JP2017508795A5

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Publication number: JP2017508795A5
Application number: JP2016573682A
Authority: JP
Filing date: 2015-03-05
Publication date: 2018-03-22
Anticipated expiration: 2035-03-05

Claims

式（Ｉ）：

［式中：
環Ａは、独立して、炭素原子と、Ｎ、ＮＲ^ｅ、ＯおよびＳより選択される１−４個のヘテロ原子とを含む５〜６員のヘテロアリールであり；ここで該ヘテロアリールは、０−１個のＲ^６および０−２個のＲ^７で置換され；
Ｒ^１は、−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｃ_３−６炭素環（該環は０−２個のＲ^ｂと、０−２個のＲ^ｇで置換される）、−（ＣＨ_２）_ｍ−５〜６員のヘテロアリール（該ヘテロアリールは炭素原子と、Ｎ、ＮＲ^ｅ、ＯおよびＳより選択される１−４個のヘテロ原子とを含み、０−１個のＲ^ｂおよび０−２個のＲ^ｇで置換される）、およびＣ_１−１２炭化水素鎖（該炭化水素鎖は０−３個のＲ^ａで置換され、直鎖または分岐鎖であってもよく、飽和であっても不飽和であってもよい）より独立して選択され；
Ｒ^２は、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−４シクロアルキル、およびＣ_１−４ハロアルキルより独立して選択され；
Ｒ^３は、Ｈ、Ｆ、Ｃ_１−４アルキル、およびＣＮより独立して選択され；
Ｒ^４は、Ｈ、Ｆ、およびＣ_１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ^３とＲ^４は、それらが結合する炭素原子と合わさって、３ないし６員の炭素環を形成してもよく；
Ｒ^５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｒ^ｃ、ＮＨ_２、−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｘ）_ｔ−（ＣＨ_２）_ｍＲ^ｃ、−ＣＯＮＨ（Ｃ_１−６アルキル）、および−ＮＨＣＯＸ_１ＳＯ_２Ｒ^ｉより独立して選択され；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＣＯＮＨ、およびＮＨＣＯからなる群より独立して選択され；
Ｘ_１は、独立して、Ｃ_１−４アルキルまたはＣ_３−４シクロアルキルで所望により置換されてもよいＣ_１−４炭化水素鎖であり、；
Ｒ^６は、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル（０−２個のＲ^ｈで置換される）、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４ハロアルコキシ、ＣＯ（Ｃ_１−４アルキル）、−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｃ_３−６シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＲ^ｆＲ^ｉ、ＣＮ、ＯＲ^ｉ、ＳＲ^ｉ、および４〜６員のヘテロ環（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ^ｅ、ＯおよびＳより選択される１−４個のヘテロ原子とを含む）より独立して選択され；
Ｒ^７は、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４ハロアルキル、およびＣ_１−４ハロアルコキシより独立して選択され；
あるいはまた、Ｒ^６とＲ^７は、それらが結合する炭素原子と一緒に合わさって、５〜６員の炭素環式環、あるいは５〜６員のヘテロ環式環（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ^ｅ、ＯおよびＳより選択される１−３個のヘテロ原子とを含む）を形成し；ここで該ヘテロ環は０−２個のＲ^ｇで置換され；
Ｒ^ａは、各々、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、ＣＯＯＨ、および−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒ^ｃより独立して選択され；
Ｒ^ｂは、各々、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_１−１０アルコキシ、Ｃ_１−１０ハロアルキル、Ｃ_１−１０ハロアルコキシ、Ｃ_１−１０アルキルチオ、Ｃ_１−１０ハロアルキルチオ、Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＯＮＨ（Ｃ_４−２０アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ_４−２０ハロアルキル）、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｓＯ（Ｃ_１−６アルキル）、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｓＯ（Ｃ_１−６ハロアルキル）、Ｒ^ｃ、および−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｏ）_ｔ−（ＣＨ_２）_ｍＲ^ｃより独立して選択され；
Ｒ^ｃは、各々、Ｃ_３−６シクロアルキル（０−２個のＲ^ｄで置換される）、Ｃ_３−６シクロアルケニル（０−２個のＲ^ｄで置換される）、−（ＣＨ_２）_ｍ−フェニル（フェニルは０−３個のＲ^ｄで置換される）、および５〜６員のヘテロ環（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ^ｅ、ＯおよびＳより選択される１−４個のヘテロ原子とを含む）より独立して選択され；ここで該ヘテロ環は０−２個のＲ^ｄで置換され；
Ｒ^ｄは、各々、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４ハロアルコキシ、テトラゾリル、ＯＢｎ、およびフェニルより独立して選択され；
Ｒ^ｅは、各々、Ｈ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_３−６炭素環、ＣＯ（Ｃ_１−４アルキル）、およびＣＯＢｎより独立して選択され；
Ｒ^ｆは、各々、ＨおよびＣ_１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ^ｇは、各々、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４ハロアルキル、およびＣ_１−４ハロアルコキシより独立して選択され；
Ｒ^ｈは、各々、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４ハロアルキル、およびＣ_１−４ハロアルコキシより独立して選択され；
Ｒ^ｉは、各々、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−４シクロアルキルおよびフェニルからなる群より独立して選択され；
ｎは、各々独立して、０または１であり；
ｍは、各々独立して、０、１、２、３または４であり；
ｓは、各々独立して、１、２または３であり；および
ｔは、各々独立して、０または１である］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、多形体、溶媒和物または水和物。
Ｒ^１が、Ｃ_３−６炭素環（０−２個のＲ^ｂと、０−２個のＲ^ｇで置換される）、５〜６員のヘテロアリール（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ^ｅ、ＯおよびＳより選択される１−４個のヘテロ原子とを含み；０−１個のＲ^ｂおよび０−２個のＲ^ｇで置換される）、およびＣ_１−１２炭化水素鎖（該炭化水素鎖は０−１個のＲ^ａで置換され、直鎖または分岐鎖であってもよく、飽和であっても不飽和であってもよい）より独立して選択され；
Ｒ^３が、Ｈ、Ｆ、Ｃ_１−４アルキル、およびＣＮより独立して選択され；
Ｒ^４が、Ｈ、Ｆ、およびＣ_１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ^ｂが、各々、ハロゲン、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_１−１０アルコキシ、Ｃ_１−１０ハロアルキル、Ｃ_１−１０ハロアルコキシ、Ｃ_１−１０アルキルチオ、Ｃ_１−１０ハロアルキルチオ、Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＯＮＨ（Ｃ_４−２０アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ_４−２０ハロアルキル）、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｓＯ（Ｃ_１−６アルキル）、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｓＯ（Ｃ_１−６ハロアルキル）、Ｒ^ｃ、および−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｏ）_ｔ−（ＣＨ_２）_ｍＲ^ｃより独立して選択され；および
Ｒ^ｄが、各々、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４ハロアルコキシ、テトラゾリル、ＯＢｎ、およびフェニルより独立して選択される、
ところの請求項１に記載の化合物。
環Ａが、ピロリル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、およびピリミジニルより独立して選択され；ここで各環部分は０−１個のＲ^６および０−２個のＲ^７で置換され；および
あるいはまた、Ｒ^６とＲ^７は、それらが結合する炭素原子と一緒に合わさって、６員の炭素環式環を形成する、
ところの請求項１に記載の化合物。
環Ａが、

より独立して選択され；
Ｒ^１が、フェニル（１個のＲ^ｂと、０−２個のＲ^ｇで置換される）、

およびＣ_１−１２炭化水素鎖（該炭化水素鎖は０−１個のＲ^ａで置換され、直鎖または分岐鎖であってもよく、飽和であっても不飽和であってもよい）より独立して選択され；
Ｒ^２が、Ｃ_１−４アルキル、およびＣ_１−４ハロアルキルより独立して選択され；
Ｒ^３が、Ｈ、およびＦより独立して選択され；
Ｒ^４が、Ｈ、およびＦより独立して選択され；
Ｒ^５が、ＣＮ、ＮＨ_２、−ＣＯＮＨ（Ｃ_１−６アルキル）、Ｒ^ｃ、−ＣＯＮＨＳＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＨＣＯＣＨ_２ＳＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、−ＯＣＯＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、および−ＣＯＮＨＰｈ（０−１個のＲ^ｇで置換）より独立して選択され；
Ｒ^６が、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル（０−１個のＮ（Ｃ_１−４アルキル）_２で置換される）、Ｃ_１−４アルコキシ、およびＣ_３−６シクロアルキルより独立して選択され；
Ｒ^７が、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、およびＣ_１−４アルコキシより独立して選択され；
Ｒ^ａが、各々、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４ハロアルキル、およびＣ_１−４ハロアルコキシより独立して選択され；
Ｒ^ｂが、各々、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８アルコキシ、Ｃ_１−８ハロアルキル、およびＣ_１−１０ハロアルコキシより独立して選択され；
Ｒ^ｃが、炭素原子と、Ｎ、ＮＲ^ｅ、ＯおよびＳより選択される１−４個のヘテロ原子とを含む５〜６員のヘテロ環であり；
Ｒ^ｇが、各々、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４ハロアルキル、およびＣ_１−４ハロアルコキシより独立して選択され；
ｍが、各々独立して、０、１、２または３であり；および
ｓが、各々独立して、１、２または３である、
ところの請求項１に記載の化合物。
式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）：

［式中：
Ｒ^１は

およびＣ_１−１２炭化水素鎖より独立して選択され；ここで該炭化水素鎖は直鎖または分岐鎖であっても、飽和していても、不飽和であってもよく；
Ｒ^２は、ＣＦ_３およびＣＨ_３より独立して選択され；
Ｒ^５は、ＣＮ、テトラゾリル、−ＣＯＮＨＳＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、−ＮＨＣＯＣＨ_２ＳＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、および−ＣＯＮＨ（４−Ｃ_１−４アルコキシ−Ｐｈ）より独立して選択され；
Ｒ^６はハロゲン、Ｃ_１−４アルキル（０−１個のＮ（Ｃ_１−４アルキル）_２で置換される）、Ｃ_１−４アルコキシ、およびＣ_３−６シクロアルキルより独立して選択され；
Ｒ^ｂは、−Ｏ（ＣＨ_２）_１−６ＣＦ_３、および−Ｏ（ＣＨ_２）_１−４ＣＦ_２ＣＦ_３より独立して選択され；
Ｒ^ｅは、−（ＣＨ_２）_１−６ＣＦ_３、および−（ＣＨ_２）_０−１（Ｃ_３−６シクロアルキル）より独立して選択され；および
Ｒ^ｇは、ハロゲンおよびＣ_１−４アルコキシより独立して選択される］
で示される、上記したいずれかの態様の範囲内にある、化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、多形体、溶媒和物または水和物。
Ｒ^１が

である、請求項５に記載の化合物。
例示としての実施例に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、多形体、溶媒和物または水和物より選択される、請求項１−６のいずれか一項に記載の化合物。
医薬的に許容される担体と、請求項１−７のいずれか一項に記載の化合物とを含む、医薬組成物。
ＭＧＡＴ２ＬＣＭＳアッセイを用いて、＜１μＭのｈＭＧＡＴ２ＩＣ_５０値を有する、請求項１−７のいずれか一項に記載の化合物。
ＭＧＡＴ２ＬＣＭＳアッセイを用いて、＜０.５μＭのｈＭＧＡＴ２ＩＣ_５０値を有する、請求項１−７のいずれか一項に記載の化合物。
ＭＧＡＴ２ＬＣＭＳアッセイを用いて、＜０.１μＭのｈＭＧＡＴ２ＩＣ_５０値を有する、請求項１−７のいずれか一項に記載の化合物。
請求項１−７のいずれか一項に記載の化合物を含み、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ４）阻害剤をさらに含む、医薬組成物。
ＭＧＡＴ２の活性に伴う疾患または障害を治療するための、請求項８に記載の医薬組成物。
糖尿病、高血糖症、耐糖能異常、妊娠性糖尿病、インスリン耐性、高インスリン血症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を含む非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、網膜症、神経障害、腎障害、創傷治癒の遅れ、アテローム性動脈硬化症およびその続発症、異常性心機能、心筋虚血、卒中、代謝症候群、高血圧、肥満、脂質異常、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低高比重リポタンパク質（ＨＤＬ）、高低比重リポタンパク質（ＬＤＬ）、非心臓性虚血、脂質障害、および／または緑内障からなる群より選択される少なくとも１つの疾患または障害を治療するための、請求項８に記載の医薬組成物。