しくは６員環を形成し、ここでＲ’は、Ｈ若しくはＣ１−６アルキルである）、（ｏ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ７（ここでＲＢ７は、置換又は非置換Ｃ１−６アルキル、置換又は非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール、置換又は非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個である）、置換又は非置換Ｃ１−９ヘテロシクリル、又は置換又は非置換Ｃ２−１５アルクヘテロシクリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個である）からなる群より選択される）、及び（ｐ）天然若しくは非天然アルファアミノ酸残基１から４個のペプチド鎖（ここでペプチドは、その末端カルボキシ基を介してＮに結合しているが、但し、２つの基が、カルボニル基又はスルホニル基を介して窒素原子に結合していることはない）からなる群より選択されるか、或いは
    （ｉｉ）ＲＢ１は、ＲＢ２及びＮと共に、選択的にＯ又はＮＲＢ８を含有する置換又は非置換の５員又は６員環を形成し、ここでＲＢ８は、水素又はＣ１−６アルキルであるか、或いは
    （ｉｉｉ）Ｒ１ａと一緒になったＲＢ１が置換又は非置換Ｃ１−４アルキレンである場合は、５員から８員環が形成されるか、或いは
    （ｉｖ）Ｒ１ａと一緒になったＲＢ１が非置換又は置換Ｃ２アルキレンである場合、及びＲ２ａと一緒になったＲＢ１が置換又は非置換Ｃ１−２アルキレンである場合は、〔２．２．１〕又は〔２．２．２〕二環式系が形成されるか、或いは
    （ｖ）Ｒ３と一緒になったＲＢ１が置換又は非置換Ｃ２−６アルキレンである場合は、４員から８員環が形成されるか、或いは
    （ｖｉ）Ｒ４と一緒になったＲＢ１が置換又は非置換Ｃ１−３アルキレンである場合は、６員から８員環が形成されるか、或いは
    （ｖｉｉ）ＲＢ１は、Ａ及び親炭素Ａ及びＢと共に、以下の環：

    Figure 2008538211
    を形成し、ここで、
    Ｙ及びＷは、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲＢ８又はＣＲＡ９ＲＡ１０であり、ここでＲＡ９及びＲＡ１０は、それぞれ前記で定義された通りであり、ＲＡ１１及びＲＡ１２は、それぞれ独立して、（ａ）水素、（ｂ）置換又は非置換Ｃ１−６アルキル、（ｃ）置換又は非置換Ｃ３−８シクロアルキル、（ｄ）置換又は非置換アルクシクロアルキル（ここで、シクロアルキル基は炭素原子３から８個であり、アルキレン基は炭素原子１から４個である）、（ｅ）置換又は非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール及び（ｆ）置換又は非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個である）からなる群より選択されるか、又はＲＡ９は、ＲＡ１０及びそれらの親炭素原子と共に、選択的にＯ若しくはＮＲＡ８を含有する置換又は非置換の５員若しくは６員環を形成し、ここでＲＡ８は、水素又はＣ１−６アルキルであり；

    Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＮＲＸ１であり、ここでＲＸ１は、（ａ）水素、（ｂ）Ｎ−保護基、（ｃ）置換又は非置換Ｃ１−６アルキル、（ｄ）置換又は非置換Ｃ２−６アルケニル、（ｅ）置換又は非置換Ｃ２−６アルキニル、（ｆ）置換又は非置換Ｃ３−８シクロアルキル、（ｇ）置換又は非置換アルクシクロアルキル（ここで、シクロアルキル基は炭素原子３から８個であり、アルキレン基は炭素原子１から１０個である）、（ｈ）置換又は非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール、（ｉ）置換又は非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個である）、（ｊ）置換又は非置換Ｃ１−９ヘテロシクリル、又は（ｋ）置換又は非置換Ｃ２−１５アルクヘテロシクリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個である）からなる群より選択され；

    Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それぞれ独立して、置換又は非置換Ｃ１−６アルキル、置換又は非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換又は非置換アルクシクロアルキル（ここで、シクロアルキル基は炭素原子３から８個であり、アルキレン基は炭素原子１から４個である）、置換又は非置換Ｃ２−６アルケニル、置換又は非置換Ｃ２−６アルキニル、置換又は非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール、置換又は非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個である）、置換又は非置換Ｃ１−９ヘテロシクリル、又は置換又は非置換Ｃ２−１５アルクヘテロシクリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個である）であるか、或いは、Ｒ１ａは、Ｒ２ａ及びそれらの塩基炭素原子（ｂａｓｅ ｃａｒｂｏｎ ａｔｏｍ）と共に、置換又は非置換Ｃ５−１０単若しくは縮合環系を形成するか、又はＲ４と一緒になったＲ１ａが置換又は非置換Ｃ１−４アルキレンである場合は、３員から６員環が形成され；

    Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、それぞれ独立して、水素、置換又は非置換Ｃ１−６アルキル、置換又は非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換又は非置換アルクシクロアルキル（ここで、シクロアルキル基は炭素原子３から８個であり、アルキレン基は炭素原子１から４個である）、置換又は非置換Ｃ２−６アルケニル、置換又は非置換Ｃ２−６アルキニル、置換又は非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール、置換又は非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個である）、置換又は非置換Ｃ１−９ヘテロシクリル、又は置換又は非置換Ｃ２−１５アルクヘテロシクリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個である）であるか、或いは、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、共に、＝Ｏ、＝Ｎ（Ｃ１−６アルキル）、＝ＣＲ２ｃＲ２ｄ（ここでＲ２ｃ及びＲ２ｄは、それぞれ独立して、水素又は置換又は非置換Ｃ１−６アルキルである）又はスピロ環を形成する置換又は非置換Ｃ２−５アルキレン部分であるか、或いはＲ２ａは、Ｒ１ａ及びそれらの塩基炭素原子（ｂａｓｅ ｃａｒｂｏｎ ａｔｏｍ）と共に、置換又は非置換Ｃ５−１０単又は縮合環系を形成し；

    Ｒ３は、水素、置換又は非置換Ｃ１−６アルキル、置換又は非置換アルクシクロアルキル（ここで、シクロアルキル基は炭素原子３から８個であり、アルキレン基は炭素原子１から４個である）、置換又は非置換Ｃ２−６アルケニル、置換又は非置換Ｃ２−６アルキニル、置換又は非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個である）、又は置換又は非置換Ｃ２−１５アルクヘテロシクリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個である）であり；

    Ｒ４は、水素、置換又は非置換Ｃ１−６アルキル、置換又は非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換又は非置換アルクシクロアルキル（ここで、シクロアルキル基は炭素原子３から８個であり、アルキレン基は炭素原子１から４個である）、置換又は非置換Ｃ２−６アルケニル、置換又は非置換Ｃ２−６アルキニル、置換又は非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール、置換又は非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個である）、置換又は非置換Ｃ１−９ヘテロシクリル、又は置換又は非置換Ｃ２−１５アルクヘテロシクリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個である）であるか、或いはＲ１ａと一緒になったＲ４が置換又は非置換Ｃ１−４アルキレンである場合は、３員から６員環が形成されるか、又はＲ１Ｂと一緒になったＲ４が置換又は非置換Ｃ１−３アルキレンである場合は、６員から８員環が形成される
    であることを特徴とするキット又は組成物。
  54. 請求項５３に記載のキット又は組成物において、前記化合物が、式（ＩＩ）：

    Figure 2008538211
    式中、Ｘ及びＲ４は、それぞれ式（Ｉ）を参照して前記で定義された通りであり、Ｒ１ａ及びＲ２ａは、それぞれ独立して、置換又は非置換Ｃ１−６アルキルであるか、又はＲ１ａは、Ｒ２ａ及びそれらの塩基炭素原子（ｂａｓｅ ｃａｒｂｏｎ ａｔｏｍ）と共に、置換又は非置換６員環を形成する
    である化合物であることを特徴とするキット又は組成物。
  55. 請求項５３に記載のキット又は組成物において、前記化合物が、式（ＩＩＩ）：

    Figure 2008538211
    式中、Ａは、ＣＯ２ＲＡ１、Ｃ（Ｏ）ＳＲＡ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ２ＲＡ３又はＣ（Ｏ）ＲＡ５であり、そしてＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、ＲＡ５、Ｂ、Ｘ及びＲ４は、それぞれ式（Ｉ）を参照して前記で定義された通りである
    である化合物であることを特徴とするキット又は組成物。
  56. 請求項５３に記載のキット又は組成物において、前記化合物が、式（ＩＶ）：

    Figure 2008538211
    式中、Ａは、ＣＯ２ＲＡ１、Ｃ（Ｏ）ＳＲＡ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ２ＲＡ３又はＣ（Ｏ）ＲＡ５であり、Ｂ、Ｘ及びＲ４は、それぞれ式（Ｉ）を参照して前記で定義された通りであり、そしてＲ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して、水素、置換又は非置換Ｃ１−６アルキル、置換又は非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換又は非置換アルクシクロアルキル（ここで、シクロアルキル基は炭素原子３から８個であり、アルキレン基は炭素原子１から４個である）、置換又は非置換Ｃ２−６アルケニル、置換又は非置換Ｃ２−６アルキニル、置換又は非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール、置換又は非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個である）、置換又は非置換Ｃ１−９ヘテロシクリル、又は置換又は非置換Ｃ２−１５アルクヘテロシクリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個である）である
    である化合物であることを特徴とするキット又は組成物。
  57. 請求項５３に記載のキット又は組成物において、前記化合物が、下記式：

    Figure 2008538211
    式中、Ａ、Ｂ及びＲ４は、それぞれ式（Ｉ）を参照して前で定義された通りであり、そしてＲ１ａ及びＲ２ａは、それぞれ独立して、置換又は非置換Ｃ１−６アルキル、置換又は非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換又は非置換アルクシクロアルキル（ここで、シクロアルキル基は炭素原子３から８個であり、アルキレン基は炭素原子１から４個である）、置換又は非置換Ｃ２−６アルケニル、置換又は非置換Ｃ２−６アルキニル、置換又は非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール、置換又は非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個である）、置換又は非置換Ｃ１−９ヘテロシクリル、又は置換又は非置換Ｃ２−１５アルクヘテロシクリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個である）である
    であることを特徴とするキット又は組成物。
  58. 請求項５３に記載のキット又は組成物において、ＡがＣＯ２Ｈであり、ＢがＮＨ−ｐ−トルエンスルホニルであり、Ｒ４がＨであり、そして、Ｒ１ａ及びＲ２ａがそれぞれＣＨ３であることを特徴とするキット又は組成物。
  59. 請求項５３に記載のキット又は組成物において、ＡがＣＯ２Ｈであり、ＢがＮＨ２であり、Ｒ４がＨであり、そして、Ｒ１ａ及びＲ２ａが、それぞれ非置換又は置換Ｃ１−６アルキルであることを特徴とするキット又は組成物。
  60. 請求項５３に記載のキット又は組成物において、ＡがＣＯ２Ｈであり、ＢがＮＨ２であり、ＸがＯであり、そしてＲ４がＨであることを特徴とするキット又は組成物。
  61. 請求項５３に記載のキット又は組成物において、前記化合物が、下記式：

    Figure 2008538211
    式中、Ａ、Ｘ、Ｒ２ａ、Ｒ４及びＲＢ２は、それぞれ式（Ｉ）を参照して前記で定義された通りであり、そしてＲ１７、Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０は、それぞれ水素又は非置換若しくは置換Ｃ１−６アルキルである
    であることを特徴とするキット又は組成物。
  62. 請求項５３に記載のキット又は組成物において、前記化合物が、下記式：

    Figure 2008538211
    式中、Ａ、Ｘ、Ｒ４及びＲＢ２は、それぞれ式（Ｉ）を参照して前記で定義された通りであり、そしてＲ２１及びＲ２２は、それぞれ水素又は非置換若しくは置換Ｃ１−６アルキルである
    であることを特徴とするキット又は組成物。
  63. 請求項５３に記載のキット又は組成物において、前記化合物が、下記式：

    Figure 2008538211
    式中、Ａ、Ｘ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲＢ２は、それぞれ式（Ｉ）を参照して前記で定義された通りである
    であることを特徴とするキット又は組成物。
  64. 請求項５３に記載のキット又は組成物において、前記化合物が、下記式：

    Figure 2008538211
    式中、Ａ、Ｘ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４及びＲＢ２は、それぞれ式（Ｉ）を参照して前記で定義された通りである
    であることを特徴とするキット又は組成物。
  65. 請求項５３に記載のキット又は組成物において、Ｒ１ａが、Ｒ２ａ及びそれらの塩基炭素原子（ｂａｓｅ ｃａｒｂｏｎ ａｔｏｍ）と共に、選択的に、非近接Ｏ、Ｓ若しくはＮＲ’を含有する置換又は非置換のＣ５−１０単又は縮合環系を形成し、ここでＲ’が、Ｈ又はＣ１−６アルキルであることを特徴とするキット又は組成物。
  66. 請求項５３に記載のキット又は組成物において、式（Ｉ）の前記化合物が、下記式：

    Figure 2008538211
    式中、Ａ、Ｂ、Ｘ及びＲ４は、式（Ｉ）を参照して前記で定義された通りであり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して、水素、置換又は非置換Ｃ１−６アルキル、置換又は非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換又は非置換アルクシクロアルキル（ここで、シクロアルキル基は炭素原子３から８個であり、アルキレン基は炭素原子１から４個である）、置換又は非置換Ｃ２−６アルケニル、置換又は非置換Ｃ２−６アルキニル、置換又は非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール、置換又は非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個である）、置換又は非置換Ｃ１−９ヘテロシクリル、又は置換又は非置換Ｃ２−１５アルクヘテロシクリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個である）であり；
    Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６は、それぞれ独立して、水素、置換又は非置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ペルフルオロアルキル、置換又は非置換Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−１２ジアルキルアミノ、Ｎ−保護アミノ、ハロ又はニトロである
    からなる群より選択されることを特徴とするキット又は組成物。
  67. 請求項５３に記載のキット又は組成物において、前記化合物が、下記式：

    Figure 2008538211
    からなる群より選択されることを特徴とするキット又は組成物。
  68. 請求項５３に記載のキット又は組成物において、前記化合物が、下記式：

    Figure 2008538211
    Figure 2008538211
    からなる群より選択されることを特徴とするキット又は組成物。
  69. 請求項５３に記載のキット又は組成物において、前記化合物が、下記式：

    Figure 2008538211
    であることを特徴とするキット又は組成物。
  70. 請求項５３に記載のキット又は組成物において、前記化合物が、下記式：

    Figure 2008538211
    であることを特徴とするキット又は組成物。
  71. 請求項５３に記載のキット又は組成物において、前記化合物が、式（Ｖ）：

    Figure 2008538211
    式中、Ａ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ４及びＲＢ２は、それぞれ式（Ｉ）を参照して前記で定義された通りであり；Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、水素、置換又は非置換Ｃ１−６アルキル、置換又は非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換又は非置換アルクシクロアルキル（ここで、シクロアルキル基は炭素原子３から８個であり、アルキレン基は炭素原子１から４個である）、置換又は非置換Ｃ２−６アルケニル、置換又は非置換Ｃ２−６アルキニル、置換又は非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール、置換又は非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個である）、置換又は非置換Ｃ１−９ヘテロシクリル、又は置換又は非置換Ｃ２−１５アルクヘテロシクリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個である）であり；Ｚは、式（Ｖ）を参照して前記で定義されているＸＲ４又はＮＲＢ１ＲＢ２である
    であることを特徴とするキット又は組成物。
  72. 請求項５３に記載のキット又は組成物において、前記化合物が、式（Ｖ−Ａ）：

    Figure 2008538211
    式中、ＲＡ１、ＲＢ２及びＲ４は、それぞれ式（Ｉ）を参照して前記で定義された通りであり；Ｒ５は、水素、置換又は非置換Ｃ１−６アルキル、置換又は非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換又は非置換アルクシクロアルキル（ここで、シクロアルキル基は炭素原子３から８個であり、アルキレン基は炭素原子１から４個である）、置換又は非置換Ｃ２−６アルケニル、置換又は非置換Ｃ２−６アルキニル、置換又は非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール、置換又は非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個である）、置換又は非置換Ｃ１−９ヘテロシクリル、又は置換又は非置換Ｃ２−１５アルクヘテロシクリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個である）であり；Ｚは、式（Ｖ）を参照して前記で定義されているＸＲ４又はＮＲＢ１ＲＢ２である
    であるか、或いは薬学的に許容されるそのラクトン、塩、代謝産物、溶媒和物及び／又はプロドラッグであることを特徴とするキット又は組成物。
  73. 請求項７２に記載のキット又は組成物において、前記化合物が、下記式：

    Figure 2008538211
    式中、ＲＡ１、ＲＢ１、ＲＢ２及びＲ４は、式（Ｉ）を参照して前記で定義された通りであり、そしてＲ５は、水素、置換又は非置換Ｃ１−６アルキル、置換又は非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換又は非置換アルクシクロアルキル（ここで、シクロアルキル基は炭素原子３から８個であり、アルキレン基は炭素原子１から４個である）、置換又は非置換Ｃ２−６アルケニル、置換又は非置換Ｃ２−６アルキニル、置換又は非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール、置換又は非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個である）、置換又は非置換Ｃ１−９ヘテロシクリル、又は置換又は非置換Ｃ２−１５アルクヘテロシクリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個である）である
    からなる群より選択されることを特徴とするキット又は組成物。
  74. 請求項５３に記載のキット又は組成物において、前記化合物が、式（ＶＩ）：

    Figure 2008538211
    式中、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ３及びＲ４は、式（Ｉ）を参照して前記で定義された通りである
    であることを特徴とするキット又は組成物。
  75. 請求項７４に記載のキット又は組成物において、前記化合物が、下記式：

    Figure 2008538211
    式中、ＲＡ１、ＲＢ１、ＲＢ２及びＲ４は、式（Ｉ）を参照して前記で定義された通りである
    からなる群より選択されることを特徴とするキット又は組成物。
  76. 請求項７５に記載のキット又は組成物において、前記化合物が、下記式：

    Figure 2008538211
    からなる群より選択されることを特徴とするキット又は組成物。
  77. 請求項５３に記載のキット又は組成物用において、前記化合物が、下記式：

    Figure 2008538211
    からなる群より選択されることを特徴とするキット又は組成物用。
  78. 式（Ｖ）：

    Figure 2008538211
    式中、
    Ａは、ＣＯ２ＲＡ１、Ｃ（Ｏ）ＳＲＡ１、Ｃ（Ｓ）ＳＲＡ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ２ＲＡ３、Ｃ（Ｓ）ＮＲＡ２ＲＡ３、Ｃ（Ｏ）ＲＡ４、ＳＯ３Ｈ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ２ＲＡ３、Ｃ（Ｏ）ＲＡ５、Ｃ（ＯＲＡ１）ＲＡ９ＲＡ１０、Ｃ（ＳＲＡ１）ＲＡ９ＲＡ１０、Ｃ（＝ＮＲＡ１）ＲＡ５、下記式：

    Figure 2008538211
    であり、ここで、
    ＲＡ１は、水素、置換又は非置換Ｃ１−６アルキル、置換又は非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換又は非置換アルクシクロアルキル（ここで、シクロアルキル基は炭素原子３から８個であり、アルキレン基は炭素原子１から４個である）、置換又は非置換Ｃ２−６アルケニル、置換又は非置換Ｃ２−６アルキニル、置換又は非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール、置換又は非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個である）、置換又は非置換Ｃ１−９ヘテロシクリル、又は置換又は非置換Ｃ２−１５アルクヘテロシクリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個である）であり、
    ＲＡ２及びＲＡ３は、それぞれ独立して、（ａ）水素、（ｂ）置換又は非置換Ｃ１−６アルキル、（ｃ）置換又は非置換Ｃ３−８シクロアルキル、（ｄ）置換又は非置換アルクシクロアルキル（ここで、シクロアルキル基は炭素原子３から８個であり、アルキレン基は炭素原子１から４個である）、（ｅ）置換又は非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール及び（ｆ）置換又は非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個である）からなる群より選択されるか、又はＲＡ２は、ＲＡ３及びＮと共に、選択的にＯ若しくはＮＲＡ８を含有する置換又は非置換の５員若しくは６員環を形成し、ここでＲＡ８は、水素又はＣ１−６アルキルであり、
    ＲＡ４は、置換又は非置換Ｃ１−６アルキル、置換又は非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換又は非置換アルクシクロアルキル（ここで、シクロアルキル基は炭素原子３から８個であり、アルキレン基は炭素原子１から４個である）、置換又は非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール、置換又は非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個である）、置換又は非置換Ｃ１−９ヘテロシクリル、又は置換又は非置換Ｃ２−１５アルクヘテロシクリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個である）であり、
    ＲＡ５は、天然又は非天然のアミノ酸１から４個のペプチド鎖であり、ここでペプチドは、その末端アミン基を介してＣ（Ｏ）に結合しており、
    ＲＡ６及びＲＡ７は、それぞれ独立して、水素、置換又は非置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ペルフルオロアルキル、置換又は非置換Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−１２ジアルキルアミノ、Ｎ−保護アミノ、ハロ又はニトロであり、
    ＲＡ９及びＲＡ１０は、それぞれ独立して、（ａ）水素、（ｂ）置換又は非置換Ｃ１−６アルキル、（ｃ）置換又は非置換Ｃ３−８シクロアルキル、（ｄ）置換又は非置換アルクシクロアルキル（ここで、シクロアルキル基は炭素原子３から８個であり、アルキレン基は炭素原子１から４個である）、（ｅ）置換又は非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール、及び（ｆ）置換又は非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個である）からなる群より選択されるか、又はＲＡ９は、ＲＡ１０及びそれらの親炭素原子と共に、選択的にＯ若しくはＮＲＡ８を含有する置換又は非置換の５員若しくは６員環を形成し、ここでＲＡ８は、水素又はＣ１−６アルキルであり；

    Ｚは、ＸＲ４又はＮＲＢ１ＲＢ２であり、ここでＸは、Ｏ又はＳであり、ＲＢ１及びＲＢ２は、それぞれ独立して、（ａ）水素、（ｂ）Ｎ−保護基、（ｃ）置換又は非置換Ｃ１−６アルキル、（ｄ）置換又は非置換Ｃ２−６アルケニル、（ｅ）置換又は非置換Ｃ２−６アルキニル、（ｆ）置換又は非置換Ｃ３−８シクロアルキル、（ｇ）置換又は非置換アルクシクロアルキル（ここで、シクロアルキル基は炭素原子３から８個であり、アルキレン基は炭素原子１から１０個である）、（ｈ）置換又は非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール、（ｉ）置換又は非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個である）、（ｊ）置換又は非置換Ｃ１−９ヘテロシクリル、（ｋ）置換又は非置換Ｃ２−１５アルクヘテロシクリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個である）、（ｌ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ３（ここでＲＢ３は、置換又は非置換Ｃ１−６アルキル、置換又は非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール、置換又は非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個である）、置換又は非置換Ｃ１−９ヘテロシクリル、又は置換又は非置換Ｃ２−１５アルクヘテロシクリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個である）からなる群より選択される）、（ｍ）ＣＯ２ Ｂ４（ここでＲＢ４は、置換又は非置換Ｃ１−６アルキル、置換又は非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール、置換又は非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個である）、置換又は非置換Ｃ１−９ヘテロシクリル、又は置換又は非置換Ｃ２−１５アルクヘテロシクリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個である）からなる群より選択される）、（ｎ）Ｃ（Ｏ）ＮＲＢ５ＲＢ６（ここでＲＢ５及びＲＢ６は、独立して、水素、置換又は非置換Ｃ１−６アルキル、置換又は非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール、置換又は非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個である）、置換又は非置換Ｃ１−９ヘテロシクリル及び置換又は非置換Ｃ２−１５アルクヘテロシクリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個である）からなる群より選択されるか、又はＲＢ５は、ＲＢ６及びＮと共に、選択的に、非近接Ｏ、Ｓ若しくはＮＲ’を含有する置換又は非置換の５員若しくは６員環を形成し、ここでＲ’は、Ｈ若しくはＣ１−６アルキルである）、（ｏ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ７（ここでＲＢ７は、置換又は非置換Ｃ１−６アルキル、置換又は非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール、置換又は非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個である）、置換又は非置換Ｃ１−９ヘテロシクリル、又は置換又は非置換Ｃ２−１５アルクヘテロシクリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から６個である）からなる群より選択される）、（ｐ）天然若しくは非天然アルファアミノ酸残基１から４個のペプチド鎖（ここでペプチドは、その末端カルボキシ基を介してＮに結合している）からなる群より選択されるか；或いはＲＢ１は、ＲＢ２及びＮと共に、選択的に、Ｏ又はＮＲＢ８を含有する置換又は非置換の５員又は６員環を形成し、ここでＲＢ８は、水素又はＣ１−６アルキルであり；

    Ｒ２ａは、水素、置換又は非置換Ｃ１−６アルキル、置換又は非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換又は非置換アルクシクロアルキル（ここで、シクロアルキル基は炭素原子３から８個であり、アルキレン基は炭素原子１から４個である）、置換又は非置換Ｃ２−６アルケニル、置換又は非置換Ｃ２−６アルキニル、置換又は非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール、置換又は非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個である）、置換又は非置換Ｃ１−９ヘテロシクリル、又は置換又は非置換Ｃ２−１５アルクヘテロシクリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個である）であるか、或いは、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、共に、＝Ｏ、＝Ｎ（Ｃ１−６アルキル）、＝ＣＲ２ｃＲ２ｄ（ここでＲ２ｃ及びＲ２ｄは、それぞれ独立して、水素又は置換又は非置換Ｃ１−６アルキルである）又はスピロ環を形成する置換又は非置換Ｃ２−５アルキレン部分であるか、或いはＲ２ａは、Ｒ１ａ及びそれらの塩基炭素原子（ｂａｓｅ ｃａｒｂｏｎ ａｔｏｍ）と共に、置換又は非置換Ｃ５−１０単又は縮合環系を形成し；

    Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それぞれ独立して、置換又は非置換Ｃ１−６アルキル、置換又は非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換又は非置換アルクシクロアルキル（ここで、シクロアルキル基は炭素原子３から８個であり、アルキレン基は炭素原子１から４個である）、置換又は非置換Ｃ２−６アルケニル、置換又は非置換Ｃ２−６アルキニル、置換又は非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール、置換又は非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個である）、置換又は非置換Ｃ１−９ヘテロシクリル、又は置換又は非置換Ｃ２−１５アルクヘテロシクリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個である）であるか、或いは、Ｒ１ａは、Ｒ２ａ及びそれらの塩基炭素原子（ｂａｓｅ ｃａｒｂｏｎ ａｔｏｍ）と共に、置換又は非置換Ｃ５−１０単若しくは縮合環系を形成するか、又はＲ４と一緒になったＲ１ａが置換又は非置換Ｃ１−４アルキレンである場合は、３員から６員環が形成され；

    Ｒ４は、水素、置換又は非置換Ｃ１−６アルキル、置換又は非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換又は非置換アルクシクロアルキル（ここで、シクロアルキル基は炭素原子３から８個であり、アルキレン基は炭素原子１から４個である）、置換又は非置換Ｃ２−６アルケニル、置換又は非置換Ｃ２−６アルキニル、置換又は非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール、置換又は非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個である）、置換又は非置換Ｃ１−９ヘテロシクリル、又は置換又は非置換Ｃ２−１５アルクヘテロシクリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個である）であるか、或いはＲ１ａと一緒になったＲ４が置換又は非置換Ｃ１−４アルキレンである場合は、３員から６員環が形成されるか、又はＲ１Ｂと一緒になったＲ４が置換又は非置換Ｃ１−３アルキレンである場合は、６員から８員環が形成され；

    Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、水素、置換又は非置換Ｃ１−６アルキル、置換又は非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換又は非置換アルクシクロアルキル（ここで、シクロアルキル基は炭素原子３から８個であり、アルキレン基は炭素原子１から４個である）、置換又は非置換Ｃ２−６アルケニル、置換又は非置換Ｃ２−６アルキニル、置換又は非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール、置換又は非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個である）、置換又は非置換Ｃ１−９ヘテロシクリル、又は置換又は非置換Ｃ２−１５アルクヘテロシクリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個である）である
    であることを特徴とする化合物、或いは
    薬学的に許容されるそのラクトン、塩、代謝産物、溶媒和物及び／又はプロドラッグ。
  79. 請求項７８に記載の化合物において、前記化合物が、式（Ｖ−Ａ）：

    Figure 2008538211
    式中、Ｚ、ＲＡ１、ＲＢ２及びＲ４は、それぞれ式（Ｉ）を参照して前記で定義された通りであり、Ｒ５は、水素、置換又は非置換Ｃ１−６アルキル、置換又は非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換又は非置換アルクシクロアルキル（ここで、シクロアルキル基は炭素原子３から８個であり、アルキレン基は炭素原子１から４個である）、置換又は非置換Ｃ２−６アルケニル、置換又は非置換Ｃ２−６アルキニル、置換又は非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール、置換又は非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個である）、置換又は非置換Ｃ１−９ヘテロシクリル、又は置換又は非置換Ｃ２−１５アルクヘテロシクリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個である）である
    であることを特徴とする化合物。
  80. 請求項７９に記載の化合物において、前記化合物が、下記式：

    Figure 2008538211
    Figure 2008538211
    式中、ＲＡ１、ＲＢ１、ＲＢ２及びＲ４は、式（Ｉ）を参照して前記で定義された通りであり、Ｒ５は、水素、置換又は非置換Ｃ１−６アルキル、置換又は非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換又は非置換アルクシクロアルキル（ここで、シクロアルキル基は炭素原子３から８個であり、アルキレン基は炭素原子１から４個である）、置換又は非置換Ｃ２−６アルケニル、置換又は非置換Ｃ２−６アルキニル、置換又は非置換のＣ６若しくはＣ１０アリール、置換又は非置換Ｃ７−１６アルカリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個である）、置換又は非置換Ｃ１−９ヘテロシクリル、又は置換又は非置換Ｃ２−１５アルクヘテロシクリル（ここでアルキレン基は炭素原子１から４個である）である
    からなる群より選択されることを特徴とする化合物。
  81. 請求項７８に記載の化合物において、前記化合物が、式（ＶＩ）：

    Figure 2008538211
    式中、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ３及びＲ４は、式（Ｖ）を参照して前記で定義された通りである
    であることを特徴とする化合物。
  82. 請求項８１に記載の化合物において、前記化合物が、下記式：

    Figure 2008538211
    式中、ＲＡ１、ＲＢ１、ＲＢ２及びＲ４は、式（Ｖ）を参照して前記で定義された通りである
    からなる群より選択されることを特徴とする化合物。
  83. 請求項８２に記載の化合物において、前記化合物が、下記式：

    Figure 2008538211
    からなる群より選択されることを特徴とする化合物。
  84. 下記式：

    Figure 2008538211
    Figure 2008538211
    からなる群より選択されることを特徴とする化合物、又は薬学的に許容されるそのラクトン、塩、代謝産物、溶媒和物及び／又はプロドラッグ。
  85. 医薬組成物において、請求項７８から８４のいずれか１項に記載の化合物と、薬学的に許容される希釈剤、担体又は賦形剤とを具えることを特徴とする医薬組成物。
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