CN112585130A - 蛋白酶体活性增强化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及抑制Usp14的化合物、其组合物以及用于治疗与蛋白稳态失调有关的病症的方法。

Description

蛋白酶体活性增强化合物
相关申请的交叉引用
此申请要求于2018年6月27日提交的序列号为62/690,554的美国临时申请的优先权的权益，其公开内容通过引用以其全文所示并入本文。
背景技术
细胞通常利用传感器和途径网络在蛋白质合成、折叠、运输、聚集和降解之间维持平衡(称为蛋白质稳态)[Sitia et al.,Nature 426:891-894,2003；Ron et al.,Nat RevMol Cell Biol 8:519-529,2007]。蛋白质稳态或蛋白稳态的细胞维持是指控制组成蛋白质组的单个蛋白质的构象、结合相互作用、位置和浓度。体内蛋白质折叠通过折叠多肽链与大分子细胞组分之间的相互作用来完成，所述大分子细胞组分包括最小化聚集的多类分子伴侣和折叠酶[Wiseman et al.,Cell 131:809-821,2007]。给定蛋白质是否在某种细胞类型中折叠取决于分子伴侣、折叠酶、代谢产物等的分布、浓度和亚细胞定位[Wiseman etal.]。人类功能丧失性疾病通常是正常蛋白质稳态失调的结果，通常是由于给定蛋白质的突变破坏了其细胞折叠，导致有效降解[Cohen et al.,Nature 426:905-909,2003]。类似地，人类功能获得性疾病通常是蛋白质稳态失调的结果，例如错误折叠的蛋白质积聚，导致蛋白质聚集[Balch et al.(2008),Science 319:916-919]。
蛋白酶体为具有多个亚基的大蛋白质复合物，其充当蛋白酶以降解错误折叠的蛋白质。大多数蛋白酶体底物是通过蛋白酶体识别的泛素部分的共价连接来靶向降解[Leeet al.(2010),Nature 467(7312):179-184]。泛素链较长的蛋白质与蛋白酶体的结合往往比泛素链较小的蛋白质更强[Lee et al.(2010)；Proctor et al.(2007),BMC SystemsBiology 1:17]。泛素链的长度部分地由蛋白酶体相关的去泛素化酶调节。一种这样的哺乳动物去泛素化酶是Usp14，它已被证明可作为蛋白酶体的抑制剂[Lee et al.(2010)]。
蛋白酶体功能障碍和蛋白稳态功能障碍都与多种疾病有关，包括例如神经退行性疾病、代谢性疾病、炎性疾病和癌症。在许多这样的疾病和病症中，蛋白酶体降解错误折叠的或异常蛋白质的能力降低，导致存在毒性蛋白质聚集体。另外，蛋白酶体活性的增强可以治疗任何以蛋白酶体活性缺乏或泛素-蛋白酶体途径的其他组分活性缺乏为特征的疾病，包括但不限于von Hippel-Lindau病、脊髓小脑共济失调1型、Angelman综合征、巨轴突神经病、伴佩吉特骨病和额颞叶痴呆的包涵体肌病(IBMPFD)等[Lehman,N.L.,(2009),ActaNeuropathologica,118(3),329-347；Weihl et al.,(2007),Neuromuscular Disorders,17,87-87]。增强蛋白酶体活性对于涉及蛋白酶体底物并有助于病理但不满足对蛋白质病的严格定义的疾病也具有治疗作用。例如，许多癌蛋白是蛋白酶体底物，它们促进癌症的能力可能会通过增强蛋白酶体活性而减弱。
因此，需要化合物和药物组合物来治疗与蛋白稳态失调相关的病症和/或提供基于增强蛋白酶体活性的疗法。
发明内容
本发明部分地基于本发明的化合物抑制Usp14的发现。本发明涉及式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)或(X)所涵盖的化合物、或其任何的药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其组合物，治疗与蛋白稳态失调有关的病症的方法，增强蛋白酶体活性的方法和治疗癌症或肿瘤的方法。
在一实施例中，本发明涉及具有式(I)的化合物：
Figure BDA0002947736360000021
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药；其中：
D1选自由以下项组成的组：可选地取代的C1-C10烷基、可选地取代的C2-C10链烯基、可选地取代的C2-C10炔基、可选地取代的C3-C12环烷基、可选地取代的C3-C12环烯基和可选地取代的萘基；
R1和R2各自独立地选自由以下项组成的组：氢、可选地取代的C1-C10烷基、可选地取代的C2-C10烯基、可选地取代的C2-C10炔基、可选地取代的C3-C12环烷基、可选地取代的C3-C12环烯基、可选地取代的芳基、卤代、N3、ORc、NRdRd、C(O)ORc、NO2、CN、C(O)Rc、C(O)C(O)Rc、C(O)NRdRd、NRdC(O)Rc、NRdS(O)nRc、N(Rd)(COORc)、NRdC(O)C(O)Rc、NRdC(O)NRdRd、NRdS(O)nNRdRd、NRdS(O)nRc、S(O)nRc、S(O)nNRdRd、OC(O)ORc、OC(O)Rc、(C＝NRd)Rc、可选地取代的杂环和可选地取代的杂芳基；
R6和R7各自独立地选自由以下项组成的组：可选地取代的C1-C4烷基；
Z选自由以下项组成的组：NRbRb、可选地取代的N-杂环和可选地取代的N-杂芳基；
每个Rb独立地选自由以下项组成的组：氢、可选地取代的C1-C10烷基、可选地取代的C2-C10烯基、可选地取代的C2-C10炔基、可选地取代的C1-C10烷氧基、可选地取代的C3-C12环烷基、可选地取代的C3-C12环烯基、可选地取代的杂环、可选地取代的芳基和可选地取代的杂芳基；
每个Rc独立地选自由以下项组成的组：氢、可选地取代的C1-C10烷基、可选地取代的C2-C10烯基、可选地取代的C2-C10炔基、可选地取代的C3-C12环烷基、可选地取代的C3-C12环烯基、可选地取代的杂环、可选地取代的芳基和可选地取代的杂芳基；
每个Rd独立地选自由以下项组成的组：氢、可选地取代的C1-C10烷基、可选地取代的C2-C10烯基、可选地取代的C2-C10炔基、可选地取代的C1-C10烷氧基、可选地取代的C3-C12环烷基、可选地取代的C3-C12环烯基、可选地取代的杂环、可选地取代的芳基和可选地取代的杂芳基；或两个偕Rd基团与它们所连接的氮原子一起形成可选地取代的杂环或可选地取代的杂芳基；并且
每个n独立地为0、1或2。
在另一实施例中，本发明涉及具有式(IIa)或(IIb)的化合物：
Figure BDA0002947736360000041
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药；其中：
D2选自由以下项组成的组：可选地取代的芳基和可选地取代的杂芳基；
R1和R2各自独立地选自由以下项组成的组：氢、可选地取代的C1-C10烷基、可选地取代的C2-C10烯基、可选地取代的C2-C10炔基、可选地取代的C3-C12环烷基、可选地取代的C3-C12环烯基、可选地取代的芳基、N3、卤代、ORc、NRdRd、C(O)ORc、NO2、CN、C(O)Rc、C(O)C(O)Rc、C(O)NRdRd、NRdC(O)Rc、NRdS(O)nRc、N(Rd)(COORc)、NRdC(O)C(O)Rc、NRdC(O)NRdRd、NRdS(O)nNRdRd、NRdS(O)nRc、S(O)nRc、S(O)nNRdRd、OC(O)Rc、OC(O)ORc、(C＝NRd)Rc、可选地取代的杂环和可选地取代的杂芳基；
R3、R4和R5各自独立地选自由以下项组成的组：氢和可选地取代的C1-C10烷基；
Z选自由以下项组成的组：NRbRb、可选地取代的N-杂环和可选地取代的N-杂芳基；
每个Rb独立地选自由以下项组成的组：氢、可选地取代的C1-C10烷基、可选地取代的C2-C10烯基、可选地取代的C2-C10炔基、可选地取代的C1-C10烷氧基、可选地取代的C3-C12环烷基、可选地取代的C3-C12环烯基、可选地取代的杂环、可选地取代的芳基和可选地取代的杂芳基；
每个Rc独立地选自由以下项组成的组：氢、可选地取代的C1-C10烷基、可选地取代的C2-C10烯基、可选地取代的C2-C10炔基、可选地取代的C3-C12环烷基、可选地取代的C3-C12环烯基、可选地取代的杂环、可选地取代的芳基和可选地取代的杂芳基；
每个Rd独立地选自由以下项组成的组：氢、可选地取代的C1-C10烷基、可选地取代的C2-C10烯基、可选地取代的C2-C10炔基、可选地取代的C1-C10烷氧基、可选地取代的C3-C12环烷基、可选地取代的C3-C12环烯基、可选地取代的杂环、可选地取代的芳基和可选地取代的杂芳基；或两个偕Rd基团与它们所连接的氮原子一起形成可选地取代的杂环或可选地取代的杂芳基；并且
每个n独立地为0、1或2。
在又一实施例中，本发明涉及下表1中所示的化合物。
在一些实施例中，本发明涉及具有式(IIIa)或(IIIb)的化合物：
Figure BDA0002947736360000051
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药；其中：
R1和R2各自独立地选自由以下项组成的组：氢、可选地取代的C1-C10烷基、可选地取代的C2-C10烯基、可选地取代的C2-C10炔基、可选地取代的C3-C12环烷基、可选地取代的C3-C12环烯基、可选地取代的芳基、卤代、N3、ORc、NRdRd、C(O)ORc、NO2、CN、C(O)Rc、C(O)C(O)Rc、C(O)NRdRd、NRdC(O)Rc、NRdS(O)nRc、N(Rd)(COORc)、NRdC(O)C(O)Rc、NRdC(O)NRdRd、NRdS(O)nNRdRd、NRdS(O)nRc、S(O)nRc、S(O)nNRdRd、OC(O)Rc、OC(O)ORc、(C＝NRd)Rc、可选地取代的杂环和可选地取代的杂芳基；
R4独立地选自由以下项组成的组：氢和可选地取代的C1-C10烷基；
R6和R7各自独立地选自可选地取代的C1-C4烷基；
R8选自由以下项组成的组：氢、可选地取代的C1-C10烷基、可选地取代的C1-C10烯基、卤代、ORc、C(O)ORc、CN、S(O)nRc和S(O)nNRdRd；
每个R9独立地选自由以下项组成的组：氢和卤代；
每个R10选自由以下项组成的组：氢和可选地取代的C1-C10烷基；
Z选自由以下项组成的组：NRbRb、可选地取代的6元N-杂芳基和可选地取代的N-杂环；
每个Rb独立地选自由以下项组成的组：氢、可选地取代的C1-C10烷基、可选地取代的C2-C10烯基、可选地取代的C2-C10炔基、可选地取代的C1-C10烷氧基、可选地取代的C3-C12环烷基、可选地取代的C3-C12环烯基、可选地取代的杂环、可选地取代的芳基和可选地取代的杂芳基；
每个Rc独立地选自由以下项组成的组：氢、可选地取代的C1-C10烷基、可选地取代的C2-C10烯基、可选地取代的C2-C10炔基、可选地取代的C3-C12环烷基、可选地取代的C3-C12环烯基、可选地取代的杂环、可选地取代的芳基和可选地取代的杂芳基；
每个Rd独立地选自由以下项组成的组：氢、可选地取代的C1-C10烷基、可选地取代的C2-C10烯基、可选地取代的C2-C10炔基、可选地取代的C1-C10烷氧基、可选地取代的C3-C12环烷基、可选地取代的C3-C12环烯基、可选地取代的杂环、可选地取代的芳基和可选地取代的杂芳基；或两个偕Rd基团与它们所连接的氮原子一起形成可选地取代的杂环或可选地取代的杂芳基；并且
每个n独立地为0、1或2。
在一些实施例中，化合物具有式(IV)：
Figure BDA0002947736360000071
或为其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药；其中：
R1和R2各自独立地选自由以下项组成的组：氢、可选地取代的C1-C10烷基、可选地取代的C2-C10烯基、可选地取代的C2-C10炔基、可选地取代的C3-C12环烷基、可选地取代的C3-C12环烯基、可选地取代的芳基、卤代、N3、ORc、NRdRd、C(O)ORc、NO2、CN、C(O)Rc、C(O)C(O)Rc、C(O)NRdRd、NRdC(O)Rc、NRdS(O)nRc、N(Rd)(COORc)、NRdC(O)C(O)Rc、NRdC(O)NRdRd、NRdS(O)nNRdRd、NRdS(O)nRc、S(O)nRc、S(O)nNRdRd、OC(O)Rc、OC(O)ORc、(C＝NRd)Rc、可选地取代的杂环和可选地取代的杂芳基；
R4独立地选自由以下项组成的组：氢和可选地取代的C1-C10烷基；
R6和R7各自独立地选自可选地取代的C1-C4烷基；
R8选自由以下项组成的组：氢、可选地取代的C1-C10烷基、可选地取代的C1-C10烯基、卤代、ORc、C(O)ORc、CN、S(O)nRc和S(O)nNRdRd；
每个R9独立地选自由以下项组成的组：氢和卤代；
每个R10选自由以下项组成的组：氢和可选地取代的C1-C10烷基；
每个Rb独立地选自由以下项组成的组：氢、-CH3、-CH2CH2OH、-CH2CHOHCH2OH、环丙基、环庚基、
Figure BDA0002947736360000081
每个Rc独立地选自由以下项组成的组：氢、可选地取代的C1-C10烷基、可选地取代的C2-C10烯基、可选地取代的C2-C10炔基、可选地取代的C3-C12环烷基、可选地取代的C3-C12环烯基、可选地取代的杂环、可选地取代的芳基和可选地取代的杂芳基；
每个Rd独立地选自由以下项组成的组：氢、可选地取代的C1-C10烷基、可选地取代的C2-C10烯基、可选地取代的C2-C10炔基、可选地取代的C1-C10烷氧基、可选地取代的C3-C12环烷基、可选地取代的C3-C12环烯基、可选地取代的杂环、可选地取代的芳基和可选地取代的杂芳基；或两个偕Rd基团与它们所连接的氮原子一起形成可选地取代的杂环或可选地取代的杂芳基；并且
每个n独立地为0、1或2。
在一些实施例中，化合物具有式(V)：
Figure BDA0002947736360000091
或为其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药；其中
R4为氢或可选地取代的C1-C4烷基；
R6和R7各自独立地选自由以下项组成的组：氢、甲基、乙基、甲氧基和环丙基；
R8选自由以下项组成的组：氢、可选地取代的C1-C10烷基、可选地取代的C1-C10烯基、卤代、ORc、C(O)ORc、CN、S(O)nRc和S(O)nNRdRd；
每个R9独立地选自由以下项组成的组：氢和卤代；并且
每个R10选自由以下项组成的组：氢和可选地取代的C1-C10烷基。
在一些实施例中，本发明涉及具有式(VI)的化合物：
Figure BDA0002947736360000092
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药；其中：
X1和X2独立地为碳或氮，其中X1或X2中的一者为氮；
X4为N或C(R7)；
R1为氢或C1-4烷基；并且
R2选自由以下项组成的组：氢、可选地取代的C1-4烷基和可选地取代的C3-8环烷基；
每个R3和R4独立地选自由以下项组成的组：氢、C1-4烷基和C3-8环烷基；
每个R5和R6独立地选自由以下项组成的组：氢、可选地取代的C1-C10烷基、可选地取代的C2-C10烯基、可选地取代的C2-C10炔基、可选地取代的C1-C10烷氧基、可选地取代的C3-C12环烷基、可选地取代的C3-C12环烯基、可选地取代的杂环、可选地取代的芳基和可选地取代的杂芳基；
或者R5和R6与X4组合形成可选地取代的5元杂环、可选地取代的6元杂环、可选地取代的5元杂芳基或可选地取代的6元杂芳基；并且
R7为氢或C1-4烷基；
其中可选地取代的R2、R5和R6的取代基各自独立地选自由以下项组成的组：被ORc或NRdRd可选地取代的C1-4烷基、CN、卤代、C1-4卤代烷基、C2-4炔基、C4-6环烷基、被C1-4烷基可选地取代的5元杂环基、ORc、CORc、COORc、NRdRd、CONRdRd、OCONRdRd、S(O)nRc和S(O)nNRdRd；
其中每个Rc独立地选自由以下项组成的组：氢、被苯基或CONRdRd可选地取代的C1-4烷基、C1-4卤代烷基、苯基、和被-CH3或苯基可选地取代的杂芳基；并且
每个Rd独立地选自由以下项组成的组：氢、C1-4烷基、COOC1-4烷基、C3-C12环烷基和被-OC1-4烷基可选地取代的杂芳基；
或两个Rd与氮一起形成3元至6元杂环基；
每个n独立地为0、1或2。
在一些实施例中，本发明涉及具有式(VII)的化合物：
Figure BDA0002947736360000111
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药；其中：
R1、R3和R4各自独立地选自由以下项组成的组：氢、C1-4烷基和C3-8环烷基；
每个R2a选自由以下项组成的组：氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、卤代、CN、CONH2、COOH和COO-苄基；
每个R5a选自由氢和OH组成的组；
每个n独立地为0、1或2；
q为0、1或2；
r为1或2；并且
s为1、2或3。
在一些实施例中，本发明涉及具有式(VIII)的化合物：
Figure BDA0002947736360000112
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药；其中：
X1和X2独立地为碳或氮，其中X1或X2中的一者为氮；
X4为N或C(R7)；
R1选自由以下项组成的组：可选地取代的C1-4烷基、可选地取代的C3-8环烷基和可选地取代的C5-6芳基；
R2为氢或C1-4烷基；
每个R3和R4独立地选自由以下项组成的组：氢、C1-4烷基和C3-8环烷基；
每个R5和R6独立地选自由以下项组成的组：氢、可选地取代的C1-C10烷基、可选地取代的C2-C10烯基、可选地取代的C2-C10炔基、可选地取代的C1-C10烷氧基、可选地取代的C3-C12环烷基、可选地取代的C3-C12环烯基、可选地取代的杂环、可选地取代的芳基和可选地取代的杂芳基；
或者R5和R6与X4组合形成可选地取代的5元至6元杂环或可选地取代的5元至6元杂芳基；并且
R7为氢或C1-4烷基；
其中可选地取代的R1、R5和R6的取代基各自独立地选自由以下项组成的组：被ORc或NRdRd可选地取代的C1-4烷基、CN、卤代、C1-4卤代烷基、C2-4炔基、C4-6环烷基、被C1-4烷基可选地取代的5元杂环基、ORc、CORc、COORc、NRdRd、CONRdRd、OCONRdRd、S(O)nRc和S(O)nNRdRd；
其中每个Rc独立地选自由以下项组成的组：氢、被苯基或CONRdRd可选地取代的C1-4烷基、C1-4卤代烷基、苯基和被-CH3或苯基可选地取代的杂芳基；并且
每个Rd独立地选自由以下项组成的组：氢、C1-4烷基、COOC1-4烷基、C3-C12环烷基和被-OC1-4烷基可选地取代的杂芳基；
或两个Rd与氮一起形成3元至6元杂环基；
每个n独立地为0、1或2。
在一些实施例中，本发明涉及具有式(IX)的化合物：
Figure BDA0002947736360000131
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药；其中：
R8为C1-4烷基或NR8aR8b，其中R8a选自由以下项组成的组：氢、C5-6芳基和5元至6元杂芳基，其可选地被-OC1-4烷基取代。
每个R5a选自由以下项组成的组：氢、被ORc或NRdRd可选地取代的C1-4烷基、卤代、C1-4卤代烷基、ORc、COORc、NRdRd、CONRdRd、OCONRdRd和S(O)nRc；
每个Rc独立地选自由以下项组成的组：氢、被苯基或CONRdRd可选地取代的C1-4烷基、C1-4卤代烷基、苯基和被-CH3或苯基可选地取代的杂芳基；
每个Rd独立地选自由以下项组成的组：氢、C1-4烷基、COOC1-4烷基、C3-C12环烷基和被-OCH3可选地取代的杂芳基；
或者两个Rd一起形成杂环基；
每个n独立地为0、1或2；
q为0、1或2；并且
r为1或2。
在一些实施例中，本发明涉及具有式(X)的化合物：
Figure BDA0002947736360000132
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药；其中：
每个R5a选自由以下项组成的组：氢、被ORc或NRdRd可选地取代的C1-4烷基、卤代、C1-4卤代烷基、ORc、COORc、NRdRd、CONRdRd、OCONRdRd和S(O)nRc；
每个Rc独立地选自由以下项组成的组：氢、被苯基或CONRdRd可选地取代的C1-4烷基、C1-4卤代烷基、苯基和被-CH3或苯基可选地取代的杂芳基；
每个Rd独立地选自由以下项组成的组：氢、C1-4烷基、COOC1-4烷基、C3-C12环烷基和被-OCH3可选地取代的杂芳基；
或者两个Rd一起形成杂环基；
每个n独立地为0、1或2；
q为0、1或2；并且
r为1或2。
在另外的实施例中，本发明涉及药物组合物，其包含药学上可接受的载体或赋形剂和式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)或(X)化合物或其任何式的任何化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药。
在另一方面，本发明涉及抑制Usp14蛋白的去泛素化活性的方法，包括使Usp14蛋白与有效量的式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)或(X)化合物或其任何式的任何化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药接触，其量足以抑制Usp14蛋白的去泛素化活性。
在又一实施例中，本发明涉及通过细胞中的蛋白酶体增强蛋白质降解的方法，包括使细胞与有效量的式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)或(X)化合物或其任何式的任何化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药接触，其量足以通过蛋白酶体增强蛋白质降解。
在另外的实施例中，本发明包括一种治疗患有与蛋白稳态失调相关的病症的患者的方法，包括向所述患者施用有效量的式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)或(X)化合物或其任何式的任何化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药。
在另一方面，本发明涉及在有此需要的受试者中增强蛋白酶体功能的方法，其包括向所述受试者施用有效量的式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)或(X)或其任何式的任何化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药。
在再一实施例中，本发明涉及治疗以受试者的蛋白酶体活性缺乏或泛素-蛋白酶体途径的其他组分缺乏为特征的病症的方法，包括向所述受试者施用有效量的式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)或(X)化合物或其任何式的任何化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药。
在还一实施例中，本发明包括一种治疗有此需要的受试者的癌症或肿瘤的方法，包括向所述受试者施用有效量的式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)或(X)化合物或其任何式的任何化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药。
在另一方面，本发明是药物组合物，包含：
药学上可接受的载体或赋形剂；
选自由以下项组成的组：蛋白稳态调节剂和药理学分子伴侣的试剂；和
式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)或(X)化合物或其任何式的任何化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药。
具体实施方式
下面描述本发明的优选实施例。
如本文所用，除非另有说明，词语“一(a/an)”旨在包括一个或多个。例如，术语“细胞(a cell)”既包括单个细胞又包括两个或更多个细胞的组合。
式(I)化合物
在一些实施例中，本发明涉及式(I)化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其药物组合物，其在治疗与蛋白稳态失调有关的病症中的使用方法，增强蛋白酶体活性的方法和治疗癌症或肿瘤的方法。
在一实施例中，本发明涉及具有式(I)的化合物：
Figure BDA0002947736360000161
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药；其中：
D1选自由以下项组成的组：可选地取代的C1-C10烷基、可选地取代的C2-C10链烯基、可选地取代的C2-C10炔基、可选地取代的C3-C12环烷基、可选地取代的C3-C12环烯基和可选地取代的萘基；
R1和R2各自独立地选自由以下项组成的组：氢、可选地取代的C1-C10烷基、可选地取代的C2-C10烯基、可选地取代的C2-C10炔基、可选地取代的C3-C12环烷基、可选地取代的C3-C12环烯基、可选地取代的芳基、N3、卤代、ORc、NRdRd、C(O)ORc、NO2、CN、C(O)Rc、C(O)C(O)Rc、C(O)NRdRd、NRdC(O)Rc、NRdS(O)nRc、N(Rd)(COORc)、NRdC(O)C(O)Rc、NRdC(O)NRdRd、NRdS(O)nNRdRd、NRdS(O)nRc、S(O)nRc、S(O)nNRdRd、OC(O)ORc、OC(O)Rc、(C＝NRd)Rc、可选地取代的杂环和可选地取代的杂芳基；
R6和R7各自独立地选自可选地取代的C1-C4烷基；
Z选自由以下项组成的组：NRbRb、可选地取代的N-杂环和可选地取代的N-杂芳基；
每个Rb独立地选自由以下项组成的组：氢、可选地取代的C1-C10烷基、可选地取代的C2-C10烯基、可选地取代的C2-C10炔基、可选地取代的C1-C10烷氧基、可选地取代的C3-C12环烷基、可选地取代的C3-C12环烯基、可选地取代的杂环、可选地取代的芳基和可选地取代的杂芳基；
每个Rc独立地选自由以下项组成的组：氢、可选地取代的C1-C10烷基、可选地取代的C2-C10烯基、可选地取代的C2-C10炔基、可选地取代的C3-C12环烷基、可选地取代的C3-C12环烯基、可选地取代的杂环、可选地取代的芳基和可选地取代的杂芳基；
每个Rd独立地选自由以下项组成的组：氢、可选地取代的C1-C10烷基、可选地取代的C2-C10烯基、可选地取代的C2-C10炔基、可选地取代的C1-C10烷氧基、可选地取代的C3-C12环烷基、可选地取代的C3-C12环烯基、可选地取代的杂环、可选地取代的芳基和可选地取代的杂芳基；或两个偕Rd基团与它们所连接的氮原子一起形成可选地取代的杂环或可选地取代的杂芳基；并且
每个n独立地为0、1或2。
在一些实施例中，在式(I)化合物中，可选地取代的Z、D1、R1、R2、R6和R7的取代基各自独立地选自由以下项组成的组：：被ORc或NRdRd可选地取代的C1-4烷基、CN、卤代、C1-4卤代烷基、C2-4炔基、C4-6环烷基、被C1-4烷基可选地取代的5元杂环基、ORc、CORc、COORc、NRdRd、CONRdRd、OCONRdRd、S(O)nRc和S(O)nNRdRd；
其中每个Rc独立地选自由以下项组成的组：氢、被苯基或CONRdRd可选地取代的C1-4烷基、C1-4卤代烷基、苯基、和被-CH3或苯基可选地取代的杂芳基；并且
每个Rd独立地选自由以下项组成的组：氢、C1-4烷基、COOC1-4烷基、C3-C12环烷基和被-OC1-4烷基可选地取代的杂芳基；
或两个Rd与氮一起形成3元至6元杂环基；
每个n独立地为0、1或2。
在一些实施例中，本发明涉及式(I)化合物，其中D1为可选地取代的C1-C10烷基、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药。在一些实施例中，D1为可选地取代的甲基或可选地取代的乙基。在一些实施例中，D1为-CH2CF3。
又在另外的实施例中，本发明涉及式(I)化合物，其中D1为可选地取代的C3-C12环烷基、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药。在一些实施例中，D1为可选地取代的C3-C6环烷基。在另外的实施例中，D1为可选地取代的环丁基、可选地取代的环戊基或可选地取代的环己基。在某些实施例中，D1为可选地取代的环己基。在一些实施例中，本发明涉及式(I)化合物，其中D1为可选地取代的萘基。
在一些实施例中，本发明涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其中D1选自由以下项组成的组：
Figure BDA0002947736360000181
在某些方面，本发明涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其中D1为可选地取代的萘基。
在一些实施例中，本发明涉及式(Ia)或式(Ib)化合物：
Figure BDA0002947736360000191
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药；
其中：
R1和R2各自独立地选自由以下项组成的组：氢、可选地取代的C1-C10烷基、可选地取代的C2-C10烯基、可选地取代的C2-C10炔基、可选地取代的C3-C12环烷基、可选地取代的C3-C12环烯基、可选地取代的芳基、N3、卤代、ORc、NRdRd、C(O)ORc、NO2、CN、C(O)Rc、C(O)C(O)Rc、C(O)NRdRd、NRdC(O)Rc、NRdS(O)nRc、N(Rd)(COORc)、NRdC(O)C(O)Rc、NRdC(O)NRdRd、NRdS(O)nNRdRd、NRdS(O)nRc、S(O)nRc、S(O)nNRdRd、OC(O)ORc、OC(O)Rc、(C＝NRd)Rc、可选地取代的杂环和可选地取代的杂芳基；
R6和R7各自独立地选自可选地取代的C1-C4烷基；
Z选自由以下项组成的组：NRbRb、可选地取代的N-杂环和可选地取代的N-杂芳基；
D2和D3各自独立地选自由以下项组成的组：氢、CN、氟、氯、-COOH、-CONH2和
Figure BDA0002947736360000192
每个Rc独立地选自由以下项组成的组：氢、可选地取代的C1-C10烷基、可选地取代的C2-C10烯基、可选地取代的C2-C10炔基、可选地取代的C3-C12环烷基、可选地取代的C3-C12环烯基、可选地取代的杂环、可选地取代的芳基和可选地取代的杂芳基；
每个Rd独立地选自由以下项组成的组：氢、可选地取代的C1-C10烷基、可选地取代的C2-C10烯基、可选地取代的C2-C10炔基、可选地取代的C1-C10烷氧基、可选地取代的C3-C12环烷基、可选地取代的C3-C12环烯基、可选地取代的杂环、可选地取代的芳基和可选地取代的杂芳基；或两个偕Rd基团与它们所连接的氮原子一起形成可选地取代的杂环或可选地取代的杂芳基；并且
每个n独立地为0、1或2。
在一些实施例中，在式(Ia)或(Ib)化合物中，可选地取代的Z、D2、D3、R1、R2、R6和R7的取代基各自独立地选自由以下项组成的组：被ORc或NRdRd可选地取代的C1-4烷基、CN、卤代、C1-4卤代烷基、C2-4炔基、C4-6环烷基、被C1-4烷基可选地取代的5元杂环基、ORc、CORc、COORc、NRdRd、CONRdRd、OCONRdRd、S(O)nRc和S(O)nNRdRd；
其中每个Rc独立地选自由以下项组成的组：氢、被苯基或CONRdRd可选地取代的C1-4烷基、C1-4卤代烷基、苯基、和被-CH3或苯基可选地取代的杂芳基；并且
每个Rd独立地选自由以下项组成的组：氢、C1-4烷基、COOC1-4烷基、C3-C12环烷基和被-OC1-4烷基可选地取代的杂芳基；
或两个Rd与氮一起形成3元至6元杂环基；
每个n独立地为0、1或2。
又在另外的实施例中，本发明涉及式(I)、(Ia)或(Ib)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其中R6和R7各自独立地选自甲基和乙基。在其他方面，R6和R7各自为甲基。
在一些实施例中，本发明涉及式(I)、(Ia)或(Ib)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其中R1和R2各自独立地选自由以下项组成的组：氢、可选地取代的C1-C10烷基、可选地取代的C2-C10烯基、可选地取代的C2-C10炔基、可选地取代的C3-C12环烷基、可选地取代的C3-C12环烯基、可选地取代的芳基、卤代、ORc、NRdRd、C(O)ORc、NO2、CN、C(O)Rc、C(O)C(O)Rc、C(O)NRdRd、NRdC(O)Rc、NRdS(O)nRc、N(Rd)(COORc)、NRdC(O)C(O)Rc、NRdC(O)NRdRd、NRdS(O)nNRdRd、NRdS(O)nRc、S(O)nRc、S(O)nNRdRd、OC(O)Rc、OC(O)ORc、(C＝NRd)Rc、可选地取代的杂环和可选地取代的杂芳基。又在另外的实施例中，R1和R2各自独立地选自氢和可选地取代的C1-C10烷基。在一些方面，R1和R2各自为氢。
又在另外的实施例中，化合物具有式(I)、(Ia)或(Ib)，或为其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其中Z为NRbRb。在某些方面，每个Rb独立地选自由以下项组成的组：氢、可选地取代的C1-C10烷基和可选地取代的C3-C12环烷基。
在一些实施例中，化合物具有式(I)、(Ia)或(Ib)，或为其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其中Z为可选地取代的N-杂环。在一些方面，Z为1-吡咯烷基或1-哌啶基，各自是可任选地取代的。
在一些实施例中，化合物具有式(I)、(Ia)或(Ib)，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其中Z为可选地取代的5元N-杂环，可选地具有选自由以下项组成的组：O、S和N的另外的杂原子。
在一些实施例中，化合物具有式(I)、(Ia)或(Ib)，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其中Z为可选地取代的6元N-杂环，可选地具有选自由以下项组成的组：O、S和N的另外的杂原子。
在另外的实施例中，化合物具有式(I)、(Ia)或(Ib)，或为其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其中Z为可选地取代的1-吡咯烷基或可选地取代的1-哌啶基，R6和R7各自为甲基，R1和R2各自为氢。
在一些方面，化合物具有式(I)、(Ia)或(Ib)，或为其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其中Z选自由以下项组成的组：
Figure BDA0002947736360000211
Figure BDA0002947736360000212
在一些实施例中，化合物选自下表1中的那些：
表1.
Figure BDA0002947736360000221
Figure BDA0002947736360000231
Figure BDA0002947736360000241
Figure BDA0002947736360000251
Figure BDA0002947736360000261
式(IIa)或(IIb)化合物
在一些实施例中，本发明涉及式(IIa)或(IIb)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其药物组合物，其在治疗与蛋白稳态失调有关的病症中的使用方法，增强蛋白酶体活性的方法和治疗癌症或肿瘤的方法。
本发明另外包括具有式(IIa)或(IIb)的化合物：
Figure BDA0002947736360000262
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药；其中：
D2选自由以下项组成的组：可选地取代的芳基和可选地取代的杂芳基；
R1和R2各自独立地选自由以下项组成的组：氢、可选地取代的C1-C10烷基、可选地取代的C2-C10烯基、可选地取代的C2-C10炔基、可选地取代的C3-C12环烷基、可选地取代的C3-C12环烯基、可选地取代的芳基、N3、卤代、ORc、NRdRd、C(O)ORc、NO2、CN、C(O)Rc、C(O)C(O)Rc、C(O)NRdRd、NRdC(O)Rc、NRdS(O)nRc、N(Rd)(COORc)、NRdC(O)C(O)Rc、NRdC(O)NRdRd、NRdS(O)nNRdRd、NRdS(O)nRc、S(O)nRc、S(O)nNRdRd、OC(O)Rc、OC(O)ORc、(C＝NRd)Rc、可选地取代的杂环和可选地取代的杂芳基；
R3、R4和R5各自独立地选自由以下项组成的组：氢和可选地取代的C1-C10烷基；
Z选自由以下项组成的组：NRbRb、可选地取代的N-杂环和可选地取代的N-杂芳基；
每个Rb独立地选自由以下项组成的组：氢、可选地取代的C1-C10烷基、可选地取代的C2-C10烯基、可选地取代的C2-C10炔基、可选地取代的C1-C10烷氧基、可选地取代的C3-C12环烷基、可选地取代的C3-C12环烯基、可选地取代的杂环、可选地取代的芳基和可选地取代的杂芳基；
每个Rc独立地选自由以下项组成的组：氢、可选地取代的C1-C10烷基、可选地取代的C2-C10烯基、可选地取代的C2-C10炔基、可选地取代的C3-C12环烷基、可选地取代的C3-C12环烯基、可选地取代的杂环、可选地取代的芳基和可选地取代的杂芳基；
每个Rd独立地选自由以下项组成的组：氢、可选地取代的C1-C10烷基、可选地取代的C2-C10烯基、可选地取代的C2-C10炔基、可选地取代的C1-C10烷氧基、可选地取代的C3-C12环烷基、可选地取代的C3-C12环烯基、可选地取代的杂环、可选地取代的芳基和可选地取代的杂芳基；或两个偕Rd基团与它们所连接的氮原子一起形成可选地取代的杂环或可选地取代的杂芳基；并且
每个n独立地为0、1或2。
在一些实施例中，在式(Iia)或(Iib)化合物中，可选地取代的Z、D2、R1、R2、R3、R4和R5的取代基各自独立地选自由以下项组成的组：被ORc或NRdRd可选地取代的C1-4烷基、CN、卤代、C1-4卤代烷基、C2-4炔基、C4-6环烷基、被C1-4烷基可选地取代的5元杂环基、ORc、CORc、COORc、NRdRd、CONRdRd、OCONRdRd、S(O)nRc和S(O)nNRdRd；
其中每个Rc独立地选自由以下项组成的组：氢、被苯基或CONRdRd可选地取代的C1-4烷基、C1-4卤代烷基、苯基、和被-CH3或苯基可选地取代的杂芳基；并且
每个Rd独立地选自由以下项组成的组：氢、C1-4烷基、COOC1-4烷基、C3-C12环烷基和被-OC1-4烷基可选地取代的杂芳基；
或两个Rd与氮一起形成3元至6元杂环基；
每个n独立地为0、1或2。
在一些实施例中，本发明涉及具有式(Iia)或(Iib)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，前提是该化合物不是：
Figure BDA0002947736360000281
在一些实施例中，本发明涉及式(Iia)或(Iib)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其中D2为可选地取代的苯基。
在一些实施例中，本发明涉及式(Iia)或(Iib)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其中D2为
Figure BDA0002947736360000282
在一些实施例中，本发明涉及式(Iia)或(Iib)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其中R1和R2各自独立地选自由以下项组成的组：氢、可选地取代的C1-C10烷基、可选地取代的C2-C10烯基、可选地取代的C2-C10炔基、可选地取代的C3-C12环烷基、可选地取代的C3-C12环烯基、可选地取代的芳基、卤代、ORc、NRdRd、C(O)ORc、NO2、CN、C(O)Rc、C(O)C(O)Rc、C(O)NRdRd、NRdC(O)Rc、NRdS(O)nRc、N(Rd)(COORc)、NRdC(O)C(O)Rc、NRdC(O)NRdRd、NRdS(O)nNRdRd、NRdS(O)nRc、S(O)nRc、S(O)nNRdRd、OC(O)Rc、OC(O)ORc、(C＝NRd)Rc、可选地取代的杂环和可选地取代的杂芳基。又在另外的实施例中，R1和R2各自独立地选自氢和可选地取代的C1-C10烷基。在一些实施例中，R1和R2各自为氢。
在一些实施例中，本发明涉及式(Iia)或(Iib)化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其中R5为氢。
在一些的实施例中，本发明涉及式(Iia)或(Iib)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其中R3和R4各自独立地选自可选地取代的C1-C4烷基。又在另外的实施例中，R3和R4各自为甲基。
在一些实施例中，本发明涉及式(Iia)或(Iib)化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其中Z为NRbRb。在一些方面，每个Rb独立地选自由以下项组成的组：氢、可选地取代的C1-C10烷基和可选地取代的C3-C12环烷基。
在一些实施例中，本发明涉及式(Iia)或(Iib)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其中Z为可选地取代的N-杂环。在某些方面，Z为可选地取代的1-吡咯烷基或可选地取代的1-哌啶基。
在一些实施例中，本发明涉及式(Iia)或(Iib)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其中Z为可选地取代的5元N-杂环，可选地具有选自由以下项组成的组：O、S和N的另外的杂原子。
在一些实施例中，本发明涉及式(Iia)或(Iib)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其中Z为可选地取代的6元N-杂环，可选地具有选自由以下项组成的组：O、S和N的另外的杂原子。
在一些实施例中，本发明涉及式(Iia)或(Iib)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其中Z选自由以下项组成的组：
Figure BDA0002947736360000301
本发明还包括下表2中所示的化合物。
表2.
Figure BDA0002947736360000302
式(IIIa)或(IIIb)化合物
在一些实施例中，本发明涉及式(IIIa)或(IIIb)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其药物组合物，其在治疗与蛋白稳态失调有关的病症中的使用方法，增强蛋白酶体活性的方法和治疗癌症或肿瘤的方法。
本发明另外包括具有式(IIIa)或(IIIb)的化合物：
Figure BDA0002947736360000311
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药；其中：
R1和R2各自独立地选自由以下项组成的组：氢、可选地取代的C1-C10烷基、可选地取代的C2-C10烯基、可选地取代的C2-C10炔基、可选地取代的C3-C12环烷基、可选地取代的C3-C12环烯基、可选地取代的芳基、卤代、N3、ORc、NRdRd、C(O)ORc、NO2、CN、C(O)Rc、C(O)C(O)Rc、C(O)NRdRd、NRdC(O)Rc、NRdS(O)nRc、N(Rd)(COORc)、NRdC(O)C(O)Rc、NRdC(O)NRdRd、NRdS(O)nNRdRd、NRdS(O)nRc、S(O)nRc、S(O)nNRdRd、OC(O)Rc、OC(O)ORc、(C＝NRd)Rc、可选地取代的杂环和可选地取代的杂芳基；
R4独立地选自由以下项组成的组：氢和可选地取代的C1-C10烷基；
R6和R7各自独立地选自可选地取代的C1-C4烷基；
R8选自由以下项组成的组：氢、可选地取代的C1-C10烷基、可选地取代的C1-C10烯基、卤代、ORc、C(O)ORc、CN、S(O)nRc和S(O)nNRdRd；
每个R9独立地选自由以下项组成的组：氢和卤代；
每个R10选自由以下项组成的组：氢和可选地取代的C1-C10烷基；
Z选自由以下项组成的组：NRbRb、可选地取代的6元N-杂芳基和可选地取代的N-杂环；
每个Rb独立地选自由以下项组成的组：氢、可选地取代的C1-C10烷基、可选地取代的C2-C10烯基、可选地取代的C2-C10炔基、可选地取代的C1-C10烷氧基、可选地取代的C3-C12环烷基、可选地取代的C3-C12环烯基、可选地取代的杂环、可选地取代的芳基和可选地取代的杂芳基；
每个Rc独立地选自由以下项组成的组：氢、可选地取代的C1-C10烷基、可选地取代的C2-C10烯基、可选地取代的C2-C10炔基、可选地取代的C3-C12环烷基、可选地取代的C3-C12环烯基、可选地取代的杂环、可选地取代的芳基和可选地取代的杂芳基；
每个Rd独立地选自由以下项组成的组：氢、可选地取代的C1-C10烷基、可选地取代的C2-C10烯基、可选地取代的C2-C10炔基、可选地取代的C1-C10烷氧基、可选地取代的C3-C12环烷基、可选地取代的C3-C12环烯基、可选地取代的杂环、可选地取代的芳基和可选地取代的杂芳基；或两个偕Rd基团与它们所连接的氮原子一起形成可选地取代的杂环或可选地取代的杂芳基；并且每个n独立地为0、1或2。
在一些实施例中，在式(IIIa)或(IIIb)化合物中，可选地取代的Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10的取代基各自独立地选自由以下项组成的组：：被ORc或ORc可选地取代的C1-4烷基、CN、卤代、C1-4卤代烷基、C2-4炔基、C4-6环烷基、被C1-4烷基可选地取代的5元杂环基、ORc、CORc、COORc、NRdRd、CONRdRd、OCONRdRd、S(O)nRc和S(O)nNRdRd；
其中每个Rc独立地选自由以下项组成的组：氢、被苯基或CONRdRd可选地取代的C1-4烷基、C1-4卤代烷基、苯基、和被-CH3或苯基可选地取代的杂芳基；并且
每个Rd独立地选自由以下项组成的组：氢、C1-4烷基、COOC1-4烷基、C3-C12环烷基和被-OC1-4烷基可选地取代的杂芳基；
或两个Rd与氮一起形成3元至6元杂环基；
每个n独立地为0、1或2。
在一些实施例中，化合物具有式(IIIa)或(IIIb)，或为其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其中R1和R2各自独立地选自氢和可选地取代的C1-C10烷基。
在一些实施例中，化合物具有式(IIIa)或(IIIb)，或为其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其中R1和R2各自为氢。
在一些实施例中，化合物具有式(IIIa)或(IIIb)，或为其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其中R4为氢或C1-C4烷基。
在一些实施例中，化合物具有式(IIIa)或(IIIb)，或为其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其中R4为氢或甲基。
在一些实施例中，化合物具有式(IIIa)或(IIIb)，或为其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其中R6和R7各自独立地选自由以下项组成的组：氢、甲基、乙基、甲氧基和环丙基。
在一些实施例中，化合物具有式(IIIa)或(IIIb)，或为其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其中R6和R7各自为甲基。
在一些实施例中，化合物具有式(IIIa)或(IIIb)，或为其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其中R4、R6和R7各自为氢。
在一些实施例中，化合物具有式(IIIa)或(IIIb)，或为其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其中R4、R6和R7各自为甲基。
在一些实施例中，化合物具有式(IIIa)或(IIIb)，或为其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其中Z为可选地取代的N-杂环。
在一些实施例中，化合物具有式(IIIa)或(IIIb)，或为其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其中Z为可选地取代的5元N-杂环，可选地具有选自由以下项组成的组：O、S和N的另外的杂原子。
在一些实施例中，化合物具有式(IIIa)或(IIIb)，或为其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其中Z为可选地取代的6元N-杂环，可选地具有选自由以下项组成的组：O、S和N的另外的杂原子。
在一些实施例中，化合物具有式(IIIa)或(IIIb)，或为其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其中Z为1-吡咯烷基或1-哌啶基，各自是可任选地取代的。
在一些实施例中，化合物具有式(IIIa)或(IIIb)，或为其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其中Z选自由以下项组成的组：
Figure BDA0002947736360000331
Figure BDA0002947736360000341
在一些实施例中，化合物具有式(IIIa)或(IIIb)，或为其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其中Z选自由以下项组成的组：
Figure BDA0002947736360000342
Figure BDA0002947736360000351
在一些实施例中，化合物具有式(IIIa)或(IIIb)，或为其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其中Z为可选地取代的N-杂芳基。
在一些实施例中，化合物具有式(IIIa)或(IIIb)，或为其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其中Z为
Figure BDA0002947736360000352
在一些实施例中，化合物具有式(IIIa)或(IIIb)，或为其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其中Z为NRbRb。
在一些实施例中，化合物具有式(IIIa)或(IIIb)，或为其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其中每个Rb独立地选自由以下项组成的组：氢、可选地取代的C1-C10烷基和可选地取代的C3-C12环烷基。
在一些实施例中，化合物具有式(IIIa)或(IIIb)，或为其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其中每个Rb独立地选自由以下项组成的组：氢、-CH3、-CH2CH2OH、-CH2CHOHCH2OH、环丙基、环庚基、
Figure BDA0002947736360000361
在一些实施例中，化合物具有式(IIIa)或(IIIb)，或为其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其中每个R9和R10为氢。
在一些实施例中，化合物具有式(IIIa)或(IIIb)，或为其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其中每个R9为氢且每个R10独立地为氢、氯或氟。
在一些实施例中，化合物具有式(IIIa)或(IIIb)，或为其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其中每个R9为甲基且每个R10为氢。
在一些实施例中，化合物具有式(IIIa)或(IIIb)，或为其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其中每个R8选自由以下项组成的组：氢、羟基、氟、氯、溴、-CN、-OCH3、-CF3、-OCF3、-COOH、-SO2CH3、
Figure BDA0002947736360000371
在一些实施例中，化合物具有式(IIIc)、式(IIId)、式(IIIe)或式(IIIf)：
Figure BDA0002947736360000372
Figure BDA0002947736360000381
或为其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药；
其中：
R1和R2各自独立地选自由以下项组成的组：氢、可选地取代的C1-C10烷基、可选地取代的C2-C10烯基、可选地取代的C2-C10炔基、可选地取代的C3-C12环烷基、可选地取代的C3-C12环烯基、可选地取代的芳基、卤代、N3、ORc、NRdRd、C(O)ORc、NO2、CN、C(O)Rc、C(O)C(O)Rc、C(O)NRdRd、NRdC(O)Rc、NRdS(O)nRc、N(Rd)(COORc)、NRdC(O)C(O)Rc、NRdC(O)NRdRd、NRdS(O)nNRdRd、NRdS(O)nRc、S(O)nRc、S(O)nNRdRd、OC(O)Rc、OC(O)ORc、(C＝NRd)Rc、可选地取代的杂环和可选地取代的杂芳基；
R4独立地选自由以下项组成的组：氢和可选地取代的C1-C10烷基；
R6和R7各自独立地选自可选地取代的C1-C4烷基；
R8选自由以下项组成的组：氢、可选地取代的C1-C10烷基、可选地取代的C1-C10烯基、卤代、ORc、C(O)ORc、CN、S(O)nRc和S(O)nNRdRd；
每个R9独立地选自由以下项组成的组：氢和卤代；
每个R10选自由以下项组成的组：氢和可选地取代的C1-C10烷基；
每个Z2独立地选自氢、羟基、-F、-CH3、-CF3、-CH2NH2、-N(CH3)2、-CH2N(CH3)2、-CH2CH2OH、-COOH、-CONH2、-SO2CH3、-OCH2CONHCH2CH3、-OCH2CONHC(CH3)2、-OCH2CONHCH2CH2CH3、-CH2NHCOOC(CH3)2、-N(CH3)2、
Figure BDA0002947736360000391
每个Rb独立地选自由以下项组成的组：氢、可选地取代的C1-C10烷基、可选地取代的C2-C10烯基、可选地取代的C2-C10炔基、可选地取代的C1-C10烷氧基、可选地取代的C3-C12环烷基、可选地取代的C3-C12环烯基、可选地取代的杂环、可选地取代的芳基和可选地取代的杂芳基；
每个Rc独立地选自由以下项组成的组：氢、可选地取代的C1-C10烷基、可选地取代的C2-C10烯基、可选地取代的C2-C10炔基、可选地取代的C3-C12环烷基、可选地取代的C3-C12环烯基、可选地取代的杂环、可选地取代的芳基和可选地取代的杂芳基；
每个Rd独立地选自由以下项组成的组：氢、可选地取代的C1-C10烷基、可选地取代的C2-C10烯基、可选地取代的C2-C10炔基、可选地取代的C1-C10烷氧基、可选地取代的C3-C12环烷基、可选地取代的C3-C12环烯基、可选地取代的杂环、可选地取代的芳基和可选地取代的杂芳基；或两个偕Rd基团与它们所连接的氮原子一起形成可选地取代的杂环或可选地取代的杂芳基；并且
每个n独立地为0、1或2。
在一些实施例中，在式(IIIc)、式(IIId)、式(IIIe)或式(IIIf)化合物中，可选地取代的Z2、R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10的取代基各自独立地选自由以下项组成的组：：被ORc或NRdRd可选地取代的C1-4烷基、CN、卤代、C1-4卤代烷基、C2-4炔基、C4-6环烷基、被C1-4烷基可选地取代的5元杂环基、ORc、CORc、COORc、NRdRd、CONRdRd、OCONRdRd、S(O)nRc和S(O)nNRdRd；
其中每个Rc独立地选自由以下项组成的组：氢、被苯基或CONRdRd可选地取代的C1-4烷基、C1-4卤代烷基、苯基、和被-CH3或苯基可选地取代的杂芳基；并且
每个Rd独立地选自由以下项组成的组：氢、C1-4烷基、COOC1-4烷基、C3-C12环烷基和被-OC1-4烷基可选地取代的杂芳基；
或两个Rd与氮一起形成3元至6元杂环基；
每个n独立地为0、1或2。
在一些实施例中，化合物具有式(IIIc)、式(IIId)、式(IIIe)或式(IIIf)，或为其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其中每个Z2独立地为氢或羟基；R1、R2、R4、R6、R7和R9各自为氢；每个R10为甲基；并且R8为-COOH、氯或CN。
在一些实施例中，化合物具有式(IIIc)、式(IIId)、式(IIIe)或式(IIIf)，或为其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其中每个Z2独立地为氢或羟基；R1、R2、R4、R7、R9和R10各自为氢；R6为甲基或乙基；并且R8为-COOH、氯或CN。
在一些实施例中，化合物具有式(IIIc)、式(IIId)、式(IIIe)或式(IIIf)，或为其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其中每个Z2独立地为氢或羟基；R4为氢；R9和R10为氢或卤代，R6和R7各自为甲基，并且R8选自由以下项组成的组：氢、羟基、氟、氯、溴、-CN、-OCH3、-CF3、-OCF3、-COOH、-SO2CH3、
Figure BDA0002947736360000411
Figure BDA0002947736360000412
在一些实施例中，化合物具有式(IIIg)或式(IIIh)：
Figure BDA0002947736360000413
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药；
其中：
R8选自由以下项组成的组：氢、可选地取代的C1-C10烷基、可选地取代的C1-C10烯基、卤代、ORc、C(O)ORc、CN、S(O)nRc和S(O)nNRdRd；
其中Z选自由以下项组成的组：
Figure BDA0002947736360000421
Figure BDA0002947736360000422
每个Rc独立地选自由以下项组成的组：氢、可选地取代的C1-C10烷基、可选地取代的C2-C10烯基、可选地取代的C2-C10炔基、可选地取代的C3-C12环烷基、可选地取代的C3-C12环烯基、可选地取代的杂环、可选地取代的芳基和可选地取代的杂芳基；
每个Rd独立地选自由以下项组成的组：氢、可选地取代的C1-C10烷基、可选地取代的C2-C10烯基、可选地取代的C2-C10炔基、可选地取代的C1-C10烷氧基、可选地取代的C3-C12环烷基、可选地取代的C3-C12环烯基、可选地取代的杂环、可选地取代的芳基和可选地取代的杂芳基；或两个偕Rd基团与它们所连接的氮原子一起形成可选地取代的杂环或可选地取代的杂芳基；并且
每个n独立地为0、1或2；
前提是该化合物不是：
Figure BDA0002947736360000423
在具有式(IIIg)或(IIIh)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药的一些实施例中，R8为氯，
式(IV)化合物
在一些实施例中，化合物具有式(IV)：
Figure BDA0002947736360000431
或为其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药；
其中：
R1和R2各自独立地选自由以下项组成的组：氢、可选地取代的C1-C10烷基、可选地取代的C2-C10烯基、可选地取代的C2-C10炔基、可选地取代的C3-C12环烷基、可选地取代的C3-C12环烯基、可选地取代的芳基、卤代、N3、ORc、NRdRd、C(O)ORc、NO2、CN、C(O)Rc、C(O)C(O)Rc、C(O)NRdRd、NRdC(O)Rc、NRdS(O)nRc、N(Rd)(COORc)、NRdC(O)C(O)Rc、NRdC(O)NRdRd、NRdS(O)nNRdRd、NRdS(O)nRc、S(O)nRc、S(O)nNRdRd、OC(O)Rc、OC(O)ORc、(C＝NRd)Rc、可选地取代的杂环和可选地取代的杂芳基；
R4独立地选自由以下项组成的组：氢和可选地取代的C1-C10烷基；
R6和R7各自独立地选自可选地取代的C1-C4烷基；
R8选自由以下项组成的组：氢、可选地取代的C1-C10烷基、可选地取代的C1-C10烯基、卤代、ORc、C(O)ORc、CN、S(O)nRc和S(O)nNRdRd；
每个R9独立地选自由以下项组成的组：氢和卤代；
每个R10选自由以下项组成的组：氢和可选地取代的C1-C10烷基；
每个Rb独立地选自由以下项组成的组：氢、-CH3、-CH2CH2OH、-CH2CHOHCH2OH、环丙基、环庚基、
Figure BDA0002947736360000441
每个Rc独立地选自由以下项组成的组：氢、可选地取代的C1-C10烷基、可选地取代的C2-C10烯基、可选地取代的C2-C10炔基、可选地取代的C3-C12环烷基、可选地取代的C3-C12环烯基、可选地取代的杂环、可选地取代的芳基和可选地取代的杂芳基；
每个Rd独立地选自由以下项组成的组：氢、可选地取代的C1-C10烷基、可选地取代的C2-C10烯基、可选地取代的C2-C10炔基、可选地取代的C1-C10烷氧基、可选地取代的C3-C12环烷基、可选地取代的C3-C12环烯基、可选地取代的杂环、可选地取代的芳基和可选地取代的杂芳基；或两个偕Rd基团与它们所连接的氮原子一起形成可选地取代的杂环或可选地取代的杂芳基；并且
每个n独立地为0、1或2。
在一些实施例中，在式(IV)化合物中，可选地取代的Rb、R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10的取代基各自独立地选自由以下项组成的组：：被ORc或NRdRd可选地取代的C1-4烷基、CN、卤代、C1-4卤代烷基、C2-4炔基、C4-6环烷基、被C1-4烷基可选地取代的5元杂环基、ORc、CORc、COORc、NRdRd、CONRdRd、OCONRdRd、S(O)nRc和S(O)nNRdRd；
其中每个Rc独立地选自由以下项组成的组：氢、被苯基或CONRdRd可选地取代的C1-4烷基、C1-4卤代烷基、苯基、和被-CH3或苯基可选地取代的杂芳基；并且
每个Rd独立地选自由以下项组成的组：氢、C1-4烷基、COOC1-4烷基、C3-C12环烷基和被-OC1-4烷基可选地取代的杂芳基；
或两个Rd与氮一起形成3元至6元杂环基；
每个n独立地为0、1或2。
在一些实施例中，化合物具有式(Iv)，或为其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其中R4为氢，R6和R7各自为甲基；R9和R10各自为氢，R8为CN。
式(V)化合物
在一些实施例中，化合物具有式(V)：
Figure BDA0002947736360000461
或为其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药；其中
R4为氢或可选地取代的C1-C4烷基；
R6和R7各自独立地选自由以下项组成的组：氢、甲基、乙基、甲氧基和环丙基；
R8选自由以下项组成的组：氢、可选地取代的C1-C10烷基、可选地取代的C1-C10烯基、卤代、ORc、C(O)ORc、CN、S(O)nRc和S(O)nNRdRd；
每个R9独立地选自由以下项组成的组：氢和卤代；并且
每个R10选自由以下项组成的组：氢和可选地取代的C1-C10烷基。
在一些实施例中，在式(V)化合物中，可选地取代的R4、R6、R7、R8、R9和R10的取代基各自独立地选自由以下项组成的组：：被ORc或NRdRd可选地取代的C1-4烷基、CN、卤代、C1-4卤代烷基、C2-4炔基、C4-6环烷基、被C1-4烷基可选地取代的5元杂环基、ORc、CORc、COORc、NRdRd、CONRdRd、OCONRdRd、S(O)nRc和S(O)nNRdRd；
其中每个Rc独立地选自由以下项组成的组：氢、被苯基或CONRdRd可选地取代的C1-4烷基、C1-4卤代烷基、苯基、和被-CH3或苯基可选地取代的杂芳基；并且
每个Rd独立地选自由以下项组成的组：氢、C1-4烷基、COOC1-4烷基、C3-C12环烷基和被-OC1-4烷基可选地取代的杂芳基；
或两个Rd与氮一起形成3元至6元杂环基；
每个n独立地为0、1或2。
在一些实施例中，化合物具有式(V)，或为其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其中R4、R9和R10各自为氢；R6和R7为甲基；R8为氯或腈基。
在一些实施例中，化合物具有式(V)，或为其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其中R4为甲基，可选地被取代；R9和R10各自为氢；R6和R7为甲基；R8为氯或腈基。
在一些实施例中，化合物具有式(V)，或为其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其中R4为
Figure BDA0002947736360000471
R9和R10各自为氢；R6和R7为甲基；R8为氯或腈基。
式(VI)和(VII)化合物
在一些实施例中，化合物具有式(VI)的结构：
Figure BDA0002947736360000472
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药；其中：
X1和X2独立地为碳或氮，其中X1或X2中的一者为氮；
X4为N或C(R7)；
R1为氢或C1-4烷基；并且
R2选自由以下项组成的组：氢、可选地取代的C1-4烷基和可选地取代的C3-8环烷基；
每个R3和R4独立地选自由以下项组成的组：氢、C1-4烷基和C3-8环烷基；
每个R5和R6独立地选自由以下项组成的组：氢、可选地取代的C1-C10烷基、可选地取代的C2-C10烯基、可选地取代的C2-C10炔基、可选地取代的C1-C10烷氧基、可选地取代的C3-C12环烷基、可选地取代的C3-C12环烯基、可选地取代的杂环、可选地取代的芳基和可选地取代的杂芳基；
或者R5和R6与X4组合形成可选地取代的5元杂环、可选地取代的6元杂环、可选地取代的5元杂芳基或可选地取代的6元杂芳基；并且
R7为氢或C1-4烷基；
其中可选地取代的R2、R5和R6的取代基各自独立地选自由以下项组成的组：被ORc或NRdRd可选地取代的C1-4烷基、CN、卤代、C1-4卤代烷基、C2-4炔基、C4-6环烷基、被C1-4烷基可选地取代的5元杂环基、ORc、CORc、COORc、NRdRd、CONRdRd、OCONRdRd、S(O)nRc和S(O)nNRdRd；
其中每个Rc独立地选自由以下项组成的组：氢、被苯基或CONRdRd可选地取代的C1-4烷基、C1-4卤代烷基、苯基、和被-CH3或苯基可选地取代的杂芳基；并且
每个Rd独立地选自由以下项组成的组：氢、C1-4烷基、COOC1-4烷基、C3-C12环烷基和被-OC1-4烷基可选地取代的杂芳基；
或两个Rd与氮一起形成3元至6元杂环基；
每个n独立地为0、1或2。
在一些实施例中，化合物具有式(VI)，或为其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其中，X1为碳，X2和X4各自为氮。
在一些实施例中，化合物具有式(Vi)，或为其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其中R1为甲基。
在一些实施例中，化合物具有式(Vi)，或为其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其中R2为可选地取代的环丁基。
在一些实施例中，化合物具有式(VI)，或为其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其中可选地取代的环己基。
在一些实施例中，化合物具有式(Vi)，或为其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其中R5和R6与X4组合形成可选地取代的5元杂环或可选地取代的6元杂环。
在一些实施例中，化合物具有式(VII)的结构：
Figure BDA0002947736360000491
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药；其中：
R1、R3和R4各自独立地选自由以下项组成的组：氢、C1-4烷基和C3-8环烷基；
每个R2a选自由以下项组成的组：氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、卤代、CN、CONH2、COOH和COO-苄基；
每个R5a选自由氢和OH组成的组；
每个n独立地为0、1或2；
q为0、1或2；
r为1或2；并且
s为1、2或3。
在一些实施例中，化合物具有式(VI)或(VII)，或为其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其中化合物选自由以下项组成的组：
Figure BDA0002947736360000492
Figure BDA0002947736360000501
Figure BDA0002947736360000511
在一些实施例中，化合物具有式(VIII)的结构：
Figure BDA0002947736360000512
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药；其中：
X1和X2独立地为碳或氮，其中X1或X2中的一者为氮；
X4为N或C(R7)；
R1选自由以下项组成的组：可选地取代的C1-4烷基、可选地取代的C3-8环烷基和可选地取代的C5-6芳基；
R2为氢或C1-4烷基；
每个R3和R4独立地选自由以下项组成的组：氢、C1-4烷基和C3-8环烷基；
每个R5和R6独立地选自由以下项组成的组：氢、可选地取代的C1-C10烷基、可选地取代的C2-C10烯基、可选地取代的C2-C10炔基、可选地取代的C1-C10烷氧基、可选地取代的C3-C12环烷基、可选地取代的C3-C12环烯基、可选地取代的杂环、可选地取代的芳基和可选地取代的杂芳基；
或者R5和R6与X4组合形成可选地取代的5元至6元杂环或可选地取代的5元至6元杂芳基；并且
R7为氢或C1-4烷基；
其中可选地取代的R1、R5和R6的取代基各自独立地选自由以下项组成的组：被ORc或NRdRd可选地取代的C1-4烷基、CN、卤代、C1-4卤代烷基、C2-4炔基、C4-6环烷基、被C1-4烷基可选地取代的5元杂环基、ORc、CORc、COORc、NRdRd、CONRdRd、OCONRdRd、S(O)nRc和S(O)nNRdRd；
其中每个Rc独立地选自由以下项组成的组：氢、被苯基或CONRdRd可选地取代的C1-4烷基、C1-4卤代烷基、苯基和被-CH3或苯基可选地取代的杂芳基；并且
每个Rd独立地选自由以下项组成的组：氢、C1-4烷基、COOC1-4烷基、C3-C12环烷基和被-OC1-4烷基可选地取代的杂芳基；
或两个Rd与氮一起形成3元至6元杂环基；
每个n独立地为0、1或2。
在一些实施例中，化合物具有式(VIII)的结构，或为其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其中X1和X4各自为氮，X2为碳。
在一些实施例中，化合物具有式(VIII)，或为其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其中R1为可选地取代的苯基。
在一些实施例中，化合物具有式(VIII)，或为其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其中苯基被至少一个C1-4烷基和至少一个卤素取代。
在一些实施例中，化合物具有式(VIII)，或为其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其中R2、R3和R4各自为氢。
在一些实施例中，化合物具有式(VIII)，或为其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其中R5和R6与X4组合形成可选地取代的5元至6元杂环或可选地取代的5元至6元杂芳基。
在一些实施例中，化合物具有式(VIII)，或为其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其中化合物选自由以下项组成的组：
Figure BDA0002947736360000531
式(IX)化合物
在一些实施例中，化合物具有式(IX)的结构：
Figure BDA0002947736360000532
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药；其中：
R8为C1-4烷基或NR8aR8b，其中R8a选自由以下项组成的组：氢、C5-6芳基和5元至6元杂芳基，其可选地被-OC1-4烷基取代。
每个R5a选自由以下项组成的组：氢、被ORc或NRdRd可选地取代的C1-4烷基、卤代、C1-4卤代烷基、ORc、COORc、NRdRd、CONRdRd、OCONRdRd和S(O)nRc；
每个Rc独立地选自由以下项组成的组：氢、被苯基或CONRdRd可选地取代的C1-4烷基、C1-4卤代烷基、苯基和被-CH3或苯基可选地取代的杂芳基；
每个Rd独立地选自由以下项组成的组：氢、C1-4烷基、COOC1-4烷基、C3-C12环烷基和被-OCH3可选地取代的杂芳基；
或者两个Rd一起形成杂环基；
每个n独立地为0、1或2；
q为0、1或2；并且
r为1或2。
在一些实施例中，化合物具有式(IX)的结构或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其中R8为C1-4烷基。
在一些实施例中，化合物具有式(IX)的结构或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其中R8为甲基。
在一些实施例中，化合物具有式(IX)的结构或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其中R8为NR8aR8b。
在一些实施例中，化合物具有式(IX)的结构或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其中R8a为嘧啶基。
在一些实施例中，化合物具有式(IX)的结构或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其中R8a被甲氧基取代。
在一些实施例中，化合物具有式(IX)的结构或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其中r为2。
在一些实施例中，化合物具有式(IX)，或为其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其中化合物选自由以下项组成的组：
Figure BDA0002947736360000551
Figure BDA0002947736360000561
式(X)化合物
在一些实施例中，化合物具有式(X)的结构：
Figure BDA0002947736360000562
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药；其中：
每个R5a选自由以下项组成的组：氢、被ORc或NRdRd可选地取代的C1-4烷基、卤代、C1-4卤代烷基、ORc、COORc、NRdRd、CONRdRd、OCONRdRd和S(O)nRc；
每个Rc独立地选自由以下项组成的组：氢、被苯基或CONRdRd可选地取代的C1-4烷基、C1-4卤代烷基、苯基和被-CH3或苯基可选地取代的杂芳基；
每个Rd独立地选自由以下项组成的组：氢、C1-4烷基、COOC1-4烷基、C3-C12环烷基和被-OCH3可选地取代的杂芳基；
或者两个Rd一起形成杂环基；
每个n独立地为0、1或2；
q为0、1或2；并且
r为1或2。
在一些实施例中，化合物具有式(X)，或为其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其中化合物选自由以下项组成的组：
Figure BDA0002947736360000571
本发明还包括下表3中所示的化合物：
表3.
Figure BDA0002947736360000572
Figure BDA0002947736360000581
Figure BDA0002947736360000591
Figure BDA0002947736360000601
Figure BDA0002947736360000611
Figure BDA0002947736360000621
Figure BDA0002947736360000631
Figure BDA0002947736360000641
Figure BDA0002947736360000651
Figure BDA0002947736360000661
Figure BDA0002947736360000671
Figure BDA0002947736360000681
Figure BDA0002947736360000691
Figure BDA0002947736360000701
Figure BDA0002947736360000711
Figure BDA0002947736360000721
Figure BDA0002947736360000731
Figure BDA0002947736360000741
Figure BDA0002947736360000751
Figure BDA0002947736360000761
Figure BDA0002947736360000771
Figure BDA0002947736360000781
Figure BDA0002947736360000791
在一些实施例中，本发明涉及以上表1中所示的化合物，其中该化合物不是化合物93或化合物96。在一些实施例中，本发明涉及以上表1中所示的化合物，其中该化合物不是化合物71。
定义
除非另有说明，否则本文所用的术语“烷基”是指具有指定碳原子数的支链和直链饱和脂族烃基，例如“C1-C10烷基”表示具有1至10个碳原子的烷基。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、2-甲基丁基、2-甲基戊基、2-乙基丁基、3-甲基戊基和4-甲基戊基。
如本文所用，术语“烯基”是指具有指定碳原子数且具有至少一个碳-碳双键的直链和支链部分两者。
如本文所用，术语“炔基”是指具有指定碳原子数且具有至少一个碳-碳三键的直链和支链部分两者。
如本文所用，术语“环烷基”是指具有3个或更多个碳原子的环烷基部分。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和金刚烷基。
如本文所用，术语“环烯基”是指具有3个或更多个碳原子的环烯基部分。
如本文所用，术语“环炔基”是指具有5个或更多个碳原子的环炔基部分。
术语“杂环”包括杂环烷基、杂环烯基、杂双环烷基、杂双环烯基、杂多环烷基、杂多环烯基等。杂环烷基是指在环内包含一个或多个杂原子(O、S或N)的环烷基。如本文所用，杂环烯基是指在环内包含一个或多个杂原子(O、S或N)的环烯基。杂双环烷基是指在环内包含一个或多个杂原子(O、S或N)的双环烷基。如本文所用，杂双环烯基是指在环内包含一个或多个杂原子(O、S或N)的双环烯基。前述杂环基可以是C-连接的或杂原子-连接的(在可能的情况下)。如本文所用，术语N-杂环表示杂环基是N-连接的。例如，当Z为N-杂环时，其N-连接至与R1和R2连接的碳。在一些实施例中，杂环包括可选地取代的5元N-杂环，可选地具有选自由以下项组成的组：由O、S和N的另外的杂原子。在一些实施例中，杂环包括可选地取代的6元N-杂环，可选地具有选自由以下项组成的组：O、S和N的另外的杂原子。在一些实施例中，杂原子的最大数目为三或二。在一些实施例中，杂环包括单个杂原子。N-杂环的代表性实例包括但不限于吡咯烷-1-基(1-吡咯烷基)、哌啶-1-基(1-哌啶基)、哌嗪-1-基(1-哌嗪基)和吗啉-1-基(1-吗啉基)。
环烷基、环烯基、杂环基还包括与以上针对这些各个类别中的每一个所述的基团相似的基团，但是被一个或多个氧代部分取代。
如本文所用，术语“芳基”是指单环或多环芳族碳环系统。多环芳基是包含至少一个芳环的多环系统。多环芳基可包含稠环、共价连接的环或其组合。术语“芳基”包括芳族基团，例如苯基、萘基、茚基、四氢萘基和茚满基。芳基可以是取代的或未取代的。在一些实施例中，芳基为C4-C10芳基。
如本文所用，术语“杂芳基”是指在环内包含一个或多个杂原子(O、S或N)的芳族碳环基团。杂芳基可以是单环或多环的。杂芳基可以另外被取代或未被取代。本发明的杂芳基还可包括被一个或多个氧代部分取代的环系统。多环杂芳基可包含稠环、共价连接的环或其组合。多环杂芳基是包括至少一个芳环(在环内包含一个或多个杂原子)的多环系统。多环芳基可包含稠环、共价连接的环或其组合。杂芳基的实例包括但不限于吡啶基、哒嗪基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、奎宁基(quinolyl)、异奎宁基(isoquinolyl)、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基(quinolinyl)、异喹啉基(isoquinolinyl)、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪、三嗪基、异吲哚基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、二氢奎宁基、四氢奎宁基、二氢异奎宁基、四氢异奎宁基、苯并呋喃基、呋喃并吡啶基、吡咯并嘧啶基、噻唑并吡啶基、噁唑并吡啶基和氮杂吲哚基。前述杂芳基可以是C-连接的或杂原子-连接的(在可能的情况下)。例如，衍生自吡咯的基团可以是吡咯-1-基(N-连接)或吡咯-3-基(C-连接)。在一些实施例中，杂芳基为4元至10元杂芳基。
术语“取代的”是指通过用取代基独立地替换一个、二个或三个或多个氢原子来进行取代，所述取代基包括但不限于-C1-C12烷基、-C2-C12烯基、-C2-C12炔基、-C3-C12环烷基、-C3-C12环烯基、C3-C12环炔基、-杂环、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-NO2、-N3、-CN、-NH2、氧代、硫代、-NHRx、-NRxRx、二烷基氨基、-二芳基氨基、-二杂芳基氨基、-ORx、-C(O)Ry、-C(O)C(O)Ry、-OCO2Ry、-OC(O)Ry、OC(O)C(O)Ry、-NHC(O)Ry、-NHCO2Ry、-NHC(O)C(O)Ry、NHC(S)NH2、-NHC(S)NHRx、-NHC(NH)NH2、-NHC(NH)NHRx、-NHC(NH)Rx、-C(NH)NHRx和(C＝NRx)Rx；-NRxC(O)Rx、-NRxC(O)N(Rx)2、-NRxCO2Ry、-NRxC(O)C(O)Ry、-NRxC(S)NH2、-NRxC(S)NHRx、-NRxC(NH)NH2、-NRxC(NH)NHRx、-NRxC(NH)Rx、-C(NRx)NHRx-S(O)Ry、-NHSO2Rx、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-芳基、-芳基烷基、-杂芳基、-杂芳基烷基、-杂环烷基、-C3-C12-环烷基、-聚烷氧基烷基、-聚烷氧基、-甲氧基甲氧基、-甲氧基乙氧基、-SH、-S-Rx或-甲硫甲基，其中Rx选自由以下项组成的组：氢、-C1-C12烷基、-C2-C12烯基、-C2-C12炔基、-C3-C12环烷基、-芳基、-杂芳基和-杂环，并且-Ry选自由以下项组成的组：氢、-C1-C12烷基、-C2-C12烯基、-C2-C12炔基、-C3-C12环烷基、-芳基、-杂芳基、-杂环、-NH2、-NH-C1-C12烷基、-NH-C2-C12烯基、-NH-C2-C12炔基、-NH-C3-C12环烷基、-NH-芳基、-NH-杂芳基和-NH-杂环。可以理解的是，芳基、杂芳基、烷基等可以被进一步取代。
如本文所用，术语“卤代烷基”是指具有1至(2n+1)个取代基的烷基，所述取代基独立地选自F、Cl、Br或I，其中n是烷基中最大碳原子数。
如本领域技术人员将理解的，“H”是氢的符号、“N”是氮的符号、“S”是硫的符号、并且“O”是氧的符号。“Me”是甲基的缩写。
可选地取代的芳基的非限制性实例是苯基、取代的苯基、萘基和取代的萘基。
本文所述的某些化合物包含一个或多个不对称中心，因此可以产生对映异构体、非对映异构体和其他可以根据绝对立体化学定义为(R)-或(S)-的立体异构形式。本发明意在包括所有这些可能的异构体，包括外消旋混合物、光学纯形式和中间体混合物。旋光的(R)-和(S)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术解析。“异构体”是具有相同分子式的不同化合物。“立体异构体”是仅原子在空间中排列方式不同的异构体。“对映异构体”是一对彼此互不重叠的镜像的立体异构体。一对对映异构体的1:1混合物是“外消旋”混合物。适当时，术语“(±)”用于表示外消旋混合物。“非对映异构体”是具有至少两个不对称原子但彼此不是镜像的立体异构体。绝对立体化学是根据Cahn-Ingold-Prelog R--S系统指定的。当化合物是纯对映异构体时，每个手性碳的立体化学可由R或S来指定。其绝对构型未知的已解析化合物可以根据其方向(右旋或左旋)指定为(+)或(-)，它们旋转钠D线波长的平面偏振光。当本文所述的化合物含有烯键式双键或其它几何不对称中心时，除非另有说明，否则旨在表示这些化合物同时包含E和Z几何异构体两者。同样，也旨在包含所有互变异构形式。
术语“对映体纯的”是指化合物的立体异构纯的组合物。例如，立体化学纯的组合物是不含或基本上不含该化合物的其他立体异构体的组合物。在另一个实例中，对于具有一个手性中心的化合物，该化合物的对映体纯组合物不含或基本上不含另一种对映体。在又一个实例中，对于具有两个手性中心的化合物，对映体纯的组合物不含或基本上不含其他非对映异构体。
在描述或描绘特定立体化学时，是指特定对映异构体相对于其他对映异构体过量存在。与在特定位置具有S构型的化合物相比，当化合物过量存在时，该化合物在该位置具有R构型。与在特定位置具有R构型的化合物相比，当化合物过量存在时，该化合物在该位置具有S构型。
同样，也旨在包含所有互变异构形式。在描述或描绘具体化合物时，旨在涵盖该化学结构以及该结构的互变异构体。
应当理解，构成本发明化合物的原子旨在包括这些原子的同位素形式。本文所用的同位素包括具有相同原子序数但质量数不同的那些原子。氢的同位素包括例如氚和氘，碳的同位素包括例如13C和14C。因此，本发明包括其中式(I)、(Ia)、(Ib)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)、(IIIg)、(IIIh)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)或(X)化合物或本文所述的化合物中一个或多个氢原子被氘取代的实施例。本发明还包括其中式(I)、(Ia)、(Ib)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)、(IIIg)、(IIIh)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)或(X)化合物或本文所述的化合物中一个或多个碳原子被硅原子取代的实施例。
本发明还包括其中式(I)、(Ia)、(Ib)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)、(IIIg)、(IIIh)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)或(X)化合物或本文所述的化合物中一个或多个氮原子被氧化为N-氧化物的实施例。
合成方法
式(I)、(Ia)、(Ib)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)、(IIIg)、(IIIh)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)或(X)化合物或本文所述的化合物的合成方法已经在文献中描述，例如在：1)Banik,B.et al.“Simple Synthesis ofSubstituted Pyrroles”J.Org.Chem,2004,69,213；2)Sawada,Y.et al.“Eight-MemberedOxygen Hetercycles by Brook Rearrangement-mediated[3+4]Annulation”Org.Lett.2004,6,2277；3)Aub é,J.et al.“Synthetic Aspects of an AsymmetricNitrogen-Insertion Process:Preparation of Chiral,Non-Racemic Caprolactams andValerolactams.Total Synthesis of(-)-Alloyohimbane”J.Am.Chem.Soc.1990,112,4879；4)Ookawa,A.et al.“Asymmetric Synthesis of Optically Active threo-anderythro-Pyrrolidinylbenzyl Alcohol by the Highly Stereospecific Arylation of(S)-Proline and the Subsequent Highly Diastereoselective Reduction of theα-Amineo Ketone”J.Chem.Soc.Perkin Trans.I,1987,7,1465。
式(I)、(Ia)、(Ib)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)、(IIIg)、(IIIh)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)或(X)化合物制备的实例性合成路线显示在以下方案I至II中。如本领域技术人员将理解的，可以使用柱色谱法将非对映异构体与反应混合物分离。
方案I
Figure BDA0002947736360000841
使用苯胺和适当的二酮进行Paal-Knorr吡咯合成提供吡咯A1。用氯乙酰氯和AlCl3进行Friedel-Crafts酰化提供中间体B。氯化物容易被各种基于O2、N3、S和C的亲核试剂置换来提供期望的化合物。
方案II
Figure BDA0002947736360000851
使用适当取代的乙酰氯和吡咯A进行Friedel-Crafts酰化将提供期望的酰基吡咯E，其中X可以是可选地取代的N、S、C、O。4
制剂
本发明包括本文所述化合物的药学上可接受的盐。因此，在某些方面，本发明涉及本发明所述化合物的药学上可接受的盐及其药物组合物。“药学上可接受的盐”包括所公开的化合物与酸或碱之间的反应的含离子键的产物，适合于对受试者施用。药学上可接受的盐是本领域公知的，并且描述于例如Berge et al.(1977),PharmaceuticalSalts.Journal of Pharmaceutical Sciences,69(1):1-19，其内容通过引用并入本文。药学上可接受的盐的非限制性实例是含有胺或其他碱性基团的化合物的酸盐，其可以通过使化合物与合适的有机或无机酸反应而获得。药学上可接受的盐的实例也可以是金属盐，包括但不限于钠、镁、钙、锂和铝盐。药学上可接受的盐的其他实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐(例如(+)-酒石酸盐、(-)-酒石酸盐或它们的混合物，包括外消旋混合物)、琥珀酸盐、三氟乙酸盐、苯甲酸盐和与氨基酸(例如谷氨酸)的盐。当化合物包含酸官能团(例如-C(O)OH或-SO3H)时，也可以与合适的有机碱形成盐。适于与本发明所述的化合物形成药学上可接受的碱加成盐的此类碱，包括无毒且强度足以与酸官能团反应的有机碱。此类有机碱是本领域众所周知的，并且包括氨基酸(例如精氨酸和赖氨酸)，单、二和三乙醇胺，胆碱，单、二和三烷基胺(例如甲胺、二甲胺和三甲胺)，胍，N-苄基苯乙胺，N-甲基葡糖胺，N-甲基哌嗪，吗啉，乙二胺，三(羟甲基)氨基甲烷等。
可以使用先前描述的方法来测量本文所述的化合物抑制USP14的活性[B.H.Leeet al.Nature 2010,467(9),179，其内容通过引用明确并入本文]。
本发明还包括本文描述的化合物的水合物，包括例如本文描述的化合物的溶剂化物，包含该溶剂化物的药物组合物和溶剂化物的使用方法。在一些实施例中，本发明为式(I)、(Ia)、(Ib)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)、(IIIg)、(IIIh)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)或(X)化合物或本文所述的任何化合物的溶剂化物，或其药物组合物。
本发明还包括本文所述化合物的前药，例如式(I)、(Ia)、(Ib)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)、(IIIg)、(IIIh)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)或(X)化合物或本文所述的任何化合物，或其任何的药物组合物或前药的使用方法。
本发明另外包括本文描述的化合物的包合物、包含包合物的药物组合物以及包合物的使用方法。在一些实施例中，本发明涉及(I)、(Ia)、(Ib)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)、(IIIg)、(IIIh)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)或(X)的化合物或本文所述的任何化合物的包合物或其药物组合物。
治疗方法
本发明包括抑制Usp14蛋白的去泛素化活性的方法，包括使Usp14蛋白与其量足以抑制Usp14蛋白的去泛素化活性的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药接触。在某些实施例中，使细胞与其量足以抑制Usp14蛋白的去泛素化活性的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药接触。
本发明还包括通过细胞中的蛋白酶体增强蛋白质降解的方法，包括使细胞与其量足以通过蛋白酶体增强蛋白质降解的本文所述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药的化合物接触。
在一些实施例中，本发明包括药物组合物，其包含药学上可接受的载体或赋形剂和本文所述的化合物。本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药可以在包含药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物中施用。可以基于治疗应用中组合物的预期施用途径来选择赋形剂。组合物的施用途径取决于要治疗的病症。例如，静脉注射可优选用于治疗全身性障碍，而口服施用可优选用于治疗胃肠道障碍。施用途径和待施用的组合物的剂量可以由技术人员在不进行过多实验的情况下结合标准剂量反应研究来确定。在进行这些确定时要考虑的相关情况包括要治疗的一种或多种疾病，所施用组合物的选择，各个患者的年龄、体重和反应，以及患者症状的严重程度。
包含本文所述化合物或药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药或本文所述化合物的药物组合物可以通过多种途径施用，包括但不限于肠胃外、口服、肺、眼、经鼻、直肠、阴道、耳、局部、颊、经皮、静脉内、肌内、皮下、皮内、眼内、脑内、淋巴内、关节内、鞘内和腹膜内。
取决于所需的制剂，所述组合物还可包含药学上可接受的无毒载体或稀释剂，其被定义为通常用于配制用于动物或人类施用的药物组合物的媒介物。选择稀释剂以不影响药理剂或组合物的生物活性。这样的稀释剂的实例是蒸馏水、生理性磷酸盐缓冲盐水、林格氏液、葡萄糖溶液和Hank溶液。此外，药物组合物或制剂还可包含其他载体，佐剂，或无毒、无治疗、无免疫原性的稳定剂等。药物组合物还可包括大的、缓慢代谢的大分子，例如蛋白质、多糖如壳聚糖、聚乳酸、聚乙醇酸和共聚物(如乳胶官能化的SEPHAROSETM、琼脂糖、纤维素等)、聚合氨基酸、氨基酸共聚物以及脂质聚集体(例如油滴或脂质体)。
组合物可以肠胃外施用，例如通过静脉内、肌肉内、鞘内或皮下注射。肠胃外施用可以通过将组合物掺入溶液或悬浮液中来完成。这样的溶液或悬浮液也可以包括无菌稀释剂，例如注射用水、盐溶液、不挥发性油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶剂。肠胃外制剂还可包含抗菌剂，例如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，例如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；和螯合剂，例如EDTA。也可以加入缓冲剂，例如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐，以及用于调节张力的试剂，例如氯化钠或葡萄糖。肠胃外制剂可以装入玻璃或塑料制成的安瓿瓶、一次性注射器或多剂量小瓶中。
另外，组合物中可以存在辅助物质，例如润湿剂或乳化剂、表面活性剂、pH缓冲物质等。药物组合物的其他组分是石油、动物、植物或合成来源组分，例如花生油、大豆油和矿物油。通常，二醇，例如丙二醇或聚乙二醇是优选的液体载体，特别是对于可注射溶液。
可注射制剂可以制成液体溶液或悬浮液形式，还可以制备成适合于在注射之前溶解或悬浮在液体媒介物中的固体形式。还可以将制剂乳化或包封在脂质体或微粒(例如聚丙交酯，聚乙交酯或共聚物)中，以增强佐剂作用[Langer,Science 249:1527,1990 andHanes,Advanced Drug Delivery Reviews 28:97-119,1997]。本文所述的组合物和药理剂可以贮库注射剂或植入物制剂的形式施用，其可以以允许持续或搏动释放活性成分的方式配制。
适用于其他施用方式的其他制剂包括口服、鼻内和肺部制剂，栓剂，经皮应用和眼部递送。对于栓剂、粘合剂和载体包括例如聚亚烷基二醇或甘油三酸酯；这样的栓剂可以由包含约0.5％至约10％、优选约1％至约2％的活性成分的混合物形成。口服制剂包括赋形剂，例如药用级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素和碳酸镁。局部应用可导致经皮或皮内递送。经皮递送可以使用皮肤贴剂或转运体来实现。[Paul et al.,Eur.J.Immunol.25:3521-24,1995；Cevc et al.,Biochem.Biophys.Acta 1368:201-15,1998]。
为了口服治疗施用，药物组合物可以与赋形剂结合并以片剂、锭剂、胶囊剂、酏剂、悬浮液、糖浆剂、糯米纸囊剂、口香糖剂等形式使用。片剂、丸剂、胶囊剂、锭剂等也可以包含粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、甜味剂和调味剂。粘合剂的一些实例包括微晶纤维素、黄芪胶或明胶。赋形剂的实例包括淀粉或乳糖。崩解剂的一些实例包括藻酸、玉米淀粉等。润滑剂的实例包括硬脂酸镁或硬脂酸钾。助流剂的一实例是胶体二氧化硅。甜味剂的一些实例包括蔗糖、糖精等。调味剂的实例包括薄荷、水杨酸甲酯、橙子调味剂等。制备这些各种组合物所用的材料应为药学上纯净的，并为无毒使用量。在另一实施例中，组合物以片剂或胶囊剂形式施用。
各种其他材料可以作为包衣存在或改变剂量单位的物理形式。例如，片剂可以用虫胶、糖或两者进行包衣。糖浆剂或酏剂除活性成分外还可以包含蔗糖作为甜味剂、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯作为防腐剂、染料和调味剂(例如樱桃或橙子调味剂)等。对于阴道施用，药物组合物可以子宫托、棉塞、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾剂的形式存在。
药物组合物也可以通经鼻施用。如本文所用，经过鼻施用或经鼻施用包括将所述组合物施用至患者的鼻道或鼻腔的粘膜。如本文所用，用于组合物经鼻施用的药物组合物包括治疗有效量的通过众所周知的方法制备的化合物，所述组合物例如以鼻喷雾剂、滴鼻剂、悬浮剂、凝胶剂、软膏剂、乳膏剂或粉剂的形式施用。组合物的施用也可以使用鼻塞或鼻海绵进行。
对于局部施用，合适的制剂可包括生物相容性油、蜡、凝胶、粉末、聚合物或其他液体或固体载体。可以通过直接施用于受影响的组织来施用这样的制剂，例如，可以将用于治疗结膜组织感染的液体制剂逐滴施用于受试者的眼睛，或者可以将乳膏制剂施用于皮肤。
直肠施用包括将药物组合物施用到直肠或大肠中。这可以使用栓剂或灌肠剂来完成。栓剂可以通过本领域已知的方法容易地制备。例如，可以通过将甘油加热到约120℃，将药物组合物溶解在甘油中，混合加热的甘油，然后添加纯净水，然后将热混合物倒入栓剂模具中来制备栓剂。
经皮施用包括通过皮肤经皮吸收组合物。经皮制剂包括贴剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、药膏等。
为了本发明的目的，除了向主要功能是与外部环境进行气体交换的任何部分、组织或器官施用本文所述的制剂的通常含义外，“肺”还意指包括与呼吸道、特别是鼻窦有关的组织或腔体。对于肺部施用，考虑了包含活性剂、手动泵喷雾、雾化剂或加压定量吸入剂的气雾制剂，以及干粉制剂。这种类型的合适制剂还可以包括其他试剂，例如抗静电剂，以保持所公开的化合物为有效气雾。
用于递送气雾剂的药物递送装置包括：合适的气雾剂罐，其具有包含如上所述的药物气雾制剂的计量阀；以及致动器壳体，该致动器壳体适于保持该药罐并允许药物递送。药物递送装置中的罐的顶部空间大于罐总体积的约15％。通常，打算用于肺部施用的化合物在溶剂、表面活性剂和推进剂的混合物中溶解、悬浮或乳化。将混合物保持在已用计量阀密封的罐中的压力下。
本发明还包括一种治疗患有与蛋白质稳态功能障碍有关的病症的患者的方法，包括向所述患者施用治疗有效量的本文所述的化合物。
“治疗”或“处理”包括预防或延迟疾病的症状、并发症或生化指标的发作，减轻或改善症状或阻止或抑制疾病、病症或障碍的进一步发展。“受试者”是要治疗或需要治疗的动物。“患者”是需要治疗的人类受试者。
“有效量”是指足以实现所需和/或列举的作用的试剂的量。在治疗剂的上下文中，足以减轻一种或多种疾病症状和/或防止疾病进展的“有效量”的治疗剂，引起疾病消退和/或实现所需的效果。
如本文所用，术语“抑制”或“减少”包括通过直接或间接手段引起净减少。术语“增加”或“增强”是指通过直接或间接手段引起净收益。
本发明包括与蛋白稳态功能障碍有关的病症的治疗。蛋白稳态是指蛋白质稳态。蛋白质稳态功能障碍是蛋白质错误折叠、蛋白质聚集、有缺陷的蛋白质运输或蛋白质降解的结果。蛋白稳态可能有功能障碍，例如可以以错误折叠的状态存在的实例性蛋白质，包括但不限于葡糖脑苷脂酶、己糖胺A、囊性纤维化跨膜电导调节剂、天冬氨酰葡糖苷酶、α-半乳糖苷酶A、半胱氨酸转运蛋白、酸性脑神经酰胺酶、酸性α-L-岩藻糖苷酶、保护蛋白、组织蛋白酶A、酸性β-葡糖苷酶、酸性β-半乳糖苷酶、异氰酸酯2-硫酸酯酶、α-L-艾杜糖醛酸酶、半乳糖脑苷脂酶、酸性α-甘露糖苷酶、酸性β-甘露糖苷酶、芳基硫酸酯酶B、芳基硫酸酯酶A、N-乙酰半乳糖胺-6-硫酸盐硫酸酯酶、酸性β-半乳糖苷酶、N-乙酰氨基葡萄糖-1-磷酸转移酶、酸性鞘磷脂酶、NPC-1、酸性α-葡萄糖苷酶、β-己糖胺B、肝素N-硫酸酯酶、α-N-乙酰氨基葡萄糖苷酶、胰岛淀粉样多肽(IAPP或胰淀素)、α-氨基葡萄糖苷N-乙酰基转移酶、N-乙酰氨基葡萄糖-6-硫酸盐硫酸酯酶、α-N-乙酰半乳糖苷酶、α-神经氨酸酶、β-葡萄糖醛酸苷酶、β-己糖胺A和酸性脂肪酶、聚谷氨酰胺、α-突触核蛋白、Aβ肽、tau蛋白、运甲状腺素蛋白、胰岛素、TAR DNA结合蛋白43(TDP-43)、共济失调素-3、超氧化物歧化酶(SOD)和视紫红质。
在某些实施例中，蛋白质选自由以下项组成的组：huntingtin蛋白、tau蛋白、α-突触核蛋白、α1抗胰蛋白酶和超氧化物歧化酶。
蛋白质构象疾病包括功能获得性障碍和功能丧失性障碍。在一个实施例中，蛋白质构象疾病是功能获得性障碍。术语“功能获得性障碍”、“功能获得性疾病”、“毒性功能获得性障碍”和“毒性功能获得性疾病”在本文中可互换使用。功能获得性障碍是一种以聚集相关蛋白毒性增加为特征的疾病。在这些疾病中，聚集超过细胞内部和/或外部的清除。功能获得性疾病包括但不限于与聚谷氨酰胺聚集有关的神经退行性疾病、路易体病、肌萎缩性侧索硬化症、运甲状腺素蛋白相关的聚集性疾病、阿尔茨海默病、Machado-Joseph病、脑B-淀粉样血管病、视网膜神经节细胞变性、tau病(进行性核上性麻痹、皮质基底变性、额颞叶变性)、淀粉样变性脑出血、Alexander病、丝虫病、家族性淀粉样变性神经病、老年性全身性淀粉样变性、ApoAI淀粉样变性、ApoAII淀粉样变性、ApoAIV淀粉样变性、芬兰型家族性淀粉样变性、溶菌酶淀粉样变性、纤维蛋白原淀粉样变性、透析淀粉样变性、包涵体肌炎/肌病、白内障、甲状腺髓样癌、心房淀粉样变性、垂体泌乳素瘤、遗传性晶状角膜营养不良、皮肤地衣淀粉样变性、角膜乳铁蛋白淀粉样变性、角膜乳铁蛋白淀粉样变性、肺泡蛋白沉积症、牙源性肿瘤淀粉样蛋白、精囊淀粉样蛋白、镰状细胞病、重症肌病、von Hippel-Lindau病、脊髓小脑性共济失调1型、Angelman综合征、巨轴突神经病、伴佩吉特骨病和额颞叶痴呆的包涵体肌病(IBMPFD)和朊病毒疾病。与聚谷氨酰胺聚集有关的神经退行性疾病包括但不限于Huntington病、齿状核红核苍白球路易体萎缩症、几种形式的脊髓小脑性共济失调、以及脊髓和延髓性肌萎缩。阿尔茨海默病的特征是形成两种聚集体：Aβ肽的细胞外聚集体和微管相关蛋白tau的细胞内聚集体。运甲状腺素蛋白相关的聚集性疾病包括，例如，老年性全身性淀粉样变性和家族性淀粉样变性神经病。路易体病的特征在于α-突触核蛋白的聚集，包括例如帕金森氏病。朊病毒疾病(也称为传染性海绵状脑病或TSE)的特征是朊病毒蛋白的聚集。实例性的人类朊病毒病是Creutzfeldt-Jakob病(CJD)、变体Creutzfeldt-Jakob病、Gerstmann-Straussler-Scheinker综合症、致命性家族性失眠和Kuru病。其他神经退行性疾病包括tau病、额叶痴呆(FLD)、痴呆(包括但不限于路易体痴呆(DLB)、家族性痴呆、丝氨酸蛋白酶病、唐氏综合症痴呆)、多发性硬化症和神经性疼痛。
在另一实施例中，蛋白质构象疾病是功能丧失性疾病。术语“功能丧失性疾病”和“功能丧失性障碍”在本文中可互换使用。功能丧失性疾病是一组疾病，其特征在于蛋白质折叠效率低下，导致蛋白质过度降解。功能丧失性疾病包括例如溶酶体贮积病。溶酶体贮积病是以特定的溶酶体酶缺乏为特征的一组疾病，其可能在多种组织中发生，导致通常是酶降解缺乏的分子的积累。溶酶体酶缺乏可以是溶酶体水解酶或溶酶体运输中涉及的蛋白质。溶酶体贮积病包括但不限于天冬氨酰葡糖胺尿症、Fabry’s病、Batten病、胱氨酸病、Farber病、岩藻糖病、半乳糖唾液酸病(Galactasidosialidosis)、Gaucher’s病(包括1、2和3型)、Gm1神经节病、Hunter’s病、Hurler-Scheie’s病、Krabbe’s病、α-甘露糖苷病、β-甘露糖苷病、Maroteaux-Lamy’s病、异色性白细胞营养不良、Morquio A综合征、Morquio B综合征、粘多糖症II型、粘多糖症III型、Neimann-Pick病(包括A、B和C型)、Pompe’s病，Sandhoff病，Sanfilippo综合征(包括A、B、C和D型)、Schindler病、Schindler-Kanzaki病、唾液酸病(Sialidosis)、Sly综合征、Tay-Sach病和Wolman病。
在又一实施例中，与蛋白稳态功能障碍有关的疾病是肌病。在一些实施例中，肌病选自由以下项组成的组：Duchenne肌营养不良(DMD)、Becker's肌营养不良(BMD)、脊髓性肌萎缩症(SMA)、髓和延髓肌萎缩症(SBMA)、包涵体肌炎、Freidreich’s共济失调、多系统萎缩、脊髓小脑共济失调和脂溢性病变。
在另一实施例中，与蛋白稳态功能障碍有关的疾病是心血管疾病。心血管疾病包括但不限于冠状动脉疾病、心肌梗塞、中风、再狭窄和动脉硬化。与蛋白稳态功能障碍有关的病症还包括缺血性病症，例如缺血/再灌注损伤、心肌缺血、稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛、中风、缺血性心脏病和脑缺血。
在又一实施例中，与蛋白稳态功能障碍有关的疾病是糖尿病和/或糖尿病并发症，包括但不限于糖尿病性视网膜病、心肌病、神经病、肾病和伤口愈合受损。
在另一实施例中，与蛋白稳态功能障碍有关的疾病是眼病，包括但不限于年龄相关性黄斑变性(AMD)、糖尿病性黄斑水肿(DME)、糖尿病性视网膜病、青光眼、白内障、色素性视网膜炎(RP)和干性黄斑变性。
在一些实施例中，与蛋白稳态功能障碍有关的病症选自由以下项组成的组：Huntington’s病、阿尔茨海默病、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化症、糖尿病及其并发症、眼病和癌症或肿瘤。
与蛋白稳态功能障碍相关的其他疾病包括血红蛋白病、炎性疾病、中间丝病、药物引起的肺损伤和听力下降。本发明还包括用于治疗血红蛋白病(例如镰状细胞性贫血)、炎性疾病(例如炎性肠病、结肠炎、强直性脊柱炎)、中间丝病(例如非酒精性和酒精性脂肪肝病)和药物引起的肺损伤(例如甲氨蝶呤引起的肺损伤)的方法。本发明还包括用于治疗听力损失的方法，所述听力损失例如是噪声引起的听力损失、氨基糖苷引起的听力损失和顺铂引起的听力损失。
除了与蛋白稳态功能障碍有关的病症之外，本发明的化合物还可用于治疗以蛋白酶体活性缺乏或泛素-蛋白酶体途径的其他组分活性缺乏为特征的疾病或病症。这些疾病包括，例如，Hippel-Lindau病、脊髓小脑性共济失调1型、Angelman综合征、巨轴突神经病、伴佩吉特骨病和额颞叶痴呆的包涵体肌病。
在某些实施例中，本发明包括用于治疗选自由以下项组成的组：帕金森氏病、阿尔茨海默病、额颞叶性痴呆(FTLD)、进行性核上性麻痹(PSP)、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、脊髓小脑共济失调(SCA)、色素性视网膜炎、朊病毒疾病和自闭症的病症的方法。
在某些实施例中，本发明包括用于治疗与蛋白稳态功能障碍有关的病症的方法，包括向有此需要的患者施用有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)、(IIIg)、(IIIh)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)或(X)化合物或其任何的药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，以及第二试剂(例如第二治疗剂)。共同施用的试剂、化合物或治疗剂不必完全同时施用。然而，在某些实施例中，式(I)、(Ia)、(Ib)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)、(IIIg)、(IIIh)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)或(X)化合物或药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药、或本文所述的化合物基本上同时作为第二试剂施用。“基本上同时”是指在施用第二试剂之前、同时和/或之后，施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)、(IIIg)、(IIIh)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)或(X)化合物或其任何的药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，并且包括例如在同一治疗疗程内或作为同一治疗方案的一部分施用。实例性的第二试剂包括药理学分子伴侣和蛋白稳态调节剂(例如下文所述的那些)。
在另外的方面，本发明包括一种用于治疗以蛋白酶体活性缺乏或泛素-蛋白酶体途径的其他组分缺乏为特征的病症的方法，该方法包括向所述受试者施用有效量的本发明化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药。
在另一个实施例中，本发明涉及包含式(I)、(Ia)、(Ib)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)、(IIIg)、(IIIh)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)或(X)化合物或药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药以及第二试剂，其中第二试剂选自由以下项组成的组：药理学分子伴侣和蛋白稳态调节剂。本发明还包括一种治疗患有与蛋白稳态功能障碍有关的病症的患者的方法，该方法包括给予治疗有效量的本发明化合物和第二试剂，其中第二试剂是药理学分子伴侣。药理学分子伴侣或动力学稳定剂是指结合折叠的突变蛋白的现有稳态水平，并通过稳定折叠来化学增强折叠平衡的化合物[Bouvier,Chem Biol 14:241-242,2007；Fan et al.,Nat Med 5:112-115,1999；Sawkaret al.,Proc Natl Acad Sci U S A 99:15428-15433,2002；Johnson and Kelly,Accounts of Chemical Research 38:911-921,2005]。以与本文所述的化合物组合的量施用药理学分子伴侣，其足以治疗患有与蛋白稳态功能障碍有关的病症的患者。实例性的药理学分子伴侣描述于美国专利申请公开号20080056994、20080009516、20070281975、20050130972、20050137223、20050203019、20060264467和20060287358，其各自内容通过引用并入本文。
在另一实施例中，本发明是一种治疗患有与蛋白稳态功能障碍有关的病症的患者的方法，包括向所述患者施用有效量的本文所述的化合物或其任何的药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，和第二试剂，其中第二试剂是蛋白稳态调节剂。术语“蛋白稳态调节剂”是指增强细胞蛋白质稳态的小分子、siRNA和生物制品(包括例如蛋白质)。例如，蛋白稳态调节剂可以是影响蛋白质合成、折叠、运输和降解途径的试剂。蛋白稳态调节剂包括刺激热休克反应(HSR)信号传导活性的试剂。蛋白稳态调节剂通过操纵信号传导途径起作用，包括但不限于热休克反应或未折叠的蛋白质反应或两者，从而导致蛋白稳定网络组分的转录和翻译。蛋白稳态调节剂可以增强蛋白质(例如突变蛋白质)的折叠、运输和功能。蛋白稳态调节剂还可以通过上调蛋白质分子伴侣的转录或翻译，或抑制蛋白质分子伴侣的降解来调节蛋白质分子伴侣。蛋白稳态调节剂通常可以通过分子伴侣和折叠酶水平以及与部分折叠构象团簇结合的大分子的协同增加来影响折叠的生物学，从而使它们发展为具有更多天然结构的中间体，并最终增加折叠的突变蛋白的浓度用于输出。一方面，蛋白稳态调节剂与分子伴侣的区别在于，蛋白稳态调节剂可以增强突变蛋白的稳态，但不结合突变蛋白。另外，蛋白稳态调节剂可以上调聚集途径或解聚集活性。典型的蛋白稳态调节剂是南蛇藤醇类(celastrols)、MG-132和L型Ca2+通道阻滞剂(例如地尔硫卓和维拉帕米)。术语“南蛇藤醇类”是南蛇藤醇及其衍生物或类似物，包括但不限于在Westerheide et al.,J Biol Chem,2004.279(53):p.56053-60中描述的那些南蛇藤醇衍生物，其内容通过引用明确地并入本文。南蛇藤醇衍生物包括，例如，南蛇藤醇甲酯、二氢南蛇藤醇二乙酸酯、南蛇藤醇丁基醚、二氢南蛇藤醇、南蛇藤醇苄基酯、普利美固醇(primesterol)、普利美固醇二乙酸酯(primesterol diacetate)和南蛇藤醇三乙酸酯。在某些方面，蛋白稳态调节剂是热休克反应活化剂。热休克反应活化剂是一种间接或直接激活热休克反言的试剂，例如，通过直接或间接激活热休克转录因子1(HSF1)、抑制Hsp90和/或激活伴侣蛋白的表达(Westerheide etal.,J Biol Chem,2004.279(53):p.56053-60，其内容明确并入本文作为参考)。术语“热休克反应活化剂”、“热休克活化剂”、“热休克反应引发剂”和“热休克引发剂”在本文中可互换使用。热休克反应活化剂的非限制性实例是南蛇藤醇类、非甾体抗炎药、安沙霉素、格尔德霉素、根赤壳菌素、葡萄糖醛酸和三丁基锡。热休克反应活化剂也已经描述在例如美国专利申请公开号20070259820、20070207992、20070179087、20060148767中，其每个内容均通过引用明确地并入本文。在一些实施例中，热休克反应活化剂为小分子热休克反应活化剂。
本发明还包括治疗有此需要的患者的癌症或肿瘤的方法，该方法包括向所述患者施用有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)、(IIIg)、(IIIh)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)或(X)化合物或其任何的药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药。本发明还包括治疗有此需要的患者的癌症或肿瘤的方法，该方法包括向所述患者施用有效量的本文所述化合物。可以根据本发明的方法治疗的癌症包括但不限于乳腺癌、结肠癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌、卵巢癌、子宫颈癌、多发性骨髓瘤、基底细胞癌、神经母细胞瘤、血液癌、横纹肌肉瘤、肝癌、皮肤癌、白血病、基底细胞癌、膀胱癌、子宫内膜癌、神经胶质瘤、淋巴瘤和胃肠道癌。
在另一实施例中，本发明是治疗癌症或肿瘤的方法，其包括施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)、(IIIg)、(IIIh)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)或(X)化合物或其任何的药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，与化学治疗剂联合施用。可以使用的化疗剂包括但不限于：烷基化剂，诸如环磷酰胺
Figure BDA0002947736360000951
烷基磺酸盐，诸如白消安、英丙舒凡(improsulfan)和哌泊舒凡(piposulfan)；氮丙啶类，诸如benzodopa、卡波醌(carboquone)、meturedopa和uredopa；乙撑亚胺(ethylenimine)和甲基密胺(methylamelamine)，包括六甲密胺(altretamine)、三亚乙基密胺(triethylenemelamine)、三亚乙基磷酰胺(triethylenephosphoramide)、三亚乙基硫化磷酰胺(triethylenethiophosphaoramide)和三羟甲基密胺(trimethylolomelamine)；氮芥，诸如苯丁酸氮芥(chlorambucil)、萘氮芥(chlornaphazine)、环磷酰胺(cholophosphamide)、雌莫司汀、异环磷酰胺、双氯乙基甲胺(mechlorethamine)、盐酸氧氮芥(mechlorethamineoxidehydrochloride)、美法仑、新氮芥(novembichin)、苯芥胆甾醇(phenesterine)、泼尼莫司汀(prednimustine)、曲磷胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)；亚硝基脲类，诸如卡莫司汀(carmustine)、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫斯汀(nimustine)和雷莫司汀(ranimnustine)；抗生素，诸如阿克拉霉素(aclacinomysins)、放线菌素(actinomycin)、安曲霉素(authramycin)、重氮丝氨酸(azaserine)、争光霉素(bleomycins)、放线菌素C(cactinomycin)、卡奇霉素(calicheamicin)、卡柔比星(carabicin)、洋红霉素(carminomycin)、嗜癌菌素(carzinophilin)、色霉素(chromomycins)、放线菌素D(dactinomycin)、道诺霉素(daunorubicin)、阿霉素(detorubicin)、6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸、阿霉素(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、伊达比星(idarubicin)、麻西罗霉素(marcellomycin)、丝裂霉素(mitomycins)、霉酚酸(mycophenolic acid)、诺加霉素(nogalamycin)、橄榄霉素(olivomycins)、培洛霉素(peplomycin)、泊非霉素(potfiromycin)、嘌呤霉素(puromycin)、三铁阿霉素(quelamycin)、罗多比星(rodorubicin)、链黑菌素(streptonigrin)、链脲霉素(streptozocin)、杀结核菌素(tubercidin)、乌苯美司(ubenimex)、净司他丁(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin)；抗代谢物，诸如甲氨喋呤和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物，诸如二甲叶酸(denopterin)、甲氨喋呤、喋罗呤(pteropterin)、三甲曲沙(trimetrexate)；嘌呤类似物，诸如氟达拉滨、6-巯嘌呤(6-mercaptopurine)、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鸟嘌呤(thioguanine)；嘧啶类似物，诸如安西他滨(ancitabine)、阿扎胞苷、6-氮鸟苷(6-azauridine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、二脱氧尿苷(dideoxyuridine)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、伊诺他滨(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine)；雄激素，诸如卡普睾酮(calusterone)、丙酸甲雄烷酮(dromostanolonepropionate)、环硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睾内酯(testolactone)；抗肾上腺素，诸如氨鲁米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)；叶酸补充剂，诸如亚叶酸(frolinicacid)；醋葡醛内酯(aceglatone)；醛磷酰胺糖苷(aldophosphamideglycoside)；氨基乙酰丙酸；安吖啶(amsacrine)；阿莫司汀(bestrabucil)；比生群(bisantrene)；伊达曲杀(edatraxate)；地磷酰胺(defofamine)；秋水仙胺(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；依氟鸟氨酸(elfornithine)；依利醋铵(elliptinium acetate)；依托格鲁(etoglucid)；硝酸镓(gallium nitrate)；羟基脲(hydroxyurea)；香菇多糖(lentinan)；氯尼达明(lonidamine)；托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；mopidamol；根瘤菌剂(nitraerine)；喷司他丁(pentostatin)；蛋氨氮芥(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；鬼臼酸(podophyllinic acid)；2-乙基肼；丙卡巴肼(procarbazine)；
Figure BDA0002947736360000971
雷佐生(razoxane)；西佐喃(sizofiran)；锗螺胺(spirogermanium)；细交链孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三亚胺醌(triaziquone)；2,2',2”-三氯三乙胺；乌拉坦(urethan)；长春地辛(vindesine)；达卡巴嗪(dacarbazine)；甘露莫司汀(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴卫矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；gacytosine；阿糖胞苷(“Ara-C”)；环磷酰胺；塞替派；紫杉烷，例如，紫杉醇(
Figure BDA0002947736360000972
Bristol-Myers Squibb Oncology,Princeton,N.J.)和多西他赛(
Figure BDA0002947736360000973
Aventis Antony,France)；苯丁酸氮芥；吉西他滨；6-硫鸟嘌呤；巯基嘌呤；甲氨蝶呤；铂类似物，例如顺铂和卡铂；长春碱；铂；依托泊苷(VP-16)；异环磷酰胺；丝裂霉素C；米托蒽醌；长春新碱；长春瑞滨；诺维本(navelbine)；诺万隆(novantrone)；替尼泊苷；柔红霉素；氨基蝶呤；希罗达；伊班膦酸(ibandronate)；CPT-11；拓扑异构酶抑制剂RFS 2000；二氟甲基鸟氨酸(DMFO)；视黄酸；埃斯培拉霉素(esperamicins)；卡培他滨；以及上述任何的药学上可接受的盐、酸或衍生物。在定义中还包括抗激素药，其可调节或抑制对肿瘤的激素作用，诸如抗雌激素，包括例如他莫昔芬、雷洛昔芬、抑制芳香酶的4(5)-咪唑、4-羟基他莫昔芬、三氧芬、雷洛昔芬盐酸盐(keoxifene)、LY 117018、奥那司酮和托瑞米芬(Fareston)；和抗雄激素，诸如氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、亮丙瑞林和戈舍瑞林；以及上述任何的药学上可接受的盐、酸或衍生物。
在另一实施例中，本发明是一种治疗癌症或肿瘤的方法，包括向有此需要的患者施用有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)、(IIIg)、(IIIh)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)或(X)化合物或其任何的药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，与放射疗法联合施用。
在又一实施例中，本发明是一种治疗病毒感染的方法，包括向有此需要的受试者施用有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)、(IIIg)、(IIIh)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)或(X)化合物或其任何的药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药。在某些实施例中，病毒感染是黄病毒家族病毒的感染。黄病毒科中的病毒的实例包括例如登革热病毒、西尼罗河病毒、日本脑炎病毒、黄热病病毒和森林脑炎病毒。在另一实施例中，病毒是拉克罗斯病毒。在另一实施例中，病毒是登革热病毒或西尼罗河病毒。
本发明的实施例
本文提供进一步的实施例。
实施例1：一种具有式(I)的化合物：
Figure BDA0002947736360000981
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药；其中：
D1选自由以下项组成的组：可选地取代的C1-C10烷基、可选地取代的C2-C10链烯基、可选地取代的C2-C10炔基、可选地取代的C3-C12环烷基、可选地取代的C3-C12环烯基和可选地取代的萘基；
R1和R2各自独立地选自由以下项组成的组：氢、可选地取代的C1-C10烷基、可选地取代的C2-C10烯基、可选地取代的C2-C10炔基、可选地取代的C3-C12环烷基、可选地取代的C3-C12环烯基、可选地取代的芳基、N3、卤代、ORc、NRdRd、C(O)ORc、NO2、CN、C(O)Rc、C(O)C(O)Rc、C(O)NRdRd、NRdC(O)Rc、NRdS(O)nRc、N(Rd)(COORc)、NRdC(O)C(O)Rc、NRdC(O)NRdRd、NRdS(O)nNRdRd、NRdS(O)nRc、S(O)nRc、S(O)nNRdRd、OC(O)ORc、OC(O)Rc、(C＝NRd)Rc、可选地取代的杂环和可选地取代的杂芳基；
R6和R7各自独立地选自可选地取代的C1-C4烷基；
Z选自由以下项组成的组：NRbRb、可选地取代的N-杂环和可选地取代的N-杂芳基；
每个Rb独立地选自由以下项组成的组：氢、可选地取代的C1-C10烷基、可选地取代的C2-C10烯基、可选地取代的C2-C10炔基、可选地取代的C1-C10烷氧基、可选地取代的C3-C12环烷基、可选地取代的C3-C12环烯基、可选地取代的杂环、可选地取代的芳基和可选地取代的杂芳基；
每个Rc独立地选自由以下项组成的组：氢、可选地取代的C1-C10烷基、可选地取代的C2-C10烯基、可选地取代的C2-C10炔基、可选地取代的C3-C12环烷基、可选地取代的C3-C12环烯基、可选地取代的杂环、可选地取代的芳基和可选地取代的杂芳基；
每个Rd独立地选自由以下项组成的组：氢、可选地取代的C1-C10烷基、可选地取代的C2-C10烯基、可选地取代的C2-C10炔基、可选地取代的C1-C10烷氧基、可选地取代的C3-C12环烷基、可选地取代的C3-C12环烯基、可选地取代的杂环、可选地取代的芳基和可选地取代的杂芳基；或两个偕Rd基团与它们所连接的氮原子一起形成可选地取代的杂环或可选地取代的杂芳基；并且
每个n独立地为0、1或2。
实施例2：根据实施例1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其中D1为可选地取代的C1-C10烷基。
实施例3：根据实施例1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其中D1为可选地取代的甲基或可选地取代的乙基。
实施例4：根据实施例1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其中D1为-CH2CF3。
实施例5：根据实施例1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其中D1为可选地取代的C3-C12环烷基。
实施例6：根据实施例1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其中D1为可选地取代的C3-C6环烷基。
实施例7：根据实施例1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其中D1选自由以下项组成的组：可选地取代的环丁基、可选地取代的环戊基和可选地取代的环己基。
实施例8：根据实施例1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其中D1为可选地取代的奈基。
实施例9：根据实施例1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其中D1为可选地取代的环己基。
实施例10：根据实施例1所述的化合物，其中，D1选自由以下项组成的组：
Figure BDA0002947736360001001
Figure BDA0002947736360001002
Figure BDA0002947736360001011
实施例11：根据实施例1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其具有式(Ia)或式(Ib)：
Figure BDA0002947736360001012
其中D2和D3各自独立地选自由以下项组成的组：氢、CN、氟、氯、-COOH、-CONH2和
Figure BDA0002947736360001013
实施例12：根据实施例1至11中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其中R6和R7各自独立地选自甲基和乙基。
实施例13：根据实施例1至11中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其中R6和R7各自为甲基。
实施例14：根据实施例1至13中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其中R1和R2各自独立地选自氢和可选地取代的C1-C10烷基。
实施例15：根据实施例1至13中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其中R1和R2各自为氢。
实施例16：根据实施例1至15中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其中，Z为NRbRb。
实施例17：根据实施例6中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其中每个Rb独立地选自由以下项组成的组：氢、可选地取代的C1-C10烷基和可选地取代的C3-C12环烷基。
实施例18：根据实施例1至15中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其中，Z为可选地取代的N-杂环。
实施例19：根据实施例18所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其中Z为可选地取代的5元N-杂环，可选地具有选自由以下项组成的组：O、S和N的另外的杂原子。
实施例20：根据实施例18所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其中Z为可选地取代的6元N-杂环，可选地具有选自由以下项组成的组：O、S和N的另外的杂原子。
实施例21：根据实施例18所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其中Z为1-吡咯烷基或1-哌啶基，各自是可任选地取代的。
实施例22：根据实施例18所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其中Z选自由以下项组成的组：
Figure BDA0002947736360001021
Figure BDA0002947736360001031
实施例23：根据实施例21或22所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其中R6和R7各自为甲基，其中R1和R2为氢。
实施例24：根据实施例1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其选自由以下项组成的组：化合物号5、8、9、32、35、36、37、45、46、65、76、97、103、105、107、120、121、122和143。
实施例25：一种具有式(IIa)或(IIb)的化合物：
Figure BDA0002947736360001032
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药；其中：
D2选自由以下项组成的组：可选地取代的芳基和可选地取代的杂芳基；
R1和R2各自独立地选自由以下项组成的组：氢、可选地取代的C1-C10烷基、可选地取代的C2-C10烯基、可选地取代的C2-C10炔基、可选地取代的C3-C12环烷基、可选地取代的C3-C12环烯基、可选地取代的芳基、卤代、N3、ORc、NRdRd、C(O)ORc、NO2、CN、C(O)Rc、C(O)C(O)Rc、C(O)NRdRd、NRdC(O)Rc、NRdS(O)nRc、N(Rd)(COORc)、NRdC(O)C(O)Rc、NRdC(O)NRdRd、NRdS(O)nNRdRd、NRdS(O)nRc、S(O)nRc、S(O)nNRdRd、OC(O)Rc、OC(O)ORc、(C＝NRd)Rc、可选地取代的杂环和可选地取代的杂芳基；
R3、R4和R5各自独立地选自由以下项组成的组：氢和可选地取代的C1-C10烷基；
Z选自由以下项组成的组：NRbRb、可选地取代的N-杂环和可选地取代的N-杂芳基；
每个Rb独立地选自由以下项组成的组：氢、可选地取代的C1-C10烷基、可选地取代的C2-C10烯基、可选地取代的C2-C10炔基、可选地取代的C1-C10烷氧基、可选地取代的C3-C12环烷基、可选地取代的C3-C12环烯基、可选地取代的杂环、可选地取代的芳基和可选地取代的杂芳基；
每个Rc独立地选自由以下项组成的组：氢、可选地取代的C1-C10烷基、可选地取代的C2-C10烯基、可选地取代的C2-C10炔基、可选地取代的C3-C12环烷基、可选地取代的C3-C12环烯基、可选地取代的杂环、可选地取代的芳基和可选地取代的杂芳基；
每个Rd独立地选自由以下项组成的组：氢、可选地取代的C1-C10烷基、可选地取代的C2-C10烯基、可选地取代的C2-C10炔基、可选地取代的C1-C10烷氧基、可选地取代的C3-C12环烷基、可选地取代的C3-C12环烯基、可选地取代的杂环、可选地取代的芳基和可选地取代的杂芳基；或两个偕Rd基团与它们所连接的氮原子一起形成可选地取代的杂环或可选地取代的杂芳基；并且
每个n独立地为0、1或2；
前提是该化合物不是：
Figure BDA0002947736360001051
实施例26：根据实施例25所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其中D2为可选地取代的苯基。
实施例27：根据实施例25所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其中D2为
Figure BDA0002947736360001052
实施例28：根据实施例25至27中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其中R1和R2各自独立地选自氢和可选地取代的C1-C10烷基。
实施例29：根据实施例25至27中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其中R1和R2各自为氢。
实施例30：根据实施例25至29中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其中，R5为氢。
实施例31：根据实施例25至30中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其中R3和R4各自独立地为可选地取代的C1-C4烷基。
实施例32：根据实施例25至30中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其中R3和R4各自为甲基。
实施例33：根据实施例25至32中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其中，Z为NRbRb。
实施例34：根据实施例33所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其中每个Rb独立地选自由以下项组成的组：氢、可选地取代的C1-C10烷基和可选地取代的C3-C12环烷基。
实施例35：根据实施例25至32中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其中，Z为可选地取代的N-杂环。
实施例36：根据实施例35所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其中Z为可选地取代的5元N-杂环，可选地具有选自由以下项组成的组：O、S和N的另外的杂原子。
实施例37：根据实施例35所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其中Z为可选地取代的6元N-杂环，可选地具有选自由以下项组成的组：O、S和N的另外的杂原子。
实施例38：根据实施例35所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其中Z为1-吡咯烷基或1-哌啶基，各自是可任选地取代的。
实施例39：根据实施例35所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其中Z为可选地取代的1-吡咯烷基。
实施例40：根据实施例35所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其中Z为可选地取代的1-哌啶基。
实施例41：根据实施例35所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其中Z选自由以下项组成的组：
Figure BDA0002947736360001071
Figure BDA0002947736360001072
实施例42：根据实施例25所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其选自由以下项组成的组：化合物号92、94和95。
实施例43：一种具有式(IIIa)或(IIIb)的化合物：
Figure BDA0002947736360001073
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药；其中：
R1和R2各自独立地选自由以下项组成的组：氢、可选地取代的C1-C10烷基、可选地取代的C2-C10烯基、可选地取代的C2-C10炔基、可选地取代的C3-C12环烷基、可选地取代的C3-C12环烯基、可选地取代的芳基、卤代、N3、ORc、NRdRd、C(O)ORc、NO2、CN、C(O)Rc、C(O)C(O)Rc、C(O)NRdRd、NRdC(O)Rc、NRdS(O)nRc、N(Rd)(COORc)、NRdC(O)C(O)Rc、NRdC(O)NRdRd、NRdS(O)nNRdRd、NRdS(O)nRc、S(O)nRc、S(O)nNRdRd、OC(O)Rc、OC(O)ORc、(C＝NRd)Rc、可选地取代的杂环和可选地取代的杂芳基；
R4独立地选自由以下项组成的组：氢和可选地取代的C1-C10烷基；
R6和R7各自独立地选自可选地取代的C1-C4烷基；
R8选自由以下项组成的组：氢、可选地取代的C1-C10烷基、可选地取代的C1-C10烯基、卤代、ORc、C(O)ORc、CN、S(O)nRc和S(O)nNRdRd；
每个R9独立地选自由以下项组成的组：氢和卤代；
每个R10选自由以下项组成的组：氢和可选地取代的C1-C10烷基；
Z选自由以下项组成的组：NRbRb、可选地取代的6元N-杂芳基和可选地取代的N-杂环；
每个Rb独立地选自由以下项组成的组：氢、可选地取代的C1-C10烷基、可选地取代的C2-C10烯基、可选地取代的C2-C10炔基、可选地取代的C1-C10烷氧基、可选地取代的C3-C12环烷基、可选地取代的C3-C12环烯基、可选地取代的杂环、可选地取代的芳基和可选地取代的杂芳基；
每个Rc独立地选自由以下项组成的组：氢、可选地取代的C1-C10烷基、可选地取代的C2-C10烯基、可选地取代的C2-C10炔基、可选地取代的C3-C12环烷基、可选地取代的C3-C12环烯基、可选地取代的杂环、可选地取代的芳基和可选地取代的杂芳基；
每个Rd独立地选自由以下项组成的组：氢、可选地取代的C1-C10烷基、可选地取代的C2-C10烯基、可选地取代的C2-C10炔基、可选地取代的C1-C10烷氧基、可选地取代的C3-C12环烷基、可选地取代的C3-C12环烯基、可选地取代的杂环、可选地取代的芳基和可选地取代的杂芳基；或两个偕Rd基团与它们所连接的氮原子一起形成可选地取代的杂环或可选地取代的杂芳基；并且
每个n独立地为0、1或2。
实施例44：根据实施例43所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其中R1和R2各自独立地选自氢和可选地取代的C1-C10烷基。
实施例45：根据权利要求43所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其中R1和R2各自为氢。
实施例46：根据实施例43至45中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其中，R4为氢或C1-C4烷基。
实施例47：根据实施例43至45中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其中，R4为氢或甲基。
实施例48：根据实施例43至47中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其中R6和R7各自独立地选自由以下项组成的组：氢、甲基、乙基、甲氧基和环丙基。
实施例49：根据实施例43至47中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其中R6和R7各自为甲基。
实施例50：根据实施例43至45中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其中R4、R6和R7各自为氢。
实施例51：根据实施例43至45中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其中R4、R6和R7各自为甲基。
实施例52：根据实施例43至51中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其中，Z为可选地取代的N-杂环。
实施例53：根据实施例52所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其中Z为可选地取代的5元N-杂环，可选地具有选自由以下项组成的组：O、S和N的另外的杂原子。
实施例54：根据实施例52所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其中Z为可选地取代的6元N-杂环，可选地具有选自由以下项组成的组：O、S和N的另外的杂原子。
实施例55：根据实施例52所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其中Z为1-吡咯烷基或1-哌啶基，各自是可任选地取代的。
实施例56：根据实施例55所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其具有式(IIIc)、式(IIId)、式(IIIe)或式(IIIf):
Figure BDA0002947736360001101
其中每个Z2独立地选自由以下项组成的组：氢、羟基、-F、-CH3、-CF3、-CH2NH2、-N(CH3)2、-CH2N(CH3)2、-CH2CH2OH、-COOH、-CONH2、-SO2CH3、-OCH2CONHCH2CH3、-OCH2CONHC(CH3)2、-OCH2CONHCH2CH2CH3、-CH2NHCOOC(CH3)2、-N(CH3)2、
Figure BDA0002947736360001111
Figure BDA0002947736360001112
实施例57：根据实施例52所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其中Z选自由以下项组成的组：
Figure BDA0002947736360001113
Figure BDA0002947736360001114
实施例58：根据实施例52所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其中Z选自由以下项组成的组：
Figure BDA0002947736360001121
Figure BDA0002947736360001122
Figure BDA0002947736360001131
实施例59：根据实施例43至51中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其中，Z为可选地取代的6元N-杂环。
实施例60：根据实施例59所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其中Z为
Figure BDA0002947736360001132
实施例61：根据实施例43至51中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其中Z为NRbRb。
实施例62：根据实施例61所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其中每个Rb独立地选自由以下项组成的组：氢、可选地取代的C1-C10烷基和可选地取代的C3-C12环烷基。
实施例63：根据实施例61所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其中每个Rb独立地选自由以下项组成的组：氢、-CH3、-CH2CH2OH、-CH2CHOHCH2OH、环丙基、环庚基、
Figure BDA0002947736360001133
Figure BDA0002947736360001141
实施例64：根据实施例43至63中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其中每个R9和R10为氢。
实施例65：根据实施例43至63中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其中每个R9为氢，每个R10独立地为氢、氯或氟。
实施例66：根据实施例43至63中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其中每个R9为甲基，每个R10为氢。
实施例67：根据实施例42至66中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其中每个R8选自由以下项组成的组：氢、羟基、氟、氯、溴、-CN、-OCH3、-CF3、-OCF3、-COOH、-SO2CH3、
Figure BDA0002947736360001142
实施例68：一种具有式(IIIg)或(IIIh)的化合物：
Figure BDA0002947736360001151
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药；
其中：
R8选自由以下项组成的组：氢、可选地取代的C1-C10烷基、可选地取代的C1-C10烯基、卤代、ORc、C(O)ORc、CN、S(O)nRc和S(O)nNRdRd；
其中Z选自由以下项组成的组：
Figure BDA0002947736360001152
Figure BDA0002947736360001153
每个Rc独立地选自由以下项组成的组：氢、可选地取代的C1-C10烷基、可选地取代的C2-C10烯基、可选地取代的C2-C10炔基、可选地取代的C3-C12环烷基、可选地取代的C3-C12环烯基、可选地取代的杂环、可选地取代的芳基和可选地取代的杂芳基；
每个Rd独立地选自由以下项组成的组：氢、可选地取代的C1-C10烷基、可选地取代的C2-C10烯基、可选地取代的C2-C10炔基、可选地取代的C1-C10烷氧基、可选地取代的C3-C12环烷基、可选地取代的C3-C12环烯基、可选地取代的杂环、可选地取代的芳基和可选地取代的杂芳基；或两个偕Rd基团与它们所连接的氮原子一起形成可选地取代的杂环或可选地取代的杂芳基；并且
每个n独立地为0、1或2；
前提是该化合物不是：
Figure BDA0002947736360001161
实施例69：根据权利要求68所述的实施例、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其中R8为氯。
实施例70：一种具有式(IV)的化合物：
Figure BDA0002947736360001162
或为其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药；
其中：
R1和R2各自独立地选自由以下项组成的组：氢、可选地取代的C1-C10烷基、可选地取代的C2-C10烯基、可选地取代的C2-C10炔基、可选地取代的C3-C12环烷基、可选地取代的C3-C12环烯基、可选地取代的芳基、卤代、N3、ORc、NRdRd、C(O)ORc、NO2、CN、C(O)Rc、C(O)C(O)Rc、C(O)NRdRd、NRdC(O)Rc、NRdS(O)nRc、N(Rd)(COORc)、NRdC(O)C(O)Rc、NRdC(O)NRdRd、NRdS(O)nNRdRd、NRdS(O)nRc、S(O)nRc、S(O)nNRdRd、OC(O)Rc、OC(O)ORc、(C＝NRd)Rc、可选地取代的杂环和可选地取代的杂芳基；
R4独立地选自由以下项组成的组：氢和可选地取代的C1-C10烷基；
R6和R7各自独立地选自可选地取代的C1-C4烷基；
R8选自由以下项组成的组：氢、可选地取代的C1-C10烷基、可选地取代的C1-C10烯基、卤代、ORc、C(O)ORc、CN、S(O)nRc和S(O)nNRdRd；
每个R9独立地选自由以下项组成的组：氢和卤代；
每个R10选自由以下项组成的组：氢和可选地取代的C1-C10烷基；
每个Rb独立地选自由以下项组成的组：氢、-CH3、-CH2CH2OH、-CH2CHOHCH2OH、环丙基、环庚基、
Figure BDA0002947736360001171
Figure BDA0002947736360001181
每个Rc独立地选自由以下项组成的组：氢、可选地取代的C1-C10烷基、可选地取代的C2-C10烯基、可选地取代的C2-C10炔基、可选地取代的C3-C12环烷基、可选地取代的C3-C12环烯基、可选地取代的杂环、可选地取代的芳基和可选地取代的杂芳基；
每个Rd独立地选自由以下项组成的组：氢、可选地取代的C1-C10烷基、可选地取代的C2-C10烯基、可选地取代的C2-C10炔基、可选地取代的C1-C10烷氧基、可选地取代的C3-C12环烷基、可选地取代的C3-C12环烯基、可选地取代的杂环、可选地取代的芳基和可选地取代的杂芳基；或两个偕Rd基团与它们所连接的氮原子一起形成可选地取代的杂环或可选地取代的杂芳基；并且
每个n独立地为0、1或2。
实施例71：根据实施例70所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其中R4为氢，每个R6和R7为甲基；每个R9和R10为氢，R8为CN。
实施例72：一种具有式(V)的化合物：
Figure BDA0002947736360001191
或为其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药；
其中R4为氢或可选地取代的C1-C4烷基；
R6和R7各自独立地选自由以下项组成的组：氢、甲基、乙基、甲氧基和环丙基；
R8选自由以下项组成的组：氢、可选地取代的C1-C10烷基、可选地取代的C1-C10烯基、卤代、ORc、C(O)ORc、CN、S(O)nRc和S(O)nNRdRd；
每个R9独立地选自由以下项组成的组：氢和卤代；并且
每个R10选自由以下项组成的组：氢和可选地取代的C1-C10烷基。
实施例73：根据实施例72所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其中R4、R9和R10各自为氢；R6和R7为甲基；R8为氯或腈基。
实施例74：根据实施例72所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其中R4为甲基，可选地被取代；R9和R10各自为氢；R6和R7为甲基；R8为氯或腈基。
实施例75：根据实施例72所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其中R4为
Figure BDA0002947736360001192
R9和R10各自为氢；R6和R7为甲基；R8为氯或腈基。
实施例76：一种化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其选自由以下项组成的组：化合物号1、2、3、4、5、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、32、33、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、79、80、81、82、83、84、85、89A、89B、90、91、92、93、94、95、96、97、99、100、101、102、103、105、107、110、111、112、113、114、117、120、121、122、134、135、136、137、138、139、140、143、157、158和159。
实施例77：一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体或赋形剂，和根据实施例1至76中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药。
实施例78：一种抑制Usp14蛋白去泛素化活性的方法，其包括使Usp14蛋白与有效量的实施例1至76中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药接触，其量足以抑制Usp14蛋白的去泛素化活性。
实施例79：一种通过细胞中的蛋白酶体增强蛋白质降解的方法，其包括使细胞与有效量的实施例1至76中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药接触，其量足以通过蛋白酶体增强蛋白质降解。
实施例80：一种治疗患有与蛋白稳态功能障碍有关的病症的患者的方法，包括向所述患者施用有效量的实施例1至76中任一项所述的化合物。
实施例81：根据实施例78所述的方法，其中与蛋白稳态功能障碍有关的病症为功能获得性病症。
实施例82：根据实施例78所述的方法，其中与蛋白质稳态功能障碍有关的病症为功能丧失性病症。
实施例83：根据实施例78所述的方法，其中所述病症与蛋白质的蛋白稳态功能障碍有关，所述蛋白质选自由以下项组成的组：己糖胺A、囊性纤维化跨膜电导调节剂、天冬氨酰葡糖苷酶、α-半乳糖苷酶A、半胱氨酸转运蛋白、酸性脑神经酰胺酶、酸性α-L-岩藻糖苷酶、保护蛋白、组织蛋白酶A、酸性β-葡糖苷酶、酸性β-半乳糖苷酶、异氰酸酯2-硫酸酯酶、α-L-艾杜糖醛酸酶、半乳糖脑苷脂酶、酸性α-甘露糖苷酶、酸性β-甘露糖苷酶、芳基硫酸酯酶B、芳基硫酸酯酶A、N-乙酰半乳糖胺-6-硫酸盐硫酸酯酶、酸性β-半乳糖苷酶、N-乙酰氨基葡萄糖-1-磷酸转移酶、酸性鞘磷脂酶、NPC-1、酸性α-葡萄糖苷酶、β-己糖胺B、肝素N-硫酸酯酶、α-N-乙酰氨基葡萄糖苷酶、胰岛淀粉样多肽(IAPP或胰淀素)、α-氨基葡萄糖苷N-乙酰基转移酶、N-乙酰氨基葡萄糖-6-硫酸盐硫酸酯酶、α1抗胰蛋白酶、α-N-乙酰半乳糖苷酶、α-神经氨酸酶、β-葡萄糖醛酸苷酶、β-己糖胺A和酸性脂肪酶、聚谷氨酰胺、α-突触核蛋白、Aβ肽、tau蛋白、hERG钾通道、胰岛淀粉样多肽、运甲状腺素蛋白、Huntingtin蛋白、超氧化物歧化酶、TAR DNA结合蛋白43(TDP-43)、共济失调素3、超氧化物歧化酶(SOD)和视紫红质。
实施例84：根据实施例83所述的方法，其中所述蛋白质选自由以下项组成的组：Huntingtin蛋白、tau蛋白、α-突触核蛋白、α1抗胰蛋白酶和超氧化物歧化酶。
实施例85：根据实施例78所述的方法，其中所述病症选自由以下项组成的组：Huntington病、阿尔茨海默病、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化症、糖尿病和糖尿病并发症。
实施例86：根据实施例78所述的方法，其中所述病症选自由以下项组成的组：帕金森氏病、阿尔茨海默病、额颞叶性痴呆(FTLD)、进行性核上性麻痹(PSP)、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、脊髓小脑共济失调(SCA)、色素性视网膜炎、朊病毒疾病和自闭症。
实施例87：根据实施例78所述的方法，其进一步包括施用选自由以下项组成的组：蛋白稳态调节剂和药理学分子伴侣的第二试剂。
实施例88：一种增强受试者的蛋白酶体功能的方法，其包括向所述受试者施用有效量的实施例1至76中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药。
实施例89：一种治疗以受试者的蛋白酶体活性不足或泛素-蛋白酶体途径的其他组分不足为特征的病症的方法，其包括向所述受试者施用有效量的实施例1至76中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药。
实施例90：一种治疗有此需要的受试者的癌症或肿瘤的方法，其包括向所述受试者施用有效量的实施例1至76中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药。
实施例91：一种药物组合物，其包括：
药学上可接受的载体或赋形剂；
选自由以下项组成的组：蛋白稳态调节剂和药理学分子伴侣的试剂；
和
实施例1至76中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药。
示例性实施例
通过以下实例说明本发明，这些并不意味以任何方式进行限制。
范例
实例1-4：反式-4-[2,5-二甲基-3-(2-哌啶-1-基-乙酰基)-1H-吡咯-1-基]-环己 烷甲酸苄酯(化合物120)，反式-4-(2,5-二甲基-3-(2-(哌啶-1-基)乙酰基)-1H-吡咯-1- 基)环己烷-1-甲酸(化合物121)，反式-4-(2,5-二甲基-3-(2-(哌啶-1-基)乙酰基)-1H-吡 咯-1-基)环己烷-1-甲酰胺(化合物122)，反式-4-(2,5-二甲基-3-(2-(哌啶-1-基)乙酰 基)-1H-吡咯-1-基)环己烷-1-腈(化合物143)
Figure BDA0002947736360001231
合成反式-4-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-环己烷甲酸(II)：向反式-4-氨基-环己烷羧酸(5.00g,0.035mol)的甲醇(50mL)混合物中加入2,5-己二酮(4.90mL,0.042mol)。将反应混合物加热回流3小时，然后冷却至室温。将反应混合物在真空下浓缩，并将剩余的残余物用水(50mL)稀释。将混合物用二氯甲烷(2x25mL)萃取，然后将合并的有机萃取液用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，然后浓缩。将粗产物混合物通过在(100-200目)硅胶上的柱色谱纯化，使用25％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂，得到灰白色固体状的化合物II(5.10g,65％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ11.22(bs,1H),5.73(s,2H),3.97-3.89(m,1H),2.42-2.35(m,1H),2.27(bs,6H),2.23-2.20(m,1H),2,20-2.17(m,1H),2.07-1.90(m,4H),1.66-1.56(m,2H)；MS(ESI，负离子模式)m/z 220(M--H)。
合成反式-4-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-环己烷甲酸苄酯(III)：向在室温下氮气氛下保持的搅拌的化合物II(4.40g,0.020mol)的无水四氢呋喃(50mL)的溶液中，加入碳酸铯(12.94g,0.0398mol)，然后加入溴代甲基苯(7.20mL,0.060mol)。然后将所得混合物加热回流3小时，然后冷却至室温。用水(100mL)稀释反应混合物，然后用二氯甲烷(2x20mL)萃取。用水和盐水洗涤合并的有机萃取液，然后将有机层用硫酸钠干燥并浓缩。将粗产物混合物通过在(100-200目)硅胶上的柱色谱纯化，使用3％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂，得到棕色粘性胶状的化合物III(2.80g,46％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.39-7.31(m,5H),7.26-7.22(m,1H),7.17-7.13(m,1H),5.13(s,2H),3.95-3.88(m,1H),2.42-2.36(m,1H),2.27(brs,6H),2.19-2.14(m,2H),2.02-1.94(m,4H),1.67-1.53(m,2H)；MS(ESI，正离子模式)m/z 312(MH+)。
合成反式-4-[3-(2-氯-乙酰基)-2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基]-环己烷甲酸苄酯(IV)：向氯化铝(1.44g,0.011mol)的二氯甲烷(20mL)冷(0℃)溶液中滴加氯乙酰氯(0.85mL,0.011mol)。将得到的混合物在降低的温度下搅拌0.5小时。然后将化合物III(2.80g,0.009mol)的二氯甲烷(5mL)溶液一次加入到反应混合物中。将所得混合物在室温搅拌2小时，然后倒入碎冰(200mL)上。将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)碱化，然后用二氯甲烷(2x30mL)萃取。用水(50mL)洗涤合并的有机萃取液，用硫酸钠干燥，然后在真空下浓缩。将粗产物混合物通过在(100-200目)硅胶上的柱色谱纯化，使用8％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂，得到棕色油状的化合物IV(0.950g,28％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.39-7.30(m,5H),6.15(s,1H),5.12(s,2H),4.40(s,2H),4.04-3.99(m,1H),2.62(s,3H),2.38-2.41(m,1H),2.26-2.18(m,5H),2.06-1.99(q,2H),1.62(dq,J＝12.9,3.4Hz,2H),1.64-1.60(m,2H)；MS(ESI，正离子模式)m/z 388(MH+)。
合成反式-4-[2,5-二甲基-3-(2-哌啶-1-基-乙酰基)-1H-吡咯-1-基]-环己烷甲酸苄酯(化合物120)：向化合物IV(0.070g,0.180mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)溶液中加入碳酸钾(0.062g,0.452mmol)和哌啶(0.023g,0.452mmol)。将所得混合物在室温搅拌3小时，然后倒入碎冰上。将混合物用二氯甲烷(2x10mL)萃取，并将合并的有机萃取液用水(2x10mL)洗涤，然后用饱和盐水溶液(1x10mL)洗涤。然后将有机层经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将粗产物混合物通过在(100-200目)硅胶上的柱色谱纯化，使用5％甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱液，得到褐色粘性块状的化合物120(0.030g,38％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.38-7.30(m,5H),6.20(s,1H),5.12(s,2H),4.03-3.97(m,1H),3.61(brs,2H),2.64(brs,3H),2.60(brs,3H),2.44-2.36(m,1H),2.25(brs,2H),2.18(d,J＝12.2Hz,2H),2.04-1.99(m,2H),1.92-1.90(m,2H),1.68-1.62(m,4H),1.60-1.56(m,2H),1.46(brs,2H),1.24(s,2H)；MS(ESI，正离子模式)m/z 437(MH+)。
合成反式-4-[2,5-二甲基-3-(2-哌啶-1-基-乙酰基)-吡咯-1-基]-环己烷甲酸(化合物121)。向化合物120(0.900g,2.06mmol)的乙酸乙酯(50mL)溶液中添加10％碳载钯(200mg，20％重量的反式-4-[2,5-二甲基-3-(2-哌啶-1-基-乙酰基)-1H-吡咯-1-基]-环己烷甲酸苄酯)。将所得混合物置于1atm的氢气下，并在室温搅拌16小时。然后将反应混合物通过硅藻土垫(5.00g)过滤，并用甲醇(～50mL)洗涤滤垫。然后将滤液在真空下浓缩并将剩余的固体用二乙醚(～10mL)洗涤，得到灰白色固体状的化合物121(0.300g,42％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.11(brs,1H),6.26(s,1H),4.04(brt,J＝12.5Hz,1H),3.35(s,2H),2.53(s,3H),2.50-2.48(m,2H),2.39(bs,3H),2.33-2.29(m,1H),2.24(brs,3H),2.03-1.96(m,4H),1.78-1.75(m,2H),1.53-1.46(m,5H),1.37-1.33(m,2H)；MS(ESI，正离子模式)m/z347(MH+)。
合成反式-4-[2,5-二甲基-3-(2-哌啶-1-基-乙酰基)-吡咯-1-基]-环己烷甲酰胺(化合物122)：向化合物121(0.100g,0.289mmol)的乙腈(2mL)冷溶液(0℃)中加入三乙胺(0.120mL,0.867mmol)和O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯(0.120g,0.317mmol)。将所得混合物用固体氯化铵(0.017g,0.317mmol)处理，然后使其升温至室温并搅拌2小时。将反应混合物过滤并将过滤后的固体用正戊烷(2x10mL)洗涤，得到灰白色固体状的化合物122(0.015g,19％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.71-767(d,1H),7.22(s,1H),6.75(s,1H),6.26(s,1H),4.14-4.12(m,1H),4.03(bs,2H),3.01-2.99(m,1H),2.58-2.51(m,3H),2.25(brs,3H),2.19-2.13(m,1H),2.01-1.77(m,6H),1.63-1.52(m,5H),1.38-1.31(m,2H),1.28-1.23(m,2H),0.89-0.87(m,1H)；MS(ESI，负离子模式)m/z 346(M--H)。
反式-4-[2,5-二甲基-3-(2-哌啶-1-基-乙酰基)-吡咯-1-基]-环己烷腈的合成(化合物143)：向化合物122(0.200g,0.579mmol)的无水二氯乙烷(10mL)溶液中加入1-丙基膦酸环酐(0.85mL,1.44mmol)。然后将反应混合物加热回流4小时，然后冷却至室温。将反应混合物在真空下浓缩，并将粗产物混合物通过在中性氧化铝上的柱色谱纯化，使用70％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂，得到棕色固体状的化合物143(0.040g,21％)；1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ6.24(s,1H),4.00(brt,J＝11.8Hz,1H),3.47(s,2H),2.60(s,3H),2.48-2.45(m,4H),2.33(brs,1H)2.30(brs,1H),2.25(s,3H),2.07-1.93(m,4H),1.80-1.69(m,2H),1.63-1.62(m,6H),1.43-1.42(m,2H)；MS(ESI,正离子模式)m/z328(MH+)。
实例5：4-(2,5-二甲基-3-(2-(哌啶-1-基)乙酰基)-1H-吡咯-1-基)苄腈(化合物 81)
Figure BDA0002947736360001261
4-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(VI)的合成：将对氨基苄腈(V,2.00g,0.010mol)和正己烷-2,5-二酮(5.70g,0.050mol)的乙酸(30mL)混合物加热回流2小时。冷却至室温后，在真空下除去过量的乙酸，然后将剩余的材料用水稀释。将混合物用乙酸乙酯(3x100mL)萃取，将合并的有机萃取液用水和盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，然后浓缩，得到粗产物混合物。将粗产物通过在(100-200目)硅胶上的柱色谱纯化，使用2％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂，得到白色固体状的产物VI(3.00g,97％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.76(d,J＝8.4Hz,2H),7.34(d,J＝8.4Hz,2H),5.93(s,2H),2.03(s,6H)。
合成4-(3-(2-氯乙酰基)-2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(VII)：向无水氯化铝(2.60g,0.019mol)的无水二氯甲烷(50mL)冷(0℃)悬浮液中加入氯-乙酰氯(2.20g,0.019mol)。将所得混合物在降低的温度下搅拌0.5小时，然后将化合物VI(3.30g,0.018mol)的二氯甲烷(30mL)溶液一次加入。将反应混合物温热至室温并搅拌2小时，然后倒入冰水中。将混合物用二氯甲烷(3x100mL)萃取，并将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥。浓缩有机层后，通过在(100-200目)硅胶上使用30％乙酸乙酯的己烷溶液的柱色谱纯化剩余的粗产物混合物，得到黑色固体状的化合物VII(1.40g,31％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.76(d,J＝8.5Hz,1H),7.31(d,J＝2.3Hz,1H),6.97(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),6.30(s,1H),4.45(s,2H),2.33(s,3H),2.00(s,3H)。
合成4-(2,5-二甲基-3-(2-(哌啶-1-基)乙酰基)-H1-吡咯-1-基)苄腈(化合物81)：向化合物VII(0.300g,1.00mmol)的乙腈(25ml)冷(0℃)悬浮液中加入哌啶(0.180g,2.00mmol)和三乙胺(0.330g,3.00mmol)。将混合物温热至室温并保持2小时。将反应混合物倒在冰(10g)上，然后用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。将合并的有机萃取液用水(40mL)和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。然后将有机层在减压下浓缩，并将粗产物混合物与正戊烷一起研磨，得到浅棕色固体状的化合物81(0.035g,10％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.81(d,J＝8.4Hz,2H),7.31(d,J＝8.4Hz,2H),6.43(s,1H),3.55(s,2H),2.52(brs,4H),2.31(s,3H),1.98(s,3H),1.68-1.60(m,4H),1.45(brs,2H)；MS(ESI，正离子模式)m/z 322(MH+).
表4中所示的化合物是使用与以上实施例1至5中所述的相似的程序制备的。
表4.
Figure BDA0002947736360001271
Figure BDA0002947736360001281
Figure BDA0002947736360001291
Figure BDA0002947736360001301
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Figure BDA0002947736360001321
Figure BDA0002947736360001331
Figure BDA0002947736360001341
Figure BDA0002947736360001351
Figure BDA0002947736360001361
Figure BDA0002947736360001371
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Figure BDA0002947736360001391
Figure BDA0002947736360001401
Figure BDA0002947736360001411
Figure BDA0002947736360001421
Figure BDA0002947736360001431
Figure BDA0002947736360001441
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Figure BDA0002947736360001471
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Figure BDA0002947736360001501
Figure BDA0002947736360001511
Figure BDA0002947736360001521
Figure BDA0002947736360001531
实例6：USP14抑制测定
使用先前描述的方法[B.H.Lee et al.Nature 2010,467(9),179，其内容明确地入本文作为参考]，选择本文所述的发现抑制USP14的化合物，如表5所示。下表中的“I”表示>5μM的IC50，下表中的“II”表示介于0.5和5μM之间的IC50，“III”表示<0.5μM的IC50。下表中的IC50值代表至少两次实验测定的平均值。
表5.
Figure BDA0002947736360001541
Figure BDA0002947736360001551
Figure BDA0002947736360001561
Figure BDA0002947736360001571
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Figure BDA0002947736360001601
Figure BDA0002947736360001611
Figure BDA0002947736360001621
Figure BDA0002947736360001631
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Figure BDA0002947736360001751
Figure BDA0002947736360001761
Figure BDA0002947736360001771
尽管已经参照本发明的优选实施例具体示出和描述了本发明，但是本领域技术人员将理解，在不脱离所附权利要求所涵盖的本发明范围的情况下，可以在形式和细节上进行各种改变。

Claims (28)

1.一种具有式(VI)结构的化合物：
Figure FDA0002947736350000011
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药；其中：
X1和X2独立地为碳或氮，其中X1或X2中的一者为氮；
X4为N或C(R7)；
R1为氢或C1-4烷基；并且
R2选自由以下项组成的组：氢、可选地取代的C1-4烷基和可选地取代的C3-8环烷基；
每个R3和R4独立地选自由以下项组成的组：氢、C1-4烷基和C3-8环烷基；
每个R5和R6独立地选自由以下项组成的组：氢、可选地取代的C1-C10烷基、可选地取代的C2-C10烯基、可选地取代的C2-C10炔基、可选地取代的C1-C10烷氧基、可选地取代的C3-C12环烷基、可选地取代的C3-C12环烯基、可选地取代的杂环、可选地取代的芳基和可选地取代的杂芳基；
或者R5和R6与X4组合形成可选地取代的5元杂环、可选地取代的6元杂环、可选地取代的5元杂芳基或可选地取代的6元杂芳基；并且
R7为氢或C1-4烷基；
其中可选地取代的R2、R5和R6的取代基各自独立地选自由以下项组成的组：被ORc或NRdRd可选地取代的C1-4烷基、CN、卤代、C1-4卤代烷基、C2-4炔基、C4-6环烷基、被C1-4烷基可选地取代的5元杂环基、ORc、CORc、COORc、NRdRd、CONRdRd、OCONRdRd、S(O)nRc和S(O)nNRdRd；
其中每个Rc独立地选自由以下项组成的组：氢、被苯基或CONRdRd可选地取代的C1-4烷基、C1-4卤代烷基、苯基和被–CH3或苯基可选地取代的杂芳基；并且
每个Rd独立地选自由以下项组成的组：氢、C1-4烷基、COOC1-4烷基、C3-C12环烷基和被–OC1-4烷基可选地取代的杂芳基；
或两个Rd与氮一起形成3元至6元杂环基；
每个n独立地为0、1或2。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其特征在于，X1为碳，并且X2和X4各自为氮。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其特征在于，R1为甲基。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其特征在于，R2为可选地取代的环丁基。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其特征在于，R2为可选地取代的环己基。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其特征在于，R5和R6与X4组合形成可选地取代的5元杂环或可选地取代的6元杂环。
7.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其特征在于，所述化合物具有式(VII)结构：
Figure FDA0002947736350000021
其中：
R1、R3和R4各自独立地选自由以下项组成的组：氢、C1-4烷基和C3-8环烷基；
每个R2a选自由以下项组成的组：氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、卤代、CN、CONH2、COOH和COO-苄基；
每个R5a选自由氢和OH组成的组；
每个n独立地为0、1或2；
q为0、1或2；
r为1或2；并且
s为1、2或3。
8.根据权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，所述化合物选自由以下项组成的组：
Figure FDA0002947736350000031
Figure FDA0002947736350000041
Figure FDA0002947736350000051
9.一种具有式(VIII)结构的化合物：
Figure FDA0002947736350000052
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药；其中：
X1和X2独立地为碳或氮，其中X1或X2中的一者为氮；
X4为N或C(R7)；
R1选自由以下项组成的组：可选地取代的C1-4烷基、可选地取代的C3-8环烷基和可选地取代的C5-6芳基；
R2为氢或C1-4烷基；
每个R3和R4独立地选自由以下项组成的组：氢、C1-4烷基和C3-8环烷基；
每个R5和R6独立地选自由以下项组成的组：氢、可选地取代的C1-C10烷基、可选地取代的C2-C10烯基、可选地取代的C2-C10炔基、可选地取代的C1-C10烷氧基、可选地取代的C3-C12环烷基、可选地取代的C3-C12环烯基、可选地取代的杂环、可选地取代的芳基和可选地取代的杂芳基；
或者R5和R6与X4组合形成可选地取代的5元至6元杂环或可选地取代的5元至6元杂芳基；并且
R7为氢或C1-4烷基；
其中可选地取代的R1、R5和R6的取代基各自独立地选自由以下项组成的组：被ORc或NRdRd可选地取代的C1-4烷基、CN、卤代、C1-4卤代烷基、C2-4炔基、C4-6环烷基、被C1-4烷基可选地取代的5元杂环基、ORc、CORc、COORc、NRdRd、CONRdRd、OCONRdRd、S(O)nRc和S(O)nNRdRd；
其中每个Rc独立地选自由以下项组成的组：氢、被苯基或CONRdRd可选地取代的C1-4烷基、C1-4卤代烷基、苯基和被–CH3或苯基可选地取代的杂芳基；并且
每个Rd独立地选自由以下项组成的组：氢、C1-4烷基、COOC1-4烷基、C3-C12环烷基和被–OC1-4烷基可选地取代的杂芳基；
或两个Rd与氮一起形成3元至6元杂环基；
每个n独立地为0、1或2。
10.根据权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其特征在于，X1和X4各自为氮，并且X2为碳。
11.根据权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其特征在于，R1为可选地取代的苯基。
12.根据权利要求11所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其特征在于，所述苯基被至少一个C1-4烷基和至少一个卤素取代。
13.根据权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其特征在于，R2、R3和R4各自为氢。
14.根据权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其特征在于，R5和R6与X4组合形成可选地取代的5元至6元杂环或可选地取代的5元至6元杂芳基。
15.根据权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其特征在于，所述化合物选自由以下项组成的组：
Figure FDA0002947736350000061
Figure FDA0002947736350000071
16.一种具有式(IX)结构的化合物：
Figure FDA0002947736350000072
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药；其中：
R8为C1-4烷基或NR8aR8b，其中R8a选自由以下项组成的组：氢、C5-6芳基和5元至6元杂芳基，其可选地被–OC1-4烷基取代。
每个R5a选自由以下项组成的组：氢、被ORc或NRdRd可选地取代的C1-4烷基、卤代、C1-4卤代烷基、ORc、COORc、NRdRd、CONRdRd、OCONRdRd和S(O)nRc；
每个Rc独立地选自由以下项组成的组：氢、被苯基或CONRdRd可选地取代的C1-4烷基、C1-4卤代烷基、苯基和被–CH3或苯基可选地取代的杂芳基；
每个Rd独立地选自由以下项组成的组：氢、C1-4烷基、COOC1-4烷基、C3-C12环烷基和被–OCH3可选地取代的杂芳基；
或者两个Rd一起形成杂环基；
每个n独立地为0、1或2；
q为0、1或2；并且
r为1或2。
17.根据权利要求16所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其特征在于，R8为C1-4烷基。
18.根据权利要求16所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其特征在于，R8为甲基。
19.根据权利要求16所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其特征在于，R8为NR8aR8b。
20.根据权利要求19所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其特征在于，R8a为嘧啶基。
21.根据权利要求20所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其特征在于，R8a被甲氧基取代。
22.根据权利要求16所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，其特征在于，r为2。
23.根据权利要求16所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，所述化合物选自由以下项组成的组：
Figure FDA0002947736350000081
Figure FDA0002947736350000091
24.一种具有式(X)结构的化合物：
Figure FDA0002947736350000092
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药；其中：
每个R5a选自由以下项组成的组：氢、被ORc或NRdRd可选地取代的C1-4烷基、卤代、C1-4卤代烷基、ORc、COORc、NRdRd、CONRdRd、OCONRdRd和S(O)nRc；
每个Rc独立地选自由以下项组成的组：氢、被苯基或CONRdRd可选地取代的C1-4烷基、C1-4卤代烷基、苯基和被–CH3或苯基可选地取代的杂芳基；
每个Rd独立地选自由以下项组成的组：氢、C1-4烷基、COOC1-4烷基、C3-C12环烷基和被–OCH3可选地取代的杂芳基；
或者两个Rd一起形成杂环基；
每个n独立地为0、1或2；
q为0、1或2；并且
r为1或2。
25.根据权利要求24所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，所述化合物选自由以下项组成的组：
Figure FDA0002947736350000101
26.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物或前药，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
27.一种治疗患有与蛋白稳态失调相关的病症的患者的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的根据权利要求1至25中任一项所述的化合物。
28.一种制备根据权利要求1至25中任一项所述的化合物的方法。
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