CN100509794C - 治疗性杂环化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供式(I)化合物，其中所述化合物可用于治疗精神病，包括但不限于抑郁症、泛化性焦虑、饮食紊乱、痴呆、恐慌病和睡眠紊乱。所述化合物还可用于治疗胃肠道疾病、心血管调节、运动障碍、内分泌紊乱、血管痉挛和性功能障碍。所述化合物为5HT1B和5HT1D拮抗剂。

Description

治疗性杂环化合物
发明领域
本发明涉及新的8-氨基衍生物、其制备方法、包含所述化合物的药用组合物以及它们的治疗用途。
发明背景
血清素(5-HT)与许多精神病有关，包括但不限于抑郁症、泛化性焦虑、饮食紊乱、痴呆、恐慌病和睡眠紊乱。此外，血清素还与以下疾病有关：胃肠道疾病、心血管调节、运动障碍、内分泌紊乱、血管痉挛和性功能障碍。血清素受体分为至少14种亚型，参见Barnes和Sharp，Neuropharmacology，1999，38，1083-1152，其内容通过引用结合至本文中。这些不同的亚型与血清素在许多病理生理疾病中的作用有关。5-HT1受体家族对血清素具有高度亲合性，包括5种相关受体。该家族包括5-HT1B和5-HT1D受体亚型。已知与5-HT1家族相互作用的化合物对上述病症和疾病具有潜在治疗用途。具体来说，已知5-HT1B和5HT1D拮抗剂化合物为抗抑郁药物和抗焦虑药物。5-HT1B和5HT1D激动剂化合物已经用于治疗偏头痛。
发明概述
本发明提供具有下式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure C02806392D00061
其中
各个位置的R1独立为氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、硫代甲氧基、-NHA、-NA2、-NHC(＝O)A、氨基羰基、-C(＝O)NHA、-C(＝O)NA2、卤素、羟基、-OA、氰基或芳基；
A为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的链烯基或任选取代的链炔基；
R2为以下(i)、(ii)、(iii)或(iv)：
Figure C02806392D00071
各个位置的R3独立为-H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6链烯基、任选取代的C2-6链炔基、任选取代的C3-6环烷基或AOH；
n为2、3或4；
P为杂环；
R4为-H或任选取代的C1-4烷基；
R5为-H、＝O、-OR4、-NR4 2＝NR4、-SR4或＝S；
R6为-H或甲基；
X为O、N、NH或S；
Y为-C(＝O)NH-、-C(＝O)NA-、-C(＝O)N(A)-、-NHC(＝O)-、-C(＝S)NH-、-CH2NH-、-C(＝O)-、-C(＝O)CH2-、-CH2C(＝O)-、-C(＝O)-哌嗪-、-NAC(＝O)-、-C(＝S)N(A)-、CH2NA、NACH2或5-元杂环；
R7为单环芳族环或双环芳族环或者杂环，任选被一个或多个选自R8-R9和R10的取代基取代；其中R7通过单键或者两个环共有的一个化学键和两个环原子的环稠合连接到Y；
R8为-CH2-、-C(＝O)-、-SO2-、-SO2NH-、-C(＝O)NH-、-O-、-S-、-S(＝O)-、连接R7和R9的单键、或者通过单键或两个环共有的一个化学键和两个环原子的环稠合连接到R7的五元杂环，R9为任选取代的杂环、任选取代的芳基、任选取代的哌嗪基-R11、任选取代的吗啉基-R11或任选取代的，C(＝O)A；
R10为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、羟基、芳基、氰基、卤素、-C(＝O)NH2、甲硫基、-NHA、-NA2、-NHC(＝O)A、-C(＝O)NHA、-C(＝O)NA2或-OA；
R11为-H、烷基、AOH、-SO2A、-SO2NH2、-SO2NHA、-SO2NA2、-SO2NHAR9、-C(＝O)R9、-烷基R9、C(＝O)A、C(＝O)NH2、C(＝O)NHA、C(＝O)NA2或-C(＝O)OA。
Figure C02806392D00081
表示可以为单键或双键的化学键，前提是多个双键彼此间间隔至少一个单键。
本发明另一方面中，R5和X都为O，因此提供式(II)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure C02806392D00082
其中
各个位置的R1独立为氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、硫代甲氧基、-NHA、-NA2、-NHC(＝O)A、氨基羰基、-C(＝O)NHA、-C(＝O)NA2、卤素、羟基、-OA、氰基或芳基；
A为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的链烯基或任选取代的链炔基；
R2为以下(i)、(ii)、(iii)或(iv)：
Figure C02806392D00091
各个位置的R3独立为-H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6链烯基、任选取代的C2-6链炔基、任选取代的C3-6环烷基或AOH；
n为2、3或4；
P为杂环；
R6为-H或甲基；
Y为-C(＝O)NH-、-C(＝O)NA-、-C(＝O)N(A)-、-NHC(＝O)-、-C(＝S)NH-、-CH2NH-、-C(＝O)-、-C(＝O)CH2-、-CH2C(＝O)-、-C(＝O)-哌嗪-、-NAC(＝O)-、-C(＝S)N(A)-、-CH2NA-、-NACH2-或5-元杂环；
R7为单环芳族环或双环芳族环或者杂环，任选被一个或多个选自R8-R9和R10的取代基取代；其中R7通过单键或环稠合连接到Y；
R8为-CH2-、-C(＝O)-、-SO2-、-SO2NH-、-C(＝O)NH-、-O-、-S-、-S(＝O)-、连接R7和R9的单键或通过单键或环稠合连接到R7的五元杂环；
R9为任选取代的杂环、任选取代的芳基、任选取代的哌嗪基-R11、任选取代的吗啉基-R11或者任选取代的硫代吗啉基或-C(＝O)A；
R10为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、羟基、芳基、氰基、卤素、-C(＝O)NH2、甲硫基、-NHA、-NA2、-NHC(＝O)A、-C(＝O)NHA、-C(＝O)NA2或-OA；
R11为-H、烷基、-AOH、-SO2A、-SO2NH2、-SO2NHA、-SO2NA2、-SO2NHAR9、-C(＝O)R9、-烷基R9、C(＝O)A、C(＝O)NH2、C(＝O)NHA、C(＝O)NA2或-C(＝O)OA。
本发明的又一方面中，R5为H，X为O，因此提供式(III)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure C02806392D00101
其中
各个位置的R1独立为氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、硫代甲氧基、-NHA、-NA2、-NHC(＝O)A、氨基羰基、-C(＝O)NHA、-C(＝O)NA2、卤素、羟基、-OA、氰基或芳基；
A为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的链烯基或任选取代的链炔基；
R2为以下(i)、(ii)、(iii)或(iv)：
Figure C02806392D00102
R3为-H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6链烯基、任选取代的C2-6链炔基、任选取代的C3-6环烷基或AOH；
n为2、3或4；
P为杂环；
R6为-H或甲基；
Y为-C(＝O)NH-、-C(＝O)NA-、-C(＝O)N(A)-、-NHC(＝O)-、-C(＝S)NH-、-CH2NH-、-C(＝O)-、-C(＝O)CH2-、-CH2C(＝O)-、-C(＝O)-哌嗪-、-NAC(＝O)-、-C(＝S)N(A)-、CH2NA、NACH2或5-元杂环；
R7为单环芳族环或双环芳族环或者杂环，任选被一个或多个选自R8-R9和R10的取代基取代；其中R7通过单键或环稠合连接到Y；
R8为-CH2-、-C(＝O)-、-SO2-、-SO2NH-、-C(＝O)NH-、-O-、-S-、-S(＝O)-、连接R7和R9的单键或通过单键或环稠合连接到R7的五元杂环；
R9为任选取代的杂环、任选取代的芳基、任选取代的哌嗪基-R11、任选取代的吗啉基-R11或者任选取代的或C(＝O)A；
R10为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、羟基、芳基、氰基、卤素、-C(＝O)NH2、甲硫基、-NHA、-NA2、-NHC(＝O)A、C(＝O)NHA、C(＝O)NA2或OA；
R11为-H、烷基、AOH、-SO2A、-SO2NH2、-SO2NHA、-SO2NA2、-SO2NHAR9、-C(＝O)R9、-烷基R9、C(＝O)A、C(＝O)NH2、C(＝O)NHA、C(＝O)NA2或-C(＝O)OA。
本发明再一方面中，X为N，R5为O，因此提供式(IV)化合或其药学上可接受的盐：
Figure C02806392D00111
其中
各个位置的R1独立为氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、甲氧基、硫代甲氧基、-NHA、-NA2、-NHC(＝O)A、氨基羰基、-C(＝O)NHA、-C(＝O)NA2、卤素、羟基、-OA、氰基或芳基；
A为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的链烯基或任选取代的链炔基；
R2为以下(i)、(ii)、(iii)或(iv)：
Figure C02806392D00121
R3为-H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6链烯基、任选取代的C2-6链炔基、任选取代的C3-6环烷基或AOH；
n为2、3或4；
P为杂环；
R4为-H或任选取代的C1-4烷基；
R5为＝O、＝NR4或＝S；
R6为-H或甲基；
Y为-C(＝O)NH-、-C(＝O)NA-、-C(＝O)N(A)-、-NHC(＝O)-、-C(＝S)NH-、-CH2NH-、-C(＝O)CH2-、-CH2C(＝O)-、-C(＝O)-哌嗪-、-C(＝O)R8-、-NAC(＝O)-、-C(＝S)N(A)-、-CH2NA-、-N(A)CH2-或5-元杂环；
R7为单环芳族环或双环芳族环或者杂环，任选被一个或多个选自R8-R9和R10的取代基取代；其中R7通过单键或环稠合连接到Y；
R8为-CH2-、-C(＝O)-、-SO2-、-SO2NH-、-C(＝O)NH-、-O-、-S-、-S(＝O)-、连接R7和R9的单键或通过单键或环稠合连接到R7的五元杂环；
R9为任选取代的杂环、任选取代的芳基、任选取代的哌嗪基-R11、任选取代的吗啉基-R11或者任选取代的硫代吗啉基或-C(＝O)A；
R10为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、羟基、芳基、氰基、卤素、-C(＝O)NH2、甲硫基、-NHA、-NA2、-NHC(＝O)A、-C(＝O)NHA、-C(＝O)NA2或OA；
R11为-H、烷基、AOH、-SO2A、-SO2NH2、-SO2NHA、-SO2NA2、-SO2NHAR9、-C(＝O)R9、-烷基R9、C(＝O)A、C(＝O)NH2、C(＝O)NHA、C(＝O)NA2或-C(＝O)OA。
本发明又一方面中，X为N，因此提供式(V)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure C02806392D00131
其中
各个位置的R1独立为氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、硫代甲氧基、-NHA、-NA2、-NHC(＝O)A、氨基羰基、-C(＝O)NHA、-C(＝O)NA2、卤素、羟基、-OA、氰基或芳基；
A为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的链烯基或任选取代的链炔基；
R2为以下(i)、(ii)、(iii)或(iv)：
R3为-H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6链烯基、任选取代的C2-6链炔基、任选取代的C3-6环烷基或AOH；
n为2、3或4；
P为杂环；
R4为-H或任选取代的C1-4烷基；
R5为-H、-OR4、-NR4 2或-SR4；
R6为-H或甲基；
Y为-C(＝O)NH-、-C(＝O)NA-、-C(＝O)N(A)-、-NHC(＝O)-、-C(＝S)NH-、-CH2NH-、-C(＝O)-、-C(＝O)CH2-、-CH2C(＝O)-、-C(＝O)-哌嗪-、-NAC(＝O)-、-C(＝S)N(A)-、-CH2N(A)-、-N(A)CH2-或5-元杂环；
R7为单环芳族环或双环芳族环或者杂环，任选被一个或多个选自R8-R9和R10的取代基取代；其中R7通过单键或环稠合连接到Y；
R8为-CH2-、-C(＝O)-、-SO2-、-SO2NH-、-C(＝O)NH-、-O-、-S-、-S(＝O)-、连接R7和R9的单键或通过单键或环稠合连接到R7的五元杂环；
R9为任选取代的杂环、任选取代的芳基、任选取代的哌嗪基-R11、任选取代的吗啉基-R11或者任选取代的或-C(＝O)A；
R10为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、羟基、芳基、氰基、卤素、-C(＝O)NH2、甲硫基、-NHA、-NA2、-NHC(＝O)A、-C(＝O)NHA、-C(＝O)NA2或OA；
R11为-H、烷基、AOH、-SO2A、-SO2NH2、-SO2NHA、-SO2NA2、-SO2NHAR9、-C(＝O)R9、-烷基R9、C(＝O)A、C(＝O)NH2、C(＝O)NHA、C(＝O)NA2或-C(＝O)OA。
术语“烃基”是指任何只包括碳和氢原子并且碳原子可达14个的结构。
术语“烷基”在单独使用或作为前缀或后缀时都是指1-12个碳原子的直链或支链烃基。
术语“链烯基”是指含有至少2个至约12个碳原子和至少一个碳碳双键的直链或支链烃基。
术语“链炔基”是指含有至少2个至约12个碳原子和至少一个碳碳三键的直链或支链烃基。
术语“环烷基”是指包含至少3个至约12个碳原子的含环烃基。
术语“环烯基”是指包含至少3个至约12个碳原子和至少一个碳碳双键的含环烃基。
术语“环炔基”是指包含约7个至约12个碳原子和至少一个碳碳三键的含环烃基。
术语“芳族”是指包含具有芳族特性(例如4n+2个离域电子)的一个或多个多不饱和碳环并且含有6个至约14个碳团子的烃基。
术语“芳基”是指包括6个碳原子的单环芳族基团和可达约14个碳原子的多环芳族基团。
术语“亚烷基”是指二价烷基，其中所述基团用于将两个结构连接在一起。
术语“杂环”、“杂环的”或“杂环基团”是指包含一个或多个作为环结构一部分的杂原子(独立选自N、O或S)并且环中含有至少3个至约20个原子、优选为5元或六元环的一价或二价含环基团。杂环可以为饱和或不饱和，包含一个或多个双键并且杂环可以包含一个以上的环。
术语“杂芳基”是指具有芳族特性的一价或二价杂环基团。
举例来说，杂环包括例如以下的单环：环乙亚胺、环氧乙烷、硫杂丙环、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、硫杂丁环、吡咯烷、吡咯啉、咪唑啉、吡唑烷、二氧戊环、四氢噻吩砜、2，3-二氢呋喃、2，5-二氢呋喃、四氢呋喃、四氢噻吩、哌啶、1，2，3，6-四氢-吡啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、吡喃、噻喃、2，3-二氢吡喃、四氢吡喃、1，4-二氢吡啶、1，4-二噁烷、1，3-二噁烷、二噁烷、高哌啶、2，3，4，7-四氢-1H-吖庚因、高哌嗪、1，3-二氧杂庚环、4，7-二氢-1，3-二氧杂庚因和氧杂环己烷。此外杂环还包括例如以下杂芳环：吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、1，2，3-三唑基、四唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-三唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-三唑基、1，3，4-噻二唑基和1，3，4-噁二唑基。此外，杂环还包括例如以下的多环：吲哚、二氢吲哚、喹啉、四氢喹啉、异喹啉、四氢异喹啉、1，4-苯并二噁烷、氧杂萘邻酮、二氢氧杂萘邻酮、苯并呋喃、2，3-二氢苯并呋喃、1，2-苯并异噁唑、苯并噻吩、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并三唑、硫代黄嘌呤(thioxanthine)、咔唑、咔啉、吖啶、吡咯烷士定和喹嗪(quinolizidine)。
除了上述多环杂环外，杂环还包括这样的多环杂环：其中两个或多个环之间的环结合部包含一个以上两环共有化学键和两个以上两环共有原子。所述桥接杂环包括奎宁环、二氮杂双环[2.2.1]庚烷和7-氧杂双环[2.2.1]庚烷。
术语“卤基”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
术语“烷氧基”是指通式-O-R的基团，其中R选自烃基。烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、异丁氧基、环丙基甲氧基、烯丙氧基和炔丙氧基。
术语胺或氨基是指通式-NRR’的基团；其中R和R’独立选自氢或烃基。
发明详述
本发明的又一方面中，A、R1和R3各自独立为烷基、链烯基、链炔基以及环烷基并且可被以下基团任选取代：卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲基、氨基、羧基、羧酰胺、脒基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C1-4烷氧基、C1-4链烷酰基、C1-4链烷酰基氧基、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4链烷酰基氨基、(C1-4链烷酰基)2氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1--4烷基)2氨基甲酰基、(C1-4)S、(C1-4烷基)S(O)、(C1-4烷基)S(O)2、(C1-4)烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-C1-4烷基)氨磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基和杂环。
没有其它定义时，芳基和杂环基团的任选取代基实例为卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲基、氨基、羧基、羧酰胺、脒基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C1-4烷氧基、C1-4链烷酰基、C1-4链烷酰基氧基、N-(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4链烷酰基氨基、(C1-4链烷酰基)2氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、(C1-4)S、(C1-4烷基)S(O)、(C1-4烷基)S(O)2、(C1-4)烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-C1-4烷基)氨磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基和杂环。
各自独立为烷基、链烯基或链炔基的A、R1和R3可以为直链或支链，优选具有1-6个碳原子。A、R1和R3各自独立为环烷基时优选具有3-6个碳原子。A、R1和R3各自为烷基时的优选基团包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环戊基、新戊基和环己基。R1为卤素时的优选基团为氟、氯和溴。R1在双环的6位时的其它优选基团为甲基、乙基、乙氧基和甲氧基。R1在双环的5位时的优选基团为-H、甲基、乙基和甲氧基。R1在双环的5位时的更优选基团为-H。R1在双环的7位时优选为-H。
R2优选为式i。优选R2为其中n为2的式i。最优选R2为N-甲基哌嗪基。
优选R3为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。最优选R3为甲基。
优选R4为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基和三甲硅烷基-乙氧基甲氧基。最优选R4为甲基。
优选R6为H。
Y为连接基团。当Y为-C(＝O)N(A)-时，优选Y为-C(＝O)N(CH3)-。Y也可以为-C(＝O)-哌嗪。当Y为五元杂环时，Y可以为例如以下基团：吡咯、噻吩、呋喃、咪唑、噻唑、噁唑、吡唑、异噻唑、异噁唑、1，2，3-三唑、1，2，3-噻二唑、1，2，3-噁二唑、1，2，4-三唑、1，2，4-噻二唑、1，2，4-噁二唑、1，3，4-三唑、1，3，4-噻二唑或1，3，4-噁二唑。
更优选Y为-C(＝O)NH-。
为单环或双环芳族环或杂环的R7的实例包括但不限于以下基团：苯基；1-和2-萘基；2-、3-和4-吡啶基；2-和3-噻吩基；2-和3-呋喃基；1-、2-和3-吡咯基；咪唑基；噻唑基；噁唑基；吡唑基；异噻唑基；异噁唑基；1，2，3-三唑基；1，2，3-噻二唑基；1，2，3-噁二唑基；1，2，4-三唑基；1，2，4-噻二唑基；1，2，4-噁二唑基；1，3，4-三唑基；1，3，4-噻二唑基；1，3，4-噁二唑基；喹啉基；异喹啉基；吲哚基；苯并噻吩基；苯并呋喃基；苯并咪唑基；苯并噻唑基；苯并噁唑基或三嗪基。
R7还可以为式(v)：
R7也可以为式(vi)：
Figure C02806392D00182
当R7为上述基团时，R8可以为用作连接的单键、-C(＝O)-、-CH2-、-C(＝O)-、-SO2-、-S(＝O)-、-S-、-O-、-C(＝O)NH-、-SO2NH-或通过单键或环稠合连接到R7的五元杂环；R9可以为芳基、杂环或杂芳基，各基团独立任选被以下基团取代：卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C1-4烷氧基、C1-4链烷酰基、C1-4链烷酰基氧基、N-(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4链烷酰基氨基、(C1-4链烷酰基)2氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4)2氨基甲酰基、C1-4S、C1-4S(O)、(C1-4烷基)S(＝O)2、(C1-4)烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)氨磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基或杂环。优选R9为任选取代的杂环。
更优选R9为哌嗪、硫代吗啉或吗啉，各基团独立任选被至少一个选自A的取代基在碳上取代。
R8可以为包含至少一个选自N、O或S的杂原子的五元杂环并且可以通过环稠合连接到R7，优选在R7为苯基时稠合。当R8为用作连接的单键时，R9优选为甲氧基、氰基、任选被至少一个选自A的取代基取代的五元杂环或为例如式(vii)、(viii)和(ix)表示的R11基团：
Figure C02806392D00191
当R8为包含N的5-元杂环并且通过环稠合连接到R7时，R9优选为连接到氮原子的-C(＝O)A，最优选R9为-C(＝O)CH2CH3。
当R7为苯基或6-元杂环时，R9通过R8连接键连接到苯基或6-元杂环的2-、3-或4-位。优选R9通过R8连接键连接到苯基或6-元杂环的3-位或4-位。更优选R9通过R8连接键连接到苯基或6-元杂环的4位。
R10可以为烷基或环烷基，各基团独立任选被以下基团取代：卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、C3- 6环烯基、C1-4烷氧基、C1-4链烷酰基、C1-4链烷酰基氧基、N-(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4链烷酰基氨基、(C1-4链烷酰基)2氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4)2氨基甲酰基、C1-4S、C1-4S(O)、(烷基)S(O)2、(C1-4)烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)氨磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基或杂环。R10优选为卤素(优选氯或氟)、氰基或-OCH3。当R10为卤素时，优选为氯或氟。当R7为苯基或6-元杂芳族环时，R10连接在苯基或6-元杂环的2-、3-或4-位。当R9通过连接键R8连接到苯基或6-元杂环的4-位时，优选R10连接在苯基或6-元杂环的2-位或3-位。当R9通过连接键R8连接到苯基或6-元杂环的4-位时，更优选R10连接在苯基或6-元杂环的3-位。
当R8为连接用的单键时，R9优选为任选取代的杂环，任选在碳上被至少一个选自A的取代基取代并且进一步被取代基R11在与所述连接键连接的杂原子的对位杂原子上取代(参见例如式(vii)、(viii)和(ix))。R8的优选杂环化合物为哌嗪、吗啉或硫代吗啉。
当R11为SO2A时，优选为烷基磺酰基，更优选为-SO2CH3、-SO2CH2CH3、SO2-n-C3H7、SO2-i-C3H7、SO2-n-C4H10、-SO2-i-C4H10或-SO2-t-C4H10。当R11为C(＝O)A时，优选为烷基羰基，更优选为-C(＝O)CH3、-C(＝O)CH2CH3、C(＝O)-n-C4H10、-C(＝O)-i-C4H10、-C(＝O)-t-C4H10或-C(＝O)C3H7。当R11为C(＝O)NHA或C(＝O)NA2时，优选为烷基或二烷基氨基甲酰基，更优选为C(＝O)NCH2CH3、C(＝O)NH-环己烷或C(＝O)NH-环戊烷。当R11为C(＝O)R9时，优选为-C(＝O)-吡咯烷或-C(＝O)-吗啉。当R11为SO2NA2时，优选为SO2N(CH3)2。当R11为AOH时，优选为CH2CH2OH或-C(＝O)CH2CH2OH。R11还可以为-C(＝O)OC4H10。
优选实施方案中，当Y为-C(＝O)NH时：
(a)R1在双环的第6位时为卤素或甲氧基，最优选氟，在双环第5位时优选为氢、甲基、乙基或甲氧基，在双环第7位时为氢；
(b)R2为甲基哌嗪；
(c)R6为氢；
(d)R7为被R8-R9取代的苯基；
(e)R8为连接用单键；
(f)R9为杂环，优选为通过氮连接到R8的吗啉或哌嗪并且在其它氮原子(为哌嗪时)任选被R11取代或者在氧原子(R9为吗啉时)任选被R11取代；
(g)R11为AOH或-SO2A，其中A为甲基或乙基。
可使用本发明化合物的游离碱形式，但也可使用药学上可接受的盐和/或药学上可接受的水合物形式。举例来说，式I、II、III、IV或V的化合物的药学上可接受的盐包括例如以下无机酸衍生的盐：盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、亚硝酸和亚磷酸。药学上可接受的盐还可以用包括脂肪族一羧酸或二羧酸或芳族酸的有机酸生成。本发明化合物的其它药学上可接受的盐包括例如盐酸盐、硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、酸式亚硫酸盐、硝酸盐和磷酸盐。
式I、II、III、IV或V化合物的制备方法为本发明的又一特征。很多本发明化合物可以按照化学领域已知的结构类似化合物的制备方法合成。因此，本发明化合物可以用已知化合物或容易制备的中间体按照文献介绍的方法制备。例如内核的双环杂环结构可以首先制备对氧萘酮、喹诺酮或喹啉。
对Y为酰胺连接基的本发明化合物，优选按照酰胺偶合的一般方法制备，就是将一种胺与酸的盐酸盐偶合。如果本发明使用的胺不能由市售获得，可以按照已知技术合成。例如，在制备式I、II、III、IV或V化合物的制备方法的第一步，可以将硝基化合物还原为胺。硝基化合物可以为硝基苯基化合物。所得胺可以与酸的盐酸盐反应。本发明提供一种方法用于制备前体化合物的方法或用于实现本发明：使式(VIa)化合物：
Figure C02806392D00211
(除非另有说明，否则R1、R2、R3、R7和X同式I定义)，与例如化合物反应，其中R’为烷基，优选低级烷基(例如C1-C6)，最优选甲基或乙基，生成式(VIb)前体化合物：
Figure C02806392D00221
R1优选氟、氯、甲基、甲氧基、乙氧基或氢。卤素优选氯或溴。以上反应可以在催化剂(例如四丁基氟化铵)存在下于THF中进行。反应可以在例如室温下搅拌并加热回流。
本发明还提供一种制备前体化合物的方法，该方法包括水解化合物(VIb)的酯生成中间体(VIc)：
Figure C02806392D00222
本反应可以通过例如使式(VIb)化合物与碱例如氢氧化钠(水溶液)反应完成。本发明还提供一种制备中间体的方法，该方法包括使化合物(VIc)环化生成中间体(VId)
Figure C02806392D00223
中间体化合物(VId)可以如下生成：将式(VIc)化合物与强酸(例如H2SO4)回流，进一步与烷基醇(例如R”OH，其中R”为C1-C4烷基、优选乙基)加热回流。
本发明的另一方面中，提供一种制备中间体的方法，该方法包括使式(VId)化合物与R2的胺在催化剂和碱的存在下生成中间体式(VIe)：
Figure C02806392D00231
本发明进一步的实施方案中，使式(VId)与选自镍和钯的催化剂反应。优选钯中存在膦配体例如2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘。所述钯可以为三(二亚苄基丙酮)二钯。所述碱优选碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯和三乙胺及其混合物。
本发明进一步提供式(VIe)化合物酸的盐酸盐，它是式(VIf)中间体：
Figure C02806392D00232
式(VIf)中间体可以通过例如在酸和水中(例如HCl/H2O)加热式(VIe)生成。
本发明另一方面提供式(VIg)中间体：
因此，本发明另一方面中，将离去基团加入式(VIf)化合物羧基(carboxylate)中。L为离去基团。此中间体可用于活化酸提供亲电子试剂。式(VIg)中间体的L优选为氯，该化合物通过式(VIf)化合物与亚硫酰氯(SOCl2)反应制备。
本发明提供式(VIh)化合物：
使胺与酰氯反应的方法可以用于制备式I化合物(例如式(VIh)化合物)。举例来说，制备(VIh)的方法包括使式(VIg)化合物与H2N-R7在DIPEA存在下反应。
或者，式(VIh)化合物还可以如下制备：使式(VIf)化合物与H2N-R7在例如1-羟基苯并三唑(HOBT)、O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-五亚甲基-尿鎓四氟硼酸盐(TBTU)和(二甲基氨基)吡啶存在下反应，优选以该顺序反应。
式(VIe)、(VIf)、(VIg)和(VIh)还可以包括所述化合物的药学上可接受的盐。
上述的化合物及方法还可用于制备式(I)的苯并二氢吡喃衍生物：通过使双环化合物的双键(4H-苯并吡喃)饱和制备。根据还原条件，可以生成或不生成4-氧代衍生物。
一种可用于合成对氧萘酮的制备酸的盐酸盐方法见以下流程1：
Figure C02806392D00251
流程1：制备用于合成本发明化合物的中间体对氧萘酮-2-羧酸
或者，对氧萘酮-2-羧酸可以转化为酰氯并立即与合适的胺反应，见以下流程2：
Figure C02806392D00261
流程2.用酰氯中间体合成酰胺的方法
其它的官能团处理包括但不限于O-脱烷基化和N-脱烷基化(流程3)。
Figure C02806392D00271
流程3：本发明化合物官能团处理包括但不限于N-和O-脱烷基化
本发明喹啉和喹诺酮化合物通过类似上述用于合成对氧萘酮-2-甲酰胺以及流程1-3的方法合成路线制备和衍生。本发明喹啉和喹诺酮化合物的合成路线见流程4及下文的描述。
Figure C02806392D00281
本领域熟练技术人员能够理本发明某些化合物包含例如不对称取代碳和/或硫原子，因此可以存在并分离出旋光性和外消旋形式。一些化合物可能存在同质多晶，因此应当理解本发明包括外消旋、旋光性、同质多晶或立体异构体形式或它们的混合物，这些形式具有可用于治疗下述疾病的性质。制备旋光性形式的方法为本领域已知的(例如用重结晶技术拆分外消旋形式、用旋光性初始原料合成、手性合成或用手性静态相色谱法分离)，如何确定有效治疗上述疾病也是已知的。
本发明者已经发现式I、II、IV和V的化合物可用作5-HT1B和5HT1D拮抗剂。式I、II、IV和V的化合物及其药学上可接受的盐还可用于治疗以下疾病的方法：抑郁症、泛化性焦虑、饮食紊乱、痴呆、恐慌病、睡眠紊乱、胃肠道疾病、运动障碍、内分泌紊乱、血管痉挛和性功能障碍。治疗上述疾病包括给予需要这种治疗的温血动物、优选哺乳动物、更优选人有效量的式I、II、IV或V化合物，或所述化合的药学上可接受的盐。
已经发现式III化合物为5-HT1B和5HT1D激动剂。式III化合物及其药学上可接受的盐还可用于治疗偏头痛的方法。这种疾病的治疗包括给予需要这种治疗的温血动物、优选哺乳动物、更优选人有效量的式III化合物及其药学上可接受的盐。
本发明进一步提供式I、II、IV或V的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗需要这种治疗的温血动物、优选哺乳动物、更优选人的以下疾病：抑郁症、泛化性焦虑、饮食紊乱、痴呆、恐慌病、睡眠紊乱、胃肠道疾病、运动障碍、内分泌紊乱、血管痉挛和性功能障碍。
本发明进一步提供治疗患有例如以下疾病的温血动物、优选哺乳动物、更优选人的方法：抑郁症、泛化性焦虑、饮食紊乱、痴呆、恐慌病、睡眠紊乱、胃肠道疾病、运动障碍、内分泌紊乱、血管痉挛和性功能障碍，所述方法包括给予所述动物有效量的式I、II、IV或V的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明进一步提供式I、II、IV或V的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗患有例如以下疾病的温血动物、优选哺乳动物、更优选人：抑郁症、泛化性焦虑、饮食紊乱、痴呆、恐慌病、睡眠紊乱、胃肠道疾病、运动障碍、内分泌紊乱、血管痉挛和性功能障碍。
本发明进一步提供式III化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗患有例如偏头痛的温血动物、优选哺乳动物、更优选人。
本发明进一步提供式适合治疗上述疾病的药用组合物，包括给予患有所述疾病的温血动物有效量的式I、II、III、IV或V的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明进一步提供药用组合物，所述组合物包含本文定义的式I、II、III、IV或V的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。式I、II、III、IV和V的用于本发明组合物的优选化合物在上文中介绍。
下述实验证实，所有化合物具有约10μM以下的结合亲和力(观测到的Ki值)。本发明化合物能够逆转5HT1B激动剂诱导的豚鼠低体温，不仅证实它们具有5HT1B拮抗剂活性，而且认为它们具有口服活性，因此，它们为优选化合物。下述实施例1、10、11、31、32、34、44、55、56、57、71和72在剂量范围0.006-5.5mg/kg具有5HT1B拮抗剂活性。此外，学习无助测定证实本发明介绍的化合物具有抗抑郁活性/抗焦虑活性。学习无助测定证实下述实施例31、44、71和72具有活性。另外，测试了化合物的最大内在活性(IA)，发现下述GTPγS测定的IA为-50％至+150％，因此证实了激动作用(低百分率)至拮抗作用(高百分率)的不同作用。
可以提供或给予适合口服应用形式的本发明化合物，例如片剂、锭剂、硬质和软质胶囊、水性溶液、油性溶液、乳剂和混悬剂。本发明化合物还可以提供用于局部用药的形式，例如乳膏、软膏、凝胶剂、喷雾剂或者水性溶液、油性溶液、乳剂或混悬剂。本发明化合物还可以提供适合鼻用药的形式，例如鼻喷雾剂、鼻滴剂或干燥粉末。本发明组合物还可以栓剂形式通过阴道或直肠用药。本发明化合物还可以通过胃肠外用药，例如静脉内、血管(intravesicular)、皮下或肌内注射或输注。本发明化合物还可以通过吹入法用药(例如为微细粉剂)。本发明化合物也可透皮或舌下用药。
因此，本发明组合物可以用本领域众所周知的常规药用赋型剂和常规方法制备。因此，用于口服的组合物可以包含例如一种或多种着色剂、甜味剂、调味剂和/或防腐剂。
与一种或多种赋型剂结合制备单一剂型的活性成分有效量必须根据治疗主体和具体用药途径变化。当然，式I、II、III、IV或V化合物的治疗或预防目的的剂量大小将根据疾病的性质和严重程度、动物或患者的年龄和性别以及用药途径按照众所周知的医学原则变化。用于确定本化合物在上述疾病中的效果、尤其是确定作为5HT1B和5HT1D的激动剂和拮抗剂的效果的各种评价方法和体内测试方法为已知的。
本发明化合物的效果例如治疗抑郁症的效果可以通过豚鼠学习无助测定证实，学习无助测定广泛用于预测受试化合物在人类的抗抑郁活性。可以如下进行学习无助测试：70只雄性Hartley豚鼠，每只重约350-425g，喂饲没有限制，12小时光照/黑暗周期。该方法包括两个时期：诱导期和回避训练期。诱导期时，将豚鼠放入标准穿梭笼(20(长)X16(宽)X21(高)cm)，笼底为栅栏。通过笼底栅栏施加电刺激(1.25mA，持续10sec)，每天在1小时内每90sec施加1次电刺激。豚鼠没有机会逃避或回避刺激。诱导连续进行2天。
回避训练时，也在穿梭笼中测试，只是豚鼠不再回到进行诱导的相同室中。另外，笼子中央配有一个拱形门，豚鼠通过拱形门可以进入笼的左侧或右侧。所用的方法为标准穿梭回避方法，其中复合条件刺激(10sec声音和打开豚鼠所在侧笼子的灯)用来预示对笼子底施加的电流。开始条件刺激5sec后电刺激5sec。电刺激前豚鼠通过拱形门进入对侧穿梭笼试验结束(回避反应)。如果施加电刺激，豚鼠进入对侧笼子，则结束电刺激和CS(逃避)。逆转诱导豚鼠学习无助与受试化合物的抗抑郁活性有关。
连续2天进行回避训练，每次45分钟，最后1次诱导后48小时开始。70只豚鼠分为6组，每组11-12只豚鼠。分组如下：
1)非诱导组，豚鼠放入穿梭笼中，但是不给予电刺激，然后豚鼠用回避程序进行训练，给予溶媒；
2)诱导溶媒对照组；
3)丙咪嗪17.8mg/kg；
4)0.3mg/kg化合物；
5)1mg/kg化合物；
6)5mg/kg化合物。
第2-6组给予诱导和回避训练。诱导后即刻和回避训练前1小时进行注射。第一次注射后7-8小时进行第二次注射，在5天内共进行9次注射。最后1次回避训练后没有注射。
本发明化合物以1ml/kg bwt体积给予。将丙咪嗪溶解于DI水。化合物溶解于DI水，加入数滴乳酸(pH 5.5)。溶媒对照为用乳酸调节至处理组相同pH的DI水。
主要依赖性变量为回避训练期间的逃避失败。两因素方差分析(ANOVA)用来评价整个处理效应，Dunn氏事后检定(post hoc analysis)用来比较溶媒处理组和药物处理组。非诱导组用来通过与溶媒处理组比较衡量是否成功建立学习无助。
一种测定本发明化合物效果的替代方法是用豚鼠低体温试验研究所述化合物的体内活性(J.Med.Chem.，41：1218-1235(1998))。已知结合5-HT1B受体的化合物可用于治疗上述疾病(例如抑郁症、泛化性焦虑、饮食紊乱、痴呆、恐慌病、睡眠紊乱、胃肠道疾病、运动障碍、内分泌紊乱、血管痉挛和性功能障碍。尽管不希望受任何理论的束缚，还是认为神经末梢上的5-HT1B受体控制5-ht释放入突触的量。因此，能够证明式I、式II、式IV和式V化合物及其药学上可接受的盐能够用作5-HT1B拮抗剂，阻断激动剂诱导的低体温效应(给予5-HT1B激动剂后0.5-1.5小时内观测到体温降低约2℃)，所用试验方法评价新的化合物是否为5-HT1B受体的有效拮抗剂。
低体温试验如下进行：使用配有柔软探头的遥测温度计。探头在使用间隙浸在装有润滑剂的试管中。将探头插入直肠保持20-60秒，测得体核温度。给予受试物质之前测试一次(试验前)体核温度，以使建立动物的基础体温。然后皮下或腹膜内给予豚鼠受试物质(候选5-htlb拮抗剂)。一般来说，给予拮抗剂后30分钟皮下给予激动剂。在给予激动剂后30、60、90分钟记录体温。在某些研究中，为了记录拮抗活性时程，给予拮抗剂和激动剂之间的时间长达12小时。药物可以皮下或腹膜内注射或经口用药(使用柔性塑料管饲管或不锈钢管饲管)。此外，为了监测意料外的毒性，给予药物后数日对豚鼠进行观察。在各测试时间点分别记录每只豚鼠的体温，与两个因素之一剂量或时间进行ANOVA。显著两个因素作用(p<0.05)后，进行Dunnett氏t检验比较药物处理组与盐水或低体温剂处理组效应。
使用雄性豚鼠(Dunkin-Hartley)，最多每笼3只。试验时，豚鼠每组5只。实验室期间豚鼠不中断喂饲或饮水。用药途径为：S.C.、I.P.、P.O.。最大剂量(体积)为2ml/kg s.c.或i.p.，5m/kg P.O.，每日3次。
这种方法可以用作对5-ht1b受体具有亲合力的化合物的初步体内筛选，以确定是否具有拮抗剂活性。每个试验可以包括不同试验组(每个处理水平5只豚鼠)。一个组在给予激动剂前给予溶媒，用作对照组，即因为引入拮抗剂而不会改变低体温。其它试验组在给予激动剂前给予不同剂量拮抗剂，但是一次试验不超过5组。为了测定化合物的总剂量效应函数(以便确定药物效力)，每种化合物评价4-6个剂量。每种药物评价约25-35只豚鼠的结果。作出剂量效应曲线，确定ED50值。本发明化合物的ED50值范围为0.006-5.5mg/kg。
可以用来测定本发明化合物例如对5HT1B和5HT1D受体的亲合力的其它测定法参见J.Med.Chem.41：1218-1235，1228(1998)和J.Med.Chem 42：4981-5001，(1999)，其内容通过引用结合至本文中。可以使用这些测定，但是进行一定改进：快速解冻表达5-HT1B受体和5-HT1D受体的稳定转染中国苍鼠卵巢细胞(CHO)细胞系的冷冻膜制品，短暂涡旋，用检测缓冲液(AB)稀释，检测缓冲液包含50mMTris-HCl、4mM MgCl2、4mM CaCl2、1mM EDTA，用氢氧化钠调节pH 7.4。最终蛋白浓度为：5-HT1B膜，0.185mg/ml；5-HT1D膜，0.4mg/ml。使用[3H]-GR125743(Amersham)以竞争性测定评价受试化合物。两种测定的配体浓度为0.27nM。对[3H]-GR125743的Kd变化范围为0.15nM-0.25nM。在一块96孔检测板同时进行5-HT1B和5-HT1D测定，一块板一种药物/化合物。用DMSO从10mM母液开始制备10连续稀释度(1μM-4pM终浓度)化合物。在96深孔检测板(Matrix 1ml)一式四份制备温育混合物。每孔最终检测体积为10μl化合物/非特异性；100μl膜；100μl[3H]-GR125743；790μl AB。特异性结合使用10μM美赛西平定义。振荡检测板5分钟，然后再温育55min。再将检测板用Packard Filtermate 196在Beckman GF/B滤膜(在PEI中浸泡>2h)过滤。滤膜用1ml冰冷洗涤缓冲液(5mMTris-HCl-用NAOH调节至pH 7.4)洗涤两次。干燥滤膜后，将35μlMicroscint 20加入各孔。然后将检测板用Packard TopCount计数确定每孔的CPM。利用GraphPad Prism的图形分析软件包确定各个受试化合物的Ki值。然后将化合物按照效能以及相对5-HT1D受体对5-HT1B受体的选择性排序。
一种可以用于测定化合物对5-HT1B和5HT1D受体亲合性的方法是豚鼠皮质测试法。这种评价方法详见Roberts等，Br.J.Pharmacol.，1996，117，384-388，通过引用结合到本文。该测试方法如下进行：将豚鼠断头，解剖分离皮质，称重后用Ultra-Turrax调节至pH 7.7的50mM Tris-HCl匀浆，接着在48000x g、5℃离心10min。再次将颗粒进行悬浮和离心。将最终沉淀悬浮于0.32M蔗糖缓冲液，浓度为0.5g原始湿重/mL，在-70℃冷冻贮藏。放射性配体结合评价如下进行：[3H]GR125743饱和度研究用一式两份含3-4mg w.w.(每管)的5mL缓冲溶液(50mM Tris，4mM CaCl2、4mM MgCl2和1mM EDTA，pH7.7)测试，放射性配体浓度范围0.012-2nM(10-12个浓度)。非特异性结合在10mM美赛西平存在下检测。在竞争性试验中，4-8mgw.w./管以及0.2nM放射性配体浓度用于竞争性药物的10-12个浓度。此检测在30℃进行2-4小时，用Brandel细胞收获器在Whatman GF/B滤膜(用0.1％聚乙烯亚胺预处理)快速过滤中断检测。将牛血清白蛋白(0.1％)加入洗涤缓冲溶液减少非特异性结合。试验数据可以用迭代非线性曲线拟合程序LIGAND分析。饱合度研究得到的Kd值用于LIGAND程序的Ki值计算。[3H]GR125743的Kd值的测量结果为46±4pM，Bmax的测量结果为4.9-0.2pmol/g w.w。
GTPγS结合评价方法可以用于判定化合物是5HT1B或5HT1D的激动剂还是拮抗剂。一种可用于测量激动剂刺激GTP结合的方法，详见例如Lazareno，S.(1999)Methods in Molecular Biology 106：231-245。表达人5-HT1B受体的稳定转染CHO细胞系的膜制剂购自例如Unisyn，Hopkinton，MA。将冷冻膜解冻，短暂超声波处理，用缓冲溶液(包含20mM HEPES、100mM NaCl、1mM MgCl2和1μM GDP，pH用NaOH调节至7.4)稀释至167μg/ml蛋白质。稀释的膜用Polytron短暂匀浆，使用前在室温至少平衡15分钟。用10mM DMSO母液在缓冲液中制备受试化合物的系列稀释液(10μM至1pM，终浓度)(含有或没有100nM5-HT(终浓度))。在96-孔深孔板中一式四份制备温育混合物，组成为180μL膜(30μg蛋白质)和40μL化合物并含有或不含5-HT。在室温温育15分钟后，加入20μL[35S]GTPγS(NEN；100pM终浓度)后开始检测。振荡混合物2min，在室温再温育28min。用96-孔Packard细胞收集器在Beckman GF/B玻璃纤维滤膜过滤中止反应。滤膜用1mL冰冷水洗涤四次。将过滤板稍微干燥，将30μL闪烁混合物(MicroScint 40，Packard)加入到各孔中。用TopCount闪烁计数器(Packard)检测各孔的CPM。[35S]GTPγS结合的最大刺激在100nM5-HT存在下定义。基本[35S]GTPγS结合仅用缓冲剂定义。IC50值定义为获得50％100nM5-HT作用的化合物浓度。化合物最大内在活性(IA)定义为没有5-HT时10μM化合物的最大5-HT-诱导性刺激百分数。作为一种批间评价标准，各个检测包括没有化合物的5-HT(1μM至1PM最终浓度)的浓度作用曲线，并测定EC50。
本发明优选化合物包括但不限于以下表1所列化合物。
表1：化合物
Figure C02806392D00371
Figure C02806392D00381
Figure C02806392D00391
Figure C02806392D00401
Figure C02806392D00411
Figure C02806392D00431
Figure C02806392D00441
Figure C02806392D00461
Figure C02806392D00471
Figure C02806392D00481
Figure C02806392D00501
Figure C02806392D00511
Figure C02806392D00521
Figure C02806392D00531
Figure C02806392D00541
Figure C02806392D00551
Figure C02806392D00561
Figure C02806392D00571
Figure C02806392D00581
Figure C02806392D00601
Figure C02806392D00611
Figure C02806392D00621
Figure C02806392D00631
Figure C02806392D00651
Figure C02806392D00661
Figure C02806392D00671
本发明还提供上述表1化合物的药学上可接受的盐。
以下参考实施例示例性介绍本发明化合物合成方法的中间体制备，但并不是对本发明以任何方式的限制。
参者实施例1
制备参考实施例1：8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸盐酸盐
参考实施例1a：(E，Z)-2-(2-溴-苯氧基)-丁-2-烯二酸二乙酯
将乙炔二羧酸二乙酯(20ml，0.162mol)加入2-溴酚(28g，0.162mol)的无水2-丙醇(60ml)溶液，接着加入催化量四丁基氟化铵(0.5ml，1.0M的THF溶液)。溶液在室温下搅拌4小时，加热至回流1小时。混合物冷却至室温，然后真空浓缩获得油状物(51g＝91％)。
参考实施例1b：(E，Z)-2-(2-溴-苯氧基)-丁-2-烯二酸
将参考实施例1a制备的(E，Z)-2-(2-溴-苯氧基)-丁-2-烯二酸二乙酯(51g，148mmol)悬浮于乙醇(95ml)，加入氢氧化钠(12.9g，0.323mol)的水(95ml)溶液。将溶液回流1h获得澄清橙色溶液。混合物冷却至室温，用6M HCl(50ml)酸化。然后真空浓缩混合物，残余物与乙醇共沸(4x)。滤出固体，用水洗涤，干燥获得浅橙色固体(2Z)-2-(2-溴-4-甲氧基苯氧基)-2-丁烯二酸(24.3g，收率88％)。粗产物直接使用无需再提纯。
参考实施例1c：8-溴-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯
将硫酸(95mL)加入参考实施例1b制备的粗制(E，Z)-2-(2-溴-苯氧基)-丁-2-烯二酸。用热风枪加热混合物45min后，获得橙色乳状溶液。将此溶液缓慢加入回流下的无水乙醇(500mL)。加入完毕后，反应物再回流30min，然后冷却。20min后开始形成晶体，将反应物放入冰箱过夜。滤出固体，用冷乙醇/水9:1洗涤，干燥获得乳白色固体8-溴-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯(11.7g，24％收率，mp124-126℃)。
参考实施例1d：乙基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸
将参考实施例1c制备的8-溴-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯(Davies，Stephen等，J.Chem.Soc.Perkin Trans I p2597，1987)(3.0g，10.1mmol)与无水甲苯共沸，然后将白色固体溶于100mL无水甲苯，转移到反应容器中。混合物经过真空/氩气(x2)处理，然后依次加入(正氩气压)：N-甲基哌嗪(1.3ml，11.1mmol)、2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘(0.75g，1.2mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(0.48g，0.5mmol)和碳酸铯(4.6g，14.1mmol)。再次将混合物用真空/氩气处理，在80℃加热过夜。
冷却的反应混合物通过硅藻土过滤，将甲苯溶液直接加入600ml过滤漏斗(二氧化硅230-400目ASTM装于乙酸乙酯中)，然后用乙酸乙酯(21)洗涤。产物用5-8％甲醇/氯仿洗提，收集所需部分获得2.5g浅橙黄色不纯固体(mp120-123℃)。不纯产物在Waters Delta Prep 4000用色谱法提纯(1PrepPak填充柱(Porasil37-55μm 125
Figure C02806392D0069133736QIETU
)，洗提：3-5％甲醇/氯仿)。收集产物，干燥获得黄色固体8-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯(2.25g，70％收率mp124-125℃)。GC/MS(EI，M+)m/z 316。
参考实施例1e：8-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸盐酸盐。
参考实施例1d制备的8-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯(1.01g，3.19mmol)悬浮于6M HCl(60ml)，回流1.5h(20min后获得澄清溶液)。
冷却反应物。真空浓缩溶液，加入无水甲苯(x3)，再次真空浓缩溶液获得黄色粉末8-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸盐酸盐(1.02g，定量产量)。LC/MS(M+1)m/z 289。
参考实施例2
Figure C02806392D00691
制备6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸盐酸盐
参考实施例2a：(2Z)-2-(2-溴-4-甲氧基苯氧基)-2-丁烯二酸二乙酯
将乙炔二羧酸二乙酯(17.8ml，0.145mol)加入2-溴-4-甲氧基苯酚(Synlett p1241，1997)(27.3g，0.134mol)的无水2-丙醇(5.5ml)溶液，接着加入催化量四丁基氟化铵(0.4ml，1.0M的THF溶液)。溶液在室温下搅拌过夜，加热至回流30min。冷却时形成沉淀。将溶液冷却、过滤获得黄色固体(2Z)-2-(2-溴-4-甲氧基苯氧基)-2-丁烯二酸二乙酯(29.9g，62％收率)。注释：固体含10％(2E)-2-(2-溴-4-甲氧基苯氧基)-2-丁烯二酸二乙酯。GC/MS(EI，M+)m/z 344和346。
参考实施例2b：(2Z)-2-(2-溴-4-甲氧基苯氧基)-2-丁烯二酸
将参考实施例2a制备的(2Z)-2-(2-溴-4-甲氧基苯氧基)-2-丁烯二酸二乙酯(29.9g，86.6mmol)悬浮于乙醇(55ml)，加入氢氧化钠(7.0g，0.175mol)的水(55ml)溶液。将溶液回流1h获得澄清橙色溶液。真空除去大部分乙醇，然后加入6M HCl(50ml)。滤出固体，用水洗涤，干燥获得浅橙色固体(2Z)-2-(2-溴-4-甲氧基苯氧基)-2-丁烯二酸(24.3g，88％收率)。
参考实施例2c：6-甲氧基-8-溴-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯
将硫酸(50ml)加入(2Z)-2-(2-溴-4-甲氧基苯氧基)-2-丁烯二酸(24.3g，86.6mmol；参考实施例2b)。用热风枪加热混合物5-10min后，获得澄清深褐色溶液。将此溶液缓慢加入回流下的无水乙醇(250ml)。加入完毕后，反应物再回流30min，然后冷却。20min后开始形成晶体，将反应物放入冰箱过夜。滤出固体，用冷乙醇/水9:1洗涤，干燥获得乳白色固体8-溴-6-甲氧基-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯(12.3g，50％收率，mp 159-161℃)。
参考实施例2d：6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯
将以上实施例2c制备的8-溴-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯(9.2g，28.1mmol)与无水甲苯共沸，然后将白色固体溶于500mL单颈圆底烧瓶中的300ml无水甲苯。混合物中交替通入氩气和抽真空以脱气(3x)，接着依次加入：N-甲基哌嗪(4.0ml，35.1mmol)、2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘(1.05g，1.69mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(0.50g，0.56mmol)、碳酸铯(12.8g，39.3mmol)。混合物中再次通入氩气和抽真空处理，在80℃加热17h。再加入三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(0.10g，0.11mmol)和2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘(0.20g，0.32mmol)，将反应物在80℃再搅拌55h，在此期间转化基本完全。
冷却的反应混合物用四氢呋喃(250mL)稀释，过滤，真空浓缩。残余物用二氧化硅柱色谱法提纯(洗提：2-5％甲醇/氯仿)，收集所需部分，真空浓缩，残余物用二氯甲烷研磨获得7.4g(76％)黄色粉末。
参考实施例2e：6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸
将参考实施例2d制备的6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯(1.0g，2.89mmol)悬浮于6M HCl(60ml)和甲醇(10mL)，加热回流3.0h。将反应物冷却。真空浓缩溶液，加入无水甲苯(x3)，再次真空浓缩溶液。真空干燥残余物(17h)获得黄色粉末6-甲氧基-8-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸盐酸盐(1.0g，定量产量)。
参考实施例3
Figure C02806392D00721
6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸盐酸盐
参考实施例3a：(EZ)-2-(2-溴-4-氟苯氧基)-2-丁烯二酸二乙酯
此化合物用2-溴-4-氟苯酚和乙炔二羧酸二乙酯按照参考实施例1a示范的相同合成方法和相同化学计量合成。
参考实施例3b：(EZ)-2-(2-溴-4-氟苯氧基)-2-丁烯二酸
此化合物用参考实施例3a制备的的(EZ)-2-(2-溴-4-氟苯氧基)-2-丁烯二酸二乙酯，按照参考实施例1b示范的相同合成方法和相同化学计量合成。
参考实施例3c：6-氟-8-溴-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯
此化合物用参考实施例3b的(EZ)-2-(2-溴-4-氟苯氧基)-2-丁烯二酸按照参考实施例1c示范的相同合成方法和相同化学计量合成。
参考实施例3d：6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯
此化合物用参考实施例3c的6-氟-8-溴-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯按照参考实施例1d示范的相同合成方法和相同化学计量合成。
参考实施例3e：6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸盐酸盐
此化合物用实施例3d的6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯按照参考实施例1e示范的相同合成方法及相同化学计量合成。
参考实施例4
制备6-甲基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸盐酸盐
参考实施例4a：(E，Z)-2-(2-溴-4-甲基苯氧基)-2-丁烯二酸二乙酯
将2-溴-4-甲基苯酚(10mL，83mmol)溶于乙醚(90mL)。溶液中滴加三乙胺(13.7mL，98mmol)，接着滴加乙炔二羧酸二甲酯(11.2mL，91mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将反应物中逐步进行如下处理：加入乙醚(200mL)和四氢呋喃(50mL)，用1N HCl(200mL)、水(200mL)和盐水(100mL)洗涤。然后用硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩至红褐色油状物，直接使用无需再提纯。
参考实施例4b：(2E，Z)-2-(2-溴-4-氟苯氧基)-2-丁烯二酸
此化合物用参考实施例4a制备的(E，Z)-2-(2-溴-4-甲基苯氧基)-2-丁烯二酸二乙酯按照实施例1b示范的相同合成方法和相同化学计量合成。
参考实施例4c：6-甲基-8-溴-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯
此化合物用参考实施例4b制备的(2Z)-2-(2-溴-4-甲基苯氧基)-2-丁烯二酸按照参考实施例1c示范的相同合成方法和相同化学计量合成。
参考实施例4d：6-甲基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯
此化合物用参考实施例4c制备的6-甲基-8-溴-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯按照参考实施例1d示范的相同合成方法和相同化学计量合成。
参考实施例4e：6-甲基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸盐酸盐
此化合物用参考实施例4d制备的6-甲基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯开始按照参考实施例1e示范的相同合成方法和相同化学计量合成。
参考实施例5
Figure C02806392D00741
制备6-氯-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸盐酸盐
参考实施例5a：(E，Z)-2-(2-溴-4-氯苯氧基)-2-丁烯二酸二乙酯
此化合物用2-溴-4-氯苯酚和乙炔二羧酸二甲酯按照参考实施例4a的相同合成方法以及相同化学计量制备。
参考实施例5b：(2E，Z)-2-(2-溴-4-氯苯氧基)-2-丁烯二酸
此化合物用参考实施例5a制备的(E，Z)-2-(2-溴-4-氯苯氧基)-2-丁烯二酸二乙酯按照参考实施例1b示范的相同合成方法和相同化学计量合成。
参考实施例5c：6-氯-8-溴-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯
此化合物用参考实施例5b制备的(2E，Z)-2-(2-溴-4-氯苯氧基)-2-丁烯二酸按照实施例1c示范的相同合成方法和相同化学计量合成。
参考实施例5d：6-氯-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯
此化合物用参考实施例5c制备的6-氯-8-溴-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯按照实施例1d示范的相同合成方法和相同化学计量合成。
参考实施例5e：6-氯-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸盐酸盐
此化合物用参考实施例5d制备的6-氯-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯开始按照实施例1e示范的相同合成方法和相同化学计量合成。
参考实施例6
Figure C02806392D00751
制备5-甲基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸盐酸盐
参考实施例6a：(E，Z)-2-(2-氯-5-甲基苯氧基)-2-丁烯二酸二乙酯
此化合物用2-氯-5-甲基苯酚和乙炔二羧酸二甲酯按照实施例1a示范的相同合成方法和相同化学计量制备。
参考实施例6b：(2E，Z)-2-(2-氯-5-甲基苯氧基)-2-丁烯二酸
此化合物用参考实施例6a制备的(E，Z)-2-(2-氯-5-甲基苯氧基)-2-丁烯二酸二乙酯按照实施例1b示范的相同合成方法和相同化学计量合成。
参考实施例6c：5-甲基-8-氯-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯
此化合物用参考实施例6b制备的(2Z)-2-(2-氯-5-甲基苯氧基)-2-丁烯二酸按照参考实施例1c示范的相同合成方法和相同化学计量合成。
参考实施例6d：5-甲基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯
将参考实施例6c制备的5-甲基-8-氯-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯(1.0g，3.6mmol)与无水甲苯共沸，然后将白色固体溶于250mL单颈圆底烧瓶.中的100ml无水甲苯。混合物交替通入氩气和抽真空以脱气(3x)，接着依次加入：N-甲基哌嗪(0.6ml，5.37mmol)、(2’-二环己基膦烷基-联苯基-2-基)-二甲基-胺(JACS 1998，120，p9722)(40mg，0.1mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(66mg，0.072mmol)、碳酸铯(1.6g，5.37mmol)。混合物中再次交替进行通入氩气和抽真空处理，在80℃加热17h。再次加入三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(66mg，0.072mmol)和(2’-二环戊基膦烷基-联苯基-2-基)-二甲基-胺(40g，0.1mmol)，将反应物在80℃再搅拌4天，在此期间的转化仍然只有约50％，HPLC检测。加入四氢呋喃(100mL)，将合并的混合物过滤，真空浓缩，用二氧化硅色谱法提纯(洗提：含2.5％甲醇的氯仿)。真空浓缩所需部分获得黄色粉末(250mg＝21％)。
参考实施例6e：5-甲基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸盐酸盐
此化合物用参考实施例6d制备的5-甲基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯开始按照实施例1e示范的相同合成方法和相同化学计量合成。
参考实施例7
制备5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸盐酸盐
参考实施例7a：(E，Z)-2-(2-溴-5-甲氧基苯氧基)-2-丁烯二酸二乙酯
此化合物用2-溴-5-甲氧基苯酚和乙炔二羧酸二甲酯按照实施例1a示范的相同合成方法和相同化学计量制备。
参考实施例7b：(E，Z)-2-(2-溴-5-甲氧基苯氧基)-2-丁烯二酸
此化合物用参考实施例制备7a的(E，Z)-2-(2-溴-5-甲氧基苯氧基)-2-丁烯二酸二乙酯按照实施例1b示范的相同合成方法和相同化学计量合成。
参考实施例7c：5-甲氧基-8-溴-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯
此化合物用参考实施例7b制备的(E，Z)-2-(2-溴-5-甲氧基苯氧基)-2-丁烯二酸按照参考实施例1c示范的相同合成方法和相同化学计量合成。
参考实施例7d：5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯
此化合物用参考实施例7c制备的5-甲氧基-8-溴-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯按照参考实施例1d示范的相同合成方法和相同化学计量合成。
参考实施例7e：5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸盐酸盐
此化合物用参考实施例7d制备的5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯按照1e的相同方法制备。
参考实施例8
Figure C02806392D00781
制备1-(6-哌嗪-1-基-2，3-二氢-吲哚-1-基)-乙酮
参考实施例8a：1-[5-(4-苄基-哌嗪-1-基)-2，3-二氢-吲哚-1-基]-乙酮
将1-乙酰基-5-溴二氢吲哚(3.0g，12.5mmol)溶于甲苯(60mL)。溶液中加入叔丁醇钠(1.68g，17.5mmol)、N-苄基哌嗪(2.4mL，13.8mmol)、S-BINAP(0.93g，1.5mmol)和Pd2(dba)3(0.46g，0.5mmol)。将混合物通过交替抽真空和通入氮气处理三次，然后在95℃搅拌直到GC分析判定反应完成(1h)。混合物用乙酸乙酯(150mL)稀释，用水洗涤，用2N HCl(2 x 100mL)萃取。合并的水相萃取液用浓氢氧化铵碱化，用乙酸乙酯(2 x 100mL)萃取。合并的有机萃取液用硫酸镁干燥，浓缩获得固体(2.7g)，将其用色谱法提纯获得白色固体(1.81g，43％)。Mp＝150.5-152.8℃。
参考实施例8b：1-(6-哌嗪-1-基-2，3-二氢-吲哚-1-基)-乙酮
将参考实施例8a制备的1-[5-(4-苄基-哌嗪-1-基)-2，3-二氢-吲哚-1-基]-乙酮(0.37g，1.1mmol)溶于甲醇(5mL)。加入Pd/C(90mg，10％)和甲酸铵(0.9g，14mmol)，将所得混合物加热至65℃ 2小时。过滤混合物，滤饼用热甲醇洗涤。浓缩合并的滤液获得所需产物(0.26g，90％)。
参考实施例9
Figure C02806392D00791
制备2-氯-5-哌嗪-1-基苯甲腈
参考实施例9a：3-氰基-4-氯苯胺
将2-氯-5-硝基苯甲腈(25g，137mmol)溶于乙醇(275mL)。加入二氯化锡二水合物(154.5g，685M)，将混合物在70℃搅拌30min。然后混合物冷却至室温，倾入碎冰中。将混合物用固体氢氧化钠碱化。用乙酸乙酯(3 x 100mL)萃取混合物。合并萃取液，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩，真空干燥残余物，用乙醇重结晶获得浅褐色针状物(10.6g，51％)。
参考实施例9b：2-氯-5-哌嗪-1-基苯甲腈
将参考实施例9a制备的3-氰基-4-氯苯胺(10.1g，66mmol)溶于正丁醇(300mL)，加入双-(2-氯乙基)胺盐酸盐(23.2g，130mmol)和碘化钾(50mg，催化)。将混合物加热回流3天，然后在冰箱中冷却过夜。过滤收集固体沉淀，用冷正丁醇洗涤后干燥。粗制产物分配于二氯甲烷和2N氢氧化铵之间。分离出有机层，用硫酸钠干燥，浓缩获得浅黄色固体(9.1g，59％)，它在GC和TLC分析中为单峰。
参考实施例10
制备4-[1，2，3]噻二唑-5-基-苯胺
将SnCl2·H2O(3.21g，5eq)加入(5-(4-硝基苯基)-1，2，3-噻二唑(Lancaster Synthesis)(0.59g，2.8mmol)的无水乙醇(50mL)浆状物，将反应物加热至70℃2h。将反应物冷却至室温，倾入饱和碳酸氢钠和冰中。产物用EtOAc(2x)萃取，溶液用硫酸镁干燥，真空蒸发至干获得0.47g浅黄色固体MP 126-128℃。
参者实施例11
Figure C02806392D00802
制备1-[4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮
参考实施例11a：4-(4-硝基苯基)-1-乙酰基哌嗪
将1-(4-硝基苯基)哌嗪(2.5g，12.1mmol)溶于二氯甲烷(100ml)。加入三乙胺(2.0ml，14.5mmol)，将反应物冷却至0℃。滴加醋酸酐(1.25ml，13.3mmol)，将反应物在0℃搅拌1h。加入饱和碳酸氢钠，反应物用二氯甲烷萃取(x3)，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩获得黄色固体4-(4-硝基苯基)-1-乙酰基哌嗪(3.01g)。GC/MS(EI，M+)m/z＝249。
参考实施例11b：1-[4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮
将参考实施例11a制备的4-(4-硝基苯基)-1-乙酰基哌嗪(3.0g，12.0mmol)与甲醇(100mL)和2M氨的甲醇(50ml)溶液混合，加入10％碳载钯(300mg)。将混合物在Paar装置上氢化(50psi)1.5h。
将反应物冷却，滤出催化剂，真空浓缩溶液。粗制固体用乙酸乙酯重结晶获得浅紫色固体4-(4-乙酰基-1-哌嗪基)苯胺(1.86g，70％收率，mp 149.5-150.5℃)。GC/MS(EI，M+)rm/z＝219
参考实施例12
Figure C02806392D00811
制备4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-苯胺
参考实施例12a：4-(4-硝基苯基)-1-甲磺酰基哌嗪
将1-(4-硝基苯基)哌嗪(2.79g，13.5mmol)溶于二氯甲烷(100ml)。加入三乙胺(2.25ml，16.2mmol)，将反应物冷却至0℃。滴加甲磺酰氯(1.15ml，14.9mmol)，将反应物在0℃搅拌1h。加入饱和碳酸氢钠，反应物用二氯甲烷萃取(x3)，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩获得黄色固体4-(4-硝基苯基)-1-甲磺酰基哌嗪(3.83g，定量产量)。GC/MS(EI，M+)m/z＝285。
参考实施例12b：4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-苯胺
将参考实施例12a制备的4-(4-硝基苯基)-1-甲磺酰基哌嗪(3.83g，134mmol)与甲醇(100ml)和2M氨的甲醇(50ml)溶液混合，加入10％碳载钯(400mg)。混合物在Paar装置上氢化(50psi)3h。
将反应物冷却，滤出催化剂，依次用甲醇、氯仿洗涤。氯仿部分包少量但看起来更纯净的所需产物。真空浓缩氯仿部分，用乙酸乙酯重结晶获得有光泽褐色固体4-[4-(甲磺酰基)-1-哌嗪基]苯胺(0.94g，27％收率，mp 192-193℃)。GC/MS(EI，M+)m/z＝255。
参考实施例13
制备4-硫代吗啉-4-基-苯胺：
参考实施例13a：4-(4-硝基-苯基)-硫代吗啉
将4-氟硝基苯(3.0g，21.3mmol)溶于甲苯(25mL)。加入硫代吗啉(2.4mL，23.4mmol)，将混合物在100℃搅拌过夜。在17h，混合物在乙酸乙酯(100mL)和饱和碳酸氢钠(50mL)间分配。分离出有机层，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。残余物用己烷研磨获得嫩黄色固体。
参考实施例13b：4-硫代吗啉-4-基-苯胺
将参考实施例13a制备的4-(4-硝基-苯基)-硫代吗啉(3.0g，13.4mmol)溶于乙醇(250mL)，加入10％碳载钯(250mg)。将混合物用Parr氢化器振荡3h。然后将反应混合物通过硅藻土过滤，真空浓缩。残余物用己烷研磨获得灰色固体(2.1g)。
参考实施例14
Figure C02806392D00821
制备1-(4-氨基-苯基)-1-吗啉-4-基-甲酮
参考实施例14a：1-吗啉-4-基-1-(4-硝基-苯基)-甲酮
将4-硝基苯甲酰氯(5g，27mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液缓慢加入吗啉(5g，88mmol)和三乙胺(2.7g，27mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液，在室温下搅拌4小时。将乙酸乙酯(200mL)加入混合物，合并的混合物用水(25mL)、1N HCl(25mL)、水(25mL)、饱和碳酸氢钠(25mL)、水(25mL)和盐水(25mL)洗涤。混合物用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，残余物直接使用无需再提纯。
参考实施例14b：1-(4-氨基-苯基)-1-吗啉-4-基-甲酮
此化合物用1-吗啉-4-基-1-(4-硝基-苯基)-甲酮按照参考实施例13b制备。
参考实施例15
Figure C02806392D00831
制备5-氨基-2-吗啉-4-基-苯甲腈
参考实施例15a：2-吗啉-4-基-5-硝基-苯甲腈
将3-氰基-4-氟硝基苯(3.3g，19.9mmol)溶于乙酸乙酯(10mL)。加入吗啉(2.2mL，25mmol)和N，N-二异丙基乙胺(3.5mL，20mmol)，将混合物在室温下搅拌过夜。在17h，再加入乙酸乙酯(150mL)，合并的混合物用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。残余物直接使用无需再提纯。
参考实施例15b：5-氨基-2-吗啉-4-基-苯甲腈
此化合物用2-吗啉-4-基-5-硝基-苯甲腈(参考实施例15a制备)按照参考实施例13b制备。
参考实施例16
Figure C02806392D00832
制备3-氟-4-吗啉-4-基-苯胺
参考实施例16a：4-(2-氟-4-硝基-苯基)-吗啉
将3，4-二氟硝基苯(3.7g，23.2mmol)溶于乙酸乙酯(10mL)。加入吗啉(2.2mL，25mmol)和N，N-二异丙基乙胺(4mL，23mmol)，混合物在室温下搅拌过夜。在17h，再加入乙酸乙酯(150mL)，合并的混合物用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。残余物直接使用无需再提纯。
参考实施例16b：3-氟-4-吗啉-4-基-苯胺
此化合物用4-(2-氟-4-硝基-苯基)-吗啉(参考实施例16a制备)按照参考实施例13b制备。
参考实施例17
Figure C02806392D00841
制备4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯：
参考实施例17a：4-(4-硝基-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将4-氟硝基苯(4.8g，34mmol)溶于乙酸乙酯(25mL)。加入哌嗪-1-羧酸叔丁酯(6.7g，36mmol)和N，N-二异丙基乙胺(6.3mL，36mmol)，将混合物在65℃搅拌5天，冷却至室温。加入乙醚(100mL)，合并的混合物用水(25mL)和盐水(25mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。残余物用己烷研磨获得嫩黄色固体(8g，77％)。
参考实施例17b：4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯用4-(4-硝基-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(参考实施例17a制备)按照参考实施例13b制备。
参考实施例18
Figure C02806392D00842
制备3-吗啉-4-基-苯胺
参考实施例18a：4-(3-硝基-苯基)-吗啉
将3-氟硝基苯(10g，71mmol)溶于乙腈(100mL)。加入吗啉(30mL，350mmol)，混合物在150℃/80psi压力反应器中反应18h。反应物冷却至室温，真空浓缩，5g全部混合物用二氧化硅柱色谱法提纯(洗提：二氯甲烷)。分离出嫩黄色油状产物(3.6g)。
参考实施例18b：3-吗啉-4-基-苯胺
3-吗啉-4-基-苯胺用4-(3-硝基-苯基)-吗啉(参考实施例18a制备)按照参考实施例13b制备。
参考实施例19
Figure C02806392D00851
制备2-[4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙醇
参考实施例19a：2-[4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基]-乙醇
2-[4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基]-乙醇用市售可得的4-氟硝基苯(Aldrich)以及N-(2-羟基乙基)哌嗪(Aldrich)按照参考实施例13a介绍的相同方法制备。
参考实施例19b：2-[4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙醇
按照参考实施例13b的方法催化氢化2-[4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基]-乙醇(参考实施例19a制备)制备2-[4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙醇
参考实施例20
Figure C02806392D00852
制备4-吗啉-4-基-苯胺
将4-(4-硝基苯基)吗啉(10.3g，49.5mmol)(Lancaster Synthesis)悬浮于甲醇(130ml)和2M氨的甲醇(70mL)溶液，加入5％碳载钯(100mg)。混合物在Paar装置上氢化(50psi)1h。将反应物冷却，滤出催化剂，真空浓缩溶液。粗制固体用乙酸乙酯/己烷重结晶获得浅紫色固体4-(4-吗啉基)苯胺(6.2g，70％收率，mp 132-133℃)。GC/MS(EI，M+)m/z＝178。
参考实施例21
Figure C02806392D00861
制备4-氨基-3-羟基苯基吗啉
在30℃将4-硝基-3-羟基苯基吗啉(Maybridge Chemical)(3.34g，14.9mmol)溶于59ml乙醇。将混合物在25℃搅拌，用二氯化锡(II)(16.8g，74.5mmol)在搅拌下处理。将黄色悬浮液加热至回流30minute。在若干小时内TLC监测反应进行。混合物回流18h，冷却至室温，浓缩除去大部分乙醇获得黄色浆状物。混合物用饱和碳酸氢钠水溶液处理直至其为碱性。混合物用乙酸乙酯萃取，过滤，分离出有机层。水层再用乙酸乙酯萃取两次。合并萃取液，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩获得1.02g紫色固体。质子NMR和CI质谱分析结果与所需产物一致(m/z＝195基峰，正离子CI；m/z＝193基峰，负离子CI)。
参者实施例22
Figure C02806392D00862
制备6-甲氧基-8-(4-甲基-[1，4]二氮杂庚环-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸
参考实施例22a：6-甲氧基-8-(4-甲基-[1，4]二氮杂庚环-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯
在装有回流冷凝器、氮气入口和磁力搅拌器的250mL三颈圆底烧瓶中放入1.5g(4.59mmol，1.0eq.)8-溴-6-甲氧基-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯(参考实施例2c)、84mg(0.092mmol，0.02eq.)三(二亚苄基丙酮)二钯、342mg(0.55mmol，0.12eq.)外消旋体2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘和2g4A分子筛。悬浮液中加入150mL无水甲苯。然后向搅拌下的悬浮液加入628mg，684μL(5.50mmol，1.2eq.)1-甲基高哌嗪，接着加入2.05g(6.3mmol，1.4eq.)碳酸铯。然后将混合物加热至80℃ 3天。在加热结束时，LC/MS分析试样监测反应是否完成。当判定反应完成时，将其冷却至室温，然后通过硅藻土过滤，用甲苯洗涤除去固体副产物。用快速色谱法提纯(梯度洗提：含5至20％甲醇的二氯甲烷)获得1.0g(60％)所需产物。
质谱：计算[C19H24N2O5+H]+理论值m/z＝361；实测值＝361
参考实施例22b：6-甲氧基-8-(4-甲基-[1，4]二氮杂庚环-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸
在装有磁力搅拌器的125mL锥形瓶中放入319mg(0.89mmol，1.0eq.)6-甲氧基-8-(4-甲基-[1，4]二氮杂庚环-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯。将原料溶于30mL THF，然后加入30mL甲醇。向搅拌下的溶液加入含有41mg(0.97mmol，1.1eq.)氢氧化锂的30mL水。混合物在室温下搅拌2h。LC/MS监测反应是否完成，然后加入10mL 2N HCl。再浓缩混合物，干燥后用乙醚研磨获得产物的盐酸盐，定量产量。
质谱：计算[C17H20N2O5+H]+理论值m/z＝333；实测值＝333
参考实施例23
制备6-乙氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羰基氯
参考实施例23a：8-溴-6-羟基-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯
羟基化合物8-溴-6-羟基-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯为合成8-溴-6-甲氧基-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯时生成的副产物。可以通过快速色谱法(步进梯度：含20％乙酸乙酯的二氯甲烷至包含2％甲醇的同样溶剂)将其从粗制甲氧基化合物中分离出来。浓缩最后洗脱的羟基化和物获得纯化合物。质谱：计算[C12H9BrO5+H]+理论值m/z＝313，315；实测值＝313，315
参考实施例23b：8-溴-6-乙氧基-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯
在装有回流冷凝器、氮气入口和磁力搅拌器的100mL三颈圆底烧瓶中加入700mg(2.24mg，1.0eq.)8-溴-6-羟基-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯(参考实施例23a)。将原料溶于50mL甲苯，然后加入689mg，586μL(4.47mmol，2.0eq.)硫酸二乙酯和309mg(2.24mmol，1.0eq.)碳酸钾。将反应物加热至回流24h。在加热结束时，LC/MS监测显示反应完成>95％。冷却反应物，加入100mL乙酸乙酯，有机层用0.5N HCl溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤后浓缩。残余物用快速色谱法提纯(洗提：含40％乙酸乙酯的己烷)。将纯化部分浓缩获得无色固体500mg(65％)。
质谱：计算[C14H13BrO5+H]+理论值m/z＝341，343；实测值＝341，343
参考实施例23c：6-乙氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯
在装有回流冷凝器、氮气入口和磁力搅拌器的100mL三颈烧瓶中加入350mg(1.03mmol，1.0eq.)8-溴-6-乙氧基-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯(参考实施例23b)，18.9mg(0.02mmol，0.02eq.)三(二亚苄基丙酮)二钯、77mg(0.123mmol，0.12eq.)外消旋的2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘和1g4A分子筛以及60mL无水甲苯。然后向搅拌下的悬浮液加入113mg，1255μL，(1.13mmol，1.1eq.)1-甲基哌嗪，接着加入470mg(1.44mmol，1.4eq.)碳酸铯。然后将混合物加热至80℃3天。在加热结束时，LC/MS分析试样监测反应是否完成。当判定反应完成后将其冷却至室温，然后通过硅藻土填料过滤，用甲苯洗涤除去固体副产物。用快速色谱法提纯(梯度洗提：含5至40％甲醇的二氯甲烷)获得350mg(75％)黄色固体的所需产物。质谱：计算[C19H24N2O5+H]+理论值m/z＝361；实测值＝361
参考实施例23d：6-乙氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸
在装有磁力搅拌器的125mL锥形瓶中放入500mg(1.39mmol，1.0eq.)6-乙氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯(参考实施例23c)。将原料溶于30mL THF，然后加入30mL甲醇。向搅拌下的溶液加入含有64.2mg(1.53mmol，1.1eq.)氢氧化锂的30mL水。混合物在室温下搅拌2h。LC/MS监测反应是否完成，然后加入10mL2N HCl。再浓缩混合物，干燥后用乙醚研磨获得产物的盐酸盐，定量产量。
质谱：计算[C17H20N2O5+H]+理论值m/z＝333；实测值＝333
参考实施例23e：6-乙氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羰基氯
在装有回流冷凝器、氮气入口和磁力搅拌器的100mL圆底烧瓶中放入250mg(0.68mmol，1.0eq.)6-乙氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸盐酸盐(参考实施例23d)和20mL二氯甲烷。然后在搅拌下的悬浮液中加入129.5mg，164L(1.02mmol，1.5eq.)乙二酰氯，接着用50微升注射器加入一滴DMF作催化剂。将混合物搅拌2h，然后在氮气氛下用悬转蒸发器浓缩至干，接着高真空干燥。通过LC/MS分析试样(将其用甲基胺的THF溶液猝灭)判断反应是否完成。在随后的酰胺化反应中直接使用所得粗产物。
参考实施例24
Figure C02806392D00901
制备8-溴-6-甲氧基-4-(2-三甲硅烷基-乙氧基甲氧基)-喹啉-2-羧酸甲酯参考实施例24a：2-(2-溴-4-甲氧基-苯基氨基)-丁-2-烯二酸二甲酯
将2-溴-4-甲氧基苯胺(6.02g，29.8mmol)的125mL无水甲醇溶液用乙炔二羧酸二甲酯(3.70mL，30.2mmol)处理，将溶液在氮气氛下加热回流8h。冷却反应混合物，浓缩，重新溶于热甲醇。过滤获得黄色结晶(6.93g，68％)。再次用乙醇获得结晶(0.942g，9％)。合并滤液，用硅胶快速色谱法提纯(4:1己烷:乙酸乙酯)再次获得1.63g(16％)，总收率93％。1H NMR(300MHz，DMSO，d6)δ 9.60(s，1H，NH)，7.26(d，1H，Jm＝2.7Hz，ArH 3)，6.93(dd，1H，Jo＝8.7，Jm＝2.7Hz，ArH 5)，6.87(d，1H，Jo＝8.7Hz，ArH 6)，5.34(s，1H，C＝CH)，3.76(s，3H，OCH 3)，3.68(s，3H，CHCO2CH 3)，3.66(s，3H，CNCO2CH 3)；质谱：计算[C13H14BrNO5+H]+理论值m/z＝344，346；实测值344，346。
参考实施例24b：8-溴-6-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-2-羧酸甲酯
将Dow-Therm(175mL)加热至244℃，在7分钟内分批加入固体2-(2-溴-4-甲氧基-苯基氨基)-丁-2-烯二酸二甲酯(9.50g，27.6mmol)，同时保持温度为230-240℃。将褐色反应混合物在240-245℃加热45min，然后冷却至室温。冷却时形成黄色沉淀。将约100mL己烷加入混合物，过滤分离出固体，用己烷洗涤，高真空干燥获得黄色固体产物(6.73g，78％)。1H NMR(300MHz，DMSO，d6)δ 12.01(s，1H，NH)，7.86(d，1H，Jm＝2.7Hz，ArH 5)，7.52(s，1H，C＝CH)，7.48(d，1H，Jm＝2.7Hz，ArH 7)，3.93(s，6H，OCH 3和CO2CH 3)；质谱：计算[C12H10BrNO4+H]+理论值m/z＝312，314；实测值312，314。
参考实施例24c：8-溴-6-甲氧基-4-(2-三甲硅烷基-乙氧基甲氧基)-喹啉-2-羧酸甲酯.
8-溴-6-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-2-羧酸甲酯(6.73g，21.6mmol)的100mL N-甲基吡咯烷酮褐色溶液用氢化钠(60％分散于油中，1.028g，25.7mmol)处理。观测到气体放出和放热。将反应物在室温、氮气氛下搅拌10min。加入2-(三甲硅烷基)乙氧基甲基氯(5.00mL，28.3mmol)获得略微混浊的浅褐色溶液。在室温下2.5h后，将反应混合物倾入800mL水中，搅拌15min。过滤分离出所得乳状有色沉淀，用水洗涤，高真空干燥获得乳状有色固体产物(9.70g，定量产量)。1H NMR(300MHz，DMSO，d6)δ 7.976(d，1H，Jm＝2.7Hz，ArH 7)，7.79(s，1H，C＝CH)，7.53(d，1H，Jm＝2.7Hz，ArH 5)，5.70(s，2H，OCH 2O)，3.99(s，6H，OCH 3和CO2CH 3)，3.88(t，2H，J＝8.0Hz，OCH 2CH2Si)，0.97(t，2H，J＝8.0Hz，OCH2CH 2Si)，-0.04(s，9H，Si(CH 3)3；质谱：计算[C18H24BrNO5Si+H]+理论值m/z＝442，444；实测值442，444。
参考实施例25
Figure C02806392D00921
制备6-甲氧基-8-(4-甲基-[1，4]二氮杂庚环-1-基)-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-2-羧酸
参考实施例25a：6-甲氧基-8-(4-甲基-[1，4]-二氮杂庚环-1-基)-4-(2-三甲硅烷基-乙氧基甲氧基)-喹啉-2-羧酸甲酯
向2-溴-6-甲氧基-4-(2-三甲硅烷基-乙氧基甲氧基)-喹啉-2-羧酸甲酯(1.01g，2.28mmol)、N-甲基高哌嗪(0.32mL，2.57mmol)和4
Figure C02806392D0069133736QIETU
分子筛的30mL无水甲苯澄清浅褐色溶液中加入Pd2(dba)2(43.8mg，0.048mmol)和BINAP(169.8mg，0.27mmol)。所得暗红色溶液用碳酸铯(1.124g，3.45mmol)处理。将反应混合物在氮气氛下回流加热21h。浅绿色的反应混合物冷却至室温，浓缩。粗制混合物用硅胶快速色谱法提纯(梯度：95:5至40:60二氯甲烷:甲醇)获得所需黄色泡沫状产物(1.004g，92％)。1H NMR(300MHz，DMSO，D6)δ 7.67(s，1H，ArH 3)，6.94(d，1H，Jm＝2.4Hz，ArH 5)，6.66(d，1H，Jm＝2.4Hz，ArH 7)，5.60(s，2H，OCH 2O)，3.94(s，3H，CO2CH 3)，3.88(s，3H，OCH 3)，3.82(t，2H，J＝8.0Hz，OCH 2CH2Si)，3.75(bs，4H，ArNCH 2CH2CH2NCH3 & ArNCH 2CH2N-CH3)，3.45(bs，2H，ArNCH2CH 2NCH3)，3.31(bs，2H，ArNCH2CH2CH 2NCH3)，2.83(s，3H，NCH 3)，2.28(bs，2H ArNCH2CH 2CH2NCH3)，0.92(t，2H，J＝8.0Hz，OCH2CH 2Si)，-0.04(s，9H，Si(CH 3)3；质谱：计算C24H37N3O5Si+H]+理论值m/z＝476；实测值476。
参考实施例25b：6-甲氧基-8-(4-甲基-[1，4]二氮杂庚环-1-基)-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-2-羧酸
向6-甲氧基-8-(4-甲基-[1，4]二氮杂庚环-1-基)-4-(2-三甲硅烷基-乙氧基甲氧基)-喹啉-2-羧酸甲酯(1.00g，2.10mmol)在18mL 3:1:1四氢呋喃:甲醇:水中的浅褐色溶液加入氢氧化锂一水合物(0.267g，6.35mmol)。将反应混合物在室温下搅拌5h，用1N HCl酸化至pH 4，再搅拌20min。浓缩反应混合物，高真空干燥获得橙色泡沫物。1HNMR(300MHz，DMSO，d6)δ 11.06(s，1H，NH)，7.53(s，1H，C＝CH)，7.00(d，1H，Jm＝2.4Hz，ArH 5)，6.70(d，1H，Jm＝2.4Hz，ArH 7)，4.05-3.99(m，2H，ArNCH 2CH2CH2NCH3)，3.87(s，3H，OCH 3)，3.68-3.60(m，2H，ArNCH 2CH2NCH3)，3.54-3.47(m，2H，ArNCH2CH 2NCH3)，3.41-3.26(m，2H，ArNCH2CH2CH 2NCH3)，2.82(d，3H，J＝4.8Hz，NCH 3)，2.46-2.41(m，1H ArNCH2CH 2CH2NCH3)，2.30-2.25(m，1H ArNCH2CH 2CH2NCH3)；质谱：计算[C17H21N3O4+H]+；理论值m/z＝332；实测值332。
参考实施例26
Figure C02806392D00931
制备6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-2-羧酸
此化合物按照参考实施例25介绍的相同方法制备。
参考实施例27
制备6-甲氧基-8-(4-甲基-[1，4]二氮杂庚环-1-基)-4-(2-三甲硅烷基-乙氧基甲氧基)-喹啉-2-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
参考实施例27a：8-溴-6-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-2-羧酸
向8-溴-6-甲氧基-4-(2-三甲硅烷基-乙氧基甲氧基)-喹啉-2-羧酸甲酯(参考实施例24c)(4.98g，11.3mmol)的75mL 3:1:1四氢呋喃:甲醇:水的浅褐色溶液中加入氢氧化锂一水合物(1.367g，32.6mmol)。将反应物在室温下搅拌5h。浓缩反应混合物，然后倾入水中。用1N HCl将溶液酸化至pH 2，过滤分离出所得固体。然后将固体悬浮于甲醇，过滤获得所需产物(2.6732g，80％)。从甲醇滤液又获得0.5768g(17％)产物。1H NMR(300MHz，DMSO，d6，TFA Shake)δ 7.86(d，1H，Jm＝2.7Hz，ArH 5)，7.55(d，1H，Jm＝2.7Hz，ArH 7)，7.32(s，1H，C＝CH)，3.94(s，3H，OCH 3)；质谱：计算[C11H8BrNO4+H]+理论值m/z＝298，300；实测值＝298，300。
参考实施例27b：8-溴-6-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-2-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
向8-溴-6-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-2-羧酸(参考实施例27a)(3.446g，11.56mmol)、TBTU(9.039g，28.15mmol)和HOBt(3.757g，27.8mmol)的100mL二甲基甲酰胺黄色悬浮液中加入4-吗啉基苯胺(2.733g，15.3mmol)和二异丙基乙胺(8.2mL，50.2mmol)。将所得暗紫红色溶液在室温氮气氛下搅拌16h，在此期间反应物变成黄绿色并生成大量沉淀。过滤反应混合物，固体用二甲基甲酰胺、水和甲醇洗涤。高真空干燥获得所需黄色固体产物(3.09g，58％)。1HNMR(300MHz，DMSO，d6)δ 12.13(s，1H，NH)，10.18(s，1H，C(O)NH)，7.90(d，1H，Jm＝2.7Hz，ArH 5)，7.68(d，2H，Jo＝9.0Hz，ArH2，&H6，)，7.63(s，1H，C＝CH)，7.51(d，1H，Jm＝2.7Hz，ArH 7)，7.00(d，2H，Jo＝9.0Hz，ArH 3，& H5，)，3.94(s，3H，OCH 3)，3.75(t，4H，J＝4.8Hz，OCH 2CH2N)，3.10(t，4H，J＝4.8Hz，OCH2CH 2N)；质谱：计算[C21H20BrN3O4+H]+理论值m/z＝458，460；实测值＝458，460。
参考实施例27c：8-溴-6-甲氧基-4-(2-三甲硅烷基-乙氧基甲氧基)-喹啉-2-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
8-溴-6-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-2-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺(参考实施例27b)(3.092g，6.75mmol)的40mL N-甲基吡咯烷酮黄色悬浮液用氢化钠(60％分散于油中，0.410g，10.24mmol)处理。观测到气体产生和放热现象，悬浮液变成浅褐色并且几乎澄清。将反应物在氮气氛、室温下搅拌10分钟。加入2-(三甲硅烷基)乙氧基甲基氯(1.6mL，9.1mmol)获得略微混浊，更浅的褐色溶液。在室温下4.5h后，将反应混合物倾入300mL水中，搅拌15min，然后在0℃贮存过夜。过滤分离出固体，悬浮于甲醇，再次过滤，高真空干燥获得黄色固体产物(3.190g，80％)。1H NMR(300MHz，DMSO，d6)δ 10.18(s，1H，C(O)NH)，7.95(d，1H，Jm＝2.4Hz，ArH 7)，7.83(s，1H，ArH 3)，7.69(d，2H，Jo＝9.0Hz，ArH 2，& H 6，)，7.51(d，1H，Jm＝2.7Hz，ArH 5)，7.00(d，2H，Jo＝9.0Hz，ArH 3，& H 5，)，5.69(s，2H，OCH2O)，3.95(s，3H，OCH 3)，3.85(t，2H，J＝8.0Hz，OCH 2CH2Si)，3.75(t，4H，J＝4.7Hz，OCH 2CH2N)，3.10(t，4H，J＝4.7Hz，OCH2CH 2N)，0.94(t，2H，J＝8.0Hz，OCH2CH 2Si)，-0.04(s，9H，Si(CH3CH 3)3；质谱：计算[C27H34BrN3O5Si+H]+；理论值m/z＝588，590；实测值＝588，590。
参考实施例27d：6-甲氧基-8-(4-甲基-[1，4]二氮杂庚环-1-基)-4-(2-三甲硅烷基-乙氧基甲氧基)-喹啉-2-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
向8-溴-6-甲氧基-4-(2-三甲硅烷基-乙氧基甲氧基)-喹啉-2-羧酸(参考实施例27c)(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺(1.155g，1.96mmol)、N-甲基高哌嗪(0.39mL，3.14mmol)和4分子筛的30mL无水甲苯黄绿色悬浮液中加入Pd2(dba)2(90.0mg，0.098mmol)和BINAP(0.358g，0.58rmmol)。用碳酸铯(2.544g，7.81mmol)处理时所得红褐色混合物变为更浅的颜色。将反应混合物在氮气氛下回流加热17h。将澄清褐色溶液冷却至室温，浓缩，然后用硅胶快速色谱法提纯(缓慢梯度：95∶5至50∶50二氯甲烷∶甲醇)获得所需产物(0.989g，81％)。1H NMR(300MHz，DMSO，d6)δ 9.88(s，1H，NH)，7.73(s，1H，ArH 3)，7.68(d，2H，Jo＝8.9Hz，ArH2，& H6，)，7.00(d，2H，Jo＝8.9Hz，ArH3，& H5，)，6.94(d，1H，Jm＝2.7Hz，ArH 5)，6.66(d，1H，Jm＝2.7Hz，ArH 7)，5.62(s，2H，OCH2O)，3.87(s，3H，OCH 3)，3.80(t，2H，J＝8.0Hz，OCH 2CH2Si)，3.73(t，4H，J＝4.7Hz，OCH 2CH2N)，3.63(t，2H，J＝5.9Hz，ArNCH 2CH2CH2NCH3)，3.33(bs，2H，ArNCH 2CH2NCH3)，3.09(t，4H，J＝4.7Hz，OCH2CH 2N)，2.97(bs，2H，ArNCH2CH 2NCH3)，2.69(bs，2H，ArNCH2CH2CH2NCH3)，2.35(s，3H，NCH 3)，2.09(bs，2HArNCH2CH 2 CH2NCH3)，0.94(t，2H，J＝8.0Hz，OCH2CH 2Si)，-0.03(s，9H，Si(CH 3)3；质谱：计算[C33H47N5O5Si+H]+理论值m/z＝622；实测值＝622。
参考实施例28
Figure C02806392D00971
制备8-溴-4-二甲基氨基-6-甲氧基-喹啉-2-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
参考实施例28a：8-溴-4-氯-6-甲氧基-喹啉-2-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
将8-溴-6-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-2-羧酸(参考实施例27b)(1.75mmol)的20mL二氯甲烷悬浮液用乙二酰氯(1.5mL，17.2mmol)和催化用二甲基甲酰胺(3滴)处理。反应混合物大量冒泡并变得澄清。将反应物加热回流2h，冷却至室温，浓缩至浅黄色固体(保持在氮气氛下)。
向酰氯的20mL二氯甲烷黄色溶液中加入4-吗啉基苯胺(0.347g，1.94mmol)和二异丙基乙胺(1.0mL，6.1mmol)。溶液变为橙色，观测到气体放出。在30分钟内，开始从溶液中沉淀出固体。将反应物在室温下搅拌1h。过滤分离出固体，高真空干燥获得所需产物(0.406g，49％)。1H NMR(300MHz，DMSO，d6)δ 10.15(s，1H，C(O)NH)，8.33(s，1H，ArH 3)，8.10(d，1H，Jm＝2.7Hz，ArH 7)，7.70(d，2H，Jo＝9.0Hz，ArH2，& ArH6，)，7.56(d，1H，Jm＝2.7Hz，ArH 5)，7.01(d，2H，Jo＝9.0Hz，ArH 3，& H5，)，4.06(s，3H，OCH 3)，3.75(t，4H，J＝4.8Hz，OCH 2CH2N)，3.11(t，4H，J＝4.8Hz，OCH2CH 2N)；质谱：计算[C21H19BrClN3O3+H]+理论值m/z＝476，478；实测值＝476，478。
参考实施例28b：8-溴-4-二甲基氨基-6-甲氧基-喹啉-2-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
将8-溴-4-氯-6-甲氧基-喹啉-2-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺(参考实施例28a)(0.1512g，0.317mmol)在100mL2.0M二甲基胺的四氢呋喃溶液中在Parr气罐中于100℃加热。初始压力为75-80psi，然后保持在约60psi。在18h后，反应物冷却至室温，浓缩后干燥获得褐色固体粗制产物。用硅胶提纯(梯度：100:0至95:5二氯甲烷:甲醇)获得纯净产物(0.142g，92％)。1H NMR(300MHz，DMSO，d6)δ10.20(s，1H，C(O)NH)，7.90(d，1H，Jm＝2.7Hz，ArH 5)，7.69(d，2H，Jo＝9.0Hz，ArH 2，& H 6，)，7.60(s，1H，ArH 3)，7.41(d，1H，Jm＝2.7Hz，ARH 7)，7.01(d，2H；Jo＝9.0Hz，ArH 3& H 5，)，3.96(s，3H，OCH3)，3.75(t，4H，J＝4.8Hz，OCH 2CH2N)，3.10(t，4H，J＝4.8Hz，OCH2CH 2N)，3.08(s，6H，N(CH 3)2)；质谱：计算[C21H19BrClN3O3+H]+理论值m/z＝485，487；实测值＝485，487
参考实施例29
Figure C02806392D00981
制备6-氟-4-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹啉-2-羧酸
参考实施例29a：8-溴-6-氟-4-甲氧基-喹啉-2-羧酸甲酯
在装有回流冷凝器、磁力搅拌器和氮气入口的150mL三颈圆底烧瓶中装入2.0g(6.76mmol，1.0eq.)8-溴-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-2-羧酸甲酯。然后将此原料溶于50mL NMP。在将300mg(7.44mmol，1.1eq.)60％分散于油中的氢化钠小心分批在室温下加入溶液。然后反应物变为黄色，说明已经有阴离子生成，同时有气体放出。
继续搅拌阴离子溶液1小时，然后用注射器加入1.14g，500μL(8.04mmol，1.2eq.)碘代甲烷。混合物再反应2h，然后小心用20mL水猝灭。过滤收集用1L水稀释时产生的沉淀，然后用水洗涤获得纯O-甲基化产物2.1g(98％)无色固体。
质谱：计算[C12H9BrFNO3+H]+理论值m/z＝314，316；实测值＝314，316
或者，在装有回流冷凝器、氮气入口和磁力搅拌器的100mL三颈圆底烧瓶中加入350mg(1.17mmol，1.0eq.)8-溴-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-2-羧酸甲酯和242mg(1.75mmol，1.5eq.)碳酸钾。将原料悬浮于20mL DMSO，然后加热至70℃1hr。当混合物变混浊时显然生成了阴离子。混合物冷却至35℃，然后加入331mg，145μL(2.33mmol，2.0eq.)碘代甲烷，继续搅拌2h。在加热结束时，用LC/MS判定反应是否完成。反应完成后将混合物倾入200mL水，收集形成的固体，用水洗涤并干燥后获得340mg(93％)O-甲基化产物。
参考实施例29b：6-氟-4-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹啉-2-羧酸甲酯
在装有回流冷凝器、磁力搅拌器和氮气入口的250mL三颈烧瓶中加入2.1g(6.68mmol，1.0eq.)8-溴-6-氟-4-甲氧基-喹啉-2-羧酸甲酯(参考实施例29a)、三(二亚苄基丙酮)二钯(122mg，0.134mmol，0.02eq.)、499mg(0.802mmol，0.12eq.)外消旋的2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘和1g4分子筛以及80mL无水甲苯。然后向搅拌下的悬浮液加入736mg，815μL，(7.35mmol，1.1eq.)1-甲基哌嗪，接着加入3.05g(9.35mmol，1.4eq.)碳酸铯。然后将混合物加热至80℃36h。在加热结束时，用LC/MS分析试样监测反应是否完成。当判定反应完成时，将其冷却至室温，然后通过硅藻土填料过滤，用甲苯洗涤除去固体副产物。用快速色谱法提纯(洗提梯度：含5至20％甲醇的二氯甲烷)获得2.0g(90％)所需产物。质谱：计算[C17H20FN3O3+H]+理论值m/z＝334；实测值＝334
参考实施例29c：6-氟-4-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹啉-2-羧酸
在装有30mL THF和30mL甲醇的125ml锥形瓶中加入2.1g(6.3mmol)6-氟-4-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹啉-2-羧酸甲酯(参考实施例29b)。在搅拌下向此溶液加入溶解了291mg(6.9mmol，1.1eq.)氢氧化锂一水合物的30mL水。溶液反应1h，然后用10mL2N HCl溶液猝灭。再将溶液过滤，固体用10mL0.5N HCl溶液洗涤。然后浓缩合并的滤液获得2.15g(95％)为盐酸盐的黄色固体产物。质谱：计算[C16H18FN3O3+H]+理论值m/z＝320；实测值＝320
实施例1
Figure C02806392D01001
8-(4-甲基-1-哌嗪基)-N-[4-(4-吗啉基)苯基]-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酰胺
将8-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸盐酸盐(参考实施例1)(400mg，1.23mmol)悬浮于无水N，N-二甲基甲酰胺(20ml)，加入三乙胺(0.69ml，4.92mmol)获得澄清溶液。接着依次加入：1-羟基苯并三唑(HOBt(205mg，mol))、O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-五亚甲基-尿鎓四氟硼酸盐(TBTU(435mg，3.1mmol))、4-(二甲基氨基)吡啶(25mg)。在室温下搅拌5分钟后，加入4-(4-吗啉基)苯胺(参考实施例21)(220mg，mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜。真空浓缩溶液，剩余物在氯仿/饱和碳酸氢钠间分配，用氯仿萃取(x3)，用硫酸镁干燥，真空浓缩获得粗制产物。
用二氧化硅(230-400目ASTM)色谱法提纯(依次用乙酸乙酯、2.5-5％甲醇/氯仿洗提)获得190mg(％收率)黄色固体8-(4-甲基-1-哌嗪基)-N-[4-(4-吗啉基)苯基]-4-氧代-4H-苯并苯并吡喃-2-甲酰胺(mp217-218°分解及溶解温度244-247℃)。LC/MS(M+1)m/z＝449。
实施例2
Figure C02806392D01011
2-{1-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酰基}-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯并吡喃-4-酮
此化合物用8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸盐酸盐(参考实施例1)和市售可得的1-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪(Aldrich)按照实施例1中使用的方法制备获得黄色固体。MS(M+H)m/z＝463。
实施例3
2-{1-[4-(1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-哌嗪-1-基]-甲酰基}-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯并吡喃-4-酮
此化合物用8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸盐酸盐(参考实施例1)和1-(6-哌嗪-1-基-2，3-二氢-吲哚-1-基)-乙酮(参考实施例8)按照实施例1的方法制备获得黄色固体。MS(M+H)m/z＝516。
实施例4
Figure C02806392D01021
2-氯-5-(4-{1-[8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-基]-甲酰基}-哌嗪-1-基)-苯甲腈
此化合物用8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸盐酸盐(参考实施例1)和2-氯-5-哌嗪-1-基苯甲腈(参考实施例9)按照实施例1的方法制备获得黄色固体。MS(M+H)m/z＝493。
实施例5
Figure C02806392D01022
2-{1-[4-(4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酰基}-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯并吡喃-4-酮
此化合物用8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸盐酸盐(参考实施例1)和市售可得的(Aldrich)1-(4-甲氧基-苯基)-哌嗪按照实施例1的方法制备获得黄色固体。MS(M+H)m/z＝463。
实施例6
Figure C02806392D01031
8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(5-呋喃-2-基-1H-吡唑-3-基)-酰胺
此化合物用8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸盐酸盐(参考实施例1)和市售可得的5-呋喃-2-基-1H-吡唑-3-基胺(Maybridge)按照实施例1的方法制备获得黄色固体。MS(M+H)m/z＝420。
实施例7
Figure C02806392D01032
8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(4-咪唑-1-基-苯基)-酰胺
此化合物用8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸盐酸盐(参考实施例1)和市售可得的4-咪唑-1-基-苯胺(Aldrich)按照实施例1的方法制备获得黄色固体。MS(M+H)m/z＝430。
实施例8
Figure C02806392D01041
8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(4-[1，2，3]噻二唑-5-基-苯基)-酰胺
此化合物用8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸盐酸盐(参考实施例1)和4-[1，2，3]噻二唑-5-基-苯胺(参考实施例10)按照实施例1的方法制备获得黄色固体。MS(M+H)m/z＝448。
实施例9
8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸4-[1，2，3]噻二唑-5-基-苄基酰胺
此化合物用8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸盐酸盐(参考实施例1)和市售可得的(Maybridge)4-[1，2，3]噻二唑-5-基-苄基胺按照实施例1的方法制备获得黄色固体。MS(M+H)m/z＝462。
实施例10
Figure C02806392D01051
8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺
此化合物用8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸盐酸盐(参考实施例1)和1-[4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮(参考实施例11)按照实施例1的方法制备获得黄色固体。MS(M+H)m/z＝499。
实施例11
8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸[4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺
此化合物用8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸盐酸盐(参考实施例1)和4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-苯胺(参考实施例12)按照实施例1的方法制备获得黄色固体。MS(M+H)m/z＝526。
实施例12
Figure C02806392D01061
8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
将8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸盐酸盐(参考实施例1)(0.10g，0.35mmol)、HOBt(0.10g，0.7mmol)、TBTU(0.225g，0.7mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(0.01g，催化量)、三乙胺(0.15mL，1.04mmol)以及市售可得的2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯胺(SALOR)(0.08g，0.38mmol)溶于二甲基甲酰胺(2.5mL)，在室温下搅拌过夜。加入乙酸乙酯(150mL)，所得混合物用水(3 x 50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，用乙醚研磨获得黄色固体(85mg，54％)。LCMS：m/z＝480.3
实施例13
Figure C02806392D01062
8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(3-氯-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
此化合物用8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸盐酸盐(参考实施例1)和市售可得的3-氯-4-吗啉-4-基-苯胺(Maybridge)按照实施例12的方法制备获得黄色固体。(110mg＝73％)，LCMS-m/z＝483.5
实施例14
Figure C02806392D01071
8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(4-硫代吗啉-4-基-苯基)-酰胺
此化合物用8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸盐酸盐(参考实施例1)和4-硫代吗啉-4-基-苯胺(参考实施例13)按照实施例12的方法制备获得黄色固体。(55mg＝38％)，LCMS-m/z＝465.5
实施例15
Figure C02806392D01072
8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(2，5-二乙氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
此化合物用8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸盐酸盐(参考实施例1)和市售可得的2，5-二乙氧基-4-吗啉-4-基-苯胺(Aldrich)按照实施例12的方法制备获得黄色固体。(80mg＝50％)，LCMS-m/z＝537.6
实施例16
Figure C02806392D01081
8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(4-氰基甲基-苯基)-酰胺
此化合物用8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸盐酸盐(参考实施例1)和市售可得的(4-氨基-苯基)-乙腈(Aldrich)按照实施例12的方法制备获得黄色固体。(65mg＝54％)，LCMS-m/z＝403.5
实施例17
Figure C02806392D01082
8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(1H-吲哚-5-基)-酰胺
此化合物用8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸盐酸盐(参考实施例1)和市售可得的1H-吲哚-5-基胺(Aldrich)按照实施例12的方法制备获得黄色固体。(35mg＝29％)，LCMS-m/z＝401.6
实施例18
Figure C02806392D01091
8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸[4-(1-吗啉-4-基-甲酰基)-苯基]-酰胺
此化合物用8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸盐酸盐(参考实施例1)和1-(4-氨基-苯基)-1-吗啉-4-基-甲酮(参考实施例14)按照实施例12的方法制备获得黄色固体。(21mg＝15％)，LCMS-m/z＝477.6
实施例19
Figure C02806392D01092
8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸[4-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-苯基]-酰胺
此化合物用8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸盐酸盐(参考实施例1)和市售可得的4-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-苯胺(Maybridge)按照实施例12的方法制备获得黄色固体。(60mg＝42％)，LCMS-m/z＝477.6
实施例20
8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸[4-(4-氟-苯氧基)-苯基]-酰胺
此化合物用8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸盐酸盐(参考实施例1)和市售可得的4-(4-氟-苯氧基)-苯胺(Maybridge)按照实施例12的方法制备获得黄色固体。(110mg＝77％)，LCMS-m/z＝475.6
实施例21
8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(6-吗啉-4-基-苯并噁唑-2-基)-苯并吡喃-4-酮
将8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸盐酸盐(参考实施例1)(0.532g，1.85mmol)放入氮气氛下的25mL三颈烧瓶中，用PPA(6g)处理。然后将混合物用制备的中间体4-氨基-3-羟基苯基吗啉(0.43g～85％纯度，～2mmol)处理。搅拌混合物，在油浴中加热至205℃ 3h获得黑色液体。冷却混合物至室温，用10mL水处理获得黑色溶液。用1N氢氧化钠水溶液缓慢中和至pH约为7，形成固体。收集固体，用水洗涤几次，风干，然后在室温下真空获得0.65g黑色固体。TLC(含10％甲醇的三氯甲烷，SiO2)显示Rf约0.5的是两个主要成分以及若干低Rf次要成分。在室温下用饱和碳酸氢钠水溶液研磨固体。将其滤出，用水洗涤几次，风干获得0.65g深灰色固体。TLC显示为前述同一组份。质谱分析显示m/e＝447，正离子CI和m/e＝446，负离子CI。固体溶于含2％甲醇的氯仿，将其用MegabondElute硅胶柱(10g SiO2)色谱法提纯(含2％甲醇的氯仿)。浓缩Rf略高的黄色组分获得0.0188g黄色固体。CI质谱分析显示m/e＝447，正离子CI基峰。将固体用甲醇重结晶获得0.0178g黄色固体，熔点为158.1-158.8℃。质子NMR(CDCl3)和CI质谱分析结果与所需产物一致(m/z＝447，正离子CI基峰和m/z＝446，负离子CI基峰)。
实施例22
Figure C02806392D01111
8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(2-羟基-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
将8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸盐酸盐(参考实施例1)(0.3768g，1.16mmol)放入氮气氛下的100mL三颈烧瓶，将其溶于20mL DMF。溶液依次用以下试剂处理：三乙胺(0.49mL，3.5mmol)、HOBT水合物(0.36g，2.3mmol)、TBTU(0.74g，2.3mmol)、DMAP(0.020g)。将混合物搅拌10min，然后用4-氨基-3-羟基苯基吗啉(参考实施例21)(0.228g，1.17mmol)处理。将混合物搅拌15min，然后用三乙胺(0.17mL，1.2mmol)处理。在室温下搅拌混合物42h，然后将其加入50mL饱和碳酸氢钠水溶液和50mL水的溶液。用乙酸乙酯萃取混合物4次，用硫酸镁干燥，过滤，再浓缩获得0.834g紫色油状物。将油状物溶于含2％甲醇的氯仿，将其加入硅胶柱(5.5cm直径，10.5cm长)依次用含2％甲醇的氯仿、含5％甲醇的氯仿洗提。浓缩黄色部分获得0.2031g橙黄色固体。将固体溶于甲醇，通过中等烧结玻璃漏斗过滤，浓缩至体积为几毫升，形成固体。滤出固体，用甲醇洗涤，风干获得0.1613g棕褐色固体，MP 248.4-249.6℃。质子COSY NMR和CI质谱分析结果与所需产物一致(m/z＝465，正离子CI和m/z＝463，负离子CI)。
实施例23
Figure C02806392D01121
8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(5-乙氧基-苯并噻唑-2-基)-酰胺
此化合物用8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸盐酸盐(参考实施例1)和市售可得的5-乙氧基-苯并噻唑-2-基胺(SALOR)按照实施例12的方法制备获得黄色固体。(55mg＝39％)，LCMS-m/z＝465.3
实施例24
Figure C02806392D01122
8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(4-溴-苯基)-酰胺
此化合物用8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸盐酸盐(参考实施例1)和市售可得的4-溴-苯胺(Aldrich)按照实施例12的方法制备获得黄色固体。(1.0g＝75％)，LCMS-m/z＝442.4
实施例25
8-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸甲基-(4-吗啉-4-基-苯基)酰胺
将8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺(实施例1)(0.1046g，0.2332mmol)放入氮气氛下的10mL单颈圆底烧瓶。固体溶于2.8mL无水DMF。将黄色溶液在室温下搅拌，一次加入氢化钠(0.011g，95％，0.44mmol)处理。混合物中放出气体，变成红色溶液。将其在氮气氛下搅拌20min，然后用碘代甲烷(0.015mL，0.033g，0.233mmol)处理。将混合物封闭并在室温下搅拌18h。
浓缩反应混合物除去大部分DMF(35C浴@0.5mm)获得黑色半固体。将其用几滴水处理，然后加入10mL乙酸乙酯。混合物用硫酸镁干燥，过滤，再浓缩获得0.0564g黄色玻璃状物。将玻璃状物用乙醚研磨，滤出，再高真空干燥获得0.0302g棕褐色固体，MP245.0-246.8℃。质子NMR和CI质谱分析结果与所需产物一致(m/z＝463，正离子CI)。
实施例26
Figure C02806392D01141
8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(3-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
此化合物用8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸盐酸盐(参考实施例1)和3-吗啉-4-基-苯胺(参考实施例18)按照实施例12的方法制备获得黄色固体。(120mg＝86％)，LCMS-m/z＝449.5
实施例27
Figure C02806392D01142
8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(3-氰基-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
此化合物用8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸盐酸盐(参考实施例1)和5-氨基-2-吗啉-4-基-苯甲腈(参考实施例15)按照实施例12的方法制备获得黄色固体。(120mg＝82％)，LCMS-m/z＝474.5
实施例28
Figure C02806392D01151
8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
此化合物用8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸盐酸盐(参考实施例1)和3-氟-4-吗啉-4-基-苯胺(参考实施例16)按照实施例12的方法制备获得黄色固体。(120mg＝83％)，LCMS-m/z＝467.6
实施例29
Figure C02806392D01152
4-[4-({1-[8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-基]-甲酰基}-氨基)-苯基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
此化合物用8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸盐酸盐(参考实施例1)和4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(参考实施例17)按照实施例12的方法制备获得黄色固体。(260mg＝53％)，LCMS-m/z＝548.6
实施例30
Figure C02806392D01161
8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺
将4-[4-({1-[8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-基]-甲酰基}-氨基)-苯基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(实施例29)(160mg，0.3mmol)溶于乙酸乙酯(20mL)，冷却至0℃。缓慢通入HCl气体2min。开始沉淀出固体。加入甲醇(3-4mL)溶解固体，再通入HCl气体2min。减压浓缩混合物，用乙醚研磨，真空干燥获得棕褐色固体(100mg，76％)。LCMS/m/z＝448.6
实施例31
Figure C02806392D01162
6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
将6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸盐酸盐(参考实施例2)(3.0g，8.5mmol)、TBTU(5.5g，17mmol)、1-羟基苯并三唑(2.6g，17mmol)、4-二甲基氨基吡啶(0.05g，催化)和市售可得的4-吗啉-4-基-苯胺(1.66g，9.3mmol)溶于二甲基甲酰胺(100mL)。加入三乙胺(3.5mL，25mmol)，将混合物在室温下搅拌17h。真空浓缩反应混合物，残余物在氯仿(400mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)间分配。分离出有机层，用硫酸钠干燥，真空过滤，真空浓缩。残余物用二氧化硅色谱法提纯(洗提：含2-5％甲醇的氯仿)，然后用乙醚研磨获得黄色粉末。(1.6g＝39％)LCMS-m/z＝479.5mp＝234-236℃。
实施例32
Figure C02806392D01171
6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸[4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺
此化合物用6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸盐酸盐(参考实施例2)和4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-苯胺(参考实施例12)按照实施例1的方法制备获得黄色固体。GC/MS(EI，M+)m/z＝556
实施例33
6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(3-氯-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
此化合物用6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸盐酸盐(参考实施例2)和市售可得的3-氯-4-吗啉-4-基-苯胺(Maybridge)按照实施例12的方法制备获得黄色固体。(45mg＝31％)LCMS-m/z＝513.5
实施例34
Figure C02806392D01181
6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
此化合物用6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸盐酸盐(参考实施例2)和3-氟-4-吗啉-4-基-苯胺(参考实施例16)按照实施例12的方法制备获得黄色固体。(55mg＝61％)，LCMS-m/z＝497.5
实施例35
Figure C02806392D01182
6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
此化合物用6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸盐酸盐(参考实施例2)和市售可得的2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯胺(SALOR)按照实施例12的方法制备获得黄色固体。(55mg＝38％)，LCMS-m/z＝510.5
实施例36
Figure C02806392D01191
6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(4-硫代吗啉-4-基-苯基)-酰胺
此化合物用6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸盐酸盐(参考实施例2)和4-硫代吗啉-4-基-苯胺(参考实施例13)按照实施例12的方法制备获得黄色固体。(99mg＝71％)，LCMS-m/z＝495.5
实施例37
Figure C02806392D01192
6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸[4-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-苯基]-酰胺
此化合物用6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸盐酸盐(参考实施例2)和市售可得的4-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-苯胺(Maybridge)按照实施例12的方法制备获得黄色固体。(70mg＝49％)，LCMS-m/z＝507.5
实施例38
Figure C02806392D01201
6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(3-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
此化合物用6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸盐酸盐(参考实施例2)和3-吗啉-4-基-苯胺(参考实施例18)按照实施例12的方法制备获得黄色固体。(80mg＝60％)，LCMS-m/z＝479.5
实施例39
6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸{4-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯基}-酰胺
此化合物用6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸盐酸盐(参考实施例2)和2-[4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙醇(参考实施例19)按照实施例12的方法制备获得黄色固体。(80mg＝60％)。mp＝211.5-212.2℃，MS-基峰m/z＝492，正离子以及m/z＝490，负离子CI
实施例40
Figure C02806392D01211
6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸[4-(1-吗啉-4-基-甲酰基)-苯基]-酰胺
此化合物用6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸盐酸盐(参考实施例2)和1-(4-氨基-苯基)-1-吗啉-4-基-甲酮(参考实施例14)按照实施例12的方法制备获得黄色固体。(170mg＝80％)，LCMS-m/z＝507.5
实施例41
6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(3-氰基-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
此化合物用6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸盐酸盐(参考实施例2)和5-氨基-2-吗啉-4-基-苯甲腈(参考实施例15)按照实施例12的方法制备获得黄色固体。(120mg＝57％)，LCMS-m/z＝504.5
实施例42
4-[4-({1-[6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-基]-甲酰基}-氨基)-苯基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸盐酸盐(参考实施例2)(1.04g，2.93mmol)放入氮气氛下的250ml三颈烧瓶，将其溶于50ml DMF。溶液依次用以下试剂处理：三乙胺(1.22mL，8.79mmol)、HOBT水合物(0.90g，5.9mmol)、TBTU(1.88g，5.9mmol)、DMAP(0.056g，0.46mmol)。将混合物搅拌10min，然后用4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(参考实施例17)(0.81g，2.9mmol)处理。将混合物搅拌15min，然后用三乙胺(0.41mL，2.9mmol)处理。在室温下搅拌混合物18h，然后浓缩(1mm Hg压强，45℃加热浴)获得黑色液体。浓缩物用80mL饱和碳酸氢钠水溶液处理，用乙酸乙酯萃取，生成悬浮于有机层的黄色固体。滤出固体，用乙醚洗涤，用水洗涤，再真空干燥(0.1mm Hg压强@25C)获得0.36g黄色固体，M.P.＝232.3-232.8℃。
质子NMR和CI质谱分析结果与所需产物一致(m/e＝578，正离子CI和m/e＝576，负离子CI)。
水层用乙酸乙酯萃取两次，用硫酸镁干燥，过滤，再浓缩获得1.35g黑色半固体。将其用乙醚研磨，在室温下静置形成固体。滤出固体，用乙醚洗涤，在室温下真空干燥获得04816g黄色固体。CI质谱分析结果与所需产物一致(m/z＝578，正离子CI和m/z＝576，负离子CI)。
实施例43
Figure C02806392D01231
6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺
将4-[4-({1-[6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-基]-甲酰基}-氨基)-苯基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(实施例42)(0.792g，1.37mmol)放入氮气氛下的50ml圆底烧瓶，将其溶于15ml二氯甲烷。溶液用15ml三氟醋酸(195mmol)处理获得黑色溶液，将溶液在室温下搅拌18h。浓缩反应物获得褐色泡沫状物。泡沫状物用30ml饱和碳酸氢钠水溶液处理，在室温下搅拌生成黄色固体。滤出固体，用水洗涤几次，风干，高真空干燥(0.1mm Hg)获得0.493g黄色固体，M.P.＝203.6-204.7℃。
质子NMR和CI质谱分析结果与所需产物一致(m/z＝478，正离子CI和m/z＝476，负离子CI)。
实施例44-54
以下实施例化合物在Argonaut Quest合成器中通过酰化6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺(实施例43)平行制备。
哌嗪侧链的化合物用十一种不同市售可得的酰化和磺化试剂按照平行方式衍生制备。树脂使用Argonaut Tech的聚苯乙烯胺树脂。每个5ml Quest管中装入0.010g(0.021mmol)初始N-H哌嗪和3ml二氯甲烷，接着加入4当量(0.08mmol)PS-DIEA树脂(二异丙基苄基胺PS树脂)以清除HCl。然后将各个管中反应物用酰基氯、磺酰氯或异氰酸酯(各为2当量)处理，接着用再用少量二氯甲烷处理。将管在氮气氛下封闭，在室温下搅拌3h。然后敞开混合物，用约4当量(0.08mmol)PS-三胺树脂(伯胺PS树脂)处理以清除任何过量酰化剂或磺化剂。将混合物密封后搅拌1.5h，然后直接过滤到小瓶中，浓缩获得产物。产物用HPLC质谱分析法表征，发现纯度大于90％。将化合物进行5-HT1b结合分析以检测5-HT受体结合亲合性以及选择性。
实施例44
Figure C02806392D01241
6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸[4-(4-丙酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺
此化合物用6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺(实施例43)和市售可得的丙酰氯(Aldrich)按照上述的平行合成法制备。MS-基峰，m/z＝534，正离子CI
实施例45
6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸[4-(4-乙磺酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺。MS-基峰，m/z＝570，正离子CI
此化合物用6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺(实施例43)和市售可得的乙磺酰氯(Aldrich)按照上述的平行合成法制备。
实施例46
Figure C02806392D01252
6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸[4-(4-二甲基氨磺酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺
此化合物用6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺(实施例43)和市售可得的二甲基氨磺酰氯(Aldrich)按照上述的平行合成法制备。MS-基峰，m/z＝585，正离子CI
实施例47
Figure C02806392D01261
4-[4-({1-[6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-基]-甲酰基}-氨基)-苯基]-哌嗪-1-羧酸二甲基酰胺
此化合物用6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺(实施例43)和市售可得的二甲基氨基甲酰氯(Aldrich)按照上述的平行合成法制备。MS-基峰，m/z＝549，正离子CI
实施例48
Figure C02806392D01262
4-[4-({1-[6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-基]-甲酰基}-氨基)-苯基]-哌嗪-1-羧酸乙酰胺
此化合物用6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺(实施例43)和市售可得的异氰酸乙酯(Aldrich)按照上述的平行合成法制备。MS-基峰，m/z＝549，正离子CI。
实施例49
Figure C02806392D01271
4-[4-({1-[6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-基]-甲酰基}-氨基)-苯基]-哌嗪-1-羧酸环己基酰胺
此化合物用6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺(实施例43)和市售可得的异氰酸环己基酯(Aldrich)按照上述的平行合成法制备。MS-基峰，m/z＝603，正离子CI
实施例50
Figure C02806392D01272
4-[4-({1-[6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-基]-甲酰基}-氨基)-苯基]-哌嗪-1-羧酸环戊基酰胺
此化合物用6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺(实施例43)和市售可得的环戊烷羰基氯(Aldrich)按照上述的平行合成法制备。MS-基峰，m/z＝574，正离子CI。
实施例51
6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸{4-[4-(1-吡咯烷-1-基-甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-酰胺
此化合物用6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺(实施例43)和市售可得的1-吡咯烷羰基氯(Aldrich)按照上述的平行合成法制备。MS-基峰，m/z＝575，正离子CI。
实施例52
Figure C02806392D01282
6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸{4-[4-(丙烷-2-磺酰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-酰胺
此化合物用6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺(实施例43)和市售可得的异丙基磺酰氯(Aldrich)按照上述的平行合成法制备。MS-基峰，m/z＝584，正离子CI。
实施例53
Figure C02806392D01291
6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸{4-[4-(2-甲基-丙酰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-酰胺
此化合物用6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺(实施例43)和市售可得的异丁酰氯(Aldrich)按照上述的平行合成法制备。MS-基峰，m/z＝548，正离子CI。
实施例54
Figure C02806392D01292
6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸{4-[4-(1-吗啉-4-基-甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-酰胺
此化合物用6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺(实施例43)和市售可得的吗啉-4-羰基氯(Aldrich)按照上述的平行合成法制备。MS-基峰，m/z＝591，正离子CI。
实施例55
Figure C02806392D01301
6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
此化合物用6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸盐酸盐(参考实施例3)和4-吗啉-4-基-苯胺(参考实施例20)按照实施例1的方法制备获得黄色固体。MS(M+H)m/z＝467
实施例56
6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸[4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺
此化合物用6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸盐酸盐(参考实施例3)和4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-苯胺(参考实施例12)按照实施例1的方法制备获得黄色固体。MS(M+H)m/z＝544
实施例57
Figure C02806392D01311
6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺
此化合物用6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸盐酸盐(参考实施例3)和1-[4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮(参考实施例11)按照实施例1的方法制备获得黄色固体。MS(M+H)m/z＝508
实施例58
6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(3-氯-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
将6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸盐酸盐(参考实施例3)(150mg，0.43mmol)、1-羟基苯并三唑(140mg，0.9mmol)、O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-五亚甲基-尿鎓四氟硼酸盐(290mg，0.9mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(10mg，催化)、三乙胺(0.2mL，1.5mmol)以及市售可得的3-氯-4-吗啉-4-基-苯胺(Maybridge)溶于二甲基甲酰胺(2.5mL)，在室温下搅拌过夜。在17h，加入水(20mL)，将所得混合物搅拌15-30min。真空过滤混合物，残余物用水洗涤，风干获得黄色粉末(220mg＝定量产量)。LC/MS-m/z＝501.5
实施例59
Figure C02806392D01321
6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
此化合物用6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸盐酸盐(参考实施例3)和3-氟-4-吗啉-4-基-苯胺(参考实施例16)按照实施例58制备获得黄色固体(210mg＝99％)。LC/MS-m/z＝485.5
实施例60
Figure C02806392D01322
6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(3-氰基-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
此化合物用6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸盐酸盐(参考实施例3)和5-氨基-2-吗啉-4-基-苯甲腈(参考实施例15)按照实施例58制备获得黄色固体(210mg＝99％)。LC/MS-m/z＝492.5
实施例61
Figure C02806392D01331
6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸[4-(1-吗啉-4-基-甲酰基)-苯基]-酰胺
此化合物用6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸盐酸盐(参考实施例3)和1-(4-氨基-苯基)-1-吗啉-4-基-甲酮(参考实施例14)按照实施例58制备获得黄色固体(220mg＝定量产量)。LC/MS-m/z＝495.5
实施例62
Figure C02806392D01332
6-甲基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
此化合物用6-甲基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸盐酸盐(参考实施例4)和4-吗啉-4-基-苯胺(参考实施例20)按照实施例1的方法制备获得黄色固体。LCMS-m/z＝463.6
实施例63
Figure C02806392D01341
6-甲基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸[4-(1-吗啉-4-基-甲酰基)-苯基]-酰胺
此化合物用6-甲基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸盐酸盐(参考实施例4)和1-(4-氨基-苯基)-1-吗啉-4-基-甲酮(参考实施例14)按照实施例1的方法制备获得黄色固体。LCMS-m/z＝491.6
实施例64
Figure C02806392D01342
6-甲基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
此化合物用6-甲基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸盐酸盐(参考实施例4)和3-氟-4-吗啉-4-基-苯胺(参考实施例16)按照实施例1的方法制备获得黄色固体。LCMS-m/z＝504.5
实施例65
Figure C02806392D01351
6-氯-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
此化合物用6-氯-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸盐酸盐(参考实施例5)和4-吗啉-4-基-苯胺(参考实施例20)按照实施例1的方法制备获得黄色固体。LCMS-m/z＝483.3
实施例66
Figure C02806392D01352
5-甲基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
此化合物用5-甲基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸盐酸盐(参考实施例6)和4-吗啉-4-基-苯胺(参考实施例20)按照实施例1的方法制备获得黄色固体(116mg＝84％)LCMS-m/z＝463.5
实施例67
Figure C02806392D01361
5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
此化合物用5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸盐酸盐(参考实施例7)和4-吗啉-4-基-苯胺(参考实施例20)按照实施例1的方法制备获得黄色固体(149mg＝50％)LCMS-m/z＝479.4
以下的添加的实施例中结合了4-取代的哌嗪-1-基-苯基酰胺，结构类似于实施例44-54。
实施例68
Figure C02806392D01362
6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸{4-[4-(3-羟基-丙酰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-酰胺
将6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺(实施例43)(1.5g，2.12mmol)放入装有50mL二氯甲烷的100mL烧瓶。悬浮液用三乙胺(4当量，1.2mL，8.5mmol)和β-丙酰基丙铜(propionylactone)(0.2mL，3.2mmol)处理，将反应物在室温下搅拌2h，然后加热至50℃2h。然后再加入0.8mLβ-丙酰基丙酮，将反应物再加热4h。冷却反应物至室温，然后浓缩(1mm Hg压强)。浓缩物用饱和碳酸氢钠水溶液处理，真空过滤收集所得固体。残余物用二氧化硅色谱法提纯(洗提：含2％甲醇的氯仿)，然后浓缩(1mm Hg压强)。然后用乙醚研磨获得黄色粉末，在50℃高真空干燥48h(100mg)LCMS-m/z550，mp＝195-197℃。
实施例69
Figure C02806392D01371
4-[4-({1-[6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-基]-甲酰基}-1-氨基)-苯基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
此化合物用6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸盐酸盐(参考实施例3)和4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(参考实施例17)按照实施例42的方法制备获得(1.65g，64％)黄色粉末LCMS-m/z＝556；mp＝219-220℃。
实施例70
Figure C02806392D01372
4-[4-({1-[6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺
此化合物用4-[4-({1-[6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-基]-甲酰基}-氨基)]]-苯基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(实施例69)按照实施例43的方法制备获得黄色固体LCMS-m/z＝466。
实施例71
Figure C02806392D01381
6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸[4-(4-乙磺酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺
将4-[4-({1-[6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺二(三氟醋酸酯)(它的游离酸按照实施例70制备)(4.0g，5.77mmol)放入装有50mL二氯甲烷和三乙胺(3.2mL和23mmol)的烧瓶中，在15分钟内分批加入乙磺酰氯(0.6mL，6.35mmol)(一次0.1mL)，在室温下搅拌20h。浓缩反应物(1mm Hg压强)，然后加入饱和碳酸氢钠水溶液，用CHCl3萃取。合并有机部分，用饱和氯化钠洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩(1mm Hg压强)获得黄色固体，将其用甲醇重结晶获得1.33g产物LCMS-m/z＝558，mp＝233-234℃。
实施例72
6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸[4-(4-丙酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺
将4-[4-({1-[6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺二(三氟醋酸酯)(它的游离酸按照实施例70制备)(0.69g，1，00mmol)放入装有25mL二氯甲烷和三乙胺(0.56mL和4mmol)的烧瓶中，加入丙酰氯(0.95mL，1.1mmol)，在室温下搅拌反应物20h。残余物用二氧化硅色谱法提纯(洗提：含2％甲醇的氯仿)，然后浓缩(1mm Hg压强)。残余物用乙醚研磨，然后溶于CHCl3，浓缩CHCl3溶液获得黄色粉末，在45℃将其在高真空干燥48h(260mg)LCMS-m/z＝522。
实施例73
Figure C02806392D01392
6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸{4-[4-(3-羟基-丙酰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-酰胺
此化合物用6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺和β-丙酰基丙酮按照实施例68介绍的方法制备获得65mg黄色粉末LCMS-m/z＝538，MP＝195-199℃。
以下例子为取代的苯并吡喃-2-“反向酰胺”(或取代的苯并吡喃-2-基-苯甲酰胺)。
实施例74
N-[8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-基]-4-吗啉-4-基-苯甲酰胺
将参考实施例1的8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸盐酸盐(227mg，0.69mmol)、三乙胺(2当量，1.389mmol，0.193mL)和叠氮磷酸二苯酯(0.69mmol，0.15mL)在甲苯(10mL)中于65℃搅拌30min。冷却反应物至22℃，加入4-码啉基苯甲酸(morpholinobenzonoic acid)(0.7mmol，145mg)、三乙胺(0.051mL，0.7mmol)和CH3CN(5mL)，将反应物加热至回流1h。浓缩反应物(1mmHg压强)，残余物在1N甲磺酸和乙醚间分配。然后将酸层用固体碳酸钾碱化，产物萃取到CHCl3中。有机层用硫酸镁干燥，减压浓缩至黄色固体，将其进一步用二氧化硅色谱法提纯(CHCl3至含4％CH3OH的CHCl3)。浓缩包含产物部分获得13mg产物LC/MS-m/z＝449。
8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯并二氢吡喃-2-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺的旋光对映体
实施例75
Figure C02806392D01411
外消旋的8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯并二氢吡喃-2-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
将外消旋的8-(4-甲基-1-哌嗪-1-基)-苯并二氢吡喃-2-羧酸盐酸盐(实施例75a)(1.04mmol)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(40mL)，接着依次加入：HOBt(0.17g，1.14mmol)、TBTU(0.37g，1.14mmol)、三乙胺(0.6ml，4.2mmol)。在室温下搅拌5分钟后，加入4-(4-吗啉基)苯胺(参考实施例20)(0.185g，1.14mmol)，将反应物在室温下搅拌过夜。
真空浓缩溶液，剩余物在氯仿/饱和碳酸氢钠间分配，用氯仿萃取三次，用硫酸镁干燥，真空浓缩获得粗制产物。
粗制产物在Waters Delta Prep 4000用1PrepPak柱(Porasil 37-55μm125)色谱法提纯(洗提：2.5％甲醇/氯仿)。收集产物获得黄色油状物。将乙酸乙酯加入油状物。回流溶液后冷却，滤出黄色固体获得55mg(12％收率)外消旋的8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯并二氢吡喃-2-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺(mp 215-216℃)。包含76mg的母液用于下述的手性分离。LC/MS(M+1)m/z＝437。
实施例75a
外消旋的8-(4-甲基-1-哌嗪-1-基)-苯并二氢吡喃-2-羧酸盐酸盐。
将8-(4-甲基-1-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯(参考实施例1)(0.74g，2.3mmol)溶于冰醋酸(50ml)，加入10％碳载钯(80mg)。混合物在Paar装置上于70℃氢化(50psi)3h。然后，加入浓盐酸和10％碳载钯(100mg)，将混合物再次于70℃氢化(50psi)1h。冷却反应物，滤出催化剂，真空浓缩溶液。重复加入甲苯，浓缩溶液获得泡沫状的外消旋8-(4-甲基-1-哌嗪-1-基)-苯并二氢吡喃-2-羧酸盐酸盐，在下一步中直接使用无需再提纯。LC/MS(M+1)m/z＝277。
实施例76
Figure C02806392D01421
(+)-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯并二氢吡喃-2-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
外消旋的8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯并二氢吡喃-2-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺(实施例75)(0.52g，1.19mmol)的对映异构体使用手性柱(ChiralPak AD，5cm x 50cm，20μ)分离。较快的(+)异构体(实施例76)用45％异丙醇/己烷洗提，较慢的(-)异构体(实施例77)用75％异丙醇/己烷洗提。
较快的(+)异构体(实施例76)为白色固体(250mg，mp 206-207℃，αD+92.66，二氯甲烷)。LC/MS(M+1)m/z＝437。
实施例77
Figure C02806392D01422
(-)-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯并二氢吡喃-2-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
外消旋的8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯并二氢吡喃-2-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺(实施例75)(0.52g，1.19mmol)的对映异构体使用手性柱分离(ChiralPak AD，5cm X 50cm，20μ)。较快的(+)异构体(实施例76)用45％异丙醇/己烷洗提，较慢的(-)异构体(实施例77)用75％异丙醇/己烷洗提。
较慢的(-)异构体(实施例77)为浅紫色固体(260mg，MP 205.5-207℃，αD-91.08，二氯甲烷)。LC/MS(M+1)m/z＝437。
8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-苯并二氢吡喃-2-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺的旋光对映体
实施例78
外消旋的8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-苯并二氢吡喃-2-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
将外消旋的8-(4-甲基-1-哌嗪-1-基)-4-氧代-苯并二氢吡喃-2-羧酸盐酸盐(实施例78a)(1.04mmol)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(40mL)，接着依次加入：HOBt(0.17g，1.14mmol)、TBTU(0.37g，1.14mmol)、三乙胺(0.6ml，4.2mmol)。在室温下搅拌5分钟后，加入4-(4-吗啉基)苯胺(参考实施例20)(0.185g，1.14mmol)，将反应物在室温下搅拌过夜。真空浓缩溶液，剩余物在氯仿/饱和碳酸氢钠间分配，用氯仿萃取三次，用硫酸镁干燥，真空浓缩获得粗制产物。
粗制产物在Waters Delta Prep 4000用1PrepPak柱(Porasil 37-55μm125)色谱法提纯(洗提：2.5％甲醇/氯仿)。收集产物获得黄色油状物。将乙酸乙酯加入油状物中。回流溶液，然后冷却，滤出黄色固体获得55mg(12％收率)外消旋的8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-苯并二氢吡喃-2-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺(mp 215-216℃)。包含76mg的母液用于下述的手性分离。LC/MS(M+1)m/z＝451。
实施例78a
外消旋的8-(4-甲基-1-哌嗪-1-基)-4-氧代-苯并二氢吡喃-2-羧酸盐酸盐
将外消旋的8-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-苯并二氢吡喃-2-羧酸乙酯(实施例78b)(0.33g，1.04mmol)溶于6M HCl(20ml)，加热至100℃ 1.5h。冷却反应物。真空浓缩溶液，加入无水甲苯(x3)，再次真空浓缩溶液获得黄色泡沫状的外消旋8-(4-甲基-1-哌嗪-1-基)-4-氧代-苯并二氢吡喃-2-羧酸盐酸盐(0.44g，定量产量)，直接用于下一步反应中。LC/MS(M+1)m/z＝291。
实施例78b
外消旋的8-(4-甲基-1-哌嗪-1-基)-4-氧代-苯并二氢吡喃-2-羧酸乙酯
将外消旋的8-(4-甲基-1-哌嗪-1-基)-4-羟基-苯并二氢吡喃-2-羧酸乙酯(实施例78c)(0.43g，1.3mmol)溶于无水二氯甲烷(35ml)，加入二氧化锰(1.2g，13mmol)。反应物在室温下搅拌过夜。
通过硅藻土过滤反应物，真空除去溶剂获得白色固体的外消旋8-(4-甲基-1-哌嗪-1-基)-4-氧代-苯并二氢吡喃-2-羧酸乙酯(0.37g，86％收率)，直接用于下一步反应中。GC/MS(EI，M+)m/z＝318。
实施例78c
外消旋的8-(4-甲基-1-哌嗪-1-基)-4-羟基-苯并二氢吡喃-2-羧酸乙酯
将8-(4-甲基-1-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并二氢吡喃-2-羧酸乙酯(参考实施例1)(0.48g，1.5mmol)溶于冰醋酸(50ml)，加入10％碳载钯(100mg)。混合物在Paar装置上于70℃(50psi)氢化3h。
将反应物冷却，滤出催化剂，真空浓缩溶液。将乙酸乙酯/饱和碳酸氢钠加入剩余物，混合物用乙酸乙酯萃取3次，用硫酸镁干燥，汽提获得黄色油状的外消旋8-(4-甲基-1-哌嗪-1-基)-4-羟基-苯并二氢吡喃-2-羧酸乙酯(0.43g，90％收率)。GC/MS(EI，M+)m/z＝320。
实施例79
Figure C02806392D01451
8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-苯并二氢吡喃-2-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺(流动较快的异构体)
外消旋的8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-苯并二氢吡喃-2-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺(实施例78)(100mg，0.22mmol)的对映异构体使用手性柱分离(ChiralPak AD，5cm x 50cm，20μ)。异构体用35-55％异丙醇/己烷梯度洗提。较快的异构体为浅黄色固体(40mg，mp 216℃)LC/MS(M+1)m/z＝451。
实施例80
Figure C02806392D01452
8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-苯并二氢吡喃-2-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺(流动较慢的异构体)。
外消旋的8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-苯并二氢吡喃-2-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺(100mg，0.22mmol)的对映异构体使用手性柱分离(ChiralPak AD，5cm x 50cm，20μ)。将异构体用35-55％异丙醇/己烷梯度洗提。较慢的异构体为乳白色固体(32mg，mp 215℃)LC/MS(M+1)m/z＝451。
实施例81
Figure C02806392D01461
4-[4-({1-[6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-基]-甲酰基}-氨基)-苯基]-哌嗪-1-羧酸乙酰胺
将6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺(实施例71)(150mg，0.216mmol)放入装有10mL二氯甲烷的50mL烧瓶。悬浮液用三乙胺(0.1mL，0.67mmol)和异氰酸乙酯(0.21mL，18.7mg，0.26mmol)处理，将反应物在室温下搅拌18h。浓缩反应物(1mm Hg压强)，浓缩物用二氧化硅色谱法提纯(洗提：1％甲醇/氯仿)，然后浓缩(1mm Hg压强)。然后用乙醚研磨获得黄色粉末，在50℃高真空干燥48h(79mg)LCMS-AP+537.4，mp＝236-238℃。
实施例82
6-甲氧基-8-(4-甲基-[1，4]二氮杂庚环-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
在装有氮气入口和磁力搅拌器的100mL圆底烧瓶中加入327mg(0.89mmol，1.0eq.)6-甲氧基-8-(4-甲基-[1，4]二氮杂庚环-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸盐酸盐(参考实施例23)。将原料溶于20mLDMF，然后加入189mg(1.06mmol，1.2eq.)4-吗啉基苯胺。向搅拌下的溶液迅速同时加入568mg(1.77mmol，2.0eq.)TBTU和239mg(1.77mmol，2.0eq.)HOBT。此时，用注射器在5分钟内加入457mg，577μL(25.2mmol，4.0eq.)。将反应物在室温下搅拌18h，然后用悬转蒸发器高真空浓缩以便除去DMF。残余物用甲醇研磨，过滤回收粗制固体。然后用快速色谱法提纯这些残余物(梯度洗提：5-10％甲醇/二氯甲烷)。浓缩从色谱法获得的洗脱产物，高真空干燥，悬浮于二氯甲烷，用碳酸钾干燥，浓缩，然后用甲醇重结晶获得纯产物的游离碱345mg(79％)黄色固体。质谱：计算[C27H32FN4O5+H]+理论值m/z＝393；实测值＝393
实施例83
Figure C02806392D01471
6-乙氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
在装有氮气入口和磁力搅拌器的100mL烧瓶中加入133mg(.748mmol，1.1eq.)4-吗啉基苯胺，然后将其溶于20mL二氯甲烷。在混合物中加入290mg，367μL(2.24mmol，3.3eq.)乙基二异丙胺，接着加入250mg(0.68mmol，1.0eq.)6-乙氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羰基氯(参考实施例23)溶于10ml二氯甲烷的溶液。将反应物搅拌4h，此后LC/MS检测发现没有进一步的产物生成。粗制反应物用悬转蒸发器浓缩，然后用10mL甲醇研磨。过滤收集粗制固体，然后将其用快速色谱法提纯(梯度：含2至20％甲醇的二氯甲烷)。用二氯甲烷和己烷重结晶获得55mg(16％)黄色固体纯产物。质谱：计算[C27H32N4O5+H]+理论值m/z＝493；实测值＝493
实施例84
Figure C02806392D01481
6-乙氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸[4-(4-丙酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺
此化合物用250mg(0.68mmol，1.0eq.)6-乙氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羰基氯(参考实施例23)和175mg(0.748mmol，1.1eq.)1-[4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-基]-丙-1-酮按照用于4-吗啉基苯胺衍生物的类似方法制备获得45mg(12％)所需黄色固体产物。质谱：计算[C30H37N5O5+H]+理论值m/z＝548；实测值＝548
实施例85
Figure C02806392D01482
6-甲氧基-4-氧代-8-哌嗪-1-基-4H-苯并吡喃-2-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
在装有回流冷凝器、氮气入口和磁力搅拌器的50mL圆底烧瓶中放入50mg(0.115mmol，1.0eq.)6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺(实施例31)和10mL1，2-二氯乙烷。然后用注射器向溶液中加入49mg，37μL(0.345mmol，3.0eq.)氯甲酸1-氯乙酯。沉淀形成说明生成了中间体。将反应物加热至回流3天，随之用LC/MS分析样品显示只有微量产物生成。此时将52mg(0.345mmol，3.0eq.)碘化钠加入回流下的反应物。然后用LC/MS分析显示在5天内不断生成脱甲基化产物。冷却反应物，用旋转蒸发器浓缩，然后用碳酸钾干燥包含甲醇的二氯甲烷悬浮液，过滤除去固体，接着用快速色谱法处理溶液(梯度：含5至20％甲醇的二氯甲烷)获得34mg(64％)微红色固体纯产物。质谱：计算[C25H28N4O5+H]+理论值m/z＝465；实测值＝465
实施例86
6-羟基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
在装有回流冷凝器、氮气入口和磁力搅拌器的50mL圆底烧瓶中放入50mg(0.115mmol，1.0eq.)6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺(实施例31)和20mL二氯甲烷。在溶液中加入1mL 1N三溴化硼的二氯甲烷溶液。反应物在室温下搅拌2.5天，在此期间LC/MS检测发现完成反应。用旋转蒸发器浓缩反应物，然后加入甲醇。浓缩甲醇溶液，重新加入甲醇5次，直到以HBr和硼酸三甲酯除去BBr3。LC/MS检测显示获得的固体氢溴酸盐残余物为纯度>85％的产物。质谱：计算[C25H28N4O5+H]+理论值m/z＝465；实测值＝465
实施例87(方法1)
Figure C02806392D01501
6-甲氧基-8-(4-甲基-[1，4]二氮杂庚环-1-基)-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-2-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
向6-甲氧基-8-(4-甲基-[1，4]二氮杂庚环-1-基)-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-2-羧酸(2.10mmol)(参考实施例25b)和二异丙基乙胺(1.4mL，8.6mmol)的34mL二甲基甲酰胺溶液中加入TBTU(1.40g，4.36mmol)和HOBt(0.588g，4.35mmol)，接着加入4-吗啉基苯胺(0.463g，2.60mmol)。将所得深褐色溶液在氮气氛、室温下搅拌19h。真空浓缩反应物，将所得粗制产物溶于二氯甲烷/甲醇。过滤所得混合物获得一些黄色固体产物。浓缩滤液，在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液间分配。有机层用饱和碳酸氢钠洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩获得褐色固体。将其悬浮于甲醇，过滤获得所需黄色固体产物(0.714g，69％)。1H NMR(300MHz，DMSO，d6)δ 9.97(bs，1H，NH)，7.67(d，2H，Jo＝8.8Hz，ArH2，& H6，)，7.47(bs，1H，ArH 5)，7.00(s，1H，C＝CH)，6.99(d，2H，Jo＝8.8Hz，ArH 3，& H5，)，6.71(bs，1H，ArH 7)，3.85(s，3H，OCH 3)，3.75(t，4H，J＝4.6Hz，OCH 2CH2N)，3.70(bs，2H，ArNCH 2CH2CH2NCH3)，3.55(bs，2H，ArNCH 2CH2NCH3)，3.09(t，4H，J＝4.6Hz，OCH2CH 2N)，2.95(bs，2H，ArNCH2CH 2NCH3)，2.73(bs，2H，ArNCH2CH2CH 2NCH3)，2.36(s，3H，NCH 3)，2.07(bs，2HArNCH2CH 2CH2NCH3)；质谱：计算[C27H33N5O4+H]+理论值m/z＝492；实测值492。
实施例87(方法2)
6-甲氧基-8-(4-甲基-[1，4]二氮杂庚环-1-基)-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-2-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
将6-甲氧基-8-(4-甲基-[1，4]二氮杂庚环-1-基)-4-(2-三甲硅烷基-乙氧基甲氧基]-喹啉-2-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺(参考实施例27d)(0.989g，1.59mmol)的20mL甲醇溶液倾入300mL 0.05N盐酸。澄清深黄色溶液在5min内变混浊。在室温下搅拌混合物45min，然后用10％氢氧化钠调节pH至7。过滤分离所得黄色沉淀，用水洗涤，高真空干燥获得所需黄色固体产物(0.629g，80％)。1H NMR(300MHz，DMSO，d6)δ 9.97(bs，1H，C(O)NH)，7.67(d，2H，Jo＝8.8Hz，ArH 2，& H 6，)，7.47(bs，1H，ARH 5)，7.00(s，1H，C＝CH)，6.99(d，2H，Jo＝8.8Hz，ArH 3，& H 5，)，6.71(bs，1H，ArH 7)，3.85(s，3H，OCH 3)，3.75(t，4H，J＝4.6Hz，OCH 2CH2N)，3.70(bs，2H，ArNCH 2CH2CH2NCH3)，3.55(bs，2H，ArNCH 2CH2NCH3)，3.09(t，4H，J＝4.6Hz，OCH2CH 2N)，2.95(bs，2H，ArNCH2CH 2NCH3)，2.73(bs，2H，ArNCH2CH2CH 2NCH3)，236(s，3H，NCH 3)，2.07(bs，2HArNCH2CH 2CH2NCH3)；质谱：计算[C27H33N5O4+H]+理论值m/z＝492；实测值＝492。分析C27H33N5O4.1.0eqHCl.0.3eqH2O：计算值C 60.79H 6.54 N 13.13。实测值C 60.82 H 6.53 N 13.17。
实施例88
Figure C02806392D01521
6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-2-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
标题化合物用8-溴-6-甲氧基-4-(2-三甲硅烷基-乙氧基甲氧基)-喹啉-2-羧酸甲酯(参考实施例24c)按照参考实施例25a和实施例87(方法1)的方法制备。获得黄色固体。质谱：计算[C26H31N5O4+H]+理论值m/z＝478；实测值478。
实施例89
Figure C02806392D01522
6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-2-羧酸[4-(4-丙酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺
标题化合物用8-溴-6-甲氧基-4-(2-三甲硅烷基-乙氧基甲氧基)-喹啉-2-羧酸甲酯(参考实施例24c)按照参考实施例25a和实施例87(方法1)的方法制备，除了酰胺用1-[4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-基]-丙-1-酮生成。获得黄色固体。质谱：计算[C29H36N6O4+H]+理论值m/z＝533；实测值533。
实施例90
Figure C02806392D01531
6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-2-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
标题化合物用6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-2-羧酸盐酸盐(参考实施例26)按照实施例87(方法1)的方法制备。色谱法处理后，将其用甲醇重结晶获得黄色固体纯产物150mg(55％)。质谱：计算[C25H28FN5O3+H]+理论值m/z＝466；实测值＝466。
实施例91
Figure C02806392D01532
6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-2-羧酸[4-(4-丙酰基-哌嗪-1-基)-苯基]酰胺
标题化合物用6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-2-羧酸盐酸盐(200mg，0.59mmol)(参考实施例26)按照实施例87(方法1)的方法制备。31％收率。质谱：计算[C28H33FN6O3+H]+理论值m/z＝521；实测值＝521。
实施例92
8-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-6-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-2-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
标题化合物用8-溴-6-甲氧基-4-(2-三甲硅烷基-乙氧基甲氧基)-喹啉-2-羧酸甲酯(参考实施例24c)按照参考实施例25a和实施例87(方法2)的方法制备，将N，N，N’-三甲基乙二胺用于Pd催化的偶合反应。获得黄色固体。质谱：计算[C26H33N5O4+H]+理论值m/z＝480；实测值＝480。
实施例93
Figure C02806392D01542
8-[(3-二甲基氨基-丙基)-甲基-氨基]-6-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-2-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
标题化合物用8-溴-6-甲氧基-4-(2-三甲硅烷基-乙氧基甲氧基)-喹啉-2-羧酸甲酯(参考实施例24c)按照参考实施例25a和实施例87(方法2)的方法制备，将N，N，N’-三甲基-1，3-丙烷二胺用于Pd催化的偶合反应。获得黄色固体。质谱：计算[C27H35N5O4+H]+理论值m/z＝494；实测值＝494。
实施例94
8-((3R)-(+)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-6-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-2-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
标题化合物用8-溴-6-甲氧基-4-(2-三甲硅烷基-乙氧基甲氧基)-喹啉-2-羧酸甲基(参考实施例24c)按照参考实施例25a和实施例87(方法2)的方法制备，将(3R)-(+)-3-(二甲基氨基)吡咯烷用于Pd催化的偶合反应。获得黄色固体。质谱：计算[C27H33N5O4+H]+理论值m/z＝492；实测值＝492。
实施例95
Figure C02806392D01552
8-((3S)-(-)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-6-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-2-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
标题化合物用8-溴-6-甲氧基-4-(2-三甲硅烷基-乙氧基甲氧基)-喹啉-2-羧酸甲酯(参考实施例24c)按照参考实施例25a和实施例87(方法2)的方法制备，将(3S)-(-)-3-(二甲基氨基)吡咯烷用于Pd催化的偶合反应。获得黄色固体。质谱：计算[C27H33N5O4+H]+理论值m/z＝492；实测值＝492。
实施例96
Figure C02806392D01561
6-甲氧基-8-[甲基-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-氨基]-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-2-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
标题化合物用8-溴-6-甲氧基-4-(2-三甲硅烷基-乙氧基甲氧基)-喹啉-2-羧酸甲酯(参考实施例24c)按照参考实施例25a和实施例87(方法2)的方法制备，将N，N’-二甲基-3-氨基吡咯烷用于Pd催化的偶合反应。获得黄色固体。质谱：计算[C27H33N5O4+H]+理论值m/z＝492；实测值＝492。
实施例97
Figure C02806392D01562
8-[乙基-(1-乙基-吡咯烷-3-基)-氨基]-6-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-2-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
标题化合物用8-溴-6-甲氧基-4-(2-三甲硅烷基-乙氧基甲氧基)-喹啉-2-羧酸甲酯(参考实施例24c)按照参考实施例25a和实施例87(方法2)的方法制备，将3-二乙基氨基吡咯烷用于Pd催化的偶合反应。获得黄色固体。质谱：计算[C29H37N5O4+H]+理论值m/z＝520；实测值＝520。
实施例98
Figure C02806392D01571
4-二甲基氨基-6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹啉-2-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
向8-溴-4-二甲基氨基-6-甲氧基-喹啉-2-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺(参考实施例28b)(139.9mg，0.288mmol)、N-甲基哌嗪(48μL，0.43mmol)和4分子筛的15mL无水甲苯悬浮液中加入Pd2(dba)2(15.3mg，16.7μmol)、BINAP(63.0mg，0.101mmol)和碳酸铯(0.436g，1.345mmol)。将所得暗红色混合物在氮气氛下回流加热20h。冷却反应混合物至室温，浓缩。粗制混合物用硅胶快速色谱法提纯(梯度：100:0至95:5二氯甲烷:甲醇)获得所需黄色固体产物(96.9mg，67％)。1H NMR(300MHz，DMSO，d6)δ 10.06(s，1H，C(O)NH)，7.69(d，2H，Jo＝9.0hz，ArH 2，& H6，)，7.58(s，1H，ArH 3)，7.58(d，2H，Jo＝9.0Hz，ArH 3，& H 5，)，6.95(d，1H，Jm＝2.7Hz，ArH 5)，6.76(d，1H，Jm＝2.7Hz，ArH 7)，3.90(s，3H，OCH 3)，3.75(t，4H，J＝4.8Hz，OCH 2CH2N)，3.37(bs，4H，ArNCH 2CH2N)，3.10(t，4H，J＝4.8Hz，OCH2CH 2N)，3.01(s，6H，N(CH 3)2)，2.71(bs，4H，ArNCH2CH 2N)，2.35(s，3H，R2NCH 3)；质谱：计算[C28H36N6O3+H]+理论值m/z＝505；实测值＝505.5。
实施例99
Figure C02806392D01581
6-甲氧基-4-甲基氨基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹啉-2-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
标题化合物用8-溴-6-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-2-羧酸(参考实施例27b)按照实施例98的方法制备，用N-甲基胺制备8-溴-4-甲基氨基-6-甲氧基-喹啉-2-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺。获得玻璃状橙色固体。质谱：计算[C27H34N6O3+H]+理论值m/z＝491；实测值＝491.5。
实施例100
Figure C02806392D01582
6-氟-4-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹啉-2-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
在装有氮气入口和磁力搅拌器的250mL圆底烧瓶中加入2.01g(6.3mmol，1.0eq.)6-氟-4-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹啉-2-羧酸盐酸盐。将原料溶于20mL DMF，然后加入1.35g(7.56mmol，1.2eq.)4-吗啉基苯胺。向搅拌下的溶液迅速同时加入4.05g(12.6mmol，2.0eq.)TBTU(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基尿鎓四氟硼酸盐)和1.7g(12.6mmol，2.0eq.)HOBT(1-羟基苯并三唑水合物)。此时用注射器在5分钟内加入3.25g，4.11mL(25.2mmol，4.0eq.)。反应物在室温下搅拌18h，然后用悬转蒸发器高真空浓缩以便除去DMF。残余物用甲醇研磨，过滤回收粗制固体。然后将产物溶于二氯甲烷，用10％碳酸氢钠溶液萃取。干燥有机层后浓缩。然后用快速色谱法提纯这些残余物(梯度洗提：含5-10％甲醇的二氯甲烷)。然后将色谱法处理获得的产物用甲醇重结晶获得2.83g(93％)黄色固体纯产物。
质谱：计算[C26H30FN5O3+H]+理论值m/z＝480；实测值＝480
实施例101
6-氟-4-氧代-8-哌嗪-1-基-4H-苯并吡喃-2-羧酸(4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺：根据Howarth等Tetrahedron，1998，54，10899-10914的常规方法制备。
将无水6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸[4-(4-丙酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺(实施例72)(1g 1.9mmol)加入装有100mL严格干燥的1，2-二氯乙烷的烧瓶中，在单气氛和磁力搅拌下进行。冷却混合物至0℃，滴加新蒸馏的氯甲酸1-氯乙酯(650μl，858mg，6mmol，3eq)。然后将反应物加热回流5h，LC/MS检测显示初始原料在此期间完全耗尽。加入NaI(1g，1eq)，继续加热2天。然后冷却反应物，过滤，减压蒸发至干。加入甲醇(100mL)，加热回流4h，趁热过滤，蒸发至干。用硅胶色谱法(洗提液：CHCl3/5％MEOH)分离出产物。由此获得为黄色固体的700mg盐酸盐产物。LCMS-m/z＝508。

Claims (6)

1.一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure C02806392C00021
其中
各个位置的R1独立为氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、硫代甲氧基、-NHA、-NA2、-NHC(＝O)A、氨基羰基、-C(＝O)NHA、-C(＝O)NA2、卤素、羟基、-OA、氰基或芳基；
A为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的链烯基或任选取代的链炔基；
R2为以下(i)、(ii)、(iii)或(iv)：
Figure C02806392C00022
各个位置的R3独立为-H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6链烯基、任选取代的C2-6链炔基、任选取代的C3-6环烷基或AOH；
其中上述A、R1和R3的取代烷基、取代链烯基、取代链炔基和取代环烷基的取代基各自独立选自以下基团：卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲基、氨基、羧基、羧酰胺基、脒基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C1-4烷氧基、C1-4链烷酰基、C1-4链烷酰基氧基、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4链烷酰基氨基、(C1-4链烷酰基)2氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、(C1-4烷基)S(O)、(C1-4烷基)S(O)2、(C1-4)烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基和杂环；
n为2、3或4；
P为5-6元杂环；
R4为-H、三甲基甲硅烷基-乙氧基甲氧基或C1-4烷基；
R5为-H、＝O、-OR4、-SR4或＝S；
R6为-H或甲基；
X为O、N、NH或S；
Y为-C(＝O)NH-、-C(＝O)N(A)-、-NHC(＝O)-、-C(＝O)-、-C(＝O)CH2-或-C(＝O)-哌嗪-；
R7为单环芳族环或双环芳族环或者杂环，任选被一个或多个选自R8-R9和R10的取代基取代；其中R7通过单键或者包括两个环共有的一个化学键和两个环原子的环稠合连接到Y；
R8为-CH2-、-C(＝O)-、-SO2-、-SO2NH-、-C(＝O)NH-、-O-、-S-、-S(＝O)-、连接R7和R9的单键、或者通过包括两个环共有的一个化学键和两个环原子的环稠合或单键连接到R7的五元杂环；
R9为任选取代的杂环或任选取代的芳基、C(＝O)A；
R10为C1-12烷基、羟基、氰基、卤素、甲硫基或-OA；
R11为-H、烷基、AOH、-SO2A、-SO2NH2、-SO2NHA、-SO2NA2、-C(＝O)R9、C(＝O)A、C(＝O)NH2、C(＝O)NHA、C(＝O)NA2或-C(＝O)OA；
Figure C02806392C00031
表示为单键或双键的化学键，前提是多个双键彼此间间隔至少一个单键；
其中上述取代的芳基和杂环基团被选自以下的取代基取代：卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲基、氨基、羧基、羧酰胺基、脒基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C1-4烷氧基、C1-4链烷酰基、C1-4链烷酰基氧基、N(C1-4烷基)2、C1-4链烷酰基氨基、(C1-4链烷酰基)2氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、(C1-4烷基)S(O)、(C1-4烷基)S(O)2、(C1-4)烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基和杂环。
2.权利要求1的化合物，其中R9为任选取代的哌嗪基-R11、任选取代的吗啉基-R11或任选取代的硫代吗啉基。
3.权利要求1或2的式I化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗以下疾病：抑郁症、泛化性焦虑、饮食紊乱、痴呆、恐慌病、睡眠紊乱、胃肠道疾病、运动障碍、内分泌紊乱、血管痉挛和性功能障碍。
4.一种式(VIh)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure C02806392C00041
其中各个位置的R1独立为氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、硫代甲氧基、-NHA、-NA2、-NHC(＝O)A、氨基羰基、-C(＝O)NHA、-C(＝O)NA2、卤素、羟基、-OA、氰基或芳基；
A为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的链烯基或任选取代的链炔基；
其中上述A和R1的取代烷基、取代链烯基、取代链炔基和取代环烷基的取代基各自独立选自以下基团：卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲基、氨基、羧基、羧酰胺基、脒基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C1-4烷氧基、C1-4链烷酰基、C1-4链烷酰基氧基、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4链烷酰基氨基、(C1-4链烷酰基)2氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、(C1-4烷基)S(O)、(C1-4烷基)S(O)2、(C1-4)烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基和杂环；
R2为以下(i)、(ii)、(iii)或(iv)：
Figure C02806392C00051
X为O、S、N或NH；
R3、n、P同权利要求1定义。
5.权利要求4的化合物，其中R1为甲氧基。
6.权利要求4或5的式(VIh)化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗以下疾病：抑郁症、泛化性焦虑、饮食紊乱、痴呆、恐慌病、睡眠紊乱、胃肠道疾病、运动障碍、内分泌紊乱、血管痉挛和性功能障碍。
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