JP2013545791A5 - - Google Patents
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Description
本発明は、また、以下の態様であり得る。
〔1〕式I
[式中、
R 1 は、C 1-6 −アルキル、C 3-7 −シクロアルキル、C 3-7 −シクロアルキル−C 1-3 −アルキル、C 3-6 −アルケニル、C 3-6 −アルキニル、フェニル、フェニル−C 1-3 −アルキルおよびヘテロアリール−C 1-3 −アルキルからなる基R 1 −G1から選択され、
各アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基は、1つまたは複数の置換基R C で置換されていてもよく、
各シクロアルキル基において、1個のCH 2 基は、−NR N −、−O−、−S−、−SO−、−SO 2 −、−C(=O)−NR N −、−C(=O)−O−または−SO 2 −NR N −によって置き換えられていてもよく、
各フェニルおよびヘテロアリール環は、1つまたは複数の置換基L R で置換されていてもよく、
R N は、互いに独立に、H、C 1-4 −アルキル、C 1-4 −アルキル−C(=O)−およびC 1-4 −アルキル−S(=O) 2 −からなる基R N −G1から選択され、
Arは、1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル環、ピペリジン−4−イル環、ピペラジン−1−イル環、ピリジン−2−オニル環、ピラジン−2−オニル環、ピリダジン−3−オニル環、フェニル環、ならびにN、OおよびSから選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する5員または6員の芳香族複素環からなる基Ar−G1から選択され、第2の炭素環式環は、前記フェニル環または芳香族複素環に縮合していてもよく、前記第2の炭素環式環は、不飽和または芳香族であり、5員または6員であり、N、OおよびSから選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記第2の炭素環式環において、1または2個の−CH 2 −基は、−N(R N )−、−C(=O)−、−S(=O)−または−S(=O) 2 −によって置き換えられていてもよく、
前記ピリジン−2−オニル環、ピラジン−2−オニル環、ピリダジン−3−オニル環、フェニル環、芳香族複素環および/または第2の炭素環式環のそれぞれは、互いに独立に、基Tでおよび/またはL Ar から選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよく、
前記1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル、ピペリジン−4−イルおよびピペラジン−1−イル環のNは、C 1-4 −アルキル−S(=O) 2 −またはC 3-6 −シクロアルキル−S(=O) 2 −で置換されていてもよく、
Tは、F、Cl、Br、I、CN、OH、NO 2 、C 1-6 −アルキル−、C 1-6 −アルケニル−、C 1-6 −アルキニル−、C 3-6 −シクロアルキル、C 1-6 −アルキル−O−、C 3-6 −シクロアルキル−O−、C 1-6 −アルキル−S−、HO−C(=O)−、C 1-6 −アルキル−O−C(=O)−、C 1-4 −アルキル−C(=O)−、C 3-6 −シクロアルキル−C(=O)−、C 1-4 −アルキル−S(=O)−、C 1-4 −アルキル−S(=O)−C 1-4 −アルキル−、C 1-4 −アルキル−S(=O) 2 −、C 1-4 −アルキル−S(=O) 2 −C 1-4 −アルキル−、R NT1 R NT2 N−、R NT1 R NT2 N−C 1-3 −アルキル−、R NT1 R NT2 N−C(=O)−、R NT1 R NT2 N−S(=O) 2 −、R NT1 R NT2 N−C(=O)−(R N )N−、R NT1 R NT2 N−S(=O) 2 −C 1-4 −アルキル−、R NT1 R NT2 N−C(=O)−C 1-4 −アルキル−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−O−、アリールおよびヘテロアリールからなる基T−G1から選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基は、F、Cl、CN、OH、C 1-3 −アルキル、C 3-6 −シクロアルキル、C 1-3 −アルキル−O−、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから互いに独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
アリールは、フェニルまたはナフチルを示し、
ヘテロアリールは、N、OおよびSから互いに独立に選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有する5員または6員の芳香族環であり、
ヘテロシクリルは、4〜7員の不飽和または飽和の炭素環式環であり、1または2個の−CH 2 −基は、互いに独立に、NR N 、O、−C(=O)−、S、−S(=O)−もしくは−S(=O) 2 −によって置き換えられており、かつ/または−CH−基は、Nによって置き換えられており、
各アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、L Ar から互いに独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
R NT1 は、H、C 1-6 −アルキル、C 3-6 −シクロアルキル、C 1-6 −アルキル−C(=O)−、C 1-6 −アルキル−S(=O) 2 、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる基R NT1 −G1から選択され、
各アルキルおよびシクロアルキル基は、F、OH、CN、C 1-4 −アルキル、C 1-4 −アルキル−O−、R N 2 N、C 1-4 −アルキル−S(=O) 2 −、C 3-6 −シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から互いに独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
ヘテロシクリルは、F、C 1-4 −アルキル、R N 2 N、OHおよびC 1-4 −アルキル−O−から互いに独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
ヘテロシクリルは、C 4-7 −シクロアルキル環であり、1または2個の−CH 2 −基は、互いに独立に、NR N 、O、C(=O)、S、S(=O)またはS(=O) 2 によって置き換えられており、
アリールは、フェニルまたはナフチルであり、
ヘテロアリールは、N、OおよびSから互いに独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する5員または6員の芳香族環であり、
アリールおよびヘテロアリールは、1つまたは複数の置換基L Ar で置換されていてもよく、
R NT2 は、HおよびC 1-6 −アルキルからなる基R NT2 −G1から選択され、あるいは
R NT1 およびR NT2 は、連結して、C 3-5 −アルキレン基からなる基R NT1 R NT2 −G1から選択される1個の基を形成し(1または2個の−CH 2 −基は、互いに独立に、NR N 、O、C(=O)、S、S(=O)またはS(=O) 2 によって置き換えられている)
(F、C 1-4 −アルキル、(R N ) 2 N、OHおよびC 1-4 −アルキル−O−から互いに独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい)、
L R は、F、Cl、Br、CN、OH、NO 2 、C 1-4 −アルキル−、C 1-4 −アルキル−O−C(=O)−、C 1-4 −アルキル−O−、(R N ) 2 N−およびC 1-4 −アルキル−S(=O) 2 −からなる基L R −G1から選択され、各アルキル基は、1つまたは複数のF原子で置換されていてもよく、OH、C 1-3 −アルキル−O−およびCNから選択される置換基で置換されていてもよく、
L Ar は、F、Cl、Br、CN、OH、NO 2 、C 1-4 −アルキル−、C 1-4 −アルキル−O−、(R N ) 2 N−C(=O)、(R N ) 2 N−およびC 1-4 −アルキル−S(=O) 2 −からなる基L Ar −G1から選択され、各アルキル基は、F、Cl、CN、OHおよびC 1-3 −アルキル−O−から互いに独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
L P は、FおよびC 1-3 −アルキルからなる基L P −G1から選択され、アルキル基は、1つまたは複数のF原子で置換されていてもよく、
L Q は、HおよびC 1-3 −アルキルからなる基L Q −G1から選択され、
R C は、F、Cl、CN、OH、C 1-4 −アルキル−、C 1-4 −アルキル−O−、C 3-7 −シクロアルキル−O−、C 3-7 −シクロアルキル−C− 1-3 −アルキル−O−、H 2 N−、(C 1-4 −アルキル)NH−、(C 1-4 −アルキル) 2 N−、C 1-4 −アルキル−C(=O)NH−、C 1-4 −アルキル−S(=O) 2 NH−、C 1-4 −アルキル−C(=O)−、C 1-4 −アルキル−S−、C 1-4 −アルキル−S(=O)−、C 1-4 −アルキル−S(=O) 2 −、HO−C(=O)−、C 1-4 −アルキル−O−C(=O)−、H 2 N−C(=O)−、(C 1-4 −アルキル)HN−C(=O)−および(C 1-4 −アルキル) 2 N−C(=O)−からなる基R C −G1から選択され、各アルキルまたはシクロアルキル基は、1つまたは複数のF原子で置換されていてもよく、
X 1 、X 2 、X 3 は、C(R 2 )からなる基X−G1から独立に選択され、X 1 、X 2 およびX 3 からなる群の0、1または2個のメンバーは、意味Nを有し、
R 2 は、H、F、Cl、CN、OH、C 1-4 −アルキル、C 3-7 −シクロアルキル−、F 2 HC、F 3 C、C 1-4 −アルキル−O−、F 2 HC−O−、F 3 C−O−およびC 3-7 −シクロアルキル−O−からなる基R 2 −G1から選択され、
nは、0、1、2、3または4から選択される整数である]
の化合物またはその塩。
〔2〕R 1 が、C 1-6 −アルキルおよびC 3-7 −シクロアルキルからなる群から選択され、各アルキルおよびシクロアルキル基が、1つまたは複数の置換基R C で置換されていてもよく、各シクロアルキル基において、1個のCH 2 基が、Oによって置き換えられていてもよく、R C が前記〔1〕に記載の通りである、前記〔1〕に記載の化合物。
〔3〕Arが、フェニル環、1または2個のN原子を含有する6員の芳香族複素環、ならびにN、OおよびSから選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する5員の芳香族複素環からなる群から選択され、前記フェニル環または芳香族複素環が、基Tで置換されており、前記フェニル環および香族複素環が、L Ar から互いに独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、TおよびL Ar が、前記〔1〕に記載の通りである、前記〔1〕または〔2〕に記載の化合物。
〔4〕Arが、フェニル環、およびN、OまたはSから選択される1または2個のヘテロ原子を含有する5員または6員の芳香族複素環からなる群から選択され、第2の炭素環式環が、前記フェニル環または前記芳香族複素環に縮合しており、前記第2の炭素環式環は、不飽和または芳香族であり、5員または6員であり、N、OおよびSから選択される1または2個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記第2の炭素環式環において、1または2個の−CH 2 −基が、−N(R N )−、−C(=O)−、−S(=O)−または−S(=O) 2 −によって置き換えられていてもよく、
前記フェニル環、芳香族複素環および第2の炭素環式環のそれぞれが、L Ar から互いに独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
基Arが、基Tで置換されていてもよく、
TおよびL Ar が、前記〔1〕に記載の通りである、
前記〔1〕または〔2〕に記載の化合物。
〔5〕Tが、CN、C 1-4 −アルキル−S(=O) 2 −、R NT1 R NT2 N−S(=O) 2 −、R NT1 R NT2 N−C(=O)−、C 1-4 −アルキル−S(=O) 2 −(R N )N−およびR NT1 R NT2 N−からなる群から選択され、R NT1 、R NT2 およびR N が、前記〔1〕に記載の通りである、前記〔1〕、2、3または4に記載の化合物。
〔6〕R 1 が、イソプロピル、tert−ブチル、1−メチル−シクロプロピルまたはシクロブチルであり、
Arが、
F、CN、−O−CH 3 、
CN、−SO 2 −CH 3 、−NH−CH 2 CN、−NH(CH 2 CH(OH)CH 3 )、−NH(CH 2 CH 2 CH(OH)CH 3 )、−N(CH 3 )(SO 2 CH 3 )、−CO−NH−CH 2 CN、−CO−N(CH 3 )(CH 2 CN)、−CO−N(CH 3 )(CH 2 CH 2 (OH))、−CO−NH(CH 2 CH(OH)CH 3 )、−CO−NH(CH 2 CH 2 CH(OH)CH 3 )、−CO−NH[CH 2 CH 2 C(OH)(CH 3 ) 2 ]、−CO−NH(CH 2 C(CH 3 ) 2 CH 2 OH)、−CO−N(CH 3 )(CH 2 CH 2 OCH 3 )、
で置換されていてもよいCH 3 、
OH、CH 3 、NH 2 、−NH(C 1-2 −アルキル)、−NH−CH 2 CN、−N(CH 3 )(CH 2 CN)、−N(CH 3 )(CH 2 CH 2 (OH))、−NH(CH 2 CH(OH)CH 3 )、−NH(CH 2 CH 2 CH(OH)CH 3 )、−NH[CH 2 CH 2 C(OH)(CH 3 ) 2 ]、−NH(CH 2 C(CH 3 ) 2 CH 2 OH)、−N(CH 3 )(CH 2 CH 2 OCH 3 )、
で置換されている−CO−、
CH 3 で置換されている−SO−、
C 1-3 −アルキル、−NH 2 または−NH(CH 3 )で置換されている−SO 2 −、および
−CO−CH 3 または−SO 2 −CH 3 で置換されている−NH−
から独立に選択される1つまたは2つの置換基で置換されているフェニル;
F、Br、CN、CH 3 、CF 3 、−CH 2 −SO 2 −CH 3 、−O−CH 3 、−CO−OCH 3 、−CO−NH 2 、−CO−NH(CH 3 )、−SO 2 −CH 3 および−NH−CO−CH 3 から独立に選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよいピリジニル;
CN、−O−CH 3 で置換されていてもよいピリミジニル;
2つのCH 3 で置換されているイソオキサゾリル;
1つまたは2つのCH 3 で置換されているピラゾリル;
CH 3 で置換されていてもよいイミダゾリル;
CNまたは−CO−OCH 3 で置換されているチオフェニル;
CH 3 で置換されているインダゾリル;
−O−CH 3 または−NH−CO−CH 3 で置換されていてもよいピリダジニル;
CH 3 、−NH−CO−CH 3 または−NH−CO−C(CH 3 ) 3 で置換されていてもよいチアゾリル;
オキサゾリル、ピラジニル;
1−メタンスルホニル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジニル、1−メタンスルホニル−ピペリジニル、4−(N−メタンスルホニル−N−メチル−アミノ)−ピペリジニル、1−(C 1-3 −アルキルスルホニル)−ピペラジニル、1−シクロプロパンスルホニル−ピペラジニル;
1−メチル−ピリジン−2−オニルまたはピラジン−2−オニル
から選択される基であり、
L Q が、HまたはCH 3 であり、
X 1 、X 2 、X 3 が、CHおよびNから独立に選択され、ただし、X 1 、X 2 およびX 3 の少なくとも1員が、CHであり、
nが0である、
前記〔1〕に記載の化合物またはその塩。
〔7〕前記〔1〕から〔6〕の1項または複数項に記載の化合物の、薬学的に許容される塩。
〔8〕前記〔1〕から〔6〕の1項もしくは複数項に記載の1種もしくは複数の化合物、またはその1種もしくは複数の薬学的に許容される塩を、1種または複数の不活性な担体および/または希釈剤と一緒に含んでいてもよい、医薬組成物。
〔9〕Gタンパク質共役受容体GPR119の活性化によって媒介される疾患または状態の治療を必要としている患者の疾患または状態を治療する方法であって、前記〔1〕から〔6〕の1項もしくは複数項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩が患者に投与されることを特徴とする、方法。
〔10〕前記〔1〕から〔6〕の1項もしくは複数項に記載の1種もしくは複数の化合物、または1種もしくは複数の薬学的に許容されるその塩、および1種または複数の追加の治療剤を、1種または複数の不活性な担体および/または希釈剤と一緒に含んでいてもよい、医薬組成物。
〔1〕式I
[式中、
R 1 は、C 1-6 −アルキル、C 3-7 −シクロアルキル、C 3-7 −シクロアルキル−C 1-3 −アルキル、C 3-6 −アルケニル、C 3-6 −アルキニル、フェニル、フェニル−C 1-3 −アルキルおよびヘテロアリール−C 1-3 −アルキルからなる基R 1 −G1から選択され、
各アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基は、1つまたは複数の置換基R C で置換されていてもよく、
各シクロアルキル基において、1個のCH 2 基は、−NR N −、−O−、−S−、−SO−、−SO 2 −、−C(=O)−NR N −、−C(=O)−O−または−SO 2 −NR N −によって置き換えられていてもよく、
各フェニルおよびヘテロアリール環は、1つまたは複数の置換基L R で置換されていてもよく、
R N は、互いに独立に、H、C 1-4 −アルキル、C 1-4 −アルキル−C(=O)−およびC 1-4 −アルキル−S(=O) 2 −からなる基R N −G1から選択され、
Arは、1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル環、ピペリジン−4−イル環、ピペラジン−1−イル環、ピリジン−2−オニル環、ピラジン−2−オニル環、ピリダジン−3−オニル環、フェニル環、ならびにN、OおよびSから選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する5員または6員の芳香族複素環からなる基Ar−G1から選択され、第2の炭素環式環は、前記フェニル環または芳香族複素環に縮合していてもよく、前記第2の炭素環式環は、不飽和または芳香族であり、5員または6員であり、N、OおよびSから選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記第2の炭素環式環において、1または2個の−CH 2 −基は、−N(R N )−、−C(=O)−、−S(=O)−または−S(=O) 2 −によって置き換えられていてもよく、
前記ピリジン−2−オニル環、ピラジン−2−オニル環、ピリダジン−3−オニル環、フェニル環、芳香族複素環および/または第2の炭素環式環のそれぞれは、互いに独立に、基Tでおよび/またはL Ar から選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよく、
前記1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル、ピペリジン−4−イルおよびピペラジン−1−イル環のNは、C 1-4 −アルキル−S(=O) 2 −またはC 3-6 −シクロアルキル−S(=O) 2 −で置換されていてもよく、
Tは、F、Cl、Br、I、CN、OH、NO 2 、C 1-6 −アルキル−、C 1-6 −アルケニル−、C 1-6 −アルキニル−、C 3-6 −シクロアルキル、C 1-6 −アルキル−O−、C 3-6 −シクロアルキル−O−、C 1-6 −アルキル−S−、HO−C(=O)−、C 1-6 −アルキル−O−C(=O)−、C 1-4 −アルキル−C(=O)−、C 3-6 −シクロアルキル−C(=O)−、C 1-4 −アルキル−S(=O)−、C 1-4 −アルキル−S(=O)−C 1-4 −アルキル−、C 1-4 −アルキル−S(=O) 2 −、C 1-4 −アルキル−S(=O) 2 −C 1-4 −アルキル−、R NT1 R NT2 N−、R NT1 R NT2 N−C 1-3 −アルキル−、R NT1 R NT2 N−C(=O)−、R NT1 R NT2 N−S(=O) 2 −、R NT1 R NT2 N−C(=O)−(R N )N−、R NT1 R NT2 N−S(=O) 2 −C 1-4 −アルキル−、R NT1 R NT2 N−C(=O)−C 1-4 −アルキル−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−O−、アリールおよびヘテロアリールからなる基T−G1から選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基は、F、Cl、CN、OH、C 1-3 −アルキル、C 3-6 −シクロアルキル、C 1-3 −アルキル−O−、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから互いに独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
アリールは、フェニルまたはナフチルを示し、
ヘテロアリールは、N、OおよびSから互いに独立に選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有する5員または6員の芳香族環であり、
ヘテロシクリルは、4〜7員の不飽和または飽和の炭素環式環であり、1または2個の−CH 2 −基は、互いに独立に、NR N 、O、−C(=O)−、S、−S(=O)−もしくは−S(=O) 2 −によって置き換えられており、かつ/または−CH−基は、Nによって置き換えられており、
各アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、L Ar から互いに独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
R NT1 は、H、C 1-6 −アルキル、C 3-6 −シクロアルキル、C 1-6 −アルキル−C(=O)−、C 1-6 −アルキル−S(=O) 2 、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる基R NT1 −G1から選択され、
各アルキルおよびシクロアルキル基は、F、OH、CN、C 1-4 −アルキル、C 1-4 −アルキル−O−、R N 2 N、C 1-4 −アルキル−S(=O) 2 −、C 3-6 −シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から互いに独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
ヘテロシクリルは、F、C 1-4 −アルキル、R N 2 N、OHおよびC 1-4 −アルキル−O−から互いに独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
ヘテロシクリルは、C 4-7 −シクロアルキル環であり、1または2個の−CH 2 −基は、互いに独立に、NR N 、O、C(=O)、S、S(=O)またはS(=O) 2 によって置き換えられており、
アリールは、フェニルまたはナフチルであり、
ヘテロアリールは、N、OおよびSから互いに独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する5員または6員の芳香族環であり、
アリールおよびヘテロアリールは、1つまたは複数の置換基L Ar で置換されていてもよく、
R NT2 は、HおよびC 1-6 −アルキルからなる基R NT2 −G1から選択され、あるいは
R NT1 およびR NT2 は、連結して、C 3-5 −アルキレン基からなる基R NT1 R NT2 −G1から選択される1個の基を形成し(1または2個の−CH 2 −基は、互いに独立に、NR N 、O、C(=O)、S、S(=O)またはS(=O) 2 によって置き換えられている)
(F、C 1-4 −アルキル、(R N ) 2 N、OHおよびC 1-4 −アルキル−O−から互いに独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい)、
L R は、F、Cl、Br、CN、OH、NO 2 、C 1-4 −アルキル−、C 1-4 −アルキル−O−C(=O)−、C 1-4 −アルキル−O−、(R N ) 2 N−およびC 1-4 −アルキル−S(=O) 2 −からなる基L R −G1から選択され、各アルキル基は、1つまたは複数のF原子で置換されていてもよく、OH、C 1-3 −アルキル−O−およびCNから選択される置換基で置換されていてもよく、
L Ar は、F、Cl、Br、CN、OH、NO 2 、C 1-4 −アルキル−、C 1-4 −アルキル−O−、(R N ) 2 N−C(=O)、(R N ) 2 N−およびC 1-4 −アルキル−S(=O) 2 −からなる基L Ar −G1から選択され、各アルキル基は、F、Cl、CN、OHおよびC 1-3 −アルキル−O−から互いに独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
L P は、FおよびC 1-3 −アルキルからなる基L P −G1から選択され、アルキル基は、1つまたは複数のF原子で置換されていてもよく、
L Q は、HおよびC 1-3 −アルキルからなる基L Q −G1から選択され、
R C は、F、Cl、CN、OH、C 1-4 −アルキル−、C 1-4 −アルキル−O−、C 3-7 −シクロアルキル−O−、C 3-7 −シクロアルキル−C− 1-3 −アルキル−O−、H 2 N−、(C 1-4 −アルキル)NH−、(C 1-4 −アルキル) 2 N−、C 1-4 −アルキル−C(=O)NH−、C 1-4 −アルキル−S(=O) 2 NH−、C 1-4 −アルキル−C(=O)−、C 1-4 −アルキル−S−、C 1-4 −アルキル−S(=O)−、C 1-4 −アルキル−S(=O) 2 −、HO−C(=O)−、C 1-4 −アルキル−O−C(=O)−、H 2 N−C(=O)−、(C 1-4 −アルキル)HN−C(=O)−および(C 1-4 −アルキル) 2 N−C(=O)−からなる基R C −G1から選択され、各アルキルまたはシクロアルキル基は、1つまたは複数のF原子で置換されていてもよく、
X 1 、X 2 、X 3 は、C(R 2 )からなる基X−G1から独立に選択され、X 1 、X 2 およびX 3 からなる群の0、1または2個のメンバーは、意味Nを有し、
R 2 は、H、F、Cl、CN、OH、C 1-4 −アルキル、C 3-7 −シクロアルキル−、F 2 HC、F 3 C、C 1-4 −アルキル−O−、F 2 HC−O−、F 3 C−O−およびC 3-7 −シクロアルキル−O−からなる基R 2 −G1から選択され、
nは、0、1、2、3または4から選択される整数である]
の化合物またはその塩。
〔2〕R 1 が、C 1-6 −アルキルおよびC 3-7 −シクロアルキルからなる群から選択され、各アルキルおよびシクロアルキル基が、1つまたは複数の置換基R C で置換されていてもよく、各シクロアルキル基において、1個のCH 2 基が、Oによって置き換えられていてもよく、R C が前記〔1〕に記載の通りである、前記〔1〕に記載の化合物。
〔3〕Arが、フェニル環、1または2個のN原子を含有する6員の芳香族複素環、ならびにN、OおよびSから選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する5員の芳香族複素環からなる群から選択され、前記フェニル環または芳香族複素環が、基Tで置換されており、前記フェニル環および香族複素環が、L Ar から互いに独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、TおよびL Ar が、前記〔1〕に記載の通りである、前記〔1〕または〔2〕に記載の化合物。
〔4〕Arが、フェニル環、およびN、OまたはSから選択される1または2個のヘテロ原子を含有する5員または6員の芳香族複素環からなる群から選択され、第2の炭素環式環が、前記フェニル環または前記芳香族複素環に縮合しており、前記第2の炭素環式環は、不飽和または芳香族であり、5員または6員であり、N、OおよびSから選択される1または2個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記第2の炭素環式環において、1または2個の−CH 2 −基が、−N(R N )−、−C(=O)−、−S(=O)−または−S(=O) 2 −によって置き換えられていてもよく、
前記フェニル環、芳香族複素環および第2の炭素環式環のそれぞれが、L Ar から互いに独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
基Arが、基Tで置換されていてもよく、
TおよびL Ar が、前記〔1〕に記載の通りである、
前記〔1〕または〔2〕に記載の化合物。
〔5〕Tが、CN、C 1-4 −アルキル−S(=O) 2 −、R NT1 R NT2 N−S(=O) 2 −、R NT1 R NT2 N−C(=O)−、C 1-4 −アルキル−S(=O) 2 −(R N )N−およびR NT1 R NT2 N−からなる群から選択され、R NT1 、R NT2 およびR N が、前記〔1〕に記載の通りである、前記〔1〕、2、3または4に記載の化合物。
〔6〕R 1 が、イソプロピル、tert−ブチル、1−メチル−シクロプロピルまたはシクロブチルであり、
Arが、
F、CN、−O−CH 3 、
CN、−SO 2 −CH 3 、−NH−CH 2 CN、−NH(CH 2 CH(OH)CH 3 )、−NH(CH 2 CH 2 CH(OH)CH 3 )、−N(CH 3 )(SO 2 CH 3 )、−CO−NH−CH 2 CN、−CO−N(CH 3 )(CH 2 CN)、−CO−N(CH 3 )(CH 2 CH 2 (OH))、−CO−NH(CH 2 CH(OH)CH 3 )、−CO−NH(CH 2 CH 2 CH(OH)CH 3 )、−CO−NH[CH 2 CH 2 C(OH)(CH 3 ) 2 ]、−CO−NH(CH 2 C(CH 3 ) 2 CH 2 OH)、−CO−N(CH 3 )(CH 2 CH 2 OCH 3 )、
で置換されていてもよいCH 3 、
OH、CH 3 、NH 2 、−NH(C 1-2 −アルキル)、−NH−CH 2 CN、−N(CH 3 )(CH 2 CN)、−N(CH 3 )(CH 2 CH 2 (OH))、−NH(CH 2 CH(OH)CH 3 )、−NH(CH 2 CH 2 CH(OH)CH 3 )、−NH[CH 2 CH 2 C(OH)(CH 3 ) 2 ]、−NH(CH 2 C(CH 3 ) 2 CH 2 OH)、−N(CH 3 )(CH 2 CH 2 OCH 3 )、
で置換されている−CO−、
CH 3 で置換されている−SO−、
C 1-3 −アルキル、−NH 2 または−NH(CH 3 )で置換されている−SO 2 −、および
−CO−CH 3 または−SO 2 −CH 3 で置換されている−NH−
から独立に選択される1つまたは2つの置換基で置換されているフェニル;
F、Br、CN、CH 3 、CF 3 、−CH 2 −SO 2 −CH 3 、−O−CH 3 、−CO−OCH 3 、−CO−NH 2 、−CO−NH(CH 3 )、−SO 2 −CH 3 および−NH−CO−CH 3 から独立に選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよいピリジニル;
CN、−O−CH 3 で置換されていてもよいピリミジニル;
2つのCH 3 で置換されているイソオキサゾリル;
1つまたは2つのCH 3 で置換されているピラゾリル;
CH 3 で置換されていてもよいイミダゾリル;
CNまたは−CO−OCH 3 で置換されているチオフェニル;
CH 3 で置換されているインダゾリル;
−O−CH 3 または−NH−CO−CH 3 で置換されていてもよいピリダジニル;
CH 3 、−NH−CO−CH 3 または−NH−CO−C(CH 3 ) 3 で置換されていてもよいチアゾリル;
オキサゾリル、ピラジニル;
1−メタンスルホニル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジニル、1−メタンスルホニル−ピペリジニル、4−(N−メタンスルホニル−N−メチル−アミノ)−ピペリジニル、1−(C 1-3 −アルキルスルホニル)−ピペラジニル、1−シクロプロパンスルホニル−ピペラジニル;
1−メチル−ピリジン−2−オニルまたはピラジン−2−オニル
から選択される基であり、
L Q が、HまたはCH 3 であり、
X 1 、X 2 、X 3 が、CHおよびNから独立に選択され、ただし、X 1 、X 2 およびX 3 の少なくとも1員が、CHであり、
nが0である、
前記〔1〕に記載の化合物またはその塩。
〔7〕前記〔1〕から〔6〕の1項または複数項に記載の化合物の、薬学的に許容される塩。
〔8〕前記〔1〕から〔6〕の1項もしくは複数項に記載の1種もしくは複数の化合物、またはその1種もしくは複数の薬学的に許容される塩を、1種または複数の不活性な担体および/または希釈剤と一緒に含んでいてもよい、医薬組成物。
〔9〕Gタンパク質共役受容体GPR119の活性化によって媒介される疾患または状態の治療を必要としている患者の疾患または状態を治療する方法であって、前記〔1〕から〔6〕の1項もしくは複数項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩が患者に投与されることを特徴とする、方法。
〔10〕前記〔1〕から〔6〕の1項もしくは複数項に記載の1種もしくは複数の化合物、または1種もしくは複数の薬学的に許容されるその塩、および1種または複数の追加の治療剤を、1種または複数の不活性な担体および/または希釈剤と一緒に含んでいてもよい、医薬組成物。
Claims (10)
- 式I
R1は、C1-6−アルキル、C3-7−シクロアルキル、C3-7−シクロアルキル−C1-3−アルキル、C3-6−アルケニル、C3-6−アルキニル、フェニル、フェニル−C1-3−アルキルおよびヘテロアリール−C1-3−アルキルからなる基R1−G1から選択され、
各アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基は、1つまたは複数の置換基RCで置換されていてもよく、
各シクロアルキル基において、1個のCH2基は、−NRN−、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−C(=O)−NRN−、−C(=O)−O−または−SO2−NRN−によって置き換えられていてもよく、
各フェニルおよびヘテロアリール環は、1つまたは複数の置換基LRで置換されていてもよく、
RNは、互いに独立に、H、C1-4−アルキル、C1-4−アルキル−C(=O)−およびC1-4−アルキル−S(=O)2−からなる基RN−G1から選択され、
Arは、1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル環、ピペリジン−4−イル環、ピペラジン−1−イル環、ピリジン−2−オニル環、ピラジン−2−オニル環、ピリダジン−3−オニル環、フェニル環、ならびにN、OおよびSから選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する5員または6員の芳香族複素環からなる基Ar−G1から選択され、第2の炭素環式環は、前記フェニル環または芳香族複素環に縮合していてもよく、前記第2の炭素環式環は、不飽和または芳香族であり、5員または6員であり、N、OおよびSから選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記第2の炭素環式環において、1または2個の−CH2−基は、−N(RN)−、−C(=O)−、−S(=O)−または−S(=O)2−によって置き換えられていてもよく、
前記ピリジン−2−オニル環、ピラジン−2−オニル環、ピリダジン−3−オニル環、フェニル環、芳香族複素環および/または第2の炭素環式環のそれぞれは、互いに独立に、基Tでおよび/またはLArから選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよく、
前記1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル、ピペリジン−4−イルおよびピペラジン−1−イル環のNは、C1-4−アルキル−S(=O)2−またはC3-6−シクロアルキル−S(=O)2−で置換されていてもよく、
Tは、F、Cl、Br、I、CN、OH、NO2、C1-6−アルキル−、C1-6−アルケニル−、C1-6−アルキニル−、C3-6−シクロアルキル、C1-6−アルキル−O−、C3-6−シクロアルキル−O−、C1-6−アルキル−S−、HO−C(=O)−、C1-6−アルキル−O−C(=O)−、C1-4−アルキル−C(=O)−、C3-6−シクロアルキル−C(=O)−、C1-4−アルキル−S(=O)−、C1-4−アルキル−S(=O)−C1-4−アルキル−、C1-4−アルキル−S(=O)2−、C1-4−アルキル−S(=O)2−C1-4−アルキル−、RNT1RNT2N−、RNT1RNT2N−C1-3−アルキル−、RNT1RNT2N−C(=O)−、RNT1RNT2N−S(=O)2−、RNT1RNT2N−C(=O)−(RN)N−、RNT1RNT2N−S(=O)2−C1-4−アルキル−、RNT1RNT2N−C(=O)−C1-4−アルキル−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−O−、アリールおよびヘテロアリールからなる基T−G1から選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基は、F、Cl、CN、OH、C1-3−アルキル、C3-6−シクロアルキル、C1-3−アルキル−O−、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから互いに独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
アリールは、フェニルまたはナフチルを示し、
ヘテロアリールは、N、OおよびSから互いに独立に選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有する5員または6員の芳香族環であり、
ヘテロシクリルは、4〜7員の不飽和または飽和の炭素環式環であり、1または2個の−CH2−基は、互いに独立に、NRN、O、−C(=O)−、S、−S(=O)−もしくは−S(=O)2−によって置き換えられており、かつ/または−CH−基は、Nによって置き換えられており、
各アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、LArから互いに独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
RNT1は、H、C1-6−アルキル、C3-6−シクロアルキル、C1-6−アルキル−C(=O)−、C1-6−アルキル−S(=O)2、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる基RNT1−G1から選択され、
各アルキルおよびシクロアルキル基は、F、OH、CN、C1-4−アルキル、C1-4−アルキル−O−、RN 2N、C1-4−アルキル−S(=O)2−、C3-6−シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から互いに独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
ヘテロシクリルは、F、C1-4−アルキル、RN 2N、OHおよびC1-4−アルキル−O−から互いに独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
ヘテロシクリルは、C4-7−シクロアルキル環であり、1または2個の−CH2−基は、互いに独立に、NRN、O、C(=O)、S、S(=O)またはS(=O)2によって置き換えられており、
アリールは、フェニルまたはナフチルであり、
ヘテロアリールは、N、OおよびSから互いに独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する5員または6員の芳香族環であり、
アリールおよびヘテロアリールは、1つまたは複数の置換基LArで置換されていてもよく、
RNT2は、HおよびC1-6−アルキルからなる基RNT2−G1から選択され、あるいは
RNT1およびRNT2は、連結して、C3-5−アルキレン基からなる基RNT1RNT2−G1から選択される1個の基を形成し(1または2個の−CH2−基は、互いに独立に、NRN、O、C(=O)、S、S(=O)またはS(=O)2によって置き換えられている)
(F、C1-4−アルキル、(RN)2N、OHおよびC1-4−アルキル−O−から互いに独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい)、
LRは、F、Cl、Br、CN、OH、NO2、C1-4−アルキル−、C1-4−アルキル−O−C(=O)−、C1-4−アルキル−O−、(RN)2N−およびC1-4−アルキル−S(=O)2−からなる基LR−G1から選択され、各アルキル基は、1つまたは複数のF原子で置換されていてもよく、OH、C1-3−アルキル−O−およびCNから選択される置換基で置換されていてもよく、
LArは、F、Cl、Br、CN、OH、NO2、C1-4−アルキル−、C1-4−アルキル−O−、(RN)2N−C(=O)、(RN)2N−およびC1-4−アルキル−S(=O)2−からなる基LAr−G1から選択され、各アルキル基は、F、Cl、CN、OHおよびC1-3−アルキル−O−から互いに独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
LPは、FおよびC1-3−アルキルからなる基LP−G1から選択され、アルキル基は、1つまたは複数のF原子で置換されていてもよく、
LQは、HおよびC1-3−アルキルからなる基LQ−G1から選択され、
RCは、F、Cl、CN、OH、C1-4−アルキル−、C1-4−アルキル−O−、C3-7−シクロアルキル−O−、C3-7−シクロアルキル−C−1-3−アルキル−O−、H2N−、(C1-4−アルキル)NH−、(C1-4−アルキル)2N−、C1-4−アルキル−C(=O)NH−、C1-4−アルキル−S(=O)2NH−、C1-4−アルキル−C(=O)−、C1-4−アルキル−S−、C1-4−アルキル−S(=O)−、C1-4−アルキル−S(=O)2−、HO−C(=O)−、C1-4−アルキル−O−C(=O)−、H2N−C(=O)−、(C1-4−アルキル)HN−C(=O)−および(C1-4−アルキル)2N−C(=O)−からなる基RC−G1から選択され、各アルキルまたはシクロアルキル基は、1つまたは複数のF原子で置換されていてもよく、
X1、X2、X3は、C(R2)からなる基X−G1から独立に選択され、X1、X2およびX3からなる群の0、1または2個のメンバーは、意味Nを有し、
R2は、H、F、Cl、CN、OH、C1-4−アルキル、C3-7−シクロアルキル−、F2HC、F3C、C1-4−アルキル−O−、F2HC−O−、F3C−O−およびC3-7−シクロアルキル−O−からなる基R2−G1から選択され、
nは、0、1、2、3または4から選択される整数である]
の化合物またはその塩。 - R1が、C1-6−アルキルおよびC3-7−シクロアルキルからなる群から選択され、各アルキルおよびシクロアルキル基が、1つまたは複数の置換基RCで置換されていてもよく、各シクロアルキル基において、1個のCH2基が、Oによって置き換えられていてもよく、RCが請求項1に記載の通りである、請求項1に記載の化合物。
- Arが、フェニル環、1または2個のN原子を含有する6員の芳香族複素環、ならびにN、OおよびSから選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する5員の芳香族複素環からなる群から選択され、前記フェニル環または芳香族複素環が、基Tで置換されており、前記フェニル環および香族複素環が、LArから互いに独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、TおよびLArが、請求項1に記載の通りである、請求項1または2に記載の化合物。
- Arが、フェニル環、およびN、OまたはSから選択される1または2個のヘテロ原子を含有する5員または6員の芳香族複素環からなる群から選択され、第2の炭素環式環が、前記フェニル環または前記芳香族複素環に縮合しており、前記第2の炭素環式環は、不飽和または芳香族であり、5員または6員であり、N、OおよびSから選択される1または2個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記第2の炭素環式環において、1または2個の−CH2−基が、−N(RN)−、−C(=O)−、−S(=O)−または−S(=O)2−によって置き換えられていてもよく、
前記フェニル環、芳香族複素環および第2の炭素環式環のそれぞれが、LArから互いに独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
基Arが、基Tで置換されていてもよく、
TおよびLArが、請求項1に記載の通りである、
請求項1または2に記載の化合物。 - Tが、CN、C1-4−アルキル−S(=O)2−、RNT1RNT2N−S(=O)2−、RNT1RNT2N−C(=O)−、C1-4−アルキル−S(=O)2−(RN)N−およびRNT1RNT2N−からなる群から選択され、RNT1、RNT2およびRNが、請求項1に記載の通りである、請求項1、2、3または4に記載の化合物。
- R1が、イソプロピル、tert−ブチル、1−メチル−シクロプロピルまたはシクロブチルであり、
Arが、
F、CN、−O−CH3 ;
CN、−SO2−CH3、−NH−CH2CN、−NH(CH2CH(OH)CH3)、−NH(CH2CH2CH(OH)CH3)、−N(CH3)(SO2CH3)、−CO−NH−CH2CN、−CO−N(CH3)(CH2CN)、−CO−N(CH3)(CH2CH2(OH))、−CO−NH(CH2CH(OH)CH3)、−CO−NH(CH2CH2CH(OH)CH3)、−CO−NH[CH2CH2C(OH)(CH3)2]、−CO−NH(CH2C(CH3)2CH2OH)、−CO−N(CH3)(CH2CH2OCH3)、
OH、CH3、NH2、−NH(C1-2−アルキル)、−NH−CH2CN、−N(CH3)(CH2CN)、−N(CH3)(CH2CH2(OH))、−NH(CH2CH(OH)CH3)、−NH(CH2CH2CH(OH)CH3)、−NH[CH2CH2C(OH)(CH3)2]、−NH(CH2C(CH3)2CH2OH)、−N(CH3)(CH2CH2OCH3)、
CH3で置換されている−SO−;
C1-3−アルキル、−NH2または−NH(CH3)で置換されている−SO2−;および
−CO−CH3または−SO2−CH3で置換されている−NH−;
から独立に選択される1つまたは2つの置換基で置換されているフェニル;
F、Br、CN、CH3、CF3、−CH2−SO2−CH3、−O−CH3、−CO−OCH3、−CO−NH2、−CO−NH(CH3)、−SO2−CH3および−NH−CO−CH3から独立に選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよいピリジニル;
CN、−O−CH3で置換されていてもよいピリミジニル;
2つのCH3で置換されているイソオキサゾリル;
1つまたは2つのCH3で置換されているピラゾリル;
CH3で置換されていてもよいイミダゾリル;
CNまたは−CO−OCH3で置換されているチオフェニル;
CH3で置換されているインダゾリル;
−O−CH3または−NH−CO−CH3で置換されていてもよいピリダジニル;
CH3、−NH−CO−CH3または−NH−CO−C(CH3)3で置換されていてもよいチアゾリル;
オキサゾリル、ピラジニル;
1−メタンスルホニル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジニル、1−メタンスルホニル−ピペリジニル、4−(N−メタンスルホニル−N−メチル−アミノ)−ピペリジニル、1−(C1-3−アルキルスルホニル)−ピペラジニル、1−シクロプロパンスルホニル−ピペラジニル;
1−メチル−ピリジン−2−オニルまたはピラジン−2−オニル
から選択される基であり、
LQが、HまたはCH3であり、
X1、X2、X3が、CHおよびNから独立に選択され、ただし、X1、X2およびX3の少なくとも1員が、CHであり、
nが0である、
請求項1に記載の化合物またはその塩。 - 請求項1から6のいずれか1項に記載の化合物の、薬学的に許容される塩。
- 請求項1から6のいずれか1項に記載の1種もしくは複数の化合物、またはその1種もしくは複数の薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
- Gタンパク質共役受容体GPR119の活性化によって媒介される疾患または状態の治療用である、請求項8に記載の医薬組成物。
- 1種または複数の不活性な担体および/または希釈剤を更に含む、請求項8又は9に記載の医薬組成物。
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