KR20160120790A - 대사 장애의 치료에 사용하기 위한 디히드로피리디논 mgat2 억제제 - Google Patents

대사 장애의 치료에 사용하기 위한 디히드로피리디논 mgat2 억제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 제공한다. 이들 화합물은 의약으로서 사용될 수 있는 모노아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 유형 2 (MGAT2) 억제제이다.
<화학식 I>
Figure pct00094

상기 식에서 모든 가변기는 본원에 정의된 바와 같다.

Description

대사 장애의 치료에 사용하기 위한 디히드로피리디논 MGAT2 억제제 {DIHYDROPYRIDINONE MGAT2 INHIBITORS FOR USE IN THE TREATMENT OF METABOLIC DISORDERS}
관련 출원에 대한 상호-참조
본원은 2014년 3월 7일에 출원된 미국 가출원 일련 번호 61/949,506을 우선권 주장하며, 그의 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 MGAT2 억제제인 신규 헤테로아릴 디히드로피리디논 화합물 및 그의 유사체, 그를 함유하는 조성물, 및 예를 들어, 당뇨병, 비만, 이상지혈증 및 관련 상태의 치료 또는 예방을 위해 그를 사용하는 방법을 제공한다.
비만 및 당뇨병의 유병률은 급속도로 증가하고 있다. WHO에 따르면, 2008년에 미국 성인 인구의 70%는 과체중이었고, 그들 중 33%는 비만이었다. 2008년에, 과체중 및 비만이 되는 사람들의 폭발적인 수와 필적하여, 미국 인구의 12.3%가 상승된 혈액 글루코스를 가진 것으로 추정되었다 [http://www.who.int/diabetes/facts/en/]. 비만/당뇨병 유행성은 미국에서만 볼 수 있는 것은 아니다. WHO에 따르면 (정보지 번호 312, 2012년 9월), 전세계 3억4천7백만명의 사람들이 당뇨병을 앓고 있다. 효과적이고 안전하게 비만을 치료하고 혈당 조절을 개선시키는 것은 현대 의약에 대한 주요 도전으로 남아있다.
모노아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 2 (MGAT2)는 비만 및 제II형 당뇨병의 치료를 위한 매력적인 표적으로서 부상해 온 바 있다 [Yen, C.L. et al., Nat. Med., 15(4):442-446 (2009)]. MGAT2는 소장에서 고도로 및 선택적으로 발현되고, 여기서 식이 지방의 흡수를 위한 모노아실글리세롤-경로에서 중추적 역할을 발휘한다. 식이 지방이 섭취될 때, 췌장 리파제는 트리글리세리드를 유리 지방산 및 2-모노아실글리세롤로 소화시키며, 이들은 장 상피 장세포에 의해 흡수된다. 장세포 내로 들어오면, 유리 지방산 및 2-모노아실글리세롤은 2개의 순차적 아실화 단계에 의해; 먼저 MGAT에 의해, 및 이어서 DGAT 효소 반응에 의해 트리글리세리드를 재합성하기 위한 빌딩 블록으로서 사용된다. 이어서, 트리글리세리드는 킬로마이크론 내로 혼입되고 림프 내로 분비되어, 신체를 위한 에너지 공급원으로서 이용된다. MGAT2 녹아웃 마우스는 건강한 대사 표현형을 나타내고, 고지방 식이 유발 비만에 대한 저항성, 인슐린 감수성에서의 개선, 및 간 및 지방 조직에서의 감소된 지방 축적을 나타낸다. 또한, MGAT2의 유전자 결실은 GLP1의 증가된 수준을 갖는 마우스를 생성한다 [Yen, C.L. et al., Nat. Med., 15(4):442-446 (2009)]. 종합하면, 이들 데이터는 MGAT2 억제제가 대사 장애 예컨대 비만, 제II형 당뇨병 및 이상지혈증을 치료할 가능성을 가진다는 것을 제시한다.
본 발명은 MGAT2 억제제로서 유용한 헤테로아릴 디히드로피리디논 화합물 및 그의 유사체 (그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 다형체 또는 용매화물 포함)를 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 다형체 또는 용매화물을 제조하기 위한 방법 및 중간체를 제공한다.
본 발명은 또한 제약상 허용되는 담체 및 본 발명의 화합물 중 적어도 1종 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 다형체 또는 용매화물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물은, MGAT2와 연관된 다발성 질환 또는 장애, 예컨대 당뇨병, 비만, 이상지혈증 및 관련 상태, 예컨대 당뇨병과 연관된 미세혈관 및 대혈관 합병증, 심혈관 질환, 대사 증후군 및 그의 구성요소 상태, 글루코스 및 지질 대사의 장애 및 다른 병의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 요법에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 MGAT2와 연관된 다발성 질환 또는 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조를 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 단독으로, 본 발명의 다른 화합물과 조합되어, 또는 1종 이상의 다른 작용제(들)와 조합되어 사용될 수 있다.
본 발명의 다른 특색 및 이점은 하기 상세한 설명 및 청구범위로부터 명백해질 것이다.
I. 본 발명의 화합물
제1 측면에서, 본 발명은, 특히, 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 다형체, 용매화물 또는 수화물을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서
고리 A는 독립적으로 탄소 원자 및 N, NRe, O 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고; 여기서 상기 헤테로아릴은 0-1개의 R6 및 0-2개의 R7로 치환되고;
R1은 독립적으로 -(CH2)m-(0-2개의 Rb 및 0-2개의 Rg로 치환된 C3-6 카르보사이클), -(CH2)m-(탄소 원자 및 N, NRe, O 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로아릴; 여기서 상기 헤테로아릴은 0-1개의 Rb 및 0-2개의 Rg로 치환됨), 및 (0-3개의 Ra로 치환된 C1-12 탄화수소 쇄; 여기서 상기 탄화수소 쇄는 직쇄형 또는 분지형, 포화 또는 불포화일 수 있음)로부터 선택되고;
R2는 독립적으로 C1-4 알킬, C3-4 시클로알킬, 및 C1-4 할로알킬로부터 선택되고;
R3은 독립적으로 H, F, C1-4 알킬 및 CN으로부터 선택되고;
R4는 독립적으로 H, F, 및 C1-4 알킬로부터 선택되고;
R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 조합하여 3- 내지 6-원 카르보사이클을 형성할 수 있고;
R5는 독립적으로 H, 할로겐, C1-6 알킬, CN, NO2, Rc, NH2, -(CH2)n-(X)t-(CH2)mRc, -CONH(C1-6 알킬), 및 -NHCOX1SO2Ri로부터 선택되고;
X는 독립적으로 O, S, NH, CONH, 및 NHCO로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X1은 독립적으로 C1-4 알킬 또는 C3-4 시클로알킬로 임의로 치환된 C1-4 탄화수소 쇄이고;
R6은 독립적으로 할로겐, 0-2개의 Rh로 치환된 C1-6 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, CO(C1-4 알킬), -(CH2)m-C3-6 시클로알킬, -(CH2)m-NRfRi, CN, ORi, SRi, 및 (탄소 원자 및 N, NRe, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 4- 내지 6-원 헤테로사이클)로부터 선택되고;
R7은 독립적으로 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 및 C1-4 할로알콕시로부터 선택되고;
다르게는, R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 조합하여 5- 내지 6-원 카르보시클릭 고리, 또는 탄소 원자 및 N, NRe, O, 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고; 여기서 상기 헤테로사이클은 0-2개의 Rg로 치환되고;
Ra는 각 경우에, 독립적으로 할로겐, OH, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, N(C1-4 알킬)2, COOH, 및 -(CH2)n-Rc로부터 선택되고;
Rb는 각 경우에, 독립적으로 할로겐, OH, C1-10 알킬, C1-10 알콕시, C1-10 할로알킬, C1-10 할로알콕시, C1-10 알킬티오, C1-10 할로알킬티오, N(C1-4 알킬)2, -CONH(C4-20 알킬), -CONH(C4-20 할로알킬), -O(CH2)sO(C1-6 알킬), -O(CH2)sO(C1-6 할로알킬), Rc, 및 -(CH2)n-(O)t-(CH2)mRc로부터 선택되고;
Rc는 각 경우에, 독립적으로 0-2개의 Rd로 치환된 C3-6 시클로알킬, 0-2개의 Rd로 치환된 C3-6 시클로알케닐, -(CH2)m-(0-3개의 Rd로 치환된 페닐), 및 탄소 원자 및 N, NRe, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로사이클로부터 선택되고; 여기서 상기 헤테로사이클은 0-2개의 Rd로 치환되고;
Rd는 각 경우에, 독립적으로 할로겐, OH, CN, NO2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, 테트라졸릴, OBn 및 페닐로부터 선택되고;
Re는 각 경우에, 독립적으로 H, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, -(CH2)n-C3-6 카르보사이클, CO(C1-4 알킬) 및 COBn으로부터 선택되고;
Rf는 각 경우에, 독립적으로 H 및 C1-4 알킬로부터 선택되고;
Rg는 각 경우에, 독립적으로 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 및 C1-4 할로알콕시로부터 선택되고;
Rh는 각 경우에, 독립적으로 OH, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 및 C1-4 할로알콕시로부터 선택되고;
Ri는 각 경우에, 독립적으로 C1-4 알킬, C3-4 시클로알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n은 각 경우에, 독립적으로 0 또는 1이고;
m은 각 경우에, 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
s는 각 경우에, 독립적으로 1, 2, 또는 3이고;
t는 각 경우에, 독립적으로 0 또는 1이다.
제2 측면에서, 본 발명은
R1이 독립적으로 (0-2개의 Rb 및 0-2개의 Rg로 치환된 C3-6 카르보사이클), (탄소 원자 및 N, NRe, O 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로아릴; 여기서 상기 헤테로아릴은 0-1개의 Rb 및 0-2개의 Rg로 치환됨), 및 (0-1개의 Ra로 치환된 C1-12 탄화수소 쇄; 여기서 상기 탄화수소 쇄는 직쇄형 또는 분지형, 포화 또는 불포화일 수 있음)로부터 선택되고;
R3이 독립적으로 H, F, C1-4 알킬 및 CN으로부터 선택되고;
R4가 독립적으로 H, F, 및 C1-4 알킬로부터 선택되고;
Rb가 각 경우에, 독립적으로 할로겐, C1-10 알킬, C1-10 알콕시, C1-10 할로알킬, C1-10 할로알콕시, C1-10 알킬티오, C1-10 할로알킬티오, N(C1-4 알킬)2, -CONH(C4-20 알킬), -CONH(C4-20 할로알킬), -O(CH2)sO(C1-6 알킬), -O(CH2)sO(C1-6 할로알킬), Rc, 및 -(CH2)n-(O)t-(CH2)mRc로부터 선택되고;
Rd가 각 경우에, 독립적으로 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, 테트라졸릴, OBn 및 페닐로부터 선택된 것인
제1 측면의 범주 내에 있는 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 다형체, 용매화물 또는 수화물을 제공한다
제3 측면에서, 본 발명은
고리 A가 독립적으로 피롤릴, 티에닐, 티아졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 및 피리미디닐로부터 선택되고; 여기서 각각의 고리 모이어티가 0-1개의 R6 및 0-2개의 R7로 치환되고;
다르게는, R6 및 R7이 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 조합하여 6-원 카르보시클릭 고리를 형성하는 것인
제1 또는 제2 측면의 범주 내에 있는 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 다형체, 용매화물 또는 수화물을 제공한다.
제4 측면에서, 본 발명은
고리 A가 독립적으로
Figure pct00002
로부터 선택되고;
R1이 독립적으로 (1개의 Rb 및 0-2개의 Rg로 치환된 페닐),
Figure pct00003
, 및 0-1개의 Ra로 치환된 C1-12 탄화수소 쇄로부터 선택되고; 여기서 상기 탄화수소 쇄가 직쇄형 또는 분지형, 포화 또는 불포화일 수 있고;
R2가 독립적으로 C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택되고;
R3이 독립적으로 H 및 F로부터 선택되고;
R4가 독립적으로 H 및 F로부터 선택되고;
R5가 독립적으로 CN, NH2, -CONH(C1-6 알킬), Rc, -CONHSO2(C1-4 알킬), -NHCOCH2SO2(C1-4 알킬), -NHCONH(C1-4 알킬), -OCONH(C1-4 알킬), 및 -CONH(0-1개의 Rg로 치환된 Ph)로부터 선택되고;
R6이 독립적으로 할로겐, 0-1개의 N(C1-4 알킬)2로 치환된 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택되고;
R7이 독립적으로 할로겐, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로부터 선택되고;
Ra가 각 경우에, 독립적으로 할로겐, OH, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 및 C1-4 할로알콕시로부터 선택되고;
Rb가 각 경우에, 독립적으로 할로겐, OH, C1-8 알킬, C1-8 알콕시, C1-8 할로알킬, 및 C1-10 할로알콕시로부터 선택되고;
Rc가 탄소 원자 및 N, NRe, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로사이클이고;
Rg가 각 경우에, 독립적으로 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 및 C1-4 할로알콕시로부터 선택되고;
m이 각 경우에, 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
s가 각 경우에, 독립적으로 1, 2, 또는 3인
상기 측면 중 어느 한 측면의 범주 내에 있는 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 다형체, 용매화물 또는 수화물을 포함한다.
제5 측면에서, 본 발명은 상기 측면 중 어느 한 측면의 범주 내에 있는 화학식 IIa 또는 IIb의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 다형체, 용매화물 또는 수화물을 제공한다.
<화학식 IIa>
Figure pct00004
<화학식 IIb>
Figure pct00005
상기 식에서
R1은 독립적으로
Figure pct00006
, 및 (C1-12 탄화수소 쇄; 여기서 상기 탄화수소 쇄는 직쇄형 또는 분지형, 포화 또는 불포화일 수 있음)로부터 선택되고;
R2는 독립적으로 CF3 및 CH3으로부터 선택되고;
R5는 독립적으로 CN, 테트라졸릴, -CONHSO2(C1-4 알킬), -NHCOCH2SO2(C1-4 알킬), 및 -CONH(4-C1-4 알콕시-Ph)로부터 선택되고;
R6은 독립적으로 할로겐, 0-1개의 N(C1-4 알킬)2로 치환된 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택되고;
Rb는 독립적으로 -O(CH2)1- 6CF3, 및 -O(CH2)1- 4CF2CF3으로부터 선택되고;
Re는 독립적으로 -(CH2)1- 6CF3, 및 -(CH2)0-1(C3-6 시클로알킬)로부터 선택되고;
Rg는 독립적으로 할로겐 및 C1-4 알콕시로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 상기 측면 중 어느 한 측면의 범주 내에 있는 화학식 IIa의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 다형체, 용매화물 또는 수화물을 제공한다.
<화학식 IIa>
Figure pct00007
상기 식에서
R1은 독립적으로
Figure pct00008
, 및 (C1-12 탄화수소 쇄; 여기서 상기 탄화수소 쇄는 직쇄형 또는 분지형, 포화 또는 불포화일 수 있음)로부터 선택되고;
R2는 독립적으로 CF3 및 CH3으로부터 선택되고;
R5는 독립적으로 CN, 테트라졸릴, -CONHSO2(C1-4 알킬), -NHCOCH2SO2(C1-4 알킬), 및 -CONH(4-C1-4 알콕시-Ph)로부터 선택되고;
R6은 독립적으로 할로겐, 0-1개의 N(C1-4 알킬)2로 치환된 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택되고;
Rb는 독립적으로 -O(CH2)1- 6CF3, 및 -O(CH2)1- 4CF2CF3으로부터 선택되고;
Re는 독립적으로 -(CH2)1- 6CF3, 및 -(CH2)0-1(C3-6 시클로알킬)로부터 선택되고;
Rg는 독립적으로 할로겐 및 C1-4 알콕시로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 상기 측면 중 어느 한 측면의 범주 내에 있는 화학식 IIb의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 다형체, 용매화물 또는 수화물을 제공한다.
<화학식 IIb>
Figure pct00009
상기 식에서
R1은 독립적으로
Figure pct00010
, 및 (C1-12 탄화수소 쇄; 여기서 상기 탄화수소 쇄는 직쇄형 또는 분지형, 포화 또는 불포화일 수 있음)로부터 선택되고;
R2는 독립적으로 CF3 및 CH3으로부터 선택되고;
R5는 독립적으로 CN, 테트라졸릴, -CONHSO2(C1-4 알킬), -NHCOCH2SO2(C1-4 알킬), 및 -CONH(4-C1-4 알콕시-Ph)로부터 선택되고;
R6은 독립적으로 할로겐, 0-1개의 N(C1-4 알킬)2로 치환된 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택되고;
Rb는 독립적으로 -O(CH2)1- 6CF3, 및 -O(CH2)1- 4CF2CF3으로부터 선택되고;
Re는 독립적으로 -(CH2)1- 6CF3, 및 -(CH2)0-1(C3-6 시클로알킬)로부터 선택되고;
Rg는 독립적으로 할로겐 및 C1-4 알콕시로부터 선택된다.
제6 측면에서, 본 발명은
R1이
Figure pct00011
인
상기 측면 중 어느 한 측면의 범주 내에 있는 화학식 I, IIa 또는 IIb의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 다형체, 용매화물 또는 수화물을 포함한다.
제7 측면에서, 본 발명은 예시된 실시예로부터 선택된 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 상기 측면 중 어느 한 측면의 범주 내에 있는 화합물의 임의의 하위세트 목록으로부터 선택된 화합물 또는 예시된 실시예로부터의 단일 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 MGAT2 LCMS 검정을 사용 시 hMGAT2 IC50 값 ≤ 1 μM을 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 MGAT2 LCMS 검정을 사용 시 hMGAT2 IC50 값 ≤ 0.5 μM을 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 MGAT2 LCMS 검정을 사용 시 hMGAT2 IC50 값 ≤ 0.1 μM을 갖는다.
II. 본 발명의 다른 실시양태
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 중 적어도 1종 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물을 포함하는 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 제약상 허용되는 담체 및 본 발명의 화합물 중 적어도 1종 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 제약상 허용되는 담체 및 치료 유효량의 본 발명의 화합물 중 적어도 1종 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물을 제조하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물을 제조하기 위한 중간체를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 추가의 치료제(들)를 추가로 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 추가의 치료제가, 예를 들어, 디펩티딜 펩티다제-IV (DPP4) 억제제 (예를 들어 삭사글립틴, 시타글립틴, 빌다글립틴 및 알로글립틴으로부터 선택된 구성원)인 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 MGAT2와 연관된 다발성 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 중 적어도 1종을 단독으로, 또는 임의로 본 발명의 또 다른 화합물 및/또는 적어도 1종의 다른 유형의 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, MGAT2와 연관된 다발성 질환 또는 장애의 치료 방법을 제공한다.
본 발명에 따라 예방, 조정, 또는 치료될 수 있는 MGAT2의 활성과 연관된 질환 또는 장애의 예는 당뇨병, 고혈당증, 글루코스 내성 장애, 임신성 당뇨병, 인슐린 저항성, 고인슐린혈증, 비알콜성 지방간염 (NASH)을 포함한 비알콜성 지방간 질환 (NAFLD), 망막병증, 신경병증, 신병증, 지연된 상처 치유, 아테롬성동맥경화증 및 그의 후유증, 비정상적 심장 기능, 심근 허혈, 졸중, 대사 증후군, 고혈압, 비만, 이상지혈증, 이상지혈증, 고지혈증, 고트리글리세리드혈증, 고콜레스테롤혈증, 저 고밀도 지단백질 (HDL), 고 저밀도 지단백질 (LDL), 비-심장 허혈, 지질 장애, 및 녹내장을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 당뇨병, 고혈당증, 임신성 당뇨병, 비만, 이상지혈증, 및 고혈압의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 중 적어도 1종을 단독으로, 또는 임의로 본 발명의 또 다른 화합물 및/또는 적어도 1종의 다른 유형의 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병, 고혈당증, 임신성 당뇨병, 비만, 이상지혈증, 및 고혈압의 치료 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 당뇨병의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 중 적어도 1종을 단독으로, 또는 임의로 본 발명의 또 다른 화합물 및/또는 적어도 1종의 다른 유형의 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병의 치료 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 고혈당증의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 중 적어도 1종을 단독으로, 또는 임의로 본 발명의 또 다른 화합물 및/또는 적어도 1종의 다른 유형의 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 고혈당증의 치료 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 비만의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 중 적어도 1종을 단독으로, 또는 임의로 본 발명의 또 다른 화합물 및/또는 적어도 1종의 다른 유형의 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 비만의 치료 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 이상지혈증의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 중 적어도 1종을 단독으로, 또는 임의로 본 발명의 또 다른 화합물 및/또는 적어도 1종의 다른 유형의 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 이상지혈증의 치료 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 고혈압의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 중 적어도 1종을 단독으로, 또는 임의로 본 발명의 또 다른 화합물 및/또는 적어도 1종의 다른 유형의 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 고혈압의 치료 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 요법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 MGAT2와 연관된 다발성 질환 또는 장애의 치료를 위한 요법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 또한 MGAT2와 연관된 다발성 질환 또는 장애의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 MGAT2와 연관된 다발성 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 제1 및 제2 치료제를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 제1 치료제는 본 발명의 화합물인 MGAT2와 연관된 다발성 질환 또는 장애의 치료 방법을 제공한다. 바람직하게는, 제2 치료제는, 예를 들어, 디펩티딜 펩티다제-IV (DPP4) 억제제 (예를 들어 삭사글립틴, 시타글립틴, 빌다글립틴, 리나글립틴 및 알로글립틴으로부터 선택된 구성원)이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 요법에서의 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 본 발명의 화합물 및 추가의 치료제(들)의 조합 제제를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 MGAT2와 연관된 다발성 질환 또는 장애의 치료에서의 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 본 발명의 화합물 및 추가의 치료제(들)의 조합 제제를 제공한다.
원하는 경우에, 본 발명의 화합물은 동일한 투여 형태, 개별적 경구 투여 형태 또는 주사에 의해 경구로 투여될 수 있는 1종 이상의 다른 유형의 항당뇨병제 및/또는 1종 이상의 다른 유형의 치료제와 조합되어 사용될 수 있다. 본 발명의 MGAT2 억제제와 조합되어 임의로 사용될 수 있는 다른 유형의 항당뇨병제는 동일한 투여 형태, 개별적 경구 투여 형태 또는 주사에 의해 경구로 투여되어 추가의 약리학적 이익을 생성할 수 있는 1종, 2종, 3종 또는 그 초과의 항당뇨병제 또는 항고혈당제일 수 있다.
본 발명의 MGAT2 억제제와 조합되어 사용되는 항당뇨병제는 인슐린 분비촉진제 또는 인슐린 감작제, 다른 MGAT2 억제제, 또는 다른 항당뇨병제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 이들 작용제는 디펩티딜 펩티다제 IV (DPP4) 억제제 (예를 들어, 시타글립틴, 삭사글립틴, 알로글립틴, 리나글립틴 및 빌다글립틴), 비구아니드 (예를 들어, 메트포르민 및 펜포르민), 술포닐 우레아 (예를 들어, 글리부리드, 글리메피리드 및 글리피지드), 글루코시다제 억제제 (예를 들어, 아카르보스, 미글리톨), PPARγ 효능제 예컨대 티아졸리딘디온 (예를 들어, 로시글리타존 및 피오글리타존), PPAR α/γ 이중 효능제 (예를 들어, 무라글리타자르, 테사글리타자르 및 알레글리타자르), 글루코키나제 활성화제, GPR40 수용체 조정제 (예를 들어, TAK-875), GPR119 수용체 조정제 (예를 들어, MBX-2952, PSN821, 및 APD597), 나트륨-글루코스 수송체-2 (SGLT2) 억제제 (예를 들어, 다파글리플로진, 카나글리플로진 및 레마글리플로진), 11β-HSD-1 억제제 (예를 들어 MK-0736, BI35585, BMS-823778, 및 LY2523199), 아밀린 유사체 예컨대 프람린티드, 렙틴 신호전달 조정제 (예를 들어, 메트레렙틴), 및/또는 인슐린을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 MGAT2 억제제는 또한 임의로 1종 이상의 식욕감퇴제 및/또는 체중-감소제 예컨대 디에틸프로피온, 펜디메트라진, 펜테르민, 오를리스타트, 시부트라민, 로르카세린, 프람린티드, 토피라메이트, MCHR1 수용체 길항제, 옥신토모듈린, 날트렉손, 아밀린 펩티드, NPY Y5 수용체 조정제, NPY Y2 수용체 조정제, NPY Y4 수용체 조정제, 세틸리스타트, 5HT2c 수용체 조정제 등과 조합되어 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 주사를 통해, 비강내로, 또는 경피 또는 협측 장치에 의해 투여될 수 있는 글루카곤-유사 펩티드-1 수용체 (GLP-1 R)의 효능제, 예컨대 엑세나티드, 리라글루티드, GPR-1(1-36) 아미드, GLP-1(7-36) 아미드, GLP-1(7-37)과 조합되어 사용될 수 있다.
본 발명의 MGAT2 억제제는 또한 임의로 1종 이상의 다른 유형의 치료제, 예컨대 DGAT 억제제, 스타틴 (HMG CoA 리덕타제의 억제제)과 같은 LDL 강하 약물 또는 콜레스테롤 흡수의 억제제, PCSK9의 조정제, CETP 억제제와 같은 HDL을 증가시키는 약물과 조합되어 사용될 수 있다.
본 발명은 본 발명의 취지 또는 본질적인 속성에서 벗어나지 않으면서 다른 구체적인 형태로 구현될 수 있다. 본 발명은 본원에 언급된 본 발명의 바람직한 측면의 모든 조합을 포괄한다. 본 발명의 임의의 및 모든 실시양태는 임의의 다른 실시양태 또는 실시양태들과 함께 취합되어 추가 실시양태를 기재할 수 있는 것으로 이해된다. 또한, 실시양태의 각각의 개별 요소는 그 자체의 독립적 실시양태인 것으로 이해된다. 게다가, 한 실시양태의 임의의 요소는 임의의 실시양태로부터의 임의의 및 모든 다른 요소와 조합되어 추가 실시양태를 기재하는 것으로 의도된다.
III. 화학
명세서 및 첨부된 청구범위 전반에 걸쳐, 주어진 화학식 또는 명칭은 그의 입체 및 광학 이성질체 및 라세미체가 존재할 경우에 모든 이러한 이성질체를 포괄할 것이다. 용어 "입체이성질체(들)"는 동일한 화학적 구성을 갖지만, 공간 내의 원자 또는 기의 배열에 있어 상이한 화합물(들)을 지칭한다. 달리 나타내지 않는 한, 모든 키랄 (거울상이성질체 및 부분입체이성질체) 및 라세미 형태는 본 발명의 범주 내에 있다. 용어 "키랄"은 거울상 파트너와 비-중첩가능한 특성을 갖는 분자를 지칭하고, 용어 "비키랄"은 그의 거울상 파트너 상에 중첩가능한 분자를 지칭한다. 용어 "라세미 혼합물" 및 "라세미체"는 광학 활성이 없는, 2종의 거울상이성질체 종의 등몰 혼합물을 지칭한다.
C=C 이중 결합, C=N 이중 결합, 고리계 등의 많은 기하 이성질체가 또한 화합물에 존재할 수 있고, 모든 이러한 안정한 이성질체가 본 발명에 고려된다. 본 발명의 화합물의 시스- 및 트랜스- (또는 E- 및 Z-) 기하 이성질체가 기재되어 있고, 이는 이성질체의 혼합물로서 또는 분리된 이성질체 형태로서 단리될 수 있다.
본 발명의 화합물은 광학 활성 또는 라세미 형태로 단리될 수 있다. 광학 활성 형태는 라세미 형태의 분해에 의해, 또는 광학 활성 출발 물질로부터의 합성에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물을 제조하는데 사용된 모든 방법 및 그 안에서 제조된 중간체는 본 발명의 일부인 것으로 간주된다. 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 생성물을 제조하는 경우에, 이들은 통상적인 방법, 예를 들어, 크로마토그래피 또는 분별 결정화에 의해 분리될 수 있다.
방법 조건에 따라, 본 발명의 최종 생성물은 유리 (중성) 또는 염 형태로 수득된다. 이들 최종 생성물의 유리 형태 및 염은 둘 다 본 발명의 범주 내에 있다. 원하는 경우에, 화합물의 1종의 형태는 또 다른 형태로 전환될 수 있다. 유리 염기 또는 산은 염으로 전환될 수 있고; 염은 유리 화합물 또는 또 다른 염으로 전환될 수 있고; 본 발명의 이성질체 화합물의 혼합물은 개별 이성질체로 분리될 수 있다. 본 발명의 화합물, 그의 유리 형태 및 염은, 수소 원자가 분자의 다른 부분으로 이동하고 분자의 원자들 사이의 화학 결합이 결과적으로 재배열된 다중 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 모든 호변이성질체 형태는, 그들이 존재할 수 있는 한, 본 발명 내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
달리 나타내지 않는 한, 충족되지 않은 원자가를 갖는 임의의 헤테로원자는 원자가를 충족시키기에 충분한 수소 원자를 갖는 것으로 가정된다.
본원에 사용된 용어 "알킬" 또는 "알킬렌"은 명시된 개수의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기를 둘 다 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, "C1 내지 C12 알킬" 또는 "C1-12 알킬" (또는 알킬렌)은 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11 및 C12 알킬 기를 포함하도록 의도되고; "C4 내지 C18 알킬" 또는 "C4-18 알킬" (또는 알킬렌)은 C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11, C12, C13, C14, C15, C16, C17, 및 C18 알킬 기를 포함하는 것으로 의도된다. 추가적으로, 예를 들어 "C1 내지 C6 알킬" 또는 "C1-6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 나타낸다. 알킬 기는 비치환되거나, 또는 적어도 1개의 수소가 또 다른 화학적 기로 대체됨으로써 치환될 수 있다. 알킬 기의 예는 메틸 (Me), 에틸 (Et), 프로필 (예를 들어, n-프로필 및 이소프로필), 부틸 (예를 들어, n-부틸, 이소부틸, t-부틸), 및 펜틸 (예를 들어, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. "C0 알킬" 또는 "C0 알킬렌"이 사용되는 경우에, 이는 직접 결합을 나타내는 것으로 의도된다.
"알케닐" 또는 "알케닐렌"은 명시된 개수의 탄소 원자 및 쇄를 따라 임의의 안정한 지점에서 발생할 수 있는 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 2개의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직쇄형 또는 분지형 배위의 탄화수소 쇄를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, "C2 내지 C6 알케닐" 또는 "C2-6 알케닐" (또는 알케닐렌)은 C2, C3, C4, C5, 및 C6 알케닐 기를 포함하는 것으로 의도된다. 알케닐의 예는 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐, 2-메틸-2-프로페닐, 및 4-메틸-3-펜테닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"알키닐" 또는 "알키닐렌"은 쇄를 따라 임의의 안정한 지점에서 발생할 수 있는 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 직쇄형 또는 분지형 배위의 탄화수소 쇄를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, "C2 내지 C6 알키닐" 또는 "C2-6 알키닐" (또는 알키닐렌)은 C2, C3, C4, C5, 및 C6 알키닐 기; 예컨대 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 및 헥시닐을 포함하는 것으로 의도된다.
용어 "탄화수소 쇄"가 사용되는 경우에, 달리 명시되지 않는 한, 이는 "알킬", "알케닐" 및 "알키닐"을 포함하는 것으로 의도된다.
용어 "알콕시" 또는 "알킬옥시"는 -O-알킬 기를 지칭한다. 예를 들어, "C1 내지 C6 알콕시" 또는 "C1-6 알콕시" (또는 알킬옥시)는 C1, C2, C3, C4, C5, 및 C6 알콕시 기를 포함하는 것으로 의도된다. 알콕시 기의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 (예를 들어, n-프로폭시 및 이소프로폭시), 및 t-부톡시를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 유사하게, "알킬티오" 또는 "티오알콕시"는 황 가교를 통해 부착된 나타낸 개수의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알킬 기; 예를 들어 메틸-S- 및 에틸-S-를 나타낸다.
"할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 포함한다. "할로알킬"은 1개 이상의 할로겐으로 치환된, 명시된 개수의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기를 둘 다 포함하는 것으로 의도된다. 할로알킬의 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 펜타클로로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 및 헵타클로로프로필을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 할로알킬의 예는 또한 1개 이상의 플루오린 원자로 치환된, 명시된 개수의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기를 둘 다 포함하는 것으로 의도되는 "플루오로알킬"을 포함한다.
"할로알콕시" 또는 "할로알킬옥시"는 산소 가교를 통해 부착된 나타낸 개수의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 할로알킬 기를 나타낸다. 예를 들어, "C1-6 할로알콕시"는 C1, C2, C3, C4, C5, 및 C6 할로알콕시 기를 포함하는 것으로 의도된다. 할로알콕시의 예는 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 및 펜타플루오로에톡시를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 유사하게, "할로알킬티오" 또는 "티오할로알콕시"는 황 가교를 통해 부착된 나타낸 개수의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 할로알킬 기; 예를 들어 트리플루오로메틸-S-, 및 펜타플루오로에틸-S-를 나타낸다.
용어 "시클로알킬"은 모노-, 비- 또는 폴리-시클릭 고리계를 포함한 고리화 알킬 기를 지칭한다. 예를 들어, "C3 내지 C6 시클로알킬" 또는 "C3-6 시클로알킬"은 C3, C4, C5, 및 C6 시클로알킬 기를 포함하는 것으로 의도된다. 시클로알킬 기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 및 노르보르닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 분지형 시클로알킬 기 예컨대 1-메틸시클로프로필 및 2-메틸시클로프로필은 "시클로알킬"의 정의에 포함된다. 용어 "시클로알케닐"은 고리화 알케닐 기를 지칭한다. C4 -6 시클로알케닐은 C4, C5, 및 C6 시클로알케닐 기를 포함하는 것으로 의도된다. 시클로알케닐 기의 예는 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 및 시클로헥세닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 "카르보사이클", "카르보시클릴" 또는 "카르보시클릭 잔기"는 임의의 안정한 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-원 모노시클릭 또는 비시클릭 또는 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, 또는 13-원 비시클릭 또는 트리시클릭 고리를 의미하는 것으로 의도되며, 이들 중 임의의 것은 포화, 부분 불포화, 불포화 또는 방향족일 수 있다. 이러한 카르보사이클의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로부테닐, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헵테닐, 시클로헵틸, 시클로헵테닐, 아다만틸, 시클로옥틸, 시클로옥테닐, 시클로옥타디에닐, [3.3.0]비시클로옥탄, [4.3.0]비시클로노난, [4.4.0]비시클로데칸 (데칼린), [2.2.2]비시클로옥탄, 플루오레닐, 페닐, 나프틸, 인다닐, 아다만틸, 안트라세닐, 및 테트라히드로나프틸 (테트랄린)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 상기 나타낸 바와 같이, 가교된 고리는 또한 카르보사이클 (예를 들어, [2.2.2]비시클로옥탄)의 정의에 포함된다. 바람직한 카르보사이클은, 달리 명시되지 않는 한, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 인다닐, 및 테트라히드로나프틸이다. 용어 "카르보사이클"이 사용되는 경우에, 이는 "아릴"을 포함하는 것으로 의도된다. 가교된 고리는 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소 원자가 2개의 비-인접 탄소 원자에 연결되는 경우에 발생한다. 바람직한 가교는 1 또는 2개의 탄소 원자이다. 가교는 항상 모노시클릭 고리를 트리시클릭 고리로 전환시키는 것임이 주목된다. 고리가 가교되는 경우에, 고리에 대해 언급된 치환기가 또한 가교 상에 존재할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "비시클릭 카르보사이클" 또는 "비시클릭 카르보시클릭 기"는, 2개의 융합된 고리를 함유하고 탄소 원자로 이루어진 안정한 9- 또는 10-원 카르보시클릭 고리계를 의미하는 것으로 의도된다. 2개의 융합된 고리 중, 1개의 고리는 제2 고리에 융합된 벤조 고리이고; 제2 고리는 포화, 부분 불포화 또는 불포화인 5- 또는 6-원 탄소 고리이다. 비시클릭 카르보시클릭 기는 안정한 구조를 생성하는 임의의 탄소 원자에서 그의 펜던트 기에 부착될 수 있다. 본원에 기재된 비시클릭 카르보시클릭 기는 생성되는 화합물이 안정한 경우에 임의의 탄소 상에서 치환될 수 있다. 비시클릭 카르보시클릭 기의 예는 나프틸, 1,2-디히드로나프틸, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 및 인다닐이나, 이에 제한되지는 않는다.
"아릴" 기는, 예를 들어, 페닐 및 나프틸을 포함한 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 탄화수소를 지칭한다. 아릴 모이어티는 널리 공지되어 있으며, 예를 들어, 문헌 [Lewis, R.J., ed., Hawley's Condensed Chemical Dictionary, 15th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York (2007)]에 기재되어 있다. "C6 -10 아릴"은 페닐 및 나프틸을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "벤질"은 수소 원자 중 1개가 페닐 기로 대체된 메틸 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클", "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭 기"는, 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화이며 탄소 원자 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 안정한 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 모노시클릭 또는 비시클릭 또는 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, 13-, 또는 14-원 폴리시클릭 헤테로시클릭 고리를 의미하는 것으로 의도되며; 임의의 상기 정의된 헤테로시클릭 고리가 벤젠 고리에 융합된 임의의 폴리시클릭 기를 포함한다. 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있다 (즉, N→O 및 S(O)p, 여기서 p는 0, 1 또는 2임). 질소 원자는 치환되거나 비치환될 수 있다 (즉, N 또는 NR, 여기서 R은 H, 또는 정의되는 경우에 또 다른 치환기임). 헤테로시클릭 고리는 안정한 구조를 생성하는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 그의 펜던트 기에 부착될 수 있다. 본원에 기재된 헤테로시클릭 고리는 생성되는 화합물이 안정한 경우에 탄소 또는 질소 원자 상에서 치환될 수 있다. 헤테로사이클 내의 질소는 임의로 4급화될 수 있다. 헤테로사이클 내 S 및 O 원자의 총 개수가 1을 초과하는 경우에, 이들 헤테로원자는 서로 인접하지 않는 것이 바람직하다. 헤테로사이클 내 S 및 O 원자의 총 개수가 1 이하인 것이 바람직하다. 용어 "헤테로사이클"이 사용되는 경우에, 이는 헤테로아릴을 포함하는 것으로 의도된다.
헤테로사이클의 예는 아크리디닐, 아제티디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 벤족사졸리닐, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 카르바졸릴, 4aH-카르바졸릴, 카르볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디히드로푸로[2,3-b]테트라히드로푸란, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 이미다졸로피리디닐, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이사티노일, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸로피리디닐, 이속사졸릴, 이속사졸로피리디닐, 메틸렌디옥시페닐, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸로피리디닐, 옥사졸리디닐페리미디닐, 옥스인돌릴, 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피페리도닐, 4-피페리도닐, 피페로닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸로피리디닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸릴, 피리도이미다졸릴, 피리도티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2-피롤리도닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라졸릴, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티아졸로피리디닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 및 크산테닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 상기 헤테로사이클을 함유하는 융합된 고리 및 스피로 화합물이 또한 포함된다.
5- 내지 10-원 헤테로사이클의 예는 피리디닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 인돌릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 티아디아지닐, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 트리아지닐, 트리아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤즈테트라졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤족사졸릴, 옥스인돌릴, 벤족사졸리닐, 벤즈티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 이사티노일, 이소퀴놀리닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 이속사졸로피리디닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 이소티아졸로피리디닐, 티아졸로피리디닐, 옥사졸로피리디닐, 이미다졸로피리디닐, 및 피라졸로피리디닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
5- 내지 6-원 헤테로사이클의 예는 피리디닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 인돌릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 티아디아지닐, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 트리아지닐, 및 트리아졸릴을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 상기 헤테로사이클을 함유하는 융합된 고리 및 스피로 화합물이 또한 포함된다.
본원에 사용된 용어 "비시클릭 헤테로사이클" 또는 "비시클릭 헤테로시클릭 기"는, 2개의 융합된 고리를 함유하며 탄소 원자 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자로 이루어진 안정한 9- 또는 10-원 헤테로시클릭 고리계를 의미하는 것으로 의도된다. 2개의 융합된 고리 중, 1개의 고리는 5-원 헤테로아릴 고리, 6-원 헤테로아릴 고리 또는 벤조 고리를 포함하는 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 고리이며, 이는 각각 제2 고리에 융합된다. 제2 고리는 포화, 부분 불포화 또는 불포화인 5- 또는 6-원 모노시클릭 고리이고, 5-원 헤테로사이클, 6-원 헤테로사이클 또는 카르보사이클 (단, 제2 고리가 카르보사이클인 경우에 제1 고리는 벤조가 아님)을 포함한다.
비시클릭 헤테로시클릭 기는 안정한 구조를 생성하는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 그의 펜던트 기에 부착될 수 있다. 본원에 기재된 비시클릭 헤테로시클릭 기는 생성되는 화합물이 안정한 경우에 탄소 또는 질소 원자 상에서 치환될 수 있다. 헤테로사이클 내 S 및 O 원자의 총 개수가 1을 초과하는 경우에, 이들 헤테로원자는 서로 인접하지 않는 것이 바람직하다. 헤테로사이클 내 S 및 O 원자의 총 개수가 1 이하인 것이 바람직하다.
비시클릭 헤테로시클릭 기의 예는 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 1H-인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀리닐, 2,3-디히드로-벤조푸라닐, 크로마닐, 1,2,3,4-테트라히드로-퀴녹살리닐, 및 1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸리닐이나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "방향족 헤테로시클릭 기" 또는 "헤테로아릴"은 적어도 1개의 헤테로원자 고리원 예컨대 황, 산소 또는 질소를 포함하는 안정한 모노시클릭 및 폴리시클릭 방향족 탄화수소를 의미하는 것으로 의도된다. 헤테로아릴 기는, 제한 없이, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 푸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 티에닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 인돌릴, 피로일, 옥사졸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤즈티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 인다졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 퓨리닐, 카르바졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인돌리닐, 벤조디옥솔라닐, 및 벤조디옥산을 포함한다. 헤테로아릴 기는 치환되거나 비치환된다. 질소 원자는 치환되거나 비치환된다 (즉, N 또는 NR, 여기서 R은 H, 또는 정의되는 경우에 또 다른 치환기임). 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있다 (즉, N→O 및 S(O)p, 여기서 p는 0, 1 또는 2임).
5- 내지 6-원 헤테로아릴의 예는 피리디닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피라지닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 티아디아지닐, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 트리아지닐, 및 트리아졸릴을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
가교된 고리는 또한 헤테로사이클의 정의에 포함된다. 가교된 고리는 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 3개의 원자 (즉, C, O, N 또는 S)가 2개의 비-인접 탄소 또는 질소 원자에 연결되는 경우에 발생한다. 가교된 고리의 예는 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 1개의 질소 원자, 2개의 질소 원자 및 탄소-질소 기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 가교는 항상 모노시클릭 고리를 트리시클릭 고리로 전환시키는 것임이 주목된다. 고리가 가교되는 경우에, 고리에 대해 언급된 치환기가 또한 가교 상에 존재할 수 있다.
용어 "반대 이온"은 음으로 하전된 종 예컨대 클로라이드, 브로마이드, 히드록시드, 아세테이트 및 술페이트, 또는 양으로 하전된 종 예컨대 나트륨 (Na+), 칼륨 (K+), 암모늄 (RnNHm+, 여기서 n = 0-4이고 m = 0-4임) 등을 나타내는데 사용된다.
점선 고리가 고리 구조 내에 사용되는 경우에, 이는 고리 구조가 포화, 부분 포화 또는 불포화일 수 있음을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "아민 보호기"는 에스테르 환원제, 이치환된 히드라진, R4-M 및 R7-M, 친핵체, 히드라진 환원제, 활성화제, 강염기, 장애 아민 염기 및 고리화제에 대해 안정한, 아민 기의 보호를 위해 유기 합성 기술분야에 공지된 임의의 기를 의미한다. 이들 기준에 맞는 이러한 아민 보호기는 문헌 [Wuts, P.G.M. et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, Wiley (2007) 및 The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology, Vol. 3, Academic Press, New York (1981)]에 열거된 것을 포함하며, 이들의 개시내용은 본원에 참조로 포함된다. 아민 보호기의 예는 하기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다: (1) 아실 유형 예컨대 포르밀, 트리플루오로아세틸, 프탈릴, 및 p-톨루엔술포닐; (2) 방향족 카르바메이트 유형 예컨대 벤질옥시카르보닐 (Cbz) 및 치환된 벤질옥시카르보닐, 1-(p-비페닐)-1-메틸에톡시카르보닐, 및 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐 (Fmoc); (3) 지방족 카르바메이트 유형 예컨대 tert-부틸옥시카르보닐 (Boc), 에톡시카르보닐, 디이소프로필메톡시카르보닐, 및 알릴옥시카르보닐; (4) 시클릭 알킬 카르바메이트 유형 예컨대 시클로펜틸옥시카르보닐 및 아다만틸옥시카르보닐; (5) 알킬 유형 예컨대 트리페닐메틸 및 벤질; (6) 트리알킬실란 예컨대 트리메틸실란; (7) 티올 함유 유형 예컨대 페닐티오카르보닐 및 디티아숙시노일; 및 (8) 알킬 유형 예컨대 트리페닐메틸, 메틸, 및 벤질; 및 치환된 알킬 유형 예컨대 2,2,2-트리클로로에틸, 2-페닐에틸, 및 t-부틸; 및 트리알킬실란 유형 예컨대 트리메틸실란.
본원에 언급된 용어 "치환된"은 적어도 1개의 수소 원자가 비-수소 기로 대체되며, 단 정상 원자가가 유지되고 치환이 안정한 화합물을 생성하는 것을 의미한다. 본원에 사용된 고리 이중 결합은 2개의 인접한 고리 원자 사이에 형성된 이중 결합 (예를 들어, C=C, C=N 또는 N=N)이다.
본 발명의 화합물 상에 질소 원자 (예를 들어, 아민)가 존재하는 경우에, 이들을 산화제 (예를 들어, mCPBA 및/또는 과산화수소)로 처리하여 N-옥시드로 전환시킴으로써 본 발명의 다른 화합물을 제공할 수 있다. 따라서, 제시되고 청구된 질소 원자는 제시된 질소 및 그의 N-옥시드 (N→O) 유도체를 둘 다 포괄하는 것으로 간주된다.
임의의 가변기가 화합물에 대해 임의의 구성성분 또는 화학식에서 1회 초과로 발생하는 경우에, 각 경우에서의 그의 정의는 모든 다른 경우에서의 그의 정의와 독립적이다. 따라서, 예를 들어, 기가 0-3개의 R로 치환된 것으로 제시된 경우에, 상기 기는 최대 3개의 R 기로 임의로 치환될 수 있고, 각 경우에 R은 R의 정의로부터 독립적으로 선택된다.
치환기에 대한 결합이 고리 내의 2개의 원자를 연결하는 결합을 가로지르는 것으로 제시된 경우에, 이러한 치환기는 고리 상의 임의의 원자에 결합될 수 있다. 치환기가 이러한 치환기를 주어진 화학식의 화합물의 나머지에 결합되게 하는 원자를 표시하지 않고 열거된 경우에, 이러한 치환기는 이러한 치환기 내의 임의의 원자를 통해 결합될 수 있다.
치환기 및/또는 가변기의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용된다.
어구 "제약상 허용되는"은 타당한 의학적 판단의 범주 내에서, 합리적인 이익/위험 비에 부합하는, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 및/또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉시켜 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭하기 위해 본원에서 사용된다.
본 발명의 화합물은 또한 본 발명의 범주 내에 있는 염을 형성할 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 본 발명의 화합물에 대한 지칭은 그의 1종 이상의 염에 대한 지칭을 포함하는 것으로 이해된다. 제약상 허용되는 염이 바람직하다. 그러나, 다른 염이 예를 들어 제조 동안 사용될 수 있는 단리 또는 정제 단계에서 유용할 수 있으며, 따라서 이는 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 고려된다.
본원에 사용된 "제약상 허용되는 염"은 모 화합물의 산 또는 염기 염을 제조함으로써 모 화합물을 개질한 것인 개시된 화합물의 유도체를 지칭한다. 제약상 허용되는 염의 예는 아민과 같은 염기성 기의 무기 또는 유기 산 염; 및 카르복실산과 같은 산성 기의 알칼리 또는 유기 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 제약상 허용되는 염은, 예를 들어, 비-독성 무기 또는 유기 산으로부터 형성된 모 화합물의 통상적인 비-독성 염 또는 4급 암모늄 염을 포함한다. 예를 들어, 이러한 통상적인 비-독성 염은 무기 산 예컨대 염산, 브로민화수소산, 황산, 술팜산, 인산 및 질산으로부터 유도된 것; 및 유기 산 예컨대 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 파모산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 술파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄 디술폰산, 옥살산 및 이세티온산 등으로부터 제조된 염을 포함한다.
본 발명의 제약상 허용되는 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 합성할 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 물 중에서 또는 유기 용매 중에서, 또는 둘의 혼합물 중에서 유리 산 또는 염기 형태의 이들 화합물을 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조할 수 있고; 일반적으로, 비수성 매질 예컨대 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴이 바람직하다. 적합한 염의 목록은 문헌 [Allen, L.V., Jr., ed., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition, Pharmaceutical Press, London, UK (2012)]에서 발견되며, 그의 개시내용은 본원에 참조로 포함된다.
또한, 화학식 I의 화합물은 전구약물 형태를 가질 수 있다. 생체내에서 전환되어 생물활성제 (즉, 화학식 I의 화합물)를 제공할 임의의 화합물은 본 발명의 범주 및 취지 내에 있는 전구약물이다. 전구약물의 다양한 형태는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 이러한 전구약물 유도체의 예에 대해서는 하기를 참조한다:
a) Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985), 및 Widder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press (1985);
b) Bundgaard, H., Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs", A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Krogsgaard-Larsen, P. et al., eds., Harwood Academic Publishers (1991);
c) Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992);
d) Bundgaard, H. et al., J. Pharm. Sci., 77:285 (1988);
e) Kakeya, N. et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984); 및
f) Rautio, J., ed., Prodrugs and Targeted Delivery (Methods and Principles in Medicinal Chemistry), Vol. 47, Wiley-VCH (2011).
카르복시 기를 함유하는 화합물은 체내에서 가수분해되어 그 자체로 화학식 I 화합물을 생성함으로써 전구약물로서 작용하는, 생리학상 가수분해성 에스테르를 형성할 수 있다. 이러한 전구약물은 바람직하게는 경구로 투여되는데, 이는 많은 경우 가수분해가 주로 소화 효소의 영향 하에 발생하기 때문이다. 비경구 투여는 에스테르 그 자체가 활성인 경우에 또는 가수분해가 혈액 중에서 발생하는 경우에 사용될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 생리학상 가수분해성 에스테르의 예는 C1-6알킬, C1- 6알킬벤질, 4-메톡시벤질, 인다닐, 프탈릴, 메톡시메틸, C1-6 알카노일옥시-C1-6알킬 (예를 들어, 아세톡시메틸, 피발로일옥시메틸 또는 프로피오닐옥시메틸), C1- 6알콕시카르보닐옥시-C1- 6알킬 (예를 들어, 메톡시카르보닐-옥시메틸 또는 에톡시카르보닐옥시메틸, 글리실옥시메틸, 페닐글리실옥시메틸, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)-메틸), 및 예를 들어 페니실린 및 세팔로스포린 기술분야에서 사용되는 다른 널리 공지된 생리학상 가수분해성 에스테르를 포함한다. 이러한 에스테르는 관련 기술분야에 공지된 통상적인 기술에 의해 제조할 수 있다.
전구약물의 제조는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고, 예를 들어, 문헌 [King, F.D., ed., Medicinal Chemistry: Principles and Practice, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK (Second Edition, reproduced, 2006); Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA and Wiley-VCH, Zurich, Switzerland (2003); Wermuth, C.G., ed., The Practice of Medicinal Chemistry, Third Edition, Academic Press, San Diego, CA (2008)]에 기재되어 있다.
본 발명은 본 발명의 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함하는 것으로 의도된다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖지만 상이한 질량수를 갖는 원자를 포함한다. 일반적 예로서 및 제한 없이, 수소의 동위원소는 중수소 및 삼중수소를 포함한다. 탄소의 동위원소는 13C 및 14C를 포함한다. 본 발명의 동위원소-표지된 화합물은 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 본원에 기재된 것과 유사한 방법에 의해, 달리 사용되는 비-표지된 시약 대신 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 제조할 수 있다.
용어 "용매화물"은 유기 또는 무기인지의 여부와 관계없이, 1종 이상의 용매 분자와 본 발명의 화합물의 물리적 회합을 의미한다. 이러한 물리적 회합은 수소 결합을 포함한다. 특정 경우에, 예를 들어 1종 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 혼입되는 경우에, 용매화물은 단리가능할 것이다. 용매화물 내의 용매 분자는 규칙적 배열 및/또는 비-규칙적 배열로 존재할 수 있다. 용매화물은 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매 분자를 포함할 수 있다. "용매화물"은 용액-상 및 단리가능한 용매화물을 둘 다 포괄한다. 예시적인 용매화물은 수화물, 에탄올레이트, 메탄올레이트, 및 이소프로판올레이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 용매화 방법은 관련 기술분야에 일반적으로 공지되어 있다.
본원에 사용된 "다형체(들)"는 동일한 화학 구조/조성을 갖지만 결정을 형성하는 분자 및/또는 이온의 공간 배열이 상이한 결정질 형태(들)를 지칭한다. 본 발명의 화합물은 무정형 고체 또는 결정질 고체로서 제공될 수 있다. 동결건조는 본 발명의 화합물을 고체로서 제공하는데 사용될 수 있다.
모든 측정치는 실험 오차가 적용되고 본 발명의 고려 내에 있다.
본 발명이 개시된 수치 또는 표 중 어느 것에 의해 기재되거나 특징화되는 경우에, 실험 및 기술의 제한 및/또는 오차 한계 내의 모든 변동이 고려되는 것으로 이해된다.
본원에 사용된 약어는 하기와 같이 정의된다: "1 x"는 1회, "2 x"는 2회, "3 x"는 3회, "℃"는 섭씨 온도, "eq"는 당량, "g"은 그램, "mg"은 밀리그램, "L"는 리터, "mL"는 밀리리터, "μL"는 마이크로리터, "N"은 노르말, "M"은 몰, "mmol"은 밀리몰, "min"은 분, "h"는 시간, "rt"는 실온, "RT"는 체류 시간, "atm"은 기압, "psi"는 제곱 인치당 파운드, "conc."는 진한, "aq"는 "수성", "sat" 또는 "sat'd"는 포화, "MW"는 분자량, "mp"는 융점, "MS" 또는 "Mass Spec"은 질량 분광측정법, "ESI"는 전기분무 이온화 질량 분광분석법, "HR"은 고해상도, "HRMS"는 고해상도 질량 분광측정법, "LCMS"는 액체 크로마토그래피 질량 분광측정법, "HPLC"는 고압 액체 크로마토그래피, "RP HPLC"는 역상 HPLC, "TLC" 또는 "tlc"는 박층 크로마토그래피, "NMR"은 핵 자기 공명 분광분석법, "nOe"는 핵 오버하우저 효과 분광분석법, "1H"는 양성자, "δ"는 델타, "s"는 단일선, "d"는 이중선, "t"는 삼중선, "q"는 사중선, "m"은 다중선, "br"은 넓은, "Hz"는 헤르츠이며, "α", "β", "R", "S", "E", "Z" 및 "ee"는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 친숙한 입체화학적 명칭이다.
Figure pct00012
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Figure pct00014
본 발명의 화합물은 유기 합성 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다수의 방식으로 제조할 수 있다. 본 발명의 화합물은 합성 유기 화학 기술분야에 공지된 합성 방법과 함께 하기 기재된 방법을 사용하거나, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지되는 바와 같은 이들에 대한 변형에 의해 합성될 수 있다. 바람직한 방법은 하기 기재된 것들을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 반응은, 사용되는 시약 및 물질에 적절하고 실시될 변환에 적합한 용매 또는 용매 혼합물 중에서 수행된다. 유기 합성 기술분야의 통상의 기술자에 의해 분자 상에 존재하는 관능가가 제안된 변환과 일치하여야 함이 이해될 것이다. 이는 때때로 본 발명의 목적 화합물을 수득하기 위해, 합성 단계의 순서를 변형하거나 또는 또 다른 것과 비교하여 하나의 특정한 방법 반응식을 선택하기 위한 판단을 필요로 할 것이다.
본 발명의 신규 화합물은 이 섹션에 기재된 반응 및 기술을 사용하여 제조할 수 있다. 또한, 하기 기재된 합성 방법의 설명에서, 용매, 반응 분위기, 반응 온도, 실험 지속기간 및 후처리 절차의 선택을 포함한 모든 제안된 반응 조건은 그 반응에 대해 표준인 조건이도록 선택되며, 이는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 인지되어야 함이 이해되어야 한다. 반응 조건과 상용성인 치환기에 대한 제한은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 용이하게 명백할 것이며, 이에 따라 대안적 방법이 사용되어야 한다.
합성
화학식 I의 화합물은 하기 반응식 및 작업 실시예에 기재된 예시적인 방법, 뿐만 아니라 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 사용되는 관련 공개 문헌 절차에 의해 제조될 수 있다. 이들 반응을 위한 예시적인 시약 및 절차는 이하 및 작업 실시예에 나타나 있다. 하기 방법에서 보호 및 탈보호는 관련 기술분야에 일반적으로 공지된 절차에 의해 수행될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Wuts, P.G.M. et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, Wiley (2007)] 참조). 유기 합성 및 관능기 변환의 일반적 방법은 문헌 [Trost, B.M. et al., eds., Comprehensive Organic Synthesis: Selectivity, Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry, Pergamon Press, New York, NY (1991); Smith, M.B. et al., March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure. Sixth Edition, Wiley & Sons, New York, NY (2007); Katritzky, A.R. et al., eds., Comprehensive Organic Functional Groups Transformations II, Second Edition, Elsevier Science Inc., Tarrytown, NY (2004); Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, NY (1999)], 및 그의 참고문헌에서 발견된다.
R3 = R4 = H인 단일 거울상이성질체인 화학식 I의 화합물은 반응식 1에 따라 제조할 수 있다. 케톤 1을 환류 온도에서 용매 예컨대 THF 중에서 적합한 루이스 산, 예컨대 Ti(OEt)4의 존재 하에 2-메틸프로판-2-술핀아미드와 함께 교반하여 이민 2를 수득한다. 다른 루이스 산, 용매 및 온도를 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정된 바와 같이 사용할 수 있다. 이민 2를 -78℃ 내지 주위 온도 범위의 온도에서 비양성자성 용매 예컨대 THF 또는 에테르 중에서 염기, 예컨대 LiHMDS, KHMDS, NaHMDS, 또는 LDA의 존재 하에 케톤 3과 알킬화시켜 β-아미노 케톤 4를 2종의 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 분리하여 목적 이성질체 5를 수득할 수 있다. 다른 금속 엔올레이트 (예컨대 티타늄 엔올레이트), 용매, 및 온도를 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정된 바와 같이 사용할 수 있다 (Tang, T.P. et al., J. Org. Chem., 64:12-13 (1999), J. Org. Chem., 67:7819-7832 (2002)). 바람직하게는, 키랄 S- 또는 R-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 임의로 사용하여 이민 2의 광학적으로 순수한 거울상이성질체 각각을 생성할 수 있으며, 이는 키랄 유도로 부분입체이성질체적으로 풍부한 케톤 5를 제조할 수 있도록 한다. 이들 경우에, 생성물 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여 목적 생성물을 >97%의 부분입체이성질체 과잉률로 수득할 수 있다. 이에 따라 형성된 β-술핀아미도 케톤 5를 적합한 용매 예컨대 MeOH 중에서 HCl을 사용하여 탈보호시켜 β-아미노 케톤 6을 수득한다. t-부틸술피닐 기를 제거하기 위한 다른 조건을 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정된 바와 같이 사용할 수 있다. β-아미노 케톤 6을 반응식 2에 기재된 조건을 사용하여 카르복실산 7과 아실화하여 β-케토 아미드 8을 수득한다. β-케토 아미드 8을 실온에서 적합한 용매 예컨대 에탄올 중에서 염기 예컨대 소듐 에톡시드와 함께 교반하여 화학식 I을 갖는 화합물을 수득한다.
<반응식 1>
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대안적으로, R3 = R4 = H인 화학식 I의 화합물은 반응식 2에 따라 제조할 수 있다. 케톤 1을 주위 온도 내지 환류 온도 범위의 온도에서 용매 예컨대 THF 중에서 적합한 루이스 산, 예컨대 Ti(OEt)4의 존재 하에 2-메틸프로판-2-술핀아미드와 반응시켜 이민 2를 수득할 수 있다. 다른 루이스 산, 용매 및 온도를 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정된 바와 같이 사용할 수 있다. 이민 2를 -78℃에서 출발하여 이어서 0℃ 또는 실온으로 가온하면서 적합한 비양성자성 용매 예컨대 THF 또는 에테르 중에서 에스테르의 에놀레이트로 알킬화시켜 보호된 β-술핀아미도 케톤 9를 2종의 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 분리하여 각각의 개별 키랄 화합물을 수득할 수 있다. 에스테르 에놀레이트의 생성은 에스테르, 예컨대 메틸 아세테이트를 -78℃ 내지 주위 온도 범위의 온도에서 비양성자성 용매 예컨대 THF 또는 에테르 중에서 적합한 염기 예컨대 LHMDS, KHMDS, NaHMDS, 또는 LDA로 처리하여 달성된다. 다른 금속 엔올레이트 (예컨대 티타늄 엔올레이트), 용매, 및 온도를 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정된 바와 같이 사용할 수 있다 (Tang, T.P. et al., J. Org. Chem., 64:12-13 (1999), J. Org. Chem., 67:7819-7832 (2002)). 바람직하게는, 키랄 S- 또는 R-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 임의로 사용하여 이민 8의 광학적으로 순수한 거울상이성질체 각각을 생성할 수 있으며, 이는 키랄 유도로 부분입체이성질체적으로 풍부한 에스테르 9를 제조할 수 있도록 한다. 이들 경우에, 생성물 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여 목적 생성물을 >97%의 부분입체이성질체 과잉률로 수득할 수 있다. 9의 tert-부틸 술피닐 기를 적합한 용매 예컨대 MeOH 또는 디옥산 중에서 산 예컨대 HCl 및 TFA를 사용하여 제거하여 아미노 에스테르 10을 생성한다. t-부틸술피닐 기를 제거하기 위한 다른 조건을 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정된 바와 같이 사용할 수 있다. β-아미노 케톤 10을 카르복실산 11로 아실화하여 β-케토 아미드 12를 수득한다. β-케토 아미드 12를 실온 내지 80℃에서 적합한 용매 예컨대 에탄올 중에서 염기 예컨대 소듐 에톡시드와 함께 교반하여 시클릭 엔올 13을 수득한다. 다른 조건이 또한 사용되어 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정된 바와 같이 고리화를 수행할 수 있다. 화합물 13을 불활성 용매 예컨대 톨루엔 중에서 승온에서 화학량론적 양의 염소화제, 예컨대 POCl3으로 처리하는 경우에, 모노-클로라이드 14로 전환된다. 이어서, 클로라이드 14를 다양한 보론산 시약과 스즈키-유형의 교차 커플링 반응을 통해 반응시켜 화학식 I의 화합물을 생성할 수 있다. 보론산 시약, 촉매, 리간드, 염기, 용매 및 온도의 선택은 문헌에 잘 문서화되어 있고, 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 대안적으로, 클로라이드 14를 N 함유 헤테로사이클 16과 친핵성 치환 반응을 통해 반응시켜 화학식 I의 화합물을 생성할 수 있다.
<반응식 2>
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R2 = CF3인 비-상업용 α,α,α-트리플루오로케톤 1은 반응식 3에 제시된 바와 같이 상응하는 알데히드 17로부터 제조할 수 있다. 알데히드 17을 실온에서 적합한 용매 예컨대 디메톡시에탄을 사용하여 플루오라이드 공급원, 예를 들어 플루오린화세슘의 존재 하에 트리메틸-(트리플루오로메틸)실란과 반응시킨다. 다른 플루오라이드 공급원, 예컨대 플루오린화수소칼륨 또는 테트라부틸암모늄 디플루오로트리페닐실리케이트, 및 다른 용매, 예컨대 THF 또는 아세토니트릴 및 메탄올을 또한 사용할 수 있다. 트리플루오로메틸 알콜 18을 적합한 용매 예컨대 CH2Cl2 중에서, 예를 들어, 데스-마르틴(Dess-Martin) 퍼아이오디난을 사용하여 산화시킨다.
<반응식 3>
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IV. 생물학
포유동물에는, 2개의 트리글리세리드 합성 경로가 존재한다: 글리세롤-3-포스페이트 경로 및 모노아실글리세롤 경로. 전자는 주로 말초 조직 예컨대 지방, 간, 골격근에서 에너지 저장을 담당하고; 후자는 소장에서 일어나는 식이 지방 흡수에 필수적이다. 식이 지방이 섭취될 때, 췌장 리파제는 트리글리세리드를 유리 지방산 및 2-모노아실글리세롤로 소화시키고, 이들은 장 상피 장세포에 의해 흡수된다. 장세포 내로 들어오면, 유리 지방산 및 2-모노아실글리세롤은 2개의 순차적 아실화 단계에 의해; 먼저 MGAT에 의해, 이어서 DGAT 효소 반응에 의해 트리글리세리드를 재합성하기 위한 빌딩 블록으로서 사용된다. 이어서, 트리글리세리드는 킬로마이크론 내로 혼입되고 림프 내로 분비되어 신체를 위한 에너지 공급원으로서 이용된다.
모노아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 2 (MGAT2)는 디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 2 (DGAT2) 유전자 패밀리에 속하는 막 결합 아실트랜스퍼라제이다. 이는 소장에서 고도로 및 선택적으로 발현된다. 마우스에서 MGAT2의 유전자 결실은 경구로 섭취된 트리글리세리드에 대한 흡수 비율을 감소시켰고, 이는 MGAT2가 장 MGAT/DGAT 경로에 대해 중요한 역할을 한다는 것을 나타낸다 [Yen, C.L. et al., Nat. Med., 15(4):442-446 (2009); Okawa, M. et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 390(3):377-381 (2009)]. 고지방 식이로 장기간 시험접종한 경우에, 비만이 된 야생형 마우스와 대조적으로, MGAT2 녹아웃 마우스는 고지방 섭식의 영향에 내성이었고, 보다 낮은 체중, 보다 적은 지방증, 및 보다 적은 간 지방 축적을 가졌다. 고지방 시험접종 후의 고인슐린혈증 야생형 마우스와 대조적으로, MGAT2 결실은 인슐린 수준을 정상화시키고, 공복 글루코스를 감소시켰다. 글루코스 내성 검사에서, 이들은 또한 개선된 글루코스 변동을 가졌다. 이들의 개선된 혈당 프로파일과 일치하게, MGAT2 녹아웃 마우스는 또한 글루코스 대사에 크게 영향을 주는 인크레틴 장 호르몬인 GLP1의 증가된 수준을 가졌다 [Yen, C.L. et al., Nat. Med., 15(4):442-446 (2009)]. 종합하면, 약리학적 개입을 통한 MGAT2의 억제는 녹아웃 마우스에서 입증된 바와 동일한 이익, 예를 들어, 체중 증가에 대한 저항성, 또는 반대로 지방 체질량에서의 감소를 제공할 것으로 예상된다. 또한, MGAT2 억제는 개선된 인슐린 감수성 및 글루코스 대사로 이어지고, 이는 제II형 당뇨병의 발생률에서의 감소, 또는 당뇨병성 상태의 치료로 이어질 것이다.
예로서 주어지고 제한하는 것으로 의도되지 않는 하기 카테고리 중 하나 이상에서, 공지된 항당뇨병제와 비교하여 유리하고 개선된 특징을 갖는 화합물을 밝혀내는 것이 또한 요망되고 바람직하다: (a) 경구 생체이용률, 반감기, 및 클리어런스를 포함한 약동학 특성; (b) 제약적 특성; (c) 투여량 요건; (d) 혈중 약물 농도 최고점-대-최저점 특징을 감소시키는 인자; (e) 수용체에서 활성 약물의 농도를 증가시키는 인자; (f) 임상적 약물-약물 상호작용에 대한 부담을 감소시키는 인자; (g) 다른 생물학적 표적에 대한 선택성을 포함한 유해 부작용에 대한 잠재력을 감소시키는 인자; 및 (h) 저혈당증에 대해 보다 낮은 경향을 갖는 개선된 치료 지수.
본원에 사용된 용어 "환자"는 모든 포유동물 종을 포괄한다.
본원에 사용된 용어 "대상체"는 MGAT2 억제제로의 치료로부터 잠재적으로 이익을 얻을 수 있는 임의의 인간 또는 비-인간 유기체를 지칭한다. 예시적인 대상체는 대사 질환에 대한 위험 인자를 갖는 임의의 연령의 인간을 포함한다. 공통 위험 인자는 연령, 성별, 체중, 가족력, 또는 인슐린 저항성의 징후, 예컨대 흑색 극세포증, 고혈압, 이상지혈증 또는 다낭성 난소 증후군 (PCOS)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 "치료하는" 또는 "치료"는 포유동물, 특히 인간에서의 질환-상태의 치료를 포괄하며, (a) 질환-상태를 억제하는 것, 즉 그의 발달을 정지시키는 것; (b) 질환-상태를 완화시키는 것, 즉 질환 상태의 퇴행을 야기하는 것; 및/또는 (c) 특히, 포유동물이 질환-상태에 소인이 있으나 아직 이를 가진 것으로 진단된 바 없는 경우에 질환-상태가 이러한 포유동물에서 발생하는 것으로부터 예방하는 것을 포함한다.
본원에 사용된 "예방하는" 또는 "예방"은 임상 질환-상태의 발생 확률을 감소시키는 것을 목표로 하는, 포유동물, 특히 인간에서의 준임상 질환-상태의 예방적 치료 (즉, 예방 및/또는 위험 감소)를 포괄한다. 일반적 집단과 비교하여 임상 질환 상태를 겪을 위험을 증가시키는 것으로 공지되어 있는 인자에 기초하여 예방적 요법을 위한 환자가 선택된다. "예방" 요법은 (a) 1차 예방 및 (b) 2차 예방으로 나뉘어질 수 있다. 1차 예방은 아직 임상 질환 상태를 나타낸 바 없는 대상체에서의 치료로서 정의되는 한편, 2차 예방은 동일하거나 유사한 임상 질환 상태의 제2 발생을 방지하는 것으로서 정의된다.
본원에 사용된 "위험 감소" 또는 "위험을 감소시키는 것"은 임상 질환 상태의 발병의 발생률을 저하시키는 요법을 포괄한다. 이에 따라, 1차 및 2차 예방 요법은 위험 감소의 예이다.
"치료 유효량"은 MGAT2를 억제하고/거나 본원에 열거된 장애를 예방 또는 치료하기 위해 단독으로 또는 조합되어 투여될 때 유효한 본 발명의 화합물의 양을 포함하는 것으로 의도된다. 조합물에 적용되는 경우에, 상기 용어는 조합되어, 연속적으로 또는 동시에 투여되는지의 여부와 관계없이, 예방 또는 치료 효과를 유발하는 활성 성분들을 합한 양을 지칭한다.
검정 방법
MGAT LCMS 검정
100 μM 2-올레오일글리세롤, 15 μM 올레오일-조효소 A 및 Sf9 세포에서 발현되는 0.0013 μg/μL 인간 또는 마우스 MGAT-2 또는 0.0026 μg/μL 래트 재조합 MGAT-2 막의 최종 농도를 함유하는 총 부피 60 μL의 50 mM 인산칼륨 완충제 pH 7.4 중에서, 코닝(Corning) 팔콘(FALCON)® 96-웰 폴리프로필렌 플레이트에서 MGAT 효소 반응을 수행하였다. 검정 플레이트를 완전히 자동화된 로봇공학 시스템을 통해 실행하고, 총 10분 동안 매 분마다 5초 동안 진탕하였다. 이어서, 반응물을 내부 표준물로서 1 μg/mL 1,2-디스테아로일-rac-글리세롤을 함유하는 빙냉 메탄올 120 μL로 켄칭하였다. 플레이트를 2분 동안 진탕하고, 스핀 다운시켜 단백질 침전물을 제거하였다. 스핀 후에, 샘플을 LC/MS 상용성 PCR 플레이트로 전달하였다. LC/MS 분석을 위해, 워터스 시메트리(Waters SYMMETRY)® C8, 50 x 2.1 mm 칼럼을 이용하는 써모피셔 서베이어(ThermoFisher Surveyor) 펌프를 효소 생성물의 크로마토그래피를 위해 사용하였다. 완충제 시스템은 메탄올 중 0.1% 포름산으로 이루어진 이동상과 물 중 0.1% 포름산으로 이루어진다. 얕은 구배는 2.3분의 총 실행 시간으로 0.2분에서의 90-100% 이동상이다. 각 주사의 처음 0.5분은 효소적 반응에서 포스페이트 완충제의 존재를 제거하기 위해 폐기로 전환하였다. 칼럼을 0.6 mL/분 및 65℃의 온도에서 실행하였다. 써모피셔 양자 삼중 사중극자 상에서 이온화의 모드로서 APCI (+)를 이용하여 샘플의 질량 분광측정법 분석을 수행하였다. 디올레인 = m/z 603.6 (생성물) 및 1,2-디스테아로일-rac-글리세롤 (IS) = m/z 607.6을 분석하는 단일 이온 모니터링 (SIM) 모드에서 데이터를 얻었다. 내부 표준물에 대한 디올레인의 비 (피크 면적 비)를 이용하여 IC50 값을 계산하였다.
하기 개시된 예시된 실시예를 상기 기재된 MGAT2 시험관내 검정에서 시험하였으며, 이들이 MGAT2 억제 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 하기 표 1은 하기 실시예에 대해 측정된 인간 MGAT2 IC50 값을 열거하였다. "NT"는 "시험되지 않음"을 나타낸다.
<표 1>
Figure pct00018
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본 발명의 화합물은 MGAT2의 억제제로서의 활성을 보유하며, 따라서 MGAT2 활성과 연관된 질환의 치료에 사용될 수 있다. MGAT2의 조정을 통해, 본 발명의 화합물은 바람직하게는 인슐린 및/또는 장 호르몬, 예컨대 GLP1, GIP, CCK, PYY, PP, 아밀린의 생성/분비를 향상 또는 감소시키는 조정에 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 화합물은 당뇨병 및 관련 상태, 당뇨병과 연관된 미세혈관 합병증, 당뇨병과 연관된 대혈관 합병증, 심혈관 질환, 대사 증후군 및 그의 구성요소 상태, 염증성 질환 및 다른 병의 치료, 예방 또는 그의 진행의 둔화를 포함하나, 이에 제한되지 않는 다양한 상태 및 장애의 치료를 위해 포유동물, 바람직하게는 인간에게 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 당뇨병, 고혈당증, 글루코스 내성 장애, 임신성 당뇨병, 인슐린 저항성, 고인슐린혈증, 망막병증, 신경병증, 신병증, 상처 치유, 아테롬성동맥경화증 및 그의 후유증 (급성 관상동맥 증후군, 심근경색, 협심증, 말초 혈관 질환, 간헐성 파행, 심근 허혈, 졸중, 심부전), 대사 증후군, 고혈압, 비만, 이상지혈증, 고지혈증, 고트리글리세리드혈증, 고콜레스테롤혈증, 저 HDL, 고 LDL, 지질 장애, PCOS, 및 녹내장을 예방, 억제 또는 치료하는데 사용될 수 있는 것으로 여겨진다.
대사 증후군 또는 "증후군 X"는 문헌 [Ford et al., J. Am. Med. Assoc., 287:356-359 (2002) 및 Arbeeny et al., Curr. Med. Chem. - Imm., Endoc. & Metab. Agents, 1:1-24 (2001)]에 기재되어 있다.
V. 제약 조성물, 제제 및 조합물
본 발명의 화합물은 임의의 적합한 수단, 예를 들어, 경구로, 예컨대 정제, 캡슐 (이들 각각은 지속 방출 또는 지연 방출 제제를 포함함), 환제, 분말, 과립, 엘릭시르, 팅크제, 현탁액 (나노현탁액, 마이크로현탁액, 분무-건조 분산액 포함), 시럽 및 에멀젼에 의해; 설하로; 협측으로; 비경구로, 예컨대 피하, 정맥내, 근육내 또는 흉골내 주사, 또는 주입 기술에 의해 (예를 들어, 멸균 주사가능한 수성 또는 비-수성 용액 또는 현탁액으로서); 비강 점막으로의 투여를 포함하여 비강으로, 예컨대 흡입 스프레이에 의해; 국소로, 예컨대 크림 또는 연고의 형태로; 또는 직장으로, 예컨대 좌제의 형태로 본원에 기재된 임의의 용도를 위해 투여될 수 있다. 이들은 단독으로 투여될 수 있지만, 일반적으로 선택된 투여 경로 및 통상적인 제약 실시를 기초로 선택된 제약 담체와 함께 투여될 것이다.
용어 "제약 조성물"은 본 발명의 화합물을 적어도 1종의 추가의 제약상 허용되는 담체와 조합하여 포함하는 조성물을 의미한다. "제약상 허용되는 담체"는 투여 방식 및 투여 형태의 성질에 따라, 생물학적 활성제를 동물, 특히 포유동물에게 전달하기 위해 관련 기술분야에서 일반적으로 허용되는 매질, 예컨대, 즉, 아주반트, 부형제 또는 비히클, 예컨대 희석제, 보존제, 충전제, 유동 조절제, 붕해제, 습윤제, 유화제, 현탁화제, 감미제, 향미제, 퍼퓸제, 항박테리아제, 항진균제, 윤활제 및 분배제를 지칭한다.
제약상 허용되는 담체는 관련 기술분야의 통상의 기술자의 이해 범위 내에서 다수의 인자에 따라 제제화된다. 이들은 제한 없이, 제제화될 활성제의 유형 및 성질; 작용제-함유 조성물이 투여될 대상체; 조성물의 의도된 투여 경로; 및 표적화할 치료 적응증을 포함한다. 제약상 허용되는 담체는 수성 및 비-수성 액체 매질 둘 다, 뿐만 아니라 다양한 고체 및 반고체 투여 형태를 포함한다. 이러한 담체는 활성제에 더하여 다수의 상이한 성분 및 첨가제를 포함할 수 있으며, 이러한 추가의 성분은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 다양한 이유로, 예를 들어, 활성제, 결합제 등의 안정화를 위해 제제에 포함된다. 적합한 제약상 허용되는 담체 및 그의 선택에 수반되는 인자에 대한 설명은, 예를 들어 문헌 [Allen, L.V., Jr. et al., Remington: The Science and Practice of Pharmacy (2 Volumes), 22nd Edition, Pharmaceutical Press (2012)]과 같이 다양한 용이하게 입수가능한 공급원에서 발견된다.
본 발명의 화합물에 대한 투여 요법은, 물론, 공지된 인자, 예컨대 특정한 작용제의 약역학적 특징, 및 그의 투여 방식 및 경로; 수용자의 종, 연령, 성별, 건강, 의학적 상태 및 체중; 증상의 성질 및 정도; 공동 치료의 종류; 치료의 빈도; 투여 경로, 환자의 신장 및 간 기능, 및 목적하는 효과에 따라 달라질 것이다.
일반적 지침에 따라, 각각의 활성 성분의 1일 경구 투여량은 나타낸 효과를 위해 사용되는 경우에 1일에 약 0.001 내지 약 5000 mg, 바람직하게는 1일에 약 0.01 내지 약 1000 mg, 가장 바람직하게는 1일에 약 0.1 내지 약 250 mg의 범위일 것이다. 정맥내로, 가장 바람직한 용량은 일정 속도 주입 동안 약 0.01 내지 약 10 mg/kg/분의 범위일 것이다. 본 발명의 화합물은 단일 1일 용량으로 투여될 수 있거나, 또는 총 1일 투여량이 1일 2, 3 또는 4회의 분할 용량으로 투여될 수 있다.
화합물은 의도된 투여 형태, 예를 들어, 경구용 정제, 캡슐, 엘릭시르 및 시럽에 대해 적합하게 선택되고 통상의 제약 실시와 일치하는 적합한 제약 희석제, 부형제 또는 담체 (집합적으로 본원에서 제약 담체로서 지칭됨)와의 혼합물로 전형적으로 투여된다.
투여에 적합한 투여 형태 (제약 조성물)는 투여 단위당 약 1 밀리그램 내지 약 2000 밀리그램의 활성 성분을 함유할 수 있다. 이들 제약 조성물에서, 활성 성분은 통상적으로 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.1-95 중량%의 양으로 존재할 것이다.
전형적인 경구 투여용 캡슐은 본 발명의 화합물 중 적어도 1종 (250 mg), 락토스 (75 mg) 및 스테아르산마그네슘 (15 mg)을 함유한다. 혼합물을 60 메쉬 체에 통과시키고, 1호 젤라틴 캡슐 내로 패킹한다.
전형적인 주사가능한 제제는 본 발명의 화합물 중 적어도 1종 (250 mg)을 바이알 내로 무균 상태로 넣고, 무균 상태로 동결-건조시키고, 밀봉시킴으로써 제조한다. 사용하기 위해, 바이알의 내용물을 생리 염수 2 mL와 혼합하여 주사가능한 제제를 제조한다.
본 발명은 활성 성분으로서 치료 유효량의 본 발명의 화합물 중 적어도 1종을 단독으로, 또는 제약 담체와 조합하여 포함하는 제약 조성물을 그의 범주 내에 포함한다. 임의로, 본 발명의 화합물은 단독으로, 본 발명의 다른 화합물과 조합되어, 또는 1종 이상의 다른 치료제(들), 예를 들어, 항당뇨병제 또는 다른 제약 활성 물질과 조합되어 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 다른 MGAT2 억제제, 또는 항당뇨병제, 항고혈당제, 항고인슐린혈증제, 항망막병증제, 항신경병증제, 항신병증제, 항아테롬성동맥경화제, 항허혈제, 항고혈압제, 항비만제, 항이상지혈증제, 항이상지혈증제, 항고지혈증제, 항고트리글리세리드혈증제, 항고콜레스테롤혈증제, 항재협착제, 항췌장염제, 지질 강하제, 식욕감퇴제, 기억 증진제, 항치매제, 또는 인지 촉진제, 식욕 억제제, 심부전 치료제, 말초 동맥 질환 치료제 및 항염증제를 포함한 상기 언급된 장애의 치료에 유용한 1종 이상의 다른 적합한 치료제와 조합되어 사용될 수 있다.
원하는 경우에, 본 발명의 화합물은 동일한 투여 형태, 개별적 경구 투여 형태 또는 주사에 의해 경구로 투여될 수 있는 1종 이상의 다른 유형의 항당뇨병제 및/또는 1종 이상의 다른 유형의 치료제와 조합되어 사용될 수 있다. 본 발명의 MGAT2 억제제와 조합되어 임의로 사용될 수 있는 다른 유형의 항당뇨병제는 동일한 투여 형태, 개별적 경구 투여 형태 또는 주사에 의해 경구로 투여되어 추가의 약리학적 이익을 생성할 수 있는 1종, 2종, 3종 또는 그 초과의 항당뇨병제 또는 항고혈당제일 수 있다.
본 발명의 화합물과 조합되어 사용되는 항당뇨병제는 인슐린 분비촉진제 또는 인슐린 감작제, 다른 MGAT2 억제제 또는 다른 항당뇨병제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 이들 작용제는 디펩티딜 펩티다제 IV (DP4) 억제제 (예를 들어, 시타글립틴, 삭사글립틴, 알로글립틴, 빌다글립틴 등), 비구아니드 (예를 들어, 메트포르민, 펜포르민 등), 술포닐 우레아 (예를 들어, 글리부리드, 글리메피리드, 글리피지드 등), 글루코시다제 억제제 (예를 들어, 아카르보스, 미글리톨 등), PPARγ 효능제, 예컨대 티아졸리딘디온 (예를 들어, 로시글리타존, 피오글리타존 등), PPAR α/γ 이중 효능제 (예를 들어, 무라글리타자르, 테사글리타자르, 알레글리타자르 등), 글루코키나제 활성화제 (본원에 참조로 포함되는 문헌 [Fyfe, M.C.T. et al., Drugs of the Future, 34(8):641-653 (2009)]에 기재된 바와 같은 것), GPR40 수용체 조정제, GPR119 수용체 조정제 (MBX-2952, PSN821, APD597 등), SGLT2 억제제 (다파글리플로진, 카나글리플로진, 레마글리플로진 등), 아밀린 유사체 예컨대 프람린티드 및/또는 인슐린을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 당뇨병의 치료를 위한 현행 및 신생 요법의 검토는 문헌 [Mohler, M.L. et al., Medicinal Research Reviews, 29(1):125-195 (2009), 및 Mizuno, C.S. et al., Current Medicinal Chemistry, 15:61-74 (2008)]에서 발견할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 임의로 당뇨병의 합병증을 치료하기 위한 작용제와 조합되어 사용될 수 있다. 이들 작용제는 PKC 억제제 및/또는 AGE 억제제를 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 임의로 1종 이상의 식욕감퇴제 예컨대 디에틸프로피온, 펜디메트라진, 펜테르민, 오를리스타트, 시부트라민, 로르카세린, 프람린티드, 토피라메이트, MCHR1 수용체 길항제, 옥신토모듈린, 날트렉손, 아밀린 펩티드, NPY Y5 수용체 조정제, NPY Y2 수용체 조정제, NPY Y4 수용체 조정제, 세틸리스타트, 5HT2c 수용체 조정제 등과 조합되어 사용될 수 있다. 구조식 I의 화합물은 또한 글루카곤-유사 펩티드-1 수용체 (GLP-1 R)의 효능제, 예컨대 엑세나티드, 리라글루티드, GPR-1(1-36) 아미드, GLP-1(7-36) 아미드, GLP-1(7-37) (그의 개시내용이 본원에 참조로 포함되는 하베너(Habener)의 미국 특허 번호 5,614,492에 개시된 바와 같은 것)과 조합되어 사용될 수 있으며, 이는 주사를 통해, 비강내로, 또는 경피 또는 협측 장치에 의해 투여될 수 있다. 비만의 치료를 위한 현행 및 신생 요법의 검토는 문헌 [Melnikova, I. et al., Nature Reviews Drug Discovery, 5:369-370 (2006); Jones, D., Nature Reviews: Drug Discovery, 8:833-834 (2009); Obici, S., Endocrinology, 150(6):2512-2517 (2009); 및 Elangbam, C.S., Vet. Pathol., 46(1):10-24 (2009)]에서 발견될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 임의로 1종 이상의 다른 유형의 치료제, 예컨대 DGAT 억제제, 스타틴 (HMG CoA 리덕타제의 억제제)과 같은 LDL 강하 약물 또는 콜레스테롤 흡수의 억제제, PCSK9의 조정제, CETP 억제제와 같은 HDL을 증가시키는 약물과 조합되어 사용될 수 있다.
상기 다른 치료제는, 본 발명의 화합물과 조합되어 사용되는 경우에, 예를 들어, 문헌 [Physicians' Desk Reference]에 표시된 양으로, 상기 제시된 특허에서와 같이, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 달리 결정된 바와 같이 사용할 수 있다.
특히 단일 투여 단위로 제공되는 경우에 조합된 활성 성분 사이의 화학적 상호작용에 대한 가능성이 존재한다. 이러한 이유로, 본 발명의 화합물 및 제2 치료제가 단일 투여 단위로 조합되는 경우에, 이들은 활성 성분이 단일 투여 단위로 조합될지라도, 활성 성분 사이의 물리적 접촉은 최소화 (즉, 감소)되도록 제제화된다. 예를 들어, 1종의 활성 성분은 장용 코팅될 수 있다. 활성 성분 중 1종을 장용 코팅함으로써, 조합된 활성 성분 사이의 접촉을 최소화하는 것이 가능할 뿐만 아니라, 이들 성분 중 1종은 위에서 방출되지 않고 오히려 장에서 방출되도록 위장관에서 이들 성분 중 1종의 방출을 제어하는 것이 가능하다. 또한, 활성 성분 중 1종은 위장관 전체에 걸친 지속-방출에 영향을 미치고 또한 조합된 활성 성분 사이의 물리적 접촉을 최소화시키는 역할을 하는 물질로 코팅될 수 있다. 게다가, 지속-방출 성분은 이 성분의 방출이 장에서만 발생하도록 추가적으로 장용 코팅될 수 있다. 또 다른 접근법은, 활성 성분을 추가로 분리하기 위해, 1종의 성분이 지속 및/또는 장용 방출 중합체로 코팅되고, 다른 성분이 또한 저점도 등급의 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC)와 같은 중합체 또는 관련 기술분야에 공지된 바와 같은 다른 적절한 물질로 코팅되는 것인 조합 생성물의 제제화를 수반할 것이다. 중합체 코팅은 다른 성분과의 상호작용에 대한 추가의 장벽을 형성하는 역할을 한다.
단일 투여 형태로 투여하든지 또는 개별 형태로 그러나 동일한 방식으로 동일한 시간에 투여되는지의 여부와 관계없이, 본 발명의 조합 생성물의 성분 사이의 접촉을 최소화시키는 이들 방식 뿐만 아니라 다른 방식은 본 개시내용을 숙지한 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 용이하게 명백할 것이다.
본 발명의 화합물은 단독으로, 또는 1종 이상의 추가의 치료제와 조합되어 투여될 수 있다. "조합되어 투여되는" 또는 "조합 요법"은 본 발명의 화합물 및 1종 이상의 추가의 치료제가 치료될 포유동물에게 공동으로 투여되는 것을 의미한다. 조합되어 투여되는 경우에, 각각의 성분은 동일한 시간에 또는 상이한 시점에서 임의의 순서로 순차적으로 투여될 수 있다. 따라서, 각각의 성분은 개별적으로, 그러나 목적하는 치료 효과를 제공하도록 충분히 가까운 시간 내에 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 MGAT2 효소를 수반하는 시험 또는 검정에서 표준물 또는 참조 화합물로서, 예를 들어 품질 표준물 또는 대조군으로서 유용하다. 이러한 화합물은, 예를 들어 MGAT2 또는 항당뇨병 활성을 수반하는 제약 연구에 사용하기 위한 상업용 키트로 제공될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 그의 공지된 활성을 비공지된 활성을 갖는 화합물과 비교하기 위한 검정에서 참조물로서 사용될 수 있다. 이는 실험자가 검정을 적절하게 수행하였음을 보장하고, 특히 시험 화합물이 참조 화합물의 유도체였던 경우에 비교의 기준을 제공할 것이다. 새로운 검정 또는 프로토콜을 개발하는 경우에, 본 발명에 따른 화합물은 그의 유효성을 시험하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 MGAT2를 수반하는 진단 검정에 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 제조 물품을 포괄한다. 본원에 사용된 제조 물품은 키트 및 패키지를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 것으로 의도된다. 본 발명의 제조 물품은 (a) 제1 용기; (b) 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 형태를 포함하는 제1 치료제를 포함하는, 제1 용기 내에 위치한 제약 조성물; 및 (c) 제약 조성물이 MGAT2와 연관된 다발성 질환 또는 장애의 치료 및/또는 예방을 위해 사용될 수 있음 (상기 정의된 바와 같음)을 명시한 패키지 삽입물을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 패키지 삽입물은 제약 조성물이 MGAT2와 연관된 다발성 질환 또는 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 제2 치료제와 조합되어 사용될 수 있음 (상기 정의된 바와 같음)을 명시한다. 제조 물품은 (d) 제2 용기를 추가로 포함할 수 있으며, 여기서 성분 (a) 및 (b)는 제2 용기 내에 위치하고, 성분 (c)는 제2 용기 내 또는 외부에 위치한다. 제1 및 제2 용기 내에 위치한다는 것은 각각의 용기가 그의 경계 내에 물품을 보유한다는 것을 의미한다.
제1 용기는 제약 조성물을 보유하기 위해 사용되는 리셉터클이다. 이러한 용기는 제조, 저장, 수송 및/또는 개별/벌크 판매를 위한 것일 수 있다. 제1 용기는 제약 제품의 제조, 보유, 저장 또는 분배에 사용되는 병, 단지, 바이알, 플라스크, 시린지, 튜브 (예를 들어, 크림 제제용) 또는 임의의 다른 용기를 포괄하는 것으로 의도된다.
제2 용기는 제1 용기 및 임의로 패키지 삽입물을 보유하는데 사용되는 것이다. 제2 용기의 예는 박스 (예를 들어, 카드보드 또는 플라스틱), 나무상자, 카톤, 백 (예를 들어, 종이 또는 플라스틱 백), 파우치 및 봉지를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 패키지 삽입물은 테이프, 접착제, 스테이플 또는 또 다른 부착 방법을 통해 제1 용기의 외부에 물리적으로 부착될 수 있거나, 또는 이는 제1 용기로의 임의의 물리적 수단의 부착 없이 제2 용기의 내부에 위치할 수 있다. 대안적으로, 패키지 삽입물은 제2 용기의 외부에 위치한다. 제2 용기의 외부에 위치하는 경우에, 패키지 삽입물을 테이프, 접착제, 스테이플 또는 또 다른 부착 방법을 통해 물리적으로 부착시키는 것이 바람직하다. 대안적으로, 이는 물리적으로 부착되지 않으면서 제2 용기의 외부에 인접해 있거나 또는 접촉되어 있을 수 있다.
패키지 삽입물은 제1 용기 내에 위치하는 제약 조성물에 관한 정보를 기재한 라벨, 태그, 마커 등이다. 기재되는 정보는 통상적으로 제조 물품이 판매되는 지역을 관할하는 규제청 (예를 들어, 미국 식품 의약품국)에 의해 결정될 것이다. 바람직하게는, 패키지 삽입물은 제약 조성물이 승인된 바 있다는 표시를 구체적으로 기재한다. 패키지 삽입물은 사람이 그 안에 또는 그 위에 포함된 정보를 읽을 수 있는 임의의 물질로 제조될 수 있다. 바람직하게는, 패키지 삽입물은 그 위에 목적하는 정보가 형성 (예를 들어, 인쇄 또는 적용)된 바 있는 인쇄가능한 물질 (예를 들어, 종이, 플라스틱, 카드보드, 호일, 후면-접착성 종이 또는 플라스틱 등)이다.
본 발명의 다른 특색은, 본 발명의 예시를 위해 주어지고 이를 제한하는 것으로 의도되지는 않은 예시적 실시양태의 하기 기재에 따라 명백해질 것이다.
VI. 실시예
하기 실시예는 본 발명의 일부 범주 및 특정한 실시양태로서, 예시로서 제공되며, 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 약어 및 화학적 기호는 달리 나타내지 않는 한 그의 통상적이며 관습적인 의미를 갖는다. 달리 나타내지 않는 한, 본원에 기재된 화합물은 본원에 개시된 반응식 및 다른 방법을 사용하여 제조, 단리 및 특징화된 바 있거나, 또는 그를 사용하여 제조될 수 있다.
실시예의 특징화 또는 정제에 사용된 HPLC/MS, 정제용/분석용 HPLC, 및 키랄 분리 방법
분석용 HPLC/MS는 (달리 나타내지 않는 한) 시마즈(Shimadzu) SCL-10A 액체 크로마토그래프 및 워터스 마이크로매스(Waters MICROMASS)® ZQ 질량 분광계 (탈용매화 기체: 질소; 탈용매화 온도 250℃; 이온 공급원 온도: 120℃; 양성 전기분무 조건) 상에서 하기 방법을 사용하여 수행하였다:
2분에 걸친 0%에서 100% 용매 B의 선형 구배와 함께 100% B에서의 1분 유지, 또는
4분에 걸친 0%에서 100% 용매 B의 선형 구배와 함께 100% B에서의 1분 유지;
220 nm에서의 UV 가시화;
칼럼: 페노메넥스(PHENOMENEX)® 루나 C18 (2) 30mm x 4.6 mm; 5μ 입자 (온도 40℃로 가열함);
유량: 1.0 mL/분 (2분 구배) 또는 0.8 ml/분 (4분 구배);
용매 A: 10% ACN, 90% 물, 0.1% TFA; 또는, 10% MeOH, 90% 물, 0.1% TFA 및
용매 B: 90% ACN, 10% 물, 0.1% TFA; 또는, 90% MeOH, 10% 물, 0.1% TFA.
정제용 HPLC는 (달리 나타내지 않는 한) 시마즈 SCL-10A 액체 크로마토그래프 상에서 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정된 바와 같이 10 내지 30분에 걸친 20-100% 용매 B의 선형 구배와 함께 100% 용매 B에서의 2 내지 5분 유지로 수행하였다;
220 nm에서의 UV 가시화;
칼럼: 페노메넥스® 루나 악시아 5μ C18 30 x 100 mm;
유량: 20 mL/분;
용매 A: 10% ACN, 90% 물, 0.1% TFA; 또는 10% MeOH, 90% 물, 0.1% TFA; 및
용매 B: 90% ACN, 10% 물, 0.1% TFA; 또는 90% MeOH, 10% 물, 0.1% TFA.
정제용 키랄 SFC 크로마토그래피는 (달리 나타내지 않는 한) 베르게르 멀티그램(Berger Multigram) II SFC 크로마토그래프 상에서 하기 방법 중 하나를 사용하여 수행하였다:
정제용 키랄 SFC 방법 A:
칼럼: 키랄셀® OD-H, 30 x 250mm ID, 5 μ
유량: 90 mL/분, 100 bar BP, 40℃
이동상: 15% 메탄올 /85% CO2
검출기 파장: 254 nm
주입 부피 및 샘플 용액: 35 mL 메탄올 중 4.65 g (133 mg/mL)의 0.5 mL
정제용 키랄 SFC 방법 B:
기기: 베르게르 SFC MGII (HPW-2501)
칼럼: 키랄팩® IA 25 x 3 cm ID, 5 μm
유량: 85.0 mL/분
이동상: 85/15/0.1,CO2/IPA/DEA, 150 bar
검출기 파장: 225 nm (람다 최대)
샘플 제제 및 주입 부피: ~13 mg / 0.5 mL IPA (~26 mg/mL) 300 μL
정제용 키랄 SFC 방법 C:
칼럼: 키랄팩® IA 25 x 3 cm ID, 5 μm
유량: 90 mL/분
이동상: 85/15/0.1,CO2/MeOH/DEA, 150 bar
검출기 파장: 270 nm (람다 최대)
샘플 제제 및 주입 부피: ~90 mg / 2 mL MeOH (~45 mg/mL) 300 μL
정제용 키랄 SFC 방법 D:
유량: 40 mL/분, 100 Bar, 35℃
이동상: 20% 메탄올/80% CO2
검출기 파장: 224 nm (람다 최대)
주입 부피: 300 μL
샘플 제조: 0.5 mL MeCN 중에 용해시킨 10 mg (20 mg/mL);
0.5 mL MeCN 중에 용해시킨 17 mg (34 mg/mL)
분석용 키랄 SFC 크로마토그래피는 (달리 나타내지 않는 한) 오로라(Aurora) 분석용 SFC 또는 베르게르 분석용 SFC 상에서 하기 방법 중 하나를 사용하여 수행하였다:
분석용 키랄 SFC 방법 A:
칼럼: 키랄셀® OD-H, 4.6 x 250mm ID, 5 μm
유량: 3.0 mL/분, 100 bar BP, 35℃.
이동상: 15% 메탄올/85% CO2
검출기 파장: 220 nm
샘플 용액: 메탄올 중 1 mg/mL (농축됨/재구성됨)
주입 부피: 10 μL
분석용 키랄 SFC 방법 B:
칼럼: 키랄팩® IA 250 x 4.6 mm ID, 5μm
유량: 2.0 mL/분
이동상: 85/15/0.1, CO2/IPA/DEA, 150 bar
검출기 파장: 225 nm (람다 최대)
주입 부피: 10 μL
분석용 키랄 SFC 방법 C:
칼럼: 키랄팩® IA 250 x 4.6 mm ID, 5 μm
유량: 3.0 mL/분
이동상: 65/35/0.1, CO2/MeOH/DEA, 150 bar
검출기 파장: 270 nm (람다 최대)
주입 부피: 10 μL
분석용 키랄 SFC 방법 D:
칼럼: 키랄셀® OD, 250 x 4.6 mm ID, 10 μm
유량: 2.0 mL/분, 100 bar, 35℃
이동상: 20% 메탄올/80% CO2
검출기 파장: 223 nm
주입 부피: 10 μL
실시예의 특징화에 사용된 NMR
1H NMR 스펙트럼은 (달리 나타내지 않는 한) 400 MHz 또는 500 MHz에서 작동하는 제올(JEOL)® 또는 브루커 푸리에(Bruker FOURIER)® 변환 분광계로 얻었다. 일부 경우에 위치화학 명시를 위해 400 MHz 브루커 푸리에® 변환 분광계로 1H-nOe 실험을 수행하였다.
스펙트럼 데이터는 화학적 이동 (다중도, 수소의 수, Hz 단위의 커플링 상수)으로서 보고되고, 1H NMR 스펙트럼에 대한 내부 표준물 (테트라메틸 실란 = 0 ppm)에 대해 ppm (δ 단위)으로 보고되거나, 또는 잔류 용매 피크 (CD3SOCD2H의 경우에 2.49 ppm, CD2HOD의 경우에 3.30 ppm, CHD2CN의 경우에 1.94, CHCl3의 경우에 7.26 ppm, CDHCl2의 경우에 5.32 ppm)를 참조하였다.
마이크로웨이브 기기를 가열 반응에 사용하였다.
바이오타지(BIOTAGE)® 이니시에이터 2.5, 최대 전력 400 W, 반응 부피 범위 0.2 - 10 mL. 반응은 이 기기를 위해 특별히 제조된 밀봉된 압력 용기 내에서 실행하였다.
중간체 1
(S,E)-2-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로-1-(4-(4,4,4-트리플루오로부톡시) 페닐)에틸리덴)프로판-2-술핀아미드
중간체 1A. 4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)벤즈알데히드: 아르곤 하에 0℃에서 무수 CH2Cl2 (500 mL) 중 4-히드록시벤즈알데히드 (20 g, 164 mmol) 및 4,4,4-트리플루오로부탄-1-올 (25 g, 195 mmol)의 용액에 CH2Cl2 (200 mL) 중 PPh3 (51.5 g, 196 mmol)의 용액을 15분에 걸쳐서 첨가한 다음, 무수 CH2Cl2 (150 mL) 중 DIAD (36.4 g, 180 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 추가로 3시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2로 3회 연화처리하여 불용성 고형물을 제거하였다. 합한 CH2Cl2 세척물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (330 g 실리카 겔, 헥산 중 EtOAc로 용리시킴)에 의해 정제하여 중간체 1A (27 g, 71%)를 담갈색 오일로서 수득하였다. C11H11F3O2에 대한 LCMS 분석 계산치 232.20, 실측치 [M+H] 233.0.
중간체 1B. 2,2,2-트리플루오로-1-(4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐)에탄올: 무수 DME (112 mL) 중 중간체 1A (26.7 g, 114 mmol) 및 트리메틸(트리플루오로메틸)실란 (16.9 g, 119 mmol)의 용액에 CsF (500 mg, 3.29 mmol)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물에 4 N 수성 HCl (114 mL)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc (300 mL)로 희석하고, 물, 포화 수성 NaHCO3, 포화 수성 NaCl로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 중간체 1B (42.5 g, 122%)를 오일로서 수득하였다. 조 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다. C12H12F6O2에 대한 LCMS 분석 계산치 302.21, 실측치 [M-H] 301.2.
중간체 1C. 2,2,2-트리플루오로-1-(4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐)에타논: 무수 CH2Cl2 (320 mL) 중 중간체 1B (115 mmol)의 용액에 0℃에서 데스-마르틴 퍼아이오디난 (50.2 g, 118 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물에 포화 수성 Na2CO3 100 mL 및 EtOAc 250 mL를 첨가하였다. 반응물을 추가로 2시간 동안 교반하였다. 불용성 물질을 여과에 의해 제거하였다. 층을 분리하였다. 유기 층을 포화 수성 Na2CO3으로 세척하였다. 밤새 정치 시 형성된 추가의 고체를 제거하였다. 유기 용액을 포화 수성 NaCl로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 암갈색 액체를 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (220 g 실리카 겔, 헥산 중 EtOAc로 용리시킴)로 정제하여 중간체 1C (26 g, 76%)를 무색 오일로서 수득하였다.
중간체 1: THF (125 mL) 중 중간체 1C (10 g, 33.3 mmol) 및 (S)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (8.07 g, 66.6 mmol)의 용액에 THF (45 mL) 중 테트라이소프로폭시티타늄 (37.9 g, 133 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 65℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc (200 mL) 중에 용해시키고, 용액을 포화 수성 NaHCO3 (150 mL)으로 세척하였다. 형성된 다량의 고체를 셀라이트®를 통해 여과하고, EtOAc (2 x 140 mL)로 세척하였다. 합한 EtOAc 용액을 포화 수성 NaHCO3 (100 mL)으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 황색 오일로 농축시켰으며, 이를 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물을 황색 오일 (9.64 g, 71.7%)로서 수득하였다.
중간체 2
(S,E)-2-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로-1-(4-(6,6,6-트리플루오로헥실옥시) 페닐)에틸리덴)프로판-2-술핀아미드
Figure pct00022
중간체 2A. 4-(6,6,6-트리플루오로헥실옥시)벤즈알데히드: MeCN (10 mL) 중 4-히드록시벤즈알데히드 (488 mg, 4 mmol) 및 6-브로모-1,1,1-트리플루오로헥산 (657 mg, 3 mmol)의 현탁액에 K2CO3 (829 mg, 6.00 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 환류하였다. 불용성 물질을 여과하고, MeCN으로 헹구었다. 합한 여과물을 농축시켜 백색 고체를 수득하였다. 이 백색 고체를 EtOAc와 1 N NaOH 용액 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 NH4Cl로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 중간체 2A를 투명한 액체로서 수득하였다. C13H15F3O2에 대한 LCMS 분석 계산치 260.10, 실측치 [M+H] 261.0.
중간체 2B. 2,2,2-트리플루오로-1-(4-(6,6,6-트리플루오로헥실옥시)페닐)에타논: 중간체 2B는 중간체 1A를 중간체 2A로 대체하였다는 것을 제외하고는 중간체 1C와 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.06 - 8.02 (m, 2 H), 6.99 - 6.97 (m, 1 H), 4.08 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 2.19 - 2.06 (m, 2 H), 1.92 - 1.82 (m, 2 H), 1.71 - 1.55 (m, 4 H).
중간체 2: THF (10 mL) 중 중간체 2B (717 mg, 2.184 mmol) 및 (S)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (529 mg, 4.37 mmol)의 용액에 THF (20 mL) 중 테트라에톡시티타늄 (1993 mg, 8.74 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 5시간 동안 환류하였다. TLC (헥산 중 20% EtOAc)는 출발 케톤이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 용매를 증발시켜 황색 오일을 수득하였다. 이 황색 오일을 EtOAc 중에 용해시킨 다음, 포화 NaHCO3 (25 mL)으로 세척하고, 다량의 백색 침전이 형성되었으며, 이를 셀라이트®의 층을 통해 여과하여 제거하였다. 백색 침전물을 EtOAc로 헹구었다. 합한 EtOAc 용액을 다시 포화 NaHCO3으로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (40 g 실리카 겔, 헥산 중 EtOAc로 용리시킴)에 의해 정제하여 중간체 2 (620 mg, 66%)를 수득하였다.
중간체 3
(S,E)-2-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로-1-(2-플루오로-4-((6,6,6-트리플루오로헥실)옥시) 페닐)에틸리덴)프로판-2-술핀아미드
Figure pct00023
중간체 3은 4-히드록시벤즈알데히드를 2-플루오로-4-히드록시벤즈알데히드로 대체하였다는 것을 제외하고는 중간체 1과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.33 - 7.25 (m, 1H), 6.80 - 6.62 (m, 2H), 4.05 - 3.93 (m, 2H), 2.22 - 2.02 (m, 2H), 1.91 - 1.76 (m, 2H), 1.72 - 1.60 (m, 2H), 1.56 (s, 2H), 1.34 (s, 9H).
중간체 4
(S,E)-2-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로-1-(4-((5,5,5-트리플루오로펜틸)옥시 페닐)에틸리덴)프로판-2-술핀아미드
Figure pct00024
중간체 4는 6-브로모-1,1,1-트리플루오로헥산을 단계 2A에서 5-브로모-1,1,1-트리플루오로펜탄으로 대체하였다는 것을 제외하고는 중간체 2와 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 4.04 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.31 - 2.10 (m, 2H), 1.94 - 1.85 (m, 2H), 1.84 - 1.70 (m, 2H).
중간체 5
(S,E)-2-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로데스-3-인-2-일리덴)프로판-2-술핀아미드
Figure pct00025
중간체 5A 1,1,1-트리플루오로데스-3-인-2-온: N-부틸리튬의 2.5 M 헥산 용액 (13.18 ml, 32.9 mmol)을 THF (60 mL) 중 옥트-1-인 (3.3 g, 29.9 mmol)의 교반 용액에 -50 내지 -60℃에서 적가하였다. 혼합물을 -5℃가 되도록 하고, -60℃로 다시 냉각시키고, 이어서 -60 내지 -55℃에서 THF (5 mL) 중 에틸 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (4.68 g, 32.9 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실은이 되도록 하고, 실온에서 45분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기 상을 건조 (MgSO4)시키고, 진공 하에 실온에서 농축시켜 조 황색 오일 5A (6.1 g, 29.6 mmol, 99% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.50 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.70 - 1.62 (m, 2H), 1.48 - 1.39 (m, 2H), 1.36 - 1.26 (m, 4H), 0.90 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
중간체 5는 중간체 1C를 중간체 5A로 대체하였다는 것을 제외하고는 중간체 1과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.55 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.74 - 1.60 (m, 2H), 1.52 - 1.24 (m, 15H), 0.93 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
중간체 6
1-(5-시클로프로필티오펜-2-일)에타논
Figure pct00026
반응 바이알에 아세트산팔라듐 (6.99 mg, 0.031 mmol), 부틸 디-1-아다만틸포스핀 (0.017 g, 0.047 mmol), 칼륨 시클로프로필 트리플루오로보레이트 (0.233 g, 1.572 mmol) 및 Cs2CO3 (1.521 g, 4.67 mmol)을 채웠다. 용기를 밀봉하고, 퍼징하고, 아르곤으로 재충전하였다. 톨루엔 (5.7mL) 및 물 (0.57 mL) 중 1-(5-클로로티오펜-2-일)에타논 (0.250 g, 1.556 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 16.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, DCM (3x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 중간체 6 (39.2 mg, 0.236 mmol, 15.15% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.53 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.19 - 2.09 (m, 1H), 1.18 - 1.08 (m, 2H), 0.88 - 0.74 (m, 2H). C9H10OS에 대한 LCMS 분석 계산치 166.0, 실측치 [M+H] 166.9.
중간체 7
1-(5-((디메틸아미노)메틸)티오펜-2-일)에타논
Figure pct00027
중간체 7A. 1-(5-(히드록시메틸)티오펜-2-일)에타논: THF (10.36 mL) 중 5-아세틸티오펜-2-카르브알데히드 (0.800 g, 5.19 mmol)의 용액에 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (1.210 g, 5.71 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤 하에 65℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 NH4Cl로 켄칭하였다. 수성 층을 분리하고, DCM (3x)으로 세척하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 7A (0.421 g, 2.70 mmol, 51.9% 수율)를 수득하였다. C7H8O2S에 대한 LCMS 분석 계산치 156.0, 실측치 [M+H] 157.0.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.59 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.03 (t, J = 6.1 Hz, 1H).
중간체 7B. 1-(5-(클로로메틸)티오펜-2-일)에타논: 메탄술포닐 클로라이드 (0.419 mL, 5.38 mmol)를 DCM (20.1 mL) 중 중간체 7A (420 mg, 2.69 mmol) 및 트리에틸아민 (0.750 mL, 5.38 mmol)의 용액에 적가하고, 반응 혼합물을 아르곤 하에 실온에서 2일 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 조 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 7B (488 mg, 2.79 mmol, 104% 수율)를 수득하였다. C7H7ClOS에 대한 LCMS 분석 계산치 174.0, 실측치 [M+H] 175.1.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.55 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.15 - 7.07 (m, 1H), 4.77 (d, J = 0.6 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H).
중간체 7: 디메틸아민 (물 중 40 wt%) (0.181 mL, 1.431 mmol)을 에테르 (0.477 mL) 중 중간체 7B (50.00 mg, 0.286 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에테르로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 10% 수성 시트르산으로 추출하였다. 수성 층을 분리하고, 1N NaOH (pH ~10-11)로 처리하였다. 혼합물을 에테르 (3 x 10 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이 물질을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 중간체 7 (35.3 mg, 0.119 mmol, 41.5% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. C9H13NOS에 대한 LCMS 분석 계산치 183.1, 실측치 [M+H] 184.1.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.67 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 2.86 (s, 6H), 2.59 (s, 3H).
중간체 8
1-(5-메틸티아졸-2-일)에타논
Figure pct00028
중간체 8: 에테르 (13.63 mL) 중 5-메틸티아졸 (0.179 mL, 2.017 mmol)의 용액에 nBuLi (1.387 mL, 2.219 mmol, 헥산 중 1.6 M)를 -78℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 이 온도에서 15분 동안 교반하였다. THF (4.0 mL) 중 N-메톡시-N-메틸아세트아미드 (229 mg, 2.219 mmol)의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl로 켄칭하였다. 유기 층을 분리하고, 물, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 8 (123 mg, 0.871 mmol, 43.2% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.66 (s, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.57 (s, 3H). C6H7NOS에 대한 LCMS 분석 계산치 141.0, 실측치 [M+H] 141.9.
중간체 9
1-(6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)에타논
Figure pct00029
중간체 9: EtOH (1.071 mL) 중 1-(6-클로로피리딘-3-일)에타논 (0.100 g, 0.643 mmol) 및 디메틸아민 (물 중 40%) (0.407 mL, 3.21 mmol)의 혼합물을 아르곤 하에 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. EtOH를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 에테르 중에 용해시키고, 10% 시트르산으로 세척하였다. 수성 층을 분리하고, 1N NaOH를 사용하여 pH = ~10-11로 조정한 다음, 에테르 (3x)로 추출하였다. 합한 에테르 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 진공 하에 공기 건조시켜 중간체 9 (98.1 mg, 0.597 mmol, 93% 수율)를 조 담황색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.78 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.19 (s, 6H), 2.51 (s, 3H). C9H12N2O에 대한 LCMS 분석 계산치 164.1, 실측치 [M+H] 165.1.
중간체 10
1-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)에타논
Figure pct00030
중간체 10A. 1-시클로프로필-4-아이오도-1H-피라졸: 디옥산 (10 mL) 중 4-아이오도-1H-피라졸 (645 mg, 3.33 mmol), 시클로프로필보론산 (571 mg, 6.65 mmol), 아세트산구리 (II) (604 mg, 3.33 mmol) 및 DMAP (1219 mg, 9.98 mmol)의 혼합물에 피리딘 (0.323 mL, 3.99 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 공기 하에 100℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 1M HCl로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 10A (660 mg, 2.82 mmol, 85% 수율)를 담황색 액체로서 수득하였다. C6H7N2에 대한 LCMS 분석 계산치 234.04, 실측치 [M+H] 234.9.
중간체 10: 0℃에서 THF (5 mL) 중 중간체 10A (460 mg, 1.965 mmol)의 교반 용액에 iPrMgCl (1.081 mL, 2.162 mmol)을 신속하게 첨가하였다. 30분 후, 추가의 0.15 당량의 iPrMgCl을 첨가하고, 30분 후, 혼합물을 -78℃로 냉각시켰다. N-메톡시-N-메틸아세트아미드 (304 mg, 2.95 mmol)를 신속하게 첨가하고, 반응을 실온으로 3시간 동안 가온하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 H2O로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제하여 중간체 10 (250mg, 1.665 mmol, 85% 수율)을 투명한 액체로서 수득하였다. C8H10N2O에 대한 LCMS 분석 계산치 150.8, 실측치 [M+H] 151.0.
중간체 11
1-(1-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)에타논
Figure pct00031
중간체 11: 디옥산 (10 mL) 중 1-(1H-피라졸-3-일)에타논 (160 mg, 1.453 mmol), 시클로프로필보론산 (250 mg, 2.91 mmol), 아세트산구리 (II) (264 mg, 1.453 mmol) 및 DMAP (533 mg, 4.36 mmol)의 혼합물에 피리딘 (0.141 mL, 1.744 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 공기 하에 100℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 1M HCl로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 11 (80 mg, 0.533 mmol, 36.7% 수율)을 무색 액체로서 수득하였다. C8H10N2O에 대한 LCMS 분석 계산치 150.8, 실측치 [M+H] 151.1.
중간체 12
1-(1-(시클로프로필메틸)-1H-피라졸-3-일)에타논
Figure pct00032
중간체 12: DMF (5 mL) 중 1-(1H-피라졸-3-일)에타논 (300 mg, 2.72 mmol) 및 (브로모메틸)시클로프로판 (405 mg, 3.00 mmol)의 교반 용액에 K2CO3 (565 mg, 4.09 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 65℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 유기 층을 H2O로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 12 (338 mg, 2.058 mmol, 76% 수율)를 투명한 액체로서 수득하였다. C9H12N2O에 대한 LCMS 분석 계산치 164.09, 실측치 [M+H] 165.1.
중간체 13
1-(1-시클로부틸-1H-피라졸-3-일)에타논
Figure pct00033
중간체 13은 (브로모메틸)시클로프로판을 브로모시클로부탄으로 대체하였다는 것을 제외하고는 중간체 12와 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. C9H12N2O에 대한 LCMS 분석 계산치 164.09, 실측치 [M+H] 165.1.
중간체 14
1-(1-(시클로부틸메틸)-1H-피라졸-3-일)에타논
Figure pct00034
중간체 14는 (브로모메틸)시클로프로판을 (브로모메틸)시클로부탄으로 대체하였다는 것을 제외하고는 중간체 12와 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. C10H14N2O에 대한 LCMS 분석 계산치 178.11, 실측치 [M+H] 179.1.
중간체 15
1-(1-이소프로필-1H-피라졸-3-일)에타논
Figure pct00035
중간체 15는 (브로모메틸)시클로프로판을 2-아이오도프로판으로 대체하였다는 것을 제외하고는 중간체 12와 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. C10H14N2O에 대한 LCMS 분석 계산치 152.10, 실측치 [M+H] 153.1.
중간체 16
1-(1-(tert-부틸)-1H-피라졸-3-일)에타논
Figure pct00036
중간체 16: 1-(1H-피라졸-3-일)에타논 (100 mg, 0.908 mmol) 및 2-메틸프로판-2-올 (337 mg, 4.54 mmol)의 교반 용액을 30℃로 가열하였다. H2SO4 (48.4 μl, 0.908 mmol)를 적가하고, 반응물을 100℃로 4시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 포화 NaHCO3으로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 16 (20 mg, 0.120 mmol, 13.25% 수율)을 투명한 액체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.52 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.62 (s, 9H).
중간체 17
(S,E)-2-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로-1-(4-(5,5,5-트리플루오로펜틸)
페닐)에틸리덴)프로판-2-술핀아미드
Figure pct00037
중간체 17을 중간체 1과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.30 - 7.20 (m, 2H), 2.76 - 2.59 (m, 2H), 2.17 - 2.00 (m, 2H), 1.80 - 1.67 (m, 2H), 1.66 - 1.58 (m, 2H), 1.31 (s, 9H).
중간체 18
(S,E)-N-(1-(2-클로로-4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸리덴)-2-메틸프로판-2-술핀아미드
Figure pct00038
중간체 18을 중간체 1과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.78 - 6.72 (m, 1H), 3.95 (br. s., 2H), 2.31 - 2.16 (m, 2H), 1.99 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 1.24 (s, 9H). C16H18ClF6NO2S에 대한 LCMS 분석 계산치 437.1, 실측치 [M+H] 438.1.
중간체 19
(S,E)-2-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로-1-(2-메톡시-4-(4,4,4-트리플루오로부톡시) 페닐)에틸리덴)프로판-2-술핀아미드
Figure pct00039
중간체 19를 중간체 1과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.28 - 7.22 (m, 1H), 6.53 - 6.50 (m, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.40 - 2.28 (m, 2H), 2.13 - 2.02 (m, 2H), 1.31 (s, 9H). C17H21F6NO3S에 대한 LCMS 분석 계산치 433.1, 실측치 [M+H] 434.1.
중간체 20
1-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)에타논
Figure pct00040
중간체 20은 (브로모메틸)시클로프로판을 아이오도에탄으로 대체하였다는 것을 제외하고는 중간체 12와 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.43 (d, J = 2.48 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 2.48 Hz, 1H), 4.24 (q, J = 7.43 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.53 (t, J = 7.43 Hz, 3H). C7H10N2O에 대한 LCMS 분석 계산치 138.08, 실측치 [M+H] 139.1.
중간체 21
1-(1-이소부틸-1H-피라졸-3-일)에타논
Figure pct00041
중간체 21은 (브로모메틸)시클로프로판을 1-브로모-2-메틸프로판으로 대체하였다는 것을 제외하고는 중간체 12와 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.34 (d, J = 2.48 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.48 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 7.43 Hz, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.20 (sept, J = 7.15 Hz, 1H), 0.88 (d, J = 6.60 Hz, 6H). C9H14N2O에 대한 LCMS 분석 계산치 166.11, 실측치 [M+H] 167.1.
중간체 22
1-(5-시클로프로필티아졸-2-일)에타논
Figure pct00042
중간체 22A. 5-시클로프로필-2-(1,1-디메톡시에틸)티아졸: THF (19.83 mL) 중 WO 2004/087699에 기재된 절차를 사용하여 제조된 5-브로모-2-(1,1-디메톡시에틸)티아졸 (0.500 g, 1.983 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센]디클로로팔라듐 (II) 착물과 디클로로메탄 (1:1) (0.162 g, 0.198 mmol)의 탈기된 용액에 THF 중 시클로프로필아연(II) 브로마이드, 0.5 M (19.83 mL, 9.92 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 추가로 3회 탈기시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 65℃에서 20시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산:EtOAc, 100:0에서 70:30)에 의해 정제하여 중간체 22A 0.327 g (77%)을 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.48 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 3.25 (s, 6H), 2.10 - 1.96 (m, 1H), 1.70 (s, 3H), 1.09 - 0.96 (m, 2H), 0.78 - 0.66 (m, 2H). C10H15NO2S에 대한 LCMS 분석 계산치 213.0, 실측치 [M+H-MeOH] 182.0.
중간체 22: DCM (1.821 mL) 중 중간체 22A (327 mg, 1.533 mmol)의 용액에 TFA (1.181 mL, 15.33 mmol) 및 물 (0.091 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산:EtOAc, 100:0에서 0:100)에 의해 정제하여 중간체 22 0.189 g (74%)을 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.70 (s, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.24 - 2.06 (m, 1H), 1.24 - 1.13 (m, 2H), 0.93 - 0.80 (m, 2H). C8H9NOS에 대한 LCMS 분석 계산치 167.0, 실측치 [M+H] 167.9.
중간체 23
1-(5-에틸티아졸-2-일)에타논
Figure pct00043
중간체 23A. 1-(5-브로모티아졸-2-일)에타논: DCM (3.90 mL) 중 5-브로모-2-(1,1-디메톡시에틸)티아졸 (0.828 g, 3.28 mmol)의 용액에 TFA (2.53 mL, 32.8 mmol) 및 물 (0.195 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 Ar 하에 1 atm에서 23℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고 (MeOH와 공비혼합함, 2x), 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 진공 하에 공기-건조시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 추가로 이스코 (Hex:EtOAc 0-20%)에 의해 정제하여 중간체 23A (640 mg, 3.11 mmol, 95% 수율)를 조 담갈색 고체로서 수득하였다. C5H4BrNOS에 대한 LCMS 분석 계산치 204.9, 실측치 [M+H] 206.1.
중간체 23B. 1-(5-비닐티아졸-2-일)에타논: THF (4.2 ml) 및 물 (0.467 ml)의 혼합물 중 포타슘 비닐트리플루오로보레이트 (0.332 g, 2.475 mmol), 염화팔라듐 (II) (8.78 mg, 0.050 mmol), Ph3P (0.039 g, 0.149 mmol), Cs2CO3 (0.806 g, 2.475 mmol) 및 중간체 23A (0.510g, 2.475 mmol)의 용액을 밀봉된 반응 바이알에서 85℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, 이어서 DCM (3x)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 소량의 디클로로메탄 중에 용해시키고, 40 g 실리카 겔 카트리지에 채우고, 이를 0에서 30% 헥산/에틸 아세테이트로부터의 구배로 용리시켰다. 목적 분획을 농축시키고, 진공 하에 공기-건조시켜 중간체 23B (0.250 g, 1.632 mmol, 65.9% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.81 (s, 1H), 6.83 (dd, J = 17.3, 10.9 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 5.46 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.68 (s, 3H). C7H7NOS에 대한 LCMS 분석 계산치 153.02, 실측치 [M+H] 154.3.
중간체 23: MeOH (30 mL) 중 중간체 23B (431 mg, 2.81 mmol), Pd/C (58 mg, 0.055 mmol, ~10wt%)의 혼합물을 1atm에서 18분 동안 수소화시켰다. 촉매를 셀라이트®를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 24 g 실리카 겔 카트리지에 채우고, 이를 0에서 30% 헥산/에틸 아세테이트의 구배로 용리시켰다. 목적 분획을 수집하고, 회전 증발기를 사용하여 농축시켜 중간체 23을 무색 오일 (395 mg, 90%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.68 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 2.93 (qd, J = 7.5, 1.0 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.36 (t, J = 7.5 Hz, 3H). C7H9NOS에 대한 LCMS 분석 계산치 155.04, 실측치 [M+H] 156.3.
실시예 1
(S)-4-(5-시클로프로필티오펜-2-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-6-(4-(4,4,4-트리플루오로부톡시) 페닐)-6-(트리플루오로메틸)-5,6-디히드로피리딘-2(1H)-온
Figure pct00044
<합성 반응식 1>
Figure pct00045
1A. (S)-N-((S)-4-(5-시클로프로필티오펜-2-일)-1,1,1-트리플루오로-4-옥소-2-(4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐)부탄-2-일)-2-메틸프로판-2-술핀아미드: -78℃에서 THF (1.195 mL) 중 중간체 5 (37.1 mg, 0.223 mmol)의 용액에 KHMDS (THF 중 1.0 M) (0.223 mL, 0.223 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 20분 동안 교반하고, THF (0.598 mL) 중 중간체 1 (60 mg, 0.149 mmol)을 첨가하였다. 교반을 -78℃에서 추가로 1시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc (5 mL) 및 물 (5 mL)로 희석하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 크로마토그래피에 의해 정제하여 1A (41.5 mg, 0.073 mmol, 49.0% 수율)를 투명한 오일로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.04 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.79 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 3.61 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.42 - 2.26 (m, 2H), 2.19 - 2.11 (m, 1H), 2.10 - 2.00 (m, 2H), 1.30 (s, 9H), 1.19 - 1.10 (m, 2H), 0.86 - 0.78 (m, 2H). C25H29F6NO3S2에 대한 LCMS 분석 계산치 569.1, 실측치 [M+H] 570.0.
1B. (S)-3-아미노-1-(5-시클로프로필티오펜-2-일)-4,4,4-트리플루오로-3-(4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐)부탄-1-온: MeOH (0.351 mL) 중 1A (40.0 mg, 0.070 mmol)의 용액에 HCl (디옥산 중 4 M) (0.083 mL, 0.330 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤 하에 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 1B (29.4 mg, 0.063 mmol, 90% 수율)를 조 담황색 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. C21H21F6NO2S에 대한 LCMS 분석 계산치 465.12, 실측치 [M+H] 466.0.
1C. (S)-N-(4-(5-시클로프로필티오펜-2-일)-1,1,1-트리플루오로-4-옥소-2-(4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐)부탄-2-일)-2-(1H-테트라졸-5-일)아세트아미드: THF (0.545 mL) 중 1B (29.4 mg, 0.063 mmol) 및 N,N'-메탄디일리덴디시클로헥산아민 (39.1 mg, 0.189 mmol)의 용액에 THF (0.545 mL) 중 (1H-테트라졸-5-일)-아세트산 (24.27 mg, 0.189 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 아르곤, 1 atm 하에 2시간 동안 교반하였다. 형성된 고체를 여과하고, 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 1C (32.1 mg, 0.056 mmol, 88% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. C24H23F6N5O3S에 대한 LCMS 분석 계산치 576.50, 실측치 [M+H] 577.0.
실시예 1: EtOH (1.090 mL) 중 1C (30.1 mg, 0.052 mmol)의 용액에 피페리딘 (7.25 μL, 0.073 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 밀봉된 바이알에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 1 (19.7 mg, 0.056 mmol, 66% 수율)을 수득하였다. C24H21F6N5O2S에 대한 LCMS 분석 계산치 558.13, 실측치 [M+H] 559.0.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.49 (br. s., 1H), 7.69 - 7.57 (m, 3H), 7.01 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.06 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.92 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.59 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 2.47 - 2.33 (m, 2H), 2.03 - 1.97 (m, 1H), 1.97 - 1.89 (m, 2H), 1.05 - 0.90 (m, 2H), 0.66 - 0.51 (m, 2H).
표 2 내의 하기 실시예를 실시예 1과 유사한 방식으로 술핀아미드 (중간체 1-5 및 17-19) 및 헤테로시클릭 케톤 (중간체 6-16 및 20-13, 또는 상업적으로 입수가능한 케톤)을 출발 물질로서 이용하여 제조하였다.
<표 2>
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
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Figure pct00056
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Figure pct00059
Figure pct00060
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Figure pct00072
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Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
실시예 67
(S)-4-(5-메틸티오펜-2-일)-2-옥소-6-(4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐)-6-(트리플루오로메틸)-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00078
<합성 반응식 2>
Figure pct00079
67A. (R)-메틸 3-((S)-1,1-디메틸에틸술핀아미도)-4,4,4-트리플루오로-3-(4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐)부타노에이트: 에테르 (335 mL) 중 메틸 아세테이트 (3.54 g, 47.8 mmol)의 용액에 THF 중 KHMDS (35.8 mL, 35.8 mmol)를 -78℃에서 10분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. -78℃에서, 에테르 (335 mL) 중 중간체 1 (9.64 g, 23.90 mmol)의 용액을 20분에 걸쳐 적가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaCl (400 mL)로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 에테르 (400 mL) 및 포화 수성 NaCl (400 mL)로 희석하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 황색 오일로 농축시키고, 이를 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물을 투명한 오일 (9.8873 g, 87% 수율)로서 수득하였다. C19H25F6NO4S에 대한 LCMS 분석 계산치 477.14, 실측치 [M+H] 478.2.
67B. (S)-메틸 3-아미노-4,4,4-트리플루오로-3-(4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐) 부타노에이트: MeOH (230 mL) 중 67A (9.3151 g, 19.51 mmol)의 용액에 디옥산 중 HCl (24.39 mL, 98 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc (30 mL) 중에 용해시키고, 용액을 포화 수성 NaHCO3 (20 mL)으로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 목적 생성물을 연황색 오일 (7.7 g, 105% 수율)로서 수득하였다. C15H17F6NO3에 대한 LCMS 분석 계산치 373.11, 실측치 [M+H] 374.0.
67C. (S)-메틸 3-(2-시아노아세트아미도)-4,4,4-트리플루오로-3-(4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐)부타노에이트: DCM (400 mL) 중 2-시아노아세틸 클로라이드 (7.25 g, 19.42 mmol)의 용액에 피리딘 (9.42 mL, 117 mmol)에 이어서 DCM (100 mL) 중 67B (8.04 g, 78 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc (2 x 60 mL) 중에 용해시키고, 용액을 포화 수성 NH4Cl (50 mL)로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물을 연황색 오일 (7.03 g, 82% 수율)로서 수득하였다. C18H18F6N2O4에 대한 LCMS 분석 계산치 440.12, 실측치 [M+H] 441.0.
67D. (S)-4-히드록시-2-옥소-6-(4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐)-6-(트리플루오로메틸)-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르보니트릴: MeOH (200 mL) 중 67C (7.0257 g, 15.96 mmol)의 용액에 소듐 메톡시드 (18.26 mL, 80 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 55℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc (100 mL) 중에 용해시키고, 용액을 1N HCl (100 mL)로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 목적 생성물을 황색 고체 (6.966, 107% 수율)로서 수득하였다. C17H14F6N2O3에 대한 LCMS 분석 계산치 408.09, 실측치 [M+H] 409.0.
67E. (S)-4-클로로-2-옥소-6-(4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐)-6-(트리플루오로메틸)-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르보니트릴: DCE (550 mL) 중 67D (5.47 g, 13.40 mmol)의 용액에 POCl3 (1.499 mL, 16.08 mmol) 및 DIEA (3.28 mL, 18.76 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 85℃로 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 황색 오일로 농축시키고, 이를 EtOAc (100 mL) 중에 용해시키고, 포화 수성 NH4Cl (50 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물을 황색 고체 (3.7334 g, 65.3% 수율)로서 수득하였다. C17H13F6ClN2O2에 대한 LCMS 분석 계산치 426.06, 실측치 [M+H] 427.0.
실시예 67: 바이알에 1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센 염화팔라듐 (4.58 mg, 7.03 μmol), CsF (21.36 mg, 0.141 mmol), 디옥산 (0.499 mL), (5-메틸티오펜-2-일)보론산 (10 mg, 0.0709 mmol) 및 67E (20 mg, 0.0937 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 밀봉된 바이알에서 1.5시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 28 (1.1 mg, 0.002 mmol, 3.2% 수율)을 수득하였다. C22H18F6N2O2S에 대한 LCMS 분석 계산치 488.10, 실측치 [M+H] 488.8.
1H NMR (500 MHz, 1:1 CDCl3:MeOD) δ 7.94 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.03 - 6.96 (m, 1H), 6.94 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.03 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.79 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.56 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 2.62 - 2.58 (m, 3H), 2.40 - 2.23 (m, 2H), 2.08 - 1.98 (m, 2H).
표 3 내의 하기 실시예를 실시예 67과 유사한 방식으로 중간체 1, 2, 4 및 상이한 상업적으로 입수가능한 헤테로시클릭 보론산을 이용하여 제조하였다.
<표 3>
Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082
실시예 74
(S)-4-(5-시클로프로필티오펜-2-일)-2-옥소-6-(4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐)-6-(트리플루오로메틸)-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00083
THF (0.555 mL) 중 실시예 2B (30.0 mg, 0.064 mmol) 및 N,N'-메탄디일리덴디시클로헥산아민 (39.9 mg, 0.193 mmol)의 용액에 THF (0.555 mL) 중 2-시아노아세트산 (16.45 mg, 0.193 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc (10 mL)에 녹였다. 용액을 물 (1x10 mL)에 이어서 포화 Na2CO3 (2 x10 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 정제용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 35 (9.9 mg, 28%)를 수득하였다. C24H20F6N2O2S에 대한 LCMS 분석 계산치 514.11, 실측치 [M+H] 515.1.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.67 (s, 1H), 8.15 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.03 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.98 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 2.45 - 2.33 (m, 2H), 2.31 - 2.23 (m, 1H), 1.94 - 1.79 (m, 2H), 1.23 - 1.11 (m, 2H), 0.87 - 0.77 (m, 2H).
실시예 75
(S)-N-(4-(5-에틸티오펜-2-일)-2-옥소-6-(4-((6,6,6-트리플루오로헥실)옥시)페닐)-6-(트리플루오로메틸)-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)-2-(메틸술포닐)아세트아미드
Figure pct00084
75A. (S)-3-아미노-1-(5-에틸티오펜-2-일)-4,4,4-트리플루오로-3-(4-((6,6,6-트리플루오로헥실)옥시)페닐)부탄-1-온: 75A를 실시예 1A 및 1B와 유사한 방식으로 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 3.95 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.87 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 3.42 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 2.88 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.19 - 2.04 (m, 2H), 1.84 - 1.75 (m, 2H), 1.69 - 1.50 (m, 4H), 1.33 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
75B. (S)-2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-N-(4-(5-에틸티오펜-2-일)-1,1,1-트리플루오로-4-옥소-2-(4-((6,6,6-트리플루오로헥실)옥시)페닐)부탄-2-일)아세트아미드: 클로로아세토니트릴 (0.044 mL, 0.436 mmol)을 DCM (2 mL) 중 2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세트산 (59.7 mg, 0.291 mmol) 및 트리페닐포스핀 (153 mg, 0.582 mmol)의 용액에 적가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, DCM (1 mL) 중 75A (70 mg, 0.145 mmol)의 용액에 이어서 피리딘 (0.035 mL, 0.436 mmol)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 농축시키고, 조 물질을 이스코 플래쉬 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 75B (86 mg, 0.129 mmol, 88% 수율)를 백색 발포체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (dd, J = 5.5, 3.1 Hz, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 5.5, 3.1 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.49, 4.46 (ABq, J = 16.1 Hz, 2H), 3.94 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.82 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 3.40 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 2.87 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 2.18 - 2.04 (m, 2H), 1.84 - 1.75 (m, 2H), 1.69 - 1.51 (m, 4H), 1.33 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
75C. (S)-3-아미노-4-(5-에틸티오펜-2-일)-6-(4-((6,6,6-트리플루오로헥실)옥시) 페닐)-6-(트리플루오로메틸)-5,6-디히드로피리딘-2(1H)-온: MeOH (1 mL) 중 75B (86 mg, 0.129 mmol) 및 1N NaOH (0.270 mL, 0.270 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 하에 130℃에서 15분 동안 교반하였다. 1N HCl을 사용하여 산성화시키고, DCM으로 희석하고, 물로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 조 혼합물을 EtOH (1 mL) 중에 용해시키고, 에탄올 중 33% 메틸아민 (0.3 mL, 2.58 mmol)을 첨가하고, 80℃에서 3시간 동안 교반하고, 60℃에서 밤새 교반하였다. 메틸아민 0.3 mL를 첨가하고, 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, DCM으로 희석하고, 1N NaOH로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켜 75C (53 mg, 0.102 mmol, 79% 수율)를 황갈색 검으로서 수득하였다. C24H26F6N2O2S에 대한 LCMS 분석 계산치 520.16, 실측치 [M+H] 521.3.
실시예 75: 트리클로로아세토니트릴 (0.029 mL, 0.288 mmol)을 DCM (1 mL) 중 2-(메틸술포닐)아세트산 (26.5 mg, 0.192 mmol) 및 트리페닐포스핀 (101 mg, 0.384 mmol)의 용액에 적가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, DCM (0.8 mL) 중 75C의 용액에 이어서 피리딘 (0.023 mL, 0.288 mmol)을 첨가하고, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 조 혼합물을 정제용 HPLC를 사용하여 정제하여 실시예 75 (28.3 mg, 0.043 mmol, 45.1% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. C27H30F6N2O5S2에 대한 LCMS 분석 계산치 640.15, 실측치 [M+H] 641.3.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72 (br. s., 1H), 7.42 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.67 (br. s., 1H), 4.04 (br. s., 2H), 3.96 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.64, 3.62 (ABq, J = 17.2 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.86 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.19 - 2.04 (m, 2H), 1.84 - 1.76 (m, 2H), 1.68 - 1.49 (m, 4H), 1.31 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
실시예 76
(S)-4-(1-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-N-(4-메톡시페닐)-2-옥소-6-(4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐)-6-(트리플루오로메틸)-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00085
76A. (S)-3-아미노-1-(1-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-4,4,4-트리플루오로-3-(4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐)부탄-1-온: 76A를 실시예 1A 및 1B와 유사한 방식으로 제조하였다. C27H30F6N2O5S2에 대한 LCMS 분석 계산치 449.15, 실측치 [M+H] 450.1.
76B. (S)-N1-(4-(1-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-1,1,1-트리플루오로-4-옥소-2-(4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐)부탄-2-일)-N3-(4-메톡시페닐)말론아미드: 디클로로메탄 (1 mL) 중 3-((4-메톡시페닐)아미노)-3-옥소프로판산 (13.97 mg, 0.067 mmol)의 용액에 트리페닐포스핀 (17.51 mg, 0.067 mmol) 및 트리클로로아세토니트릴 (9.64 mg, 0.067 mmol)을 첨가하였다. 1시간 후, 디클로로메탄 (1 mL) 중 76A (10mg, 0.022 mmol)를 첨가하고, 반응물을 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 76B (13 mg, 0.020 mmol, 91% 수율)를 담황색 오일로서 수득하였다. C30H30F6N4O5에 대한 LCMS 분석 계산치 640.21, 실측치 [M+H] 641.3.
실시예 76: MeOH (3 mL) 중 76B (13mg, 0.020 mmol)의 교반 용액에 피페리딘 (10.05 μl, 0.101 mmol)을 첨가하고, 반응물을 60℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 76 (3.5 mg, 0.056 mmol, 28% 수율)을 담황색 오일로서 수득하였다. C30H28F6N4O4에 대한 LCMS 분석 계산치 622.20, 실측치 [M+H] 623.2.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.11 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 7.80 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 4H), 7.08 - 6.98 (m, 2H), 6.90 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.36 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.06 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.90 - 3.78 (m, 2H), 3.74 - 3.71 (m, 4H), 2.47 - 2.31 (m, 2H), 1.99 - 1.86 (m, 2H), 1.16 - 0.90 (m, 4H).
실시예 77
((S)-4-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)-2-옥소-6-(4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐)-6-(트리플루오로메틸)-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00086
67E (13 mg, 0.030 mmol) 및 4-메틸-1H-피라졸 (25.01 mg, 0.305 mmol)의 혼합물을 100℃로 7분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 77 (12 mg, 0.025 mmol, 83% 수율)을 수득하였다. C21H18F6N4O2에 대한 LCMS 분석 계산치 472.13, 실측치 [M+H] 473.1.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.74 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 4.23 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.06 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.89 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 2.46 - 2.32 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.98 - 1.87 (m, 2H).

Claims (14)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 다형체, 용매화물 또는 수화물.
    <화학식 I>
    Figure pct00087

    상기 식에서
    고리 A는 독립적으로 탄소 원자 및 N, NRe, O 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고; 여기서 상기 헤테로아릴은 0-1개의 R6 및 0-2개의 R7로 치환되고;
    R1은 독립적으로 -(CH2)m-(0-2개의 Rb 및 0-2개의 Rg로 치환된 C3-6 카르보사이클), -(CH2)m-(탄소 원자 및 N, NRe, O 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로아릴; 여기서 상기 헤테로아릴은 0-1개의 Rb 및 0-2개의 Rg로 치환됨), 및 (0-3개의 Ra로 치환된 C1-12 탄화수소 쇄; 여기서 상기 탄화수소 쇄는 직쇄형 또는 분지형, 포화 또는 불포화일 수 있음)로부터 선택되고;
    R2는 독립적으로 C1-4 알킬, C3-4 시클로알킬, 및 C1-4 할로알킬로부터 선택되고;
    R3은 독립적으로 H, F, C1-4 알킬 및 CN으로부터 선택되고;
    R4는 독립적으로 H, F, 및 C1-4 알킬로부터 선택되고;
    R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 조합하여 3- 내지 6-원 카르보사이클을 형성할 수 있고;
    R5는 독립적으로 H, 할로겐, C1-6 알킬, CN, NO2, Rc, NH2, -(CH2)n-(X)t-(CH2)mRc, -CONH(C1-6 알킬), 및 -NHCOX1SO2Ri로부터 선택되고;
    X는 독립적으로 O, S, NH, CONH, 및 NHCO로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X1은 독립적으로 C1-4 알킬 또는 C3-4 시클로알킬로 임의로 치환된 C1-4 탄화수소 쇄이고;
    R6은 독립적으로 할로겐, 0-2개의 Rh로 치환된 C1-6 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, CO(C1-4 알킬), -(CH2)m-C3-6 시클로알킬, -(CH2)m-NRfRi, CN, ORi, SRi, 및 (탄소 원자 및 N, NRe, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 4- 내지 6-원 헤테로사이클)로부터 선택되고;
    R7은 독립적으로 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 및 C1-4 할로알콕시로부터 선택되고;
    다르게는, R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 조합하여 5- 내지 6-원 카르보시클릭 고리, 또는 탄소 원자 및 N, NRe, O, 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고; 여기서 상기 헤테로사이클은 0-2개의 Rg로 치환되고;
    Ra는 각 경우에, 독립적으로 할로겐, OH, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, N(C1-4 알킬)2, COOH, 및 -(CH2)n-Rc로부터 선택되고;
    Rb는 각 경우에, 독립적으로 할로겐, OH, C1-10 알킬, C1-10 알콕시, C1-10 할로알킬, C1-10 할로알콕시, C1-10 알킬티오, C1-10 할로알킬티오, N(C1-4 알킬)2, -CONH(C4-20 알킬), -CONH(C4-20 할로알킬), -O(CH2)sO(C1-6 알킬), -O(CH2)sO(C1-6 할로알킬), Rc, 및 -(CH2)n-(O)t-(CH2)mRc로부터 선택되고;
    Rc는 각 경우에, 독립적으로 0-2개의 Rd로 치환된 C3-6 시클로알킬, 0-2개의 Rd로 치환된 C3-6 시클로알케닐, -(CH2)m-(0-3개의 Rd로 치환된 페닐), 및 탄소 원자 및 N, NRe, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로사이클로부터 선택되고; 여기서 상기 헤테로사이클은 0-2개의 Rd로 치환되고;
    Rd는 각 경우에, 독립적으로 할로겐, OH, CN, NO2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, 테트라졸릴, OBn 및 페닐로부터 선택되고;
    Re는 각 경우에, 독립적으로 H, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, -(CH2)n-C3-6 카르보사이클, CO(C1-4 알킬) 및 COBn으로부터 선택되고;
    Rf는 각 경우에, 독립적으로 H 및 C1-4 알킬로부터 선택되고;
    Rg는 각 경우에, 독립적으로 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 및 C1-4 할로알콕시로부터 선택되고;
    Rh는 각 경우에, 독립적으로 OH, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 및 C1-4 할로알콕시로부터 선택되고;
    Ri는 각 경우에, 독립적으로 C1-4 알킬, C3-4 시클로알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    n은 각 경우에, 독립적으로 0 또는 1이고;
    m은 각 경우에, 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
    s는 각 경우에, 독립적으로 1, 2, 또는 3이고;
    t는 각 경우에, 독립적으로 0 또는 1이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 독립적으로 (0-2개의 Rb 및 0-2개의 Rg로 치환된 C3-6 카르보사이클), (탄소 원자 및 N, NRe, O 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로아릴; 여기서 상기 헤테로아릴은 0-1개의 Rb 및 0-2개의 Rg로 치환됨), 및 (0-1개의 Ra로 치환된 C1-12 탄화수소 쇄; 여기서 상기 탄화수소 쇄는 직쇄형 또는 분지형, 포화 또는 불포화일 수 있음)로부터 선택되고;
    R3이 독립적으로 H, F, C1-4 알킬 및 CN으로부터 선택되고;
    R4가 독립적으로 H, F, 및 C1-4 알킬로부터 선택되고;
    Rb가 각 경우에, 독립적으로 할로겐, C1-10 알킬, C1-10 알콕시, C1-10 할로알킬, C1-10 할로알콕시, C1-10 알킬티오, C1-10 할로알킬티오, N(C1-4 알킬)2, -CONH(C4-20 알킬), -CONH(C4-20 할로알킬), -O(CH2)sO(C1-6 알킬), -O(CH2)sO(C1-6 할로알킬), Rc, 및 -(CH2)n-(O)t-(CH2)mRc로부터 선택되고;
    Rd가 각 경우에, 독립적으로 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, 테트라졸릴, OBn 및 페닐로부터 선택된 것인
    화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    고리 A가 독립적으로 피롤릴, 티에닐, 티아졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 및 피리미디닐로부터 선택되고; 여기서 각각의 고리 모이어티가 0-1개의 R6 및 0-2개의 R7로 치환되고;
    다르게는, R6 및 R7이 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 조합하여 6-원 카르보시클릭 고리를 형성하는 것인
    화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    고리 A가
    Figure pct00088

    로부터 선택되고;
    R1이 독립적으로 (1개의 Rb 및 0-2개의 Rg로 치환된 페닐),
    Figure pct00089
    , 및 0-1개의 Ra로 치환된 C1-12 탄화수소 쇄로부터 선택되고; 여기서 상기 탄화수소 쇄가 직쇄형 또는 분지형, 포화 또는 불포화일 수 있고;
    R2가 독립적으로 C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택되고;
    R3이 독립적으로 H 및 F로부터 선택되고;
    R4가 독립적으로 H 및 F로부터 선택되고;
    R5가 독립적으로 CN, NH2, -CONH(C1-6 알킬), Rc, -CONHSO2(C1-4 알킬), -NHCOCH2SO2(C1-4 알킬), -NHCONH(C1-4 알킬), -OCONH(C1-4 알킬), 및 -CONH(0-1개의 Rg로 치환된 Ph)로부터 선택되고;
    R6이 독립적으로 할로겐, 0-1개의 N(C1-4 알킬)2로 치환된 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택되고;
    R7이 독립적으로 할로겐, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로부터 선택되고;
    Ra가 각 경우에, 독립적으로 할로겐, OH, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 및 C1-4 할로알콕시로부터 선택되고;
    Rb가 각 경우에, 독립적으로 할로겐, OH, C1-8 알킬, C1-8 알콕시, C1-8 할로알킬, 및 C1-10 할로알콕시로부터 선택되고;
    Rc가 탄소 원자 및 N, NRe, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로사이클이고;
    Rg가 각 경우에, 독립적으로 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 및 C1-4 할로알콕시로부터 선택되고;
    m이 각 경우에, 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
    s가 각 경우에, 독립적으로 1, 2, 또는 3인
    화합물.
  5. 상기 측면 중 어느 한 측면의 범주 내에 있는 화학식 IIa 또는 IIb의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 다형체, 용매화물 또는 수화물.
    <화학식 IIa>
    Figure pct00090

    <화학식 IIb>
    Figure pct00091

    상기 식에서
    R1은 독립적으로
    Figure pct00092
    , 및 (C1-12 탄화수소 쇄; 여기서 상기 탄화수소 쇄는 직쇄형 또는 분지형, 포화 또는 불포화일 수 있음)로부터 선택되고;
    R2는 독립적으로 CF3 및 CH3으로부터 선택되고;
    R5는 독립적으로 CN, 테트라졸릴, -CONHSO2(C1-4 알킬), -NHCOCH2SO2(C1-4 알킬), 및 -CONH(4-C1-4 알콕시-Ph)로부터 선택되고;
    R6은 독립적으로 할로겐, 0-1개의 N(C1-4 알킬)2로 치환된 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택되고;
    Rb는 독립적으로 -O(CH2)1- 6CF3, 및 -O(CH2)1- 4CF2CF3으로부터 선택되고;
    Re는 독립적으로 -(CH2)1- 6CF3, 및 -(CH2)0-1(C3-6 시클로알킬)로부터 선택되고;
    Rg는 독립적으로 할로겐 및 C1-4 알콕시로부터 선택된다.
  6. 제5항에 있어서,
    R1이
    Figure pct00093
    인
    화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 예시된 실시예로부터 선택된 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 다형체, 용매화물 또는 수화물.
  8. 제약상 허용되는 담체 및 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 제약 조성물.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 MGAT2 LCMS 검정을 사용 시 hMGAT2 IC50 값 ≤ 1 μM을 갖는 것인 화합물.
  10. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 MGAT2 LCMS 검정을 사용 시 hMGAT2 IC50 값 ≤ 0.5 μM을 갖는 것인 화합물.
  11. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 MGAT2 LCMS 검정을 사용 시 hMGAT2 IC50 값 ≤ 0.1 μM을 갖는 것인 화합물.
  12. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하고 추가로 디펩티딜 펩티다제-IV (DPP4) 억제제를 포함하는 제약 조성물.
  13. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여함으로써 MGAT2의 활성과 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 방법.
  14. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 사용하여 당뇨병, 고혈당증, 글루코스 내성 장애, 임신성 당뇨병, 인슐린 저항성, 고인슐린혈증, 비알콜성 지방간염 (NASH)을 포함한 비알콜성 지방간 질환 (NAFLD), 망막병증, 신경병증, 신병증, 지연된 상처 치유, 아테롬성동맥경화증 및 그의 후유증, 비정상적 심장 기능, 심근 허혈, 졸중, 대사 증후군, 고혈압, 비만, 이상지혈증, 이상지혈증, 고지혈증, 고트리글리세리드혈증, 고콜레스테롤혈증, 저 고밀도 지단백질 (HDL), 고 저밀도 지단백질 (LDL), 비-심장 허혈, 지질 장애 및/또는 녹내장으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 질환 또는 장애를 치료하는 방법.
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