ES2352880T3 - Compuestos y composiciones como moduladores de la actividad de gpr119. - Google Patents

Compuestos y composiciones como moduladores de la actividad de gpr119. Download PDF

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Abstract

Un compuesto de Formula I: **Fórmula** en la que: n se selecciona entre 0, 1, 2 y 3; L se selecciona entre: -Y2X3-; -OX1X3-; -OX1OX3-; -OX1C(O)X2X3-; - OX1C(O)OX2X3- y -OC(O)NR4X1X3-; donde Y2 es un grupo heterociclico de 5 a 8 atomos que contiene de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre O, N y S; X1 y X2 se seleccionan independientemente entre un enlace, alquileno C1-6, alquenileno C2-6, cicloalquilo C3-8 y heteroarileno C1-5; R4 se selecciona entre hidrogeno y alquilo C1-6 y X3 se selecciona entre 1,2,4-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, oxazol, tiazol y tetrazol; R1 se selecciona entre alquilo C1-4, alquilo C1-4-halosustituido, arilo C6-10, - X4S(O)0-2R5a, -X4C(O)OR5a, -X4OR5a, -X4C(O)R5a, -X4C(O)NR5aR5b, - X4NR5cS(O)0-2R5a, -X4NR5cC(O)OR5a, -X4NR5cC(O)R5a y -X4NR5cC(O)NR5aR5b; donde R5a y R5b se seleccionan independientemente entre hidrogeno alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilo C1-6 halosustituido, alcoxi C1-6 halosustituido y heteroarilo C1-10; donde X4 se selecciona entre un enlace, alquileno C1-3 y cicloalquileno C3-6; R5c se selecciona entre hidrogeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo C3-8, arilo C6-10 y heteroarilo C1-10; donde cualquier alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo de R5c puede estar opcionalmente sustituido por 1 a 3 radicales seleccionados independientemente entre halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilo C1-6 halosustituido y alcoxi C1-6 halosustituido; R2 se selecciona entre halo, ciano, alquilo C1-8, alcoxi C1-8, alquilo C1-8 halosustituido, alcoxi C1-8 halosustituido y nitro; R3 se selecciona entre heteroarilo C1-10, -C(O)OR6a, -C(O)R6a, -S(O)0-2R6a, -C(O)R7 y -C(O)X5NR6aC(O)OR6b; donde X5 se selecciona entre un enlace y alquileno C1-6; R6a y R6b se seleccionan independientemente entre hidrogeno y alquilo C1-6; R7 se selecciona entre cicloalquilo C3-8 y arilo C6-10; donde dicho heteroarilo de R3 esta opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales seleccionados independientemente entre halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilo C1-6 halosustituido, alcoxi C1-6 halosustituido, heterocicloalquilo C3-8 y heteroarilo C1-10; y Y1 se selecciona entre CR8 y N; donde R8 se selecciona entre hidrogeno y alquilo C1-6; o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

Description

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Campo de la invención [0001] La invención proporciona compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y dichos compuestos para la prevención o tratamiento de enfermedades o trastornos asociados con la actividad de GPR119.
Antecedentes [0002] GPR119 es un receptor acoplado a la proteína G (GPCR) que se expresa principalmente en el páncreas, intestino delgado, colon y tejido adiposo. El perfil de expresión del receptor GPR119 humano indica su posible utilidad como diana para el tratamiento de la obesidad y la diabetes. Los compuestos nuevos de esta invención modulan la actividad de GPR119 y, por tanto, es previsible que sean útiles en el tratamiento de las enfermedades o trastornos asociados con GPR119 como, pero sin limitaciones, diabetes, obesidad y enfermedades metabólicas asociadas. En el documento WO2007/003960 se describen diversos agonistas del receptor acoplado a la proteína G (GPCR) que tienen un anillo heteroarilo de 5 átomos conjugado con un grupo fenilo o un grupo heteroarilo de 5/6 átomos y también a un grupo carbocíclico o heterocíclico. En el documento WO 2007/003961 también se describen diversos agonistas GPCR en los que un grupo heteroaromático de 5/6 átomos se une a un grupo carbocíclico o heterocíclico y también a un grupo bicíclico.
RESUMEN DE LA INVENCIÓN [0003] En un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I:
imagen1
[0004]
en la que:
[0005]
n se selecciona entre 0, 1, 2 y 3;
[0006]
L se selecciona entre: -Y2X3-; -OX1X3-; -OX1OX3-; -OX1C(O)X2X3-;
OX1C(O)OX2X3 y -OC(O)NR4X1X3-; donde Y2 es un grupo heterocíclico de 5 a 8 átomos que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S; X1 y X2 se seleccionan independientemente entre un enlace, alquileno C1-6, alquenileno C2-6, cicloalquilo C3-8 y heteroarileno C1-5; R4 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-6 y X3 se selecciona entre 1,2,4-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, oxazol, tiazol y tetrazol;
[0007] R1 se selecciona entre alquilo C1-4, alquilo C1-4-halosustituido, arilo C6-10, X4S(O)0-2R5a, -X4C(O)OR5a, -X4OR5a, -X4C(O)R5a, -X4C(O)NR5aR5b, X4NR5cS(O)0-2R5a, -X4NR5cC(O)OR5a, -X4NR5cC(O)R5a y -X4NR5cC(O)NR5aR5b; donde R5a y R5b se seleccionan independientemente entre hidrógeno alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilo C1-6 halosustituido, alcoxi C1-6 halosustituido y heteroarilo C1-10; donde X4 se selecciona entre un enlace, alquileno C1-3 y cicloalquileno C3-6; R5c se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo C3-8, arilo C6-10 y heteroarilo C1-10; donde cualquier alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo de R5c puede estar opcionalmente sustituido por 1 a 3 radicales seleccionados independientemente entre halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilo C1-6 halosustituido y alcoxi C1-6 halosustituido; [0008] R2 se selecciona entre halo, ciano, alquilo C1-8, alcoxi C1—8, alquilo C1—8 halosustituido, alcoxi C1-8 halosustituido y nitro. [0009] R3 se selecciona entre heteroarilo C1-10, -C(O)OR6a, -C(O)R6a, -S(O)0-2R6a, -C(O)R7 y -C(O)X5NR6aC(O)OR6b; donde X5 se selecciona entre un enlace y alquileno C1-6; R6a y R6b se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-6; R7 se selecciona entre cicloalquilo C3-8 y arilo C6-10; donde dicho heteroarilo de R3 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales seleccionados independientemente entre halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilo C1-6 halosustituido, alcoxi C1-6 halosustituido, heterocicloalquilo C3-8 y heteroarilo C1-10; e [0010] Y1 se selecciona entre CR8 y N; donde R8 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-6. [0011] En un segundo aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que contiene un compuesto de Fórmula I o un derivado N-óxido, isómeros individuales y mezcla de isómeros del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en mezcla con uno o más excipientes adecuados. [0012] En un tercer aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I o un derivado N-óxido, isómeros individuales y mezcla de isómeros del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de una enfermedad en un animal en la que la modulación de la actividad GPR119 puede prevenir, inhibir o aminorar la patología y/o sintomatología de las enfermedades. [0013] En un cuarto aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de Fórmula I en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad en un animal en la que la actividad GPR119 contribuye a la patología y/o sintomatología de la enfermedad.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definiciones [0014] El “alquilo” como grupo y elemento estructural de otros grupos, por ejemplo alquilo y alcoxi halosustituidos, puede ser de cadena lineal, ramificada o cíclica. Alcoxi C1-6 incluye metoxi, etoxi y similares. Alquilo C1-6 halosustituido incluye una cadena lineal o una cadena alquilo ramificado de entre 1 y 6 átomos de carbono donde alguno o todos los hidrógenos están sustituidos con un grupo halo, por ejemplo, trifluorometilo, pentafluoroetilo y similares. Alquileno C1-4, es una cadena alquilo lineal o ramificado divalente que contiene de 1 a 4 átomos de carbono. [0015] “Arilo” significa un anillo aromático monocíclico o bicíclico condensado que contiene un anillo de seis a diez átomos de carbono. Por ejemplo, el arilo puede ser fenilo o naftilo, preferiblemente fenilo. “Arileno” significa un radical divalente derivado de un grupo arilo. “Heteroarilo” es como se define para un arilo en el que uno
o más de los átomos del anillo son heteroátomos. Por ejemplo, heteroarilo C1-10 incluye piridilo, indolilo, indazolilo, quinoxalinilo, quinolinilo, benzofuranilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, benzo[1,3]dioxilo, imidazolilo, benzoimidazolilo, pirimidinilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, tienilo, 1H-piridin-2onilo, 6-oxi-1,6-dihidro-piridin-3-ilo, etc. “Arilo C6-10 alquilo C0-4” significa un arilo como se ha descrito anteriormente conectado mediante un agrupamiento alquileno. Por ejemplo, arilo C6-10 alquilo C0-4 incluye fenetilo, bencilo, etc. Heteroarilo también incluye los derivados N-óxido, por ejemplo, derivados N-oxido de piridina con la estructura siguiente:
imagen1
[0016] “Cicloalquilo" significa una estructura en anillo monocíclico, bicíclico condensado o policíclico enlazado saturado o parcialmente insaturado, que contiene el número de átomos del anillo indicados. Por ejemplo, cicloalquilo C3-10 incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc. “Heterocicloalquilo” significa cicloalquilo como se define en esta solicitud, siempre que uno o más de los carbonos del anillo indicado, estén sustituidos por un resto seleccionado entre -O-, -N=, -NR-, C(O)-, -S-, -S(O)-o -S(O)2-, donde R es hidrógeno, alquilo C1-4 o un grupo protector
de nitrógeno. Por ejemplo, heterocicloalquilo C3-8 según se utiliza en esta solicitud para describir compuestos de la invención incluye morfolino, pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, piperidinilona, 1,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]dec-8-ilo, 2-oxopirrolidin-1-ilo, 2-oxo-piperidin-1-ilo, etc. [0017] GPR119 significa receptor acoplado a la proteína G119 (N. º de acceso a GenBank® AAP72125) que también se refiere en la literatura como RUP3 y GPR116. El término GRP119 según se utiliza en este documento incluye las secuencias humanas encontradas en el GeneBank con número de acceso AY288416, variantes alélicas naturales, ortólogos en mamíferos y mutantes recombinantes de las mismas. [0018] “Halógeno” (o halo) preferiblemente representa cloro o flúor, pero también puede ser bromo o yodo. [0019] “Tratar”, “tratando" y "tratamiento se refieren a un procedimiento para el alivio o aminoramiento de una enfermedad y/o sus síntomas acompañantes.
Descripción de las realizaciones preferidas [0020] La presente invención proporciona compuestos y composiciones de fórmula I, y dichos compuestos y composiciones para uso en el tratamiento de enfermedades en las que la modulación de la actividad GPR119 puede prevenir, inhibir
o mejorar la patología y/o sintomatología de la enfermedad. [0021] En una realización, con referencia a los compuestos de Fórmula I, n se selecciona entre 0, 1 y 2; [0022] L se selecciona entre –Y2X3 y –OX1X3-; donde Y2 es un heterociclo de 5 a 8 átomos que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S; X1 se selecciona entre un enlace, alquileno C1-6 y alquenilo C2-6 y X3 se selecciona entre 1,2,4-oxiadiazol, 1,3,4-oxadiazol, oxazol, tiazol y tetrazol; [0023] R1 se selecciona entre halo, ciano, alquilo C1-4, alquilo C1-4 halosustituido, arilo C6-10, -S(O)0-2R5a, -C(O)OR5a, -C(O)R5a y -C(O)NR5aR5b; donde R5a y R5b se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-4 y alquilo C1-4 halosustituido; [0024] R2 se selecciona entre halo y nitro; [0025] R3 se selecciona entre heteroarilo C1-10, -C(O)OR6a, -C(O)R6a, -S(O)0-2R6a, -C(O)R7 y -C(O)X5NR6aC(O)OR6b; donde X5 se selecciona entre un enlace y alquileno C1-4; R6a y R6b se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-6; R7 se selecciona entre cicloalquilo C3-8 y arilo C6-10; donde dicho heteroarilo de R3 está opcionalmente sustituido con hasta tres radicales alquilo C1-6; [0026] Y1 se selecciona entre CR8 y N; donde R8 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-4. [0027] En otra realización, L se selecciona entre –Y2X3-y -OX1X3-; donde Y2 es pirrolidina; X1 se selecciona entre metileno, propileno, butileno y pentileno, y X3 se selecciona entre 1,2,4-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, oxazol, tiazol y tetrazol. [0028] En otra realización, R1 se selecciona entre halo, ciano, trifluorometilo, metilsulfonilo, metoxicarbonilo, fenilo, metilcarbonilo, aminocarbonilo y trifluorometilsulfonilo. [0029] En otra realización, R3 se selecciona entre t-butoxi-carbonilo, isopropoxicarbonilo, t-butil-carbonilo, t-butil-metil-carbonilo, t-butoxi-carbonil-aminometilcarbonilo, piridinilo, isopropilo-sulfonilo y etil-pirimidinilo. [0030] En otra realización se selecciona entre: 4-(3-(1-(4(metilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-carboxilato de tercbutilo; 4-(3-(1-(2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil) pirrolidin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5il)piperidin-1-carboxilato de (S)-isopropilo; 4-(5-(1-(2-fluoro-4(metilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)piperidin-1-carboxilato de (S)terc-butilo; 4-(5-(1-(2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil) pirrolidin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)piperidin-1-carboxilato de (S)-isopropilo; (S)-3-(1-(5-etilpirimidin-2-il)piperidin-4il)-5-(1-(2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-il)-1,2,4-oxadiazol; 4-(5-(1-(2fluoro-4-(metilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)piperidin-1carboxilato de (S)-1-metilciclopropilo; 4-(5-(1-(4-(metilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-il)1,2,4-oxadiazol-3-il)piperidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo; 4-(5-(1-(4(metilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)piperidin-1-carboxilato de (S)1-metilciclopropilo; (S)-3-(1-(5-etilpirimidin-2-il)piperidin-4-il)-5-(1-(4(metilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-il)-1,2,4-oxadiazol; 4-(5-(1-(2-fluoro-4(metilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piperidin-1-carboxilato de (S)isopropilo; 4-(4-(1-(2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-il)oxazol-2-il)piperidin1-carboxilato de (S)-isopropilo; 4-(4-(1-(2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil)pirrolidin-3il)tiazol-2-il)piperidin-1-carboxilato de (S)-isopropilo; éster isopropílico del ácido 4{2-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-pirrolidin-3-il]-S-oxazol-4-il}-piperidin-1-carboxílico; éster isopropílico del ácido 4-{2-[1-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-pirrolidin-3-il]S-tiazol-4-il}-piperidin-1-carboxílico; 4-(2-(1-(2-fluoro-4(metilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-il)-2H-tetrazol-5-il)piperidin-1-carboxilato de (S)isopropilo; 4-(5-((4-(metilsulfonil)fenoxi)metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)piperidin-1carboxilato de isopropilo; 4-(5-(3-(4-(metilsulfonil)fenoxi)propil)-1,2,4-oxadiazol-3il)piperidin-1-carboxilato de isopropilo; 4-(3-(4-(4-(metilsulfonil)fenoxi)butil)-1,2,4oxadiazol-5-il)piperidin-1-carboxilato isopropilo y 4-(3-(5-(4(metilsulfonil)fenoxi)pentil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-carboxilato de isopropilo. [0031] Otros compuestos de Fórmula I se describen en los Ejemplos y en las Tablas, a continuación.
Farmacología y utilidad [0032] Los compuestos de la invención modulan la actividad de GPR119 y, por tanto, son útiles para tratar enfermedades o trastornos en los que la actividad de GPR199 contribuye a la patología y/o sintomatología de la enfermedad. Esta invención además proporciona compuestos de esta invención para uso en la preparación de medicamentos para el tratamiento de enfermedades o trastornos en los que la actividad GPR119 contribuye a la patología y/o sintomatología de la enfermedad. [0033] Las patologías resultantes de la diabetes de tipo II son alteraciones en la señalización de la insulina en sus tejidos diana y el fallo de las células productoras de insulina del páncreas para secretar un grado apropiado de insulina en respuesta a una señal hiperglucémica. Las terapias actuales para tratar esta última patología incluyen inhibidores de los canales de potasio sensibles a ATP de las células β para desencadenar la liberación de las reversas endógenas de insulina, o la administración de insulina exógena. Ninguna de estas consigue una normalización precisa de los niveles de glucosa en sangre y ambos comportan un riesgo de inducir hipoglucemia. Por estos motivos, ha habido un interés intenso en el desarrollo de productos farmacéuticos que trabajan con una acción dependiente de glucosa, p. ej. potenciadores de la señalización de glucosa. Los sistemas fisiológicos de señalización que funcionan de esta forma están bien caracterizados e incluyen los péptidos intestinales GLP-1, GIP y PACAP. Estas hormonas actúan a través del receptor acoplado a la proteína G relacionado para estimular la producción de AMPc en células β pancreáticas. El aumento del AMPc no parece que de lugar a la estimulación de la liberación de insulina durante el estado de ayuno o preprandial. Sin embargo, una serie de dianas bioquímicas de señalización de AMPc, incluyendo el canal de potasio sensible a ATP, los canales de potasio sensibles al voltaje y la maquinaria de exocitosis, se modifican de forma que la respuesta secretora de insulina al estímulo de la glucosa postprandial está considerablemente potenciada. Por consiguiente, los agonistas de nuevos GRCP de células β, que funcionan de forma similar, incluyendo GPR119, también podrían estimular la liberación de insulina endógena y, en consecuencia, promover la normoglucemia en la diabetes de tipo II. También se ha establecido que el aumento de AMPc, por ejemplo, como resultado de la estimulación de GLP-1, promueve la proliferación de las células β, inhibe la muerte de las células β y, por tanto, mejora la masa de la isleta pancreática. Se prevé que este efecto positivo sobre la masa de células β sea beneficioso en ambos tipos de diabetes de tipo II, donde se produce una cantidad de insulina insuficiente, y en la diabetes de tipo I, donde las células β son destruidas por una respuesta autoinmune inapropiada. [0034] Algunos GPCR de células β, incluyendo GPR119, se presentan también en el hipotálamo donde modular el hambre, la saciedad, la disminución de la ingesta de alimento o la disminución del peso y del gasto de energía. Por tanto, debido a sus funciones dentro del circuito hipotalámico, los agonistas o los agonistas inversos de estos receptores mitigan el hambre, promueven la saciedad y, por tanto, modulan el peso. [0035] También está bien establecido que las enfermedades metabólicas ejercen una influencia negativa sobre otros sistemas fisiológicos. Por tanto, a menudo se produce el desarrollo conjunto de múltiples enfermedades (p. ej., diabetes de tipo I, diabetes de tipo II, tolerancia a la glucosa inadecuada, resistencia a la insulina, hiperglucemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, dislipidemia, obesidad o enfermedad cardiovascular en el "Síndrome X") o enfermedades secundarias que claramente derivan de la diabetes (p. ej., enfermedad pulmonar o neuropatía periférica). Por tanto, se prevé que el tratamiento eficaz de la diabetes sea a su vez beneficioso para estas enfermedades relacionadas. [0036] Una realización de la invención es un compuesto de la invención o una composición farmacéutica del mismo para uso en el tratamiento de una enfermedad metabólica y/o una enfermedad relacionada con el metabolismo en un individuo. Las enfermedades metabólicas y los trastornos relacionados con el metabolismo se seleccionan entre, pero sin limitación, hiperlipidemia, diabetes de tipo 1, diabetes mellitus de tipo 2, diabetes idiopática de tipo 1 (Tipo Ib), diabetes autoinmune latente en adultos (LADA), diabetes de tipo 2 de inicio precoz (EOD), diabetes atípica de inicio en la juventud (YOAD), diabetes del adulto de inicio juvenil (MODY), diabetes relacionada con desnutrición, diabetes gestacional, cardiopatía coronaria, ictus isquémico, restenosis tras angioplastia, arteriopatía periférica, cojera intermitente, infarto de miocardio (p. ej., necrosis y apoptosis), dislipidemia, lipemia postprandial, afecciones de trastorno de la tolerancia a la glucosa (IGT), afecciones de trastorno de la glucemia en ayunas, acidosis metabólica, cetosis, artritis, obesidad, osteoporosis, hipertensión, cardiopatía congestiva, hipertrofia ventricular izquierda, cardiopatía periférica, retinopatía diabética, degeneración macular, cataratas, nefropatía diabética, glomeruloesclerosis, insuficiencia renal crónica, neuropatía diabética, síndrome metabólico, síndrome X, síndrome premenstrual, cardiopatía coronaria, angina de pecho, trombosis, aterosclerosis, infarto de miocardio, ataques isquémicos transitorios, ictus, restenosis vascular, hiperglucemia, hiperinsulinemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, resistencia a la insulina, alteración del metabolismo de la glucosa, afecciones de trastorno de la tolerancia a la glucosa, afecciones de trastorno de la glucemia en ayunas, obesidad, disfunción eréctil, trastornos de la piel y del tejido conjuntivo, ulceraciones en los pies y colitis ulcerosa, disfunción endotelial y alteración de la distensibilidad vascular. [0037] Según lo anterior, la presente invención además proporciona una cantidad terapéuticamente eficaz (véase, "Administración y composiciones farmacéuticas", a continuación) de un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en la prevención o mejora de la sintomatología de cualquiera de las enfermedades o trastornos descritos anteriormente en un sujeto que lo necesita. Para cualquiera de los usos anteriores, la dosis requerida variará dependiendo del modo de administración, la afección tratada en particular y el efecto deseado.
Administración y composiciones farmacéuticas [0038] En general, los compuestos de la invención se administrarán en cantidades terapéuticamente eficaces mediante cualquiera de los modos normales y aceptables conocidos en la técnica, tanto de forma individual o en combinación con uno o más agentes terapéuticos. Una cantidad terapéuticamente eficaz puede variar ampliamente dependiendo de la gravedad de la enfermedad, la edad y la salud relativa del sujeto, la potencia del compuesto utilizado y otros factores. En general, se indica que se obtienen resultados satisfactorios sistemáticamente a dosis diarias de aproximadamente 0,03 a 2,5 mg/kg de peso corporal. La dosis diaria indicada en los mamíferos más grandes, por ejemplo, humanos, está en el intervalo de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 100 mg administrados convenientemente, p. ej., en dosis divididas hasta cuatro veces al día o en forma retardada. Las formas de unidades de dosis adecuadas para la administración oral comprenden de aprox. 1 a 50 mg de principio activo. [0039] Los compuestos de la invención pueden administrarse como composiciones farmacéuticas por cualquier vía convencional, en especial por vía enteral, p. ej., por vía oral, p. ej., en forma de comprimidos o cápsulas, o por vía parenteral, p. ej., en forma de soluciones inyectables o suspensiones, por vía tópica,
p. ej., en forma de lociones, geles, pomadas o cremas y en forma nasal o de supositorio. Las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente invención en forma libre o en una sal farmacéuticamente aceptable en asociación con al menos un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, pueden fabricarse de forma convencional mediante procedimientos de mezcla, granulación o recubrimiento. Por ejemplo, las composiciones orales puede ser comprimidos o cápsulas de gelatina que comprenden el principio activo junto con a) diluyentes, p. ej, lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa y/o glicina; b) lubricantes, p. ej., sílice, talco, ácido esteárico, sus sales de magnesio o calcio y/o polietilenglicol; para los comprimidos también c) aglutinantes, p. ej., silicato de aluminio y magnesio, pasta de almidón, gelatina, goma de tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y/o polivinilpirrolidona, si se desea d) desintegrantes, p. ej., almidones, agar, ácido algínico o su sal sódica, o mezclas efervescentes, y/o e) absorbentes, colorantes, aromatizantes y edulcorantes. Las composiciones inyectables pueden ser soluciones o suspensiones isotónicas acuosas y pueden prepararse supositorios a partir de emulsiones o suspensiones grasas. Las composiciones pueden esterilizarse y/o contener adyuvantes, como agentes conservantes, estabilizantes, humectantes o emulsionantes, promotores de solución, sales para regular la presión osmótica y/o tampones. Además, también pueden contener otras sustancias de valor terapéutico. Las formulaciones adecuadas para las aplicaciones transdérmicas incluyen una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención con un vehículo. El vehículo puede incluir disolventes absorbibles farmacéuticamente aceptables para ayudar al paso a través de la piel del hospedador. Por ejemplo, los dispositivos transdérmicos están en forma de vendaje que comprende un componente de refuerzo, un depósito que contiene el compuesto opcionalmente con vehículos, opcionalmente una barrera de control de la velocidad de administración el compuesto a la piel del hospedador a una velocidad controlada y predeterminada durante un periodo prolongado de tiempo y sistemas para asegurar el dispositivo a la piel. También pueden usarse formulaciones de matriz transdérmica. Las formulaciones adecuadas para aplicación tópica, por ejemplo, a la piel y a los ojos, son preferiblemente soluciones acuosas, pomadas, cremas o geles bien conocidos en la técnica. Las cuales pueden contener solubilizantes, estabilizantes, agentes potenciadores de la tonicidad, tampones y conservantes. [0040] Los compuestos de la invención pueden administrarse en cantidades terapéuticamente eficaces en combinación con uno o más agentes terapéuticos (combinaciones farmacéuticas). [0041] Por ejemplo, pueden darse efectos sinérgicos con otros agentes antiobesidad, agentes anorécticos, supresores del apetito y agentes relacionados. La dieta y/o el ejercicio también pueden tener efectos sinérgicos. Entre los agentes antiobesidad se incluyen, pero sin limitaciones, inhibidores de la secreción de apolipoproteína B/proteína de transferencia microsomal de triglicéridos (apo-B/MTP), agonistas de MCR-4, agonistas de la colescistoquinina-A (CCK-A), inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (por ejemplo, sibutramina), agentes simpatomiméticos, agonistas del receptor adrenérgico β3, agonistas de la dopamina (por ejemplo, bromocriptina), análogos del receptor de la hormona estimulante de melanocitos, antagonistas del receptor cannabinoide 1 (por ejemplo, los compuestos descritos en el documento WO2006/047516), antagonistas de la hormona concentradora de melanina, leptonas (la proteína OB), análogos de leptina, agonistas del receptor de leptina, antagonistas de galanina, inhibidores de la lipasa (como la tetrahidrolipstatina, es decir, Orlistat), agentes anorécticos (como un agonista de bombesina), antagonistas del neuropéptido Y, agentes tiromiméticos, dehidroepiandrosterona o un análogo de la misma, agonistas o antagonistas del receptor de glucocorticoides, antagonistas del receptor de orexina, antagonistas de la proteína de unión a urocortina, agonistas del receptor del péptido 1 similar a glucagón, factores neurotróficos ciliares (como AxokineTM), proteínas humanas relacionada con el gen agutí de ratón (AGRP), antagonistas de receptor de grelina, antagonistas o agonistas inversos del receptor 3 de histamina, agonistas del receptor de la neuromedina U, agentes anorécticos noradrenérgicos (por ejemplo, fentermina, mazindol y similares) y supresores del apetito (por ejemplo, bupropión). [0042] Cuando los compuestos de la invención se administran junto con otros tratamientos, las dosis de los compuestos administrados conjuntamente variarán, por supuesto, dependiendo del tipo de cofármaco empleado, del fármaco específico empleado, de la afección tratada, etc. [0043] Una preparación o composición farmacéutica combinada puede comprender un compuesto de la invención como se define anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un principio activo seleccionado entre: [0044] a) agentes antidiabéticos como insulina, derivados de insulina y miméticos; secretagogos de insulina, como las sulfonilureas, por ejemplo, glipizida, gliburida y Amaryl; ligandos del receptor insulinotrópico de sulfonilureas como menglitinidas, por ejemplo, nateglinida y repaglinida; sensibilizantes de insulina como los inhibidores de la tirosina fosfatasa-1B (PTP-1B) como PTP-112; inhibidores de la GSK3 (glucógeno sintetasa quinasa-3) como SB-517955, SB-4195052, SB-21673, NN-57-05441 y NN57-05445; ligandos de RXR como GW-0791 y AGN-19204; inhibidores del cotransportador de glucosa dependiente de sodio como T-1095; inhibidores de la glucógeno fosforilasa A como BAY R3401; biguanidas como metformina; inhibidores de la alfa-glucosidasa como acarbosa; GLP-1 (péptido 1 similar a glucagón), análogos de GLP-1 como exendina-1 y miméticos de GLP-1; inhibidores de la DPPIV (dipeptidil peptidasa IV) como DPP728, LAF237 (vidagliptina: ejemplo 1 del documento WO 00/34241), MK-0431, saxagliptina, GSK23A; un degradador de AGE; un derivado tiazolidona (glitazona) como pioglitazona, rosiglitazona o ácido (R)-1-{[5-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-bencenosulfonil}-2,3-dihidro-1Hindol-2-carboxílico descrito en la solicitud de patente WO 03/043985, como compuesto 19 del Ejemplo 4, un agonista del PPAR gamma de tipo no glitazona, p. ej., GI-262570; inhibidores de la diacilglicerol acetiltransferasa (DGAT) como los descritos en los documentos WO 2005044250, WO 2005013907, WO 2004094618 y WO 2004047755. [0045] b) agentes hipolipidémicos como los inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) reductasa, p. ej., lovastatina y compuestos relacionados como los descritos en la patente de EE.UU. N.º 4.321.938, pitavastina, sumvastina y compuestos relacionados como los descritos en las patente de EE.UU. N.º 4.448.784 y 4.450.171, pravastatina y compuestos relacionados como los descritos en la patente de EE.UU. N.º 4.346.227, cerivastatina, mevastatina compuestos relacionados como los descritos en la patente de EE.UU. N.º 4.346.227, cerivastina, mevastatina y compuestos relacionados como los descritos en la patente de EE.UU. N.º 3.983.149, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, atorvastatina, rosuvastatina y compuestos estatina relacionados descritos en la patente de EE.UU. N.º 5.753.675, rivastatina, análogos pirazol de derivados mevalonolactona como los descritos en la patente de EE.UU. N.º4.613.610, análogos indeno de mevalonolactona como los descritos en la solicitud de PCT WO 86/03488, 6-[2-(pirrol sutituido-1-il)-alquil)piran-2-onas y derivados de las mismas como los descritos en la Patente de EE.UU. N.º 4.647.576, dicloroacetato SC-45355 de Searle (un derivado del ácido pentanodioico 3-sustituido), análogos imidazol de mevalonolactona como los descritos en la solicitud PCT WO 86/07054, derivados del ácido 3-carboxi-2hidroxipropano-fosfónico como los descritos en la patente francesa Nº 2.596.393, derivados pirrol, furano y tiofeno 2,3-disustituidos como los descritos en la solicitud de patente europea N.º 0221025, análogos naftilo de mevalonolactona como los descritos en la patente de EE.UU. N.º 4.686.237, octahidronaftalenos como los descritos en la patente de EE.UU. Nº 4.499.289, análogos ceto de mevinolina (lovastatina) como los descritos en la solicitud de patente europea Nº 0.142.147 A2 y derivados quinolina y piridina descritos en las patentes de EE.UU. Nº 5.506.219 y 5.691.322. Además, compuestos del ácido fosfínico útiles en la inhibición de la HMG-CoA reductasa adecuados para su uso en este documento se describen en el documento GB 2205837; inhibidores de la escualeno sintetasa; ligandos de FXR (receptor farnesoide X) y LXR (receptor hepático X); colestiramina; fibratos; ácido nicotínico y aspirina; [0046] c) un agente antiobesidad o un agente regulador del apetito como el modulador de la actividad CB1, agonistas del receptor de la melanocortina (MC4R), antagonistas del receptor de la hormona concentradora de melanina (MCHR), antagonistas del receptor secretagogo de la hormona del crecimiento (GHSR), moduladores del receptor de galanina, antagonistas de la orexina, agonistas de CKK, agonistas del GLP-1 y otros péptidos derivados de preproglucagón; antagonistas de NPY1 o NPY5, moduladores de NPY2 y NPY4, agonistas del factor relajante de corticotropina, moduladores del receptor 3 de la histamina (H3), inhibidores aP2, moduladores de PPAR gamma, moduladores de PPAR delta, inhibidores de la acetil-CoA carboxilasa (ACC), inhibidores de la 11-β-HSD-1, moduladores del receptor de la adinopectina, agonistas beta 3 adrenérgicos, como AJ9677 (Takeda/Dainippon), L750355 (Merck) o CP331648 (Pfizer) u otros agonistas beta 3 conocidos como los descritos en las patentes de EE.UU. N.º 5.541.204, 5.770.615, 5.491.134, 5.776.983 y 5.488.064, un modulador del receptor tiroideo beta, como un ligando del receptor tiroideo como se describe en los documentos WO 97/21993 (U. Cal SF), WO 99/00353 (KaroBio) y GB98/284425 (KaroBio), un inhibidor de SCD-1 como se describe en el documento WO2005011655, un inhibidor de la lipasa, como orlistat o ATL-962 (Alizyme), agonistas del receptor de la serotonina (p. ej., BVT-933 (Biovitrum)), agentes relajantes o inhibidores de la recaptación de monoaminas, como fenfluramina, dexfenfluramina, fluvoxamina, fluoxetina, paroxetina, sertralina, clorfentermina, cloforex, clortermina, picilorex, sibutramina, dexamfetamina, fentermina, fenilpropanolamina o mazindol, agentes anorécticos como topiramato (Johnson & Johnson), CNTF (factor neurotrópico ciliar)/Axokine® (Regeneron), BDNF (factor neurotrópico derivado de cerebro), moduladores de leptina y del receptor de la leptina, fentermina, leptina, bromocriptina, dexamfetamina, anfetamina, fenfluramina, dexfenfluramina, sibutramina, orlistat, dexfenfluramina, mazindol, fentermina, fendimetracina, dietilpropión, fluoxetina, bupropión, topiramato,
dietilpropión, benzfetamina, fenilpropanolamina y ecopipam, efedrina, pseudoefedrina; [0047] d) agentes antihipertensivos como diuréticos de asa como el ácido etacrínico, furosemida y torsemida; diuréticos como los derivados tiazida, cloritiazida, hidroclorotiazida, amilodira; inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE) como benaceprilo, captoprilo, enalaprilo, fosinoprilo, lisinoprilo, miexiprilo, perinodoprilo, quinaprilo, ramiprilo y trandolaprilo; inhibidores de la bomba Na-K- APTasa de membrana como digoxina; inhibidores de la neutralendopeptidasa (NEP),
p. ej., tiorfano, terteo-tiorfano, SQ29072; inhibidores de ECE, p. ej., SLV306; inhibidores de ACE/NEP como omapatrilato, sampatrilato y fasidotrilo; antagonistas de la angiotensina II como candesartán, eprosartán, irbesartrán, losartán, telmisartán y valsartán, en especial valsartán; inhibidores de la renina como aliskireno, terlakireno, ditekireno, RO 66-1132, RO-66-1168; bloqueantes del receptor beta adrenérgico como acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, metoprolol, nadolol, propranolol, sotalol y timilol; agentes inotrópicos como digoxina, dobutamina y milrinona; bloqueantes de canales de calcio como amlodipina, bepridilo, diltiazem, felodipina, nicardipina, nimodipina, nifedipina, nisoldipina y verapamilo, antagonistas del receptor de aldosterona; inhibidores de la aldosterona sintetasa y antagonistas dobles de ET/AII, como los descritos en el documento WO 00/01389.
[0048]
e) compuesto que aumenta de HDL;
[0049]
f) modulador de la absorción del colesterol como Zetia® y KT6-971;
[0050]
g) análogos y miméticos de la Apo-A1;
[0051]
h) inhibidores de la trombina, como Ximelagatrán;
[0052]
i) inhibidores de la aldosterona, como anastrazol, fadrazol y eplerenona;
[0053]
j) inhibidores de la agregación de plaquetas, como aspirina, bisulfato de
clopidogrel, [0054] k) estrógeno, testosterona, un modulador selectivo del receptor de estrógenos, un modulador selectivo del receptor de andrógenos; [0055] j) un agente quimioterapéutico como los inhibidores de la aromatasa, p. ej., femara, antiestrógenos, inhibidores de la topoisomerasa I, inhibidores de la topoisomerasa II, agentes activos de microtúbulos, agentes alquilantes, antimetabolitos antineoplásicos, compuestos de platino, compuestos que disminuyen la actividad proteína cinasa como el inhibidor del receptor tirosina cinasa del PDGF preferiblemente Imatinib ({N-{5-[4-(4-metil-piperazin-metil)-benzoilamido]-2metilfenil}-4-(3-piridil)-2-pirimidin-amina}) descrito en la solicitud de patente europea EP-A-0564409 como ejemplo 21 o 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida descrita en la solicitud de patente WO 04/005281 como ejemplo 92; y [0056] m) un agente que interacciona con el receptor 5-HT3 y/o un agente que interacciona con el receptor 5-HT4 como tegaserod descrito en la patente de EE.UU. N.º 5510353 como ejemplo 13, maleato de hidrógeno de tegaserod, cisaprida, cilansetón; [0057] n) un agente para tratar el abuso en el consumo del tabaco, p. ej., agonistas parciales del receptor de la nicotina, hidrocloruro de bupropión (también conocido con la marca comercial Zyban®) y terapias de sustitución de nicotina; [0058] o) un agente para el tratamiento de la disfunción eréctil, p. ej., agentes dopaminérgicos como apomorfina) agentes ADD/ADHD (p. ej., Ritalin®, Strattera®, Concerta® y Adderall®). [0059] p) un agente para tratar el alcoholismo, como antagonistas opiáceos (p. ej., naltrexona (también conocida con el nombre comercial ReVia®) y nalmefeno), disulfiram (también conocido con el nombre comercial Antabuse®) y acamprosato (también conocido con el nombre comercial Campral®). Además, también pueden administrarse conjuntamente agentes para reducir los síntomas de abstinencia del alcohol, como benzodiacepinas, bloqueantes beta, clonidina, carbamazepina, pregabalina y gabapentina (Neurontin®), [0060] q) entre otros agentes que son útiles se incluyen agentes antiinflamatorios
(p. ej., inhibidores de COX-2); antidepresivos (p. ej., clorhidrato de fluoxetina (Prozac®)); agentes para mejorar la función cognitiva (p. ej.., clorhidrato de donepecilo (Aircept®) y otros inhibidores de la acetilcolinesterasa); agentes neuroprotectores (por ej., memantina); medicación antipsicótica (por ej., ziprasidona (Geodon®), risperidona (Risperdal®) y olanzapina (Zyprexa®)); [0061] o, en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y opcionalmente un vehículo farmacéuticamente aceptable. [0062] La invención también proporciona combinaciones farmacéuticas, p. ej., un kit, que comprende a) un primer agente que es un compuesto de la invención como se describe en este documento, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable y b) al menos un coagente. El kit puede contener instrucciones para su administración. [0063] Las expresiones "administración conjunta" o "administración combinada"
o similares según se utilizan en este documento pretenden abarcar la administración de los agentes terapéuticos seleccionados a un único paciente y pretenden incluir pautas terapéuticas en las que los agentes no se administran necesariamente por la misma vía de administración o al mismo tiempo. [0064] La expresión “combinación farmacéutica” según se utiliza en este documento significa un producto que resulta de la mezcla o combinación de más de un principio activo e incluye tanto combinaciones fijas como no fijas de los principios activos. La expresión “combinación fija” significa que los principios activos, por ejemplo, un compuesto de Fórmula I y otro agente se administran a un paciente simultáneamente en forma de una entidad o dosis única. La expresión “combinación no fija” significa que los principios activos, p. ej., un compuesto de Fórmula I y un coagente se administran a un paciente como entidades independientes de forma simultánea, concurrente o secuencial sin límites específicos de tiempo, donde dicha administración proporciona niveles terapéuticamente eficaces de los 2 compuestos en el organismo del paciente. Esto último también se aplica al tratamiento con combinado, p ej., la administración de 3 o más principios activos.
Procedimientos para obtener los compuestos de la invención [0065] La presente descripción también incluye procedimientos para la preparación de los compuestos de la invención. En las reacciones descritas, puede que sea necesario proteger los grupos funcionales reactivos, por ejemplos los grupos hidroxi, amino, imino, tio o carboxi, cuando se deseen estos en el producto final, para evitar su participación no deseada en las reacciones. Pueden usarse grupos protectores convencionales de acuerdo con la práctica estándar, véase, por ejemplo, T.W. Greene y
P. G. M. Wuts en "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1991. [0066] En los esquemas siguientes, se muestran varios procedimientos para preparar los compuestos de la presente invención. Un experto en la materia apreciará que estos procedimientos son representativos y no incluyen en forma alguna todos los procedimientos para preparar los compuestos de la presente invención. Los radicales de los esquemas son como se describe en la Formula I. Las materias primas para los esquemas pueden prepararse todos ellos mediante reacciones convencionales que son familiares para aquellos expertos en la materia y están disponibles en el mercado.
Esquema de reacción I
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[0067] Un compuesto de Fórmula Ix puede prepararse como en el esquema de reacción I haciendo reaccionar un compuesto de fórmula 2a con hidroxilamina en un solvente adecuado como etanol y similares a temperatura elevada como 80ºC para generar una hidroxiamidina de fórmula 3. A continuación, el compuesto de fórmula 4 (donde Ar podría significar un grupo protector en un heteroátomo que se eliminará más tarde y funcionalizará con el grupo arilo apropiado) puede tratarse con un agente deshidratantes como diimiazol de carbonilo (CDI) seguido de agitación durante hasta 3 horas y tratamiento con un compuesto de fórmula 3 y agitación durante hasta 12 horas, seguido de más CDI y agitación a temperatura elevada (aproximadamente 110ºC) en un solvente adecuado como dioxanos, DMF y similares. Alternativamente, el compuesto de Fórmula Ix puede prepararse mediante reacción de un compuesto de fórmula 4 con un compuesto de fórmula 3 en presencia de una carbodiimida en un solvente adecuado (por ejemplo, DMF y similares) seguido de calentamiento (aproximadamente a 110ºC) en un solvente similar con o sin aislamiento de producto intermedio durante un periodo de hasta 12 horas. Adicionalmente, puede formarse un éster activo aislable de un compuesto de fórmula 4 haciendo reaccionar este compuesto con un agente deshidratante como una carbodiimida o similares, con un grupo saliente adecuado como N-hidroxisucciminida o similares en un solvente adecuado y, a continuación, el éster activo aislable puede calentarse con un compuesto de fórmula 3 en un solvente adecuado como DMF o dioxano a una temperatura de 60ºC a 120ºC durante un periodo de hasta 12 horas. Además de los procedimientos descritos, puede emplearse cualquiera de los procedimientos sintéticos conocidos en la técnica de síntesis de oxadiazol (como en Science of Synthesis 2004, 13, 127, Tetrahedron Lett. 2006, 47, 3629 y J. Med. Chem. 2004, 47, 5821).
Esquema de reacción II
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[0068] Un compuesto de fórmula Ix puede prepararse como en el esquema de
reacción II invirtiendo el orden del nitrilo y el ácido carboxílico en el esquema de
5 reacción I. Un compuesto de fórmula 5 (donde Ar podría significar un grupo protector
de un heteroátomo que posteriormente será eliminado y funcionalizado con el grupo
arilo apropiado) puede reaccionar con hidroxilamina en un solvente adecuado como
etanol y similares a una temperatura elevada como 80ºC para obtener un compuesto de
fórmula 6. A continuación, el compuesto deseado Ix puede formarse mediante la 10 reacción de un compuesto de fórmula 7 con un compuesto de fórmula 6 usando
cualquiera de los procedimientos mencionados en el esquema de reacción I.
Esquema de reacción III
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[0069] Un compuesto de fórmula Ix puede prepararse como en el esquema de
15 reacción III haciendo reaccionar un compuesto de fórmula 8 con hidracina en un solvente adecuado como etanol y similares a una temperatura elevada para generar un compuesto de fórmula 9. Este compuesto intermedio puede reaccionar a continuación con un compuesto de fórmula 2b (donde Ar podría representar un grupo protector en un heteroátomo que posteriormente será eliminado y funcionalizado con el grupo arilo
20 adecuado) junto con un agente de adherencia como una carbodiimida o similares en un solvente apropiado como DCM, DMF y similares para generar un compuesto intermedio de fórmula 10 (donde Ar podría representar un grupo protector en un heteroátomo que posteriormente será eliminado y funcionalizado con el grupo arilo adecuado). Este producto intermedio puede, a continuación, deshidratarse mediante calentamiento con un agente deshidratante como TsCl y similares en un solvente
5 apropiado como piridina y similares a una temperatura elevada como 90ºC para obtener el producto deseado. Esquema de reacción IV
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[0070] Un compuesto de fórmula Ix (donde Y puede ser O u S) puede preparase
10 como en el esquema de reacción IV haciendo reaccionar un compuesto de fórmula 2b (donde Ar podría representar un grupo protector en un heteroátomo que posteriormente será eliminado y funcionalizado con el grupo arilo adecuado) con un agente activante como cloruro de oxalilo y DMF catalítico en un solvente apropiado como tolueno y similares o cloroformato de isobutilo con una base apropiada como N-metilmorfolina y
15 similares en un solvente apropiado como THF y similares. A continuación, el ácido activado resultante puede tratarse con una solución de TMS-diazometano o diazometano en un solvente apropiado como éter dietílico y similares seguido de agitación durante hasta 12 horas e inactivación con una solución con una solución de un ácido mineral como HCl o HBr como solución en un solvente apropiado como un
20 dioxano para generar una halocetona de fórmula 11. A continuación, esta halocetona puede reaccionar con un compuesto de fórmula 12 donde Y puede ser O u S con calor
o en un solvente como etanol, DMF y similares a una temperatura elevada que oscila de 60ºC a 250ºC para obtener los compuestos deseados.
Esquema de reacción V
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[0071] Un compuesto de fórmula Ix puede prepararse como en el esquema de reacción V siguiendo la misma secuencia de etapas del esquema de reacción IV
excepto porque el compuesto intermedio halocetona de fórmula 12 se obtiene a partir de un compuesto de fórmula 7 y se hace reaccionar con un compuesto de fórmula 13 para generar el material deseado.
Esquema de reacción VI
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[0072] Un compuesto de fórmula Ix puede prepararse según el esquema de reacción VI haciendo reaccionar un alquilo o éster de arilsulfonilo de fórmula 14 con el compuesto de fórmula 15 en presencia de una base adecuada como CS2CO3, K2CO3
o similares en un solvente adecuado como NMP y similares a una temperatura elevada
10 de entre 60 y 200ºC durante un periodo de tiempo de entre 1 minuto y 24 horas para generar un compuesto de fórmula 16. El compuesto intermedio de fórmula 16 puede reducirse a continuación a la piperidina mediante cualquiera de los procedimientos conocidos en la literatura como hidrogenación sobre PtO2 en AcOH en presencia de cantidad estequiométrica de un ácido fuerte como TFA y similares seguido por la
15 introducción de un electrófilo apropiado para generar Ix. [0073] Las descripciones detalladas de la síntesis de compuestos de la invención se proporcionan a continuación en los Ejemplos. Procedimientos adicionales para obtener los compuestos de la invención [0074] Un compuesto de la invención puede prepararse como una sal de adición
20 de ácido farmacéuticamente aceptable mediante la reacción entre la forma base libre del compuesto con un ácido inorgánico u orgánico farmacéuticamente aceptable. Alternativamente, una sal de adición de base farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la invención puede prepararse mediante la reacción de la forma de ácido libre del compuesto con una base inorgánica u orgánica farmacéuticamente aceptable.
25 Alternativamente, las formas de sales de los compuestos de la invención pueden prepararse usando sales de las materias primas o de los compuestos intermedios. [0075] Las formas de ácido libre o de base libre de los compuestos de la invención pueden prepararse a partir de la forma de sal de adición de base o de la sal de adición de ácido correspondiente, respectivamente. Por ejemplo, un compuesto de la invención
30 en una forma de sal de adición de ácido puede convertirse en la base libre correspondiente tratando con una base adecuada (p. ej., solución de hidróxido de amoniaco, hidróxido sódico y similares). Un compuesto de la invención en una forma de sal de adición de base puede convertirse en el ácido libre correspondiente tratando con un ácido adecuado (p. ej., ácido clorhídrico, etc.). [0076] Los compuestos de la invención en forma no oxidada pueden prepararse a partir de N-óxidos de los compuestos de la invención tratando con un agente reductor
(p. ej., azufre, dióxido de azufre, trifenilfosfina, borohidruro de litio, borohidruro sódico o similares) en un solvente orgánico inerte adecuado (p. ej., acetonitrilo, etanol, dioxano acuoso o similares) de 0 a 80ºC. [0077] Los derivados profármacos de los compuestos de la invención pueden prepararse mediante procedimientos conocidos para los expertos en la materia (p. ej., para más detalles véase Saulnier y col., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985). Por ejemplo, pueden prepararse profármacos apropiados mediante la reacción de un compuesto no derivatizado de la invención con un agente de carbamilación adecuado (p. ej., 1,1-aciloxialquilcarbanocloridato, carbonato de para-nitrofenilo o similares). [0078] Los derivados protegidos de los compuestos de la invención pueden obtenerse por medios conocidos por los expertos en la materia. Una descripción detallada de las técnicas aplicables a la creación de grupos protectores y su eliminación puede encontrarse en T. W. Greene, "Protecting Groups in Organic Chemistry", 3ª edición, John Wiley and Sons, Inc., 1999. [0079] Los compuestos de la presente invención pueden prepararse convenientemente, o formarse durante el proceso de la invención como solvatos (p. ej., hidratos). Los hidratos de los compuestos de la presente invención pueden prepararse convenientemente mediante recristalización a partir de una mezcla de solvente acuoso/orgánico, usando disolventes orgánicos como dioxina, tetrahidrofurano o metanol. [0080] Los compuestos de la invención pueden prepararse como sus estereoisómeros individuales mediante la reacción con una mezcla racémica del compuesto con un agente de resolución ópticamente activo para formar un par de compuestos diastereoisómeros, separando los diastereoisómeros y recuperando los enantiómeros ópticamente puros. Mientras la resolución de enantiómeros puede realizarse usando derivados diastereoisómeros covalentes de los compuestos de la invención, se prefieren los complejos disociables (p. ej., sales diastereoméricas cristalinas). Los diastereómeros tienen propiedades físicas diferentes (p. ej., puntos de fusión, puntos de ebullición, solubilidades, reactividad, etc.) y pueden separarse fácilmente aprovechando estas diferencias. Los diastereoisómeros pueden separarse mediante cromatografía o, preferiblemente mediante técnicas de separación/resolución en función de las diferencias de solubilidad. A continuación se recupera el enantiómero ópticamente puro, junto con el agente de resolución, por cualquiera de los medios prácticos que no den lugar a racemización. Una descripción más detallada de las técnicas aplicables a la resolución de estereoisómeros de los compuestos de su mezcla racémica puede encontrarse en Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley and Sons, Inc., 1981. [0081] En resumen, los compuestos de Fórmula I pueden hacerse mediante procedimientos que implican:
(a) los de los esquemas de reacción I-VI y
(b)
convertir opcionalmente un compuesto de la invención en una sal farmacéuticamente aceptable;
(c)
convertir opcionalmente una forma de sal de un compuesto de la invención en una forma no sal;
(d)
convertir opcionalmente una forma no oxidada de un compuesto de la invención en un N-óxido farmacéuticamente aceptable;
(d)
convertir opcionalmente una forma N-óxido de un compuesto de la invención en su forma no oxidada;
(f)
resolver opcionalmente un isómero individual de un compuesto de la invención a partir de una mezcla de isómeros;
(g)
convertir opcionalmente un compuesto no derivatizado de la invención de un derivado profármaco farmacéuticamente aceptable y
(h) convertir opcionalmente un derivado profármaco de un compuesto de la invención en su forma no derivatizada; [0082] En la medida en que la producción de las materias primas no se describe especialmente, los compuestos son conocidos o pueden prepararse de forma análoga a partir de procedimientos conocidos en la técnica o como se describe a partir de aquí en este documento en los Ejemplos. [0083] Un experto en la materia apreciará que las transformaciones anteriores son sólo representativas de procedimientos para la preparación de los compuestos de la presente invención y que pueden usarse de forma similar otros procedimientos bien conocidos. Ejemplos [0084] La presente invención se ilustra adicionalmente, pero sin limitaciones, mediante los siguientes Ejemplos que ilustran la preparación de los compuestos de la invención.
Ejemplo 1
5 4-(3-(l-(4-(metilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-il)-l,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1carboxilato de terc-butilo
[0085]
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[0086] Producto intermedio 1a: 1-(4-(metilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carbonitrilo
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10
[0087] Una solución de 3-cianopirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (449 mg, 2,3 mmoles) en diclorometano (1 ml) se trata con TFA (1 ml) y se agita durante 1 hora. A continuación, se eliminan los productos volátiles mediante evaporación rotatoria y el residuo se trata con 1-fluoro-4-(metilsulfonil)benceno (332 mg, 1,9 mmoles), K2CO3
15 (790 mg, 5,7 mmoles) y DMF (5 ml). Después, la reacción se calienta a 100ºC durante la noche. La reacción se diluye con acetato de etilo y se extrae con HCl 1 M y agua, se seca con MgSO4 y se elimina el disolvente. El material se usa sin procesar para la siguiente reacción, EMIES m/z para (M-Boc+H)+ C18H25N4O3S calcd.: 197,1, encontrado: 197,1.
20 [0088] Producto intermedio 1b: N’-hidroxi-1-(4-(metilsulfonil)fenil)pirrolidin-3carboximidamida
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[0089] Una solución de 1-(4-(metilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carbonitrilo (90,3 mg, 0,36 mmoles) en etanol (2 ml) se trata con hidroxilamina acuosa (23 μl, 0,38 25 mmoles) y se calienta a 80ºC en etanol durante 3 horas. La reacción se enfría a
temperatura ambiente y se elimina el disolvente. El residuo se liofiliza y se utiliza sin procesar para la siguiente etapa. [0090] Una solución de ácido 1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-carboxílico (67,9 mg, 0,30 mmoles) en DMF (0,5 ml) se trata con una solución de carbonildiimidazol
5 (52,8 mg, 0,33 mmoles) en DMF (0,5 ml) y se agita durante 30 minutos. A continuación, se añade una solución de N'-hidroxi-1-(4-(metilsulfonil)fenil)pirrolidin3-carboximidamida (92,3 mg, 0,33 mmoles) en DMF y la reacción se agita durante la noche. A continuación la reacción se trata con una solución de carbonildiimizadol (52,8 mg, 0,33 mmoles) en DMF (0,5 ml) y se calienta a 115ºC durante 6 horas.
10 Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se purifica mediante HPLC preparativa desencadenada por masa para obtener 39,6 mg del material del título. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,75 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,60 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 4,10 (m, 1H), 3,68 (m, 5H), 3,09 (m, 1H), 3,00 (s, 3H), 2,96 (m, 2H), 2,47 (m, 2H), 2,07 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,47 (s, 9H); EMIES m/z para (M-Boc+H)+C18H25N4O3S
15 calcd.: 377,5, encontrado:377,2.
Ejemplo 2
4-(3-(l-(2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-il)-l,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1
carboxilato de (S)-isopropilo
[0091]
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[0092] Producto intermedio 2a: (R)-1-(2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil)pirrolidin-3ol
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[0093] Una mezcla de 1,2-difluoro metil sulfonil benceno (2,484 g, 12,92
25 mmoles), clorhidrato de 3-(R)-hidroxipirrolidina (1,917 g, 15,51 mmoles) y K2CO3 (4,47 g, 32,31 mmoles) en DMF (13 ml) se calienta a 100ºC y se mantiene durante la noche. La reacción se vierte sobre H2O y se extrae con EtOAc. Los productos orgánicos se agruparon, secaron (MgSO4), filtraron y concentraron. El material sin procesar se purificó a través de cromatografía en SiO2 (ISCO, 0-80%, EtOAc en Hexanos) para obtener el compuesto del título. RMN 3H (400 MHz, CDCl3) δ 7,49 (m, 2H), 6,63 (dd, J = 8,6, 8,5 Hz, 1H), 4,59 (m, 1H), 3,73 (m, 2H), 3,52 (m, 2H), 3,00 (s,
5 3H), 2,08 (m, 2H); EM/CL calcd. para [M+H]+ C11H15FNO3S: 260,3, encontrado: 260,0. [0094] Producto intermedio 2b: (R)-1-(2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil)pirrolidin-3il metanosulfonato
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10 [0095] Una muestra del compuesto intermedio 2a (1g, 3,9 mmoles) se trata con diclorometano (30 ml) y piridina (915 mg, 11,6 mmoles). A continuación, la reacción se trata con cloruro de metanosulfonilo (663 mg, 5,8 mmoles) y se agita durante la noche. La reacción se diluye con acetato de etilo y se extrae dos veces con HCl 1 M. Los productos orgánicos se secaron con MgSO4, se filtraron, evaporaron y purificaron
15 sobre gel de sílice usando un gradiente lineal de 0 a 100% de acetato de etilo en hexano para obtener el material del título, EMIES m/z para (M+ + H+)C12H16FNO5S2 calcd. 338,1, encontrado 338,2. [0096] Producto intermedio 2c: (S)-1-(2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil)pirrolidin-3carbonitrilo
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20
[0097] Una muestra del producto intermedio 2b (11 g, 33 mmoles) se trata con DMF (25 ml), cianuro de tetrabutilamonio (1,75 g, 6,5 mmoles) y cianuro sódico (1,60 g, 32 mmoles). La reacción se calienta a 80ºC durante la noche. Se añade una porción adicional de cianuro de tetrabutilamonio (2 g, 7,5 mmoles) y se continúa calentando 25 durante 2 horas. Se añade otra porción de 2 g de cianuro de tetrabutilamonio y la reacción se calienta otras 2 horas. La reacción se enfría a temperatura ambiente y se diluye con agua y acetato de etilo. La capa acuosa se aísla, se extrae con 2 porciones más de acetato de etilo y se desecha. Los productos orgánicos combinados se extraen 3 veces con NaOH 1 M, se secan con MgSO4, se filtran y evaporan. El residuo se
cristaliza a partir de una mezcla de acetato de etilo y tolueno para obtener el nitrilo. Las soluciones originales de la cristalización se usan para obtener el compuesto intermedio 3a: EM/CL calcd. para [M+H]+C12H13FN2O2S: 269,1, encontrado: 269,1. [0098] Siguiendo los mismos procedimientos del ejemplo 1 excepto por el uso del
5 compuesto intermedio 2c como el nitrilo y el éster monoisopropílico del ácido piperidina-1,4-dicarboxílico como el equivalente ácido, se obtiene el producto de adición oxadiazol deseado. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ7,52 (m, 2H), 6,67 (dd, J = 8,5, 8,4 Hz, 1H), 4,93 (sept., J = 6,2 Hz, 1H), 4,14 (m, 2H), 3,95 (m, 1H), 3,84 (m, 1H), 3,73-3,65 (m, 3H), 3,11 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 3,01 (s, 3H), 2,41 (m, 2H), 2,08
10 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 1,25 (d, J = 6.3 Hz, 6H); EMIES m/z para (M+H)+ C22H30FN4O5S calcd.: 481,6, encontrado: 481,2. Ejemplo 3 4-(5-(l-(2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-il)-l,2,4-oxadiazol-3-il)piperidin-1carboxilato de (S)-terc-butilo
15 [0099]
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[0100] Producto intermedio 3a: ácido (S)-1-(2-fluoro-4(metilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxílico
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20 [0101] La solución madre de la cristalización del producto intermedio 2b se evapora hasta sequedad y se trata con ácido clorhídrico concentrado (20 ml). A continuación, la reacción se calienta a reflujo durante 1 hora, se enfría a temperatura ambiente, se diluye con agua y se extrae dos veces con acetato de etilo. La capa acuosa se elimina y los productos orgánicos se extraen dos veces con NaOH 1 M y se eliminan. Los
25 extractos acuosos básicos se acidifican con HCl concentrado, se extraen dos veces con acetato de etilo y se eliminan. Los productos orgánicos finales se secan con MgSO4, se evaporan y cristalizan a partir de una mezcla caliente de acetato de etilo y tolueno para
obtener el material del título; EM/CL calcd. para [M+H]+C12H14FNO4S: 288,1, encontrado: 288,1. [0102] Producto intermedio 3b: 1-(2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil)pirrolidin-3carboxilato de (S)-2,5-dioxopirrolidin-1-ilo
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5
[0103] Una solución del compuesto intermedio 3a (300 mg, 1,2 mmoles) y Nhidroxisuccinimida (186 mg, 1,6 mmoles) en DMF (3 ml) se trata con EDCI (288 mg, 1,5 mmoles) y se agita a temperatura ambiente durante la noche. A continuación, la reacción se diluye con acetato etílico y agua. Los productos orgánicos se aíslan y
10 extraen con agua y salmuera, se secan con MgSO4 y se evaporan. El material se usa sin procesar para la siguiente transformación. EM/CL calcd. para [M+H]+C16H17FN2O6S: 384,1, encontrado: 384,1. [0104] Una solución del compuesto intermedio 3b de la etapa previa y 4-(N'hidroxicarbamidoil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (281 mg, 1,2 mmoles) en
15 dioxano (2,5 ml) se sella y se calienta a 85ºC durante 4 horas. A continuación, se elimina el disolvente y se purifica el residuo en gel de sílice usando un gradiente lineal de 0 a 100% de acetato de etilo en hexano para obtener el material del título; RMN 1H ((400 MHz, CDCl3) δ7,55 (m, 2H), 6,67 (dd, J = 8,5, 8,5 Hz, 1H), 4,12 (m, 2H), 3,95 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 3,92 (m,1), 3,74 (m, 3H), 3,02 (s, 3H), 2,91 (m, 3H), 2,48 (m,
20 2H), 1,98 (m, 2H), 1,47 (s, 9H); EMIES m/z para (M+H)+C23H31FN4O5S calcd.: 495,2, encontrado: 495,2. Ejemplo 4 4-(5-(l-(2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-il)-l,2,4-oxadiazol-3-il)piperidin-1carboxilato de (S)-isopropilo
25 [0105]
imagen1
[0106] Producto intermedio 4a: (S)-5-(l-(2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil)pirrolidin-3il)-3-(piperidin-4-il)-1,2,4-oxadiazol
imagen1
[0107] Una muestra del ejemplo 3 (210 mg, 0,43 mmol) se trata con una solución 4
5 M de HCl en dioxano (3 ml) y la reacción se deja durante 2 horas. Se elimina el disolvente y el residuo se separa entre acetato de etilo y NaOH 1 M. Los productos orgánicos se aíslan, secan con MgSO4 y evaporan. El material se usa como tal. EMIES m/z para (M+H)+ C18H23FN4O3S calcd.: 395,2, encontrado: 395,2. [0108] Una solución del compuesto intermedio 4a (168 mg, 0,43 mmoles) en DCM
10 (4 ml) se enfría en un baño de hielo/agua y se trata con trietilamina (85 mg, 0,85 mmoles) seguido de una solución 1 M de cloroformato de isopropilo en tolueno (426 μl, 0,43 mmoles). Se deja calentar la reacción a temperatura ambiente y se agita durante 1 hora. Se elimina el disolvente, y el residuo se purifica por HPLC preparativa dirigida por masa; RMN 1H (600 MHz, CDCl3) δ7,54 (m, 2H), 6,68 (dd, J = 8,5, 8,4
15 Hz, 1H), 4,92 (sept., J = 6,2 Hz, 1H), 4,17 (m, 2H), 4,00 (m, 1H), 3,92 (m, 1H), 3,803,70 (m, 3H), 3,01 (s, 3H), 2,95 (m, 3H), 2,48 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1,24 (d, J = 6,2 Hz, 6H); EMIES m/z para (M+H)+ C22H30FN4O5S calcd.: 481,6, encontrado: 481,2. Ejemplo 5
20 (S)-3-(1-(5-etilpirimidin-2-il)piperidin-4-il)-5-(1(-(2-fluoro-4(metilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-il)-l,2,4-oxadiazol [0109]
imagen1
[0110] Una mezcla del compuesto intermedio 4a (42 mg, 1,1 mmoles), 25 diisopropiletilamina (45 mg, 0,35 mmoles) y 2-cloro-5-etilpirimidina (30,4 mg, 0,21 mmoles) se calienta a 80ºC durante 5 minutos. A continuación, La reacción se
trata con CuI (0,7 mg, 0,04 mmoles) y se mantiene calentando durante la noche. Después, la reacción se purifica mediante HPLC preparativa dirigida por masa para obtener el material del título. [0111] Repitiendo los procedimientos de los ejemplos 3-5 o las condiciones de
5 conjugación del ejemplo 1, usando materias primas adecuadas, se obtuvieron los compuestos de Fórmula I siguientes, como se identifica en la Tabla 1.
Tabla 1
Ejemplo nº
Estructura RMN y/o EMES
6
imagen1 RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ7,53 (m, 2H), 6,68 (dd, J = 8,6, 8,4 Hz, 1H), 4,01 (m, 1H), 3,91 (m, 1H), 3,81-3,68 (m, 3H), 3,02 (s, 3H), 2,92 (m, 3H), 2,46 (m, 2H), 1,99 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,60 (s, 3H), 1,24 (m, 2H), 0,86 (m, 2H), 0,63 (m, 2H), EMIES m/z para (M+H)+C23H30FN4O5S calcd.: 493,6, encontrado: 493,1.
7
imagen1 RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ7,76 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,61 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 4,12 (m, 2H), 3,85 (m, 2H), 3,74 (m, 1H), 3,64-3,51 (2H), 3,01 (s, 3H), 2,94 (m, 2H), 2,53 (m, 2H), 1,99 (m, 2H), 1,74 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), EMIES m/z para (MBOC+H)+C23H33N4O5S calcd.: 376,5, encontrado: 377,2.
8
imagen1 RMN 1H(400 MHz, CDCl3) δ7,76 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,61 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 3,85 (m, 2H), 3,74 (m, 1H), 3,62-3,52 (m, 2H), 3,18 (m, 2H), 3,01 (s, 3H), 2,94 (m, 3H), 2,52 (m, 2H), 1,99 (m, 2H), 1,74 (m, 2H), 1,54 (s, 3H), 0,87 (dd, J = 6,8, 6,8 Hz, 2H), 0,63 (dd, J = 6,8, 5,4 Hz, 2H), EMIES m/z para (M+H)+C23H31N4O5S calcd.: 475,6, encontrado: 475,2.
9
imagen1 RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ8,42 (s, 2H), 7,76 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,62 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 4,57 (m, 2H), 3,86 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,62-3,45 (m, 4H), 3,21 (m, 1H), 3,01 (s, 3H), 2,60 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,52 (m, 2H), 2,22 (m, 2H), 1,98 (m, 2H), 1,27 (t, J = 7,6 Hz, 3H), EMIES m/z para (M+H)+ C24H31N6O3S calcd.: 483,6, encontrada: 483,3.
Ejemplo 10
4-(5-(1-(2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-il)-l,3,4-oxadiazol-2-il)piperidin-1carboxilato de (S)-isopropilo
[0112]
imagen1
[0113] Producto intermedio 10a: 4-(2-(1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3carbonil)hidracinacarbonil)piperidina-1–carboxilato de (S)-isopropilo
imagen1
5
[0114] Una solución fría (baño de agua/hielo) de ácido (S)-1-(tercbutoxicarbonil)pirrolidon-3-carbonílico (90,6 mg, 0,42 mmoles) en DMF (2,3 ml) se trata con HOBt (77,4 mg, 0,57 mmoles), EDCI (79,9 mg, 0,42 mmoles). Después de 30 minutos de agitación, se añade a la mezcla de reacción 410 (hidracinacarbonil)piperidin-1-carboxilato de isopropilo (99,4 mg, 0,43 mmoles) y 4metilmorfolina (64 mg, 0,54 mmoles) y la reacción se agita durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se diluye con acetato de etilo, se extrae con NaHSO4 acuoso al 5%, NaHCO3 acuoso saturado y sal muera, se seca con MgSO4, se filtra y evapora para obtener el material del título que se usó sin procesar para la etapa
15 siguiente. EMIES m/z para (M+H)+ C20H32N4O5 calcd.: 426,3 encontrado: 326,3 (M+H-Boc). [0115] Producto intermedio 10b: 4-(5-(1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il)—1,34-oxadiazol-2-il)piperidin-1-carboxilato de (S)-isopropilo
imagen1
20 [0116] Una solución del producto intermedio 10a (127 mg, 0,30 mmoles) y TsCl (113,5 mg, 0,60 mmoles) en piridina (1,5 ml) se calienta a reflujo durante 72 horas. Se elimina el disolvente y el residuo se purifica mediante HPLC preparativa dirigida por masa para obtener el material del título. EMIES m/z para (M+H)+ C20H32N4O5 calcd.:
408,2 encontrado: 308,2 (M+H-Boc). [0117] Una muestra del producto intermedio 10b (36,1 mg, 0,088 mmoles) se trata con una solución 4M de HCl en dioxano y se agita durante 1,5 horas. A continuación, se elimina en solvente y el residuo se trata con 1,2-difluoro-4-(metilsulfonil)benceno
5 (17 mg, 0,88 mmoles), K2CO3 (36,6 mg, 0,27 mmoles) y DMF (1 ml) y se calienta a 100ºC durante la noche. La reacción se vierte en agua y se extrae dos veces con acetato de etilo. Los productos orgánicos combinados se secan con MgSO4, se evaporar y purifican mediante HPLC preparativa dirigida por masa para obtener 4-(5-(1-(2-fluoro4-(metilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piperidin-1-carboxilato de
10 (S)-isopropilo. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ7,54 (m, 2H), 6,68 (dd, J = 8,5, 8,4 Hz, 1H), 4,93 (sept., J = 6,2 Hz, 1H), 4,16 (d, J = 10,6 Hz, 2H), 3,96 (m, 1H), 3,89 (m, 1H), 3,72 (m, 3H), 3,09 (m, 1H), 3,02 (s, 3H), 2,98 (m, 2H), 2,47 (m, 2H), 2,07 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,25 (d, J = 6,2 Hz, 6H); EMIES m/z para (M+H)+ C22H30FN4O5S calcd.: 481,6, encontrado: 481.2.
15 Ejemplo 11
4-(4-(1-(2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-il)oxazol-2-il)piperidin-1
carboxilato de (S)-isopropilo
[0118]
imagen1
20 [0119] Producto intermedio 11a: ácido (S)-1-(2-fluoro-4(metilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxílico
imagen1
[0120] Una muestra del compuesto intermedio 3a (350 mg, 1,22 mmoles) se trata con dioxano (3 ml) seguido de cloruro de oxalilo (464 mg, 3,7 mmoles) y una gota de 25 DMF. La reacción se agita durante 1 hora y se elimina el disolvente. El residuo se trata con dioxano (3 ml) y con diazometano de trimetilsililo (1,5 ml de una solución 2 M, 3 mmoles) y se agita durante 3 horas. A continuación, la reacción se trata con una
solución 4 M de HCl en dioxano (2 ml). Una vez que remite el burbujeo, se elimina el disolvente y el residuo se purifica en gel de sílice usando un gradiente lineal de 0 a 100% de acetato de etilo en hexano para obtener el material del título como un sólido. EM/CL calcd.: para [M+H]+C13H15CIFNO3S: 319,0, encontrado: 319,1.
5 [0121] Una muestra del producto intermedio 10a (50 mg, 0,16 mmoles) y 4carbamoilpiperidin-1-carboxilato de isopropilo (100 mg, 0,47 mmoles) se calientan a la vez con una pistola de aire caliente hasta que la reacción se vuelve de color marrón (~1,5 minutos). A continuación, la reacción se pasa a través de un tapón de gel de sílice usando acetato de etilo como solvente y se purifica por HPLC desencadenada por
10 masa para obtener el material del título, RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ7,54 (m, 2H), 7,41 (m, 1H), 6,67 (dd, J = 8,5, 8,5 Hz, 1H), 4,93 (m, 1H), 4,16 (m, 2H), 3,87 (m, 1H), 3,67 (m, 3H), 3,47 (m, 1H), 3,04 (s, 3H), 2,97 (m, 2H), 2,46 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 2,21 (m, 1H), 2,03 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,27 (d, J = 6,4 Hz, 6H); EM/CL calcd. para [M+H]+C23H30FN3O5S: 480,2, encontrado: 480,2.
15 Ejemplo 12
4-(4-(1-(2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-il)tiazol-2-il)piperidin-1
carboxilato de (S)-isopropilo
[0122]
imagen1
20 [0123] Una muestra del compuesto intermedio 11a (10 mg, 0,031 mmoles) se trata con 4-carbamotioilpiperidin-1-carboxilato de isopropilo (37 mg, 0,162 mmoles) y etanol (1,5 ml) y se calienta a 160ºC durante 5 minutos. A continuación, la reacción se purifica en la HPLC desencadenada por masa para obtener 1,8 mg (rendimiento del 12%) del material del título; EM/CL calcd. para [M+H]+ C23H30FN3O4S2: 496,2,
25 encontrado: 496,2.
Ejemplo 13
Éster isopropílico del ácido 4-{2-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-pirrolidin-3-il]-S-oxazol4-il}-piperidin-1-carboxílico
[0124]
imagen1
[0125] Producto intermedio 13a: 4-(2-cloroacetil)piperidin-1-carboxilato de isopropilo
imagen1
5 [0126] Siguiendo el mismo procedimiento que para el producto intermedio 11a, excepto porque se usa el ácido 1-(isopropoxicarbonil)piperidin-4-carboxílico como ácido carboxílico, se obtiene el material del título. EM/CL calc. Para [M+H]+ C11H18CINO: 248,1, encontrado: 248.0. [0127] Producto intermedio 13b: (S)-1-(2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil)pirrolidin-3
10 carboxamida
imagen1
[0128] Una solución del producto intermedio 2c (492,9 mg, 1,97 mmoles) en DMSO (3 ml) se trata con K2CO3 (0,20 g, 0,14 mmoles) y se sumerge en un baño de agua a temperatura ambiente. A continuación, la reacción se trata con precaución con una
15 solución acuosa al 30% de H2O2 (500 μl, 4,4 mmoles). La reacción se agita durante 30 minutos y se vierte en agua. El sólido resultante se recoge y seca para obtener el material del título. EM/CL calcd. para [M+H]+ C12H15FN2O3S: 287,1, encontrado: 287,1. [0129] Siguiendo el mismo procedimiento que en el ejemplo 11, excepto porque se
20 utilizan el producto intermedio 13a y el producto intermedio 13b como patrones de conjugación, se obtiene el material del título; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ7,75 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,30 (s, 1H), 6,60 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 4,92 (sept., J = 6,2 Hz, 1H), 4,20 (sa, 2H), 3,74 (m, 3H), 3,57 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,01 (s, 3H), 2,86 (m, 2H), 2,68 (m, 1H), 2,46 (m, 2H), 1,97 (m, 2H), 1,52 (m, 2H), 1,24 (d, J = 6,2 Hz, 6H); EMIES
25 m/z para (M+H)+ C23H32N3O5S calcd. 462,6, encontrado: 462,2.
Ejemplo 14
Éster isopropílico del ácido 4-{2-[1-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-pirrolidin-3-il]S-tiazol-4-il}-piperidin-1-carboxílico
[0130]
imagen1
5 [0131] Producto intermedio 14a: (S)-1-(2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil)pirrolidin-3carbotiamida
imagen1
[0132] Una mezcla del compuesto intermedio 2c (1,01 g, 3,76 mmoles), tioacetamida (720 mg, 9,6 mmoles), DMF (1,8 ml) y HCl 4 M en dioxano (3,6 ml) se
10 calienta a 100ºC durante 2 horas. A continuación, la reacción se vierte en agua y el sólido se disuelve en acetato de etilo y se extrae con bicarbonato sódico acuoso y agua, se seca con MgSO4, se filtra y evapora hasta obtener el material del título. EMIES m/z para (M+H)+ C12H15FN2O2s2 calcd.: 303,1, encontrado: 303,2. [0133] Una mezcla del producto intermedio 13a (55,7 mg, 0,23 mmoles) y del
15 producto intermedio 14a (68,0 mg, 2,3 mmoles) en etanol (2 ml) se calienta a 80ºC durante la noche. La reacción se concentra y purifica mediante HPLC preparativa dirigida por masa para obtener el material del título. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ7,56 (m, 2H), 6,95 (s, 1H), 6,71 (dd, J = 8,5, 8,4 Hz, 1H), 4,93 (sept., J = 6,3 Hz, 1H), 4,28 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 4,17 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,80 (m, 2H), 3,67 (m, 1H),
20 3,07 (m, 1H), 3,03 (s, 3H), 2,90 (m, 2H), 2,60 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 2,06 (d, J = 12,6 Hz, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,26 (d, J = 6,2 Hz, 6H); EMIES m/z para (M+H)+ C23H31FN3O4S2 calcd.: 496,6, encontrado: 496,2. Ejemplo 15
4-(2-(l-(2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-il)-2H-tetrazol-5-il)piperidin-125 carboxilato de (S)-isopropilo
[0134]
imagen1
[0135] Una muestra del producto intermedio 2b (50 mg, 0,15 mmoles) se trata con 4-(2H-tetrazol-5-il)piridina (26 mg, 0,18 mmoles), Cs2CO3 (72 mg, 0,22 mmoles) y NMP (0,8 ml) calentada a 160ºC durante 5 minutos en un reactor de microondas. A continuación, la reacción se diluye con acetato etílico y se extrae una vez con agua. A continuación, los productos orgánicos se extraen dos veces con HCl 1 M y se eliminan. Los lavados acuosos ácidos se alcalinizan con NaOH acuosa al 50%, se extraen dos veces con acetato de etilo y se eliminan. Los productos orgánicos combinados se secan con MgSO4 y se evaporan. El residuo se trata con 1 ml de AcOH que contiene TFA (25 mg, 0,22 mmoles), MeOH (1 ml) y PtO2 (20 mg). La reacción se hidrogena sobre 1 atmósfera de hidrógeno durante 72 horas, se filtra a través de celita y se evapora. El residuo se trata con acetato de etilo, se extrae con NaOH 1 M, se seca con MgSO4, se filtra y evapora. El residuo se trata con DCM (2 ml), trietilamina (0,2 ml, xs) y cloroformato de isopropilo (0,25 ml de una solución 1 M de tolueno). La reacción se agita durante 30 minutos, se diluye con acetato de etilo y se extrae con HCl 1 M. A continuación, los productos orgánicos se secan con MgSO4, se filtran, evaporan y purifican en gel de sílice usando un gradiente lineal de 0-100% de acetato de etilo como solvente en hexano para obtener el material del título; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ7,54 (m, 2H), 6,70 (dd, J = 8,5, 8,5 Hz, 1H), 5,48 (m, 1H), 4,92 (m, 1H), 4,16 (m, 4H), 3,86 (m, 1H), 3,73 (m, 1H), 3,11 (m, 1H), 3,02 (s, 3H), 2,96 (m, 2H), 2,79 (m, 1H), 2,62 (m, 1H), 2,05 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,24 (d, J = 6,2 Hz, 6H); EM/CL calcd. para [M+H]+ C21H29FN6O4S: 481,2, encontrado: 481,2.
Ejemplo 16
4-(5-((4-(metilsulfonil)fenoxi)metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)piperidin-1-carboxilato de isopropilo
[0136]
imagen1
[0137] Producto intermedio 16a: 2-(4-(metilsulfonil)fenoxi)acetato de metilo
imagen1
[0138] A una solución de 4-metilsulfonilfenol (600 mg, 3,5 mmoles) en MeCN (8 ml) se añaden CS2CO3 (1,7 g, 5,2 mmoles) y metilbromoacetato (0,4 ml, 4,3 mmoles). La mezcla resultante se calienta a 60ºC durante 4 horas. A continuación, 5 la mezcla se filtra a través de celita y se lava con MeCN. La concentración del filtrado al vacío proporciona 851 mg (cuant.) del material del título con un material sólido blanco. El compuesto se utiliza en la etapa siguiente sin purificación adicional, RMN 1H ((600 MHz, CDCl3) δ = 7,90 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 4,74 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,05 (s, 3H); EM calcd. para [M+H]+ C10H13O5S: 245,0, encontrado
10 245,0. [0139] Los compuestos que se muestran en la Tabla 2 a continuación se sintetizan mediante procedimientos análogos a partir del derivado éster adecuado.
Tabla 2
Producto intermedio
Estructura RMN y/o EMES
17a
imagen1 RMN 1H (400 MHz, CD3CN) δ = 7,85 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,15-4,09 (m, 4H), 3,03 (s, 3H), 2,49 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,08 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,23 (t, J = 7,2 Hz, 3H), EM calcd. para [M+H]+C13H19O3S: 287,1, encontrado: 287,1.
18b
imagen1 RMN 1H (400 MHz, CD3CN) δ = 7,85 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 4,13-4,07 (m, 4H), 3,04 (s, 3H), 2,38 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,87-1,72 (m, 4H), 1,23 (t, J =7,2 Hz, 3H), EM calcd. para [M+H]+ C14H21O5S: 301,1, encontrado: 301,1.
19a
imagen1 RMN 1H (400 MHz, CD3CN) δ = 7,85 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,12-4,07 (m, 4H), 3,03 (s, 3H), 2,33 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,89-1,78 (m, 2H), 1,71-1,58 (m, 2H), 1,541,46 (m, 2H), 1,23 (t, J = 7,2 Hz, 3H), EM calcd. para [M+H]+C15H23O5S: 315,1, encontrado: 315,1.
[0140] Producto intermedio 16b: 4-(N’-hidroxicarbamidoil)piperidin-1-carboxilato de (Z)-isopropilo
imagen1
5 [0141] Se disuelve 4-cianopiperidina (1,36 g, 12,3 mmoles) en EtOAc y se trata con NEt3 (2,3 ml, 16 mmoles). La suspensión resultante se enfría a 0ºC y se añada gota a gota cloroformato de isopropilo (1M en tolueno, 15 ml, 15 mmoles). Tras completar la adición, la mezcla se agita durante la noche a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla se filtra a través de celita y se lava con EtOAc. La concentración del filtrado
permite obtener el compuesto del título como un sólido blanco; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ= 6,87 (sa, 1H), 4,93 (sept., J = 6,4 Hz, 1H), 4,51 (s, 2H), 4,23 (sa , 2H), 2,79 (t, J = 12,4 Hz, 2H), 2,33-2,26 (m, 1H), 1,85 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 1,62-1,3 (m, 2H), 1,26 (d, J = 6,0 Hz, 6H); EM calcd. para [M+H]+C10H20N3O3: 230,1, encontrado 230,1. 5 [0142] Una muestra del producto intermedio 16a (73,3 mg, 0,30 mmoles) y oxima de amida 16b (68,8 mg, 0,30 mmoles) se suspende en tolueno/DMA 3:1 (2 ml) y se calienta a 110ºC durante 3 días. A continuación, la reacción se filtra a través de un filtro de jeringa usando DMA como solvente y se purifica en una columna de HPLC desencadenada en masa para obtener el material del título; RMN 1H (400 MHz,
10 CD3CN) δ = 7,91 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,45 (s, 2H), 4,86 (sept., J = 6,4 Hz, 1H), 4,12-4,05 (m, 2H), 3,06 (s, 3H), 3,1-2,92 (m, 4H), 2,25-2,00 (m, 2H), 1,72-1,60 (m, 2H), 1,23 (d, J = 6,4 Hz, 6H); EM calcd. para [MH]+C19H26N3O6S: 423,1, encontrado: 423,1. Ejemplo 17
15 4-(5-(3-(4-(metilsulfonil)fenoxi)propil)-l,2,4-oxadiazol-3-il)piperidin-l-carboxilato de isopropilo [0143]
imagen1
[0144] Una muestra del producto intermedio 16b (68,8 mg, 0,30 mmoles) se
20 disuelve en THF (3 ml) y se añade NaH (dispersión al 60% en aceite mineral, 12 mg, 0,3 mmoles) a temperatura ambiente. La suspensión resultante se caliente a 60ºC durante 2,5 horas. A continuación, la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se añaden tamices moleculares 4ª activados (polvo, 250 mg) seguido de una solución del éster 17a en THF (0,7 ml). Se continúa la agitación de la mezcla de
25 reacción a 60ºC durante la noche. A continuación, la reacción se filtra a través de un filtro de jeringa usando MeCN como solvente y se purifica en una columna de HPLC desencadenada en masa para obtener el material del título; RMN 1H (400 MHz, CD3CN) δ = 7,85 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,85 (sept., J = 6,4 Hz, 1H), 4,19 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,11-4,02 (m, 2H), 3,07 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,04 (s, 3H),
30 3,01-2,93 (m, 2H), 2,32-2,25 (m, 2H), 1,63 (dq, J = 11,6, 4,0 Hz, 2H), 1,23 (d, J = 6,4 Hz, 6H); EM calcd. para [M-H]+ C21H30N3O6S: 452,2, encontrado: 452,0.
[0145] Los compuestos que se muestran en la Tabla 3 se sintetizan mediante procedimientos análogos a partir del producto intermedio 16b y los ésteres adecuados: Tabla 3
Ejemplo nº
Estructura RMN y/o EMES
18
imagen1 RMN 1H (400 MHz, CD3CN) δ = 7,85 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,85 (sept, J = 6,0 Hz, 1H), 4,13 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,11-4,03 (m, 2H), 3,04 (s, 3H), 3,00-2,93 (m, 2H), 1,94-1,86 (m, 2H), 1,63 (dq, J = 11,6, 44 Hz, 2H), 1,23 (t, J = 6, 0 Hz, 3H), EM calcd. para [M+H]+C22H32N3O6S: 466,2, encontrado: 466,0.
19
imagen1 RMN 1H (400 MHz, CD3CN) δ = 7,85 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,85 (sept, J = 6,4 Hz, 1H), 4,11-4,05 (m, 4H), 3,04 (s, 19, 3H), 3,01-2,93 (m, 2H), 2,91 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,90-1,80 (m, 2H), 1,69-1,51 (m, 4H), 1,23 (t, J = 6,4 Hz, 3H), EM calcd. para [M+H]+C23H34N3O6S: 480,2, encontrado: 480,0.
Ensayos biológicos
5 [0146] Generación de una línea celular estable [0147] Las células FIp-In-CHO (Invitrogen, N.º de cat., R758-07) se mantienen en medio de Ham F12 suplementado con suero fetal bovino al 10%, mezcla de antibióticos al 1% y L-glutamina 2 mM. Las células se transfectan con una mezcla de ADN que contiene GPR119 humano en el vector pcDNA5/FRT y el vector pOG44
10 (1:9) usando Fugene6 (Roche), según las instrucciones del fabricante. Tras 48 horas, el medio se cambia por medio suplementado con higromicina B a 400 μg/ml para iniciar la selección de células establemente transfectadas.
[0148] Prueba del AMP cíclico en línea celular estable [0149] Para comprobar la actividad de los compuestos de la invención, las células
15 Flp-ln-CHO-hGPR119 se recogen y resuspenden en DMEM más 3% de suero fetal bovino sin lípidos. Se sembraron cuarenta μl de células en placas de 384 pocillos a una densidad de 15.000 células/pocillo. Se añade IBMX (3-isobutil-1-metil-xantina) a las células a una concentración final de 1 mM, seguido por la adición de 500 nl del compuesto que se va a probar. Las células se incuban a 37ºC durante 30 minutos. Se añade a las células un volumen igual (20 μl) de los reactivos HTRF, anti-AMPccriptato y AMPc-XL665. Las placas se incuban a temperatura ambiente durante 1 hora
5 y se leen en un lector HTPF según las instrucciones del fabricante. [0150] Los compuestos de Fórmula I, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, producían un aumento dependiente de concentración en el nivel de AMPc intracelular. El compuesto de la invención muestra una EC50 de entre 1x10-5 y 1x10-10M, preferiblemente menos de 500 nM, más preferiblemente menos de
10 100 nM. [0151] Se entiende que los ejemplos y realizaciones específicas descritas en este documento son sólo para fines ilustrativos y que los expertos en la materia podrán sugerir diversas modificaciones o cambios que están incluidas en el espíritu y ámbito de esta solicitud y en el alcance de las reivindicaciones adjuntas. Todas las
15 publicaciones, patentes y solicitudes de patente citadas en este documento se incorporan al mismo como referencia para todos los fines.
REFERENCIAS CITADAS EN LA DESCRIPCIÓN
Esta lista de referencias citadas por el solicitante está prevista únicamente para ayudar al lector y no forma parte del documento de patente europea. Aunque se ha puesto el máximo cuidado en su realización, no se pueden excluir errores u omisiones y la OEP declina cualquier responsabilidad al respecto.
Documentos de patente citados en la descripción
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WO 2007003960 A [0002]
• US 4686237 A [0045]
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WO 2007003961 A [0002]
• US 4499289 A [0045]
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WO 2006047516 A [0041]
• EP 0142146 A2 [0045]
•
WO 0034241 A [0044]
• US 5506219 A [0045]
•
WO 03043985 A [0044]
• US 5691322 A [0045]
•
WO 2005044250 A [0044]
• GB 2205837 A [0045]
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WO 2005013907 A [0044]
• US 5541204 A [0046]
•
WO 2004094618 A [0044]
• US 5770615 A [0046]
•
WO 2004047755 A [0044]
• US 5491134 A [0046]
•
US 4231938 A [0045]
• US 5776983 A [0046]
•
US 4448784 A [0045]
• US 5488064 A [0046]
•
US 4450171 A [0045]
• WO 9721993 A [0046]
•
US 4346227 A [0045]
• WO 9900353 A [0046]
•
US 3983140 A [0045]
• GB 98284425 A [0046]
•
US 5753675 A [0045]
• WO 2005011655 A [0046]
•
US 4613610 A [0045]
• WO 0001389 A [0047]
•
WO 8603488 A [0045]
• EP 0564409 A [0055]
•
US 4647576 A [0045]
• WO 04005281 A [0055]
•
WO 8607054 A [0045]
• US 5510353 A [0056]
•
FR 2596393 [0045]
Documentos no procedentes de patentes citados en la descripción
•
T.W. Greene ; P. G. M. Wuts. Protective Groups in Organic Chemistry. John Wiley and Sons, 1991 [0065]
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Science of Synthesis, 2004, vol. 13, 127 [0067]
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Tetrahedron Lett., 2006, vol. 47, 3629 [0067]
•
J. Med. Chem., 2004, vol. 47, 5821 [0067]
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Saulnier et al. Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 1994, vol. 4, 1985 [0077]
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T. W. Greene. Protecting Groups in Organic Chemistry. John Wiley and Sons, Inc, 1999 [0078]
•
Jean Jacques ; Andre Collet ; Samuel H. Wilen. Enantiomers, Racemates and Resolutions. John Wiley And Sons, Inc, 1981 [0080]

Claims (11)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de Fórmula I:
    imagen1
    5 en la que: n se selecciona entre 0, 1, 2 y 3; L se selecciona entre: -Y2X3-; -OX1X3-; -OX1OX3-; -OX1C(O)X2X3-;
    OX1C(O)OX2X3-y -OC(O)NR4X1X3-; donde Y2 es un grupo heterocíclico de 5 a 8 átomos que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S; X1 y X2 se 10 seleccionan independientemente entre un enlace, alquileno C1-6, alquenileno C2-6,
    cicloalquilo C3-8 y heteroarileno C1-5; R4 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-6 y X3 se selecciona entre 1,2,4-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, oxazol, tiazol y tetrazol; R1 se selecciona entre alquilo C1-4, alquilo C1-4-halosustituido, arilo C6-10,
    15 X4S(O)0-2R5a, -X4C(O)OR5a, -X4OR5a, -X4C(O)R5a, -X4C(O)NR5aR5b, X4NR5cS(O)0-2R5a, -X4NR5cC(O)OR5a, -X4NR5cC(O)R5a y -X4NR5cC(O)NR5aR5b; donde R5a y R5b se seleccionan independientemente entre hidrógeno alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilo C1-6 halosustituido, alcoxi C1-6 halosustituido y heteroarilo C1-10; donde X4 se selecciona entre un enlace, alquileno C1-3 y cicloalquileno C3-6; R5c se
    20 selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo C3-8, arilo C6-10 y heteroarilo C1-10; donde cualquier alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo de R5c puede estar opcionalmente sustituido por 1 a 3 radicales seleccionados independientemente entre halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilo C1-6 halosustituido y alcoxi C1-6 halosustituido;
    25 R2 se selecciona entre halo, ciano, alquilo C1-8, alcoxi C1—8, alquilo C1—8 halosustituido, alcoxi C1-8 halosustituido y nitro;
    R3 se selecciona entre heteroarilo C1-10, -C(O)OR6a, -C(O)R6a, -S(O)0-2R6a, -C(O)R7 y -C(O)X5NR6aC(O)OR6b; donde X5 se selecciona entre un enlace y alquileno C1-6; R6a y R6b se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo
    30 C1-6; R7 se selecciona entre cicloalquilo C3-8 y arilo C6-10; donde dicho heteroarilo de R3 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales seleccionados independientemente entre halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilo C1-6 halosustituido, alcoxi C1-6
    halosustituido, heterocicloalquilo C3-8 y heteroarilo C1-10; y
    Y1 se selecciona entre CR8 y N; donde R8 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-6; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  2. 2. El compuesto de la reivindicación 1 en el que: n se selecciona entre 0, 1 y 2; L se selecciona entre –Y2X3-y –OX1X3-; donde Y2 es un heterociclo de 5 a
    8 átomos que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S; X1 se selecciona entre un enlace, alquileno C1-6 y alquenilo C2-6; y X3 se selecciona entre 1,2,4-oxiadiazol, 1,3,4-oxadiazol, oxazol, tiazol y tetrazol;
    R1 se selecciona entre halo, ciano, alquilo C1-4, alquilo C1-4 halosustituido, arilo C6-10, -S(O)0-2R5a, -C(O)OR5a, -C(O)R5a y -C(O)NR5aR5b; donde R5a y R5b se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-4 y alquilo C1-4 halosustituido;
    R2 se selecciona entre halo y nitro;
    R3 se selecciona entre heteroarilo C1-10, -C(O)OR6a, -C(O)R6a, -S(O)0-2R6a, -C(O)R7 y -C(O)X5NR6aC(O)OR6b; donde X5 se selecciona entre un enlace y alquileno C1-4; R6a y R6b se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-6; R7 se selecciona entre cicloalquilo C3-8 y arilo C6-10; donde dicho heteroarilo de R3 está opcionalmente sustituido con hasta tres radicales alquilo C1-6; e
    Y1 se selecciona entre CR8 y N; donde R8 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-4.
  3. 3.
    El compuesto de la reivindicación 2 en el que L se selecciona entre –Y2X3y -OX1X3-; donde Y2 es pirrolidina; X1 se selecciona entre metileno, propileno, butileno y pentileno, y X3 se selecciona entre 1,2,4-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, oxazol, tiazol y tetrazol.
  4. 4.
    El compuesto de la reivindicación 3, en el que R1 se selecciona entre halo, ciano, trifluorometilo, metil-sulfonilo, metoxi-carbonilo, fenilo, metil-carbonilo, amino-carbonilo y trifluorometil-sulfonilo.
  5. 5.
    El compuesto de la reivindicación 4 en el que R3 se selecciona entre t-butoxicarbonilo, isopropoxi-carbonilo, t-butil-carbonilo, t-butil-metil-carbonilo, t-butoxicarbonilaminometil-carbonilo, fenil-carbonilo, ciclohexil-carbonilo, t-butil-sulfinilo,
    piridinilo, isopropil-sulfonilo y etil-pirimidinilo.
  6. 6.
    El compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre: 4-(3-(1-(4(metilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-carboxilato de tercbutilo; 4-(3-(1-(2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil) pirrolidin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5il)piperidin-1-carboxilato de (S)-isopropilo; 4-(5-(1-(2-fluoro-4(metilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)piperidin-1-carboxilato de (S)terc-butilo; 4-(5-(1-(2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3il)piperidin-1-carboxilato de (S)-isopropilo; (S)-3-(1-(5-etilpirimidin-2-il)piperidin-4il)-5-(1-(2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-il)-1,2,4-oxadiazol; 4-(5-(1-(2fluoro-4-(metilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)piperidin-1carboxilato de (S)-1-metilciclopropilo; 4-(5-(1-(4-(metilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-il)1,2,4-oxadiazol-3-il)piperidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo; 4-(5-(1-(4(metilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)piperidin-1-carboxilato de (S)1-metilciclopropilo; (S)-3-(1-(5-etilpirimidin-2-il)piperidin-4-il)-5-(1-(4(metilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-il)-1,2,4-oxadiazol; 4-(5-(1-(2-fluoro-4(metilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piperidin-1-carboxilato de (S)isopropilo; 4-(4-(1-(2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-il)oxazol-2-il)piperidin1-carboxilato de (S)-isopropilo; 4-(4-(1-(2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil)pirrolidin-3il)tiazol-2-il)piperidin-1-carboxilato de (S)-isopropilo; éster isopropílico del ácido 4{2-[1-(4-metanosulfonil-fenil)-pirrolidin-3-il]-S-oxazol-4-il}-piperidin-1-carboxílico; éster isopropílico del ácido 4-{2-[1-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-pirrolidin-3-il]S-tiazol-4-il}-piperidin-1-carboxílico; 4-(2-(1-(2-fluoro-4(metilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-il)-2H-tetrazol-5-il)piperidin-1-carboxilato de (S)isopropilo; 4-(5-((4-(metilsulfonil)fenoxi)metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)piperidin-1carboxilato de isopropilo; 4-(5-(3-(4-(metilsulfonil)fenoxi)propil)-1,2,4-oxadiazol-3il)piperidin-1-carboxilato de isopropilo; 4-(3-(4-(4-(metilsulfonil)fenoxi)butil)-1,2,4oxadiazol-5-il)piperidin-1-carboxilato isopropilo y 4-(3-(5-(4(metilsulfonil)fenoxi)pentil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-carboxilato de isopropilo.
  7. 7.
    Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en combinación con un excipiente farmacéuticamente aceptable.
  8. 8.
    Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para su uso
    en el tratamiento de una enfermedad o afección seleccionada entre obesidad, diabetes de tipo 1, diabetes mellitus de tipo 2, hiperlipidemias, diabetes idiopática de tipo 1, diabetes autoinmune latente en adultos, diabetes de tipo 2 de inicio precoz, diabetes atípica de inicio en la juventud, diabetes del adulto de inicio juvenil, diabetes relacionada con desnutrición y diabetes gestacional.
  9. 9.
    Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección seleccionada entre cardiopatía coronaria, ictus isquémico, restenosis tras angioplastia, cardiopatía periférica, cojera intermitente, infarto de miocardio , dislipidemia, lipemia postprandial, afecciones de trastorno de la tolerancia a la glucosa, afecciones de trastorno de la glucemia en ayunas, acidosis metabólica, cetosis, artritis, osteoporosis, hipertensión, cardiopatía congestiva, hipertrofia ventricular izquierda, arteriopatía periférica, retinopatía diabética, degeneración macular, cataratas, nefropatía diabética, glomeruloesclerosis, insuficiencia renal crónica, neuropatía diabética, síndrome metabólico, síndrome X, síndrome premenstrual, cardiopatía coronaria, angina de pecho, trombosis, aterosclerosis, infarto de miocardio, ataques isquémicos transitorios, ictus, restenosis vascular, hiperglucemia, hiperinsulinemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, resistencia a la insulina, alteración del metabolismo de la glucosa, afecciones de trastorno de la tolerancia a la glucosa, afecciones de trastorno de la glucemia en ayunas, obesidad, disfunción eréctil, trastornos de la piel y del tejido conjuntivo, ulceraciones en los pies y colitis ulcerosa, disfunción endotelial y alteración de la distensibilidad vascular.
  10. 10.
    Un procedimiento in vitro para modular la actividad GPR119 que comprende la administración a un sistema de una cantidad eficaz del compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o sales farmacéuticamente aceptables o composiciones farmacéuticas del mismo, modulando de este modo dicha actividad GPR119.
  11. 11.
    El procedimiento de la reivindicación 10, en el que el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 contacta directamente con GPR119.
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