ES2499018T3 - Compuestos y composiciones como moduladores de la actividad de GPR119 - Google Patents

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Mihai Azimioara
Christopher Cow
Robert Epple
Songchun Jiang
Gerald Lelais
Pierre-Yves Michellys
Daniel Mutnick
Victor Nikulin
Lucas Westcott-Baker
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Abstract

Un compuesto de la Fórmula Ia:**Fórmula** en la que: Q es un radical seleccionado entre fenilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, 1,2,4-oxadiazolilo y tiazolilo; donde dicho fenilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo y tiazolilo de Q está opcionalmente sustituido con hasta 3 radicales seleccionados independientemente entre halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilo C1-6, -C(O)OR20 y -C(O)R20 halo-sustituidos; donde R20 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-6; en donde un carbono adyacente a W2 está conectado a través de un CR31 u O con un carbono de Q para formar un anillo de 5 miembros condensado con los anillos A y Q; donde R31 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-6; W1 y W2 se seleccionan independientemente entre CR21 y N; donde R21 se selecciona entre hidrógeno, ciano, alquilo C1-6, -C(O)OR25, donde R25 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-6; el anillo A puede tener hasta 2 carbonos del anillo sustituidos con un grupo seleccionado entre -C(O)-, - C(S)- y -C(>=NOR30)- y puede estar parcialmente insaturado con hasta 2 enlaces dobles; donde R30 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-6; L se selecciona entre alquileno C1-6, alquenileno C2-6, -(CH2)nO-, -NR26(CH2)n-, -OC(O)(CH2)n-, -C(O)O(CH2)n- y -O(CH2)n-; donde R26 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-6; en donde n se selecciona entre 1, 2, 3, 4 y 5; en donde cualquier alquilo de L puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales seleccionados independientemente entre halo, alquilo C1-6, alquilo C1-6 halo-sustituido, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6 halosustituido, -C(O)R22 y -C(O)OR22; donde R22 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-6; t1 y t2 se seleccionan cada uno independientemente entre 0, 1 y 2; q se selecciona entre 0, 1, 2, 3 y 4; R1 se selecciona entre -X1S(O)0-2X2R6a, -X1S(O)0-2X2OR6a, -X1S(O)0-2X2C(O)OR6a, - X1S(O)0-2X2OC(O)R6a y -X1S(O)0-2NR6aR6b; donde X1 se selecciona entre un enlace, O, NR7a y alquileno C1-4, donde R7a se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-6; X2 se selecciona entre un enlace y alquileno C1-4; R6a se selecciona entre hidrógeno, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, arilo C6-10, heteroarilo C1-10, heterocicloalquilo C3-8 y cicloalquilo C3-8; en donde dicho arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo de R6a está opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales seleccionados independientemente entre hidroxi, halo, alquilo C1-6, alquilo C1-6 halo-sustituido, alquilo C1-6 hidroxi-sustituido, alquilo C1-6 ciano-sustituido, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6 halo-sustituido y aril C6-10-alcoxi C1-4; y R6b se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-6; R3 se selecciona entre hidrógeno, halo, hidroxi, alquilo C1-6, alquilo C1-6 halo-sustituido, alquilo C1-6 hidroxi-sustituido, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6 halosustituido, -C(O)R23 y -C(O)OR23; donde R23 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-6; R4 se selecciona entre R8 y -C(O)OR8; donde R8 se selecciona entre alquilo C1-6, arilo C6-10, heteroarilo C1-10, cicloalquilo C3-8 y heterocicloalquilo C3-8; en donde dicho arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo de R8 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales seleccionados independientemente entre halo, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, heterocicloalquilo C3-8, alquilo C1-6 halo-sustituido, alquilo C1-6 hidroxi-sustituido, alcoxi C1-6 y alcoxi C1-6 halosustituido; R5 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6, alquilo C1-6 halo-sustituido, alquilo C1-6 hidroxi-sustituido, alcoxi C1-6 y alcoxi C1-6 halosustituido.

Description

E08831608
04-09-2014
DESCRIPCIÓN
Compuestos y composiciones como moduladores de la actividad de GPR119 5 Antecedente de la invención Campo de la invención
La invención proporciona compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos y métodos 10 para usar dichos compuestos para tratar o prevenir enfermedades o trastornos asociados la actividad de GPR119.
Antecedentes
GPR119 es un receptor acoplado a proteína G (GPCR) que se expresa principalmente en el páncreas, intestino
15 delgado, colon y tejido adiposo. El perfil de expresión del receptor GPR119 humano indica su utilidad potencial como diana para el tratamiento de la obesidad y la diabetes. Los compuestos novedosos de esta invención modulan la actividad de GPR119 y, por lo tanto, se espera que sean útiles en el tratamiento de enfermedades y trastornos asociados a GPR119 tales como, pero sin limitación, diabetes, obesidad y trastornos metabólicos asociados.
20 El documento WO 2007/003964 describe compuestos de fórmula:
imagen1
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos como agonistas de GPCR útiles para el tratamiento de la 25 obesidad y la diabetes, donde Z representa un grupo arilo, heteroarilo, -alquilarilo C1-4 o -alquilheteroarilo C1-4 opcionalmente sustituido. El documento WO 2007/003960 describe compuestos de fórmula:
imagen2
30 o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos como agonistas de GPCR útiles para el tratamiento de la obesidad y la diabetes, donde R1 es fenilo o un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros.
El documento WO 2005/061489 describe compuestos de fórmula: R1-A-V-B-R2 y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos como agonistas de GPR116 útiles como reguladores de la saciedad, donde R1 es un 3-o 4-piridilo, 4-o 35 5-pirimidinilo, 2-pirazinilo, un grupo heterociclilo de 4 a 7 miembros o un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros; V es un anillo de heteroarilo de 5 miembros y R2 es un cicloalquilo sustituido de 4 a 7 miembros.
El documento WO 2007/003962 describe compuestos de fórmula:
imagen3
40
o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos como agonistas de GPCR útiles para el tratamiento de la obesidad y la diabetes, donde Z es fenilo o un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros.
45 Sumario de la invención
En un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula Ia tal como se define en la reivindicación
1.
50 En un segundo aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que contiene un compuesto de Fórmula Ia o un derivado N-óxido, isómeros individuales y mezcla de sus isómeros; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en premezcla con uno o más excipientes adecuados.
5
15
25
35
45
55
E08831608
04-09-2014
La presente invención puede usarse en un método para tratar una enfermedad en un animal en la que la modulación de la actividad de GPR119 pueda prevenir, inhibir o mejorar la patología o sintomatología de las enfermedades, el cual método comprende administrar al animal una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula Ia o un derivado N-óxido, isómeros individuales y mezcla de sus isómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de Fórmula Ia para la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad en un animal en el que la actividad de GPR119 contribuye a la patología o sintomatología de la enfermedad.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un proceso para preparar compuestos de Fórmula Ia y los derivados N-óxido, derivados de profármaco, derivados protegidos, isómeros individuales y mezcla de sus isómeros, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Descripción detallada de la invención
Definiciones
"Alquilo" como grupo y como elemento estructural de otros grupos, por ejemplo como alquilo halosustituido y alcoxi, puede ser de cadena lineal, ramificada, cíclica o espiro. Alcoxi C1-6 incluye metoxi, etoxi, y similares. Alquilo halosustituido incluye trifluorometilo, pentafluoroetilo, y similares.
"Arilo" significa un conjunto de anillo aromático monocíclico o bicíclico condensado que incluye de seis a diez átomos de carbono en el anillo. Por ejemplo, arilo puede ser fenilo o naftilo, preferentemente fenilo. "Arileno" significa un radical divalente derivado de un grupo arilo. "Heteroarilo" es como se ha definido para arilo, donde uno o más de los miembros del anillo es un heteroátomo. Por ejemplo, heteroarilo C1-10 incluye piridilo, indolilo, indazolilo, quinoxalinilo, quinolinilo, benzofuranilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, benzo[1,3]dioxol, imidazolilo, benzo-imidazolilo, pirimidinilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, tienilo, 1H-piridin-2-onílo, 6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-ilo, etc. "aril C6-10-alquilo C0-4" se refiere a un arilo como se ha descrito anteriormente conectado mediante un grupo alquileno. Por ejemplo, aril C6-10-alquilo C0-4 incluye fenetilo, bencilo, etc. Heteroarilo también incluye los derivados N-óxido, por ejemplo, derivados de N-óxido de piridina con la siguiente estructura:
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"Cicloalquilo" significa un conjunto de anillo policíclico monocíclico, bicíclico condensado o provisto de un puente, saturado o parcialmente insaturado que incluye el número de átomos indicado. Por ejemplo, cicloalquilo C3-10 incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc. "Heterocicloalquilo" significa cicloalquilo, como se define en la presente solicitud, con la condición de que uno o más de los carbonos indicados, estén reemplazados por un resto seleccionado entre -O-, -N=, -NR-, -C(O)-, -S-, -S(O) -o -S(O)2-, donde R es hidrógeno, alquilo C1-4 o un grupo protector de nitrógeno. Por ejemplo, heterocicloalquilo C3-8 como se usa en la presente solicitud para describir compuestos de la invención incluye morfolino, pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, piperidinilona, 1,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]dec-8-ilo, 2-oxo-pirrolidin-1-ilo, 2-oxo-piperidin-1-ilo, etc.
GPR119 significa receptor 119 acoplado a proteína G (Nº de Acceso de GenBank® AAP72125) también citado en la bibliografía como RUP3 y GPR116. El término GPR119, tal como se usa en el presente documento incluye la secuencia humana encontrada en el número de acceso de GeneBank AY288416, variantes alélicas de origen natural, ortólogos de mamífero, y mutantes recombinantes de los mismos.
"Halógeno" (o halo) representa preferentemente cloro o flúor, pero también puede ser bromo o yodo.
Los términos "tratar", "tratando" y "tratamiento" se refieren a un método para aliviar o eliminar una enfermedad y/o sus síntomas previstos.
Descripción de las realizaciones preferidas
La presente invención proporciona compuestos, composiciones que pueden usarse en el tratamiento de enfermedades en las que la modulación de la actividad de GPR119 pueda prevenir, inhibir o mejorar la patología o sintomatología de las enfermedades, el cual método comprende administrar al animal una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula Ia.
El primer aspecto de la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula Ia:
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en la que:
un radical seleccionado entre fenilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, 1,2,4-oxadiazolilo, y tiazolilo; donde dicho fenilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo y tiazolilo de Q está opcionalmente sustituido con hasta 3 radicales seleccionados independientemente entre, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilo C1-6 halo-sustituido, -C(O)OR20 y -C(O)R20; donde R20 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-6; y que conecta opcionalmente un carbono adyacente a W2 a través de un CR31 u O con un carbono de Q para formar un anillo de 5 miembros condensado a los anillos A y Q; en el que R31 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-6 Q es ; W1 y W2 se seleccionan independientemente entre CR21 y N; donde R21 se selecciona entre hidrógeno, ciano, alquilo C1-6 y -C(O)OR25; donde R25 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-6; el anillo A puede tener hasta 2 carbonos del anillo sustituidos con un grupo seleccionado entre -C(O)-, -C(S)-y -C(=NOR30)-y pueden estar parcialmente insaturados con hasta 2 dobles enlaces; donde R30 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-6; L se selecciona entre alquileno C1-6, alquenileno C2-6, -(CH2)nO-, -NR26CH2)n-, -OC(O)(CH2)n-, -C(O)O(CH2)n-y -O(CH2)n-; donde R26 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-6; en el que n se selecciona entre 1, 2, 3, 4 y 5; en el que cualquier alquilo de L puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales seleccionados independientemente entre halo, alquilo C1-6, alquilo C1-6 halo-sustituido, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6 halosustituido, -C(O)R22 y -C(O)OR22; donde R22 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-6; t1 y t2 se seleccionan cada uno independientemente entre 0, 1 y 2; q se selecciona entre 0, 1, 2, 3 y 4; R1 se selecciona entre -X1S(O)0-2X2R6a, -X1S(O)0-2X2OR6a, -X1S(O)02X2C(O)R6a, -X1S(O)0-2X2C(O)OR6a, -X1S(O)0-2X2OC(O)R6a, y -X1S(O)0-2NR6aR6b; en los que X1 se selecciona entre un enlace, O, NR7a y alquileno C1-4; X2 se selecciona entre un enlace y alquileno C1-4; R6a se selecciona entre hidrógeno, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, arilo C6-10, heteroarilo C1-10, heterocicloalquilo C3-8 y cicloalquilo C3-8; en el que dicho arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo de R6a, está opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales seleccionados independientemente entre hidroxi, halo, alquilo C1-6, alquilo C1-6 halo-sustituido, alquilo C1-6 hidroxi-sustituido, alquilo C1-6 ciano-sustituido, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6 halo-sustituido y aril C6-10-alcoxi C1-4; R6b se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-6; y R7a se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-6; R3 se selecciona entre hidrógeno, halo, hidroxi, alquilo C1-6, alquilo C1-6 halosustituido, alquilo C1-6 hidroxi-sustituido, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6 halosustituido, -C(O)R23, y -C(O)OR23; donde R23 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-6; R4 se selecciona entre R8 y -C(O)OR8; en el que R8 se selecciona entre alquilo C1-6, arilo C6-10, heteroarilo C1-10, cicloalquilo C3-8 y heterocicloalquilo C3-8; en el que dicho arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo de R8 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales seleccionados independientemente entre halo, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, heterocicloalquilo C3-8, alquilo C1-6 halo-sustituido, alquilo C1-6 hidroxi-sustituido, alcoxi C1-6 y alcoxi C1-6 halosustituido; R5 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6, alquilo C1-6 halo-sustituido, alquilo C1-6 hidroxi-sustituido, alcoxi C1-6 y alcoxi C1-6 halosustituido;
En una realización adicional, W1 y W2 se seleccionan independientemente entre CR21 y N; donde R21 se selecciona entre hidrógeno, ciano, alquilo C1-6 y -C(O)OR25; donde R25 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-6; el anillo A puede tener hasta 2 carbonos del anillo sustituidos con un grupo seleccionado entre -C(O)-, -C(S)-y -C(=NOR30)-y puede estar parcialmente insaturado con un doble enlace; donde R30 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-6; y L se selecciona entre -O(CH2)1-4-, -(CH=CH)-, -OC(O)-, -NH(CH2)1-4, -NCH3(CH2)1-4-y -(CH2)1-4-.
En otra realización, R1 se selecciona entre -X1S(O)0-2X2R6a, -X1S(O)0-2X2OR6a, -X1S(O)0-2X2C(O)OR6a, -X1S(O)0-2X2OC(O)R6a y -X1S(O)0-2NR6aR6b; en los que X1 se selecciona entre un enlace y O; X2 se selecciona entre un enlace y alquileno C1-4; R6a se selecciona entre hidrógeno, halo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, etenilo, piridinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolino, isoxazolilo, tetrazolilo, fenilo e imidazolilo; en el que dicho piperidinilo, piridinilo, pirrolidinilo, morfolino, isoxazolilo, tetrazolilo, fenilo o imidazolilo de R6a está opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales seleccionados independientemente entre hidroxi, halo, alquilo C1-6 y benzoxi; y R6b se selecciona entre hidrógeno, metilo y etilo.
En otra realización, R4 se selecciona entre R8 y -C(O)OR8; en el que R8 se selecciona entre isopropilo, ciclopropilo, t-butilo, 1,2,4-oxadiazolilo, pirimidinilo, piridinilo, piridazinilo, tetrahidro-2H-piranilo, tetrahidrofuranilo, oxetanilo, 2H-tetrazolilo y tiazolilo; en el que dicho ciclopropilo, 1,2,4-oxadiazolilo, pirimidinilo, piridinilo, piridazinilo,
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tetrahidro-2H-piranilo, tetrahidrofuranilo, oxetanilo, 2H-tetrazolilo o tiazolilo de R8 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 seleccionados independientemente entre halo, trifluorometilo, isopropilo, t-butilo, metilo, etilo y ciclopropilo opcionalmente sustituido con metilo; y R5 se selecciona entre hidrógeno y metoxi.
En otro aspecto están compuestos seleccionados entre:
4-((4-((4-metanosulfonilpiperazin)-1-il)fenoxi)metil)piperidin-1-carboxilato de isopropilo, 4-(2-(4-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)fenoxi)etil)piperidin-1-carboxilato de isopropilo, 4-(3-(4-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)fenoxi)propil)piperidin-1-carboxilato de isopropilo, 4-(4-(4-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)fenoxi)butil)piperidin-1-carboxilato de isopropilo, 4-((6-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)piridin-3-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de isopropilo, 4-((6-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)piridin-3-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo, 4-((5-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)pirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de isopropilo, 4-((5-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)pirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo, 3-Ciclopropil-5-(4-((5-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)pirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-il)-1,2,4-oxadiazol, 5-Ciclopropil-3-(4-((5-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)pirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-il)-1,2,4-oxadiazol, 2-(4-(Metilsulfonil)piperazin-1-il)-5-((1-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperidin-4-il)metoxi)pirazina, 5-Isopropil3-(4-((5-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)pirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-il)-1,2,4-oxadiazol, 4-((5-(4-(Metilsulfonil)piperazin-1-il)pirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de tetrahidro-2H-piran-4-ilo, 4-((5-(4-(Metilsulfonil)piperazin-1-il)pirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de (S)-tetrahidro-furan-3-ilo, 4-((5-(4-(Metilsulfonil)piperazin-1-il)pirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de (R)-tetrahidrofuran-3-ilo, 2-Isopropil-5-(4-((5-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)pirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-il)tiazol, 2-((1-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)piperidin-4-il)metoxi)-5-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)pirazina, 4-((5-(4-(Metilsulfonil)piperazin-1-il)pirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de oxetan-3-ilo, 4-((5-(4-(Metilsulfonil)piperazin-1-il)piridin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de isopropilo, 4-((6-(4-(Metilsulfonil)piperazin-1-il)piridazin-3-iloxi)metil)pipe-ridin-1-carboxilato de isopropilo, 4-((5-(4-(Metilsulfonil)piperazin-1-il)pirimidin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de isopropilo, 4-(2-(6-(4-(Metilsulfonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)vinil)piperidin-1-carboxilato de (E)-isopropilo, 4-(2-(6-(4-(Metilsulfonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)etil)piperidin-1-carboxilato de isopropilo, 4-(2-(2-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)pirimidin-5-il)vinil)piperidin-1-carboxilato de (E)-isopropilo, 5-Etil-2-(4-((6-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)piridin-3-iloxi)metil)piperidin-1-il)pirimidina, 1-(Metilsulfonil)-4-(5-((1-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperidin-4-il)metoxi)piridin-2-il)piperazina, 4-((5-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)pirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo, 5-Etil-2-(4-((5-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)pirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-il)pirimidina, 2-((1-(5-Metilpiridin-2-il)piperidin-4-il)metoxi)-5-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)pirazina, 4-((5-(4-(Metilsulfonil)piperazin-1-il)piridin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo, 5-Etil-2-(4-((5-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)piridin-2-iloxi)metil)piperidin-1-il)pirimidina, 3-Isopropil-5-(4-((5-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)pirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-il)-1,2,4-oxadiazol, 3-Isopropil-5-(4-((5-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)piridin-2-iloxi)metil)piperidin-1-il)-1,2,4-oxadiazol, 4-((6-(4-(Metilsulfonil)piperazin-1-il)piridin-3-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo, 5-Isopropil-3-(4-((6-(4-(metil-sulfonil)piperazin-1-il)piridin-3-iloxi)metil)piperidin-1-il)-1,2,4-oxadiazol, 2-((1-(5-Fluoropiridin-2-il)piperidin-4-il)metoxi)-5-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)pirazina, 3-Isopropil-5-(4-((6-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)piridin-3-iloxi)metil)piperidin-1-il)-1,2,4-oxadiazol, 4-((5-(4-(Metilsulfonil)-1,4-diazepan-1-il)pirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo, 4-((5-(4-(Metilsulfonil)-1,4-diazepan-1-il)pirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo, 4-((5-(4-(Metilsulfonil)piperidin-1-il)pirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo, 4-((5-(4-(Metilsulfonil)piperidin-1-il)pirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo, 4-(2-(3-(4-(Metilsulfonil)piperazin-1-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo, 4-(3-(3-(4-(Metilsulfonil)piperazin-1-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)propil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo, 5-(3-(1-(5-Etilpirimidin-2-il)piperidin-4-il)propil)-3-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)-1,2,4-oxadiazol, 4-(3-(3-(4-(Metilsulfonil)piperazin-1-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)propil)piperidin-1-carboxilato de isopropilo, 3-Isopropil-5-(4-(2-(5-(4-(metilsulfonil)pip-erazin-1-il)tiazol-2-il)etil)piperidin-1-il)-1,2,4-oxadiazol, 4-((4-(1-Metanosulfonil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenoxi)metil)piperidin-1-carboxilato de isopropilo, 4-(4-( 1-(Metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenoxi)piperidin-1-carboxilato de isopropilo, 4-(2-(4-(1-(Metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenoxi)etil)piperidin-1-carboxilato de isopropilo, 4-(3-(4-(1-(Metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenoxi)propil)piperidin-1-carboxilato de isopropilo, 4-(4-(4-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenoxi)butil)piperidin-1-carboxilato de isopropilo, 4-((4-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenoxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo, 5-isopropil-3-(4-((4-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenoxi)metil)piperidin-1-il)-1,2,4-oxadiazol, 4-((4-(1-Metanosulfonilpiperidin-4-il)fenoxi)metil)piperidin-1-carboxilato de isopropilo, 4-(4-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)fenoxi)piperidin-1-carboxilato de isopropilo, 4-(2-(4-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)fenoxi)etil)piperidin-1-carboxilato de isopropilo, 4-(3-(4-(1-(Metilsulfonil)piperidin-4-il)fenoxi)propil)piperidin-1-carboxilato de isopropilo, 4-(4-(4-(1-(Metilsulfonil)piperidin-4-il)fenoxi)butil)piperidin-1 -carboxilato de isopropilo, 4-((4-(1-(Metilsulfonil)piperidin-4-il)fenoxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo, 2-(4-((4-(1-(Metil-sulfonil)piperidin-4-il)fenoxi)metil)piperidin-1-il)-5-(trifluorometil)piridina,
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5-Isopropil-3-(4-((4-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)fenoxi)metil)piperidin-1-il)-1,2,4-oxadiazol, 3-Cloro-2-(4-((4-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)fenoxi)metil)piperidin-1-il)-5-(trifluorometil)piridina, 5-Cloro-2-(4-((4-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)fenoxi)metil)piperidin-1-il)piridina, 3-Cloro-6-(4-((4-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)fenoxi)metil)piperidin-1-il)piridazina, 5-Bromo-2-(4-((4-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)fenoxi)metil)piperidin-1-il)pirimidina, 5-Etil-2-(4-((4-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)fenoxi)metil)piperidin-1-il)pirimidina, 5-Fluoro-2-(4-((4-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)fenoxi)metil)piperidin-1-il)piridina, 3-Isopropil-5-(4-((4-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)fenoxi)metil)piperidin-1-il)-1,2,4-oxadiazol, 3-terc-butil-6-(4-((4-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)fenoxi)metil)piperidin-1-il)piridazina, 5-fluoro-2-(4-((4-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)fenoxi)metil)piperidin-1-il)pirimidina, 4-(2-(3-(1-Metanosulfonil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenoxi)etil)piperidin-1-carboxilato de isopropilo, 4-Metoxi-4-((5-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)pirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-meilciclopropilo, 4-((6-Formil-5-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)pirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo, 4-((6-Cloro-5-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)pirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metil-ciclopropilo, 4-((5-(4-(3-Metoxi-3-oxopropilsulfonil)piperazin-1-il)pirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metil-ciclopropilo, Ácido 3-(4-(5-((1-(( 1-metilciclopropoxi)carbonil)-piperidin-4-il)metoxi)pirazin-2-il)piperazin-1-ilsulfonil)propanoico, Ácido 3-(4-(5-((1-(( 1-metilciclopropoxi)carbonil)-piperidin-4-il)metoxi)pirazin-2-il)piperazin-1-ilsulfonil)propanoico, Ácido 3-(4-(5-((1-(( 1-metilciclopropoxi)carbonil)-piperidin-4-il)metoxi)pirazin-2-il)piperazin-1-ilsulfonil)propanoico, Ácido 3-(4-(5-((1-(( 1-metilciclopropoxi)carbonil)-piperidin-4-il)metoxi)pirazin-2-il)piperazin-1-ilsulfonil)propanoico, Ácido 3-(4-(5-((1-(( 1-metilciclopropoxi)carbonil)-piperidin-4-il)metoxi)pirazin-2-il)piperazin-1-ilsulfonil)propanoico, Ácido 3-(4-(5-((1-(( 1-metilciclopropoxi)carbonil)-piperidin-4-il)metoxi)pirazin-2-il)piperazin-1-ilsulfonil)propanoico; 4-((5-(4-(3-Cianopropilsulfonil)piperazin-1-il)pirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-((5-(4-(3-( 1H-Tetrazol-5-il)propilsulfonil)piperazin-1-il)pirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-((5-(4-(Vinilsulfonil)piperazin-1-il)pirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-((5-(4-(2-(Piperidin-1-il)etilsulfonil)piperazin-1-il)pirazin-2-iloxi)metil)pipendin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-((5-(4-(2-Morfolinoetilsulfonil)piperazin-1-il)pirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-((5-(4-(2-(dimetilamino)etilsulfonil)piperazin-1-il)pirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-((5-(4-(3-Cloropropilsulfonil)piperazin-1-il)pirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo; 4-((5-(4-(3-Acetoxipropilsulfonil)piperazin-1-il)pirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo; 4-((5-(4-(3-Aminopropilsulfonil)piperazin-1-il)pirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-((5-(4-(2-Etoxietilsulfonil)piperazin-1-il)pirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-((5-(4-(3-(Pirrolidin-1-il)propilsulfonil)piperazin-1-il)pirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-((5-(4-(3-(2-Metil-1H-imidazol-1-il)propilsulfonil)piperazin-1-il)pirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-((5-(4-(3-(Dimetilamino)propilsulfonil)piperazin-1-il)pirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-((5-(4-(Propilsulfonil)piperazin-1-il)pirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-((5-(4-(Etilsulfonil)piperazin-1-il)pirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-((5-(4-(Isopropilsulfonil)piperazin-1-il)pirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-((5-(4-(isobutilsulfonil)piperazin-1-il)pirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-((5-(4-(sec-butilsulfonil)piperazin-1-il)pirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-((5-(4-(3-acetoxi-2,2-dimetilpropilsulfonil)piperazin-1-il)pirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-((5-(4-(3-Hidroxi-2,2-dimetilpropilsulfonil)piperazin-1-il)pirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-((5-(4-(2-(Piridin-3-il)etilsulfonil)piperazin-1-il)pirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-((5-(4-(2-(Piridin-4-il)etilsulfonil)piperazin-1-il)pirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-((5-(4-sulfamoilpiperazin-1-il)pirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-((5-(4-(Morfolinosulfonil)piperazin-1-il)pirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo; 4-((6-(4-(etilsulfonil)piperazin-1-il)piridin-3-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-((6-(4-(Etilsulfonil)piperazin-1-il)piridin-3-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-((6-(4-(Etilsulfonil)piperazin-1-il)piridin-3-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-((6-(4-(etilsulfonil)piperazin-1-il)piridin-3-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-((6-(4-(Etilsulfonil)piperazin-1-il)piridin-3-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-((6-(4-(Etilsulfonil)piperazin-1-il)piridin-3-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-((5-Fluoro-6-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)piridin-3-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-((5-(4-(Metilsulfonil)-2-oxopiperazin-1-il)pirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo; 4-((5-(4-(Metilsulfonil)-2-oxopiperazin-1-il)pirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-((5-(2-oxo-4-(Propilsulfonil)piperazin-1-il)pirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-((5-(4-(Isopropilsulfonil)-2-oxopiperazin-1-il)pirazin-3-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-((5-(4-(Isopropilsulfonil)-2-oxopiperazin-1-il)pirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-((6-(2-Oxo-4-(propilsulfonil)piperazin-1 -il)piridin-3-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-((6-(4-(isopropilsulfonil)-2-oxopiperazin-1-il)piridin-3-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 1-(5-((1-(5-Etilpirimidin-2-il)piperidin-4-il)metoxi)pirazin-2-il)-4-(metilsulfonil)piperazin-2-ona; 1-(5-((1-(5-Etilpirim idin-2-il)piperidin-4-il)metoxi)piridin-2-il)-4-(metilsulfonil)piperazin-2-ona; 4-((2,6-difluoro-4-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)fenoxi)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo;
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4-((2-Metil-4-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)fenoxi)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo; 4-((3-Metoxi-4-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)fenoxi)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo; 4-((2,6-Dimetil-4-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)fenoxi)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo; 4-((2,5-Dimetil-4-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)fenoxi)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo; 4-((2-(Metoxicarbonil)-4-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)fenoxi)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo; 4-((2-cloro-4-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)fenoxi)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo; 4-((3-Metil-4-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)fenoxi)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo; 4-((2,3-Dimetil-4-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)fenoxi)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo; 4-((2-Fluoro-4-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)fenoxi)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo; 4-((4-(1-(Metilsulfonil)piperidin-4-il)-2-(trifluorometil)fenoxi)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo; 2-(4-((2,6-Difluoro-4-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)fenoxi)metil)piperidin-1-il)-5-etilpirimidina; 4-((2,6-Difluoro-4-(1-(metilsulfonil)pipendin-4-il)fenoxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metil-ciclopropilo; Acetato de 3-(4-(4-((1-(5-etilpirimidin-2-il)piperidin-4-il)metoxi)-3,5-difluorofenil)piperidin-1-ilsulfonil)propilo; 4-((4-( 1-(3-Acetoxipropilsulfonil)piperidin-4-il)-2,6-difluorofenoxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 3-(4-(4-((1-(5-Etilpirimidin-2-il)piperidin-4-il)metoxi)-3,5-difluorofenil)piperidin-1-ilsulfonil)propan-1-ol; 4-((2,6-Difluoro-4-(1-(3-hidroxipropilsulfonil)piperidin-4-il)fenoxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-((5-( 1,2,3,6-Tetrahidro-1-metanosulfonilpiridin-4-il)pirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de isopropilo; 4-((6-(1,2,3,6-Tetrahidro-1-metanosulfonilpiridin-4-il)piridin-3-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-(2-(6-(1,2,3,6-Tetrahidro-1-metanosulfonilpiridin-4-il)piridin-3-iloxi)etil)piperidin-1-carboxilato de isopropilo; 2-(4-((5-(1,2,3,6-Tetrahidro-1-metanosulfonilpiridin-4-il)pirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-il)-5-etilpirimidina; 2-(4-((6-(1,2,3,6-Tetrahidro-1-metanosulfonilpiridin-4-il)piridin-3-iloxi)metil)piperidin-1-il)-5-etilpirimidina; 2-((1-(5-Etilpirimidin-2-il)piperidin-4-il)metoxi)-5-(1-metanosulfonilpiperidin-4-il)pirazina; 2-(4-((6-(1-Metanosulfonilpiperidin-4-il)piridin-3-iloxi)metil)piperidin-1-il)-5-etilpirimidina; 3-((1-(5-Etilpirimidin-2-il)piperidin-4-il)metoxi)-6-(1-metanosulfonilpiperidin-4-il)piridazina; 2-(4-((5-(1-Metanosulfonilpiperidin-4-il)piridin-2-iloxi)metil)piperidin-1-il)-5-etilpirimidina; 4-(4-(1-(Metilsulfonil)piperidin-4-il)fenil)piperazin-1,4-dicarboxilato de 1-terc-butilo; N-((1-(5-Etilpirimidin-2-il)piperidin-4-il)metil)-4-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)anilina; N-((1-(5-Etilpirimidin-2-il)piperidin-4-il)metil)-N-metil-4-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)anilina; Ácido 4-(4-((1-(5-fluoropirimidin-2-il)piperidin-4-il)metoxi)fenil)-1-(metilsulfonil)piperidin-4-carboxílico; ácido 2-[(2-{4-[5-({1-[(1-metilciclopropoxi)carbonil]piperidin-4-il}metoxi)pirazin-2-il]-3-oxopiperazin-1-sulfonil}etil)amino] acético; 4-{[(5-{4-[(2-carbamimidamidoetano)sulfonil]-2-oxopiperazin-1-il}pirazin-2-il)oxi]metil}piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-{[(5-{4-[(3-metil-3-nitrobutano)sulfonil]-2-oxopiperazin-1-il}pirazin-2-il)oxi]metil}piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-[({5-[4-(1-bencilpirrolidin-3-sulfonil)-2-oxopiperazin-1-il]pirazin-2-il}oxi)metil]piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-{[(5-{4-[(carbamoilmetano)sulfonil]-2-oxo-piperazin-1-il}pirazin-2-il)oxi]metil}piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-{[(5-{4-[(1-carbamoil-1-metil-etano)sulfonil]-2-oxopiperazin-1-il}pirazin-2-il)oxi]metil}piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-({[5-(2-oxo-4-{[2-(pirrolidin-1-il)etano]sulfonil }piperazin-1-il)pirazin-2-il]oxi}metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-({[5-(4-{[2-(morfolin-4-il)etano]sulfonil}-2-oxopiperazin-1-il)pirazin-2-il]oxi}metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-({[5-(4-{[3-(Dimetilamino)propano]sulfonil}-2-oxopiperazin-1-il)pirazin-2-il]oxi}metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-({[5-(4-{[2-(1,3-Dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il)etano]sulfonil}-2-oxopiperazin-1-il)pirazin-2-il]oxi}metil)piperidin-1carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-({[5-(4-{[(dimetilcarbamoil)metano]sulfonil}-2-oxopiperazin-1-il)pirazin-2-il]oxi}metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-{[(5-{4-[1-(2-Metilpropil)pirrolidin-3-sulfonil]-2-oxopiperazin-1-il}pirazin-3-il)oxi]metil}piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-({[5-(2-Oxo-4-{[3-(1H-pirazol-1-il)propano]sulfonil}piperazin-1-il)pirazin-2-il]oxi}metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-[({5-[2-Oxo-4-(pirrolidin-3-sulfonil)piperazin-1-il]pirazin-2-il}oxi)metil]piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-{[(5-{4-[(2-amino-2-metilpropano)sulfonil]-2-oxopiper-azin-1-il}pirazin-2-il)oxi]metil}piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-({[5-(4-{[(1-metilpirrolidin-3-il)metano]sulfonil}-2-oxopiperazin-1-il)pirazin-2-il]oxi}metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-({[5-(4-{[2-(azetidin-1-il)etano]sulfonil}-2-oxopiperazin-1-il)pirazin-2-il]oxi}metil)piperidin-1 -carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-({[5-(2-Oxo-4-{[2-(1H-pirazol-1-il)etano]sulfonil}piperazin-1-il)pirazin-2-il]oxi}metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-[({5-[4-(1-metilpirrolidin-3-sulfonil)-2-oxopiperazin-1-il]pirazin-2-il}oxi)metil]piperidin-1-carboxilato de
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1-metilciclopropilo; 4-({[5-(4-{[1-(dimetilcarbamoil)-1-metiletano]sulfonil}-2-oxopiperazin-1-il)pirazin-2-il]oxi}metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-({[5-(4-{[2-(3,3-Difluoroazetidin-1-il)etano]sulfonil}-2-oxopiperazin-1-il)pirazin-2-il]oxi}metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-({[5-(4-{[3-(Dimetilamino)-3-metilbutano]sulfonil}-2-oxopiperazin-1-il)pirazin-2-il]oxi}metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-{[(5-{4-[(2-{[2-(terc-Butoxi)-2-oxoetil]amino}etano)sulfonil]-2-oxopiperazin-1-il}pirazin-2-il)oxi]metil}piperidin-1-carbox ilato de 1-metilciclopropilo; 4-[({5-[4-(Azetidin-3-sulfonil)-2-oxopiper-azin-1-il]pirazin-2-il}oxi)metil]piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-({[5-(4-{[3-(3,3-Difluoroazetidin-1-il)propano]sulfonil}-2-oxopiperazin-1-il)pirazin-2-il]oxi}metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-({[5-(4-{[3-(Azetidin-1-il)propano]sulfonil}-2-oxopiperazin-1-il)pirazin-2-il]oxi}metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-{[(5-{2-Oxo-4-[(3S)-pirrolidin-3-sulfonil]piperazin-1-il}pirazin-2-il)oxi]metil}piperidin-1-carboxilato de 1metilciclopropilo; 4-{[(5-{4-[(3S)-1-Metilpirrolidin-3-sulfonil]piperazin-1-il}pirazin-2-il)oxi]metil}piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-{[(5-{4-[(3R)-1-Metilpirrolidin-3-sulfonil]piperazin-1-il}pirazin-3-il)oxi]metil}piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-{[(5-{4-[(3S)-Pirrolidin-3-sulfonil]piperazin-1-il}pirazin-2-il)oxi]metil}piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-{[(5-{4-[(3R)-Pirrolidin-3-sulfonil]piperazin-1-il}pirazin-2-il)oxi]metil}piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-[({5-[4-(Azetidin-3-sulfonil)piperazin-1-il]pirazin-2-il}oxi)metil]piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-{[(5-{2-Oxo-4-[(pirrolidin-3-ilmetano)sulfonil]piperazin-1-il}pirazin-2-il)oxi]metil}piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-[({5-[4-(1-Hidroxi-2-metilpropano-2-sulfonil)piperazin-1-il]pirazin-2-il}oxi)metil]piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-{[(5-{4-[(2-Hidroxietano)sulfonil]piperazin-1-il}pirazin-2-il)oxi]metil}piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-{[(5-{4-[(Azetidin-3-ilmetano)sulfonil]piperazin-1-il}pirazin-2-il)oxi]metil}piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-({[5-(4-{[(1-Metilpirrolidin-2-il)metano]sulfonil}-2-oxopiperazin-1-il)pirazin-2-il]oxi}metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-{[(5-{2-Oxo-4-[(3R)-pirrolidin-3-sulfonil]piperazin-1-il}pirazin-2-il)oxi]metil}piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-[({5-[4-(1-Metilazetidin-3-sulfonil)piperazin-1-il]pirazin-2-il}oxi)metil]piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-[({5-[4-(1-metilazetidin-3-sulfonil)-2-oxopiperazin-1-il]pirazin-2-il}oxi)metil]piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-({[5-(4-{[(1-metilazetidin-3-il)metano]sulfonil}-2-oxopiperazin-1-il)pirazin-2-il]oxi}metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-({[5-(4-{[(1-Metil-azetidin-3-il)metano]sulfonil}piperazin-1-il)pirazin-2-il]oxi}metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-[({5-[4-({3-[(3S,4S)-3,4-dihidroxipirrolidin-1-il]propano}sulfonil)-2-oxopiperazin-1-il]pirazin-3-il}oxi)metil]piperidin-1-ca rboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-[({5-[4-({2-[(3S,4S)-3,4-Dihidroxipirrolidin-1-il]etano}sulfonil)-2-oxopiperazin-1-il]pirazin-2-il}oxi)metil]piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-{[(5-{4-[(Azetidin-3-ilmetano)sulfonil]-2-oxopiperazin-1-il}pirazin-2-il)oxi]metil}piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-{[(5-{2-Oxo-4-[(pirroli-din-2-ilmetano)sulfonil]piperazin-1-il}pirazin-2-il)oxi]metil}piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-{[(5-{4-[(3-Aminopropano)sulfonil]-2-oxopiperazin-1-il}pirazin-2-il)oxi]metil}piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-{[(5-{4-[(2-aminoetano)sulfonil]-2-oxopiperazin-1-il}pirazin-2-il)oxi]metil}piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-({[5-(3-Metanosulfonamidoazetidin-1-il)pirazin-2-il]oxi}metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-({[5-(4-{[2-(dimetilamino)etano]sulfonil}-2-oxopiperazin-1-il)pirazin-2-il]oxi}metil)piperidin-1-carboxilato de 1metilciclopropilo; 4-({[5-(2-oxo-4-{[3-(pirrolidin-1-il)propano]sulfonil}piperazin-1-il)pirazin-2-il]oxi}metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-({[5-(4-{[3-(morfolin-4-il)propano]sulfonil}-2-oxopiper-azin-1-il)pirazin-2-il]oxi}metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-({[5-(4-{[(3-metiloxetan-3-il)metano]sulfonil}piperazin-1-il)pirazin-2-il]oxi}metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-({[5-(4-{[3-(acetiloxi)propano]sulfonil}-2-oxopiperazin-1-il)pirazin-2-il]oxi}metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-{[(5-{4-[(3,3,3-trifluoropropano)sulfonil]piperazin-1-il}pirazin-2-il)oxi]metil}piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-[({5-[(2E)-2-(hidroxiimino)-4-metanosulfonilpiperazin-1-il]pirazin-2-il}oxi)metil]piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo;
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4-{[(5-{4-[(3-cloropropano)sulfonil]-2-oxopiperazin-1-il}pirazin-2-il)oxi]metil}piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-{[(5-{4-[(3-hidroxipropano)sulfonil]-2-oxopiperazin-1-il}pirazin-2-il)oxi]metil}piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-[({5-[4-({[1-(dimetilamino)ciclopropil]metano}sulfonil)-2-oxopiperazin-1-il]pirazin-2-il}oxi)metil]piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-[({5-[4-({[1-(Dimetilamino)ciclo-propil]metano}sulfonil)piperazin-1-il]pirazin-2-il}oxi)metil]piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-{[(5-{4-[(3-hidroxi-3-metilbutano)sulfonil]piperazin-1-il}pirazin-2-il)oxi]metil}piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-{[(5-{2-oxo-4-[(3R)-oxolano-3-sulfonil]piperazin-1-il}pirazin-2-il)oxi]metil}piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-{[(5-{2-oxo-4-[(3S)-oxolano-3-sulfonil]piperazin-1-il}pirazin-2-il)oxi]metil}piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-({[5-(4-{[3-(Acetiloxi)-3-metilbutano]sulfonil}piperazin-1-il)pirazin-2-il]oxi}metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-[({6-[4-({[1-(Azetidin-1-il)ciclopropil]metano}sulfonil)piperazin-1-il]piridin-3-il}oxi)metil]piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-[({5-[4-({[1-(bencilamino)ciclopropil]metano}sulfonil)piperazin-1-il]pirazin-2-il}oxi)metil]piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-[({5-[4-({[1-(azetidin-1-il)ciclopropil]metano}sulfonil)piperazin-1-il]pirazin-2-il}oxi)metil]piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-({[5-(4-{[(1-hidroxiciclopropil)metano]sulfonil}piperazin-1-il)pirazin-2-il]oxi}metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-({[5-(4-{[2-(1-hidroxiciclopropil)etano]sulfonil}piperazin-1-il)pirazin-2-il]oxi}metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-[({5-[4-({2-[1-(acetiloxi)ciclopropil]etano}sulfonil)piperazin-1-il]pirazin-2-il}oxi)metil]piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-[({5-[4-({[1-(Benziloxi)ciclopropil]metano}sulfonil)piperazin-1-il]pirazin-2-il}oxi)metil]piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-({[5-(4-{[(1-Aminociclopropil)metano]sulfonil}piperazin-1-il)pirazin-2-il]oxi}metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-({[5-(4-{[2-(1-Hidroxiciclopropil)etano]sulfonil}-2-oxopiperazin-1-il)pirazin-2-il]oxi}metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-{2,6-Difluoro-4-[3-(N-metilmetanosulfonamido)azetidin-1-il]fenoximetil}piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-[2,6-Difluoro-4-(3-metanosulfona-midoazetidin-1-il)fenoximetil]piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-{2,6-Difluoro-4-[3-(2-metilpropano-1-sulfonamido)azetidin-1-il]fenoximetil}piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-{4-[3-(N,2-dimetilpro-pano-1-sulfonamido)azetidin-1-il]-2,6-difluorofenoximetil}piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 5-etil-2-{4-[({2-metanosulfonil-1H,2H,3H,4H-pirazino[1,2-a]indol-8-il}oxi)metil]piperidin-1-il}pirimidina; 11-{[1-(5-etilpirimidin-2-il)piperidin4-il]oxi}-5-metanosulfonil-8-oxa-5-azatriciclo[7.4.0.0{2,7}]trideca-1(13),2(7),9,11-tetraeno; 11-{[1-(5-etilpirimidin2-il)piperidin-4-il]metoxi}-5-metanosulfonil-8-oxa-5-azatriciclo[7.4.0.0{2,7}]trideca-1(13),2(7),9,11-tetraeno; 4-[({2-Metanosulfonil-1H,2H,3H,4H-pirazino[1,2-a]indol-8-il}oxi)metil]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo; 4-[({2-Metanosulfonil-1H,2H,3H,4H-pirazino[1,2-a]indol-8-il}oxi)metil]piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-{3-[3-(1-Metanosulfonilpiperidin-4-il)fenoxi]propil}piperidin-1-carboxilato de propan-2-ilo; 4-{2-[3-(1-Metanosulfonilpiperidin-4-il)fenoxi]etil}piperidin-1-carboxilato de propan-2-ilo; 4-[3-(1-Metanosulfonilpiperidin-4-il)fenoximetil]piperidin-1-carboxilato de propan-2-ilo; 4-{3-[3-(1-Metanosulfonil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenoxi]propil}piperidin-1-carboxilato de propan-2-ilo; 4-({[5-(4-metanosulfonil-2-sulfanilidenopiperazin-1-il)pirazin-2-il]oxi}metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; (3S,4S)-3-hidroxi-4-{[(6-{4-[(2-metilpro-pano)sulfonil]piperazin-1-il}piridin-3-il)oxi]metil}piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; (3R,4S)-3-hidroxi-4-{[(6-{4-[(2-metilpropano)sulfonil]piperazin-1-il}piridin-3-il)oxi]metil}piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-hidroxi-4-{[(6-{4-[(2-metilpropano)sulfonil]piperazin-1-il}piridin-3-il)oxi]metil}piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-{[(6-{4-[(2-hidroxi-2-metilpropano)sulfonil]piperazin-1-il}piridin-3-il)oxi]metil}piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; (3S,4R)-3-metoxi-4-{[(6-{4-[(2-metilpropano)sulfonil]piperazin-1-il}piridin-3-il)oxi]metil}piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-({[5-(4-{[3-(3,3-Difluoroazetidin-1-il)propano]sulfonil}piperazin-1-il)pirazin-2-il]oxi}metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-({[5-(4-{[3-(azetidin-1-il)pro-pano]sulfonil}piperazin-1-il)pirazin-2-il]oxi}metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo;
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4-{[(5-{4-[(3-metoxipropano)sulfonil]piperazin-1-il}pirazin-2-il)oxi]metil}piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-{[(6-{4-[(3-cloropropano)sulfonil]-2-oxopiperazin-1-il}piridin-3-il)oxi]metil}piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-({[5-(4-{[2-(azetidin-1-il)etano]sulfonil}piperazin-1-il)pirazin-2-il]oxi}metil)piperidin-1-carboxilato de 1metilciclopropilo; 4-({[6-(4-{[3-(Azetidin-1-il)propano]sulfonil) piperazin-1-il)piridin-3-il]oxi}metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-[({5-[4-(Pirrolidin-3-sulfonil)piperazin-1-il]pirazin-2-il}oxi)metil]piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-({[5-(4-{[2-(3,3-Difluoroazetidin-1-il)etano]sulfonil}piperazin-1-il)pirazin-2-il]oxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-{[(6-{4-[(3-Hidroxipropano)sulfonil]-2-oxopiperazin-1-il]piridin-3-il)oxi]metil}piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-({[6-(4-{[3-(Azetidin-1-il)propano]sulfonil}-2-oxopiperazin-1-il)piridin-3-il]oxi}metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-[2,6-Difluoro-4-(4-metanosulfonil-2-oxopiperazin-1-il)fenoximetil]piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; y 4-[({5-[4-(oxetano-3-sulfonil)-2-oxopiperazin-1-il]pirazin-2-il}oxi)metil]piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo.
En los ejemplos y tablas se detallan compuestos adicionales de la invención, más adelante.
La presente invención incluye todos los compuestos marcados isotópicamente farmacéuticamente aceptables de la invención, es decir, compuestos de la fórmula (I), en la que uno o más de los átomos están reemplazados por átomos que tienen el mismo número atómico, pero una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que se encuentra normalmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos adecuados para su inclusión en los compuestos de la invención comprenden isótopos de hidrógeno, tales como 2H y 3H, carbono, tales como 11C, 13C y 14C, cloro, tal como 36Cl, flúor, tal como 18F, yodo, tal como 123I y 125I, nitrógeno, tal como 13N y 15N, oxígeno, tal como 15O, 17O y 18O, fósforo, tal como 32P, y azufre, tal como 35S.
Determinados compuestos marcados isotópicamente de la fórmula (I), por ejemplo, los que incorporan un isótopo radioactivo, son útiles en estudios de la distribución en tejidos del fármaco o sustrato. Los isótopos de tritio radioactivo, es decir, 3H, y carbono-14, es decir, 14C, son particularmente útiles para este propósito a la vista de su facilidad de incorporación y medios de detección disponibles. La sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir, 2H, puede proporcionar determinadas ventajas terapéuticas que dan como resultado mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una mayor semivida in vivo o necesidad de una dosificación inferior, y por tanto pueden preferirse en algunas circunstancias.
La sustitución con isótopos que emiten positrones, tales como 11C, 18F, 15O y 13N, puede ser útil en estudios de Tomografía de Emisión de Positrones (PET) para examinar la ocupación del receptor de sustrato.
Generalmente, pueden prepararse compuestos isotópicamente marcados de la presente invención por técnicas convencionales conocidas para los expertos en la materia o por procedimientos análogos a los descritos en los Ejemplos y Preparaciones adjuntas usando unos reactivos marcados isotópicamente adecuados en lugar del reactivo sin marcar empleado previamente.
Farmacología y utilidad
Los compuestos de la invención modulan la actividad de GPR119 y, como tales, son útiles para tratar enfermedades o trastornos en los que la actividad de GPR119 contribuya a la patología y/o sintomatología de la enfermedad. Esta invención proporciona además compuestos de esta invención para su uso en la preparación de medicamentos para el tratamiento de enfermedades o trastornos en los que la actividad de GPR119 contribuya a la patología y/o sintomatología de la enfermedad.
Las patologías resultantes de la diabetes Tipo II son señalización impedida de la insulina en sus tejidos diana y fallo de las células productoras de insulina del páncreas para secretar una cantidad adecuada de insulina en respuesta a una señal de hiperglucemia. Las terapias actuales para tratar ésta última incluyen inhibidores del canal de potasio dependientes de ATP de células β para suscitar la liberación de reservas endógenas de insulina, o la administración de insulina exógena. Ninguno de estos logra una normalización precisa de los niveles de glucosa en sangre y ambas causan riesgo de inducir hipoglucemia. Por estos motivos, ha habido un interés intenso en el desarrollo de productos farmacéuticos que funcionen en una acción dependiente de glucosa, es decir, potenciadores de la señalización de glucosa. Los sistemas de señalización fisiológicos que funcionan de este modo están bien caracterizados e incluyen los péptidos del intestino GLP-1, GIP y PACAP. Estas hormonas actúan a través de su receptor cognato acoplado a proteína G para estimular la producción de AMPc en las células β pancreáticas. El AMPc aumentado no parece dar como resultado la estimulación de liberación de insulina durante el ayuno o estado preprandial. Sin embargo, una serie de dianas bioquímicas de la señalización de AMPc, incluyendo el canal de potasio dependiente de ATP, canales de potasio dependientes de voltaje y la maquinaria de exocitosis, se modifican de tal forma que la respuesta secretoria de insulina a un estímulo de glucosa posprandial se encuentra potenciado de manera notable. Por consiguiente, los agonistas novedosos de GPCR de células β, incluyendo GPR119, también pueden estimular la liberación de insulina
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endógena y por consiguiente promover la normoglucemia en la diabetes Tipo II. También está establecido que el AMPc, por ejemplo como resultado de la estimulación de GLP-1, promueve la proliferación de células β, inhibe la muerte de células β y por lo tanto mejora la masa de los islotes. Este efecto positivo en la masa de células β se espera que sea beneficioso tanto en la diabetes Tipo II, donde se produce insulina en cantidad insuficiente, y diabetes Tipo I, donde las células β se destruyen por una respuesta autoinmune inadecuada.
Algunos GPCR de células β, incluyendo GPR119, también están presentes en el hipotálamo donde modulan el hambre, la saciedad, la disminución de ingesta de comida, controlando o disminuyendo el peso y gasto de energía. De este modo, dada su función en el circuito hipotalámico, los agonistas o agonistas inversos de estos receptores pueden mitigar el hambre, promover la saciedad y por tanto modular el peso.
También está bien establecido que las enfermedades metabólicas ejercen una influencia negativa en otros sistemas fisiológicos. Por tanto, a menudo sucede el desarrollo conjunto de múltiples estados de enfermedad (por ejemplo, diabetes Tipo I, diabetes Tipo II, tolerancia a la glucosa inadecuada, resistencia a la insulina, hiperglucemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, dislipidemia, obesidad o enfermedad cardiovascular en el "Síndrome X") o enfermedades secundarias que suceden claramente de manera secundaria a la diabetes (por ejemplo, enfermedad renal, neuropatía periférica). Por tanto, se espera que el tratamiento efectivo de la afección diabética sea a su vez beneficioso para dichos estados de enfermedad asociados.
Los compuestos de la presente invención pueden usarse para el tratamiento de una enfermedad metabólica y/o un trastorno relacionado con el metabolismo en un individuo que comprende administrar al individuo que necesite dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención o una composición farmacéutica del mismo. Las enfermedades metabólicas y trastornos asociados con el metabolismo se seleccionan de hiperlipidemia, diabetes Tipo 1, diabetes mellitus Tipo 2, diabetes Tipo 1 idiopática (Tipo Ib), diabetes autoinmune latente en adultos (LADA), diabetes Tipo 2 de aparición temprana (EOD), diabetes atípica de aparición en jóvenes (YOAD), diabetes de los jóvenes de aparición en la madurez (MODY), diabetes relacionada con la malnutrición, diabetes gestacional, enfermedad coronaria, ictus isquémico, restenosis después de angioplastia, enfermedad vascular periférica, claudicación intermitente, infarto de miocardio (por ejemplo, necrosis y apoptosis), dislipidemia, lipemia post-prandial, afecciones de tolerancia impedida a la glucosa (IGT), afecciones de glucosa en plasma en ayuno impedida, acidosis metabólica, cetosis, artritis, obesidad, osteoporosis, hipertensión, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertrofia ventricular izquierda, enfermedad arterial periférica, retinopatía diabética, degeneración macular, cataratas, nefropatía diabética, glomerulosclerosis, fallo renal crónico, neuropatía diabética, síndrome metabólico, síndrome X, síndrome premenstrual, enfermedad coronaria, angina de pecho, trombosis, aterosclerosis, infarto de miocardio, ataques isquémicos transitorios, ictus, restenosis vascular, hiperglucemia, hiperinsulinemia, hipertrigliceridemia, resistencia a la insulina, metabolismo de la glucosa alterado, afecciones de tolerancia impedida a la glucosa, afecciones de glucosa en plasma en ayuno impedida, obesidad, disfunción eréctil, trastornos de la piel y tejido conectivo, úlceras del pie y colitis ulcerosa, disfunción endotelial y alteración de la distensibilidad vascular.
Los compuestos de la presente invención pueden proporcionar beneficios terapéuticos de moduladores de la actividad de GPR119 derivados de aumentar los niveles de GIP y PPY. Por ejemplo, neuroprotección, aprendizaje y memoria, convulsiones y neuropatía periférica.
Los agonistas de GLP-1 y del receptor de GLP-1 se han mostrado eficaces para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas y otros trastornos neurológicos. GLP-1 y exendina-4 han mostrado estimular el crecimiento de las neuritas y potenciar la supervivencia celular después de retirar el factor de crecimiento en células PC12. En un modelo de neurodegeneración de roedor, GLP-1 y exendina-4 restauran la actividad del marcador colinérgico en el prosencéfalo basal. La infusión central de GLP-1 y exendina-4 también reduce los niveles de péptido β amiloide en ratones y reduce la cantidad de proteína precursora del amiloide en células PC12 cultivadas. Los agonistas del receptor de GLP-1 han mostrado que potencian el aprendizaje en ratas y los ratones knockout en receptor GLP-1 muestran deficiencias en el comportamiento de aprendizaje. Los ratones knockout también muestran una susceptibilidad aumentada a convulsiones inducidas por cainato que pueden prevenirse mediante la administración de agonistas del receptor de GLP-1. GLP-1 y exendina-4 también han mostrado ser eficaces en el tratamiento de la degeneración del nervio periférico inducida por piridoxina, un modelo experimental de neuropatía sensorial periférica.
El polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP) también ha mostrado tener efectos en la proliferación de células progenitoras del hipocampo y en la potenciación de la coordinación sensoriomotora y el reconocimiento de memoria.
Los compuestos de la presente invención pueden proporcionar beneficios terapéuticos de moduladores de la actividad de GPR119. Por ejemplo, GLP-2 y síndrome del intestino corto (SBS). Varios estudios en animales y de ensayos clínicos han mostrado que GLP-2 es una hormona trófica que juega un papel importante en la adaptación intestinal. Su papel en la regulación de la proliferación celular, apoptosis, y absorción de nutrientes se ha documentado bien. El síndrome del intestino corto se caracteriza por una malabsorción de nutrientes, agua y vitaminas como resultado de una enfermedad o extracción quirúrgica de partes del intestino delgado (por ejemplo, enfermedad de Crohn). Se cree que las terapias que mejoran la adaptación intestinal son beneficiosas en el tratamiento de esta enfermedad. De hecho, los estudios de fase II en pacientes con SBS han mostrado que la teduglutida, un análogo de GLP-2, aumentan
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modestamente la absorción de fluidos y nutrientes.
Los compuestos de la presente invención pueden proporcionar beneficios terapéuticos de moduladores de la actividad de GPR119 derivados de aumentar los niveles de GIP y PPY. Por ejemplo, GLP-1, GIP y osteoporosis. GLP-1 ha mostrado que aumenta la secreción y expresión del péptido de calcitonina y del gen relacionado con calcitonina en una línea celular de células C murinas (CA-77). La calcitonina inhibe la resorción ósea por los osteoclastos y promueve la mineralización del hueso esquelético. La osteoporosis es una enfermedad que se caracteriza por una densidad mineral ósea reducida y por tanto, un aumento de calcitonina inducido por GLP-1 puede ser terapéuticamente beneficioso.
Se ha comunicado que GIP está involucrada en la regulación al alza de marcadores de formación de nuevo hueso en osteoblastos incluyendo ARNm de colágeno de tipo I y en el aumento de la densidad mineral ósea. Al igual que GLP-1, se ha mostrado que GIP también inhibe la resorción ósea.
Los compuestos de la presente invención pueden proporcionar beneficios terapéuticos de moduladores de la actividad de GPR119 derivados de aumentar los niveles de GIP y PPY. Por ejemplo, PPY y vaciado gástrico. GPR119 localizada en el polipéptido pancreático (PP) de células de los islotes se ha implicado con la secreción de PPY. Se ha comunicado que PPY tiene efectos profundos en varios procesos fisiológicos incluyendo la modulación del vaciado gástrico y la motilidad gastrointestinal. Estos efectos frenan el proceso digestivo y la captación de nutrientes, y por tanto previenen la elevación postprandial de glucosa en sangre. PPY puede suprimir la captación de alimentos cambiando la expresión de los péptidos de regulación de la alimentación hipotalámicos. Los ratones que sobreexpresan PP mostraron un fenotipo delgado con una captación de alimentos y tasa de vaciado gástrico disminuidas.
De acuerdo con lo anterior, los compuestos de la presente invención pueden usarse para prevenir o mejorar la sintomatología de cualquiera de las enfermedades o trastornos descritos anteriormente en un sujeto que los necesite, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva (véase, "Administración y composiciones farmacéuticas ", a continuación) de un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Para cualquiera de los usos anteriores, la dosis requerida variará dependiendo del modo de administración, la dolencia concreta a tratar y el efecto deseado.
Administración de las composiciones farmacéuticas
Por lo general, los compuestos de la invención se administrarán en cantidades farmacéuticamente aceptables mediante cualquiera de los modos habituales y aceptables conocidos en la técnica, tanto de forma individual o en combinación con uno o más agentes terapéuticos. Una cantidad terapéuticamente eficaz puede variar ampliamente dependiendo de la gravedad de la enfermedad, la edad y estado de salud relativo del paciente, la potencia del compuesto utilizado así como de otros factores. Por lo general, se indica que se obtienen resultados satisfactorios de forma sistémica con dosis diarias comprendidas entre aproximadamente 0,03 y 2,5 mg/kg de peso corporal. Una dosis diaria indicada para al mamífero más grande, por ejemplo los seres humanos, está en el intervalo de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 100 mg, administrada de forma conveniente, por ejemplo, en dosis divididas hasta cuatro veces al día o en forma retardada. Las formas farmacéuticas unitarias adecuadas para administración oral comprenden desde aproximadamente 1 a 50 mg de principio activo.
Los compuestos de la invención se pueden administrar en forma de composiciones farmacéuticas por cualquier ruta convencional, en concreto por vía enteral, por ejemplo, por vía oral, por ejemplo, en forma de comprimidos o cápsulas,
o por vía parenteral, por ejemplo, en forma de disoluciones o suspensiones inyectables, por vía tópica, por ejemplo, en forma de lociones, geles, pomadas o cremas, o en forma nasal o de supositorio. Las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente invención en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable asociada con al menos un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable se pueden fabricar de manera convencional usando métodos de mezclado, granulación o revestimiento. Por ejemplo, las composiciones orales pueden ser comprimidos o cápsulas de gelatina que comprenden el principio activo junto con a) diluyentes, por ejemplo, lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa y/o glicina; b) lubricantes, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico, sus sales de calcio o magnesio y/o polietilenglicol para comprimidos también c) aglutinantes por ejemplo, silicato de aluminio y magnesio, pasta de almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y/o polivinilpirrolidona; si se desea d) disgregantes, por ejemplo, almidones, agar, ácido algínico o su sal sódica,
o mezclas efervescentes; y/o absorbentes, colorantes, aromatizantes y edulcorantes. Las composiciones inyectables pueden ser disoluciones o suspensiones acuosas isotónicas, y los supositorios se pueden preparar a partir de emulsiones o suspensiones grasas. Las composiciones se pueden esterilizar y/o incluir adyuvantes, tales como agentes conservantes, estabilizantes, humectantes o emulsionantes, promotores de la disolución, sales para regular la presión osmótica y/o tampones. Además, también pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas. Las formulaciones adecuadas para aplicaciones transdérmicas incluyen una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención con un portador. Un portador puede incluir disolventes farmacéuticamente aceptables para ayudar al paso a través de la piel del hospedador. Por ejemplo, los dispositivos transdérmicos tienen forma de una venda que comprende un elemento de soporte, un depósito que contienen el compuesto opcionalmente junto con portadores, opcionalmente una barrera de control de velocidad para administrar el compuesto a la piel del hospedador a una velocidad controlada y predeterminada durante un periodo prolongado de tiempo, e implica asegurar el dispositivo a la
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piel. Las formulaciones para matrices transdérmicas también se pueden utilizar. Las formulaciones adecuadas para aplicación tópica, por ejemplo, a la piel y a los ojos, son preferentemente disoluciones acuosas, pomadas, cremas o geles bien conocidos en la técnica. Estas pueden incluir solubilizantes, estabilizantes, agentes de ajuste de la tonicidad, tampones y conservantes.
Los compuestos de la invención se pueden administrar en cantidad terapéuticamente eficaces junto con uno o más agentes terapéuticos adicionales (combinaciones farmacéuticas).
Por ejemplo, pueden suceder efectos sinérgicos con otros agentes anti-obesidad, agentes anorexígenos, supresores del apetito y agentes relacionados. La dieta y/o ejercicio también pueden tener efectos sinérgicos. Los agentes anti-obesidad incluyen, pero sin limitación, inhibidores de secreción de apolipoproteína-B/proteína de transferencia de triglicéridos microsomales (apo-B/MTP), agonistas de MCR-4, agonistas de colescistoquinina-A (CCK-A), inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina (por ejemplo, sibutramina), agentes simpaticomiméticos, agonistas del receptor β3 adrenérgico, agonistas de la dopamina (por ejemplo, bromocriptina), análogos del receptor hormonal estimulante de melanocitos, antagonistas del receptor 1 canabinoide (por ejemplo, los compuestos descritos en el documento WO2006/047516), antagonistas de la hormona concentradora de melanina, leptonas (la proteína OB), análogos de leptina, agonistas del receptor de leptina, antagonistas de galanina, inhibidores de lipasa (como tetrahidrolipstatina, es decir, Orlistat), agentes anorexígenos (como un agonista de bombesina), antagonistas del neuropéptido Y, agentes tiromiméticos, deshidroepiandrosterona o un análogo de la misma, agonistas o antagonistas del receptor glucocorticoide, antagonistas del receptor de orexina, antagonistas de la proteína de unión a urocortina, agonistas del receptor de péptido 1 de tipo glucagón, factores neurotróficos ciliares (como Axokine™), proteínas humanas relacionadas con agutí (AGRP), antagonistas del receptor de grelina, antagonistas o antagonistas reversos del receptor de histamina 3, agonistas del receptor de neuromedina U, agentes anorexígenos noradrenérgicos (por ejemplo, fentermina, mazindol y similares) y supresores del apetito (por ejemplo, bupropión).
En los casos donde los compuestos de la invención se administran junto con otros tratamientos, las dosificaciones de los compuestos administrados simultáneamente variarán, por supuesto, dependiendo del tipo de fármaco adicional empleado, del fármaco específico utilizado, o de la dolencia a tratar, y así sucesivamente.
Una preparación combinada o una composición farmacéutica pueden comprender un compuesto de la invención tal como se ha definido anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un principio activo seleccionado de entre:
a) agentes anti-diabéticos como insulina, derivados y miméticos de la insulina; secretagogos de insulina como las sulfonilureas, por ejemplo, glipizida, gliburida y Amaryl; ligandos del receptor de sulfonilurea insulinotrópicos tales como meglitinidas, por ejemplo, nateglinida y repaglinida; sensibilizador a la insulina como inhibidores de proteín tirosín fosfatasa-1B (PTP-1B) tales como PTP-112; inhibidores de GSK3 (glucógeno sintasa quinasa-3) tales como SB-517955, SB-4195052, SB-216763, NN-57-05441 y NN-57-05445; ligandos de RXR tales como GW-0791 y AGN-194204; inhibidores del cotransportador de glucosa dependiente de sodio tales como T-1095; inhibidores de la glucógeno fosforilasa A tales como BAY R3401; biguanidas como metformina; inhibidores de alfa-glucosidasa como acarbosa; GLP-1 (péptido 1 de tipo glucagón), análogos de GLP-1 como exendina-4 y miméticos de GLP-1; inhibidores de DPPIV (dipeptidil peptidasa IV) tales como DPP728, LAF237 (vildagliptina -Ejemplo 1 del documento WO 00/34241), MK-0431, saxagliptina, GSK23A ; un disyuntor de AGE; un derivado de tiazolidona (glitazona) tal como pioglitazona, rosiglitazona, o ácido (R)-1-{4-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-bencenosulfonil}-2,3-dihidro-1H-indol-2-carboxílico descrito en la solicitud de patente WO 03/043985, como compuesto 19 del Ejemplo 4, un agonista de PPAR gamma de tipo no glitazona por ejemplo, GI-262570; Inhibidores de diacilglicerol acetiltransferasa (DGAT) como aquellos divulgados en los documentos WO 2005044250, WO 2005013907, WO 2004094618 y WO 2004047755; b) agentes hipolipidémicos tales como inhibidores de 3-hidroxi-3-metil-glutaril coenzima A (HMG-CoA) reductasa, por ejemplo, lovastatina y compuestos relacionados como aquellos divulgados en la Patente de los Estados Unidos Nº 4.231.938, pitavastatina, simvastatina y compuestos relacionados como aquellos divulgados en las Patentes de los Estados Unidos Nos 4.448.784 y 4.450.171, pravastatina y compuestos relacionados como aquellos divulgados en las Patentes de los Estados Unidos Nº 4.346.227, cerivastatina, mevastatina y compuestos relacionados como aquellos divulgados en la Patente de los Estados Unidos Nº 3.983.140, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, atorvastatina, rosuvastatina y compuestos relacionados con estatina divulgados en la Patente de los Estados Unidos Nº 5.753.675, rivastatina, análogos de pirazol de derivados de mevalonolactona según se divulga en la Patente de los Estados Unidos Nº 4.613.610, análogos de indeno de derivados de mevalonolactona según se divulga en la solicitud PCT WO 86/03488, 6-[2-(sustituido-pirrolo-1 -il)-alquil)pirán-2-onas y derivados de los mismos según se divulga en la Patente de los Estados Unidos Nº 4.647.576, dicloroacetato de SC-45355 (un derivado de ácido pentanodioico 3-sustituido) de Searle, análogos de imidazol de mevalonolactona según se divulga en la solicitud PCT WO 86/07054, derivados del ácido 3-carboxi-2-hidroxipropano-fosfórico según se divulgan en la patente francesa Nº 2.596.393, pirrolo 2,3-disustituido, derivados de furano y tiofeno según se divulgan en la Solicitud de Patente Europea Nº 0221025, análogos de naftilo de mevalonolactona según se divulgan en la Patente de los Estados Unidos Nº 4.686.237, octahidronaftalenos tales como los divulgados en la Patente de los Estados Unidos Nº 4.499.289, análogos ceto de mevinolina (lovastatina) según se divulga en la Solicitud de Patente Europea Nº 0.142.146 A2, y derivados de quinolina y piridina divulgados en las Patentes de los
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Estados Unidos Nos 5.506.219 y 5.691.322. Además, los compuestos de ácido fosfínico útiles para inhibir HMG CoA reductasa adecuados para su uso en el presente documento se divulgan en el documento GB 2205837; inhibidores de escualeno sintasa; ligandos de FXR (receptor X farnesoide) y de LXR (receptor hepático X); colestiramina; fibratos; ácido nicotínico y aspirina; c) un agente anti-obesidad o un agente regulador del apetito como un modulador de la actividad de CB1, agonistas del receptor de melanocortina (MC4R), antagonistas del receptor de la hormona concentradora de melanina (MCHR), antagonistas del receptor secretagogo de la hormona de crecimiento (GHSR), moduladores del receptor de galanina, antagonistas de orexina, agonistas de CCK, agonistas de GLP-1, y otros péptidos derivados de pre-glucagón; antagonistas de NPY1 o NPY5, moduladores de NPY2 y NPY4, agonistas del factor de liberación de corticotropina, moduladores del receptor 3 de histamina (H3), inhibidores de aP2, moduladores de PPAR gamma, moduladores de PPAR delta, inhibidores de acetil-CoA carboxilasa (ACC), inhibidores de 11-P-HSD-1, moduladores del receptor de adinopectina; agonistas beta 3 adrenérgicos, tales como AJ9677 Takeda/Dainippon), L750355 (Merck), o CP331648 (Pfizer) u otros agonistas beta 3 como los divulgados en las Patentes de los Estados Unidos Nos 5.541.204, 5.770.615, 5.491.134, 5.776.983 y 5.488.064, un modulador del receptor beta tiroideo, tal como un ligando del receptor tiroideo según se divulga en los documentos WO 97/21993 (U. Cal SF), WO 99/00353 (KaroBio) y GB98/284425 (KaroBio), un inhibidor de SCD-1 según se divulga en el documento WO2005011655, un inhibidor de lipasa, tales como orlistat o ATL-962 (Alizyme), agonistas del receptor de serotonina, (por ejemplo, BVT-933 (Biovitrum)), inhibidores de la recaptación de monoaminas o agentes liberadores, tales como fenfluramina, dexfenfluramina, fluvoxamina, fluoxetina, paroxetina, sertralina, clorfentermina, cloforex, clortermina, picilorex, sibutramina, dexamfetamina, fentermina, fenilpropanolamina o mazindol, agentes anorexígenos tales como topiramato (Johnson & Johnson), CNTF (factor neurotrófico ciliar)/Axokine® (Regeneron), BDNF (factor neurotrófico derivado del cerebro), leptina y moduladores del receptor de leptina, fentermina, leptina, bromocriptina, dexamfetamina, anfetamina, fenfluramina, dexfenfluramina, sibutramina, orlistat, dexfenfluramina, mazindol, fentermina, fendimetrazina, dietilpropión, fluoxetina, bupropión, topiramato, dietilpropión, benzfetamina, fenilpropanolamina o ecopipam, efedrina, pseudoefedrina; d) agentes antihipertensivos tales como diuréticos del asa como ácido etacrínico, furosemida u torsemida; diuréticos como derivados de tiazida, clortiazida, hidroclorotiazida, amilorida; inhibidores de enzima conversora de angiotensina (ACE) tales como benazepril, captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, moexipril, perinodopril, quinapril, ramipril y trandolapril; inhibidores de la bomba ATPasa de membrana de Na-K tales como digoxina; inhibidores de neutralendopeptidasa (NEP) por ejemplo, tiorfán, terteo-tiorfán, SQ29072; inhibidores de ECE por ejemplo SLV306; inhibidores de ACE/NEP tales como omapatrilat, sampatrilat y fasidotril; antagonistas de angiotensina II tales como candesartán, eprosartán, irbesartán, losartán, telmisartán y valsartán, en concreto valsartán; inhibidores de renina tales como aliskiren, terlakiren, ditekiren, RO 66-1132, RO-66-1168; bloqueadores del receptor beta-adrenérgico tales como acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, metoprolol, nadolol, propranolol, sotalol y timolol; agentes inotrópicos tales como digoxina, dobutamina and milrinona; bloqueadores del canal de calcio tales como amlodipina, bepridil, diltiazem, felodipina, nicardipina, nimodipina, nifedipina, nisoldipina y verapamil; antagonistas del receptor de aldosterona; inhibidores de aldosterona sintasa; y antagonistas duales ET/AII tales como los divulgados en el documento WO 00/01389. e) Un compuesto que aumente HDL; f) Moduladores de la absorción de colesterol tales como Zetia® y KT6-971; g) Análogos y miméticos de Apo-A1; h) Inhibidores de trombina tales como Ximelagatrán; i) Inhibidores de aldosterona tales como anastrazol, fadrazol, eplerenona; j) Inhibidores de la agregación plaquetaria tales como aspirina, bisulfato de clopidogrel; k) Estrógenos, testosterona, un modulador selectivo de receptores de estrógenos, un modulador selectivo de receptores de andrógenos; l) Un agente quimioterapéutico tales como inhibidores de aromatasa, por ejemplo, femara, antiestrógenos, inhibidores de topoisomerasa I, inhibidores de topoisomerasa II, agentes activos de microtúbulos, agentes alquilantes, antimetabolitos antineoplásicos, compuestos de platino, compuestos que disminuyen la actividad de proteín quinasas tales como inhibidor tirosín quinasa PDGF preferentemente Imatinib ({N-{5-[4-(4-metil-piperazino-metil)-benzoilamido]-2-metilfenil}-4-(3-piridil)-3-pirimidina-amina}) descrito en la Solicitud de Patente Europea EP-A-0 564 409 como Ejemplo 21 o 4-metil-N-[3-(4-metilimidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida descrito en la solicitud de patente WO 04/005281 como Ejemplo 92; y m) un agente que interactúa con un receptor de 5-HT3 y/o un agente que interactúa con un receptor de 5-HT4 tal como tegaserod descrito en la Patente de los Estados Unidos Nº 5.510.353 como Ejemplo 13, hidrogenomaleato de tegaserod, cisapride, cilansetron; n) un agente para tratar el abuso del tabaco, por ejemplo, agonistas parciales del receptor de nicotina, hipocloruro de bupropión (también conocido con el nombre comercial Zyban®) y terapias de sustitución de nicotina; o) un agente para tratar la disfunción eréctil, por ejemplo, agentes dopaminérgicos, tales como apomorfina), agentes TDA/TDAH (por ejemplo, Ritalin®, Strattera®, Concerta® and Adderall®); p) un agente para tratar el alcoholismo, tales como antagonistas de opiáceos (por ejemplo, naltrexona (también conocido con el nombre comercial ReVia®) y nalmefeno), disulfiram (también conocido con el nombre comercial Antabuse®), y acamprosato (también conocido con el nombre comercial Campral®)). Además, también pueden administrarse de manera conjunta agentes para reducir los síntomas de la privación de alcohol, tales como benzodiacepinas, beta-bloqueantes, clonidina, carbamazepina, pregabalina, y gabapentina (Neurontin®);
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q) otros agentes que son útiles incluyendo agentes atiinflamatorios (por ejemplo, inhibidores de COX-2) ; antidepresivos (por ejemplo, hidrocloruro de fluoxetina (Prozac®)); agentes de mejora cognitiva (por ejemplo, hidrocloruro de donepezil (Aircept®) y otros inhibidores de acetilcolinesterasa); agentes neuroprotectores (por ejemplo, memantina) ; medicamentos antipsicóticos (por ejemplo, ziprasidona (Geodon®), risperidona (Risperdal®), y olanzapina (Zyprexa®));
o, en cada caso, una sal farmacéutica aceptable de los mismos; y de manera opcional un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La invención también proporciona combinaciones farmacéuticas, por ejemplo, un kit, que comprende a) un primer agente que es un compuestos de la invención tal como se ha descrito en el presente documento, en forma de libre o en una forma de sal farmacéuticamente aceptable, y b) al menos un agentes adicional. El kit puede incluir instrucciones para su administración.
Se entiende que los términos "administración simultánea" o "administración combinada" o similares utilizados en el presente documento abarcan la administración de agentes terapéuticos seleccionados a un único paciente, y están previstos para incluir pautas de tratamiento donde los agentes no se administran necesariamente por la misma vía de administración o al mismo tiempo.
El término "combinación farmacéutica" como se usa en el presente documento significa un producto que es el resultado de la mezcla o la combinación de más de un principio activo e incluye combinaciones tanto fijas como no fijas de los principios activos. El término "combinación fija" significa que los principios activos, por ejemplo, un compuesto de Fórmula I y un agente adicional, se administran ambos a un paciente de manera simultánea en forma de una única entidad o dosis. El término "combinación no fija" significa que los principios activos, por ejemplo, un compuesto de Fórmula I y un agente adicional, se administran ambos a un paciente como entidades independientes tanto de manera simultánea, como de forma paralela o secuencial sin límites de tiempo especificados, donde dicha administración proporciona niveles terapéuticamente eficaces de los dos compuestos en el organismo del paciente. Esto último también se aplica a un tratamiento de tipo cóctel, por ejemplo, la administración de tres o más principios activos.
Procedimientos para preparar compuestos de la invención
La presente invención también incluye procedimientos para la preparación de compuestos de la presente invención. En las reacciones descritas, puede ser necesario proteger grupos funcionales activos, por ejemplo grupos hidroxi, amino, imino, tio o carboxi, cuando estos se deseen en el producto final, para evitar su participación indeseada en las reacciones. Se pueden utilizar grupos protectores convencionales de acuerdo con la práctica habitual, por ejemplo, véase T.W. Greene y P. G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1991.
En los siguientes esquemas, varios procedimientos de preparación de los compuestos de la presente invención son ilustrativos. Un experto en la materia apreciará que estos procedimientos son representativos, y de ninguna manera inclusivos de todos los procedimientos para la preparación de los compuestos de la presente invención. Los radicales en los esquemas se describen en la Fórmula Ia.
Esquema de reacción I
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Un compuesto de la Fórmula Ia, en la que W2 es nitrógeno, puede prepararse como en el esquema de reacción I haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula 3 (en la que Xa se refiere a cloruro, bromuro, yoduro, triflato, nonaflato, o similar) con un compuesto de la fórmula 2 (en la que Xb se refiere a un grupo saliente, tal como un éster de aril o alquilsulfonato, haluro, epóxido en los que R5 es el oxígeno del epóxido, u otro grupo adecuado familiar para un experto en la materia) en un disolvente adecuado, tal como N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano y similares, e presencia de una base adecuada, tal como Cs2CO3, NaH o similar, a una temperatura elevada de hasta
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aproximadamente 80 ºC para generar un intermedio de la fórmula 4. Un compuesto de la fórmula 5 (en la que C=X puede ser un C=O o CH2) puede acoplarse con un compuesto de la fórmula 4 usando la metodología de Pd o Cu conocida en la técnica (por ejemplo, Shafir, A, Buchwald, S. F.; J. Am Chem. Soc. 2006, 128, 8742 y referencias citadas en los mismos, y Hartwig, J. F. Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis, Negishi, E., Ed., Wiley-Interscience: Weinheim, 2002). En este esquema, se entiende que los grupos pueden ser versiones protegidas de los radicales definidos en el Resumen de la Invención que pueden desprotegerse y manipularse para dar un compuesto final de la invención después de que se complete este esquema o en medio del esquema.
Esquema de reacción II
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Un compuesto de la Fórmula Ib, en la que W2 es N y L puede ser -CH=CH-o -CH2-CH2-, puede prepararse como en el esquema de reacción II. Un compuesto de la fórmula 5 puede hacerse reaccionar con un compuesto de la fórmula 6 (en la que Xc y Xd representan ambos independientemente grupos salientes, tales como F, Cl, Br, OTf, etc., siendo Xc el grupo más reactivo) usando tanto la catálisis de metal de transición mencionada en el esquema 1 como usando una 15 base estequiométrica, tal como K2CO3, trietilamina y similares, en un disolvente adecuado, tal como N,N-dimetilformamida y similares, a una temperatura elevada para generar un intermedio de la fórmula 7. Después, el intermedio 7 puede hacerse reaccionar con una olefina de la fórmula 8 usando condiciones de reacción de Heck (por ejemplo, Littke, A. F.; Fu, G. C, J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 6989) para generar compuestos en los que L es -(CH=CH)-que a continuación pueden reducirse usando hidrógeno y una cantidad catalítica de un metal de transición,
20 tal como Pd/C y similares para dar compuestos en los que L es -(CH2)2-. En este esquema, se entiende que los grupos pueden ser versiones protegidas de los radicales definidos en el Resumen de la Invención que pueden desprotegerse y manipularse para dar el compuesto final después de que se complete este esquema o en medio del esquema.
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Un compuesto de la Fórmula Ic, en la que Q es un grupo heteroarilo, tal como 1,2,4-oxadiazolilo (como se muestra) y W2es N, puede prepararse como en el esquema de reacción III, haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula 5 con bromuro de cianógeno en un sistema de disolventes adecuado, tal como Na2CO3 acuoso y diclorometano, y después generar un compuesto de fórmula 9. Después, este intermedio puede hacerse reaccionar con hidroxilamina en un 30 disolvente adecuado, tal como etanol y similar, a una temperatura elevada, tal como 60 ºC para producir un compuesto de la fórmula 10. Después, el intermedio 10 puede hacerse reaccionar con un compuesto de la fórmula 11 (en la que
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AE representa un equivalente de ácido, tal como un ácido carboxílico, alquil éster o éster activado, tal como un éster de NHS y similares) usando cualquiera de los protocolos conocidos en la bibliografía (tal como Science of Synthesis 2004, 13, 127, Tetrahedron Lett. 2006, 47, 3629 y J. Med. Chem. 2004, 47, 5821) para proporcionar los compuestos deseados de la fórmula Ic. En este esquema, se entiende que los grupos designados pueden ser versiones protegidas de los radicales definidos en el Resumen de la Invención que pueden desprotegerse y manipularse para dar el compuesto final después de que se complete este esquema o en medio del esquema.
Esquema de reacción IV
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10 Un compuesto de la Fórmula Id puede prepararse como en el esquema de reacción IV haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula 9 con un compuesto de la fórmula 12 en un disolvente, tal como tetrahidrofurano o similares, en presencia de un ácido de Lewis, tal como ZnCl2 y similares a una temperatura elevada. En este esquema, se entiende que los grupos designados pueden ser versiones protegidas de los radicales definidos en el Resumen de la Invención que pueden desprotegerse y manipularse para dar el compuesto final después de que se complete este
15 esquema o en medio del esquema.
Esquema de Reacción V
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Un compuesto de la Fórmula Ie, en la que Q es tiazolilo (como se ha mostrado anteriormente) y W2 es N, puede
20 prepararse como en el esquema de reacción V haciendo reaccionar un compuesto de la formula 5 con un derivado de glicina protegido de la fórmula 13 usando reactivos de acoplamiento adecuados, seguido de desprotección y acoplamiento con un carboxilato de la fórmula 14 para generar para generar un intermedio de la fórmula 15. Después, este intermedio puede ciclarse usando reactivo de Lawesson u otros agentes de tiotransferencia/deshidratación en un disolvente adecuado, tal como 130 ºC para generar el compuesto deseado de la fórmula Ie. En este esquema, se
25 entiende que los grupos designados pueden ser versiones protegidas de los radicales definidos en el Resumen de la Invención que pueden desprotegerse y manipularse para dar el compuesto final después de que se complete este esquema o en medio del esquema.
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Esquema de reacción VI
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Un compuesto de la Fórmula If, puede prepararse como en el esquema de reacción VI. Un derivado de cetona de la fórmula 16 puede hacerse reaccionar con un reactivo organometálico de la fórmula 17, tal como un reactivo de 5 Grignard o similar para producir, después de deshidratación con un ácido, tal como TFA y similares, una olefina de la fórmula 18. Este material puede desprotegerse con los reactivos adecuados, seguido de reacción con un electrófilo de la fórmula 19 en la que XI puede ser un grupo saliente, tal como mesilato, haluro o similares, en un disolvente adecuado, tal como N,N-dimetilformamida o similares usando una base, tal como Cs2CO3 o similares para proporcionar If en forma de la olefina. Después, la olefina puede reducirse con un catalizador metálico, tal como Pd/C
10 o similares con gas hidrógeno o el reactivo de transferencia de hidrógeno adecuado para proporcionar If en forma de un alcano. En este esquema, se entiende que los grupos designados pueden ser versiones protegidas de los radicales definidos en el Resumen de la Invención que pueden desprotegerse y manipularse para dar el compuesto final después de que se complete este esquema o en medio del esquema.
15 Esquema de reacción VII
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Un compuesto de la Fórmula Ig, puede prepararse como en el esquema de reacción VII. Un derivado de metal de vinilo de la fórmula 19 (en la que M es B, Sn, Si, Mg, Zn u otros metales que se sabe que participan en reacciones de acoplamiento catalizadas por metal) puede hacerse reaccionar con un haluro de la fórmula 21 (en la que Xf se refiere a 20 un cloruro, bromuro, yoduro, triflato, nonaflato, o similar) usando un catalizador metálico adecuado, tal como Pd con un sistema de ligandos adecuado, tal como los que son conocidos por los expertos en la materia para generar un intermedio de la fórmula 22. Después, este intermedio puede alquilarse con un intermedio de la fórmula 18 como se indica en el esquema VI para proporcionar Ig en forma de una olefina. Después, la olefina puede reducirse con un catalizador metálico, tal como Pd/C o similares con gas hidrógeno o el reactivo de transferencia de hidrógeno
25 adecuado para proporcionar Ig en forma de un alcano. Como alternativa, Ig puede prepararse realizando un acoplamiento mediado por metal en un compuesto de la fórmula 20 con un compuesto de la fórmula 4 y manipulando de la manera anterior para obtener un alcano. En este esquema, se entiende que los grupos designados pueden ser versiones protegidas de los radicales definidos en el Resumen de la Invención que pueden desprotegerse y manipularse para dar el compuesto final después de que se complete este esquema o en medio del esquema.
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Esquema de reacción VIII
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Un compuesto de la Fórmula Ih, puede prepararse como en el esquema de reacción VIII. Un compuesto de la fórmula 23 puede aminarse reductoramente con un compuesto de la fórmula 24 usando el reactivo adecuado, tal como
5 NaHB(OAc)3, NaCNBH3 y similares en un disolvente adecuado, tal como diclorometano, metanol, etanol y similares para proporcionar Ih. Después, la amina en Ih puede manipularse adicionalmente. En este esquema, se entiende que los grupos designados pueden ser versiones protegidas de los radicales definidos en el Resumen de la Invención que pueden desprotegerse y manipularse para dar el compuesto final después de que se complete este esquema o en medio del esquema.
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Esquema de reacción IX
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Un compuesto de la Fórmula Ii, puede prepararse como en el esquema de reacción IX. Un compuesto de la fórmula 25
(en la que Xg y Xh pueden seleccionarse entre cloro, bromo, yodo, mesilato, tosilato y similares) puede hacerse 15 reaccionar con un compuesto de la fórmula 26 usando una base adecuada, tal como hidruro sódico, LDA y similares en
un disolvente adecuado, tal como N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidinona, DMSO, tetrahidrofurano y similares a
una temperatura elevada, tal como 75 ºC o similar para proporcionar un intermedio de la fórmula 27. Después, este
material puede manipularse de una manera similar a la del intermedio 18 en el esquema VI para llegar a Ii. En este
esquema, se entiende que los grupos designados pueden ser versiones protegidas de los radicales definidos en el 20 Resumen de la Invención que pueden desprotegerse y manipularse para dar el compuesto final después de que se
complete este esquema o en medio del esquema.
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Esquema de reacción X
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5 Un compuesto de la Fórmula Ij, puede prepararse como en el esquema de reacción X. Un compuesto de la fórmula 28 puede hacerse reaccionar con un compuesto de la fórmula 29 (en la que Xg puede seleccionarse entre cloro, bromo, yodo, mesilato, tosilato y similares) usando una base adecuada, tal como carbonato de cesio, hidruro sódico, LDA y similares en un disolvente adecuado, tal como N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidinona, DMSO, tetrahidrofurano y similares para proporcionar un intermedio de fórmula 30. Después, este material puede reducirse usando un hidruro de
10 metal adecuado, tal como LAH o BH3 y después funcionalizarse con el electrófilo adecuado RiXh (en el que Xh puede seleccionarse entre cloro, bromo, succinato, p-nitrofenilo y similares) para proporcionar un intermedio de la fórmula 31. Después, este material puede manipularse de una manera similar a la del intermedio 18 en el esquema VI para llegar a Ij. En este esquema, se entiende que los grupos designados pueden ser versiones protegidas de los radicales definidos en el Resumen de la Invención que pueden desprotegerse y manipularse para dar el compuesto final
15 después de que se complete este esquema o en medio del esquema.
Esquema de reacción XI
imagen16
Un compuesto de la Fórmula Ik, puede prepararse como en el esquema de reacción XI. Un compuesto de la fórmula 32
20 puede convertirse en una amida haciendo reaccionar un agente de activación, tal como cloruro de oxalilo o similar en un disolvente adecuado, tal como diclorometano o similar, seguido de reacción con amoniaco o u equivalente, seguido de reducción con un reactivo adecuado, tal como LAH o BH3 para proporcionar un intermedio de la fórmula 33. Después, este material puede ciclarse con formaldehído y ácido, tal como ácido acético o similar, seguido de funcionalización con un RiXh adecuado (en el que Xh puede seleccionarse cloro, bromo, succinato, p-nitrofenilo y
25 similares) para proporcionar un intermedio de la fórmula 34. Después, este material puede manipularse de una manera similar a la del intermedio 18 en el esquema VI para llegar a Ik. En este esquema, se entiende que los grupos designados pueden ser versiones protegidas de los radicales definidos en el Resumen de la Invención que pueden desprotegerse y manipularse para dar el compuesto final después de que se complete este esquema o en medio del esquema.
30 Las descripciones detalladas de la síntesis de los compuestos de la invención se proporcionan en los ejemplos, más adelante.
Procedimientos adicionales para preparar compuestos de la invención
35 Un compuesto de la invención se puede preparar como una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable por
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reacción de la forma de base libre del compuesto con un ácido orgánico o inorgánico farmacéuticamente aceptable. Como alternativa, se puede preparar una sal de adición de base farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la invención por reacción de la forma de ácido libre del compuesto con una base orgánica o inorgánica farmacéuticamente aceptable. Como alternativa, las formas de sal de los compuestos de la invención pueden prepararse usando sales de los materiales de partida o intermedios.
La forma de ácido libre o de base libre de los compuestos de la invención se pueden preparar a partir de la correspondiente sal de adición de base o sal de adición de ácido derivada, respectivamente. Por ejemplo, un compuesto de la invención en una forma de sal de adición de ácido se puede convertir en su correspondiente base libre por tratamiento con una base adecuada (por ejemplo, disolución de hidróxido de amonio, hidróxido de sodio, y similares). Un compuesto de la invención en una forma de sal de adición de base se puede convertir en su correspondiente ácido libre por tratamiento con un ácido adecuado (por ejemplo, ácido clorhídrico, etc.).
Los compuestos de la invención en forma no oxidada se pueden preparar a partir de N-óxidos de compuestos de la invención por tratamiento con un agente reductor (por ejemplo, azufre, dióxido de azufre, trifenilfosfina, borohidruro de litio, borohidruro de sodio, o similares) en un disolvente orgánico inerte adecuado (por ejemplo acetonitrilo, etanol, dioxano acuoso, o similares) de 0 a 80 ºC.
Los derivados de profármaco de los compuestos de la invención se pueden preparar por métodos conocidos de los expertos en la materia (por ejemplo, para más detalles se puede consultar Saulnier y col., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985). Por ejemplo, los profármacos adecuados se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de la invención con un agente de carbamoilación adecuado (por ejemplo, 1,1-aciloxialquilcarbonocloridato, Carbonato de para-nitrofenilo, o similares).
Los derivados protegidos de los compuestos de la invención se pueden hacer por medios conocidos de los expertos en la materia, Se puede encontrar una descripción detallada de las técnicas aplicables a la creación de grupos protectores y su eliminación en T. W. Greene, "Protecting Groups in Organic Chemistry", 3ª Edición, John Wiley and Sons, Inc., 1999.
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar de forma cómoda. o formarse durante el procedimiento de la invención, en forma de solvatos (por ejemplo, hidratos). Los hidratos de los compuestos de la presente invención se pueden preparar de forma cómoda mediante recristalización en una mezcla de agua/disolvente orgánico, usando disolventes orgánicos como dioxina, tetrahidrofurano o metanol.
Los compuestos de la invención se pueden preparar como sus estereoisómeros individuales haciendo reaccionar una mezcla racémica del compuesto con un agente de resolución ópticamente activo para formar un par de compuestos diastereoisoméricos, separar los diastereómeros y recuperar los enantiómeros ópticamente puros. Aunque la resolución de los enantiómeros se puede llevar a cabo usando derivados diastereoisoméricos de los compuestos de la invención, se prefieren los complejos que se pueden disociar (por ejemplo, sales diastereoisoméricas cristalinas). Los diastereoisoméricos tienen propiedades físicas diferentes (por ejemplo, puntos de fusión, puntos de ebullición, solubilidades, reactividad, etc.) y se pueden separar fácilmente aprovechando estas diferencias. Los diastereómeros se pueden separar mediante cromatografía, o preferentemente, por técnicas de separación/resolución basadas en diferencias de solubilidad. A continuación se recupera el enantiómero ópticamente puro, junto con el agente de resolución, por cualquier medio práctico que no dé como resultado la racemización. Una descripción más detallada de las técnicas que se pueden aplicar a la resolución de los estereoisómeros de los compuestos a partir de su mezcla racémica se pueden encontrar en Jean Hacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley and Sons, Inc., 1981.
En resumen, los compuestos de la presente invención pueden prepararse por un procedimiento, que implica:
(a)
el de los esquemas de reacción I a XI; y
(b)
convertir opcionalmente un compuesto de la invención en una sal farmacéuticamente aceptable;
(c)
convertir opcionalmente una forma salina de un compuesto de la invención en una forma no salina;
(d)
convertir opcionalmente una forma no oxidada de un compuesto de la invención en un N-óxido farmacéuticamente aceptable;
(e)
convertir opcionalmente una forma N-óxido de un compuesto de la invención en su forma no oxidada;
(f)
resolver opcionalmente un isómero de un compuesto de la invención a partir de una mezcla de isómeros;
(g)
convertir opcionalmente un compuesto de la invención no derivatizado en un derivado de profármaco farmacéuticamente aceptable; y
(h)
convertir opcionalmente un derivado de profármaco de un compuesto de la invención en su forma no derivatizada.
En la medida que no se describe de manera particular la producción de los materiales de partida, los compuestos son conocidos o se pueden preparar de forma análoga a los métodos conocidos en la técnica o tal como se describe en los Ejemplos indicados a partir de ahora en el presente documento.
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Un experto en la materia apreciará que las transformaciones anteriores solo son representativas de los métodos de preparación de los compuestos de la presente invención, y que se pueden usar análogamente otros métodos bien conocidos.
Ejemplos
La presente invención se ilustrará adicionalmente, pero sin limitación, mediante los siguientes Ejemplos que ilustran la preparación de compuestos de la invención.
Ejemplo A1: 4-((4-((4-Metanosulfonilpiperazin)-1-il)fenoxi)metil)piperidin-1-carboxilato de isopropilo.
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Etapa A: A una solución de A1a (5,26 g, 45,7 mmol) en dimetoxietano seco (30 ml) se le añadió trietilamina (8,0 g, 56,9 mmol). A la mezcla resultante, se le añadió gota a gota una solución 1,0 M de cloroformiato de isopropilo en tolueno (50 ml), con agitación vigorosa, durante 10 min. Se formó un precipitado de color blanco. La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas; el precipitado de color blanco se retiró por filtración, se lavó con más cantidad de dimetoxietano, y se descartó. La solución resultante se concentró a sequedad para producir A1b; RMN 1H (DMSO-d6, 400,13 MHz): δ 4,75 (septuplete, J = 6,2 Hz, 1H), 4,49 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 3,95 (dd, J = 5,6, 5,6 Hz, 2H), 3,24 (a, 2H), 1,63 (dd, J = 2,0, 12,9 Hz, 2H), 1,51 (m, 1H), 1,17 (d, J = 6,2 Hz, 6H), 0,98 (m, 2H); no pudo obtenerse espectro de masas.
Etapa B: A una solución de A1b (4,25 g, 21,1 mmol) en diclorometano (30 ml) se le añadió trietilamina (4,5 g, 32,0 mmol) en una porción. La mezcla resultante se enfrió en un baño de agua enfriada con hielo y se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (1,8 ml, 23,2 mmol), con agitación, durante 5 min. El baño se retiró y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se añadió a agua (40 ml) y se extrajo con diclorometano (2 x 40 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, se secaron sobre MgSO4, y se concentraron para producir A1c; RMN 1Н (CDCl3), 400,13 MHz): δ 4,74 (septuplete, J = 6,2 Hz, 1H), 4,07 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,99 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 3,17 (s, 3H), 2,51 (a, 2H), 1,88 (dd, J = 1,6, 14,6 Hz, 2H), 1,68 (m, 1H), 1,18 (d, J = 6,2 Hz, 6H), 1,17 (m, 2H); IENEM calc. para C11H22NO5S (M+H+) 280,11, encontrado 280,2.
Etapa C: Una solución de A1c (0,42 g, 1,50 mmol) y 4-bromofenol (0,26 g, 1,50 mmol) en acetonitrilo (5,0 ml) se trató con carbonato de cesio en polvo (0,60 g, 1,84 mmol) y la mezcla se agitó a 65 ºC durante 16 horas. El enfriamiento a temperatura ambiente, la filtración y la concentración produjeron A1d; RMN 1Н (CDCl3), 400,13 MHz): δ 7,36 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,76 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 4,91 (septuplete, J = 6,2 Hz, 1H), 4,19 (a, 2H), 3,76 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,26 (a, 2H), 2,78 (m, 2H), 1,96 (m, 1H), 1,82 (dd, J = 1,6, 14,6 Hz, 2H), 1,30 (m, 2H), 1,28 (d, J = 6,2 Hz, 6H); IENEM calc. para C16H23BrNO3 (M+H+) 356,1, encontrado 356,0. Etapa D: Una solución de A1d (0,55 g, 1,50 mmol), 4-metanosulfonil-piperazina (0,25 g, 1,52 mmol), y tetrafluoroborato tri-t-butilfosfonio (92,2 mg, 0,32 mmol) en dioxano seco (6 ml) se trató con carbonato de cesio en polvo (1,03 g, 3,16 mmol) y la mezcla se desgasificó usando argón. Se añadió tris(dibencilideno acetona)dipaladio (0) (0,15 g, 0,16 mmol) y la mezcla se desgasificó de nuevo con argón. La suspensión se agitó vigorosamente en una
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atmósfera de argón a 110 ºC durante 18 horas. La refrigeración, filtración y purificación usando HPLC de fase inversa accionada por masas produjo A1; RMN 1Н (CDCl3), 400,13 MHz): 86,90 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,92 (septuplete, J = 6,2 Hz, 1H), 4,19 (a, 2H), 3,76 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,39 (t, J = 3,9 Hz, 4H), 3,17 (t, J = 3,9 Hz, 4H), 2,83 (s, 1H), 2,77 (t, J = 11,2 Hz, 2H), 1,96 (m, 1H), 1,83 (dd, J = 1,4, 14,2 Hz, 2H), 1,27 (m, 2H), 1,24 (d, J = 6,2 Hz, 6H); IENEM calc. para C21H34N3O5S (M+H+) 440,2, encontrado 440,2.
Siguiendo un procedimiento similar al usado para preparar A1 a partir de A1a, excepto por la sustitución de A1a por el alcohol adecuado, se obtuvieron los siguientes ejemplos:
Ejemplo
Estructura Datos analíticos
A2
IENEM calc. para C22H36N3O5S (M+H+) 454,2, encontrado 454,2.
A3
IENEM calc. para C23H38N3O5S (M+H+) 468,2, encontrado 468,2.
A4
IENEM calc. para C24H40N3O5S (M+H+) 482,2, encontrado 482,2.

Ejemplo B1: 4-((6-(4-(Metilsulfonil)piperazin-1-il)piridin-3-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de isopropilo.
imagen18
Siguiendo un procedimiento similar al usado para preparar A1 a partir de A1a, excepto por la sustitución de 4-bromofenol por 2-cloro-5-hidroxipiridina y realizando la etapa D como se indica a continuación, se preparó B1;
15 Un matraz se cargó con Pd2dba3 (6 mg, 0,006 mmol), Xantphos (11 mg, 0,019 mmol), 1-(metilsulfonil)piperazina (63 mg, 384 mmol), terc-butóxido sódico (46 mg, 0,48 mmol), y una solución de 4-((6-cloropiridin-3-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de isopropilo (100 mg, 0,32 mmol) en tolueno (1 ml). La reacción se purgó burbujeando nitrógeno a través de la solución durante 5 minutos y después se cerró herméticamente.
20 Después, la reacción se sumergió en un baño precalentado a 100 ºC y se agitó a esta temperatura durante 3 horas. Tras enfriar a temperatura ambiente, la reacción se trató con acetato de etilo y agua y la fase acuosa se aisló, se lavó con acetato de etilo una vez más y se descartó. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 y el disolvente se retiró. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice usando un gradiente lineal de acetato de etilo al 0-100 % en hexano como eluyente para proporcionar B1; RMN 1Н (CDCl3), 400 MHz): δ 7,92 (d, J = 3,0, 1H), 7,18
25 (dd, J = 3,0, 9,1, 1H), 6,67 (d, J = 9,1, 1H), 4,91 (m, 1H), 4,20 (m, 2H), 3,78 (d, J = 6,4, 2H), 3,56 (m, 4H), 3,34 (m, 4H), 2,81 (s, 3H), 2,76 (m, 2H), 1,94 (m, 1H), 1,81 (m, 2H), 1,29 (m, 2H), 1,24, d, J = 6,2, 6H); IENEM m/z para (M+H)+ C20H33N4O5S calc.: 441,2, encontrado: 441,3.
Ejemplo B2. 4-((6-(4-(Metilsulfonil)piperazin-1-il)piridin-3-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo.
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Etapa A: Una solución de B2a (4,00 g, 23 mmol) y 4-((metilsulfoniloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (7,08 g, 24 mmol) en N-metilpirrolidinona (50 ml) se trató con Cs2CO3 (9,74 g, 30 mmol) y se calentó a 100 ºC durante una noche. Después, la reacción se diluyó con acetato de etilo, se extrajo 3 veces con agua, se secó sobre MgSO4, se filtró,
5 se evaporó y se cristalizó en tolueno/hexano para proporcionar B2b; IENEM m/z para (M-fBu+H)+ C12H16BrN2O3 calc.: 315,0, encontrado: 315,0.
Etapa B: Siguiendo el procedimiento para el acoplamiento de paladio indicado anteriormente para B1, sustituyendo 4-((6-cloropiridin-3-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de isopropilo por B2b, se preparó B2; RMN 1Н (CDCl3), 400 MHz):
10 87,91 (d, J = 2,9, 1H), 7,15 (dd, J = 9,1, 3,1, 1H), 6,65 (d, J = 9,0, 1H), 4,15 (m, 2H), 3,78 (d, J = 6,4, 2H), 3,54 (m, 4H), 3,33 (m, 4H), 2,81 (s, 3H), 2,72 (m, 2H), 1,93 (m, 1H), 1,80 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,25 (m, 2H); IENEM m/z para (M+H)+ C21H35N4O5S calc.: 455,2, encontrado: 455,2.
imagen20
Siguiendo un procedimiento similar al usado para preparar B1 excepto porque se usó 2-bromo-5-hidroxipirazina como heterociclo, se preparó B3; RMN 1Н (CDCl3), 400 MHz): δ 7,87 (d, J = 1,4, 1H), 7,62 (d, J = 1,5, 1H), 4,92 (m, 1H), 4,18 (m, 2H), 4,08 (d, J = 6,5, 2H), 3,52 (m, 4H), 3,37 (m, 4H), 2,82 (s, 3H), 2,76 (m, 2H), 1,96 (m, 1H), 1,79 (m, 2H), 1,29 (m, 2H), 1,24, (d, J = 6,2, 6H); IENEM m/z para (M+H)+ C19H32N5O5S calc.: 442,2, encontrado: 442,3.
Ejemplo B4: 4-((5-(4-(Metilsulfonil)piperazin-1-il)pirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo.
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Etapa A: Siguiendo un procedimiento similar al usado para preparar B2b a partir de B2a excepto por la sustitución de 5
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B2a por B4a, se preparó B4b; IENEM m/z para (M-tBu+H+) C11H15BrN3O3 calc.: 316,0, encontrado: 316,0.
Etapa B: Siguiendo el procedimiento para el acoplamiento de paladio indicado para la preparación de B1, excepto por la sustitución de 4-((6-cloropiridin-3-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de isopropilo por B4b, se preparó B4; RMN 1Н (CDCl3), 400 MHz): δ 7,87 (d, J = 1,2, 1H), 7,62 (d, J = 1,2, 1H), 4,13 (m, 2H), 4,08 (d, J = 6,8, 2H), 3,52 (m, 4H), 3,37 (m, 4H), 2,82 (s, 3H), 2,72 (m, 2H), 1,93 (m, 1H), 1,46 (s, 9H), 1,26 (m, 2H); IENEM m/z para (M+H)+ C20H34N5O5S calc.: 456,2, encontrado: 456,2.
Ejemplo B5: 3-Ciclopropil-5-(4-((5-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)pirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-il)1,2,4-oxadiazol.
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Siguiendo un procedimiento similar al usado para preparar B3 a partir de B2a excepto por la sustitución de B2a por B5c (véase esquema más adelante) , se preparó B5; RMN 1Н (CDCl3), 400 MHz): δ 7,88 (d, J = 1,3, 1H), 7,62 (d, J = 1,4, 1H), 4,16 (m, 2H), 4,10 (d, J = 6,8, 2H), 3,53 (m, 4H), 3,37 (m, 4H), 3,05 (ddd, J = 12,9, 12,9, 2,8, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,02 (m, 1H), 1,88 (m, 4H), 1,41 (m, 2H), 0,94 (m, 4H); IENEM m/z para (M+H)+ C20H30N7O4S calc.: 464,2, encontrado: 464,3.
imagen23
Etapa A: Una muestra de A1a (10,19 g, 84,9 mmol) se trató con una solución de K2CO3 (24,5 g, 177 mmol) en agua (100 ml). La reacción se enfrió en un baño de agua enfriada con hielo y se trató gota a gota con una solución de bromuro de cianógeno (10,31 g, 97,3 mmol) en diclorometano (100 ml). Después de agitar durante una hora, la fase orgánica se aisló y la fase acuosa se extrajo una vez más con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron para proporcionar B5a; IENEM m/z para (M+H)+ C7H13N2O calc.: 141,1, encontrado: 141,1. Etapa B: Una solución de B5a (993 mg, 7,1 mmol), N'-hidroxiciclopropano carboximidamida (1,064 g, 10,6 mmol) y ZnCl2 (1,448 g, 10,6 mmol) en dioxana (25 ml) se calentó a 100 ºC durante una noche. Después, la reacción se evaporó a sequedad y se repartió entre acetato de etilo y HCl 1 M. Los extractos orgánicos se aislaron, se extrajeron una vez más con HCl 1 M, se secaron sobre MgSO4, se filtraron, se evaporaron y se purificaron con gel de sílice para proporcionar B5b; IENEM m/z para (M+H)+ C11H18N3O2 calc.: 224,1, encontrado: 224,1.
Etapa C: Una solución de B5b (278,4 mg, 1,25 mmol) y trietilamina (131 mg, 130 mmol) en diclorometano (1 ml) se enfrió en un baño de agua enfriada con hielo, se trató con cloruro de metanosulfonilo (149 mg, 1,3 mmol) y se agitó durante una noche. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4, se filtraron, se evaporaron y se purificaron sobre gel de sílice usando un gradiente lineal de acetato de etilo del 0 al 100 % en hexano para proporcionar E5c; IENEM m/z para (M+H)+ C12H20N3O4S calc.: 302,1, encontrado: 302,1.
Ejemplo B6: 5-Ciclopropil-3-(4-((5-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)pirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-il)1,2,4-oxadiazol.
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Siguiendo un procedimiento similar al usado para B5 excepto por la sustitución de B5b por B6b (véase esquema más adelante), se obtuvo B6; RMN 1Н (CDCl3), 400 MHz): δ 7,87 (d, J = 1,5, 1H), 7,63 (d, J = 1,5, 1H), 4,10 (d, J = 6,8, 2H), 4,00 (m, 2H), 3,53 (m, 4H), 3,37 (m, 4H), 2,89 (ddd, J = 12,7, 12,7, 2,7, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,00 (m, 1H), 1,86 (m, 4H), 1,40 (ddd, J = 25,0, 12,4, 4,3, 2H), 1,14 (m, 4H); IENEM m/z para (M+H)+ C20H29N7O4S calc.: 464,2, encontrado: 464,3.
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Etapa A: Una solución de B5a (4,01 g, 28,6 mmol) e hidroxilamina (3,51 ml de una solución acuosa al 50 % en peso, 57,2 mmol) en etanol (50 ml) se cerró herméticamente y se calentó a 60 ºC durante una noche. Después, el disolvente 5 se retiró para dar B6a; IENEM m/z para (M+H)+ C7H16N3O2 calc.: 174,1, encontrado: 174,1.
Etapa B: Una solución de B6a (905 mg, 5,2 mmol) y ciclopropanocarboxilato de 2,5-dioxopirrolidin-1-ilo (957 mg, 5,2 mmol) en dioxano (50 ml) se calentó a 80 ºC durante 3 horas y después a 70 ºC durante una noche. Después, la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró y se purificó usando un gradiente lineal de acetato de etilo al
10 0-80 % en hexano para proporcionar B6b; IENEM m/z para (M+H)+ C11H18N3O1 calc.: 224,1, encontrado: 224,1.
Ejemplo B7: 2-(4-(Metilsulfonil)piperazin-1-il)-5-((1-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperidin-4-il)metoxi)pirazina.
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15 Siguiendo un procedimiento similar al usado para preparar B3 a partir de B2a excepto por la sustitución de AIb por B7a (véase esquema más adelante), se preparó B7; RMN 1Н (CDCl3), 400 MHz): δ 8,37 (m, 1H), 7,88 (d, J = 1,4, 1H), 7,63 (d, J = 1,4, 1H), 7,60 (dd, J = 9,1, 2,5, 1H), 6,65 (d, J = 9,1, 1H), 4,45 (m, 2H), 4,11 (d, J = 6,5, 1H), 3,53 (m, 4H), 3,37 (m, 4H), 2,95 (m, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,11 (m, 1H), 1,93 (m, 2H), 1,37 (ddd, J = 24,9, 12,5, 4,1, 2H); IENEM m/z para
20 (M+H)+ C21H28F3N6O3S calc.: 501,2, encontrado: 501,3.
imagen27
Etapa A: Una mezcla de A1a (522,5 mg, 4,5 mmol), 2-cloro-5-trifluorometilpiridina (1,19 g, 6,5 mmol) y K2CO3 (941 mg,
25 6,8 mmol) en N,N-dimetilformamida (8 ml) se calentó a 160 ºC durante 10 minutos, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo y agua. Los extractos orgánicos se extrajeron con agua, se secaron sobre MgSO4, se filtraron, se evaporaron y se purificaron sobre gel de sílice usando un gradiente lineal de acetato de etilo del 0 al 100 % en hexano para proporcionar B1a; IENEM m/z para (M+H)+ C12H16F3N2O calc.: 261,1, encontrado: 261,1.
30 Ejemplo B8: 5-Isopropil-3-(4-((5-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)pirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-il)1,2,4-oxadiazol.
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35 Siguiendo un procedimiento similar al usado para preparar B3 a partir de B6b excepto por la sustitución de B6b por B8a (véase esquema más adelante), se preparó B8; RMN 1Н (CDCl3), 400 MHz): δ 7,88 (d, J = 1,5, 1H), 7,63 (d, J = 1,5, 1H), 7,60 (dd, J = 9,1, 2,5, 1H), 4,11 (d, J = 6,6, 1H), 3,53 (m, 4H), 3,37 (m, 4H), 3,07 (m, 1H), 2,92 (ddd, J = 12,7, 12,7, 2,7, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,01 (m, 1H), 1,88 (m, 2H), 1,42 (m, 2H), 1,35 (d, J = 7,0, 6H); IENEM m/z para (M+H)+ C20H32N7O4S calc.: 466,2, encontrado: 466,2.
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Etapa A: Una solución de B6a (460,3 mg, 2,7 mmol) y anhídrido isobutírico (420 mg, 2,7 mmol) en dioxano (3 ml) se calentó a 150 ºC durante 5 minutos. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo y
5 agua. Los extractos orgánicos se aislaron y se lavaron una vez más, se secaron sobre MgSO4, se filtraron, se evaporaron y se purificaron sobre sílice usando un gradiente lineal de acetato de etilo en hexano para proporcionar B8a. No pudo obtenerse un análisis espectral de masas satisfactorio.
Ejemplo B9: 4-((5-(4-(Metilsulfonil)piperazin-1-il)pirazm-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 10 tetrahidro-2H-piran-4-ilo.
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Siguiendo un procedimiento similar al usado para preparar B3 a partir de A1a excepto por la sustitución de cloroformiato de isopropilo por tetrahidro-2H-piran-4-il-carbonato de 4-nitrofenilo en la primera etapa, se preparó B9;
15 RMN 1Н (CDCl3), 400 MHz): δ 7,87 (d, J = 1,5, 1H), 7,62 (d, J = 1,5, 1H), 4,87 (m, 1H), 4,20 (m, 2H), 4,09 (d, J = 6,5, 1H), 3,89 (m, 2H), 3,57 (m, 2H), 3,54 (m, 4H), 3,46 (m, 4H), 2,82 (s, 3H), 2,80 (m, 2H), 1,95 (m, 3H), 1,82 (m, 2H), 1,67 (m, 3H), 1,28 (m, 2H); IENEM m/z para (M+H)+ C21H34N5O6S calc.: 484,2, encontrado: 484,2.
Ejemplo B10: 4-((5-(4-(Metilsulfonil)piperazin-1-il)pirazm-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 20 (S)-tetrahidrofuran-3-ilo.
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Siguiendo un procedimiento similar al usado para preparar B3 a partir de A1a excepto por la sustitución de cloroformiato de isopropilo tetrahidrofuran-3-il-carbonato de (S)-4-nitrofenilo en la primera etapa, se preparó B10; RMN
25 1Н (CDCl3), 400 MHz): δ 7,87 (d, J = 1,5, 1H), 7,62 (d, J = 1,5, 1H), 5,26 (m, 1H), 4,18 (m, 2H), 4,08 (d, J = 6,5, 1H), 3,89 (m, 4H), 3,53 (m, 4H), 3,47 (m, 4H), 2,82 (s, 3H), 2,80 (m, 2H), 2,17 (m, 1H), 2,00 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,27 (m, 2H); IENEM m/z para (M+H)+ C20H31N5O6S calc.: 470,2, encontrado: 470,2.
Ejemplo B11: 4-((5-(4-(Metilsulfonil)piperazin-1-il)pirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 30 (R)-tetrahidrofuran-3-ilo.
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Siguiendo un procedimiento similar al usado para preparar B3 a partir de A1a excepto por la sustitución de 35 cloroformiato de isopropilo por tetrahidrofuran-3-il-carbonato de (R)-4-nitrofenilo en la primera etapa, se preparó B11 con datos idénticos a B10.
Ejemplo B12: 2-Isopropil-5-(4-((5-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)pirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-il)tiazol.
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Siguiendo un procedimiento similar al usado para preparar B3 a partir de A1d excepto por la sustitución de AId por B12d (véase esquema más adelante), se preparó B12; RMN 1Н (CDCl3), 400 MHz): δ 7,88 (d, J = 1,5, 1H), 7,63 (d, J = 1,5, 1H), 7,60 (dd, J = 9,1, 2,5, 1H), 6,79 (s, 1H), 4,13 (d, J = 6,2, 1H), 3,53 (m, 4H), 3,46 (m, 2H), 3,37 (m, 4H), 3,14 (m, 45 1H), 2,82 (s, 3H), 2,79 (m, 2H), 1,91 (m, 3H), 1,53 (m, 2H), 1,34 (d, J = 6,9, 6H); IENEM m/z para (M+H)+ C21H33N6O3S2
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calc.: 481,2, encontrado: 481,2.
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Etapa A: Una muestra de B4b (5,55 g, 14,9 mmol) se trató con HCl 4 M en dioxano (20 ml) y se maduró durante 1 hora.
5 La reacción se trató con agua y el disolvente se retiró al vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo y NaOHOURS 1 M . La fase acuosa se aisló, se extrajo una vez más con acetato de etilo y se descartó. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron para proporcionar B12a que se usó sin purificación adicional; IENEM m/z para (M+H)+ C10H15BrN3O calc.: 272,0, encontrado: 272,0.
10 Etapa B: Una solución de B12a (1 g, 3,7 mmol), Boc-gly (966 mg, 5,5 mmol) y HOBt (596 mg, 4,4 mmol) en Nmetilpirrolidinona (5 ml) se trató con EDC (845 mg, 845 mg, 4,4 mmol) y se agitó durante 1 hora. Después, la reacción se diluyó con acetato de etilo y se extrajo con agua y dos veces con hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron. El residuo se trató con exceso de HCl 4 M en dioxano y se maduró durante 1 hora. La mezcla se suspendió con éter y el sólido se recogió para proporcionar
15 B12b; IENEM m/z para (M+H)+ C12H18BrN4O2 calc.: 329,1, encontrado: 329,1.
Etapa C: Una suspensión de B12b (400 mg, 1,1 mmol) en acetonitrilo (8 ml) se trato con anhídrido isobutírico (208 mg, 1,3 mmol), seguido de trietilamina (360 mg, 3,6 mmol) y se agitó durante 1 hora. El disolvente se retiró y el residuo se repartió entre acetato de etilo e hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado. La fase acuosa se aisló, se extrajo una
20 vez más con acetato de etilo y se descartó. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron para proporcionar B12c que se usó sin purificación adicional; IENEM m/z para (M+H)+ C16H24BrN4O3 calc.: 399,1, encontrado: 399,1.
Etapa D: Una solución de B12c (440 mg, 1,1 mmol) en m-xileno (2 ml) se trató con reactivo de Lawesson (446 mmol,
25 1,1 mmol) y se calentó a 140 ºC durante 5 minutos y después se purificó sobre gel de sílice usando un gradiente lineal de acetato de etilo al 0-100 % en hexano. El material resultante se purificó adicionalmente en una HPLC preparativa para proporcionar B12d; IENEM m/z para (M+H)+ C16H22BrN4OS calc.: 397,1, encontrado: 397,1.
Ejemplo B13: 2-((1-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)piperidin-4-il)metoxi)-5-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)pirazina.
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Siguiendo un procedimiento similar al usado para preparar B3 a partir de A1d excepto por la sustitución de A1d por B13c (véase esquema más adelante), se preparó B13; RMN 1H (400 MHz, CD3CN) δ 7,84 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,72 (d,
35 J = 1,2 Hz, 1H), 4,10 (s, 3H), 4,10 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 4,02 (m, 2H), 3,51 (t, J = 3,9 Hz, 4H), 3,27 (t, J = 3,9 Hz, 4H), 2,91 (dt, J = 2,1, 9,6 Hz, 2H), 2,79 (s, 3H), 1,39 (ddd, J = 3,3, 9,3, 16,8 Hz, 4H), 2,20 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 0,88 (m, 2H); IENEM (M+H)+ C17H28N9O3S calc.: 438,2, encontrado 438,2 (M+1).
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Etapa A: A una suspensión en agitación de B12a (200 mg, 0,74 mmol) e hidrogenocarbonato sódico (0,15 g, 1,78 mmol) en un disolvente mixto de agua (0,1 ml) y diclorometano (1 ml) a 0 ºC se le añadió bromuro de cianógeno (93 mg, 0,89 mmol) en una porción. Después, la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h y se añadió más
5 cantidad de bromuro de cianógeno (93 mg, 0,89 mmol). Después de agitar durante una noche, la reacción se diluyó con diclorometano (30 ml), se secó sobre MgSO4, y se evaporó para dar B13a; IENEM (M+H)+ C11H14BrN4O calc.: 297,0, encontrado 297,0.
Etapa B: El B13a en bruto anterior se agitó con azida sódica (143 mg, 2,2 mmol) y cloruro de amonio (117 mg, 0,22
10 mmol) en N,N-dimetilformamida anhidra (2 ml) a 110 ºC durante 2 horas. Se añadieron más cantidades de azida sódica (143 mg, 2,2 mmol) y cloruro de amonio (117 mg, 0,22). Después de agitar durante una noche, se añadió lentamente agua para precipitar el producto. El sólido de color blanquecino se recogió por filtración, se lavó con agua (10 ml) y se secó al vacío para proporcionar B13b; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,41 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 4,18 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 3,86 (m, 2H), 3,02 (dt, J = 2,1, 9,6 Hz, 2H), 2,03 (m, 1H), 1,81 (m, 2H), 1,34 (ddd, J = 3,3, 9,6,
15 18,9 Hz, 2H); IENEM (M+H)+ C11H15BrN7O calc.: 340,0, encontrado: 340,0.
Etapa C: Una mezcla de B13b (50 mg, 0,15 mmol), yodometano (14 ul, 0,22 mmol) y K2CO3 (28 mg, 0,25 mmol) en N,N-dimetilformamida anhidra (1 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El disolvente se evaporó al vacío y el material B13c en bruto se usó sin purificación: IENEM (M+H)+ C12H17BrN7O calc.: 354,1, encontrado 354,0
20 (M+1).
Ejemplo B14. 4-((5-(4-(Metilsulfonil)piperazin-1-il)pirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de oxetan-3-ilo
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25 Siguiendo un procedimiento similar al usado para preparar B3 a partir de A1a excepto por la sustitución de cloroformiato de isopropilo por oxetan-3-il-carbonato de 4-nitrofenilo en la primera etapa, se preparó B14; IENEM m/z para (M+H)+ C19H30N5O6S calc.: 456,2, encontrado: 456,0.
Ejemplo C1: 4-((5-(4-(Metilsulfonil)piperazin-1-il)piridin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de isopropilo.
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Ejemplo C1
Etapa A: Una solución de 2-cloro-5-bromopiridina (344 mg, 1,8 mmol) y A1b (300 mg, 1,5 mmol) en dimetilformamida
5 (3 ml) se trató con NaH (43 mg, 1,8 mmol) y la reacción se dejó en agitación durante una noche. Después de detenerla mediante adición de agua, la reacción se diluyó con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se aislaron y se extrajeron una vez más con agua, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice usando un gradiente lineal de acetato de etilo al 0-50 % en hexano para proporcionar C1b; IENEM m/z para (M+H)+ C15H22ClN2O3 calc.: 313,1, encontrado: 313,1.
10 Etapa B: Siguiendo un procedimiento de acoplamiento de Pd similar descrito para preparar B1 excepto por la sustitución de C1a como compañero de acoplamiento de bromuro, se preparó B14; RMN 1Н (CDCl3), 400 MHz): δ 7,78 (d, J = 2,9, 1H), 7,18 (dd, J = 3,0, 8,9, 1H), 6,69 (d, J = 8,9, 1H), 4,91 (m, 1H), 4,18 (m, 2H), 4,09 (d, J = 6,4, 2H), 3,38 (m, 4H), 3,17 (m, 4H), 2,84 (s, 3H), 2,77 (m, 2H), 1,96 (m, 1H), 1,81 (m, 2H), 1,29 (m, 2H), 1,24, d, J = 6,3, 6H); IENEM
15 m/z para (M+H)+ C20H33N4O5S calc.: 441,2, encontrado: 441,2.
Ejemplo C2: 4-((6-(4-(Metilsulfonil)piperazin-1-il)piridazin-3-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de isopropilo.
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20 Siguiendo un procedimiento similar al usado para preparar C1 a partir de A1b excepto por la sustitución de 2-cloro-5-bromopiridina por 2,5-dicloropiridazina en la primera etapa, se preparó C2; RMN 1Н (CDCl3), 400 MHz): δ 7,04 (d, J = 9,6, 1H), 6,88 (d, J = 9,6, 1H), 4,91 (m, 1H), 4,29 (m, 2H), 4,18 (m, 2H), 3,64 (m, 4H), 3,35 (m, 4H), 2,81 (s, 3H), 2,77 (m, 2H), 2,03 (m, 1H), 1,80 (m, 2H), 1,39 (m, 2H), 1,24, d, J = 6,4, 6H); IENEM m/z para (M+H)+ C19H32N5O5S calc.: 442,2, encontrado: 442,3.
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Ejemplo C3: 4-((5-(4-(Metilsulfonil)piperazin-1-il)pirimidin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de isopropilo.
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Siguiendo un procedimiento similar al usado para preparar C1 a partir de A1b excepto por la sustitución de
30 2-cloro-5-bromopiridina por 2-cloro-5-bromopirimidina en la primera etapa, se preparó C3; RMN 1Н (CDCl3), 400 MHz): δ 8,38 (s, 2H), 4,91 (sept., J = 6,3 Hz, 1H), 4,23 (m, 5H), 3,50 (m, 4H), 3,29 (m, 4H), 2,87 (s, 3H), 2,76 (m, 2H), 2,04 (m, 1H), 1,84 (m, 2H), 1,27 (m, 1H), 1,24 (d, J = 6,3 Hz, 6H).; IENEM m/z para (M+H)+ C19H32N5O5S calc.: 442,2, encontrado: 442,3.
35 Ejemplo D1: 4-(2-(6-(4-(Metilsulfonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)vinil)piperidin-1-carboxilato de (E)-isopropilo.
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Etapa A: Una solución de D1a (10 g, 0,077 mol) en diclorometano (100 ml) se trató gota a gota con una solución de cloroformiato de isopropilo en tolueno (93 ml de una solución 1 M). Después, la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas y se detuvo con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo una vez más con diclorometano y se descartó. Los extractos orgánicos combinados se extrajeron una vez con HCl 1 M, una vez con hidrogeno carbonato sódico acuoso saturado, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron para proporcionar D1b; IENEM m/z para (M+H)+ C7H16NO calc.: 130,1, encontrado: 130,1.
Etapa B: Una solución fría (baño de hielo/agua) de D1b (9,9 g, 0,046 mol) y trietilamina (6,7 ml, 0,048 mol) en diclorometano se trató con la adición gota a gota de cloruro de metanosulfonilo (3,7 ml, 0,048 mol) y se agitó durante 2 horas. La mezcla se trató con agua y se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El material en bruto se diluyó en acetona (10 ml) y se añadió gota a gota a una suspensión de bromuro de litio (12 g, 0,138 mol) en acetona (50 ml). La reacción se calentó a 35 ºC y se mantuvo durante una noche. Tras enfriar a temperatura ambiente, la reacción se concentró, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. La fase orgánica se recogió, se secó sobre MgSO4, y se concentró. El residuo se diluyó en tetrahidrofurano (150 ml) y se trató mediante adición en porciones de terc-butóxido potásico (23,05 g, 0,2054 mol) cada 30 min durante 3 horas. Después, la reacción se calentó a 40 ºC y se mantuvo durante una noche. Una vez que la reacción se había enfriado a temperatura ambiente, se introdujo cloruro de amonio acuoso saturado y la reacción se extrajo con Et2O. Los extractos orgánicos se recogieron, se secaron sobre MgSO4, se concentraron, y se purificaron mediante destilación (68 º-70 ºC, 180 mTorr) para proporcionar D1c. IENEM m/z para (M+H)+ C11H20NO2 calc.: 198,3, encontrado: 198,1.
Etapa C: Una solución de D1d (321 mg, 1,8 mmol) y metanosulfonilpiperazina (300 mg, 1,8 mmol) en N-metilpirrolidinona (2 ml) se trató con K2CO3 (380 mg, 2,7 mmol) y se calentó a 160 ºC durante 5 minutos. Después, la reacción se repartió entre acetato de etilo y agua y los extractos orgánicos se extrajeron de nuevo con agua, se secaron sobre MgSO4, se filtraron, se evaporaron y se purificaron sobre gel de sílice usando acetato de etilo del 0 al -100% en hexano para proporcionar D1e; IENEM m/z para (M+H)+ C10H15BrN3O2S calc.: 320,0, encontrado: 320,1.
Etapa D: Una solución de D1e (50 mg, 0,18 mmol), D1c (44 mg, 0,22 mmol) Pd2dba3 (5 mg, 0,006 mmol) y tetrafluoroborato de tri-terc-butilfosfonio (3,2 mg, 0,011 mmol) y diciclohexilmetilamina (72 mg, 0,37 mmol) en dioxano (1 ml) se calentó a 120 ºC durante 1 hora. Después, la reacción se repartió entre acetato de etilo y agua y los extractos orgánicos se extrajeron una vez más con agua, se secaron sobre MgSO4, se filtraron, se evaporaron y se purificaron sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo del 0 al 100 % en hexano para proporcionar D1; RMN 1Н (CDCl3), 400 MHz): δ 8,11 (d, J = 2,3, 1H), 7,57 (dd, J = 8,8, 2,4, 1H), 6,63 (d, J = 8,8, 1H), 6,27 (d, J = 15,9, 1H), 5,99 (dd, J = 16,0, 6,9, 1H), 4,91 (m, 1H), 4,17 (m, 2H), 3,67 (m, 4H), 3,32 (m, 4H), 2,80 (m, 2H), 2,80 (s, 3H), 2,23 (m, 1H), 1,77 (m, 2H), 1,38 (m, 2H), 1,24, d, J = 6,2, 6H); IENEM m/z para (M+H)+ C21H33N4O4S calc.: 437,2, encontrado: 437,2.
Ejemplo D2. 4-(2-(6-(4-(Metilsulfonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)etil)piperidin-1-carboxilato de isopropilo.
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Una solución de D2 (25 mg, 0,057 mmol) en metanol (2 ml) se trató con Pd al 10 %/C (5 mg) y se hidrogenó durante 1 hora. La mezcla se intercambió de nuevo por nitrógeno y la reacción se filtró a través de un lecho de Celite® y el
5 disolvente se retiró para proporcionar D2; RMN 1Н (CDCl3), 400 MHz): δ 8,02 (d, J = 2,2, 1H), 7,35 (dd, J = 8,6, 2,4, 1H), 6,63 (d, J = 8,6, 1H), 4,90 (nZ, 1H), 4,12 (m, 2H), 3,62 (m, 4H), 3,32 (m, 4H), 2,80 (s, 3H), 2,68 (m, 2H), 2,52 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 1,52 (m, 2H), 1,42 (m, 1H), 1,23 (d, J = 6,2, 6H), 1,12 (m, 2H); IENEM m/z para (M+H)+ C21H35N4O4S calc.: 439,2, encontrado: 439,3.
10 Ejemplo D3. 4-(2-(2-(4-(Metilsulfonil)piperazin-1-il)pirimidin-5-il)vinil)piperidin-1-carboxilato de (E)-isopropilo.
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Siguiendo un procedimiento similar al usado para preparar D1 a partir de D1a excepto por la sustitución de D1d por
15 2-cloro-5-bromopirimidina, se preparó D3; RMN 1Н (CDCl3), 400 MHz): δ 8,38 (s, 2H), 6,18 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 6,05 (dd, J = 16,1, 6,6 Hz, 1H), 4,92 (m, 1H), 4,18 (m, 2H), 3,98 (m, 4H), 3,30 (m, 4H), 2,80 (s, 3H), 2,80 (m, 2H), 2,29 (m, 1H), 1,76 (m, 2H), 1,38 (m, 2H), 1,24 (d, J = 6,2 Hz, 6H); IENEM m/z para (M+H)+ C20H32N5O4S calc.: 438,2, encontrado: 438,3.
20 Ejemplo E1. 5-Etil-2-(4-((6-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)piridin-3-iloxi)metil)piperidin-1-il)pirimidina.
imagen44
Ejemplo E1
25 Etapa A: Una muestra de B2 (202 mg, 0,445 mmol) se trató con HCl 4 M en dioxano (3 ml) y se maduró durante 1 hora. Después, el disolvente se retiró y el residuo se repartió entre acetato de etilo y NaOH 1 M. La fase acuosa se aisló, se extrajo una vez más con acetato de etilo y se descartó. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron para proporcionar E1a; IENEM m/z para (M+H)+ C16H27N4O3S calc.: 355,2, encontrado:
30 355,2.
Etapa B: El material resultante se trató con 2-cloro-5-etilpirimidina (121 mg, 0,85 mmol), CuI (12 mg, 0,063 mmol), diisopropiletilamina (176 mg, 1,4 mmol) y N-metilpirrolidinona (2 ml). La solución resultante se cerró herméticamente en un vial de reacción y se calentó a 160 ºC durante 10 minutos usando un reactor de microondas. Después, la 35 reacción se diluyó con acetato de etilo y se extrajo una vez con agua, una vez con HCl 1 M y una vez con hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado, se secó sobre MgSO4, se filtró, se evaporó y se purificó sobre gel de sílice usando un gradiente lineal de acetato de etilo al 0-100 % en hexano, seguido de liofilización en HCl 1 M para
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proporcionar E1 en forma de la sal de HCl; RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,27 (s, 2H), 7,82 (d, J = 2,9, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 4,63 (m, 2H), 3,86 (d, J = 6,4, 2H), 3,57 (m, 4H), 3,22 (m, 4H), 2,91 (s, 3H), 2,91 (m, 2H), 2,43 (dd, J = 15,1, 7,6, 2H), 2,03 (s, 1H), 1,83 (m, 2H), 1,22 (m, 2H), 1,13 (dd, J = 7,6, 7,6, 36H); IENEM m/z para (M+H)+ C22H33N6O3S calc.: 461,2, encontrado: 461,2.
Ejemplo E2. 1-(Metilsulfonil)-4-(5-((1-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperidin-4-il)metoxi)piridin-2-il)piperazina.
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10 Siguiendo un procedimiento similar al usado para preparar E1 a partir de B2 excepto por la sustitución de la Etapa B por el siguiente procedimiento, se preparó E2;
Una muestra de clorhidrato de E1a (900 mg, 2,3 mmol) se trató con 2-cloro-3-trifluorometilpiridina (501 mg, 2,76 mmol), K2CO3 (795 mg, 5,8 mmol), N-metilpirrolidinona (10 ml) y agua (8 ml) y se calentó en un recipiente cerrado 15 herméticamente en un reactor para microondas a 160 ºC durante 10 minutos. La suspensión resultante se trató con acetato de etilo y agua y se filtró. El sólido resultante se lavó con agua y acetato de etilo, se disolvió en HCl 1 M y se liofilizó para proporcionar E2; RMN 1Н (CDCl3), 400 MHz): δ 8,22 (m, 1H), 8,10 (dd, J = 9,8, 2,3, 1H), 7,86 (dd, J = 9,9, 2,9, 1H), 7,60 (d, J = 2,9, 1H), 7,53 (d, J = 9,8, 1H), 7,42 (d, J = 9,1, 1 H), 4,30 (m, 2H), 3,94 (d, J = 6,2, 1H), 3,71 (m, 4H), 3,37 (m, 4H), 2,86 (s, 3H), 2,28 (m, 1H), 2,06 (m, 2H), 1,57 (m, 2H); IENEM m/z para (M+H)+ C22H29F3N5O3S calc.:
20 500,2, encontrado: 500,2.
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Etapa A: Una muestra de B4 (745 mg, 0,16 mmol) se trató con HCl 4 M en dioxano y se agitó durante 3 horas. El disolvente se retiró por decantación y el residuo se liofilizó en agua para proporcionar E3a; IENEM m/z para (M+H)+ C15H26N5O3S calc.: 356,2, encontrado: 356,2.
30 Etapa B: Una muestra de E3a (181,8 mg, 0,46 mmol) se trató con N, N-dimetilformamida (1,5 ml), E3b (110 mg, 0,46 mmol) y diisopropiletilamina (242 µl, 1,4 mmol) y se agitó durante una noche. Después, la reacción se repartió entre acetato de etilo y agua y los extractos orgánicos se aislaron, se extrajo tres veces con NaOH 1 M, se secaron con MgSO4, se filtraron, se evaporaron y se purificaron sobre gel de sílice usando un gradiente lineal de acetato de etilo del
35 0 al -100 % en hexano para proporcionar E3; RMN 1Н (CDCl3), 400 MHz): δ 7,87 (d, J = 1,5, 1H), 7,62 (d, J = 1,4, 1H), 4,18 (m, 2H), 4,08 (d, J = 6,5, 2H), 3,52 (m, 4H), 3,36 (m, 4H), 2,82 (s, 3H), 2,72 (m, 2H), 1,93 (m, 1H), 1,80 (m, 2H), 1,56 (d, J = 9,9, 3H), 1,23 (m, 2H), 0,87 (m, 2H), 0,62 (m, 2H); IENEM m/z para (M+H)+ C20H32N5O5S calc.: 454,3, encontrado: 454,2.
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Ejemplo E4. 5-Etil-2-(4-((5-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)pirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-il)pirimidina.
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5 Siguiendo un procedimiento similar al usado para preparar E1 a partir de E1a excepto por la sustitución de E1a por E3a, se preparó E4; RMN 1Н (CDCl3), 400 MHz): δ 8,17 (s, 2H), 7,88 (d, J = 1,4, 1H), 7,63 (d, J = 1,5, 1H), 4,76 (m, 2H), 4,11 (d, J = 6,6, 2H), 3,52 (m, 4H), 3,37 (m, 4H), 2,90 (m, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,45 (dd, J = 15,2, 7,6, 2H), 2,08 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,33 (ddd, J = 24,9, 12,4, 4,2, 2H), 1,18 (dd, J = 7,6, 7,6, 3H); IENEM m/z para (M+H)+ C21H32N7O3S calc.: 462,2, encontrado: 462,3.
10
Ejemplo E5. 2-((1-(5-Metilpiridin-2-il)piperidin-4-il)metoxi)-5-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)pirazina.
imagen48
15 Una mezcla de E3a (103 mg, 0,26 mmol), 2-bromo-5-metilpiridina (45,3 mg, 0,26 mmol), Pd2(dba)3 (4,8 mg, 0,005 mmol), Xantphos (9,1 mg, 0,016 mmol), terc-butóxido sódico (78 mg, 0,815 mmol) y tolueno (1,5 ml) se purgó con nitrógeno durante 5 minutos y se calentó en un baño de aceite a 100 ºC durante una noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua y acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4, se filtraron, se evaporaron y se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente lineal de
20 acetato de etilo del 0 al -100 % en hexano para proporcionar E5; RMN 1Н (CDCl3), 400 MHz): δ 8,01 (m, 1H), 7,88 (d, J = 1,4, 1H), 7,30 (m, 1H), 6,62 (d, J = 8,6, 1H), 4,27 (m, 2H), 4,11 (d, J = 6,6, 1H), 3,53 (m, 4H), 3,37 (m, 4H), 2,82 (m, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,02 (m, 1H), 1,91 (m, 2H), 1,42 (m, 2H); IENEM m/z para (M+H)+ C21H31N6O3S calc.: 447,2, encontrado: 447,3.
25 Ejemplo E6. 4-((5-(4-(Metilsulfonil)piperazin-1-il)piridin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo.
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30 Siguiendo un procedimiento similar al usado para preparar E3 a partir de B4 excepto por la sustitución de B4 por 4-((5-(4-(metilsulfonil) piperazin-1-il)piridin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo, se preparó E6; Se preparó 4-((5-(4-(metilsulfonil) piperazin-1-il)piridin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo de una manera análoga a B4 excepto porque se usó 2-fluoro-5-bromopiridina en lugar de A1d; RMN 1Н (CDCl3), 400 MHz): δ 7,78 (d, J = 2,9, 1H), 7,28 (dd, J = 8,9, 3,0, 1H), 6,68 (d, J = 8,9, 1H), 4,18 (m, 2H), 4,08 (d, J = 6,5, 2H), 3,38 (m, 4H), 3,14 (m,
35 4H), 2,83 (s, 3H), 2,73 (m, 2H), 1,93 (m, 1H), 1,79 (m, 2H), 1,54 (s, 3H), 1,23 (m, 2H), 0,86 (m, 2H), 0,61 (m, 2H); IENEM m/z para (M+H)+ C21H33N4O5S calc.: 453,2, encontrado: 453,3.
Ejemplo E7. 5-Etil-2-(4-((5-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)piridin-2-iloxi)metil)piperidin-1-il)pirimidina.
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40 Siguiendo un procedimiento similar al usado para preparar E1 a partir de E1a excepto por la sustitución de E1a por 4-((5-(4-(metilsulfonil) piperazin-1-il)piridin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo, se preparó E7; Se preparó 4-((5-(4-(metilsulfonil) piperazin-1-il)piridin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo de una manera
45 análoga a B4 excepto porque se usó 2-fluoro-5-bromopiridina en lugar de A1d; RMN 1Н (CDCl3), 400 MHz): δ 8,16 (s, 2H), 7,78 (d, J = 2,9, 1H), 7,28 (dd, J = 8,9, 3,0, 1H), 6,69 (d, J = 9,0, 1H), 4,73 (m, 2H), 4,11 (d, J = 6,6, 1H), 3,38 (m, 4H), 3,14 (m, 4H), 2,89 (m, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,44 (dd, J = 15,2, 7,6, 2H), 2,08 (m, 1H), 1,90 (m, 2H), 1,34 (ddd, J = 24,8, 12,4, 4,1, 2H), 1,73 (dd, J = 7,6, 7,6, 3H); IENEM m/z para (M+H)+ C22H33N6O3S calc.: 461,2, encontrado: 461,3.
50 Ejemplo E8. 3-Isopropil-5-(4-((5-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)pirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-il)
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1,2,4-oxadiazol.
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Ejemplo E8
5 Etapa A: Una solución fría (baño de hielo/agua) de E3b (256 mg, 0,65 mmol) en diclorometano (5 ml) se trató con una solución de K2CO3 (298 mg, 2,2 mmol) en agua (5 ml). La solución en agitación vigorosa se trató con una solución de bromuro de cinaógeno (76,1 mg, 0,72 mmol) en diclorometano (2 ml) y la reacción se dejó en agitación en frío durante 3 horas. Después, las fases se separaron y la fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para proporcionar E8a que se usó sin purificación adicional; IENEM m/z para (M+H)+ C16H25N6O3S calc.: 381,2, encontrado:
10 381,1.
Etapa B: Una solución de E3a (215,5 mg, 0,57 mmol) en dioxano (2 ml) se trató con N'-hidroxiisobutirimidamida (86,8 mg, 0,85 mmol) y ZnCl2 (115,8 mgl, 0,85 mmol) y se agitó a 100 ºC durante una noche. Después, la reacción se repartió entre acetato de etilo y NaOH 1 N y los extractos orgánicos se aislaron, se secaron con MgSO4, se filtraron, se
15 evaporaron y se purificaron sobre gel de sílice usando un gradiente lineal de acetato de etilo del 0 al -100 % en hexano para proporcionar E8; RMN 1Н (CDCl3), 400 MHz): δ 7,88 (d, J = 1,4, 1H), 7,62 (d, J = 1,4, 1H), 4,19 (m, 2H), 4,11 (d, J = 6,5, 2H), 3,53 (m, 4H), 3,37 (m, 4H), 3,08 (ddd, J = 12,9, 12,9, 2,8, 2H), 2,87 (m, 1H), 2,82 (s, 3H), 2,03 (m, 1H), 1,91 (m, 2H), 1,43 (ddd, J = 25,2, 12,5, 4,4, 2H), 1,28 (d, J = 7,0, 3H); IENEM m/z para (M+H)+ C20H32N7O4S calc.: 466,2, encontrado: 466,3.
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Ejemplo E9. 3-Isopropil-5-(4-((5-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)piridin-2-iloxi)metil)piperidin-1-il)
1,2,4-oxadiazol.
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25 Siguiendo un procedimiento similar al usado para preparar E8 a partir de B4 excepto por la sustitución de B4 por 4-((5-(4-(metilsulfonil) piperazin-1-il)piridin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo, se preparó E9; Se preparó 4-((5-(4-(metilsulfonil) piperazin-1-il)piridin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo de una manera análoga a B4 excepto porque se usó 2-fluoro-5-bromopiridina en lugar de A1d; RMN 1Н (CDCl3), 400 MHz): δ 7,78 (d,
30 J = 2,9, 1H), 7,29 (dd, J = 8,9, 3,0, 1H), 6,69 (d, J = 8,9, 1H), 4,17 (m, 2H), 4,13 (d, J = 6,5, 1H), 3,40 (m, 4H), 3,17 (m, 4H), 3,08 (ddd, J = 12,9, 12,9, 2,8, 2H), 2,88 (m, 1H), 2,84 (s, 3H), 2,03 (m, 1H), 1,91 (m, 2H), 1,34 (ddd, J = 25,1, 12,5, 4,4, 2H), 1,28 (d, J = 7,0, 3H); IENEM m/z para (M+H)+ C21H33N6O4S calc.: 465,2, encontrado: 465,3.
Ejemplo E10. 4-((6-(4-(Metilsulfonil)piperazin-1-il)piridin-3-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 35 1-metilciclopropilo.
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Siguiendo un procedimiento similar al usado para preparar E3 a partir de B4 excepto por la sustitución de B4 por B2, se preparó E10; RMN 1Н (CDCl3), 400 MHz): δ 7,90 (d, J = 2,9, 1H), 7,14 (dd, J = 9,1, 3,0, 1H), 6,65 (d, J = 9,0, 1H), 4,12 (m, 2H), 3,77 (d, J = 6,3, 1H), 3,54 (m, 4H), 3,33 (m, 4H), 2,80 (s, 3H), 2,73 (m, 2H), 1,92 (m, 1H), 1,89 (m, 2H), 1,54 (s, 3H), 1,23 (m, 2H), 0,86 (m, 2H), 0,62 (m, 2H); IENEM m/z para (M+H)+ C21H33N4O5S calc.: 453,2, encontrado: 453,2.
imagen54
Etapa A: Una mezcla de E1a·HCl (202,3 mg, 0,52 mmol) y K2CO3 (143 mg, 1,0 mmol) en agua (3 ml) se enfrió a una temperatura de baño de agua enfriada con hielo y se trató gota a gota con una solución de bromuro de cianógeno (60,3 mg, 0,57 mmol) en diclormetano (3 ml) y se agitó durante 2 horas mientras se enfriaba. Después, la reacción se diluyó con diclorometano, se extrajo con agua, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para proporcionar E11a que se usó sin purificación adicional; IENEM m/z para (M+H)+ C17H26N5O3S calc.: 380,2, encontrado: 380,2.
Etapa B: Una solución de E11a (152,4 mg, 0,40 mmol) e hidroxilamina (492 µl de una solución acuosa al 50 %, 0,80 mmol) en etanol (2 ml) se calentó a 60 ºC en un recipiente cerrado herméticamente durante una noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y la muestra resultante de E11b; IENEM m/z para (M+H)+ C17H29N6O4S calc.: 413,2, encontrado: 413,2.
Etapa C: Una solución de E11b (134,2 mg, 0,32 mmol) y anhídrido isobutírico (50 mg, 0,32 mmol) en dioxano se calentó a 400 W en un reactor de microondas durante 10 minutos (~120 ºC). La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se evaporó y se repartió entre acetato de etilo e hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado. Los extractos orgánicos se aislaron, se secaron sobre MgSO4, se filtraron, se evaporó y se purificó sobre gel de sílice usando un gradiente lineal de acetato de etilo al 0-100 % en hexano y se liofilizaron en HCl 1 M para proporcionar E11 en forma una sal de HCl; RMN 1Н (CDCl3), 400 MHz): δ 7,92 (d, J = 3,0, 1H), 7,16 (dd, J = 9,1, 3,0, 1H), 6,65 (d, J = 9,1, 1H), 4,06 (m, 2H), 3,80 (d, J = 6,4, 1H), 3,54 (m, 4H), 3,33 (m, 4H), 3,07 (m, 1H), 2,92 (ddd, J = 12,7, 12,7, 2,7, 1H), 2,80 (s, 3H), 2,73 (m, 2H), 1,99 (m, 1H), 1,88 (m, 2H), 1,42 (m, 2H), 1,34 (d, J = 7,0, 6H); IENEM m/z para (M+H)+ C21H33N6O4S calc.: 465,2, encontrado: 453,3.
Ejemplo E12. 2-((1-(5-Fluoropiridin-2-il)piperidin-4-il)metoxi)-5-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)pirazina.
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Siguiendo un procedimiento similar al usado para preparar E5 a partir de E3a excepto por la sustitución de 2-bromo-5-metilpiridina por 2-bromo-5-fluoropiridina y Xantphos por diciclohexil(2',6'-dimetoxibifenil-4-il)fosfina, se preparó E12; IENEM m/z para (M+H)+ C20H28FN6O3S calc.: 451,2, encontrado: 451,2.
Ejemplo F1. 3-Isopropil-5-(4-((6-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)piridin-3-iloxi)metil)piperidin-1-il)
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1,2,4-oxadiazol
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Etapa A: Siguiendo un procedimiento similar al usado para preparar B5c a partir de B5b excepto por la sustitución de B5b por B8a, se preparó F1a; IENEM m/z para (M+H)+ C12H22N3O4S calc.: 304,1, encontrado: 304,1.
Etapa B: Una solución de F1b (3,00 g, 23,0 mmol) y cloruro de bencilo (2,93 ml, 25,5 mmol) en acetonitrilo (50 ml) se trató con Cs2CO3 (15,0 g, 46,0 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 90 ºC durante 2 horas, se enfrió y se filtró. Los disolventes se evaporaron y el compuesto en bruto se purificó sobre gel de sílice usando un gradiente lineal de acetato de etilo del 0 al 100 % en hexano para proporcionar F1c; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,15 (dd, J = 0,8, 2,8 Hz, 1H), 7,42 (m, 4H), 7,39 (m, 1H), 7,25 (m, 2H), 5,12 (s, 2H); IENEM calc. para [M+H]+ C12H11ClNO: 220,1, encontrado: 220,1.
Etapa C: Se cargaron F1c (2,67 g, 12,2 mmol), 1-metanosulfonil piperazina (3 g, 18,3 mmol), Pd(OAc)2 (548 mg, 2,4 mmol), ((2-diciclohexil)fosfino)bifenilo (1,7 g, 4,8 mmol), NaOfBu (3,5 g, 36,6 mmol) y tolueno (20 ml) en un matraz cerrado herméticamente y se desgasificaron con burbujeo de Ar durante 30 minutos. La mezcla se calentó a 120 ºC durante 18 h, después se filtró en caliente para retirar las partículas en suspensión. La torta de filtro se lavó con acetato de etilo (10 ml) y agua (20 ml) y los filtrados se combinaron y se extrajeron con acetato de etilo (20 ml). La fase orgánica se extrajo con HCl 1 N (3 x 20 ml) y se descartó. Después, la fase ácida se basificó con NaOH y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Las fases orgánicas restantes se combinaron, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron. El residuo se recristalizó en acetato de etilo/hexano para proporcionar F1d; IENEM calc. para [M+H]+ C17H22N3O3S: 348,1, encontrado: 348,1.
Etapa D: Una solución de F1d (1,3 g, 3,88 mmol) en EtOH se trató con Pd/C (0,2 g de 10 %, húmedo). La reacción se agitó en una atmósfera H2 (1 atmósfera) durante 12 horas. La mezcla se filtró y se concentró para proporcionar F1e, que se usó sin purificación adicional: IENEM calc. para [M+H]+ C10H16N3O3S: 258,1, encontrado: 258,1.
Etapa E: Una solución de F1e (97,7 mg, 0,38 mmol) y F1a (115,2 mg, 0,38 mmol) en N, N-dimetilformamida (1,5 ml) se trató con Cs2CO3 (185,6 mg, 0,57 mmol) y se calentó a 60 ºC durante una noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se extrajo con agua, se secó sobre MgSO4, se filtró, se evaporó y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando un gradiente lineal de acetato de etilo del 0 al 100 % en hexano y después se liofilizó en HCl para proporcionar F1 en forma de una sal de HCl; RMN 1Н (CDCl3), 400 MHz): δ 8,01 (m, 0,5H), 7,92 (d, J = 2,8, 1H), 7,16 (dd, J = 9,1, 3,1, 1H), 6,66 (d, J = 9,1, 1H), 4,20 (m, 2H), 3,81 (d, J = 6,3, 1H), 3,54 (m, 4H), 3,33 (m, 4H), 3,09 (m, 2H), 2,88 (m, 1H), 2,81 (s, 3H), 2,00 (m, 1H), 1,92 (m, 2H), 1,44 (m, 2H), 1,28 (d, J = 7,0, 3H); IENEM m/z para (M+H)+ C21H33N6O4S calc.: 465,2, encontrado: 465,3.
Ejemplo G1. 4-((5-(4-(Metilsulfonil)-1,4-diazepan-1-il)pirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo.
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Etapa A: Una mezcla de B4b (307,5 mg, 0,83 mmol), homopiperazina (248,2 mg, 2,5 mmol), Xantphos (28,7 mg, 0,050 mmol), terc-butóxido sódico (119 mg, 1,2 mmol) y tolueno (5 ml) se enjuagó con nitrógeno durante 5 minutos y se trató con Pd2dba3 (15,1 mg, 0,017 mmol). Después, la reacción se cerró herméticamente y se sumergió en un baño de
5 aceite precalentado 100 ºC. La reacción se agitó a esta temperatura durante 4 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se extrajo dos veces con agua. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4, se filtraron, se evaporaron y se purificaron en una columna de gel de sílice usando metanol al 0-10 % en diclorometano para proporcionar G1a; IENEM m/z para (M+H)+ C21H35N4O3 calc.: 391,3, encontrado: 391,3.
10 Etapa B: Una solución de G1a (139 mg, 3,6 mmol) en diclorometano (0,25 ml) se enfrió a una temperatura de baño de agua enfriada con hielo, con trietilamina (37,4 mg, 0,37 mmol), seguido de cloruro de metanosulfonilo (42,3 mg, 0,37 mmol) y se agitó durante una noche. Después, la reacción se vertió en agua y se extrajo dos veces con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron, se evaporaron y se purificaron en una columna de gel de sílice usando acetato de etilo al 0-100 % en hexano para proporcionar G1; RMN 1Н (CDCl3), 400
15 MHz): δ 7,79 (d, J = 2,9, 1H), 7,49 (d, J = 1,5, 1H), 4,13 (m, 2H), 4,14 (d, J = 6,5, 1H), 3,82 (m, 2H), 3,74 (dd, J = 6,3, 6,3, 2H), 3,49 (m, 2H), 3,26 (m, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,73 (m, 2H), 2,07 (m, 2H), 1,94 (m, 1H), 1,79 (m, 1H), 1,46 (s, 9H), 1,25 (m, 2H); IENEM m/z para (M+H)+ C21H36N5O5S calc.: 470,2, encontrado: 370,2 (M-Boc+H+).
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20 Siguiendo un procedimiento similar al usado para preparar G1 a partir de B4b excepto por la sustitución de homopiperazina por pirrolidin-3-ol, se preparó G2; RMN 1Н (CDCl3), 400 MHz): δ 7,82 (d, J = 1,5, 1H), 7,38 (d, J = 1,5, 1H), 5,43 (m, 1H), 4,03 (m, 2H), 4,06 (d, J = 6,6, 1H), 3,82 (m, 21H), 3,74 (dd, J = 12,4, 4,4, 1H), 3,58 (m, 2H), 3,05 (s, 3H), 2,72 (m, 2H), 2,47 (m, 1H), 2,33 (m, 1H), 1,93 (m, 1H), 1,79 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,26 (m, 2H); IENEM m/z para 25 (M-Boc+H)+ C15H25N4O4S calc.: 357,2, encontrado: 357,2.
Ejemplo G3. 4-((5-(4-(Metilsulfonil)piperidin-1-il)pirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo.
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Siguiendo un procedimiento similar al usado para preparar G1a a partir de B4b excepto por la sustitución de 30 homopiperazina por 4-(metilsulfonil)piperidina, se preparó G3; IENEM m/z para (M-lBu+H)+ C16H27N4O3S calc.: 355,2, encontrado: 355,2
Ejemplo G4. 4-((5-(4-(Metilsulfonil)piperidin-1-il)pirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de
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1-metilciclopropilo.
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Siguiendo un procedimiento similar al usado para preparar E3 a partir de B4 excepto por la sustitución de B4 por G3, se preparó G4; IENEM m/z para (M+H)+ C21H34N4O5S calc.: 454,2, encontrado: 454,2.
Ejemplo H1. 4-(2-(3-(4-(Metilsulfonil)piperazin-1-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo.
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10 Etapa A: A una solución en agitación de carbonato potásico (2,78 g, 20,0 mmol) en agua (20 ml) se le añadió H1a (3,0 g, 18,3 mmol). La solución se enfrió a 10 ºC, después se añadió gota a gota una solución de bromuro de cianógeno (2,12 g, 20,0 mmol) en diclorometano (20 ml) durante 30 min. La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas, después se extrajo en diclorometano. La fase orgánica se lavó con HCl 1 N (30 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El producto se usó sin purificación adicional.
15 Etapa B: Una solución de H1b (2,6 g, 13,7 mmol) e hidroxilamina (1 ml, 15,1 mmol) en EtOH (10 ml) se calentó en un vial cerrado herméticamente a 90 ºC durante 12 horas. La mezcla se concentró al vacío para proporcionar H1c, que se usó sin purificación adicional.
20 Etapa C: Una solución de ácido 1-Boc-piperidin-4-il-propiónico (112 mg, 0,44 mmol) y N,N-carbonil dimidazol (71 mg, 0,44 mmol) en N,N-dimetilformamida (0,5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, se añadió H1c (107 mg, 0,48 mmol), el tubo se cerró herméticamente y se calentó a 115 ºC durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se extrajo en acetato de etilo (10 ml), se lavó con agua (2 x 10 ml), después salmuera (10 ml). La fase orgánica se lavó con MgSO4, se filtraron, se concentraron, y se purificó por HPLC de fase inversa accionada por masas para
25 proporcionar H1; RMN 1Н (CDCl3), 400 MHz): δ 4,10 (s a, 2H), 3,59 (m, 4H), 3,32 (m, 4H), 2,82 (s, 3H), 2,79 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,68 (m, 2H), 1,71 (m, 4H), 1,46 (s, 9H), 1,15 (m, 2H); IENEM m/z para (M+H+Na)+ C19H33N5O5SNa calc.: 466,2, encontrado: 466,2.
Ejemplo H2. 4-(3-(3-(4-(Metilsulfonil)piperazin-1-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)propil)piperidin-1-carboxilato de 30 terc-butilo.
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Siguiendo un procedimiento similar al usado para preparar H1 a partir de H1a excepto por la sustitución de ácido 4-(1-Boc-piperidin-4-il)butanoico para ácido 1-boc-piperidin-4-il-propiónico, se preparó H2; RMN 1Н (CDCl3), 400 MHz): δ 4,08 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 3,59 (m, 4H), 3,32 (m, 4H), 2,82 (s, 3H), 2,75 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,68 (dt, J = 2,4, 13,2
35 Hz, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,68 (s, 1H), 1,65 (s, 1H), 1,46 (s, 9H), 1,42 (m, 1H), 1,34 (s, 2H), 1,11 (m, 2H); IENEM m/z para (M+H+Na)+ C20H35N5O5SNa calc.: 480,2, encontrado: 480,3.
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Ejemplo H3. 5-(3-(1-(5-Etilpirimidin-2-il)piperidin-4-il)propil)-3-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)-1,2,4-oxadiazol.
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Ejemplo H3
5 Etapa A: Una solución de H2 (261 mg, 0,57 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) se trató con HCl (5 ml de 4 N en dioxano) y se trató a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se concentró, se disolvió en diclorometano (5 ml) y se concentró al vacío para retirar las trazas de ácido y proporcionar H3a, que se usó sin purificación adicional; IENEM m/z para (M+H)+ C15H28N5O3S calc.: 358,2, encontrado: 358,2.
10 Etapa B: Se disolvieron H3a (53 mg, 0,15 mmol) y 2-cloro-5-etil-pirimidina (22 µl, 0,18 mmol) en 1,4-dioxano (1 ml). Se añadió carbonato de cesio (120 mg, 0,37 mmol) y el tubo se cerró herméticamente y se calentó a 150 ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se filtró, y se purificó por HPLC de fase inversa accionada por masas para proporcionar H3; RMN 1Н (CDCl3), 400 MHz): δ 8,27 (s, 2H), 4,70 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 3,60 (m, 4H), 3,33 (m, 4H), 2,93
15 (dt, J = 2,0, 13,2 Hz, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,77 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,51 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 1,84 (m, 4H), 1,58 (m, 1H), 1,37 (m, 3H), 1,22 (t, J = 7,6 Hz, 3H; IENEM m/z para (M+H)+ C21H34N7O3S calc.: 464,2, encontrado: 464,2.
Ejemplo H4. 4-(3-(3-(4-(Metilsulfonil)piperazin-1-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)propil)piperidin-1-carboxilato de isopropilo.
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Siguiendo un procedimiento similar al usado para preparar H1 a partir de H1a excepto por la sustitución de ácido 1-Boc-piperidin-4-il-propiónico por H4b (véase esquema más adelante), se preparó H4; IENEM m/z para (M+H)+ C19H34N5O5S calc.: 444,2, encontrado: 480,3.
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25 Se suspendió H4a disponible en el mercado (20 g, 96 mmol) en dimetilacetamida seca (100 ml). Se añadió trietilamina (34 ml, 240 mmol) y la mezcla resultante se enfrió en un baño de agua enfriada con hielo. Una solución de cloroformiato de isopropilo en tolueno (1,0 M, 150 ml) se añadió gota a gota, formando un precipitado de color blanco. La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, después, el precipitado se filtró, se lavó con acetato de etilo, y se descartó. El filtrado se concentró al vacío para producir H4b.
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Ejemplo I1. 3-Isopropil-5-(4-(2-(5-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)tiazol-2-il)etil)piperidin-1-il)-1,2,4-oxadiazol.
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Etapa A: A una suspensión en agitación de hidrogenocarbonato sódico (2,80 g, 33,3 mmol) en agua (1,5 ml) se le añadió sal clorhidrato de I1a (2,00 g, 11,1 mmol) y diclorometano (2 ml). La mezcla se enfrió en un baño de agua enfriada con hielo y se agitó. Una solución de bromuro de cianógeno (1,42 g, 13,4 mmol) en diclorometano (3 ml) se
5 añadió durante un periodo de 1 hora. El baño frío se retiró y la reacción se agitó durante una noche. Se añadieron 0,33 g de Na2CO3 para asegurar que la reacción fuera básica. La reacción se diluyó con diclorometano (20 ml), se secó con MgSO4. La mezcla se filtró. se lavó con diclorometano, y se evaporó para dar I1b; IENEM m/z para (M+H)+ C9H17N2O calc.: 169,1, encontrado: 169,1.
10 Etapa B: Una solución de I1b (1,87 g, 11,1 mmol) y N'-hidroxi isobutirimidamida (1,70 g, 16,7 mmol) en acetato de etilo (40 ml) se trató gota a gota con una solución de ZnCl2 (16,7 ml, 1 N en éter). Se formó un precipitado de color blanco. Después de agitar a temperatura ambiente durante 15 minutos, el precipitado se pegó en el matraz e hizo difícil la agitación. El sólido se trituró con éter (40 ml) y se agitó durante 4 horas hasta que se obtuvo una suspensión de color amarillo. El sólido se recogió por filtración, se lavó con éter (30 ml) y se secó para dar un sólido de color amarillo que se
15 usó sin purificación para la siguiente etapa; IENEM m/z para (M+H)+ C13H27N4O2 calc.: 271,2, encontrado: 271,2. El material intermedio (422 mg) se trató con dioxano (10 ml) y HCl 4 M en dioxano (0,5 ml) y se calentó a 100 ºC durante 1 hora. Después, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se retiró. El residuo se diluyó con acetato de etilo y se extrajo dos veces con HCl 1 M, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para proporcionar I1c; IENEM m/z para (M+H)+ C13H24N3O2 calc.: 254,2, encontrado: 254,2.
20 Etapa C: Una solución de I1c (368 mg, 1,45 mmol) en acetonitrilo (8 ml) se trató con NaH2PO4 (218 mg, 1,8 mmol), Na2HPO4 (258 mg, 1,8 mmol), radical libre TEMPO (16 mg, 0,1 mmol), NaClO2 (328 mg de una muestra de pureza 80 %, 2,91 mmol) y agua (8 ml). Después de que se disolvieran todos los reactivos, se añadió lejía al 10 % (22 µl, 0,03 mmol) y la reacción se agitó durante una noche. El acetonitrilo se retiró al vacío y la solución resultante se extrajo una
25 vez con acetato de etilo y los extractos orgánicos se descartaron. La fase acuosa se hizo ácida (pH<1) con HCl concentrado, se extrajo dos veces con acetato de etilo y se descartó. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 y el disolvente se retiró para proporcionar I1d;. IENEM m/z para (M+H)+ C13H22N3O3 calc.: 268,2, encontrado: 268,1.
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Etapa D. Una solución de I1e (250 mg, 1,4 mol) y metanosulfonil piperazina (258 mg, 1,6 mmol) en diclorometano (4 ml) se trató con hidrato de HOBt (328 mg, 2,1 mmol) seguido de EDC (356 mg, 1,9 mmol). Después de agitar durante 3 horas, la reacción se diluyó con acetato de etilo y se extrajo con agua, HCl 1 M y NaOH 1 M, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para proporcionar I2f; IENEM m/z para (M+H)+ C12H24N3O5S calc.: 322,1, encontrado: 322,2.
Etapa E. Una muestra de I1f (388 mg, 1,2 mmol) se trató con HCl 4 M en dioxano (4 ml) y se maduró durante 1 hora. El disolvente se retiró y el residuo se trató con I1d (298 mg, 1,1 mmol), HATU (502 mg, 1,3 mmol) y N-metilpirrolidinona (4 ml). Después, la solución se trató con trietilamina (0,39 ml, 2,8 mmol) y se agitó durante 2 horas. Después, la reacción se diluyó con NaOH 1 M y se saturó con NaCl. La solución resultante se extrajo 4 veces con acetato de etilo y se descartó. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron, se evaporaron y se purificaron adicionalmente en una HPLC accionada por UV para proporcionar I1g; IENEM m/z para (M+H)+ C20H35N6O5S calc.: 471,2, encontrado: 471,1.
Etapa F. Una suspensión de I1g (354 mg, 0,75 mmol) y reactivo de Lawesson (304 mg, 0,75 mmol) en m-xileno (3 ml) se sumergió en un baño de aceite que se había precalentado a 140 ºC y se agitó durante 5 minutos. Después, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se cargó sobre gel de sílice y se purificó usando un gradiente lineal de acetato de etilo al 0-100 % para proporcionar F1; RMN 1Н (CDCl3), 400 MHz): δ 6,86 (s, 1H), 4,12, (2, 2H), 3,38 (m, 4H), 3,19 (m, 4H), 3,02 (m, 2H), 2,99 (m, 3H), 2,83 (s, 3H), 1,80 (m, 2H), 1,73 (dd, J = 15,3, 7,1, 21H), 1,40 (m, 1H), 1,24 (m, 2H), 1,28 (d, J = 7,0, 6H); IENEM m/z para (M+H)+ C20H33N6O3S2 calc.: 469,2, encontrado: 469,1.
Ejemplo J1: 4-((4-(1-Metanosulfonil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenoxi)metil)piperidin-1-carboxilato de isopropilo.
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Etapa A: Se disolvió 4-bromoanisol (4,5 ml, 36,0 mmol) en tetrahidrofurano seco (50 ml) y se enfrió a -78 ºC en una atmósfera de nitrógeno. Una solución de n-butil litio (1,6 M en hexano (22,0 ml, 35,2 mmol) se añadió lentamente con agitación. La mezcla se agitó a -78 ºC durante 2 horas. Una solución de J1a (7,28 g, 36,5 mmol) en tetrahidrofurano seco (80 ml) en una atmósfera de hidrógeno se enfrió a -78 ºC. La suspensión de organolitio preparada anteriormente se añadió lentamente mediante una cánula con agitación en la solución de J1a, usando un enjuague de tetrahidrofurano de 20 ml. La mezcla resultante se agitó a -78 ºC durante 30 minutos, después a 0 ºC durante 15 min. La adición de una solución saturada de cloruro de amonio (60 ml) y la extracción con acetato de etilo, lavando con salmuera y concentración al vacío produjeron un aceite. El residuo se purificó usando un gradiente lineal de acetato de etilo al 10-80 % en hexano para proporcionar J1b; RMN 1Н (CDCl3), 400,13 MHz): δ 7,39 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,89 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 3,99 (a, 2H), 3,81 (s, 3H), 1,96 (a, 2H), 1,71 (m, 4H), 1,49 (s, 9H); no pudo obtenerse espectro de masas.
Etapa B: A una solución de J1b (6,29 g, 20 mmol) en diclorometano (120 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (20 ml), lentamente, con agitación. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La concentración, dilución con diclorometano (50 ml), lavado con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico, el secado sobre MgSO4 y la concentración produjeron J1c; RMN 1Н (CDCl3), 400,13 MHz): δ 7,30 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,93 (m, 1H), 3,82 (s, 5H), 3,40 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,77 (m, 2H); IENEM calc. para C12H16NO (M+H+) 190,1, encontrado 190,0.
Etapa C: A una solución de J1c (3,41 g, 18 mmol) en diclorometano (80 ml) se le añadió trietilamina (4,5 ml, 32,0
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mmol) en una porción. La mezcla resultante se enfrió en un baño de agua enfriada con hielo y se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (1,75 ml, 22,5 mmol), con agitación, durante 5 minutos. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se añadió a agua (40 ml) y se extrajo con diclorometano (2 x 40 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio,
5 se secaron sobre MgSO4, y se concentraron para producir J1d; RMN 1Н (CDCl3), 400,13 MHz): δ 7,31 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,98 (m, 1H), 3,96 (c, J = 3,2 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,52 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,86 (s, 3H), 2,64 (m, 2H); IENEM calc. para C13H18NO3S (M+H+) 268,1, encontrado 268,1.
Etapa D: Una solución de J1d (3,71 g, 13,9 mmol) en diclorometano (100 ml) se trató con tribromuro de boro (5,0 ml,
10 51,9 mmol) lentamente y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se vertió sobre hielo picado y, después de que el hielo se fundiera, se extrajo con diclorometano. El lavado con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico, agua, y cloruro de amonio saturado, el secado sobre MgSO4 y la concentración produjeron J1e; RMN 1Н (CDCl3), 400,13 MHz): δ 7,27 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,81 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,97 (m, 1H), 4,85 (s, 1H), 3,95 (c, J = 3,2 Hz, 2H), 3,52 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,86 (s, 3H), 2,63 (m, 2H); IENEM calc. para C12H16NO3S
15 (M+H+) 254,1, encontrado 254,1.
Etapa E: Una solución de J1e (0,12 g, 0,47 mmol) en acetonitrilo (3 ml) se trató con A1c (0,16 g, 0,57 mmol), seguido de carbonato de cesio en polvo (0,20 g, 0,6 mmol) y se agitó a 60 ºC durante 5 horas. La refrigeración, filtración y purificación usando HPLC de fase inversa accionada por masas produjo J1; RMN 1Н (CDCl3), 400,13 MHz): δ 7,30 (d,
20 J = 8,7 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,97 (m, 1H), 4,92 (septuplete, J = 6,2 Hz, 1H), 4,19 (a, 2H), 3,95 (dd, J = 2,6, 5,9 Hz, 2H), 3,81 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 3,52 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,85 (s, 3H), 2,78 (m, 2H), 2,63 (m, 2H), 1,97 (m, 1H), 1,83 (dd, J = 1,0, 13,4 Hz, 2H), 1,25 (m, 2H), 1,24 (d, J = 6,2 Hz, 6H); IENEM calc. para C22H33N2O5S (M+H+) 437,2, encontrado 437,1.
25 Siguiendo un procedimiento similar al usado para preparar J1 a partir de HJ1a excepto por la sustitución del intermedio A1c en la Etapa E por el metanosulfonato adecuado y/o 4-bromoanisol por 3-bromoanisol, se prepararon los siguientes ejemplos;
Ejemplo
Estructura
Datos analíticos
IENEM calc. para C21H31N2O5S (M+H+)
J2
423,2, encontrado 423,1.
imagen68
RMN 1Н (CDCl3), 400,13 MHz): δ 7,30 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,97 (m, 1H), 4,92 (septuplete, J = 6,2 Hz, 1H), 4,12 (a, 2H), 4,02 (t, J = 5,8, 2H), 3,95 (dd, J = 3,6, 5,9 Hz, 2H), 3,52 (t, J = 5,8 Hz,
J3
2H), 2,85 (s, 3H), 2,74 (m, 2H), 2,64 (m, 2H), 1,85 (m, 1H), 1,73 (dd, J = 1,0, 13,4 Hz, 2H), 1,24 (d, J = 6,2 Hz, 6H), 1,18 (m, 2H); IENEM calc. para C23H35N2O5S (M+H+) 451,2, encontrado 451,2.
RMN 1Н (CDCl3), 400,13 MHz): δ 7,29 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,97 (m, 1H), 4,91 (septuplete, J = 6,2 Hz, 1H), 4,13 (a, 2H), 3,52 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,85
J4 (s, 3H), 2,71 (m, 2H), 2,63 (m, 3H), 1,81 (m, 2H), 1,70 (m, 5H), 1,42 (m, 4H), 1,24 (d, J = 6,2 Hz, 6H), 1,12 (m, 2H); IENEM calc. para C24H37N2O5S (M+H+) 465,2, encontrado 465,1.
imagen69
IENEM calc. para C25H39N2O5S (M+H+)
J5
479,3, encontrado 479,1.
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J6
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,37 (m, 2H), 6,90 (m, 2H), 6,08 (m, 1H), 3,70-4,05 (m, 6H), 2,92 (s, 3H), 2,75 (m, 2H), 2,56 (m, 2H), 1,91 (m, 1H), 1,73 (m, 2H), 1,46 (s, 3H), 1,13 (m, 2H), 0,76 (m, 2H), 0,59 (m, 2H); IENEM calc. para C23H33N2O5S (M+H+) 449,2, encontrado 448,8.
J7
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,38 (m, 2H), 6,92 (m, 2H), 6,08 (m, 1H), 3,86 (m, 6H), 3,10 (h, 1H, J = 7,0 Hz), 2,92 (s, 3H), 2,91 (m, 2H), 2,56 (m, 2H), 1,97 (m, 1H), 1,82 (m, 2H), 1,30 (m, 2H), 1,26 (d, 6H, J = 7,0 Hz); IENEM calc. para C23H33N4O4S (M+H+) 461,2, encontrado 460,8.
J8
imagen70 RMN 1Н (CDCl3), 400,13 MHz): δ 7,25 (dd, J = 7,8, 8,2 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 2,2, 7,8 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 1,9, 2,2 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 1,9, 8,2 Hz, 1H), 6,07 (tt, J = 1,5, 3,5 Hz, 1H), 4,91 (septuplete, J = 6,2 Hz, 1H), 4,13 (s a, 2H), 3,96 (m, 4H), 3,52 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,86 (s, 3H), 2,73 (t, J = 12,4 Hz, 2H), 2,65 (m, 2H), 1,81 (m, 2H), 1,71 (d, J = 12,7 Hz, 2H), 1,46 (m, 1H), 1,41 (m, 2H), 1,24 (d, J = 6,3 Hz, 6H), 1,12 (ddd, J = 4,2, 12,7, 13,0 Hz, 2H); IENEM calc. para C24H37N2O5S (M+H+) 465,2, encontrado 465,2.
J9
RMN 1Н (CDCl3), 400,13 MHz): δ 7,26 (dd, J = 7,9, 8,1 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 1,8, 2,2 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 2,0, 7,8 Hz, 1H), 6,07 (m, 1H), 4,91 (septuplete, J = 6,2 Hz, 1H), 4,13 (a, 2H), 4,02 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,97 (dd, J = 2,7, 6,0 Hz, 2H), 3,52 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,86 (s, 3H), 2,74 (t, J = 12,4 Hz, 2H), 2,66 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,74 (m, 3H), 1,24 (d, J = 6,2 Hz, 6H), 1,20 (m, 2H); IENEM calc. para C23H35N2O5S (M+H+) 451,3, encontrado 451,2.

Ejemplo J10: 4-((4-(1-Metanosulfonilpiperidin-4-il)fenoxi)metil)piperidin-1-carboxilato de isopropilo.
imagen71
Una solución de J1 (0,18 g, 0,4 mmol) en etanol (10 ml) y acetato de etilo (2 ml) se trató con paladio (0) sobre carbón
5 (5 %, 0,12 g). La mezcla se agitó en 1 atm de hidrógeno durante 18 horas. La filtración, la concentración, y la purificación usando HPLC de fase inversa accionada por masas produjo J9; RMN 1H (CD3CN, 400,13 MHz): δ 7,19 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,95 (septuplete, J = 6,2 Hz, 1H), 4,16 (a, 2H), 3,83 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,78 (m, 2H), 2,81 (s, 3H), 2,78 (m, 4H), 2,61 (tt, J = 3,6, 12,1 Hz, 1H), 2,01 (m, 1H), 1,90 (m, 2H), 1,81 (m, 2H), 1,71 (m, 2H), 1,23 (d, J = 6,2 Hz, 6H), 1,22 (m, 2H); IENEM calc. para C22H35N2O5S (M+H+) 439,2, encontrado 439,2.
10 Siguiendo un procedimiento similar al usado para preparar J10 a partir de J1 excepto por la sustitución del intermedio J1 por la olefina, siguiendo un procedimiento similar al usado para la preparación de J1 a partir de J1a excepto por la sustitución de J1c por 4-(4-metoxifenil)piperidina o 4-(3-metoxifenil)piperidina, se prepararon los siguientes ejemplos;
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Ejemplo
Estructura Datos analíticos
J11
IENEM calc. para C21H33N2O5S (M+H+) 425,2, encontrado 425,0.
J12
IENEM calc. para C23H37N2O5S (M+H+) 453,2, encontrado 453,2.
J13
IENEM calc. para C24H39N2O5S (M+H+) 467,3, encontrado 467,2.
J14
IENEM calc. para C25H41N2O5S (M+H+) 481,3, encontrado 481,1.
J15
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,11 (m, 2H), 6,83 (m, 2H), 4,12 (m, 2H), 3,93 (m, 2H), 3,77 (d, 2H, J = 6,3 Hz), 2,81 (s, 3H), 2,75 (m, 2H), 2,55 (tt, 1H, J = 3,5, 12,1 Hz), 1,93 (m, 2H), 1,81 (m, 4H), 1,55 (s, 3H), 1,26 (m, 2H), 0,86 (m, 2H), 0,62 (m, 2H). IENEM calc. para C23H35N2O5S (M+H+) 451,3, encontrado 451,2.
J16
IENEM calc. para C22H35N2O5S (M+H+) 439,2, encontrado 439,1.
J17
IENEM calc. para C23H37N2O5S (M+H+) 453,2, encontrado 453,1.
J18
IENEM calc. para C24H39N2O5S (M+H+) 467,3, encontrado 467,1.
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J19
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,38 (m, 1H), 7,75 (dd, 1H, J = 2,5, 9,2 Hz), 7,16 (m, 2H), 6,96 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 6,86 (m, 2H), 4,46 (m, 2H), 3,82 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 3,65 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 2,88 (s, 3H), 2,78 (m, 2H), 2,56 (tt, 1H, J = 3,5, 12,3 Hz), 2,07 (m, 1H), 1,83 (m, 4H), 1,62 (m, 2H), 1,24 (m, 2H). IENEM calc. para C24H31F3N3O3S (M+H+) 498,2, encontrado 497,8.
J20
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,16 (m, 2H), 6,86 (m, 2H), 3,87 (m, 2H), 3,82 (d, 2H, J = 6,5 Hz), 3,65 (m, 2H), 3,10 (h, 1H, J = 7,0 Hz), 2,90 (m, 2H), 2,89 (s, 3H), 2,78 (m, 3H), 2,56 (tt, 1H, J = 3,4, 12,2 Hz), 1,95 (m, 1H), 1,82 (m, 4H), 1,62 (m, 2H), 1,29 (m, 3H), 1,26 (d, 6H, J = 7,0 Hz). IENEM calc. para C23H35N4O4S (M+H+) 463,2, encontrado 463,2.
J21
RMN 1H (400 MHz, DMSO-RMN 1H (400 MHz, d6) δ 8,54 (m, 1H), 8,16 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,17 (m, 2H), 6,88 (m, 2H), 4,04 (m, 2H), 3,86 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 3,65 (m, 2H), 2,93 (m, 2H), 2,89 (s, 3H), 2,78 (m, 2H), 3,56 (tt, 1H, J = 3,5, 12,2 Hz), 2,01 (m, 1H), 1,86 (m, 4H), 1,62 (m, 2H), 1,43 (m, 2H). IENEM calc. para C24H30ClF3N3O3S (M+H+) 532,2, encontrado 531,9.
J22
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,08 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,56 (dd, 1H, J = 2,7, 9,1 Hz), 7,16 (m, 2H), 6,87 (m, 3H), 4,29 (m, 2H), 3,81 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 3,65 (m, 2H), 2,88 (s, 3H), 2,81 (m, 4H), 2,56 (tt, 1H, J = 3,4, 11,9 Hz), 2,00 (m, 1H), 1,82 (m, 4H), 1,62 (m, 2H), 1,25 (m, 2H). IENEM calc. para C23H31ClN3O3S (M+H+) 464,2, encontrado 464,2.
J23
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,50 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 7,41 (d, 1H, J = 9,7 Hz), 7,16 (m, 2H), 6,87 (m, 2H), 4,37 (m, 2H), 3,82 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 3,64 (m, 2H), 2,96 (m, 2H), 2,88 (s, 3H), 2,78 (m, 2H), 2,56 (tt, 1H, J = 3,4, 11,9 Hz), 2,06 (m, 1H), 1,84 (m, 4H), 1,62 (m, 2H), 1,29 (m, 2H). IENEM calc. para C22H30ClN4O3S (M+H+) 465,2, encontrado 465,2.
J24
imagen72 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,43 (s, 2H), 7,16 (m, 2H), 6,86 (m, 2H), 4,61 (m, 2H), 3,81 (d, 2H, J = 6,6 Hz), 3,65 (m, 2H), 2,93 (m, 2H), 2,88 (s, 3H), 2,78 (m, 2H), 2,55 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,82 (m, 4H), 1,62 (m, 2H), 1,22 (m, 2H), IENEM calc. para C22H30BrN4O3S (M+H+) 509,1, encontrado 508,9.
04-09-2014
J25
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,24 (s, 2H), 7,16 (m, 2H), 6,86 (m, 2H), 4,65 (m, 2H), 3,81 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 3,65 (m, 2H), 2,87 (m, 2H), 2,89 (s, 3H), 2,78 (m, 2H), 2,56 (tt, 1H, J = 3,5, 11,9 Hz), 2,42 (c, 2H, J = 7,6 Hz), 2,03 (m, 1H), 1,82 (m, 4H), 1,62 (m, 2H), 1,20 (m, 2H), 1,12 (t, 3H, J = 7,6). IENEM calc. para C24H35N4O3S (M+H+) 459,2, encontrado 459,3.
J26
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,07 (d, 1H, J = 3,1 Hz), 7,49 (ddd, 1H, J = 3,1, 8,4, 9,2 Hz), 7,16 (m, 2H), 6,88 (m, 3H), 4,23 (m, 2H), 3,82 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 3,65 (m, 2H), 2,89 (s, 3H), 2,79 (m, 4H), 2,57 (tt, 1H, J = 3,5, 12,0 Hz), 1,98 (m, 1H), 1,82 (m, 4H), 1,62 (m, 2H), 1,27 (m, 2H). IENEM calc. para C23H31FN3O3S (M+H+) 448,2, encontrado 448,2.
J27
imagen73 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,16 (m, 2H), 6,87 (m, 2H), 3,99 (m, 2H), 3,83 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 3,65 (m, 2H), 3,12 (m, 2H), 2,89 (s, 3H), 2,79 (m, 3H), 2,56 (tt, 1H, J = 3,5, 11,9 Hz), 1,99 (m, 1H), 1,84 (m, 4H), 1,62 (m, 2H), 1,31 (m, 2H), 1,18 (d, 6H, J = 6,9 Hz). IENEM calc. para C23H35N4O4S (M+H+) 463,2, encontrado 463,2.
J28
imagen74 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,10 (d, 1H, J = 10,0 Hz), 8,01 (d, 1H, J = 10,0 Hz), 7,17 (m, 2H), 6,87 (m, 2H), 4,31 (m, 2H), 3,84 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 3,66 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 2,89 (s, 3H), 2,78 (m, 2H), 2,56 (tt, 1H, J = 3,4, 12,3 Hz), 2,16 (m, 1H), 1,92 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,62 (m, 2H), 1,41 (m, 2H), 1,32 (s, 9H). IENEM calc. para C26H39N4O3S (M+H+) 486,3, encontrado 486,3.
J29
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,42 (d, 2H, J = 0,8 Hz), 7,16 (m, 2H), 6,86 (m, 2H), 4,60 (m, 3H), 3,82 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 3,65 (m, 2H), 2,91 (m, 2H), 2,88 (s, 3H), 2,78 (m, 2H), 2,56 (tt, 1H, J = 3,5, 11,9 Hz), 2,03 (m, 1H), 1,82 (m, 4H), 1,62 (m, 2H), 1,21 (m, 2H). IENEM calc. para C22H30FN4O3S (M+H+) 449,2, encontrado 448,8.

Ejemplo J30: 2-(4-((2-Bromo-4-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)fenoxi)metil)piperidin-1-il)-5-fluoropirimidina
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Este material se preparó cuando una preparación a gran escala de J28 a partir de 4-(4-metoxifenil)piperidina en lugar de J1c siguiendo el esquema indicado para J1 produjo un subproducto bromado en la etapa D: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,43 (d, 2H, J = 0,8 Hz), 7,45 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,21 (dd, 1H, J = 2,1, 8,6 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 8,6 Hz),
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4,61 (m, 2H), 3,91 (d, 2H, J = 6,3 Hz), 3,65 (m, 2H), 2,93 (m, 2H), 2,89 (s, 3H), 2,77 (m, 2H), 2,59 (tt, 1H, J = 3,5, 12,0 Hz), 2,07 (m, 1H), 1,84 (m, 4H), 1,62 (m, 2H), 1,27 (m, 2H). IENEM calc. para C22H29BrFN4O3S (M+H+) 527,1, encontrado 527,1.
Ejemplo K1: 4-Metoxi-4-((5-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)pirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo.
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Etapa A: Una solución de K1a (2,22 g, 10,4 mmol) y 2-bromo-5-hidroxipirazina (2 g, 11,4 mmol) en N-metil-pirrolidinona (10 ml) se trató con K2CO3 (2,37 g, 17,1 mmol) y se calentó a 80 ºC durante una noche. Tras
10 enfriar a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con acetato de etilo y se extrajo dos veces con agua. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4, se filtraron, se evaporaron y se purificaron con gel de sílice usando un gradiente lineal de acetato de etilo del 0 al 100 % en hexano para proporcionar K1b; IENEM m/z para (M+H)+ C15H23BrN3O4 calc.: 388,1, encontrado: 388,2.
15 Etapa B: Siguiendo un procedimiento similar al usado para preparar B1 a partir de 4-((6-cloropiridin3-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de isopropilo excepto por la sustitución de 4-((6-cloropiridin-3-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de isopropilo por K1b, se preparó K1c; IENEM m/z para (M+H)+ C20H34N5O6S calc.: 472,2, encontrado: 472,2.
20 Etapa C: : Siguiendo un procedimiento similar al usado para preparar E3 a partir de B4 excepto por la sustitución de B4 por K1c, se preparó K1d; IENEM m/z para (M+H)+ C20H32N5O6S calc.: 470,2, encontrado: 470,2.
Etapa D: Una solución de K1d (75 mg, 0,16 mmol) en N, N-dimetilformamida se trató con sulfato de dimetilo (80 mg, 0,63 mmol), seguido de NaH (30 mg, 1,25 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, la 25 reacción se trató con agua y acetato de etilo. Los extractos orgánicos se aislaron, se lavaron con agua, se secaron sobre MgSO4, se filtraron, se evaporaron y se purificaron con gel de sílice usando un gradiente lineal de acetato de etilo del 50 al 100 % en hexano para proporcionar K1; RMN 1Н (CDCl3), 400,13 MHz): δ 7,94 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 4,20 (m, 2H), 3,91 (m, 2H), 3,54 (m, 4H), 3,37 (m, 4H), 3,29 (s, 3H), 3,13 (m, 2H), 2,82 (s, 3H), 1,89 (m, 2H), 1,55 (m, 2H), 1,55 (s, 3H), 0,87 (m, 2H), 0,62 (m, 2H); IENEM calc. para C21H34N5O6S (M+H+) 484,2, encontrado
30 484,1.
Ejemplo K2: 4-Hidroxi-4-((6-(4-(isobutilsulfonil)piperazin-1-il)piridin-3-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo.
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Etapa A: Una solución de K2a (2,0 g, 11,5 mmol) y bromuro de bencilo (2,36 g, 13,8 mmol) en N-metilpirrolidinona (15 ml) se trató con Cs2CO3 (2,38 g, 17,2 mmol) y se agitó a 60 ºC durante una noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se extrajo dos veces con agua. Después, los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4, se filtraron, se evaporaron y se purificaron sobre gel de sílice usando un gradiente lineal de acetato de etilo del 0 al 100 % en hexano para proporcionar K2b; RMN 1Н (CDCl3), 400,13 MHz): δ 8,13 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,38 (m, 6H), 7,15 (dd, J = 3,2, 8,7 Hz, 1H), 5,09 (s, 2H); IENEM m/z para (M+H)+ C12H11BrNO calc.: 264,0, encontrado: 264,0.
Etapa B: Una matraz de fondo redondo se cargó con K2b (2,55 g, 9,65 mmol), Pd2(dba)3 (177 mg, 0,19 mmol), Xantphos (335 mg, 0,58 mmol) y piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (2,16 g, 11,6 mmol), seguido de tolueno seco (30 ml). El matraz se enjuagó con nitrógeno seco, se trató con NaOtBu (1,39 g, 14,5 mmol), se cerró herméticamente, se sumergió en un baño de aceite precalentado a 100 ºC y se agitó durante 2 horas. Después, la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se extrajo dos veces con agua. Después, los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4, se filtraron, se evaporaron y se purificaron sobre gel de sílice usando un gradiente lineal de acetato de etilo del 0 al 100 % en hexano para proporcionar K2c; IENEM m/z para (M+H)+ C21H28N3O3 calc.: 370,2, encontrado: 370,1.
Etapa C: Una solución de K2c (970 mg, 2,2 mmol) en 1:1 de TFA/diclorometano (10 ml) se maduró durante 1 hora y el disolvente se retiró. El residuo resultante se repartió entre acetato de etilo y HCl 1 M. La fase acuosa se recogió y los extractos orgánicos se extrajeron una vez más con HCl 1 M y se descartaron. Los extractos acuosos combinados se hicieron básicos con Na2CO3 sólido y se extrajeron tres veces con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron, se evaporaron, se disolvieron en diclorometano (10 ml) y se trataron con trietilamina (337 mg, 3,33 mmol), seguido de cloruro de isobutanosulfonilo (452 mg, 2,89 mmol). Tras agitar durante 30 minutos, la reacción se diluyó con acetato de etilo, se extrajo dos veces con hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para proporcionar K2d; RMN 1Н (CDCl3), 400,13 MHz): δ 7,99 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,38 (m, 5H), 7,22 (dd, J = 3,2, 9,1 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,04 (s, 2H), 3,52 (m, 4H), 3,37 (m, 4H), 2,76 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 1,12 (d, J = 6,7 Hz, 6H); IENEM m/z para (M+H)+ C20H28N3O3S calc.: 390,2, encontrado: 390,2.
Etapa D: Una solución de K2d (0,80 g, 2,0 mmol) en etanol (10 ml) se trató con Pd(OH)2 (50 mg) y se hidrogenó durante una noche. El catalizador se retiró por filtración a través de Celite® y se sometió de nuevo a hidrogenación con 100 mg de Pd al 10 %/C durante una noche. El catalizador se retiró por filtración a través de Celite® y el disolvente se retiró. El material resultante se suspendió en hexano, se recogió y se secó para proporcionar K2e; IENEM m/z para (M+H)+ C13H22N3O3S calc.: 300,1, encontrado: 300,1.
Etapa E: Una solución de K2e (75 mg, 0,25 mmol) y K1a (64 mg, 0,30 mmol) en N-metilpirrolidinona (2 ml) se trató con K2CO3 (52 mg, 0,38 mmol) y se agitó a 80 ºC durante una noche. Después, la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se repartió entre acetato de etilo y agua, y se extrajo una vez más con agua. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4, se filtraron, se evaporaron, se disolvieron en diclorometano (2 ml) y se trataron con TFA (2 ml). Después de agitar durante 1 hora, el disolvente se retiró y el residuo se disolvió en diclorometano, se trató con E3b (59 mg, 0,25 mmol) y exceso de trietilamina y se agitó durante una noche. Después, la reacción se repartió entre acetato de etilo y agua, y se extrajo una vez más con agua. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4, se filtraron, se
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evaporaron y se purificaron sobre gel de sílice usando un gradiente lineal de acetato de etilo del 0 al -100 % en hexano para proporcionar K2; RMN 1Н (CDCl3), 400,13 MHz): δ 7,93 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 3,1, 9,1 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,99 (m, 2H), 3,77 (s, 2H), 3,52 (m, 4H), 3,37 (m, 4H), 3,20 (m, 2H), 2,77 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,32 (m, 1 H), 2,12 (s, 1H), 1,72 (m, 2H), 1,55 (m, 3H), 1,12 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 0,87 (m, 2H), 0,63 (m, 2H); IENEM m/z para (M+H)+ C24H38N4O6S calc.: 510,3, encontrado: 511,5.
Ejemplo K3: 3-Hidroxi-4-((6-(4-(isobutilsulfonil)piperazin-1-il)piridin-3-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de (+/-)-(cis)-1-metilciclopropilo
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Ejemplo K3
Etapa A: Una solución de K3a (420 mg, 1,4 mmol) (Helv. Chim. Acta 2004, 87, 2629) en EtOH que contenía 1 % en volumen de TFA (150 ml) se hidrogenó en un aparato H-Cube a 50 atmósferas de H2 y 70 ºC. Después, el disolvente se retiró y el residuo se coevaporó dos veces con tolueno, se disolvió en diclorometano (10 ml) y se trató con E3b (342 mg, 1,4 mmol), exceso de trietilamina y unos pocos cristales de DMAP. La reacción se agitó durante una noche, se repartió entre acetato de etilo e hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado y se extrajo dos veces con carbonato sódico acuoso saturado. Después, los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4, se filtraron, se evaporaron y se purificaron sobre gel de sílice usando un gradiente lineal de acetato de etilo del 0 al 100 % en hexano para proporcionar K3b; IENEM m/z para (M+H)+ C15H24NO6 calc.: 314,2, encontrado: 314,1.
Etapa B: Una solución de K3b (333 mg, 1,1 mmol) en MeOH se trató con una solución de Mg(OMe)2 (5,6 ml de una solución 0,57 M, 3,2 mmol) y se agitó durante 1 hora. Después, la reacción se detuvo con exceso de resina Amberlite IR-120 H+ prelavada y se filtró. El disolvente se retiró para proporcionar K3c; IENEM m/z para (M+H)+ C11H20NO4 calc.: 230,1, encontrado: 230,1.
Etapa C: Una solución de DIAD (88 mg, 0,22 mmol) en diclorometano (0,5 ml) se enfrió en un baño de hielo y se trató con una solución de PPh3 (114 mg, 0,44 mmol) en diclorometano (1 ml). La solución se agitó durante 15 minutos y se trató con una solución de K3c (50 mg, 0,22 mmol) y K2d (65 mg, 0,22 mmol) en diclorometano (1,5 ml). La reacción se cerró herméticamente y se calentó a 50 ºC durante una noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se cargó en una columna de gel de sílice y se purificó usando un gradiente lineal de acetato de etilo al 0-100 % en hexano. Las fracciones de producto se repartieron entre acetato de etilo y HCl 1 M. La fase acuosa se recogió y los extractos orgánicos se extrajeron una vez más con HCl 1 M y se descartaron. Los extractos acuosos combinados se hicieron básicos con Na2CO3 sólido y se extrajeron tres veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron para proporcionar K3; RMN 1Н (CDCl3), 400,13 MHz): δ 7,93 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 3,1, 9,1 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,19 (m, 2H), 4,09 (m, 1H), 4,03 (dd, J = 7,6, 9,1 Hz, 1H), 3,84 (dd, J = 6,0, 9,1 Hz, 1H), 3,51 (m, 4H), 3,37 (m, 4H), 2,91 (m, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,76 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,32 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 1,86 (m, 1H), 1,68 (m, 1H), 1,55 (s, 3H), 1,12 (d, J= 6,7 Hz, 6H), 0,88 (m, 2H), 0,62 (m, 2H); IENEM m/z para (M+H)+ C24H39N4O6S calc.: 511,3, encontrado: 511,4.
Ejemplo K4: 4-((6-(4-(Isobutilsulfonil)piperazin-1-il)piridin-3-iloxi)metil)-3-metoxipiperidin-1-carboxilato de (+/-)-(cis)-1-metilciclopropilo
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Una solución de K3 (25 mg, 0,22 mmol) en N, N-dimetilformamida (2 ml) se trató con exceso (~100 ul) de dimetilsulfato y exceso (~40 mg) de NaH. La reacción se agitó durante 1 hora y después se diluyó con acetato de etilo y agua. Los extractos orgánicos se aislaron y se lavaron una vez más con agua, se secaron sobre MgSO4, se filtraron, se
5 evaporaron y se purificaron sobre gel de sílice usando un gradiente lineal de acetato de etilo del 0 al 100 % en hexano para proporcionar K4; RMN 1Н (CDCl3), 400,13 MHz): δ 7,93 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 3,0, 9,1 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,53 (m, 0,5H), 4,28 (m, 1H), 4,00 (m, 1,5 H), 3,78 (m, 1H), 3,52 (m, 4H), 3,75 (m, 7H), 2,76 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,72 (m, 2H), 2,32 (m, 1H), 2,03 (m, 1H), 1,59 (m, 1H), 1,55 (s, 3H), 1,48 (m, 1H), 1,12 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 0,87 (m, 2H), 0,61 (m, 2H); IENEM m/z para (M+H)+ C25H41N4O6S calc.: 525,3, encontrado: 525,2.
10 Ejemplo K5: 3-Hidroxi-4-((6-(4-(isobutilsulfonil)piperazin-1-il)piridin-3-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de (+/-)-(trans)-1-metilciclopropilo
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15 Siguiendo un procedimiento similar al usado para preparar K3 a partir de K3a excepto por la sustitución de K3a por el isómero trans de K3a (Helv. Chim. Acta 2004, 87, 2629), se preparó K5; RMN 1Н (CDCl3), 400,13 MHz): δ 7,93 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 3,0, 9,1 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,17 (m, 3H), 4,05 (m, 2H), 3,56 (m, 5 H), 3,37 (m, 4H), 2,77 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,72 (m, 1H), 2,58 (m, 1H), 2,31 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 1,78 (m, 1H), 1,55 (s, 3H), 1,40 (m, 1H), 1,12 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 0,87 (m, 2H), 0,61 (m, 2H); IENEM m/z para (M+H)+ C24H39N4O6S calc.: 511,3,
20 encontrado: 511,4.
Ejemplo L1: 4-((6-Formil-5-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)pirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo.
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Una solución de E3 (109 mg, 0,24 mmol) en N,N-dimetilformamida (2,2 ml) se trató con POCl3 (165 mg, 1,1 mmol) y se calentó a 70 ºC durante 2 horas. Después, la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se detuvo con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se extrajeron dos veces más con agua, se secaron sobre MgSO4, se filtraron, se evaporaron y se purificaron con gel de sílice usando un gradiente lineal de acetato de etilo del 50 al 100
30 % en hexano para proporcionar L1; RMN 1Н (CDCl3), 400,13 MHz): δ 9,93 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 4,19 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,15 (m, 2H), 3,50 (m, 4H), 3,43 (m, 4H), 2,83 (s, 3H), 2,74 (m, 2H), 1,97 (m, 1H), 1,81 (m, 2H), 1,55 (s, 3H), 1,27 (m, 2H), 0,86 (m, 2H), 0,62 (m, 2H); IENEM calc. para C21H32N5O6S (M+H+) 482,2, encontrado 482,1.
Ejemplo L2: 4-((6-Cloro-5-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)pirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 35 1-metilciclopropilo.
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Siguiendo un procedimiento similar al usado para preparar L1 a partir de E3 excepto por el uso de NCS a 50 ºC en dicloroetano durante una noche como condiciones de reacción se preparó K5; IENEM m/z para (M+H)+ C20H31ClN5O5S 40 calc.: 488,2, encontrado: 487,7.
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Ejemplo M1: 4-((5-(4-(3-Metoxi-3-oxopropilsulfonil)piperazin-1-il)pirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo.
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5 Etapa A: Siguiendo un procedimiento similar al usado para preparar E3 a partir de E3a excepto por la sustitución de E3a por B12a, se preparó M1a; IENEM m/z para (M+H)+ C15H22BrN3O3 calc.: 371,2, encontrado: 371,1.
Etapa B: : Siguiendo un procedimiento similar al usado para preparar B1 a partir de 4-((6-cloropiridin3-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de isopropilo, excepto por la sustitución de
10 4-((6-cloropiridin-3-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de isopropilo por M1a y 1-(metilsulfonil)piperazina por piperazin-1-carboxilato de bencilo, se preparó M1b; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,85 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,35 (m, 5H), 5,16 (s, 2H), 4,18 (m, 2H), 4,06 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,65 (m, 4H), 3,38 (m, 4H), 2,74 (m, 2H), 1,94 (m, 1H), 1,79 (m, 2H), 1,54 (s, 3H), 1,24 (m, 2H), 0,86 (m, 2H), 0,62 (m, 2H); IENEM m/z para (M+H)+ C27H36N5O5 calc.: 510,3, encontrado: 510,0.
15 Etapa C: Una mezcla de M1b (494 mg, 0,969 mmol) y Pd al 10 %/C (45 mg) en etanol (5 ml) se purgó con H2 (g) durante 30 minutos y después se dejó en agitación a temperatura ambiente en una atmósfera de H2 durante una noche. Después, la reacción en bruto se filtró a través de un lecho Celite® y se obtuvo M1c con una pureza de más del 95 %. IENEM m/z para (M+H)+ C19H30N5O3 calc.: 376,2, encontrado: 376,0.
20 Etapa D: Una solución de M1c (100 mg, 0,266 mmol) en diclorometano (1 ml) se trató con trietilamina (74,2 ml, 0,533 mmol), seguido de 3-(clorosulfonil)propanoato de metilo (50 mg, 0,27 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Después, la reacción en bruto se concentró y se purificó directamente mediante una HPLC dirigida a masas para proporcionar M1; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,86 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 4,18 (m, 2H), 4,07
25 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,49 (m, 4H), 3,42 (m, 4H), 3,28 (t, J = 7,3 H, 2H), 2,85 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,74 (m, 2H), 1,93 (m, 1H), 1,81 (m, 2H), 1,54 (s, 3H), 1,24 (m, 2H), 0,86 (m, 2H), 0,62 (m, 2H); IENEM m/z para (M+H)+ C23H36N5O7S calc.: 526,2, encontrado: 526,2.
Siguiendo un procedimiento similar al usado para preparar M1 a partir de E12a excepto por la sustitución de 30 3-(clorosulfonil)propanoato de metilo por cloruros de sulfonilo disponibles en el mercado (en el caso de M5, sustituyendo también M1a por B4bB), se prepararon los siguientes ejemplos;
Ejemplo
Estructura Datos analíticos
M2
imagen84 IENEM m/z para (M+H)+ C24H35N6O6S calc.: 535,2, encontrado: 535,2.
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M3
IENEM m/z para (M)+ C32H39N5O6S calc.: 621,3, encontrado: 621,7.
M4
IENEM m/z para (M+H)+ C22H32N7O5S calc.: 506,2, encontrado: 506,2.
M5
RMN 1H (400 MHz, CD3CN) δ 7,87 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 4,15 (m, 2H), 4,08 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,70 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,51 (m, 4H), 3,43 (m, 4H), 3,11 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,73 (m, 2H), 2,32 (m, 2H), 1,94 (m, 1H), 1,79 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,26 (m, 2H); IENEM m/z para (M-Boc+H)+ C17H29ClN5O3S calc.: 418,2, encontrado: 418,2.
M6
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,87 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 4,21 (m, 2H), 4,08 (d, J = 6,5Hz, 2H), 3,70 (f, J = 6,1 Hz, 2H), 3,51 (m, 4H), 3,44 (m, 4H), 3,12 (m, 3H), 2,74 (dd, J = 12,3, 12,2 Hz, 2H), 2,32 (m, 3H), 1,95 (m, 1H), 1,79 (m, 2H), 1,55 (s, 3H), 1,25 (m, 2H), 0,86 (m, 2H), 0,62 (m, 2H); IENEM calc. para C22H35ClN5O5S [M]+ 516,2, encontrado 516,0.
M7
RMN 1H (400 MHz, CD3CN) δ 7,89 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 4,19 (m, 2H), 4. 10 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 3,51 (m, 8H), 2,93 (m, 2H), 2,74 (dd, J = 12,7, 12,0 Hz, 1H), 1,91 (m, 3H), 1,79 (m, 2H), 1,55 (s, 3H), 1,25 (m, 2H), 1,07 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,86 (m, 2H), 0,62 (m, 2H); IENEM m/z para (M+H)+ C22H36N5O5S calc.: 482,3 , encontrado: 482,2.
M8
RMN 1H (400 MHz, CD3CN) δ 7,96 (s, 1H), 7,91 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 4,17 (m, 2H), 4,11 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 3,58 (m, 4H), 3,54 (m, 4H), 3,01 (m, 2H), 2,74 (dd, J = 12,2, 11,9 Hz, 2H), 1,95 (m, 1H), 1,79 (m, 2H), 1,55 (s, 3H), 1,40 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,25 (m, 2H), 0,86 (m, 2H), 0,62 (m, 2H); IENEM m/z para (M+H)+ C21H34N5O5S calc.: 468,2, encontrado: 468,2.
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M9
RMN 1H (400 MHz, CD3CN) δ 7,91 (m, 2H), 4,18 (m, 2H), 4,11 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 3,63 (m, 4H), 3,50 (m, 4H), 3,25 (sept., J = 6,8 Hz, 1H), 2,74 (dd, J = 12,2, 12,1 Hz, 2H), 1,94 (m, 1H), 1,78 (m, 2H), 1,55 (s, 3H), 1,37 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 1,25 (m, 2H), 0,86 (m, 2H), 0,62 (m, 2H); IENEM m/z para (M+H)+ C22H36N5O5S calc.: 482,2 , encontrado: 482,2.
M10
RMN 1H (400 MHz, CD3CN) δ 7,89 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 4,18 (m, 2H), 4. 10 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 3,53 (m, 4H), 3,47 (m, 4H), 2,79 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,74 (m, 2H), 2,32 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,78 (m, 2H), 1,55 (s, 3H), 1,24 (m, 2H), 1,12 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 0,86 (m, 2H), 0,62 (m, 2H); IENEM m/z para (M+H)+ C23H38N5O5S calc.: 496,3 , encontrado: 496,3.
M11
RMN 1H (400 MHz, CD3CN) δ 7,87 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 4,19 (m, 2H), 4,07 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 3,50 (m, 4H), 3,46 (m, 4H), 2,98 (m, 1H), 2,75 (dd, J = 12,2, 12,1 Hz, 2H), 2,03 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 1,79 (m, 2H), 1,56 (m, 1H), 1,55 (s, 3H), 1,35 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,26 (m, 2H), 1,03 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,87 (m, 2H), 0,62 (m, 2H); IENEM m/z para (M+H)+ C23H38N5O5S calc.: 496,3 , encontrado: 496,2.
M12
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,87 (d, J = 1,4Hz, 1H), 7,62 (d, J = 1,4Hz, 1H), 4,20 (m, 2H), 4,08 (d, J = 6,5Hz, 2H), 3,52 (m, 4H), 3,45 (m, 2H), 3,13 (m, 2H), 2,74 (dd, J = 12,2, 12,2 Hz, 2H), 2,66 (m, 2H), 1,94 (m, 1H), 1,79 (m, 2H), 1,56 (s, 3H), 1,25 (m, 2H), 0,86 (m, 2H), 0,62 (m, 2H); IENEM calc. C22H33F3N5O5S [M+H]+ 536,2, encontrado 536,3.

Ejemplo M13: Ácido 3-(4-(5-((1-((1-metilciclopropoxi)carbonil)piperidin-4-il)metoxi)pirazin-2-il)piperazin-1-ilsulfonil)propanoico.
imagen85
5 Una solución de M1 (18,8 mg, 0,035 mmol) en tetrahidrofurano (1 ml) y agua (0,25 ml) se trató con LiOH (3 mg) y se agitó durante una noche. Después, la reacción en bruto se concentró y se purificó directamente mediante una HPLC dirigida a masas para proporcionar M13; IENEM m/z para (M+H)+ C22H34N5O7S calc.: 512,2, encontrado: 512,3.
Ejemplo M14: 4-((5-(4-(3-Hidroxipropilsulfonil)piperazin-1-il)pirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 10 1-metilciclopropilo.
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imagen86
Una solución de M1 (18,8 mg, 0,035 mmol) en LiBH4 2 M en tetrahidrofurano (1 ml) se calentó a 50 ºC y se agitó durante una noche. Después, la reacción en bruto se concentró y se purificó directamente mediante una HPLC dirigida a masas para proporcionar M14; IENEM m/z para (M+H)+ C22H36N5O6S calc.: 498,2, encontrado: 498,3.
Ejemplo M15: 4-((5-(4-(4-Hidroxifenilsulfonil)piperazin-1-il)pirazm-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo.
imagen87
Una solución de M3 (44,5 mg, 0,071 mmol) en etanol (2 ml) se trató con Pd al 5 %/C (10 mg) y se hidrogenó a presión
10 atmosférica durante una noche. El catalizador se retiró por filtración a través de Celite® y la reacción se concentró y se purificó directamente mediante una HPLC dirigida a masas para proporcionar M15. IENEM m/z para (M+H)+ C25H33N5O6S calc.: 531,2, encontrado: 531,7.
Ejemplo M16: 4-((5-(4-(3-Cianopropilsulfonil)piperazin-1-il)pirazm-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 15 1-metilciclopropilo.
imagen88
Una solución de M6 (19 mg, 0,037 mmol) en N,N-dimetilformamida (0,5 ml) se trató con KCN (3,6 mg, 0,055 mmol) y carbonato de cesio (24 mg, 0,077 mmol) y se calentó a 80 ºC durante 1,5 horas. Después, la reacción se diluyó con 20 agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo y dos veces con éter dietílico. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron, se evaporaron y se purificaron con gel de sílice usando un gradiente lineal de acetato de etilo del 50 al 100 % en hexano para proporcionar M16; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,87 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 4,28-3,95 (m, 2H), 4,08 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,53-3,50 (m, 4H), 3,44-3,42 (m, 4H), 3,07 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,74 (t a, J = 12,0 Hz, 2H), 2,64 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,24 (quintuplete, J = 7,2 Hz, 2H), 2,01-1,89 (m, 1H),
25 1,81-1,77 (m, 2H), 1,54 (s, 3H), 1,30-1,17 (m, 2H), 0,88-0,84 (m, 2H), 0,64-0,60 (m, 2H); IENEM m/z para (M+H)+ C23H35N6O5S calc.: 507,2, encontrado: 507,2.
imagen89
Una solución de M16 (12 mg, 0,024 mmol) en isopropanol (0,1 ml) y agua (0,3 ml) se trató con ZnBr2 (27 mg, 0,12 mmol) y NaN3 (7,7 mg, 0,12 mmol) y se calentó a 150 ºC durante una noche. La reacción se filtró a través de un filtro de jeringa y se purificó directamente mediante HPLC dirigida a masas para proporcionar M17; RMN 1H (400 MHz, CD3CN) δ 7,83 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 4,16-3,89 (m, 2H), 4,06 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,49-3,46 (m, 4H), 35 3,35-3,32 (m, 4H), 3,12-3,04 (m, 4H), 2,81-2,70 (m, 2H), 2,28-2,20 (m, 2H), 1,78-1,71 (m, 3H), 1,48 (s, 3H), 1,22-1,12 (m, 2H), 0,81-0,78 (m, 2H), 0,60-0,57 (m, 2H); IENEM m/z para (M+H)+ C23H36N9O5S calc.: 550,3, encontrado: 550,3.
Ejemplo M18: 4-((5-(4-(3-Aminopropilsulfonil)piperazin-1-il)pirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo.
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20
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Una solución de M6 (113 mg, 0,22 mmol) en N,N-dimetilformamida (1 ml) se trató con NaN3 (42,7 mg, 0,67 mmol) y se calentó a 90 ºC durante una noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se repartió entre agua y acetato de etilo. Los extractos orgánicos se extrajeron dos veces más con agua, se secaron sobre MgSO4, se filtraron, se evaporaron y se purificaron con gel de sílice usando un gradiente lineal de acetato de etilo del 0 al 100 % en hexano para proporcionar la azida intermedia que se disolvió en etanol (1 ml) y se trató con Pd al 10 %/C (20 mg) y se hidrogenó a temperatura ambiente durante una noche. El catalizador se retiró por filtración a través de Celite® y la reacción se concentró y se purificó directamente mediante una HPLC dirigida a masas para proporcionar M18. RMN 1H (400 MHz, CD3CN) δ 7,86 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 4,19 (m, 2H), 4,07 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 3,50 (m, 4H), 3,42 (m, 4H), 3,05 (m, 2H), 2,88 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,74 (dd, J = 13,0, 12,0 Hz, 2H), 1,98 (m, 3H), 1,79 (m, 2H), 1,54 (s, 3H), 1,24 (m, 2H), 0,86 (m, 2H), 0,62 (m, 2H); IENEM m/z para (M+H)+ C22H37N6O5S calc.: 497,3 , encontrado: 497,6.
Ejemplo M19: 4-((5-(4-(3-Acetoxipropilsulfonil)piperazin-1-il)pirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo.
imagen91
Una solución de M5 (154 mg, 0,30 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml) se trató con acetato sódico (73 mg, 0,89 mmol) y yoduro sódico (45 mg, 0,30 mmol) y se calentó a 120 ºC durante una noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se repartió entre agua y acetato de etilo. Los extractos orgánicos se extrajeron dos veces más con agua, se secaron sobre MgSO4, se filtraron, se evaporaron y se purificaron con gel de sílice usando un gradiente lineal de acetato de etilo del 0 al 100 % en diclorometano para proporcionar M19; RMN 1H (400 MHz, CD3CN) δ 7,87 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 7,83 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 4,20 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 1,14 (m, 2H), 4,08 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 3,51 (m, 4H), 3,44 (m, 4H), 3,02 (m, 2H), 2,74 (m, 2H), 2,19 (m, 2H), 2,07 (s, 3H), 1,95 (m, 1H), 1,80 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,26 (m, 2H); IENEM m/z para (M-Boc+H)+ C19H32N5O5S calc.: 442,2, encontrado: 442,3.
Ejemplo M20: 4-((5-(4-(3-Metoxipropilsulfonil)piperazin-1-il)pirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo.
imagen92
Una solución de M6 (26 mg, 0,049 mmol) en metanol (1 ml) se trató con una solución 0,5 M de metóxido sódico en metanol (0,2 ml, 0,1 mmol) y se calentó a 65 ºC durante una noche y a 95 ºC durante 10 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, el disolvente se retiró al vacío y el residuo en bruto se purificó con gel de sílice usando un gradiente lineal de acetato de etilo del 0 al 80 % en hexano para proporcionar M20. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,86 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 4,15 (m, 2H), 4,07 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,49 (m, 6H), 3,42 (m, 4H), 3,33 (s, 3H), 3,04 (m, 2H), 2,74 (t, J = 12,4 Hz, 2H), 2,09 (m, 2H), 1,94 (m, 1H), 1,79 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 1,54 (s, 3H), 1,24 (m, 2H), 0,86 (m, 2H), 0,62 (m, 2H); IENEM m/z para (M+H)+ C23H37N5O6S calc.: 511,3, encontrado: 512,2.
Ejemplo M21: 4-((5-(4-(3-(2-Metil-1H-imidazol-1-il)propilsulfonil)piperazin-1-il)pirazin2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo.
imagen93
Una solución de M6 (53 mg, 0,10 mmol) en tetrahidrofurano (1 ml) se trató con 2-metilimidazol (8,5 mg, 0,10 mmol) y se calentó a 65 ºC durante una noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, el disolvente se retiró al vacío y el residuo en bruto se purificó directamente mediante una HPLC dirigida a masas para proporcionar M21. RMN 1H (400 MHz, CD3CN) δ 7,86 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,34
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(t, J = 7,0 Hz, 2H), 4,18 (m, 2H), 4,07 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 3,51 (m, 4H), 3,41 (m, 4H), 2,93 (m, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,74 (m, 2H), 2,42 (m, 2H), 1,94 (m, 1H), 1,79 (m, 2H), 1,54 (s, 3H), 1,25 (m, 2H), 0,86 (m, 2H), 0,62 (m, 2H); IENEM m/z para (M+H)+ C26H40N7O5S calc.: 562,3, encontrado: 562,5.
Siguiendo el procedimiento para M21, usando los nucleófilos de amina adecuados, se obtuvieron los siguientes ejemplos:
Ejemplo
Estructura Datos analíticos
M22
RMN 1H (400 MHz, CD3CN) δ 7,85 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 4,18 (m, 2H), 4,07 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 3,51 (m, 4H), 3,43 (m, 4H), 3,19 (m, 6H), 2,74 (dd, J = 12,4/12,3 Hz, 2H), 2,36 (m, 2H), 2,08 (m, 5H), 1,94 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 1,54 (s, 3H), 1,25 (m, 2H), 0,86 (m, 2H), 0,62 (m, 2H); IENEM m/z para (M+H)+ C26H43N6O5S calc.: 551,3 , encontrado: 551,5.
M23
imagen94 RMN 1H (400 MHz, CD3CN) δ 7,85 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 4,18 (m, 2H), 4,07 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,51 (m, 4H), 3,44 (m, 4H), 3,18 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 2,74 (dd, J = 12,4, 12,3, Hz, 2H), 2,63 (s, 6H), 2,30 (m, 2H), 1,94 (m, 1H), 1,79 (m, 2H), 1,54 (s, 3H), 1,25 (m, 2H), 0,86 (m, 2H), 0,62 (m, 2H); IENEM m/z para (M+H)+ C24H41N6O5S calc.: 525,3, encontrado: 525,3.
M-24
RMN 1H (400 MHz, CD3CN) δ 7,86 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 4. 10 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 4,07 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 3,15 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 3,01 (m, 2H), 2,83 (m, 2H), 2,74 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,50 (s, 3H), 1,22 (m, 2H), 0,79 (m, 2H), 0,58 (m, 2H); IENEM m/z para (M+H)+ C24H38N6O5S calc.: 522,3, encontrado: 523,2.
M-25
RMN 1H (400 MHz, CD3CN) δ 7,83 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 4,06 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 4,00 (m, 2H), 3,59 (t, J = 12,4 Hz, 4H), 3,48 (m, 4H), 3,32 (m, 4H), 3,06 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 2,74 (m, 2H), 2,10 (m, 1H), 1,76 (m, 2H), 1,49 (s, 3H), 1,17 (m, 2H), 0,79 (m, 2H), 0,59 (m, 2H); IENEM m/z para (M+H)+ C24H36F2N6O5S calc.: 558,2, encontrado: 559,2.
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Ejemplo M26: 4-((5-(4-(Vinilsulfonil)piperazin-1-il)pirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo.
imagen95
5 Una solución de M1c (308 mg, 0,82 mmol) en tetrahidrofurano (4 ml) se enfrió en un baño de agua enfriada con hielo y se trató con trietilamina (299 mg, 3,0 mmol), seguido de cloruro de 2-cloroetanosulfonilo (401 mg, 2,5 mmol) añadido durante 10 minutos. La reacción se agitó durante una hora y después se evaporó y se repartió entre acetato de etilo y agua. Los extractos orgánicos se extrajeron dos veces más con agua, se secaron sobre MgSO4, se filtraron, se evaporaron y se purificaron con gel de sílice usando un gradiente lineal de acetato de etilo del 0 al 100 % en hexano
10 para proporcionar M26; RMN 1H (400 MHz, CD3CN) δ 7,91 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 9,1, 3,1 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,19 (m, 2H), 3,81 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 3,54 (m, 4H), 3,34 (m, 4H), 3,08 (ddd, J = 13,1, 2,8, 2,8 Hz, 2H), 2,80 (s, 3H), 2,04 (m, 1H), 1,92 (m, 2H), 1,44 (m, 2H), 1,28 (m, 6H); IENEM m/z para (M+H)+ C21H32N5O5S calc.: 466,2, encontrado: 466,2.
15 Ejemplo M27: 4-((5-(4-(2-Etoxietilsulfonil)piperazin-1-il)pirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo.
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Siguiendo un procedimiento similar al usado para preparar M20 a partir de M6 excepto por la sustitución de M6 por M26, se preparó M27; RMN 1H (400 MHz, CD3CN) δ 7,86 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 4,18 (m, 2H), 4,07
20 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,80 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,51 (m, 6H), 3,43 (m, 4H), 3,24 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,74 (dd, J = 12,3, 12,0 Hz, 2H), 1,94 (m, 1H), 1,79 (m, 2H), 1,54 (s, 3H), 1,23 (m, 2H), 1,17 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,86 (m, 2H), 0,62 (m, 2H); IENEM m/z para (M+H)+ C23H38N5O6S calc.: 512,3 , encontrado: 512,6.
Ejemplo M28: 4-((5-(4-(2-(Piperidin-1-il)etilsulfonil)piperazin-1-il)pirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 25 1-metilciclopropilo.
imagen97
Una solución de M26 (27 mg, 0,058 mmol) en etanol (0,5 ml) se trató con piperidina (13,3 mg, 0,12 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se diluyó con N,N-dimetilformamida y se purificó directamente
30 mediante una HPLC dirigida a masas para proporcionar M27; RMN 1H (400 MHz, CD3CN) δ 7,87 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 4,19 (m, 2H), 4,07 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 3,70 (m, 2H), 3,49 (m, 8H), 3,42 (m, 4H), 2,75 (m, 4H), 1,93 (m, 6H), 1,80 (m, 2H), 1,54 (s, 3H), 1,45 (m, 1H), 1,24 (m, 2H), 0,86 (m, 2H), 0,62 (m, 2H); IENEM m/z para (M+H)+ C26H43N6O5S calc.: 551,3, encontrado: 551,3.
35 Siguiendo un procedimiento similar al usado para preparar M28 a partir de M26 excepto por la sustitución de piperidina por una amina disponible en el mercado, se prepararon los siguientes ejemplos;
Ejemplo
Estructura Datos analíticos
M29
RMN 1H (400 MHz, CD3CN) δ 7,86 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 4,19 (m, 2H), 4,07 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 3,97 (m, 5H), 3,49 (m, 5H), 3,42 (m, 5H), 2,74 (m, 2H), 1,94 (m, 1H), 1,79 (m, 2H), 1,54 (s, 3H), 1,24 (m, 2H), 0,86 (m, 2H), 0,61 (m, 2); IENEM m/z para (M+H)+ C25H41N6O6S calc.: 553,3, encontrado: 553,2.
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M30
RMN 1H (400 MHz, CD3CN) δ 7,88 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 4,18 (m, 2H), 4,07 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 3,51 (m, 8H), 3,44 (m, 4H), 2,94 (s, 6H), 2,76 (m, 2H), 1,96 (m, 1H), 1,80 (m, 2H), 1,54 (s, 3H), 1,24 (m, 2H), 0,87 (m, 2H), 0,62 (m, 2H); IENEM m/z para (M+H)+ C23H39N6O5S calc.: 511,3, encontrado: 511,2.
M31
RMN 1H (400 MHz, CD3CN) δ 7,86 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 4,10 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 4,07 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 3,15 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 3,01 (m, 2H), 2,83 (m, 2H), 2,74 (m, 2H), 1,95 (m, 3H), 1,78 (m, 2H), 1,50 (s, 3H), 1,22 (m, 2H), 0,79 (m, 2H), 0,58 (m, 2H); IENEM m/z para (M+H)+ C24H38N6O5S calc.: 522,3, encontrado: 523,2.
M32
RMN 1H (400 MHz, CD3CN) δ 7,83 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 4,06 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 4,00 (m, 2H), 3,59 (t, J = 12,4 Hz, 4H), 3,48 (m, 4H), 3,32 (m, 4H), 3,06 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 2,74 (m, 2H), 2,10 (m, 1H), 1,76 (m, 2H), 1,49 (s, 3H), 1,17 (m, 2H), 0,79 (m, 2H), 0,59 (m, 2H); IENEM m/z para (M+H)+ C24H36F2N6O5S calc.: 558,2, encontrado: 559,2.

Ejemplo M33: 4-((5-(4-((1-(Dimetilamino)ciclopropil)metilsulfonil)piperazin-1-il)pirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo.
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Etapa A: Una solución de M33a (5,0 g, 33 mmol) en ácido acético (50 ml) se trató con peróxido de hidrógeno acuoso al 30 % (7,92 g de solución, 70 mmol) y se agitó a 100 ºC durante 1 hora. Después, el disolvente se retiró y la reacción se coevaporó 3 veces con tolueno.
Una muestra de M33a (4 g, 22 mmol) en tetrahidrofurano (40 ml) se enfrió en un baño de agua enfriada con hielo y se trató con BuLi en hexano (13,2 ml de una solución 2 M, 26 mmol) y se agitó durante 20 minutos. La solución de color amarillo resultante se trató con paraformaldehído (1,65 g, 55 mmol) y se dejó en agitación durante 1 hora. Después, la reacción se detuvo con cloruro de amonio de amonio acuoso saturado y se filtró a través de un lecho de Celite® usando acetato de etilo. Los extractos orgánicos se aislaron, se secaron sobre MgSO4, se filtraron, se evaporaron y se purificaron sobre gel de sílice usando un gradiente lineal de acetato de etilo del 0 al 100 % en hexano para proporcionar M33b; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,91 (m, 2H), 7,68 (m, 1H), 7,59 (m, 2H), 3,64 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,72 (dd, J = 6,4, 6,4 Hz, 1H), 1,64 (m, 2H), 1,07 (m, 2H); IENEM m/z para (M+H)+ C10H13O3S calc.: 213,1, encontrado: 213,0.
Etapa B: Una solución de M33b (4,2 g, 20 mmol) en diclorometano (40 ml) se trató con trietilamina (3,0 g de solución, 30 mmol), se enfrió en un baño de agua enfriada con hielo y se trató con cloruro de metanosulfonilo (2,95 g, 26 mmol). La solución se agitó durante una noche y se dejó que alcanzara temperatura ambiente. Después, la reacción se detuvo con HCl acuoso 1 M y se extrajo dos veces con diclorometano. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4, se filtraron, se evaporaron y se trituraron con éter dietílico para proporcionar M33c; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,92 (m, 2H), 7,68 (m, 1H), 7,59 (m, 2H), 4,41 (s, 2H), 2,82 (s, 3H), 1,80 (m, 2H), 1,21 (m, 2H); IENEM m/z para (M+H)+ C11H15O5S2 calc.: 291,0, encontrado: 291,0.
Etapa C: Una solución de M33c (3 g, 10 mmol) en N, N-dimetilformida (30 ml) se trató con tioacetato potásico (1,3 g, 11 mmol) y agua (20 ml) y se agitó a 60 ºC durante una noche. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se extrajo dos veces con agua. Los extractos orgánicos se aislaron, se secaron sobre MgSO4, se filtraron, se evaporaron y se purificaron sobre gel de sílice usando un gradiente lineal de acetato de etilo del 0 al 100 % en hexano para proporcionar M33d; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,88 (m, 2H), 7,69 (m, 1H), 7,59 (m, 2H), 3,26 (s, 2H), 2,26 (m, 3H), 1,68 (m, 2H), 1,02 (m, 2H); IENEM m/z para (M+H)+ C12H15O3S2 calc.: 271,1, encontrado: 271,0.
Etapa D: Una solución fría (baño de hielo/agua) de acetonitrilo (2,1 ml) y HCl 2 M (419 µl, 0,84 mmol) se trató con NCS (838 mg, 6,27 mmol), se dejó en agitación durante 5 minutos y se trató gota a gota con una solución de M33d (358 mg, 1,6 mmol) en acetonitrilo (419 µl). Después de 30 minutos de agitación, la reacción se diluyó con éter dietílico y se extrajo con salmuera, agua y tiosulfato sódico saturado. Los extractos orgánicos se aislaron, se secaron sobre MgSO4, se filtraron para proporcionar M33e; IENEM m/z para (M+H)+ C10H12ClO4S2 calc: 295,0, encontrado: 294,9.
Etapa E: Una solución fría (baño de hielo/agua) de M1c (524 mg, 1,4 mmol) y trietilamina (282 mg, 2,8 mmol) en
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diclorometano (5 ml) se trató con una solución de M33e (solución del material en bruto de la última etapa) en diclorometano (3 ml). Después de 2 horas de agitación, la reacción se evaporó y se purificó con gel de sílice usando un gradiente lineal de acetato de etilo del 0 al 100 % en hexano para proporcionar M33f; IENEM m/z para (M+H)+ C29H40N5O7S2 calc.: 634,2, encontrado: 634,2.
5 Etapa F: Una solución de M33f (157 mg, 0,25 mmol) en dimetilamina 2 M en tetrahidrofurano (2 ml, 4 mmol) se trató con terc-butóxido potásico (28 mg, 0,25 mmol) y se agitó durante 1 hora. La reacción se evaporó, se diluyó con metanol y se purificó directamente mediante una HPLC dirigida a masas para proporcionar M33; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,86 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 4,20 (m, 2H), 4,07 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 3,50 (m, 4H), 3,39 (m,
10 4H), 3,07 (s, 2H), 2,74 (dd, J = 12,4, 12,3 Hz, 2H), 2,37 (s, 6H), 1,94 (m, 1H), 1,79 (m, 2H), 1,55 (s, 3H), 1,25 (m, 2H), 0,93 (m, 2H), 0,86 (m, 4H); IENEM calc. para C25H41N6O5S [M+H]+ 537,3, encontrado 537,4.
Siguiendo el procedimiento para M33, usando los nucleófilos de amina adecuados, se obtuvieron los siguientes ejemplos: 15
Ejemplo
Estructura Datos analíticos
M34
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,86 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,31 (m, 5H), 4,14 (m, 2H), 4,09 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 3,83 (s, 2H), 3,49 (m, 4H), 3,38 (m, 4H), 3,06 (s, 2H), 2,75 (m, 2H), 1,94 (m, 1H), 1,79 (m, 2H), 1,55 (s, 3H), 1,26 (m, 2H), 0,92 (m, 2H), 0,87 (m, 2H), 0,71 (m, 2H), 0,62 (m, 2H); IENEM calc. para C30H43N6O5S [M+H]+ 599,3, encontrado 599,5.
M35
imagen99 RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,86 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 3,82-4,21 (m, 6H), 4,07 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 3,49 (m, 7H), 3,41 (m, 5H), 2,74 (dd, J = 12,5, 12,3 Hz, 2H), 1,94 (m, 1H), 1,79 (m, 2H), 1,55 (s, 3H), 1,24 (m, 6H), 0,86 (m, 2H), 0,62 (m, 2H); IENEM calc. para C20H41N6O5S [M+H]+ 549,3, encontrado 549,4.

Ejemplo M36: 4-((5-(4-((1-Aminociclopropil)metilsulfonil)piperazin-1-il)pirazin-2iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo.
imagen100
Una solución de M34 (29 mg, 0,048 mmol) en etanol (1 ml) y ácido acético (0,1 ml) se trató con Pd al 10 %/C (tipo Degussa) y se hidrogenó a presión ambiental durante 2 horas. La atmósfera se intercambió por nitrógeno y el catalizador se retiró por filtración a través de Celite®. El material en bruto se diluyó con metanol y se purificó directamente mediante una HPLC dirigida a masas para proporcionar M36; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,86 (d, J =
25 1,4 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 4,20 (m, 2H), 4,07 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 3,50 (m, 4H), 3,39 (m, 4H), 3,07 (s, 2H), 2,74 (dd, J = 12,4, 12,3 Hz, 2H), 2,37 (s, 6H), 1,94 (m, 1H), 1,79 (m, 2H), 1,55 (s, 3H), 1,25 (m, 2H), 0,93 (m, 2H), 0,86 (m, 4H); IENEM calc. para C23H37N6O5S [M+H]+ 509,3, encontrado 509,5.
Ejemplo M37: 4-((5-(4-((1-(Benziloxi)ciclopropil)metilsulfonil)piperazin-1-il)pirazin30 2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo.
imagen101
Una solución de M33f (147 mg, 0,23 mmol) en alcohol bencílico (1 ml) se trató con hidruro sódico (12 mg, 0,5 mmol) y se agitó durante 24 horas. La reacción se purificó directamente mediante una HPLC dirigida a masas para proporcionar M37; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,84 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,25 (m, 5H), 4,55 (s, 2H), 4,20 (m, 2H), 4,07 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 3,46 (m, 8H), 3,31 (s, 2H), 2,75 (dd, J = 12,3, 12,3 Hz, 2H), 1,94 (m, 1H), 1,80 (m, 2H), 1,54 (s, 3H), 1,25 (m, 2H), 1,08 (m, 2H), 0,87 (m, 4H), 0,62 (m, 2H); IENEM calc. para C30H42N5O6S [M+H]+ 600,3, encontrado 600,5.
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Una solución de M33f (11,6 mg, 0,018 mmol) en tetrahidrofurano (0,5 ml) se trató con terc-butóxido potásico (2 mg, 0,02 mmol) y se agitó durante 5 minutos. Después, la reacción se trató con agua (50 ml) y trimetilfosfina (9 ml de una solución 1 M en tetrahidrofurano, 0,009 mmol) y se agitó a 45 ºC durante una noche. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4, se filtraron, se evaporaron y se
15 purificaron mediante una HPLC dirigida a masas para proporcionar M38; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,87 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 4,18 (m, 2H), 4,07 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 3,51 (m, 8H), 3,21 (s, 2H), 2,75 (dd, J = 12,4, 12,4 Hz, 2H), 2,34, (s a, 1H), 1,94 (m, 1H), 1,79 (m, 2H), 1,54 (s, 3H), 1,28 (m, 2H), 1,10 (m, 2H), 0,86 (m, 4H), 0,62 (m, 2H); IENEM calc. para C23H36N5O6S [M+H]+ 510,2, encontrado 510,4.
20 Ejemplo M39: 4-((5-(4-(2-Hidroxietilsulfonil)piperazin-1-il)pirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo
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Etapa A: Siguiendo un procedimiento similar al usado para preparar M1 a partir de M1c excepto por la sustitución de 3-(clorosulfonil)propanoato de metilo por 2-(clorosulfonil)acetato de bencilo, se preparó M39a; IENEM m/z para (M+H)+ 25 C28H38N5O7S calc.: 588,3, encontrado: 588,2.
Etapa B: Una solución de M39a (20 mg, 0,034 mmol) en metanol (3 ml) se trató con borohidruro sódico (13 mg, 0,34 mmol) y se calentó a 80 ºC durante 2 horas. La mezcla se enfrió, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró, se concentró y se purificó usando una HPLC de fase 30 inversa accionada por masas para proporcionar M39; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,89 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 4,11 (s, 4H), 3,54 (m, 4H), 3,47 (m, 4H), 3,21 (m, 2H), 2,77 (m, 2H), 1,96 (m, 1H), 1,82 (m, 2H), 1,57 (s, 3H), 1,28 (m, 2H), 0,89 (m, 2H), 0,65 (m, 2H); IENEM m/z para (M+H)+ C21H34N5O6S calc.: 484,2, encontrado: 484,2.
Ejemplo M40: 4-((5-(4-(1-Hidroxi-2-metilpropan-2-ilsulfonil)piperazin-1-il)pirazm-235 iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo.
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5 MgSO4, se filtraron, se evaporaron y se usaron en bruto para la siguiente etapa; IENEM m/z para (M+H)+ C30H42N5O7S calc.: 616,3, encontrado: 616,3.
Siguiendo un procedimiento similar al usado para preparar M39 a partir de M39a excepto por la sustitución de M39a por M40a, se preparó M40; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,89 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 4,10 (d, J = 10 6,4 Hz, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,59 (m, 4H), 3,48 (m, 4H), 2,76 (m, 2H), 1,97 (m, 1H), 1,81 (m, 2H), 1,57 (s, 3H), 1,40 (m, 6H), 1,27 (m, 2H), 0,89 (m, 2H), 0,64 (m, 2H); IENEM m/z para (M+H)+ C23H38N5O6S calc.: 512,3, encontrado: 512,2.
Ejemplo M41: 4-((5-(4-((3-Metiloxetan-3-il)metilsulfonil)piperazin-1-il)pirazin-2
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Etapa A: Una solución de M41a (1,01 g, 3,9 mmol) en etanol (25 ml) se trató con tiocianato potásico (767 mg, 7,9 mmol) y se agitó a reflujo durante una noche. Después, el disolvente se retiró para proporcionar M41b que se usó en bruto. IENEM m/z para (M+H)+ C6H10NOS calc.: 144,1, encontrado: 144,0.
20 Etapa B: Una suspensión de M41b (en bruto de la etapa A) en agua (5 ml) se enfrió en un baño de agua enfriada con
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hielo y se trató con una corriente lenta de gas de cloro durante 30 minutos. Después, la mezcla se extrajo con éter dietílico y los extractos orgánicos se lavaron con una solución acuosa saturada de bisulfato sódico, seguido de una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico. Después, los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron para proporcionar M41b que se usó en bruto en la siguiente reacción; IENEM m/z para (M+H)+ C5H10ClO3S calc.: 185,0, encontrado: 185,0.
Etapa C: Siguiendo un procedimiento similar al usado para preparar M1 a partir de M1c excepto por la sustitución de 3-(clorosulfonil)propanoato de metilo por M41c, se preparó M41; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,87 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 4,64 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 4,46 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 4,22 (m, 2H), 4,08 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,53 (m, 4H), 3,40 (m, 4H), 3,25 (s, 2H), 2,74 (dd, J = 12,4, 12,4 Hz, 2H), 1,94 (m, 1H), 1,79 (m, 2H), 1,65 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 1,25 (m, 2H), 0,86 (m, 2H), 0,62 (m, 2H); IENEM calc. para C24H38N5O6S [M+H]+ 524,3, encontrado 524,2.
Ejemplo M42: 4-((5-(4-(3-Acetoxi-2,2-dimetilpropilsulfonil)piperazin-1-il)pirazin-2iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo.
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Etapa A: Una solución de M42a (2 g, 12 mmol) en N,N-dimetilforniamida (7,2 ml) se trató con tiocianato potásico (1,75 g, 18 mmol) y se agitó a 140 ºC durante 4 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre éter dietílico y agua. La fase acuosa se extrajo una vez más con éter dietílico y se descartó. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron, se evaporaron y se retiraron por destilación en un aparato Kugelrohr para proporcionar M42b; IENEM m/z para (M+H)+ C6H12NOS calc.: 146,1, encontrado: 146,1.
Etapa B: Una solución de M42b (1,54 g, 10,6 mmol) en piridina (10 ml) se enfrió en un baño de agua enfriada con hielo y se trató con anhídrido acético (10 ml). La reacción se dejó en agitación durante una noche a medida que el baño de hielo de hielo se fundía. El disolvente se retiró y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. Los extractos orgánicos se lavaron dos veces con HCl 1 M y después con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico. Después, los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron para proporcionar M42c que se usó en bruto en la siguiente reacción; IENEM m/z para (M+H)+ C8H14NO2S calc.: 188,1, encontrado: 188,1.
Etapa C: Siguiendo un procedimiento similar al usado para preparar M41 a partir de M41b excepto por la sustitución de M41b por M42c, se obtuvo M42; RMN 1H (400 MHz, CD3CN) δ 7,86 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 4,19 (m, 2H), 4,07 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 4,00 (s, 2H), 3,50 (m, 5H), 3,37 (m, 4H), 2,86 (s, 2H), 2,73 (dd, J = 12,4, 12,3 Hz, 2H), 2,08 (s, 3H), 1,94 (m, 1H), 1,79 (m, 2H), 1,54 (s, 3H), 1,27 (m, 2H), 1,22 (s, 6H), 0,86 (m, 2H), 0,62 (m, 2H); IENEM m/z para (M+H)+ C26H42N5O7S calc.: 568,3, encontrado: 568,4.
Ejemplo M43: 4-((5-(4-(3-Hidroxi-2,2-dimetilpropilsulfonil)piperazin-1-il)pirazin-2iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo.
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5 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 4,36 (s, 2H), 4,17 (m, 2H), 4,07 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 3,51 (m, 4H), 3,37 (m, 4H), 2,87 (s, 2H), 2,76 (dd, J = 12,2, 11,6 Hz, 2H), 1,94 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,53 (s, 3H), 1,26 (m, 2H), 1,24 (s, 6H), -1,14 (s, 1H), 0,87 (m, 2H), 0,62 (m, 2H); IENEM m/z para (M+H)+ C24H40N5O6S calc.: 526,3 , encontrado: 526,2.
Ejemplo M44: 4-((5-(4-(3-Acetoxi-3-metilbutilsulfonil)piperazin-1-il)pirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato 10 de 1-metilciclopropilo.
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Etapa A: Una solución de M44a (1,48 g, 8,9 mmol) en diclorometano (49 ml) se enfrió en un baño de agua enfriada con hielo y se trató con piridina (913 mg, 12 mmol) y cloruro de acetilo (868 mg, 11 mmol) y la reacción se dejó en agitación durante una noche a medida que el baño de hielo de hielo se fundía. Después, la reacción se detuvo con agua. La fase
15 orgánica se aisló, se secó sobre MgSO4, se filtró, se evaporó y el residuo se purificó sobre gel de sílice usando un gradiente lineal de acetato de etilo del 0 al 100 % en hexano para proporcionar M44b; No pudo obtenerse un IENEM satisfactorio.
Etapa B: Una solución de M44b (750 mg, 3,6 mmol) en N,N-dimetilfromamida (10 ml) se enfrió en un baño de agua
20 enfriada con hielo y se trató con tioacetato potásico (410 mg, 3,6 mmol). La reacción se agitó durante una noche y se repartió entre acetato de etilo y agua. Los extractos orgánicos se extrajeron una vez más con agua, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron para proporcionar M44c que se usó en bruto en la siguiente etapa; IENEM m/z para (M+Na)+ C9H16NaO3S calc.: 227,1, encontrado: 227,0.
25 Etapa C: Siguiendo un procedimiento similar al usado para preparar M32 a partir de M32d excepto por la sustitución de M32d por M44c, se preparó M44; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,86 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 4,20 (m, 2H), 4,07 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 3,50 (m, 4H), 3,44 (m, 4H), 3,02 (m, 2H), 2,74 (dd, J = 13,2, 12,6 Hz, 2H), 2,22 (m, 2H), 1,98 (s, 3H), 1,96 (m, 1H), 1,80 (m, 2H), 1,55 (s, 3H), 1,48 (s, 6H), 1,25 (m, 2H), 0,86 (m, 2H), 0,62 (m, 2H); IENEM calc. para C24H38N5O5S [M-OAc]+ 508,3, encontrado 508,4.
30 Ejemplo M45: 4-((5-(4-(3-Hidroxi-3-metilbutilsulfonil)piperazin-1-il)pirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo.
imagen109
Una solución de M44 (199 mg, 0,35 mmol) en metanol (3,9 ml) se trató con NaOMe (1,1 ml de una solución 6,4 M, 7 mmol) y se agitó durante 2,5 horas. La reacción se detuvo con cloruro de amonio acuoso saturado y el disolvente se retiró. El residuo se disolvió en diclorometano y se lavó con agua, se secó sobre MgSO4, se filtró, se evaporó y el
5 residuo se purificó sobre gel de sílice usando un gradiente lineal de acetato de etilo del 0 al 100 % en hexano para proporcionar M45; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,86 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 1,5Hz, 1H), 4,20 (m, 2H), 4,07 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 3,50 (m, 4H), 3,44 (m, 4H), 3,09 (m, 2H), 2,74 (dd, J = 12,9, 12,7 Hz, 2H), 1,92-2,01 (m, 3H), 1,79 (m, 2H), 1,55 (s, 3H), 1,27 (m, 8H), 0,86 (m, 2H), 0,62 (m, 2H); IENEM calc. para C24H40N5O6S [M+H]+ 526,3, encontrado 526,2.
10 Ejemplo M46: 4-((5-(4-(2-(1-Acetoxiciclopropil)etilsulfonil)piperazin-1-il)pirazin-2iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo.
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15 Etapa A: Una solución de M46a (1,99 g, 12 mmol) en éter dietílico (40 ml) se trató con isopropóxido de titanio (IV) (369 mg, 1,2 mmol), seguido de la adición gota a gota de bromuro de etilmagnesio (8,8 ml de una solución 3 M en éter dietílico, 26 mmol). La reacción se detuvo en ácido sulfúrico al 10 % enfriado con hielo y la fase acuosa se extrajo una vez más con éter. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron, se evaporaron y el residuo se purificó sobre gel de sílice usando un gradiente lineal de acetato de etilo del 0 al 100 % en hexano para
20 proporcionar M46b; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 3,60 (dd, J = 7,3, 7,3 Hz, 2H), 2,41 (s, 1H), 2,10 (dd, J = 7,3, 7,3 Hz, 2H), 0,78 (m, 2H), 0,52 (m, 2H); No pudo obtenerse un espectro de IENEM satisfactorio.
Etapa B: Siguiendo un procedimiento similar al usado para preparar M33 a partir de M33c excepto por la sustitución de M33c por M46b, se preparó M46; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,86 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 4,20
25 (m, 2H), 4,07 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 3,49 (m, 4H), 3,41 (m, 4H), 3,11 (ddd, J = 8,2, 5,2, 5,2 Hz, 2H), 2,74 (dd, J = 12,2, 12,0 Hz, 2H), 2,25 (ddd, J = 8,2, 4,7, 4,7 Hz, 2H), 2,00 (s, 3H), 1,94 (m, 1H), 1,79 (m, 2H), 1,54 (s, 3H), 1,25 (m, 2H), 0,93 (m, 2H), 0,86 (m, 2H), 0,76 (m, 2H), 0,62 (m, 2H); IENEM calc. para C26H40N5O7S [M+H]+ 566,3, encontrado 566,4.
Ejemplo M47: 4-((5-(4-(2-(1-Hidroxiciclopropil)etilsulfonil)piperazin-1-il)pirazin-230 iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo.
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Siguiendo un procedimiento similar al usado para preparar M43 a partir de M42 excepto por la sustitución de M42 por M46, se preparó M47; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,87 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 4,19 (m, 2H), 4,08 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 3,51 (m, 4H), 3,43 (m, 4H), 3,21 (m, 2H), 2,74 (dd, J = 12,3, 12,3 Hz, 2H), 2,27, (s a, 1H), 2,08 (m, 2H), 1,94 (m, 1H), 1,79 (m, 2H), 1,55 (s, 3H), 1,25 (m, 2H), 0,86 (m, 4H), 0,62 (m, 2H), 0,56 (m, 2H); IENEM calc. para C24H38N5O6S [M+H]+ 524,3, encontrado 524,5.
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Etapa A: Una solución de M48a (10 g, 45,2 mmol) en diclorometano (200 ml) se enfrió en un baño de agua enfriada con hielo y se trató con diisopropiletilamina (9,4 ml, 54,3 mmol) seguido de la adición gota a gota de cloruro de metanosulfonilo (3,8 ml, 50 mmol). La solución resultante se agitó a 0 ºC durante 1 hora, se concentró y se purificó usando un gradiente lineal de acetato de etilo al 0-100% en hexano para proporcionar M48b; IENEM m/z para (M+H)+
15 C13H18NO5S calc.: 300,1, encontrado: 300,0.
Etapa B: Una solución de M48b (14,1 g, 45 mmol) y ácido tiolacétilo (6,4 ml, 90 mmol) en dimetilformamida (200 ml) se trató con Cs2CO3 (30 g, 90 mmol) y se calentó a 60 ºC durante 14 horas. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (2 x) y salmuera, se secaron sobre
20 MgSO4, se filtraron, se concentraron, y se purificaron usando un gradiente lineal de acetato de etilo al 0-100% en hexano para proporcionar M48c; IENEM m/z, para (M+H)+ C14H18NO3S calc.: 280,1, encontrado: 280,0.
Etapa C: Una solución de N-clorosuccinimida (16,7 g, 125 mmol) en HCl 2 N (24 ml) y acetonitrilo (120 ml) se enfrió en un baño de agua enfriada con hielo y se trató gota a gota con una solución de M48c (9,2 g, 31 mmol) en acetonitrilo (20
25 ml) durante 1 hora. La solución se concentró y se repartió entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico. La capa orgánica se lavó con tiosulfato sódico acuoso y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró para proporcionar M48d en forma de un aceite de color dorado; IENEM m/z para (M+H)+ C12H15ClNO4S calc.: 304,0, encontrado: 304,0.
30 Etapa D: Una solución de M1c (74 mg, 0,2 mmol) y M48d (67 mg, 0,22 mmol) en diclorometano (5 ml) se trató con diisopropiletilamina (69 µl, 0,4 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se concentró y se purificó sobre gel de sílice usando acetato de etilo del 0 al 100 % en hexano para proporcionar M48e; IENEM m/z para (M+H)+ C31H43N6O7S calc.: 643,3, encontrado: 643,2.
35 Etapa E: Una solución de M48e (104 mg, 0,16 mmol) en metanol (10 ml) se trató con Pd/C (10 %, húmedo) y se agitó en 1 atm de H2 durante 14 horas. La mezcla se filtró a través de Celite®, se concentró, y se purificó sobre gel de sílice usando MeOH del 0 al 10 % en diclorometano para proporcionar M48: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,79 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 4,01 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 3,52 (m, 1H), 3,40 (m, 9H), 3,14 (m, 1H), 3,07 (dd, J = 5,2, 8,4 Hz, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,67 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 1,98 (s, 2H), 1,87 (m, 1H), 1,72 (m, 2H), 1,48 (s, 3H), 1,18 (m, 2H), 0,79 (m, 2H), 0,55 (m, 2H); IENEM m/z para (M+H)+ C23H37N6O5S calc.: 509,3, encontrado: 509,2.
Siguiendo el procedimiento para preparar M48 a partir de M48a usando los alcoholes de partida adecuados disponibles en el mercado en lugar de M48a y, en algunos casos, realizando metilaciones reductoras, se prepararon los siguientes ejemplos;
Ejemplo
Estructura Datos analíticos
M49
RMN 1H (400 MHz, CD3CN) δ 7,82 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 4,06 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 4,00 (m, 2H), 3,63 (m, 1H), 3,46 (m, 4H), 3,36 (m, 4H), 3,12 (m, 2H), 2,95 (m, 1H), 2,77 (m, 3H), 2,10 (m, 5H), 1,76 (m, 2H), 1,73 (s, 3H), 1,18 (m, 2H), 0,79 (m, 2H), 0,59 (m, 2H); IENEM m/z para (M+H)+ C23H37N6O5S calc.: 509,3, encontrado: 509,2.
M50
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,79 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 4,01 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 3,53 (m, 1H), 3,40 (m, 9H), 3,14 (m, 1H), 3,08 (dd, J = 5,2, 8,4 Hz, 1H), 2,81 (m, 1H), 2,68 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 2,00 (s, 2H), 1,87 (m, 1H), 1,72 (m, 2H), 1,48 (s, 3H), 1,18 (m, 2H), 0,79 (m, 2H), 0,55 (m, 2H); IENEM m/z para (M+H)+ C23H37N6O5S calc.: 509,3, encontrado: 509,2.
M51
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,79 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 4,01 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 3,64 (m, 1H), 3,40 (m, 8H), 2,87 (m, 1H), 2,73 (m, 1H), 2,67 (m, 2H), 2,61 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,00 (m, 2H), 1,98 (s, 2H), 1,72 (m, 2H), 1,48 (s, 3H), 1,18 (m, 2H), 0,79 (m, 2H), 0,55 (m, 2H); IENEM m/z para (M+H)+ C24H39N6O5S calc.: 523,3, encontrado: 523,2.
M52
imagen113 RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,79 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 4,01 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 3,64 (m, 1H), 3,40 (m, 8H), 2,87 (m, 1H), 2,73 (m, 1H), 2,67 (m, 2H), 2,61 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,00 (m, 2H), 1,98 (s, 2H), 1,72 (m, 2H), 1,48 (s, 3H), 1,18 (m, 2H), 0,79 (m, 2H), 0,55 (m, 2H); IENEM m/z para (M+H)+ C24H39N6O5S calc.: 523,3, encontrado: 523,2.
M53
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,78 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 4,09 (m, 1H), 4,05 (m, 2H), 4,01 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 3,40 (m, 4H), 3,38 (m, 4H), 2,67 (m, 2H), 1,94 (s a, 1H), 1,87 (m, 1H), 1,71 (m, 2H), 1,48 (s, 3H), 1,18 (m, 2H), 0,79 (m, 2H), 0,55 (m, 2H); IENEM m/z para (M+H)+ C22H35N6O5S calc.: 495,2, encontrado: 495,2.
M54
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,79 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 4,00 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 3,85 (m, 1H), 3,57 (m, 2H), 3,41 (m, 4H), 3,34 (m, 4H), 2,67 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 1,87 (m, 1H), 1,72 (m, 3H), 1,48 (s, 3H), 1,18 (m, 2H), 0,79 (m, 2H), 0,55 (m, 2H); IENEM m/z para (M+H)+ C23H37N6O5S calc.: 509,3, encontrado: 509,2.
M55
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,79 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 4,01 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,43 (m, 6H), 3,33 (m, 4H), 3,16 (m, 2H), 2,67 (m, 2H), 1,87 (m, 1H), 1,72 (m, 2H), 1,48 (s, 3H), 1,18 (m, 3H), 0,79 (m, 2H), 0,54 (m, 2H); IENEM m/z para (M+H)+ C23H37N6O5S calc.: 509,3, encontrado: 509,2
M56
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,79 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 4,01 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,42 (m, 6H), 3,33 (m, 4H), 3,14 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,98 (m, 2H), 2,69 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,87 (m, 1H), 1,72 (m, 2H), 1,48 (s, 3H), 1,18 (m, 3H), 0,80 (m, 2H), 0,54 (m, 2H); IENEM m/z para (M+H)+ C24H39N6O5S calc.: 523,3, encontrado: 523,2

Ejemplo M57: 4-((5-(4-(2-(Piridin-3-il)etilsulfonil)piperazin-1-il)pirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo
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5 enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró, se evaporó, y se purificó sobre gel de sílice usando un gradiente lineal de acetato de etilo del 0 al 100 % en diclorometano para proporcionar M57a; IENEM m/z para (M+H)+ C26H34N6O5S calc.: 543,2, encontrado: 543,2.
Etapa B: Una solución de M57a de la etapa anterior en etanol (1 ml) se enjuagó con H2 (g) durante 30 minutos y
10 después se dejó en una atmósfera de H2 (g) durante una noche. La reacción se filtró sobre Celite®, se concentró, y se purificó mediante HPLC dirigida a masas usando un gradiente lineal de acetonitrilo del 10 al 90 % en agua para proporcionar M57; RMN 1Н (CDCl3), 400 MHz): δ 8,79 (s, 1H), 8,65 (m, 1H), 8,09 (m, 1H), 7,86 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,61 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 4,20 (m, 2H), 4,08 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 3,50 (m, 4H), 3,42 (m, 2H), 3,33 (m, 2H), 3,24 (m, 2H), 2,74 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 1,55 (s, 3H), 1,25 (m, 3H), 0,86 (m, 2H), 0,62 (m, 2H); IENEM m/z para (M+H)+
15 C26H37N6O5S calc.: 545,3, encontrado: 545,3.
Ejemplo M58: 4-((5-(4-(2-(Piridin-4-il)etilsulfonil)piperazin-1-il)pirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo
imagen115
20 Siguiendo un procedimiento similar al que la preparación de M57 a partir de M26 excepto por la sustitución de 3-bromopiridina por 4-bromopiridina, se preparó M58; RMN 1Н (CDCl3), 400 MHz): δ 8.80 (s, 2H), 7,87 (s, 1H), 7,74 (s, 2H), 7,63 (s, 1H), 4,20 (m, 2H), 4,07 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 3,50 (m, 4H), 3,43 (m, 4H), 3,40 (m, 2H), 3,26 (m, 2H), 2,74 (m, 2H), 1,94 (m, 1H), 1,78 (m, 2H), 1,54 (s, 3H), 1,24 (m, 2H), 0,86 (m, 2H), 0,62 (m, 2H); IENEM m/z, para (M+H)+ C26H37N6O5S calc.: 545,3, encontrado: 545,4.
25 Ejemplo M59: 4-((5-(4-Sulfamoilpiperazin-1-il)pirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo
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5 solución de alcohol bencílico (274 µl, 2,65 mmol) y trietilamina (554 µl, 3,97 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) se introdujo después gota a gota. Después de 2 h, la reacción se trató con agua y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró, se evaporó y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente lineal de acetato de etilo del 0 al 100 % en diclorometano para proporcionar M59a; IENEM m/z para (M+H)+ C27H37N6O7S calc.: 589,2, encontrado: 589,3.
10 Etapa B: Una solución de M59a (300 mg, 0,509 mmol) en etanol (5 ml) se trató con Pd al 5 %/C (30 mg) y se sometió a un enjuague con H2 (g) durante 30 minutos. La reacción se dejó en una atmósfera de H2 (g) durante una noche y después se filtró sobre Celite® y se concentró para proporcionar M59; IENEM m/z para (M+H)+ C19H31N6O5S calc.: 455,2, encontrado: 455,3.
15
Ejemplo M60: 4-((5-(4-(Morfolinosulfonil)piperazin-1-il)pirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de
terc-butilo
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20 Una muestra de M60a se preparó de una manera análoga a M30. Un vial de reacción para microondas se cargó con M60a (64 mg, 0,14 mmol), 2-bromoetil éter (18 µl, 0,14 mmol), se añadieron carbonato de potasio (40 mg, 0,28 mmol) y N,N-dimetilformamida (2 ml), se cerró herméticamente y se calentó a 150 ºC durante 5 minutos mediante microondas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió sobre agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró, se evaporó, y se purificó usando un gradiente lineal de acetato de etilo del 0 al
25 100 % en hexano para proporcionar M60; RMN 1Н (CDCl3), 400 MHz): δ 7,95 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 4,16 (m, 2H), 4,11 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 3,74 (m, 4H), 3,53 (m, 6H), 3,44 (m, 1H), 3,27 (m, 5H), 2,73 (m, 2H), 1,96 (m, 1H), 1,78 (m, 2H), 1,46
(s, 9H), 1,26 (m, 2H). IENEM m/z para (M+H-CO2tBu)+C18H31N6O4S calc.: 427,2, encontrado: 427,2.
imagen118
Etapa A: Siguiendo un procedimiento similar al usado para la preparación de M1c a partir de B12a excepto por la sustitución de B12a por B2b, se preparó M61a; IENEM m/z para (M+H)+ C20H31N4O3 calc.: 375,2, encontrado: 375,2.
Etapa A: Siguiendo un procedimiento similar al usado para preparar M1 a partir de M1c excepto por la sustitución de
10 M1c por M61a y 3-(clorosulfonil)propanoato de metilo por cloruro de etanosulfonilo, se preparó M61; RMN 1H (400 MHz, CD3CN) δ 7,80 (m, 1H), 7,26 (m, 1H), 6,65 (m, 1H), 4,05 (m, 2H), 3,70 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 3,52 (m, 3H), 3,37 (m, 4H), 3,21 (m, 1H), 2,92 (m, 2H), 2,67 (dd, J = 12,4, 12,4 Hz, 2H), 1,86 (m, 1H), 1,72 (m, 2H), 1,47 (s, 3H), 1,31 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,17 (m, 2H), 0,79 (m, 2H), 0,55 (m, 2H); IENEM m/z para (M+H)+ C22H35N4O5S calc.: 467,2, encontrado: 467,2.
15 Siguiendo un procedimiento similar al usado para la preparación de M61 a partir de M61a excepto por la sustitución de M61a por cloruros de sulfonilo disponibles en el mercado, se obtuvieron los siguientes ejemplos:
Ejemplo Estructura Datos analíticos
RMN 1H (400 MHz, CD3CN) δ 7,88 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 6,71 (m, 1H), 4,13 (m, 2H), 3,78 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 3,59 (m, 3H), 3,43 (m, 4H), 3,28 (m, 1H), 2,91 (m, 2H), 2,74 (dd, J = 12,2, 12,1 Hz, 2H), 1,89 (m,
M62
3H), 1,80 (m, 2H), 1,55 (s, 3H), 1,24 (m, 2H), 1,07 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,86 (m, 2H), 0,62 (m, 2H); IENEM m/z para
(M+H)+ C23H37N4O5S calc.: 481,2, encontrado: 481,2.
imagen119
imagen120RMN 1H (400 MHz, CD3CN) δ 7,89 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,24 (m, 1H), 6,67 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,12 (m, 2H), 3,77 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 3,50 (m, 8H), 3,22 (sept., J = 6,8 Hz, 1H), 2,74 (dd, J = 12,4, 12,3 Hz, 2H), 1,93
M63
(m, 1H), 1,80 (m, 2H), 1,55 (s, 3H), 1,36 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 1,23 (m, 2H), 0,86 (m, 2H), 0,62 (m, 2H); IENEM m/z para (M+H)+ C23H37N4O5S calc.: 481,2 , encontrado: 481,2.
RMN 1H (400 MHz, CD3CN) δ 7,88 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 6,71 (m, 1H), 4,13 (m, 2H), 3,78 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 3,59 (m, 3H), 3,40 (m, 4H), 3,29 (m, 1H), 2,77 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,74 (dd, J = 12,6, 12,6 Hz,
M64
2H), 2,31 (m, 1H), 1,94 (m, 1H), 1,80 (m, 2H), 1,55 (s, 3H). 1,24 (m, 2H), 1,12 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 0,86 (m, 2H), 0,62 (m, 2H); IENEM m/z para (M+H)+ C24H39N4O5S calc.: 495,3, encontrado: 495,3.
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515,2.
10 Etapa B: Siguiendo un procedimiento similar al usado para preparar M19 a partir de M5 excepto por la sustitución de M5 por M65a, se preparó M65b; IENEM m/z para (M+H)+ C25H39N4O7S calc.: 539,3 , encontrado: 539,2.
Etapa C: Siguiendo un procedimiento similar al usado para preparar M43 a partir de M42 excepto por la sustitución de M42 por M65b, se preparó el Ejemplo 65; RMN 1H (400 MHz, CD3CN) δ 7,88 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 9,2, 2,8
15 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,11 (m, 2H), 3,77 (m, 4H), 3,55 (m, 4H), 3,41 (m, 4H), 3,08 (m, 2H), 2,74 (dd, J = 12,3, 12,3 Hz, 2H), 2,08 (m, 2H), 1,92 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,54 (s, 3H), 1,24 (m, 2H), 0,85 (m, 2H), 0,62 (m, 2H); IENEM m/z para (M+H)+ C23H37N4O6S calc.: 497,2 , encontrado: 497,3.
Ejemplo M66: 4-((6-(4-(3-Aminopropilsulfonil)piperazin-1-il)piridin-3-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 20 1-metilciclopropilo
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Siguiendo un procedimiento similar al usado para la preparación de M18 a partir de M16 excepto por la sustitución de M16 por M65a, se preparó M66; IENEM m/z para (M+H)+ C23H38N5O5S calc.: 496,3 , encontrado: 496,3.
Ejemplo M67: 4-((6-(4-(3-(Azetidin-1-il)propilsulfonil)piperazin-1-il)piridin-3-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo.
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Siguiendo un procedimiento similar al usado para la preparación de M21 a partir de M6 excepto por la sustitución de
10 M21 por M65a y 2-metilimidazol por azetidina, se preparó M67; RMN 1H (400 MHz, Acetona-d6) δ 7,91 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 3,2, 9,2 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,06 (m, 2H), 3,85 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,52 (m, 4H), 3,34 (m, 4H), 3,09 (t, J = 6,8 Hz, 4H), 3,05 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 2,44 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,96 (m, 3H), 1,78 (m, 4H), 1,50 (s, 3H), 1,23 (m, 2H), 0,79 (m, 2H), 0,58 (m, 2H); IENEM m/z para (M+H)+ C26H41N5O5S calc.: 535,3, encontrado: 536,3.
15 Ejemplo M68: 4-((6-(4-((1-(azetidin-1-il)ciclopropil)metilsulfonil)piperazin-1-il)piridin3-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo.
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20 Siguiendo un procedimiento similar al usado para la preparación de M35 a partir de M1c excepto por la sustitución de M1c por M61a, se preparó M68; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,92 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 9,1, 3,0 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,13 (m, 2H), 3,77 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 3,54 (m, 4H), 3,49 (m, 4H), 3,06 (m, 4H), 3,01 (s, 2H), 2,74 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,55 (s, 3H), 1,25 (m, 2H), 0,86 (m, 4H), 0,70 (m, 2H), 0,62 (m, 2H); IENEM calc. para C27H42N5O5S [M+H]+ 548,3, encontrado 548,4.
25 Ejemplo M69: 4-((6-(4-(2-Hidroxi-2-metilpropilsulfonil)piperazin-1-il)piridin-3iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo
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30 Una solución de E10 (50 mg, 0,11 mmol) en tetrahidrofurano (3 ml) se enfrió a -78 ºC y se trató con exceso de butil litio en hexano (2 M, 250 µl). Tras agitar durante 15 minutos, se añadió exceso de acetona seca y la reacción se agitó durante 30 minutos más. La reacción se detuvo con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, se calentó a temperatura ambiente y se repartió entre acetato de etilo y agua. Los extractos orgánicos se aislaron, se secaron sobre
35 MgSO4, se filtró, se evaporaron y se purificaron sobre gel de sílice usando un gradiente lineal de acetato de etilo del 0 al 100 % en hexano para proporcionar M69; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,90 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 3,0, 9,1 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,13 (m, 2H), 3,77 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 3,52 (m, 5H), 3,36 (m, 4H), 3,04 (s, 2H), 2,73 (m, 2H), 1,93 (m, 1H), 1,80 (m, 2H), 1,54 (s, 3H), 1,44 (s, 6H), 1,25 (m, 2H), 0,87 (m, 2H), 0,61 (m, 2H); IENEM m/z para (M+H)+ C24H39N4O6S calc.: 511,3, encontrado: 511,5.
40 Ejemplo N1: 4-((5-fluoro-6-(4-(Metilsulfonil)piperazin-1-il)piridin-3-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo
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Etapa A: Una solución de N1a (100 mg, 0,678 mmol) y N1b (219 mg, 0,746 mmol) en N-metilpirrolidinona (2 ml) se trató con Cs2CO3 (331 mg, 1,01 mmol) y se calentó a 80 ºC durante 2 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se extrajo dos veces con agua. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4, se filtraron, se evaporaron y se purificaron sobre sílice usando un gradiente lineal de acetato de etilo del 0 al 50 % en hexanos para proporcionar N1c. IENEM m/z para (M+H)+ C16H23Cl FN2O3 calc.: 345,1, encontrado: 289,0 (M-tBu+H+).
Etapa B: Siguiendo un procedimiento similar al usado para preparar B1 a partir de 4-((6-cloropiridin3-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de isopropilo, excepto por la sustitución de 4-((6-cloropiridin-3-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de isopropilo por N1c y 1-(metilsulfonil)piperazina por piperazin-1-carboxilato de bencilo, se preparó N1d; IENEM m/z para (M+H)+ C28H38FN4O5 calc.: 529,3, encontrado: 529,2.
Etapa C: Una solución de N1d (132 mg, 0,25 mmol) en una mezcla de metanol y dioxano (2 ml, 1:1) se trató con 10 mg de Pd al 5 %/C y se hidrogenó durante una noche a una presión de globo. Después, la atmósfera de reacción se cambió de nuevo a N2 y la reacción se filtró a través de Celite® y el disolvente se retiró. El aceite resultante se coevaporó dos veces con tolueno, se disolvió en diclorometano (2 ml) que contenía trietilamina (51 mg, 0,50 mmol) y se trató con cloruro de metanosulfonilo (43 mg, 0,38 mmol) en forma de una solución en diclorometano (1 ml) y se agitó durante 1 hora. El disolvente se retiró y la reacción se trató con ácido trifluoroacético puro (3 ml). Después de 20 minutos de agitación, el disolvente se retiró y la reacción se coevaporó dos veces con tolueno y se trató con diclorometano (2 ml), E3b (71 mg, 0,30 mmol) y exceso de trietilamina. Después de 2 h de agitación, la reacción se diluyó con acetato de etilo, se extrajo dos veces con NaOH 1 M, una vez con hidrogenocarbonato sódico, se secaron sobre MgSO4, se filtró, se evaporó y se purificó sobre gel de sílice usando un gradiente lineal de acetato de etilo del 0 al 100 % en hexano; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,73 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 2,5, 13,0 Hz, 1H), 4,14 (m, 2H), 3,80 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 3,53 (m, 4H), 3,40 (m, 4H), 2,82 (s, 3H), 2,74 (m, 2H), 1,95 (m, 1H), 1,80 (m, 2H), 1,55 (s, 3H), 1,26 (m, 2H), 0,86 (m, 2H), 0,62 (m, 2H); IENEM m/z para (M+H)+ C21H32FN4O5S calc.: 471,2, encontrado: 471,2.
Ejemplo O1: 4-((5-(4-(Metilsulfonil)-2-oxopiperazin-1-il)pirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo.
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Etapa A: Un matraz que puede cerrarse herméticamente se cargó con B4b (4,00 g, 11 mmol) y 3-oxopiperazin-1-carboxilato de bencilo (3,02 g, 13 mmol), Pd2(dba)3 (295 mg, 0,32 mmol), Xantphos (560 mg, 0,97 mmol) y Cs2CO3 (10,5 g, 32 mmol). El matraz se evacuó y se cargó de nuevo con nitrógeno, se cerró herméticamente, se trató con dioxano (60 ml) y se sumergió en un baño precalentado a 120 ºC durante horas. Después de 2 horas, la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se extrajo dos veces con agua. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4, se filtraron, se evaporaron y se purificaron sobre gel de sílice usando un gradiente por etapas de acetato de etilo al 25, 50 y 75 % en hexanos para proporcionar O1a; IENEM m/z para (M-Boc+H)+ C22H28N5O4 calc.: 426,2, encontrado: 426,1.
Etapa B: Una solución de O1a (80 mg, 0,15 mmol) en MeOH (2 ml) se trató con 10 mg de Pd al 5 %/C y se hidrogenó a una presión de globo durante una noche. El catalizador se retiró por filtración a través de Celite® y el disolvente se retiró. El residuo se coevaporó dos veces con tolueno, disolvió en diclorometano (2 ml) y se trató con exceso de trietilamina, seguido de cloruro de metanosulfonilo (21 mg, 0,18 mmol) disuelto en diclorometano (1 ml). Después de 1 hora de agitación, la reacción se diluyó con acetato de etilo y se extrajo dos veces con agua. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4, se filtraron, se evaporaron y se purificaron sobre sílice usando un gradiente lineal de acetato de etilo del 30 al 100% en hexanos para proporcionar O1. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,66 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 4,19 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 4,15 (m, 2H), 4,13 (s, 2H), 4,08 (m, 2H), 3,68 (m, 2H), 2,92 (s, 3H), 2,74 (m, 2H), 1,98 (m, 1H), 1,79 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,27 (m, 2H); IENEM m/z para (M+Na)+ C20H31N5NaO6S calc.: 492,2, encontrado: 492,2.
Ejemplo O2: 4-((5-(4-(Metilsulfonil)-2-oxopiperazin-1-il)pirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo.
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Una muestra de O1 (50 mg, 0,11 mmol) se trató con ácido trifluoroacético (1 ml) y se maduró durante 20 minutos. El disolvente se retiró y el residuo se trató con diclorometano (2 ml), exceso de trietilamina y E3b (30,3 mg, 0,13 mmol). Después de agitar durante 3 horas, la reacción se diluyó con acetato de etilo, se extrajo dos veces con NaOH 1 M, una vez con hidrogenocarbonato sódico, se secaron sobre MgSO4, se filtraron, se evaporó y se purificó sobre gel de sílice usando un gradiente lineal de acetato de etilo del 0 al 100 % en hexano; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,65 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 4,18 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 4,12 (s, 2H), 4,12 (m, 2H), 4,07 (m, 2H), 3,67 (m, 2H), 2,93 (s, 3H), 2,72 (m, 2H), 1,98 (m, 1H), 1,79 (m, 2H), 1,54 (s, 3H), 1,25 (m, 2H), 0,87 (m, 2H), 0,62 (m, 2H); IENEM m/z para (M+H)+ C20H30N5O6S calc.: 468,2, encontrado: 468,1.
Ejemplo O3: 4-((5-(2-oxo-4-(Propilsulfonil)piperazin-1-il)pirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo.
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5 Etapa B: Una solución de O3a (3,01 g, 0,15 mmol) en MeOH (30 ml) se trató con 101 mg de Pd(OH)2 al 20 %/C y se hidrogenó a una presión de globo durante 5 horas. El catalizador se retiró por filtración a través de Celite® y el disolvente se retiró para proporcionar O3b. IENEM m/z para (M+H)+ C19H28N5O4 calc.: 390,2, encontrado: 390,1.
Etapa C: Una solución de O3b (203 mg, 0,52 mmol) en diclorometano (1,5 ml) se trató con trietilamina (55 mg de
10 solución, 0,54 mmol) y cloruro de n-propanosulfonilo (77 mg, 0,54 mmol) y se agitó durante 4 horas. Después, se añadió otra porción idénticas de trietilamina y se añadió cloruro de n-propilsulfonilo y la reacción se agitó durante una noche. Después, la mezcla de reacción se cargó directamente en una columna de gel de sílice y se eluyó con un gradiente lineal de acetato de etilo del 0 al 100 % para proporcionar O3; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,65 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 4,18 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 4,17 (m, 2H), 4,15 (s, 2H), 4,05 (m, 2H), 3,70 (m, 2H), 3,01 (m,
15 2H), 2,75 (dd, J = 12,3, 12,2 Hz, 2H), 1,98 (m, 1H), 1,89 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 1,55 (s, 3H), 1,26 (m, 2H), 1,09 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,86 (m, 2H), 0,62 (m, 2H); IENEM m/z para (M+H)+ C22H34N5O6S calc.: 496,2, encontrado: 496,3.
Ejemplo O4: 4-((5-(4-(Isopropilsulfonil)-2-oxopiperazin-1-il)pirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo
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imagen131
Siguiendo un procedimiento similar al usado para preparar 03 a partir de O3b excepto por la sustitución de cloruro de n-propanosulfonilo por cloruro de 3-cloropropanosulfonilo, se preparó O4; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,65 (d, J = 1,4
25 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 4,21 (s, 2H), 4,19 (m, 2H), 4,19 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 4,04 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,28 (sept., J = 6,8 Hz, 1H), 2,75 (dd, J = 12,3, 12,3 Hz, 2H), 1,98 (m, 1H), 1,78 (m, 2H), 1,55 (s, 3H), 1,40 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,26 (m, 2H), 0,87 (m, 2H), 0,62 (m, 2H); IENEM m/z para (M+H)+ C22H34N5O6S calc.: 496,2, encontrado: 496,2.
Ejemplo O5: 4-((5-(4-(3-Cloropropilsulfonil)-2-oxopiperazin-1-il)pirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo
imagen132
5 Siguiendo un procedimiento similar al usado para preparar 03 a partir de O3b excepto por la sustitución de cloruro de n-propilsulfonilo por cloruro de iso-propilsulfonilo, se preparó O5; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,65 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 1,4Hz, 1H), 4,21 (m, 2H), 4,18 (d, J = 6,6 Hz, 2 H), 4,17 (s, 2H), 4,07 (m, 2H), 3,71 (m, 4H), 3,21 (m, 2H), 2,75 (dd, J = 12,4, 12,3 Hz, 2H), 2,33 (m, 2H), 1,97 (m, 1H), 1,79 (m, 2H), 1,55 (s, 3H), 1,26 (m, 2H), 0,86 (m, 2H), 0,62
10 (m, 2H); IENEM calc. para C22H33ClN5O6S [M+H]+ 530,2, encontrado 530,3.
imagen133
Una solución de O5 (15 mg, 0,03 mmol) en N,N-dimetilformamida (700 µl) se trató con pirrolidina (23 µl, 0,28 mmol) y se sometió a radiación de microondas (200 ºC, 5 min). La solución se purificó usando HPLC de fase inversa dirigida por masas para proporcionar O6; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,67 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 4,20 (d, J
20 = 6,8 Hz, 2H), 4,18 (s, 2H), 4,07 (m, 2H), 3,72 (m, 2H), 3,18 (m, 2H), 2,77 (m, 2H), 2,66 (m, 2H), 2,59 (s a, 3H), 2,07 (m, 3H), 1,83 (m, 5H), 1,57 (s, 3H), 1,28 (m, 2H), 0,89 (m, 2H), 0,65 (m, 2H); IENEM m/z para (M+H)+ C26H41N6O6S calc.: 565,3, encontrado: 565,2.
Siguiendo un procedimiento similar al usado para la preparación de O6 a partir de O5 excepto por la sustitución de la 25 pirrolidina por las aminas adecuadas, se obtuvieron los siguientes ejemplos:
O7
imagen134 RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,64 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 4,20 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 4,18 (s, 2H), 4,07 (m, 2H), 3,72 (m, 4H), 3,32 (m, 8H), 3,15 (m, 2H), 2,77 (m, 2H), 2,46 (m, 4H), 2,02 (m, 4H), 1,80 (m, 2H), 1,56 (s, 3H), 1,29 (m, 2H), 0,87 (m, 2H), 0,64 (m, 2H); IENEM m/z para (M+H)+ C26H41N6O7S calc.: 581,3, encontrado: 581,2.
O8
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,49 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 4,03 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 4,00 (s, 2H), 3,89 (m, 2H), 3,54 (m, 2H), 2,97 (m, 2H), 2,59 (m, 2H), 2,33 (m, 2H), 2,12 (s, 6H), 1,87 (m, 4H), 1,64 (m, 2H), 1,39 (s, 3H), 1,10 (m, 2H), 0,71 (m, 2H), 0,46 (m, 2H); IENEM m/z para (M+H)+ C24H39N6O6S calc.: 539,3, encontrado: 539,2.
O9
imagen135 RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,44 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 3,98 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,94 (s, 2H), 3,84 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 2,98 (m, 3H), 2,89 (m, 2H), 2,54 (m, 2H), 2,31 (m, 2H), 1,86 (m, 3H), 1,78 (m, 1H), 1,65 (m, 4H), 1,34 (s, 3H), 1,05 (m, 2H), 0,66 (m, 2H), 0,41 (m, 2H); IENEM m/z para (M+H)+ C25H39N6O6S calc.: 551,3, encontrado: 551,3.
O10
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,51 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 4,04 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 4,01 (s, 2H), 3,91 (m, 3H), 3,56 (m, 2H), 3,43 (t, J = 12,0 Hz, 4H), 2,97 (m, 2H), 2,56 (m, 4H), 1,84 (m, 1H), 1,78 (m, 2H), 1,66 (m, 2H), 1,41 (s, 3H), 1,13 (m, 2H), 0,73 (m, 2H), 0,48 (m, 2H); IENEM m/z para (M+H)+ C25H37F2N6O6S calc.: 587,3, encontrado: 587,2.
O11
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,57 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 4,12 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 4,10 (s, 2H), 4,06 (m, 2H), 3,98 (m, 3H), 3,64 (m, 2H), 3,07 (m, 2H), 2,94 (m, 2H), 2,68 (m, 2H), 2,58 (m, 2H), 2,43 (dd, J = 3,6, 10,4 Hz, 2H), 1,95 (m, 4H), 1,72 (m, 2H), 1,48 (s, 3H), 1,18 (m, 2H), 0,80 (m, 2H), 0,56 (m, 2H); IENEM m/z para (M+H)+ C26H41N6O8S calc.: 597,3, encontrado: 597,3.
O12
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,67 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,29 (m, 1H), 4,35 (m, 2H), 4,20 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 4,12 (s, 2H), 4,05 (m, 3H), 3,68 (m, 2H), 2,99 (m, 2H), 2,77 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 2,00 (m, 1H), 1,82 (m, 2H), 1,57 (s, 3H), 1,28 (m, 2H), 0,89 (m, 2H), 0,64 (m, 2H); IENEM m/z para (M+H)+ C25H36N7O6S calc.: 562,2, encontrado: 562,3.

Ejemplo O13: 4-((5-(2-Oxo-4-(2-(pirrolidin-1-il)etilsulfonil)piperazin-1-il)pirazin-2iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo
imagen136
Etapa A: Una solución de O3b (600 mg, 1,51 mmol) en diclorometano (10 ml) se trató con N,N-diisopropiletilamina (521 µl, 3,02 mmol) y cloruro de 2-cloroetanosulfonilo (173 µl, 1,66 mmol) y se agitó durante 2 horas. Después, la mezcla de reacción se cargó directamente en una columna de gel de sílice y se eluyó con un gradiente lineal de 10 acetato de etilo del 0 al 100 % para proporcionar O13a; IENEM m/z para (M+H)+ C21H30N5O6S calc.: 480,2, encontrado:
480,2.
Etapa B: Una solución de O13a (15 mg, 0,03 mmol) en N,N-dimetilformamida (1 ml) se trató con pirrolidina (26 ml, 0,31 mmol) y se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La solución se purificó usando HPLC de fase inversa
5 accionada por masas para proporcionar O13; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,68 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 4,20 (m, 4H), 4,06 (m, 3H), 3,72 (m, 2H), 3,34 (m, 2H), 3,04 (m, 2H), 2,75 (m, 6H), 2,00 (m, 1H), 1,83 (m, 6H), 1,57 (s, 3H), 1,28 (m, 2H), 0,89 (m, 2H), 0,64 (m, 2H); IENEM m/z para (M+H)+ C25H39N6O6S calc.: 551,3, encontrado: 551,2.
10 Siguiendo un procedimiento similar al usado para la preparación de O13 a partir de O13a excepto por la sustitución de pirrolidina por las aminas adecuadas, se obtuvieron los siguientes ejemplos:
Ej.
Estructura Datos analíticos
O14
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,67 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 4,20 (m, 4H), 4,06 (m, 3H), 3,73 (m, 2H), 3,26 (m, 2H), 2,84 (m, 2H), 2,77 (m, 2H), 2,33 (s, 6H), 2,00 (m, 1H), 1,82 (m, 2H), 1,57 (s, 3H), 1,28 (m, 2H), 0,89 (m, 2H), 0,64 (m, 2H); IENEM m/z para (M+H)+ C23H37N6O6S calc.: 525,3, encontrado: 525,2.
O15
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,68 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 4,21 (m, 4H), 4,08 (m, 2H), 3,72 (m, 6H), 3,25 (m, 2H), 2,88 (m, 2H), 2,77 (m, 2H), 2,53 (m, 4H), 2,00 (m, 1H), 1,81 (m, 2H), 1,57 (s, 3H), 1,28 (m, 2H), 0,89 (m, 2H), 0,64 (m, 2H); IENEM m/z para (M+H)+ C25H39N6O7S calc.: 567,3, encontrado: 567,2.
O16
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,60 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 4,15 (s, 2H), 4,12 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,97 (m, 2H), 3,65 (m, 3H), 3,15 (m, 3H), 2,98 (m, 2H), 2,77 (m, 2H), 2,68 (m, 2H), 1,98 (m, 2H), 1,94 (m, 1H), 1,73 (m, 2H), 1,48 (s, 3H), 1,19 (m, 2H), 0,80 (m, 2H), 0,55 (m, 2H); IENEM m/z para (M+H)+ C24H37N6O6S calc.: 537,3, encontrado: 567,3.
O17
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,68 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 4,20 (m, 5H), 4,07 (m, 3H), 3,74 (m, 2H), 3,66 (t, J = 11,6 Hz, 4H), 3,09 (m, 4H), 2,77 (m, 2H), 2,00 (m, 1H), 1,81 (m, 2H), 1,57 (s, 3H), 1,29 (m, 2H), 0,89 (m, 2H), 0,64 (m, 2H); IENEM m/z para (M+H)+ C24H35F2N6O6S calc.: 573,2, encontrado: 573,2.
O18
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,56 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 4,15 (s, 2H), 4,12 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 4,03 (m, 2H), 3,98 (m, 2H), 3,66 (m, 2H), 3,26 (m, 2H), 2,95 (m, 4H), 2,68 (m, 2H), 2,48 (dd, J = 3,2, 10 Hz, 2H), 1,91 (m, 1H), 1,72 (m, 2H), 1,48 (s, 3H), 1,20 (m, 2H), 0,80 (m, 2H), 0,56 (m, 2H); IENEM m/z para (M+H)+ C25H39N6O8S calc.: 583,3, encontrado: 583,3.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,55 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,19 (m, 1H), 4,52 (m, 2H), 4,11 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,87 (s, 2H),
O19 3,85 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,40 (m, 2H) 2,68 (m, 2H), 1,91 (m, 1H), 1,72 (m, 2H), 1,48 (s, 3H), 1,18 (m, 2H), 0,80 (m, 2H), 0,56 (m, 2H); IENEM m/z para (M+H)+ C24H34N7O6S calc.: 548,2, encontrado: 548,2.
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Etapa A: Una solución de piperazin-2-ona (36,5 mg, 3,7 mmol) en diclorometano (10 ml) se trató con trietilamina (74 mg, 0,73 mmol) seguido de M33e (108 mg, 3,7 mmol) y se agitó durante una noche. El disolvente se retiró y el residuo se disolvió en dimetilformamida, se filtró y se purificó por HPLC de fase inversa accionada por masas para
10 proporcionar O20a; IENEM m/z para (M+H)+ C14H19N2O5S2 calc.: 359,1, encontrado: 359,0.
Etapa B: Una solución de O20a (71,7 mg, 0,20 mmol) en dimetilamina 2 M en una solución de tetrahidrofurano (6 ml, 12 mmol) se trató con terc-butóxido potásico (34 mg, 0,30 mmol) y se agitó durante 1 a temperatura ambiente. El disolvente se retiró y el residuo se disolvió en dimetilformamida, se filtró y se purificó por HPLC de fase inversa 15 accionada por masas para proporcionar O20a; IENEM m/z para (M+H)+ C10H20N3O3S calc.: 262,1, encontrado: 262,1.
Etapa C: Siguiendo un procedimiento similar al usado para preparar O3a a partir de M1a excepto por la sustitución de 3-oxopiperazin-1-carboxilato de bencilo por O20b, se preparó O20; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,65 (d, J= 1,4 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 1,4Hz, 1H), 4,25 (m, 2H), 4,19 (d, J= 6,5 Hz, 2H), 4,17 (s, 2H), 4,04 (m, 2H), 3,70 (m, 2H), 3,16 (s, 2H),
20 2,75 (dd, J = 15,2, 13,8 Hz, 2H), 2,29 (s, 6H), 1,98 (m, 1H), 1,80 (m, 2H), 1,55 (s, 3H), 1,27 (m, 2H), 0,88 (m, 6H), 0,62 (m, 2H); IENEM calc. para C25H39N6O6S [M+H]+ 551,3, encontrado 551,4.
Ejemplo O21: 4-((5-(4-(3-Hidroxipropilsulfonil)-2-oxopiperazin-1-il)pirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo.
25
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5 etilo (2 x) y los extractos orgánicos se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron para proporcionar O21a en bruto, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional; IENEM m/z para (M+H)+ C23H34N5O8S calc.: 540,2, encontrado: 540,2.
Etapa B: Una solución de O21a (material en bruto de la última etapa) en una mezcla 1:1 de metanol y agua (40 ml) se
10 trató con hidrogenocarbonato sódico (2,2 g, 26,0 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó sobre gel de sílice usando metanol del 0 al 10 % en diclorometano para proporcionar O21; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,66 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 4,20 (m, 4H), 4,08 (m, 2H), 3,82 (m, 2H), 3,74 (m, 2H), 3,22 (m, 2H), 2,77 (m, 2H), 2,12 (m, 2H), 2,00 (m, 1H), 1,83 (m, 2H), 1,74 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 1,60 (s,
15 2H), 1,57 (s, 3H), 1,28 (m, 2H), 0,89 (m, 2H), 0,65 (m, 2H); IENEM m/z para (M+H)+ C22H34N5O7S calc.: 512,2, encontrado: 512,2.
Ejemplo O22: 4-((5-(4-(3-Acetoxipropilsulfonil)-2-oxopiperazin-1-il)pirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo.
20
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Siguiendo un procedimiento similar al usado para preparar M19 a partir de M5 excepto por la sustitución de M5 por O5, se preparó O22; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,65 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 4,19 (m, 8H), 4,06 (m,
25 2H), 3,72 (m, 2H), 3,12 (m, 2H), 2,75 (dd, J = 12,4, 12,4 Hz, 2H), 2,15-2,22 (m, 2H), 2,08 (s, 3H), 1,98 (m, 1H), 1,79 (m, 2H), 1,55 (s, 3H), 1,27 (m, 2H), 0,86 (m, 2H), 0,62 (m, 2H); IENEM calc. para C24H36N5O8S [M+H]+ 554,2, encontrado 554,2.
Ejemplo O23: 4-((5-(4-(2-(1-Hidroxiciclopropil)etilsulfonil)-2-oxopiperazin-1-il)pirazin-2-iloxi)metil)piperidin30 1-carboxilato de 1-metilciclopropilo.
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Etapa B: Siguiendo un procedimiento similar al usado para preparar O3a a partir de M1a excepto por la sustitución de 3-oxopiperazin-1-carboxilato de bencilo por O23b, se preparó O23b; IENEM calc. para C26H38N5O8S [M+H]+ 580,2, encontrado 580,3.
10 Etapa C: Una solución de O23b (37,4 mg, 0,65 mmol) en metanol (1 ml) y agua (0,1 ml) se trató con LiOH (5,7 mg, 0,1 mmol) y se agitó durante una noche. Después, la reacción se purificó directamente por HPLC de fase inversa accionada por masas para proporcionar O23c. IENEM calc. para C24H38N5O8S [M+H]+ 556,2, encontrado 556,2.
15 Etapa D: Una solución de O23c (20 mg, 0,036 mmol) en diclorometano (1 ml) se trató con HATU (13,7 mg, 0,036 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (4,6 ml; 0,036 mmol) y se agitó durante una noche. El disolvente se retiró y el residuo se disolvió en metanol y se purificó por HPLC de fase inversa accionada por masas. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,64 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 4,25 (m, 2H), 4,20 (s, 2H), 4,18 (s, 2H), 4,06 (m, 2H), 3,73 (m, 2H), 3,33 (ddd, J = 7,7, 5,3, 5,3 Hz, 2H), 2,74 (dd, J = 12,3, 12,1 Hz, 2H), 2,27 (s, 1H), 2,07 (ddd, J = 7,7, 5,2, 5,2 Hz, 2H), 1,98 (m,
20 1H), 1,80 (m, 2H), 1,55 (s, 3H), 1,26 (m, 2H), 0,86 (m, 4H), 0,62 (m, 2H), 0,57 (m, 2H); IENEM calc. para C24H36N5O7S [M+H]+ 538,2, encontrado 538,8.
Ejemplo O24: 4-((5-(4-(3-Aminopropilsulfonil)-2-oxopiperazin-1-il)pirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo.
25
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Siguiendo un procedimiento similar al usado para preparar M18 a partir de M6 excepto por la sustitución de M6 por O5, se preparó O23b; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,45 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 3,99 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 30 3,97 (s, 2H), 3,86 (m, 2H), 3,51 (m, 2H), 2,96 (m, 2H), 2,68 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,55 (m, 2H), 1,78 (m, 3H), 1,60 (m, 2H), 1,35 (s, 3H), 1,18 (s a, 2H), 1,06 (m, 2H), 0,67 (m, 2H), 0,42 (m, 2H); IENEM m/z para (M+H)+ C22H35N6O6S calc.:
511,2, encontrado: 511,2.
Ejemplo O25: 4-((5-(4-(2-(1,3-Dioxoisoindolin-2-il)etilsulfonil)-2-oxopiperazin-1-il)pirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo.
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Siguiendo un procedimiento similar al usado para preparar O3 a partir de O3b excepto por la sustitución de cloruro de n-propanosulfonilo por cloruro de 2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)etanosulfonilo, se preparó O25; RMN 1H (400 MHz, CDCl3)
10 δ 8,58 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,67 (m, 2H), 4,10 (s, 7H), 3,99 (m, 2H), 3,67 (m, 2H), 3,40 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,68 (m, 2H), 1,94 (m, 1H), 1,73 (m, 2H), 1,50 (s, 3H), 1,20 (m, 2H), 0,80 (m, 2H), 0,55 (m, 2H); IENEM m/z para (M+H)+ C29H35N6O8S calc.: 627,2, encontrado: 627,2.
Ejemplo O26: 4-((5-(4-(2-Aminoetilsulfonil)-2-oxopiperazin-1-il)pirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 15 1-metilciclopropilo.
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Una solución de O25 (15 mg, 0,02 mmol) en etanol (2 ml) se trató con hidrazina (8 µl, 0,24 mmol) y se agitó durante 1
20 hora. La solución se concentró y se purificó usando HPLC de fase inversa accionada por masas para proporcionar O13; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,51 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 4,05 (m, 4H), 3,92 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 3,03 (m, 2H), 2,61 (m, 2H), 1,85 (m, 1H), 1,66 (m, 2H), 1,41 (s, 3H), 1,13 (m, 2H), 0,73 (m, 2H), 0,49 (m, 2H); IENEM m/z para (M+H)+ C21H33N6O6S calc.: 497,2, encontrado: 497,2.
25 Ejemplo O27: 4-((5-(4-(2-Amino-2-oxoetilsulfonil)-2-oxopiperazin-1-il)pirazin-2iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo.
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Etapa B: Siguiendo un procedimiento similar al usado para preparar M48 a partir de M48e, se preparó O27b; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,37 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 4,11 (s, 2H), 3,96 (m, 3H), 3,84 (m, 5H), 3,59 (m, 2H), 2,53 (m, 2H), 1,76 (m, 1H), 1,57 (m, 2H), 1,32 (s, 3H), 1,05 (m, 2H), 0,64 (m, 2H), 0,40 (m, 2H); IENEM m/z para
10 (M+H)+ C21H30N5O8S calc.: 512,2, encontrado: 512,1.
Etapa C: Una solución de O27b (60 mg, 0,12 mmol), HATU (89 mg, 0,23 mmol) y 2,4,6-trimetoxibencilamina-HCl (33 mg, 0,14 mmol) en diclorometano (10 ml) se trató con diisopropiletilamina (61 µl, 0,35 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano. Los extractos
15 orgánicos se secaron, se filtraron, y se concentraron para proporcionar O27c, que se usó sin purificación adicional. IENEM m/z para (M+H)+ C31H43N6O10S calc.: 691,3, encontrado: 691,2.
Etapa B: Una solución de O27c (0,12 mmol) en diclorometano (2 ml) se trató con TFA (1 ml) y se maduró durante 1 hora temperatura ambiente. El residuo se concentró y se purificó usando HPLC de fase inversa accionada por masas
20 para proporcionar O27; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,59 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 4,19 (s, 2H), 4,12 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,99 (m, 2H), 3,90 (s, 2H), 3,72 (m, 2H), 2,68 (m, 3H), 1,89 (m, 1H), 1,72 (m, 2H), 1,48 (s, 3H), 1,13 (m, 2H), 0,80 (m, 2H), 0,55 (m, 2H); IENEM m/z para (M+H)+ C21H31N6O7S calc.: 511,2, encontrado: 511,2.
Ejemplo O28:
25 4-((5-(4-(2-(Dimetilamino)-2-oxoetilsulfonil)-2-oxopiperazin-1-il)pirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo.
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30 Siguiendo un procedimiento similar al usado para preparar O27c a partir de O27b excepto por la sustitución de 2,4,6-trimetoxibencilamina-HCl por dimetilamina-HCl, se preparó O28; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,67 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 4,28 (s, 2H), 4,19 (m, 4H), 4,06 (m, 2H), 3,82 (s, 2H), 3,23 (s, 3H), 3,04 (s, 3H), 2,77 (m, 2H), 2,00 (m, 1H), 1,81 (m, 2H), 1,57 (s, 3H), 1,28 (m, 2H), 0,88 (m, 2H), 0,64 (m, 2H); IENEM m/z para (M+H)+ C23H35N6O7S calc.: 539,2, encontrado: 539,2.
35
Ejemplo O29: 4-((5-(4-(1-(Dimetilamino)-2-metil-1-oxopropan-2-ilsulfonil)-2-oxopiperazin-1-il)pirazin2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo.
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Etapa A: Una solución de O27a (200 mg, 0,33 mmol) en dimetilformamida (5 ml) se trató con carbonato potásico (138
5 mg, 1,0 mmol) y yodometano (63 µl, 1,0 mmol) y se calentó a 70 ºC durante 1 hora. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró para proporcionar O29a; IENEM m/z para (M+H)+ C30H40N5O8S calc.: 630,3, encontrado: 630,3.
Etapa B: Una solución de O29a (material en bruto de la Etapa A) y formiato de amonio (~1 mmol) en metanol (5 ml) se
10 trató con Pd/C (húmedo, 10 %) y se calentó a 80 ºC durante 1 hora. La mezcla se enfrió, se filtraron, y el filtrado se lavó con agua y acetato de etilo. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con HCl 1 N y salmuera, después se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó usando HPLC de fase inversa accionada por masas para proporcionar O29b; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,61 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 4,43 (s, 2H), 4,21 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 4,05 (m, 2H), 3,87 (s a, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,03 (m, 1H), 1,82 (s, 6H), 1,57 (s, 3H), 1,28
15 (m, 2H), 0,89 (m, 2H), 0,65 (m, 2H); IENEM m/z para (M+H)+ C23H34N5O8S calc.: 540,2, encontrado: 540,1.
Etapa C: Siguiendo un procedimiento similar al usado para preparar O27c a partir de O27b excepto por la sustitución de 2,4,6-trimetoxibencilamina-HCl por dimetilamina-HCl y O27c por O29b, se preparó O29; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,51 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 4,14 (s, 2H), 4,04 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,88 (m, 2H), 3,66 (s, 2H), 2,60
20 (m, 2H), 1,84 (m, 1H), 1,65 (m, 2H), 1,54 (s, 6H), 1,41 (s, 6H), 1,11 (m, 2H), 0,73 (m, 2H), 0,48 (m, 2H); IENEM m/z para (M+H)+ C25H39N6O7S calc.: 567,3, encontrado: 567,2.
Ejemplo O30: 4-((5-(4-(1-Amino-2-metil-1-oxopropan-2-ilsulfonil)-2-oxopiperazin-1-il)pirazin-2-iloxi)metil)
piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo.
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Siguiendo un procedimiento similar al usado para preparar 027 a partir de O27b excepto por la sustitución de O27b por O29b, se preparó O30; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,66 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 4,23 (s, 2H), 4,20 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 4,02 (m, 2H), 3,78 (s, 2H), 2,77 (m, 2H), 2,00 (m, 1H), 1,81 (s, 6H), 1,57 (s, 3H), 1,27 (m, 2H), 0,89 (m, 2H), 0,64 (m, 2H); IENEM m/z para (M+H)+ C23H35N6O7S calc.: 539,2, encontrado: 539,2.
Ejemplo O31: 4-((5-(4-(2-(2-terc-Butoxi-2-oxoetilamino)etilsulfonil)-2-oxopiperazin-1-il)pirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo.
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Una solución de O13a (50 mg, 0,10 mmol), t-butilglicina-HCl (105 mg, 0,62 mmol) y diisopropiletilamina (108 µl, 0,62 mmol) en metanol (2 ml) y dimetilformamida (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con agua y después con salmuera, se secaron sobre MgSO4, y se filtraron. El residuo se concentró y se purificó usando HPLC de fase inversa accionada por masas para proporcionar O31; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,66 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 4,20 (s, 4H), 4,07 (m, 2H), 3,76 (m, 2H), 3,48 (s, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,28 (m, 2H), 2,77 (m, 2H), 2,00 (m, 1H), 1,82 (m, 2H), 1,57 (s, 3H), 1,49 (s, 9H), 1,28 (m, 2H), 0,89 (m, 2H), 0,64 (m, 2H); IENEM m/z para (M+H)+ C27H43N6O8S calc.: 611,3, encontrado: 611,2.
Ejemplo O32: Ácido 2-(2-(4-(5-((1-((1-metilciclopropoxi)carbonil)piperidin-4-il)metoxi)pirazin-2-il)-3-oxopiperazin-1-ilsulfonil)etilami no)acético.
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Una solución de O31 (31 mg, 0,05 mmol) en diclorometano (1 ml) se trató con HCl (1 ml de 4N en dioxano) y se maduró durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla se concentró y se purificó usando HPLC de fase inversa accionada por masas para proporcionar O32; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,51 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 4,01 (m, 4H), 3,88 (m, 2H), 3,46 (m, 8H), 2,69 (m, 2H), 1,88 (m, 1H), 1,69 (m, 2H), 1,47 (s, 3H), 1,18 (m, 2H), 0,80 (m, 2H), 0,55 (m, 2H); IENEM m/z para (M+H)+ C23H35N6O8S calc.: 555,2, encontrado: 555,1.
Ejemplo O33: 4-((5-(4-(2-Guanidinoetilsulfonil)-2-oxopiperazin-1-il)pirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo.
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Una solución de O26 (22 mg, 0,044 mmol) y nitrato de 3,5-dimetoxipirazol-1-carboxamidina (13 mg, 0,066 mmol) en dimetilformamida (3 ml) se trató con diisopropiletilamina (23 µl, 0,13 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. La mezcla se diluyó con hidrogenocarbonato sódico y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró, se concentró y se purificó usando una HPLC de fase inversa accionada por masas para proporcionar O33; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,48 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 4,11 (m, 4H), 4,06 (m, 2H), 3,92 (m, 2H), 3,62 (m, 3H), 2,68 (m, 2H), 1,80 (m, 1H), 1,72 (m, 2H), 1,18 (m, 3H), 0,80 (m, 2H), 0,56 (m, 2H); IENEM m/z para (M+H)+ C22H35N8O6S calc.: 539,2, encontrado: 539,2.
Ejemplo O34: 4-((5-(4-(3-Metil-3-nitrobutilsulfonil)-2-oxopiperazin-1-il)pirazin-2iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo.
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Una solución de O13a (62 mg, 0,13 mmol) y 2-nitropropano (116 µl, 1,29 mmol) en metanol (0,5 ml) y tetrahidrofurano (1 ml) se trató con 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (154 µl, 1,03 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. La mezcla se diluyó con agua, se extrajo con acetato de etilo, y se lavó con salmuera. La fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró, se concentró y se purificó usando acetato de etilo del 0 al 100% en diclorometano para proporcionar O34; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,59 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 4,11 (m, 4H), 4,00 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 2,99 (m, 2H), 2,68 (m, 2H), 2,35 (m, 2H), 1,92 (m, 1H), 1,72 (m, 2H), 1,59 (s, 6H), 1,48 (s, 3H), 1,18 (m, 2H), 0,80 (m, 2H), 0,56 (m, 2H); IENEM m/z para (M+H)+ C24H37N6O8S calc.: 569,2, encontrado: 569,2.
Ejemplo O35: 4-((5-(4-(3-Amino-3-metilbutilsulfonil)-2-oxopiperazin-1-il)pirazin-2
imagen155
Una solución de O34 (105 mg, 0,18 mmol) en una mezcla metanol (5 ml) y tetrahidrofurano (4 ml) se trató con NiCl2 (72 mg, 0,55 mmol), seguido de borohidruro sódico (21 mg, 0,55 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se filtró, después se lavó con hidrogenocarbonato
10 sódico acuoso saturado y salmuera. La fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró, se concentró y se purificó usando una HPLC de fase inversa accionada por masas para proporcionar O35; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,63 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 4,20 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 4,18 (s, 2H), 4,05 (m, 2H), 3,74 (m, 2H), 3,27 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 2,00 (m, 3H), 1,80 (m, 2H), 1,56 (s, 3H), 1,35 (m, 2H), 1,29 (s, 6H), 0,88 (m, 2H), 0,64 (m, 2H); IENEM m/z para (M+H)+ C24H39N6O6S calc.: 539,3, encontrado: 539,2.
15 Ejemplo O36: 4-((5-(4-(3-(Dimetilamino)-3-metilbutilsulfonil)-2-oxopiperazin-1-il)pirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo.
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20 Una solución de 035 (56 mg, 0,10 mmol) en dimetilformamida (2 ml) se trató con K2CO3 (43 mg, 0,31 mmol) y yodometano (13 µl, 0,21 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se diluyó con agua, se extrajo con acetato de etilo, y se lavó con agua y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron (MgSO4), se filtraron, se concentraron y se purificaron usando una HPLC de fase inversa accionada por masas para proporcionar O36; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,66 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 4,20 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 4,18 (s, 2H), 4,07 (m,
25 2H), 3,72 (m, 2H), 3,21 (m, 2H), 2,77 (m, 2H), 2,35 (s a, 4H), 2,02 (m, 3H), 1,82 (m, 2H), 1,57 (s, 3H), 1,29 (m, 2H), 1,15 (s a, 6H), 0,88 (m, 2H), 0,64 (m, 2H); IENEM m/z para (M+H)+ C26H43N6O6S calc.: 567,3, encontrado: 567,2.
Ejemplo O37: 4-((5-(4-(1-Bencilpirrolidin-3-ilsulfonil)-2-oxopiperazin-1-il)pirazin-2iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo.
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Una solución de O13a (96 mg, 0,20 mmol) y N-trimetilsilil-N-cianometilbencilamina (104 µl, 0,42 mmol) en acetonitrilo (5 ml) se trató con Agf (54 mg, 0,42 mmol) y se calentó a 75 ºC durante 4 horas. La mezcla se filtró. se lavó con acetato de etilo, se concentró y se purificó usando acetato de etilo del 0 al 100 % en hexano para proporcionar O37; IENEM m/z para (M+H)+ C30H41N6O6S calc.: 613,3, encontrado: 613,2.
Ejemplo O38: 4-((5-(2-oxo-4-(pirrolidin-3-ilsulfonil)piperazin-1-il)pirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo.
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Una solución de O37 (45 mg) en EtOH (5 ml) se hidrogenó en un dispositivo H-cube® (Pd/C, 5 MPa (50 bar) H7, 70 ºC, 1 ml/min). El residuo se concentró para proporcionar O38. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,58 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 4,11 (m, 4H), 3,98 (m, 2H), 3,68 (m, 2H), 3,50 (m, 1H), 3,40 (dd, J = 4,0, 13,2 Hz, 1H), 3,13 (m, 2H),
5 2,83 (m, 1H), 2,68 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 1,89 (m, 1H), 1,73 (m, 5H), 1,48 (s, 3H), 1,18 (m, 2H), 0,80 (m, 2H), 0,56 (m, 2H); IENEM m/z para (M+H)+ C23H35N6O6S calc.: 523,2, encontrado: 523,2.
Ejemplo O39: 4-((5-(4-(1-Metilpirrolidin-3-ilsulfonil)-2-oxopiperazin-1-il)pirazin-2iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo.
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Una solución de O38 (24 mg, 0,05 mmol) y paraformaldehído (~0,25 mmol) en 1,2-dicloroetano (5 ml) se trató con ácido acético (50 µl) y se calentó a 80 ºC durante 1 hora. Se añadió NaBH(OAc)3 (20 mg, 0,09 mmol) y la mezcla se 15 agitó a 80 ºC durante 2 horas más. La mezcla se enfrió, se diluyó con hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado, y se extrajo con diclorometano (2 x). Las fases se secaron sobre MgSO4, se filtraron, se concentraron, y se purificaron usando una HPLC de fase inversa accionada por masas para proporcionar O39; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,57 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 4,17 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 4,12 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,71 (m, 3H), 2,86 (m, 1H), 2,66 (m, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,18 (m, 2H), 1,91 (m, 1H), 1,73 (m, 2H), 1,48 (s, 3H), 1,20 (m, 2H), 0,80 (m, 2H), 0,55 (m,
20 2H); IENEM m/z para (M+H)+ C24H37N6O6S calc.: 537,3, encontrado: 537,2.
Ejemplo O40: 4-((5-(4-(1-Isobutilpirrolidin-3-ilsulfonil)-2-oxopiperazin-1-il)pirazin-2iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo.
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Siguiendo un procedimiento similar al usado para preparar O39 a partir de 038 excepto por la sustitución de paraformaldehído de por isobutiraldehído, se preparó O40; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,58 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 4,18 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,12 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 3,96 (m, 2H), 3,69 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 2,68 (m,
30 2H), 2,58 (m, 2H), 2,17 (m, 3H), 1,91 (m, 1H), 1,73 (m, 2H), 1,65 (m, 1H), 1,48 (s, 3H), 1,20 (m, 2H), 0,84 (m, 6H), 0,79 (m, 2H), 0,55 (m, 2H); IENEM m/z para (M+H)+ C27H43N6O6S calc.: 579,3, encontrado: 579,2
Siguiendo un procedimiento similar al usado para preparar M48 a partir de M48a excepto por la sustitución de M48a por el alcohol adecuado y M1c por O3b, seguido en algunos casos de aminaciones reductoras como en la preparación 35 de O39 y O40, se prepararon los siguientes compuestos;
Ej.
Estructura Datos analíticos
O41
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,58 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 4,11 (m, 4H), 3,97 (m, 3H), 3,68 (m, 2H), 3,60 (m, 1H), 3,39 (dd, J = 4,0, 12,8 Hz, 1H), 3,10 (m, 2H), 2,82 (m, 1H), 2,68 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 1,91 (s, 1H), 1,72 (m, 2H), 1,48 (s, 3H), 1,20 (m, 2H), 0,80 (m, 2H), 0,55 (m, 2H); IENEM m/z para (M+H)+ C23H35N6O6S calc.: 523,2, encontrado: 523,2.
O42
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,58 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 4,11 (m, 4H), 3,97 (m, 2H), 3,68 (m, 2H), 3,60 (m, 1H), 3,39 (dd, J = 4,0, 12,8 Hz, 1H), 3,10 (m, 2H), 2,82 (m, 1H), 2,68 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 1,91 (s, 1H), 1,72 (m, 2H), 1,48 (s, 3H), 1,20 (m, 2H), 0,80 (m, 2H), 0,55 (m, 2H); IENEM m/z para (M+H)+ C23H35N6O6S calc.: 523,2. Encontrado: 523,2.
O43
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,45 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 3,98 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,95 (s, 2H), 3,85 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 3,13 (m, 2H), 2,89 (m, 4H), 2,61 (m, 5H), 1,97 (m, 5H), 1,78 (m, 2H), 1,59 (m, 2H), 1,44 (m, 2H), 1,35 (s, 3H), 1,05 (m, 2H), 0,67 (m, 2H), 0,43 (m, 2H); IENEM m/z para (M+H)+ C24H37N6O6S calc.: 537,3, encontrado: 537,3.
O44
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,85 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 4,11 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 4,08 (s, 2H), 3,98 (m, 2H), 3,62 (m, 2H), 3,04 (m, 2H), 2,68 (m, 6H), 2,50 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,17 (m, 1H), 1,91 (m, 2H), 1,72 (m, 5H), 1,62 (m, 2H), 1,48 (s, 3H), 1,18 (m, 2H), 0,79 (m, 2H), 0,55 (m, 2H); IENEM m/z para (M+H)+ C25H39N6O6S calc.: 551,3, encontrado: 551,2.
O45
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,57 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 4,15 (m, 5H), 3,99 (m, 2H), 3,65 (m, 3H), 3,24 (m, 1H), 3,12 (dd, J = 4,0, 14,0 Hz, 1H), 2,99 (m, 2H), 2,68 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 1,85 (m, 9H), 1,48 (s, 3H), 1,20 (m, 2H), 0,80 (m, 2H), 0,56 (m, 2H); IENEM m/z para (M+H)+ C24H37N6O6S calc.: 537,3, encontrado: 537,3.
O46
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,58 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 4,11 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 4,10 (s, 2H), 3,99 (m, 2H), 3,64 (m, 2H), 2,68 (m, 2H), 2,37 (s, 2H), 2,20 (s, 2H), 1,90 (m, 1H), 1,74 (m, 4H), 1,48 (s, 3H), 1,20 (m, 2H), 0,79 (m, 2H), 0,55 (m, 2H); IENEM m/z para (M+H)+ C25H39N6O6S calc.: 551,3, encontrado: 551,2.
O47
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,57 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 4,16 (m, 2H), 4,12 (m, 4H), 4,02 (m, 2H), 3,97 (m, 2H), 3,82 (m, 2H), 3,66 (m, 3H), 2,68 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 1,91 (m, 1H), 1,72 (m, 2H), 1,48 (s, 3H), 1,18 (m, 2H), 0,80 (m, 2H), 0,55 (m, 2H); IENEM m/z para (M+H)+ C22H33N6O6S calc.: 509,2, encontrado: 509,2.
O48
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,57 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 4,14 (s, 2H), 4,12 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 3,96 (m, 2H), 3,90 (m, 1H), 3,67 (m, 2H), 3,54 (m, 2H), 3,44 (m, 2H), 2,68 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,91 (m, 1H), 1,72 (m, 2H), 1,48 (s, 3H), 1,18 (m, 2H), 0,80 (m, 2H), 0,55 (m, 2H); IENEM m/z para (M+H)+ C23H35N6O6S calc.: 523,2, encontrado: 523,2.
O49
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,59 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 4,12 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 4,06 (s, 2H), 3,98 (m, 2H), 3,77 (m, 2H), 3,72 (m, 1H), 3,62 (m, 2H), 3,44 (m, 2H), 3,26 (m, 2H), 3,18 (m, 1H), 2,68 (m, 2H), 1,90 (m, 1H), 1,73 (m, 2H), 1,48 (s, 3H), 1,30 (m, 3H), 0,80 (m, 2H), 0,55 (m, 2H); IENEM m/z para (M+H)+ C23H35N6O6S calc.: 523,2, encontrado: 523,2.
O50
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,59 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 4,12 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,98 (m, 3H), 3,72 (m, 1H), 3,62 (m, 2H), 3,43 (m, 2H), 3,23 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,95 (m, 2H), 2,84 (m, 1H), 2,68 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,91 (m, 1H), 1,72 (m, 2H), 1,48 (s, 3H), 1,20 (m, 3H), 0,80 (m, 2H), 0,55 (m, 2H); IENEM m/z para (M+H)+ C24H37N6O6S calc.: 537,3, encontrado: 537,2.
O51
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,64 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 4,23 (m, 2H), 4,19 (m, 2H), 4,06-4,06 (m, 5H), 3,84 (m, 2H), 3,76 (m, 2H), 2,74 (m, 2H), 2,33 (m, 2H), 1,98 (m, 1H), 1,80 (m, 2H), 1,55 (s, 3H), 1,26 (m, 2H), 0,86 (m, 3H), 0,62 (m, 2H); IENEM calc. para C23H34N5O7S [M+H]+ 524,2, encontrado 524,3.
O52
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,65 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 4,21 (m, 2H), 4,18 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 4,11-4,16 (m, 2H), 3,98-4,06 (m, 5H), 3,84 (m, 2H), 3,76 (m, 2H), 2,75 (dd, J = 12,3, 12,3 Hz, 2H), 2,33 (m, 2H), 1,97 (m, 1H), 1,79 (m, 2H), 1,55 (s, 3H), 1,26 (m, 2H), 0,86 (m, 3H), 0,62 (m, 2H); IENEM calc. para C23H34N5O7S [M+H]+ 524,2, encontrado 524,4.
O53
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,65 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 4,93 (m, 4H), 4,51 (tt, J = 8,0, 6,4 Hz, 1H), 3,95-4,30 (m, 8H), 3,75 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 1,98 (m, 1H), 1,79 (m, 3H), 1,55 (s, 3H), 1,26 (m, 2H), 0,87 (m, 2H), 0,63 (m, 2H); IENEM calc. para C22H32N5O7S [M+H]+ 510,2, encontrado 510,2.

Ejemplo O54: 4-((5-(4-(Isopropilsulfonil)-2-oxopiperazin-1-il)pirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo.
imagen161
Etapa B: Una muestra de O54a (200 mg, 0,38 mmol) se trató con ácido trifluoroacético (3 ml) y se maduró durante 30 minutos. El disolvente se retiró y la reacción se trató con acetato de etilo y se extrajo tres veces con HCl 1 N. Los extractos orgánicos se descartaron y la fase se hizo básica con Na2CO3 sólido y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron para proporcionar O54b; IENEM m/z para (M+H)+ C23H29N4O4 calc.: 425,2, encontrado: 425,2.
Etapa C: Siguiendo un procedimiento similar al usado para preparar O2 a partir de O1 excepto por la sustitución de O1 por O54b, se preparó O54c; IENEM m/z para (M+H)+ C28H35N4O6 calc.: 523,3, encontrado: 523,2.
Etapa D: Siguiendo un procedimiento similar al usado para preparar O3b a partir de O3a excepto por la sustitución de O3a por O54c, se preparó O54d; IENEM m/z para (M+H)+ C20H29N4O4 calc.: 389,2, encontrado: 389,2.
Etapa E: Siguiendo un procedimiento similar al usado para preparar O3 a partir de O3b excepto por la sustitución de O3b por O54d y cloruro de n-propanosulfonilo por cloruro de metanosulfonilo, se preparó O54; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,00 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 2,9, 9,0, 1H), 4,10 (m, 2H), 4,05 (m, 2H), 4,03 (s, 2H), 3,77 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 3,58 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,69 (m, 2H), 1,90 (m, 1H), 1,74 (m, 2H), 1,48 (s, 3H), 1,20 (m, 2H)), 0,79 (m, 2H), 0,57 (m, 2H); IENEM m/z para (M+H)+ C21H31N4O6S calc.: 467,2, encontrado: 467,2.
Siguiendo un procedimiento similar al usado para preparar O54 a partir de O54d excepto por la sustitución de cloruro de metanosulfonilo por el cloruro de sulfonilo adecuado, se prepararon los siguientes compuestos;
Ej.
Estructura Datos analíticos
O55
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,07 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 9,0, 3,0 Hz, 1H), 4,30 (m, 2H), 4,13 (s, 2H), 4,09 (m, 2H), 3,84 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 3,68 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 2,76 (dd, J = 12,4, 12,4 Hz, 2H), 1,98 (m, 1H), 1,89 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,55 (s, 3H), 1,27 (m, 2H), 1,08 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,87 (m, 2H), 0,63 (m, 2H); IENEM m/z para (M+H)+ C23H35N4O6S calc.: 495,2, encontrado: 495,6.
O56
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,07 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 9,0, 3,0 Hz, 1H), 4,18 (s, 2H), 4,16 (m, 2H), 4,08 (m, 2H), 3,84 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 3,73 (m, 2H), 3,27 (sept., J = 6,8 Hz, 1H), 2,76 (dd, J = 12,3, 12,3 Hz, 2H), 1,97 (m, 1H), 1,82 (m, 2H), 1,55 (s, 3H), 1,40 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,27 (m, 2H), 0,87 (m, 2H), 0,63 (m, 2H); IENEM m/z para (M+H)+ C23H35N4O6S calc.: 495,2, encontrado: 495,6.
O57
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,00 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 9,2, 3,2 Hz, 1H), 4,15 (m, 2H), 4,08 (m, 2H), 4,04 (m, 2H), 3,78 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,63 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 2,69 (t, J = 12,4 Hz, 2H), 2,26 (m, 2H), 1,91 (m, 1H), 1,75 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 1,49 (s, 3H), 1,20 (m, 2H), 0,80 (m, 2H), 0,56 (m, 2H); IENEM m/z para (M+H)+ C23H34ClN4O6S calc.: 529,2, encontrado: 529,1.

Ejemplo O58: 4-((6-(4-(3-Hidroxipropilsulfonil)-2-oxopiperazin-1-il)piridin-3-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo.
imagen162
Siguiendo un procedimiento similar al usado para preparar O21a partir de O5 excepto por la sustitución de O5 por O57, se preparó O58; RMN 1H (400 MHz, CD3CN) δ 8,09 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 3,0, 6,6 Hz, 1H), 4,02 (s, 2H), 4,01 (m, 2H), 3,96 (m, 2H), 3,90 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 3,63 (m, 2H), 3,59 (dd, J = 4,5, 9,0 Hz, 2H), 3,16 (m, 2H), 2,79 (m, 3H), 1,92 (m, 1H), 1,77 (m, 2H), 1,49 (s, 3H), 1,19 (m, 2H), 0,80 (m, 2H), 0,59 (m, 2H); IENEM
10 m/z para (M+H)+ C23H54N4O7S calc.: 511,2, encontrado: 511,1.
Ejemplo O59: 4-((6-(4-(3-(Azetidin-1-il)propilsulfonil)-2-oxopiperazin-1-il)piridin-3iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo.
imagen163
15 Siguiendo un procedimiento similar al usado para preparar O16 a partir de O5 excepto por la sustitución de O5 por O57, se preparó O59; RMN 1H (400 MHz, CD3CN) δ 8,09 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 9,2, 3,2 Hz, 1H), 4,02 (m, 2H), 4,01 (m, 2H), 3,97 (m, 2H), 3,90 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,63 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 3,19 (m, 2H), 2,70 (m, 4H), 2,10 (m, 4H), 1,80 (m, 4H), 1,49 (s, 3H), 1,20 (m, 2H), 0,80 (m, 2H), 0,59 (m, 2H); IENEM m/z para (M+H)+ C26H40N5O6S calc.: 550,3, encontrado: 550,1.
20
Ejemplo O60: 1-(5-((1-(5-Etilpirimidin-2-il)piperidin-4-il)metoxi)pirazin-2-il)-4-(metilsulfonil)piperazin-2-ona.
imagen164
Etapa C: Siguiendo un procedimiento similar al usado para la preparación de O3 a partir de O3b, excepto por la sustitución de O3b por O60b, y cloruro de n-propanosulfonilo por cloruro de metanosulfonilo, se preparó O60; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,65 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,41 (s, 2H), 8,04 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 4,72 (m, 2H), 4,25 (d, J = 6,4, 2H),
10 4,14 (s, 2H), 4,09 (m, 2H), 3,68 (m, 2H), 3,21 (m, 2H), 2,94 (s, 3H), 2,60 (dd, J = 15,2, 7,6, 2H), 2,22 (m, 1H), 2,05 (m, 2H), 1,48 (m, 2H), 1,26 (dd, J = 7,6, 7,6, 3H); IENEM m/z para (M+H)+ C21H29N7O4S calc.: 476,2, encontrado: 476,3.
Ejemplo O61: 1-(5-((1-(5-Etilpirimidin-2-il)piperidin-4-il)metoxi)piridin-2-il)-4-(metilsulfonil)piperazin-2-ona.
imagen165
15 Siguiendo un procedimiento similar al usado para la preparación de O60 a partir de B4b, excepto por la sustitución de B4b por B2b, se preparó O61b; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,18 (s, 2H), 8,09 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 9,0, 2,9), 4,79 (m, 2H), 4,12 (m, 2H), 4,10 (s, 2H), 3,87 (d, J = 6,4, 2H), 3,64 (m, 2H), 2,92 (s, 3H), 2,91 (m, 2H), 2,46 (dd, J = 15,2, 7,6, 2H), 2,11 (m, 1H), 1,93 (m, 2H), 1,37 (m, 2H), 1,19 (dd, J = 7,6, 7,6, 3H); IENEM m/z para (M+H)+ C22H31N6O4S calc.: 475,2, encontrado: 475,2.
20 Ejemplo O62: 4-((5-(4-(Metilsulfonil)-2-thioxopiperazin-1-il)pirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo.
imagen166
Una solución de O2 (121 mg, 0,26 mmol) en tetrahidrofurano (3 ml) se trató con reactivo de Lawesson (115 mg, 0,29 25 mmol), se cerró herméticamente en un recipiente de reacción y se agitó a 90 ºC durante una noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se evaporó a sequedad y se purificó sobre gel de sílice usando un gradiente lineal de
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35
40
acetato de etilo del 0 al 100 % en hexano para proporcionar O62; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,39 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 4,58 (s, 2H), 4,21 (m, 2H), 4,21 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 4,03 (m, 2H), 3,78 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,77 (m, 2H), 1,99 (m, 1H), 1,81 (m, 2H), 1,55 (s, 3H), 1,29 (m, 2H), 0,87 (m, 2H), 0,62 (m, 2H); IENEM m/z para (M+Na)+ C20H29N5O5S2Na calc.: 506,2, encontrado: 506,1 (M+Na+).
Ejemplo O63: 4-((5-(2-(Hidroxiimino)-4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)pirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo.
imagen167
Una solución de O62 (30 mg, 0,062 mmol) en etanol (1 ml) se trató con hidroxilamina (7 µl de una solución al 50 %, 0,12 mmol) cerrados en un recipiente de reacción y se agitaron a 80 ºC durante una noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó a sequedad para proporcionar 63; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,46 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 1,4Hz, 1H), 4,47 (s, 2H), 4,21 (m, 2H), 4,14 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 3,87 (m, 2H), 3,62 (m, 2H), 3,52 (m, 1H), 2,92 (s, 3H), 2,74 (m, 2H), 1,95 (m, 1H), 1,79 (m, 2H), 1,55 (s, 3H), 1,26 (m, 2H), 0,86 (m, 2H), 0,62 (m, 2H); IENEM calc. para C20H31N6O6S [M+H]+ 483,2, encontrado 483,4.
Ejemplo P1: 4-((2,6-Difluoro-4-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)fenoxi)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo.
imagen168
Etapa A: Una mezcla de P1a (1,67 g, 8 mmol), 4-((metilsulfoniloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (2,35 g, 8 mmol), y Cs7CO3 (3,91 g, 12 mmol) en N,N-dimetilformamida (30 ml) se calentó a 90 ºC durante una noche. La mezcla de reacción se vertió en agua (200 ml), se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml), se lavó con agua (2 x 30 ml), se secaron (Na2SO4) y se concentraron para dar P1b; IENEM calc. para C17H22BrF2NNaO3 (M+Na)+ 428,1, encontrado 428,2. El producto se usó sin purificación.
Etapa B: Una mezcla de P1b (2,03 g, 5 mmol), ácido piridin-4-ilborónico (0,80 g, 6,5 mmol), Na2CO3 (2,65, 25 mmol), y Pd(PPh3)4 (289 mg, 0,25 mmol) en agua (13 ml) y DME (52 ml) se calentó a 80 ºC durante una noche en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se concentró, se añadió (200 ml), se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml), se lavó con agua (2 x 30 ml), se secó (Na2SO4) y se concentró. La cromatografía sobre gel de sílice (gradiente del 0 % al 5 % de MeOH en diclorometano) dio P1c; IENEM calc. para C22H27F2N2O3 (M+H)+ 405,2, encontrado 405,2.
Etapa C: Una solución de P1c (654 mg, 1,59 mmol) y TFA (118 µl, 1,59 mmol) en EtOH (100 ml) se hidrogenó usando un cartucho de Pd al 10 %/C en un sistema H-Cube (flujo 1 ml/min) a 70 atm y 90 ºC. A la solución resultante se le añadió una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico (1 ml) y el EtOH se evaporó. Al residuo se le añadieron agua (50 ml) y diclorometano (30 ml). La fase acuosa se extrajo adicionalmente con diclorometano (2 x 30 ml) y se descartó. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para producir P1d; IENEM calc. para C22H33F2N2O3 (M+H)+ 411,2, encontrado 411,2.
Etapa D: Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (117 µl, 1,5 mmol) a una solución fría (baño de hielo/agua) de P1d (411 mg, 1 mmol) y Et3N (418 µl, 3 mmol) en diclorometano seco (6 ml), La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se añadió a agua (40 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 40 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron para producir P1; RMN 1H (600 MHz, CDCl3) δ 6,74 (m, 2H), 4,14 (m, 2H), 3,94 (m, 4H), 2,82 (s, 3H), 2,75 (td, J = 12,1, 2,5 Hz, 4H), 2,53 (tt, J = 12,1, 3,6 Hz, 1H), 1,93 (m, 3H), 1,84 (m, 2H), 1,74 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,25 (cd, J = 12,4, 4,2 Hz, 2H). IENEM calc. para C18H27F2N2O3S (M-Boc+H)+ 389,2, encontrado 389,2.
Siguiendo un procedimiento similar al usado para la preparación de P1 a partir de P1a, excepto por la sustitución de P1a por el halofenol disponible en el mercado adecuado, se prepararon los siguientes ejemplos;
P2
imagen169 RMN 1H (600 MHz, CDCl3) δ 6,97 (m, 2H), 6,73 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,15 (m, 2H), 3,92 (dt, J = 11,7, 2,1 Hz, 2H), 3,79 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 2,81 (s, 3H), 2,75 (m, 4H), 2,52 (tt, J = 12,1, 3,6 Hz, 1H), 2,21 (s, 3H), 1,98 (m, 1H), 1,92 (m, 2H), 1,80 (m, 4H), 1,47 (s, 9H), 1,30 (cd, J = 12,4, 4,2 Hz, 2H). IENEM calc. para C19H31N2O3S (M-Boc+H)+ 367,2, encontrado 367,2.
P3
imagen170 RMN 1H (600 MHz, CDCl3) δ 7,02 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,43 (m, 2H), 4,15 (m, 2H), 3,91 (m, 2H), 3,79 (m, 5H), 2,94 (tt, J = 12,2, 3,4 Hz, 1H), 2,91 (s, 3H), 2,77 (m, 4H), 1,95 (m, 1H), 1,89 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 1,47 (s, 9H), 1,28 (cd, J = 12,4, 4,2 Hz, 2H). IENEM calc. para C19H31N2O4S (M-Boc+H)+ 383,2, encontrado 383,2.
P4
RMN 1H (600 MHz, CDCl3) δ 7,26 (s, 2H), 4,17 (m, 2H), 3,92 (m, 2H), 3,58 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,81 (s, 3H), 2,75 (m, 4H), 2,48 (tt, J = 12,2, 3,6 Hz, 1H), 2,24 (s, 6H), 1,98 (m, 1H), 1,90 (m, 4H), 1,79 (m, 2H), 1,47 (s, 9H), 1,33 (cd, J = 12,4, 4,1 Hz, 2H). IENEM calc. para C20H33N2O3S (M-Boc+H)+ 381,2, encontrado 381,2.
P5
RMN 1H (600 MHz, CDCl3) δ 6,94 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 4,15 (m, 2H), 3,94 (m, 2H), 3,77 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,75 (m, 5H), 2,29 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,97 (m, 1H), 1,81 (m, 6H), 1,47 (s, 9H), 1,29 (m, 2H). IENEM calc. para C20H33N2O3S (M-Boc+H)+ 381,2, encontrado 381,2.
P6
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,63 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,16 (m, 2H), 3,93 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,85 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,75 (m, 4H), 2,58 (tt, J = 12,1, 3,6 Hz, 1H), 1,74-2,07 (m, 7H), 1,46 (s, 9H), 1,29 (m, 2H). IENEM calc. para C20H31N2O5S (M-Boc+H)+ 411,2, encontrado 410,8.
P7
imagen171 RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,20 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 4,16 (m, 2H), 3,93 (m, 2H), 3,84 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,75 (m, 4H), 2,53 (tt, J = 12,1, 3,6 Hz, 1 H), 2,02 (m, 1H), 1,92 (m, 2H), 1,71 (m, 4H), 1,46 (s, 9H), 1,29 (m, 2H). IENEM calc. para C18H28ClN2O3S (M-Boc+H)+ 387,2, encontrado 386,8.
P8
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,08 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,71 (m, 2H), 4,14 (m, 2H), 3,94 (m, 2H), 3,77 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,76 (m, 5H), 2,31 (s, 3H), 1,93 (m, 1H), 1,81 (m, 6H), 1,46 (s, 9H), 1,25 (m, 2H). IENEM calc. para C19H31N2O3S (M-Boc+H)+ 367,2, encontrado 367,2.
P9
imagen172 RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 6,99 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,16 (m, 2H), 3,95 (m, 2H), 3,78 (d, J = 6,2 Hz, 2H). 2,72-2,84 (m, 8H), 2,24 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,83 (m, 7H), 1,47 (s, 9H), 1,30 (m, 2H). IENEM calc. para C20H33N2O3S (M-Boc+H)+ 381,2, encontrado 381,2.
P10
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 6,90 (m, 3H), 4,15 (m, 2H), 3,93 (m, 2H), 3,84 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,75 (m, 4H), 2,54 (tt, J = 12,1, 3,6 Hz, 1H), 1,99 (m, 1H), 1,93 (m, 1H), 1,84 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,26 (m, 2H). IENEM calc. para C18H28FN2O3S (M-Boc+H)+ 371,2, encontrado 371,2.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,39 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,16 (m, 2H), 3,94 (m, 2H), 3,85 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 2,82 (s, 3H),
P11 2,76 (m, 4H), 2,60 (tt, J = 12,1, 3,6 Hz, 1H), 2,00 (m, 1H), 1,94 (m, 2H), 1,82 (m, 4H), 1,46 (s, 9H), 1,27 (m, 2H). IENEM calc. para C19H28F3N2O3S (M-Boc+H)+ 421,2, encontrado 421,1.
imagen173
imagen174
5 Siguiendo un procedimiento similar al usado para la preparación de E1 a partir de B2, excepto por la sustitución de B2 por P1, se preparó P12; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,18 (s, 2H), 6,67 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 4,70 (m, 2H), 2,91 (dt, J = 2,0, 12,4 Hz, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,68 (dt, J = 2,4, 12,4 Hz, 2H), 2,43 (m, 3H), 2,01 (m, 3H), 1,70 (m, 2H), 1,31 (m, 2H), 1,13 (t, J = 7,6 Hz, 3H); IENEM calc. para C24H33F2N4O3S [M+H+] 495,2, encontrado 495,2.
10 Ejemplo P13: 4-((2,6-Difluoro-4-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)fenoxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo.
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Siguiendo un procedimiento similar al usado para la preparación de E3 a partir de B4, excepto por la sustitución de B4
15 por P1, se preparó P12; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 6,74 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,22 (m, 2H), 3,95 (m, 4H), 2,83 (s, 3H), 2,76 (dt, J = 2,4, 12,0 Hz, 4H), 2,55 (tt, J = 3,6, 12,4 Hz, 1H), 1,94 (m, 3H), 1,85 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,56 (s, 3H), 1,26 (m, 2H), 0,87 (m, 2H), 0,63 (m, 2H); IENEM calc. para C23H33F2N2O5S [M+H+] 487,2, encontrado 487,2.
Ejemplo P14: Acetato de 3-(4-(4-((1-(520 etilpirimidin-2-il)piperidin-4-il)metoxi)-3,5-difluorofenil)piperidin-1-ilsulfonil)propilo.
imagen176
Etapa A: Una solución de P1d (200 mg, 0,49 mmol) y cloruro de 3-cloropropanosulfonilo (65 µl, 0,54 mmol) en diclorometano (10 ml) se trató con trietilamina (75 µl, 0,54 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 25 1 hora. La mezcla se diluyó con agua (10 ml), se extrajo con diclorometano, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó usando un gradiente lineal de acetato de etilo del 0 al 100 % en hexano para proporcionar P41a: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 6,74 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 4,06 (m, 2H), 3,87 (m, 4H), 3,64 (t, J= 6,0 Hz, 2H), 3,04 (t, J= 6,0 Hz, 2H), 2,80 (dt, J = 2,4, 12,4 Hz, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,49 (tt, J = 3,6, 12,4 Hz, 1H), 2,25 (m, 2H),
5
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1,85 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 1,65, m, 2H), 1,39 (s, 9H), 1,18 (m, 2H); IENEM calc. para C21H30ClF2N2O5S [M+H -C4H8]+ 495,2, encontrado 495,2.
Etapa B: Una solución de P14a (138 mg, 0,25 mmol), NaOAc (62 mg, 0,75 mmol) y NaI (38 mg, 0,25 mmol) en N,N-dimetilformamida (1 ml) se calentó a 120 ºC durante 2 horas. La mezcla se enfrió, se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (10 ml). La fase orgánica se lavó con agua (10 ml) y salmuera (10 ml), se secó (MgSO4), se filtró y se concentró para proporcionar P14b que se usó sin purificación adicional; IENEM calc. para C23H33F2N2O7S [M+H -C4H8]+ 519,2, encontrado 519,2.
Etapa C: Siguiendo un procedimiento similar al usado para la preparación de E1 a partir de B2, excepto por la sustitución de B2 por P14b, se preparó P14; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,36 (s, 2H), 6,76 (m, 2H), 4,76 (m, 2H), 4,22 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,96 (m, 4H), 3,06 (m, 4H), 2,88 (dt, J = 2,4, 12,0 Hz, 2H), 2,56 (m, 3H), 2,17 (m, 3H), 2,11 (s, 3H), 2,04 (m, 2H), 1,97 (m, 2H), 1,71 (m, 2H), 1,42 (m, 2H), 1,24 (t, J = 7,6 Hz, 3H); IENEM calc. para C28H39F2N4O5S [M+H+] 581,3, encontrado 581,2.
Ejemplo P15: 4-((4-(1-(3-Acetoxipropilsulfonil)piperidin-4-il)-2,6-difluorofenoxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo.
imagen177
Siguiendo un procedimiento similar al usado para la preparación de P14 a partir de P1d, excepto por la sustitución de le etapa C por el procedimiento para la preparación P13 a partir de P1, se preparó P15; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 6,75 (m, 2H), 4,22 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,95 (m, 4H), 3,03 (m, 2H), 2,88 (dt, J = 2,4, 12,4 Hz, 2H), 2,76 (m, 2H), 2,57 (m, 1H), 2,17 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 1,92 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,72 (m, 2H), 1,56 (s, 3H), 1,25 (m, 2H), 0,87 (m, 2H), 0,63 (m, 2H); IENEM calc. para C27H39F2N2O7S [M+H+] 573,2, encontrado 573,2.
Ejemplo P16: 3-(4-(4-((1-(5-Etilpirimidin-2-il)piperidin-4-il)metoxi)-3,5-difluorofenil)piperidin-1-ilsulfonil)propan-1-ol.
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Una solución de P14 (30 mg, 0,05 mmol) en tetrahidrofurano (3 ml) se trató con hidrato de LiOH (50 mg, 1,2 mmol) y la mezcla se calentó a 90 ºC durante 12 horas. La mezcla se filtró, se concentró y se purificó por HPLC de fase inversa accionada por masas para proporcionar P16; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,36 (s, 2H), 6,67 (m, 2H), 4,68 (m, 2H), 3,88 (m, 5H), 3,74 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,00 (m, 4H), 2,78 (dt, J = 2,4, 12,0 Hz, 2H), 2,45 (m, 3H), 2,17 (m, 3H), 2,11 (s, 3H), 2,04 (m, 4H), 1,97 (m, 2H), 1,84 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,31 (m, 2H), 1,47 (t, J = 7,6 Hz, 3H); IENEM calc. para C26H37F2N4O4S [M+H+] 539,3, encontrado 539,2.
Ejemplo P17: 4-((2,6-Difluoro-4-(1-(3-hidroxipropilsulfonil)piperidin-4-il)fenoxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo.
imagen179
Siguiendo un procedimiento similar al usado para la preparación de P14 a partir de P16, excepto por la sustitución de P14 por P15, se preparó P17; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 6,66 (m, 2H), 3,85 (m, 4H), 3,74 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,02 (m, 2H), 2,79 (dt, J = 2,4, 12,0 Hz, 2H), 2,71 (m, 2H), 2,48 (m, 2H), 2,03 (m, 2H), 1,80 (m, 5H), 1,69 (m, 2H), 1,48 (s, 3H), 1,19 (m, 2H), 0,87 (m, 2H), 0,63 (m, 2H); IENEM calc. para C25H37F2N2O6S [M+H+] 531,2, encontrado 531,2.
Ejemplo Q1: 4-((5-( 1,2,3,6-Tetrahidro-1-metanosulfonilpiridin-4-il)pirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato
imagen180
Etapa A: Una solución de A1c (0,86 g, 3,1 mmol) y 2-bromo-5-hidroxipirazina (0,52 g, 3,0 mmol) en acetonitrilo (7 ml) se trató con carbonato de cesio en polvo (1,62 g, 5 mmol) y la mezcla se agitó a 60 ºC durante 24 horas. La filtración, la concentración, y la purificación usando un gradiente lineal de acetato de etilo del 0 al 100 % en hexano para proporcionar Q1a; IENEM calc. para C14H21BrN3O3 (M+H+) 358,1, encontrado 358,0.
10 Etapa B: A una solución de Q1a (83,5 mg, 0,2 mmol) en 1,2-dimetoxietano (1,5 ml) se le añadieron 5,6dihidro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (66,7 mg, 0,2 mmol), carbonato potásico en polvo (0,10 g, 0,7 mmol), y agua (0,5 g). La mezcla se desgasificó usando argón, después se añadió tetraquis-(trifenilfosfino)paladio (0) (0,08 g, 0,07 mmol) y la mezcla se calentó a 180 ºC durante 5 min en un
15 reactor para microondas. La refrigeración, la extracción con acetato de etilo, el lavado con agua y salmuera, el secado sobre Na2SO4 y la concentración, seguido de purificación usando un gradiente lineal de acetato de etilo del 5 al 70 % en hexano proporcionó Q1b; IENEM calc. para C24H37N4O5 (M+H+) 461,3, encontrado 461,1.
Etapa C: A una solución de Q1b (0,2 mmol) en dioxano (2 ml) se le añadió cloruro de hidrógeno en dioxano (4 N, 1 ml),
20 lentamente, con agitación. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Tras eliminar el disolvente, el residuo se disolvió en diclorometano (3 ml) y se trató con trietilamina (0,2 ml, 1,4 mmol). Después, se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (0,04 ml, 0,5 mmol), con agitación, durante 5 minutos. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se retiró y el residuo se purificó usando una HPLC de fase inversa accionada por masas para proporcionar Q1; IENEM calc. para C20H31N4O5S (M+H+) 439,2,
25 encontrado 439,1.
Ejemplo Q2: 4-((6-(1,2,3,6-Tetrahidro-1-metanosulfonilpiridin-4-il)piridin-3-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo.
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Etapa A: Una solución de A1a (0,51 g, 4,4 mmol) en diclorometano (7 ml) se trató con trietilamina (0,9 ml, 6,4 mmol) en una porción, seguido de E3b (0,96 g, 4 mmol). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas, se diluyó con más cantidad de diclorometano (25 ml), se lavó con agua, hidrogenocarbonato sólido acuoso saturado (3 x 25 ml), y cloruro de amonio acuoso saturado, se secó sobre MgSO4 y se concentró para producir Q2a; RMN 1Н (CDCl3), 400,13 MHz): δ 4,13 (s a, 1H), 4,03 (s a, 1H), 3,50 (m, 2H), 2,71 (t, J = 12 Hz, 2H), 1,67 (m, 3H), 1,38 (s a, 1H), 1,54 (s, 3H), 1,14 (s a, 2H), 0,86 (m, 2H), 0,62 (m, 2H); IENEM calc. para C11H20NO3 (M+H+) 214,1, encontrado 214,1.
Etapa B: A una solución de Q2a (0,71 g, 3,4 mmol) en diclorometano (20 ml) se le añadió trietilamina (0,9 ml, 6,4 mmol) en una porción. La mezcla resultante se enfrió en un baño de agua enfriada con hielo y se añadió lentamente cloruro de metanosulfonilo (0,35 ml, 4,5 mmol), con agitación. El baño se retiró y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con más cantidad de diclorometano (20 ml), se lavó con agua y cloruro de amonio acuoso saturado, se secó sobre MgSO4 y se concentró para producir Q2b; RMN 1Н (CDCl3), 400,13 MHz): δ 4,22 (s a, 2H), 4,07 (s, 2H), 3,23 (m, 1H), 3,17 (s, 3H), 2,72 (m, 2H), 1,92 (m, 1H), 1,74 (m, 2H), 1,54 (s, 3H), 1,22 (s a, 2H), 0,86 (m, 2H), 0,63 (m, 2H); IENEM calc. para C12H22NO5S (M+H+) 292,1, encontrado 292,0.
Etapa C: A una solución de B2a (0,1 g, 0,6 mmol) en 1,2-dimetoxietano (1,5 ml) se le añadió 5,6-dihidro4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (0,13 g, 0,4 mmol), carbonato potásico en polvo (0,15 g, 1,1 mmol), y agua (0,5 g). La mezcla se desgasificó usando argón, después se añadió tetraquis-(trifenilfosfino)paladio (0) (0,08 g, 0,07 mmol) y la mezcla se calentó a 180 ºC durante 5 min en un reactor para microondas. La refrigeración, la extracción con acetato de etilo, el lavado con agua y salmuera, el secado sobre Na2SO4 y la concentración, seguido de purificación usando un gradiente lineal de acetato de etilo del 5 al 100% en hexano proporcionó Q1c; IENEM calc. para C15H21N2O3 (M+H+) 277,2, encontrado 277,0.
Etapa D: Una solución de Q2b (0,05 g, 0,17 mmol) y Q2c (0,04 g, 0,15 mmol) en acetonitrilo (2 ml) se trató con carbonato de cesio en polvo (0,1 g, 0,3 mmol) y la mezcla se agitó a 60 ºC durante 24 horas. La filtración, la concentración, y la purificación usando un gradiente lineal de acetato de etilo del 0 al 100 % en hexano para proporcionar Q2d; IENEM calc. para C26H38N3O5 (M+H+) 472,3, encontrado 472,0.
Etapa E: A una solución de Q2d (0,15 mmol) en dioxano (2 ml) se le añadió cloruro de hidrógeno en dioxano (4 N, 0,5 ml), lentamente, con agitación. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. EL disolvente se retiró y el residuo se disolvió en diclorometano (3 ml) y se trató gota a gota con trietilamina (0,1 ml, 0,7 mmol), seguido de cloruro de metanosulfonilo (0,025 mg, 0,3 mmol), con agitación, durante 5 minutos. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se retiró y el residuo resultante se purificó por HPLC accionada por masas para proporcionar Q2; IENEM calc. para C22H32N3O5S (M+H+) 450,2, encontrado 450,1.
Ejemplo Q3: 4-(2-(6-(1,2,3,6-Tetrahidro-1-metanosulfonilpiridin-4-il)piridin-3-iloxi)etil)piperidin-1-carboxilato de isopropilo.
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Siguiendo un procedimiento similar al usado para la preparación de Q1 a partir de Q3, excepto por la sustitución de A1c por 4-(2-(metilsulfoniloxi)etil)piperidin-1-carboxilato de isopropilo, se preparó Q3; IENEM calc. para C22H34N3O5S (M+H+) 452,2, encontrado 452,1.
Ejemplo Q4: 2-(4-((5-(1,2,3,6-Tetrahidro-1-metanosulfonilpiridin-4-il)pirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-il)5-etilpirimidina.
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15 Siguiendo un procedimiento similar al usado para la preparación de Q2 a partir de A1a, excepto por la sustitución de B2a por B4a en la Etapa A y Q2b por Q4b (véase esquema más adelante) en la Etapa D, se preparó Q4; IENEM calc. para C22H31N6O3S (M+H+) 459,2, encontrado 459,1.
imagen184
20 Etapa A: Una solución de A1a (1,03 g, 9 mmol) y 2-cloro-5-etilpirimidina (1,1 ml, 9 mmol) en dimetilacetamida (5,0 ml) se trató con carbonato de cesio en polvo (4 g, 12,3 mmol) y la suspensión se agitó a 75 ºC durante 48 horas. Después, la reacción se diluyó con agua (150 ml) y se extrajo con acetato de etilo/éter dietílico (1:1) (2 x 100 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua, cloruro de amonio acuoso saturado, y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para producir Q4a; RMN 1Н (CDCl3), 400,13 MHz): δ 8,16 (s, 2H), 4,74 (m, 2H), 3,53 (t, J = 5,9 Hz, 2H),
25 2,87 (td, J = 13,2, 2,4 Hz, 2H), 2,45 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,77 (m, 1H), 1,44 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 1,33 (m, 2H), 1,18 (t, J = 7,6 Hz, 3H); IENEM calc. para C12H20N3O (M+H+) 222,2, encontrado 222,1.
Etapa B: A una solución de Q4a (0,92 g, 4,2 mmol) en diclorometano (20 ml) se le añadió trietilamina (1,0 ml, 7,1 mmol) en una porción. La mezcla resultante se enfrió en un baño de agua enfriada con hielo y se añadió lentamente 30 cloruro de metanosulfonilo (0,45 ml, 5,8 mmol), con agitación. El baño se retiró y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con más cantidad de diclorometano (20 ml), se lavó con agua y cloruro de amonio acuoso saturado, se secó sobre MgSO4 y se concentró para producir Q4b; RMN 1Н (CDCl3), 400,13 MHz): RMN 1Н (CDCl3), 400,13 MHz): δ 8,17 (s, 2H), 4,78 (m, 2H), 4,09 (d, J= 6,6 Hz, 2H), 3,02 (s, 3H), 2,88 (td, J = 13,2, 2,6 Hz, 2H), 2,46 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,84 (m, 1H), 1,29 (ddd, J = 4,4, 12,4, 12,7 Hz,
35 2H), 1,19 (t, J = 7,6 Hz, 3H); IENEM calc. para C13H22N3O3S (M+H+) 300,1, encontrado 300,0.
Ejemplo Q5: 2-(4-((6-(1,2,3,6-Tetrahidro-1-metanosulfonilpiridin-4-il)piridin-3-iloxi)metil)piperidin-1-il)5-etilpirimidina.
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Siguiendo un procedimiento similar al usado para la preparación de Q2 a partir de Q2b, excepto por la sustitución de
Q2b por Q4b, se preparó Q5; IENEM calc. para C23H32N5O3S (M+H+) 458,2, encontrado 458,1. Ejemplo Q6: 2-((1-(5-Etilpirimidin-2-il)piperidin-4-il)metoxi)-5-(1-metanosulfonilpiperidin-4-il)pirazina.
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El Ejemplo Q6 pudo prepararse a partir del Q5 anterior, por hidrogenación con paladio sobre carbono. Sin embargo, una síntesis alternativa es como se indica a continuación:
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10 Etapa A: Una solución de diisopropilamina (2 ml, 14,2 mmol) en tetrahidrofurano seco (10 ml) a -78 ºC en una atmósfera de nitrógeno se trató con n-butil litio (solución 2,46 M en hexanos; 5 ml, 12,25 mmol) y la mezcla se agitó durante 15 min a -78 ºC. Una solución de Q6a (2,55 g, 10,9 mmol) en tetrahidrofurano seco (25 ml) se añadió lentamente y se continuó agitando a -78 ºC durante 2 horas. Se añadió gota a gota N-feniltriflimida (4,42 g, 12,4 mmol) en tetrahidrofurano seco (25 ml) a -78 ºC. La mezcla se agitó a -78 ºC durante 2,5 horas a temperatura ambiente
15 durante 30 minutos. La dilución con acetato de etilo (200 ml) y cloruro de amonio acuoso saturado (50 ml), el lavado con agua y salmuera, el secado sobre Na2SO4 y la concentración, seguido de purificación sobre gel de sílice usando un gradiente lineal de acetato de etilo del 0 al 40 % en hexano proporcionaron Q6b; RMN 1Н (CDCl3), 400,13 MHz): δ 7,3 -7,4 (m, 5H), 5,78 (m, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,13 (s a, 2H), 3,72 (s a, 2H), 2,47 (s a, 2H); RMN 19F (CDCl3, 376 MHz): δ -75,32; IENEM calc. para C14H15F3NO5S (M+H+) 366,1, encontrado 366,1.
20 Etapa B: A una solución de Q6a (1,22 g, 3,3 mmol) en 1,4-dioxano (25 ml) se le añadió 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (1,02 g, 4 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (0,08 g, 0,14 mmol), complejo [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) diclorometano (0,11 g, 0,13 mmol) polvo de acetato potásico (1,26 g, 12,8 mmol). La mezcla se desgasificó usando argón y se agitó a 80 ºC durante 18 horas. La
25 refrigeración, la dilución con agua (50 ml), la extracción con acetato de etilo, el lavado con agua y salmuera, el secado sobre Na2SO4 y la concentración, seguido de purificación usando un gradiente lineal de acetato de etilo del 0 al 50 % en hexano proporcionaron Q6b; RMN 1Н (CDCl3), 400,13 MHz): δ 7,3 -7,4 (m, 5H), 6,5 (m, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,05 (m, 2H), 3,54 (m, 2H), 2,27 (s a, 2H), 1,28 (s, 12H); IENEM calc. para C19H27BNO4 (M+H+) 344,2, encontrado 344,1.
30 Etapa C: Una solución de B4a (0,84 g, 4,8 mmol) y el intermedio Q4b (1,28 g, 4,3 mmol) en dimetilacetamida seca (25 ml) se trató con carbonato de cesio en polvo (2,31 g, 7,1 mmol) y la mezcla se agitó a 65 ºC durante 24 horas. La filtración, la concentración, y la purificación usando un gradiente lineal de acetato de etilo del 10 al 50 % en hexano para proporcionar Q4d; RMN 1Н (CDCl3), 400,13 MHz): δ 8,17 (s, 2H), 8,16 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 4,77 (m, 2H), 4,17 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,88 (td, J = 13,1, 2,6 Hz, 2H), 2,46 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 2,10 (m, 2H), 1,89 (m, 1H),
35 1,34 (ddd, J = 4,3, 12,4, 12,6 Hz, 2H), 1,19 (t, J = 7,6 Hz, 3H); IENEM calc. para C16H21BrN5O (M+H+) 378,1, encontrado 378,1.
Etapa D: A una solución de Q6d (0,8 g, 2,1 mmol) en 1,2-dimetoxietano (5 ml) se le añadió el intermedio Q6c (0,91 g, 2,7 mmol), carbonato potásico en polvo (0,72 g, 5,2 mmol), y agua (0,5 g). La mezcla se desgasificó usando argón, después se añadió tetraquis-(trifenilfosfino)paladio (0) (0,23 g, 0,2 mmol) y la mezcla se calentó a 180 ºC durante 20 min en un reactor de microondas. La refrigeración, la dilución con acetato de etilo, el secado sobre Na2SO4 y la
5 concentración, seguido de purificación usando un gradiente lineal de acetato de etilo del 10 al 50 % en hexano proporcionaron Q6e; IENEM calc. para C29H35N6O3 (M+H+) 515,3, encontrado 515,1.
Etapa E: Una solución de Q6e (0,6 g, 1,2 mmol) en acetato de etilo (100 ml) y etanol (40 ml) se trató con paladio sobre carbono (5 %; 0,85 g, 0,4 mmol) y la mezcla se saturó con gas de hidrógeno y después se agitó a temperatura
10 ambiente en 1 atmósfera de hidrógeno durante 3 horas. Después de la filtración de la reacción a través de un lecho de Celite® y la concentración, el residuo se disolvió en diclorometano (10 ml) y trietilamina (0,6 ml, 4,3 mmol). Después, se añadió lentamente cloruro de metanosulfonilo (0,15 ml, 1,9 mmol), con agitación. Después de 2 horas, la mezcla se concentró y se purificó usando un gradiente lineal de acetato de etilo del 10 al 65 % en hexano para proporcionar Q6. IENEM calc. para C22H33N6O3S (M+H+) 461,2, encontrado 461,1.
15
Ejemplo Q7: 2-(4-((6-(1-Metanosulfonilpiperidin-4-il)piridin-3-iloxi)metil)piperidin-1-il)-5-etilpirimidina.
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Siguiendo un procedimiento similar al usado para la preparación de Q6 a partir de B4a, excepto por la sustitución de 20 B4a por B2a en la Etapa C, se preparó Q7; IENEM calc. para C23H34N5O3S (M+H+) 460,2, encontrado 460,1.
imagen189
Etapa A: Una solución de Q8a (0,64 g, 2,9 mmol) y Q4a (0,49 g, 3,3 mmol) en dimetilacetamida seca (6 ml) se trató con carbonato potásico en polvo (0,7 g, 5,0 mmol) y la mezcla se agitó a 150 ºC durante 2 días. La refrigeración, la dilución con agua (100 ml), la extracción con acetato de etilo (2 x 100 ml), el secado sobre Na2SO4, la filtración, la
30 concentración, y la purificación usando un gradiente lineal de acetato de etilo del 10 al 100 % en hexano proporcionaron Q8b; RMN 1Н (CDCl3), 400,13 MHz): δ 8,17 (s, 2H), 7,67 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,77 (m, 2H), 4,37 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,90 (td, J = 13,1, 2,6 Hz, 2H), 2,46 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 2,15 (m, 2H), 1,89 (m, 1H), 1,36 (ddd, J = 4,3, 12,4, 12,6 Hz, 2H), 1,19 (t, J = 7,6 Hz, 3H); IENEM calc. para C16H21ClN5O (M+H+) 334,1, encontrado 334,1.
35 Etapa B: A una solución de Q8b (0,11 g, 0,3 mmol) en 1,3-dimetoxietano (2 ml) se le añadió el intermedio Q6b (0,15 g, 0,4 mmol), carbonato potásico en polvo (0,18 g, 1,3 mmol), y agua (0,5 g). La mezcla se desgasificó usando argón, después se añadió tetraquis-(trifenilfosfino)paladio (0) (0,05 g, 0,04 mmol) y la mezcla se calentó a 180 ºC durante 20 min en un reactor de microondas. La refrigeración, la dilución con acetato de etilo, el secado sobre Na2SO4 y la
40 concentración, seguido de purificación usando un gradiente lineal de acetato de etilo del 10 al 75 % en hexano proporcionó Q8c; IENEM calc. para C29H35N6O3 (M+H+) 515,3, encontrado 515,1.
Etapa C: Una solución de Q8c (0,15 g, 0,3 mmol) en acetato de etilo (20 ml) y etanol (20 ml) se trató con paladio sobre negro de carbono (5 %; 0,4 g, 0,2 mmol), se saturó con hidrógeno y después se agitó a temperatura ambiente en 1 atmósfera de hidrógeno durante 6 horas. Después de cambiar la atmósfera por N2, la reacción se filtró a través de Celite® y se concentró. El aceite resultante se disolvió en diclorometano (10 ml) y trietilamina (0,3 ml, 2,1 mmol).
5 Después, se añadió lentamente cloruro de metanosulfonilo (0,05 ml, 0,6 mmol), con agitación. Después de 2 horas, la mezcla se concentró y se purificó usando HPLC de fase inversa accionada por masas para proporcionar Q8; IENEM calc. para C22H33N6O3S (M+H+) 461,2, encontrado 461,1.
Ejemplo Q9: 2-(4-((5-(1-Metanosulfonilpiperidin-4-il)piridin-2-iloxi)metil)piperidin-1-il)-5-etilpirimidina.
10
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Siguiendo un procedimiento similar al usado para la preparación de Q8 a partir de Q8a, excepto por la sustitución de 8a por C1a, se preparó Q9; IENEM calc. para C23H34N5O3S (M+H+) 460,2, encontrado 460,2.
15 Ejemplo R1: 4-(4-(1-(Metilsulfonil)piperidin-4-il)fenil) piperazin-1,4-dicarboxilato de 1-terc-butilo.
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Etapa A: Una solución de R1a (2,2 g, 8,2 mmol) en diclorometano (10 ml) se enfrió en un baño de agua enfriada con hielo y se trató con BBr3 puro (9,21 g, 37 mmol). La reacción se agitó a una temperatura de baño de hielo durante 10
20 minutos y a temperatura ambiente durante 1 hora. Después, la reacción se vertió sobre hielo picado y se dejó que se detuviera durante horas. El sólido resultante se secó para proporcionar R1b; IENEM calc. para C12H17NO3S (M+H+) 256,1, encontrado 256,1.
Etapa B: Una solución de R1b (100 mg, 0,39 mmol) y cloroformiato de nitrofenilo (87 mg, 0,43 mmol) en acetonitrilo (5
25 ml) se trató con K2CO3 (108 mg, 0,78 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, después se filtró, se concentró, y se purificó usando un gradiente lineal de acetato de etilo del 0 al 100 % en hexano para proporcionar R1c; IENEM calc. para C19H21N2O7S [M+H]+ 421,1, encontrado 421,1.
Etapa C: Una solución de R1c (41 mg, 0,10 mmol), 1-Boc-piperazina (20 mg, 0,11 mmol) y trietilamina (68 µl, 0,50
30 mmol) en 1,2-dicloroetano (5 ml) se calentó a 50 ºC durante 12 horas. La mezcla se concentró al vacío y se purificó usando HPLC de fase inversa accionada por masas para proporcionar R1; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,12 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,87 (m, 3H), 3,56 (m, 2H), 3,45 (m, 6H), 2,75 (s, 3H), 2,70 (m, 3H), 2,55 (m, 2H), 1,90 (m, 3H), 1,77 (m, 3H), 1,42 (s, 9H); IENEM calc. para C22H33N3NaO6S [M+Na]+ 490,2, encontrado 490,1.
35 Ejemplo S1: N-((1-(5-Etilpirimidin-2-il)piperidin-4-il)metil)-4-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)anilina.
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Etapa A: Una solución de Q4a (444 mg, 2 mmol) en diclorometano anhidro (5 ml) se añadió a una solución de peryodinano de Dess-Martin (1,018 g, 2,4 mmol) en diclorometano anhidro (10 ml) y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Se añadió más cantidad de diclorometano (30 ml) y la reacción se filtró a través de Celite® y se concentró. La purificación sobre gel de sílice usando un gradiente lineal de acetato de etilo del 0 al 50 % en hexano proporcionó S1a; IENEM calc. para C12H18N3O (M+H+) 220,1, encontrado 220,1.
Etapa B: Una mezcla de S1a (318 mg, 1,5 mmol), 4-(4-aminofenil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (482 mg, 1,74 mmol), y NaBH(OAc)3 (636 mg, 3 mmol) en diclorometano (7 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La reacción se detuvo con agua (20 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 20 ml), se lavó con agua (20 ml), se secó (Na2SO4), y se concentró. La purificación sobre gel de sílice usando un gradiente lineal de acetato de etilo del 0 al 50 % en hexano proporcionó S1b; IENEM calc. para C28H42N5O2 (M+H+) 480,3, encontrado 480,4.
Etapa C: Una solución de S1b (600 mg, 1,25 mmol) en MeOH (10 ml) se trató con una solución 4 M de HCl en dioxano (25 ml, 100 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se concentró, se añadió dioxano (20 ml) y se concentró de nuevo para formar la sal clorhidrato de S1c; IENEM calc. para C23H34N5 (M+H+) 380,3, encontrado 380,3.
Etapa D: Una mezcla fría (0 ºC) de S1c (810 mg, 1,25 mmol) y trietilamina (0,892 ml, 6,4 mmol) en diclorometano (30 ml) se trató gota a gota con cloruro de metanosulfonilo (0,152 ml, 1,96 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadieron más cantidades de trietilamina (0,5 ml, 3,6 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0,076 ml, 0,98 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos más. La reacción se detuvo con agua (20 ml), se extrajo con diclorometano (3 x 20 ml), se lavó con agua (20 ml), se secó con Na2SO4, y se concentró. La purificación usando HPLC de fase inversa accionada por masas proporcionó S1; RMN 1Н (CDCl3), 400 MHz): δ 8,24 (s, 2H), 7,05 (m, 2H), 6,70 (m, 2H), 4,61 (m, 2H), 3,64 (m, 2H), 2,96 (m, 2H), 2,88 (s, 3H), 2,80 (m, 4H), 2,42 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 1,84 (m, 5H), 1,60 (m, 2H), 1,12 (m, 5H); IENEM calc. para C24H36N5O2S (M+H+) 458,3, encontrado 458,3.
Ejemplo S2: N-((1-(5-Etilpirimidin-2-il)piperidin-4-il)metil)-N-metil-4-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)anilina.
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Una solución de S1 (46 mg, 0,1 mmol) en tetrahidrofurano (1 ml) se añadió gota a gota a una solución acuosa al 10 % de H2SO4 enfriada con hielo (0,2 ml) y formaldehído acuoso al 37 % (0,1 ml, 1,2 mmol) en tetrahidrofurano (0,5 ml). Se añadió NaBH(OAc)4 (30 mg, 0,79 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente. Después de agitar durante 30 minutos, la reacción se detuvo con NaOH 0,2 M (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 ml), se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El compuesto se purificó usando HPLC de fase inversa accionada por masas para proporcionar S2; RMN 1Н (CDCl3), 400 MHz): δ 8,23 (s, 2H), 7,08 (m, 2H), 6,68 (m, 2H), 4,60 (m, 2H), 3,64 (m, 2H), 3,19 (m, 2H), 2,92, (s a, 3H), 2,88 (s, 3H), 2,78 (m, 4H), 2,42 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 1,93 (m, 1H), 1,81 (m, 2H), 1,62 (m, 4H), 1,12 (m, 5H); IENEM calc. para C25H38N5O2S (M+H+) 472,3, encontrado 472,3.
Ejemplos T1f y T1: 4-(4-((1-(5-fluoropirimidin-2-il)piperidin-4-il)metoxi)fenil)-1-(metilsulfonil)piperidin4-carbonitrilo y ácido 4-(4-((1-(5-fluoropirimidin-2-il)piperidin-4-il)metoxi)fenil)-1-(metilsulfonil)piperidin4-carboxílico
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Etapa A: A una suspensión enfriada con hielo de NaH (60 % en aceite, 120 mg, 3 mmol) en N,N-dimetilformamida anhidra (2 ml) se le añadió T1a (142 µl, 1,05 mmol) y se agitó durante 30 minutos en una atmósfera de nitrógeno. A la solución de color pardo resultante se le añadió bis(2-cloroetil)carbamato de terc-butilo (242 mg, 1 mmol) en N,N-dimetilformamida (0,2 ml) y el baño de refrigeración se retiró después de 15 min. La mezcla de reacción se calentó durante una noche a 75 ºC, se enfrió a temperatura ambiente y se inactivó con agua (1 ml). Se añadió más cantidad de agua (50 ml) y la reacción se extrajo con diclormetano (3 x 30 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. La purificación sobre gel de sílice usando un gradiente lineal de acetato de etilo del 0 al 50 % en hexano proporcionó T1b; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,38 (m, 2H), 6,93 (m, 2H), 4,26 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,19 (m, 2H), 2,08 (d, J = 12,9 Hz, 2H), 1,90 (td, J = 13,0/4,0 Hz, 2H), 1,48 (s, 9H); IENEM calc. para C18H24N2NaO3 (M+Na+) 339,3, encontrado 388,8.
Etapa B: A una solución de T1b (218 mg, 0,69 mmol) en dioxano (1 ml) se le añadió una solución 4 M de HCl en dioxano (2 ml, 8 mmol) y la reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. El disolvente se retiró y el residuo se coevaporó con dioxano (10 ml) para proporcionar T1c; IENEM calc. para C13H17N2O (M+H+) 217,1, encontrado 216,9.
Etapa C: Una solución fría (baño de hielo/agua) de T1c (0,69 mmol) y trietilamina (385 µl, 2,76 mmol) en diclorometano seco (10 ml) se trató gota a gota con cloruro de metanosulfonilo (64 µl, 0,83 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se añadió a agua (40 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 40 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para producir T1d; IENEM calc. para C14H19N2O3S (M+H+) 295,1, encontrado 295,0.
Etapa D: Una solución de T1d (208 mg, 0,7 mmol) en diclorometano anhidro (3,5 ml) se enfrió a -78 ºC en una atmósfera de nitrógeno y se añadió gota a gota una solución 1 M de BBr3 (3,5 ml, 3,5 mmol) en diclorometano. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche, después se enfrió a 0 ºC y se detuvo con MeOH (2 ml). La mezcla de reacción se concentró repetidamente con MeOH (3 x 20 ml) para proporcionar T1e; IENEM calc. para C13H17N2O3S (M+H+) 281,1, encontrado 281,0.
Etapa E: Una mezcla de T1a (196 mg, 0,7 mmol), metanosulfonato de (1-(5-fluoropirimidin-2-il)piperidin-4-il)metilo (202 mg, 0,7 mmol; preparado siguiendo el procedimiento para Q4a excepto por el uso de 2-cloro-5-fluoropirimidina como electrófilo), y Cs2CO3 (456 mg, 1,4 mmol) en acetonitrilo (10 ml) se calentó a 70 ºC durante 48 horas. La mezcla de reacción se concentró y se repartió entre agua (20 ml) y acetato de etilo, la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (2 x 10), se secaron sobre Na2SO4 y se
5 concentraron. La purificación sobre gel de sílice usando un gradiente lineal de acetato de etilo del 0 al 60 % en hexano proporcionó T1f; RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 8,43 (d, J = 0,8 Hz, 2H), 7,46 (m, 2H), 7,00 (m, 2H), 4,61 (m, 2H), 3,87 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,74 (m, 2H), 3,00 (m, 5H), 2,92 (m, 2H), 2,24 (m, 2H), 2,05 (m, 3H), 1,83 (m, 2H), 1,23 (m, 2H); IENEM calc. para C23H29FN5O3S (M+H+) 474,2, encontrado 474,2.
10 Etapa F: Una solución de T1f (30 mg, 0,063 mmol) y KOH (105 mg, 2,6 mmol) en 2-metoxietanol (1 ml) y agua (0,5 ml) se calentó a 110 ºC durante 72 horas. La mezcla de reacción se acidificó con HCl 1 N a pH 2-3 y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, y se concentraron. El residuo se purificó usando HPLC de fase inversa accionada por masas para proporcionar T1; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,42 (d, J = 0,8 Hz, 2H), 7,30 (m, 2H), 6,92 (m, 2H), 4,60 (m, 2H), 3,83 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,88 (m, 7H), 2,48 (m, 2H),
15 2,04 (m, 1H), 1,83 (m, 4H), 1,22 (m, 2H). IENEM calc. para C23H30FN4O5S (M+H+) 493,2, encontrado 493,1
Ejemplo U1: 4-((2,6-Difluoro-4-(3-(metilsulfonamido)azetidin-1-il)fenoxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo.
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Etapa A: Siguiendo un procedimiento similar al usado para preparar E3 a partir de E3a, excepto por la sustitución de E3a por P1b, se preparó U1a; IENEM calc. para C17H21BrF2NO3 [M+H]+: 404,1, encontrado: 404,0.
Etapa B: Siguiendo un procedimiento similar al usado para preparar B2 a partir de B2b, excepto por la sustitución de 25 piperazin-1-carboxilato de bencilo por azetidin-3-ilcarbamato de bencilo, se preparó U1b; Nótese que el grupo Cbz se retiró en las condiciones de reacción; IENEM calc. para C20H28F2N3O3 [M+H+] 396,2, encontrado 369,3.
Etapa C: Siguiendo un procedimiento similar al usado para preparar G1 a partir de G1a, excepto por la sustitución de G1a por U1b, se preparó U1; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 5,95 (d, J = 9,7 Hz, 2H), 4,85 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,40 (m,
30 1H), 4,20 (t, J= 7,5 Hz, 2H), 4,29-3,94 (m, 2H), 3,80 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,65 (dd, J = 5,3, 8,0 Hz, 2H), 3,00 (s, 3H), 2,74 (t, J = 12,4 Hz, 2H), 1,9 (m, 1H), 1,82 (d, J = 13,1 Hz, 2H), 1,54 (s, 3H), 1,22 (m, 2H), 0,86 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 0,62 (t, J = 6,4 Hz, 2H). IENEM calc. para C21H30F2N3O5 [M+H+] 474,2, encontrado 474,1.
Ejemplo U2: 4-((2,6-Difluoro-4-(3-(2-metilpropilsulfonamido)azetidin-1-il)fenoxi)metil)piperidin-1-carboxilato 35 de 1-metilciclopropilo.
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Siguiendo un procedimiento similar al usado para preparar U1 a partir de U1a, excepto por la sustitución de cloruro de metanosulfonilo por cloruro de isobutanosulfonilo, se preparó U2; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 5,96 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 4,87 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,40 (m, 1H), 4,20 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 4,29-3,94 (m, 2H), 3,82 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 3,65 (dd, J = 7,9, 5,4 Hz, 2H), 2,93 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,75 (m, 2H), 2,28 (septuplete, J = 6,7 Hz, 1H), 1,92 (m, 1H), 1,83 (d, J = 12,6 Hz, 2H), 1,56 (s, 3H), 1,24 (m, 2H), 1,13 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 0,87 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 0,63 (t, J = 6,3 Hz, 2H). IENEM calc. para C24H36F2N3O5 [M+H+] 516,2, encontrado 516,2.
Ejemplo U3: 4-((2,6-Difluoro-4-(3-(N-metilmetilsulfonamido)azetidin-1-il)fenoxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo.
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A una solución de U1 (25 mg, 0,05 mmol) y yodometano (4 ul, 0,06 mmol) en N,N-dimetilformamida (1 ml) a 0 ºC se le añadió hidruro sódico (5 mg, 0,2 mmol) en una porción. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora más. La mezcla se repartió entre agua y diclorometano, y los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron, se evaporaron y se purificaron sobre sílice usando acetato de etilo al 0-50 % en diclorometano para proporcionar U3; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 5,97 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 4,71 (m, 1H), 4,06 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 4,29-3,95 (m, 2H), 3,88 (dd, J = 8,0, 5,6 Hz, 2H), 3,81 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,83 (s, 3H), 2,74 (m, 2H), 1,91 (m, 1H), 1,83 (d, J = 13,4 Hz, 2H), 1,54 (s, 3H), 1,24 (m, 2H), 0,86 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 0,62 (t, J = 6,3 Hz, 2H). IENEM calc. para C22H32F2N3O5 [M+H+] 488,2, encontrado 488,2.
Ejemplo U4: 4-((4-(3-(N,2-Dimetilpropilsulfonamido)azetidin-1-il)-2,6-difluorofenoxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo.
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Siguiendo un procedimiento similar al usado para preparar U3 a partir de U1, excepto por la sustitución de U1 por U2, se preparó U2; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 5,96 (d, J = 9,7 Hz, 2H), 4,77 (m, 1H), 4,04 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 4,25-3,96 (m, 2H), 3,87 (dd, J = 5,6, 7,8 Hz, 2H), 3,81 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,77 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 2,74 (m, 2H), 2,24 (septuplete, J = 6,6 Hz, 1H), 1,91 (m, 1H), 1,83 (d, J = 13,3 Hz, 2H), 1,54 (s, 3H), 1,24 (m, 2H), 1,11 (d, J = 6,5 Hz, 6H), 0,86 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 0,61 (t, J = 6,3 Hz, 2H). IENEM calc. para C25H38F2N3O5 [M+H+] 530,3, encontrado 530,2.
Ejemplo U5: 4-((5-(3-(Metilsulfonamido)azetidin-1-il)pirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo.
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Siguiendo un procedimiento similar al usado para preparar M1 a partir de M1a, excepto por la sustitución de piperazin-1-carboxilato de bencilo por azetidin-3-ilcarbamato de bencilo en la etapa A y 3-(clorosulfonil)propanoato de metilo por cloruro de metanosulfonilo en la etapa d, se preparó U5; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,72 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 4,73 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,37 (m, 1H), 4,28 (m, 2H), 3,97 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,27 (s, 3H), 2,65 (m, 2H), 1,85 (m, 1H), 1,70 (m, 2H), 1,46 (s, 3H), 1,17 (m, 3H), 0,77 (m, 2H), 0,53 (m, 2H); IENEM m/z para (M+H)+ C19H30N5O5S calc.: 440,2, encontrado: 440,2.
Ejemplo U6: 4-((2,6-Difluoro-4-(4-(metilsulfonil)-2-oxopiperazin-1-il)fenoxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo.
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Siguiendo un procedimiento similar al usado para preparar O2 a partir de B4b, excepto por la sustitución de B4b por P1b, se preparó U6; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,28 (m, 2H), 3,94 (m, 6H), 3,77 (m, 2H), 3,53 (m, 2H), 3,05 (s, 3H), 2,75 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,74 (m, 2H), 1,46 (s, 3H), 1,14 (m, 2H), 0,76 (m, 2H), 0,59 (m, 2H); IENEM calc. para C22H30F2N3O6S [M+H+] 502,2, encontrado 502,2.
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Ejemplo V1
Etapa A: Una suspensión de V1a (2,26 g, 11,8 mmol) en metanol (20 ml) se trató gota a gota con cloruro de tionilo (1,0 ml, 13,8 mmol), con agitación. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, y después se
15 concentraron a sequedad. El sólido resultante se concentró con 1:1 de agua/hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado, se filtraron, se lavó con agua y se secó para proporcionar V1b; RMN 1H (DMSO-d6, 400,13 MHz): δ 11,80 (s, 1H), 7,37 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 2,4, 8,9 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,76 (s, 3H); IENEM calc. para C11H12NO3 (M+H+) 206,1, encontrado 206,1.
20 Etapa B: Una solución de V1b (1,86 g, 9,1 mmol) en N,N-dimetilacetamida (25 ml) se trató con carbonato de cesio en polvo (5,31 g, 16,3 mmol) y cloroacetonitrilo (0,90 ml, 14,3 mmol) y la mezcla se agitó a 65 ºC durante 18 horas. El enfriamiento a temperatura ambiente, la dilución con acetato de etilo, el lavado con agua (2 x), cloruro de amonio acuoso saturado y salmuera, el secado sobre Na2SO4, la filtración y la concentración produjeron un sólido. El residuo se purificó sobre gel de sílice usando acetato de etilo al 5-30 % en hexanos para proporcionar V1c; RMN 1Н (CDCl3),
25 400,13 MHz): δ 7,33 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,12 (m, 2H), 5,59 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,87 (s, 3H); IENEM calc. para C13H13N2O3 (M+H+) 245,1, encontrado 245,0.
Etapa C: V1d se preparó a partir de V1c de acuerdo con el procedimiento bibliográfico descrito en Bioorg. Med. Chem. Leff. 2002, 12, 155-158; IENEM calc. para C12H15N2O (M+H+) 203,1, encontrado 203,1.
Etapa D: A una solución de V1d (0,58 g, 2,5 mmol) en diclorometano (15 ml) se le añadió trietilamina (0,7 ml, 5 mmol) en una porción. La mezcla resultante se enfrió en un baño de agua enfriada con hielo y se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (0,25 ml, 3,2 mmol), con agitación, durante 5 minutos. El baño se retiró y la solución resultante se
5 agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se añadió a agua (40 ml) y se extrajo con diclorometano (2 x 40 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, se secaron sobre MgSO4, y se concentraron para producir V1e; IENEM calc. para C13H17N2O3S (M+H+) 281,1, encontrado 281,2.
10 Etapa E: Una solución de V1e (0,60 g, 2,1 mmol) en diclorometano (15 ml) se trató con tribromuro de carbono puro (0,8 ml, 8,3 mmol) a temperatura ambiente. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se añadió cuidadosamente a metanol (50 ml), se trató con Na2CO3 sódico (0,4 g), se filtró y se concentró a sequedad. El V1f en bruto se usó como tal en la siguiente etapa; IENEM calc. para C12H15N2O3S (M+H+) 267,1, encontrado 267,1.
15 Etapa F: Una solución de V1f y Q4b (0,03 g, 0,1 mmol) en acetonitrilo (2 ml) se trató con carbonato de cesio en polvo (0,1 g, 0,3 mmol) y la mezcla se agitó a 75 ºC durante 24 horas. La filtración y la purificación por HPLC de fase inversa dirigida a masas produjo V1; IENEM calc. para C24H32N5O3S (M+H+) 470,2, encontrado 470,1.
20 Siguiendo un procedimiento similar al usado para preparar V1 a partir de V1f excepto por la sustitución de Q4b por el mesilato adecuado, se prepararon los siguientes compuestos; Etapa B: Una solución de V4b (19,4 mmol) en diclorometano (100 ml) se trató con gas de amoniaco mediante un burbujeo lento a través de la solución en agitación durante 5 minutos. La suspensión resultante se agitó en un matraz cerrado durante 2 horas. La suspensión resultante se filtró, los sólidos recogidos se lavaron con más cantidad de diclorometano y se secaron al aire para producir V4c; RMN 1Н (CDCl3), 400,13 MHz): δ 7,52 (t, J = 0,7 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 2,2, 8,6 Hz, 1H), 5,61 (s, 1H), 5,45 (s, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,63 (d, J = 0,7 Hz, 2H); IENEM calc. para C11H12NO3 (M+H+) 206,1, encontrado 206,1.
Ejemplo
Estructura Datos analíticos
V2
imagen202 RMN 1Н (CDCl3), 400,13 MHz): δ 7,17 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 2,3, 8,8 Hz, 1H), 6,24 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 4,67 (s, 2H), 4,16 (a, 2H), 4,15 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,84 (m, 4H), 2,87 (s, 3H), 2,76 (t, J = 12,2 Hz, 2H), 1,98 (m, 1H), 1,85 (t, J = 12,6 Hz, 2H), 1,47 (s, 9H), 1,28 (ddd, J = 4,7, 12,4, 12,4 Hz, 2H); IENEM calc. para C23H34N3O5S (M+H+) 464,2, encontrado 464,1.
V3
imagen203 IENEM calc. para C23H32N3O5S (M+H+) 462,2, encontrado 462,2.

Ejemplo V4: 7-((1-(5-Etilpirimidin-2-il)piperidin-4-il)metoxi)-2-(metilsulfonil)-1,2,3,425 tetrahidrobenzofuro[2,3-c]piridina.
imagen204
Etapa C: Una solución de V4c (2,79 g, 13,6 mmol) en tetrahidrofurano seco (100 ml) se trató con una solución de borano en tetrahidrofurano (1,0 N; 50 ml, 50 mmol) y la solución resultante se agitó en un matraz cerrado durante una noche. La mezcla se trató cuidadosamente con metanol (50 ml) y se concentró a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice usando un gradiente lineal de acetato de etilo del 20 al 100 % en hexanos para proporcionar V4d: RMN 1Н (CDCl3), 400,13 MHz): δ 7,46 (s, 1H), 7,38 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 2,2, 8,6 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,63 (s a, 2H), 3,14 (tt, J = 6,4, 6,8 Hz, 2H), 3,02 (t, J = 6,4 Hz, 2H); IENEM calc. para C11H14NO2 (M+H+) 192,1, encontrado 192,1.
Etapa D: Se preparó sal de ácido acético de V4e a partir de V4d de acuerdo con el procedimiento descrito en el documento WO2000/020421, p. 15; RMN 1Н (CDCl3), 400,13 MHz): δ 7,30 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 2,2, 8,5 Hz, 1H), 3,88 (s a, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,06 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,85 (m, 2H), 2,72 (m, 1H); IENEM calc. para C12H14NO2 (M+H+) 204,1, encontrado 204,1.
Etapa E: Una solución de sal de ácido acético de V4e (0,18 g, 0,7 mmol) en diclorometano (5 ml) se trató con trietilamina (0,2 ml, 1,4 mmol) y anhídrido metanosulfónico (0,15 g, 0,86 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El lavado con agua, el secado sobre MgSO4 y la concentración produjeron V4f; RMN 1Н
5
10
15
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25
30
35
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50
55
(CDCl3), 400,13 MHz): δ 7,29 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 2,2, 8,5 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 2,77 (m, 2H), 2,73 (m, 2H), 2,54 (s, 3H); IENEM calc. para C13H16NO4S (M+H+) 282,1, encontrado 282,0.
Etapa F: Una solución de V4f (0,15 g, 0,5 mmol) en diclorometano (5 ml) se trató con tribromuro de boro puro (0,2 ml, 2,1 mmol) a temperatura ambiente. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se añadió cuidadosamente a metanol (50 ml), se trató con Na7CO3 sódico (0,4 g), se filtró y se concentró a sequedad para proporcionar V4g; IENEM calc. para C12H14NO4S (M+H+) 268,1, encontrado 268,1.
Etapa G: Una solución de V4g y Q4b (0,03 g, 0,1 mmol) en acetonitrilo (2 ml) se trató con carbonato de cesio en polvo (0,08 g, 0,2 mmol) y la mezcla se agitó a 75 ºC durante 24 horas. La filtración y la purificación por HPLC dirigida a masas produjo V4; IENEM calc. para C24H31N4O4S (M+H+) 471,2, encontrado 471,2.
Ejemplo V5: 7-(1-(5-Etilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)-2-(metilsulfonil)-1,2,3,4-tetrahidrobenzofuro[2,3c]piridina.
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Siguiendo un procedimiento similar al usado para preparar V4 a partir de V4g excepto por la sustitución de Q4b por metanosulfonato de 1-(5-etilpirimidin-2-il)piperidin-4-ilo, se preparó el V5; IENEM calc. para C23H29N4O4S (M+H+) 457,2, encontrado 457,1.
Ensayos Biológicos
Generación de líneas celulares estables
Se mantienen células Flp-In-CHO (Invitrogen, Nº de Cat: R758-07) en medio F12 de Ham suplementado con suero fetal bovino al 10%, mezcla de antibiótico al 1 % y 2 mM de L-glutamina. Las células se transfectan con una mezcla de ADN que contiene GPR119 humana (hGPR119) GPR119 de ratón (mGPR119) en el vector pcDNA5/FRT (Invitrogen) y el vector pOG44 (Invitrogen) en una relación 1:9 usando Fugene6 (Roche), de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Después de 48 horas, se cambia el medio a medio suplementado con 400 µg/ml de higromicina B para iniciar la selección de las células transfectadas de manera estable. Las líneas celulares resultantes se designan como CHO-hGPR119 y CHO-mGPR119 respectivamente.
Ensayos de AMP cíclico
Para evaluar la actividad de los compuestos de la invención sobre GPR119 humana, se cosechan y resuspenden células CHO-hGPR119 a 300.000 células/ml en medio de ensayo (medio F12 de Ham más suero fetal bovino empobrecido en lípidos al 3 %, 3-isobutil-1-metil-xantina 1 mM (IBMX)). Las células (5 µl) se colocan en cada pocillo de una placa blanca de 1536 pocillos. Se añade a cada pocillo un compuesto de la invención (50 nl) diluido en dimetil sulfóxido al 100 % (DMSO) y se incuban las placas a 37 °C durante 30 minutos. Se miden a continuación las concentraciones de AMPc usando el kit cAMP dynamic 2 (Cisbio Bioassays) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. se añaden 2,5 µl de AMPc-XL665 diluido a cada pocillo, seguido de 2,5 µl de criptato anti-AMPc. Se cubre la placa y se incuba durante una hora a temperatura ambiente, y después se lee en un lector de placas Envision (Perkin Elmer) usando el método HTRF con excitación a 337 nm, y se miden las emisiones a 620 nm y 655 nm.
La actividad de los compuestos de la invención sobre GPR119 de ratón se mide mediante un método similar en placas de 384 pocillos. Las células CHO-mGPR119 se cosechan y resuspenden en medio de ensayo a 500,000 células/ml. se ponen 50 µl de células en cada pocillo de una placa blanca de 384 pocillos. Se añade a cada pocillo un compuesto de la invención (500 nl) diluido en DMSO al 100% y las placas se incuban a 37 °C durante 30 minutos. Las concentraciones de AMPc se miden como se indican anteriormente a excepción de que se añaden a cada pocillo 20 µl de AMPc-XL665 diluido seguido de 20 µl de criptato anti-AMPc diluido.
Los compuestos de la invención, en forma libre o en una forma de sal farmacéuticamente aceptable, produjeron un aumento dependiente de la concentración del nivel de AMPc intracelular. Los compuestos de la invención muestran un CE50 de entre 1x10-5 y 1x10-10M, preferentemente menor de 500 nM, más preferentemente menos de 100 nM. La siguiente tabla muestra un ejemplo no limitativo de medidas de CE50 para compuestos de la presente invención en los que +, ++ y +++ representan intervalos de CE50 de >800 nM, 200-800 nM y <200 nM, respectivamente:
Compuesto
Estructura Actividad CE50
A3
+
C2
imagen206 +
D2
++
E3
+++
E9
++
G1
+
G4
+++
H3
+++
I1
+++
J7
+++
J22
+++
K3
+++
O9
+++
O41
+++
P13
+++
T1
++
U5
+++
V5
+++
Ensayo de GLUTag GLP-1
Se puede estudiar el efecto de compuestos de la invención en la secreción de GLP-1 en células GLUTag (una línea
5 celular enteroendocrina de ratón que secreta GLP-1). Las células GLUTag se emplacan en placas de 96 pocillos recubiertas de poli-D-lisina en el día uno en medio completo (DMEM/10% FBS). En el día dos, se reemplaza el medio de cultivo con un medio bajo en glucosa (DMEM/glucosa 5,5 mM /FBS 10 %). En el día tres, se lavan dos veces las células y se preincuban en tampón EBSS libre de glucosa (NaCl 100 mM, KCl 5 mM, MgSO4 0,8 mM. 7H2O, NaH2PO4 1,65 mM 2H2O, NaHCO3 26 mM, CaCl21.6 mM, seroalbúmina bovina libre de ácidos grasos al 0,1 %, pH 7.35) durante
10 dos horas a 37 °C con CO2 al 50 %. Después de este periodo de preincubación, se lavan de nuevo las células con tampón EBSS libre de glucosa, y a continuación se estimulan con un compuesto de la invención a varias concentraciones en tampón EBSS más glucosa 10 mM y un inhibidor de DPP-4 a 37 °C en presencia de CO2 al 5 %. Al final de la incubación, re recogen los sobrenadantes y se transfieren a una línea celular HEK293 que sobreexpresa el receptor GLP-1 humano y una construcción CRE-marcador de luciferasa. La construcción CRE-luciferasa expresa el
15 gen de luciferasa bajo el control de un elemento de respuesta a AMPc (CRE). El receptor de GLP-1 estimulado por GLP-1 conduce a la producción de AMPc, que a su vez, regula positivamente la producción de luciferasa. Las células indicadoras HEK293-GLP-1R se emplacan la noche anterior en placas blancas de 384 pocillos. Después de la incubación con los sobrenadantes de las células GLUTag tratadas con un compuesto de la invención, las células indicadoras HEK293-GLP-1R se incuban a 37 °C en presencia de CO2 al 5 % durante 18 horas. La luciferasa
20 producida por el tratamiento se mide mediante la adición de reactivo Steady-Glo (Promega, Nº de Cat. E2550). Los valores de CE50 se calculan con regresión no lineal usando Graphpad Prism.
Ensayo de insulina de HIT-T15
25 Se estudia el efecto del agonista de GPR119 en la secreción de insulina en células HIT-T15 (una línea de células beta de hámster que secretan insulina). Las células HIT-T15 se obtienen de la ATCC en medio F12 de Ham de Kaighn más suero de caballo al 10 % y suero fetal bovino al 2,5 %. En el día uno, se plantan las células HIT-T15 en placas de 96 pocillos y se cultivan durante 24 horas y después se reemplaza el medio con un medio bajo en glucosa(medio RPMI 1640 suplementado con suero de caballo al 10 %, suero fetal bovino al 2,5% y 3,0 mM de D-(+)-glucosa). En el día tres, se lavan las células dos veces y a continuación se preincuban con tampón de bicarbonato de Krebs-Ringer libre de glucosa (KRBB) que contiene 119 mM de NaCl, 4,74 mM de KCl, 2,54 mM de CaCl2, 1,19 mM de KH2PO4, 1,19 mM de MgCl2, 25 mM de NaHCO3, 10 mM de HEPES y seroalbúmina bovina libre de ácidos grasos al 0,1 % a pH 7,4. Una hora más tarde, se lavan de nuevo las células tres veces y se incuban con un compuesto de la invención en KRBB más 16,5 mM de glucosa durante 3 horas a 37 °C, Después de una centrifugación de 5 minutos a 1.000 rpm, se retira el sobrenadante de cada pocillo y se transfiere a una placa separada para la medida de insulina siguiendo las instrucciones del fabricante para el kit de ensayo Cisbio insulin HTRF (Cisbio, Nº de Cat. 62INSPEC). Los valores de CE50 se calculan con regresión no lineal usando Graphpad Prism.
Ensayo de GLP-1
Se usan ratones tipo silvestre adultos C57BL/6J (9 semanas de edad, JAX) como animales experimentales. En todos los experimentos, se alojan los ratones en una instalación de ciclo de luz/oscuridad de 12 horas (luz desde las 5:00
a.m. hasta las 5:00 p.m) y tienen acceso a comida (Purina 5001) y agua a voluntad. Los ratones (8 por grupo) se separan al azar en grupos de tratamiento basándose en su peso corporal inicial. Se les dosifica oralmente con vehículo, inhibidor de DPP4 solo, o inhibidor de DPP4 y un compuesto de la invención, en una única dosis. Se dispensa un bolo de glucosa (2 g/kg) sesenta minutos después de la dosificación. Se recoge una muestra 2 después del bolo de glucosa.
El GLP-1 activo en plasma se mide en los ratones C57BL/6 después de una sola administración oral de dosis en aumento de un compuesto de la invención (3, 10 y 30 mg/kg). Se somete a los animales a ayuno 16 horas antes de la administración del compuesto. Las dosis orales se administran a aproximadamente las 10:00 am en una suspensión de 75 % PEG300:25 %D5W. Se obtiene la sangre (mediante sangrado retro-orbital) para medir los niveles en plasma de GLP-1 activa. Se retiran aproximadamente 200 ml de muestras de sangre para el análisis a los 62 minutos después de la dosificación (2 minutos después del bolo de glucosa). Todos los datos se expresan como media ± SEM para cada grupo experimental de ratones. El análisis estadístico de los datos se efectúa usando ANOVA de una vía con un Post Test de Comparación Múltiple de Bonferroni (GraphPad Prism 4.02).
En tratamiento de ratones con dosis en aumento de un compuesto de la invención (en combinación con un inhibidor de DPP4) da como resultado niveles en aumento de GLP-1 en plasma. La magnitud del aumento de GLP-1 observada en el grupo de 10 mg/kg demuestra que algunos compuestos de la invención pueden aumentar los niveles circulantes de GLP-1 activo aproximadamente 2,2 veces en relación al efecto con un inhibidor de DPP4 solo.
Ensayo OGTT
Se usan como animales experimentales ratas macho adultas Zucker fa/fa (11 semanas de edad, Charles River Labs). En todos los experimentos, se alojan las ratas en una instalación de ciclo de luz/oscuridad de 12 horas (luz desde las
5:00 a.m. hasta las 5:00 p.m) y tienen acceso a comida (Purina 5001) y agua a voluntad. Las ratas (6 por grupo) se seleccionan al azar en grupos de tratamiento basándose en su peso corporal inicial y se les dosifica (oralmente) vehículo, un inhibidor de DPP4, o un compuesto de la invención. Sesenta minutos después de la dosificación, se administra un bolo de glucosa de 3 g/kg.
Se disuelve un compuesto de la invención en vehículo para la dosificación (por vía oral usando una aguja de sonda) a una concentración final de 0,2, 2 o 6 mg/ml. Las dosis orales se administran a aproximadamente las 7:30 am en una suspensión de 75 % PEG300:25 %D5W.
Las evaluaciones de OGTT se efectúan en ratas conscientes que tienen 11 semanas de edad. Se somete a ayuno a las ratas retirándoles la comida a las 6 pm del día anterior. Se toma una muestra de sangre de línea basal a t = menos 60 minutos y se dosifica oralmente a la rata con un compuesto de la invención. Se toma una muestra de sangre de línea basal a t = cero minutos e inmediatamente a continuación se administra a los animales un bolo oral de glucosa (3 g/kg). La sangre se obtiene (mediante sangrado de lacola) para medir la glucosa en sangre (usando un glucometro). Se mide una única gota de sangre de la cola para glucosa usando un glucometro a t = -60, 0, 10, 30, 60, 90, 120 y 180 minutos.
El área bajo la curva (AUC) se calcula usando la regla trapezoidal. Todos los datos se expresan como media ± SEM para cada grupo experimental de ratas. El análisis estadístico de los datos se efectúa usando ANOVA de una vía con un Post Test de Comparación Múltiple de Bonferroni (GraphPad Prism 4.02).
Algunos compuestos de la invención muestran un efecto claramente dependiente de la dosis en el aclaramiento de glucosa a 3, 10, y 30 mg/kg (aproximadamente 31 %, aproximadamente 48 %, y aproximadamente 56 % de reducción de glucosa AUC, respectivamente) cuando se dosifican en una formulación de PEG300 al 75 %/D5W al 25%. Los resultados demuestran que algunos compuestos de la invención pueden disminuir la glucosa en sangre en respuesta a provocación con glucosa.
Se entiende que los ejemplos y realizaciones descritos en el presente documento son solo con fines ilustrativos y que varias modificaciones o cambios a la luz de los mismos son posibles dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Claims (16)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de la Fórmula Ia:
    imagen1
    en la que:
    Q es un radical seleccionado entre fenilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, 1,2,4-oxadiazolilo y tiazolilo; donde dicho fenilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo y tiazolilo de Q está opcionalmente sustituido con hasta 3 radicales seleccionados independientemente entre halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilo C1-6, -C(O)OR20 y -C(O)R20 halo-sustituidos; donde R20 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-6; en donde un carbono adyacente a W2 está conectado a través de un CR31 u O con un carbono de Q para formar un anillo de 5 miembros condensado con los anillos A y Q; donde R31 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-6; W1 y W2 se seleccionan independientemente entre CR21 y N; donde R21 se selecciona entre hidrógeno, ciano, alquilo C1-6, -C(O)OR25, donde R25 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-6; el anillo A puede tener hasta 2 carbonos del anillo sustituidos con un grupo seleccionado entre -C(O)-, -C(S)-y -C(=NOR30)-y puede estar parcialmente insaturado con hasta 2 enlaces dobles; donde R30 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-6; L se selecciona entre alquileno C1-6, alquenileno C2-6, -(CH2)nO-, -NR26(CH2)n-, -OC(O)(CH2)n-, -C(O)O(CH2)n-y -O(CH2)n-; donde R26 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-6; en donde n se selecciona entre 1, 2, 3, 4 y 5; en donde cualquier alquilo de L puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales seleccionados independientemente entre halo, alquilo C1-6, alquilo C1-6 halo-sustituido, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6 halosustituido, -C(O)R22 y -C(O)OR22; donde R22 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-6; t1 y t2 se seleccionan cada uno independientemente entre 0, 1 y 2; q se selecciona entre 0, 1, 2, 3 y 4; R1 se selecciona entre -X1S(O)0-2X2R6a, -X1S(O)0-2X2OR6a, -X1S(O)0-2X2C(O)OR6a, -X1S(O)0-2X2OC(O)R6a y -X1S(O)0-2NR6aR6b; donde X1 se selecciona entre un enlace, O, NR7a y alquileno C1-4, donde R7a se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-6; X2 se selecciona entre un enlace y alquileno C1-4; R6a se selecciona entre hidrógeno, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, arilo C6-10, heteroarilo C1-10, heterocicloalquilo C3-8 y cicloalquilo C3-8; en donde dicho arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo de R6a está opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales seleccionados independientemente entre hidroxi, halo, alquilo C1-6, alquilo C1-6 halo-sustituido, alquilo C1-6 hidroxi-sustituido, alquilo C1-6 ciano-sustituido, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6 halo-sustituido y aril C6-10-alcoxi C1-4; y R6b se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-6; R3 se selecciona entre hidrógeno, halo, hidroxi, alquilo C1-6, alquilo C1-6 halo-sustituido, alquilo C1-6 hidroxi-sustituido, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6 halosustituido, -C(O)R23 y -C(O)OR23; donde R23 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-6; R4 se selecciona entre R8 y -C(O)OR8; donde R8 se selecciona entre alquilo C1-6, arilo C6-10, heteroarilo C1-10, cicloalquilo C3-8 y heterocicloalquilo C3-8; en donde dicho arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo de R8 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales seleccionados independientemente entre halo, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, heterocicloalquilo C3-8, alquilo C1-6 halo-sustituido, alquilo C1-6 hidroxi-sustituido, alcoxi C1-6 y alcoxi C1-6 halosustituido; R5 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6, alquilo C1-6 halo-sustituido, alquilo C1-6 hidroxi-sustituido, alcoxi C1-6 y alcoxi C1-6 halosustituido;
  2. 2.
    Un compuesto de la reivindicación 1 en el que:
    el anillo A puede tener hasta 2 carbonos del anillo sustituidos con un grupo seleccionado entre -C(O)-, -C(S)-y -C(=NOR30)-y puede estar parcialmente insaturado con un doble enlace; donde R30 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-6; y L se selecciona entre -O(CH2)1-4-, -(CH=CH)-, -OC(O)-, -NH(CH2)1-4-, -NCH3(CH2)1-4-y -(CH2)1-4-.
  3. 3.
    Un compuesto de la reivindicación 2, en el que:
    R1 se selecciona entre -X1S(O)0-2X2R6a, -X1S(O)0-2X2OR6a, -X1S(O)0-2X2C(O)OR6a, -X1S(O)0-2X2OC(O)R6a y -X1S(O)0-2NR6R6b; donde X1 se selecciona entre un enlace y O; X2 se selecciona entre un enlace y alquileno C1-4; R6a se selecciona entre hidrógeno, halo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, etenilo, piridinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolino, isoxazolilo, tetrazolilo, fenilo e imidazolilo; en donde dichos piperidinilo, piridinilo, pirrolidinilo, morfolino, isoxazolilo, tetrazolilo, fenilo o imidazolilo de R6a están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 radicales seleccionados independientemente entre hidroxi, halo, alquilo C1-6 y benzoxi; y R6b se selecciona entre hidrógeno, metilo y etilo.
  4. 4.
    Un compuesto de la reivindicación 3, en el que:
    R4 se selecciona entre R8 y -C(O)OR8; donde R8 se selecciona entre isopropilo, ciclopropilo, t-butilo, 1,2,4-oxadiazolilo, pirimidinilo, piridinilo, piridazinilo, tetrahidro-2H-piranilo, tetrahidrofuranilo, oxetanilo, 2H-tetrazolilo y tiazolilo; en donde dichos ciclopropilo, 1,2,4-oxadiazolilo, pirimidinilo, piridinilo, piridazinilo, tetrahidro-2H-piranilo, tetrahidrofuranilo, oxetanilo, 2H-tetrazolilo o tiazolilo de R8 están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 radicales seleccionados independientemente entre halo, trifluorometilo, isopropilo, t-butilo, metilo, etilo y ciclopropilo opcionalmente sustituidos con metilo; y R5 se selecciona entre hidrógeno y metoxi.
  5. 5.
    Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre:
    4-((5-(4-(Metilsulfonil)piperazin-1-il)pirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo, 4-((4-((4-Metanosulfonilpiperazin)-1-il)fenoxi)metil)piperidin-1-carboxilato de isopropilo. 4-(2-(4-(4-(Metilsulfonil)piperazin-1-il)fenoxi)etil)piperidin-1-carboxilato de isopropilo, 4-(3-(4-(4-(Metilsulfonil)piperazin-1-il)fenoxi)propil)piperidin-1-carboxilato de isopropilo, 4-(4-(4-(4-(Metilsulfonil)piperazin-1-il)fenoxi)butil)piperidin-1-carboxilato de isopropilo, 4-((6-(4-(Metilsulfonil)piperazin-1-il)piridin-3-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de isopropilo, 4-((6-(4-(Metilsulfonil)piperazin-1-il)piridin-3-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo, 4-((5-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)pirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de isopropilo, 4-((5-(4-(Metilsulfonil)piperazin-1-il)pirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo, 3-Ciclopropil-5-(4-((5-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)pirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-il)-1,2,4-oxadiazol, 5-Ciclopropil-3-(4-((5-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)pirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-il)-1,2,4-oxadiazol, 2-(4-(Metilsulfonil)piperazin-1-il)-5-((1-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperidin-4-il)metoxi)pirazina, 5-Isopropil-3-(4-((5-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)pirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-il)-1,2,4-oxadiazol, 4-((5-(4-(Metilsulfonil)piperazin-1-il)pirazm-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de tetrahidro-2H-piran-4-ilo, 4-((5-(4-(Metilsulfonil)piperazin-1-il)pirazm-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de (S)-tetrahidrofuran-3-ilo, 4-((5-(4-(Metilsulfonil)piperazin-1-il)pirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de (R)-tetrahidrofuran-3-ilo, 2-Isopropil-5-(4-((5-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)pirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-il)tiazol, 2-(((1-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)piperidin-4-il)metoxi)-5-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)pirazina, 4-((5-(4-(Metilsulfonil)piperazin-1-il)pirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de oxetan-3-ilo, 4-((5-(4-(Metilsulfonil)piperazin-1-il)piridin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de isopropilo, 4-((6-(4-(Metilsulfonil)piperazin-1-il)piridazin-3-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de isopropilo, 4-((5-(4-(Metilsulfonil)piperazin-1-il)pirimidin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de isopropilo, 4-(2-(6-(4-(Metilsulfonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)vinil)piperidin-1-carboxilato de (E)-isopropilo, 4-(2-(6-(4-(Metilsulfonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)etil)piperidin-1-carboxilato de isopropilo, 4-(2-(2-(4-(Metilsulfonil)piperazin-1-il)pirimidin-5-il)vinil)piperidin-1-carboxilato de (E)-isopropilo, 5-Etil-2-(4-((6-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)piridin-3-iloxi)metil)piperidin-1-il)pirimidina, 1-(Metilsulfonil)-4-(5-((1-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperidin-4-il)metoxi)piridin-2-il)piperazina, 5-Etil-2-(4-((5-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)pirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-il)pirimidina, 2-((1-(5-Metilpiridin-2-il)piperidin-4-il)metoxi)-5-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)pirazina, 4-((5-(4-(Metilsulfonil)piperazin-1-il)piridin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo, 5-Etil-2-(4-((5-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)piridin-2-iloxi)metil)piperidin-1-il)pirimidina, 3-Isopropil-5-(4-((5-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)pirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-il)-1,2,4-oxadiazol, 3-Isopropil-5-(4-((5-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)piridin-2-iloxi)metil)piperidin-1-il)-1,2,4-oxadiazol, 4-((6-(4-(Metilsulfonil)piperazin-1-il)piridin-3-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo, 5-Isopropil-3-(4-((6-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)piridin-3-iloxi)metil)piperidin-1-il)-1,2,4-oxadiazol, 2-((1-(5-Fluoropiridin-2-il)piperidin-4-il)metoxi)-5-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)pirazina, 3-Isopropil-5-(4-((6-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)piridin-3-iloxi)metil)piperidin-1-il)-1,2,4-oxadiazol, 4-((5-(4-(Metilsulfonil)-1,4-diazepan-1-il)pirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo, 4-((5-(3-(Metilsulfoniloxi)pirrolidin-1-il)pirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo, 4-((5-(4-(Metilsulfonil)piperidin-1-il)pirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo, 4-((5-(4-(Metilsulfonil)piperidin-1-il)pirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo, 4-(2-(3-(4-(Metilsulfonil)piperazin-1-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo, 4-(3-(3-(4-(Metilsulfonil)piperazin-1-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)propil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo,
    5-(3-(1-(5-Etilpirimidin-2-il)piperidin-4-il)propil)-3-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)-1,2,4-oxadiazol, 4-(3-(3-(4-(Metilsulfonil)piperazin-1-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)propil)piperidin-1-carboxilato de isopropilo, 3-Isopropil-5-(4-(2-(5-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)tiazol-2-il)etil)piperidin-1-il)-1,2,4-oxadiazol, 4-((4-(1-Metanosulfonilpiperidin-4-il)fenoxi)metil)piperidin-1-carboxilato de isopropilo, 4-(2-(4-(1-(Metilsulfonil)piperidin-4-il)fenoxi)etil)piperidin-1-carboxilato de isopropilo, 4-(3-(4-(1-(Metilsulfonil)piperidin-4-il)fenoxi)propil)piperidin-1-carboxilato de isopropilo, 4-(4-(4-(1-(Metilsulfonil)piperidin-4-il)fenoxi)butil)piperidin-1-carboxilato de isopropilo, 4-((4-(1-(Metilsulfonil)piperidin-4-il)fenoxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo, 4-(3-(3-(1-(Metilsulfonil)piperidin-4-il)fenoxi)propil)piperidin-1-carboxilato de isopropilo; 2-((4-((4-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)fenoxi)metil)piperidin-1-il)-5-(trifluorometil)piridina, 5-Isopropil-3-(4-((4-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)fenoxi)metil)piperidin-1-il)-1,2,4-oxadiazol, 3-cloro-2-(4-((4-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)fenoxi)metil)piperidin-1-il)-5-(trifluorometil)piridina, 5-cloro-2-(4-((4-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)fenoxi)metil)piperidin-1-il)piridina, 3-cloro-6-(4-((4-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)fenoxi)metil)piperidin-1-il)piridazina, 5-Bromo-2-(4-((4-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)fenoxi)metil)piperidin-1-il)pirimidina, 5-Etil-2-(4-((4-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)fenoxi)metil)piperidin-1-il)pirimidina, 5-fluoro-2-(4-((4-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)fenoxi)metil)piperidin-1-il)piridina, 3-isopropil-5-(4-((4-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)fenoxi)metil)piperidin-1-il)-1,2,4-oxadiazol, 3-terc-butil-6-(4-((4-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)fenoxi)metil)piperidin-1-il)piridazina, 5-fluoro-2-(4-((4-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)fenoxi)metil)piperidin-1-il)pirimidina, 2-(4-((2-bromo-4-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)fenoxi)metil)piperidin-1-il)-5-fluoropirimidina, 4-Metoxi-4-((5-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)pirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo, 4-((6-formil-5-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)pirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo, 4-((6-Cloro-5-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)pirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato 1-metilciclopropilo, 4-((5-(4-(3-Metoxi-3-oxopropilsulfonil)piperazin-1-il)pirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo, 4-(((5-(4-((3,5-dimetilisoxazol-4-il)sulfonil)piperazin-1-il)pirazin-2-il)oxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo, 4-(((5-(4-((4-(benziloxi)fenil)sulfonil)piperazin-1-il)pirazin-2-il)oxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo, Ácido 3-(4-(5-((1-(( 1-metilciclopropoxi)carbonil)-piperidin-4-il)metoxi)pirazin-2-il)piperazin-1-ilsulfonil)propanoico, 4-(((5-(4-((3-hidroxipropil)sulfonil)piperazin-1-il)pirazin-2-il)oxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo, 4-(((5-(4-((4-hidroxifenil)sulfonil)piperazin-1-il)pirazin-2-il)oxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-((5-(4-(3-(1H-tetrazol-5-il)propilsulfonil)piperazin-1-il)pirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-((5-(4-(Vinilsulfonil)piperazin-1-il)pirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-((5-(4-(2-(Piperidin-1-il)etilsulfonil)piperazin-1-il)pirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-((5-(4-(2-morfolinoetilsulfonil)piperazin-1-il)pirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-((5-(4-(3-Cloropropilsulfonil)piperazin-1-il)pirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo; 4-((5-(4-(3-Acetoxipropilsulfonil)piperazin-1-il)pirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo; 4-((5-(4-(2-etoxietilsulfonil)piperazin-1-il)pirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-((5-(4-(3-(pirrolidin-1-il)propilsulfonil)piperazin-1-il)pirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-((5-(4-(3-(2-Metil-1H-imidazol-1-il)propilsulfonil)piperazin-1-il)pirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-(((5-(4-((3-Cloropropil)sulfonil)piperazin-1-il)pirazin-2-il)oxi)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo; 4-(((5-(4-((3-Cloropropil)sulfonil)piperazin-1-il)pirazin-2-il)oxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-((5-(4-(Propilsulfonil)piperazin-1-il)pirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-((5-(4-(etilsulfonil)piperazin-1-il)pirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-((5-(4-(isopropilsulfonil)piperazin-1-il)pirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-((5-(4-(isobutilsulfonil)piperazin-1-il)pirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-((5-(4-(sec-butilsulfonil)piperazin-1-il)pirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-((5-(4-(2-(Piridin-3-il)etilsulfonil)piperazin-1-il)pirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-((5-(4-(2-(Piridin-4-il)etilsulfonil)piperazin-1-il)pirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-((5-(4-Sulfamoilpiperazin-1-il)pirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-((5-(4-(Morfolinosulfonil)piperazin-1-il)pirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo; 4-((6-(4-(Etilsulfonil)piperazin-1-il)piridin-3-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-(((6-(4-(Propilsulfonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)oxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-(((6-(4-(isopropilsulfonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)oxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-(((6-(4-(Isobutilsulfonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)oxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-(((6-(4-((3-hidroxipropil)sulfonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)oxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-((5-fluoro-6-(4-(Metilsulfonil)piperazin-1-il)piridin-3-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-((5-(4-(Metilsulfonil)-2-oxopiperazin-1-il)pirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo; 4-((5-(4-(Metilsulfonil)-2-oxopiperazin-1-il)pirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-((5-(2-oxo-4-(Propilsulfonil)piperazin-1-il)pirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-((5-(4-(Isopropilsulfonil)-2-oxopiperazin-1-il)pirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-(((6-(4-(Metilsulfonil)-2-oxopiperazin-1-il)piridin-3-il)oxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-((6-(2-Oxo-4-(propilsulfonil)piperazin-1-il)piridin-3-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-((6-(4-(Isopropilsulfonil)-2-oxopiperazin-1-il)piridin-3-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 1-(5-((1-(5-Etilpirimidin-2-il)piperidin-4-il)metoxi)pirazin-2-il)-4-(metilsulfonil)piperazin-2-ona; 1-((5-((1-(5-Etilpirimidin-2-il)piperidin-4-il)metoxi)piridin-2-il)-4-(metilsulfonil)piperazin-2-ona; 4-((2,6-Difluoro-4-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)fenoxi)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo; 4-((2-Metil-4-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)fenoxi)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo; 4-((3-Metoxi-4-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)fenoxi)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo; 4-((2,6-Dimetil-4-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)fenoxi)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo; 4-((2,5-Dimetil-4-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)fenoxi)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo; 4-((2-(metoxicarbonil)-4-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)fenoxi)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo; 4-((2-cloro-4-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)fenoxi)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo; 4-((3-Metil-4-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)fenoxi)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo; 4-((2,3-Dimetil-4-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)fenoxi)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo; 4-((2-fluoro-4-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)fenoxi)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo; 4-((4-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)-2-(trifluorometil)fenoxi)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo; 2-(4-((2,6-Difluoro-4-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)fenoxi)metil)piperidin-1-il)-5-etilpirimidina; 4-((2,6-Difluoro-4-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)fenoxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; Acetato de 3-(4-(4-((1-(5-etilpirimidin-2-il)piperidin-4-il)metoxi)-3,5-difluorofenil)piperidin-1-ilsulfonil)propilo; 4-((4-(1-(3-Acetoxipropilsulfonil)piperidin-4-il)-2,6-difluorofenoxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 3-((4-(4-((1-(5-Etilpirimidin-2-il)piperidin-4-il)metoxi)-3,5-difluorofenil)piperidin-1-ilsulfonil)propan-1-ol; 4-((2,6-Difluoro-4-(1-(3-hidroxipropilsulfonil)piperidin-4-il)fenoxi)metil)piperidin-1-carboxitato de 1-metilciclopropilo; 2-(((1-(5-Etilpirimidin-2-il)piperidin-4-il)metoxi)-5-(1-metanosulfonilpiperidin-4-il)pirazina; 2-((4-((6-(1-Metanosulfonilpiperidin-4-il)piridin-3-iloxi)metil)piperidin-1-il)-5-etilpirimidina; 3-(((1-(5-Etilpirimidin-2-il)piperidin-4-il)metoxi)-6-(1-metanosulfonilpiperidin-4-il)piridazina; 2-((4-((5-(1-Metanosulfonilpiperidin-4-il)piridin-2-iloxi)metil)piperidin-1-il)-5-etilpirimidina; N-((1-(5-Etilpirimidin-2-il)piperidin-4-il)metil)-4-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)anilina; N-((1-(5-Etilpirimidin-2-il)piperidin-4-il)metil)-N-metil-4-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)anilina; Ácido 4-(4-((1-(5-fluoropirimidin-2-il)piperidin-4-il)metoxi)fenil)-1-(metilsulfonil)piperidin-4-carboxílico; 4-({[5-(2-Oxo-4-{[2-(pirrolidin-1-il)etano]sulfonil }piperazin-1-il)pirazin-2-il]oxi}metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-({[5-(4-{[2-(Morfolin-4-il)etano]sulfonil}-2-oxopiperazin-1-il)pirazin-2-il]oxi}metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-{[(5-{4-[1-(2-Metilpropil)pirrolidin-3-sulfonil]-2-oxopiperazin-1-il}pirazin-2-il)oxi]metil}piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-({[5-(2-Oxo-4-{[3-(1H-pirazol-1-il)propano]sulfonil}piperazin-1-il)pirazin-2-il]oxi}metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-[({5-[2-Oxo-4-(pirrolidin-3-sulfonil)piperazin-1-il]pirazin-2-il}oxi)metil]piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-({[5-(4-{[(1-Metilpirrolidin-3-il)metano]sulfonil}-2-oxopiperazin-1-il)pirazin-2-il]oxi}metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-({[5-(4-{[2-(Azetidin-1-il)etano]sulfonil}-2-oxopiperazin-1-il)pirazin-2-il]oxi}metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-({[5-(2-Oxo-4-{[2-(1H-pirazol-1-il)etanol]sulfonil}piperazin-1-il)pirazin-2-il]oxi}metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-[({5-[4-(1-metilpirrolidin-3-sulfonil)-2-oxopiperazin-1-il]pirazin-2-il}oxi)metil]piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-({[5-(4-{[2-(3,3-difluoroazetidin-1-il)etano]sulfonil}-2-oxopiperazin-1-il)pirazin-2-il]oxi}metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-[({5-[4-(azetidin-3-sulfonil)-2-oxopiperazin-1-il]pirazin-2-il}oxi)metil]piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-({[5-(4-{[3-(3,3-difluoroazetidin-1-il)propano]sulfonil}-2-oxopiperazin-1-il)pirazin-2-il]oxi}metil)piperidin-1-carboxil ato de 1-metilciclopropilo; 4-({[5-(4-{[3-(Azetidin-1-il)propano]sulfonil}-2-oxopiperazin-1-il)pirazin-2-il]oxi}metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-{[(5-{2-Oxo-4-[(3S)-pirrolidin-3-sulfonil]piperazin-1-il}pirazin-2-il)oxi]metil}piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-{[(5-{2-Oxo-4-[(3R)-pirrolidin-3-sulfonil]piperazin-1-il}pirazin-2-il)oxi]metil}piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-{[(5-{4-[(3S)-1-Metilpirrolidin-3-sulfonil]piperazin-1-il}pirazin-2-il)oxi]metil}piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-{[(5-{4-[(3R)-1-Metilpirrolidin-3-sulfonil]piperazin-1-il}pirazin-2-il)oxi]metil}piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-{[(5-(4-[(3S)-Pirrolidin-3-sulfonil]piperazin-1-il}pirazin-2-il)oxi]metil}piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-{[(5-{4-[(3R)-Pirrolidin-3-sulfonil]piperazin-1-il}pirazin-2-il)oxi]metil}piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-[({5-[4-(Azetidin-3-sulfonil)piperazin-1-il]pirazin-2-il}oxi)metil]piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-{[(5-{2-Oxo-4-[(pirrolidin-3-ilmetano)sulfonil]piperazin-1-il}pirazin-2-il)oxi]metil}piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-[({5-[4-(1-Hidroxi-2-metilpropano-2-sulfonil)piperazin-1-il]pirazin-2-il}oxi)metil]piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-{[(5-{4-[(2-Hidroxietano)sulfonil]piperazin-1-il}pirazin-2-il)oxi]metil}piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-{[(5-{4-[(Azetidin-3-ilmetano)sulfonil]piperazin-1-il}pirazin-2-il)oxi]metil}piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-({[5-(4-{[(1-Metilpirrolidin-2-il)metano]sulfonil}-2-oxopiperazin-1-il)pirazin-2-il]oxi}metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-{[(5-{2-Oxo-4-[(3R)-pirrolidin-3-sulfonil]piperazin-1-il}pirazin-2-il)oxi]metil}piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-[({5-[4-(1-Metilazetidin-3-sulfonil)piperazin-1-il]pirazin-2-il}oxi)metil]piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-[({5-[4-(1-Metilazetidin-3-sulfonil)-2-oxopiperazin-1-il]pirazin-2-il}oxi)metil]piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-({[5-(4-{[(1-Metilazetidin-3-il)metano]sulfonil}-2-oxopiperazin-1-il)pirazin-2-il]oxi}metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-({[5-(4-{[(1-Metilazetidin-3-il)metano]sulfonil}piperazin-1-il)pirazin-2-il]oxi}metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-[({5-[4-({3-[(3S,4S)-3,4-Dihidroxipirrolidin-1-il]propano}sulfonil)-2-oxopiperazin-1-il]pirazin-2-il}oxi)metil]piperidin1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-[({5-[4-({2-[(3S,4S)-3,4-Dihidroxipirrolidin-1-il]etano}sulfonil)-2-oxopiperazin-1-il]pirazin-2-il}oxi)metil]piperidin-1-c arboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-{[(5-{4-[(Azetidin-3-ilmetano)sulfonil]-2-oxopiperazin-1-il}pirazin-2-il)oxi]metil}piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-{[(5-(2-Oxo-4-[(pirrolidin-2-ilmetano)sulfonil]piperazin-1-il}pirazin-2-il)oxi]metil}piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-({[5-(3-Metanosulfonamidoazetidin-1-il)pirazin-2-il]oxi}metil)piperidin-1-carboxilate de 1-metilciclopropilo; 4-({[5-(2-Oxo-4-{[3-(pirrolidin-1-il)propano]sulfonil}piperazin-1-il)pirazin-2-il]oxi}metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-({[5-(4-{[3-(morfolin-4-il)propano]sulfonil}-2-oxopiperazin-1-il)pirazin-2-il]oxi}metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-({[5-(4-{[(3-metiloxetan-3-il)metano]sulfonil}piperazin-1-il)pirazin-2-il]oxi}metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-({[5-(4-{[3-(Acetiloxi)propano]sulfonil}-2-oxopiperazin-1-il)pirazin-2-il]oxi}metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-[({5-[(2E)-2-(Hidroxiimino)-4-metanosulfonilpiperazin-1-il]pirazin-2-il}oxi)metil]piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-{[(5-{4-[(3-Cloropropano)sulfonil]-2-oxopiperazin-1-il}pirazin-2-il)oxi]metil}piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-{[(5-{4-[(3-hidroxipropano)sulfonil]-2-oxopiperazin-1-il}pirazin-2-il)oxi]metil}piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-{[(5-{2-Ooxo-4-[(3R)-oxolano-3-sulfonil]piperazin-1-il}pirazin-2-il)oxi]metil}piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-{[(5-{2-oxo-4-[(3S)-oxolano-3-sulfonil]piperazin-1-il}pirazin-2-il)oxi]metil}piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-[({6-[4-({[1-(Azetidin-1-il)ciclopropil]metano}sulfonil)piperazin-1-il]piridin-3-il}oxi)metil]piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-[({5-[4-({[1-(Azetidin-1-il)ciclopropil]metano}sulfonil)piperazin-1-il]pirazin-2-il}oxi)metil]piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-({[5-(4-{[(1-hidroxiciclopropil)metano]sulfonil}piperazin-1-il)pirazin-2-il]oxi}metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-({[5-(4-{[2-(1-Hidroxiciclopropil)etano]sulfonil}piperazin-1-il)pirazin-2-il]oxi}metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-[({5-[4-({[1-(benziloxi)ciclopropil]metano}sulfonil)piperazin-1-il]pirazin-2-il}oxi)metil]piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-({[5-(4-{[2-(1-Hidroxiciclopropil)etano]sulfonil}-2-oxopiperazin-1-il)pirazin-2-il]oxi}metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-{2,6-Difluoro-4-[3-(N-metilmetanosulfonamido)azetidin-1-il]fenoximetil}piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-[2,6-Difluoro-4-(3-metanosulfonamidoazetidin-1-il)fenoximetil]piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-{2,6-Difluoro-4-[3-(2-metilpropano-1-sulfonamido)azetidin-1-il]fenoximetil}piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-{4-[3-(N,2-Dimetilpropano-1-sulfonamido)azetidin-1-il]-2,6-difluorofenoximetil}piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 5-Etil-2-{4-[({2-metanosulfonil-1H,2H,3H,4H-pirazino[1,2-a]indol-8-il}oxi)metil]piperidin-1-il}pirimidina; 1-{[1-(5-etilpirimidin-2-il)piperidin-4-il]oxi}-5-metanosulfonil-8-oxa-5-azatriciclo[7.4.0.0{2,7}]trideca1(13),2(7),9,11-t etraeno; 4-[({2-Metanosulfonil-1H,2H,3H,4H-pirazino[1,2-a]indol-8-il}oxi)metil]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    4-[({2-Metanosulfonil-1H,2H,3H,4H-pirazino[1,2-a]indol-8-il}oxi)metil]piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-{2-[3-(1-Metanosulfonilpiperidin-4-il)fenoxi]etil}piperidin-1-carboxilato de propan-2-ilo; 4-[3-(1-Metanosulfonilpiperidin-4-il)fenoximetil]piperidin-1-carboxilato de propan-2-ilo; 4-({[5-(4-Metanosulfonil-2-sulfanilidenopiperazin-1-il)pirazin-2-il]oxi}metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; (3S,4S)-3-hidroxi-4-{[(6-{4-[(2-metilpropano)sulfonil]piperazin-1-il}piridin-3-il)oxi]metil}piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; (3R,4S)-3-Hidroxi-4-{[(6-{4-[(2-metilpropano)sulfonil]piperazin-1-il}piridin-3-il)oxi]metil}piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-{[(6-{4-[(2-Hidroxi-2-metilpropano)sulfonil]piperazin-1-il}piridin-3-il)oxi]metil}piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; (3S,4R)-3-metoxi-4-{[(6-{4-[(2-metilpropano)sulfonil]piperazin-1-il}piridin-3-il)oxi]metil}piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-({[5-(4-{[3-(3,3-Difluoroazetidin-1-il)propano]sulfonil}piperazin-1-il)pirazin-2-il]oxi}metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-({[5-(4-{[3-(azetidin-1-il)propano]sulfonil}piperazin-1-il)pirazin-2-il]oxi}metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-{[(5-{4-[(3-metoxipropano)sulfonil]piperazin-1-il}pirazin-2-il)oxi]metil}piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-{[(6-{4-[(3-Cloropropano)sulfonil]-2-oxopiperazin-1-il}piridin-3-il)oxi]metil}iperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-({[5-(4-{[2-(Azetidin-1-il)etano]sulfonil}piperazin-1-il)pirazin-2-il]oxi}metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-({[6-(4-{[3-(Azetidin-1-il)propano]sulfonil}piperazin-1-il)piridin-3-il]oxi }metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-[({5-[4-(pirrolidin-3-sulfonil)piperazin-1-il]pirazin-2-il}oxi)metil]piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-({[5-(4-{[2-(3,3-Difluoroazetidin-1-il)etano]sulfonil}piperazin-1-il)pirazin-2-il]oxi}metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-{[(6-{4-[(3-hidroxipropano)sulfonil]-2-oxopiperazin-1-il}piridin-3-il)oxi]metil}piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-({[6-(4-{[3-(Azetidin-1-il)propano]sulfonil}-2-oxopiperazin-1-il)piridin-3-il]oxi}metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-[2,6-Difluoro-4-(4-metanosulfonil-2-oxopiperazin-1-il)fenoximetil]piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; y 4-[({5-[4-(Oxetano-3-sulfonil)-2-oxopiperazin-1-il]pirazin-2-il}oxi)metil]piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo.
  6. 6. Un compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula:
    imagen2
    o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
  7. 7. Un compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula:
    imagen3
    o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
  8. 8. Un compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula:
    imagen4
    o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
  9. 9. Un compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula:
    imagen5
    o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
  10. 10. Un compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula:
    imagen6
    15 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
  11. 11. Un compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula:
    imagen7
    20
    o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
  12. 12. Un compuesto seleccionado entre grupo que consiste en:
    25 4-((4-(1-Metanosulfonil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenoxi)metil)piperidin-1-carboxilato de isopropilo, 4-(4-(1-(Metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenoxi)piperidin-1-carboxilato de isopropilo, 4-(2-(4-(1-(Metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenoxi)etil)piperidin-1-carboxilato de isopropilo, 4-(3-(4-(1-(Metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenoxi)propil)piperidin-1-carboxilato de isopropilo, 4-(4-(4-(1-(Metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenoxi)butil)piperidin-1-carboxilato de isopropilo,
    30 4-((4-(1-(Metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenoxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo, 5-isopropil-3-(4-((4-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenoxi)metil)piperidin-1-il)-1,2,4-oxadiazol, 4-(2-(3-( 1-Metanosulfonil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenoxi)etil)piperidin-1-carboxilato de isopropilo, 4-((5-(4-(3-Cianopropilsulfonil)piperazin-1-il)pirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-((5-(4-(2-(Dimetilamino)etilsulfonil)piperazin-1-il)pirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de
    35 1-metilciclopropilo; 4-((5-(4-(3-Aminopropilsulfonil)piperazin-1-il)pirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-((5-(4-(3-(Dimetilamino)propilsulfonil)piperazin-1-il)pirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-((5-(4-(3-Acetoxi-2,2-dimetilpropilsulfonil)piperazin-1-il)pirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de
    40 1-metilciclopropilo;
    4-((5-(4-(3-Hidroxi-2,2-dimetilpropilsulfonil)piperazin-1-il)pirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-((5-( 1,2,3,6-Tetrahidro-1-metanosulfonilpiridin-4-il)pirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de isopropilo; 4-((6-(1,2,3,6-Tetrahidro-1-metanosulfonilpiridin-4-il)piridin-3-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-(2-(6-(1,2,3,6-Tetrahidro-1-metanosulfonilpiridin-4-il)piridin-3-iloxi)etil)piperidin-1-carboxilato de isopropilo; 2-((4-((5-(1,2,3,6-Tetrahidro-1-metanosulfonilpiridin-4-il)pirazin-2-iloxi)metil)piperidin-1-il)-5-etilpirimidina; 2-((4-((6-(1,2,3,6-Tetrahidro-1-metanosulfonilpiridin-4-il)piridin-3-iloxi)metil)piperidin-1-il)-5-etilpirimidina; 4-(4-(1-(Metilsulfonil)piperidin-4-il)fenil) piperazin-1,4-dicarboxilato de 1-terc-butilo; Ácido 2-[((2-{4-[5-({1-[(1-metilciclopropoxi)carbonil]piperidin-4-il}metoxi)pirazin-2-il]-3-oxopiperazin-1-sulfonil}etil)amino]a cético; 4-{[(5-{4-[(2-Carbamimidamidoetano)sulfonil]-2-oxopiperazin-1-il}pirazin-2-il)oxi]metil}piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-{[(5-{4-[(3-metil-3-nitrobutano)sulfonil]-2-oxopiperazin-1-il}pirazin-2-il)oxi]metil}piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-[({5-[4-(1-Bencilpirrolidin-3-sulfonil)-2-oxopiperazin-1-il]pirazin-2-il}oxi)metil]piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-{[(5-{4-[(Carbamoilmetano)sulfonil]-2-oxopiperazin-1-il}pirazin-2-il)oxi]metil}piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-{[(5-{4-[(1-Carbamoil-1-metiletano)sulfonil]-2-oxopiperazin-1-il}pirazin-2-il)oxi]metil}piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-({[5-(4-{[3-(Dimetilamino)propano]sulfonil}-2-oxopiperazin-1-il)pirazin-2-il]oxi}metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-({[5-(4-{([2-(1,3-Dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il)etano]sulfonil}-2-oxopiperazin-1-il)pirazin-2-il]oxi}metil)piperidi n-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-({[5-(4-{[(Dimetilcarbamoil)metano]sulfonil}-2-oxopiperazin-1-il)pirazin-2-il]oxi}metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-{[(5-{4-[(2-Amino-2-metilpropano)sulfonil]-2-oxopiperazin-1-il}pirazin-2-il)oxi]metil}piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-({[5-(4-{[1-(Dimetilcarbamoil)-1-metiletano] sulfonil}-2-oxopiperazin-1-il)pirazin-2-il]oxi}metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-({[5-(4-{[3-(Dimetilamino)-3-metilbutano]sulfonil}-2-oxopiperazin-1-il)pirazin-2-il]oxi}metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-{[(5-{4-[(2-{[2-(terc-Butoxi)-2-oxoetil]amino}etano)sulfonil]-2-oxopiperazin-1-il}pirazin-2-il)oxi]metil}piperidin-1-car boxilato de 1-metilciclopropilo; 4-{[(5-{4-[(3-Aminopropano)sulfonil]-2-oxopiperazin-1-il}pirazin-2-il)oxi]metil}piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-{[(5-{4-[(2-Aminoetano)sulfonil]-2-oxopiperazin-1-il}pirazin-2-il)oxi]metil}piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-({[5-(4-{[2-(Dimetilamino)etano]sulfonil}-2-oxopiperazin-1-il)pirazin-2-il]oxi}metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-{[(5-{4-[(3,3,3-trifluoropropano)sulfonil]piperazin-1-il}pirazin-2-il)oxi]metil}piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-[({5-[4-({[1-(Dimetilamino)ciclopropil]metano}sulfonil)-2-oxopiperazin-1-il]-pirazin-2-il}oxi)metil]piperidin1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-[({5-[4-({[1-(Dimetilamino)ciclopropil]metano}sulfonil)piperazin-1-il]pirazin-2-il}oxi)metil]piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-{[(5-{4-[(3-hidroxi-3-metilbutano)sulfonil]piperazin-1-il}pirazin-2-il)oxi]metil}piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-({[5-(4-{[3-(Acetiloxi)-3-metilbutano]sulfonil}piperazin-1-il)pirazin-2-il]oxi}metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-[({5-[4-({[1-(Bencilamino)ciclopropil] metano}sulfonil)piperazin-1-il]pirazin-2-il}oxi)metil]piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-[({5-[4-({2-[1-(acetiloxi)ciclopropil]etano}sulfonil)piperazin-1-il]pirazin-2-il}oxi)metil]piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-({[5-(4-{[(1-Aminociclopropil)metano]sulfonil}piperazin-1-il)pirazin-2-il]oxi}metil)piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 1-[{1-(5-etilpirimidin-2-il)piperidin-4-il]metoxi}-5-metanosulfonil-8-oxa-5-azatriciclo[7.4.0.0{2,7}]trideca-1(13),2(7),9, 11-tetraeno; 4-{3-[3-(1-Metanosulfonilpiperidin-4-il)fenoxi]propil}piperidin-1-carboxilato de propan-2-ilo; y 4-hidroxi-4-{[(6-{4-[(2-metilpropano)sulfonil]piperazin-1-il}piridin-3-il)oxi]metil}piperidin-1-carboxilato de 1-metilciclopropilo; 4-(4-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)fenoxi)piperidin-1-carboxilato de isopropilo; y 7-((1-(5-etilpirimidin-2-il)piperidin-4-iloxi)-2-(metilsulfonil)-1,2,3,4-tetrahidrobenzofuro[2,3-c]piridina.
  13. 13.
    Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 en combinación con un excipiente farmacéuticamente aceptable.
  14. 14.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 o sales farmacéuticamente aceptables
    o composiciones farmacéuticas del mismo, para su uso en el tratamiento de una enfermedad metabólica o de trastornos relacionados con el metabolismo, en donde dichas enfermedades o dichos trastornos se seleccionan entre hiperlipidemia, diabetes Tipo 1, diabetes mellitus Tipo 2, diabetes Tipo 1 idiopática (Tipo Ib), diabetes autoinmune latente en adultos (LADA), diabetes Tipo 2 de aparición temprana (EOD), diabetes atípica de aparición en jóvenes (YOAD), diabetes de los jóvenes de aparición en la madurez (MODY), diabetes relacionada con la malnutrición, diabetes gestacional, enfermedad coronaria, infarto isquémico, restenosis después de angioplastia, enfermedad vascular periférica, claudicación intermitente, infarto de miocardio (por ejemplo, necrosis y apoptosis), dislipidemia, lipemia post-prandial, afecciones de tolerancia impedida a la glucosa(IGT), afecciones de glucosa en plasma en ayuno impedida, acidosis metabólica, cetosis, artritis, obesidad, osteoporosis, hipertensión, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertrofia ventricular izquierda, enfermedad arterial periférica, retinopatía diabética, degeneración macular, cataratas, nefropatía diabética, glomerulosclerosis, fallo renal crónico, neuropatía diabética, síndrome metabólico, síndrome X, síndrome premenstrual, enfermedad coronaria, angina de pecho, trombosis, aterosclerosis, infarto de miocardio, ataques isquémicos transitorios, ictus, restenosis vascular, hiperglucemia, hiperinsulinemia, hipertrigliceridemia, resistencia a la insulina, metabolismo de la glucosa alterado, afecciones de tolerancia impedida a la glucosa, afecciones de glucosa en plasma en ayuno impedida, obesidad, disfunción eréctil, trastornos de la piel y del tejido conectivo, úlceras del pie y colitis ulcerosa, disfunción endotelial y alteración de la distensibilidad vascular.
  15. 15.
    Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 14, en donde dicha enfermedad o dicho trastorno se seleccionan entre obesidad, diabetes Tipo 1, diabetes mellitus Tipo 2, hiperlipidemia, diabetes Tipo 1 idiopática, diabetes autoinmune latente en adultos, diabetes Tipo 2 de aparición temprana, diabetes atípica de aparición en jóvenes, diabetes de los jóvenes de aparición en la madurez, diabetes relacionada con la malnutrición y diabetes gestacional.
  16. 16.
    Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 14, en donde dicha enfermedad o dicho trastorno se seleccionan entre enfermedad cardíaca, infarto isquémico, restenosis después de angioplastia, enfermedad vascular periférica, claudicación intermitente, infarto de miocardio, dislipidemia, lipemia post-prandial, afecciones de tolerancia impedida a la glucosa, afecciones de glucosa en plasma en ayuno impedida, acidosis metabólica, cetosis, artritis, osteoporosis, hipertensión, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertrofia ventricular izquierda, enfermedad arterial periférica, retinopatía diabética, degeneración macular, cataratas, nefropatía diabética, glomerulosclerosis, fallo renal crónico, neuropatía diabética, síndrome metabólico, síndrome X, síndrome premenstrual, enfermedad coronaria, angina de pecho, trombosis, aterosclerosis, infarto de miocardio, ataques isquémicos transitorios, ictus, restenosis vascular, hiperglucemia, hiperinsulinemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, resistencia a la insulina, metabolismo de la glucosa alterado, afecciones de tolerancia impedida a la glucosa, afecciones de glucosa en plasma en ayuno impedida, obesidad, disfunción eréctil, trastornos de la piel y del tejido conectivo, úlceras del pie y colitis ulcerosa, disfunción endotelial y alteración de la distensibilidad vascular.
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