JP2017508794A5 - - Google Patents
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Claims (14)
- 式(I):
環Aは、独立して、フェニル、または5〜6員のヘテロアリール(炭素原子と、N、NRe、OおよびSより選択される1−4個のヘテロ原子とを含む)であり;ここで該フェニルおよびヘテロアリールは、0−1個のR6および0−2個のR7で置換され;
R1は、−(CH2)m−C3−6炭素環(該環は0−2個のRbと、0−2個のRgで置換される)、−(CH2)m−5〜6員のヘテロアリール(該ヘテロアリールは炭素原子と、N、NRe、OおよびSより選択される1−4個のヘテロ原子とを含み、0−1個のRbおよび0−2個のRgで置換される)、およびC1−12炭化水素鎖(該炭化水素鎖は0−3個のRaで置換され、直鎖または分岐鎖であってもよく、飽和であっても不飽和であってもよい)より独立して選択され;
R2は、C1−4アルキル、C3−4シクロアルキル、およびC1−4ハロアルキルより独立して選択され;
R3は、H、F、C1−4アルキル、およびCNより独立して選択され;
R4は、H、F、およびC1−4アルキルより独立して選択され;
R3とR4は、それらが結合する炭素原子と合わさって、3ないし6員の炭素環を形成してもよく;
R6は、ハロゲン、C1−6アルキル(0−2個のRhで置換される)、C1−4アルコキシ、C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルコキシ、CO(C1−4アルキル)、−(CH2)m−C3−6炭素環、−(CH2)m−NRfRi、CN、ORi、SRi、および4〜6員のヘテロ環(炭素原子と、N、NRe、OおよびSより選択される1−4個のヘテロ原子とを含む)より独立して選択され;
R7は、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4ハロアルキル、およびC1−4ハロアルコキシより独立して選択され;
あるいはまた、R6とR7は、それらが結合する炭素原子と一緒に合わさって、5〜6員の炭素環式環、あるいは5〜6員のヘテロ環式環(炭素原子と、N、NRe、OおよびSより選択される1−3個のヘテロ原子とを含む)を形成し;ここで該ヘテロ環は0−2個のRgで置換され;
Raは、各々、ハロゲン、OH、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルコキシ、N(C1−4アルキル)2、COOH、および−(CH2)n−Rcより独立して選択され;
Rbは、各々、ハロゲン、OH、C1−10アルキル、C1−10アルコキシ、C1−10ハロアルキル、C1−10ハロアルコキシ、C1−10アルキルチオ、C1−10ハロアルキルチオ、N(C1−4アルキル)2、−CONH(C4−20アルキル)、−CONH(C4−20ハロアルキル)、−O(CH2)sO(C1−6アルキル)、−O(CH2)sO(C1−6ハロアルキル)、Rc、および−(CH2)n−(O)t−(CH2)mRcより独立して選択され;
Rcは、各々、C3−6シクロアルキル(0−2個のRdで置換される)、C3−6シクロアルケニル(0−2個のRdで置換される)、−(CH2)m−フェニル(フェニルは0−3個のRdで置換される)、および5〜6員のヘテロ環(炭素原子と、N、NRe、OおよびSより選択される1−4個のヘテロ原子とを含む)より独立して選択され;ここで該ヘテロ環は0−2個のRdで置換され;
Rdは、各々、ハロゲン、OH、CN、NO2、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルコキシ、テトラゾリル、OBn、およびフェニルより独立して選択され;
Reは、各々、H、C1−8アルキル、C1−8ハロアルキル、−(CH2)n−C3−6炭素環、CO(C1−4アルキル)、およびCOBnより独立して選択され;
Rfは、各々、HおよびC1−4アルキルより独立して選択され;
Rgは、各々、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4ハロアルキル、およびC1−4ハロアルコキシより独立して選択され;
Rhは、各々、OH、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4ハロアルキル、およびC1−4ハロアルコキシより独立して選択され;
Riは、各々、C1−4アルキル、C3−4シクロアルキルおよびフェニルからなる群より独立して選択され;
nは、各々独立して、0または1であり;
mは、各々独立して、0、1、2、3または4であり;
sは、各々独立して、1、2または3であり;および
tは、各々独立して、0または1である]
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、多形体、溶媒和物または水和物。 - R1が、C3−6炭素環(0−2個のRbと、0−2個のRgで置換される)、および5〜6員のヘテロアリール(炭素原子と、N、NRe、OおよびSより選択される1−4個のヘテロ原子とを含み;0−1個のRbおよび0−2個のRgで置換される)より独立して選択され;
R3が、H、F、C1−4アルキル、およびCNより独立して選択され;
R4が、H、F、およびC1−4アルキルより独立して選択され;
Rbが、各々、ハロゲン、C1−10アルキル、C1−10アルコキシ、C1−10ハロアルキル、C1−10ハロアルコキシ、C1−10アルキルチオ、C1−10ハロアルキルチオ、N(C1−4アルキル)2、−CONH(C4−20アルキル)、−CONH(C4−20ハロアルキル)、−O(CH2)sO(C1−6アルキル)、−O(CH2)sO(C1−6ハロアルキル)、Rc、および−(CH2)n−(O)t−(CH2)mRcより独立して選択され;および
Rdが、各々、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルコキシ、テトラゾリル、OBn、およびフェニルより独立して選択される、
ところの請求項1に記載の化合物。 - 環Aが、フェニル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、およびピリミジニルより独立して選択され;ここで各環部分は0−1個のR6および0−2個のR7で置換され;および
あるいはまた、R6とR7は、それらが結合する炭素原子と一緒に合わさって、6員の炭素環式環を形成する、
ところの請求項1に記載の化合物。 - 環Aが、
R1が、フェニル(1個のRbと、0−2個のRgで置換される)、および5員のヘテロアリール(炭素原子と、N、NRe、OおよびSより選択される1−2個のヘテロ原子とを含み;0−1個のRbおよび0−2個のRgで置換される)より独立して選択され;
R2が、C1−4アルキル、およびC1−4ハロアルキルより独立して選択され;
R6が、ハロゲン、0−1個のOHを有するC1−6アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4ハロアルコキシ、CO(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)2、および−(CH2)0−1−C3−6シクロアルキルより独立して選択され;
R7が、ハロゲン、C1−4アルキル、およびC1−4アルコキシより独立して選択され;
あるいはまた、R6とR7が、それらが結合する炭素原子と一緒に合わさって、6員の炭素環式環を形成し;
Rbが、各々、ハロゲン、C1−8アルキル、C1−8アルコキシ、C1−8ハロアルキル、C1−10ハロアルコキシ、およびフェノキシより独立して選択され;
Reが、各々、C1−6アルキル、C1−8ハロアルキル、および−(CH2)n−C3−6炭素環より独立して選択され;および
Rgが、各々、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4ハロアルキル、およびC1−4ハロアルコキシより独立して選択される、
ところの請求項1に記載の化合物。 - 式(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)または(IIe):
R1が
R2がCF3およびCH3より独立して選択され;
R6がハロゲン、C1−4アルキル(0−1個のOHで置換される)、C1−4アルコキシ、C1−4ハロアルコキシ、CO(C1−4アルキル)、および−(CH2)0−1−C3−4シクロアルキルより独立して選択され;
Rbが、−(CH2)1−6CF3、−(CH2)1−4CF2CF3、−O(CH2)1−6CF3、および−O(CH2)1−4CF2CF3より独立して選択され;
Reが、各々、C1−4アルキル、−(CH2)1−6CF3、および−(CH2)0−1−C3−4シクロアルキルより独立して選択され;および
Rgが独立してハロゲンである、
ところの化合物。 - 例示としての実施例に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、多形体、溶媒和物または水和物より選択される、請求項1−6のいずれか一項に記載の化合物。
- 医薬的に許容される担体と、請求項1−7のいずれか一項に記載の化合物とを含む、医薬組成物。
- MGAT2 LCMSアッセイを用いて、<1μMのhMGAT2 IC50値を有する、請求項1−7のいずれか一項に記載の化合物。
- MGAT2 LCMSアッセイを用いて、<0.5μMのhMGAT2 IC50値を有する、請求項1−7のいずれか一項に記載の化合物。
- MGAT2 LCMSアッセイを用いて、<0.1μMのhMGAT2 IC50値を有する、請求項1−7のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1−7のいずれか一項に記載の化合物を含み、ジペプチジルペプチダーゼ−IV(DPP4)阻害剤をさらに含む、医薬組成物。
- MGAT2の活性に伴う疾患または障害を治療するための、請求項8に記載の医薬組成物。
- 糖尿病、高血糖症、耐糖能異常、妊娠性糖尿病、インスリン耐性、高インスリン血症、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)を含む非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)、網膜症、神経障害、腎障害、創傷治癒の遅れ、アテローム性動脈硬化症およびその続発症、異常性心機能、心筋虚血、卒中、代謝症候群、高血圧、肥満、脂質異常、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低高比重リポタンパク質(HDL)、高低比重リポタンパク質(LDL)、非心臓性虚血、脂質障害、および/または緑内障からなる群より選択される少なくとも1つの疾患または障害を治療するための、請求項8に記載の医薬組成物。
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