JP2021530465A - プロテアソーム活性増強化合物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、Ｕｓｐ１４を阻害する化合物、その組成物、及びタンパク質恒常性の機能不全に関連した状態の治療のための方法に関する。【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年６月２７日に出願された米国仮特許出願第６２／６９０，５５４号に対する優先権の利益を主張するものであり、その開示はその全体が記載されているかのように参照により本明細書に組み込まれる。
細胞は、通常、センサと経路のネットワークとを利用して、タンパク質の合成、折り畳み、輸送、凝集、及び分解の間のバランスを維持し、これはタンパク質ホメオスタシスと称される［Ｓｉｔｉａ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ４２６：８９１−８９４，２００３；Ｒｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ ８：５１９−５２９，２００７］。タンパク質ホメオスタシス又はタンパク質恒常性の細胞維持とは、プロテオームを構成する個々のタンパク質の立体構造、結合相互作用、位置、及び濃度を制御することを指す。インビボでのタンパク質の折畳みは、凝集を最小限に抑える複数のクラスのシャペロン及び折り畳み酵素を含む、折畳みポリペプチド鎖と高分子細胞成分との間の相互作用によって達成される（Ｗｉｓｅｍａｎら、「Ｃｅｌｌ」第１３１巻第８０９〜８２１頁（２００７年）］。特定のタンパク質が特定の細胞型で折り畳まれるかどうかは、シャペロン、折り畳み酵素、及び代謝産物などの分布、濃度、及び細胞内局在に依存する（Ｗｉｓｅｍａｎら）。ヒトの機能喪失疾患は、通常のタンパク質ホメオスタシスの崩壊の結果であり、典型的には、細胞の折り畳みを損なって効率的に分解させる所与のタンパク質の突然変異によって引き起こされることが多い［Ｃｏｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ４２６：９０５−９０９，２００３］。同様に、ヒトの機能獲得疾患は、ミスフォールドされたタンパク質の蓄積といったタンパク質のホメオスタシスの崩壊の結果であり、タンパク質の凝集を引き起こすことが多い（Ｂａｌｃｈら（２００８年）「Ｓｃｉｅｎｃｅ」第３１９巻第９１６〜９１９頁）。
プロテアソームは、複数のサブユニットからなる巨大タンパク質複合体であり、ミスフォールドされたタンパク質を分解するプロテアーゼとして機能する。ほとんどのプロテアソーム基質は、プロテアソームによって認識されるユビキチン部分の共有結合による分解の標的となる［Ｌｅｅら（２０１０年）「Ｎａｔｕｒｅ」第４６７巻第７３１２号第１７９〜１８４頁）。ユビクチン鎖が長いタンパク質は、鎖が小さいタンパク質よりもプロテアソームとの関連が強い傾向がある（Ｌｅｅら（２０１０年）；Ｐｒｏｃｔｏｒら（２００７年）「ＢＭＣ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｂｉｏｌｏｇｙ」第１巻第１７頁）。ユビキチン鎖の長さはプロテアソーム関連の脱ユビキチン化酵素によって部分的に調節される。そのような哺乳動物の脱ユビキチン化酵素の１つはＵｓｐ１４であり、これはプロテアソームの阻害剤として作用することが示されている（Ｌｅｅら（２０１０年））。
プロテアソーム機能不全及びタンパク質恒常性の機能不全の両方が、例えば、神経変性疾患、代謝性疾患、炎症性疾患、及びがんを含む多様な範囲の疾患に関係している。多くのそのような疾患及び状態において、プロテアソームは、ミスフォールドされた又は異常なタンパク質を分解する能力を低下させて毒性タンパク質凝集体を発生させる。その上、プロテアソーム活性の増強は、プロテアソーム活性の欠損、又はフォン・ヒッペル・リンドウ病、脊髄小脳変性症１型、アンジェルマン症候群、巨大軸索性ニューロパチ、骨パジェット病及び前頭側頭型痴呆を伴う封入体ミオパチ（ｉｎｃｌｕｓｉｏｎ ｂｏｄｙ ｍｙｏｐａｔｈｙ ｗｉｔｈ Ｐａｇｅｔ ｄｉｓｅａｓｅ ｏｆ ｂｏｎｅ ａｎｄ ｆｒｏｎｔｏｔｅｍｐｏｒａｌ ｄｅｍｅｎｔｉａ：ＩＢＭＰＦＤ）、及びその他を含むがこれらに限定されない、ユビキチン−プロテアソーム経路の他の成分の活性欠損を特徴とする任意の疾患を治療可能であり得る（Ｌｅｈｍａｎ，Ｎ．Ｌ．（２００９年）「Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａ」第１１８巻第３号第３２９〜３４７頁；Ｗｅｉｈｌら、（２００７年）「Ｎｅｕｒｏｍｕｓｃｕｌａｒ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ」第１７巻第８７〜８７頁）。プロテアソーム活性の増強はまた、プロテアソーム基質が関与し病態に寄与するが、タンパク質症の厳密な定義を満たさない疾患の治療にもなる。例えば、数多くの腫瘍性タンパク質はプロテアソーム基質であって、がんを促進するそれらの能力は、プロテアソーム活性を増強することによって潜在的に弱毒化され得る。
したがって、タンパク質恒常性機能不全に関連する状態を治療するための、及び／又はプロテアソーム活性の増強に基づく治療を提供するための化合物及び医薬組成物が必要である。
本発明は、本発明の化合物がＵｓｐ１４を阻害するという発見に部分的に基づいている。本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、若しくは（Ｘ）、又はそれらのいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグ、それらの組成物、タンパク質恒常性の機能不全に関連する状態を治療する方法、プロテアソーム活性を増強する方法、及びがん又は腫瘍を治療する方法に包含される化合物に関する。
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）を有する化合物：
Figure 2021530465
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグに関し、式中：
Ｄ１は、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルキニル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、及び任意に置換されたナフチルからなる群から選択され；
Ｒ１及びＲ２のそれぞれは、水素、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルキニル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、任意に置換されたアリール、ハロ、Ｎ３、ＯＲｃ、ＮＲｄＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｎ（Ｒｄ）（ＣＯＯＲｃ）、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、（Ｃ＝ＮＲｄ）Ｒｃ、任意に置換されたヘテロ環、及び任意に置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
Ｒ６及びＲ７のそれぞれは、任意に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｚは、ＮＲｂＲｂ、任意に置換されたＮ−ヘテロ環、及び任意に置換されたＮ−ヘテロアリールからなる群から選択され；
各Ｒｂは、水素、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルキニル、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルコキシ、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、任意に置換されたヘテロ環、任意に置換されたアリール、及び任意に置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
各Ｒｃは、水素、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルキニル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、任意に置換されたヘテロ環、任意に置換されたアリール、及び任意に置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
各Ｒｄは、水素、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルキニル、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルコキシ、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、任意に置換されたヘテロ環、任意に置換されたアリール、及び任意に置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択され；又は、２つのジェミナルＲｄ基は、それらが結合している窒素原子と共に、任意に置換されたヘテロ環又は任意に置換されたヘテロアリールを形成し；
各ｎは、独立して、０、１、又は２である。
追加の実施形態では、本発明は、式（ＩＩａ）又は式（ＩＩｂ）を有する化合物：
Figure 2021530465
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグに関し、式中：
Ｄ２は、任意に置換されたアリール及び任意選択に置換されたヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ１及びＲ２のそれぞれは、水素、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルキニル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、任意に置換されたアリール、Ｎ３、ハロ、ＯＲｃ、ＮＲｄＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｎ（Ｒｄ）（ＣＯＯＲｃ）、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ、（Ｃ＝ＮＲｄ）Ｒｃ、任意に置換されたヘテロ環、及び任意に置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５のそれぞれは、水素及び任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｚは、ＮＲｂＲｂ、任意に置換されたＮ−ヘテロ環、及び任意に置換されたＮ−ヘテロアリールからなる群から選択され；
各Ｒｂは、水素、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルキニル、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルコキシ、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、任意に置換されたヘテロ環、任意に置換されたアリール、及び任意に置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
各Ｒｃは、水素、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルキニル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、任意に置換されたヘテロ環、任意に置換されたアリール、及び任意に置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
各Ｒｄは、水素、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルキニル、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルコキシ、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、任意に置換されたヘテロ環、任意に置換されたアリール、及び任意に置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択され；又は、２つのジェミナルＲｄ基は、それらが結合している窒素原子と共に、任意に置換されたヘテロ環又は任意に置換されたヘテロアリールを形成し；そして、
各ｎは、独立して、０、１、又は２である。
更に追加の実施形態では、本発明は、以下の表１に示される化合物に関する。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（ＩＩＩａ）又は（ＩＩＩｂ）を有する化合物：
Figure 2021530465
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグに関し、式中：
Ｒ１及びＲ２のそれぞれは、水素、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルキニル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、任意に置換されたアリール、ハロ、Ｎ３、ＯＲｃ、ＮＲｄＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｎ（Ｒｄ）（ＣＯＯＲｃ）、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ、（Ｃ＝ＮＲｄ）Ｒｃ、任意に置換されたヘテロ環、及び任意に置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
Ｒ４は、水素及び任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ６及びＲ７のそれぞれは、任意に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択され；
Ｒ８は、水素、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルケニル、ハロ、ＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、及びＳ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄからなる群から選択され；
各Ｒ９は、水素及びハロからなる群から独立して選択され；
各Ｒ１０は、水素及び任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルからなる群から選択され；
Ｚは、ＮＲｂＲｂ、任意に置換された６員Ｎ−ヘテロアリール及び任意に置換されたＮ−ヘテロ環からなる群から選択され；
各Ｒｂは、水素、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルキニル、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルコキシ、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、任意に置換されたヘテロ環、任意に置換されたアリール、及び任意に置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
各Ｒｃは、水素、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルキニル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、任意に置換されたヘテロ環、任意に置換されたアリール、及び任意に置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
各Ｒｄは、水素、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルキニル、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルコキシ、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、任意に置換されたヘテロ環、任意に置換されたアリール、及び任意に置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択され；又は、２つのジェミナルＲｄ基は、それらが結合している窒素原子と共に、任意に置換されたヘテロ環又は任意に置換されたヘテロアリールを形成し；そして、
各ｎは、独立して、０、１、又は２である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＶ）を有する：
Figure 2021530465
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグであり、式中：
Ｒ１及びＲ２のそれぞれは、水素、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルキニル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、任意に置換されたアリール、ハロ、Ｎ３、ＯＲｃ、ＮＲｄＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｎ（Ｒｄ）（ＣＯＯＲｃ）、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ、（Ｃ＝ＮＲｄ）Ｒｃ、任意に置換されたヘテロ環、及び任意に置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
Ｒ４は、水素及び任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ６及びＲ７のそれぞれは、任意に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択され；
Ｒ８は、水素、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルケニル、ハロ、ＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、及びＳ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄからなる群から選択され；
各Ｒ９は、水素及びハロからなる群から独立して選択され；
各Ｒ１０は、水素及び任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルからなる群から選択され；
各Ｒｂは、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨ、シクロプロピル、シクロヘプチル、
Figure 2021530465
からなる群から独立して選択され；
各Ｒｃは、水素、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルキニル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、任意に置換されたヘテロ環、任意に置換されたアリール、及び任意に置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
各Ｒｄは、水素、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルキニル、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルコキシ、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、任意に置換されたヘテロ環、任意に置換されたアリール、及び任意に置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択され；又は、２つのジェミナルＲｄ基は、それらが結合している窒素原子と共に、任意に置換されたヘテロ環又は任意に置換されたヘテロアリールを形成し；そして、
各ｎは、独立して、０、１、又は２である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｖ）を有する：
Figure 2021530465
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグであり、ここで、
Ｒ４は、水素又は任意に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ６及びＲ７は、水素、メチル、エチル、メトキシ、及びシクロプロピルからなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｒ８は、水素、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルケニル、ハロ、ＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、及びＳ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄからなる群から選択され；
各Ｒ９は、水素及びハロからなる群から独立して選択され；そして、
各Ｒ１０は、水素及び任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（ＶＩ）を有する化合物：
Figure 2021530465
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグに関し、式中：
Ｘ１及びＸ２は、独立して炭素又は窒素であり、ここで、Ｘ１又はＸ２のうち１つは窒素であり；
Ｘ４は、Ｎ又はＣ（Ｒ７）であり；
Ｒ１は、水素又はＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ２は、水素、任意に置換されたＣ１〜４アルキル、及び任意に置換されたＣ３〜８シクロアルキルからなる群から選択され；
各Ｒ３及びＲ４は、水素、Ｃ１〜４アルキル、及びＣ３〜８シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
各Ｒ５及びＲ６は、水素、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルキニル、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルコキシ、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、任意に置換されたヘテロ環、任意に置換されたアリール、及び任意に置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
又は、Ｒ５及びＲ６は、Ｘ４と結合して、任意に置換された５員ヘテロ環、任意に置換された６員ヘテロ環、任意に置換された５員ヘテロアリール、又は任意に置換された６員ヘテロアリールを形成し、そして、
Ｒ７は、水素又はＣ１〜４アルキルであり；
ここで、任意に置換されたＲ２、Ｒ５、及びＲ６の置換基は、ＯＲｃ又はＮＲｄＲｄで任意に置換されたＣ１〜４アルキル；ＣＮ；ハロ；Ｃ１〜４ハロアルキル；Ｃ２〜４アルキニル；Ｃ４〜６シクロアルキル；Ｃ１〜４アルキルで任意に置換された５員ヘテロシクリル；ＯＲｃ；ＣＯＲｃ；ＣＯＯＲｃ；ＮＲｄＲｄ；ＣＯＮＲｄＲｄ；ＯＣＯＮＲｄＲｄ；Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ；及び、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄからなる群からそれぞれ独立して選択され；
ここで、各Ｒｃは、水素、フェニル又はＣＯＮＲｄＲｄで任意に置換されたＣ１〜４アルキル；Ｃ１〜４ハロアルキル；フェニル；及び−ＣＨ３又はフェニルで任意に置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択され；そして、
各Ｒｄは、水素、Ｃ１〜４アルキル、ＣＯＯＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、及び−ＯＣ１〜４アルキルで任意に置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
又は、２つのＲｄは、窒素と共に、３〜６員ヘテロシクリルを形成し；
各ｎは、独立して、０、１、又は２である。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（ＶＩＩ）を有する化合物：
Figure 2021530465
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグに関し、式中：
各Ｒ１、Ｒ３、及びＲ４は、水素、Ｃ１〜４アルキル、及びＣ３〜８シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ２ａのそれぞれは、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＯＨ、及びＣＯＯ−ベンジルからなる群から選択され；
Ｒ５ａのそれぞれは、水素及びＯＨからなる群から選択され；
各ｎは、独立して、０、１、又は２であり；
ｑは、０、１、又は２であり；
ｒは、１又は２であり；並びに、
ｓは、１、２、又は３である。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（ＶＩＩＩ）を有する化合物：
Figure 2021530465
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグに関し、式中：
Ｘ１及びＸ２は、独立して炭素又は窒素であり、ここで、Ｘ１又はＸ２のうち１つは窒素であり；
Ｘ４は、Ｎ又はＣ（Ｒ７）であり；
Ｒ１は、任意に置換されたＣ１〜４アルキル、任意に置換されたＣ３〜８シクロアルキル、及び任意に置換されたＣ５〜６アリールからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素又はＣ１〜４アルキルであり；
各Ｒ３及びＲ４は、水素、Ｃ１〜４アルキル、及びＣ３〜８シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
各Ｒ５及びＲ６は、水素、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルキニル、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルコキシ、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、任意に置換されたヘテロ環、任意に置換されたアリール、及び任意に置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
又は、Ｒ５及びＲ６は、Ｘ４と結合して、任意に置換された５〜６員ヘテロ環、又は任意に置換された５〜６員ヘテロアリールを形成し；そして、
Ｒ７は、水素又はＣ１〜４アルキルであり；
ここで、任意に置換されたＲ１、Ｒ５、及びＲ６の置換基は、ＯＲｃ又はＮＲｄＲｄで任意に置換されたＣ１〜４アルキル；ＣＮ；ハロ；Ｃ１〜４ハロアルキル；Ｃ２〜４アルキニル；Ｃ４〜６シクロアルキル；Ｃ１〜４アルキルで任意に置換された５員ヘテロシクリル；ＯＲｃ；ＣＯＲｃ；ＣＯＯＲｃ；ＮＲｄＲｄ；ＣＯＮＲｄＲｄ；ＯＣＯＮＲｄＲｄ；Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ；及び、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄからなる群からそれぞれ独立して選択され；
ここで、各Ｒｃは、水素、フェニル又はＣＯＮＲｄＲｄで任意に置換されたＣ１〜４アルキル；Ｃ１〜４ハロアルキル；フェニル、及び−ＣＨ３又はフェニルで任意に置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択され；そして、
各Ｒｄは、水素、Ｃ１〜４アルキル、ＣＯＯＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、及び−ＯＣ１〜４アルキルで任意に置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
又は、２つのＲｄは、窒素と共に、３〜６員ヘテロシクリルを形成し；
各ｎは、独立して、０、１、又は２である。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（ＩＸ）を有する化合物：
Figure 2021530465
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグに関し、式中：
Ｒ８は、Ｃ１〜４アルキル又はＮＲ８ａＲ８ｂであり、ここで、Ｒ８ａは、−ＯＣ１〜４アルキルで任意に置換された、水素、Ｃ５〜６アリール、及び５〜６員ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ５ａのそれぞれは、水素、ＯＲｃ又はＮＲｄＲｄで任意に置換されたＣ１〜４アルキル、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、ＯＲｃ、ＣＯＯＲｃ、ＮＲｄＲｄ、ＣＯＮＲｄＲｄ、ＯＣＯＮＲｄＲｄ、及びＳ（Ｏ）ｎＲｃからなる群から選択され；
各Ｒｃは、水素、フェニル又はＣＯＮＲｄＲｄで任意に置換されたＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、フェニル、及び−ＣＨ３又はフェニルで任意に置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
各Ｒｄは、水素、Ｃ１〜４アルキル、ＣＯＯＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、及び−ＯＣＨ３で任意に置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
又は、２つのＲｄは共にヘテロシクリルを形成し；
各ｎは、独立して、０、１、又は２であり；
ｑは、０、１、又は２であり；そして、
ｒは、１又は２である。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｘ）を有する化合物：
Figure 2021530465
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグに関し、式中：
Ｒ５ａのそれぞれは、水素、ＯＲｃ又はＮＲｄＲｄで任意に置換されたＣ１〜４アルキル、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、ＯＲｃ、ＣＯＯＲｃ、ＮＲｄＲｄ、ＣＯＮＲｄＲｄ、ＯＣＯＮＲｄＲｄ、及びＳ（Ｏ）ｎＲｃからなる群から選択され；
各Ｒｃは、水素、フェニル又はＣＯＮＲｄＲｄで任意に置換されたＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、フェニル、及び−ＣＨ３又はフェニルで任意に置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
各Ｒｄは、水素、Ｃ１〜４アルキル、ＣＯＯＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、及び−ＯＣＨ３で任意に置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
又は、２つのＲｄは共にヘテロシクリルを形成し；
各ｎは、独立して、０、１、又は２であり；
ｑは、０、１、又は２であり；そして、
ｒは、１又は２である。
追加の実施形態では、本発明は、薬学的に許容される担体又は賦形剤と、式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、若しくは（Ｘ）の化合物、又はそれらのいずれか式のいずれかの化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグと、を含む医薬組成物に関する。
追加の態様では、本発明は、Ｕｓｐ１４タンパク質を、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、若しくは（Ｘ）の化合物、又はそれらの任意の式の任意の化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグと、Ｕｓｐ１４タンパク質の脱ユビキチン化活性を阻害するのに充分な量で接触させることを含む、Ｕｓｐ１４タンパク質の脱ユビキチン化活性を阻害する方法に関する。
更に別の実施形態では、本発明は、細胞を、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、若しくは（Ｘ）の化合物、又はそれらのいずれかの式の薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグと、プロテアソームによるタンパク質分解を増強するのに充分な量で接触させることを含む、細胞中のプロテアソームによるタンパク質分解を増強する方法に関する。
追加の実施形態では、本発明は、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、若しくは（Ｘ）の化合物、又はそれら任意の式の任意の化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグを、該患者に投与することを含む、タンパク質恒常性の機能不全に関する状態に罹患している患者を治療する方法を包含する。
別の態様では、本発明は、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、若しくは（Ｘ）の化合物、又はそれらの任意の式の任意の化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグを、該対象に投与することを含む、それを必要とする対象におけるプロテアソーム機能を増強する方法に関する。
更なる実施形態では、本発明は、対象におけるプロテアソーム活性の欠損又はユビキチン−プロテアソーム経路の他の成分の欠損を特徴とする状態を治療するための方法であって、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、若しくは（Ｘ）の化合物、又はそれらの任意の式の任意の化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグを、該対象に投与することを含む、方法に関する。
更に別の実施形態では、本発明は、それを必要とする対象におけるがん又は腫瘍を治療する方法であって、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、若しくは（Ｘ）の化合物、又はそれらの任意の式の任意の化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグを、該対象に投与することを含む、方法を包含する。
更なる態様では、本発明は、以下：
薬学的に許容される担体又は賦形剤；と、
タンパク質恒常性制御因子及び薬理学的シャペロンからなる群から選択される薬剤；と、
式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、若しくは（Ｘ）の化合物Ｘ）、又はそれらの任意の式の任意の化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグと、を含む医薬組成物である。
本発明の好ましい実施形態の説明は以下の通りである。
本明細書で使用される場合、単語「ａ」及び「ａｎ」とは、特に明記しない限り、１つ又は複数を含むことを意味する。例えば、用語「細胞（ａ ｃｅｌｌ）」とは、単一の細胞と２つ以上の細胞の組合せとの両方を包含する。
式（Ｉ）の化合物
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグ、それらの医薬組成物、タンパク質恒常性の機能不全に関連する状態の治療におけるそれらの使用方法、プロテアソーム活性を増強する方法、及びがん又は腫瘍を治療するための方法に関する。
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）を有する化合物：
Figure 2021530465
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグに関し、式中：
Ｄ１は、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルキニル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、及び任意に置換されたナフチルからなる群から選択され；
Ｒ１及びＲ２のそれぞれは、水素、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルキニル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、任意に置換されたアリール、Ｎ３、ハロ、ＯＲｃ、ＮＲｄＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｎ（Ｒｄ）（ＣＯＯＲｃ）、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、（Ｃ＝ＮＲｄ）Ｒｃ、任意に置換されたヘテロ環、及び任意に置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
Ｒ６及びＲ７のそれぞれは、任意に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択され；
Ｚは、ＮＲｂＲｂ、任意に置換されたＮ−ヘテロ環、及び任意に置換されたＮ−ヘテロアリールからなる群から選択され；
各Ｒｂは、水素、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルキニル、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルコキシ、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、任意に置換されたヘテロ環、任意に置換されたアリール、及び任意に置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
各Ｒｃは、水素、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルキニル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、任意に置換されたヘテロ環、任意に置換されたアリール、及び任意に置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
各Ｒｄは、水素、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルキニル、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルコキシ、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、任意に置換されたヘテロ環、任意に置換されたアリール、及び任意に置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択され；又は、２つのジェミナルＲｄ基は、それらが結合している窒素原子と共に、任意に置換されたヘテロ環又は任意に置換されたヘテロアリールを形成し；そして、
各ｎは、独立して、０、１、又は２である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、任意に置換されたＺ、Ｄ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、及びＲ７の置換基は、ＯＲｃ又はＮＲｄＲｄで任意に置換されたＣ１〜４アルキル；ＣＮ；ハロ；Ｃ１〜４ハロアルキル；Ｃ２〜４アルキニル；Ｃ４〜６シクロアルキル；Ｃ１〜４アルキルで任意に置換された５員ヘテロシクリル；ＯＲｃ；ＣＯＲｃ；ＣＯＯＲｃ；ＮＲｄＲｄ；ＣＯＮＲｄＲｄ；ＯＣＯＮＲｄＲｄ；Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ；及び、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄからなる群からそれぞれ独立して選択され；
ここで、各Ｒｃは、水素、フェニル又はＣＯＮＲｄＲｄで任意に置換されたＣ１〜４アルキル；Ｃ１〜４ハロアルキル；フェニル；及び−ＣＨ３又はフェニルで任意に置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択され；そして、
各Ｒｄは、水素、Ｃ１〜４アルキル、ＣＯＯＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、及び−ＯＣ１〜４アルキルで任意に置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
又は、２つのＲｄは、窒素と共に、３〜６員ヘテロシクリルを形成し；
各ｎは、独立して、０、１、又は２である。
いくつかの実施形態では、本発明は、Ｄ１が、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグである、式（Ｉ）の化合物に関する。いくつかの実施形態では、Ｄ１は、任意に置換されたメチル又は任意に置換されたエチルである。いくつかの実施形態では、Ｄ１は、−ＣＨ２ＣＦ３である。
更に追加の実施形態では、本発明は、Ｄ１が、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグである、式（Ｉ）の化合物に関する。いくつかの実施形態では、Ｄ１は、任意に置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。追加の実施形態では、Ｄ１は、任意に置換されたシクロブチル、任意に置換されたシクロペンチル、又は任意に置換されたシクロヘキシルである。ある特定の実施形態では、Ｄ１は、任意に置換されたシクロヘキシルである。いくつかの実施形態では、本発明は、Ｄ１が任意に置換されたナフチルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、又はプロドラッグに関し、式中、Ｄ１は、以下：
Figure 2021530465
からなる群から選択される。
ある特定の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、又はプロドラッグに関し、式中、Ｄ１は、任意に置換されたナフチルである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）の化合物：
Figure 2021530465
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグに関し；
式中：
Ｒ１及びＲ２のそれぞれは、水素、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルキニル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、任意に置換されたアリール、Ｎ３、ハロ、ＯＲｃ、ＮＲｄＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｎ（Ｒｄ）（ＣＯＯＲｃ）、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、（Ｃ＝ＮＲｄ）Ｒｃ、任意に置換されたヘテロ環、及び任意に置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
Ｒ６及びＲ７のそれぞれは、任意に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択され；
Ｚは、ＮＲｂＲｂ、任意に置換されたＮ−ヘテロ環、及び任意に置換されたＮ−ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｄ２及びＤ３は、水素、ＣＮ、フルオロ、クロロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、及び
Figure 2021530465
からなる群からそれぞれ独立して選択され；
各Ｒｃは、水素、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルキニル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、任意に置換されたヘテロ環、任意に置換されたアリール、及び任意に置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
各Ｒｄは、水素、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルキニル、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルコキシ、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、任意に置換されたヘテロ環、任意に置換されたアリール、及び任意に置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択され；又は、２つのジェミナルＲｄ基は、それらが結合している窒素原子と共に、任意に置換されたヘテロ環又は任意に置換されたヘテロアリールを形成し；そして、
各ｎは、独立して、０、１、又は２である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）の化合物において、任意に置換されたＺ、Ｄ２、Ｄ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、及びＲ７の置換基は、ＯＲｃ又はＮＲｄＲｄで任意に置換されたＣ１〜４アルキル；ＣＮ；ハロ；Ｃ１〜４ハロアルキル；Ｃ２〜４アルキニル；Ｃ４〜６シクロアルキル；Ｃ１〜４アルキルで任意に置換された５員ヘテロシクリル；ＯＲｃ；ＣＯＲｃ；ＣＯＯＲｃ；ＮＲｄＲｄ；ＣＯＮＲｄＲｄ；ＯＣＯＮＲｄＲｄ；Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ；及び、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄからなる群からそれぞれ独立して選択され；
ここで、各Ｒｃは、水素、フェニル又はＣＯＮＲｄＲｄで任意に置換されたＣ１〜４アルキル；Ｃ１〜４ハロアルキル；フェニル；及び−ＣＨ３又はフェニルで任意に置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択され；そして、
各Ｒｄは、水素、Ｃ１〜４アルキル、ＣＯＯＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、及び−ＯＣ１〜４アルキルで任意に置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
又は、２つのＲｄは、窒素と共に、３〜６員ヘテロシクリルを形成し；
各ｎは、独立して、０、１、又は２である。
更に追加の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、若しくは（Ｉｂ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグに関し、式中、Ｒ６及びＲ７はメチル及びエチルからそれぞれ独立して選択される。追加の態様では、Ｒ６及びＲ７は、それぞれメチルである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、若しくは（Ｉｂ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグを対象とし、式中、Ｒ１及びＲ２のそれぞれは、水素、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルキニル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、任意に置換されたアリール、ハロ、ＯＲｃ、ＮＲｄＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｎ（Ｒｄ）（ＣＯＯＲｃ）、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ、（Ｃ＝ＮＲｄ）Ｒｃ、任意に置換されたヘテロ環、及び任意に置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択される。更に追加の実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、水素及び任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルからそれぞれ独立して選択される。いくつかの態様では、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ水素である。
更に追加の実施形態では、化合物は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、若しくは（Ｉｂ）を有するか、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグであり、式中、ＺはＮＲｂＲｂである。ある特定の態様では、各Ｒｂは、水素、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、及び任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキルからなる群から独立して選択される。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、若しくは（Ｉｂ）を有するか、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグであり、式中、Ｚは任意に置換されたＮ−ヘテロ環である。いくつかの態様では、Ｚは、１−ピロリジニル又は１−ピペリジニルであり、それぞれが任意に置換されている。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、若しくは（Ｉｂ）、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグを有し、式中、Ｚは、Ｏ、Ｓ、及びＮからなる群から選択された追加のヘテロ原子を任意に有する任意に置換された５員Ｎ−ヘテロ環である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、若しくは（Ｉｂ）、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグを有し、式中、Ｚは、Ｏ、Ｓ、及びＮからなる群から選択された追加のヘテロ原子を任意に有する任意に置換された６員Ｎ−ヘテロ環である。
追加の実施形態では、化合物は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、若しくは（Ｉｂ）を有するか、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグであり、式中、Ｚは任意に置換された１−ピロリジニル又は任意に置換された１−ピペリジニルであり、Ｒ６及びＲ７はそれぞれメチルであり、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ水素である。
いくつかの態様では、化合物は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、若しくは（Ｉｂ）を有するか、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグであり、式中、Ｚは、
Figure 2021530465
からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、化合物は、以下の表１に記載の化合物から選択される。
Figure 2021530465
Figure 2021530465
Figure 2021530465
Figure 2021530465
式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）の化合物
いくつかの実施形態では、本発明は、式（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグ、それらの医薬組成物、タンパク質恒常性の機能不全に関連する状態の治療におけるそれらの使用方法、プロテアソーム活性を増強する方法、及びがん又は腫瘍を治療するための方法に関する。
本発明は更に、式（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）を有する化合物：
Figure 2021530465
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグに関し、式中：
Ｄ２は、任意に置換されたアリール及び任意選択に置換されたヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ１及びＲ２のそれぞれは、水素、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルキニル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、任意に置換されたアリール、Ｎ３、ハロ、ＯＲｃ、ＮＲｄＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｎ（Ｒｄ）（ＣＯＯＲｃ）、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ、（Ｃ＝ＮＲｄ）Ｒｃ、任意に置換されたヘテロ環、及び任意に置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５のそれぞれは、水素及び任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｚは、ＮＲｂＲｂ、任意に置換されたＮ−ヘテロ環、及び任意に置換されたＮ−ヘテロアリールからなる群から選択され；
各Ｒｂは、水素、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルキニル、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルコキシ、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、任意に置換されたヘテロ環、任意に置換されたアリール、及び任意に置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
各Ｒｃは、水素、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルキニル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、任意に置換されたヘテロ環、任意に置換されたアリール、及び任意に置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
各Ｒｄは、水素、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルキニル、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルコキシ、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、任意に置換されたヘテロ環、任意に置換されたアリール、及び任意に置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択され；又は、２つのジェミナルＲｄ基は、それらが結合している窒素原子と共に、任意に置換されたヘテロ環又は任意に置換されたヘテロアリールを形成し；そして、
各ｎは、独立して、０、１、又は２である。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）の化合物において、任意に置換されたＺ、Ｄ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５の置換基は、ＯＲｃ又はＮＲｄＲｄで任意に置換されたＣ１〜４アルキル；ＣＮ；ハロ；Ｃ１〜４ハロアルキル；Ｃ２〜４アルキニル；Ｃ４〜６シクロアルキル；Ｃ１〜４アルキルで任意に置換された５員ヘテロシクリル；ＯＲｃ；ＣＯＲｃ；ＣＯＯＲｃ；ＮＲｄＲｄ；ＣＯＮＲｄＲｄ；ＯＣＯＮＲｄＲｄ；Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ；及び、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄからなる群からそれぞれ独立して選択され；
ここで、各Ｒｃは、水素、フェニル又はＣＯＮＲｄＲｄで任意に置換されたＣ１〜４アルキル；Ｃ１〜４ハロアルキル；フェニル；及び−ＣＨ３又はフェニルで任意に置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択され；そして、
各Ｒｄは、水素、Ｃ１〜４アルキル、ＣＯＯＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、及び−ＯＣ１〜４アルキルで任意に置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
又は、２つのＲｄは、窒素と共に、３〜６員ヘテロシクリルを形成し；
各ｎは、独立して、０、１、又は２である。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）を有する化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグに関するが、但し、化合物は以下：
Figure 2021530465
ではない。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグに関し、式中、Ｄ２は任意に置換されたフェニルである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグに関し、式中、Ｄ２は
Figure 2021530465
である。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（ＩＩａ）若しくは式（ＩＩｂ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグを対象とし、式中、Ｒ１及びＲ２のそれぞれは、水素、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルキニル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、任意に置換されたアリール、ハロ、ＯＲｃ、ＮＲｄＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｎ（Ｒｄ）（ＣＯＯＲｃ）、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ、（Ｃ＝ＮＲｄ）Ｒｃ、任意に置換されたヘテロ環、及び任意に置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択される。更に追加の実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、水素及び任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルからそれぞれ独立して選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ水素である。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグに関し、式中、Ｒ５は水素である。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグに関し、式中、Ｒ３及びＲ４は任意に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルからそれぞれ独立して選択される。更に追加の実施形態では、Ｒ３及びＲ４は、それぞれメチルである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグに関し、式中、ＺはＮＲｂＲｂである。いくつかの態様では、各Ｒｂは、水素、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、及び任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキルからなる群から独立して選択される。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグに関し、式中、Ｚは、任意に置換されたＮ−ヘテロ環である。ある特定の態様では、Ｚは、任意に置換された１−ピロリジニル又は任意に置換された１−ピペリジニルである。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグに関し、式中、Ｚは、Ｏ、Ｓ、及びＮからなる群から選択された追加のヘテロ原子を任意に有する任意に置換された５員Ｎ−ヘテロ環である。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグに関し、式中、Ｚは、Ｏ、Ｓ、及びＮからなる群から選択された追加のヘテロ原子を任意に有する任意に置換された６員Ｎ−ヘテロ環である。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグに関し、式中、Ｚは、
Figure 2021530465
からなる群から選択される。
本発明は更に、以下の表２に示される化合物を包含する。
Figure 2021530465
式（ＩＩＩａ）又は（ＩＩＩｂ）の化合物
いくつかの実施形態では、本発明は、式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグ、それらの医薬組成物、タンパク質恒常性の機能不全に関連する状態の治療におけるそれらの使用方法、プロテアソーム活性を増強する方法、及びがん又は腫瘍を治療するための方法に関する。
本発明は更に、式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）を有する化合物：
Figure 2021530465
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグに関し、式中：
Ｒ１及びＲ２のそれぞれは、水素、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルキニル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、任意に置換されたアリール、ハロ、Ｎ３、ＯＲｃ、ＮＲｄＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｎ（Ｒｄ）（ＣＯＯＲｃ）、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ、（Ｃ＝ＮＲｄ）Ｒｃ、任意に置換されたヘテロ環、及び任意に置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
Ｒ４は、水素及び任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ６及びＲ７のそれぞれは、任意に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択され；
Ｒ８は、水素、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルケニル、ハロ、ＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、及びＳ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄからなる群から選択され；
各Ｒ９は、水素及びハロからなる群から独立して選択され；
各Ｒ１０は、水素及び任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルからなる群から選択され；
Ｚは、ＮＲｂＲｂ、任意に置換された６員Ｎ−ヘテロアリール及び任意に置換されたＮ−ヘテロ環からなる群から選択され；
各Ｒｂは、水素、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルキニル、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルコキシ、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、任意に置換されたヘテロ環、任意に置換されたアリール、及び任意に置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
各Ｒｃは、水素、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルキニル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、任意に置換されたヘテロ環、任意に置換されたアリール、及び任意に置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
各Ｒｄは、水素、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルキニル、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルコキシ、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、任意に置換されたヘテロ環、任意に置換されたアリール、及び任意に置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択され；又は、２つのジェミナルＲｄ基は、それらが結合している窒素原子と共に、任意に置換されたヘテロ環又は任意に置換されたヘテロアリールを形成し；そして、
各ｎは、独立して、０、１、又は２である。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）又は（ＩＩＩｂ）の化合物において、任意に置換されたＺ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０の置換基は、ＯＲｃ又はＮＲｄＲｄで任意に置換されたＣ１〜４アルキル；ＣＮ；ハロ；Ｃ１〜４ハロアルキル；Ｃ２〜４アルキニル；Ｃ４〜６シクロアルキル；Ｃ１〜４アルキルで任意に置換された５員ヘテロシクリル；ＯＲｃ；ＣＯＲｃ；ＣＯＯＲｃ；ＮＲｄＲｄ；ＣＯＮＲｄＲｄ；ＯＣＯＮＲｄＲｄ；Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ；及び、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄからなる群からそれぞれ独立して選択され；
ここで、各Ｒｃは、水素、フェニル又はＣＯＮＲｄＲｄで任意に置換されたＣ１〜４アルキル；Ｃ１〜４ハロアルキル；フェニル；及び−ＣＨ３又はフェニルで任意に置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択され；そして、
各Ｒｄは、水素、Ｃ１〜４アルキル、ＣＯＯＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、及び−ＯＣ１〜４アルキルで任意に置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
又は、２つのＲｄは、窒素と共に、３〜６員ヘテロシクリルを形成し；
各ｎは、独立して、０、１、又は２である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）を有するか、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグであり、式中、Ｒ１及びＲ２は、水素及び任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルからそれぞれ独立して選択される。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）を有するか、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグであり、式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ水素である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）を有するか、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグであり、式中、Ｒ４は、水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）を有するか、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグであり、式中、Ｒ４は、水素又はメチルである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）を有するか、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグであり、式中、Ｒ６及びＲ７は、水素、メチル、エチル、メトキシ、及びシクロプロピルからなる群からそれぞれ独立して選択される。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）を有するか、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグであり、式中、Ｒ６及びＲ７は、それぞれメチルである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）を有するか、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグであり、式中、Ｒ４、Ｒ６、及びＲ７は、それぞれ水素である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）を有するか、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグであり、式中、Ｒ４、Ｒ６、及びＲ７は、それぞれメチルである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）を有するか、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグであり、式中、Ｚは、任意に置換されたＮ−ヘテロ環である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）を有するか、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグであり、式中、Ｚは、Ｏ、Ｓ、及びＮからなる群から選択された追加のヘテロ原子を任意に有する任意に置換された５員Ｎ−ヘテロ環である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）を有するか、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグであり、式中、Ｚは、Ｏ、Ｓ、及びＮからなる群から選択された追加のヘテロ原子を任意に有する任意に置換された６員Ｎ−ヘテロ環である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）を有するか、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグであり、式中、Ｚは、それぞれ任意に置換された１−ピロリジニル又は１−ピペリジニルである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）を有するか、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグであり、式中、
Ｚは、
Figure 2021530465
からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）を有するか、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグであり、式中、
Ｚは、
Figure 2021530465
Figure 2021530465
Figure 2021530465
からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）を有するか、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグであり、式中、Ｚは、任意に置換されたＮ−ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）を有するか、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグであり、式中、
Ｚは、
Figure 2021530465
である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）を有するか、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグであり、式中、Ｚは、ＮＲｂＲｂである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）を有するか、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグであり、式中、各Ｒｂは、水素、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、及び任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキルからなる群から独立して選択される。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）を有するか、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグであり、式中、各Ｒｂは、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨ、シクロプロピル、シクロヘプチル、
Figure 2021530465
からなる群から独立して選択される。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）を有するか、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグであり、式中、各Ｒ９及びＲ１０は、水素である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）を有するか、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグであり、式中、各Ｒ９は水素であり、各Ｒ１０は、独立して、水素、クロロ、又はフルオロである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）を有するか、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグであり、式中、各Ｒ９はメチルであり、各Ｒ１０は水素である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩａ）若しくは（ＩＩＩｂ）を有するか、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグであり、式中、各Ｒ８は、水素、ヒドロキシル、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２ＣＨ３、
Figure 2021530465
からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩｃ）、式（ＩＩＩｄ）、式（ＩＩＩｅ）、又は式（ＩＩＩｆ）：
Figure 2021530465
Figure 2021530465
を有するか、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグであり；
式中：
Ｒ１及びＲ２のそれぞれは、水素、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルキニル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、任意に置換されたアリール、ハロ、Ｎ３、ＯＲｃ、ＮＲｄＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｎ（Ｒｄ）（ＣＯＯＲｃ）、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ、（Ｃ＝ＮＲｄ）Ｒｃ、任意に置換されたヘテロ環、及び任意に置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
Ｒ４は、水素及び任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ６及びＲ７のそれぞれは、任意に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択され；
Ｒ８は、水素、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルケニル、ハロ、ＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、及びＳ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄからなる群から選択され；
各Ｒ９は、水素及びハロからなる群から独立して選択され；
各Ｒ１０は、水素及び任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルからなる群から選択され；
各Ｚ２は、水素、ヒドロキシ、−Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＯＮＨＣ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＯＯＣ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）２、
Figure 2021530465
からなる群から独立して選択され；
各Ｒｂは、水素、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルキニル、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルコキシ、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、任意に置換されたヘテロ環、任意に置換されたアリール、及び任意に置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
各Ｒｃは、水素、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルキニル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、任意に置換されたヘテロ環、任意に置換されたアリール、及び任意に置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
各Ｒｄは、水素、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルキニル、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルコキシ、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、任意に置換されたヘテロ環、任意に置換されたアリール、及び任意に置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択され；又は、２つのジェミナルＲｄ基は、それらが結合している窒素原子と共に、任意に置換されたヘテロ環又は任意に置換されたヘテロアリールを形成し；そして、
各ｎは、独立して、０、１、又は２である。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩｃ）、式（ＩＩＩｄ）、式（ＩＩＩｅ）、又は式（ＩＩＩｆ）の化合物において、任意に置換されたＺ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０の置換基は、ＯＲｃ又はＮＲｄＲｄで任意に置換されたＣ１〜４アルキル；ＣＮ；ハロ；Ｃ１〜４ハロアルキル；Ｃ２〜４アルキニル；Ｃ４〜６シクロアルキル；Ｃ１〜４アルキルで任意に置換された５員ヘテロシクリル；ＯＲｃ；ＣＯＲｃ；ＣＯＯＲｃ；ＮＲｄＲｄ；ＣＯＮＲｄＲｄ；ＯＣＯＮＲｄＲｄ；Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ；及び、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄからなる群からそれぞれ独立して選択され；
ここで、各Ｒｃは、水素、フェニル又はＣＯＮＲｄＲｄで任意に置換されたＣ１〜４アルキル；Ｃ１〜４ハロアルキル；フェニル；及び−ＣＨ３又はフェニルで任意に置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択され；そして、
各Ｒｄは、水素、Ｃ１〜４アルキル、ＣＯＯＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、及び−ＯＣ１〜４アルキルで任意に置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
又は、２つのＲｄは、窒素と共に、３〜６員ヘテロシクリルを形成し；
各ｎは、独立して、０、１、又は２である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩｃ）、式（ＩＩＩｄ）、式（ＩＩＩｅ）、若しくは式（ＩＩＩｆ）を有するか、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグであり、各Ｚ２は、独立して水素又はヒドロキシルであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ９の各々は、水素であり；各Ｒ１０は、メチルであり；Ｒ８は、−ＣＯＯＨ、クロロ、又はＣＮである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩｃ）、式（ＩＩＩｄ）、式（ＩＩＩｅ）、若しくは式（ＩＩＩｆ）を有するか、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグであり、各Ｚ２は、独立して水素又はヒドロキシルであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ９、及びＲ１０の各々は水素であり；Ｒ６は、メチル又はエチルであり；並びに、Ｒ８−ＣＯＯＨ、クロロ、又はＣＮである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩｃ）、式（ＩＩＩｄ）、式（ＩＩＩｅ）、若しくは式（ＩＩＩｆ）を有するか、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグであり、各Ｚ２は、独立して水素又はヒドロキシルであり；Ｒ４は水素であり；Ｒ９及びＲ１０は、水素又はハロであり、Ｒ６及びＲ７の各々は、メチルであり、並びにＲ８は、水素、ヒドロキシル、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２ＣＨ３、
Figure 2021530465
からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩｇ）若しくは式（ＩＩＩｈ）：
Figure 2021530465
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグに関し；
式中：
Ｒ８は、水素、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルケニル、ハロ、ＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、及びＳ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄからなる群から選択され；
ここで、Ｚは、
Figure 2021530465
からなる群から選択され；
各Ｒｃは、水素、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルキニル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、任意に置換されたヘテロ環、任意に置換されたアリール、及び任意に置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
各Ｒｄは、水素、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルキニル、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルコキシ、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、任意に置換されたヘテロ環、任意に置換されたアリール、及び任意に置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択され；又は、２つのジェミナルＲｄ基は、それらが結合している窒素原子と共に、任意に置換されたヘテロ環又は任意に置換されたヘテロアリールを形成し；そして、
各ｎは、独立して、０、１、又は２であり；
但し、化合物は以下：
Figure 2021530465
ではない。
式（ＩＩＩｇ）若しくは（ＩＩＩｈ）、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグを有する化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ８は、クロロである。
式（ＩＶ）の化合物
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＶ）を有する：
Figure 2021530465
を有するか、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグであり；
式中：
Ｒ１及びＲ２のそれぞれは、水素、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルキニル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、任意に置換されたアリール、ハロ、Ｎ３、ＯＲｃ、ＮＲｄＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｎ（Ｒｄ）（ＣＯＯＲｃ）、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ、（Ｃ＝ＮＲｄ）Ｒｃ、任意に置換されたヘテロ環、及び任意に置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
Ｒ４は、水素及び任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ６及びＲ７のそれぞれは、任意に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択され；
Ｒ８は、水素、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルケニル、ハロ、ＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、及びＳ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄからなる群から選択され；
各Ｒ９は、水素及びハロからなる群から独立して選択され；
各Ｒ１０は、水素及び任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルからなる群から選択され；
各Ｒｂは、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨ、シクロプロピル、シクロヘプチル、
Figure 2021530465
からなる群から独立して選択され；
各Ｒｃは、水素、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルキニル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、任意に置換されたヘテロ環、任意に置換されたアリール、及び任意に置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
各Ｒｄは、水素、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルキニル、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルコキシ、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、任意に置換されたヘテロ環、任意に置換されたアリール、及び任意に置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択され；又は、２つのジェミナルＲｄ基は、それらが結合している窒素原子と共に、任意に置換されたヘテロ環又は任意に置換されたヘテロアリールを形成し；そして、
各ｎは、独立して、０、１、又は２である。
いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物において、任意に置換されたＲｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０の置換基は、ＯＲｃ又はＮＲｄＲｄで任意に置換されたＣ１〜４アルキル；ＣＮ；ハロ；Ｃ１〜４ハロアルキル；Ｃ２〜４アルキニル；Ｃ４〜６シクロアルキル；Ｃ１〜４アルキルで任意に置換された５員ヘテロシクリル；ＯＲｃ；ＣＯＲｃ；ＣＯＯＲｃ；ＮＲｄＲｄ；ＣＯＮＲｄＲｄ；ＯＣＯＮＲｄＲｄ；Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ；及び、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄからなる群からそれぞれ独立して選択され；
ここで、各Ｒｃは、水素、フェニル又はＣＯＮＲｄＲｄで任意に置換されたＣ１〜４アルキル；Ｃ１〜４ハロアルキル；フェニル；及び−ＣＨ３又はフェニルで任意に置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択され；そして、
各Ｒｄは、水素、Ｃ１〜４アルキル、ＣＯＯＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、及び−ＯＣ１〜４アルキルで任意に置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
又は、２つのＲｄは、窒素と共に、３〜６員ヘテロシクリルを形成し；
各ｎは、独立して、０、１、又は２である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＶ）を有するか、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグであり、式中、Ｒ４は水素であり；各Ｒ６及びＲ７はメチルであり；各Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ水素であり；Ｒ８はＣＮである。
式（Ｖ）の化合物
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｖ）を有する：
Figure 2021530465
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグであり、ここで、
Ｒ４は、水素又は任意に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ６及びＲ７は、水素、メチル、エチル、メトキシ、及びシクロプロピルからなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｒ８は、水素、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルケニル、ハロ、ＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、及びＳ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄからなる群から選択され；
各Ｒ９は、水素及びハロからなる群から独立して選択され；そして、
各Ｒ１０は、水素及び任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｖ）の化合物において、任意に置換されたＲ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０の置換基は、ＯＲｃ又はＮＲｄＲｄで任意に置換されたＣ１〜４アルキル；ＣＮ；ハロ；Ｃ１〜４ハロアルキル；Ｃ２〜４アルキニル；Ｃ４〜６シクロアルキル；Ｃ１〜４アルキルで任意に置換された５員ヘテロシクリル；ＯＲｃ；ＣＯＲｃ；ＣＯＯＲｃ；ＮＲｄＲｄ；ＣＯＮＲｄＲｄ；ＯＣＯＮＲｄＲｄ；Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ；及び、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄからなる群からそれぞれ独立して選択され；
ここで、各Ｒｃは、水素、フェニル又はＣＯＮＲｄＲｄで任意に置換されたＣ１〜４アルキル；Ｃ１〜４ハロアルキル；フェニル；及び−ＣＨ３又はフェニルで任意に置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択され；そして、
各Ｒｄは、水素、Ｃ１〜４アルキル、ＣＯＯＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、及び−ＯＣ１〜４アルキルで任意に置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
又は、２つのＲｄは、窒素と共に、３〜６員ヘテロシクリルを形成し；
各ｎは、独立して、０、１、又は２である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｖ）を有するか、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグであり、式中、Ｒ４、Ｒ９、及びＲ１０の各々は、水素であり；Ｒ６及びＲ７は、メチルであり；Ｒ８は、クロロ又はシアノである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｖ）を有するか、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグであり、式中、Ｒ４は、任意に置換されたメチルであり；Ｒ９及びＲ１０の各々は、それぞれ水素であり；Ｒ６及びＲ７は、メチルであり；Ｒ８は、クロロ又はシアノである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｖ）を有するか、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグであり、式中、Ｒ４は、
Figure 2021530465
であり；Ｒ９及びＲ１０の各々は、水素であり；Ｒ６及びＲ７は、メチルであり；Ｒ８は、クロロ又はシアノである。
式（ＶＩ）及び式（ＶＩＩ）の化合物
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＶＩ）の構造：
Figure 2021530465
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグに関し、式中：
Ｘ１及びＸ２は、独立して炭素又は窒素であり、ここで、Ｘ１又はＸ２のうち１つは窒素であり；
Ｘ４は、Ｎ又はＣ（Ｒ７）であり；
Ｒ１は、水素又はＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ２は、水素、任意に置換されたＣ１〜４アルキル、及び任意に置換されたＣ３〜８シクロアルキルからなる群から選択され；
各Ｒ３及びＲ４は、水素、Ｃ１〜４アルキル、及びＣ３〜８シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
各Ｒ５及びＲ６は、水素、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルキニル、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルコキシ、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、任意に置換されたヘテロ環、任意に置換されたアリール、及び任意に置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
又は、Ｒ５及びＲ６は、Ｘ４と結合して、任意に置換された５員ヘテロ環、任意に置換された６員ヘテロ環、任意に置換された５員ヘテロアリール、又は任意に置換された６員ヘテロアリールを形成し、そして、
Ｒ７は、水素又はＣ１〜４アルキルであり；
ここで、任意に置換されたＲ２、Ｒ５、及びＲ６の置換基は、ＯＲｃ又はＮＲｄＲｄで任意に置換されたＣ１〜４アルキル；ＣＮ；ハロ；Ｃ１〜４ハロアルキル；Ｃ２〜４アルキニル；Ｃ４〜６シクロアルキル；Ｃ１〜４アルキルで任意に置換された５員ヘテロシクリル；ＯＲｃ；ＣＯＲｃ；ＣＯＯＲｃ；ＮＲｄＲｄ；ＣＯＮＲｄＲｄ；ＯＣＯＮＲｄＲｄ；Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ；及び、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄからなる群からそれぞれ独立して選択され；
ここで、各Ｒｃは、水素、フェニル又はＣＯＮＲｄＲｄで任意に置換されたＣ１〜４アルキル；Ｃ１〜４ハロアルキル；フェニル；及び−ＣＨ３又はフェニルで任意に置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択され；そして、
各Ｒｄは、水素、Ｃ１〜４アルキル、ＣＯＯＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、及び−ＯＣ１〜４アルキルで任意に置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
又は、２つのＲｄは、窒素と共に、３〜６員ヘテロシクリルを形成し；
各ｎは、独立して、０、１、又は２である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＶＩ）を有するか、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグであり、式中、Ｘ１は、炭素であり、Ｘ２及びＸ４は、それぞれ窒素である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＶＩ）を有するか、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグであり、式中、Ｒ１は、メチルである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＶＩ）を有するか、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグであり、式中、Ｒ２は、任意に置換されたシクロブチルである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＶＩ）を有するか、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグであり、式中、任意に置換されたシクロヘキシルである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＶＩ）を有するか、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグであり、式中、Ｒ５及びＲ６は、Ｘ４と結合して、任意に置換された５員ヘテロ環又は任意に置換された６員ヘテロ環を形成する。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＶＩＩ）の構造：
Figure 2021530465
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグに関し、式中：
各Ｒ１、Ｒ３、及びＲ４は、水素、Ｃ１〜４アルキル、及びＣ３〜８シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ２ａのそれぞれは、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＯＨ、及びＣＯＯ−ベンジルからなる群から選択され；
Ｒ５ａのそれぞれは、水素及びＯＨからなる群から選択され；
各ｎは、独立して、０、１、又は２であり；
ｑは、０、１、又は２であり；
ｒは、１又は２であり；並びに、
ｓは、１、２、又は３である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＶＩ）若しくは（ＶＩＩ）を有するか、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグであり、式中、化合物は、以下からなる群から選択される：
Figure 2021530465
Figure 2021530465
Figure 2021530465
Figure 2021530465
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＶＩＩＩ）の構造：
Figure 2021530465
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグに関し、式中：
Ｘ１及びＸ２は、独立して炭素又は窒素であり、ここで、Ｘ１又はＸ２のうち１つは窒素であり；
Ｘ４は、Ｎ又はＣ（Ｒ７）であり；
Ｒ１は、任意に置換されたＣ１〜４アルキル、任意に置換されたＣ３〜８シクロアルキル、及び任意に置換されたＣ５〜６アリールからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素又はＣ１〜４アルキルであり；
各Ｒ３及びＲ４は、水素、Ｃ１〜４アルキル、及びＣ３〜８シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
各Ｒ５及びＲ６は、水素、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルキニル、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルコキシ、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、任意に置換されたヘテロ環、任意に置換されたアリール、及び任意に置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
又は、Ｒ５及びＲ６は、Ｘ４と結合して、任意に置換された５〜６員ヘテロ環、又は任意に置換された５〜６員ヘテロアリールを形成し；そして、
Ｒ７は、水素又はＣ１〜４アルキルであり；
ここで、任意に置換されたＲ１、Ｒ５、及びＲ６の置換基は、ＯＲｃ又はＮＲｄＲｄで任意に置換されたＣ１〜４アルキル；ＣＮ；ハロ；Ｃ１〜４ハロアルキル；Ｃ２〜４アルキニル；Ｃ４〜６シクロアルキル；Ｃ１〜４アルキルで任意に置換された５員ヘテロシクリル；ＯＲｃ；ＣＯＲｃ；ＣＯＯＲｃ；ＮＲｄＲｄ；ＣＯＮＲｄＲｄ；ＯＣＯＮＲｄＲｄ；Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ；及び、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄからなる群からそれぞれ独立して選択され；
ここで、各Ｒｃは、水素、フェニル又はＣＯＮＲｄＲｄで任意に置換されたＣ１〜４アルキル；Ｃ１〜４ハロアルキル；フェニル、及び−ＣＨ３又はフェニルで任意に置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択され；そして、
各Ｒｄは、水素、Ｃ１〜４アルキル、ＣＯＯＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、及び−ＯＣ１〜４アルキルで任意に置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
又は、２つのＲｄは、窒素と共に、３〜６員ヘテロシクリルを形成し；
各ｎは、独立して、０、１、又は２である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＶＩＩＩ）の構造を有するか、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグであり、式中、Ｘ１及びＸ４は、それぞれ窒素であり、Ｘ２は炭素である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＶＩＩＩ）を有するか、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグであり、式中、Ｒ１は、任意に置換されたフェニルである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＶＩＩＩ）を有するか、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグであり、該フェニルは、少なくとも１つのＣ１〜４アルキル及び少なくとも１つのハロゲンで置換されている。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＶＩＩＩ）を有するか、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグであり、式中、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、それぞれ水素である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＶＩＩＩ）を有するか、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグであり、式中、Ｒ５及びＲ６は、Ｘ４と結合して、任意に置換された５〜６員ヘテロ環又は任意に置換された５〜６員ヘテロアリールを形成する。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＶＩＩＩ）を有するか、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグであり、式中、化合物は、以下：
Figure 2021530465
からなる群から選択される。
式（ＩＸ）の化合物
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＸ）の構造：
Figure 2021530465
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグに関し、式中：
Ｒ８は、Ｃ１〜４アルキル又はＮＲ８ａＲ８ｂであり、ここで、Ｒ８ａは、−ＯＣ１〜４アルキルで任意に置換された、水素、Ｃ５〜６アリール、及び５〜６員ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ５ａのそれぞれは、水素、ＯＲｃ又はＮＲｄＲｄで任意に置換されたＣ１〜４アルキル、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、ＯＲｃ、ＣＯＯＲｃ、ＮＲｄＲｄ、ＣＯＮＲｄＲｄ、ＯＣＯＮＲｄＲｄ、及びＳ（Ｏ）ｎＲｃからなる群から選択され；
各Ｒｃは、水素、フェニル又はＣＯＮＲｄＲｄで任意に置換されたＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、フェニル、及び−ＣＨ３又はフェニルで任意に置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
各Ｒｄは、水素、Ｃ１〜４アルキル、ＣＯＯＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、及び−ＯＣＨ３で任意に置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
又は、２つのＲｄは共にヘテロシクリルを形成し；
各ｎは、独立して、０、１、又は２であり；
ｑは、０、１、又は２であり；そして、
ｒは、１又は２である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＸ）の構造を有するか、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグであり、式中、Ｒ８は、Ｃ１〜４アルキルである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＸ）の構造、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート又はプロドラッグを有し、式中、Ｒ８は、メチルである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＸ）の構造、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート又はプロドラッグを有し、式中、Ｒ８は、ＮＲ８ａＲ８ｂである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＸ）の構造、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート又はプロドラッグを有し、式中、Ｒ８ａは、ピリミジニルである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＸ）の構造、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート又はプロドラッグを有し、式中、Ｒ８ａは、メトキシで置換されている。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＸ）の構造、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート又はプロドラッグを有し、式中、ｒは、２である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＸ）を有するか、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグであり、式中、化合物は、以下からなる群から選択される：
Figure 2021530465
式（Ｘ）の化合物
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｘ）の構造：
Figure 2021530465
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグに関し、式中：
Ｒ５ａのそれぞれは、水素、ＯＲｃ又はＮＲｄＲｄで任意に置換されたＣ１〜４アルキル、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、ＯＲｃ、ＣＯＯＲｃ、ＮＲｄＲｄ、ＣＯＮＲｄＲｄ、ＯＣＯＮＲｄＲｄ、及びＳ（Ｏ）ｎＲｃからなる群から選択され；
各Ｒｃは、水素、フェニル又はＣＯＮＲｄＲｄで任意に置換されたＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、フェニル、及び−ＣＨ３又はフェニルで任意に置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
各Ｒｄは、水素、Ｃ１〜４アルキル、ＣＯＯＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、及び−ＯＣＨ３で任意に置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
又は、２つのＲｄは共にヘテロシクリルを形成し；
各ｎは、独立して、０、１、又は２であり；
ｑは、０、１、又は２であり；そして、
ｒは、１又は２である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｘ）を有するか、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグであり、式中、化合物は、以下からなる群から選択される：
Figure 2021530465
本発明は更に、以下の表３に示される化合物を包含する。
Figure 2021530465
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Figure 2021530465
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Figure 2021530465
いくつかの実施形態では、本発明は、上記の表１に示される化合物に関する。ここで、該化合物は、化合物９３又は化合物９６ではない。いくつかの実施形態では、本発明は、上記の表１に示される化合物に関する。ここで、該化合物は化合物７１ではない。
定義
用語「アルキル」とは、本明細書で使用される場合、特に明記しない限り、特定の数の炭素原子を有する分岐及び直鎖の飽和脂肪族炭化水素基の両方を指す。例えば、「Ｃ１〜Ｃ１０アルキル」は、１〜１０個の炭素原子を有するアルキルを意味する。アルキルの例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２−メチルブチル、２−メチルペンチル、２−エチルブチル、３−メチルペンチル、及び４−メチルペンチルが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「アルケニル」とは、本明細書で使用される場合、特定の数の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖及び分岐鎖部分の両方を指す。
用語「アルキニル」とは、本明細書で使用される場合、特定の数又は複数の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する直鎖及び分岐鎖部分の両方を指す。
用語「シクロアルキル」とは、本明細書で使用される場合、３個以上の炭素原子を有する環状アルキル部分を指す。シクロアルキルの例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びアダマンチルが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「シクロアルケニル」とは、本明細書で使用される場合、３個以上の炭素原子を有する環状アルケニル部分を指す。
用語「シクロアルキニル」とは、本明細書で使用される場合、５個以上の炭素原子を有する環状アルキニル部分を指す。
用語「ヘテロ環」は、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロビシクロアルキル、ヘテロビシクロアルケニル、ヘテロポリシクロアルキル、及びヘテロポリシクロアルケニルなどを包含する。ヘテロシクロアルキルとは、環内に１つ以上のヘテロ原子（Ｏ、Ｓ、又はＮ）を含むシクロアルキル基を指す。ヘテロシクロアルケニルとは、本明細書で使用される場合、環内に１つ以上のヘテロ原子（Ｏ、Ｓ、又はＮ）を含むシクロアルケニル基を指す。ヘテロビシクロアルキルとは、環内に１つ以上のヘテロ原子（Ｏ、Ｓ、又はＮ）を含むビシクロアルキル基を指す。ヘテロビシクロアルケニルとは、本明細書で使用される場合、環内に１つ以上のヘテロ原子（Ｏ、Ｓ、又はＮ）を含むビシクロアルケニル基を指す。前述のヘテロ環基は、Ｃ結合又はヘテロ原子結合であり得る（それらが可能である場合）。本明細書で使用される場合、Ｎ−ヘテロ環という用語は、ヘテロ環基がＮ結合していることを意味する。例えば、ＺがＮ−ヘテロ環である場合、Ｒ１とＲ２とが結合している炭素にＮ結合している。いくつかの実施形態では、ヘテロ環は、任意に置換された５員のＮ−ヘテロ環を包含し、Ｏ、Ｓ、及びＮからなる群から選択される追加のヘテロ原子を任意に有する。いくつかの実施形態では、ヘテロ環は、任意に置換された６員のＮ−ヘテロ環を包含し、Ｏ、Ｓ、及びＮからなる群から選択される追加のヘテロ原子を任意に有する。いくつかの実施形態では、ヘテロ原子の最大数は、３個又は２個である。いくつかの実施形態では、ヘテロ環は、単一のヘテロ原子を含む。Ｎ−ヘテロ環の代表的な例として、ピロリンド−１−イル（ｐｙｒｒｏｌｉｎｄ−１−ｙｌ）（１−ピロリジニル）、ピペリジン−１−イル（１−ピペリジニル）、ピペラジン−１−イル（１−ピペラジニル）、及びモルホリン−１−イル（１−モルホリニル）が含まれるが、これらに限定されない。
シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環基はまた、これらのそれぞれのカテゴリの各々について上に記載されたものと同様の基を含むが、それらは１つ以上のオキソ部分で置換されている。
用語「アリール」とは、本明細書で使用される場合、単環式又は多環式芳香族炭素環系を指す。多環式アリールは、少なくとも１個の芳香環を含む大環状系である。多環式アリールは、縮合環、共有結合環、又はそれらの組合せを含み得る。用語「アリール」とは、フェニル、ナフチル、インデニル、テトラヒドロナフチル、及びインダニルなどの芳香族ラジカルを包含する。アリール基は、置換又は未置換であり得る。いくつかの実施形態では、アリールは、Ｃ４〜Ｃ１０アリールである。
用語「ヘテロアリール」とは、本明細書で使用される場合、環内に１つ以上のヘテロ原子（Ｏ、Ｓ、又はＮ）を含む芳香族炭素環基を指す。ヘテロアリール基は、単環式又は多環式であり得る。ヘテロアリール基は更に、置換又は未置換であり得る。本発明のヘテロアリール基はまた、１つ以上のオキソ部分で置換された環系も含み得る。多環式ヘテロアリールは、縮合環、共有結合環、又はそれらの組合せを含み得る。多環式ヘテロアリールは、環内に１つ以上のヘテロ原子を含む少なくとも１つの芳香環を含む大環状系である。多環式アリールは、縮合環、共有結合環、又はそれらの組合せを含み得る。ヘテロアリール基の例としては、ピリジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、トリアジニル、イソインドリル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、ジヒドロキノリル、テトラヒドロキノリル、ジヒドロイソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾフリル、フロピリジニル、ピロロピリミジニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、及びアザインドリルが挙げられるが、これらに限定されない。前述のヘテロアリール基は、Ｃ結合又はヘテロ原子結合であり得る（それらが可能である場合）。例として、ピロールに由来する基は、ピロール−１−イル（Ｎ結合）又はピロール−３−イル（Ｃ結合）であり得る。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、４〜１０員のヘテロアリールである。
用語「置換された」とは、−Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、−Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、−Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキニル、−ヘテロ環、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、オキソ、チオキソ、−ＮＨＲｘ、−ＮＲｘＲｘ、ジアルキルアミノ、−ジアリールアミノ、−ジヘテロアリールアミノ、−ＯＲｘ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｙ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｙ、−ＯＣＯ２Ｒｙ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｙ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｙ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｙ、−ＮＨＣＯ２Ｒｙ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｙ、ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲｘ、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨＲｘ、−ＮＨＣ（ＮＨ）Ｒｘ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨＲｘ、及び（Ｃ＝ＮＲｘ）Ｒｘ；−ＮＲｘＣ（Ｏ）Ｒｘ、−ＮＲｘＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）２、−ＮＲｘＣＯ２Ｒｙ、−ＮＲｘＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｙ、−ＮＲｘＣ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＲｘＣ（Ｓ）ＮＨＲｘ、−ＮＲｘＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＲｘＣ（ＮＨ）ＮＨＲｘ、−ＮＲｘＣ（ＮＨ）Ｒｘ、−Ｃ（ＮＲｘ）ＮＨＲｘ−Ｓ（Ｏ）Ｒｙ、−ＮＨＳＯ２Ｒｘ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−アリール、−アリールアルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロアリールアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ポリアルコキシアルキル、−ポリアルコキシ、−メトキシメトキシ、−メトキシエトキシ、−ＳＨ、−Ｓ−Ｒｘ、又は−メチルチオメチルを含むがこれらに限定されない置換基での、１個、２個、又は３個以上の水素原子の独立した置き換えによる置換基を指す。ここで、Ｒｘは、水素、−Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、−Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、−アリール、−ヘテロアリール、及び−ヘテロ環からなる群から選択され、−Ｒｙは、水素、−Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、−Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、−アリール、−ヘテロアリール、−ヘテロ環、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、−ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、−ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２−アルキニル、−ＮＨ−Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ヘテロアリール、及び−ＮＨ−ヘテロ環からなる群から選択される。アリール、ヘテロアリール、及びアルキルなどを更に置換することができることが理解される。
用語「ハロアルキル」とは、本明細書で使用される場合、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩから独立して選択される１〜（２ｎ＋１）個の置換基を有するアルキル基を指し、ここで、ｎは、アルキル基中の炭素原子の最大数である。
当業者により理解されるように、「Ｈ」は水素の記号、「Ｎ」は窒素の記号、「Ｓ」は硫黄の記号、「Ｏ」は酸素の記号である。「Ｍｅ」はメチルの略語である。
任意に置換されたアリールの非限定的な例は、フェニル、置換フェニル、ナプチル（ｎａｐｔｈｙｌ）、及び置換ナフチルである。
本明細書に記載の特定の化合物は、１つ以上の不斉中心を含み、したがって、絶対立体化学の観点から（Ｒ）−又は（Ｓ）−として定義され得る鏡像異性体、ジアステレオ異性体、及び他の立体異性形態を生じさせ得る。本発明は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態、及び中間混合物を含む、そのような全ての可能な異性体を含むように意図される。光学活性（Ｒ）−及び（Ｓ）−異性体は、キラルシントン又はキラル試薬を用いて調製することができるか、又は従来の技術を用いて分解することができる。「異性体」は、同一の分子式を持つ異なる化合物である。「立体異性体」は、原子が空間に配置される方法のみが異なる異性体である。「鏡像異性体」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である一対の立体異性体のペアである。一対の鏡像異性体の１：１混合物は「ラセミ」混合物である。用語「（±）」とは、必要に応じてラセミ混合物を示すように使用される。「ジアステレオ異性体」は、少なくとも２つの不斉原子を有するが、互いの鏡像ではない立体異性体である。絶対立体化学はカーン・インゴルド・プレローグＲ−−Ｓシステムに従って特定される。化合物が純粋な鏡像異性体である場合、各キラル炭素での立体化学は、Ｒ又はＳのいずれかで特定することができる。絶対配置が不明な分解化合物は、ナトリウムＤ線の波長で平面偏光を回転させる方向（右旋性又は左旋性）に応じて、（＋）又は（−）と称することができる。本明細書で記載される化合物が、オレフィン性二重結合、又は幾何学的アリンメトリの他の中心を含有する場合、特に明記しない限り、その化合物はＥ及びＺ幾何学的異性体の両方を含有するものと意図される。同様に、全ての互変異性形態もまた含まれることが意図される。
用語「鏡像異性的に純粋な」とは、化合物の立体異性体的に純粋な組成物を意味する。例えば、立体化学的に純粋な組成物は、その化合物の他の立体異性体を含まないか、又は実質的に含まない組成物である。別の例では、１つのキラル中心を有する化合物について、化合物の鏡像異性的に純粋な組成物は、他の鏡像異性体を含まないか、又は実質的に含まない。更に別の例では、２つのキラル中心を有する化合物について、鏡像異性的に純粋な組成物は、他のジアステレオ異性体を含まないか、又は実質的に含まない。
特定の立体化学が記載又は描写されている場合、特定の鏡像異性体が他の鏡像異性体と比較して過剰に存在することを意味することが意図されている。化合物は、特定の位置にＳ立体配置を有する化合物と比較して、それが過剰に存在する場合、特定の位置にＲ配置を有する。化合物は、特定の位置にＲ立体配置を有する化合物と比較して、それが過剰に存在する場合、特定の位置にＳ配置を有する。
同様に、全ての互変異性形態もまた含まれることが意図される。特定の化合物が記載又は描写されている場合、その化学構造及びその構造の互変異性体を包含することが意図されている。
本発明の化合物を構成する原子は、そのような原子の同位体形態を含むことを意図していることが理解されるべきである。同位体は、本明細書で使用される場合、同じ原子番号であるが異なる質量数を有する原子を含む。水素の同位体には例えばトリチウム及び重水素が含まれ、炭素の同位体には例えば１３Ｃ及び１４Ｃが含まれる。本発明は、したがって、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＩＩｅ）、（ＩＩＩｆ）、（ＩＩＩｇ）、（ＩＩＩｈ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、若しくは（Ｘ）の化合物、又は本明細書に記載の化合物中の１つ以上の水素原子が、重水素に置き換えられる実施形態を包含する。本発明はまた、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＩＩｅ）、（ＩＩＩｆ）、（ＩＩＩｇ）、（ＩＩＩｈ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、若しくは（Ｘ）の化合物、又は本明細書に記載の化合物中の１つ以上の炭素原子が、ケイ素原子に置き換えられる実施形態も包含する。
本発明は、加えて、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＩＩｅ）、（ＩＩＩｆ）、（ＩＩＩｇ）、（ＩＩＩｈ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、若しくは（Ｘ）の化合物、又は本明細書に記載の化合物中の１つ以上の窒素原子が、Ｎ酸化物へと酸化される実施形態も包含する。
合成方法
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＩＩｅ）、（ＩＩＩｆ）、（ＩＩＩｇ）、（ＩＩＩｈ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、若しくは（Ｘ）の化合物、又は本明細書に記載の化合物の合成方法は、例えば、以下の文献に記載されている：（１）Ｂａｎｉｋ，Ｂ．ら「Ｓｉｍｐｌｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ Ｐｙｒｒｏｌｅｓ」、「Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ」（２００４年）第６９巻第２１３頁；（２）Ｓａｗａｄａ，Ｙ．ら、「Ｅｉｇｈｔ−Ｍｅｍｂｅｒｅｄ Ｏｘｙｇｅｎ Ｈｅｔｅｒｃｙｃｌｅｓ ｂｙ Ｂｒｏｏｋ Ｒｅａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔ−ｍｅｄｉａｔｅｄ［３＋４］Ａｎｎｕｌａｔｉｏｎ」、「Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．」（２００４年）第６巻第２２７７頁；（３）Ａｕｂｅ，Ｊ．ら、「Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ａｓｐｅｃｔｓ ｏｆ ａｎ Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ Ｎｉｔｒｏｇｅｎ−Ｉｎｓｅｒｔｉｏｎ Ｐｒｏｃｅｓｓ：Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｈｉｒａｌ，Ｎｏｎ−Ｒａｃｅｍｉｃ Ｃａｐｒｏｌａｃｔａｍｓ ａｎｄ Ｖａｌｅｒｏｌａｃｔａｍｓ．Ｔｏｔａｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ（−）−Ａｌｌｏｙｏｈｉｍｂａｎｅ」、「Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．」（１９９０年）第１１２巻第４８７９頁；（４）Ｏｏｋａｗａ，Ａ．ら、「Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｏｐｔｉｃａｌｌｙ Ａｃｔｉｖｅ ｔｈｒｅｏ−ａｎｄ ｅｒｙｔｈｒｏ−Ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｙｌｂｅｎｚｙｌ Ａｌｃｏｈｏｌ ｂｙ ｔｈｅ Ｈｉｇｈｌｙ Ｓｔｅｒｅｏｓｐｅｃｉｆｉｃ Ａｒｙｌａｔｉｏｎ ｏｆ（Ｓ）−Ｐｒｏｌｉｎｅ ａｎｄ ｔｈｅ Ｓｕｂｓｅｑｕｅｎｔ Ｈｉｇｈｌｙ Ｄｉａｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ α−Ａｍｉｎｅｏ Ｋｅｔｏｎｅ」、「Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．Ｉ」（１９８７年）第７巻第１４６５頁。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＩＩｅ）、（ＩＩＩｆ）、（ＩＩＩｇ）、（ＩＩＩｈ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、又は（Ｘ）の化合物を調製するための例示的な合成経路は、以下のスキームＩ〜ＩＩに示される。当業者が理解するように、ジアステレオ異性体は、カラムクロマトグラフィを用いて反応混合物から分離することができる。
Figure 2021530465
アニリン及び適切なジケトンを用いるパール・クノールピロール合成により、
ピロールＡ１を得る。クロロアセチルクロリド及びＡｌＣｌ３によるフリーデル・クラフツアシル化により、中間体Ｂを得る。塩化物は、種々のＯ２、Ｎ３、Ｓ、及びＣベースの求核試薬で容易に置き換えられて、所望の化合物を提供することができる。
Figure 2021530465
適切に置換された塩化アセチル及びピロールＡを用いるフリーデル・クラフツアシル化により、所望のアシルピロールＥを得る。ここで、Ｘは、Ｎ、Ｓ、Ｃ、Ｏ４で任意に置換され得る。
製剤
本発明は、本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される塩を包含する。したがって、ある特定の態様では、本発明は、本発明の化合物の薬学的に許容される塩とその医薬組成物とに関する。「薬学的に許容される塩」は、対象に投与するのに好適な、開示された化合物と酸又は塩基のいずれかとの間の反応のイオン結合含有生成物を含む。薬学的に許容される塩は当該技術分野で周知であり、例えば、Ｂｅｒｇｅら（１９７７年）「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」第６９巻第１号第１〜１９頁に記載されており、それらの内容は参照によって本明細書に組み込まれる。薬学的に許容される塩の非限定的な例は、アミン又は他の塩基性基を含む化合物の酸性塩であり、これは、化合物を好適な有機酸又は無機酸と反応させることによって得ることができる。薬学的に許容される塩の例はまた、ナトリウム、マグネシウム、カルシウム、リチウム、及びアルミニウム塩を含むがこれらに限定されない金属塩であり得る。薬学的に許容される塩の更なる例には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩（例えば、（＋）−酒石酸塩、（−）−酒石酸塩、又はラセミ混合物を含むそれらの混合物）、コハク酸塩、トリフルオロ酢酸塩、安息香酸塩、及びグルタミン酸などのアミノ酸を有する塩が挙げられる。化合物が−Ｃ（Ｏ）ＯＨ又は−ＳＯ３Ｈなどの酸性官能基を含む場合、塩はまた、好適な有機塩基でも形成することもできる。本発明の化合物による薬学的に許容される塩基付加塩の形成に適したそのような塩基には、無毒であり、酸性官能基と反応するのに充分強い有機塩基が含まれる。そのような有機塩基は当該技術分野で公知であり、アルギニン及びリジンなどのアミノ酸、モノ−、ジ−、及びトリエタノールアミン、コリン、モノ−、ジ−、及びトリアルキルアミン、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、及びトリメチルアミン、グアニジン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、Ｎ−メチルグルコサミン、Ｎ−メチルピペラジン、モルホリン、エチレンジアミン、並びにトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンなどが挙げられる。
ＵＳＰ１４を阻害する本明細書に記載の化合物の活性は、以前に記載された方法論を用いて測定することができる（Ｂ．Ｈ．Ｌｅｅら、「Ｎａｔｕｒｅ」（２０１０年）第４６７巻第９号第１７９頁、その内容は参照により本明細書に明示的に組み込まれる）。
本発明はまた、例えば、本明細書に記載の化合物の溶媒和物、該溶媒和物を含む医薬組成物、及び該溶媒和物の使用方法を含む、本明細書に記載の化合物の水和物も含む。いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＩＩｅ）、（ＩＩＩｆ）、（ＩＩＩｇ）、（ＩＩＩｈ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、若しくは（Ｘ）の化合物、又は本明細書に記載の任意の化合物、又はその医薬組成物の溶媒和物である。
本発明にはまた、本明細書に記載の化合物のプロドラッグ、例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＩＩｅ）、（ＩＩＩｆ）、（ＩＩＩｇ）、（ＩＩＩｈ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、若しくは（Ｘ）の化合物、又は本明細書に記載の任意の化合物、又はそれらのいずれかの医薬組成物のプロドラッグ、又は該プロドラッグの使用方法もまた含まれる。
本発明は、その上、本明細書に記載の化合物のクラスレート、該クラスレートを含む医薬組成物、及び該クラスレートの使用方法を含む。いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＩＩｅ）、（ＩＩＩｆ）、（ＩＩＩｇ）、（ＩＩＩｈ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、若しくは（Ｘ）の化合物、又は本明細書に記載の任意の化合物、又はその医薬組成物のクラスレートに関する。
治療方法
本発明は、Ｕｓｐ１４タンパク質の脱ユビキチン化活性を阻害するのに充分な量で、Ｕｓｐ１４タンパク質を、本明細書に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグと接触させることを含む、Ｕｓｐ１４タンパク質の脱ユビキチン化活性を阻害する方法を包含する。ある特定の実施形態では、細胞は、Ｕｓｐ１４タンパク質の脱ユビキチン化活性を阻害するのに充分な量で、本明細書に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグと接触させられる。
本発明はまた、細胞を、プロテアソームによるタンパク質分解を増強するのに充分な量で、本明細書に記載された化合物の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグと接触させることを含む、該細胞中のプロテアソームによるタンパク質分解を増強する方法も包含する。
いくつかの実施形態では、本発明は、薬学的に許容される担体又は賦形剤、及び本明細書に記載の化合物を含む医薬組成物を含む。本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグは、薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む医薬組成物で投与することができる。賦形剤は治療用途における組成物の予想される投与経路に基づいて選択され得る。組成物の投与経路は、治療される状態に依存する。例えば、全身性障害の治療には静脈内注射が好ましい場合があり、胃腸障害の治療には経口投与が好ましい場合がある。投与経路及び投与される組成物の投与量は、標準的な用量反応研究に関する過度な実験をすることなく、当業者によって決定することができる。これらの決定を行う際に考慮すべき関連状況には、治療される１つの状態又は複数の状態、投与される組成物の選択、個々の患者の年齢、体重、及び反応、並びに患者の症状の重症度が含まれる。
本明細書に記載の化合物を含む医薬組成物、又は薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグ、又は本明細書に記載の化合物は、非経口、経口、肺、眼、鼻、直腸、膣、耳、局所、頬、経皮、静脈内、筋肉内、皮下、皮内、眼内、脳内、リンパ内、関節内、髄腔内、及び腹腔内を含むがこれらに限定されない、様々な経路によって投与することができる。
組成物はまた、所望の製剤に応じて、動物又はヒト投与用の医薬組成物を製剤化するために一般的に使用されるビヒクルとして定義される、薬学的に許容される非毒性の担体又は希釈剤を含み得る。希釈剤は、薬物（ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ ａｇｅｎｔ）又は組成物の生物学的活性に影響を及ぼさないように選択される。そのような希釈剤の例は、蒸留水、生理的リン酸緩衝食塩水、リンゲル液、デキストロース溶液、及びハンクス液である。その上、医薬組成物又は製剤はまた、他の担体、アジュバント、又は非毒性、非治療的、及び非免疫原性の安定剤なども含み得る。医薬組成物はまた、タンパク質などの大きくてゆっくりと代謝される高分子、キトサンなどの多糖類、ポリ乳酸、ポリグリコール酸及びコポリマー（ラテックス官能化ＳＥＰＨＡＲＯＳＥ（商標）、アガロース、及びセルロースなど）、ポリマーアミノ酸、アミノ酸コポリマー、並びに脂質凝集体（油滴又はリポソームなど）も含み得る。
組成物は、例えば、静脈内、筋肉内、髄腔内、又は皮下注射などによって非経口的に投与することができる。非経口投与は、組成物を溶液又は懸濁液に組み込むことによって達成することができる。そのような溶液又は懸濁液はまた、注射用水、生理食塩水、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、又は他の合成溶媒などの滅菌希釈剤も含み得る。非経口製剤はまた、例えばベンジルアルコール又はメチルパラベンなどの抗菌剤、例えばアスコルビン酸又は亜硫酸水素ナトリウムなどの抗酸化剤、及びＥＤＴＡなどのキレート剤も含み得る。酢酸塩、クエン酸塩、又はリン酸塩などの緩衝液、及び塩化ナトリウム又はデキストロースなどの浸透圧を調整するための薬剤もまた添加することができる。非経口製剤は、アンプル、使い捨て注射器、又はガラス若しくはプラスチック製の複数回投与バイアルに入れることができる。
更に、湿潤剤又は乳化剤、界面活性剤、及びｐＨ緩衝物質などの補助物質が組成物中に存在してもよい。医薬組成物の他の成分は、石油、動物、野菜、又は、例えば落花生油、大豆油、及び鉱油などの合成油である。一般に、プロピレングリコール又はポリエチレングリコールなどのグリコールは、特に注射可能な溶液として好ましい液体担体である。
注射可能な製剤は、液体溶液又は懸濁液のいずれかとして調製することができる。注射前の液体ビヒクルへ中の溶解又は懸濁液に好適な固体形態もまた、調製することができる。調製物はまた、アジュバント効果を増強するために、ポリラクチド、ポリグリコリド、又はコポリマーなどのリポソーム又は微粒子に乳化又はカプセル化することもできる（Ｌａｎｇｅｒ、「Ｓｃｉｅｎｃｅ」第２４９巻第１５２７頁（１９９０年）、及びＨａｎｅｓ、「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ」第２８巻第９７〜１１９頁（１９９７年））。本明細書に記載の組成物及び薬物は、有効成分の持続放出又はパルス放出を可能にするような方法などで処方することができる、蓄積注射又はインプラント製剤の形態で投与することができる。
他の投与様式に好適な追加の製剤としては、経口、鼻腔内、及び肺内製剤、坐剤、経皮適用、及び眼内送達が挙げられる。坐剤の場合、結合剤及び担体として、例えば、ポリアルキレングリコール又はトリグリセリドが挙げられる。そのような坐剤は、約０．５％〜約１０％、好ましくは約１％〜約２％の範囲の有効成分を含む混合物から形成することができる。経口製剤としては、医薬日品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、及び炭酸マグネシウムなどの賦形剤が挙げられる。局所適用は経皮又は皮内送達となり得る。経皮送達は皮膚パッチ又はトランスフェロソーム（ｔｒａｎｓｆｅｒｏｓｏｍｅ）を用いて達成することができる。（Ｐａｕｌら、「Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．」第２５巻第３５２１〜２４頁（１９９５年）；Ｃｅｖｃら、「Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ」第１３６８巻第２０１〜１５頁（１９９８年））。
経口治療投与の目的について、医薬組成物は、賦形剤と共に組み込まれ、錠剤、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁液、シロップ剤、ウエハ剤、及びチューインガム剤などの形態で使用され得る。錠剤、丸剤、カプセル剤、及びトローチ剤などはまた、結合剤、賦形剤、崩壊剤、潤滑剤、滑剤、甘味剤、及び香味剤を含み得る。結合剤のいくつかの例としては、結晶セルロース、トラガカントゴム、又はゼラチンが挙げられる。賦形剤の例にはデンプン又はラクトースが挙げられる。崩壊剤のいくつかの例としては、アルギン酸及びコーンスターチなどが含まれる。潤滑剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸カリウムが挙げられる。滑剤の例にはコロイド状二酸化ケイ素がある。甘味剤のいくつかの例としては、スクロース及びサッカリンなどが挙げられる。香味剤の例として、ペパーミント、サリチル酸メチル、及びオレンジ香料などが挙げられる。これらの様々な組成物を調製する際に使用される材料は、使用される量において薬学的に純粋かつ無毒でなければならない。別の実施形態では、組成物は、錠剤又はカプセル剤として投与される。
他の様々な材料は、コーティングとして、又は投与単位の物理的形態を変更するために存在し得る。例として、錠剤は、シェラック、砂糖、又はそれら両方でコーティングすることができる。シロップ剤又はエリキシル剤、有効成分に加えて、甘味剤としてのスクロース、保存料としてメチル及びプロピルパラベン、染料、及びサクランボ又はオレンジ香料といった甘味剤などを含有していてもよい。膣内投与の場合、医薬組成物は、ペッサリ、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、又はスプレーとして提供することができる。
医薬組成物はまた、経鼻投与によって投与することもできる。本明細書で使用される場合、経鼻投与すること又は経鼻投与には、組成物を患者の鼻孔又は鼻腔の粘膜に投与することが含まれる。本明細書で使用される場合、組成物の経鼻投与用医薬組成物は、例えば、点鼻スプレー、点鼻薬、懸濁液、ゲル、軟膏、クリーム、又は粉末として投与される既知の方法によって調製される、治療有効量の化合物を含む。組成物の投与はまた、鼻用タンポン又は鼻用スポンジを用いて行うこともできる。
局所投与の場合、好適な製剤には、生体適合性の油、ワックス、ゲル、粉末、ポリマー、又は他の液体若しくは固体の担体が含まれ得る。そのような製剤は、罹患組織に直接適用することで投与してもよく、例えば、結膜組織の感染を治療するための液体製剤を対象の眼に滴下投与するか、又はクリーム製剤を皮膚に投与することができる。
直腸投与は、医薬組成物を直腸又は大腸に投与することを含む。これは坐剤又は浣腸剤を用いて達成できる。坐剤製剤は、当該技術分野で知られている方法によって容易に作製することができる。例えば、坐剤製剤は、グリセリンを約１２０℃に加熱し、医薬組成物をグリセリン中に溶解し、加熱したグリセリンを混合した後、精製水を加え、熱い混合物を坐剤型へ注ぐことによって調製することができる。
経皮投与には、皮膚を介した組成物の経皮吸収が含まれる。経皮製剤には、パッチ、軟膏、クリーム、ゲル、及び油薬などが含まれる。
本発明の目的のために、主要な機能が外部環境とのガス交換である任意の部分、組織、又は器官へ本明細書に記載の製剤を投与するという通常の意味に加えて、「肺（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ）」はまた、気道、特に洞に付随する組織又は空洞を含むことを意味する。肺内投与の場合、活性剤、手動ポンプスプレー、噴霧器、又は加圧式定量噴霧式吸入器を含むエアロゾル製剤と、乾燥粉末製剤とが企図される。この種の好適な製剤はまた、開示された化合物を効果的なエアロゾルとして維持するために、帯電防止剤などの他の薬剤を含むこともできる。
エアロゾルを送達するための薬物送達装置は、記載された医薬用エアロゾル製剤を含む絞り弁を備えた好適なエアロゾルキャニスタと、キャニスタを保持し薬物送達を可能にするように適合されたアクチュエータ・ハウジングと、を含む。薬物送達装置内のキャニスタは、キャニスタの全容積の約１５％を超えるヘッドスペースを有する。多くの場合、肺内投与を目的とした化合物は、溶媒、界面活性剤、及び噴射剤の混合物中に溶解、懸濁、又は乳化される。混合物は、絞り弁で密閉されているキャニスタ内にて圧力下に維持される。
本発明はまた、本明細書に記載される化合物の治療有効量を患者に投与することを含む、タンパク質ホメオスタシスの機能不全に関連した状態に苦しむ該患者を治療する方法も包含する。
「治療すること」又は「治療」には、疾患の症状、合併症、若しくは生化学的兆候の発症の予防若しくは遅延、症状の緩和若しくは改善、又は疾患、状態、若しくは障害の更なる発達の抑止又は阻害が含まれる。「対象」とは、治療される、又は治療を必要とする動物である。「患者」とは、治療を必要とするヒト対象である。
「有効量」とは、所望の効果及び／又は記載された効果を達成するのに充分な薬剤の量を指す。治療薬の文脈において、障害の１つ以上の症状を改善する、及び／又は障害の進行を防止するのに充分な「有効量」の治療薬は、障害の退行を引き起こすか、及び／又は所望の効果を達成する。
本明細書で使用される場合、用語「阻害すること」又は「低減すること」とは、直接的又は間接的な手段のいずれかによって純粋な低減を引き起こすことを包含する。用語「増大すること」又は「増強すること」とは、直接的又は間接的な手段のいずれかによって純粋な獲得を引き起こすことを意味する。
本発明は、タンパク質恒常性の機能不全に関連する状態の治療を包含する。タンパク質恒常性とは、タンパク質のホメオスタシスを指す。タンパク質ホメオスタシスの機能不全は、タンパク質のミスフォールド、タンパク質の凝集、タンパク質の輸送の欠陥、又はタンパク質の分解の結果である。タンパク質恒常性に機能不全があり得る、例えば、ミスフォールドの状態で存在し得る例示的なタンパク質としては、グルコセレブロシダーゼ、ヘキソサミンＡ、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子、アスパルチルグルクサミニダーゼ（ａｓｐａｒｔｙｌｇｌｕｃｓａｍｉｎｉｄａｓｅ）、α−ガラクトシダーゼＡ、システイン輸送体、酸性セレミダーゼ、酸性α−Ｌ−フコシダーゼ、保護タンパク質、カテプシンＡ、酸性β−グルコシダーゼ、酸性β−ガラクトシダーゼ、イドロン酸−２−スルファターゼ、α−Ｌ−イドロニダーゼ、ガラクトセレブロシダーゼ、酸性α−マンノシダーゼ、酸性β−マンノシダーゼ、アリールスルファターゼＢ、アリールスルファターゼＡ、Ｎ−アセチルガラクトサミン−６−硫酸スルファターゼ、酸性β−ガラクトシダーゼ、Ｎ−アセチルグルコサミン−１−ホスホトランスフェラーゼ、酸性スフィングミエリナーゼ（ａｃｉｄ ｓｐｈｉｎｇｍｙｅｌｉｎａｓｅ）、ＮＰＣ−１、酸性α−グルコシダーゼ、β−ヘキソサミンＢ、ヘパリンＮ−スルファターゼ、α−Ｎ−アセチルグルコサミニダーゼ、膵島アミロイドポリペプチド（ＩＡＰＰ又はアミリン）、α−グルコサミニドＮ−アセチルトランスフェラーゼ、Ｎ−アセチルグルコサミン−６−硫酸スルファターゼ、α−Ｎ−アセチルガラクトサミニダーゼ、α−ノイラミダーゼ（α−ｎｅｕｒａｍｉｄａｓｅ）、β−グルクロニダーゼ、β−ヘキソサミンＡ及び酸性リパーゼ、ポリグルタミン、α−シヌクレイン、Ａβペプチド、Ｔａｕタンパク質、トランスチレチン、インスリン、ＴＡＲ ＤＮＡ結合タンパク質４３（ＴＤＰ−４３）、アタキシン−３、スーパオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）、及びロドプシンが挙げられるが、これらに限定されない。
ある特定の実施形態では、タンパク質は、ハンチンチン、Ｔａｕ、α−シヌクレイン、α１抗トリプシン、及びスーパオキシドジスムターゼからなる群から選択される。
タンパク質コンフォメーション病には、機能獲得障害及び機能喪失障害が包含される。一実施形態では、タンパク質コンフォメーション病は、機能獲得障害である。用語「機能獲得障害」、「機能獲得疾患」、「毒性機能獲得障害」、及び「毒性機能獲得疾患」は、本明細書では互換的に使用される。機能獲得障害は、凝集関連タンパク質毒性の増加を特徴とする疾患である。これらの疾患では、凝集は、細胞の内側及び／又は外側のクリアランスを超える。機能獲得疾患には、ポリグルタミンの凝集に関連する神経変性疾患、レビー小体病、筋萎縮性側索硬化症、トランスチレチン関連凝集疾患、アルツハイマー病、マチャド・ジョセフ病、脳Ｂアミロイド血管症、網膜神経節細胞変性、タウトパチ（ｔａｕｔｏｐａｔｈｉｅｓ）（進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症（ｃｏｒｔｉｃｏｂａｓａｌ ｄｅｇｅｒａｔｉｏｎ）、前頭側頭葉変性症）、アミロイドーシスを伴う脳溢血、アレキサンダー病、セルピン病（ｓｅｒｐｉｎｏｐａｔｈｉｅｓ）、家族性アミロイドポリニューロパチ、老人性全身性アミロイドーシス、ＡｐｏＡＩアミロイドーシス、ＡｐｏＡＩＩアミロイドーシス、ＡｐｏＡＩＶアミロイドーシス、フィンランド型家族性アミロイドーシス（ｆａｍｉｌｉａｌ ａｍｙｌｏｉｄｏｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｉｎｎｉｓｈ ｔｙｐｅ）、リゾイジームアミロイドーシス（ｌｙｓｏｙｚｍｅ ａｍｙｌｏｉｄｏｓｉｓ）、フィブリノゲンアミロイドーシス、透析アミロイドーシス、封入体筋炎／筋障害、白内障、甲状腺髄様がん、心臓心房性アミロイドーシス（ｃａｒｄｉａｃ ａｔｒｉａｌ ａｍｙｌｏｉｄｏｓｉｓ）、脳下垂体プロラクチノーマ、遺伝性格子状角膜ジストロフィ、皮膚苔癬アミロイドーシス、角膜ラクトフェリンアミロイドーシス、肺胞タンパク症、歯原性腫瘍アミロイド、精巣アミロイド、鎌状赤血球症、重症ミオパチ、フォン・ヒッペル・リンドウ病、脊髄小脳変性症１型、アンジェルマン症候群、巨大軸索性ニューロパチ、骨パジェット病及び日前頭側頭型痴呆を伴う封入体ミオパチ（ｉｎｃｌｕｓｉｏｎ ｂｏｄｙ ｍｙｏｐａｔｈｙ ｗｉｔｈ Ｐａｇｅｔ ｄｉｓｅａｓｅ ｏｆ ｂｏｎｅ，ｆｒｏｎｔｏｔｅｍｐｏｒａｌ ｄｅｍｅｎｔｉａ：ＩＢＭＰＦＤ）、及びプリオン病が挙げられるが、これらに限定されない。ポリグルタミンの凝集に関連する神経変性疾患には、ハンチントン病、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、いくつかの形態の脊髄小脳失調症、及び球脊髄性筋萎縮症が含まれるが、これらに限定されない。アルツハイマー病は、Ａ ペプチドの細胞外凝集体と、微小管関連タンパク質Ｔａｕの細胞内凝集体との２種類の凝集体の形成を特徴とする。トランスサイレチン関連凝集疾患には、例えば、老人性全身性アミロイドーシス及び家族性アミロイドポリニューロパチが含まれる。レビー小体病は、−シヌクレインタンパク質の凝集を特徴とし、例えばパーキンソン病が含まれる。プリオン病（伝達性海綿状脳症又はＴＳＥ（ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｂｌｅ ｓｐｏｎｇｉｆｏｒｍ ｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｉｅｓ）としても知られる）は、プリオンタンパク質の凝集を特徴とする。例示的なヒトプリオン病は、クロイツフェルト・ヤコブ病（Ｃｒｅｕｔｚｆｅｌｄｔ−Ｊａｋｏｂ Ｄｉｓｅａｓｅ：ＣＪＤ）、異型クロイツフェルト・ヤコブ病、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー病、致死性家族性不眠症、及びクールー病である。更なる神経変性疾患には、タウオパチ、前頭葉型認知症（Ｆｒｏｎｔａｌ Ｌｏｂｅ Ｄｅｍｅｎｔｉａ：ＦＬＤ），認知症（レビー小体型認知症（Ｄｅｍｅｎｔｉａ ｗｉｔｈ Ｌｅｗｙ ｂｏｄｉｅｓ：ＤＬＢ）、家族性認知症、セルピン病、ダウン症候群認知症、多発性硬化症、及び神経障害性疼痛が挙げられる。
更なる実施形態では、タンパク質コンフォメーション病は、機能喪失障害である。用語「機能喪失疾患」及び「機能喪失障害」とは、本明細書では互換的に使用される。機能喪失疾患は、タンパク質の過度な分解を引き起こす、タンパク質の非効率な折り畳みを特徴とする一群の疾患である。機能喪失疾患には、例えば、リソソーム蓄積症が挙げられる。リソソーム蓄積症は、特定のリソソーム酵素欠損症を特徴とする一群の疾患であり、通常は欠損酵素によって分解される分子の蓄積を引き起こす種々の組織で発生し得る。リソソーム酵素欠損症は、リソソーム加水分解酵素、又はリソソーム輸送に関与するタンパク質中で起こり得る。リソソーム蓄積症としては、アスパルチルグルコサミン尿症、ファブリー病、バッテン病、シスチン症、ファーバー病、フコシドーシス、ガラクトシドシアリドーシス（Ｇａｌａｃｔａｓｉｄｏｓｉａｌｉｄｏｓｉｓ）、ゴーシェ病（１型、２型、及び３型を含む）、Ｇｍ１ガングリオシドーシス、ハンター病、ハーラー・シャイエ病、クラッベ病、α−マンノシドーシス、β−マンノシドーシス、マロトー・ラミー病、異染性白質ジストロフィ、モルキオＡ症候群、モルキオＢ症候群、ムコリピドーシスＩＩ、ムコリピドーシスＩＩＩ、ニーマン・ピック病（Ａ型、Ｂ型、及びＣ型を含む）、ポンペ病、サンドホフ病、サンフィリポ症候群（Ａ型、Ｂ型、Ｃ型、及びＤ型を含む）、シンドラー病、シンドラー・神崎病、シアリドーシス、スライ症候群、テイ・サックス病、ウォルマン病が挙げられるが、これらに限定されない。
更に追加の実施形態では、タンパク質恒常性の機能不全に関連する疾患は、ミオパチである。いくつかの実施形態では、ミオパチは、デュシェンヌ型筋ジストロフィ（Ｄｕｃｈｅｎｎｅ ｍｕｓｃｕｌａｒ ｄｙｓｔｒｏｐｈｙ：ＤＭＤ）、ベッカー型筋ジストロフィ（Ｂｅｃｋｅｒ’ｓ ｍｕｓｃｕｌａｒ ｄｙｓｔｒｏｐｈｙ：ＢＭＤ）、脊髄性筋萎縮症（Ｓｐｉｎａｌ ｍｕｓｃｕｌａｒ ａｔｒｏｐｈｙ：ＳＭＡ）、球脊髄性筋萎縮症（Ｓｐｉｎａｌ−Ｂｕｌｂａｒ Ｍｕｓｃｕｌａｒ Ａｔｒｏｐｈｙ：ＳＢＭＡ）、封入体筋炎、フライドライヒ運動失調症（Ｆｒｅｉｄｒｅｉｃｈ’ｓ Ａｔａｘｉａ）、多系統萎縮症、脊髄小脳失調症、及びセイピノパチ（ｓｅｉｐｉｎｏｐａｔｈｙ）からなる群から選択される。
別の実施形態では、タンパク質恒常性の機能不全に関連する疾患は、循環器疾患である。循環器疾患には、冠状動脈疾患、心筋梗塞、脳卒中、再狭窄、及び動脈硬化症が含まれるが、これらに限定されない。タンパク質恒常性の機能不全に関連する状態にはまた、虚血／再灌流傷害、心筋虚血、安定狭心症、不安定狭心症、脳卒中、虚血性心疾患、及び脳虚血などの虚血状態も含まれる。
更に別の実施形態では、タンパク質恒常性の機能不全に関連する疾患は、糖尿病及び／又は糖尿病の合併症であり、糖尿病性網膜症、心筋症、神経障害、腎症、及び創傷治癒障害を含むが、これらに限定されない。
更なる実施形態では、タンパク質恒常性における機能不全に関連する疾患は、加齢黄斑変性（ａｇｅ−ｒｅｌａｔｅｄ ｍａｃｕｌａｒ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ：ＡＭＤ）、糖尿病黄斑浮腫（ｄｉａｂｅｔｉｃ ｍａｃｕｌａｒ ｅｄｅｍａ：ＤＭＥ）、糖尿病網膜症、緑内障、白内障、網膜色素変性症（ｒｅｔｉｎｉｔｉｓ ｐｉｇｍｅｎｔｏｓａ：ＲＰ）、及び乾燥黄斑変性を含むが、これらに限定されない眼疾患である。
いくつかの実施形態では、タンパク質恒常性の機能不全に関連する状態は、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、糖尿病及びそれらの合併症、眼疾患、並びにがん又は腫瘍からなる群から選択される。
タンパク質恒常性の機能不全に関連する追加の状態には、異常ヘモグロビン症、炎症性疾患、中間径フィラメント疾患、薬物性肺損傷、及び難聴が含まれる。本発明はまた、異常ヘモグロビン症（鎌状赤血球貧血など）、炎症性疾患（炎症性腸疾患、大腸炎、強直性脊椎炎など）、中間径フィラメント疾患（非アルコール性及びアルコール性脂肪肝疾患など）、及び薬物性肺損傷（メトトレキサート性肺損傷など）の治療方法も包含する。本発明は更に、騒音性難聴、アミノグリコシド性難聴、及びシスプラチン性難聴などの難聴を治療するための方法も包含する。
タンパク質恒常性の機能不全に関連する状態に加えて、本発明の化合物を使用して、プロテアソーム活性の欠損、又はユビキチン−プロテアソーム経路の他の成分の活性の欠損を特徴とする疾患又は状態を治療することができる。このような状態には、例えば、ヒッペル・リンダウ病、脊髄小脳変性症１型、アンジェルマン症候群、巨大軸索性ニューロパチ、パジェット病及び日前頭側頭型痴呆を伴う封入体ミオパチが含まれる。
ある特定の実施形態では、本発明は、パーキンソン病、アルツハイマー病、前頭側頭葉変性症（ｆｒｏｎｔｏｔｅｍｐｏｒａｌ ｌｏｂａｒ ｄｅｍｅｎｔｉａ：ＦＴＬＤ）、進行性核上性麻痺（Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ Ｓｕｐｒａｎｕｃｌｅａｒ Ｐａｌｓｙ：ＰＳＰ）、筋萎縮性側索硬化症（ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ ｌａｔｅｒａｌ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ：ＡＬＳ）、脊髄小脳失調症（ｓｐｉｎｏｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ ａｔａｘｉａ：ＳＣＡ）、網膜色素変性症、プリオン病、及び自閉症からなる群から選択される状態の治療方法を包含する。
ある特定の実施形態では、本発明は、有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＩＩｅ）、（ＩＩＩｆ）、（ＩＩＩｇ）、（ＩＩＩｈ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、若しくは（Ｘ）の化合物、又はそれらのいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグ、及び第２の薬剤（例えば、第２の治療薬）を、それを必要とする患者に投与することを含む、タンパク質恒常性における機能不全に関連する状態の治療方法を含む。同時投与される薬剤、化合物、又は治療薬は、正確に同時に投与される必要はない。しかしながら、ある特定の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＩＩｅ）、（ＩＩＩｆ）、（ＩＩＩｇ）、（ＩＩＩｈ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、若しくは（Ｘ）、又は薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグ、又は本明細書に記載の化合物は、第２の薬剤として実質的に同時に投与される。「実質的に同時に」とは、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＩＩｅ）、（ＩＩＩｆ）、（ＩＩＩｇ）、（ＩＩＩｈ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、若しくは（Ｘ）の化合物、又はそれらのいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート又はプロドラッグは、第２の薬剤の投与の前、第２の薬剤の投与と同時に、及び／又は第２の薬剤の投与後に投与され、例えば、同じ治療セッション内又は同じ治療レジメンの一部としての投与を包含する。例示的な第２の薬剤としては、薬理学的シャペロン及びタンパク質恒常性制御因子（例えば、以下に記載されるものなど）が挙げられる。
更に追加の態様では、本発明は、対象におけるプロテアソーム活性の欠損又はユビキチン−プロテアソーム経路の他の成分の欠損を特徴とする状態を治療するための方法であって、有効量の本発明の化合物、又はそれらの化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグを、該対象に投与することを含む、方法を包含する。
追加の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＩＩｅ）、（ＩＩＩｆ）、（ＩＩＩｇ）、（ＩＩＩｈ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、若しくは（Ｘ）の化合物、又はそれらのいずれかの薬学的に許容可能（ａｚｃｃｅｐｔａｂｌｅ）な塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグ、及び第２の薬剤を含む医薬組成物に関し、ここで、該第２の薬剤は、薬理学的シャペロン及びタンパク質恒常性制御因子からなる群から選択される。本発明はまた、治療有効量の本発明の化合物及び第２の薬剤を投与することを含む、タンパク質恒常性の機能不全に関連する状態に苦しむ患者を治療する方法も包含し、ここで、第２の薬剤は、薬理学的シャペロンである。薬理学的シャペロン又は動力学的安定剤とは、折り畳まれた変異タンパク質の既存の定常状態レベルに結合し、折り畳みを安定化することによって折り畳み平衡を化学的に増強する化合物を指す［Ｂｏｕｖｉｅｒ、「Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ」第１４巻第２４１〜２４２頁（２００７年）；Ｆａｎら、「Ｎａｔ Ｍｅｄ」第５巻第１１２〜１１５頁（１９９９年）；Ｓａｗｋａｒら、「Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ」第９９巻第１５４２８〜１５４３３頁（２００２年）；Ｊｏｈｎｓｏｎ及びＫｅｌｌｙ、「Ａｃｃｏｕｎｔｓ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ」第３８巻第９１１〜９２１頁（２００５年））。薬理学的シャペロンは、本明細書に記載の化合物と組み合わせて、タンパク質恒常性の機能不全に関連する状態に苦しむ患者を治療するのに充分な量で投与される。例示的な薬理学的シャペロンは、米国特許出願公開第２００８００５６９９４号、同第２００８０００９５１６号、同第２００７０２８１９７５号、同第２００５０１３０９７２号、同第２００５０１３７２２３号、同第２００５０２０３０１９号、同第２００６０２６４４６７号、及び同第２００６０２８７３５８号に記載され、これら各々の内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
別の実施形態では、本発明は、有効量の本明細書の化合物、又はそれらのいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグ、及び第２の薬剤を、該患者に投与することを含む、タンパク質恒常性における機能不全に関連する状態に苦しむ患者を治療する方法であり、ここで、該第２の剤は、プロテオーシス制御因子である。用語「タンパク質恒常性制御因子」とは、細胞のタンパク質ホメオスタシスを増強する小分子、ｓｉＲＮＡ、及び生物学的製剤（例えば、タンパク質を含む）を指す。例えば、タンパク質恒常性制御因子は、タンパク質合成、折り畳み、輸送、及び分解経路に影響を与える薬剤であり得る。タンパク質恒常性制御因子は、熱ショック応答（ｈｅａｔ ｓｈｏｃｋ ｒｅｓｐｏｎｓｅ：ＨＳＲ）シグナル伝達活性を刺激する薬物を包含する。タンパク質恒常性制御因子は、熱ショック応答若しくは折り畳まれていないタンパク質の応答、又はそれら両方を含むがこれらに限定されないシグナル伝達経路を操作することによって機能し、タンパク質恒常性ネットワーク成分の転写及び翻訳を引き起こす。タンパク質恒常性制御因子は、タンパク質（例えば、変異タンパク質）の折り畳み、輸送、及び機能を強化することができる。タンパク質恒常性制御因子はまた、タンパク質シャペロンの転写若しくは翻訳をアップレギュレートすることによって、又はタンパク質シャペロンの分解を阻害することによって、タンパク質シャペロンを調節することができる。タンパク質恒常性制御因子は折り畳みの生物学に影響を与えることができ、その多くはシャペロン及び折り畳み酵素のレベル、並びに部分的に折り畳まれたコンホメーションアンサンブルに結合する高分子の協調的な増加によって、より自然な構造を有する中間体への進行を可能にし、最終的には排出のために折り畳まれた変異タンパク質の濃度を増加させる。一態様では、タンパク質恒常性制御因子は、タンパク質恒常性制御因子が変異タンパク質のホメオスタシスを増強することができるが、変異タンパク質に結合しないという点でシャペロンとは異なる。その上、タンパク質恒常性制御因子は凝集経路又は脱凝集酵素（ｄｉｓａｇｇｒｅｇａｓｅ）活性をアップレギュレートすることができる。例示的なタンパク質恒常性制御因子は、セラストロール、ＭＧ−１３２、及びＬ型Ｃａ２＋チャネル遮断薬（例えば、ジルチアゼム及びベラパミル）である。用語「セラストロール」とはセラストロール及びその誘導体又は類似体を指し、これには、Ｗｅｓｔｅｒｈｅｉｄｅら、「Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ」（２００４年）第２７９巻第５３巻第５６０５３〜６０頁（その内容は参照により本明細書に明示的に組み込まれる）に記載されているセラストロール誘導体が含まれるが、これらに限定されない。セラストロール誘導体としては、例えば、セラストロールメチルエステル、ジヒドロセラストロールジアセテート、セラストロールブチルエーテル、ジヒドロセラストロール、セラストロールベンジルエステル、プリメステロール（ｐｒｉｍｅｓｔｅｒｏｌ）、プリメステロールジアセテート、及びセラストロールのトリアセテートが挙げられる。ある特定の態様では、タンパク質恒常性制御因子は、熱ショック応答活性化剤である。熱ショック応答活性化剤は、例えば、熱ショック転写因子１（ｈｅａｔ ｓｈｏｃｋ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｆａｃｔｏｒ １：ＨＳＦ１）を直接的若しくは間接的に活性化し、Ｈｓｐ９０を阻害し、及び／又はシャペロン発現を活性化することによって、熱ショック応答を間接的又は直接的に活性化する薬剤である。（Ｗｅｓｔｅｒｈｅｉｄｅら、「Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ」（２００４年）第２７９巻第５３号第５６０５３〜６０頁、その内容は参照により本明細書に明示的に組み込まれる）。用語「熱ショック応答活性化剤」、「熱ショック活性化剤」、「熱ショック応答誘導剤」、及び「熱ショック誘導剤」とは、本明細書では互換的に使用される。熱ショック応答活性化剤の非限定的な例は、セラストロール、非ステロイド性抗炎症薬、アンサマイシン、ゲルデナマイシン、ラジシオール、グルクロン酸、及びトリブチリンである。熱ショック応答活性化剤はまた、例えば、米国特許出願公開第２００７０２５９８２０号、同第２００７０２０７９９２号、同第２００７０１７９０８７号、及び同第２００６０１４８７６７号に記載されており、これら各々の内容は、参照により本明細書に明示的に組み込まれる。
いくつかの実施形態では、熱ショック応答活性化剤は、小分子熱ショック応答活性化剤である。
本発明はまた、有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＩＩｅ）、（ＩＩＩｆ）、（ＩＩＩｇ）、（ＩＩＩｈ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、若しくは（Ｘ）の化合物、又はそれらのいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグを患者に投与することを含む、それを必要とする該患者におけるがん又は腫瘍を治療する方法も包含する。本発明は更に、有効量の本明細書に記載の化合物を患者に投与することを含む、それを必要とする該患者におけるがん又は腫瘍を治療する方法を包含する。本発明の方法に従って治療することができるがんとしては、乳がん、結腸がん、膵臓がん、前立腺がん、肺がん、卵巣がん、子宮頸がん、多発性骨髄腫、基底細胞がん、神経芽細胞腫、血液がん、横紋筋肉腫、肝臓がん、皮膚がん、白血病、基底細胞がん、膀胱がん、子宮内膜がん、神経膠腫、リンパ腫、及び胃腸がんが挙げられるが、これらに限定されない。
別の実施形態では、本発明は、化学療法薬の投与と組み合わせて、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＩＩｅ）、（ＩＩＩｆ）、（ＩＩＩｇ）、（ＩＩＩｈ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、若しくは（Ｘ）の化合物、又はそれらのいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグを投与することを含む、がん又は腫瘍を治療する方法である。利用することができる化学療法薬としては、シクロスホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標））などのアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファン、及びピポスルファンなどのアルキルスルホネート；ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、及びウレドーパなどのアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド（ｔｒｉｅｔｙｌｅｎｅｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄｅ）、トリエチレンチオホスホラミド、及びトリメチロロメラミン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｏｌｏｍｅｌａｍｉｎｅ）を含むエチレンイミン及びメチラメラミン（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅ）；クロラムブシル、クロルナファジン、クロホスファミド（ｃｈｏｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニマスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなどのナイトロジェンマスタード；カルマスティン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチンなどのニトロスレア（ｎｉｔｒｏｓｕｒｅａ）；アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリケアマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、マイコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシンなどの抗生物質；メトトレキサート及び５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）などの代謝拮抗薬；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキセートなどの葉酸類似体；フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジネン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクシウリジンなどのピリミジン類似体；カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなどのアンドロゲン；アミノグルテチミド、マイトテイン、トリロスタンなどの抗副腎剤；フォリン酸などの葉酸補充剤；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトレキサート；デフォファミン；デメコルチン；ジアジクオン；エルフォルニチン（ｅｌｆｏｒｎｉｔｈｉｎｅ）；エリプチニウムアセテート；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダミン；ミトグアゾン；マイトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（商標登録）；ラゾキサン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキサン（例えばパクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）及びドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）；Ａｖｅｎｔｉｓ Ａｎｔｏｎｙ、フランス）；クロラムブシル；ゲムシタビン；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチン及びカルボプラチンなどの白金類似体；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；マイトマイシンＣ；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ナベルビン；ノバントロン；テニポシド；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼローダ；イバンドロン酸；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸；エスペラミシン；カペシタビン；並びに、上記のいずれかの製薬上許容できる塩、酸、又は誘導体が挙げられる。この定義にはまた、例えば、タモキシフェン、ラロキシフェン、アロマターゼ阻害４（５）−イミダゾール、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ−１１７０１８、オナプリストン、及びトレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ）を含む抗エストロゲン；並びに、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、リュープロリド、及びゴセレリンなどの抗アンドロゲン；並びに、上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸、又は誘導体といった、腫瘍に対するホルモン作用を調節又は阻害するように作用する抗ホルモン剤も含まれる。
更なる実施形態では、本発明は、放射線療法と組み合わせて、有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＩＩｅ）、（ＩＩＩｆ）、（ＩＩＩｇ）、（ＩＩＩｈ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、若しくは（Ｘ）の化合物、又はそれらのいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグを、それを必要とする患者へ投与することを含む、がん又は腫瘍を治療する方法である。
更に追加の実施形態では、本発明は、有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＩＩｅ）、（ＩＩＩｆ）、（ＩＩＩｇ）、（ＩＩＩｈ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、若しくは（Ｘ）の化合物、又はそれらのいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグを、それを必要とする対象へ投与することを含む、ウイルス感染症を治療する方法である。ある特定の実施形態では、ウイルス感染症は、フラビウイルスファミリのウイルスからの感染である。フラビウイルスファミリのウイルスの例としては、例えば、デングウイルス、西ナイルウイルス、日本脳炎ウイルス、黄熱病ウイルス、及びダニ媒介性脳炎ウイルスが挙げられる。追加の実施形態では、ウイルスは、ラクロスウイルスである。別の実施形態では、ウイルスは、デングウイルス又は西ナイルウイルスである。
本発明の実施形態
更なる実施形態が本明細書に提供される。
実施形態１：式（Ｉ）を有する化合物：
Figure 2021530465
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグに関し、式中：
Ｄ１は、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルキニル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、及び任意に置換されたナフチルからなる群から選択され；
Ｒ１及びＲ２のそれぞれは、水素、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルキニル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、任意に置換されたアリール、Ｎ３、ハロ、ＯＲｃ、ＮＲｄＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｎ（Ｒｄ）（ＣＯＯＲｃ）、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、（Ｃ＝ＮＲｄ）Ｒｃ、任意に置換されたヘテロ環、及び任意に置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
Ｒ６及びＲ７のそれぞれは、任意に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択され；
Ｚは、ＮＲｂＲｂ、任意に置換されたＮ−ヘテロ環、及び任意に置換されたＮ−ヘテロアリールからなる群から選択され；
各Ｒｂは、水素、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルキニル、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルコキシ、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、任意に置換されたヘテロ環、任意に置換されたアリール、及び任意に置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
各Ｒｃは、水素、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルキニル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、任意に置換されたヘテロ環、任意に置換されたアリール、及び任意に置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
各Ｒｄは、水素、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルキニル、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルコキシ、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、任意に置換されたヘテロ環、任意に置換されたアリール、及び任意に置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択され；又は、２つのジェミナルＲｄ基は、それらが結合している窒素原子と共に、任意に置換されたヘテロ環又は任意に置換されたヘテロアリールを形成し；そして、
各ｎは、独立して、０、１、又は２である。
実施形態２：Ｄ１が、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルである、実施形態１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグ。
実施形態３：Ｄ１が、任意に置換されメチル又は任意に置換されたエチルである、実施形態１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグ。
実施形態４：Ｄ１が、−ＣＨ２ＣＦ３である、実施形態１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグ。
実施形態５：Ｄ１が、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキルである、実施形態１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグ。
実施形態６：Ｄ１が、任意に置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである、実施形態１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグ。
実施形態７：Ｄ１が、任意に置換されたシクロブチル、任意に置換されたシクロペンチル、及び任意に置換されたシクロヘキシルからなる群から選択される、実施形態１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグ。
実施形態８：Ｄ１が、任意に置換されたナフチルである、実施形態１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグ。
実施形態９：Ｄ１が、任意に置換されたシクロヘキシルである、実施形態１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグ。
実施形態１０：Ｄ１が、
Figure 2021530465
からなる群から選択される、実施形態１に記載の化合物。
実施形態１１：式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）を有し：
Figure 2021530465
式中、Ｄ２及びＤ３は、水素、ＣＮ、フルオロ、クロロ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、及び
Figure 2021530465
からなる群からそれぞれ独立して選択される、実施形態１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグ。
実施形態１２：Ｒ６及びＲ７が、メチル及びエチルからそれぞれ独立して選択される、実施形態１〜１１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグ。
実施形態１３：Ｒ６及びＲ７が、それぞれメチルである、実施形態１〜１１のいずれか一項に記載の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグ。
実施形態１４：Ｒ１及びＲ２が、水素及び任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルからそれぞれ独立して選択される、実施形態１〜１３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグ。
実施形態１５：Ｒ１及びＲ２が、それぞれ水素である、実施形態１〜１３のいずれか一項に記載の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグ。
実施形態１６：Ｚが、ＮＲｂＲｂである、実施形態１〜１５のいずれか一項に記載の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグ。
実施形態１７：各Ｒｂが、水素、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、及び任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキルからなる群から独立して選択される、実施形態６のいずれか一項に記載の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグ。
実施形態１８：Ｚが、任意に置換されたＮ−ヘテロ環である、実施形態１〜１５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグ。
実施形態１９：Ｚが、Ｏ、Ｓ、及びＮからなる群から選択された追加のヘテロ原子を任意に有する、任意に置換された５員Ｎ−ヘテロ環である、実施形態１８に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグ。
実施形態２０：Ｚが、Ｏ、Ｓ、及びＮからなる群から選択された追加のヘテロ原子を任意に有する、任意に置換された６員Ｎ−ヘテロ環である、実施形態１８に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグ。
実施形態２１：Ｚが、それぞれ任意に置換された１−ピロリジニル又は１−ピペリジニルである、実施形態１８に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグ。
実施形態２２：Ｚが、
Figure 2021530465
からなる群から選択される、実施形態１８に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグ。
実施形態２３：Ｒ６及びＲ７がそれぞれメチルであり、Ｒ１及びＲ２が水素である、実施形態２１又は２２に記載の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグ。
実施形態２４：以下：化合物番号５、８、９、３２、３５、３６、３７、４５、４６、６５、７６、９７、１０３、１０５、１０７、１２０、１２１、１２２、及び１４３からなる群から選択される、実施形態１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグ。
実施形態２５：式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）を有する化合物：
Figure 2021530465
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグに関し、式中：
Ｄ２は、任意に置換されたアリール及び任意選択に置換されたヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ１及びＲ２のそれぞれは、水素、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルキニル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、任意に置換されたアリール、ハロ、Ｎ３、ＯＲｃ、ＮＲｄＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｎ（Ｒｄ）（ＣＯＯＲｃ）、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ、（Ｃ＝ＮＲｄ）Ｒｃ、任意に置換されたヘテロ環、及び任意に置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５のそれぞれは、水素及び任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｚは、ＮＲｂＲｂ、任意に置換されたＮ−ヘテロ環、及び任意に置換されたＮ−ヘテロアリールからなる群から選択され；
各Ｒｂは、水素、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルキニル、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルコキシ、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、任意に置換されたヘテロ環、任意に置換されたアリール、及び任意に置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
各Ｒｃは、水素、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルキニル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、任意に置換されたヘテロ環、任意に置換されたアリール、及び任意に置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
各Ｒｄは、水素、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルキニル、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルコキシ、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、任意に置換されたヘテロ環、任意に置換されたアリール、及び任意に置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択され；又は、２つのジェミナルＲｄ基は、それらが結合している窒素原子と共に、任意に置換されたヘテロ環又は任意に置換されたヘテロアリールを形成し；そして、
各ｎは、独立して、０、１、又は２であり；
但し、化合物は以下：
Figure 2021530465
ではない、化合物。
実施形態２６：Ｄ２が、任意に置換されたフェニルである、実施形態２５に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグ。
実施形態２７：Ｄ２が、
Figure 2021530465
である、実施形態２５に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグ。
実施形態２８：Ｒ１及びＲ２が、水素及び任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルからそれぞれ独立して選択される、実施形態２５〜２７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグ。
実施形態２９：Ｒ１及びＲ２が、それぞれ水素である、実施形態２５〜２７のいずれか一項に記載の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグ。
実施形態３０：Ｒ５が、水素である、実施形態２５〜２９のいずれか一項に記載の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグ。
実施形態３１：Ｒ３及びＲ４が、それぞれ独立して任意に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、実施形態２５〜３０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグ。
実施形態３２：Ｒ３及びＲ４が、それぞれメチルである、実施形態２５〜３０のいずれか一項に記載の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグ。
実施形態３３：Ｚが、ＮＲｂＲｂである、実施形態２５〜３２のいずれか一項に記載の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグ。
実施形態３４：各Ｒｂが、水素、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、及び任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキルからなる群から独立して選択される、実施形態３３に記載の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグ。
実施形態３５：Ｚが、任意に置換されたＮ−ヘテロ環である、実施形態２５〜３２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグ。
実施形態３６：Ｚが、Ｏ、Ｓ、及びＮからなる群から選択された追加のヘテロ原子を任意に有する、任意に置換された５員Ｎ−ヘテロ環である、実施形態３５に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグ。
実施形態３７：Ｚが、Ｏ、Ｓ、及びＮからなる群から選択された追加のヘテロ原子を任意に有する、任意に置換された６員Ｎ−ヘテロ環である、実施形態３５に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグ。
実施形態３８：Ｚが、それぞれ任意に置換された１−ピロリジニル又は１−ピペリジニルである、実施形態３５に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグ。
実施形態３９：Ｚが、任意に置換された１−ピロリンジニル（１−ｐｙｒｒｏｌｉｎｄｉｎｙｌ）である、実施形態３５に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグ。
実施形態４０：Ｚが、任意に置換された１−ピペリジニルである、実施形態３５に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグ。
実施形態４１：Ｚが、
Figure 2021530465
からなる群から選択される、実施形態３５に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグ。
実施形態４２：以下：化合物番号９２、９４、及び９５からなる群から選択される、実施形態２５に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグ。
実施形態４３：式（ＩＩＩａ）又は（ＩＩＩｂ）を有する化合物：
Figure 2021530465
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグに関し、式中：
Ｒ１及びＲ２のそれぞれは、水素、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルキニル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、任意に置換されたアリール、ハロ、Ｎ３、ＯＲｃ、ＮＲｄＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｎ（Ｒｄ）（ＣＯＯＲｃ）、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ、（Ｃ＝ＮＲｄ）Ｒｃ、任意に置換されたヘテロ環、及び任意に置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
Ｒ４は、水素及び任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ６及びＲ７のそれぞれは、任意に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択され；
Ｒ８は、水素、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルケニル、ハロ、ＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、及びＳ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄからなる群から選択され；
各Ｒ９は、水素及びハロからなる群から独立して選択され；
各Ｒ１０は、水素及び任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルからなる群から選択され；
Ｚは、ＮＲｂＲｂ、任意に置換された６員Ｎ−ヘテロアリール及び任意に置換されたＮ−ヘテロ環からなる群から選択され；
各Ｒｂは、水素、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルキニル、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルコキシ、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、任意に置換されたヘテロ環、任意に置換されたアリール、及び任意に置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
各Ｒｃは、水素、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルキニル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、任意に置換されたヘテロ環、任意に置換されたアリール、及び任意に置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
各Ｒｄは、水素、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルキニル、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルコキシ、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、任意に置換されたヘテロ環、任意に置換されたアリール、及び任意に置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択され；又は、２つのジェミナルＲｄ基は、それらが結合している窒素原子と共に、任意に置換されたヘテロ環又は任意に置換されたヘテロアリールを形成し；そして、
各ｎは、独立して、０、１、又は２である。
実施形態４４：Ｒ１及びＲ２が、水素及び任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルからそれぞれ独立して選択される、実施形態４３に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグ。
実施形態４５：Ｒ１及びＲ２が、それぞれ水素である、実施形態４３に記載の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグ。
実施形態４６：Ｒ４が、水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルである、実施形態４３〜４５のいずれか一項に記載の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグ。
実施形態４７：Ｒ４が、水素又はメチルである、実施形態４３〜４５のいずれか一項に記載の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグ。
実施形態４８：Ｒ６及びＲ７が、水素、メチル、エチル、メトキシ、及びシクロプロピルからなる群からそれぞれ独立して選択される、実施形態４３〜４７のいずれか一項に記載の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグ。
実施形態４９：Ｒ６及びＲ７が、それぞれメチルである、実施形態４３〜４７ののいずれか一項に記載の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグ。
実施形態５０：Ｒ４、Ｒ６、及びＲ７が、それぞれ水素である、実施形態４３〜４５のいずれか一項に記載の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグ。
実施形態５１：Ｒ４、Ｒ６、及びＲ７が、それぞれメチルである、実施形態４３〜４５のいずれか一項に記載の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグ。
実施形態５２：Ｚが、任意に置換されたＮ−ヘテロ環である、実施形態４３〜５１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグ。
実施形態５３：Ｚが、Ｏ、Ｓ、及びＮからなる群から選択された追加のヘテロ原子を任意に有する、任意に置換された５員Ｎ−ヘテロ環である、実施形態５２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグ。
実施形態５４：Ｚが、Ｏ、Ｓ、及びＮからなる群から選択された追加のヘテロ原子を任意に有する、任意に置換された６員Ｎ−ヘテロ環である、実施形態５２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグ。
実施形態５５：Ｚが、それぞれ任意に置換された１−ピロリジニル又は１−ピペリジニルである、実施形態５２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグ。
実施形態５６：式（ＩＩＩｃ）、式（ＩＩＩｄ）、式（ＩＩＩｅ）、又は式（ＩＩＩｆ）を有し：
Figure 2021530465
Figure 2021530465
式中、各Ｚ２が、水素、ヒドロキシ、−Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＯＮＨＣ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＯＯＣ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）２、
Figure 2021530465
からなる群から独立して選択される、実施形態５５の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート又はプロドラッグ。
実施形態５７：Ｚが、
Figure 2021530465
からなる群から選択される、実施形態５２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグ。
実施形態５８：Ｚが、
Figure 2021530465
Figure 2021530465
からなる群から選択される、実施形態５２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグ。
実施形態５９：Ｚが、任意に置換された６員Ｎ−ヘテロアリールである、実施形態４３〜５１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグ。
実施形態６０：Ｚが、
Figure 2021530465
である、実施形態５９に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグ。
実施形態６１：Ｚが、ＮＲｂＲｂである、実施形態４３〜５１のいずれか一項に記載の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグ。
実施形態６２：各Ｒｂが、水素、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、及び任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキルからなる群から独立して選択される、実施形態６１に記載の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグ。
実施形態６３：各Ｒｂが、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨ、シクロプロピル、シクロヘプチル、
Figure 2021530465
からなる群から独立して選択される、実施形態６１に記載の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグ。
実施形態６４：各Ｒ９及びＲ１０が、それぞれ水素である、実施形態４３〜６３のいずれか一項に記載の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグ。
実施形態６５：各Ｒ９が水素であり、各Ｒ１０が、独立して、水素、クロロ、又はフルオロである、実施形態４３〜６３のいずれか一項に記載の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグ。
実施形態６６：各Ｒ９がメチルであり、各Ｒ１０が水素である、実施形態４３〜６３のいずれか一項に記載の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグ。
実施形態６７：各Ｒ８が、水素、ヒドロキシル、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２ＣＨ３、
Figure 2021530465
からなる群から選択される、実施形態４２〜６６のいずれか一項に記載の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグ。
実施形態６８：式（ＩＩＩｇ）又は（ＩＩＩｈ）を有する化合物：
Figure 2021530465
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグに関し；
式中：
Ｒ８は、水素、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルケニル、ハロ、ＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、及びＳ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄからなる群から選択され；
ここで、Ｚは、
Figure 2021530465
からなる群から選択され；
各Ｒｃは、水素、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルキニル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、任意に置換されたヘテロ環、任意に置換されたアリール、及び任意に置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
各Ｒｄは、水素、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルキニル、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルコキシ、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、任意に置換されたヘテロ環、任意に置換されたアリール、及び任意に置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択され；又は、２つのジェミナルＲｄ基は、それらが結合している窒素原子と共に、任意に置換されたヘテロ環又は任意に置換されたヘテロアリールを形成し；そして、
各ｎは、独立して、０、１、又は２であり；
Figure 2021530465
但し、化合物は以下：
ではない、化合物。
実施形態６９：Ｒ８が、クロロである、請求項６８に記載の実施形態、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグ。
実施形態７０：式（ＩＶ）を有する化合物：
Figure 2021530465
を有するか、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグであり；
式中：
Ｒ１及びＲ２のそれぞれは、水素、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルキニル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、任意に置換されたアリール、ハロ、Ｎ３、ＯＲｃ、ＮＲｄＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｎ（Ｒｄ）（ＣＯＯＲｃ）、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ、（Ｃ＝ＮＲｄ）Ｒｃ、任意に置換されたヘテロ環、及び任意に置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
Ｒ４は、水素及び任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ６及びＲ７のそれぞれは、任意に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択され；
Ｒ８は、水素、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルケニル、ハロ、ＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、及びＳ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄからなる群から選択され；
各Ｒ９は、水素及びハロからなる群から独立して選択され；
各Ｒ１０は、水素及び任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルからなる群から選択され；
各Ｒｂは、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨ、シクロプロピル、シクロヘプチル、
Figure 2021530465
からなる群から独立して選択され；
各Ｒｃは、水素、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルキニル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、任意に置換されたヘテロ環、任意に置換されたアリール、及び任意に置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
各Ｒｄは、水素、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルキニル、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルコキシ、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、任意に置換されたヘテロ環、任意に置換されたアリール、及び任意に置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択され；又は、２つのジェミナルＲｄ基は、それらが結合している窒素原子と共に、任意に置換されたヘテロ環又は任意に置換されたヘテロアリールを形成し；そして、
各ｎは、独立して、０、１、又は２である。
実施形態７１：Ｒ４が水素であり；各Ｒ６及びＲ７がメチルであり；各Ｒ９及びＲ１０がそれぞれ水素であり；Ｒ８がＣＮである、実施形態７０の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグ。
実施形態７２：式（Ｖ）を有する化合物：
Figure 2021530465
を有するか、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグであり；
式中、Ｒ４は、水素又は任意に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ６及びＲ７は、水素、メチル、エチル、メトキシ、及びシクロプロピルからなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｒ８は、水素、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルケニル、ハロ、ＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、及びＳ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄからなる群から選択され；
各Ｒ９は、水素及びハロからなる群から独立して選択され；そして、
各Ｒ１０は、水素及び任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルからなる群から選択される、化合物。
実施形態７３：Ｒ４、Ｒ９、及びＲ１０の各々が、水素であり；Ｒ６及びＲ７が、メチルであり；Ｒ８が、クロロ又はシアノである、実施形態７２の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグ。
実施形態７４：Ｒ４が、任意に置換されたメチルであり；Ｒ９及びＲ１０の各々が、それぞれ水素であり；Ｒ６及びＲ７が、メチルであり；Ｒ８が、クロロ又はシアノである、実施形態７２の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグ。
実施形態７５：Ｒ４が
Figure 2021530465
であり；Ｒ９及びＲ１０の各々が水素であり；Ｒ６及びＲ７がメチルであり；Ｒ８がクロロ又はシアノである、実施形態７２の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグ。
実施形態７６：以下：化合物番号１、２、３、４、５、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３２、３３、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８９Ａ、８９Ｂ、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０５、１０７、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１７、１２０、１２１、１２２、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４３、１５７、１５８、及び１５９からなる群から選択される、化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグ。
実施形態７７：薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む医薬組成物、及び実施形態１〜７６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグ。
実施形態７８：Ｕｓｐ１４タンパク質の脱ユビキチン化活性を阻害する方法であって、Ｕｓｐ１４タンパク質の脱ユビキチン化活性を阻害するのに充分な量で、該Ｕｓｐ１４タンパク質を、有効量の実施形態１〜７６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグと接触させることを含む、方法。
実施形態７９：細胞中のプロテアソームによるタンパク質分解を増強する方法であって、該細胞を、該プロテアソームによるタンパク質分解を増強するのに充分な量で、有効量の実施形態１〜７６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグと接触させることを含む、方法。
実施形態８０：タンパク質恒常性の機能不全に関連した状態に苦しむ患者を治療する方法であって、該患者に、有効量の実施形態１〜７６のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
実施形態８１：タンパク質恒常性の機能不全に関連する該状態が、機能獲得状態である、実施形態７８に記載の方法。
実施形態８２：タンパク質ホメオスタシスの機能不全に関連する該状態が、機能喪失状態である、実施形態７８に記載の方法。
実施形態８３：該状態が、ヘキソサミンＡ、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子、アスパルチルグルクサミニダーゼ（ａｓｐａｒｔｙｌｇｌｕｃｓａｍｉｎｉｄａｓｅ）、α−ガラクトシダーゼＡ、システイン輸送体、酸性セレミダーゼ、酸性α−Ｌ−フコシダーゼ、保護タンパク質、カテプシンＡ、酸性β−グルコシダーゼ、酸性β−ガラクトシダーゼ、イドロン酸−２−スルファターゼ、α−Ｌ−イドロニダーゼ、ガラクトセレブロシダーゼ、酸性α−マンノシダーゼ、酸性β−マンノシダーゼ、アリールスルファターゼＢ、アリールスルファターゼＡ、Ｎ−アセチルガラクトサミン−６−硫酸スルファターゼ、酸性β−ガラクトシダーゼ、Ｎ−アセチルグルコサミン−１−ホスホトランスフェラーゼ、酸性スフィングミエリナーゼ（ａｃｉｄ ｓｐｈｉｎｇｍｙｅｌｉｎａｓｅ）、ＮＰＣ−１、酸性α−グルコシダーゼ、β−ヘキソサミンＢ、ヘパリンＮ−スルファターゼ、α−Ｎ−アセチルグルコサミニダーゼ、膵島アミロイドポリペプチド（ＩＡＰＰ又はアミリン）、α−グルコサミニドＮ−アセチルトランスフェラーゼ、Ｎ−アセチルグルコサミン−６−硫酸スルファターゼ、α１抗トリプシン、α−Ｎ−アセチルガラクトサミニダーゼ、α−ノイラミダーゼ（α−ｎｅｕｒａｍｉｄａｓｅ）、β−グルクロニダーゼ、β−ヘキソサミンＡ及び酸性リパーゼ、ポリグルタミン、α−シヌクレイン、Ａβペプチド、Ｔａｕタンパク質、トランスチレチン、インスリン、ＴＡＲ ＤＮＡ結合タンパク質４３（ＴＤＰ−４３）、アタキシン−３、スーパオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）、及びロドプシンからなる群から選択されたタンパク質のタンパク質恒常性の機能不全に関連する、実施形態７８に記載の方法。
実施形態８４：該タンパク質が、ハンチンチン、Ｔａｕ、α−シヌクレイン、α１抗トリプシン、及びスーパオキシドジスムターゼからなる群から選択される、実施形態８３に記載の方法。
実施形態８５：該状態が、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、糖尿病、及びそれらの合併症からなる群から選択される、実施形態７８に記載の方法。
実施形態８６：該状態が、パーキンソン病、アルツハイマー病、前頭側頭葉変性症（ＦＴＬＤ）、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脊髄小脳失調症（ＳＣＡ）、網膜色素変性症、プリオン病、及び自閉症からなる群から選択される、実施形態７８に記載の方法。
実施形態８７：タンパク質恒常性制御因子及び薬理学的シャペロンからなる群から選択される第２の薬剤を投与することを更に含む、実施形態７８に記載の方法。
実施形態８８：対象におけるプロテアソーム機能を増強する方法であって、有効量の実施形態１〜７６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグを、該対象に投与することを含む、方法。
実施形態８９：対象におけるプロテアソーム活性の欠損又はユビキチン−プロテアソーム経路の他の成分の欠損を特徴とする状態を治療するための方法であって、有効量の実施形態１〜７６のいずれか一項に記載の化合物、又はそれらの化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグを、該対象に投与することを含む、方法。
実施形態９０：有効量の実施形態１〜７６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグを、該対象に投与することを含む、それを必要とする対象におけるがん又は腫瘍を治療する方法。
実施形態９１：医薬組成物であって、以下：
薬学的に許容される担体又は賦形剤；と、
タンパク質恒常性制御因子及び薬理学的シャペロンからなる群から選択される薬剤；と、
実施形態１〜７６のいずれか一項に記載の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグと、を含む、医薬組成物。
例示的な実施形態
本発明は以下の実施例によって説明されるが、これらの実施例は、いずれにしても限定することを意図するものではない。
例示
実施例１〜４ベンジルトランス−４−［２，５−ジメチル−３−（２−ピペリジン−１−イル−アセチル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］−シクロヘキサンカルボキシレート（化合物１２０）、トランス−４−（２，５−ジメチル−３−（２−（ピペリジン−１−イル）アセチル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）シクロヘキサン−１−カルボン酸（化合物１２１）、トランス−４−（２，５−ジメチル−３−（２−（ピペリジン−１−イル）アセチル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（化合物１２２）、トランス−４−（２，５−ジメチル−３−（２−（ピペリジン−１−イル）アセチル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）シクロヘキサン−１−カルボニトリル（化合物１４３）
Figure 2021530465
トランス−４−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−シクロヘキサンカルボン酸（ＩＩ）の合成：トランス−４−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸（５．００ｇ、０．０３５ｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）中混合物に、２，５−ヘキサンジオン（４．９０ｍＬ、０．０４２ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流下で３時間加熱し、次いで、室温まで冷却させた。反応混合物を真空下で濃縮し、残りの残留物を水（５０ｍＬ）で希釈した。混合物をジクロロメタン（２×２５ｍＬ）で抽出し、次いで、合わせた有機抽出物を水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濃縮した。粗生成物混合物を、溶離液としてヘキサン中２５％酢酸エチルを用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィ（１００〜２００メッシュ）によって精製して、化合物ＩＩ（５．１０ｇ、６５％）をオフホワイトの固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．２２（ｂｓ，１Ｈ），５．７３（ｓ，２Ｈ），３．９７−３．８９（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｂｓ，６Ｈ），２．２３−２．２０（ｍ，１Ｈ），２，２０−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．０７−１．９０（ｍ，４Ｈ），１．６６−１．５６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ、ネガティブモード）ｍ／ｚ２２０（Ｍ−−Ｈ）．
ベンジルトランス−４−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−シクロヘキサンカルボキシレート（ＩＩＩ）の合成：化合物ＩＩ（４．４０ｇ、０．０２０ｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、窒素雰囲気下において室温で維持しながら、炭酸セシウム（１２．９４ｇ、０．０３９８ｍｏｌ）を加え、次いでブロモメチルベンゼン（７．２０ｍＬ、０．０６０ｍｏｌ）を加えた。次いで、得られた混合物を還流下で３時間加熱し、その後室温まで冷却させた。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、次いでジクロロメタンで抽出した（２×２０ｍＬ）。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、その後有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。粗生成物混合物を、溶離液としてヘキサン中３％酢酸エチルを用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィ（１００〜２００メッシュ）によって精製して、化合物ＩＩＩ（２．８０ｇ、４６％）を褐色の粘着性ガムとして得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３９−７．３１（ｍ，５Ｈ），７．２６−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．１３（ｍ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），３．９５−３．８８（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｂｒｓ，６Ｈ），２．１９−２．１４（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．９４（ｍ，４Ｈ），１．６７−１．５３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ、ポジティブモード）ｍ／ｚ３１２（ＭＨ＋）．
ベンジルトランス−４−［３−（２−クロロ−アセチル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル］−シクロヘキサンカルボキシレート（ＩＶ）の合成：ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の塩化アルミニウム（１．４４ｇ、０．０１１ｍｏｌ）の冷たい（０℃）溶液に、クロロアセチルクロリド（０．８５ｍＬ、０．０１１ｍｏｌ）を滴下によって加えた。得られた混合物を低温で０．５時間撹拌した。次いで、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の化合物ＩＩＩ（２．８０ｇ、０．００９モル）の溶液を、反応混合物へ一度に加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、砕いた氷（２００ｍＬ）に注いだ。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で塩基性化し、その後ジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後真空下で濃縮した。粗生成物混合物を、溶離液としてヘキサン中８％酢酸エチルを用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィ（１００〜２００メッシュ）によって精製して、化合物ＩＶ（０．９５０ｇ、２８％）を褐色の油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３９−７．３０（ｍ，５Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），４．０４−３．９９（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．３８−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．１８（ｍ，５Ｈ），２．０６−１．９９（ｑ，２Ｈ），１．６２（ｄｑ，Ｊ＝１２．９，３．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６４−１．６０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ，ポジティブモード）ｍ／ｚ３８８（ＭＨ＋）．
ベンジルトランス−４−［２，５−ジメチル−３−（２−ピペリジン−１−イル−アセチル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］−シクロヘキサンカルボキシレート（化合物１２０）の合成：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）中の化合物ＩＶ（０．０７０ｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０．０６２ｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）及びピペルジン（ｐｉｐｅｒｄｉｎｅ）（０．０２３ｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、砕いた氷に注いだ。混合物をジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出し、次いで、合わせた有機抽出物を水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、その後飽和ブライン溶液（１×１０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下にて濃縮した。粗生成物混合物を、溶離液としてジクロロメタン中５％メタノールを用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィ（１００〜２００メッシュ）によって精製して、化合物１２０（０．０３０ｇ、３８％）を褐色で粘着性の塊として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３８−７．３０（ｍ，５Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），４．０３−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｂｒｓ，２Ｈ），２．６４（ｂｒｓ，３Ｈ），２．６０（ｂｒｓ，３Ｈ），２．４４−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｂｒｓ，２Ｈ），２．１８（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０４−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．６２（ｍ，４Ｈ），１．６０−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｂｒｓ，２Ｈ），１．２４（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ、ポジティブモード）ｍ／ｚ４３７（ＭＨ＋）．
トランス−４−［２，５−ジメチル−３−（２−ピペリジン−１−イル−アセチル）−ピロール−１−イル］−シクロヘキサンカルボン酸（化合物１２１）の合成。化合物１２０（０．９００ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５０ｍＬ）中溶液に、１０％炭素上パラジウム（トランス−４−［２，５−ジメチル−３−（２−ピペリジン−１−イル−アセチル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］−シクロヘキサンカルボン酸ベンジル、２００ｍｇ、２０％重量）を加えた。得られた混合物を１気圧の水素ガス下に置き、室温で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物をセライトのパッド（５．００ｇ）を通してフィルタにかけ、フィルタパッドをメタノール（約５０ｍＬ）で洗浄した。その後、濾液を真空下で濃縮し、残りの固体をジエチルエーテル（約１０ｍＬ）で洗浄して、化合物１２１（０．３００ｇ、４２％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．１１（ｂｒｓ，１Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｂｒｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｓ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．５０−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｂｓ，３Ｈ），２．３３−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｂｒｓ，３Ｈ），２．０３−１．９６（ｍ，４Ｈ），１．７８−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．４６（ｍ，５Ｈ），１．３７−１．３３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ、ポジティブモード）ｍ／ｚ３４７（ＭＨ＋）．
トランス−４−［２，５−ジメチル−３−（２−ピペリジン−１−イル−アセチル）−ピロール−１−イル］−シクロヘキサンカルボキサミド（化合物１２２）の合成：化合物１２１（０．１００ｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）中の冷たい（０℃）溶液に、トリエチルアミン（０．１２０ｍＬ、０．８６７ｍｍｏｌ）及びＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（０．１２０ｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を固体塩化アンモニウム（０．０１７ｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）で処理し、次いで室温まで温め、２時間撹拌した。反応混合物をフィルタにかけ、フィルタにかけた固体をｎ−ペンタン（２×１０ｍＬ）で洗浄して、化合物１２２（０．０１５ｇ、１９％）をオフホワイトの固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７１−７６７（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），４．１４−４．１２（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｂｓ，２Ｈ），３．０１−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．５１（ｍ，３Ｈ），２．２５（ｂｒｓ，３Ｈ），２．１９−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．７７（ｍ，６Ｈ），１．６３−１．５２（ｍ，５Ｈ），１．３８−１．３１（ｍ，２Ｈ），１．２８−１．２３（ｍ，２Ｈ），０．８９−０．８７（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ、ネガティブモード）ｍ／ｚ３４６（Ｍ−−Ｈ）．
トランス−４−［２，５−ジメチル−３−（２−ピペリジン−１−イル−アセチル）−ピロール−１−イル］−シクロヘキサンカルボニトリル（化合物１４３）の合成：化合物１２２（０．２００ｇ、０．５７９ｍｍｏｌ）の乾燥二塩化エチレン（１０ｍＬ）中溶液に、１−プロピルホスホン酸環状無水物（０．８５ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を還流下で４時間加熱し、その後室温まで冷却させた。反応混合物を真空下で濃縮し、粗生成物混合物を、溶離液としてヘキサン中７０％酢酸エチルを用いる中性アルミナでカラムクロマトグラフィにより精製して、化合物１４３（０．０４０ｇ、２１％）を褐色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．２４（ｓ，１Ｈ），４．００（ｂｒｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．４８−２．４５（ｍ，４Ｈ），２．３３（ｂｒｓ，１Ｈ）２．３０（ｂｒｓ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．０７−１．９３（ｍ，４Ｈ），１．８０−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．６２（ｍ，６Ｈ），１．４３−１．４２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ、ポジティブモード）ｍ／ｚ３２８（ＭＨ＋）。
実施例５：４−（２，５−ジメチル−３−（２−（ピペリジン−１−イル）アセチル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンゾニトリル（化合物８１）
Figure 2021530465
４−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンゾニトリル（ＶＩ）の合成：ｐ−アミノベンゾニトリル（Ｖ、２．００ｇ、０．０１０ｍｏｌ）及びヘキサン−２，５−ジオン（５．７０ｇ、０．０５０ｍｏｌ）の酢酸（３０ｍＬ）中混合物を２時間加熱還流した。室温まで冷却した後、過剰な酢酸を真空下で除去し、次いで残りの材料を水で希釈した。混合物を酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を水及＊＊びブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、その後真空下で濃縮して、粗生成物混合物を得た。粗生成物を、溶離液としてヘキサン中２％酢酸エチルを用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィ（１００〜２００メッシュ）によって精製して、化合物ＶＩ（３．００ｇ、９７％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．９３（ｓ，２Ｈ），２．０３（ｓ，６Ｈ）．
４−（３−（２−クロロアセチル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンゾニトリル（ＶＩＩ）の合成：乾燥ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の無水塩化アルミニウム（２．６０ｇ、０．０１９ｍｏｌ）の冷たい（０℃）懸濁液に、クロロアセチルクロリド（２．２０ｇ、０．０１９ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を低温で０．５時間撹拌し、次いで、ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の化合物ＶＩ（３．３０ｇ、０．０１８モル）の溶液を一度に加えた。反応混合物を室温まで温め、２時間撹拌し、その後氷水に注いだ。混合物をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を凝縮した後、残りの粗生成物混合物を、ヘキサン中３０％酢酸エチルを用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィ（１００〜２００メッシュ）によって精製して、化合物ＶＩＩ（１．４０ｇ、３１％）を黒色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ）．
４−（２，５−ジメチル−３−（２−（ピペリジン−１−イル）アセチル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンゾニトリル（化合物８１）の合成：アセトニトリル（２５ｍＬ）中の化合物ＶＩＩ（０．３００ｇ、１．００ｍｍｏｌ）の冷たい（０℃）懸濁液に、ピペリジン（０．１８０ｇ、２．００ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３３０ｇ、３．００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温まで２時間温めた。反応混合物を氷（１０ｇ）上に注ぎ、その後酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（４０ｍＬ）及びブラインで洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。次いで、有機層を減圧下で濃縮し、粗生成物混合物をｎ−ペンタンで粉砕して、化合物８１（０．０３５ｇ、１０％）を淡褐色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），２．５２（ｂｒｓ，４Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），１．６８−１．６０（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｂｒｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ、ポジティブモード）ｍ／ｚ３２２（ＭＨ＋）．
以下の表４に示される化合物は、上記の実施例１〜５に記載された手順と同様の手順を用いて調製した。
Figure 2021530465
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実施例６：ＵＳＰ１４阻害アッセイ
以前に記載された方法論（Ｂ．Ｈ．Ｌｅｅら、「Ｎａｔｕｒｅ」（２０１０年）第４６７巻第９号第１７９頁、その内容は参照により本明細書に明示的に組み込まれる）を用いて、本明細書に記載された選択化合物は、表５に示されるようにＵＳＰ１４を阻害することが見出された。以下の表における「Ｉ」とは５μＭを超えるＩＣ５０を示し、以下の表における「ＩＩ」は０．５〜５μＭのＩＣ５０を示し、そして「ＩＩＩ」は０．５μＭを下回るＩＣ５０を示す。以下の表のＩＣ５０値は最低２回の実験による定量の平均値を表す。
Figure 2021530465
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Figure 2021530465
Figure 2021530465
本発明は、その好ましい実施形態を参照して特に示され説明されてきたが、添付の特許請求の範囲に包含される本発明の範囲から逸脱することなく、形態及び詳細の様々な変更が可能であることが当業者には理解されよう。

Claims (28)

  1. 式（ＶＩ）の構造を有する化合物：
    Figure 2021530465
    又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグであって、式中：
    Ｘ１及びＸ２は、独立して炭素又は窒素であり、ここで、Ｘ１又はＸ２のうち１つは窒素であり；
    Ｘ４は、Ｎ又はＣ（Ｒ７）であり；
    Ｒ１は、水素又はＣ１〜４アルキルであり；
    Ｒ２は、水素、任意に置換されたＣ１〜４アルキル、及び任意に置換されたＣ３〜８シクロアルキルからなる群から選択され；
    各Ｒ３及びＲ４は、水素、Ｃ１〜４アルキル、及びＣ３〜８シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
    各Ｒ５及びＲ６は、水素、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルキニル、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルコキシ、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、任意に置換されたヘテロ環、任意に置換されたアリール、及び任意に置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
    又は、Ｒ５及びＲ６は、Ｘ４と結合して、任意に置換された５員ヘテロ環、任意に置換された６員ヘテロ環、任意に置換された５員ヘテロアリール、又は任意に置換された６員ヘテロアリールを形成し、並びに、
    Ｒ７は、水素又はＣ１〜４アルキルであり；
    ここで、任意に置換されたＲ２、Ｒ５、及びＲ６の置換基は、ＯＲｃ又はＮＲｄＲｄで任意に置換されたＣ１〜４アルキル；ＣＮ；ハロ；Ｃ１〜４ハロアルキル；Ｃ２〜４アルキニル；Ｃ４〜６シクロアルキル；Ｃ１〜４アルキルで任意に置換された５員ヘテロシクリル；ＯＲｃ；ＣＯＲｃ；ＣＯＯＲｃ；ＮＲｄＲｄ；ＣＯＮＲｄＲｄ；ＯＣＯＮＲｄＲｄ；Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ；及び、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄからなる群からそれぞれ独立して選択され；
    ここで、各Ｒｃは、水素、フェニル又はＣＯＮＲｄＲｄで任意に置換されたＣ１〜４アルキル；Ｃ１〜４ハロアルキル；フェニル；及び−ＣＨ３又はフェニルで任意に置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択され；並びに、
    各Ｒｄは、水素、Ｃ１〜４アルキル、ＣＯＯＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、及び−ＯＣ１〜４アルキルで任意に置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
    又は、２つのＲｄは、窒素と共に、３〜６員ヘテロシクリルを形成し；
    各ｎは、独立して、０、１、又は２である、化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグ。
  2. Ｘ１が炭素であり、Ｘ２及びＸ４がそれぞれ窒素である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグ。
  3. Ｒ１が、メチルである、請求項１又は請求項２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグ。
  4. Ｒ２が、任意に置換されたシクロブチルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグ。
  5. Ｒ２が、任意に置換されたシクロヘキシルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグ。
  6. Ｒ５及びＲ６が、Ｘ４と結合して、任意に置換された５員ヘテロ環又は任意に置換された６員ヘテロ環を形成する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグ。
  7. 前記化合物が、式（ＶＩＩ）の構造：
    Figure 2021530465
    を有し、式中：
    各Ｒ１、Ｒ３、及びＲ４が、水素、Ｃ１〜４アルキル、及びＣ３〜８シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
    Ｒ２ａのそれぞれが、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＯＨ、及びＣＯＯ−ベンジルからなる群から選択され；
    Ｒ５ａのそれぞれが、水素及びＯＨからなる群から選択され；
    各ｎが、独立して、０、１、又は２であり；
    ｑが、０、１、又は２であり；
    ｒが、１又は２であり；並びに、
    ｓが、１、２、又は３である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグ。
  8. 以下：
    Figure 2021530465
    Figure 2021530465
    Figure 2021530465
    からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグ。
  9. 式（ＶＩＩＩ）の構造を有する化合物：
    Figure 2021530465
    又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグであって、式中：
    Ｘ１及びＸ２は、独立して炭素又は窒素であり、ここで、Ｘ１又はＸ２のうち１つは窒素であり；
    Ｘ４は、Ｎ又はＣ（Ｒ７）であり；
    Ｒ１は、任意に置換されたＣ１〜４アルキル、任意に置換されたＣ３〜８シクロアルキル、及び任意に置換されたＣ５〜６アリールからなる群から選択され；
    Ｒ２は、水素又はＣ１〜４アルキルであり；
    各Ｒ３及びＲ４は、水素、Ｃ１〜４アルキル、及びＣ３〜８シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
    各Ｒ５及びＲ６は、水素、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルキニル、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルコキシ、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、任意に置換されたヘテロ環、任意に置換されたアリール、及び任意に置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
    又は、Ｒ５及びＲ６は、Ｘ４と結合して、任意に置換された５〜６員ヘテロ環、又は任意に置換された５〜６員ヘテロアリールを形成し；並びに、
    Ｒ７は、水素又はＣ１〜４アルキルであり；
    ここで、任意に置換されたＲ１、Ｒ５、及びＲ６の置換基は、ＯＲｃ又はＮＲｄＲｄで任意に置換されたＣ１〜４アルキル；ＣＮ；ハロ；Ｃ１〜４ハロアルキル；Ｃ２〜４アルキニル；Ｃ４〜６シクロアルキル；Ｃ１〜４アルキルで任意に置換された５員ヘテロシクリル；ＯＲｃ；ＣＯＲｃ；ＣＯＯＲｃ；ＮＲｄＲｄ；ＣＯＮＲｄＲｄ；ＯＣＯＮＲｄＲｄ；Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ；及び、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｄＲｄからなる群からそれぞれ独立して選択され；
    ここで、各Ｒｃは、水素、フェニル又はＣＯＮＲｄＲｄで任意に置換されたＣ１〜４アルキル；Ｃ１〜４ハロアルキル；フェニル、及び−ＣＨ３又はフェニルで任意に置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択され；並びに、
    各Ｒｄは、水素、Ｃ１〜４アルキル、ＣＯＯＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、及び−ＯＣ１〜４アルキルで任意に置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
    又は、２つのＲｄは、窒素と共に、３〜６員ヘテロシクリルを形成し；
    各ｎは、独立して、０、１、又は２である、化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグ。
  10. Ｘ１及びＸ４がそれぞれ窒素であり、Ｘ２が炭素である、請求項９に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグ。
  11. Ｒ１が、任意に置換されたフェニルである、請求項９に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグ。
  12. 前記フェニルが、少なくとも１つのＣ１〜４アルキル及び少なくとも１つのハロゲンで置換されている、請求項１１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグ。
  13. Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が、それぞれ水素である、請求項９に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグ。
  14. Ｒ５及びＲ６が、Ｘ４と結合して、任意に置換された５〜６員ヘテロ環又は任意に置換された５〜６員ヘテロアリールを形成する、請求項９に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグ。
  15. 前記化合物が、
    Figure 2021530465
    からなる群から選択される、請求項９に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグ。
  16. 式（ＩＸ）の構造を有する化合物：
    Figure 2021530465
    又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグであって、式中：
    Ｒ８は、Ｃ１〜４アルキル又はＮＲ８ａＲ８ｂであり、ここで、Ｒ８ａは、−ＯＣ１〜４アルキルで任意に置換された、水素、Ｃ５〜６アリール、及び５〜６員ヘテロアリールからなる群から選択され；
    Ｒ５ａのそれぞれは、水素、ＯＲｃ又はＮＲｄＲｄで任意に置換されたＣ１〜４アルキル、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、ＯＲｃ、ＣＯＯＲｃ、ＮＲｄＲｄ、ＣＯＮＲｄＲｄ、ＯＣＯＮＲｄＲｄ、及びＳ（Ｏ）ｎＲｃからなる群から選択され；
    各Ｒｃは、水素、フェニル又はＣＯＮＲｄＲｄで任意に置換されたＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、フェニル、及び−ＣＨ３又はフェニルで任意に置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
    各Ｒｄは、水素、Ｃ１〜４アルキル、ＣＯＯＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、及び−ＯＣＨ３で任意に置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
    又は、２つのＲｄは共にヘテロシクリルを形成し；
    各ｎは、独立して、０、１、又は２であり；
    ｑは、０、１、又は２であり；並びに、
    ｒは、１又は２である、化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグ。
  17. Ｒ８が、Ｃ１〜４アルキルである、請求項１６に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグ。
  18. Ｒ８が、メチルである、請求項１６に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグ。
  19. Ｒ８が、ＮＲ８ａＲ８ｂである、請求項１６に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグ。
  20. Ｒ８ａが、ピリミジニルである、請求項１９に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグ。
  21. Ｒ８ａが、メトキシで置換されている、請求項２０に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグ。
  22. ｒが、２である、請求項１６に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグ。
  23. 以下：
    Figure 2021530465
    からなる群から選択される、請求項１６に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグ、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグ。
  24. 式（Ｘ）の構造を有する化合物：
    Figure 2021530465
    又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグであって、式中：
    Ｒ５ａのそれぞれは、水素、ＯＲｃ又はＮＲｄＲｄで任意に置換されたＣ１〜４アルキル、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、ＯＲｃ、ＣＯＯＲｃ、ＮＲｄＲｄ、ＣＯＮＲｄＲｄ、ＯＣＯＮＲｄＲｄ、及びＳ（Ｏ）ｎＲｃからなる群から選択され；
    各Ｒｃは、水素、フェニル又はＣＯＮＲｄＲｄで任意に置換されたＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、フェニル、及び−ＣＨ３又はフェニルで任意に置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
    各Ｒｄは、水素、Ｃ１〜４アルキル、ＣＯＯＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、及び−ＯＣＨ３で任意に置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
    又は、２つのＲｄは共にヘテロシクリルを形成し；
    各ｎは、独立して、０、１、又は２であり；
    ｑは、０、１、又は２であり；並びに、
    ｒは、１又は２である、化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグ。
  25. 以下：
    Figure 2021530465
    からなる群から選択される、請求項２４に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグ。
  26. 請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグ、及び薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む、医薬組成物。
  27. タンパク質恒常性の機能不全に関連した状態に苦しむ患者を治療する方法であって、前記患者に、有効量の請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
  28. 請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物を調製する方法。
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