CN103635230B - 蛋白内稳态调节剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及具有式（Ia‑Ie）、（II）、（IIIa‑IIId）、（IVa‑IVc）、（Va‑Vb）、（Via‑Vie）、（VII）、（ViIIa‑VIIIc）和（IX）的化合物，其药学可接受的盐、前药和溶剂化物，其任何一个的组合物，以及用于治疗蛋白质内稳态功能失调相关病状的方法，其包括有效量的这些化合物。

Description

蛋白内稳态调节剂
相关申请
本申请要求2011年5月12日提交的美国临时申请号61/485，421的权益。上述申请的完整教导通过引用并入本文。
发明背景
细胞正常利用通路的传感器和网络维持蛋白合成、折叠、运输、聚集和降解之间的平衡，称为蛋白体内稳态[Sitia等人，Nature426：891-894，2003；Ron等人，Nat Rev MolCell Biol8：519-529，2007]。蛋白体内稳态或蛋白内稳态的细胞维持指控制构成蛋白组的个体蛋白的构象、结合相互作用、定位和集中。通过折叠多肽链和大分子细胞组分（包括多类别伴侣分子和折叠酶）之间的相互作用而完成体内蛋白折叠，其最小化聚集[Wiseman等人，Cell131：809-821，2007]。给定蛋白在某些细胞类型中是否折叠取决于伴侣分子的分布、集中和亚细胞定位、折叠酶、代谢物等[Wiseman等人]。人类功能缺失疾病通常是正常蛋白体内稳态破坏的结果，通常由给定蛋白中损害其细胞折叠的、导致有效降解的突变引起[Cohen等人，Nature426：905-909，2003]。人类功能增益疾病同样常常是导致蛋白降解的蛋白内稳态破坏的结果[Balch等人（2008），Science319：916-919]。
蛋白内稳态功能失调已经牵涉多种疾病，包括例如神经变性疾病、代谢疾病、炎性疾病和癌症。现有技术需要治疗蛋白内稳态功能失调相关病状的化合物和药物组合物。
发明概述
本发明涉及具有式（Ia-Ie）、（II）、（IIIa-IIId）、（IVa-IVc）、（Va-Vb）、（VIa-VIe）、（VII）、（VIIIa-VIIIc）和（IX）的化合物，其药学可接受的盐、前药和溶剂化物，其任何一个的组合物，以及用于治疗罹患蛋白质内稳态功能失调相关病状的患者的方法，包括施用所述有效量的本发明化合物，以及用于治疗癌症或肿瘤的方法，包括施用所述有效量的本发明化合物。
在一个实施方案中，本发明涉及具有式（Ia）的化合物：
或其药学可接受的盐、前药或溶剂化物，其中：
环W是5元杂芳基或5元杂环，其中所述5元杂芳基的每个环碳原子经1个Rd取代并且其中所述5元杂芳基存在氮原子时每个环氮原子经0或1个Rd取代，并且其中所述5元杂环的每个环碳原子经1或2个Rd取代并且所述5元杂环存在氮原子时每个环氮原子经0或1个Rd取代；
A1是S（O）2Ra、S（O）2NRaRa、C（O）NRaRa、C（O）Ra、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C2-C10烯基、任选取代的C2-C10炔基、任选取代的C3-C12环烷基或任选取代的C3-C12环烯基，或者是选自由以下组成的组的单环或多环基团：任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C4-C12环烯基、任选取代的3至12元杂环、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基；
每个Ra独立选自由以下组成的组：氢、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C2-C10烯基、任选取代的C2-C10炔基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的杂环、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
每个Rd独立选自由以下组成的组：氢、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C2-C10烯基、任选取代的C2-C10炔基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的杂环、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、卤代、ORc、SRc、NRcRc、C（O）ORc、NO2、CN、C（O）Rc、C（O）C（O）Rc、C（O）NRcRc、NRcC（O）Rc、NRcS（O）nRc、N（Rc）（COORc）、NRcC（O）C（O）Rc、NRcC（O）NRcRc、NRcS（O）nNRcRc、NRcS（O）nRc、S（O）nRc、S（O）nNRcRc、OC（O）ORc和（C=NRc）Rc；可选地，两个相邻的Rd基团可以一起形成选自由以下组成的组的稠合单环或多环基团：任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的杂环、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；或者可选地，相邻的Rd和A可以一起形成选自由以下组成的组的稠合单环或多环基团：任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的3至12元杂环、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基；
R3和R4各自独立选自由以下组成的组：氢、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C2-C10烯基、任选取代的C2-C10炔基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的杂环、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、卤代、ORc、SRc、C（O）ORc、NO2、CN、C（O）Rc、C（O）C（O）Rc、C（O）NRcRc、NRcC（O）Rc、NRcS（O）nRc、N（Rc）（COORc）、NRcC（O）C（O）Rc、NRcC（O）NRcRc、NRcS（O）nNRcRc、NRcS（O）nRc、S（O）nRc、S（O）nNRcRc、OC（O）ORc和（C=NRc）Rc；R3和R4可以与它们连接的碳原子一起形成C（O）、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基或3至8元杂环；或者可选地，R3和Rd基团可以一起形成选自由以下组成的组的稠合单环基团：C5-C12环烷基、C5-C12环烯基、5至12元杂环、C5-C12芳基和5-12元杂芳基，每一个经R4和Y取代，并且任选地进一步取代；
Y选自由以下组成的组：氢、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C2-C10烯基、任选取代的C2-C10炔基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的芳基、卤代、ORc、SRc、C（O）ORc、NO2、CN、C（O）Rc、C（O）C（O）Rc、C（O）NRcRc、NRcC（O）Rc、NRcS（O）nRc、N（Rc）（COORc）、NRcC（O）C（O）Rc、NRcC（O）NRcRc、NRcS（O）nNRcRc、NRcS（O）nRc、S（O）nRc、S（O）nNRcRc、OC（O）ORc、（C=NRc）Rc、任选取代的杂环和任选取代的杂芳基，其中所述杂环与键合至R3和R4的碳原子C连接；或者可选地，R3或R4可以与Y一起形成C3-C12环烷基、C3-C12环烯基、3至12元杂环、芳基或杂芳基，每一个任选地经取代；
每个Rc独立选自由以下组成的组：H、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C2-C10烯基、任选取代的C2-C10炔基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的杂环、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；或者可选地，2个Rc基团与它们连接的原子一起形成C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、3至8元杂环、芳基或杂芳基，每一个任选地经取代；并且
n是0、1或2。
在另一实施方案中，本发明涉及具有式（II）的化合物：
或其药学可接受的盐、前药或溶剂化物，其中：
D是氢、S（O）2Ra、S（O）2NRaRa、C（O）NRaRa、C（O）Ra、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C2-C10烯基、任选取代的C2-C10炔基、任选取代的C3-C12环烷基或任选取代的C3-C12环烯基，或者是选自由以下组成的组的单环或多环基团：任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C4-C12环烯基、任选取代的4至12元杂环、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，每一个任选地经取代；
每个Ra独立选自由以下组成的组：H、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C2-C10烯基、任选取代的C2-C10炔基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的杂环、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
Q是C（Rd）或N；
每个Ri独立选自由以下组成的组：氢、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C2-C10烯基、任选取代的C2-C10炔基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的杂环、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、卤代、ORc、SRc、NRcRc、C（O）ORc、NO2、CN、C（O）Rc、C（O）C（O）Rc、C（O）NRcRc、NRcC（O）Rc、NRcS（O）nRc、N（Rc）（COORc）、NRcC（O）C（O）Rc、NRcC（O）NRcRc、NRcS（O）nNRcRc、NRcS（O）nRc、S（O）nRc、S（O）nNRcRc、OC（O）ORc和（C=NRc）Rc；
R5和R6各自独立选自由以下组成的组：氢、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C2-C10烯基、任选取代的C2-C10炔基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的杂环、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、卤代、ORc、SRc、NRcRc、C（O）ORc、NO2、CN、C（O）Rc、C（O）C（O）Rc、C（O）NRcRc、NRcC（O）Rc、NRcS（O）nRc、N（Rc）（COORc）、NRcC（O）C（O）Rc、NRcC（O）NRcRc、NRcS（O）nNRcRc、NRcS（O）nRc、S（O）nRc、S（O）nNRcRc、OC（O）ORc和（C=NRc）Rc；可选地，R5和R6可以与它们连接的碳一起形成C（O）、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基或3至8元杂环；
Z1选自由以下组成的组：氢、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C2-C10烯基、任选取代的C2-C10炔基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的杂环、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、卤代、ORc、SRc、NRcRc、C（O）ORc、NO2、CN、C（O）Rc、C（O）C（O）Rc、C（O）NRcRc、NRcS（O）nRc、N（Rc）（COORc）、NRcC（O）C（O）Rc、NRcC（O）Rc、NRcC（O）NRcRc、NRcS（O）nNRcRc、NRcS（O）nRc、S（O）nRc、S（O）nNRcRc、OC（O）ORc和（C=NRc）Rc；或者可选地，R5或R6可以与Z1一起形成C3-C12环烷基、C3-C12环烯基、3至12元杂环、芳基或杂芳基，每一个任选地经取代；
每个Rc独立选自由以下组成的组：H、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C2-C10烯基、任选取代的C2-C10炔基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的杂环、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；或者可选地，2个Rc基团与它们连接的原子一起形成C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、3至8元杂环、芳基或杂芳基，每一个任选地经取代；
Rd选自由以下组成的组：氢、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C2-C10烯基、任选取代的C2-C10炔基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的杂环、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、卤代、ORc、SRc、NRcRc、C（O）ORc、NO2、CN、C（O）Rc、C（O）C（O）Rc、C（O）NRcRc、NRcS（O）nRc、N（Rc）（COORc）、NRcC（O）C（O）Rc、NRcC（O）Rc、NRcC（O）NRcRc、NRcS（O）nNRcRc、NRcS（O）nRc、S（O）nRc、S（O）nNRcRc、OC（O）ORc和（C=NRc）Rc；可选地，Rd和D可以一起形成选自由以下组成的组的稠合单环或多环基团：任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的3至12元杂环、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基，并且
n是0、1或2。
在另一实施方案中，本发明涉及具有式（IIIa）的化合物：
或其药学可接受的盐、其前药或溶剂化物，其中：
环W是5元杂芳基或5元杂环，其中所述5元杂芳基的每个环碳原子经1个Rd取代并且其中所述5元杂芳基存在氮原子时每个环氮原子经0或1个Rd取代，并且其中所述5元杂环的每个环碳原子经1或2个Rd取代并且所述5元杂环存在氮原子时每个环氮原子经0或1个Rd取代；
A2是S（O）2Ra、S（O）2NRaRa、C（O）NRaRa、C（O）Ra、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C2-C10烯基、任选取代的C2-C10炔基、任选取代的C3-C12环烷基或任选取代的C3-C12环烯基，或者是选自由以下组成的组的单环或多环基团：任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C4-C12环烯基、任选取代的3至12元杂环、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
每个Ra独立选自由以下组成的组：H、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C2-C10烯基、任选取代的C2-C10炔基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的杂环、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
每个Rd独立选自由以下组成的组：氢、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C2-C10烯基、任选取代的C2-C10炔基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的杂环、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、卤代、ORc、SRc、NRcRc、C（O）ORc、NO2、CN、C（O）Rc、C（O）C（O）Rc、C（O）NRcRc、NRcS（O）nRc、N（Rc）（COORc）、NRcC（O）C（O）Rc、NRcC（O）Rc、NRcC（O）NRcRc、NRcS（O）nNRcRc、NRcS（O）nRc、S（O）nRc、S（O）nNRcRc、OC（O）ORc和（C=NRc）Rc；可选地，两个相邻的Rd基团可以一起形成选自由以下组成的组的稠合单环或多环基团：任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的杂环、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；或者可选地，相邻的Rd和A2可以一起形成选自由以下组成的组的稠合单环或多环基团：任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的3至12元杂环、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基；
R7和R8各自独立选自由以下组成的组：氢、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C2-C10烯基、任选取代的C2-C10炔基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的杂环、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、卤代、ORc、SRc、NRcRc、C（O）ORc、NO2、CN、C（O）Rc、C（O）C（O）Rc、C（O）NRcRc、NRcC（O）Rc、NRcS（O）nRc、N（Rc）（COORc）、NRcC（O）C（O）Rc、NRcC（O）NRcRc、NRcS（O）nNRcRc、NRcS（O）nRc、S（O）nRc、S（O）nNRcRc、OC（O）ORc和（C=NRc）Rc，其中R7和R8的至少一个不是氢，并且其中当R7和R8之一是氢时，R7和R8的另一个不是甲基；可选地，R7和R8可以与它们连接的碳原子一起形成C（O）、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基或3至8元杂环；或者可选地，R7和Rd可以一起形成选自由以下组成的组的稠合单环基团：C5-C12环烷基、C5-C12环烯基、5至12元杂环、C5-C12芳基和5至12元杂芳基，每一个经R8和Z2取代，并且任选地经进一步取代；
Z2选自由以下组成的组：氢、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C2-C10烯基、任选取代的C2-C10炔基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的杂环、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、卤代、ORc、SRc、NRcRc、C（O）ORc、NO2、CN、C（O）Rc、C（O）C（O）Rc、C（O）NRcRc、NRcC（O）Rc、NRcS（O）nRc、N（Rc）（COORc）、NRcC（O）C（O）Rc、NRcC（O）NRcRc、NRcS（O）nNRcRc、NRcS（O）nRc、S（O）nRc、S（O）nNRcRc、OC（O）ORc和（C=NRc）Rc；或者进一步可选地，R7或R8可以与Z2一起形成C3-C12环烷基、C3-C12环烯基、3至12元杂环、芳基和杂芳基，每一个任选地经取代；
每个Rc独立选自由以下组成的组：H、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C2-C10烯基、任选取代的C2-C10炔基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的杂环、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；可选地，2个Rc基团与它们连接的原子一起形成C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、3至8元杂环、芳基或杂芳基，每一个任选地经取代；并且
n是0、1或2。
在另一实施方案中，本发明涉及具有式（IVa）的化合物：
或其药学可接受的盐、前药或溶剂化物，其中：
环W是5元杂芳基或5元杂环，其中所述5元杂芳基的每个环碳原子经1个Rd取代并且其中所述5元杂芳基存在氮原子时每个环氮原子经0或1个Rd取代，并且其中所述5元杂环的每个环碳原子经1或2个Rd取代并且所述5元杂环存在氮原子时每个环氮原子经0或1个Rd取代；
X选自由以下组成的组：C（Rf）2、C（Rg）=C（Rg）、S、S（O）、S（O）2和B（ORg）；
Rf是卤代；
每个Rg独立选自由以下组成的组：氢、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C2-C10烯基、任选取代的C2-C10炔基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的杂环、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
A3是S（O）2Ra、S（O）2NRaRa、C（O）NRaRa、C（O）Ra、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C2-C10烯基、任选取代的C2-C10炔基、任选取代的C3-C12环烷基或任选取代的C3-C12环烯基，或者是选自由以下组成的组的单环或多环基团：任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C4-C12环烯基、任选取代的3至12元杂环、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
每个Ra独立选自由以下组成的组：氢、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C2-C10烯基、任选取代的C2-C10炔基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的杂环、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
每个Rd独立选自由以下组成的组：氢、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C2-C10烯基、任选取代的C2-C10炔基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的杂环、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、卤代、ORc、SRc、NRcRc、C（O）ORc、NO2、CN、C（O）Rc、C（O）C（O）Rc、C（O）NRcRc、NRcC（O）Rc、NRcS（O）nRc、N（Rc）（COORc）、NRcC（O）C（O）Rc、NRcC（O）NRcRc、NRcS（O）nNRcRc、NRcS（O）nRc、S（O）nRc、S（O）nNRcRc、OC（O）ORc和（C=NRc）Rc；可选地，两个相邻的Rd基团可以一起形成选自由以下组成的组的稠合单环或多环基团：任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的杂环、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；或者可选地，相邻的Rd和A3可以一起形成选自由以下组成的组的稠合单环或多环基团：任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的3至12元杂环、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基；
R9和R10各自独立选自由以下组成的组：氢、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C2-C10烯基、任选取代的C2-C10炔基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的杂环、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、卤代、ORc、SRc、NRcRc、C（O）ORc、NO2、CN、C（O）Rc、C（O）C（O）Rc、C（O）NRcRc、NRcC（O）Rc、NRcS（O）nRc、N（Rc）（COORc）、NRcC（O）C（O）Rc、NRcC（O）NRcRc、NRcS（O）nNRcRc、NRcS（O）nRc、S（O）nRc、S（O）nNRcRc、OC（O）ORc和（C=NRc）Rc；可选地，R9和R10可以与它们连接的碳原子一起形成C（O）、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基或3至8元杂环；或者可选地，R9和Rd可以一起形成选自由以下组成的组的稠合单环基团：C5-C12环烷基、C5-C12环烯基、5至12元杂环、C5-C12芳基和5至12元杂芳基，每一个经R10和Z3取代，并且任选地经进一步取代；
Z3选自由以下组成的组：氢、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C2-C10烯基、任选取代的C2-C10炔基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的杂环、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、卤代、ORc、SRc、NRcRc、C（O）ORc、NO2、CN、C（O）Rc、C（O）C（O）Rc、C（O）NRcRc、NRcS（O）nRc、N（Rc）（COORc）、NRcC（O）C（O）Rc、NRcC（O）Rc、NRcC（O）NRcRc、NRcS（O）nNRcRc、NRcS（O）nRc、S（O）nRc、S（O）nNRcRc、OC（O）ORc和（C=NRc）Rc；或者可选地，R9或R10可以与Z3一起形成C3-C12环烷基、C3-C12环烯基、3至12元杂环、芳基和杂芳基，每一个任选地经取代；
每个Rc独立选自由以下组成的组：H、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C2-C10烯基、任选取代的C2-C10炔基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的杂环、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；可选地，2个Rc基团与它们连接的原子一起形成C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、3至8元杂环、芳基或杂芳基、每一个任选地经取代；并且
n是0、1或2。
在另一实施方案中，本发明涉及具有式（Va）的化合物：
或其药学可接受的盐、前药或溶剂化物，其中：
环W是5元杂芳基或5元杂环，其中所述5元杂芳基的每个环碳原子经1个Rd取代并且其中所述5元杂芳基存在氮原子时每个环氮原子经0或1个Rd取代，并且其中所述5元杂环的每个环碳原子经1或2个Rd取代并且所述5元杂环存在氮原子时每个环氮原子经0或1个Rd取代；
A4是S（O）2Ra、S（O）2NRaRa、C（O）NRaRa、C（O）Ra、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C2-C10烯基、任选取代的C2-C10炔基、任选取代的C3-C12环烷基或任选取代的C3-C12环烯基，或者是选自由以下组成的组的单环或多环基团：任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C4-C12环烯基、任选取代的3至12元杂环、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
每个Ra独立选自由以下组成的组：H、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C2-C10烯基、任选取代的C2-C10炔基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的杂环、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
每个Rd独立选自由以下组成的组：氢、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C2-C10烯基、任选取代的C2-C10炔基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的杂环、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、卤代、ORc、SRc、NRcRc、C（O）ORc、NO2、CN、C（O）Rc、C（O）C（O）Rc、C（O）NRcRc、NRcC（O）Rc、NRcS（O）nRc、N（Rc）（COORc）、NRcC（O）C（O）Rc、NRcC（O）NRcRc、NRcS（O）nNRcRc、NRcS（O）nRc、S（O）nRc、S（O）nNRcRc、OC（O）ORc和（C=NRc）Rc；可选地，两个相邻的Rd基团可以一起形成选自由以下组成的组的稠合单环或多环基团：任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的杂环、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；或者可选地，相邻的Rd和A4可以一起形成选自由以下组成的组的稠合单环或多环基团：任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的3至12元杂环、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基；
R11和R12各自独立选自由以下组成的组：氢、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C2-C10烯基、任选取代的C2-C10炔基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的杂环、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、卤代、ORc、SRc、NRcRc、C（O）ORc、NO2、CN、C（O）Rc、C（O）C（O）Rc、C（O）NRcRc、NRcC（O）Rc、NRcS（O）nRc、N（Rc）（COORc）、NRcC（O）C（O）Rc、NRcC（O）NRcRc、NRcS（O）nNRcRc、NRcS（O）nRc、S（O）nRc、S（O）nNRcRc、OC（O）ORc和（C=NRc）Rc；或者可选地，R11和R12与它们连接的原子一起形成任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的杂环、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基；或者可选地，R12和Rd可以一起形成选自由以下组成的组的稠合单环基团：C5-C12环烷基、C5-C12环烯基、5至12元杂环、C5-C12芳基和5至12元杂芳基，每一个任选地经取代；
Z4选自由以下组成的组：氢、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C2-C10烯基、任选取代的C2-C10炔基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的杂环、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、卤代、ORc、SRc、NRcRc、C（O）ORc、NO2、CN、C（O）Rc、C（O）C（O）Rc、C（O）NRcRc、NRcC（O）Rc、NRcS（O）nRc、N（Rc）（COORc）、NRcC（O）C（O）Rc、NRcC（O）NRcRc、NRcS（O）nNRcRc、NRcS（O）nRc、S（O）nRc、S（O）nNRcRc、OC（O）ORc和（C=NRc）Rc；或者可选地，Z4和R11一起形成C3-C12环烷基、C3-C12环烯基、3至12元杂环、芳基和杂芳基，每一个任选地经取代；或者可选地，Z4和R12一起形成任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的杂环、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基；
每个Rc独立选自由以下组成的组：H、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C2-C10烯基、任选取代的C2-C10炔基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的杂环、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；可选地，2个Rc基团与它们连接的原子一起形成C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、3至8元杂环、芳基或杂芳基，每一个任选地经取代；
n是0、1或2；并且
p是0、1或2。
在另一实施方案中，本发明涵盖具有式（VIa）的化合物：
或其药学可接受的盐、前药或溶剂化物，其中：
环W是5元杂芳基或5元杂环，其中所述5元杂芳基的每个环碳原子经1个Rd取代并且其中所述5元杂芳基存在氮原子时每个环氮原子经0或1个Rd取代，并且其中所述5元杂环的每个环碳原子经1或2个Rd取代并且所述5元杂环存在氮原子时每个环氮原子经0或1个Rd取代；
A5是S（O）2Ra、S（O）2NRaRa、C（O）NRaRa、C（O）Ra、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C2-C10烯基、任选取代的C2-C10炔基、任选取代的C3-C12环烷基或任选取代的C3-C12环烯基，或者是选自由以下组成的组的单环或多环基团：任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C4-C12环烯基、任选取代的3至12元杂环、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
每个Rd独立选自由以下组成的组：氢、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C2-C10烯基、任选取代的C2-C10炔基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的杂环、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、卤代、ORc、SRc、NRcRc、C（O）ORc、NO2、CN、C（O）Rc、C（O）C（O）Rc、C（O）NRcRc、NRcC（O）Rc、NRcS（O）nRc、N（Rc）（COORc）、NRcC（O）C（O）Rc、NRcC（O）NRcRc、NRcS（O）nNRcRc、NRcS（O）nRc、S（O）nRc、S（O）nNRcRc、OC（O）ORc和（C=NRc）Rc；可选地，两个相邻的Rd基团可以一起形成选自由以下组成的组的稠合单环或多环基团：任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的杂环、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；或者可选地，相邻的Rd和A5可以一起形成选自由以下组成的组的稠合单环或多环基团：任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的3至12元杂环、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基；
每个Ra独立选自由以下组成的组：H、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C2-C10烯基、任选取代的C2-C10炔基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的杂环、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
R13和R14各自独立选自由以下组成的组：氢、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C2-C10烯基、任选取代的C2-C10炔基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的杂环、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、卤代、ORc、SRc、NRcRc、C（O）ORc、NO2、CN、C（O）Rc、C（O）C（O）Rc、C（O）NRcRc、NRcC（O）Rc、NRcS（O）nRc、N（Rc）（COORc）、NRcC（O）C（O）Rc、NRcC（O）nNRcRc、NRcS（O）nNRcRc、NRcS（O）nRc、S（O）nRc、S（O）nNRcRc、OC（O）ORc和（C=NRc）Rc；或者可选地，R13和Rd基团可以一起形成选自由以下组成的组的稠合单环基团：C5-C12环烷基、C5-C12环烯基、5至12元杂环、C5-C12芳基和5-12元杂芳基；
V1选自由以下组成的组：CN、NO2、C（O）Rc、C（O）C（O）Rc、C（O）NRcRc、NRcC（O）Rc、NRcS（O）nRc、N（Rc）（COORc）、NRcC（O）C（O）Rc、NRcC（O）NRcRc、NRcS（O）nNRcRc、NRcS（O）nRc、S（O）nRc、S（O）nNRcRc、OC（O）ORc和（C=NRc）Rc；
每个Rc独立选自由以下组成的组：H、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C2-C10烯基、任选取代的C2-C10炔基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的杂环、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；可选地，2个Rc基团与它们连接的原子一起形成C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、3至8元杂环、芳基或杂芳基，每一个任选地经取代；并且
n是0、1或2。
在另一实施方案中，所述化合物具有式（VId）：
或其药学可接受的盐、前药或溶剂化物，其中：
环W是5元杂芳基或5元杂环，其中所述5元杂芳基的每个环碳原子经1个Rd取代并且其中所述5元杂芳基存在氮原子时每个环氮原子经0或1个Rd取代，并且其中所述5元杂环的每个环碳原子经1或2个Rd取代并且所述5元杂环存在氮原子时每个环氮原子经0或1个Rd取代；
A5是S（O）2Ra、S（O）2NRaRa、C（O）NRaRa、C（O）Ra、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C2-C10烯基、任选取代的C2-C10炔基、任选取代的C3-C12环烷基或任选取代的C3-C12环烯基，或者是选自由以下组成的组的单环或多环基团：任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C4-C12环烯基、任选取代的3至12元杂环、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
每个Rd独立选自由以下组成的组：氢、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C2-C10烯基、任选取代的C2-C10炔基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的杂环、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、卤代、ORc、SRc、NRcRc、C（O）ORc、NO2、CN、C（O）Rc、C（O）C（O）Rc、C（O）NRcRc、NRcC（O）Rc、NRcS（O）nRc、N（Rc）（COORc）、NRcC（O）C（O）Rc、NRcC（O）NRcRc、NRcS（O）nNRcRc、NRcS（O）nRc、S（O）nRc、S（O）nNRcRc、OC（O）ORc和（C=NRc）Rc；可选地，两个相邻的Rd基团可以一起形成选自由以下组成的组的稠合单环或多环基团：任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的杂环、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；或者可选地，相邻的Rd和A5可以一起形成选自由以下组成的组的稠合单环或多环基团：任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的3至12元杂环、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基；
每个Ra独立选自由以下组成的组：H、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C2-C10烯基、任选取代的C2-C10炔基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的杂环、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
R14选自由以下组成的组：氢、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C2-C10烯基、任选取代的C2-C10炔基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的杂环、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、卤代、ORc、SRc、NRcRc、C（O）ORc、NO2、CN、C（O）Rc、C（O）C（O）Rc、C（O）NRcRc、NRcC（O）Rc、NRcS（O）nRc、N（Rc）（COORc）、NRcC（O）C（O）Rc、NRcC（O）nNRcRc、NRcS（O）nNRcRc、NRcS（O）nRc、S（O）nRc、S（O）nNRcRc、OC（O）ORc和（C=NRc）Rc；
Rj和Rk各自独立选自由以下组成的组：氢、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C2-C10烯基、任选取代的C2-C10炔基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的杂环、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、卤代、ORc、SRc、NRcRc、C（O）ORc、NO2、CN、C（O）Rc、C（O）C（O）Rc、C（O）NRcRc、NRcC（O）Rc、NRcS（O）nRc、N（Rc）（COORc）、NRcC（O）C（O）Rc、NRcC（O）nNRcRc、NRcS（O）nNRcRc、NRcS（O）nRc、S（O）nRc、S（O）nNRcRc、OC（O）ORc和（C=NRc）Rc；可选地，Rj和Rk可以与它们连接的碳原子一起形成C（O）、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基或3至8元杂环，每一个任选地经取代；或者可选地，Rj和Rd可以一起形成选自由以下组成的组的稠合单环基团：C5-C12环烷基、C5-C12环烯基、5至12元杂环、C5-C12芳基和5至12元杂芳基、每一个任选地经取代；并且
Z5选自由以下组成的组：氢、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C2-C10烯基、任选取代的C2-C10炔基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的杂环、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、卤代、ORc、SRc、NRcRc、C（O）ORc、NO2、CN、C（O）Rc、C（O）C（O）Rc、C（O）NRcRc、NRcC（O）Rc、NRcS（O）nRc、N（Rc）（COORc）、NRcC（O）C（O）Rc、NRcC（O）NRcRc、NRcS（O）nNRcRc、NRcS（O）nRc、S（O）nRc、S（O）nNRcRc、OC（O）ORc和（C=NRc）Rc；或者可选地，V1和Z5与它们连接的原子一起形成任选取代的C4-C12环烯基、任选取代的杂环、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基；或者可选地，Rj或Rk可以与Z5一起形成C3-C12环烷基、C3-C12环烯基、3至12元杂环，芳基和杂芳基，每一个任选地经取代；或者可选地，Rk可以与Z5一起形成C4-C12环烯基、4至12元杂环、芳基和杂芳基，每一个任选地经取代；
V1选自由以下组成的组：CN、NO2、C（O）Rc、C（O）C（O）Rc、C（O）NRcRc、NRcC（O）Rc、NRcS（O）nRc、N（Rc）（COORc）、NRcC（O）C（O）Rc、NRcC（O）NRcRc、NRcS（O）nNRcRc、NRcS（O）nRc、S（O）nRc、S（O）nNRcRc、OC（O）ORc和（C=NRc）Rc；
每个Rc独立选自由以下组成的组：H、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C2-C10烯基、任选取代的C2-C10炔基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的杂环、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；可选地，2个Rc基团与它们连接的原子一起形成C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、3至8元杂环、芳基或杂芳基，每一个任选地经取代；并且
n是0、1或2。
在另一实施方案中，本发明涉及具有式（VII）的化合物：
或其药学可接受的盐或前药；
环T是选自由以下组成的组的环：
A6是S（O）2Ra、S（O）2NRaRa、C（O）NRaRa、C（O）Ra、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C2-C10烯基、任选取代的C2-C10炔基、任选取代的C3-C12环烷基或任选取代的C3-C12环烯基，或者是选自由以下组成的组的单环或多环基团：任选取代的C4-C12环烷基、任选取代的C4-C12环烯基、任选取代的4至12元杂环、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基；
每个Ra独立选自由以下组成的组：H、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C2-C10烯基、任选取代的C2-C10炔基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的杂环、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
每个Rd独立选自由以下组成的组：氢、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C2-C10烯基、任选取代的C2-C10炔基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的杂环、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、卤代、ORc、SRc、NRcRc、C（O）ORc、NO2、CN、C（O）Rc、C（O）C（O）Rc、C（O）NRcRc、NRcC（O）Rc、NRcS（O）nRc、N（Rc）（COORc）、NRcC（O）C（O）Rc、NRcC（O）NRcRc、NRcS（O）nNRcRc、NRcS（O）nRc、S（O）nRc、S（O）nNRcRc、OC（O）ORc和（C=NRc）Rc；可选地，两个相邻的Rd基团可以一起形成选自由以下组成的组的稠合单环或多环基团：任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的杂环、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；或者可选地，相邻的Rd和A6可以一起形成选自由以下组成的组的稠合单环或多环基团：任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的3至12元杂环、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基；
R16和R17各自独立选自由以下组成的组：氢、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C2-C10烯基、任选取代的C2-C10炔基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的杂环、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、卤代、ORc、SRc、NRcRc、C（O）ORc、NO2、CN、C（O）Rc、C（O）C（O）Rc、C（O）NRcRc、NRcC（O）Rc、NRcS（O）nRc、N（Rc）（COORc）、NRcC（O）C（O）Rc、NRcC（O）NRcRc、NRcS（O）nNRcRc、NRcS（O）nRc、S（O）nRc、S（O）nNRcRc、OC（O）ORc和（C=NRc）Rc；可选地，R16和R17可以与它们连接的碳原子一起形成C（O）、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基或3至8元杂环；或者可选地，R16或R17可以与Rd一起形成选自由以下组成的组的稠合单环基团：C5-C12环烷基、C5-C12环烯基、5至12元杂环、C5-C12芳基和5至12元杂芳基，每一个经R17和Z6取代，并且任选地经进一步取代；
Z6选自由以下组成的组：氢、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C2-C10烯基、任选取代的C2-C10炔基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的杂环、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、卤代、ORc、SRc、NRcRc、C（O）ORc、NO2、CN、C（O）Rc、C（O）C（O）Rc、C（O）NRcRc、NRcC（O）Rc、NRcS（O）nRc、N（Rc）（COORc）、NRcC（O）C（O）Rc、NRcC（O）NRcRc、NRcS（O）nNRcRc、NRcS（O）nRc、S（O）nRc、S（O）nNRcRc、OC（O）ORc和（C=NRc）Rc；或者进一步可选地，R16或R17可以与Z6一起形成C3-C12环烷基、C3-C12环烯基、3至12元杂环、芳基和杂芳基，每一个任选地经取代；
每个Rc独立选自由以下组成的组：H、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C2-C10烯基、任选取代的C2-C10炔基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的杂环、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；可选地，2个Rc基团与它们连接的原子一起形成C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、3至8元杂环、芳基或杂芳基、每一个任选地经取代；并且
n是0、1或2。
在另一实施方案中，本发明涉及具有式（VIIIa）的化合物：
或其药学可接受的盐、前药或溶剂化物，其中：
环W是5元杂芳基或5元杂环，其中所述5元杂芳基的每个环碳原子经1个Rd取代并且其中所述5元杂芳基存在氮原子时每个环氮原子经0或1个Rd取代，并且其中所述5元杂环的每个环碳原子经1或2个Rd取代并且所述5元杂环存在氮原子时每个环氮原子经0或1个Rd取代；
A7是S（O）2Ra、S（O）2NRaRa、C（O）NRaRa、C（O）Ra、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C2-C10烯基、任选取代的C2-C10炔基、任选取代的C3-C12环烷基或任选取代的C3-C12环烯基，或者是选自由以下组成的组的单环或多环基团：任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C4-C12环烯基、任选取代的3至12元杂环、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
每个Ra独立选自由以下组成的组：H、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C2-C10烯基、任选取代的C2-C10炔基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的杂环、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
每个Rd独立选自由以下组成的组：氢、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C2-C10烯基、任选取代的C2-C10炔基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的杂环、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、卤代、ORc、SRc、NRcRc、C（O）ORc、NO2、CN、C（O）Rc、C（O）C（O）Rc、C（O）NRcRc、NRcS（O）nRc、N（Rc）（COORc）、NRcC（O）C（O）Rc、NRcC（O）Rc、NRcC（O）NRcRc、NRcS（O）nNRcRc、NRcS（O）nRc、S（O）nRc、S（O）nNRcRc、OC（O）ORc和（C=NRc）Rc；可选地，两个相邻的Rd基团可以一起形成选自由以下组成的组的稠合单环或多环基团：任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的杂环、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；或者可选地，相邻的Rd和A7可以一起形成选自由以下组成的组的稠合单环或多环基团：任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的3至12元杂环、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基；
Z7选自由以下组成的组：任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的杂环、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
每个Rc独立选自由以下组成的组：H、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C2-C10烯基、任选取代的C2-C10炔基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的杂环、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；可选地，2个Rc基团与它们连接的原子一起形成C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、3至8元杂环、芳基或杂芳基、每一个任选地经取代；并且
n是0、1或2。
在另一实施方案中，本发明涉及式（IX）化合物：
或其药学可接受的盐、其前药或溶剂化物，其中：
环W是5元杂芳基或5元杂环，其中所述5元杂芳基的每个环碳原子经1个Rd取代并且其中所述5元杂芳基存在氮原子时每个环氮原子经0或1个Rd取代，并且其中所述5元杂环的每个环碳原子经1或2个Rd取代并且所述5元杂环存在氮原子时每个环氮原子经0或1个Rd取代；
A8是S（O）2Ra、S（O）2NRaRa、C（O）NRaRa、C（O）Ra、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C2-C10烯基和任选取代的C2-C10炔基；
每个Ra独立选自由以下组成的组：H、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C2-C10烯基、任选取代的C2-C10炔基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的杂环、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
每个Rd独立选自由以下组成的组：氢、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C2-C10烯基、任选取代的C2-C10炔基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的杂环、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、卤代、ORc、SRc、NRcRc、C（O）ORc、NO2、CN、C（O）Rc、C（O）C（O）Rc、C（O）NRcRc、NRcS（O）nRc、N（Rc）（COORc）、NRcC（O）C（O）Rc、NRcC（O）Rc、NRcC（O）NRcRc、NRcS（O）nNRcRc、NRcS（O）nRc、S（O）nRc、S（O）nNRcRc、OC（O）ORc和（C=NRc）Rc；可选地，两个相邻的Rd基团可以一起形成选自由以下组成的组的稠合单环或多环基团：任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的杂环、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；或者可选地，相邻的Rd和A2可以一起形成选自由以下组成的组的稠合单环或多环基团：任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的3至12元杂环、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基；
R18和R19各自独立选自由以下组成的组：氢、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C2-C10烯基、任选取代的C2-C10炔基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的杂环、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、卤代、ORc、SRc、NRcRc、C（O）ORc、NO2、CN、C（O）Rc、C（O）C（O）Rc、C（O）NRcRc、NRcC（O）Rc、NRcS（O）nRc、N（Rc）（COORc）、NRcC（O）C（O）Rc、NRcC（O）NRcRc、NRcS（O）nNRcRc、NRcS（O）nRc、S（O）nRc、S（O）nNRcRc、OC（O）ORc和（C=NRc）Rc；可选地，R7和R8可以与它们连接的碳原子一起形成C（O）、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基或3至8元杂环；或者可选地，R7和Rd可以一起形成选自由以下组成的组的稠合单环基团：C5-C12环烷基、C5-C12环烯基、5至12元杂环、C5-C12芳基和5至12元杂芳基，每一个经R8和Z2取代，并且任选地经进一步取代；
Z8选自由以下组成的组：氢、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C2-C10烯基、任选取代的C2-C10炔基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的杂环、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、卤代、ORc、SRc、NRcRc、C（O）ORc、NO2、CN、C（O）Rc、C（O）C（O）Rc、C（O）NRcRc、NRcC（O）Rc、NRcS（O）nRc、N（Rc）（COORc）、NRcC（O）C（O）Rc、NRcC（O）NRcRc、NRcS（O）nNRcRc、NRcS（O）nRc、S（O）nRc、S（O）nNRcRc、OC（O）ORc和（C=NRc）Rc；或者进一步可选地、R7或R8可以与Z2一起形成C3-C12环烷基、C3-C12环烯基、3至12元杂环、芳基和杂芳基，每一个任选地经取代；
每个Rc独立选自由以下组成的组：H、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C2-C10烯基、任选取代的C2-C10炔基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的杂环、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；可选地，2个Rc基团与它们连接的原子一起形成C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、3至8元杂环、芳基或杂芳基，每一个任选地经取代；并且
n是0、1或2。
一方面，药物组合物包含药学可接受的载体或赋形剂和式（Ia）、（II）、（IIIa）、（IVa）、（Va）、（VIa）、（VId）、（VII）、（VIIIa）或（IX）的化合物、或其药学可接受的盐、前药或溶剂化物。
本发明还包括治疗罹患蛋白内稳态功能失调相关病状的患者的方法，包括给所述患者施用有效量的式（Ia）、（II）、（IIIa）、（IVa）、（Va）、（VIa）、（VId）、（VII）、（VIIIa）或（IX）的化合物、或其药学可接受的盐、前药或溶剂化物。
本发明还包括治疗罹患蛋白内稳态功能失调相关病状的患者的方法，包括给所述患者施用包含药学可接受的载体或赋形剂有效量的式（Ia）、（II）、（IIIa）、（IVa）、（Va）、（VIa）、（VId）、（VII）、（VIIIa）或（IX）的化合物、或其药学可接受的盐、前药或溶剂化物的药物组合物。
本发明还包括治疗罹患蛋白内稳态功能失调相关病状的患者的方法，包括给所述患者施用有效量的式（IIId）化合物：
或其药学可接受的盐、其前药或溶剂化物，其中：
环W是5元杂芳基或5元杂环，其中所述5元杂芳基的每个环碳原子经1个Rd取代并且其中所述5元杂芳基存在氮原子时每个环氮原子经0或1个Rd取代，并且其中所述5元杂环的每个环碳原子经1或2个Rd取代并且所述5元杂环存在氮原子时每个环氮原子经0或1个Rd取代；
A2是S（O）2Ra、S（O）2NRaRa、C（O）NRaRa、C（O）Ra、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C2-C10烯基、任选取代的C2-C10炔基、任选取代的C3-C12环烷基或任选取代的C3-C12环烯基，或者是选自由以下组成的组的单环或多环基团：任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C4-C12环烯基、任选取代的3至12元杂环、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
每个Ra独立选自由以下组成的组：氢、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C2-C10烯基、任选取代的C2-C10炔基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的杂环、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
每个Rd独立选自由以下组成的组：氢、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C2-C10烯基、任选取代的C2-C10炔基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的杂环、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、卤代、ORc、SRc、NRcRc、C（O）ORc、NO2、CN、C（O）Rc、C（O）C（O）Rc、C（O）NRcRc、NRcS（O）nRc、N（Rc）（COORc）、NRcC（O）C（O）Rc、NRcC（O）Rc、NRcC（O）NRcRc、NRcS（O）nNRcRc、NRcS（O）nRc、S（O）nRc、S（O）nNRcRc、OC（O）ORc和（C=NRc）Rc；可选地，两个相邻的Rd基团可以一起形成选自由以下组成的组的稠合单环或多环基团：任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的杂环、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；或者可选地，相邻的Rd和A2可以一起形成选自由以下组成的组的稠合单环或多环基团：任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的3至12元杂环、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基；
R7和R8各自独立选自由以下组成的组：氢、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C2-C10烯基、任选取代的C2-C10炔基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的杂环、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、卤代、ORc、SRc、NRcRc、C（O）ORc、NO2、CN、C（O）Rc、C（O）C（O）Rc、C（O）NRcRc、NRcC（O）Rc、NRcS（O）nRc、N（Rc）（COORc）、NRcC（O）C（O）Rc、NRcC（O）NRcRc、NRcS（O）nNRcRc、NRcS（O）nRc、S（O）nRc、S（O）nNRcRc、OC（O）ORc和（C=NRc）Rc，其中R7和R8的至少一个不是氢；可选地，R7和R8可以与它们连接的碳原子一起形成C（O）、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基或3至8元杂环；或者可选地，R7和Rd可以一起形成选自由以下组成的组的稠合单环基团：C5-C12环烷基、C5-C12环烯基、5至12元杂环、C5-C12芳基和5至12元杂芳基，每一个经R8和Z2取代，并且任选地经进一步取代；
Z2选自由以下组成的组：氢、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C2-C10烯基、任选取代的C2-C10炔基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的杂环、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、卤代、ORc、SRc、NRcRc、C（O）ORc、NO2、CN、C（O）Rc、C（O）C（O）Rc、C（O）NRcRc、NRcC（O）Rc、NRcS（O）nRc、N（Rc）（COORc）、NRcC（O）C（O）Rc、NRcC（O）NRcRc、NRcS（O）nNRcRc、NRcS（O）nRc、S（O）nRc、S（O）nNRcRc、OC（O）ORc和（C=NRc）Rc；或者进一步可选地，R7或R8可以与Z2一起形成C3-C12环烷基、C3-C12环烯基、3至12元杂环、芳基和杂芳基，每一个任选地经取代；
每个Rc独立选自由以下组成的组：氢、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C2-C10烯基、任选取代的C2-C10炔基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的杂环、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；可选地，2个Rc基团与它们连接的原子一起形成C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、3至8元杂环、芳基或杂芳基、每一个任选地经取代；并且
n是0、1或2。
在另一方面，药物组合物包含药学可接受的载体或赋形剂和式（IIId）化合物、或其药学可接受的盐、前药或溶剂化物。
在另一实施方案中，本发明涵盖治疗有相应需要的受试者的癌症或肿瘤的方法，包括给所述受试者施用有效量的式（Ia）、（II）、（IIIa）、（IIId）、（IVa）、（Va）、（VIa）、（VId）、（VII）、（VIIIa）或（IX）的化合物、或其药学可接受的盐、溶剂化物、络合物或前药。
在另一方面，本发明涉及药物组合物，包含：
药学可接受的载体或赋形剂；
有效量的式（Ia）、（II）、（IIIa）、（IIId）、（IVa）、（Va）、（VIa）、（VId）、（VII）、（VIIIa）或（IX）的化合物、或其任何一个的药学可接受的盐、溶剂化物或前药；和
有效量的选自由以下组成的组的第二剂：蛋白内稳态调节剂和药物伴侣分子。
发明详述
本发明的优选实施方案的描述如下。
如本文使用的，除非另外规定，词语“一(a)”和“一(an)”表示包括一或多。例如，术语“一个原子”涵盖一个原子和多于一个的原子。
如上讨论的，本发明涉及式（Ia-Ie）、（II）、（IIIa-IIIc）、（IVa-IVc）、（Va-Vb）、（VIa-VIe）、（VII）、（VIIIa-VIIIc）和（IX）化合物，其药物组合物及其在治疗蛋白内稳态功能失调相关病状和治疗癌症或肿瘤中的用途。本发明还涵盖包含式（IIId）化合物的药物组合物及其在治疗蛋白内稳态功能失调相关病状中的使用方法以及治疗癌症或肿瘤的方法，包括施用式（IIId）化合物。
在一些实施方案中，所述化合物具有式（Ia）。在其他实施方案中，所述化合物具有式（Ia），其中环W是杂芳基。在其他实施方案中，所述化合物具有式（Ia），其中环W是含有一个或多个环氮原子的杂芳基。在另一方面，所述化合物具有式（Ia），其中环W是噻吩基或呋喃基。
在某些方面，所述化合物具有式（Ia），其中Y选自由以下组成的组：氢、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C2-C10烯基、任选取代的C2-C10炔基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的芳基、卤代、ORc、SRc、C（O）ORc、NO2、CN、C（O）Rc、C（O）C（O）Rc、C（O）NRcRc、NRcC（O）Rc、NRcS（O）nRc、N（Rc）（COORc）、NRcC（O）C（O）Rc、NRcC（O）NRcRc、NRcS（O）nNRcRc、NRcS（O）nRc、S（O）nRc、S（O）nNRcRc、OC（O）ORc、（C=NRc）Rc、任选取代的杂环和任选取代的杂芳基，其中所述杂环和杂芳基与键合至R3和R4的碳原子C连接；或者可选地，R3或R4可以与Y一起形成C3-C12环烷基、C3-C12环烯基、3至12元杂环、芳基或杂芳基，每一个任选地经取代。
在某些实施方案中，所述化合物具有式（Ia），其中Y选自由以下组成的组：任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的杂环、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、ORc、SRc和C（O）NRcRc，其中所述杂环与键合至R3和R4的碳原子C连接。
在一些实施方案中，所述化合物具有式（Ia），其中Y选自由以下组成的组：任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的杂环、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、ORc、SRc和C（O）NRcRc，其中所述杂环和杂芳基与键合至R3和R4的碳原子C连接。
在另一方面，所述化合物具有式（Ia），其中环W在相邻的碳原子经至少2个Rd基团取代，并且其中所述2个Rd基团一起形成选自由以下组成的组的稠合单环或多环基团：任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的杂环、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基。
在某些其他方面，所述化合物具有式（Ia）但是不选自由以下组成的组：
在另一实施方案中，所述化合物具有式（Ia），其中R3和Rd基团一起形成选自由以下组成的组的稠合单环基团：C5-C12环烷基、C5-C12环烯基、3至12元杂环、芳基和杂芳基，每一个经R4和Y取代并且任选地经进一步取代。在另一实施方案中，R3和Rd一起形成如上所述的稠合单环基团，其中所述化合物具有式（Ib）：
在另一实施方案中，R3和Rd一起形成如上所述的稠合单环基团，其中所述化合物具有式（Ic）：
在另一实施方案中，所述化合物具有式（Ia），其中A1和相邻的Rd基团一起形成选自由以下组成的组的稠合单环或多环基团：任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的3至12元杂环、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基。另一方面，所述化合物具有式（Ia），其中相邻的Rd和A1基团一起形成选自由以下组成的组的稠合单环或多环基团：任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的3至12元杂环、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基，并且环W是吡咯基。另一方面，A1和相邻的Rd基团一起形成稠合多环基团。以下显示了此类化合物的非限制性实例，其中环W是吡咯基，并且其中A1和相邻的Rd基团一起形成稠合多环基团：
一方面，所述化合物具有式（Ia），其中环W是包含1或2个氮环原子的5元杂芳基。
在另一实施方案中，所述化合物具有式（Ia），其中环W经两个相邻的Rd基团取代，并且其中相邻的Rd基团一起形成任选取代的稠合苯基。
在另一实施方案中，式（Ia）化合物具有式（Id）：
在一些实施方案中，每个Rd独立选自由以下组成的组：氢、任选取代的C1-C10烷基和任选取代的C3-C12环烷基。在另一实施方案中，所述化合物具有式（Ie）：
其中每个Re独立为任选取代的C1-C4烷基或任选取代的C3-C12环烷基。在另一实施方案中，每个Re独立为任选取代的C1-C4烷基或任选取代的C3-C6环烷基。在另一实施方案中，每个Re独立为任选取代的C1-C4烷基。在某些其他实施方案中，所述化合物具有式（Ie），其中Y选自由以下组成的组：任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的杂环、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、ORc和SRc。在另一实施方案中，所述化合物具有式（Ie），其中A1是任选取代的苯基。
下表1显示了式（Ia）、（Id）和/或（Ie）化合物的非限制性实例。
表1
在某些方面，所述化合物具有式（II），其中D选自由以下组成的组：S（O）2Ra、S（O）2NRaRa、C（O）NRaRa、C（O）Ra、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C2-C10烯基、任选取代的C2-C10炔基、任选取代的C3-C12环烷基或任选取代的C3-C12环烯基，或者是选自由以下组成的组的单环或多环基团：任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C4-C12环烯基、任选取代的4至12元杂环、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，每一个任选地经取代。
在一些实施方案中，所述化合物具有式（IIIa）。在另一实施方案中，所述化合物具有式（IIIa），其中R7和R8各自独立选自由以下组成的组：任选取代的C1-C4烷基和卤代；或者R7和R8与它们连接的原子一起形成任选取代的C5-C6环烷基。在另一实施方案中，R7和R8各自独立选自由以下组成的组：任选取代的甲基和氟代；或者R7和R8与它们连接的原子一起形成任选取代的环戊基或任选取代的环己基。
在另一实施方案中，所述化合物具有式（IIIa），其中R7和R8各自独立选自由以下组成的组：氢、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C2-C10烯基、任选取代的C2-C10炔基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的杂环、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、卤代、ORc、SRc、NRcRc、C（O）ORc、NO2、CN、C（O）Rc、C（O）C（O）Rc、C（O）NRcRc、NRcC（O）Rc、NRcS（O）nRc、N（Rc）（COORc）、NRcC（O）C（O）Rc、NRcC（O）NRcRc、NRcS（O）nNRcRc、NRcS（O）nRc、S（O）nRc、S（O）nNRcRc、OC（O）ORc和（C=NRc）Rc，其中R7和R8的至少一个不是氢，并且进一步地其中当R7和R8之一是氢时，R7和R8的另一个不是C1-C4烷基。在另一实施方案中，所述化合物具有式（IIIa），其中R7和R8各自独立选自由以下组成的组：氢、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C2-C10烯基、任选取代的C2-C10炔基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的杂环、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、卤代、ORc、SRc、NRcRc、C（O）ORc、NO2、CN、C（O）Rc、C（O）C（O）Rc、C（O）NRcRc、NRcC（O）Rc、NRcS（O）nRc、N（Rc）（COORc）、NRcC（O）C（O）Rc、NRcC（O）NRcRc、NRcS（O）nNRcRc、NRcS（O）nRc、S（O）nRc、S（O）nNRcRc、OC（O）ORc和（C=NRc）Rc，其中R7和R8的至少一个不是氢，并且进一步地其中当R7和R8之一是氢时，R7和R8的另一个不是任选取代的C1-C4烷基。
在其他实施方案中，所述化合物具有式（IIIa），其中R7和R8之一是氢并且另一个选自由以下组成的组：取代的C1烷基、任选取代的C2-C10烷基、任选取代的C2-C10烯基、任选取代的C2-C10炔基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的杂环、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、卤代、ORc、SRc、NRcRc、C（O）ORc、NO2、CN、C（O）Rc、C（O）C（O）Rc、C（O）NRcRc、NRcC（O）Rc、NRcS（O）nRc、N（Rc）（COORc）、NRcC（O）C（O）Rc、NRcC（O）NRcRc、NRcS（O）nNRcRc、NRcS（O）nRc、S（O）nRc、S（O）nNRcRc、OC（O）ORc和（C=NRc）Rc。在某些实施方案中，所述化合物具有式（IIIa），其中R7和R8之一是氢并且另一个是任选取代的C1-C4烷基或卤代。
在某些实施方案中，R7和Rd可以一起形成选自由以下组成的组的稠合单环基团：C5-C12环烷基、C5-C12环烯基、5至12元杂环、C5-C12芳基和5至12元杂芳基，每一个经R8和Z2取代，并且任选地经进一步取代。当R7和Rd一起形成稠合单环基团时，要理解，R8可以是氢；或者换言之，选自由以下组成的组：氢、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C2-C10烯基、任选取代的C2-C10炔基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的杂环、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、卤代、ORc、SRc、NRcRc、C（O）ORc、NO2、CN、C（O）Rc、C（O）C（O）Rc、C（O）NRcRc、NRcC（O）Rc、NRcS（O）nRc、N（Rc）（COORc）、NRcC（O）C（O）Rc、NRcC（O）NRcRc、NRcS（O）nNRcRc、NRcS（O）nRc、S（O）nRc、S（O）nNRcRc、OC（O）ORc和（C=NRc）Rc。在一些实施方案中，R7和Rd可以一起形成选自由以下组成的组的稠合单环基团：C5-C12环烷基、C5-C12环烯基、5至12元杂环、C5-C12芳基和5至12元杂芳基，每一个经R8和Z2取代，其中R8是氢。在其他方面，R7和Rd可以一起形成选自由以下组成的组的稠合单环基团：C5-C12环烷基、C5-C12环烯基、5至12元杂环、C5-C12芳基和5至12元杂芳基，每一个经R8和Z2取代，其中Z2是NRcRc。
在另一实施方案中，所述化合物具有式（IIIa），其中环W是5元含氮杂芳基或5元含氮杂环。在另一实施方案中，所述化合物具有式（IIIa），其中环W是噻吩基或呋喃基。在另一实施方案中，所述化合物具有式（IIIa），其中环W是吡咯基。
在另一实施方案中，所述化合物具有式（IIIa），其中R7和R8与它们连接的碳原子一起形成C（O）。
在某些方面，本发明化合物具有式（IIIb）：
（IIIb）。
在另一实施方案中，本发明化合物具有式（IIIc）：
其中每个Re独立为任选取代的C1-C4烷基或任选取代的C3-C12环烷基。在一个实施方案中，所述化合物具有式（IIIc），其中R7和R8与它们连接的碳原子一起形成C（O）。在另一实施方案中，所述化合物具有式（IIIc），其中每个Re独立为任选取代的C1-C4烷基。
式（IIIa）、（IIIb）、（IIIc）或（IIId）化合物的非限制性实例选自由以下组成的组：下表2所示化合物。
表2
在一些实施方案中，本发明化合物具有式（IVa）。在一个实施方案中，所述化合物具有式（IVa），其中环W是5元含氮杂芳基或5元含氮杂环。在另一实施方案中，所述化合物具有式（IVa），其中环W是噻吩基或呋喃基。在另一实施方案中，所述化合物具有式（IVa），其中环W是吡咯基。
在一个实施方案中，所述化合物具有式（IVa），其中X是C（Rg）=C（Rg）、S（O）或S（O）2。在某些其他实施方案中，所述化合物具有式（VIa），其中X是S（O）或S（O）2。在另一实施方案中，X是CH=CH或C（CH3）=C（CH3）。
在另一实施方案中，本发明化合物具有式（IVb）：
（IVb）。
在另一实施方案中，所述化合物具有式（IVc）：
其中每个Re独立为任选取代的C1-C4烷基或任选取代的C3-C12环烷基。在一个实施方案中，所述化合物具有式（Va），其中环W是5元含氮杂芳基或5元含氮杂环。在另一实施方案中，所述化合物具有式（Va），其中环W是噻吩基或呋喃基。在另一实施方案中，所述化合物具有式（Va），其中环W是吡咯基。
在另一实施方案中，所述化合物具有式（Vb）：
在某些方面，所述化合物具有式（Vb），其中A4是任选取代的芳基，例如任选取代的苯基。
在另一实施方案中，所述化合物具有式（Vb），其中Z4选自由以下组成的组：任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的杂环、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、ORc、SRc和NRcRc。
式（Vb）化合物的非限制性实例是：
在一个实施方案中，本发明化合物具有式（VIa）。在一些实施方案中，所述化合物具有式（VIa），其中环W是5元含氮杂芳基或5元含氮杂环。在另一实施方案中，所述化合物具有式（VIa），其中环W是噻吩基或呋喃基。在另一实施方案中，所述化合物具有式（VIa），其中环W是吡咯基。在其他方面，所述化合物具有式（VIa），其中V1是CN、C（O）Rc或C（O）ORc。
在另一实施方案中，所述化合物具有式（VIb）：
在一些方面，所述化合物具有式（VIb），其中V1是C（O）Rc。在另一实施方案中，所述化合物具有式（VIb），其中A5是任选取代的苯基。在某些其他方面，所述化合物具有式（VIc）：
其中每个Re独立为任选取代的C1-C4烷基或任选取代的C3-C12环烷基。
如上所述，在某些其他实施方案中，所述化合物具有式（VId）。在一些实施方案中，所述化合物具有式（VId），其中环W是5元含氮杂芳基或5元含氮杂环。而在另一实施方案中，所述化合物具有式（VId），其中环W是噻吩基或呋喃基。在另一实施方案中，所述化合物具有式（VId），其中环W是吡咯基。
在另一实施方案中，所述化合物具有式（VIe）：
在一些方面，所述化合物具有式（VIe），其中A5是任选取代的芳基，例如任选取代的苯基。而在其他方面，所述化合物具有式（Ie），其中Z5选自由以下组成的组：任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的杂环、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、ORc、SRc和NRcRc。在其他方面，所述化合物具有式（VIe），其中V1是CN、C（O）Rc或C（O）ORc。
式（VIe）和/或式（VId）化合物的非限制性实例如下表3所示。
表3
在一些实施方案中，所述化合物具有式（VII）。在一个实施方案中，所述化合物具有式（VII），其中环T是选自由以下组成的组的5元含氮杂芳基或5元含氮杂环：
在其他实施方案中，所述化合物具有式（VII），其中环T是：
在一些实施方案中，所述化合物具有式（VII），其中环T是：
在另一方面，所述化合物具有式（VII），其中环T是：
而在另一实施方案中，所述化合物具有式（VII），其中环T是：
在另一实施方案中，所述化合物具有式（VII），其中环T是：
而在另一实施方案中，所述化合物具有式（VII），其中环T是：
在另一实施方案中，所述化合物具有式（VII），其中环T是：
在另一方面，所述化合物具有式（VII），其中环T选自由以下组成的组：
在另一方面，所述化合物具有式（VII），其中环T选自由以下组成的组：
在一些实施方案中，所述化合物具有式（VII），其中A6是任选取代的芳基，例如任选取代的苯基。
在某些方面，所述化合物具有式（VII），其中Z6选自由以下组成的组：任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的杂环、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、ORc、SRc和NRcRc。
式（VII）化合物的非限制性实例如下表4所示：
表4
在另一实施方案中，所述化合物具有式（VIIIa）。在一个实施方案中，所述化合物具有式（VIIIa），其中环W是5元含氮杂芳基或5元含氮杂环。在另一实施方案中，所述化合物具有式（VIIIa），其中环W是噻吩基或呋喃基。
在另一方面，本发明化合物具有式（VIIIb）：
而在另一方面，所述化合物具有式（VIIIc）：
其中每个Re独立为任选取代的C1-C4烷基或任选取代的C3-C12环烷基。
在一些实施方案中，所述化合物具有式（VIIIa-VIIIc），其中Z7是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。在一些实施方案中，Z7是任选取代的杂芳基。
在其他方面，所述化合物具有式（VIIIa-VIIIc），其中A7是任选取代的苯基。
具有式（VIIIc）的化合物的非限制性实例是：
在一些实施方案中，所述化合物具有式（IX），其中A8选自由以下组成的组：任选取代的C1-C10烷基和任选取代的C2-C10烯基。
具有式（IX）的化合物的非限制性实例如下表5所示。
表5
在某些实施方案中，所述化合物具有式（Ia）、（Ib）、（Ic）、（Id）、（Ie）（II）、（IIIa）、（IIIb）、（IIIc）、（IIId）、（IVa）、（IVb）、（IVc）、（Va）、（Vb）、（VIa）、（VIb）、（VIc）、（VId）、（VIe）、（VII）、（VIIIa）、（VIIIb）或（VIIIc），其中A1、A2、A3、A4、A5、A6或A7是选自由以下组成的组的单环或多环基团：任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C4-C12环烯基、任选取代的3至12元杂环、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
在式（Ia）、（Ib）、（Ic）、（IIIa）、（IIId）、（IVa）、（Va）、（VIa）、（VId）（VIIIa）和（IX）中，环W被定义为5元杂芳基或5元杂环，其中所述5元杂芳基的每个环碳原子经1个Rd取代并且其中所述5元杂芳基存在氮原子时每个环氮原子经0或1个Rd取代，并且其中所述5元杂环的每个环碳原子经1或2个Rd取代并且所述5元杂环存在氮原子时每个环氮原子经0或1个Rd取代。如本领域技术人员所理解的，A1至A5和A7至A8（在本文某些情况下统称为“A”）和含有Y或Z2-Z5和Z7-Z8的环W取代基（在本文某些情况下统称为含有Y或Z的取代基）可以键合至环W的环碳原子或环氮原子。环W的其余环原子可以是碳、氮、氧或硫。当其余环原子的一个或多个是碳或氮时，这些环原子可以键合至0至2个Rd，取决于它们的价。如上解释的，当环W是5元杂芳基时，环W的每个环碳原子（所述原子不连接至A或含有Y或Z的取代基）经一个Rd取代。当环W是含有环氮原子的5元杂芳基并且所述氮原子不连接至A或含有Y或Z的环W取代基时，所述环氮原子可以经0或1个Rd取代，取决于其价。例如，当环氮原子存在氮原子和相邻环原子之间的双键时，环氮原子不经Rd取代（换言之，经0个Rd取代）。在另一实例中，5元杂环的每个环碳原子（所述原子不连接至A或含有Y或Z的取代基）当环碳原子双键键合至相邻环原子时连接至1个Rd并且当碳与其相邻原子之间存在单键时连接至2个Rd。
Rd基团的数目以及其在环W上的位置将取决于特定的杂芳基或杂环。例如，如果在式（Ia）中，环W是噻吩基，该环具有2个Rd基团，但是其位置可以根据A1和含有Y的环W取代基（-C（O）-C（R3）（R4）-Y基团）的位置而变化，如以下例子所示：
在另一实例中，如果在式（Ia）中，环W是吡咯基，该环具有3个Rd基团并且其位置根据A1和含有Y的环W取代基的位置而变化，如以下例子所示：
在某些实施方案中，在式（Ia）、（Ib）、（Ic）、（IIIa）、（IIId）、（IVa）、（Va）、（VIa）、（VId）、（VIIIa）和（IX）中，环W选自由以下组成的组：
在上述环W的具体实例中显示了Rd基团的位置。在由指示的位置的基团可以是A1-A5和A7（统称为“A”）或含有Y的环W取代基（对于式（Ia-Ic））或含有Z2-Z5和Z7的环W取代基（对于式（IIIa）、（IIId）、（IVa）、（Va）、（VIa）、（VId）和（VIIIa））。
对于上述环W的具体实例的一些，基团A和含有Y或Z的环W取代基存在两个可能的位置。以上描述意图涵盖所有此类化合物。例如，在某些实施方案中，式（Ia）、（Ib）、（Ic）、（IIIa）、（IIId）、（IVa）、（Va）、（VIa）、（VId）、（VIIIa）或（IX）中的环W如下所示（其中A1-A5和A7-A8和Rd如所示），并且由指示的位置是含有Y或Z2-Z5和Z7-Z8的环W取代基）：
类似地，在式（VII）中，基团A6和含有Z6的环W取代基存在两个可能的位置。例如，本发明涵盖如下所示的环T（其中A6和Rd如所示），并且由指示的位置是含有Z6的环W取代基）：
如上所述，在一些实施方案中，两个相邻的Rd基团存在时，一起形成选自由以下组成的组的稠合单环或多环基团：任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的杂环、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基。例如，当环W是以下之一时两个相邻的Rd基团可以一起形成所述环基团：
还如上所述，Rd和A基团当连接至相邻原子时，可以一起形成选自由以下组成的组的稠合单环或多环基团：任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的杂环、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基。例如，当环W是以下之一时Rd和A可以一起形成如前所述的稠合环基团：
此外，如上针对式（Ia）所述，R3和Rd基团（当Rd和C（O）C（R3）（R4）Y取代基连接至相邻原子时）可以一起形成选自由以下组成的组的稠合单环基团：C5-C12环烷基、C5-C12环烯基、5至12元杂环、C6-C12芳基和5至12元杂芳基，每个任选经R4和Y取代，并且其中稠合环可以任选地经进一步取代。类似地，在式（IIIa）中，R7和Rd可以一起形成选自由以下组成的组的稠合单环基团：C5-C12环烷基、C5-C12环烯基、5至12元杂环、C5-C12芳基和5至12元杂芳基，当Rd和含有Z2的环W取代基连接至相邻的碳原子时，每一个经R8和Z2取代（并且任选地经进一步取代）。
如上讨论的，本发明还涵盖药物组合物。例如，本发明涵盖包含药学可接受载体和式（Ia-Ie）、（II）、（IIIa-IIId）、（IVa-IVc）、（Va-Vb）、（VIa-VIe）、（VII）、（VIIIa-VIIIc）和（IX）化合物及其药学可接受的盐、前药或溶剂化物的药物组合物。
要理解，本文描述的具体实施方案可以与本文描绘的其他具体实施方案组合在一起。例如，对于式（Ia）化合物，在上述一个实施方案中描述环W为杂芳基并且在上述另一实施方案中描述Y为选自由以下组成的组：任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的杂环、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、ORc、SRc和C（O）NRcRc。要理解，本发明由此涵盖式（Ia）化合物，其中环W是杂芳基并且Y选自由以下组成的组：任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的杂环、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、ORc、SRc和C（O）NRcRc。
如本文使用的，除非另外指明，术语“烷基”指具有指定数目碳原子的支链和直链饱和脂肪族烃；例如，“C1-C10烷基”指具有1至10个碳原子的烷基。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、2-甲基丁基、2-甲基戊基、2-乙基丁基、3-甲基戊基和4-甲基戊基。
如本文使用的，术语“烯基”指具有指定数目碳原子并且具有至少一个碳-碳双键的直链和支链部分。
如本文使用的，术语“炔基”指具有指定数目的碳原子并且具有至少一个碳-碳三键的直链和支链部分。
如本文使用的，术语“环烷基”指具有3或多个碳原子的环烷基部分。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己基和金刚烷基。
如本文使用的，术语“环烯基”指具有3或多个碳原子的环烯基部分。
如本文使用的，术语“环炔基”指具有5或多个碳原子的环炔基部分。
术语“杂环”涵盖杂环烷基、杂环烯基、杂二环烷基、杂二环烯基、杂多环烷基、杂多环烯基等。杂环烷基指环内含有1或多个杂原子（O、S或N）的环烷基。如本文使用的，杂环烯基指环内含有1或多个杂原子（O、S或N）的环烯基。杂二环烷基指环内含有1或多个杂原子（O、S或N）的二环烷基。如本文使用的，杂二环烯基指环内含有1或多个杂原子（O、S或N）的二环烯基。
环烷基、环烯基、杂环基还包括类似于上述针对这些各自类别的每一个的那些、但是经1或多个氧代部分取代的基团。
如本文使用的，术语“芳基”指单环或多环芳族碳环系统。多环芳基是包括至少一个芳环的多环系统。多环芳基可以包括稠合环、共价连接的环或其组合。术语“芳基”涵盖芳香族自由基，例如苯基、萘基、茚基、四氢萘基和茚满基。芳基可以是取代的或未取代的。
如本文使用的，术语“杂芳基”指环内含有1或多个杂原子（O、S或N）的芳族碳环基团。杂芳基可以是单环或多环的。杂芳基还可以是取代的或未取代的。本发明的杂芳基还可以包括经1或多个氧代部分取代的环系统。多环杂芳基可以包括稠合环、共价连接的环或其组合。杂芳基的实例包括但不限于吡啶基、哒嗪基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、二氮杂萘基、三嗪基、异吲哚基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋咱、苯并呋咱、苯并硫代苯基、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉、萘啶基、二氢喹啉基、四氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢异喹啉基、苯并呋喃基、呋喃并吡啶基、吡咯并嘧啶基、噻唑并吡啶基、噁唑并吡啶基和氮杂吲哚基。前述杂芳基可以是C连接或杂原子连接的（当可能时）。例如，原子吡咯的基团可以是吡咯-1-基（N连接的）或吡咯-3-基（C连接的）。
术语“取代的”指通过包括但不限于以下的取代基独立替代1、2或3或多个氢原子的取代：-C1-C12烷基、-C2-C12烯基、-C2-C12炔基、-C3-C12环烷基、-C3-C12环烯基、C3-C12环炔基、-杂环、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-NO2、-N3、-CN、-NH2、氧代、硫代、-NHRx、-NRxRx、二烷基氨基、-二芳基氨基、-二杂芳基氨基、-ORx、-C（O）Ry、-C（O）C（O）Ry、-OCO2Ry、-OC（O）Ry、OC（O）C（O）Ry、-NHC（O）Ry、-NHCO2Ry、-NHC（O）C（O）Ry、NHC（S）NH2、-NHC（S）NHRx、-NHC（NH）NH2、-NHC（NH）NHRx、-NHC（NH）Rx、-C（NH）NHRx、（C=NRx）Rx；-NRxC（O）Rx、-NRxCO2Ry、-NRxC（O）C（O）Ry、-NRxC（S）NH2、-NRxC（O）NRxRx、NRxS（O）2NRxRx、NRxC（S）NHRx、-NRxC（NH）NH2、-NRxC（NH）NHRx、-NRxC（NH）Rx、-C（NRx）NHRx-S（O）bRy、-NHSO2Rx、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-芳基、-芳基烷基、-杂芳基、-杂芳基烷基、-杂环烷基、-C3-C12-环烷基、-聚烷氧基烷基、-聚烷氧基、-甲氧基甲氧基、-甲氧基乙氧基、-SH、-S-Rx、或-甲基硫代甲基，其中Rx选自由以下组成的组：-C1-C12烷基、-C2-C12烯基、-C2-C12炔基、-C3-C12环烷基、-芳基、-杂芳基和-杂环，每一个任选地经取代，-Ry选自由以下组成的组：-C1-C12烷基、-C2-C12烯基、-C2-C12炔基、-C3-C12环烷基、-芳基、-杂芳基、-杂环、-NH2、-NH-C1-C12烷基、-NH-C2-C12烯基、-NH-C2-C12-炔基、-NH-C3-C12环烷基、-NH-芳基、-NH-杂芳基和-NH-杂环，每一个任选地经取代，并且b是0、1或2。要理解，芳基、杂芳基、烷基等可以经进一步取代。
如本文使用的，术语“卤代烷基”指具有1至（2d+1）个独立选自F、Cl、Br或I的取代基的烷基，其中n是烷基中最大编号的碳原子。
“H”是氢的缩写。
“Me”是甲基的缩写。
任选取代的芳基的非限制性实例有苯基、取代的苯基、萘基和取代的萘基。
某些本文描述的化合物含有1或多个不对称中心，并且可以产生对映体、非对映体和可以根据绝对立体化学定义为（R）或（S）的其他立体异构形式。本发明意图包括所有此类可能的异构体，包括外消旋混合物、光学纯形式和中间体混合物。旋光（R）和（S）异构体可以使用手性合成子或手性试剂来制备，或者使用常规技术来拆分。“异构体”是具有相同分子量的不同化合物。“立体异构体”是仅在原子空间排列方式上不同的异构体。“对映体”是彼此非重叠镜像的一对立体异构体。一对对映体的1：1混合物是“外消旋”混合物。适当时，术语“（±）”用于指示外消旋混合物。“立体异构体”是具有至少两个不对称原子但彼此不成镜像的立体异构体。根据Cahn-Ingold-Prelog R--S系统规定绝对立体化学。当化合物是纯对映体时，每个手性碳的立体化学可以规定为R或S。其绝对构型未知的拆分的化合物可以被指定为（+）或（-），取决于它们旋转钠D线波长的平面偏振光的方向（右旋或左旋）。当本文描述的化合物含有烯烃双键或其他几何不对称中心时，除非另外规定，意图该化合物包括E和Z几何异构体。同样，还意图包括所有互变异构体形式。
当描述或描绘特定立体化学时，意图表示特定对映体相对于另一对映体过量存在。当化合物与在特定位置具有S构型的化合物相比过量存在时，该化合物在该特定位置具有R构型。当化合物与在特定位置具有R构型的化合物相比过量存在时，该化合物在该特定位置具有S构型。
要理解，构成本发明化合物的原子意图包括此类原子的同位素形式。如本文使用的，同位素包括具有相同原子数但不同质量数的那些原子。氢的同位素包括例如氚和氘，并且碳的同位素包括例如13C和14C。因此，本发明涵盖其中式（Ia-Ie）、（II）、（IIIa-IIId）、（IVa-IVc）、（Va-Vb）、（VIa-VIe）、（VII）、（VIIIa-VIIIc）和（IX）中的1或多个氢原子被氘替代的实施方案。本发明还涵盖其中式（Ia-Ie）、（II）、（IIIa-IIId）、（IVa-IVc）、（Va-Vb）、（VIa-VIe）、（VII）、（VIIIa-VIIIc）和（IX）中的1或多个碳原子被硅原子替代的实施方案。
本发明还涵盖其中式（Ia-Ie）、（II）、（IIIa-IIId）、（IVa-IVc）、（Va-Vb）、（VIa-VIe）、（VII）、（VIIIa-VIIIc）和（IX）中的1或多个氮原子被氧化成N-氧化物的实施方案。
用于合成本文描述的化合物的方法已经描述于例如以下文献中：1）Banik，B.等人“Simple Synthesis of Substituted Pyrroles”J.Org.Chem，2004，69，213；2）Sawada，Y.等人“Eight-Membered Oxygen Hetercycles by Brook Rearrangement-mediated[3+4]Annulation”Org.Lett.2004，6，2277；3）Aubé，J.等人“Synthetic Aspects of anAsymmetric Nitrogen-Insertion Process：Preparation of Chiral，Non-RacemicCaprolactams and Valerolactams.Total Synthesis of（-）-Alloyohimbane”J.Am.Chem.Soc.1990，112，4879；4）Ookawa，A.等人“Asymmetric Synthesis of OpticallyActive threo-and erythro-Pyrrolidinylbenzyl Alcohol by the HighlyStereospecific Arylation of（S）-Proline and the Subsequent HighlyDiastereoselective Reduction of theα-AmineoKetone”J.Chem.Soc.Perkin Trans.I，1987，7，1465；5）Baasov，T.等人“Model Compounds for the Study of SpectroscopicProperties of the Visial Pigments of Bacteriorhodopsin”J.Am.Chem.Soc.1985，107，7524；6）Finar，I.等人“Preparation and properties of some pyrazolyl ketones”J.Chem.Soc.C：Organic，1967，16，1494；7a）Schenon，P.等人“Reaction of2-Dimethylaminomethylene-1，3-diones with Dinucleopholes.I.Synthesis of1，5-Disubstituted4-Acylpyrazoles”J.Heterocyclic Chem.1982，Nov-Dec，1355；b）Menishi，G.等人“Ring Contraction of a5-Acetylpyrimidine into Pyrazoles but the Actionof Substituted Hydrazines in Acidic Medium”J.Heterocyclic Chem.1986年1-2月，275；c）Goddard C.J.“Antiinflammatory 1-Phenylpyrazole-4-HeteroarylalkanoicAcids”J.Heterocyclic Chem.1991年8月.1607；8）Moriyama，K.等人“Effects ofIntroduction of Hydrophobic Group on Ribavirin Base on Mutation Induction andAnti-RNA Viral Activity”J.Med.Chem.2008，51，159；9）Poon，S.F.“Discovery andOptimization of Substituted1-（1-Phenyl-1H-pyrazol-3-yl）methanamines as Potentand Efficacious Type II Calcimimetics，J.Med.Chem.2009，52，6535；10）Wynberg，H.等人“A Convenient Route to Polythiophenes”Syn.Comm.1984，14，1；和11）Badland，M.“Thiophene and bioisostere derivatives as new MMP12inhibitors”BioorganicMed.Chem Lett.2011，21，528，其每一个的内容通过引用并入本文。
以下方案1-8显示了用于制备本发明化合物的示例性合成路线。如技术人员理解的，可以使用柱色谱从反应混合物分离立体异构体。
方案1
使用苯胺和适当二酮的Paal-Knorr吡咯合成提供吡咯A1。用氯乙酰氯和AlCl3的Friedel-Crafts酰化提供中间体B。氯化物可以容易地用多种基于O2、N3、S和C的亲合体置换以提供想要的化合物。
方案2
使用适当取代的乙酰氯和吡咯A的Friedel-Crafts酰化将提供想要的酰基吡咯E，其中X可以是任选取代的N、S、C、O。4
方案3
使用之前方案制备的化合物开始Wittig或Horner-Wadsworth-Emmons反应将提供G型α，β-不饱和羰基化合物。
方案4
使用吡唑和适当碘化物的交联反应提供化合物H。9用适当酰氯对H酰化6、随后在一些情况下进一步修饰（参见方案1），提供I型化合物。
方案5
其中R是卤素的该型化合物是文献中已知的7。方案1描述了该已知化合物J向想要的化合物的转化。
方案6
化合物K是文献已知的8。具有适当碘化物的交联将提供L9。可以进一步精制甲基酯以产生其中R是卤素的M7，进一步精制描述于方案1。
方案7
已知的溴代噻吩可以经历与适当的芳基-金属物类的钯催化的交叉偶联反应，以提供取代的噻吩N。甲基噻吩的氧化描述于参考文献10。吡唑的类似氧化描述于7c。酸α-卤代酮7的转化以及随后适当取代提供了想要的化合物P。
方案8
诸如化合物S的化合物的制备描述于文献11。还描述了羧酸向卤代酮7的转化。向想要的化合物T的转化描述于方案1。
本发明涵盖本文描述的药学可接受的盐。因此，在某些方面，本发明涉及式（Ia-Ie）、（II）、（IIIa-IIId）、（IVa-IVc）、（Va-Vb）、（VIa-VIe）、（VII）和（VIIIa-VIIIc）化合物的药学可接受的盐。如本文使用的，“药学可接受的盐”包括适合施用于受试者的、公开的化合物与酸或碱之间包含离子键的反应产物。药学可接受的盐是本领域公知的，并且描述于例如Berge等人（1977），Pharmaceutical Salts，Journal of Pharmaceutical Sciences，69（1）：1-19，其内容通过引用并入本文。药学可接受的盐的非限制性实例是含有胺或其他碱性基团的化合物的酸性盐，其可以通过使化合物与适当的有机酸或无机酸反应来获得。药学可接受的盐的实例还可以是金属盐，包括但不限于钠、镁、钙、锂和铝盐。药学可接受的盐的其他实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、甲烷磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐（例如（+）-酒石酸盐、（-）-酒石酸盐或其混合物，包括外消旋混合物）、琥珀酸盐、苯酸盐和与氨基酸例如谷氨酸的盐。当化合物包含酸性官能团，例如-COOH或-SO3H时，还可以与适当的有机碱形成盐。适合与本发明化合物形成药学可接受的碱加成盐的此类碱包括非毒性的并且强度足以与酸性官能团反应的有机碱。此类有机碱是本领域公知的，并且包括氨基酸，例如精氨酸和赖氨酸，单、二和三乙醇胺，胆碱，单、二和三烷基胺，例如甲胺、二甲胺和三甲胺，胍，N-苄基苯乙胺，N-甲基葡糖胺，N-甲基哌嗪，吗啉，乙二胺，三（羟基甲基）氨基甲烷等。
本发明还包括本文描述的化合物的水合物，包括例如本文描述的化合物的溶剂化物。在一些实施方案中，本发明是式（Ia）、（Ib）、（Ic）、（Id）、（Ie）、（II）、（IIIa）、（IIIb）、（IIId）、（IVa）、（IVb）、（IVc）、（Va）、（Vb）、（VIa）、（VIb）、（VIc）、（VId）、（VIe）、（VII）、（VIIIa）、（VIIIb）（VIIIc）或（IX）化合物的溶剂化物。
本发明还包括本文描述的化合物的前药，例如，式（Ia）、（Ib）、（Ic）、（Id）、（Ie）、（II）、（IIIa）、（IIIb）、（IIIc）、（IIId）、（IVa）、（IVb）、（IVc）、（Va）、（Vb）、（VIa）、（VIb）、（VIc）、（VId）、（Vie）、（VII）、（VIIIa）、（VIIIb）、（VIIIc）或（IX）化合物的前药。
本发明还包括本文描述的化合物的络合物。在一些实施方案中，本发明涉及式（Ia）、（Ib）、（Ic）、（Id）、（Ie）、（II）、（IIIa）、（IIIb）、（IIIc）、（IIId）、（IVa）、（IVb）（IVc）、（Va）、（Vb）、（VIa）、（VIb）、（VIc）、（VId）、（Vie）、（VII）、（VIIIa）、（VIIIb）、（VIIIc）或（IX）化合物的络合物。
如上讨论的，本发明包括包含药学可接受的载体或赋形剂和本文描述的化合物的药物组合物。可以包含药学可接受的载体或赋形剂的药物组合物施用式（Ia）、（Ib）、（Ic）、（Id）、（Ie）、（II）、（IIIa）、（IIIb）、（IIIc）、（IIId）、（IVa）、（IVb）（IVc）、（Va）、（Vb）、（VIa）、（VIb）、（VIc）、（VId）、（Vie）、（VII）、（VIIIa）、（VIIIb）、（VIIIc）或（IX）的化合物、或其任何一个的溶剂化物、络合物或前药。可以根据治疗性应用中组合物的预期施用途径来选择赋形剂。组合物的施用途径取决于待治疗的病状。例如，静脉内注射可能对于治疗系统疾患是优选的，并且口服施用可能对于治疗胃肠道疾患是优选的。技术人员无需过度实验并结合标准剂量响应研究，可以确定待施用的组合物的施用途径和剂量。做出那些决定时考虑的相关情况包括待治疗的病状，待施用的组合物的选择，个体患者的年龄、体重和响应，以及患者症状的严重度。
可以通过许多途径施用包含式（Ia）、（Ib）、（Ic）、（Id）、（Ie）、（II）、（IIIa）、（IIIb）、（IIIc）、（IIId）、（IVa）、（IVb）（IVc）、（Va）、（Vb）、（VIa）、（VIb）、（VIc）、（VId）、（Vie）、（VII）、（VIIIa）、（VIIIb）、（VIIIc）或（IX）的化合物、以及其药学可接受的盐、溶剂化物、络合物和前药的药物组合物，包括但不限于胃肠外、口服、肺、眼、鼻、直肠、阴道、耳、局部、口腔、透皮、静脉内、肌肉内、皮下、皮内、眼内、脑内、淋巴内、关节内、鞘内和腹膜内。
根据所需的制剂，组合物还可以包括药学可接受的非毒性载体或稀释剂，其被定义为常用于配制用于动物或人类施用的药物组合物的媒介物。选择稀释剂以不影响药剂或药物组合物的生物活性。此类稀释剂的实例是蒸馏水、生理磷酸盐缓冲盐水、林格氏溶液、右旋糖溶液和汉克斯溶液。此外，药物组合物或制剂还可以包括其他载体、佐剂或非毒性、非治疗性、非免疫原性的稳定剂等。药物组合物还可以包括大的缓慢代谢的大分子，例如蛋白，多糖例如脱乙酰壳多糖，聚乳酸，聚乙醇酸和共聚物（例如乳胶官能化的SEPHAROSETM、琼脂糖、纤维素等）、聚合氨基酸、氨基酸共聚物和脂质聚集物（例如油滴或脂质体）。
组合物可以胃肠外施用，例如通过静脉内、肌肉内、鞘内或皮下注射。可以通过将组合物加入溶液或悬液来实现胃肠外施用。此类溶液或悬液还可以包括无菌稀释剂，例如注射用水、盐水溶液、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶剂。胃肠外制剂还可以包括抗细菌剂例如苄醇或尼泊金甲酯，抗氧化剂例如抗坏血酸或亚硫酸氢钠，和螯合剂例如EDTA。还可以添加缓冲剂例如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐，以及用于调节张力的剂例如氯化钠或右旋糖。胃肠外制剂可以包封于由玻璃或塑料制成的安瓿瓶、一次性注射器或多剂量管形瓶。
此外，组合物中可以存在辅助性物质，例如润湿剂或乳化剂、表面活性剂、pH缓冲物质等。药物组合物的其他组分是石油、动物、植物或合成来源的那些，例如花生油、大豆油和矿物油。一般而言，二醇例如丙二醇或聚乙二醇是优选的液体载体，特别是对于注射溶液而言。
可以制备作为液体溶液或悬液的注射制剂；还可以制备适合在注射之前溶解或悬浮于液体媒介物中的固体形式。如上讨论的，为了增强的佐剂效应，还可以在脂质体或微粒例如聚交酯、聚乙交酯或共聚物中乳化或包封制剂。Langer，Science249：1527，1990和Hanes，Advanced Drug Delivery Reviews28：97-119，1997。可以贮库注射剂或植入制剂形式施用本文描述的组合物和药剂，其可以允许活性成分持续或脉冲释放的的方式配制。
适合其他施用模式的其他制剂包括口服、鼻内和肺制剂、栓剂、透皮应用和眼递送。对于栓剂，粘合剂和载体包括例如聚亚烷基二醇或甘油三酸酯；可以由含有约0.5%至约10%、优选约1%至约2%范围的活性成分的混合物形成。口服制剂包括赋形剂，例如药物级甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素和碳酸镁。局部应用可以导致透皮或皮内递送。可以使用皮肤贴片或者使用传递体（transferosome）来实现透皮递送。[Paul等人，Eur.J.Immunol.25：3521-24，1995；Cevc等人，Biochem.Biophys.Acta1368：201-15，1998]。
为了口服治疗施用目的，药物组合物可以与赋形剂混合并以片剂、锭剂、胶囊、酏剂、悬浮剂、糖浆、薄膜、口香糖等形式使用。片剂、丸剂、胶囊、锭剂等还可以含有粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、甜味剂和调味剂。粘合剂的一些实例包括微晶纤维素、黄蓍胶或明胶。赋形剂的实例包括淀粉或乳糖。崩解剂的一些实例包括藻酸、玉米淀粉等。润滑剂的实例包括硬脂酸镁或硬脂酸钾。助流剂的实例是胶体二氧化硅。甜味剂的一些实例包括蔗糖、糖精等。调味剂的实例包括薄荷、水杨酸甲酯、橙味剂等。用于制备这些各种组合物的材料应该是药学上纯的且以使用量无毒性的。在另一实施方案中，以片剂或胶囊施用组合物。
各种其他材料可以作为包衣存在或者改变剂量单位物理形式。例如，片剂可以用虫胶、糖或两者包衣。除了活性成分以外，糖浆或酏剂还可以含有作为甜味剂的蔗糖、作为防腐剂的尼泊金甲酯和尼泊金丙酯、染料和调味剂例如樱桃味或橙味等。对于阴道施用，药物组合物可以作为阴道栓剂、棉塞剂、乳剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂来提供。
还可以通过鼻施用来施用药物组合物。如本文使用的，鼻施用或鼻施用包括将组合物施用至患者的鼻道或鼻腔的粘膜。如本文使用的，用于组合物的鼻施用的药物组合物包括治疗有效量的通过公知技术制备的化合物，其例如作为鼻喷雾剂、鼻滴剂、混悬剂、凝胶、软膏剂、乳剂或粉剂来施用。还可以使用鼻棉塞或鼻海绵来进行组合物的施用。
对于局部施用，适当的制剂可以包括生物相容性油、蜡、凝胶、粉末、聚合物或其他液体或固体载体。此类制剂可以通过直接应用于受累组织来施用，例如，可以将用于治疗结缔组织感染的液体制剂逐滴施用至受试者眼睛，或者可以将乳剂施用至皮肤。
直肠施用包括将药物组合物施用入直肠或大肠。这可以使用栓剂或灌肠剂来实现。可以通过本领域已知的方法容易地制备栓剂。例如，可以通过将甘油加热至约120℃，将药物组合物溶解于甘油，添加纯化水之后混合加热的甘油，并将热混合物倒入栓剂模具来制备栓剂。
透皮施用包括通过皮肤经皮吸收组合物。透皮制剂包括贴剂、软膏剂、乳剂、凝胶剂、油膏等。
除了将本文描述的制剂施用至其主要功能是与外部环境气体交换的任何部分、组织或器官以外，为了本发明目的，“肺”的意思还包括附属于呼吸道的组织或腔体，特别是鼻窦。对于肺施用，考虑含有活性剂的气溶胶制剂、手动泵喷雾剂、喷雾器或加压计量剂量吸入器以及干粉制剂。该类型的适当制剂还可以包括其他剂，例如抗静电剂，以维持公开的化合物作为有效的气溶胶。
用于递送气溶胶的药物递送装置包括具有计量阀的适当的气溶胶罐，包含所述的药物气溶胶制剂和适于容纳所述罐并允许药物递送的促动器壳。药物递送装置中的罐具有代表罐总容积的大于约15%的头部空间。经常性地，在溶剂、表面活性剂和推进剂的混合物中溶解、悬浮或乳化用于肺施用的化合物。将混合物维持在已经用计量阀密封的罐中压力下。
如上讨论的，本发明还涵盖治疗罹患蛋白内稳态功能失调相关病状的患者的方法，包括施用有效量的具有式（Ia）、（Ib）、（Ic）、（Id）、（Ie）、（II）、（IIIa）、（IIIb）、（IIIc）、（IIId）、（IVa）、（IVb）、（IVc）、（Va）、（Vb）、（VIa）、（VIb）、（VIc）、（VId）、（VIe）、（VII）、（VIIIa）、（VIIIb）、（VIIIc）或（IX）的化合物、或其药学可接受的盐、前药、络合物或溶剂化物。
“治疗”或“治疗”包括预防或延迟疾病的症状、并发症或生化指征的发作，缓解或减轻症状，或者停止或抑制疾病、病状或疾患的进一步发展。“患者”是需要治疗的人。
“有效量”指足以缓解疾患的一个或多个症状和/或预防疾患进展、引起疾患倒退和/或实现希望效果的治疗剂的量。
如本文使用的，术语“抑制”或“减少”涵盖通过直接或间接方式引起净减少。术语“增加”表示通过直接或间接方式引起净增加。
本发明涵盖蛋白内稳态功能失调相关病状的治疗。蛋白内稳态指蛋白体内稳态。蛋白体内稳态功能失调是蛋白折叠、蛋白聚集、缺陷蛋白运输或蛋白降解的结果。可能存在蛋白内稳态功能失调、例如可能以错误折叠状态存在的示例性蛋白包括但不限于葡糖脑苷脂酶、氨基己糖A、囊性纤维化跨膜传导调节蛋白、天冬氨酰葡糖胺酶、α-半乳糖苷酶A、半胱氨酸转运蛋白、酸性神经酰胺酶、酸性α-L-岩藻糖苷酶、保护性蛋白、组织蛋白酶A、酸性β-葡萄糖苷酶、酸性β-半乳糖苷酶、艾杜糖2-硫酸酯酶、α-L-艾杜糖苷酶、半乳糖脑苷脂酶、酸性α-甘露糖苷酶、酸性β-甘露糖苷酶、芳基硫酸酯酶B、芳基硫酸酯酶A、N-乙酰半乳糖胺-6-硫酸盐硫酸酯酶、酸性β-半乳糖苷酶、N-乙酰葡糖胺-1-磷酸转移酶、酸性神经鞘磷脂酶、NPC-1、酸性α-葡糖苷酶、β-氨基己糖B、肝素N-硫酸酯酶、α-N-乙酰葡糖胺糖苷酶、α-氨基葡糖胺N-乙酰转移酶、N-乙酰葡糖胺-6-硫酸盐硫酸酯酶、α-N-乙酰半乳糖胺酶、α-神经氨酸酶、β-葡糖醛酸酶、β-氨基己糖A和酸性脂肪酶、多聚谷氨酰胺、α-突触核蛋白(α-synuclein)、Ab肽、tau蛋白甲状腺素运载蛋白和胰岛素。
在某些实施方案中，所述蛋白选自由以下组成的组：亨廷顿蛋白(huntingtin)、tau、α-突触核蛋白、α1抗胰蛋白酶和超氧化物歧化酶。
与蛋白内稳态相关的蛋白构象性疾病或病状涵盖功能增益疾患和功能缺失疾患。在一个实施方案中，蛋白构象性疾病是功能增益疾患。术语“功能增益疾患”、“功能增益疾病”、“毒性功能增益疾患”和“毒性功能增益疾病”在本文可互换使用。功能增益疾患是以增加的聚集相关的蛋白质毒性为特征的疾病。在这些疾病中，在细胞内部和/或外部中的聚集超过了清除。功能增益疾病包括但不限于与多聚谷氨酰胺聚集相关的神经变性疾病、路易体病、肌萎缩性侧索硬化症、甲状腺素运载蛋白相关的聚集疾病、阿尔茨海默病和朊病毒疾病。与多聚谷氨酰胺聚集相关的神经变性疾病包括但不限于亨廷顿病、齿状核红核苍白球路易体萎缩症、脊髓小脑共济失调和脊髓延髓肌肉萎缩。阿尔茨海默病的特征为以下两种类型聚集物的形成：Aβ肽的细胞外聚集物和微管相关蛋白tau的细胞内聚集物。甲状腺素运载蛋白相关聚集疾病包括例如老年性全身性淀粉样变性病和家族性淀粉样病变。路易体疾病特征为α-突触核蛋白蛋白聚集，并且包括例如帕金森病。朊病毒病（还称为传染性海绵状脑病或TSE）特征为朊病毒蛋白聚集。示例性的人类朊病毒疾病是克雅氏（Creutzfeldt-Jakob）疾病（CJD）疾病、变异型克雅氏疾病、格-斯二氏（Gerstmann-Straussler-Scheinker）综合征、致死性家族失眠症（Fatal Familial Insomnia）和库鲁病（Kuru）。
在另一实施方案中，与蛋白内稳态功能失调相关的蛋白构象疾病或病状是功能缺失疾患。“功能缺失疾病”和“功能缺失疾患”在本文可互换使用。功能缺失疾病是特征为蛋白质无效折叠的一组疾病，蛋白质无效折叠导致蛋白质的过度降解。功能缺失疾病包括例如囊性纤维化和溶酶体沉积病。在囊性纤维化中，突变或缺陷的酶是囊性纤维化跨膜传导调节蛋白（CFTR）。该蛋白最常见的突变之一是ΔF508，其是三个核苷酸的缺失（Δ），导致蛋白第508（508）位置的氨基酸苯丙氨酸（F）的缺失。溶酶体沉积病是特征为可能在许多组织中出现的特定溶酶体酶缺陷的一组疾病，特定溶酶体酶缺陷导致正常由缺陷的酶降解的分子的累积。溶酶体酶缺陷可以存在于溶酶体水解酶或者参与溶酶体运输的蛋白中。溶酶体沉积病包括但不限于天冬氨酰葡萄糖胺尿症、Fabry病、Batten病、胱氨酸病、Farber病、岩藻糖代谢病、Galactasidosialidosis、高雪氏（Gaucher）病（包括1、2和3型）、Gm1神经节苷脂沉积症、Hunter病、Hurler-Scheie病、Krabbe 病、α-甘露糖苷过多症、β-甘露糖苷过多症、Maroteaux-Lamy病、异染性脑白质营养不良、莫奎欧A型（Morquio A）综合征、莫奎欧B型（Morquio B）综合征、黏脂沉积病II、黏脂沉积病III、Neimann-Pick 病（包括A、B和C型）、Pompe病、Sandhoff病、Sanfilippo综合征（包括A、B、C和D型）、Schindler病、Schindler-Kanzaki病、唾液酸沉积症、Sly综合征、Tay-Sach病和伍尔曼氏（Wolman）病。
在一些实施方案中，病状选自由以下组成的组：亨廷顿病、阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化症、糖尿病性视网膜病变、糖尿病和其他视网膜疾病。
在另一实施方案中，蛋白内稳态功能失调相关疾病是糖尿病和/或糖尿病并发症，包括但不限于糖尿病性视网膜病变、心肌症、神经病、肾病和伤口愈合受损。
在另一实施方案中，蛋白内稳态功能失调相关疾病是眼病，包括但不限于年龄相关的黄斑变性（AMD）、糖尿病性黄斑水肿（DME）、糖尿病性视网膜病变、青光眼、白内障、视网膜色素变性（RP）和干性黄斑变性。
在一些实施方案中，病状选自由以下组成的组：亨廷顿病、阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化症、糖尿病及其并发症、眼病和癌症或肿瘤。
本发明还涵盖用于治疗以下的方法：血红素病（例如镰状细胞血症）、炎性疾病（例如，炎性肠病、结肠炎、强直性脊柱炎）、中间丝疾病（例如，非酒精和酒精性脂肪肝疾病）和药物诱导的肺损伤（例如，氨甲喋呤诱导的肺损伤）。
在某些实施方案中，本发明包括用于治疗蛋白内稳态功能失调相关病状的方法，包括给有相应需要的患者施用本文描述的化合物和第二剂（例如，第二治疗剂）。不一定精确地同时施用共同施用的剂、化合物或治疗剂。然而，在某些实施方案中，本文描述的化合物与第二剂基本上同时施用。“基本上同时”的意思是本发明化合物在施用第二剂之前、同时和/或之后施用，并且涵盖例如在相同治疗疗程内或者作为相同治疗方案的部分的施用。示例性的第二剂包括药物伴侣分子和蛋白内稳态调节剂（例如，下述那些）。
在另一实施方案中，本发明涉及包含式（Ia）、（Ib）、（Ic）、（Id）、（Ie）、（II）、（IIIa）、（IIIb）、（IIIc）、（IIId）、（IVa）、（IVb）、（IVc）、（Va）、（Vb）、（VIa）、（VIb）、（VIc）、（VId）、（Vie）、（VII）、（VIIIa）、（VIIIb）、（VIIIc）或（IX）化合物和第二剂的药物组合物，其中所述第二剂选自由以下组成的组：药物伴侣分子和蛋白内稳态调节剂。本发明还涵盖治疗罹患蛋白内稳态功能失调相关病状的患者的方法，包括施用治疗有效量的本发明化合物和第二剂，其中所述第二剂是药物伴侣分子。药物伴侣分子或动力学稳定剂指结合现存稳态水平的折叠突变蛋白并且通过稳定折叠而化学上增强折叠平衡的化合物[Bouvier，ChemBiol14：241-242，2007；Fan等人，Nat Med5：112-115，1999；Sawkar等人，Proc Natl AcadSci U S A99：15428-15433，2002；Johnson和Kelly，Accounts of Chemical Research38：911-921，2005]。药物伴侣分子以与本文描述的化合物组合的量施用，本文描述的化合物的量足以治疗罹患蛋白内稳态功能失调相关病状的患者。示例性药物伴侣分子描述于美国专利申请公开号20080056994、20080009516、20070281975、20050130972、20050137223、20050203019、20060264467和20060287358，其内容通过引用并入本文。术语“蛋白内稳态调节剂”指增强细胞蛋白内稳态的小分子、siRNA和生物制品（包括例如蛋白）。例如，蛋白内稳态调节剂可以是影响蛋白内稳态、折叠、运输和降解途径的剂。蛋白内稳态调节剂涵盖刺激HSR信号传导活性的药剂。蛋白内稳态调节剂通过操纵信号传导途径发挥作用，包括但不限于热激反应或未折叠蛋白反应或两者，导致蛋白内稳态网络组分的转录和翻译。蛋白内稳态调节剂可以增强蛋白（例如，突变的蛋白）折叠、运输和功能。蛋白内稳态调节剂还可以通过上调蛋白伴侣分子的转录或翻译或者抑制蛋白伴侣分子的降解来调节蛋白伴侣分子。通常通过伴侣分子和折叠酶水平以及结合部分折叠构象群的大分子的协同增加，蛋白内稳态调节剂可以影响折叠的生物学，从而使其发展成具有更天然结构的中间体并最终增加供外运的折叠突变体蛋白的浓度。一方面，蛋白内稳态调节剂不同于伴侣分子，因为蛋白内稳态调节剂可以增强突变蛋白的体内稳态，但是不结合突变的蛋白。此外，蛋白内稳态调节剂可以上调聚集途径或解聚活性。示例性的蛋白内稳态调节剂是南蛇藤醇、MG-132和L型Ca2+通道阻断剂（例如，地尔硫卓和异搏定）。术语“南蛇藤醇”指南蛇藤醇及其衍生物或类似物，包括但不限于Westerheide等人，J Biol Chem，2004.279（53）：p.56053-60中描述的那些南蛇藤醇衍生物，其内容明确通过引用并入本文。南蛇藤醇衍生物包括例如南蛇藤醇甲酯、二氢南蛇藤醇二乙酸酯、南蛇藤醇丁醚、二氢南蛇藤醇、南蛇藤醇苄酯、primesterol、primesterol二乙酸酯和南蛇藤醇的三乙酸酯。在某些方面，蛋白内稳态调节剂是热激反应激活剂。热激反应激活剂是间接或直接激活热激反应的剂，例如通过直接或间接激活热激转录因子1（HSF1），抑制Hsp90，和/或激活伴侣分子表达（Westerheide等人，J Biol Chem，2004.279（53）：p.56053-60，其内容明确通过引用并入本文）。术语“热激反应激活剂”、“热激激活剂”、“热激反应诱导剂”和“热激诱导剂”在本文可互换使用。热激反应激活剂的非限制性实例是南蛇藤醇、非甾体抗炎药物、安莎霉素、格尔德霉素（geldenamycin）、radiciol、葡糖醛酸和三丁基锡（tributylin）。热激反应激活剂还描述于例如美国专利申请公开号20070259820、20070207992、20070179087、20060148767，其每个的内容明确通过引用并入本文。在一些实施方案中，热激反应激活剂是小分子热激反应激活剂。
本发明还涵盖治疗有相应需要的患者的癌症或肿瘤的方法，包括给所述患者施用治疗有效量的本文描述的化合物。可以根据本发明方法治疗的癌症包括但不限于乳腺癌、结肠癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌、卵巢癌、子宫颈癌、多发性骨髓瘤、基底细胞癌、成神经细胞瘤、血液肿瘤、横纹肌肉瘤、肝癌、皮肤癌、白血病、基底细胞癌、膀胱癌、子宫内膜癌、神经胶质瘤、淋巴瘤和胃肠道癌。
在另一实施方案中，本发明是治疗癌症或肿瘤的方法，包括与施用化疗剂结合施用有效量的本文描述的化合物。可以利用的化疗剂包括但不限于烷化剂，例如环磷酰胺磺酸烷基酯，例如白消安、英丙舒凡和哌泊舒凡；氮丙啶，例如苯并多巴（benzodopa）、卡波醌、美妥替哌（meturedopa）和乌瑞替哌（uredopa）；乙撑亚胺（ethylenimine）和甲基蜜胺（methylamelamine），包括六甲蜜胺、三乙撑蜜胺（triethylenemelamine）、三亚乙基膦酰胺、三亚乙基硫化磷酰胺、三羟甲蜜胺；氮芥，例如苯丁酸氮芥、萘氮芥、氯磷酰胺（chlorophosphamide）、雌莫司汀、异环磷酰胺、双氯乙基甲胺（mechlorethamine）、盐酸氧氮芥（mechlorethamine oxidehydrochloride）、美法仓、新氮芥（novembichin）、苯芥胆甾酉享（phenesterine）、拨尼莫司汀（prednimustine）、曲磷胺（trofosfamide）、尿嘧啶氮芥（uracil mustard）；硝基脲，例如卡莫司汀、氯脲菌素（chlorozotocin）、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫斯汀和雷莫司汀；抗生素，例如阿克拉霉素（aclacinomysins）、放线菌素、氨茴霉素（authramycin）、重氮丝氨酸（azaserine）、博来霉素、放线菌素C（cactinomycin）、加里刹霉素、卡柔比星（carabicin）、洋红霉素、嗜癌霉素（carzinophilin）、色霉素（chromomycinis）、放线菌素D、道诺红菌素、地托比星、6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸、阿霉素、表柔比星、依索比星、依达比星、麻西罗霉素、丝裂霉素、霉酚酸、诺加霉素、橄榄霉素、培洛霉素、泊非霉素、嘌呤霉素、三铁阿霉素（quelamycin）、罗多比星、链黑菌素、链脲霉素、杀结核菌素、乌苯美司、新制癌菌素、佐柔比星；抗代谢物，例如甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶（5-FU）；叶酸类似物，例如二甲叶酸、甲氨蝶呤、蝶罗呤（pteropterin）、三甲曲沙（trimetrexate）；嘌呤类似物，例如氟达拉滨、6-巯基嘌呤、硫咪嘌呤、硫鸟嘌呤；嘧啶类似物，例如环胞苷、阿扎胞苷、6-氮尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、双脱氧尿苷（dideoxyuridine）、去氧氟尿苷、依诺他滨、氟尿苷；雄激素，例如二甲睾酮、丙酸屈他雄酮、环硫雄醇、米托坦、睾内酯；抗肾上腺类（ant1-adrenals），例如氨鲁米特、米托坦、曲洛司坦；叶酸补充剂，例如亚叶酸（frolinicacid）；醋葡醛内酯（aceglatone）；醛磷酰胺糖苷；氨基乙酰丙酸；安吖啶；bestrabucil；比生群；依达曲沙（edatraxate）；defofamine；地美可辛；地吖醌；依氟鸟氨酸（elfornithine）；依利醋铵；依托格鲁（etoglucid）；硝酸镓；羟基脲；香菇多糖；氯尼达明；丙脒腙；米托蒽醌；莫哌达醇；硝基可润；喷司他汀；蛋氨氮芥；吡柔比星；洛索蒽醌；鬼臼酸；2-乙肼；丙卡巴肼；雷佐生；西佐喃；锗螺胺；细交链孢菌酮酸；三亚胺醌；2，2'，2''-三氯三乙胺；尿烷；长春地辛；达卡巴嗪；甘露醇氮芥；二溴甘露醇；二溴卫矛醇；哌泊溴烷；gacytosine；阿拉伯糖苷（“Ara-C”）；环磷酰胺；塞替哌；紫杉烷类，例如，紫杉醇（Bristol-Myers Squibb Oncology，Princeton，N.J.）和多西紫杉醇（Aventis Antony，France）；苯丁酸氮芥；吉西他滨；6-硫代鸟嘌呤；巯基嘌呤；甲氨蝶呤；铂类似物，比如顺铂和卡铂；长春花碱；铂；依托泊苷（VP-16）；异环磷酰胺；丝裂霉素C；米托蒽醌；长春新碱；长春瑞宾（navelbine）；米托蒽醌（novantrone）；替尼泊苷；道诺霉素；氨基蝶呤；希罗达（xeloda）；伊班膦酸盐；CPT-11；拓扑异构酶抑制剂RFS2000；二氟甲基鸟氨酸（DMFO）；视黄酸；埃斯波霉素（esperamicins）；卡培他滨；和上述任一个的药学可接受的盐、酸或衍生物。该定义还包括用于调节或抑制激素对肿瘤作用的抗激素剂，例如抗雌激素，包括例如三苯氧胺、雷洛昔芬、芳香酶抑制剂4（5）-咪唑、4-羟基三苯氧胺、曲奥昔芬、盐酸雷洛昔芬、LY117018、奥那司酮和枸橼酸托瑞米芬（Fareston）；和抗雄激素类，例如氟他米特、尼鲁米特、比卡鲁胺、亮丙立得和戈舍瑞林；和上述任一个的药学可接受的盐、酸或衍生物。
在另一实施方案中，本发明是治疗癌症或肿瘤的方法，包括给有相应需要的患者施用与放射疗法结合的有效量的本文描述的化合物。
本发明通过以下实施例示例说明，以下实施例不意图以任何方式限制。
示例
实施例1：1-[1-（4-氯代-苯基）-2，5-二甲基-1H-吡咯-3-基]-2-环戊基-乙酮（A1） 和1-[1-（4-氯代-苯基）-2，5-二甲基-1H-吡咯-3-基]-2环己基-乙酮（A2）的合成
1-[1-（4-氯代-苯基）-2，5-二甲基-1H-吡咯-3-基]-2-环戊基-乙酮（A1）：步骤1：将4-氯苯胺（10.0g，78mmol）放入500mL圆底烧瓶。将甲醇（200mL）、己烷-2，5-二酮（9.20mL，78mmol）和冰乙酸（4.60mL，78mmol）加入所述烧瓶并加热反应至50℃过夜。然后使混合物冷却至室温，并在减压下去除甲醇。使红色残余物吸收进入EtOAc，并用饱和NaCO3洗涤两次并用盐水洗涤一次。有机层经MgSO4干燥并浓缩。然后使材料吸附在硅胶上并使用BiotageFlashmaster（100g硅胶柱，2%EtOAc于己烷中）纯化。分离1-（4-氯苯基）-2，5-二甲基-1H-吡咯（1）为白色固体（14g，68mmol，87%产率）。1H NMR（400MHz，CDCl3）δppm=7.44-7.41（m，2H），7.16-7.14（d，2H），5.90（s，2H），2.02（s，6H）；低分辨率质谱（ES+）m/z206（[M+H+]；计算C12H12ClN+H206]。步骤2：向无水AlCl3（1g，7.2mmol）在无水DCM中的搅拌悬液添加20mL环戊基乙酰氯（0.52g，3.89mmol）并在室温下惰性气氛中搅拌30min。使反应物料冷却至0℃并一次性添加吡咯（1）（1g，4.86mmol）并继续搅拌1h。通过TLC监测反应进程。反应完成之后，将混合物倒入冰水（～50g）并用EtOAc（3x30mL）萃取。通过制备型HPLC方法纯化蒸发有机相后获得的粗材料，以得到A1（0.07g，0.22mmol，4%产率）。1H NMR（400MHz，CDCl3）δppm=7.47-7.45（d，2H），7.12-7.10（d，2H），6.31（s，1H），2.75-2.73（d，2H），2.40-2.32（m，1H），2.29（s，3H），1.97（s，3H），1.88-1.83（m，2H），1.62-1.49（m，4H），1.23-1.13（m，2H）；低分辨率质谱（ES+）m/z315.9（[M+H）+]；计算C19H22ClNO+H316.1]。
1-[1-（4-氯代-苯基）-2，5-二甲基-1H-吡咯-3-基]-2环己基-乙酮（A2）：（0.8g，0.24mmol，5%产率）。1H NMR（400MHz，CDCl3）δppm=7.47-7.45（dd，2H），7.12-7.10（dd，2H），6.30（s，1H），2.59-2.57（d，2H），2.29（s，3H），1.97（s，3H），1.95-1.89（m，1H），1.78（m，2H），1.74-1.62（m，3H），1.33-1.23（m，2H），1.19-1.12（m，1H），1.06-0.95（m，2H）；低分辨率质谱（ES+）m/z 330.3（[M+H）+]；计算C20H24ClNO+H 330.2]。
实施例2：1-（1-（4-氯苯基）-2，5-二甲基-1H-吡咯-3-基）-2，2-二氟乙酮（A3）的合 成
1-（1-（4-氯苯基）-2，5-二甲基-1H-吡咯-3-基）-2，2-二氟乙酮（A3）：步骤1：将氯化铝（1.04g，7.78mmol）放入火焰干燥的烧瓶并添加6mL CH2Cl2。在冰浴中冷却烧瓶至0℃。添加2-溴代-2，2-二氟乙酰氯（1.50g，7.78mmol）并在0℃下搅拌反应1.5小时。将吡咯（1）溶解于12mL CH2Cl2并冷却至0℃。向吡咯缓慢添加乙酰氯溶液并且反应变成红色。使反应缓慢温至室温并搅拌2小时。将溶液倒入冰中并用CH2Cl2稀释。分层并用CH2Cl2萃取水相一次。用盐水洗涤合并的有机物并经MgSO4干燥。将溶液吸附至二氧化硅并使用快速色谱纯化。分离2-溴代-1-（1-（4-氯苯基）-2，5-二甲基-1H-吡咯-3-基）-2，2-二氟乙酮（2）为浅棕色固体（1.2g，3.31mmol，68%产率）。1H NMR（300MHz，CDCl3）δppm 7.53（m，2H），7.16（m，2H），6.50（s，1H），2.35（s，3H），2.00（s，3H）；低分辨率质谱（ES+）m/z 363.9（[M+H+]；计算C14H11Br81Cl35F2NO+H 364]。步骤2：将烧瓶装填NaH（0.058g，1.45mmol），随后THF（2mL）。在室温添加吡咯烷（0.12mL，1.46mmol）。30min之后，添加2（0.44g，1.21mmol）并在室温搅拌反应过夜。用EtOAc和水稀释反应。分层并用盐水洗涤有机相，然后经MgSO4干燥。减压去除溶剂以得到黄色油。使用快速色谱纯化该油。分离化合物（A3）为浅棕色固体（13mg，0.046mmol，3.8%产率）。1H NMR（300MHz，CDCl3）δppm7.51（m，2H），7.14（m，2H），6.50（s，1H），6.07（t，J=54Hz，1），2.34（s，3H），2.00（s，3H）；低分辨率质谱（ES+）m/z284.0（[M+H+]；计算C14H12ClF2NO+H284.0]。
实施例3：1-（1-（4-氯苯基）-2，5-二甲基-1H-吡咯-3-基）-3，3，3-三氟丙-1-酮 （A4）
1-（1-（4-氯苯基）-2，5-二甲基-1H-吡咯-3-基）-3，3，3-三氟丙-1-酮（A4）：步骤1：将3，3，3-三氟丙酸（0.70mL，7.81mmol）吸收进入12mL无水CH2Cl2并添加无水DMF（0.1mL，1.3mmol）。添加亚硫酰二氯（2.8mL，39mmol）并搅拌反应过夜。次日，去除溶剂并将得到的油储存在氮气下，直至需要时。将氯化铝（0.97g，1.62mmol）添加至火焰干燥的烧瓶冰悬浮于4mL无水CH2Cl2。使溶液冷却至0℃，并添加之前制备的酰氯在3mL无水CH2Cl2中的溶液。在搅拌1.5小时之后，向吡咯（1）在5mL无水CH2Cl2中的冷却溶液添加酰氯溶液。反应变成黄色，然后变黑。使反应缓慢温至室温。2小时之后，将反应混合物倒入冰中。冰融化之后分层，用二氯甲烷萃取水相三次。用饱和NaHCO3、水、然后盐水洗涤有机相，并干燥并浓缩以得到红色/绿色油。使用快速硅胶色谱（95：5己烷：EtOAc）纯化材料。分离一种级分为棕色油。该油从热的EtOAc和己烷结晶以得到未棕色固体的A4（26mg，0.08mmol，1.8%产率）。1H NMR（300MHz，CDCl3）δppm7.50（m，2H），7.13（m，2H），6.26（s，1H），3.54（q，J=10.5Hz，2H），2.32（s，3H），1.99（s，3H）；低分辨率质谱（ES+）m/z316.0（[M+H+]；计算C15H13ClF3NO+H316.1]。
实施例4：2-（1-（4-氯苯基）-2，5-二甲基-1H-吡咯-3-基）-2-氧代乙酸（A5），1-（1- （4-氯苯基）-2，5-二甲基-1H-吡咯-3-基）-2-（4-羟基哌啶-1-基）乙烷-1，2-二酮（A6）和1- （1-（4-氯苯基）-2，5-二甲基-1H-吡咯-3-基）-2-（4-氟哌啶-1-基）乙烷-1，2-二酮（A7）的合 成
2-（1-（4-氯苯基）-2，5-二甲基-1H-吡咯-3-基）-2-氧代乙酸（A5）：步骤1：用乙基草酰氯处理吡咯1（程序参见A3的制备程序）。以67%产率分离2-（1-（4-氯苯基）-2，5-二甲基-1H-吡咯-3-基）-2-氧代乙酸乙酯（4）。1H NMR（300MHz，CDCl3）δ7.51（m，2H），7.14（m，2H），6.45（s，1H），4.40（q，J=7.2Hz，2H），2.34（s，3H），1.98（s，3H）1.42（t，J=7.2Hz，3H）。步骤2：将酯（4（1.0g，3.27mmol）吸收进入10mL MeOH。添加固体NaOH（5当量），随后5mL水。在室温搅拌反应过夜。用1N HCl酸化反应混合物，并用EtOAc萃取水相两次。用盐水洗涤合并的有机萃取液，经MgSO4干燥。浓缩溶液以得到为棕色固体的A5（0.4g，1.42mmol，42%产率）。1H NMR（300MHz，CDCl3）δppm7.52（m，2H），7.15（m，3H），2.36（s，3H），1.98（s，3H）；13C NMR（75MHz，CDCl3）δ177.8，162.0，135.6，135.3，130.9，130.3（2H），129.3（2H），115.5，110.8，14.0，12.9；低分辨率质谱（ES+）m/z232.0（[M-CO2 +]；计算C13H11ClNO+232.1]。
1-（1-（4-氯苯基）-2，5-二甲基-1H-吡咯-3-基）-2-（4-羟基哌啶-1-基）乙烷-1，2-二酮（A6）：将PyBOP（0.41g，0.73mmol）和酸（A5）（0.20g，.72mmol）放入火焰干燥的烧瓶并吸收进入3mL无水DMF。添加4-甲基吗啉（0.09mL，0.73mmol）并在添加哌啶（0.07mL，0.72mmol）之前搅拌反应5min。在室温搅拌反应过夜。将反应混合物倒入100mL水并用EtOAc萃取两次。合并的有机相用1N HCl洗涤一次，用水洗涤一次并用盐水洗涤一次。溶液经MgSO4干燥并浓缩以得到棕色油。使用快速色谱（1：1己烷：EtOAc）纯化该油。收集黄色油并从己烷和EtOAc结晶以得到为白色固体的A6（120mg，0.34mmol，47%产率）。1H NMR（300MHz，CDCl3）δppm7.49（m，2H），7.13（m，2H），6.25（s，1H），3.66（m，2H），3.40（m，2H），2.32（s，3H），1.95（s，3H），1.68（m，6H）；低分辨率质谱（ES+）m/z232.0（[M-C6H10ON）+]；计算C13H11ClNO+232.1]。
1-（1-（4-氯苯基）-2，5-二甲基-1H-吡咯-3-基）-2-（4-氟哌啶-1-基）乙烷-1，2-二酮（A7）：1H NMR（300MHz，CDCl3）δppm7.49（m，2H），7.13（m，2H），6.26（s，1H），4.93（m，1H），4.03（ddd，J=4.8，4.8，13.5Hz，1H），3.53（m，3H），2.33（s，3H），1.95（s，3H），2.02-1.85（m，4H）；（[M-C6H9FON）+]；计算C13H11ClNO+232.1]。
实施例5：2-氯代-1-（1-（4-氯苯基）-2，5-二甲基-1H-吡咯-3-基）乙酮（A8）的合成
2-氯代-1-（1-（4-氯苯基）-2，5-二甲基-1H-吡咯-3-基）乙酮（A8）：将氯化铝（7.42g，55.6mmol）放入干燥烧瓶并添加10mL无水CH2Cl2。使反应冷却至0℃和添加2-氯代-乙酰氯（4.42，55.6mmol）。将吡咯（1）（7.18g，34.8mmol）放入烧瓶并吸收进入20mL无水CH2Cl2。使溶液冷却至0℃。在1.5小时之后，向吡咯溶液添加酰氯混合物。在0℃下搅拌30min之后，将反应倒入冰中。在冰融化之后，分层并用CH2Cl2萃取水相两次。用盐水洗涤合并的层，经MgSO4干燥，并吸附至硅胶。使用硅胶色谱（95：5己烷：EtOAc）纯化材料。分离为白色固体的氯化物（A8）。1H NMR（300MHz，CDCl3）δppm7.49（m，2H），7.13（m，2H），6.30（s，1H），4.47（s，2H），2.31（s，3H），1.99（s，3H）；低分辨率质谱（ES+）m/z281.94[（M+H+）；计算C14H13Cl2NO+H282.04]（3.11g，10.5mmol，30%产率）。
实施例6：1-[1-（4-氯代-苯基）-2，5-二甲基-1H-吡咯-3-基]-2-吡咯-1-基-乙酮 （A9）和1-[1-（4-氯代-苯基）-2，5-二甲基-1H-吡咯-3-基]-2-咪唑-1-基-乙酮（A10）的合成
1-[1-（4-氯代-苯基）-2，5-二甲基-1H-吡咯-3-基]-2-吡咯-1-基-乙酮（A9）：根据用于制备A8的程序从吡咯1和溴乙酰氯制备化合物5。将溴化物5（0.6g，0.0018mol）和吡咯（0.123g，0.0018mol）溶解于8mL无水DMF并向该溶液添加CsCO3（1.19g，0.0036mol）。在室温下搅拌得到的混合物3h，并通过TLC监测。在反应完成之后，用10mL水稀释混合物并用DCM（3x25mL）萃取。分离有机层，经Na2SO4干燥并在真空下蒸发以获得粗材料，通过制备型HPLC纯化粗材料以提供作为灰白色固体的标题化合物（A9）（53mg，0.17mmol，9.5%产率）。1H NMR（CDCl3）：δ=7.49-7.47（m，2H），7.12-7.10（m，2H），6.68-6.67（m，2H），6.26（br，1H），6.22-6.21（m，2H），5.04（s，2H），2.29（s，3H），1.98（s，3H）；低分辨率质谱（ES+）m/z313.2（[M+H）+]；计算C18H17ClN2O+H313.1]。
1-[1-（4-氯代-苯基）-2，5-二甲基-1H-吡咯-3-基]-2-咪唑-1-基-乙酮（A10）：根据用于制备A9的程序，以39%产率（300mg，0.95mmo）分离化合物A10。1H NMR（CDCl3）：δ=8.61-8.59（m.1H），7.52-7.48（m，2H），7.32（br，1H），7.14-7.10（m，3H），6.34（s，1H），5.34（s，2H），2.28（s，3H），2.0（s，3H）；低分辨率质谱（ES+）m/z314（[M+H）+]；计算C17H16ClN3O+H314.1]。
实施例7：2-（哌啶-1-基）-1-（1，2，5-三甲基-1H-吡咯-3-基）乙酮（A11）：和2-（吡 咯烷-1-基）-1-（1，2，5-三甲基-1H-吡咯-3-基）乙酮（A12）的合成
2-（哌啶-1-基）-1-（1，2，5-三甲基-1H-吡咯-3-基）乙酮（A11）：步骤1：将氯化铝（3.9g，29.3mmol）吸收进入12mL CH2Cl2并在冰浴中冷却至0℃。添加氯乙酰氯（2.33mL，29.3mmol）并在0℃下搅拌反应30min。将1，2，5-三甲基-1H-吡咯（6）（2.0g，18.3mmol）溶解于6mL CH2Cl2并冷却至0℃。通过注射器添加氯化物溶液并且反应立即变成红色。经1.5小时使反应温至室温。将反应倒入冰中。分层并用CH2Cl2萃取水相。然后依次用水、饱和NaHCO3和盐水洗涤合并的有机相。溶液经MgSO4干燥并浓缩。将红色油吸收至二氧化硅并通过柱色谱纯化。化合物得到时为无色，但是在浓缩时变成暗红色并且得到暗红色固体。以15%产率（.053g，2.85mmol）分离2-氯代-1-（1，2，5-三甲基-1H-吡咯-3-基）乙酮（7）。1H NMR（300MHz，CDCl3）δ6.18（s，1H），4.43（s，2H），3.41（s，3H），2.55（s，3H），2.21（s，3H）；低分辨率质谱（ES+）m/z186.11[M+H+）；计算C9H12ClNO+H186.1]。步骤2：将氯化物（7）（0.25g，1.35mmol）放入50mL烧瓶并溶解于2mL HPLC级乙腈。将哌啶（0.13mL，1.35mmol）和三乙胺（0.37mL，2.7mmol）添加至烧瓶并搅拌反应过夜。减压去除溶剂并将得到的固体吸收进入CH2Cl。用水和盐水洗涤有机相，然后经MgSO4干燥。将化合物吸附至硅胶并使用95：5CH2Cl2：MeOH从25g Biotage硅胶柱洗脱产物。分离棕色固体。从EtOAc和己烷结晶材料。形成米色固体冰通过过滤去除以得到5mg材料。浓缩滤液以得到为米色固体的2-（哌啶-1-基）-1-（1，2，5-三甲基-1H-吡咯-3-基）乙酮（A11）（73mg，0.29mmol，22%产率）。1H NMR（300MHz，CDCl3）δppm6.26（s，1H），3.54（s，2H），3.39（s，3H），2.54（m，7H），2.19（s，3H），1.66（m，4H）；低分辨率质谱（ES+）m/z235.16[M+H）+；计算C14H22ClN2O+H235.17]。
2-（吡咯烷-1-基）-1-（1，2，5-三甲基-1H-吡咯-3-基）乙酮（A12）：根据制备A11的程序分离化合物A12。1H NMR（300MHz，CDCl3）δppm6.10（s，1H），4.34（s，2H），3.72（m，2H），3.41（s，3H）3.37（m，2H），2.53（m，7H），2.21（m，4H）2.19（s，3H）；低分辨率质谱（ES+）m/z221.18[（M+H）+；计算C13H20ClN2O+H221.16]。
实施例8：1-[3-（4-氯代-苯基）-2-甲基-环戊-1，4-二烯]-2-哌啶-1-基-乙酮 （A13），1-[1-（4-氯代-苯基）-5-甲基-1H-吡唑-4-基]-2-吡咯烷-1-基-乙酮（A14）和1-[1- （4-氯代-苯基）-5-甲基-1H-吡唑-4-基]-2-（环丙基-甲基-氨基）-乙酮（A15）的合成
1-[3-（4-氯代-苯基）-2-甲基-环戊-1，4-二烯]-2-哌啶-1-基-乙酮（A13）：步骤1：搅拌戊烷-2，5-二酮（1g，0.01mol）和N，N-二甲基甲酰胺二乙基缩醛（1.47g，0.01mol）的混合物，并在100℃下加热2h，并通过TLC监测进程。反应完成之后，使混合物经受（100-200目）硅胶柱色谱，使用10%甲醇的DCM溶液洗脱系统。在旋转蒸发仪上浓缩含有纯化合物的级分以得到为黄色固体的3-二甲基氨基亚甲基-戊烷-2，4-二酮8（1g，6.4mmol，64%产率）。1HNMR（400MHz，CDCl3）：δppm=7.41（s，1H），2.96（br，6H），2.29（s，6H）；低分辨率质谱（ES+）m/z155.9（[M+H）+]；计算C8H13NO2+H156.1]。步骤2：将50mL单颈RBF装填化合物8（1g，0.0064mol）、1.5mL乙酸和3mL t-BuOH。搅拌该混合物5分钟，并在室温氮气氛下向其添加对氯苯肼（1.007g，0.0070mol）在7mL t-BuOH中的溶液。然后加热反应至回流1h，并通过TLC监测。在反应完成之后，真空蒸馏掉溶剂，并使用硅胶（60-120目）柱色谱（15%EtOAc于己烷中）纯化粗材料。以66%产率（1g，4.3mmol）分离想要的化合物1-[3-（4-氯代-苯基）-2-甲基-环戊-1，4-二烯基]-乙酮（9）。1H NMR（400MHz，CDCl3）：δppm=7.99（s，1H），7.49-7.45（m，2H），7.37-7.33（m，2H），2.56（s，3H），2.48（s，3H）；低分辨率质谱（ES+）m/z235.0（[M+H）+]；计算C12H11ClN2O+H235.1]。步骤3：将化合物9（0.2g，0.00341mol）和33%HBr在乙酸（2mL）中的混合物加热至70℃持续5min。添加液体溴（0.082g，0.001mol）在1mL48%HBr水溶液中的溶液，并继续进行反应3h。通过TLC监测反应进程。在反应完成之后，冷却混合物至室温。然后用5mL冰水猝灭混合物，并用饱和NaHCO3溶液碱化。用乙酸乙酯（3x15mL）萃取水层。然后分离有机层，经Na2SO4干燥并浓缩以获得粗材料，然后在硅胶（100-200目）上色谱纯化粗材料，使用10%乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱系统以提供合理纯形式的2-溴代-1-[3-（4-氯代-苯基）-2-甲基-环戊-1，4-二烯基]-乙酮10（0.15g，0.47mmol，37%产率）。1H NMR（400MHz，CDCl3）：δppm=8.06（s，1H），7.50-7.47（m，2H），7.38-7.36（m，2H），4.24（s，2H），2.59（s，3H）；低分辨率质谱（ES+）m/z314.9（[M+H）+]；计算C12H10Br81Cl35N2O+H315.0]。步骤4：向化合物10（0.8g，0.00255mol）在8mL无水DMF中的搅拌溶液分别添加Cs2CO3（1.6g，0.0051mol）和哌啶（0.217g，0.00255mol），并且在室温下惰性气氛中搅拌反应混合物2h。通过TLC监测反应进程。在反应完成之后，用10mL水稀释混合物，用乙酸乙酯（3x10mL）萃取产物。分离有机层，经Na2SO4干燥，并在旋转蒸发器上浓缩以获得粗材料，其通过combiflash companion柱色谱技术进一步纯化以提供为淡黄色固体的标题化合物A13（0.3mg，0.94mmol，37%产率）。1H NMR（400MHz，CDCl3）：δppm=8.27（s，1H），7.48-7.45（m，2H），7.37-7.35（m，2H），3.51（s，2H），2.56（s，3H），2.51-2.48（m，4H），1.65-1.59（m，4H），1.46-1.41（m，2H）；低分辨率质谱（ES+）m/z318.0（[M+H）+]；计算C17H20ClN3O+H318.1]。
1-[1-（4-氯代-苯基）-5-甲基-1H-吡唑-4-基]-2-吡咯烷-1-基-乙酮（A14）：根据用于A13的程序，分离为白色固体的化合物A14（0.3g，0.99mmol33%产率）。1H NMR（400MHz，DMSO）：δppm=8.31（s，1H），7.64-7.61（m，2H），7.59-7.57（m，2H），3.70（s，2H），2.57-2.54（m，4H），2.51（s，3H），1.71-1.68（m，4H），1.46-1.41（m，2H）；低分辨率质谱（ES+）m/z304.2（[M+H）+]；计算C16H18ClN3O+H304.1]。
1-[1-（4-氯代-苯基）-5-甲基-1H-吡唑-4-基]-2-（环丙基-甲基-氨基）-乙酮（A15）：根据用于A13的程序，分离为白色固体的化合物A15（0.25g，.88mmol，51%产率）。1HNMR（400MHz，DMSO）：δppm=8.12（s，1H），7.48-7.45（m，2H），7.37-7.33（m，2H），3.75（s，2H），2.56（s，3H），2.46（s，3H），1.96-1.92（m，1H），0.50-0.48（m，4H）；低分辨率质谱（ES+）m/z304.0（[M+H）+]；计算C16H18ClN3O+H304.1]。
实施例9：2-二异丙基氨基-1-[1-（4-氟代-苯基）-5-甲基-1H-吡唑-4-基]-乙酮 （A16）和1-[1-（4-氟代-苯基）-5-甲基-1H-吡唑-4-基]-2-吡咯烷-1-基-乙酮（A17）的合成
2-二异丙基氨基-1-[1-（4-氟代-苯基）-5-甲基-1H-吡唑-4-基]-乙酮（A16）：使用针对化合物10描述的程序制备化合物11。向化合物11（0.150g，0.0005mol）在1，4-二氧杂环己烷（5mL）中的搅拌溶液缓慢添加二异丙基胺（0.07mol），并且然后在氮气氛下加热得到的混合物至回流30min。通过TLC监测反应进程。反应完成之后，将反应混合物倒入冰水溶液（50mL），搅拌一定时间，然后用乙酸乙酯（2x50mL）充分萃取。合并的有机层用盐水（30mL）洗涤一次，经无水Na2SO4干燥并在旋转蒸发器上浓缩以产生棕色粗料，其通过硅胶（60-120目）柱色谱进一步纯化，并使用15%乙酸乙酯的己烷溶液系统洗脱，以提供为淡棕色半固体的A16（0.05g，31%产率）；1H NMR（400MHz，CDCl3）δppm=8.48（s，1H），7.40-7.37（m，2H），7.20-7.16（m，2H），3.62-3.60（s，2H），3.12-3.06（m，2H），2.54（s，3H），1.06-1.04（d，12H）；低分辨率质谱（ES+）m/z317.9（[M+H）+]；计算C18H24FN3O+H318.2]。
1-[1-（4-氟代-苯基）-5-甲基-1H-吡唑-4-基]-2-吡咯烷-1-基-乙酮（A17）：根据用于A16的程序，分离为棕色固体的化合物A17。产率：（0.05g，20.83%）；1H NMR（400MHz，CDCl3）δppm=8.11（s，1H），7.40-7.35（m，2H），7.22-7.17（m，2H），3.83（s，2H），2.76（m，4H），2.55（s，3H），1.87（m，4H）；低分辨率质谱（ES+）m/z288.1（[M+H）+]；计算C16H18FN3O+H288.1]。
实施例10：1-[1-（4-氯代-苯基）-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-哌啶-1-基-乙酮 （A18），1-[1-（4-氯代-苯基）-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-吡咯烷-1-基-乙酮（A19）和1- [1-（4-氯代-苯基）-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-（环丙基-甲基-氨基）-乙酮（A20）的合 成
1-[1-（4-氯代-苯基）-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-哌啶-1-基-乙酮（A18）：步骤1：方法A：将乙酸铜（II）（4.7g，26.0mmol）在真空下充分干燥，然后在250mL密封管中悬浮于无水DCM（20mL）。向该搅拌的溶液缓慢添加二异丙胺（3.6mL，26.0mmol），随后分别添加3，5-二甲基吡唑（1g，10.4mmol）和4-氯苯基硼酸（3g，19.2mmol）。在55℃下搅拌反应18h。通过TLC监测反应进程。反应完成后，通过硅藻土床过滤混合物，并用DCM（3x20mL）洗涤残余物。浓缩有机层，并通过硅胶（100-200目）柱色谱纯化由此获得的粗材料，使用5%乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱系统，以获得作为黄色油的化合物1-（4-氯代-苯基）-3，5-二甲基-1H-吡唑12（0.4g，1.9mmol，18%产率）。方法B：将CuI（0.4g，2.3mmol）和粉末状无水Cs2CO3（5.2g，16.8mmol）的混合物在100mL rbf中高真空下充分干燥30分钟，然后悬浮于无水DMF（14mL）。在室温下惰性气氛下向该搅拌的溶液连续添加4-氯碘代苯（2g，11.6mmol）和3，5-二甲基吡唑（0.56g，5.8mmol）。然后搅拌反应混合物并在120℃下加热40h。通过TLC判断反应完成。在冷却至室温后，通过硅藻土床过滤反应混合物，并用乙酸乙酯（3x200mL）充分洗涤残余物。用水（3x250mL）、然后用盐水（100mL）洗涤有机层，经硫酸钠干燥并浓缩至干，以得到粗产物，其在硅胶（100-200目）上色谱纯化并用5%乙酸乙酯的己烷溶液洗脱以提供作为黄色油的12（0.3g，1.4mmol，25%产率）1H NMR（400MHz，CDCl3）δppm=7.41-7.39（m，2H），7.37-7.35（m，2H），5.98（s，1H），2.28（s，3H），2.27（s，3H）；低分辨率质谱（ES+）m/z206.9（[M+H）+]；计算C11H11ClN2+H207.1]。步骤2：在惰性气氛下在0℃下向无水DMF（0.9mL，12.1mmol）的搅拌溶液添加POCl3（1.1mL，12.1mmol），并继续搅拌15分钟。在0℃下滴加化合物12（2.1mmol）在1mL无水DMF中的溶液。添加完成之后，在70℃下搅拌反应混合物18h，并通过TLC监测进程。反应完成之后，将混合物倒入～20g碎冰并使用～5g碳酸氢钠使pH成碱性。然后用（3x20mL）乙酸乙酯萃取水层。用盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，真空蒸发以得到1-（4-氯代-苯基）-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-醛（13）：1H NMR（400MHz，CDCl3）δppm=10.00（s，1H），7.48-7.45（m，2H），7.37-7.33（m，2H），2.54（s，3H），2.50（s，3H）。步骤3：将化合物13（0.3g，1.28mmol）溶解于10mL丙酮并冷却至0℃。在0℃下向该溶液添加5mL琼斯试剂（通过将7g三氧化铬溶解于H2SO4：H2O（5.5mL：25mL）中来制备）。完成添加之后，使混合物温至室温，并搅拌4h。通过TLC监测反应进程。反应完成之后，用异丙醇（10mL）猝灭混合物并用（3x20mL）DCM萃取。有机相然后经硫酸钠干燥并在旋转蒸发器上浓缩以得到作为黄色固体的粗酸衍生物1-（4-氯代-苯基）-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸14（0.3g，1.2mmol，93%产率），其原样用于下一个反应。1H NMR（400MHz，CDCl3）δppm=12.43（br，1H），7.61-7.58（m，2H），7.56-7.53（m，2H），2.46（s，3H），2.35（s，3H）。步骤4：在室温下向酸14（0.3g，1.2mmol）缓慢添加5mL亚硫酰二氯，然后加热得到的混合物至回流8h。（通过TLC监测反应进程，通过形成相应的甲酯）。在反应完成之后，真空下剥离混合物，通过共蒸发残余物与5mL无水甲苯来去除痕量SOCl2。将获得的残余物充分干燥，然后溶解于10mL无水乙腈。使反应混合物冷却至0℃，并且向该搅拌溶液逐滴添加2M TMSCHN2溶液（0.4mL，2.4mmol），使得到的溶液温至室温并在氮气氛下搅拌约18h。然后再次冷却反应混合物至0℃，并向其添加2mL浓HCl。在室温下继续反应2h之后，再次冷却至0℃，并用1M NaOH碱化，然后用（3x20mL）乙酸乙酯萃取水相。然后蒸发有机层，通过柱色谱（100-200目硅胶）纯化由此得到的粗材料，并用5%乙酸乙酯：己烷系统洗脱纯级分。旋转蒸发仪上浓缩提供作为白色固体的氯-1-[1-（4-氯代-苯基）-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-乙酮15（0.12g，0.42mmol，35%产率）。1H NMR（400MHz，CDCl3）δppm=7.48-7.45（m，2H），7.34-7.25（m，2H），4.48（s，2H），2.54（d，6H）；低分辨率质谱（ES+）m/z282.9（[M+H）+]；计算C13H12Cl2N2O+H283.0]。步骤5：在室温搅拌化合物15（0.5g，1.45mmol）和哌啶2mL的混合物1h，并通过TLC监测。反应完成之后，用100mL乙酸乙酯稀释。用水（7x100mL）洗涤有机层，然后干燥并在10℃下真空下去除。然后通过硅胶（100-200目）纯化粗材料，使用4%甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱系统。收集含有纯化合物的级分并在10℃下真空蒸发以提供作为灰白色固体的标题化合物A18（0.1g，0.30mmol，20%产率）。1H NMR（400MHz，丙酮）δppm=7.60-7.53（m，4H），3.40（s，2H），2.56（s，3H），2.56（s，3H），2.47（s，3H），2.43（m，4H），1.55-1.50（m，4H），1.44-1.41（m，2H）；低分辨率质谱（ES+）m/z331.9（[M+H）+]；计算C18H22ClN3O+H332.1]。
1-[1-（4-氯代-苯基）-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-吡咯烷-1-基-乙酮（A19）：根据用于制备A18的程序，以15%产率（0.1g）分离化合物A19。1H NMR（400MHz，丙酮）δppm=7.61-7.57（m，4H），7.56-7.52（m，2H），3.61（s，2H），2.60-2.54（m，7H），2.47（s，3H），1.77-1.70（m，4H）；低分辨率质谱（ES+）m/z318.0（[M+H）+]；计算C17H20ClN3O+H318.1]。
1-[1-（4-氯代-苯基）-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-（环丙基-甲基-氨基）-乙酮（A20）：根据用于制备A18的程序，以95产率（0.05g，0.15mmol）分离化合物A20。1H NMR（400MHz，CDCl3）δppm=7.47-7.43（m，2H），7.34-7.30（m，2H），3.76（s，2H），2.52（m，6H），2.50（s，3H），2.06-2.01（m，1H），0.49-0.41（m，4H）；低分辨率质谱（ES+）m/z318.0（[M+H）+]；计算C17H20ClN3O+H318.1]。
实施例11：1-（1-（4-氯苯基）-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基）-2-环己基乙酮（A21）的 合成
1-（1-（4-氯苯基）-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基）-2-环己基乙酮（A21）：根据用于制备A2的程序从吡唑12制备化合物A21：1H NMR（400MHz，CDCl3）δppm7.56（m，2H），7.45（m，2H），2.70（d，J=6.8Hz，2H），2.47（s，6H），1.92（m，1H），1.78-1.66（m，5H），1.37-1.18（m，3H），1.09-0.99（m，2H）；低分辨率质谱（ES+）m/z331.1（[M+H）+]；计算C19H23ClN2O+H330.2]。
实施例12：1-[1-（4-氯代-苯基）-1H-吡唑-4-基]-2-哌啶-1-基-乙酮（A22）、1-[1- （4-氯代-苯基）-1H-吡唑-4-基]-2-吡咯烷-1-基-乙酮（A23）和1-[1-（4-氯代-苯基）-1H-吡 唑-4-基]-2-（环丙基-甲基-氨基）-乙酮（A24）的合成
1-[1-（4-氯代-苯基）-1H-吡唑-4-基]-2-哌啶-1-基-乙酮（A22），步骤1：向4-氯苯基肼盐酸盐（10g，55.8mmol）在无水乙醇（120mL）中的悬液添加1，1，3，3-四甲氧基丙烷（9.15g，55.8mmol），加热得到的混合物回流1h。通过TLC监测反应进程。反应完成之后，冷却反应混合物并用10%碳酸氢钠溶液中和并用DCM（3x300mL）萃取。有机层用盐水溶液（300mL）洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩以获得作为黄色固体的粗1-（4-氯代-苯基）-1H-吡唑16（9.7g，97%）；1HNMR（400MHz，CDCl3）：δppm=7.88-7.87（d，1H），7.71（m，1H），7.64-7.61（m，2H），7.42-7.39（m，2H），6.47-6.46（m，1H）；低分辨率质谱（ES+）m/z178.9（[M+H）+]；计算C9H7ClN2+H179.0]。步骤2：在-10℃下惰性气氛下向无水DMF（19.91g，0.272mol）缓慢添加磷酰氯（41.17g，0.272mol）。在搅拌混合物15分钟之后，向反应混合物缓慢添加化合物16（9.7g，0.054mol）在20mL无水DMF中的溶液，然后首先使反应温至室温，并且然后在70℃加热12h。通过TLC监测反应。在反应完成之后，使反应混合物冷却至室温，并用中和10%碳酸氢钠溶液中和并用乙酸乙酯（3x300mL）萃取。有机层用水（2x300mL）并且然后用盐水（100mL）洗涤。然后有机层经硫酸钠干燥并在旋转蒸发仪上浓缩以得到作为棕色固体的1-（4-氯代-苯基）-1H-吡唑-4-醛17。（8.0g，71%）；低分辨率质谱（ES+）m/z206.9（[M+H）+]；计算C10H7ClN2O+H207.0]。步骤3：将化合物17（8.0g，38.8mmol）在丙酮（100mL）中的搅拌溶液冷却至0℃。向该反应混合物逐滴添加琼斯试剂（50mL），并且在室温搅拌混合物1h。在反应完成之后（通过TLC监测），通过添加异丙醇猝灭琼斯试剂。过滤掉反应中形成的固体冰用二乙醚（2x400mL）萃取滤液。然后分离有机层，经硫酸钠干燥并真空浓缩以得到粗料，其通过10%乙酸乙酯的己烷（100mL）溶液洗涤来纯化，以提供作为白色固体的1-（4-氯代-苯基）-1H-吡唑-4-甲酸18（6.g，27mmol，70%产率）。1H NMR（400MHz，DMSO）：δ=12.69（br，1H），9.06（s，1H），8.10（s，1H），7.97-7.94（d，2H），7.60-7.57（d，2H）；低分辨率质谱（ES+）m/z222.9（[M+H）+]；计算C10H7ClN2O2+H223.0]。步骤4：在室温下惰性气氛中向化合物18（4.0g，18.0mmol）添加亚硫酰二氯（40mL）。在相同温度下搅拌混合物15分钟，然后加热至回流4h。通过TLC监测反应。真空去除过量亚硫酰二氯，并通过残余物与甲苯在氮气氛下真空下的共蒸发去除痕量亚硫酰二氯。然后将粗酰氯溶解于无水乙腈并在惰性气氛下冷却至0℃。向该搅拌溶液缓慢添加冰冷的TMS重氮甲烷（13.48mL，27.0mmol）的醚溶液（2M）。使反应混合物冷却至室温并搅拌18h。然后再次冷却反应混合物至0℃，并向反应混合物添加HCl（6.0M，10mL），并继续搅拌另外2h。然后用1.0M NaOH溶液中和反应混合物并用乙酸乙酯（3x100mL）萃取。用盐水溶液（70mL）洗涤有机层，经硫酸钠干燥并真空浓缩以获得粗材料，其通过（100-200目）硅胶上色谱纯化，并用己烷溶剂中10%乙酸乙酯的系统洗脱，以提供作为黄色固体的2-氯代-1-[1-（4-氯代-苯基）-1H-吡唑-4-基]-乙酮19（2.0g，7.9mmol，43%产率）。1H NMR（400MHz，CDCl3）：δppm=8.47（s，1H），8.15（s，1H），7.68-7.64（m，2H），7.48-7.45（m，2H），4.45（s，2H）；低分辨率质谱（ES+）m/z253.0（[M-H）-]；计算C11H8Cl2N2O-H253]。步骤5：在室温下向化合物19（0.1g，0.3mmol）在乙腈（10mL）中的搅拌溶液添加三乙胺（.08g，0.78mmol），随后在惰性气氛下添加哌啶（0.05g，0.6mmol）。然后加热反应混合物至回流1h，并通过TLC监测。在反应完成之后，真空浓缩反应混合物并将残余材料溶解于DCM（30mL）。然后用水（2x30mL））、随后用盐水（15mL）洗涤有机层。浓缩有机层至干，并在硅胶（100-200目）（2%甲醇于DCM中）上色谱纯化粗料。分离作为灰白色固体的想要的标题化合物A22（80mg，0.26mmol，67%产率）。1HNMR（400MHz，CDCl3）：δppm=8.69（s，1H），8.2（s，1H），7.66-7.64（d，2H），7.46-7.44（d，2H），3.48（s，2H），2.49（m，4H），1.65-1.60（m，4H），1.47-1.46（m，2H）；低分辨率质谱（ES+）m/z304.0（[M+H）+]；计算C16H18ClN3O+H304.1]。
1-[1-（4-氯代-苯基）-1H-吡唑-4-基]-2-吡咯烷-1-基-乙酮（A23）：根据用于A22的程序，分离作为灰白色固体的化合物A23（0.22g，0.76mmol，39%产率）。1H NMR（400MHz，CDCl3）：δppm=8.55（s，1H），8.20（s，1H），7.66-7.62（m，2H），7.46-7.43（m，2H），3.71（s，2H），2.66-2.63（m，4H），1.86-1.81（m，4H）；低分辨率质谱（ES+）m/z290.0（[M+H）+]；计算C15H16ClN3O+H290.1]。
1-[1-（4-氯代-苯基）-1H-吡唑-4-基]-2-（环丙基-甲基-氨基）-乙酮（A24）：根据用于A22的程序，分离作为灰白色固体的化合物A24。产率：（60mg，35%）；1H NMR（400MHz，CDCl3）：δppm=8.48（s，1H），8.18（s，1H），7.65-7.61（m，2H），7.46-7.43（m，2H），3.72（s，2H），2.43（s，3H），1.95-1.90（m，1H），0.52-0.50（m，4H）；低分辨率质谱（ES+）m/z290.0（[M+H）+]；计算C15H16ClN3O+H290.1]。
实施例13：1-[2-（4-氯代-苯基）-5-甲基-噁唑-4-基]-2-哌啶-1-基-乙酮（A25）的 合成
1-[2-（4-氯代-苯基）-5-甲基-噁唑-4-基]-2-哌啶-1-基-乙酮（A25）：步骤1：向4-氯苄基胺（12.73g，89.8mmol）在DMF（50mL）中的搅拌溶液连续添加碘（15.20g，59.9mmol），随后添加乙酰基丙酮（6.0g，59.9mmol）、Cu（OAc）2.H2O（1.19g，5.9mmol）和叔丁基过氧化氢的70%水溶液（10.8g，119.8mmol）。添加之后，室温搅拌反应混合物达4小时。通过TLC监测反应进程。完成之后，用冰水（200mL）猝灭反应混合物并用EtOAc（200mLx3）萃取。有机层用水（200mL）并随后用盐水溶液（200mL）洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩以获得粗材料，其在（100-200目）硅胶上纯化。在2%乙酸乙酯的己烷溶剂系统中洗脱纯化合物，产生作为灰黄色固体的1-[2-（4-氯代-苯基）-5-甲基-噁唑-4-基]-乙酮20。产率=（2.5g，17.71%）；1H NMR（400MHz，CDCl3）：δppm=7.96-7.94（m，2H），7.44-7.42（m，2H），2.68（s，3H），2.57（s，3H）；低分辨率质谱（ES+）m/z236.1（[M+H）+]；计算C12H10ClNO2+H235.0]。步骤2：在50℃下向化合物20（2.6g，11.0mmol）在氯仿（30mL）中的混合物逐滴添加溴（1.94g，12.1mmol）在氯仿（10mL）中的溶液。在完成添加之后，在55℃下搅拌反应混合物30min；将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠溶液（150mL）并用氯仿（200mLx2）萃取。有机层用水（100mL）并随后用盐水溶液（100mL）洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩以获得粗材料，其在（100-200目）硅胶上纯化。在1-2%乙酸乙酯的己烷溶剂系统中洗脱纯化合物，以提供作为灰黄色固体的2-溴代-1-[2-（4-氯代-苯基）-5-甲基-噁唑-4-基]-乙酮21。产率=（1.5g，44.9%）；1H NMR（400MHz，CDCl3）：δppm=7.97-7.93（m，2H），7.46-7.42（m，2H）4.56（s，2H），2.71（s，3H）；低分辨率质谱（ES+）m/z315.9（[M+H）+]；计算C12H9Br81Cl35NO2+H316]。步骤3：将化合物21（0.3g，0.95mmol）在DCM（10mL）中的搅拌溶液冷却至0℃并向反应混合物逐滴添加三乙胺（0.193g，1.9mmol），随后滴加哌啶（0.162g，1.9mmol）。完成添加之后，在0℃下惰性气氛下搅拌反应混合物15min。通过TLC监测反应。完成之后；反应混合物用DCM洗脱，并用水（25mLx4）并随后用盐水（30mL）洗涤，并经硫酸钠干燥。浓缩有机层至干并在硅胶（100-200目）柱色谱（2%MeOH于CH2Cl2中）上纯化粗材料。分离作为灰黄色固体的想要的标题化合物A25。产率=（0.1g，33.0%）；1H NMR（400MHz，DMSO）：δ=7.96-7.93（m，2H），7.44-7.42（m，2H），3.86（s，2H），2.68（s，3H），2.57-2.54（m，4H），1.68-1.63（m，4H），1.48-1.45（m，2H）低分辨率质谱（ES+）m/z319.0（[M+H）+]；计算C17H19BrClN2O2+H319.1]。
实施例14：2-氯代-1-[3-（4-氯代-苯基）-异噻唑-5-基]-乙酮（A26）的合成
2-氯代-1-[3-（4-氯代-苯基）-异噻唑-5-基]-乙酮（A26）：步骤1：将异戊基腈（Isoamyl nitrile）（9.2g，0.07915mol）溶解于30mL乙醇，然后在0℃下氮气氛下添加至对氯苯基乙腈（10g，0.06596mol）和NaOH（2.6g，0.06596mol）在50mL乙醇中的搅拌溶液。在整个添加过程中维持温度在10-20℃。在完成添加之后，使反应温至室温并搅拌3h。完成之后；用醚（300mL）稀释反应。形成固体并通过过滤去除固体。浓缩滤液并用Et22O洗涤固体。充分干燥固体以产生作为灰白色固体的2-（4-氯代-苯基）-3-羟基-丙烯腈22。产率-（10g，84.24%）；1H-NMR：（400MHz，DMSO D6）；δ=8.25-8.22（m，1H），7.57-7.53（m，2H），7.30-7.26（m，3H）。步骤2：将化合物22（10g，0.055mol）和pTs-Cl（10.55g，0.055mol）在125mL甲苯中回流1h。完成之后；将反应冷却至室温并用100g冰猝灭并用乙酸乙酯（200mLx3）萃取。有机层经干燥并减压蒸发以提供作为黄色固体的甲苯-4-磺酸-2-（4-氯代-苯基）-2-氰基-乙烯基23。产率-（12g，65.32%）；1H-NMR：（400MHz，CDCl3）；δ=7.94-7.91（m，2H），7.74-7.71（m，2H），7.45-7.42（m，2H），7.40-7.38（m，2H），2.45（s，3H）。步骤3：在10℃下向化合物23（11g，0.056mol）和巯基乙酸甲酯（6.12g，0.0680mol）的搅拌混合物逐滴添加TEA（16.96mL，0.1134mol），使得温度不升高超过45℃。搅拌反应3h。通过TLC监测反应进程。完成之后；通过100g冰猝灭反应。形成固体并过滤固体并用水洗涤。将固体溶解于DCM，经Na2SO4干燥，并减压蒸发以产生作为灰白色固体的4-氨基-3-（4-氯代-苯基）-异噻唑-5-甲酸甲酯24，其原样用于下一步骤而无任何纯化。产率-（4.8g，32%）；1H-NMR：（400MHz，CDCl3）；δ=7.68-7.65（m，2H），7.48-7.45（m，2H），5.36（brs，2H），3.90（s，3H）；低分辨率质谱（ES+）m/z268.9（[M+H）+]；计算C11H9ClN2O2S+H269.0]。步骤4：向化合物24（8g，0.0298mol）在80mL THF中的搅拌混合物添加亚硝酸异戊酯（8.73g，0.07462mol）并使反应回流1.5h。通过TLC监测反应进程。完成之后；减压去除溶剂。用200mL己烷洗涤得到的固体两次以产生作为灰黄色固体的3-（4-氯代-苯基）-异噻唑-5-甲酸甲酯25，用于下一步骤而无任何纯化。产率（4g，53%）；1H-NMR：（400MHz，CDCl3）；δ=8.08（s，1H），7.90-7.87（m，2H），7.44-7.42（m，2H），3.95（s，3H）；低分辨率质谱（ES+）m/z254.3（[M+H）+]；计算C11H8ClNO2S+H254.0]。步骤5：向化合物25（4g，0.0158mol）在40mL THF中的冷却（0℃）溶液，逐滴添加2M LiOH溶液。进一步搅拌反应18h。通过TLC监测进程。完成之后；用10%HCl酸化反应，直至pH9。用萃取乙酸乙酯（200mLx3）反应混合物。有机层经Na2SO4干燥并减压蒸发。通过过滤100-200硅胶得到的固体并用乙酸乙酯洗涤。蒸发滤液以产生作为灰黄色固体的化合物26。产率（3.7g，定量（quant））；1H-NMR：（400MHz，CDCl3）；δ=7.92（s，1H），7.78-7.76（d，2H），7.31-7.29（d，2H）；低分辨率质谱（ES+）m/z237.7（[M-H）-]；计算C10H6ClNO2S-H238.0]。步骤6：向化合物26（3.7g，0.01548mol）添加亚硫酰二氯（30mL）并使反应回流1.4h。通过TLC监测反应进程。完成之后；惰性气氛下减压下去除过量亚硫酰二氯。将酰氯溶解于30mL无水ACN并冷却至0℃。逐滴添加TMS重氮甲烷（2M于二乙醚中，10mL）。搅拌反应2h。通过TLC监测反应进程。完成之后；通过浓HCl（5mL）猝灭反应。进一步搅拌反应1h。TLC显示TMS基团完全脱保护。用50mL水稀释反应并用乙酸乙酯（100mLx3）萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥并蒸发。在100-200硅胶上纯化化合物并且在5%乙酸乙酯的己烷溶液中洗脱纯化合物，产生作为灰黄色固体的2-氯代-1-[3-（4-氯代-苯基）-异噻唑-5-基]-乙酮27。产率（2.5g，60.97%）；1H-NMR：（400MHz，CDCl3）；δ=8.04（s，1H），7.90-7.88（d，2H），7.46-7.44（d，2H），4.59（s，1H）。步骤7：向化合物27（0.5g，0.001814mol）在10mL AcN中的搅拌混合物添加哌啶（0.21mL，0.002214mol）和TEA（0.512mL，0.00368mol）。搅拌反应2h。通过TLC监测反应进程。完成之后；减压去除AcCN，并且在100-200硅胶上纯化粗材料两次，使用DCM和己烷作为洗脱系统。在5%DCM-己烷中洗脱纯化合物，产生作为灰黄色固体的A26。产率-0.045gm，（7.75%）；1H-NMR：（400MHz，CDCl3）；δ=8.17（s，1H），7.92-7.88（d，2H），7.44-7.40（d，2H），3.37（s，2H），2.58-2.56（m，4H），1.77-1.71（m，4H），1.51-1.48（m，2H）；低分辨率质谱（ES+）m/z321.1（[M+H）+]；计算C16H17ClN2OS+H321.1]。
实施例15：1-（5-（4-氯苯基）-2-甲基噻吩-3-基）-2-（哌啶-1-基）乙酮（A27），1- （5-（4-氯苯基）-2-甲基噻吩-3-基）-2-（4-氟哌啶-1-基）乙酮（A28）和1-（5-（4-氯苯基）-2- 甲基噻吩-3-基）-2-（4-羟基哌啶-1-基）乙酮（A29）的合成
1-（5-（4-氯苯基）-2-甲基噻吩-3-基）-2-（哌啶-1-基）乙酮（A27）：步骤1：将2-溴代-5-甲基噻吩（4g，22.5mmol）和Pd（PPh3）4（1.30g，1.12mmol）的混合物吸收进入DME（30mL）并用N2脱气15-20min。添加K3PO4（11.98g，56.4mmol，1.5M水溶液）并使混合物脱气另外10-15min，随后添加4-氯苯基硼酸（3.88g，24.8mmol）。然后加热反应混合物至80℃持续2小时，并通过TLC监测进程。反应完成之后，通过硅藻土床过滤溶液。滤液用水（100mL）稀释并用乙酸乙酯（100mLx3）萃取。浓缩有机层以获得粗化合物。通过柱色谱（100-200）目二氧化硅纯化材料，使用100%己烷作为洗脱剂，以获得为白色固体的2-（4-氯代-苯基-5-甲基-噻吩（28）。产率-2.7gm（58%）；1H NMR（400MHz，CDCl3）δppm=7.47-7.45（d，2H），7.31-7.25（d，2H），7.07-7.06（d，1H），6.72-6.71（d，1H），2.4（S，3H）。步骤2：向干燥的50mL RB烧瓶中的AlCl3（4.8g，36mmol）添加CS2（20ml），随后添加氯乙酰氯（3.36g，30mmol）。室温搅拌反应持续15min，然后添加28（2.5g，12mmol）。允许反应在室温搅拌2小时，并通过TLC监测反应进程。（注意：反应没有显示完成）。3小时之后，用水（100mL）稀释反应，用乙酸乙酯（50mLx3）萃取。合并有机层并用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩以获得粗化合物。通过柱色谱（230-400）目二氧化硅和作为洗脱剂的1%乙酸乙酯：己烷纯化该材料以获得作为白色固体的纯的2-氯代-1-（5-（4-氯苯基）-2-甲基噻吩-3-基）乙酮29。产率-0.53gm（15%）；1H NMR（400MHz，CDCl3）δppm=7.46-7.45（d，2H），2.4（S，3H），4.54（s，2H），2.7（S，3H）。步骤3：将乙腈（5mL）、哌啶（1.37mmol）和三乙胺（0.213g，2.11mmol）放入烧瓶并允许在室温搅拌10min。随后添加化合物29（0.3g，1mmol）。允许反应在室温搅拌3小时并通过TLC监测反应进程。反应完成之后，用水（50mL）稀释并用乙酸乙酯（30mLx3）萃取。合并有机层，用盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。浓缩产生粗化合物，其通过柱色谱（230-400）目二氧化硅和作为洗脱剂的1%MeOH：DCM纯化。分离了作为灰白色固体的标题化合物A27。1H-NMR：（400MHz，CDCl3）；δ7.63（s，1H），7.46（m，2H），7.34（m，2H），3.61（s，2H），2.74（s，3H），2.52（m，4H），1.63（m，2H），1.46（m，2H）；低分辨率质谱（ES+）m/z333.9（[M+H）+]；计算C18H20ClNOS+H334.1]。
1-（5-（4-氯苯基）-2-甲基噻吩-3-基）-2-（4-氟哌啶-1-基）乙酮（A28）：根据用于A27的程序分离为灰白色固体的化合物A28。1H-NMR：（400MHz，CDCl3）；7.56（s，1H），7.46（m，2H），7.35（m，2H），4.72（m，1H），2.75（s，2H），2.70（m，2H），2.59（m，2H），1.96（m，4H）；低分辨率质谱（ES+）m/z 351.9（[M+H）+]；计算C18H19ClFNOS+H 352.1]。
1-（5-（4-氯苯基）-2-甲基噻吩-3-基）-2-（4-羟基哌啶-1-基）乙酮（A29）：根据用于A27的程序分离为灰白色固体的化合物A29。1H-NMR：（400MHz，CDCl3）；7.59（s，1H），7.46（m，2H），7.35（m，2H），3.75（m，1H），3.66（s，2H），2.87（m，2H），2.75（s，3H），2.35（m，2H），1.94（m，2H），1.64（m，4H）；低分辨率质谱（ES+）m/z 349.9（[M+H）+]；计算C18H20ClNO2S+H 350.1]。
实施例16：1-（1-（4-氟苯基）-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基）-2-（吡咯烷-1-基）乙 酮（A30）的合成
1-（1-（4-氟苯基）-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基）-2-（吡咯烷-1-基）乙酮（A30）：步骤1：将4-氟苯胺（9.66g，0.087mol）悬浮于50mL水并冷却至0℃。向搅拌溶液缓慢添加浓HCl（18mL）和亚硝酸钠（6g，0.087mol）在20mL水中的溶液。在0℃下进一步搅拌30min之后，缓慢添加叠氮化钠（5.8g，0.087mol）在20mL水中的溶液，并且在完成添加之后，使反应混合物温至室温并搅拌1h。通过TLC监测反应进程。反应完成之后，混合物用水（200mL）稀释并用乙酸乙酯（2x250mL）萃取。然后分离有机层，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩以产生为棕色油的1-叠氮基-4-氟代-苯30。产率：（9g，75.00%）；1H NMR（400MHz，CDCl3）δppm=7.06-7.01（m，2H），6.99-6.95（m，2H）。IR=2123cm-1。步骤2：向化合物30（1.0g，0.0072mol）在10mL DMSO的搅拌溶液缓慢添加乙酰乙酸乙酯（1.9ml，0.0143mol），随后添加二乙胺（3.8mL，0.036mol）。在70℃下氮气氛下加热反应18h。反应完成之后，将混合物倒入冰水（250mL），然后用二氯甲烷（2x250mL）充分萃取。有机相用盐水洗涤、干燥并在旋转蒸发仪上蒸发。粗产物在硅胶（100-200目）上色谱纯化，并用15%乙酸乙酯：己烷系统洗脱以提供为灰白色固体的1-（4-氟代-苯基）-5-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-甲酸乙酯31。产率：（2g，100%）；1H NMR（400MHz，CDCl3）δppm=7.45-7.42（m，2H），7.28-7.26（m，2H），4.48-4.43（q，2H），2.56（s，3H），1.45-1.42（t，3H）；低分辨率质谱（ES+）m/z249.9（[M+H）+]；计算C12H12FN3O2+H250.1]。步骤3：向化合物31（2.0g，0.00803mol）在90mL THF中的搅拌溶液添加氢氧化锂（0.580g）在10mL水中的溶液。然后在室温搅拌溶液18h。反应完成之后，将混合物倒入冰水（100mL）并通过在0-5℃下添加饱和柠檬酸溶液酸化至pH3-4。过滤沉淀出的固体并用水洗涤以提供作为白色固体的1-（4-氟代-苯基）-5-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-甲酸32。产率：（1.4g，93.45%）；1H NMR（400MHz，CDCl3）δppm=7.48-7.44（m，2H），7.30-7.26（m，2H），2.61（s，3H）；低分辨率质谱（ES+）m/z222.1（[M+H）+]；计算C10H8FN3O2+H222.1]。步骤4：在0℃下向化合物32（1g，0.0045mol）缓慢且小心添加亚硫酰二氯（25mL），并加热得到的混合物至回流2h。反应完成之后，真空剥离过量的亚硫酰二氯，然后真空下与甲苯共蒸发2-3次以去除痕量亚硫酰二氯，以获得作为固体的棕色酰氯。将该固体溶解于乙腈（25mL）并冷却至0℃。向该搅拌的溶液添加TMS重氮甲烷（1.5mL）并允许混合物经10分钟时段回到室温，并继续搅拌2h。反应完成之后，逐滴添加浓HCl（5mL）并继续搅拌18h。然后用冰（～50g）猝灭反应混合物，用乙酸乙酯（2x200mL）萃取水层。合并的有机层用盐水洗涤、干燥并真空浓缩以获得粗化合物，其通过使用100：200硅胶的柱色谱纯化。用10%乙酸乙酯的己烷溶液洗脱纯化合物，其浓缩之后得到作为灰白色固体的2-氯代-1-[1-（4-氟代-苯基）-5-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-乙酮33。产率：（1g，87.71%）。1H NMR（400MHz，CDCl3）δppm=7.47-7.42（m，2H），7.30-7.25（m，2H），4.99（s，2H），2.60（s，3H）；低分辨率质谱（ES+）m/z253.8（[M+H）+]；计算C11H9ClFN3O+H254.0]。步骤5：在0℃下氮气氛下向化合物33（0.5g，0.00197mol）在10mL无水乙腈中的搅拌溶液连续添加TEA（0.8mL，0.00395mol）和吡咯烷（0.33mL，0.00591mol）。在完成添加之后，使反应混合物温至室温并搅拌30分钟，并通过TLC监测。反应完成之后，用冰（～50g）猝灭混合物，并用乙酸乙酯（2x100mL）充分萃取水层。用盐水溶液洗涤有机层一次并经无水Na2SO4干燥。真空蒸馏有机层以获得粗产物，其通过制备型HPLC进一步纯化以获得作为灰白色固体的纯的标题化合物A30。产率：（0.15g，26.78%）；1H NMR（400MHz，CDCl3）δppm=7.72-7.69（m，2H），7.53-7.48（m，2H），4.10（s，2H），2.62（s，4H），1.72（s，4H）；低分辨率质谱（ES+）m/z289.2（[M+H）+]；计算C15H27FN4O+H289.1]。
实施例17：1-（4-（4-氯苯基）哌嗪-1-基）-2-（吡咯烷-1-基）乙酮（A31）和1-（4-（4- 氟苯基）哌嗪-1-基）-2-（哌啶-1-基）乙酮（A32）的合成
1-（4-（4-氯苯基）哌嗪-1-基）-2-（吡咯烷-1-基）乙酮（A31）：步骤1：将哌嗪（1.0g，11.6mmol）、1-溴代-4-氯苯（2.12g，11.06mmol）、rac-BINAP（0.275g，0.442mmol）、三（二亚苄基丙酮）二钯（0）（0.223g，0.243mmol）和叔丁醇钠（2.12g，22.11mmol）放入火焰干燥的烧瓶。排空烧瓶并回填氮气三次。向烧瓶添加甲苯（20mL），并排空烧瓶并回填氮气另外三次。加热反应至90℃过夜。冷却反应至室温并使混合物在水和乙酸乙酯之间分配。用乙酸乙酯萃取水相两次。合并的有机层用盐水洗涤并经MgSO4干燥。真空去除溶剂并且将得到的残余物吸附至二氧化硅。使用硅胶色谱（9：1CH2Cl2：MeOH）分离想要的取代的哌嗪34。分离作为黄色固体的材料（0.8g，36%产率）。1H NMR（300MHz，CDCl3）δppm7.21（m，2H），6.85（m，2H），3.12（m，4H），3.05（m，4H），2.47（bs，1H）；低分辨率质谱（ES+）m/z197.1（[M+H）+]；计算C10H13ClN2+H197.1]。步骤2：将哌嗪34（.8g，4mmol）溶解于CH2Cl2（12mL）并在冰浴中冷却至0℃。连续添加三乙胺（1.1mL，8mmol）和氯乙酰氯（.48mL，6.1mmol）。搅拌反应过夜并然后用CH2Cl2和水稀释。分离有机层并用CH2Cl2萃取水相一次。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。使用硅胶色谱纯化材料以产生作为白色固体的35（0.8g，2.9mmol，72%产率）。1H NMR（300MHz，CDCl3）δppm7.24（m，2H），6.86（m，2H），4.11（s，2H），3.78（m，2H），3.68（m，2H），3.78（m，4H）；低分辨率质谱（ES+）m/z273.0（[M+H）+]；计算C12H14Cl2N2O+H273.1]。步骤3：将氯化物35（0.3g，1.1mmol）吸收进入乙腈（3mL）。添加三乙胺（0.3mL，2.2mmol），随后添加吡咯烷（.08g，1.1mmol）。室温搅拌反应过夜。第二天早上，减压去除溶剂。将得到的残余物吸收进入CH2Cl2。有机层用水和盐水洗涤，然后经MgSO4干燥。使用硅胶色谱纯化得到的残余物以30%产率提供标题化合物A31（0.1g，0.33mmol）。1H NMR（300MHz，CDCl3）δppm7.22（m，2H），6.84（m，2H），3.76（m，4H）m3.95（s，2H），3.11（m，4H），2.63（m，4H），1.87（m，4H）；低分辨率质谱（ES+）m/z308.1（[M+H）+]；计算C16H22ClN3O+H308.2]。
1-（4-（4-氟苯基）哌嗪-1-基）-2-（哌啶-1-基）乙酮（A32）：使用针对制备A31描述的程序从1-溴代-4氟苯制备化合物A32。1H NMR（300MHz，CDCl3）δppm6.97（m，2H），6.89（m，2H），3.78（m，4H），3.18（s，2H），3.07（m，4H），2.44（m，4H），1.57（m，4H），1.43（m，2H）；低分辨率质谱（ES+）m/z306.2（[M+H）+]；计算C17H24FN3O+H305.2]。
实施例18：1-（1-（4-氯苯基）-1H-吲哚-3-基）-2-（4-羟基哌啶-1-基）乙酮（A33）、 1-（1-（4-氯苯基）-2-甲基-1H-吲哚-3-基）-2-（4-羟基哌啶-1-基）乙酮（A34）、1-（1-（4-氯 苯基）-1H-吲哚-3-基）-2-（哌啶-1-基）乙酮（A35）、1-（1-（4-氯苯基）-2-甲基-1H-吲哚-3- 基）-2-（哌啶-1-基）乙酮（A36）1-（1-（4-氯苯基）-1H-吲哚-3-基）-2-（吡咯烷-1-基）乙酮 （A37）和1-（1-（4-氯苯基）-2-甲基-1H-吲哚-3-基）-2-（吡咯烷-1-基）乙酮（A38）的合成
商业途径获得的吲哚和4-氯溴苯之间钯催化的交联反应提供了吲哚36。然后，用氯乙酰氯（参见的A8制备）Fridel-Crafts酰化得到中间体37。可以用多种胺处理化合物37以提供化合物，诸如A33-A38（参见的A11制备）。
实施例19：2-（2-（1-（4-氯苯基）-2，5-二甲基-1H-吡咯-3-基）-2-氧代乙基）哌啶- 1-甲酸叔丁酯（A39），1-（1-（4-氯苯基）-2，5-二甲基-1H-吡咯-3-基）-2-（哌啶-2-基）乙酮 （A40）和1-（1-（4-氯苯基）-2，5-二甲基-1H-吡咯-3-基）-2-（1-甲基哌啶-2-基）乙酮（A41） 的制备
商业途径可获得的具有原位Boc保护的2-吡啶基乙酸乙酯的氢化将提供酯38（Birman，V.，D.等人，Org.Lett，2007，9，3237.）。该酯水解之后使用亚硫酰二氯形成酰氯以产生酰氯40（PCT国际申请2005103000，2005年11月3日）。可以使用Fridel-Crafts酰化完成用酰氯40酰化吡咯1，以产生化合物A39。用HCl去除Boc保护基可以提供A40。可以使用还原性胺化来甲基化胺A40，以产生化合物A41。
实施例20：1-（5-（4-氯苯基）-1，4-二甲基-1H-吡咯-3-基）-2-（哌啶-1-基）乙酮 （A42）和1-（5-（4-氯苯基）-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-基）-2-（哌啶-1-基）乙酮（A43）的制备
酮41和胺42之间的铱辅助的环化将产生吡咯43（Tetrahedron Lett.2005，46，4539）。使用针对制备所述A8所描述的程序的Friedel-Crafts酰化将提供44和45的混合物。混合物的分离和与仲胺（这里显示为哌啶）的独立反应将提供A42和A43。之前已经针对A11和A12的制备描述了胺烷基化的程序
实施例21：生物活性
使用之前描述的方法（B.H.Lee等人.Nature2010，467（9），179；其内容明确通过引用并入本文），发现本文描述的选定化合物抑制USP14，如下表所示。使用已知的USP14抑制剂IU1（1-（1-（4-氟苯基）-2，5-二甲基—1H-吡咯-3-基）-2-（吡咯烷-1-基）乙酮；B.H.Lee等人.Nature2010，467（9），179）作为对比参考剂。下表中的IC50值代表来自三次实验测定的平均值。下表中，“A”代表0至5uM的IC50，“B”代表5至10uM的IC50，并且“C”代表大于10uM的IC50。
化合物A44、A45和A46（下面所示）购自Enamine Ltd.，Ukraine。化合物A47（也在下面显示）购自ChemDiv，San Diego，CA。
表6
虽然已经参考其优选实施方案具体显示并描述了本发明，但是本领域技术人员要理解，可以在其中做出形式和细节的各种变化而不背离所附权利要求书涵盖的本发明范围。

Claims (9)

1.一种具有式(II)的化合物：
或其药学可接受的盐，其中：
D是任选取代的苯基，其中所述任选取代是通过包括以下的取代基独立替代1、2或3或多个氢原子的任选的取代：-C1-C12烷基、-C2-C12烯基、-C2-C12炔基、-C3-C12环烷基、-C3-C12环烯基、C3-C12环炔基、-杂环、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-NO2、-N3、-CN、-NH2、氧代、硫代、-NHRx、-NRxRx、二烷基氨基、-二芳基氨基、-二杂芳基氨基、-ORx、-C(O)Ry、-C(O)C(O)Ry、-OCO2Ry、-OC(O)Ry、-OC(O)C(O)Ry、-NHC(O)Ry、-NHCO2Ry、-NHC(O)C(O)Ry、-NHC(S)NH2、-NHC(S)NHRx、-NHC(NH)NH2、-NHC(NH)NHRx、-NHC(NH)Rx、-C(NH)NHRx、-(C＝NRx)Rx、-NRxC(O)Rx、-NRxCO2Ry、-NRxC(O)C(O)Ry、-NRxC(S)NH2、-NRxC(O)NRxRx、-NRxS(O)2NRxRx、-NRxC(S)NHRx、-NRxC(NH)NH2、-NRxC(NH)NHRx、-NRxC(NH)Rx、-C(NRx)NHRx、-S(O)bRy、-NHSO2Rx、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-芳基、-芳基烷基、-杂芳基、-杂芳基烷基、-杂环烷基、-C3-C12-环烷基、-聚烷氧基烷基、-聚烷氧基、-甲氧基甲氧基、-甲氧基乙氧基、-SH、-S-Rx、或-甲基硫代甲基，其中-Rx选自由以下组成的组：-C1-C12烷基、-C2-C12烯基、-C2-C12炔基、-C3-C12环烷基、-芳基、-杂芳基和-杂环，其每一个任选地被取代，-Ry选自由以下组成的组：-C1-C12烷基、-C2-C12烯基、-C2-C12炔基、-C3-C12环烷基、-芳基、-杂芳基、-杂环、-NH2、-NH-C1-C12烷基、-NH-C2-C12烯基、-NH-C2-C12-炔基、-NH-C3-C12环烷基、-NH-芳基、-NH-杂芳基和-NH-杂环，其每一个任选地被取代，并且b是0、1或2；
Q是C(Rd)；
每个Ri独立选自由以下组成的组：氢和C1-C10烷基；
R5和R6各自独立选自由以下组成的组：氢和C1-C10烷基；
Z1是NRcRc；
每个Rc独立选自由以下组成的组：氢和C1-C10烷基；或者可选地，2个Rc基团和与它们连接的氮原子一起形成任选取代的3至8元杂环，其中所述任选取代是通过包括以下的取代基独立替代1、2或3或多个氢原子的任选的取代：-C1-C12烷基、-C2-C12烯基、-C2-C12炔基、-C3-C12环烷基、-C3-C12环烯基、C3-C12环炔基、-杂环、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-NO2、-N3、-CN、-NH2、氧代、硫代、-NHRx、-NRxRx、二烷基氨基、-二芳基氨基、-二杂芳基氨基、-ORx、-C(O)Ry、-C(O)C(O)Ry、-OCO2Ry、-OC(O)Ry、-OC(O)C(O)Ry、-NHC(O)Ry、-NHCO2Ry、-NHC(O)C(O)Ry、-NHC(S)NH2、-NHC(S)NHRx、-NHC(NH)NH2、-NHC(NH)NHRx、-NHC(NH)Rx、-C(NH)NHRx、-(C＝NRx)Rx、-NRxC(O)Rx、-NRxCO2Ry、-NRxC(O)C(O)Ry、-NRxC(S)NH2、-NRxC(O)NRxRx、-NRxS(O)2NRxRx、-NRxC(S)NHRx、-NRxC(NH)NH2、-NRxC(NH)NHRx、-NRxC(NH)Rx、-C(NRx)NHRx、-S(O)bRy、-NHSO2Rx、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-芳基、-芳基烷基、-杂芳基、-杂芳基烷基、-杂环烷基、-C3-C12-环烷基、-聚烷氧基烷基、-聚烷氧基、-甲氧基甲氧基、-甲氧基乙氧基、-SH、-S-Rx、或-甲基硫代甲基，其中-Rx选自由以下组成的组：-C1-C12烷基、-C2-C12烯基、-C2-C12炔基、-C3-C12环烷基、-芳基、-杂芳基和-杂环，其每一个任选地被取代，-Ry选自由以下组成的组：-C1-C12烷基、-C2-C12烯基、-C2-C12炔基、-C3-C12环烷基、-芳基、-杂芳基、-杂环、-NH2、-NH-C1-C12烷基、-NH-C2-C12烯基、-NH-C2-C12-炔基、-NH-C3-C12环烷基、-NH-芳基、-NH-杂芳基和-NH-杂环，其每一个任选地被取代，并且b是0、1或2；和
Rd是C1-C10烷基。
2.如权利要求1所述的化合物，其中Rd是甲基。
3.如权利要求1所述的化合物，其中2个Rc基团和与它们连接的氮原子一起形成任选取代的3至8元杂环。
4.如权利要求1所述的化合物，其选自如下所示化合物或其药学上可接受的盐：
5.一种药物组合物，包含药学可接受的载体和权利要求1所述的化合物。
6.有效量的权利要求1所述的化合物在制备用于治疗遭受与蛋白内稳态功能失调相关病状的患者的药物中的应用。
7.如权利要求5所述的药物组合物在制备用于治疗遭受与蛋白内稳态功能失调相关病状的患者的药物中的应用。
8.权利要求6或权利要求7所述的应用，其中所述蛋白质选自由以下组成的组：氨基己糖A、囊性纤维化跨膜传导调节蛋白、天冬氨酰葡糖胺酶、α-半乳糖苷酶A、半胱氨酸转运蛋白、酸性神经酰胺酶、酸性α-L-岩藻糖苷酶、保护性蛋白、组织蛋白酶A、酸性β-葡萄糖苷酶、酸性β-半乳糖苷酶、艾杜糖2-硫酸酯酶、α-L-艾杜糖苷酶、半乳糖脑苷脂酶、酸性α-甘露糖苷酶、酸性β-甘露糖苷酶、芳基硫酸酯酶B、芳基硫酸酯酶A、N-乙酰半乳糖胺-6-硫酸盐硫酸酯酶、酸性β-半乳糖苷酶、N-乙酰葡糖胺-1-磷酸转移酶、酸性神经鞘磷脂酶、NPC-1、酸性α-葡糖苷酶、β-氨基己糖B、肝素N-硫酸酯酶、α-N-乙酰葡糖胺糖苷酶、α-氨基葡糖胺N-乙酰转移酶、N-乙酰葡糖胺-6-硫酸盐硫酸酯酶、α1抗胰蛋白酶、α-N-乙酰半乳糖胺酶、α-神经氨酸酶、β-葡糖醛酸酶、β-氨基己糖A和酸性脂肪酶、多聚谷氨酰胺、α-突触核蛋白、Aβ肽、tau蛋白、hERG钾通道、胰岛淀粉样多肽、运甲状腺素蛋白亨廷顿蛋白和超氧化物歧化酶。
9.如权利要求8所述的应用，其中所述病状选自由以下组成的组：亨廷顿病、阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化症、糖尿病和糖尿病并发症。
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