JP2017508795A - 代謝障害の治療に用いるためのジヒドロピリジノンmgat2阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2014年3月7日付け出願の米国仮特許出願番号61/949,506について優先権を主張し、その内容をすべて出典を明らかにすることで本明細書に取り込むものとする。
本発明は、MGAT2阻害剤である、新規なヘテロアリールジヒドロピリジノン化合物およびそのアナログ、該化合物を含有する組成物、およびそれらを使用する方法、例えば糖尿病、肥満、脂質異常症、および関連する症状の治療方法を提供する。
環Aは、独立して、炭素原子と、N、NRe、OおよびSより選択される1−4個のヘテロ原子とを含む5〜6員のヘテロアリールであり;ここで該ヘテロアリールは、0−1個のR6および0−2個のR7で置換され;
R1は、−(CH2)m−C3−6炭素環(該環は0−2個のRbと、0−2個のRgで置換される)、−(CH2)m−5〜6員のヘテロアリール(該ヘテロアリールは炭素原子と、N、NRe、OおよびSより選択される1−4個のヘテロ原子とを含み、0−1個のRbおよび0−2個のRgで置換される)、およびC1−12炭化水素鎖(該炭化水素鎖は0−3個のRaで置換され、直鎖または分岐鎖であってもよく、飽和であっても不飽和であってもよい)より独立して選択され;
R2は、C1−4アルキル、C3−4シクロアルキル、およびC1−4ハロアルキルより独立して選択され;
R3は、H、F、C1−4アルキル、およびCNより独立して選択され;
R4は、H、F、およびC1−4アルキルより独立して選択され;
R3とR4は、それらが結合する炭素原子と合わさって、3ないし6員の炭素環を形成してもよく;
R5は、H、ハロゲン、C1−6アルキル、CN、NO2、Rc、NH2、−(CH2)n−(X)t−(CH2)mRc、−CONH(C1−6アルキル)、および−NHCOX1SO2Riより独立して選択され;
Xは、O、S、NH、CONH、およびNHCOからなる群より独立して選択され;
X1は、独立して、C1−4アルキルまたはC3−4シクロアルキルで所望により置換されてもよいC1−4炭化水素鎖であり、;
R6は、ハロゲン、C1−6アルキル(0−2個のRhで置換される)、C1−4アルコキシ、C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルコキシ、CO(C1−4アルキル)、−(CH2)m−C3−6シクロアルキル、−(CH2)m−NRfRi、CN、ORi、SRi、および4〜6員のヘテロ環(炭素原子と、N、NRe、OおよびSより選択される1−4個のヘテロ原子とを含む)より独立して選択され;
R7は、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4ハロアルキル、およびC1−4ハロアルコキシより独立して選択され;
あるいはまた、R6とR7は、それらが結合する炭素原子と一緒に合わさって、5〜6員の炭素環式環、あるいは5〜6員のヘテロ環式環(炭素原子と、N、NRe、OおよびSより選択される1−3個のヘテロ原子とを含む)を形成し;ここで該ヘテロ環は0−2個のRgで置換され;
Raは、各々、ハロゲン、OH、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルコキシ、N(C1−4アルキル)2、COOH、および−(CH2)n−Rcより独立して選択され;
Rbは、各々、ハロゲン、OH、C1−10アルキル、C1−10アルコキシ、C1−10ハロアルキル、C1−10ハロアルコキシ、C1−10アルキルチオ、C1−10ハロアルキルチオ、N(C1−4アルキル)2、−CONH(C4−20アルキル)、−CONH(C4−20ハロアルキル)、−O(CH2)sO(C1−6アルキル)、−O(CH2)sO(C1−6ハロアルキル)、Rc、および−(CH2)n−(O)t−(CH2)mRcより独立して選択され;
Rcは、各々、C3−6シクロアルキル(0−2個のRdで置換される)、C3−6シクロアルケニル(0−2個のRdで置換される)、−(CH2)m−フェニル(フェニルは0−3個のRdで置換される)、および5〜6員のヘテロ環(炭素原子と、N、NRe、OおよびSより選択される1−4個のヘテロ原子とを含む)より独立して選択され;ここで該ヘテロ環は0−2個のRdで置換され;
Rdは、各々、ハロゲン、OH、CN、NO2、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルコキシ、テトラゾリル、OBn、およびフェニルより独立して選択され;
Reは、各々、H、C1−8アルキル、C1−8ハロアルキル、−(CH2)n−C3−6炭素環、CO(C1−4アルキル)、およびCOBnより独立して選択され;
Rfは、各々、HおよびC1−4アルキルより独立して選択され;
Rgは、各々、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4ハロアルキル、およびC1−4ハロアルコキシより独立して選択され;
Rhは、各々、OH、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4ハロアルキル、およびC1−4ハロアルコキシより独立して選択され;
Riは、各々、C1−4アルキル、C3−4シクロアルキルおよびフェニルからなる群より独立して選択され;
nは、各々独立して、0または1であり;
mは、各々独立して、0、1、2、3または4であり;
sは、各々独立して、1、2または3であり;および
tは、各々独立して、0または1である]
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、多形体、溶媒和物または水和物を提供する。
R1が、C3−6炭素環(0−2個のRbと、0−2個のRgで置換される)、5〜6員のヘテロアリール(炭素原子と、N、NRe、OおよびSより選択される1−4個のヘテロ原子とを含み;0−1個のRbおよび0−2個のRgで置換される)、およびC1−12炭化水素鎖(該炭化水素鎖は0−1個のRaで置換され、直鎖または分岐鎖であってもよく、飽和であっても不飽和であってもよい)より独立して選択され;
R3が、H、F、C1−4アルキル、およびCNより独立して選択され;
R4が、H、F、およびC1−4アルキルより独立して選択され;
Rbが、各々、ハロゲン、C1−10アルキル、C1−10アルコキシ、C1−10ハロアルキル、C1−10ハロアルコキシ、C1−10アルキルチオ、C1−10ハロアルキルチオ、N(C1−4アルキル)2、−CONH(C4−20アルキル)、−CONH(C4−20ハロアルキル)、−O(CH2)sO(C1−6アルキル)、−O(CH2)sO(C1−6ハロアルキル)、Rc、および−(CH2)n−(O)t−(CH2)mRcより独立して選択され;および
Rdが、各々、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルコキシ、テトラゾリル、OBn、およびフェニルより独立して選択される、ところの化合物を提供する。
環Aが、ピロリル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、およびピリミジニルより独立して選択され;ここで各環部分は0−1個のR6および0−2個のR7で置換され;および
あるいはまた、R6とR7は、それらが結合する炭素原子と一緒に合わさって、6員の炭素環式環を形成する、ところの化合物を提供する。
環Aが、
R1が、フェニル(1個のRbと、0−2個のRgで置換される)、
R2が、C1−4アルキル、およびC1−4ハロアルキルより独立して選択され;
R3が、H、およびFより独立して選択され;
R4が、H、およびFより独立して選択され;
R5が、CN、NH2、−CONH(C1−6アルキル)、Rc、−CONHSO2(C1−4アルキル)、−NHCOCH2SO2(C1−4アルキル)、−NHCONH(C1−4アルキル)、−OCONH(C1−4アルキル)、および−CONHPh(0−1個のRgで置換)より独立して選択され;
R6が、ハロゲン、C1−4アルキル(0−1個のN(C1−4アルキル)2で置換される)、C1−4アルコキシ、およびC3−6シクロアルキルより独立して選択され;
R7が、ハロゲン、C1−4アルキル、およびC1−4アルコキシより独立して選択され;
Raが、各々、ハロゲン、OH、C1−4アルコキシ、C1−4ハロアルキル、およびC1−4ハロアルコキシより独立して選択され;
Rbが、各々、ハロゲン、OH、C1−8アルキル、C1−8アルコキシ、C1−8ハロアルキル、およびC1−10ハロアルコキシより独立して選択され;
Rcが、炭素原子と、N、NRe、OおよびSより選択される1−4個のヘテロ原子とを含む5〜6員のヘテロ環であり;
Rgが、各々、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4ハロアルキル、およびC1−4ハロアルコキシより独立して選択され;
mが、各々独立して、0、1、2または3であり;および
sが、各々独立して、1、2または3である、
ところの化合物を包含する。
R1は
R2はCF3およびCH3より独立して選択され;
R5は、CN、テトラゾリル、−CONHSO2(C1−4アルキル)、−NHCOCH2SO2(C1−4アルキル)、および−CONH(4−C1−4アルコキシ−Ph)より独立して選択され;
R6はハロゲン、C1−4アルキル(0−1個のN(C1−4アルキル)2で置換される)、C1−4アルコキシ、およびC3−6シクロアルキルより独立して選択され;
Rbは、−O(CH2)1−6CF3、および−O(CH2)1−4CF2CF3より独立して選択され;
Reは、−(CH2)1−6CF3、および−(CH2)0−1(C3−6シクロアルキル)より独立して選択され;および
Rgは、ハロゲンおよびC1−4アルコキシより独立して選択される]
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、多形体、溶媒和物または水和物を提供する。
R1は、
R2は、CF3およびCH3より独立して選択され;
R5は、CN、テトラゾリル、−CONHSO2(C1−4アルキル)、−NHCOCH2SO2(C1−4アルキル)、および−CONH(4−C1−4アルコキシ−Ph)より独立して選択され;
R6は、ハロゲン、C1−4アルキル(0−1個のN(C1−4アルキル)2で置換される)、C1−4アルコキシ、およびC3−6シクロアルキルより独立して選択され;
Rbは、−O(CH2)1−6CF3、および−O(CH2)1−4CF2CF3より独立して選択され;
Reは、−(CH2)1−6CF3、および−(CH2)0−1(C3−6シクロアルキル)より独立して選択され;および
Rgは、ハロゲンおよびC1−4アルコキシより独立して選択される]
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、多形体、溶媒和物または水和物を提供する。
R1は、
R2は、CF3およびCH3より独立して選択され;
R5は、CN、テトラゾリル、−CONHSO2(C1−4アルキル)、−NHCOCH2SO2(C1−4アルキル)、および−CONH(4−C1−4アルコキシ−Ph)より独立して選択され;
R6は、ハロゲン、C1−4アルキル(0−1個のN(C1−4アルキル)2で置換される)、C1−4アルコキシ、およびC3−6シクロアルキルより独立して選択され;
Rbは、−O(CH2)1−6CF3、および−O(CH2)1−4CF2CF3より独立して選択され;
Reは、−(CH2)1−6CF3、および−(CH2)0−1(C3−6シクロアルキル)より独立して選択され;および
Rgは、ハロゲンおよびC1−4アルコキシより独立して選択される]
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、多形体、溶媒和物または水和物を提供する。
R1が
別の実施態様において、本発明は、少なくとも1つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む組成物を提供する。
本明細書および添付される特許請求の範囲を通し、所定の化学式または名称は、異性体が存在する場合には、そのすべての立体および光学異性体ならびにそのラセミ体を包含する。「立体異性体」なる語は、原子または基の空間配置については異なるが、化学構成については同一である、化合物をいう。特に断りがなければ、すべてのキラル形態(エナンチオマーおよびジアステレオマー形態)およびラセミ体は本発明の範囲内にある。「キラル」なる語は鏡像パートナーと重ね合わせることのできない特性を有する分子をいい、一方で「アキラル」なる語はその鏡像パートナーと重ね合わせることのできる分子をいう。「ラセミ混合物」および「ラセミ体」なる語は、光学活性を欠く、2種のエナンチオマーの等モル混合物をいう。
1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾロピリジニル、オキサゾリジニルペリミジニル、オキシインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、4−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2−ピロリドニル、2H−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4H−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、6H−1,2,5−チアジアジニル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チアゾロピリジニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,5−トリアゾリル、1,3,4−トリアゾリルおよびキサンテニルが挙げられる。また、例えば上記のヘテロ環を含有する、縮合環およびスピロ化合物も包含される。
a)Bundgaard, H.編, Design of Prodrugs, Elsevier(1985)、およびWidder, K.ら編, Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press(1985);
b)Bundgaard、H.、Chapter 5, 「プロドラッグの設計と応用(Design and Application of Prodrugs)」, A Textbook of Drug Design and Development, 113-191頁, Krogsgaard-Larsen, P.ら編、Harwood Academic Publishers(1991);
c)Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv Rev., 8:1-38(1992);
d)Bundgaard, H.ら、J. Pharm. Sci., 77:285(1988);
e)Kakeya, N.ら、Chem. Pharm. Bull., 32:692(1984);および
f)Rautio, J.編、Prodrugs and Targeted Delivery(Methods and Principles in Medicinal Chemistry), Vol. 47, Wiley-VCH(2011)
Et: エチル
Pr: プロピル
i−Pr: イソプロピル
Bu: ブチル
i−Bu: イソブチル
t−Bu: tert−ブチル
Ph: フェニル
Bn: ベンジル
Hex: ヘキサン
MeOH: メタノール
EtOH: エタノール
i−PrOHまたはIPA: イソプロパノール
AcOHまたはHOAc: 酢酸
Ag2CO3: 炭酸銀
AgOAc: 酢酸銀
CDCl3: デューテロ−クロロホルム
CHCl3: クロロホルム
cDNA: 相補的DNA
DCC: N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
DIAD: アゾジカルボン酸ジイソプロピル
DMA: ジメチルアミン
DME: ジメチルエーテル
DMF: ジメチルホルムアミド
DMSO: ジメチルスルホキシド
DMAP: 4−ジメチルアミノピリジン
EDTA: エチレンジアミン四酢酸
EtOAc: 酢酸エチル
Et2O: ジエチルエーテル
AlCl3: 塩化アルミニウム
Boc: tert−ブチルオキシカルボニル
CH2Cl2: ジクロロメタン
CH3CNまたはACN: アセトニトリル
Cs2CO3: 炭酸セシウム
HCl: 塩酸
H2SO4: 硫酸
K2CO3: 炭酸カリウム
KCN: シアン化カリウム
mCPBAまたはm−CPBA: メタ−クロロ過安息香酸
Pd/C: パラジウム炭素
PhSO2Cl: 塩化ベンゼンスルホニル
i−Pr2NEt: ジイソプロピルエチルアミン
PS: ポリスチレン
SFC: 超臨界液体クロマトグラフィー
SiO2: 酸化ケイ素
SnCl2: 塩化スズ(II)
TBAT: テトラブチルアンモニウム トリフェニルジフルオロシリケート
TEA: トリエチルアミン
TFA: トリフルオロ酢酸
THF: テトラヒドロフラン
KOAc: 酢酸カリウム
MgSO4: 硫酸マグネシウム
NaCl: 塩化ナトリウム
NaH: 水素化ナトリウム
NaHCO3: 炭酸水素ナトリウム
NaOH: 水酸化ナトリウム
Na2SO3: 亜硫酸ナトリウム
Na2SO4: 硫酸ナトリウム
NH3: アンモニア
NH4Cl: 塩化アンモニウム
NH4OH: 水酸化アンモニウム
LG: 脱離基
Pd2dba3: トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
セレクトフルオール(SELECTFLUOR)(登録商標): N−フルオロ−N’−メチル−
トリエチレンジアミン ビス(テトラフルオロボレート)
式(I)の化合物は、次のスキームおよび実施例に記載の典型的な方法により、ならびに当業者により使用される関連する刊行物に記載の操作により、調製されてもよい。これらの反応についての典型的な試薬および操作を、下記に、および実施例に示す。下記の方法における保護および脱保護は当該分野にて一般的に知られる操作により実施されてもよい(例えば、Wuts,P.G.M.ら、Protecting Groups in Organic Synthesis, 第4版, Wiley (2007)を参照のこと)。有機合成および官能基変換の一般的方法は、Trost, B.M.ら、Comprehensive Organic Synthesis:Selectivity, Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry, Pergamon Press, New York, NY(1991);Smith, M.B.ら、March’s Advanced Organic Chemistry:Reactions, Mechanisms, and Structure, 第6版, Wiley & Sons, New York, NY(2007);Katritzky, A.R.ら編、Comprehensive Organic Functional Groups Transformations II, 第2版, Elsevier Science Inc., Tarrytown, NY(2004);Larock, R.C.、Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, NY(1999)、およびその中に記載の文献に記載される。
哺乳動物にはトリグリセリドを合成するのに2つの経路:グリセロール−3−ホスファート経路とモノアシルグリセロール経路がある。前者は主に脂肪、肝臓、骨格筋などの末梢組織におけるエネルギー貯蔵に関与しており;後者は小腸にて起こる食物脂肪吸収に不可欠である。食物脂肪は摂取されると、膵リパーゼがトリグリセリドを消化して遊離脂肪酸と2−モノアシルグリセロールとなり、それらは腸上皮細胞により吸収される。腸細胞の内側に入ると、遊離脂肪酸および2−モノアシルグリセロールはビルディング・ブロックとして使用され、2種の連続的アシル化工程;最初はMGATにより、次にDGAT酵素反応によりトリグリセリドを再合成する。ついでトリグリセリドはカイロミクロンに取り込まれ、リンパ液に分泌され、身体に対するエネルギー供給体として利用される。
または多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)などのインスリン耐性の徴候が挙げられる。
MGAT LCMSアッセイ
MGAT酵素反応は、コーニング(Corning)FALCON(登録商標)の96−ウェルのポリプロピレンプレートにて、50mMのリン酸カリウムバッファー(pH7.4)(最終濃度で100μMの2−オレオイルグリセロール、15μMのオレオイル−コエンザイムA、ならびにSf9細胞にて発現させた0.0013μg/μLのヒトまたはマウスMGAT−2、または0.0026μg/μLのラット組換えMGAT−2膜を含有するバッファー)を60μLの最終容量で用いて実施された。アッセイプレートを完全に自動化されたロボットシステムに供し、1分間で5秒間、合計で10分間にわたって振盪した。次に該反応物を120μLの氷冷メタノール(内部標準として1μg/mLの1,2−ジステアロイル−rac−グリセロールを含有する)でクエンチした。プレートを2分間震盪し、遠沈させてタンパク質沈殿物を除去した。スピンの後、試料をLC/MS適合のPCRプレートに移した。LC/MS解析では、ウォーターズ(Waters)シンメトリー(SYMMETRY)(登録商標)C8、50x2.1mmカラムを利用するサーモフィッシャー・サーベイヤー(ThermoFisher Surveyor)ポンプを酵素生成物をクロマトグラフィーに供するのに用いた。バッファー系は、0.1%のギ酸/水と、0.1%のギ酸/メタノールからなる移動相とからなる。浅い勾配(shallow gradient)では0.2分間で移動相が90−100%となり、操作時間は合計で2.3分である。各注射の最初の0.5分間は酵素反応におけるリン酸バッファーの存在を排除するのに廃棄に回される。カラムは0.6mL/分で、そして65℃の温度で操作された。試料の質量分析は、サーモフィッシャー・クアンタム・トリプル(ThermoFisher Quantum Triple)四重極(quad)で、イオン化モードとしてAPCI(+)を利用してなされた。データは、ジオレイン(Diolein)(PRODUCT)=m/z 603.6および1,2−ジステアロイル−rac−グリセロール(IS)=m/z 607.6を解析する、選択イオンモニタリング(Single Ion Monitoring)(SIM)モードで獲得された。ジオレインの内部標準に対する割合(ピーク面積比率)を利用してIC50値を計算する。
本発明の化合物は、本明細書に記載されるいずれかの使用のために、適切な手段により、例えば、錠剤、カプセル剤(それぞれ、徐放性製剤または放出遅延製剤を含む)、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液(ナノ懸濁液、ミクロ懸濁液、噴霧乾燥分散液を含む)、シロップ剤および乳剤などで経口的に;舌下的に;口腔的に;皮下、静脈内、筋肉内、または胸骨下注射または注入技法(例えば、滅菌注射水性または非水性溶液または懸濁液による技法)によるなどで非経口的に;吸入スプレーなどで(鼻粘膜への投与を含む)経鼻的に;クリームまたは軟膏の形態などで局所的に;あるいは坐剤の形態などで経直腸的に投与され得る。それらは単独で投与され得るが、通常、選択される投与経路および標準的な薬務に基づいて選択される医薬担体と共に投与されるであろう。
以下の実施例は、本発明の例示として、一部の範囲および特定の実施態様として、提供されるものであり、発明の範囲を限定することを意味しない。略語および化学的記号は、特記されない限り、その通常の慣用的な意味を有する。特に示されない限り、本明細書に記載の化合物は、本明細書に開示のスキームおよび他の方法を用いて、調製され、単離され、かつ特徴付けられ、あるいはその同じ方法を用いて調製されてもよい。
解析用HPLC/MSは、(特記されない限り)島津製SCL−10A液体クロマトグラフ、およびウォーターズ(Waters)製ミクロマス(MICROMASS)(登録商標)ZQ質量分析計(脱溶媒和気体:窒素;脱溶媒和温度:250℃;イオン供給源温度:120℃;陽電子噴霧条件)で次の方法を用いて実施された:
2分間にわたって溶媒Bを0%から100%の線状勾配に付し、100%Bで1分間保持するか、または
4分間にわたって溶媒Bを0%から100%の線状勾配に付し、100%Bで1分間保持する;
UV可視化(220nm);
カラム:フェノメネックス(PHENOMENEX)(登録商標)ルナ(Luna)C18 (2) 30mmx4.6mm;5μ粒子(40℃の温度に加熱);
流速:1.0mL/分(2分間の勾配)または0.8mL/分(4分間の勾配);
溶媒A:10%ACN、90%水、0.1%TFA;または、10%MeOH、90%水、0.1%TFA;および
溶媒B:90%ACN、10%水、0.1%TFA;または、90%MeOH、10%水、0.1%TFA
UV可視化(220nm);
カラム:フェノメネックス(登録商標)ルナ・アキシア(Luna Axia)5μ C18 30x100mm;
流速:20mL/分;
溶媒A:10%ACN、90%水、0.1%TFA;または、10%MeOH、90%水、0.1%TFA;および
溶媒B:90%ACN、10%水、0.1%TFA;または、90%MeOH、10%水、0.1%TFA
カラム:キラルセル(CHIRALCEL)(登録商標)OD−H、30x250mm ID、5μ
流速:90mL/分、100バールBP、40℃
移動相:15%メタノール/85%CO2
検出器の波長:254nm
注入容量およびサンプル溶液:メタノール(35mL)中に4.65gの濃度(133mg/mL)で0.5mL
装置:バーガーSFCMGII(HPW−2501)
カラム:キラルパック(CHIRALPAK)(登録商標)IA 25x3cm ID、5μm
流速:85.0mL/分
移動相:85/15/0.1 CO2/IPA/DEA、150バール
検出器の波長:225nm(ラムダマックス)
サンプル調製物および注入容量:IPA(0.5mL)中に約13mgの濃度(約26mg/mL)で300μL
カラム:キラルパック(登録商標)IA 25x3cm ID、5μm
流速:90mL/分
移動相:85/15/0.1 CO2/MeOH/DEA、150バール
検出器の波長:270nm(ラムダマックス)
サンプル調製物および注入容量:MeOH(2mL)中に約90mgの濃度(約45mg/mL)で300μL
流速:4mL/分、100バール、35℃
移動相:20%メタノール/80%CO2
検出器の波長:224nm(ラムダマックス)
注入容量:300μL
サンプル調製物:10mgをMeCN(0.5mL)に溶かす(20mg/mL);
:17mgをMeCN(0.5mL)に溶かす(34mg/mL)
カラム:キラルセル(登録商標)OD−H、4.6x250mm ID、5μm
流速:3.0mL/分、100バールBP、35℃
移動相:15%メタノール/85%CO2
検出器の波長:220nm
サンプル溶液:メタノール中に1mg/mL(復元媒体/濃度)
注入容量:10μL
カラム:キラルパック(登録商標)IA 250x4.6cm ID、5μm
流速:2.0mL/分
移動相:85/15/0.1 CO2/IPA/DEA、150バール
検出器の波長:225nm(ラムダマックス)
注入容量:10μL
カラム:キラルパック(登録商標)IA 250x4.6cm ID、5μm
流速:3.0mL/分
移動相:65/35/0.1 CO2/MeOH/DEA、150バール
検出器の波長:270nm(ラムダマックス)
注入容量:10μL
カラム:キラルセル(登録商標)OD、250x4.6mm ID、10μm
流速:2.0mL/分、100バール、35℃
移動相:20%メタノール/80%CO2
検出器の波長:223nm
注入容量:10μL
1H NMRスペクトルは(特記されない限り)ジオル(JEOL)(登録商標)またはブルカー・フーリエ(Bruker Fourier)(登録商標)変換分光計を用いて400MHzまたは500MHzで操作して得られた。1H−nOe実験は位置化学の解明のためにいくつかのケースで400MHzブルカー・フーリエ(登録商標)変換分光計を用いて行われた。
(S,E)-2-メチル-N-(2,2,2-トリフルオロ-1-(4-(4,4,4-トリフルオロブトキシ)フェニル)エチリデン)プロパン-2-スルフィンアミド
(S,E)-2-メチル-N-(2,2,2-トリフルオロ-1-(4-(6,6,6-トリフルオロヘキシルオキシ)フェニル)エチリデン)プロパン-2-スルフィンアミド
(S,E)-2-メチル-N-(2,2,2-トリフルオロ-1-(2-フルオロ-4-((6,6,6-トリフルオロヘキシル)オキシ)フェニル)エチリデン)プロパン-2-スルフィンアミド
(S,E)-2-メチル-N-(2,2,2-トリフルオロ-1-(4-((5,5,5-トリフルオロペンチル)オキシフェニル)エチリデン)プロパン-2-スルフィンアミド
(S,E)-2-メチル-N-(1,1,1-トリフルオロデカ-3-イン-2-イリデン)プロパン-2-スルフィンアミド
1-(5-シクロプロピルチオフェン-2-イル)エタノン
1-(5-((ジメチルアミノ)メチル)チオフェン-2-イル)エタノン
1-(5-メチルチアゾール-2-イル)エタノン
1-(6-(ジメチルアミノ)ピリジン-3-イル)エタノン
1-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)エタノン
1-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)エタノン
1-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)エタノン
1-(1-シクロブチル-1H-ピラゾール-3-イル)エタノン
1-(1-(シクロブチルメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)エタノン
1-(1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)エタノン
1-(1-(tert-ブチル)-1H-ピラゾール-3-イル)エタノン
(S,E)-2-メチル-N-(2,2,2-トリフルオロ-1-(4-(5,5,5-トリフルオロペンチル)フェニル)エチリデン)プロパン-2-スルフィンアミド
(S,E)-N-(1-(2-クロロ-4-(4,4,4-トリフルオロブトキシ)フェニル)-2,2,2-トリフルオロエチリデン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
(S,E)-2-メチル-N-(2,2,2-トリフルオロ-1-(2-メトキシ-4-(4,4,4-トリフルオロブトキシ)フェニル)エチリデン)プロパン-2-スルフィンアミド
1-(1-エチル-1H-ピラゾール-3-イル)エタノン
1-(1-イソブチル-1H-ピラゾール-3-イル)エタノン
1-(5-シクロプロピルチアゾール-2-イル)エタノン
1-(5-エチルチアゾール-2-イル)エタノン
(S)-4-(5-シクロプロピルチオフェン-2-イル)-3-(1H-テトラゾール-5-イル)-6-(4-(4,4,4-トリフルオロブトキシ)フェニル)-6-(トリフルオロメチル)-5,6-ジヒドロピリジン-2(1H)-オン
(S)-4-(5-メチルチオフェン-2-イル)-2-オキソ-6-(4-(4,4,4-トリフルオロブトキシ)フェニル)-6-(トリフルオロメチル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-カルボニトリル
(S)-4-(5-シクロプロピルチオフェン-2-イル)-2-オキソ-6-(4-(4,4,4-トリフルオロブトキシ)フェニル)-6-(トリフルオロメチル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-カルボニトリル
(S)-N-(4-(5-エチルチオフェン-2-イル)-2-オキソ-6-(4-((6,6,6-トリフルオロヘキシル)オキシ)フェニル)-6-(トリフルオロメチル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル)-2-(メチルスルホニル)アセトアミド
(S)-4-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)-N-(4-メトキシフェニル)-2-オキソ-6-(4-(4,4,4-トリフルオロブトキシ)フェニル)-6-(トリフルオロメチル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-カルボキシアミド
((S)-4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-2-オキソ-6-(4-(4,4,4-トリフルオロブトキシ)フェニル)-6-(トリフルオロメチル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-カルボニトリル
Claims (14)
- 式(I):
環Aは、独立して、炭素原子と、N、NRe、OおよびSより選択される1−4個のヘテロ原子とを含む5〜6員のヘテロアリールであり;ここで該ヘテロアリールは、0−1個のR6および0−2個のR7で置換され;
R1は、−(CH2)m−C3−6炭素環(該環は0−2個のRbと、0−2個のRgで置換される)、−(CH2)m−5〜6員のヘテロアリール(該ヘテロアリールは炭素原子と、N、NRe、OおよびSより選択される1−4個のヘテロ原子とを含み、0−1個のRbおよび0−2個のRgで置換される)、およびC1−12炭化水素鎖(該炭化水素鎖は0−3個のRaで置換され、直鎖または分岐鎖であってもよく、飽和であっても不飽和であってもよい)より独立して選択され;
R2は、C1−4アルキル、C3−4シクロアルキル、およびC1−4ハロアルキルより独立して選択され;
R3は、H、F、C1−4アルキル、およびCNより独立して選択され;
R4は、H、F、およびC1−4アルキルより独立して選択され;
R3とR4は、それらが結合する炭素原子と合わさって、3ないし6員の炭素環を形成してもよく;
R5は、H、ハロゲン、C1−6アルキル、CN、NO2、Rc、NH2、−(CH2)n−(X)t−(CH2)mRc、−CONH(C1−6アルキル)、および−NHCOX1SO2Riより独立して選択され;
Xは、O、S、NH、CONH、およびNHCOからなる群より独立して選択され;
X1は、独立して、C1−4アルキルまたはC3−4シクロアルキルで所望により置換されてもよいC1−4炭化水素鎖であり、;
R6は、ハロゲン、C1−6アルキル(0−2個のRhで置換される)、C1−4アルコキシ、C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルコキシ、CO(C1−4アルキル)、−(CH2)m−C3−6シクロアルキル、−(CH2)m−NRfRi、CN、ORi、SRi、および4〜6員のヘテロ環(炭素原子と、N、NRe、OおよびSより選択される1−4個のヘテロ原子とを含む)より独立して選択され;
R7は、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4ハロアルキル、およびC1−4ハロアルコキシより独立して選択され;
あるいはまた、R6とR7は、それらが結合する炭素原子と一緒に合わさって、5〜6員の炭素環式環、あるいは5〜6員のヘテロ環式環(炭素原子と、N、NRe、OおよびSより選択される1−3個のヘテロ原子とを含む)を形成し;ここで該ヘテロ環は0−2個のRgで置換され;
Raは、各々、ハロゲン、OH、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルコキシ、N(C1−4アルキル)2、COOH、および−(CH2)n−Rcより独立して選択され;
Rbは、各々、ハロゲン、OH、C1−10アルキル、C1−10アルコキシ、C1−10ハロアルキル、C1−10ハロアルコキシ、C1−10アルキルチオ、C1−10ハロアルキルチオ、N(C1−4アルキル)2、−CONH(C4−20アルキル)、−CONH(C4−20ハロアルキル)、−O(CH2)sO(C1−6アルキル)、−O(CH2)sO(C1−6ハロアルキル)、Rc、および−(CH2)n−(O)t−(CH2)mRcより独立して選択され;
Rcは、各々、C3−6シクロアルキル(0−2個のRdで置換される)、C3−6シクロアルケニル(0−2個のRdで置換される)、−(CH2)m−フェニル(フェニルは0−3個のRdで置換される)、および5〜6員のヘテロ環(炭素原子と、N、NRe、OおよびSより選択される1−4個のヘテロ原子とを含む)より独立して選択され;ここで該ヘテロ環は0−2個のRdで置換され;
Rdは、各々、ハロゲン、OH、CN、NO2、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルコキシ、テトラゾリル、OBn、およびフェニルより独立して選択され;
Reは、各々、H、C1−8アルキル、C1−8ハロアルキル、−(CH2)n−C3−6炭素環、CO(C1−4アルキル)、およびCOBnより独立して選択され;
Rfは、各々、HおよびC1−4アルキルより独立して選択され;
Rgは、各々、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4ハロアルキル、およびC1−4ハロアルコキシより独立して選択され;
Rhは、各々、OH、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4ハロアルキル、およびC1−4ハロアルコキシより独立して選択され;
Riは、各々、C1−4アルキル、C3−4シクロアルキルおよびフェニルからなる群より独立して選択され;
nは、各々独立して、0または1であり;
mは、各々独立して、0、1、2、3または4であり;
sは、各々独立して、1、2または3であり;および
tは、各々独立して、0または1である]
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、多形体、溶媒和物または水和物。 - R1が、C3−6炭素環(0−2個のRbと、0−2個のRgで置換される)、5〜6員のヘテロアリール(炭素原子と、N、NRe、OおよびSより選択される1−4個のヘテロ原子とを含み;0−1個のRbおよび0−2個のRgで置換される)、およびC1−12炭化水素鎖(該炭化水素鎖は0−1個のRaで置換され、直鎖または分岐鎖であってもよく、飽和であっても不飽和であってもよい)より独立して選択され;
R3が、H、F、C1−4アルキル、およびCNより独立して選択され;
R4が、H、F、およびC1−4アルキルより独立して選択され;
Rbが、各々、ハロゲン、C1−10アルキル、C1−10アルコキシ、C1−10ハロアルキル、C1−10ハロアルコキシ、C1−10アルキルチオ、C1−10ハロアルキルチオ、N(C1−4アルキル)2、−CONH(C4−20アルキル)、−CONH(C4−20ハロアルキル)、−O(CH2)sO(C1−6アルキル)、−O(CH2)sO(C1−6ハロアルキル)、Rc、および−(CH2)n−(O)t−(CH2)mRcより独立して選択され;および
Rdが、各々、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルコキシ、テトラゾリル、OBn、およびフェニルより独立して選択される、
ところの請求項1に記載の化合物。 - 環Aが、ピロリル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、およびピリミジニルより独立して選択され;ここで各環部分は0−1個のR6および0−2個のR7で置換され;および
あるいはまた、R6とR7は、それらが結合する炭素原子と一緒に合わさって、6員の炭素環式環を形成する、
ところの請求項1に記載の化合物。 - 環Aが、
R1が、フェニル(1個のRbと、0−2個のRgで置換される)、
R2が、C1−4アルキル、およびC1−4ハロアルキルより独立して選択され;
R3が、H、およびFより独立して選択され;
R4が、H、およびFより独立して選択され;
R5が、CN、NH2、−CONH(C1−6アルキル)、Rc、−CONHSO2(C1−4アルキル)、−NHCOCH2SO2(C1−4アルキル)、−NHCONH(C1−4アルキル)、−OCONH(C1−4アルキル)、および−CONHPh(0−1個のRgで置換)より独立して選択され;
R6が、ハロゲン、C1−4アルキル(0−1個のN(C1−4アルキル)2で置換される)、C1−4アルコキシ、およびC3−6シクロアルキルより独立して選択され;
R7が、ハロゲン、C1−4アルキル、およびC1−4アルコキシより独立して選択され;
Raが、各々、ハロゲン、OH、C1−4アルコキシ、C1−4ハロアルキル、およびC1−4ハロアルコキシより独立して選択され;
Rbが、各々、ハロゲン、OH、C1−8アルキル、C1−8アルコキシ、C1−8ハロアルキル、およびC1−10ハロアルコキシより独立して選択され;
Rcが、炭素原子と、N、NRe、OおよびSより選択される1−4個のヘテロ原子とを含む5〜6員のヘテロ環であり;
Rgが、各々、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4ハロアルキル、およびC1−4ハロアルコキシより独立して選択され;
mが、各々独立して、0、1、2または3であり;および
sが、各々独立して、1、2または3である、
ところの請求項1に記載の化合物。 - 式(IIa)または(IIb):
R1は
R2は、CF3およびCH3より独立して選択され;
R5は、CN、テトラゾリル、−CONHSO2(C1−4アルキル)、−NHCOCH2SO2(C1−4アルキル)、および−CONH(4−C1−4アルコキシ−Ph)より独立して選択され;
R6はハロゲン、C1−4アルキル(0−1個のN(C1−4アルキル)2で置換される)、C1−4アルコキシ、およびC3−6シクロアルキルより独立して選択され;
Rbは、−O(CH2)1−6CF3、および−O(CH2)1−4CF2CF3より独立して選択され;
Reは、−(CH2)1−6CF3、および−(CH2)0−1(C3−6シクロアルキル)より独立して選択され;および
Rgは、ハロゲンおよびC1−4アルコキシより独立して選択される]
で示される、上記したいずれかの態様の範囲内にある、化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、多形体、溶媒和物または水和物。 - R1が
- 例示としての実施例に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、多形体、溶媒和物または水和物より選択される、請求項1−6に記載の化合物。
- 医薬的に許容される担体と、請求項1−7のいずれか一項に記載の化合物とを含む、医薬組成物。
- MGAT2 LCMSアッセイを用いて、<1μMのhMGAT2 IC50値を有する、請求項1−7のいずれか一項に記載の化合物。
- MGAT2 LCMSアッセイを用いて、<0.5μMのhMGAT2 IC50値を有する、請求項1−7のいずれか一項に記載の化合物。
- MGAT2 LCMSアッセイを用いて、<0.1μMのhMGAT2 IC50値を有する、請求項1−7のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1−7に記載の化合物を含み、ジペプチジルペプチダーゼ−IV(DPP4)阻害剤をさらに含む、医薬組成物。
- 請求項1−7に記載の化合物を投与することを特徴とする、MGAT2の活性に伴う疾患または障害の治療方法。
- 糖尿病、高血糖症、耐糖能異常、妊娠性糖尿病、インスリン耐性、高インスリン血症、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)を含む非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)、網膜症、神経障害、腎障害、創傷治癒の遅れ、アテローム性動脈硬化症およびその続発症、異常性心機能、心筋虚血、卒中、代謝症候群、高血圧、肥満、脂質異常、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低高比重リポタンパク質(HDL)、高低比重リポタンパク質(LDL)、非心臓性虚血、脂質障害、および/または緑内障からなる群より選択される少なくとも1つの疾患または障害を請求項1−7に記載の化合物で治療する方法。
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---|---|---|---|---|
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Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2013082345A1 (en) * | 2011-12-02 | 2013-06-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Aryl dihydropyridinone and piperidinone as mgat2 inhibitors |
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---|---|---|---|---|
US5614492A (en) | 1986-05-05 | 1997-03-25 | The General Hospital Corporation | Insulinotropic hormone GLP-1 (7-36) and uses thereof |
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WO2014193884A1 (en) * | 2013-05-29 | 2014-12-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Dihydropyridinone mgat2 inhibitors |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
ATTIA, A. ET AL.: "Synthesis of some 3-cyano-5,6-dihydropyridin-2-ones and their N-substituted derivatives", EGYPTIAN JOURNAL OF CHEMISTRY, vol. 26(5), JPN6018041496, 1983, pages 447 - 452, ISSN: 0003956598 * |
山田洋一 他: "アシルフラン及びアシルチオフェン誘導体の開環−閉環反応", 宇都宮大学教育学部紀要 第2部, vol. 41号, JPN6018041495, 1991, pages 41 - 55, ISSN: 0003956597 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2018235785A1 (ja) * | 2017-06-20 | 2018-12-27 | 塩野義製薬株式会社 | Mgat2阻害活性を有するジヒドロピリドン誘導体 |
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