EA010017B1 - Замещённые арилтиомочевины, применимые в качестве ингибиторов репликации вирусов - Google Patents

Замещённые арилтиомочевины, применимые в качестве ингибиторов репликации вирусов Download PDF

Info

Publication number
EA010017B1
EA010017B1 EA200600227A EA200600227A EA010017B1 EA 010017 B1 EA010017 B1 EA 010017B1 EA 200600227 A EA200600227 A EA 200600227A EA 200600227 A EA200600227 A EA 200600227A EA 010017 B1 EA010017 B1 EA 010017B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
alkoxy
phenyl
thiourea
halogen
Prior art date
Application number
EA200600227A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200600227A1 (ru
Inventor
Авинаш Фадке
Джесс Куинн
Дзунко Охканда
Эндрю Туркауф
Йипинг Шэн
Куиксиан Лиу
Давэй Чэн
Шоуминг Ли
Ксиангчжу Ванг
Original Assignee
Ачиллион Фармасьютикалз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ачиллион Фармасьютикалз, Инк. filed Critical Ачиллион Фармасьютикалз, Инк.
Publication of EA200600227A1 publication Critical patent/EA200600227A1/ru
Publication of EA010017B1 publication Critical patent/EA010017B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/64—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/06—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C335/10—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C335/12—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/14—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/16—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/16—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C335/18—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/16—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C335/20—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/16—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C335/22—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D215/06—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms having only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
    • C07C2602/44—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing eight carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Описываются замещенные арилтиомочевины формулы I и фармацевтически приемлемые соли таких соединений, применимые в качестве противовирусных средств. Некоторые замещенные арилтиомочевины, раскрытые в данном описании, являются сильными и/или селективными ингибиторами репликации вирусов, в частности, репликации вируса гепатита С. Также описываются фармацевтические композиции, содержащие одну или несколько замещенных арилтиомочевин и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, эксципиентов или разбавителей. Такие фармацевтические композиции могут содержать замещенную арилтиомочевину как единственное активное вещество или могут содержать сочетание замещенного производного арилтиомочевины и одного или нескольких других фармацевтически активных веществ. Также описываются способы лечения заражений вирусом гепатита С у млекопитающих.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к замещенным арилтиомочевинам, обладающим противовирусной активностью. Некоторые замещенные арилтиомочевины, описанные в данном описании, являются сильными и/или селективными ингибиторами репликации вирусов, в частности репликации вируса гепатита С. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим одну или несколько замещенных арилтиомеочевин и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, эксципиентов или разбавителей. Такие фармацевтические композиции могут содержать замещенную арилтиомеочевину в качестве единственного активного вещества или могут содержать сочетание замещенной арилтиомочевины и одного или нескольких других фармацевтически активных веществ. Изобретение также относится к способам лечения заражений вирусом гепатита С у млекопитающих.
Уровень техники
В 1940-х заболевание, первоначально названное вирусным гепатитом, разделили на два отдельных расстройства, названных инфекционным гепатитом (гепатит А, НАУ) и гомологичным сывороточным гепатитом (гепатит В, НВУ). Было показано, что трансфузия продуктов крови является обычным путем передачи вирусного гепатита. Сначала предполагали, что возбудителем посттрансфузионного гепатита является НВУ, так как эпидимиологические и клинические признаки расстройства не соответствовали признакам НАУ.
Вскоре после того как стал доступен радиоиммуноанализ на поверхностный антиген гепатита В (НЬкАд) как инструмент идентификации пациентов, инфицированных НВУ, стало очевидно, что большинство пациентов с посттрансфузионным гепатитом отрицательны на НЬкАд. Таким образом, гепатит после переливания крови не вызывается гепатитом А или гепатитом В и впоследствии был назван не-А, не-В гепатитом.
Возбудитель не-А, не-В гепатита (вирус гепатита С, НСУ) обнаружили в 1989 г. посредством скрининга библиотеки экспрессионных последовательностей кДНК, полученных из РНК и ДНК шимпанзе, инфицированных сывороткой пациента с посттрансфузионным не-А, не-В гепатитом. Для того чтобы идентифицировать части генома, кодированные вирусными белками, библиотеки скринировали антителами от пациентов, у которых был не-А, не-В гепатит. Исследователи показали, что идентифицированный ими вирус ответственен за огромное большинство причин не-А, не-В гепатита.
Вирус гепатита С является одной из наиболее широко распространенных причин хронической болезни печени в Соединенных Штатах. Он ответственен за примерно 15% острого вирусного гепатита, 6070% хронического гепатита и до 50% цирроза - конечной стадии болезни печени и рак печени. Почти 4 миллиона американцев или 1,8% населения США имеют антитела к НСУ (против НСУ), что указывает на продолжающееся или предшествующее заражение вирусом. Гепатит С является причиной, согласно оценке, 8000-10000 смертей в Соединенных Штатах ежегодно. Заражение вирусом гепатита С (НСУ) происходит во всем мире и до его идентификации представляет основную причину гепатита, связанного с трансфузией. Было показано, что доминирование серотипа против НСУ в крови доноров в мире изменяется от примерно 0,02 до примерно 1,23%. НСУ также является обычной причиной гепатита у индивидуумов, подвергавшихся воздействию продуктов крови. Согласно оценке в Соединенных Штатах за последнее десятилетие имеет место 150000 новых случаев заражения НСУ ежегодно.
Острая фаза заражения НСУ, как правило, связана с умеренными симптомами. Однако факты приводят к мысли, что только у 15-20% зараженных людей будет чистый НУС. В группе хронически инфицированных людей у 10-20% будет развитие до опасных для жизни состояний, известных как цирроз, и у других 1-5% будет развиваться рак печени, называемый печеночно-клеточным раком. К несчастью, все инфицированное население находится в зоне риска таких опасных для жизни состояний, поскольку никто не может предсказать, у кого именно, в конце концов, произойдет развитие до любого из таких состояний.
НСУ представляет собой небольшой оболочечный одноцепочечный позитивный РНК-овый вирус семейства ИауМпбае. Геном составляет приблизительно 10000 нуклеотидов и кодирует один полипротеин в приблизительно 3000 аминокислот. Полипротеин процессируется клеткой-хозяином и вирусными протеазами до трех основных структурных белков и нескольких неструктурных белков, необходимых для репликации вируса. С тех пор идентифицировано несколько различных генотипов НСУ с несколько различающимися геномными последовательностями, что коррелирует с различиями в реакции на лечение интерфероном-альфа.
НСУ реплицирует в зараженных клетках в цитоплазме в тесной связи с эндоплазматическим ретикулумом. Внедрившаяся положительная смысловая РНК высвобождается, и трансляция инициируется через механизм внутренней инициации.
Внутренняя инициация направляется цис-активирующим элементом РНК в 5'-конце генома; в некоторых сообщениях предполагается, что полная активность такого внутреннего вводного сайта рибосомы или ΙΚΕ8, который включает 5'-нетранслируемую область (ϋΤΚ) и первые 123 аминокислоты открытой рамки считывания (ОРК.), обнаруживается с первыми 700 нуклеотидами. Все белковые продукты НСУ образуются путем протеолитического расщепления большого (приблизительно 3000 аминокислот) полипротеина, осуществляемого одной из трех протеаз: сигнальной пептидазой хозяина, саморасщепляющей
- 1 010017 ся металлопротеиназой N82 вируса или серинпротеазой Ν83/4Α вируса. Комбинированное действие таких ферментов дает структурные белки (С, Е1 и Е2) и неструктурные белки (N82, N83, Ν84Α, Ν84Β, Ν85Α и Ν85Β), которые требуются для репликации и упаковки вирусной геномной РНК. Ν85Β представляет собой вирусную РНК-зависимую РНК-полимеразу (ΒΌΚΡ), которая ответственна за превращение геномной РНК, входящей в негативноцепочечную копию (комплементарную РНК или кРНК; затем кРНК служит в качестве матрицы для транскрипции Ν85Β или более позитивной смысловой геномной/матричной РНК.
Эффективная вакцина очень нужна, но ее разработка в ближайшем будущем маловероятна из-за 1) отсутствия эффективной системы выращивания клеток и небольших животных моделей; и) слабой нейтрализующей гуморальной и защитной клеточной иммунной реакции; ш) заметной генетической изменчивости вируса и ίν) отсутствия механизма вирусной коррекции.
Ряд институтов и лабораторий пытаются идентифицировать и разрабатывать лекарственные средства против НСУ. В настоящее время единственной эффективной терапией против НСУ является альфаинтерферон, который снижает количество вируса в печени и крови (вирусную нагрузку) только у небольшой части зараженных пациентов. Альфа-интерферон впервые был одобрен для применения при лечении НСУ более десяти лет назад. Альфа-интерферон является белком хозяина, который вырабатывается в ответ на вирусные инфекции и обладает естественной противовирусной активностью. Однако такие стандартные формы интерферона теперь заменяются полиэтиленгликолированными интерферонами (пэгинтерферонами (рсщШсгГсгоп)). Пэгинтерферон представляет собой альфа-интерферон, модифицированный химически присоединением большой инертной молекулы полиэтиленгликоля. В настоящее время оптимальным режимом является 24- или 48-недельный курс сочетания полиэтиленгликолированного интерферона и нуклеозида рибаварина - перорального противовирусного средства, обладающего активностью против широкого ряда вирусов. Сам по себе рибаварин оказывает слабое действие на НСУ, но добавление его к интерферону повышает степень стабильной реакции в 2-3 раза. Тем не менее, степени реакций на лечение сочетанием интерферон/рибаварин умеренные, в интервале 50-60%, хотя степени реакций для выбранных генотипов НСУ (особенно, генотипов 2 и 3), типично, более высокие. Из числа пациентов, которые во время лечения становятся отрицательными на РНК НСУ, существенная часть переносит рецидив, когда лечение прекращается.
Кроме того, часто имеют место существенные побочные действия, связанные с каждым из указанных средств. У пациентов, получающих интерферон, часто имеются симптомы, напоминающие симптомы гриппа. Полиэтиленгликолированный интерферон связывают с подавляющим действием на костный мозг. Длительное лечение может вызывать раздражение, тревогу, изменения личности, депрессию и даже суицид или острый психоз. Лечение интерфероном также часто связывают с рецидивом у людей с анамнезом злоупотребления лекарственными средствами или алкоголем.
Побочное действие лечения рибаварином включает действие, подобное побочному действию гистаминов (зуд и заложенность носа), и анемию из-за зависящего от дозы гемолиза красных клеток и действия, подобного побочному действию гистаминов.
Все вместе изложенные факты указывают на существенную потребность в эффективных низкомолекулярных ингибиторах репликации вируса гепатита С, свободных от вышеуказанных недостатков. Соединения данного изобретения удовлетворяют указанным требованиям и обладают другими преимуществами.
Сущность изобретения
Данное изобретение относится к соединениям формулы I (приведенной ниже). Формула I охватывает замещенные арилтиомочевины и родственные соединения, из которых некоторые обладают противовирусной активностью. Другие воплощения относятся к соединениям формулы I, которые являются сильными и/или селективными ингибиторами репликации вируса гепатита С. Кроме того, изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим одно или несколько соединений формулы I или солей, сольватов или ацилированных пролекарств таких соединений и фармацевтически приемлемые носители, эксципиенты или разбавители.
Изобретение также относится к способам лечения пациентов, страдающих от определенных инфекционных болезней, включающим введение таким пациентам количества соединения формулы I, эффективного для ослабления признаков или симптомов болезни или расстройства. К таким инфекционным болезням относятся вирусные инфекции, в частности, заражения НСУ. Изобретение относится к способам лечения людей, страдающих от инфекционного заболевания, но также охватывает способы лечения других животных, в том числе скота и домашних животных, страдающих от инфекционного заболевания.
Изобретение также относится к способу ингибирования репликации НСУ ш νίνο, включающему введение пациенту, инфицированному НСУ, соединения формулы I или его соли в концентрации, достаточной для ингибирования репликации НСУ ш νίΐτο.
Способы лечения включают введение соединения формулы I как единственного активного средства или введение соединения формулы I в сочетании с одним или несколькими другими лечебными средствами.
Таким образом, в первом аспекте изобретение относится к соединениям формулы I и их фармацев- 2 010017 тически приемлемым солям.
Формула 1
В формуле I ζ равен 0, 1 или 2;
В представляет собой водород, метил или этил;
А1 представляет собой азот или СК1;
А2 представляет собой азот или СК2;
А3 представляет собой азот или СК3;
А4 представляет собой азот или СК4 и
А5 представляет собой азот или СК5;
где ни один или один из А1, А2, А3, А4 или А5 представляет собой азот;
К1, К4 и К5, каждый независимо, представляют собой водород, гидрокси, амино, галоген, циано, (С1С4)алкил, (С1-С4)алкокси, (С1-С2)галогеналкил или (С1-С2)галогеналкокси;
один из К2 и К3 представляет собой водород, гидрокси, амино, циано, галоген, (С1-С6)алкил, (С1С6)алкокси, (С1-С2)галогеналкил или (С1-С2)галогеналкокси и другой из К2 и К3 представляет собой (ί) (С3-С6)алкил или (С3-С6)алкокси, замещенный по меньшей мере одним (С1-С4)алкокси или моноили ди-(С1-С4)алкиламино;
(ίί) (С4-С8)алкоксикарбонил, (С5-С8)алкил, (С5-С8)алкенил, (С5-С8)алкинил или (С4-С8)алкокси;
(ίίί) (фенил)Ь- или (пиридил)Ь-, каждый из которых, необязательно, конденсирован с 6-членным карбоциклом или 5- или 6-членным гетероциклом, содержащим 1 или 2 гетероатома, выбранных, независимо, из числа атомов Ν, О и 8, где Ь представляет собой (С0-С3)алкил, -С(фенил)2-, (С0-С2)алкокси, (С0С2)алкиламино, -О-(С1-С2)алкил или -NΗ-(С1-С2)алкил; или (ίν) ((С5-С7)циклоалкил)Ь- или (гетероциклоалкил)Ь-, каждый из которых, необязательно, имеет внутренний мостик, и каждый из которых, необязательно, конденсирован с 6-членным карбоциклом или 6-членным гетероциклом, содержащим 1 или 2 гетероатома, выбранных, независимо, из числа атомов Ν, О и 8; где каждый из (ί), (ίί), (ίίί) и (ίν) замещен 0-3 заместителями, выбранными, независимо, из числа гидрокси, амино, циано, галогена, (С1-С4)алкила, (С3-С7)циклоалкила, (С1-С4)алкокси, моно- и ди-((С1С4)алкил)амино, (С2-С6)алкоксикарбонила, (С1-С2)галогеналкила, (С1-С2)галогеналкокси, фенила и пиридила;
К6 и К7, когда они присутствуют, выбирают, независимо, из числа водорода, галогена, (С1С4)алкила, (С1-С4)алкокси и фенила; или К6 и К7 могут соединяться с образованием 3-7-членного циклоалкила.
Другое воплощение относится к соединениям формулы I и их фармацевтически приемлемым солям формулы (I), где
К представляет собой водород, метил или этил;
ζ равен 2;
А1 представляет собой азот или СК1;
А2 представляет собой азот или СК2;
А3 представляет собой азот или СК3;
А4 представляет собой азот или СК4; и
А5 представляет собой СК5;
где ноль или один из А1, А2, А3 и А4 представляет собой азот;
К1 и К4, каждый независимо, представляют собой водород, гидрокси, амино, галоген, циано, (С1С4)алкил, (С1-С4)алкокси, (С1-С2)галогеналкил или (С1-С2)галогеналкокси;
один из К2 и К3 представляет собой водород, гидрокси, амино, циано, галоген, (С1-С6)алкил, (С1С6)алкокси, (С1-С2)галогеналкил или (С1-С2)галогеналкокси, и другой из К2 и К3 представляет собой (ί) водород, гидрокси, амино, циано, галоген, (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси, (С1-С2)галогеналкил или (С1-С2)галогеналкокси;
(ίί) (С3-С6)алкил или (С3-С6)алкокси, замещенный по меньшей мере одним (С1-С4)алкокси или моноили ди-(С1-С4)алкиламино;
(ш) (С4-С8)алкоксикарбонил, (С5-С8)алкил, (С5-С8)алкенил, (С5-С8)алкинил или (С4-С8)алкокси;
(ίν) (фенил)Ь- или (пиридил)Ь-, каждый из которых, необязательно, конденсирован с 6-членным карбоциклом или 5- или 6-членным гетероциклом, содержащим 1 или 2 гетероатома, выбранных, независимо, из числа атомов Ν, О и 8, где Ь представляет собой (С0-С3)алкил, -С(фенил)2-, (С0-С2)алкокси, (С0С2)алкиламино, -О-(С1-С2)алкил или -NΗ-(С1-С2)алкил; или (ν) ((С5-С7)циклоалкил)Ь- или (гетероциклоалкил)Ь-, каждый из которых, необязательно, имеет внутренний мостик, и каждый из которых, необязательно, конденсирован с 6-членным карбоциклом или
- 3 010017
6-членным гетероциклом, содержащим 1 или 2 гетероатома, выбранных, независимо, из числа атомов Ν, О и 8; где каждый из (и), (ш), (ίν) и (ν) замещен 0-3 заместителями, выбранными, независимо, из числа гидрокси, амино, циано, галогена, (С1-С4)алкила, (С3-С7)циклоалкила, (С1-С4)алкокси, моно- и ди-(С1С4)алкиламино, (С2-С6)алкоксикарбонила, (С1-С2)галогеналкила, (С1-С2)галогеналкокси, фенила и пиридила;
К5 соединяется с одним из К6 с образованием конденсированного 5-7-членного циклоалкила; и другой из К6 и оба К7 выбирают, независимо, из числа водорода, галогена, (С1-С4)алкила, (С1-С4)алкокси и фенила.
Некоторые замещенные арилтиомочевины, раскрываемые в данном описании, показывают хорошую активность в анализе репликации НУС, таком как анализ репликонов НСУ, описанный в приведенном далее примере 9. Предпочтительные замещенные арилтиомочевины в анализе репликонов НСУ показывают ЕС50 примерно 10 мкМ или менее, или предпочтительнее ЕС50 примерно 1 мкМ или менее, или ЕС50 примерно 500 нМ или менее.
Подробное описание изобретения
Химическое описание и терминология.
Перед подробным описанием изобретения может быть полезным дать определения некоторым терминам, используемым в данном описании. Соединения настоящего изобретения, как правило, описываются с использованием стандартной номенклатуры.
Формула I включает все субформулы, описанные в данном описании. Например, формула I включает соединения и фармацевтически приемлемые соли формул 1А-1С и формул 2-19.
В некоторых ситуациях соединения формулы I могут содержать один или несколько асимметричных элементов, таких как стереогенные центры, стереогенные оси и т.п., например асимметричные атомы углерода, так что соединения могут существовать в различных стереоизомерных формах. Такие соединения могут являться, например, рацематами или оптически активными формами. В случае соединений с двумя или большим числом асимметричных элементов они могут представлять собой дополнительно смеси диастереомеров. В случае соединений с асимметричными центрами следует иметь в виду, что охватываются все оптические изомеры и их смеси. Кроме того, соединения с двойными углеродуглеродными связями могут существовать в Ζ- и Е-формах, причем все изомерные формы соединений включены в настоящее изобретение. В таких ситуациях отдельные энантиомеры, т.е. оптически активные формы, можно получить асимметричным синтезом, синтезом из оптически чистых предшественников или расщеплением рацематов. Расщепление рацематов также можно осуществить, например, обычными способами, такими как кристаллизация в присутствии расщепляющего агента или хроматография с использованием, например, колонки для хиральной ВЭЖХ.
Когда соединения существуют в различных таутомерных формах, изобретение не ограничивается какими-либо определенными таутомерами, но включает все таутомерные формы.
Подразумевается, что настоящее изобретение включает все изотопы атомов, встречающихся в соединениях изобретения. Изотопы включают атомы, имеющие один и тот же атомный номер, но разные массовые числа. Как общие примеры, и без ограничения, изотопы водорода включают тритий и дейтерий, а изотопы углерода включают 11С, 13С и 14С.
Некоторые соединения описываются в данном описании с использованием общей формулы, включающей переменные, например К, А1-А5, К1-К7. Если не указано иное, каждая переменная в пределах такой формулы определяется независимо от других переменных. Так, если указано, что группа является замещенной, например 0-2 К*, тогда группа может быть замещена группами К* числом до двух, и К* при каждом появлении выбирают независимо согласно определению К*. Также сочетания заместителей и/или переменных допускаются, если только такие сочетания приводят к устойчивым соединениям.
Термин замещенный, используемый в данном описании, означает, что любой один или несколько атомов водорода у намеченного атома или группы, заменены заместителем, выбранным из указанной группы, при условии, что обычная валентность намеченного атома не нарушается. Когда заместителем является оксо (т.е. =О), тогда у атома заменяются 2 атома водорода. Когда ароматические группы замещены оксогруппой, ароматический цикл заменяется соответствующим частично ненасыщенным циклом. Например, пиридильная группа, замещенная оксо, представляет собой пиридон. Сочетания заместителей и/или переменных допустимы только в том случае, если такие сочетания приводят к устойчивым соединениям или применимым синтетическим промежуточным соединениям. Устойчивое соединение или устойчивая структура подразумевают соединение, которое достаточно устойчиво, чтобы перенести извлечение из реакционной смеси и последующее введение в состав эффективного лечебного средства.
Черточка (-), которая имеется не между двумя буквами или символами, используется для указания места присоединения заместителя. Например, -СООН присоединяется через атом углерода.
Подразумевается, что используемый в данном описании термин алкил обозначает как разветвленные, так и линейные насыщенные алифатические углеводородные группы с определенным числом атомов углерода. Так, термин (С1-С6)алкил, используемый в данном описании, включает алкильные группы с 1-6 атомами углерода. Когда в данном описании термин (С0-Сп)алкил используется в сочетании с другой группой, например фенил-(С0-С4)алкил, указанная группа, в данном случае фенильная, или непо
- 4 010017 средственно связывается простой ковалентной связью (Со), или присоединяется алкильной цепью с определенным числом атомов углерода, в данном случае с 1 до примерно 4 атомами углерода. Примерами алкилов являются, но не ограничиваются перечисленным, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил и втор-пентил.
Термин алкенил, используемый в данном описании, определяет углеводородные цепи линейной или разветвленной конфигурации, содержащие одну или несколько ненасыщенных углерод-углеродных связей, которые могут находиться в любом устойчивом месте цепи, такие как этенил и пропенил.
Термин алкинил, используемый в данном описании, определяет углеводородные цепи линейной или разветвленной конфигурации, содержащие одну или несколько тройных углерод-углеродных связей, которые могут находиться в любом устойчивом месте цепи, такие как этинил и пропинил.
Алкокси представляет алкильную группу, имеющую значения, указанные выше, с указанным числом атомов углерода, присоединенную через кислородный мостик. Примерами алкокси являются, но не ограничиваются перечисленным, метокси, этокси, н-пропокси, 1-пропокси, н-бутокси, 2-бутокси, трет-бутокси, н-пентокси, 2-пентокси, 3-пентокси, изопентокси, неопентокси, н-гексокси, 3-гексокси и 3метилпентокси.
Алканоил обозначает алкильную группу, имеющую значения, указанные выше, присоединенную через кетомостик (-(С=О)-). Алканоильные группы имеют указанное число атомов углерода, причем атом углерода кетогруппы включается в это число атомов углерода. Например, С2-алканоильная группа представляет собой ацетильную группу формулы СН3(С=О)-.
Термин алкоксикарбонил обозначает алкоксигруппу, имеющую значения, указанные выше, с указанным числом атомов углерода, присоединенную через кетосвязь. Атом углерода кетолинкера не включается в это число, так, С2-алкоксикарбонил имеет формулу СН3СН2О(С=О)-.
Термин алкилкарбоксамид обозначает алкильную группу, имеющую значения, указанные выше, с указанным числом атомов углерода, присоединенную через карбоксамидную связь, т.е. связь -ί.ΌΝΗ2. где один или два атома водорода амина заменены алкильной группой. Алкилкарбоксамидные группы могут представлять собой моно- или диалкилкарбоксамидные группы, такие как этилкарбоксамид или диметилкарбоксамид.
Используемый в данном описании термин моно- или диалкиламино обозначает вторичные или третичные алкиламиногруппы, где алкильные группы имеют значения, указанные выше, и содержат указанное число атомов углерода. Местом присоединения алкиламиногруппы является атом азота. Примерами моно- и диалкиламиногрупп являются этиламино, диметиламино и метилпропиламино.
Используемый в данном описании термин арил обозначает ароматические группы, содержащие в ароматическом цикле или циклах только атомы углерода. Такие ароматические группы также могут быть замещены атомами или группами, содержащими или не содержащими атомы углерода. Типичные арильные группы содержат 1-3 отдельных, конденсированных или подвешенных цикла и от 6 до примерно 18 атомов циклов, исключая гетероатомы как элементы циклов. Указанные арильные группы могут быть замещенными. Такое замещение может включать конденсацию с 5-7-членной насыщенной циклической группой, которая, необязательно, содержит 1 или 2 гетероатома, выбранных, независимо, из числа атомов Ν, О и 8, с образованием, например, 3,4-метилендиоксифенильной группы. Арильными группами являются, например, фенил, нафтил, включая 1-нафтил и 2-нафтил, и бифенил.
В термине (арил)алкил арил и алкил имеют значения, указанные выше, и место присоединения находится на алкильной группе. Термин включает, но не ограничивается перечисленным, бензил, фенилэтил и пиперонил. Подобным образом, в термине (арил)карбгидрил арил и карбгидрил имеют значения, указанные выше, и место присоединения находится на карбгидриле, как, например, в фенилпропен1-ильной группе.
Используемый в данном описании термин карбгидрил (сагЬйубгу1) обозначает как разветвленные, так и линейные углеводородные группы, являющиеся насыщенными или ненасыщенными, содержащие определенное число атомов углерода.
Используемый в данном описании термин циклоалкил относится к насыщенным циклическим группам с определенным числом атомов углерода, обычно, от 3 до примерно 8 атомами углерода в цикле, или от 3 до примерно 7 атомами углерода. Примерами циклоалкильных групп являются циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил, а также насыщенные циклические группы с внутренним мостиком или каркасные циклические группы, такие как остатки норборнана или адамантана.
Галогеналкил определяет как разветвленные, так и линейные насыщенные алифатические углеводородные группы с определенным числом атомов углерода, замещенные 1 или несколькими атомами галогена, как правило, атомами галогена числом до максимально возможного. Примерами галогеналкила являются, но не ограничиваются перечисленным, трифторметил, дифторметил, 2-фторэтил и пентафторэтил.
Галогеналкокси определяет галогеналкильную группу, имеющую значения, указанные выше, присоединенную через кислородный мостик.
Используемые в данном описании термины гало или галоген относятся к атомам фтора, хлора, брома или иода.
- 5 010017
Используемый в данном описании термин гетероарил определяет устойчивое 5-7-членное одноядерное или 7-10-членное двухядерное гетероциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере 1 ароматический цикл, содержащее от 1 до 4, предпочтительно 1-3 гетероатома, выбранных из числа атомов Ν, О или 8, причем остальные атомы цикла являются атомами углерода. Когда общее число атомов 8 и О в гетероарильной группе превышает 1, указанные гетероатомы не соседствуют друг с другом. Предпочтительно, чтобы общее число атомов 8 и О в гетероарильной группе не превышало 2. Примерами гетероарильной группы являются, но не ограничиваются перечисленным, пиридил, индолил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, имидазолил, оксазолил, фуранил, тиофенил, тиазолил, триазолил, тетразолил, изоксазолил, хинолинил, пирролил, пиразолил и 5,6,7,8-тетрагидроизохинолинил. В термине гетероарилалкил гетероарил и алкил имеют значения, указанные выше, и место присоединения находится на алкильной группе. Данный термин включает, но не ограничивается перечисленным, пиридилметил, тиофенилметил и пирролил(1-этил).
Термин гетероциклоалкил используется для обозначения насыщенных циклических групп, содержащих от 1 до примерно 3 гетероатомов, выбранных из числа атомов Ν, О или 8, причем остальные атомы цикла являются атомами углерода. Гетероциклоалкильные группы содержат от 3 до примерно 8 атомов в цикле, и типичнее содержат 5-7 атомов в цикле. (С2-С7)Гетероциклоалкильные группы содержат в цикле от 2 до примерно 7 атомов углерода и по меньшей мере один гетероатом, выбранный из числа атомов Ν, О или 8. Примерами гетероциклоалкильных групп являются морфолинильная, пиперазинильная, пиперидинильная и пирролидинильная группы.
Конденсированный 6-членный карбоцикл или 5-6-членный гетероцикл представляет собой насыщенный, частично ненасыщенный или ароматический цикл с указанным числом атомов в цикле, который образует бициклическую систему с группой, с которой он конденсируется. 6-Членные карбоциклы включают фенил, циклогексил и циклоалкенил. Гетероциклические 5- и 6-членные кольца содержат 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных, независимо, из числа атомов Ν, О или 8, как, например, пиридильная, пиперидинильная, пирролидинильная и морфолинильная группы.
(Фенокси)алкил представляет собой феноксигруппу, присоединенную через алкильный линкер с указанным числом атомов углерода. Когда алкильным линкером является С0-алкил, феноксигруппа связывается с группой, которую замещает, через атом кислорода, например, как в фенил-О-. Подобным образом, (фенил)алкокси представляет собой фенильную группу, присоединенную через алкоксилинкер с указанным числом атомов углерода, например, заместитель фенилметокси, фенил-СН2-О-, и (фенил)алкиламино представляет собой фенильную группу, присоединенную через аминогруппу, как правило, вторичную аминогруппу, с указанным числом атомов углерода.
Термин фармацевтически приемлемые соли включает производные раскрываемых соединений, где исходное соединение модифицировано за счет образования его нетоксичных солей кислот или оснований, и также относится к фармацевтически приемлемым сольватам таких соединений и таких солей. Примерами фармацевтически приемлемых солей являются, но не ограничиваются перечисленным, соли неорганических и органических кислот с остатками оснований, таких как амины; соли щелочей или органических оснований с кислотными остатками, такими как остатки карбоновых кислот и т. п. Фармацевтически приемлемые соли включают обычные нетоксичные соли и соли четвертичного аммония исходного соединения, образованные, например, с нетоксичными неорганическими или органическими кислотами. Например, обычные нетоксичные соли включают соли, образованные с неорганическими кислотами, такими как хлороводородная, бромоводородная, серная, сульфаминовая, фосфорная, азотная кислота и т. п.; и соли, полученные с органическими кислотами, такими как уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, стеариновая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, памовая, малеиновая, оксималеиновая, фенилуксусная, глутаминовая, бензойная, салициловая, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, сульфаниловая, 2-ацетоксибензойная, фумаровая, толуолсульфоновая, метансульфоновая, этандисульфоновая, щавелевая, изэтионовая кислота, НООС-(СН2)П-СООН, где η равен 0-4, и т.п. Фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению можно синтезировать обычными химическими способами из исходного соединения, содержащего основную или кислотную группу. Как правило, такие соли можно получить взаимодействием указанных соединений в форме свободной кислоты со стереохимическим количеством соответствующего основания (такого как гидроксид, карбонат, бикарбонат Να, Са, Мд или К или подобное основание), или взаимодействием указанных соединений в форме свободного основания со стереохимическим количеством соответствующей кислоты. Такие взаимодействия типично осуществляют в воде, или в органическом растворителе, или в их смеси. Как правило, когда приемлемо для практики, предпочтительны неводные среды, такие как эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил. Перечень других подходящих солей можно найти, например, в Кеттд1оп'8 Рйаттасеи1юа1 8с1спсс5. 174Ь ей.. Маск РиЫщЫпд Сотрапу, Еайоп, Ра., р. 1418 (1985).
Термин пролекарства включает любые соединения, которые становятся соединениями формулы I, когда вводятся млекопитающему, например, вследствие метаболизма пролекарства. Примерами пролекарств являются, но не ограничиваются перечисленным, ацетаты, формиаты и бензоаты и подобные производные по функциональным группам (таким как спиртовые или аминные группы) в соединениях формулы I.
- 6 010017
Термин терапевтически эффективное количество соединения данного изобретения обозначает количество, эффективное, при введении человеку или пациенту, который не является человеком, для получения лечебной пользы, такой как уменьшение интенсивности симптомов, например, количество, эффективное для ослабления симптомов вирусной инфекции, и предпочтительно количество, достаточное для ослабления симптомов заражения НСУ. В некоторых случаях у пациента, страдающего от вирусной инфекции, симптомы заражения могут не присутствовать. Таким образом, терапевтически эффективное количество соединения также является количеством, достаточным для предупреждения существенного увеличения или для существенного снижения поддающегося обнаружению уровня вируса или вирусных антител в крови, сыворотке или тканях пациента. Существенное увеличение или существенное снижение поддающегося обнаружению уровня вируса или вирусных антител представляет собой любое поддающееся обнаружению изменение, которое является статистически значимым в стандартном параметрическом критерии статистической значимости, таком как Т-критерий Стьюдента, где р <0,05.
Используемый в данном описании термин репликон включает любой генетический элемент, например плазмиду, космиду, фаг или вирус, способный к репликации по большей части под своим собственным контролем. Репликон может представлять собой РНК или ДНК и может являться одно- или двухцепочечным.
Используемые в данном описании термины нуклеиновая кислота или молекула нуклеиновой кислоты относятся к любой молекуле ДНК или РНК, или одно- или двухцепочечной, и, если молекула одноцепочечная, к ее комплементарной последовательности или в линейной или в кольцевой форме. При обсуждении молекул нуклеиновой кислоты последовательность или строение определенной молекулы нуклеиновой кислоты в данном описании могут быть описаны согласно обычному соглашению, предусматривающему направление последовательности 5'-3'.
Ингибиторы репликации вирусов.
Кроме соединений формулы I, описанных выше в разделе Сущность изобретения, данное изобретение также относится к соединениям формулы ΙΑ и их фармацевтически приемлемым солям, имеющим ту же химическую формулу, что и соединения формулы I, но в которой переменные, например ζ, Α1-Α5, К и Р|-Р-. имеют значения, указанные ниже.
Формула 1
В формуле ΙΑ ζ равен 0, 1 или 2;
К представляет собой водород, метил или этил;
Α1 представляет собой азот или СК1;
Α2 представляет собой азот или СК2;
А3 представляет собой азот или СК3;
Α4 представляет собой азот или СЩ; и
Α5 представляет собой азот или СК5;
где ни один или один из Α1, Α2, Α3, А4 и А5 представляет собой азот;
К1, К4 и К5, каждый независимо, представляют собой водород, гидрокси, амино, галоген, циано, (С1С4)алкил, (С1-С4)алкокси, (С1-С2)галогеналкил или (С1-С2)галогеналкокси;
когда ζ равен 0, один из К2 и К3 представляет собой водород, гидрокси, амино, циано, галоген, (С1С6)алкил, (С1-С6)алкокси, (С1-С2)галогеналкил или (С1-С2)галогеналкокси, и другой из К2 и К3 представляет собой (a) (С3-С6)алкил или (С3-С6)алкокси, каждый из которых замещен по меньшей мере одним (С1С4)алкокси или моно- или ди-(С1-С4)алкиламино;
(b) (С4-С8)алкоксикарбонил;
(c) (фенил)(С1-С2)алкокси, (фенил)(С1-С2)алкиламино, (фениламино((С1-С2)алкил, (фенокси)(С1С2)алкил и (пиридил)Ь-, где Ь представляет собой (С0-С3)алкил, -С(фенил)2-, (С0-С2)алкокси, (С0С2)алкиламино, -О-(С1-С2)алкил или -ИН-(С1-С2)алкил;
(б) (циклопентил)Ь- или (пирролидинил)Ь, (е) (циклогексил)(С0-С2)алкил, (циклопентил)(С0-С2)алкил, (пиперидинил)(С0-С2)алкил или (пирролидинил)(С0-С2)алкил, каждый из которых конденсирован с 6-членным карбоциклом или 6-членным гетероциклом, содержащим 1 или 2 гетероатома, выбранных, независимо, из числа атомов Ν, О и 8; или (1) (фенил)(С0-С2)алкил или (пиридил)(С0-С2)алкил, каждый из которых конденсирован с 5- или 6членной гетероциклоалкильной группой, содержащей 1 или 2 атома кислорода, где каждый из (а), (Ь), (с), (б), (е) и (Г) замещен 0-3 заместителями, выбранными, независимо, из числа гидрокси, амино, циано, галогена, (С1-С4)алкила, (С3-С7)циклоалкила, (С1-С4)алкокси, моно- и ди((С1-С4)алкил)амино, (С2-С4)алканоила, (С1-С6)алкоксикарбонила, (С1-С2)галогеналкила, (С1-С2)галоген
- 7 010017 алкокси, фенила и пиридила, или другой из К2 и К3 может представлять собой (д) циклогексил, пиперидинил, циклогексил с внутренним мостиком или пиперидинил с внутренним мостиком, каждый из которых замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из числа (С2-С6)алкоксикарбонила, фенила, пиридила, (С4С8)алкила и (С4-С8)алкокси; а также замещен 0-3 заместителями, выбранными, независимо, из числа гидрокси, амино, циано, галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, (С1-С2)галогеналкила и (С1-С6)галогеналкокси;
или один из К2 и К3 представляет собой галоген, (С1-С2)алкокси, (С1-С2)галогеналкил или (С1С2)галогеналкокси, а другой представляет собой циклогексил, пиперидинил, (С5-С8)алкил, (С5С8)алкенил, (С5-С8)алкинил или (С4-С8)алкокси;
когда ζ равен 1 или 2, при условии, что К2 не является бензилокси или циклопентилокси, когда К3 представляет собой метокси, один из К2 и К3 представляет собой водород, гидрокси, амино, циано, галоген, (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси, (С1-С2)галогеналкил или (С1-С2)галогеналкокси, и другой из К2 и К3 представляет собой (ί) (С3-С6)алкил или (С3-С6)алкокси, замещенный по меньшей мере одним (С1-С4)алкокси или моноили ди-(С1-С4)алкиламино;
(ίί) (С4-С8)алкоксикарбонил, (С5-С8)алкенил или (С5-С8)алкинил;
(ίίί) (фенил)Ь- или (пиридил)Ь-, каждый из которых, необязательно, конденсирован с 6-членным карбоциклом или 5- или 6-членным гетероциклом, содержащим 1 или 2 гетероатома, выбранных, независимо, из числа атомов Ν, О и 8;
(ίν) ((С5-С7)циклоалкил)Ь- или (гетероциклоалкил)Ь-, каждый из которых, необязательно, имеет внутренний мостик, и каждый из которых, необязательно, конденсирован с 6-членным карбоциклом или 6-членным гетероциклом, содержащим 1 или 2 гетероатома, выбранных, независимо, из числа атомов Ν, О и 8;
где каждый из (1), (и), (ίίί) и (ίν) замещен 0-3 заместителями, выбранными, независимо, из числа гидрокси, амино, циано, галогена, (С1-С4)алкила, (С3-С7)циклоалкила, (С1-С4)алкокси, моно- и ди-((С1С4)алкил)амино, (С2-С6)алкоксикарбонила, (С1-С2)галогеналкила, (С1-С2)галогеналкокси, фенила и пиридила;
или один из К2 и К3 представляет собой галоген, (С1-С2)алкокси, (С1-С2)галогеналкил или (С1С2)галогеналкокси, а другой представляет собой (С5-С8)алкил или (С4-С8)алкокси;
К6 и К7, когда они присутствуют, выбирают, независимо при каждом появлении, из числа водорода, галогена, (С1-С4)алкила, (С1-С4)алкокси и фенила; или К6 и К7 могут соединяться с образованием 3-7 членного циклоалкильного кольца.
Изобретение также относится к соединениям формулы ΙΒ и их фармацевтически приемлемым солям, имеющим ту же химическую формулу, что и соединения формулы I, но в которой переменные, например ζ, А1-А5, К и К.1-К7, имеют значения, указанные ниже.
В формуле ΙΒ ζ равен 0, 1 или 2;
К представляет собой водород, метил или этил;
А1 представляет собой азот или СК1;
А2 представляет собой азот или СК2;
А3 представляет собой азот или СК3;
А4 представляет собой азот или СК4; и
А5 представляет собой азот или СК5;
где ни один или один из А1, А2, А3, А4 и А5 представляет собой азот;
К1, Κ4 и К5, каждый независимо, представляют собой водород, гидрокси, амино, галоген, циано, (С1С4)алкил, (С1-С4)алкокси, (С1-С2)галогеналкил или (С1-С2)галогеналкокси;
когда ζ равен 0, один из К2 и К3 представляет собой водород, гидрокси, амино, циано, галоген, (С1С6)алкил, (С1-С6)алкокси, (С1-С2)галогеналкил или (С1-С2)галогеналкокси, и другой из К2 и К3 представляет собой (a) (С3-С6)алкил или (С3-С6)алкокси, каждый из которых замещен по меньшей мере одним (С1С4)алкокси или моно- или ди-(С1-С4)алкиламино;
(b) (С4-С8)алкоксикарбонил;
(c) (фенил)этил, (фенил)(С1-С2)алкокси, (фенил)(С1-С2)алкиламино, (фениламино)(С1-С2)алкил, (фенокси)(С1-С2)алкил или (пиридил)Ь-, где Ь представляет собой (С0-С3)алкил, -С(фенил)2-, (С0С2)алкокси, (С0-С2)алкиламино, -О-(С1-С2)алкил или -NΗ-(С1-С2)алкил; или (ά) ((С5-С7)циклоалкил)Ь- или (гетероциклоалкил)Ь-, каждый из которых, необязательно, имеет внутренний мостик и, необязательно, конденсирован с 6-членным карбоциклом или 6-членным гетероциклом, содержащим 1 или 2 гетероатома, выбранных, независимо, из числа атомов Ν, О и 8; или (е) (фенил)Ь- или (пиридил)Ь-, каждый из которых конденсирован с 5- или 6-членной гетероциклалкильной группой, содержащей 1 или 2 атома кислорода, где каждый из (а), (Ь), (с), (ά) и (е) замещен 0-3 заместителями, выбранными, независимо, из числа гидрокси, амино, циано, галогена, (С1-С4)алкила, (С3-С7)циклоалкила, (С1-С4)алкокси, моно- и ди-((С1
- 8 010017
С4)алкил)амино, (С2-Сб)алкоксикарбонила, (С1-С2)галогеналкила, (С1-С2)галогеналкокси, фенила и пири дила, или один из К2 и К3 представляет собой галоген, (С1-С2)алкокси, (С1-С2)галогеналкил или (С1С2)галогеналкокси, а другой представляет собой циклогексил, пиперидинил, (С5-С8)алкил, (С5С8)алкенил, (С5-С8)алкинил или (С4-С8)алкокси;
когда ζ равен 1 или 2, при условии, что К2 не является бензилокси или циклопентилокси, когда К3 представляет собой метокси, один из К2 и К3 представляет собой водород, гидрокси, амино, циано, галоген, (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси, (С1-С2)галогеналкил или (С1-С2)галогеналкокси, и другой из К2 и К3 представляет собой (ί) (С3-С6)алкил или (С3-С6)алкокси, замещенный (С1-С4)алкокси или моно- или ди-(С1-С4)алкил амино;
(ίί) (С4-С8)алкоксикарбонил, (С5-С8)алкенил или (С5-С8)алкинил;
(ίίί) (фенил)Ь- или (пиридил)Ь-, каждый из которых, необязательно, конденсирован с 6-членным карбоциклом или 5- или 6-членным гетероциклом, содержащим 1 или 2 гетероатома, выбранных, независимо, из числа атомов Ν, О и 8; или (ίν) ((С5-С7)циклоалкил)Ь- или (гетероциклоалкил)Ь-, каждый из которых, необязательно, имеет внутренний мостик, и каждый из которых, необязательно, конденсирован с 6-членным карбоциклом или 6-членным гетероциклом, содержащим 1 или 2 гетероатома, выбранных, независимо, из числа атомов Ν, О и 8;
где каждый из (1), (и), (ίίί) и (ίν) замещен 0-3 заместителями, выбранными, независимо, из числа гидрокси, амино, циано, галогена, (С1-С4)алкила, (С3-С7)циклоалкила, (С1-С4)алкокси, моно- и ди-((С1С4)алкил)амино, (С2-С6)алкоксикарбонила, (С1-С2)галогеналкила, (С1-С2)галогеналкокси, фенила и пиридила;
или один из К2 и К3 представляет собой галоген, (С1-С2)алкокси, (С1-С2)галогеналкил или (С1С2)галогеналкокси, а другой представляет собой (С5-С8)алкил или (С4-С8)алкокси;
К6 и К7, когда они присутствуют, выбирают, независимо, из числа водорода, галогена, (С1С4)алкила, (С1-С4)алкокси и фенила; К6 и К7 могут соединяться с образованием 3-7-членного циклоалкила.
Данное изобретение также относится к соединениям формулы I, формулы ΙΑ и формулы ГВ и их фармацевтически приемлемым солям, удовлетворяющим одному или нескольким из условий, перечисленных далее.
(1) К представляет собой водород.
(2) К1, и К5, каждый независимо, представляют собой водород, хлор, фтор, пиано, метил или этил.
(3) К1, К4 и К5 - все - представляют собой водород.
(4) А1 представляет собой СК1, А2 представляет собой СК2, А3 представляет собой СК3, А4 представляет собой СК4, и А5 представляет собой СК5, например соединения приведенной в данном описании формулы 2 и их соли.
^з
н н В Т
ΕΤΝγΝ4·ζ я2
з к6 «7^
Формула 2 (5) А1 представляет собой азот, А2 представляет собой СК2, А3 представляет собой СК3, А4 представляет собой СК4, и А5 представляет собой СК5, например соединения приведенной в данном описании формулы 3 и их соли.
ίν
Формула 3 (6) А1 представляет собой СК1, А2 представляет собой азот, А3 представляет собой СК3, А4 представляет собой ί.Ή·|. и А5 представляет собой СК5, например, соединения приведенной в данном описании формулы 4 и их соли.
- 9 010017
Формула 4 (7) Άι представляет собой СКЬ А2 представляет собой СК2, А3 представляет собой азот, А4 представляет собой СЯ4, и А5 представляет собой СК.5, например соединения приведенной в данном описании формулы 5 и их соли.
Формула 5 (8) А1 представляет собой СКЬ А2 представляет собой СК2, А3 представляет собой СК3, А4 представляет собой азот, и А5 представляет собой СЯ5, например соединения приведенной в данном описании формулы 6 и их соли.
Формула 6 (9) Переменный ζ равен 0; один из К2 и К3 представляет собой водород, гидрокси, амино, галоген, (С1-С2)алкил, (С1-С2)алкокси, (С1-С2)галогеналкил или (С1-С2)галогеналкокси, и другой из К2 и К3 представляет собой (С3-С6)алкил или (С3-С6)алкокси, каждый из которых замещен (С1-С4)алкокси или моноили ди-(С1-С4)алкиламино.
(10) Переменный ζ равен 0; один из К2 и К3 представляет собой водород, гидрокси, амино, галоген, (С1-С2)алкил, (С1-С2)алкокси, (С1-С2)галогеналкил или (С1-С2)галогеналкокси, и другой из К2 и К3 представляет собой (С4-С8)алкоксикарбонид.
(11) Переменный ζ равен 0; и один из К2 и К3 представляет собой водород, гидрокси, амино, галоген, (С1-С2)алкил, (С1-С2)алкокси, (С1-С2)галогеналкил или (С1-С2)галогеналкокси, а другой из К2 и К3 представляет собой (фенил)(С1-С2)алкокси, (фенил)(С1-С2)алкиламино, (фениламино)(С1-С2)алкил, (фенокси)(С1-С2)алкил и (пиридил)Ь-, каждый из которых замещен 0-3 заместителями, выбранными, независимо, из числа гидрокси, амино, циано, галогена, (С1-С4)алкила, (С3-С7)циклоалкила, (С1-С4)алкокси, моно- и ди-((С1-С4)алкил)амино, (С2-С4)алканоила, (С1-С6)алкоксикарбонила, (С1-С2)галогеналкила, (С1С2)галогеналкокси, фенила и пиридила;
где Ь представляет собой (С0-С3)алкил, -С(фенил)2-, (С0-С2)алкокси, (С0-С2)алкиламино, -О-(С1С2)алкил или -ПН-(С1-С2)алкил-.
(12) Переменный ζ равен 0; и один из К2 и К3 представляет собой водород, галоген, (С1-С2)алкил, (С1-С2)алкокси, трифторметил или трифторметокси; другой из К2 и К3 представляет собой (фенил)(С1С2)алкокси, (фенил)(С1-С2)алкиламино, (фениламино)(С1-С2)алкил, (фенокси)(С1-С2)алкил и (пиридил)Ь-, каждый из которых замещен 0-3 заместителями, выбранными, независимо, из числа циано, галогена, (С1С4)алкила, (С1-С4)алкокси, моно- и ди-((С1-С4)алкил)амино, (С1-С2)галогеналкила, (С1-С2)галогеналкокси и фенила;
где Ь представляет собой (С0-С3)алкил, -С(фенил)2-, (С0-С2)алкокси, (С0-С2)алкиламино, -О-(С1С2)алкил или -ПН-(С1-С2)алкил-.
(13) Переменный ζ равен 0; и один из К2 и К3 представляет собой водород, галоген, (С1-С2)алкил, (С1-С2)алкокси, трифторметил или трифторметокси; другой из К2 и К3 представляет собой (фенил)(С1С2)алкокси, (фенил)(С1-С2)алкиламино, (фениламино)(С1-С2)алкил, (фенокси)(С1-С2)алкил и (пиридил)Ь-, каждый из которых замещен 0-3 заместителями, выбранными, независимо, из числа циано, галогена, (С1С4)алкила, (С1-С4)алкокси, (С1-С2)галогеналкила, (С1-С2)галогеналкокси и фенила;
где Ь представляет собой (С0-С2)алкил, (С0-С2)алкокси или (С0-С2)алкиламино.
(14) Переменный ζ равен 0; и один из К2 и К3 представляет собой водород, гидрокси, амино, галоген, (С1-С2)алкил, (С1-С2)алкокси, (С1-С2)галогеналкил или (С1-С2)галогеналкокси; другой из К2 и К3
- 10 010017 представляет собой (циклопентил)Ь- или (пирролидинил)Ь-, каждый из которых замещен 0-3 заместителями, выбранными, независимо, из числа гидрокси, амино, циано, галогена, (С1-С4)алкила, (С3С7)циклоалкила, (С1-С4)алкокси, моно- и ди-((С1-С4)алкил)амино, (С2-С4)алканоила, (С1С6)алкоксикарбонила, (С1-С2)галогеналкила, (С1-С2)галогеналкокси, фенила и пиридила; где Ь представляет собой (С0-С3)алкил, -С(фенил)2-, (С0-С2)алкокси, (С0-С2)алкиламино, -О-(С1-С2)алкил или -ΝΗ-(ί’|С2)алкил.
(15) Переменный ζ равен 0; и один из К2 и К3 представляет собой водород, галоген, (С1-С2)алкил, (С1-С2)алкокси, трифторметил или трифторметокси; другой из К2 и К3 представляет собой (циклопентил)Ь- или (пирролидинил)Ь-, каждый из которых замещен 0-3 заместителями, выбранными, независимо, из числа циано, галогена, (С1-С4)алкила, (С1-С4)алкокси, (С1-С2)галогеналкила, (С1-С2)галогеналкокси и фенила;
где Ь представляет собой (С0-С2)алкил, (С0-С2)алкокси или (С0-С2)алкиламино.
(16) Переменный ζ равен 0; и один из К2 и К3 представляет собой водород, гидрокси, амино, гало- ген, (С1-С2)алкил, (С1-С2)алкокси, (С1-С2)галогеналкил или (С1-С2)галогеналкокси; другой из К2 и К3 представляет собой (е) (циклогексил)(С0-С2)алкил, (циклопентил)(С0-С2)алкил, (пиперидинил)(С0С2)алкил или (пирролидинил)(С0-С2)алкил, каждый из которых конденсирован с 6-членным карбоциклом или 6-членным гетероциклом, содержащим 1 или 2 гетероатома, выбранных, независимо, из числа атомов Ν, О или 8; и каждый из (е) замещен 0-3 заместителями, выбранными, независимо, из числа гидрокси, амино, циано, галогена, (С1-С4)алкила, (С3-С7)циклоалкила, (С1-С4)алкокси, моно- и ди-((С1С4)алкил)амино, (С2-С4)алканоила, (С1-С6)алкоксикарбонила, (С1-С2)галогеналкила, (С1С2)галогеналкокси, фенила и пиридила.
(17) Переменный ζ равен 0; и один из К2 и К3 представляет собой водород, галоген, (С1-С2)алкил, (С1-С2)алкокси, трифторметил или трифторметокси; другой из К2 и К3 представляет собой (е) (циклогексил)(С0-С2)алкил, (циклопентил)(С0-С2)алкил, (пиперидинил)(С0-С2)алкил или (пирролидинил)(С0С2)алкил, каждый из которых конденсирован с фенильным, циклогексенильным, циклогексильным, пиперидинильным или пиридильным циклом; и каждый из (е) замещен 0-3 заместителями, выбранными, независимо, из числа циано, галогена, (С1-С4)алкила, (С1-С4)алкокси, (С1-С2)галогеналкила, (С1С2)галогеналкокси и фенила.
(18) Переменный ζ равен 0; и один из К2 и К3 представляет собой водород, гидрокси, амино, галоген, (С1-С2)алкил, (С1-С2)алкокси, (С1-С2)галогеналкил или (С1-С2)галогеналкокси; другой из К2 и К3 представляет собой (фенил)(С0-С2)алкил или (пиридил)(С0-С2)алкил, каждый из которых конденсирован с 5- или 6-членной гетероциклоалкильной группой, содержащей 1 или 2 атома кислорода, каждый из которых замещен 0-3 заместителями, выбранными, независимо, из числа гидрокси, амино, циано, галогена, (С1-С4)алкила, (С3-С7)циклоалкила, (С1-С4)алкокси, моно- и ди-((С1-С4)алкил)амино, (С2-С4)алканоила, (С1-С6)алкоксикарбонила, (С1-С2)галогеналкила, (С1-С2)галогеналкокси, фенила и пиридила. В некоторых предпочтительных соединениях формулы I и их солях 5- или 6-членная гетероциклоалкильная группа содержит 2 атома кислорода.
(19) Переменный ζ равен 0; и один из К2 и К3 представляет собой водород, галоген, (С1-С2)алкил, (С1 -С2)алкокси, трифторметил или трифторметокси; другой из К2 и К3 представляет собой где К8 представляет 0-2 заместителя, выбранных, независимо, из числа галогена, (С1-С2)алкила, (С1С2)алкокси, трифторметила, (С1-С2)трифторметокси и фенила.
(20) Переменный ζ равен 0; и один из К2 и К3 представляет собой водород, гидрокси, амино, галоген, (С1-С2)алкил, (С1-С2)алкокси, (С1-С2)галогеналкил или (С1-С2)галогеналкокси; другой из К2 и К3 представляет собой циклогексил, пиперидинил, циклогексил с внутренним мостиком или пиперидинил с внутренним мостиком, каждый из которых замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из числа (С2-С6)алкоксикарбонила, фенила, пиридила, (С4-С8)алкила и (С4-С8)алокси, и также замещен 03 заместителями, выбранными, независимо, из числа гидрокси, амино, циано, галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, (С1-С2)галогеналкила и (С1-С2)галогеналкокси.
(21) Один из К2 и К3 представляет собой водород, галоген, (С1-С2)алкил, (С1-С2)алкокси, трифторметил или трифторметокси, и другой из К2 и К3 представляет собой циклогексил, пиперидинил, циклогексил с внутренним мостиком или пиперидинил с внутренним мостиком, каждый из которых замещен 1 или 2 заместителями, выбранными, независимо, из числа (С2-С6)алкоксикарбонила, фенила, пиридила, (С4-С8)алкила и (С4-С8)алкокси.
(22) Один из К2 и К3 представляет собой галоген, (С1-С2)алкил, (С1-С2)алкокси, (С1-С2)галогеналкил или (С1-С2)галогеналкокси, и другой из К2 и К3 представляет собой циклогексил, пиперидинил, (С5С8)алкил, (С5-С8)алкенил, (С5-С8)алкинил или (С4-С8)алкокси.
(23) Один из К2 и К3 представляет собой хлор, фтор, метокси, трифторметил или трифторметокси, и другой из К2 и К3 представляет собой циклогексил, пиперидинил, (С5-С8)алкил или (С4-С8)алкокси.
- 11 010017 (24) Переменный ζ равен 1.
(25) Переменный ζ равен 2.
(26) Переменный ζ равен 1 или 2, и один из К2 и К3 представляет собой водород, гидрокси, амино, циано, галоген, (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси, (С1-С2)галогеналкил или (С1-С2)галогеналкокси; другой из К2 и К3 представляет собой (С3-С6)алкил или (С3-С6)алкокси, замещенный одним (С1-С4)алкокси или моно- или ди-(С1-С4)алкиламино.
(27) Переменный ζ равен 1 или 2, и один из К2 и К3 представляет собой водород, гидрокси, амино, циано, галоген, (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси, (С1-С2)галогеналкил или (С1-С2)галогеналкокси; а другой из К2 и К3 представляет собой (С4-С8)алкоксикарбонил, (С5-С8)алкенил или (С5-С8)алкинил.
(28) Переменный ζ равен 1 или 2, и один из К2 и К3 представляет собой водород, гидрокси, амино, циано, галоген, (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси, (С1-С2)галогеналкил или (С1-С2)галогеналкокси; другой из К2 и К3 представляет собой (фенил)Ь- или (пиридил)Ь-, каждый из которых, необязательно, конденсирован с 6-членным карбоциклом или 5- или 6-членным гетероциклом, содержащим 1 или 2 гетероатома, выбранных, независимо, из числа атомов Ν, О или 8; и каждый из ((фенил)Ь- или (пиридил)Ь- замещен 0-3 заместителями, выбранными, независимо, из числа гидрокси, амино, циано, галогена, (С1-С4)алкила, (С3-С7)циклоалкила, (С1-С4)алкокси, моно- и ди-((С1-С4)алкил)амино, (С2-С6)алкоксикарбонила, (С1С2)галогеналкила, (С1-С2)галогеналкокси, фенила и пиридила, где Ь представляет собой (С0-С3)алкил, -С(фенил)2-, (С0-С2)алкокси, (С0-С2)алкиламино, -О-(С1С2)алкил или -NΗ-(С1-С2)алкил.
(29) Переменный ζ равен 1 или 2, и один из К2 и К3 представляет собой водород, галоген, (С1-С2)алкил, (С1-С2)алкокси, трифторметил или трифторметокси; другой из К2 и К3 представляет собой (фенил)Ь- или (пиридил)Ь-, каждый из которых замещен 0-3 заместителями, выбранными, независимо, из числа циано, галогена, (С1-С4)алкила, (С1-С4)алкокси, (С1-С2)галогеналкила, (С1-С2)галогеналкокси и фенила, где Ь представляет собой (С0-С3)алкил, -С(фенил)2-, (С0-С2)алкокси, (С0-С2)алкиламино, -О-(С1С2)алкил или -NΗ-(С1-С2)-алкил. В некоторых предпочтительных соединениях формулы I и их солях Ь представляет собой (С0-С2)алкил, (С0-С2)алкокси или (С0-С2)алкиламино.
(30) Переменный ζ равен 1 или 2, и один из К2 и К3 представляет собой водород, галоген, (С1-С2)алкил, (С1-С2)алкокси, трифторметил или трифторметокси; другой из К2 и К3 представляет собой (фенил)Ь- или (пиридил)Ь-, каждый из которых конденсирован с 6-членным карбоциклом или 5- или 6-членным гетероциклом, содержащим 1 или 2 гетероатома, выбранных, независимо, из числа атомов Ν, О или 8; каждый из ((фенил)Ьили (пиридил)Ь- замещен 0-3 заместителями, выбранными, независимо, из числа циано, галогена, (С1С4)алкила, (С1-С4)алкокси, (С1-С2)галогеналкила, (С1-С2)галогеналкокси и фенила, где Ь представляет собой (С0-С3)алкил, -С(фенил)2-, (С0-С2)алкокси, (С0-С2)алкиламино, -О-(С1С2)алкил или -МН-(С1-С2)алкил. В некоторых предпочтительных соединениях формулы I и их солях Ь представляет собой (С0-С2)алкил, (С0-С2)алкокси или (С0-С2)алкиламино.
(31) Переменный ζ равен 1 или 2, и один из К2 и К3 представляет собой водород, гидрокси, амино, циано, галоген, (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси, (С1-С2)галогеналкил или (С1-С2)галогеналкокси; другой из К2 и К3 представляет собой ((С5-С7)циклоалкил)Ь- или (гетероциклоалкил)Ь-, каждый из которых, необязательно, имеет внутренний мостик, и каждый из которых, необязательно, конденсирован с 6-членным карбоциклом или 6-членным гетероциклом, содержащим 1 или 2 гетероатома, выбранных, независимо, из числа атомов Ν, О или 8;
каждый из ((С5-С7)циклоалкил)Ь- или (гетероциклоалкил)Ь- замещен 0-3 заместителями, выбранными, независимо, из числа гидрокси, амино, циано, галогена, (С1-С4)алкила, (С3-С7)циклоалкила, (С1С4)алкокси, моно- и ди-((С1-С4)алкил)амино, (С2-С6)алкоксикарбонила, (С1-С2)галогеналкила, (С1С2)галогеналкокси, фенила и пиридила, где Ь представляет собой (С0-С3)алкил, -С(фенил)2-, (С0-С2)алкокси, (С0-С2)алкиламино, -О-(С1С2)алкил или -МН-^-С^алкил. В некоторых предпочтительных соединениях формулы I и их солях Ь представляет собой (С0-С2)алкил, (С0-С2)алкокси или (С0-С2)алкиламино.
(32) Переменный ζ равен 1 или 2, и один из К2 и К3 представляет собой водород, галоген, (С1С2)алкил, (С1-С2)алкокси, трифторметил или трифторметокси; другой из К2 и К3 представляет собой (циклогексил)Ь-, (циклопентил)Ь- или (пирперидинил)Ь-, каждый из которых, необязательно, имеет внутренний мостик, и каждый из которых замещен 0-3 заместителями, выбранными, независимо, из числа циано, галогена, (С1-С4)алкила, (С1-С4)алкокси, (С1-С2)галогеналкила, (С1-С2)галогеналкокси и фенила, где Ь представляет собой (С0-С3)алкил, -С(фенил)2-, (С0-С2)алкокси, (С0-С2)алкиламино, -О-(С1С2)алкил или -МН-(С1-С2)алкил. В некоторых предпочтительных соединениях формулы I и их солях Ь представляет собой (С0-С2)алкил, (С0-С2)алкокси или (С0-С2)алкиламино.
(33) Переменный ζ равен 1 или 2, и один из К2 и К3 представляет собой водород, галоген, (С1С2)алкил, (С1-С2)алкокси, трифторметил или трифторметокси; другой из К2 и К3 представляет собой (циклогексил)Ь-, (циклопентил)Ь- или (пирперидинил)Ь-, каждый из которых, необязательно, конденсирован с фенильным, пиридильным, циклогексильным, циклогексенильным или пиперидинильным циклом, каждый из (циклогексил)Ь-, (циклопентил)Ь- и (пирперидинил)Ь- замещен 0-3 заместителями, выбранными, независимо, из числа циано, галогена, (С1-С4)алкила, (С1-С4)алкокси, (С1-С2)галогеналкила, (С1- 12 010017
С2)галогеналкокси и фенила, где Ь представляет собой (С0-С3)алкил, -С(фенил)2-, (С0-С2)алкокси, (С0-С2)алкиламино, -О-(С1С2)алкил или -НН-(С.'|-С2)алкил. В некоторых предпочтительных соединениях формулы I и их солях Ь представляет собой (С0-С2)алкил, (С0-С2)алкокси или (С0-С2)алкиламино.
(34) Переменный ζ равен 1 или 2, и один из К2 и К3 представляет собой водород, галоген, (С1С2)алкил, (С1-С2)алкокси, трифторметил или трифторметокси, другой из К2 и К3 представляет собой (циклогексил)Ь-, (циклопентил)Ь- или (пирперидинил)Ь-, каждый из которых замещен 0-3 заместителями, выбранными, независимо, из числа циано, галогена, (С1-С4)алкила, (С1-С4)алкокси, (С1С2)галогеналкила, (С1-С2)галогеналкокси и фенила, где Ь представляет собой (С0-С3)алкил, -С(фенил)2-, (С0-С2)алкокеи, (С0-С2)алкиламино, -О-(С1С2)алкил или -ЫН-(С1-С2)алкил. В некоторых предпочтительных соединениях формулы I и их солях Ь представляет собой (С0-С2)алкил, (С0-С2)алкокси или (С0-С2)алкиламино.
(35) Переменный ζ равен 1 или 2, и один из К2 и К3 представляет собой галоген, (С1-С2)алкокси, (С1С2)галогеналкил или (С1-С2)галогеналкокси, и другой из К2 и К3 представляет собой (С5-С8)алкил или (С4-С8)алкокси.
(36) К6 и К7, когда присутствуют, представляют собой, независимо, водород, галоген, метил или этил.
Например, к таким соединениям относятся соединения формул 7-20 и их соли.
- 13 010017
Формула 15
Формула 16
Формул а 17
Формула 18
Формула 19
Формула 20
В формулах 7-20 ζ, К, Κι, К^, К5, К6 и К7 могут иметь значения, указанные в данном описании для этих переменных. Например, Κι может иметь значения, указанные для формулы I, где Κι представляет собой водород, гидрокси, амино, галоген, циано, (С1-С4)алкил, (С1-С4)алкокси, (С1-С2)галогеналкил или (С1-С2)галогеналкокси, или К1 может иметь значения, указанные в условии (2), где К1 представляет собой водород, хлор, фтор, циано, метил или этил.
в формуле 7 представляет собой ΝΗ, СН2 или О.
К8 и К9, каждый, представляют собой 0-3 заместителя, выбранных, независимо, из числа гидрокси, амино, -СООН, -ΟΘΝΗ2, галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, (С1-С2)галогеналкила, (С1С2)галогеналкокси, моно и ди-(С1-С6)алкиламино, (С2-С6)алканоила, (С1-С6)алкоксикарбонила, (С1С6)алкилкарбоксамида и фенила.
Заместитель алкил-О-, алкил-С^С- или алкил, показанный в положении К3 в формуле 10, формуле 11 или формуле 15, соответственно, представляет собой линейную или разветвленную насыщенную 3-9-членную алкильную группу, замещенную, необязательно, 0-3 заместителями, выбранными, независимо, из числа гидрокси, амино, галогена, (С1-С4)алкокси, трифторметила, трифторметокси и моно- и ди-(С1-С4)алкиламино.
К11 представляет собой водород или метил.
Как в формуле 18, так и в формуле 19 один из 1 и Ь представляет собой кислород, а другой представляет собой ΝΗ, СН2, 8 или О. В некоторых предпочтительных воплощениях К2 выбирают из числа галогена, метокси, трифторметила и трифторметокси. В некоторых предпочтительных воплощениях соединений формулы 17 К3 представляет собой галоген, метокси, трифторметил и трифторметокси.
Изобретение также включает такие соединения формулы I и их соли, где в формуле I переменные К, К1, К4 и К5 имеют значения, указанные выше, и К2 и К3 соединяются с образованием 5-6-членного цикла, содержащего 1 или 2 атома кислорода и замещенного 0-2 заместителями, выбранными, независимо, из числа атомов хлора, фтора, (С1-С2)алкила, (С1-С2)алкокси, трифторметила, трифторметокси и фе нила.
Любые из значений, приведенных в данном описании для переменных, указанных в формуле I или любой из ее субформул, например, К, К1-К7, ζ, А1-А5, можно комбинировать до тех пор, пока в результа
- 14 010017 те образуется устойчивое соединение формулы 1.
В другом воплощении изобретение также относится к соединениям формулы 1С и их фармацевтически приемлемым соли, имеющим ту же химическую формулу, что и соединения формулы 1, но в которой переменные, например ζ, А1-А5, К и К1-К7, имеют значения, указанные ниже, и их фармацевтически приемлемые соли.
Формула 1
В формуле 1С переменные ζ, К, А1, А2, А3, А4, А5, К6 и К7 имеют следующие значения:
переменный ζ равен 0, 1, 2, 3 или 4;
К представляет собой водород, метил или этил;
А! представляет собой азот или СК!;
А2 представляет собой азот или СК2;
А3 представляет собой азот или СК3;
А4 представляет собой азот или СК4; и
А5 представляет собой азот или СК5;
где ни один или один из А1, А2, А3, А4 и А5 представляет собой азот;
К1, К4 и К5, каждый независимо, представляют собой водород, гидрокси, амино, галоген, циано, (С1С4)алкил, (С1-С4)алкокси, (С1-С2)галогеналкил или (С1-С2)галогеналкокси;
один из К2 и К3 выбирают из числа водорода, гидрокси, амино, циано, галогена, (С1-С6)алкила, (С1С6)алкокси, (С1-С2)галогеналкила и (С1-С2)галогеналкокси, другой из К2 и К3 выбирают из числа (а), (Ь) и (с), где (а) представляет собой (С3-С10)циклоалкил, необязательно конденсированный с фенильным циклом, и (С2-С7)гетероциклоалкил, необязательно конденсированный с фенильным или (С3С8)циклоалкилом, и каждый из (а) замещен 0-3 заместителями, выбранными, независимо, из числа (1) гидрокси, циано, амино, -СООН, -СОЯН2, галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, (С1-С2)галогеналкила, (С1-С2)галогеналкокси, моно- и ди-(С1-С6)алкиламино, (С2-С6)алканоила, (С1-С6)алкоксикарбонила, (С1С6)алкилкарбоксамида, и (и) фенил(С0-С4)алкила и пиридил(С0-С4)алкила, каждый из которых замещен 0-3 заместителями, выбранными, независимо, из числа гидрокси, амино, галогена, (С1-С4)алкила, (С1С4)алкокси, (С1-С2)галогеналкила и (С1-С2)галогеналкокси; и (b) представляет собой Х-Ка, где X представляет собой -(ΟΗ2)ηΝΗ-, -(СН2)ПЫК10-, -(СН2)ПО-, -СН=СН- или -С=С-, где η равен 0, 1 или 2, и Ка представляет собой (С1-С8)алкил, (С2-С8)алкенил, (С2С8)алкинил, (С3-С8)циклоалкил((С0-С6)карбгидрил), (С2-С7)гетероциклоалкил, арил((С0-С6)карбгидрил), гетероарил((С0-С6)карбгидрил), инданил или тетрагидронафтил, каждый из которых замещен 0-3 заместителями, выбранными, независимо, из числа гидрокси, амино, -СООН, -ί.ΌΝΗ2. галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, (С1-С2)галогеналкила, (С1-С2)галогеналкокси, моно и ди-(С1-С6)алкиламино, (С2С6)алканоила, (С1-С6)алкоксикарбонила, (С1-С6)алкилкарбоксамида и фенила;
К10 представляет собой (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, (С3-С7)циклоалкил, (С3С7)циклоалкил((С1-С4)карбгидрил) или арил, каждый из которых замещен 0-3 заместителями, выбранными, независимо, из числа гидрокси, амино, -СООН, -ί,ΌΝΗ^ галогена, (С1-С4)алкила, (С1-С4)алкокси, (С1-С2)галогеналкила, (С1-С2)галогеналкокси и моно и ди-(С1-С4)алкиламино; и (c) представляет собой У-КЬ, где Υ представляет собой (С1-С4)алкил, замещенный 0-3 заместителями, выбранными, независимо, из числа галогена, амино, (С1-С2)алкила и (С1-С2)алкокси, и КЬ выбирают из числа (С1-С8)алкила, (С2-С8)алкенила, (С2-С8)алкинила, (С1-С6)алкокси, моно- или ди-(С1С6)алкиламино, (С3-С10)циклоалкил((С0-С4)карбгидрила), (С2-С7)гетероциклоалкила, арил((С0С6)карбгидрила), гетероарил((С0-С6)карбгидрила), инданила или тетрагидронафтила, каждый из которых замещен 0-3 заместителями, выбранными, независимо, из числа гидрокси, амино, -СООН, -ί,ΌΝΗ^ галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, (С1-С2)галогеналкила, (С1-С2)галогеналкокси, моно- и ди-(С1С6)алкиламино, (С2-С6)алканоила, (С1-С6)алкоксикарбонила, (С1-С6)алкилкарбоксамида и фенила.
С другой стороны, К2 и К3 соединяются с образованием 5-7-членного цикла, содержащего 0, 1 или 2 гетероатома, выбранных, независимо, из числа атомов азота, кислорода и серы, и замещенного 0-3 заместителями, выбранными, независимо, из числа гидрокси, амино, галогена, (С1-С4)алкила, (С1-С4)алкокси, (С1-С2)галогеналкила, (С1-С2)галогеналкокси, фенила и бифенила.
К6 и К7, когда присутствуют, выбирают при каждом появлении, независимо, из числа водорода, галогена, (С1-С4)алкила, (С1-С4)алкокси или фенила. Предпочтительно К6 и К7, когда присутствуют, оба представляют собой водород.
Некоторые соединения формулы 1 и ее субформул - формулы 1А, формулы 1В, формулы 1С и фор
- 15 010017 мулы 2-20 обнаруживают противовирусную активность, в особенности активность против НСУ. Отдельные соединения формулы 1, раскрываемые в данном описании, являются ингибиторами репликации вирусов, в особенности репликации НСУ. Соединения формулы 1, раскрываемые в данном описании, являются сильными ингибиторами репликона НСУ в стандартном анализе репликонов НСУ, раскрываемом далее в примере 9. Без связи с какой-либо определенной теорией, предполагается, что активность против НСУ соединений формулы 1 является следствием их ингибирования репликации репликона НСУ. Предпочтительные замещенные тиомочевины формулы 1 в анализе репликонов НСУ показывают ЕС50 примерно 10 мкМ или менее, или предпочтительнее ЕС50 примерно 1 мкМ или менее, или ЕС50 примерно 500 нМ или менее.
Предпочтительные соединения формулы 1 будут обладать определенными фармакологическими свойствами. К таким свойствам относятся пероральная биологическая доступность, низкая токсичность, низкое связывание сывороточными белками и желательные полупериоды существования ίη νίΐΓΟ и ίη νίνο и другие свойства.
Фармацевтические препараты
Соединения и соли по изобретению можно вводить в химически чистом виде, но предпочтительно их вводят в виде фармацевтической композиции или препарата. Соответственно, изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, эксципиентами, адъювантами, разбавителями или другими ингредиентами.
Одно воплощение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль вместе по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или эксципиентом, где композицию составляют в виде жидкости для инъекции, аэрозоля, крема, геля, таблетки, пилюли, капсулы, сиропа, глазного раствора или трансдермального пэтча.
Кроме одного или нескольких соединений изобретения фармацевтические композиции изобретения могут содержать фармацевтически приемлемый носитель, один или несколько совместимых твердых или жидких наполнителей-разбавителей или инкапсулирующих веществ, подходящих для введения пациенту. Носители должны быть достаточно высокочистыми и иметь достаточно низкую токсичность для того, чтобы признать их подходящими для введения животному, которое лечат. Носитель может быть инертным, или он может обладать фармацевтическим благоприятным действием. Количество носителя, используемого в сочетании с соединением, является достаточным для обеспечения подходящего для практики количества материала для введения на стандартную дозу соединения.
Примерами фармацевтически приемлемых носителей или его компонентов являются сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; целлюлоза и ее производные, такие как натрийкарбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза и метилцеллюлоза; измельченная в порошок трагакантовая смола; солод; желатин; тальк; твердые смазывающие вещества, такие как стеариновая кислота и стеарат магния; сульфат кальция; растительные масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, сезамовое масло, оливковое масло и кукурузное масло; полиолы, такие как пропиленгликоль, глицерин, сорбит, маннит и полиэтиленгликоль; альгиновая кислота; эмульгаторы, такие как твины; усилители биологической доступности, такие как лауроилмакроглицериды, в том числе гелюцир (СЕЬиСГКЕ), смачивающие вещества, такие как лаурилсульфат натрия; красители; корригенты; вещества, способствующие таблетированию; антиоксиданты; консерванты; апирогенная вода; изотонический физиологический раствор и буферные фосфатные растворы.
В фармацевтическую композицию можно включать необязательные активные вещества, которые, по существу, не влияют на активность соединений настоящего изобретения.
Одно или несколько соединений изобретения, в том числе его фармацевтически приемлемых солей, сложных эфиров или других производных, в эффективных концентрациях смешивают с подходящими фармацевтическими носителями, эксципиентами, адъювантом или наполнителем. В случаях, когда соединения имеют недостаточную растворимость, можно применить способы солюбилизации соединений. Такие способы известны специалистам в данной области техники и включают использование сорастворителей, таких как диметилсульфоксид (ДМСО), использование поверхностно-активных веществ, таких как твин, или растворение в водном растворе бикарбоната натрия, и другие способы. Производные соединений, такие как соли соединений или пролекарства соединений, также можно использовать при получении эффективных фармацевтических композиций.
После подмешивания или добавления соединения(й) изобретения полученная смесь может представлять собой раствор, суспензию, эмульсию или подобную композицию. Форма полученной смеси зависит от ряда факторов, в том числе предполагаемого способа введения и растворимости соединения в выбранном носителе или наполнителе. Эффективную концентрацию, достаточную для ослабления симптомов заболевания, расстройства или состояния, от которого лечат, можно определить эмпирически.
Соединения изобретения, вообще, можно вводить перорально, местно, парентерально, ингаляцией или распылением, сублингвально, трансдермально, посредством трансбуккального введения, ректально, в виде глазных капель или другими способами, в стандартных лекарственных формах.
- 16 010017
Стандартные лекарственные формы, подходящие для перорального использования, включают, например, таблетки, пастилки, лепешки, водные или масляные суспензии, диспергируемые порошки или гранулы, эмульсии, твердые или мягкие капсулы или сиропы или эликсиры. Композиции, предназначенные для перорального применения, можно получить согласно любому известному в технике способу получения фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать одно или несколько веществ, таких как подслащивающие вещества, корригенты, красители и консерванты, для того, чтобы получить фармацевтически изящные и приятные препараты. Пероральные композиции содержат от 0,1 до 99% соединения изобретения, а, как правило, по меньшей мере примерно 5% (мас.%) соединения настоящего изобретения. Некоторые воплощения содержат примерно 25-50% или примерно 5-75% соединения изобретения.
Композиции, вводимые перорально, также включают жидкие растворы, эмульсии, суспензии, порошки, гранулы, эликсиры, настойки, сиропы и т.п. Фармацевтически приемлемые носители, подходящие для получения таких композиций, хорошо известны в технике. Пероральные композиции могут содержать консерванты, корригенты, подслащивающие вещества, такие как сахароза или сахарин, вещества, скрывающие вкус, и красители.
Типичными компонентами носителей для сиропов, эликсиров, эмульсий и суспензий являются этанол, глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, раствор сахарозы, сорбита и вода. Сиропы и эликсиры можно получить с подслащивающими веществами, например глицерином, пропиленгликолем, сорбитом или сахарозой. Такие препараты также могут содержать средства, уменьшающие раздражение.
Жидкие композиции, вводимые перорально.
Соединения изобретения можно включать в пероральные препараты, такие как, например, водные или масляные суспензии, растворы, эмульсии, сиропы или эликсиры. Кроме того, композиции, содержащие такие соединения, можно представить в виде сухого продукта для получения состава с водой или другой подходящей средой перед применением. Такие жидкие препараты могут содержать обычные добавки, такие как суспендирующие вещества (например, сироп сорбита, метилцеллюлоза, сироп глюкозы/сахара, желатин, гидроксиэтилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, гель стеарата алюминия и гидрогенизированные съедобные жиры), эмульгаторы (например, лецитин, моностеарат сорбитана или аравийская камедь), неводные наполнители, которые могут включать съедобные масла (например, миндальное масло, фракционированное кокосовое масло, силилэфиры, пропиленгликоль и этиловый спирт) и консерванты (например, метил- или пропил-п-гидроксибензоат и сорбиновая кислота).
Суспензии.
В случае суспензий типичными суспендирующими веществами являются метилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, авицел (АУ1СЕЬ) КС-591, трагакант и альгинат натрия; типичными смачивающими веществами являются лецитин и полисорбат 80; и типичными консервантами являются метилпарабен и бензоат антрия.
Водные суспензии содержат активное(ые) вещество(а) в смеси с эксципиентами, подходящими для получения водных суспензий. Такими эксципиентами являются суспендирующие вещества, например натрийкарбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовая камедь и аравийская камедь; диспергирующие или смачивающие вещества, могут представлять собой фосфатиды, встречающиеся в природе, например лецитин, или продукты конденсации алкиленоксида с жирными кислотами, например полиоксиэтиленстеарат, или продукты конденсации этиленоксида с длинноцепными алифитическими спиртами, например гептадекаэтиленоксицетанол, или продукты конденсации этиленоксида с неполными эфирами, полученными из жирных кислот и гексита, такие как суррогат полиоксиэтиленсорбита, или продукты конденсации этиленоксида с неполными эфирами, полученными из жирных кислот и ангидридов гексита, например суррогат полиоксиэтиленсорбитана. Водные суспензии также могут содержать один или несколько консервантов, например этил- или н-пропил-п-гидроксибензоат.
Масляные суспензии можно получить суспендированием активных ингредиентов в растительном масле, например арахисовом масле, оливковом масле, сезамовом масле или кокосовом масле, или в минеральном масле, таком как жидкий парафин. Масляные суспензии могут содержать загуститель, например пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Подслащивающие вещества представляют собой вещества, указанные выше, и можно добавлять корригенты для получения приятных масляных препаратов. Такие композиции можно сохранять за счет добавления антиоксиданта, такого как аскорбиновая кислота.
Эмульсии.
Фармацевтические композиции данного изобретения также могут находиться в форме эмульсий масла в воде. Масляная фаза может представлять собой растительное масло, например оливковое масло, или арахисовое масло, или минеральное масло, например жидкий парафин, или их смеси. Подходящими эмульгаторами могут быть смолы, встречающиеся в природе, например аравийская камедь или трагакантовая камедь, встречающиеся в природе фосфатиды, например соевый лецитин, и эфиры или неполные эфиры, полученные из жирных кислот и ангидридов гескита, например моноолеат сорбитана, и продукты конденсации указанных неполных эфиров с этиленоксидом, например полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат.
- 17 010017
Диспергируемые порошки.
Диспергируемые порошки и гранулы, подходящие для получения водной суспензии путем добавления воды, представляют активный ингредиент в смеси с диспергирующим или смачивающим веществом, суспендирующим веществом и одним или несколькими консервантами. Подходящими диспергирующими или смачивающими веществами и суспендирующими веществами являются вещества, уже указанные выше в качестве примеров таких веществ.
Таблетки и капсулы.
Таблетки типично содержат обычные фармацевтически совместимые адъюванты, например инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, маннит, лактоза и целлюлоза; связующие вещества, такие как крахмал, желатин и сахароза; вещества, способствующие рассыпанию, такие как крахмал, альгиновая кислота и кроскармелоза; смазывающие вещества, такие как стеарат магния, стеариновая кислота и тальк. Для улучшения характеристик текучести порошковой смеси можно использовать глидант, такой как диоксид кремния. Для улучшения внешнего вида можно добавлять красители, такие как красители ΕΌ&ί.'. Подслащивающие вещества и корригенты, такие как аспартам, сахарин, ментол, перечная мята и фруктовые отдушки, являются адъювантами, применяемыми для жевательных таблеток. Капсулы (в том числе композиции с высвобождением со временем и отсроченным высвобождением) типично содержат один или несколько твердых разбавителей, описанных выше. Выбор компонентов носителя часто зависит от второстепенных соображений, таких как вкус, стоимость и срок хранения.
Такие композиции также могут иметь покрытие, нанесенное обычными способами, типично, покрытия со свойствами, зависящими от рН или времени, так что целевое соединение высвобождается в желудочно-кишечном тракте вблизи от нужного места применения или в разное время для продления нужного действия. Такие лекарственные формы типично включают один или несколько компонентов из числа ацетатфталата целлюлозы, поливинилацетатфталата, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы, этилцеллюлозы, покрытий Еийгадй, восков и шеллака и других веществ.
Композиции для перорального применения также можно представить в виде твердых желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешивают с инертным твердым разбавителем, например карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или мягких желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешивают с водой или масляной средой, например арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом.
Композиции для инъекций и парентеральные композиции.
Фармацевтические композиции могут находиться в форме стерильных водных или масляных суспензий для инъекций. Такие суспензии можно получить согласно способам, известным в технике, с использованием подходящих диспергирующих или смачивающих веществ и суспендирующих веществ, которые уже перечислялись выше. Стерильный препарат для инъекции также может представлять собой раствор или суспензию для инъекции в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например раствор в 1,3-бутандиоле. К числу приемлемых сред и растворителей, которые можно использовать, относятся вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды обычно используют нелетучие масла. Для такой цели можно использовать любое легкое масло, включая синтетические моно- и диглицериды. Кроме того, при получении препаратов для инъекций применяют жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.
Соединения изобретения можно вводить парентерально в стерильной среде. Парентеральное введение включает подкожные инъекции, внутривенные, внутримышечные, интратекальные инъекции или методы инфузии. Соединение или соединения изобретения, в зависимости от среды и используемой концентрации, можно или суспендировать или растворить в среде. Преимущественно адъюванты, такие как местные анестетики, консерванты и буферирующие вещества, можно растворить в среде. Во многих композициях для парентерального введения носитель составляет по меньшей мере примерно 90 мас.% от всей композиции. Предпочтительными носителями для парентерального введения являются пропиленгликоль, этилолеат, пирролидон, этанол и сезамовое масло.
Суппозитории.
Соединения изобретения также можно вводить в форме суппозиториев для ректального введения лекарственного средства. Такие композиции можно получить, смешивая лекарственное средство с подходящим не вызывающим раздражения эксципиентом, который является твердым при обычных температурах, но жидким при ректальной температуре и, следовательно, будет плавиться в прямой кишке с высвобождением лекарственного средства. Такими материалами являются кокосовое масло и полиэтиленгликоли.
Композиции для местного применения.
Соединения изобретения можно вводить в составы для локального или местного применения, такие как для местного применения к коже и слизистым оболочкам, например глазам, в форме гелей, кремов и лосьонов, и для применения к глазам или для интрацистернального или интраспинального применения. Композиции для местного применения настоящего изобретения могут находиться в любой форме, в том числе, например, растворов, кремов, мазей, гелей, лосьонов, молочка, очищающих средств, увлажняю
- 18 010017 щих средств, спреев, кожных пэтчей и т. п.
Такие растворы можно получить с соответствующими солями в виде 0,01-10% изотонических растворов, рН примерно 5-7. Соединения изобретения также можно ввести в композиции для трансдермального введения в виде трансдермального пэтча.
В композиции для местного применения, содержащие активное соединение, можно подмешивать различные носители, хорошо известные в технике, такие как, например, вода, спирты, гель алоэ вера, аллантоин, глицерин, масляные растворы витамина А и Е, вазелин, пропиленгликоль, пиристилпропионат РРС-2 и т.п.
Другими материалами, подходящими для применения в носителях для местных композиций, являются, например, мягчительные средства, растворители, увлажняющие средства, загустители и порошки. Примерами каждого из указанных типов материалов, которые можно использовать по отдельности или в виде смесей одного или нескольких материалов, являются мягчительные средства, такие как стеариловый спирт, глицерилмонорицинолеат, глицерилмоностеарат, пропан-1,2-диол, бутан-1,3-диол, норковое масло, цетиловый спирт, изопропилизостеарат, стеариновая кислота, изобутилпальмитат, изоцетилстеарат, олеиловый спирт, изопропиллаурат, гексиллаурат, децилолеат, октадекан-2-ол, изоцетиловый спирт, цетилпальмитат, диметилполисилоксан, ди-н-бутилсебацинат, изопропилмиристат, изопропилпальмитат, изопропилстеарат, бутилстеарат, полиэтиленгликоль, триэтиленгликоль, ланолин, сезамовое масло, кокосовое масло, арахисовое масло, ацетилированные ланолиновые спирты, нефть, вазелин, бутилмиристат, изостеариновая кислота, пальмитиновая кислота, изопропиллинолеат, лауриллактат, миристиллактат, децилолеат и миристилмиристат; пропелленты, такие как пропан, бутан, изобутан, диметиловый эфир, диоксид углерода и оксид азота; растворители, такие как этиловый спирт, метиленхлорид, изопропанол, касторовое масло, моноэтиловый эфир этиленгликоля, монобутиловый эфир диэтиленгликоля, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, диметилсульфоксид, диметилформамид, тетрагидрофуран; увлажняющие вещества, такие как глицерин, сорбит, 2-пирролидон-5-карбоксилат натрия, растворимый коллаген, дибутилфталат и желатин; и порошкообразные вещества, такие как мел, тальк, фуллерова земля, каолин, крахмал, камеди, коллоидный диоксид кремния, полиакрилат натрия, смектиты тетраалкиламмония, смектиты триалкилариламмония, химически модифицированный алюмосиликат магния, модифицированная органическими веществами монтмориллонитовая глина, гидратированный силикат алюминия, высокодисперсный диоксид кремния, карбоксивиниловый полимер, натрийкарбоксиметилцеллюлоза и моностеарат этиленгликоля.
Соединения, описанные в данном описании, также можно вводить местно в форме систем на основе липосом, таких как малые однослойные везикулы, большие однослойные везикулы и многослойные везикулы. Липосомы можно получить из различных фосфолипидов, таких как холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины.
Другие композиции (составы).
Другие композиции, применимые для достижения системной доставки целевых соединений, включают подъязычные, трансбуккальные и назальные лекарственные формы. Такие композиции типично содержат одно или несколько веществ-наполнителей, таких как сахароза, сорбит и маннит, и связующие вещества, такие как аравийская камедь, микрокристаллическая целлюлоза, карбоксиметилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза. Также можно включать глиданты, смазывающие вещества, подслащивающие вещества, антиоксиданты и корригенты.
Композиции для ингаляции типично можно получить в форме раствора, суспензии или эмульсии, которые можно вводить в виде сухого порошка или в форме аэрозоля с использованием обычного пропеллента (например, дихлордифторметана или трихлорфторметана).
Дополнительные компоненты.
Композиции данного изобретения также могут, необязательно, содержать усилитель активности. Усилитель активности можно выбрать из широкого ряда молекул, действующих различными путями, усиливающих антимикробное действие соединений, описанных в данном описании. Определенные классы усилителей активности включают усилители проникания через кожу и усилители абсорбции.
Фармацевтические композиции также могут содержать другие активные средства, выбранные из широкого ряда молекул, которые могут функционировать другими путями, усиливая антимикробное действие соединений настоящего изобретения. Такие необязательные другие активные вещества, когда они присутствуют, типично используют в композициях, описанных в данном описании, в количестве, колеблющемся примерно 0,01-15%. Некоторые воплощения содержат их примерно 0,1-10 мас.% от композиции. Другие воплощения содержат их примерно 0,5-5 мас.% от композиции.
Композиции в упаковке.
Данное изобретение также относится к композициям в упаковке. Такие композиции в упаковке включают фармацевтическую композицию, содержащую одно или несколько соединений формулы 1 или их солей в емкости и, необязательно, содержат инструкции по применению композиции для лечения животного (обычно, человека), страдающего от заражения или расстройства, вызванного микроорганизмами, или для предупреждения заражения пациента микроорганизмами.
Одно воплощение относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтическую
- 19 010017 композицию соединения формулы 1 в емкости и также содержащей инструкции для применения композиции для лечения пациента, страдающего от заражения гепатитом С.
Изобретение включает сведения в виде листовки, например, для пациента или лица, оказывающего медицинскую помощь, или в виде этикетки на упаковке фармацевтической композиции. Сведения, изложенные в листовке, могут включать, например, информацию об эффективности, дозировке и введении, противопоказаниях и вредном взаимодействии, имеющую отношение к фармацевтической композиции.
Во всех вышеописанных случаях соединения изобретения можно вводить одни, в виде смесей или в сочетании с другими активными веществами.
Способы лечения.
Изобретение относится к способам лечения вирусных инфекций, в частности заражений НСУ, введением пациенту, страдающему от вирусной инфекции, эффективного количества одного или нескольких соединений формулы I. Эффективное количество соединения формулы I может представлять собой количество, достаточное для уменьшения симптомов вирусной инфекции. С другой стороны, эффективное количество соединения формулы I может представлять собой количество, достаточное для существенного уменьшения количества вирусов или противовирусных антител, обнаруживаемых в тканях или биологических жидкостях пациента.
Способы лечения включают введение количества соединения формулы I, достаточного для уменьшения интенсивности или ослабления желтухи, усталости, темной мочи, абдоминальной боли, потери аппетита и тошноты, связанных с заражением НСУ.
Предполагается, что соединения формулы I облегчают процесс заболевания НСУ вследствие их ингибирования репликации вируса гепатита С. Соединения, описанные в данном описании, могут быть вироцидными, так как они, кроме, независимо, ингибирования репликации вируса, фактически убивают активный вирус. Предлагаемые соединения также могут функционировать через механизмы, которые включают сочетание вироцидной активности и ингибирования репликации.
Способы лечения, охватываемые изобретением, включают введение соединения формулы I как единственного активного вещества и введение соединения формулы I вместе с одним или несколькими другими активными веществами, такими как другое противовирусное средство, в частности противовирусное средство, эффективное против заражения НСУ. Изобретение включает введение одного или нескольких соединений формулы I вместе с пэгинтерфероном, пэгинтерфероном-альфа-2Ь, рибаварином, природным интерфероном, альбуфероном, интерфероном-бета-1а, !Ь-10. интерфероном-гамма-1Ь, амантадином (ΑΜΑΝΤΑΒΓΝΕ) или задаксимом (ΖΑΩΑΧ!Μ).
Способы лечения также включают ингибирование репликации НСУ ш νίνο у пациента, инфицированного НСУ, путем введения соединения формулы I в концентрации, достаточной для ингибирования репликации репликона НСУ ш νίΐτο. Под достаточной концентрацией соединения, вводимого пациенту, подразумевается концентрация соединения в организме пациента, годная для борьбы с инфекцией. Такая концентрация устанавливается экспериментально, например, путем анализа концентрации соединения в крови, или теоретически расчетом биологической доступности.
При лечении вышеуказанных состояний применимы уровни дозировки от примерно 0,1 до примерно 140 мг на килограмм массы тела в сутки (примерно 0,005-7 г на пациента в сутки). Количество активного ингредиента, которое можно сочетать с веществами носителя для получения стандартной лекарственной формы, будет изменяться в зависимости от реципиента, которого лечат, и конкретного способа введения. Стандартные лекарственные формы, как правило, будут содержать примерно 1-500 мг активного ингредиента.
Частота дозировки также может изменяться в зависимости от используемого соединения и конкретного заболевания, от которого лечат. Однако для лечения большинства инфекционных расстройств предпочтительна схема введения лекарственного средства 4 раза в сутки или менее, и особенно предпочтительна схема введения лекарственного средства 1 или 2 раза в сутки.
Однако следует иметь в виду, что конкретный уровень дозы для любого определенного пациента будет зависеть от многих факторов, в том числе, активности конкретного используемого соединения, возраста, массы тела, общего состояния здоровья, пола, питания пациента, времени введения, способа введения и скорости выведения, сочетания лекарственных средств и тяжести конкретного заболевания, от которого лечат.
Синтез соединений
Пояснение получения соединений настоящего изобретения дается на схеме 1, которая отображает общий способ получения соединения данного изобретения. Специалистам в данной области техники будет понятно, что исходное вещество можно изменить и использовать дополнительные стадии для получения соединения, охватываемого настоящим изобретением. На схеме 1 и в приведенном далее примере 1 переменные Я, К.1, Я2, Я3, Я4 и Я5 имеют значения, указанные выше.
- 20 010017
Схема 1
Получение замещенных арилтиомочевин
«4
о
Ηι Κι
Анилин 1 Формула 1
По схеме 1 соответствующий замещенный анилин (анилин 1) вводят во взаимодействие с соответствующим реагентом для получения соединения формулы 1. Анилин 1 можно получить способами синтеза, известными специалистам в области органического химического синтеза. Реагентами, используемыми для превращения анилиновой функциональной группы в тиомочевину, являются, но не ограничиваются перечисленным, щелочные тиоцианаты, тиокарбонилдиимидазол и основание, с последующей обработкой источником аммиака, или тиофосген и основание, с последующей обработкой источником аммиака.
Примеры
Пример 1. Получение 1-(3-бензилокси)фенилтиомочевины (соединение 1).
3-Нитрофенол (X) превращают в простой эфир (Υ) последовательной обработкой гидридом натрия и бензилбромидом. Восстановление анилина хлоридом олова дает анилин (Ζ). В некоторых случаях восстановление можно осуществить с использованием системы водород/Рб катализатор, когда заместитель арильной группы не содержит арильную группу.
Конечный продукт соединение 1 получают обработкой Ζ тиокарбонилдиимидазолом, а затем аммиаком. 3-Бензилоксианилин (5 г, 25 ммоль) добавляют по каплям в течение одной минуты к 4,94 г (27,6 ммоль) тиокарбонилдиимидазола в метиленхлориде (150 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют еще 400 мг тиокарбонилдиимидазола (Τί.ΌΙ) и реакцию продолжают еще в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляют гексаном и фильтруют через диоксид кремния. Концентрирование дает 5,1 г нужного 3-бензилоксифенилизотиоцианата.
Часть полученного изотиоцианата (50 мг, 0,21 ммоль) в 1 мл метиленхлорида перемешивают с 0,5 мл 2М раствора аммиака в метаноле. Через 30 мин реакционную смесь концентрируют и получают соединение 1 с количественным выходом.
С другой стороны, тиокарбонилдиимидазол (1,1 ммоль, 196 мг) добавляют к раствору 3бензилоксианилина (1 ммоль, 199 мг) в дихлорметане (5 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре до тех пор, пока анилин не израсходуется - примерно 1 ч. Добавляют раствор аммиака в метаноле (2М, 2 мл), и продолжают перемешивание в течение 2 ч. Растворитель выпаривают, остаток очищают хроматографией на силикагеле и получают 150 мг (3-бензилоксифенил)тиомочевины.
1ЯМР (СВС13) δ: 5.08 (с, 2Н), 6.03 (ушс, 2Н), 6.8 (м, 2Н), 6.93 (м, ΙΗ), 7.3-7.47 (м, 6Н), 7.82 (ушс, 1Н). МС (ЛРС1): М+1 = 259.
Пример 2. Другие соединения изобретения.
Перечисленные далее соединения получают способами, отображенными на схеме 1 и также проиллюстрированными в примере 1. Специалистам в данной области техники будет понятно, что для того, чтобы получить соединения, раскрываемые в данном описании, могут потребоваться некоторые измене ния в процедуре и исходных веществах.
1-(4-Циклогексилфенил)тиомочевина (соединение 2).
- 21 010017
Ή ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 8.04 (ушс, 1Н, ΝΗ), 7.28-7.25 (м, 2Н, арил Н), 7.17-7.14 (м, 2Н, арил Н),
6.11 (ушс, 2Н, ΝΗ2), 2.51 (м, 1Н, СН), 1.88-4.74 (м, 5Н циклогексил), 1.48-1.22 (м, 5Н, циклогексил). МС (АРС1) т/ζ 235 [М+Н]+.
1-(3-Феноксифенил)тиомочевина (соединение 3).
Ή ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 8.46 (ушс, 1Н, ΝΗ), 7.41-6.84 (м, 9Н, арил Н), 6.34 (ушс, 2Н3, ΝΗ2). МС (АРС1) т/ζ 245 [М+Н]+.
1-(4-Бутилоксикарбонилфенил)тиомочевина (соединение 4).
Ή ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ 9.14 (с, 1Н, ΝΗ), 8.07 (д, 1=7.5 Гц, 2Н, арил Н), 7.34 (д, 1=7.5 Гц, 2Н, арил Н), 6.65 (уш с, 2Н, ΝΉ2), 4.30 (т, 1=6.3 Гц, 2Н, СОСН2), 1.74 (м, 2Н, СН2), 1.46 (м, 2Н, СН2), 0.97 (т, 1=6.0 Гц, 3Н, СН3).
МС (АРС1) т/ζ 253 [М+Н]+.
1-(3-Бензилфенил)тиомочевина (соединение 5).
МС (АРС1) т/ζ 243 [М+Н]+.
1-(4-Пентилоксифенил)тиомочевина (соединение 6).
Ή ЯМР (300 МГц, ГОСТ) δ 7.92 (с, 1Н, N4), 7.15 (д, 1=8.4 Гц, 2Н, арил Н), 6.92 (д, 1=8.4 Гц, 2Н, арил Н), 3.95 (т, 1=6.6 Гц, 2Н, ОСН2), 1.82-1.77 (м, 2Н, СН2), 1.44-1.38 (м, 4Н, (СН2)2), 0.94 (т, 1=12 Гц, 3Н3, СН3).
МС (АРС1) т/ζ 239 [М+Н]+.
1-(4-Пентилфенил)тиомочевина (соединение 7).
Ή ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ 7.99 (уш с, 1Н, ΝΉ), 7.24 (д, 1 = 8.4 Гц, 2Н), 7.13 (д, 1 = 8.4 Гц, 2Н), 6.09 (уш с, 2Н, ΝΉ2), 2.61 (т, 1 = 7.8 Гц, 2Н, СН2), 1.66-1.56 (м, 2Н, СН2), 1.38-1.28 (м, 4Н, (СН2)2), 0.90 (т, 1 = 6.9 Гц, 3Н, СН3).
МС (АРС1) т/ζ 223 [М+Н]+.
1-(4-Циклогексилметилоксифенил)тиомочевина (соединение 8).
МС (АРС1) т/ζ 265 [М+Н]+.
1-(3-Бутоксифенил)тиомочевина (соединение 9).
- 22 010017
1Н ЯМР (ацетон-д6): 9.10 (с, 1Н), 7.25 (т, I- 8 Гц, 1Н), 7.11 (с, 1Н), 7.04 (с, уширенный, 1Н), 6.92 (м,
1Н), 6.74 (м, 1Н), 4.02 (кв, I = 9 Гц, 2Н), 2.05 (м, 1Н), 1.76 (м, 2Н), 1.50 (м, 2Н) и 0.99 (т, I = 8 Гц, 3Н).
МС: 225.10 (М+1).
1-(4-(3-Диметиламино )пропокси)фенил)тиомочевина (соединение 10).
‘Н ЯМР (ДМСО-д6): 9.48 (с, 1Н), 7.38 (с, уширенный, 1Н), 7.22 (д, .1 = 6 Гц, 2Н), 6.88 (д, .1 = 6 Гц, 2Н), 3.99 (т, Д = 7.5 Гц, 2Н), 2.54 (т, Д = 9 Гц, 2Н), 2.21 (с, 6Н) и 1.85 (м, 2Н).
1-[3-Фтор-(4-(3-диметиламинопропилокси)фенил)]тиомочевина (соединение 11).
‘Н ЯМР (МеОБ-д4): 7.12 (м, 3Н), 4.12 (т, Д = 9 Гц, 2Н), 2.59 (м, 2Н), 2.32 (с, 6Н) и 2.02 (м, 2Н). МС: 272.4 (М+1).
1-(3-Фтор-(4-пентилокси)фенил)тиомочевина (соединение 12).
‘Н ЯМР (СЭС13): 8.51 (с, 1Н), 6.95 (м, 3Н), 6.27 (с, уширенный, 1Н), 4.04 (т, I = 8 Гц, 2Н), 1.82 (м, 2Н), 1.43 (м,4Н) и 0.93 (т, 1=9 Гц, 3Н).
МС: 257.0 (М+1).
Соед; ФОРМУЛА НАЗВАНИЕ
13 3 Г—4 / х 11 £ У-# 1- (З-индан-2-илокси) фенил )тиомочевина
14 Р 1-(3-(3,4-дифторбензилокси)фенил)тиомочевина
- 23 010017
Соед. № ФОРМУЛА НАЗВАНИЕ
15 1- (3- (4-фенилбензилокси)- · (>енил)тиомочевина
16 1.-(3- ((ЗУ-1-фенилэтокси)- ^енил)тиомочевина
17 ^θΌΟ ” Д бутил-4-фенил-1-(3-тиоуреидофенил)пиперидин- 4-карбоксилат
18 ДАдр этил-4-фенил-1-(3-тио-уреидофенил)пиперидин4-карбоксилат
19 НДХХШ 1- (2-фенилбензо[сГ| -[1,3] диоксол-6-ил)тиомочевина
20 .уАДД 1-(3-( (В)-1-фенилэтокси) фенил)тиомочевина
21 1 .уАцХХг-Х) 1-(3-фенетилокси)фенил)тиомочевина
Соед. Н· ФОРМУЛА НАЗВАНИЕ
22 Д.·^ н 1-(3- (фенил)фенил)тиомочевина
23 лО° 1-(4-(фенил)фенил)тиомочевина
24 ло^° 2 н 1-(З-фтор-4-(3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)фенил)тиомочевина
25 :’ 1-(4-(3,4-дигидроизохинолин-2 (1Н) -ил) фенил) тиомочевина
26 3 ργΌΟ 1- (4 - (октагидроизохинолин-2 (1Н)-ил)фенил)тиомочевина
27 Д-СА 1-(4-(октагидрохинолин- 1(2Н)-ил)фенил)тиомочевина
28 „аД 1- (4- (бензилоксч)фенил)тиомочевина
- 24 010017
Соед. Ν» ФОРМУЛА' НАЗВАНИЕ
29 „ Α-σ° Η 1-(4-((1з,4г)-4-гексилциклогексил)фенил)тиомочевина
30 1-(4-(4-гексмлбицикле [2.2.2]октан-1-ил)фенил) тиомочевина
31 .,ν^0 1-(4-((15,4г)-4-пропилциклогексил)фенил)тиомочевина
32 Χ° .Ζ.Ά Ζ Η 1-(3-(трифторметил)-4(пиперидин-1-ил)фенил)тиомочевина
33 1-(4-гекс-1-инил)фенил)тиомочевина
34 1 Γ4] η 1-(4-фениламиноэтил)фенил) тиомочевина
35 η,ναΧΧΧΧ,.'' 1-(3-(3-метоксибензил) фенил)тиомочевина
36 алХо Η 1-(4-(феноксифенил)тиомочевина
Соед. № ФОРМУЛА НАЗВАНИЕ
37 1- (5- (бензилокси)-2метилфенил)тиомочевина
38 бутил-1-(2-фтор-4-тиоуреидофенил)пиперидин4-карбоксилат
39 1- (4-(гептилокси)-3(трифторметил)фенил)тиомочевина
40 1-(1-(4-бензилокси)фенил) этил)тиомочевина
41 н 5 1-(4-(бензилокси)бензил) тиомочевина
42 8 1-(4-(4-фенилбензилокси) бензил)тиомочевина
- 25 010017
ст ФОРМУЛА ' НАЗВАНИЕ
43 Υ 3 1-(4-(трифторметил)бензил) тиомочевина
44 О XX Η .Ν^,ΝΗ, \ τ 3 1- (2-(4-феноксифенил)пропан-2-ил)тиомочевина
45 °Χλ ,Ν^ΝΗ, 1-(1-(4-феноксифенил)циклопентил У тиомочевина
46 Ню (Г 1 3 А л 8 ΝΗ’ 1-(1-(4-феноксифенил)этил)тиомочевина
47 3 О^Аи, 1-бензилтиомочевина
48 сха ><^γΝΗ= 1-(1-(4-феноксифенил)циклогексил)тиомочевина
49 Ч-со 1-(2,3-дигидро-1Нинден-2-ил)тиомочевина •
Со ед. 1? ФОРМУЛА г- НАЗВАНИЕ
50 СИ^ Ών-/ Г1Нг 1-(3-бензилоксй)фенетил) тиомочевина
51 - .,Λ-ό ί Η .0 1-(3-(метил)-4-(пиперидин-1-ил)фенил)тиомочевина
52 1-(3-циклогексилметиламино)фенил)тиомочевина
53 5 11/1. 2 Η Ρ ЧР ΙΧΡ 1*· (3- (3-трифторметил) бензилокси)фенил)тиомочевина
54 ДЖ Η χ° 1- (3-фтор--4- (4-фенилпиперидин-1-ил)фенил)тиомочевина
55 αχχ δ . I N ΝΗ2 Η 2 1-(4-феноксибензил)тиомочевина
56 δ 1 [θ^Ν^ΝΗ2 1-(3-фенилбензил)тиомочевина .
- 26 010017
Соед. Η® ФОРМУЛА НАЗВАНИЕ
57 8 X 1-(4-фенилбензил)тиомочевина
58 еч X ω=4χ 0^0 1-тритилтиомочевина
59 1-(4-бутилбензил)тиомочевина
60 1 XX 1- (3- (бензилокси) фенил)тиомочевина
61 Ζ —< Η-Ν νΟ=\Η V/ ч н 1-(3-бензилфенил)тиомочевина
62 \сУг 1-(4-пентилокси)фенил) тиомочевина
Соед. № ФОРМУЛА НАЗВАНИЕ
63 бутил-1-(2-фтор-4-тиоуреидофенил)-4-фенилпиперидин-4-карбоксилат
64 1- (4-бутил-2-метилфенил)тиомочевина
65 8 ^1/11 ΝΗ2 1-(3-фенилФенил)тиомочевина
66 1-(4-фенилфенил)тиомочевина
67 ЧХЬ-μ. 1-(З-фтор-4-(3,4-дигид- роизохинолин)-2(1Н>-ил)фенил)тиомочевина
68 ΝΗ ν_7 ^_ΝΗ> 8 1-(4-(3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)фенил) тиомочевина .
69 5 1-(4-октагидроизохинолин-2(1Н)-ил)фенил)тиомочевина
- 27 010017
Соед. № ФОРМУЛА НАЗВАНИЕ
70 н 1-(3—фтор—4-(октагидрохинолин-1 (2Н)-ил)фенил) тиомочевина ,
71 8 Н2М“\ ΗΝ—/ °\ /— 1- (4-бензилокси) фенил) тиомочевина
72 V ΗΝ—/ \\ 8==^ νη2 1-(3-трифторметил)-4(пиперидин-1-ил)фенил)тиомочевина
73 1-(3-(3-метоксибензил)фенил)тиомочевина
74 л_г λ... 1- (З-фтор-4- (4-фенилпиперидин-1-ил)фенил)тиомочевина
75 1-(4-(Ν-бензил-К-метиламино)-3-фторфенил)тиомочевина
76 Η \\ —ΝΗ ^ΝΗ, 8 1-(4-(Н-метил-И-пентиламино)-3-фторФенил)тиомочевина
1-(3-трифторметил)-4(пентилокси)фенил)тиомочевина
77 /—' 8
Пример 4. Синтез №(4-феноксифенэтил)тиомочевины (соединение 78). .,ι.-Ο'Ό ζ Η
Данное соединение получают способом, аналогичным способу получения N-(3-бензилоксифенил) тиомочевины, с использованием в качестве исходного вещества 4-феноксифенэтиламина.
1Н ЯМР (СЭС1э, δ): 2.92 (т, I = 6.9 Гц, 2Н), 3.31-3.90 (м, 2Н), 5.65 (с, 2Н), 5.85-6.16 (м, 1Н), 6.97-7.04 (м, 4Н), 7.11-7.15 (м, 1Н), 7.19 (д, I = 7.4 Гц, 2Н), 7,36 (т, I = 7,8 Гц, 2Н);
ЬСМ8 (М+1): 273.
Пример 5. Синтез (3-бензилфенил)тиомочевины (соединение 79).
Раствор 3-бензиланилина (183 мг, 1 ммоль) и 1,1'-тиокарбонилдиимидазола (197 мг, 1,1 ммоль) в
- 28 010017 дихлорметане (5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч. К раствору добавляют 2М раствор аммиака в метаноле (2,5 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Раствор разбавляют этилацетатом, и органический слой промывают 5% НС1, насыщенным раствором ЫаНСОз и рассолом и сушат безводным (Ыа28О4). Сырой продукт реакции перекристаллизовывают из этилацетата и петролейного эфира и получают нужный продукт в виде белого порошка.
1Н ЯМР (300 Гц, СОС13,) δ 7.93 (ушс, 1Н, ΝΗ), 7.73-7.02 (м, 9Н, арил Н), 6.06 (уш.с, 2Н, ΝΗ2), 3.98 (с, 2Н, СН2).
МС (АРС1) т/ζ 243 [М+Н]+.
Пример 6. Синтез (4-пентилоксифенил)тиомочевины (соединение 80).
К раствору 1,1'-тиокарбонилдиимидазола (537 мг, 3 ммоль) в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре добавляют 4-пентилоксианилин (370 мл, 2 ммоль) в дихлорметане (3 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. К раствору добавляют 2Ν раствор аммиака в метаноле (30 мл) и раствор перемешивают еще в течение 1 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляют и продукт реакции экстрагируют этилацетатом и Н2О. Сырой продукт реакции перекристаллизовывают из дихлорметана и гексана и получают тиомочевину в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 Гц, СОС13) δ 7,92 (с, 1Н, ΝΗ), 7.15 (д, 1 = 8.4 Гц, 2Н, арил Н), 6.92 (д, 1 = 8.4 Гц, 2Н, арил Н), 6.0 (уш.с, 2Н, ΝΗ2), 3.95 (т, 1 = 6.6 Гц, 2Н, СН2), 1.79 (м, 2Н, СН2), 1.44-1.38 (м, 4Н, (СН2)2), 0.94 (т, 1 = 7.2 Гц, 3Н, СН3).
М8 (АРС1) т/ζ 239 [М+Н]+.
Пример 7. Синтез 1-(4-Ы-бензил-Х-метиламино)-3-фторфенил)тиомочевины (соединение 81).
ЗпС122Н2О
Раствор 1,2-дифтор-4-нитробензола (0,96 г, 6,0 ммоль) и бензилметиламина (0,79 г, 6,6 ммоль) в 4 мл безводного ДМФА греют с К2СО3 (0,41 г, 3,0 ммоль) при 80°С в течение 16 ч. После удаления растворителя остаток очищают флэш-хроматографией со смесью ЕЮАс/гексан (0-15%) и получают 1,05 г (4,0 ммоль), 67%, бензил(2-фтор-4-нитрофенил)метиламина в виде желтого масла.
К раствору бензил(2-фтор-4-нитрофенил)метиламина (0,60 г, 2,3 ммоль) в 30 мл этанола добавляют 1,7 г (7,4 ммоль) хлорида олова(11) и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения добавляют при перемешивании 2Ν раствор ΝαΟΗ до достижения рН 8. Полученную смесь фильтруют через слой целита и фильтрат экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают рассолом, сушат над Ыа28О4 и концентрируют и получают 0,52 г (2,2 ммоль, 95%) Ы1-бензил2-фтор-Ы1-метилбензол-1,4-диамина в виде желтого масла.
МС: 231 (М+1).
Раствор Ы1-бензил-2-фтор-Н1-метилбензол-1,4-диамина (23 мг, 0,1 ммоль) и тиокарбонилдиимидазола (21 мг, 0,12 ммоль) в 0,8 мл дихлорэтана перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем добавляют 2М раствор ΝΗ3 в МеОН (0,4 мл, 0,4 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После удаления растворителя остаток очищают ЖХ/МС и получают 6,3 мг слабоокрашенного маслянистого продукта реакции [4-(бензилметиламино)-3-фторфенил] тиомочевины.
МС: 290 (М+1).
Пример 8. Синтез (4-пентилокси-3-трифторметилфенил)тиомочевины (соединение 82).
- 29 010017
К раствору н-пентанола (1,5 мл, избыток) в 5 мл ТГФ при 0°С добавляют ЫаН (0,24 г, 6,0 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 мин добавляют 1,0 г (5,0 ммоль) 1-фтор4-нитро-2-трифторметилбензола и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После удаления растворителя остаток растворяют в ЕЮАс. Органический слой промывают 1Ν раствором ЫаОН и рассолом, сушат над Ыа28О4 и концентрируют и получают продукт реакции в виде желтого масла. Продукт очищают флэш-хроматографией со смесью ЭСМ/гексан (1/2) и получают продукт реакции 4-нитро-1-пентилокси-2-трифторметилбензол в виде бледно-желтого масла.
Раствор 4-нитро-1-пентилокси-2-трифторметилбензола (1,2 г, 4,8 ммоль) и 0,1 г 10% палладия на активированном угле в 40 мл этанола гидрируют водородом из баллона при комнатной температуре в течение ночи. Фильтрация и концентрирование дают 1,2 г (100%) 4-пентилокси-3-трифторметилфениламина в виде розового масла.
МС: 248 (М+1).
Раствор 4-пентилокси-3-трифторметилфениламина (25 мг, 0,1 ммоль) и тиокарбонилдиимидазола (21 мг, 0,12 ммоль) в 1 мл дихлорметана перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем добавляют 2М раствор ΝΉ3 в МеОН (0,4 мл, 0,4 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После удаления растворителя остаток промывают МеОН и водой и получают слабоокрашенный твердый продукт реакции (4-пентилокси-3-трифторметилфенил)тиомочевину.
МС: 307 (М+1).
Пример 9. Анализ для идентификации соединений, ингибирующих репликацию НСУ.
Соединения, заявленные в данном изобретении, проверяют на способность ингибировать репликацию репликона гепатита С в выращенных клетках, в которые встроена конструкция репликона НСУ. Система репликона НСУ описана ВайеиксЫадег е1 а1. (8с1еисе, 285, рр. 110-113 (1999)). Система репликона является предсказателем активности НСУ ίη νίνο; соединения, активные в организме человека, всегда показывают активность в анализе репликонов.
Клетки, содержащие репликон НСУ, обрабатывают различными концентрациями интерферонаальфа - известного ингибитора репликации НСУ в качестве положительного контроля и различными концентрациями испытываемого соединения. Система анализа репликонов включает неомицинфосфотрансферазу (ΝΡΤ) в качестве компонента самого репликона, для того, чтобы обнаружить транскрипцию генных продуктов репликона в клетке-хозяине. Клетки, в которых НСУ активно реплицируется, имеют высокое содержание ΝΡΤ; содержание ΝΡΤ пропорционально репликации НСУ. Клетки, в которых репликон НСУ не реплицируется, также имеют низкое содержание ΝΡΤ и, таким образом, не выживают при обработке неомицином. Содержание ΝΡΤ в каждом образце измеряют с использованием ЕЫ8А с захватом.
Протокол испытания соединений на способность ингибировать репликацию репликона гепатита С в выращенных клетках, в которые встроена конструкция репликона НСУ, описывается далее.
9А. Репликон НСУ и экспрессия репликона.
Геном НСУ состоит из одной ОКР, кодирующей полипротеин в 3000 аминокислот. ОКР (открытая рамка считывания) фланкируется со стороны 5' нетранслируемой областью, которая служит внутренним вводным сайтом рибосомы (1КЕ8), и со стороны 3' высококонсервативной последовательностью, необходимой для репликации вируса (3'-ΝΤΚ). Структурные белки, необходимые для заражения вирусом, локализуются вблизи 5'-конца ОКР. Неструктурные белки, называемые Ν82-Ν85β, составляют остальную часть ОКР.
Репликон НСУ содержит 5'-3', НСУ-1КЕ8, (пео) ген неомицин-фосфотрансферазы, который управляет трансляцией последовательностей НСУ Ν83-Ν85β, и 3'-ΝΤΡ. Последовательность репликона НСУ депонирована в СепВапк (инвентарный № А1242652).
Репликон трансфицируют в клетки НиЪ-7 с использованием стандартных способов, таких как электропорация.
Сохранение клеток.
Оборудование и материалы включают, но не ограничиваются перечисленным, клетки НиР-7, содержащие репликон НСУ, поддерживающие среды (ЭМЕМ (модифицированная по способу Дульбекко среда Игла) с добавлением 10% РВ8, Ь-глутамина, незаменимых аминокислот, пенициллина (100 единиц/мл), стрептомицина (100 мкг/мл) и 500 мкг/мл генетицина С418). среды для скрининга (ЭМЕМ с
- 30 010017 добавлением 10% БВ8, Ь-глутамина, неэссенциальной аминокислоты, пенициллина (100 единиц/мл) и стрептомицина (100 мкг/мл)), 96-луночные планшеты для культивирования тканей (с плоскодонными лунками), 96-луночные планшеты (с лунками с И-образным дном для разведения лекарственного средства), интерферон-альфа для положительного контроля, фиксирующий реагент (такой как смесь метанол:ацетон), первичные антитела (кроличьи анти-ΝΡΤΙΙ), вторичные антитела Еи-ΝΙ 1 и раствор для усиления.
Клетки, содержащие репликон НСУ, поддерживают высокие уровни репликации РНК репликона вируса, когда их плотность является достаточной. Сверхслияние может вызвать снижение репликации вирусной РНК. Поэтому клетки следует сохранять растущими в лог-фазе в присутствии 500 мкг/мл 6418. Как правило, клетки следует пассировать дважды в неделю при разведении 1:4-6. Сохранение клеток проводят следующим образом.
Клетки, содержащие репликон НСУ, проверяют под микроскопом, чтобы убедиться, что клетки хорошо растут. Клетки промывают один раз РВ8 и добавляют 2 мл трипсина. Смесь клетки/трипсин инкубируют при 37°С в инкубаторе с СО2 в течение 3-5 мин. После инкубации добавляют 10 мл полной среды для прекращения реакции трипсинизации. Клетки осторожно сдувают, помещают в 15-мл пробирку и центрифугируют при 1200 об./мин в течение 4 мин. Раствор трипсин/среда удаляют. Добавляют среду (5 мл) и клетки осторожно перемешивают. Клетки считают.
Затем клетки высевают в 96-луночные планшеты при плотности 6000-7500 клеток/100 мкл/лунку (6-7,5 х 105 клеток/10 мл/планшет). Затем планшеты инкубируют при 37°С в инкубаторе с 5% СО2.
Клетки проверяют под микроскопом приблизительно через 24 ч после посева и перед добавлением лекарственного средства. Если подсчет и разведение выполнены правильно, 60-70% клеток сливаются, и почти все клетки должны быть прикрепленными и равномерно рассеянными в лунке.
9С. Обработка клеток, содержащих репликон НСУ, испытываемым соединением.
Клетки, содержащие репликон НСУ, промывают один раз РВ8 и добавляют 2 мл трипсина. Клетки инкубируют при 37°С в инкубаторе с 5% СО2 в течение 3-5 мин. Добавляют 10 мл полной среды для прекращения реакции. Клетки осторожно сдувают, помещают в 15-мл пробирку и центрифугируют при 1200 об./мин в течение 4 мин. Раствор трипсин/среда удаляют и добавляют 5 мл среды (500 мл ΌΜΕΜ (с высоким содержанием глюкозы) по каталогу ВКЕ, #1240-054; 50 мл 10% БВ8, 5% генетицина 6418 (50 мг/мл, ВКЕ 10131-035), 5 мл незаменимой аминокислоты ΜΕΜ 100х, ВКЕ, #11140-050) и 5 мл пен.стреп. (реи-81тер) (ВКЕ, #15140-148). Клетки и среды тщательно смешивают.
Клетки пассируют на планшетах со средой для скрининга (500 мл ΌΜΕΜ (ВКЕ, #21063-029), 50 мл БВ8 (ВКЕ, #10082-147) и 5 мл незаменимой аминокислоты ΜΕΜ (100х, ВКЕ, #11140-050) при плотности 6000-7500 клеток/100 мкл/лунку 96-луночного планшета (6-7,5х105 клеток/10 мл/планшет). Планшеты помещают на ночь в инкубатор при 37°С с 5% СО2.
9Ό. Анализ.
На следующее утро лекарственные средства (испытываемые соединения или интерферон-альфа) разводят в 96-луночных планшетах с лунками с И-образным дном средами или смесями ДМСО/среда, в зависимости от конечной концентрации, выбранной для скрининга. Как правило, применяют 6 концентраций каждого испытываемого соединения в интервале от 10 до 0,03 мкМ. В лунки 96-луночного планшета, содержащие клетки с репликоном НСУ, помещают 100 мкл разведения испытываемого соединения. В некоторые лунки добавляют среды без лекарственного средства в качестве отрицательного контроля. Известно, что ДМСО влияет на рост клеток. Поэтому, если используют лекарственные средства, разведенные в ДМСО, для скрининга одной дозы все лунки, включая лунки отрицательного контроля (только среда) и положительного контроля (интерферон-альфа), должны содержать ДМСО в одинаковой концентрации. Планшеты инкубируют при 37°С в увлажненной среде с 5% СО2 в течение трех суток.
На четвертый день проводят количественный анализ ΝΤΡΙΙ. Среду из планшетов выливают и планшеты промывают один раз в 200 мкл РВ8. Затем РВ8 декантируют и планшеты промокают в бумажном полотенце для удаления оставшегося РВ8. Клетки фиксируют ίη δίΐιι 100 мкл/лунку предварительно охлажденной (-20°С) смеси метанол:ацетон (1:1) и планшеты помещают в условия -20°С на 30 мин.
Фиксирующий раствор выливают из планшетов и планшеты оставляют на воздухе до полного высыхания (приблизительно на один час). Регистрируют внешний вид высохшего слоя клеток и плотность клеток в лунках, содержащих токсичное начало, оценивают невооруженным глазом. Жизнеспособность клеток также можно определить колориметрическим анализом для определения числа жизнеспособных клеток СЕЕЕТЕК 96 ЛриЕОиЗ ΟΝΕ 8ο1ιιΙίοη Се11 РтоШетаИоп А5§ау (Рготеда). В таком способе перед фиксацией клеток в каждую лунку добавляют 10-20 мкл реагента ΜΤ8, согласно инструкции изготовителя, планшеты инкубируют при 37°С и считывают при ОИ (длине волны) 490 нм.
Лунки блокируют 200 мкл блокирующего раствора (10% БВ8; 3% Ν68 в РВ8) в течение 30 мин при комнатной температуре. Блокирующий раствор удаляют и в каждую лунку добавляют кроличьи антиИРТЛ, разведенные 1:1000 в блокирующем растворе. Затем планшеты инкубируют 45-60 мин при комнатной температуре. После инкубации лунки шесть раз промывают раствором РВ8-0,05% твина 20. В каждую лунку добавляют 100 мкл разведенных 1:15000 в блокирующем буфере конъюгированных с ев
- 31 010017 ропием (ЕЙ) козьих антикроличьих антител и проводят инкубацию при комнатной температуре в течение 30-45 мин. Планшеты снова промывают и в каждую лунку добавляют 100 мкл раствора для усиления (Регкт Е1тег, #4001-0010). Каждый планшет встряхивают (приблиз. при 30 об./мин) в шейкере для планшетов в течение 3 мин. Из каждой лунки переносят 95 мкл в непрозрачный планшет и количественно определяют сигнал от ЕЙ на приборе для прочтения планшетов УК’ТОИ. Реткт Е1тег (Еи-Ьапсе).
Результаты испытаний.
Проверяют соединения 1, 3, 5-8, 12-42 и 44-62 в таком анализе репликонов НСУ и обнаруживают, что они являются активными ингибиторами репликации репликона НСУ, показывая величины ЕС50 менее 1 мкМ.
Пример 10. Фармацевтические композиции.
Примеры 10А-10С являются примерами фармацевтических композиций, содержащих соединения формулы I. Аббревиатура Α.Σ. используется для арилтиомочевины настоящего изобретения как ингибитора вирусов.
Пример 10А. Пероральные капли.
Растворяют 5 г Α.Σ. в 5 мл 2-оксипропановой кислоты и 15 мл полиэтиленгликоля при примерно 6080°С. После охлаждения до примерно 30-40°С добавляют 350 мл полиэтиленгликоля и смесь тщательно перемешивают. Затем добавляют раствор 17,5 г натрийсахарина в 25 мл дистиллированной воды. При перемешивании добавляют отдушку и полиэтиленгликоль д.8. (достаточное количество) до объема 500 мл и получают раствор пероральных капель, содержащий 10 мг/мл Α.Σ.
Пример 10В. Капсулы.
Энергично перемешивают вместе 20 г Α.Γ, 6 г лаурилсульфата натрия, 56 г крахмала, 56 г лактозы, 0,8 г коллоидного диоксида кремния и 1,2 г стеарата магния. Затем полученную смесь загружают в 1000 подходящих твердых желатиновых капсул, причем каждая капсула содержит 20 мг активного ингредиента.
Пример 10С. Таблетки, покрытые пленкой.
Получение сердцевины (ядра) таблетки. Смесь 10 г Α.Γ, 57 г лактозы и 20 г крахмала тщательно перемешивают и затем увлажняют раствором 0,5 г додецилсульфата натрия и 1,0 г поливинилпирролидона (КОЬЬШО^К 90) в примерно 20 мл воды. Влажную порошковую смесь просеивают, сушат и снова просеивают. Затем добавляют 100 г микрокристаллической целлюлозы (авицел) и 15 г гидрогенизированного растительного масла (8ТЕЯОТЕХ). Все тщательно перемешивают и прессуют в таблетки, причем получают 1000 таблеток, каждая из которых содержит 10 мг активного ингредиента.
Покрытие. Этилцеллюлозу (0,5 г, ЕТНОСЕЬ 22 СР8) в 15 мл дихлорметана добавляют к раствору 1,0 г метилцеллюлозы (Ме11юсе1 60 НС.Я.ТМ.) в 7,5 мл денатурированного этанола. Затем добавляют 7,5 мл дихлорметана и 0,25 мл 1,2,3-пропантриола. Полиэтиленгликоль (1,0 г) плавят, растворяют в 7,5 мл дихлорметана и добавляют к раствору, содержащему целлюлозу. Добавляют октадеканоат магния (0,25 г), 0,5 г поливинилпирролидона и 3,0 мл концентрированной суспензии красителя (ОРΑ8РЯΑΥ К-12109), и всю смесь гомогенизируют. На сердцевины таблеток наносят покрытие из полученной смеси на установке для нанесения покрытий.
Пример 10Ό. Растворы для инъекций.
Растворяют 1,8 г метил-4-гидроксибензоата и 0,2 г пропил-4-гидроксибензоата в примерно 0,5 л кипящей воды. После охлаждения до примерно 50°С добавляют при перемешивании 4 г молочной кислоты, 0,05 г пропиленгликоля и 4 г Α.Γ Раствор охлаждают до комнатной температуры и добавляют воду для инъекций д.8. и получают раствор, содержащий 4 мг/мл Α.Γ Раствор стерилизуют фильтрацией и разливают в стерильные емкости.
Растворяют в кипящей воде 100,0 г соли присоединения кислоты Α.Γ изобретения. После охлаждения до примерно 50°С добавляют при перемешивании 37,5 г молочной кислоты (90 мас.%). Раствор охлаждают до комнатной температуры и добавляют воду до 1 л. Раствор стерилизуют фильтрацией и разливают в стерильные емкости.
Растворяют в кипящей воде 5,00 г соли присоединения кислоты Α.Γ изобретения. После охлаждения до примерно 50°С добавляют при перемешивании 2,20 г молочной кислоты (90 мас.%). Раствор охлаждают до комнатной температуры и добавляют воду до 100 мл.
Пример 10Е. Гель.
Соединение по изобретению или его соль можно ввести в состав геля для местного применения.
Гель получают суспендированием Α.Γ (0,2-5,0 г) в бензиловом спирте при комнатной температуре. К суспензии при перемешивании добавляют смесь гидроксипропилцеллюлозы (2,5 г) и деминерализованной воды (д.8. до 100 г).
Пример 10Е. Крем.
Фаза I содержит моностеарат сорбитана (2,0 г), полиоксиэтилен(20)сорбитанмоностеарат (1,5 г), синтетический спермацет (3,0 г), цетилстеариловый спирт (10,0 г) и 2-октилдодеканол (13,5 г). Смесь фазы I нагревают до 75°С, перемешивают и смешивают.
Фаза II содержит Α.Γ (1,0 г). Фазу II добавляют к фазе I, перемешивают и суспендируют.
Фаза III содержит бензиловый спирт (1,0 г) и деминерализованную воду (д.8. до 100 г). Фазу III на- 32 010017 гревают до 75°С и добавляют к фазе II. Крем интенсивно перемешивают и постепенно охлаждают до комнатной температуры, продолжая перемешивание. После охлаждения до комнатной температуры крем гомогенизируют.
Пример 106. Спреи.
Растворы или суспензии активных соединений, полученные согласно примеру 10Ό, также можно переработать в спреи. Для этой цели, например, 60-90% раствор активного соединения смешивают с 2040% обычных пропеллентов, например Ν2, Н2О, СО2, пропана, бутана, галогенсодержащих углеводородов и т.п.

Claims (47)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы где ζ равен 0, 1 или 2;
    К представляет собой водород;
    А1 представляет собой азот или СК1;
    А2 представляет собой азот или СК2;
    А3 представляет собой азот или СК3;
    А4 представляет собой азот или СК4;
    А5 представляет собой азот или СК5;
    где ни один или один из А1, А2, А3, А4 или А5 представляет собой азот;
    К1, Κ4 и К5, каждый независимо, представляют собой водород, гидрокси, амино, галоген, циано, (С1С4)алкил, (С1-С4)алкокси, (С1-С2)галогеналкил или (С1-С2)галогеналкокси;
    когда ζ равен 0, один из К2 и К3 представляет собой водород, гидрокси, амино, циано, галоген, (С1С6)алкил, (С1-С6)алкокси, (С1-С2)галогеналкил или (С1-С2)галогеналкокси и другой из К2 и К3 представляет собой (a) (С3-С6)алкил или (С3-С6)алкокси, каждый из которых замещен по меньшей мере одним (С1С4)алкокси или моно- или ди-(С1-С4)алкиламино;
    (b) (С4-С8)алкоксикарбонил, (c) (фенил)(С1-С2)алкокси, (фенил)(С1-С2)алкиламино, (фениламино(С1-С2)алкил, (фенокси)(С1С2)алкил и (пиридил)Ь-, где Ь представляет собой (С0-С3)алкил, -С(фенил)2-, (С0-С2)алкокси, (С0С2)алкиламино, -О-(С1-С2)алкил или -^-(С^СДалкил;
    (ά) (циклопентил)Ь- или (пирролидинил)Ь;
    (е) (циклогексил)(С0-С2)алкил, (циклопентил)(С0-С2)алкил, (пиперидинил)(С0-С2)алкил или (пирролидинил)(С0-С2)алкил, каждый из которых конденсирован с 6-членным карбоциклом или 6-членным гетероциклом, содержащим 1 или 2 гетероатома, выбранных, независимо, из числа атомов Ν, О и 8; или (ί) (фенил)(С0-С2)алкил или (пиридил)(С0-С2)алкил, каждый из которых конденсирован с 5- или 6членной гетероциклоалкильной группой, содержащей 1 или 2 атома кислорода, где каждый из (а), (Ь), (с), (ά), (е) и (ί) замещен 0-3 заместителями, выбранными, независимо, из числа гидрокси, амино, циано, галогена, (С1-С4)алкила, (С3-С7)циклоалкила, (С1-С4)алкокси, моно- и ди((С1-С4)алкил)амино, (С2-С4)алканоила, (С1-С6)алкоксикарбонила, (С1-С2)галогеналкила, (С1С2)галогеналкокси, фенила и пиридила;
    (д) циклогексил, пиперидинил, циклогексил с внутренним мостиком или пиперидинил с внутренним мостиком, каждый из которых замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из числа (С2-С6)алкоксикарбонила, фенила, пиридила, (С4-С8)алкила и (С4-С8)алкокси; а также замещен 0-3 заместителями, выбранными, независимо, из числа гидрокси, амино, циано, галогена, (С1-С6)алкила, (С1С6)алкокси, (С1-С2)галогеналкила и (С1-С2)галогеналкокси;
    или один из К2 и К3 представляет собой галоген, (С1-С2)алкокси, (С1-С2)галогеналкил или (С1С2)галогеналкокси, а другой представляет собой циклогексил, пиперидинил, (С5-С8)алкил, (С5С8)алкенил, (С5-С8)алкинил или (С4-С8)алкокси;
    когда ζ равен 1 или 2, один из К2 и К3 представляет собой водород, гидрокси, амино, циано, галоген, (С1-С6)алкил, (С1С6)алкокси, (С1-С2)галогеналкил или (С1-С2)галогеналкокси, и другой из К2 и К3 представляет собой (ί) (С3-С6)алкил или (С3-С6)алкокси, замещенный по меньшей мере одним (С1-С4)алкокси или моноили ди-(С1-С4)алкиламино;
    (ίί) (С4-С8)алкоксикарбонил, (С5-С8)алкенил или (С5-С8)алкинил;
    (ίίί) (фенил)Ь- или (пиридил)Ь-, каждый из которых, необязательно, конденсирован с 6-членным карбоциклом или 5- или 6-членным гетероциклом, содержащим 1 или 2 гетероатома, выбранных, незави
    - 33 010017 симо, из числа атомов Ν, О и 8;
    (ίν) ((С5-С7)циклоалкил)Ь- или (гетероциклоалкил)Ь-, каждый из которых, необязательно, имеет внутренний мостик, и каждый из которых, необязательно, конденсирован с 6-членным карбоциклом или 6-членным гетероциклом, содержащим 1 или 2 гетероатома, выбранных, независимо, из числа атомов Ν, О и 8;
    где каждый из (ί), (ίί), (ш) и (ίν) замещен 0-3 заместителями, выбранными, независимо, из числа гидрокси, амино, циано, галогена, (С1-С4)алкила, (С3-С7)циклоалкила, (С1-С4)алкокси, моно- и ди-((С1С4)алкил)амино, (С2-С6)алкоксикарбонила, (С1-С2)галогеналкила, (С1-С2)галогеналкокси, фенила и пиридила;
    или один из К2 и К3 представляет собой галоген, (С1-С2)алкокси, (С1-С2)галогеналкил или (С1С2)галогеналкокси, а другой представляет собой (С5-С8)алкил или (С4-С8)алкокси;
    при условии, что К2 не является бензилокси или циклопентилокси, когда К3 представляет собой метокси; и
    К.6 и К7, когда они присутствуют, выбирают, независимо при каждом появлении, из числа водорода, галогена, (С1-С4)алкила, (С1-С4)алкокси и фенила; или К6 и К7 могут соединяться с образованием 3-7членного циклоалкильного кольца, или его фармацевтически приемлемая соль.
  2. 2. Соединение по п.1, где К1, К4 и К5, каждый независимо, является водородом, хлором, фтором, циано, метилом, или этилом, или его солью.
  3. 3. Соединение по п.1, где К1, К4 и К5 все являются водородом, или его соль.
  4. 4. Соединение по любому из пп.1-3, где А1 представляет собой СКз, А2 представляет собой СЯ2, А3 представляет собой СК3, А4 представляет собой СК4 и А5 представляет собой СК5, или его соль.
  5. 5. Соединение по любому из пп.1-3, где А1 представляет собой СКз, А2 представляет собой СЯ2, А3 представляет собой азот, А4 представляет собой СЯ4 и А5 представляет собой СЯ5, или его соль.
  6. 6. Соединение по любому из пп.1-3, где А! представляет собой СКз, А2 представляет собой СЯ2, А3 представляет собой СК3, А4 представляет собой азот и А5 представляет собой СК5, или его соль.
  7. 7. Соединение по любому из пп.1-6, где ζ равен 0; один из К2 и К3 представляет собой водород, гидрокси, амино, галоген, (С1-С2)алкил, (С1-С2)алкокси, (С1-С2)галогеналкил или (С1-С2)галогеналкокси и другой из К2 и К3 представляет собой (С3-С6)алкил или (С3-С6)алкокси, каждый из которых замещен (С2С4)алкокси или моно- или ди-(С1-С4)алкиламино, или его соль.
  8. 8. Соединение по любому из пп.1-6, где ζ равен 0; один из К2 и К3 представляет собой водород, гидрокси, амино, галоген, (С1-С2)алкил, (С1-С2)алкокси, (С1-С2)галогеналкил или (С1-С2)галогеналкокси; и другой из К2 и К3 представляет собой (С4-С8)алкоксикарбонил; или его соль.
  9. 9. Соединение по любому из пп.1-6, где ζ равен 0; один из К2 и К3 представляет собой водород, гидрокси, амино, галоген, (С1-С2)алкил, (С1-С2)алкокси, (С1-С2)галогеналкил или (С1-С2)галогеналкокси; и другой из К2 и К3 представляет собой (фенил)(С1-С2)алкокси, (фенил(С1-С2)алкиламино, (фениламино)(С1-С2)алкил, (фенокси)(С1-С2)алкил и (пиридил)Ь-, каждый из которых замещен 0-3 заместителями, выбранными, независимо, из числа гидрокси, амино, циано, галогена, (С1-С4)алкила, (С3-С7)циклоалкила, (С1-С4)алкокси, моно- и ди-((С1-С4)алкил)амино, (С2-С4)алканоила, (С1-С6)алкоксикарбонила, (С1С2)галогеналкила, (С1-С2)галогеналкокси, фенила и пиридила; или его соль.
  10. 10. Соединение по п.9, где один из К2 и К3 представляет собой водород, галоген, (С1-С2)алкил, (С1С2)алкокси, трифторметил или трифторметокси; и другой из К2 и К3 представляет собой (фенил)(С1С2)алкокси, (фенил(С1-С2)алкиламино, (фениламино)(С1-С2)алкил, (фенокси)(С1-С2)алкил и (пиридил)Ь-, каждый из которых замещен 0-3 заместителями, выбранными, независимо, из числа циано, галогена, (С1С4)алкила, (С1-С4)алкокси, моно- и ди-((С1-С4)алкил)амино, (С1-С2)галогеналкила, (С1-С2)галогеналкокси и фенила; или его соль.
  11. 11. Соединение по п.10, где один из К2 и К3 представляет собой водород, галоген, (С1-С2)алкил, (С1С2)алкокси, трифторметил или трифторметокси; и другой из К2 и К3 представляет собой (фенил)(С1С2)алкокси, (фенил)(С1-С2)алкиламино, (фениламино)(С1-С2)алкил, (фенокси)(С1-С2)алкил и (пиридил)Ь-, каждый из которых замещен 0-3 заместителями, выбранными, независимо, из числа циано, галогена, (С1С4)алкила, (С1-С4)алкокси, (С1-С2)галогеналкила, (С1-С2)галогеналкокси и фенила; где Ь представляет собой (С0-С2)алкил, (С0-С2)алкокси или (С0-С2)алкиламино; или его соль.
  12. 12. Соединение по любому из пп.1-6, где ζ равен 0; один из К2 и К3 представляет собой водород, гидрокси, амино, галоген, (С1-С2)алкил, (С1-С2)алкокси, (С1-С2)галогеналкил или (С1-С2)галогеналкокси; и другой из К2 и К3 представляет собой (циклопентил)Ь- или (пирролидинил)Ь-, каждый из которых замещен 0-3 заместителями, выбранными, независимо, из числа гидрокси, амино, циано, галогена, (С1-С4) алкила, (С3-С7)циклоалкила, (С1-С4)алкокси, моно- и ди-((С1-С4)алкил)амино, (С2-С4)алканоила, (С1-С6) алкоксикарбонила, (С1-С2)галогеналкила, (С1-С2)галогеналкокси, фенила и пиридила; или его соль.
  13. 13. Соединение по п.12, где один из К2 и К3 представляет собой водород, галоген, (С1-С2)алкил, (С1С2)алкокси, трифторметил или трифторметокси; и другой из К2 и К3 представляет собой (циклопентил)Ьили (пирролидинил)Ь-, каждый из которых замещен 0-3 заместителями, выбранными, независимо, из числа циано, галогена, (С1-С4)алкила, (С1-С4)алкокси, (С1-С2)галогеналкила, (С1-С2)галогеналкокси и фе
    - 34 010017 нила; где Ь представляет собой (С0-С2)алкил, (С0-С2)алкокси или (С0-С2)алкиламино; или его соль.
  14. 14. Соединение по любому пп.1-6, где ζ равен 0; один из К2 и К3 представляет собой водород, гидрокси, амино, галоген, (С1-С2)алкил, (С1-С2)алкокси, (С1-С2)галогеналкил или (С1-С2)галогеналкокси; и другой из К2 и К3 представляет собой (е) (циклогексил)(С0-С2)алкил, (циклопентил)(С0-С2)алкил, (пиперидинил)(С0-С2)алкил или (пирролидинил)(С0-С2)алкил, каждый из которых конденсирован с 6-членным карбоциклом или 6-членным гетероциклом, содержащим 1 или 2 гетероатома, выбранных, независимо, из числа атомов Ν, О или 8; каждый из (е) замещен 0-3 заместителями, выбранными, независимо, из числа гидрокси, амино, циано, галогена, (С1-С4)алкила, (С3-С7)циклоалкила, (С1-С4)алкокси, моно- и ди-((С1С4)алкил)амино, (С2-С4)алканоила, (С1-С6)алкоксикарбонила, (С1-С2)галогеналкила, (С1-С2)галогеналкокси, фенила и пиридила; или его соль.
  15. 15. Соединение по п.14, где ζ равен 0; один из К2 и К3 представляет собой водород, галоген, (С1-С2) алкил, (С1-С2)алкокси, трифторметил или трифторметокси; и другой из К2 и К3 представляет собой (е) (циклогексил)(С0-С2)алкил, (циклопентил)(С0-С2)алкил, (пиперидинил)(С0-С2)алкил или (пирролидинил) (С0-С2)алкил, каждый из которых конденсирован с фенильным, циклогексенильным, циклогексильным, пиперидинильным или пиридильным циклом; и каждый из (е) замещен 0-3 заместителями, выбранными, независимо, из числа циано, галогена, (С1-С4)алкила, (С1-С4)алкокси, (С1-С2)галогеналкила, (С1-С2)галогеналкокси и фенила; или его соль.
  16. 16. Соединение по любому пп.1-6, где ζ равен 0; один из К2 и К3 представляет собой водород, гидрокси, амино, галоген, (С1-С2)алкил, (С1-С2)алкокси, (С1-С2)галогеналкил или (С1-С2)галогеналкокси; и другой из К2 и К3 представляет собой (фенил)(С0-С2)алкил или (пиридил)(С0-С2)алкил, каждый из которых конденсирован с 5- или 6-членной гетероциклоалкильной группой, содержащей 1 или 2 атома кислорода, каждый из которых замещен 0-3 заместителями, выбранными, независимо, из числа гидрокси, амино, циано, галогена, (С1-С4)алкила, (С3-С7)циклоалкила, (С1-С4)алкокси, моно- и ди-((С1-С4)алкил) амино, (С2-С4)алканоила, (С1-С6)алкоксикарбонила, (С1-С2)галогеналкила, (С1-С2)галогеналкокси, фенила и пиридила; или его соль.
  17. 17. Соединение по п.16, где 5- или 6-членная гетероциклоалкильная группа содержит 2 атома кислорода, или его соль.
  18. 18. Соединение по п.17, где один из К2 и К3 представляет собой водород, галоген, (С1-С2)алкил, (С1С2)алкокси, трифторметил или трифторметокси; и другой из К2 и К3 представляет собой где К8 представляет 0-2 заместителя, выбранных, независимо, из числа галогена, (С1-С2)алкила, (С1С2)алкокси, трифторметила, (С1-С2)трифторметокси и фенила; или его соль.
  19. 19. Соединение по любому из пп.1-6, где ζ равен 0; один из К2 и К3 представляет собой водород, гидрокси, амино, галоген, (С1-С2)алкил, (С1-С2)алкокси, (С1-С2)галогеналкил или (С1-С2)галогеналкокси; и другой из К2 и К3 представляет собой циклогексил, пиперидинил, циклогексил с внутренним мостиком или пиперидинил с внутренним мостиком, каждый из которых замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из числа (С2-С6)алкоксикарбонила, фенила, пиридила, (С4-С8)алкила и (С4-С8)алкокси, и также замещен 0-3 заместителями, выбранными, независимо, из числа гидрокси, амино, циано, галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, (С1-С2)галогеналкила и (С1-С2)галогеналкокси; или его соль.
  20. 20. Соединение по п.19, где один из К2 и К3 представляет собой водород, галоген, (С1-С2)алкил, (С1С2)алкокси, трифторметил или трифторметокси, и другой из К2 и К3 представляет собой циклогексил, пиперидинил, циклогексил с внутренним мостиком или пиперидинил с внутренним мостиком, каждый из которых замещен 1 или 2 заместителями, выбранными, независимо, из числа (С2-С6)алкоксикарбонила, фенила, пиридила, (С4-С8)алкила и (С4-С8)алкокси; или его соль.
  21. 21. Соединение по любому из пп.1-6, где один из К2 и К3 представляет собой галоген, (С1-С2)алкил, (С1-С2)алкокси, (С1-С2)галогеналкил или (С1-С2)галогеналкокси, а другой представляет собой циклогексил, пиперидинил, (С5-С8)алкил, (С5-С8)алкенил, (С5-С8)алкинил или (С4-С8)алкокси; или его соль.
  22. 22. Соединение по п.21, где один из К2 и К3 представляет собой хлор, фтор, метокси, трифторметил или трифторметокси, а другой представляет собой циклогексил, пиперидинил, (С5-С8)алкил или (С4-С8) алкокси, или его соль.
  23. 23. Соединение по любому из пп.1-6, где ζ равен 1, или его соль.
  24. 24. Соединение по любому из пп.1-6, где ζ равен 2, или его соль.
  25. 25. Соединение по п.23 или 24, где один из К2 и К3 представляет собой водород, гидрокси, амино, циано, галоген, (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси, (С1-С2)галогеналкил или (С1-С2)галогеналкокси, и другой из К2 и К3 представляет собой (С3-С6)алкил или (С3-С6)алкокси, замещенный одним (С1-С4)алкокси или моно- или ди-(С1-С4)алкиламино, или его соль.
  26. 26. Соединение по п.23 или 24, где один из К2 и К3 представляет собой водород, гидрокси, амино, циано, галоген, (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси, (С1-С2)галогеналкил или (С1-С2)галогеналкокси, и другой
    - 35 010017 из К2 и К3 представляет собой (С4-С8)алкоксикарбонил, (С5-С8)алкенил или (С5-С8)алкинил, или его соль.
  27. 27. Соединение по п.23 или 24, где один из К2 и К3 представляет собой водород, гидрокси, амино, циано, галоген, (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси, (С1-С2)галогеналкил или (С1-С2)галогеналкокси, и другой из К2 и К3 представляет собой (фенил)Ь- или (пиридил)Ь-, каждый из которых, необязательно, конденсирован с 5- или 6-членным карбоциклом или 6-членным гетероциклом, содержащим 1 или 2 гетероатома, выбранных, независимо, из числа атомов Ν, О или 8; каждый из ((фенил)Ь- или (пиридил)Ь- замещен 0-3 заместителями, выбранными, независимо, из числа гидрокси, амино, циано, галогена, (С1-С4)алкила, (С3С7)циклоалкила, (С1-С4)алкокси, моно- и ди-((С1-С4)алкил)амино, (С2-С6)алкоксикарбонила, (С1-С2)галогеналкила, (С1-С2)галогеналкокси, фенила и пиридила; или его соль.
  28. 28. Соединение по п.27, где один из К2 и К3 представляет собой водород, галоген, (С1-С2)алкил, (С1С2)алкокси, трифторметил или трифторметокси, и другой из К2 и К3 представляет собой (фенил)Ь- или (пиридил)Ь-, каждый из которых замещен 0-3 заместителями, выбранными, независимо, из числа циано, галогена, (С1-С4)алкила, (С1-С4)алкокси, (С1-С2)галогеналкила, (С1-С2)галогеналкокси и фенила; или его соль.
  29. 29. Соединение по п.27, где один из К2 и К3 представляет собой водород, галоген, (С1-С2)алкил, (С1С2)алкокси, трифторметил или трифторметокси, и другой из К2 и К3 представляет собой (фенил)Ь- или (пиридил)Ь-, каждый из которых конденсирован с 5- или 6-членным карбоциклом или 6-членным гетероциклом, содержащим 1 или 2 гетероатома, выбранных, независимо, из числа атомов Ν, О или 8; каждый из ((фенил)Ь- или (пиридил)Ь- замещен 0-3 заместителями, выбранными, независимо, из числа циано, галогена, (С1-С4)алкила, (С1-С4)алкокси, (С1-С2)галогеналкила, (С1-С2)галогеналкокси и фенила; или его соль.
  30. 30. Соединение по п.28 или 29, где Ь представляет собой (С0-С2)алкил, (С0-С2)алкокси или (С0-С2) алкиламино, или его соль.
  31. 31. Соединение по п.23 или 24, где один из К2 и К3 представляет собой водород, гидрокси, амино, циано, галоген, (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси, (С1-С2)галогеналкил или (С1-С2)галогеналкокси, и другой из К2 и К3 представляет собой ((С5-С7)циклоалкнл)Ь- или (гетероциклоалкил)Ь-, каждый из которых, необязательно, имеет внутренний мостик, и каждый из которых, необязательно, конденсирован с 6членным карбоциклом или 6-членным гетероциклом, содержащим 1 или 2 гетероатома, выбранных, независимо, из числа атомов Ν, О или 8; каждый из ((С5-С7)циклоалкил)Ь- или (гетероциклоалкил)Ь- замещен 0-3 заместителями, выбранными, независимо, из числа гидрокси, амино, циано, галогена, (С1-С4) алкила, (С3-С7)циклоалкила, (С1-С4)алкокси, моно- и ди-((С1-С4)алкил)амино, (С2-С6)алкоксикарбонила, (С1-С2)галогеналкила, (С1-С2)галогеналкокси, фенила и пиридила; или его соль.
  32. 32. Соединение по п.31, где один из К2 и К3 представляет собой водород, галоген, (С1-С2)алкил, (С1С2)алкокси, трифторметил или трифторметокси, и другой из К2 и К3 представляет собой (циклогексил)Ь-, (циклопентил)Ь- или (пирперидинил)Ь-, каждый из которых, необязательно, имеет внутренний мостик, и каждый из которых замещен 0-3 заместителями, выбранными, независимо, из числа циано, галогена, (С1С4)алкила, (С1-С4)алкокси, (С1-С2)галогеналкила, (С1-С2)галогеналкокси и фенила; или его соль.
  33. 33. Соединение по п.31, где один из К2 и К3 представляет собой водород, галоген, (С1-С2)алкил, (С1С2)алкокси, трифторметил или трифторметокси, и другой из К2 и К3 представляет собой (циклогексил)Ь-, (циклопентил)Ь- или (пирперидинил)Ь-, каждый из которых, необязательно, конденсирован с фенильным, пиридильным, циклогексильным, циклогексенильным или пиперидинильным циклом, каждый из (циклогексил)Ь-, (циклопентил)Ь- и (пирперидинил)Ь- замещен 0-3 заместителями, выбранными, независимо, из числа циано, галогена, (С1-С4)алкила, (С1-С4)алкокси, (С1-С2)галогеналкила, (С1-С2)галогеналкокси и фенила; или его соль.
  34. 34. Соединение по п.31, где один из К2 и К3 представляет собой водород, галоген, (С1-С2)алкил, (С1С2)алкокси, трифторметил или трифторметокси, и другой из К2 и К3 представляет собой (циклогексил)Ь-, (циклопентил)Ь- или (пирперидинил)Ь-, каждый из которых замещен 0-3 заместителями, выбранными, независимо, из числа циано, галогена, (С1-С4)алкила, (С1-С4)алкокси, (С1-С2)галогеналкила, (С1-С2)галогеналкокси и фенила; или его соль.
  35. 35. Соединение по любому из пп.32-34, где Ь представляет собой (С0-С2)алкил, (С0-С2)алкокси или (С0-С2)алкиламино, или его соль.
  36. 36. Соединение по п.23 или 24, где один из К2 и К3 представляет собой галоген, (С1-С2)алкокси, (С1С2)галогеналкил или (С1-С2)галогеналкокси, и другой из К2 и К3 представляет собой (С5-С8)алкил или (С4-С8)алкокси; или его соль.
  37. 37. Соединение по любому из пп.1-6 или 23-36, где Кб и К7 представляет собой, независимо, водо род, галоген, метил или этил, или его соль.
  38. 38. Соединение по п.37, где оба Кб и К7 представляет собой водород, или его соль.
  39. 39. Соединение, которым является
    1-(3 -бензилокси)фенилтиомочевина;
    1-(4-циклогексилфенил)тиомочевина;
    1-(3 -феноксифенил)тиомочевина;
    1-(4-бутилоксикарбонилфенил)тиомочевина;
    - 36 010017
    1-(3-бензилфенил)тиомочевина;
    1-(4-пентилоксифенил)тиомочевина;
    1-(4-пентилфенил)тиомочевина;
    1-(4-циклогексилметилоксифенил)тиомочевина;
    1-(3-бутоксифенил)тиомочевина;
    1-(4-(3-(диметиламино)пропокси)фенил)тиомочевина; 1-[3-фтор-(4-(3-диметиламино)пропилокси)фенил]тиомочевина; 1-(3-фтор-(4-пентилокси)фенил)тиомочевина;
    1-(3-индан-(2-илокси)фенил)тиомочевина;
    1-(3-(3,4-дифторбензилокси)фенил)тиомочевина;
    1-(3-(4-фенилбензилокси)фенил)тиомочевина;
    1-(3-((8)-1-фенилэтокси)фенил)тиомочевина; бутил-4-фенил-1-(3-тиоуреидофенил)пиперидин-4-карбоксилат; этил-4-фенил-1-(3-тиоуреидофенил)пиперидин-4-карбоксилат; 1-(2-фенилбензо [ά]-[1,3] диоксол-6-ил)тиомочевина;
    1-(3-((К)-1 -фенилэтокси)фенил)тиомочевина;
    1-(3-(фенетилокси)фенил)тиомочевина;
    1-(3-(фенил)фенил)тиомочевина;
    1-(4-(фенил)фенил)тиомочевина;
    1-(3-фтор-4-(3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)фенил)тиомочевина;
    1-(4-(3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)фенил)тиомочевина;
    1-(4-(октагидроизохинолин-2(1Н)-ил)фенил)тиомочевина;
    1-(4-(октагидрохинолин-1 (2Н)-ил)фенил)тиомочевина;
    1-(4-(бензилокси)фенил)тиомочевина;
    1-(4-(( 18,4г)-4-гексилциклогексил)фенил)тиомочевина;
    1-(4-(4-гексилбицикло[2.2.2]октан-1-ил)фенил)тиомочевина;
    1-(4-(( 1 §,4г)-4-пропилциклогексил)фенил)тиомочевина;
    1-(3-(трифторметил)-4-(пиперидин-1 -ил)фенил)тиомочевина;
    1-(4-гекс-1-инил)фенил)тиомочевина;
    1-(4-(фениламиноэтил)фенил)тиомочевина;
    1-(3-(3-метоксибензил)фенил)тиомочевина;
    1-(4-(феноксифенил)тиомочевина;
    1-(5-(бензилокси)-2-метилфенил)тиомочевина; бутил-1-(2-фтор-4-тиоуреидофенил)пиперидин-4-карбоксилат; 1-(4-(гептилокси)-3-(трифторметил)фенил)тиомочевина; 1-(1-(4-(бензилокси)фенил)этил)тиомочевина;
    1-(4-(бензилокси)бензил)тиомочевина;
    1-(4-(4-фенилбензилокси)бензил)тиомочевина;
    1-(4-(трифторметил)бензил)тиомочевина;
    1-(2-(4-феноксифенил)пропан-2-ил)тиомочевина;
    1-(1-(4-феноксифенил)циклопентил)тиомочевина;
    1-(1-(4-феноксифенил)этил)тиомочевина;
    1-бензилтиомочевина;
    1-(1-(4-феноксифенил)циклогексил)тиомочевина; 1-(2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)тиомочевина;
    1-(3-(бензилокси)фенэтил)тиомочевина; 1-(3-(метил)-4-(пиперидин-1 -ил)фенил)тиомочевина; 1-(3-(циклогексилметиламино)фенил)тиомочевина;
    1-(3-(3-(трифторметил)бензилокси)фенил)тиомочевина;
    1-(3-фтор-4-(4-фенилпиперидин-1-ил)фенил)тиомочевина; 1-(4-феноксибензил)тиомочевина;
    1-(3-фенилбензил)тиомочевина;
    1-(4-фенилбензил)тиомочевина;
    1-тритилтиомочевина;
    1-(4-бутилбензил)тиомочевина;
    1-(3-(бензилокси)фенил)тиомочевина;
    1-(3-(бензилфенил)тиомочевина;
    1-(4-(пентилокси)фенил)тиомочевина; бутил-1-(2-фтор-4-тиоуреидофенил)-4-фенилпиперидин-4-карбоксилат; 1-(4-бутил-2-метилфенил)тиомочевина;
    1-(3-фенилфенил)тиомочевина;
    1-(4-фенилфенил)тиомочевина;
    - 37 010017
    1-(3 -фтор-4-(3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)фенил)тиомочевина; 1-(4-(3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)фенил)тиомочевина; 1-(4-(октагидроизохинолин-2(1Н)-ил)фенил)тиомочевина; 1-(3-фтор-4-(октагидрохинолин-1(2Н)-ил)фенил)тиомочевина; 1-(4-(бензилокси)фенил)тиомочевина;
    1-(3-(трифторметил)-4-(пиперидин-1 -ил)фенил)тиомочевина;
    1-(3-(3-метоксибензил)фенил)тиомочевина; 1-(3-фтор-4-(4-фенилпиперидин-1-ил)фенил)тиомочевина;
    1-(4-(М-бензил-М-метиламино)-3-фторфенил)тиомочевина;
    1-(4-(М-метил-М-пентиламино)-3-фторфенил)тиомочевина;
    1-(3-(трифторметил)-4-(пентилокси)фенил)тиомочевина;
    М-(4-феноксифенэтил)тиомочевина;
    (3 -бензилфенил)тиомочевина;
    (4-пентилоксифенил)тиомочевина или (4-пентилокси-3-трифторметилфенил)тиомочевина; или его соль.
  40. 40. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент и соединение формулы где ζ равен 0, 1 или 2;
    К представляет собой водород;
    А1 представляет собой азот или СК1;
    А2 представляет собой азот или СК2;
    А3 представляет собой азот или СК3;
    А4 представляет собой азот или СК4;
    А5 представляет собой азот или СК5;
    где ни один или один из А1, А2, А3, А4 или А5 представляет собой азот;
    К1, К4 и К5, каждый независимо, представляют собой водород, гидрокси, амино, галоген, циано, (С1С4)алкил, (С1-С4)алкокси, (С1-С2)галогеналкил или (С1-С2)галогеналкокси;
    когда ζ равен 0, один из К2 и К3 представляет собой водород, гидрокси, амино, циано, галоген, (С1-С6)алкил, (С1-С6) алкокси, (С1-С2)галогеналкил или (С1-С2)галогеналкокси; и другой из К2 и К3 представляет собой (a) (С3-С6)алкил или (С3-С6)алкокси, каждый из которых замещен по меньшей мере одним (С1-С4) алкокси или моно- или ди-(С1-С4)алкиламино;
    (b) (С4-С8)алкоксикарбонил, (c) (фенил)этил, (фенил)(С1-С2)алкокси, (фенил)(С1-С2)алкиламино, (фениламино)(С1-С2)алкил, (фенокси)(С1-С2)алкил или (пиридил)Ь-, где Ь представляет собой (С0-С3)алкил, -С(фенил)2-, (С0-С2)алкокси, (С0-С2)алкиламино, -О-(С1-С2)алкил или -МН-(С1-С2)алкил;
    (ά) ((С5-С7)циклоалкил)Ь- или (гетероциклоалкил)Ь, каждый из которых, необязательно, имеет внутренний мостик и, необязательно, конденсирован с 6-членным карбоциклом или 6-членным гетероциклом, содержащим 1 или 2 гетероатома, выбранных, независимо, из числа атомов Ν, О и 8; или (е) (фенил)Ь- или (пиридил)Ь-, каждый из которых конденсирован с 5- или 6-членной гетероциклоалкильной группой, содержащей 1 или 2 атома кислорода, где каждый из (а), (Ь), (с), (ά) и (е) замещен 0-3 заместителями, выбранными, независимо, из числа гидрокси, амино, циано, галогена, (С1-С4)алкила, (С3-С7)циклоалкила, (С1-С4)алкокси, моно- и ди-((С1-С4) алкил)амино, (С2-С6)алкоксикарбонила, (С1-С2)галогеналкила, (С1-С2)галогеналкокси, фенила и пиридила, или один из К2 и К3 представляет собой галоген, (С1-С2)алкокси, (С1-С2)галогеналкил или (С1-С2) галогеналкокси, а другой представляет собой циклогексил, пиперидинил, (С5-С8)алкил, (С5-С8)алкенил, (С5-С8)алкинил или (С4-С8)алкокси;
    когда ζ равен 1 или 2, один из К2 и К3 представляет собой водород, гидрокси, амино, циано, галоген, (С1-С6)алкил, (С1-С6) алкокси, (С1-С2)галогеналкил или (С1-С2)галогеналкокси, и другой из К2 и К3 представляет собой (ί) (С3-С6)алкил или (С3-С6)алкокси, замещенный (С1-С4)алкокси или моно- или ди-(С1-С4)алкиламино;
    (ίί) (С4-С8)алкоксикарбонил, (С5-С8)алкенил или (С5-С8)алкинил;
    (ш) (фенил)Ь- или (пиридил)Ь-, каждый из которых, необязательно, конденсирован с 6-членным карбоциклом или 5- или 6-членным гетероциклом, содержащим 1 или 2 гетероатома, выбранных, незави
    - 38 010017 симо, из числа атомов Ν, О и 8;
    (ίν) ((С5-С7)-циклоалкил)Ь- или (гетероциклоалкил)Ь-, каждый из которых, необязательно, имеет внутренний мостик, и каждый из которых, необязательно, конденсирован с 6-членным карбоциклом или 6-членным гетероциклом, содержащим 1 или 2 гетероатома, выбранных, независимо, из числа атомов Ν, О и 8;
    где каждый из (ί), (ίί), (ш) и (ίν) замещен 0-3 заместителями, выбранными, независимо, из числа гидрокси, амино, циано, галогена, (С1-С4)алкила, (С3-С7)циклоалкила, (С1-С4)алкокси, моно- и ди-((С1-С4) алкил)амино, (С2-С6)алкоксикарбонила, (С1-С2)галогеналкила, (С1-С2)галогеналкокси, фенила и пиридила;
    или один из К2 и К3 представляет собой галоген, (С1-С2)алкокси, (С1-С2)галогеналкил или (С1-С2) галогеналкокси, а другой представляет собой (С5-С8)алкил или (С4-С8)алкокси;
    при условии, что К2 не является бензилокси или циклопентилокси, когда К3 представляет собой метокси; и
    К6 и К7, когда они присутствуют, представляют собой, независимо, водород, галоген, (С1-С4)алкил или (С1-С4)алкокси, или К6 и К7 могут соединяться с образованием 3-7-членного циклоалкильного кольца, или его фармацевтически приемлемую соль.
  41. 41. Фармацевтическая композиция по п.40, представляющая собой препарат в виде жидкости для инъекции, аэрозоля, крема, геля, таблетки, пилюли, капсулы, сиропа, раствора для глаз или трансдермального пэтча.
  42. 42. Фармацевтическая композиция в упаковке, включающая фармацевтическую композицию по п.40 в емкости и также включающая инструкции по применению композиции для лечения пациента, страдающего от заражения гепатитом С.
  43. 43. Применение соединения по любому из пп.1-39 для производства лекарственного средства для лечения инфекции гепатита С.
  44. 44. Применение по п.43, при котором лекарственное средство предназначено для использования человеком.
  45. 45. Применение по п.43, при котором лекарственное средство применяют в эффективном количестве, способном существенно снизить количество НСУ антител в крови или сыворотке пациента.
  46. 46. Применение соединения по любому из пп.1-39 или его соли для производства лекарственного средства, ингибирующего ίη νίνο НСУ репликацию, причем лекарственное средство содержит соединение по пп.1-39 или его соль в количестве, существенно ингибирующем репликацию НСУ репликона ίη νίΐΓο.
  47. 47. Соединение формулы где К представляет собой водород;
    ζ равен 2;
    А1 представляет собой азот или СК1;
    А2 представляет собой азот или СК2;
    А3 представляет собой азот или СК3;
    А4 представляет собой азот или СК4; и
    А5 представляет собой азот или СК5;
    где ни один или один из А1, А2, А3, А4 и А5 представляет собой азот;
    К1 и К4, каждый независимо, представляют собой водород, гидрокси, амино, галоген, циано, (С1С4)алкил, (С1-С4)алкокси, (С1-С2)галогеналкил или (С1-С2)галогеналкокси;
    один из К2 и К3 представляет собой водород, гидрокси, амино, циано, галоген, (С1-С6)алкил, (С1С6)алкокси, (С1-С2)галогеналкил или (С1-С2)галогеналкокси, а другой из К2 и К3 представляет собой (ί) водород, гидрокси, амино, циано, галоген, (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси, (С1-С2)галогеналкил или (С1 -С2)галогеналкокси;
    (ίί) (С3-С6)алкил или (С3-С6)алкокси, замещенный по меньшей мере одним (С1-С4)алкокси или моноили ди-(С1-С4)алкиламино;
    (ϋϊ) (С4-С8)алкоксикарбонил, (С5-С8)алкил, (С5-С8)алкенил, (С5-С8)алкинил или (С4-С8)алкокси;
    (ίν) (фенил)Ь- или (пиридил)Ь-, каждый из которых, необязательно, конденсирован с 6-членным карбоциклом или 5- или 6-членным гетероциклом, содержащим 1 или 2 гетероатома, выбранных, независимо, из числа атомов Ν, О и 8, где Ь представляет собой (С0-С3)алкил, -С(фенил)2-, (С0-С2)алкокси, (С0С2)алкиламино, -О-(С1-С2)алкил или -ИН-^-С^алкил; или (ν) ((С5-С7)циклоалкил)-Ь- или (гетероциклоалкил)-Ь-, каждый из которых, необязательно, имеет
    - 39 010017 внутренний мостик и каждый из которых, необязательно, конденсирован с 6-членным карбоциклом или 6-членным гетероциклом, содержащим 1 или 2 гетероатома, выбранных, независимо, из числа атомов Ν, О и 8; где каждый из (ίί), (ίπ), (ίν) и (ν) замещен 0-3 заместителями, выбранными, независимо, из числа гидрокси, амино, циано, галогена, (С1-С4)алкила, (С3-С7)циклоалкила, (С1-С4)алкокси, моно- и ди-((С1-С4) алкил)амино, (С2-С6)алкоксикарбонила, (С1-С2)галогеналкила, (С1-С2)галогеналкокси, фенила и пиридила;
    К5 соединяется с одним из К6 с образованием конденсированного 5-7-членного циклоалкила; и другой из К6 и оба К7 выбирают, независимо, из числа водорода, галогена, (С1-С4)алкила, (С1-С4) алкокси и фенила;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
    или его соль.
EA200600227A 2003-07-10 2004-07-08 Замещённые арилтиомочевины, применимые в качестве ингибиторов репликации вирусов EA010017B1 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US48669703P 2003-07-10 2003-07-10
US49614603P 2003-08-18 2003-08-18
US50669903P 2003-09-26 2003-09-26
US50999503P 2003-10-08 2003-10-08
PCT/US2004/022599 WO2005007601A2 (en) 2003-07-10 2004-07-08 Substituted arylthiourea derivatives useful as inhibitors of viral replication

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200600227A1 EA200600227A1 (ru) 2006-06-30
EA010017B1 true EA010017B1 (ru) 2008-06-30

Family

ID=34084732

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200600227A EA010017B1 (ru) 2003-07-10 2004-07-08 Замещённые арилтиомочевины, применимые в качестве ингибиторов репликации вирусов

Country Status (14)

Country Link
US (1) US7718671B2 (ru)
EP (1) EP1648862A2 (ru)
JP (1) JP2007523868A (ru)
KR (1) KR20070007759A (ru)
AU (1) AU2004257277B2 (ru)
BR (1) BRPI0412502A (ru)
CA (1) CA2531068A1 (ru)
EA (1) EA010017B1 (ru)
IL (1) IL172876A0 (ru)
MX (1) MXPA06000418A (ru)
NO (1) NO20060126L (ru)
NZ (1) NZ544674A (ru)
OA (1) OA13187A (ru)
WO (1) WO2005007601A2 (ru)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200528459A (en) * 2004-01-06 2005-09-01 Achillion Pharmaceuticals Inc Azabenzofuran substituted thioureas; inhibitors of viral replication
TWI329102B (en) * 2006-08-15 2010-08-21 Nat Health Research Institutes Thiourea compounds and method for inhibiting hepatitis c virus infection
EP1977645A1 (en) * 2007-04-03 2008-10-08 Bayer CropScience Aktiengesellschaft Insecticidal derivates of substituted phenylalkylamines
EP1977644A1 (en) * 2007-04-03 2008-10-08 Bayer CropScience Aktiengesellschaft Insecticidal derivatives of substituted benzylamines
CL2008000812A1 (es) * 2007-04-03 2008-10-10 Bayer Cropscience Ag Compuestos derivados de bencil-oxazolidin-2-iliden-amina; procedimiento de preparacion; composicion que comprende a dichos compuestos; procedimiento para controlar plagas; y uso de dichos compuestos para controlar plagas
CL2008000773A1 (es) * 2007-04-03 2008-10-10 Bayer Cropscience Ag Compuestos derivados de bencilaminas sustituidas; procedimiento para la preparacion de dichos compuestos; composicion; procedimiento para controlar plagas; y uso de dichos compuestos.
US7985763B2 (en) * 2007-04-10 2011-07-26 National Health Research Institutes Hepatitis C virus inhibitors
CA2686546A1 (en) 2007-05-10 2008-11-20 Intermune, Inc. Novel peptide inhibitors of hepatitis c virus replication
TW200848016A (en) * 2007-06-08 2008-12-16 Nat Health Research Institutes Thiourea compound and composition of treating hepatitis C virus infection
TWI361808B (en) * 2008-01-08 2012-04-11 Nat Health Research Institutes Imidazolidinone and imidazolidinethione derivatives
US8198284B2 (en) * 2008-04-30 2012-06-12 National Health Research Institutes Treatment of neurodegenerative disorders with thiourea compounds
CN103328466B (zh) 2010-11-01 2016-08-03 Rfs制药公司 Hcv ns3蛋白酶抑制剂
CN103073455B (zh) * 2011-10-25 2015-08-19 中国科学院上海药物研究所 一类新型的kcnq钾通道激动剂、其制备方法和用途
CN104039774A (zh) 2012-01-12 2014-09-10 Rfs制药公司 Hcv ns3蛋白酶抑制剂
CN113880741A (zh) 2013-03-05 2022-01-04 旭化成株式会社 异硫氰酸酯的制造方法
WO2017026830A1 (ko) * 2015-08-12 2017-02-16 서울대학교 산학협력단 티오우레아 유도체를 포함하는 자가면역질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물
MX2018007000A (es) * 2015-12-11 2018-08-01 Teijin Pharma Ltd Derivado de aminoazol.
CN109562113A (zh) 2016-05-10 2019-04-02 C4医药公司 用于靶蛋白降解的螺环降解决定子体
EP3454856A4 (en) 2016-05-10 2019-12-25 C4 Therapeutics, Inc. HETEROCYCLIC DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN REDUCTION
WO2017197046A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. C3-carbon linked glutarimide degronimers for target protein degradation
US10702525B1 (en) * 2019-09-04 2020-07-07 United Arab Emirates University Pyrimidine derivatives as anti-diabetic agents
KR20230071841A (ko) * 2021-11-15 2023-05-24 서울대학교산학협력단 RORα의 활성자로서의 신규한 티오우레아 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1408198A (en) * 1971-08-23 1975-10-01 Medizinska Akad Antiviral compositions
EP0806205A2 (en) * 1996-05-06 1997-11-12 Eli Lilly And Company Urea, thiourea and guanidine compounds and their use as anti-viral agents

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1465794A (en) * 1974-05-17 1977-03-02 Wyeth John & Brother Ltd Thiourea derivatives
DE2639738C2 (de) 1976-09-03 1982-08-12 Phoenix Ag, 2100 Hamburg Zylinderförmiges Hubelement
US4194008A (en) 1976-09-03 1980-03-18 Bayer Aktiengesellschaft N-aryl-N'-(cyclo)-alkyl-thioureas and their use as agents for combating animal pests and plant pests
NZ186237A (en) 1977-01-20 1978-12-18 Bayer Ag N-aryl-n'-alkyl-thioureas and pesticidal compositions for both plant and animal use
US4307106A (en) 1978-06-02 1981-12-22 Pfizer Inc. Aminothiazoles
ZA801680B (en) * 1979-04-03 1981-03-25 Fujisawa Pharmaceutical Co 2-imidazoline derivatives,process for the preparation thereof and the pharmaceutical composition of the same
JPS55167282A (en) * 1979-06-12 1980-12-26 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd Piperazine derivative or its salt and its preparation
AU2629795A (en) 1994-12-12 1996-07-03 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Aniline derivative having the effect of inhibiting nitrogen monoxide synthase
DE69616956T3 (de) * 1995-12-21 2014-01-30 Syngenta Participations Ag 3-Amino-2-mercaptobenzoesäure-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
WO1998042667A1 (fr) 1997-03-24 1998-10-01 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Composes hetero-tricycliques a activite inhibitrice du nos (monoxyde d'azote synthetase)
DK0973735T3 (da) * 1997-04-10 2003-06-23 Upjohn Co Polyaromatiske antivirale præparater
KR100349385B1 (ko) * 1997-12-12 2002-08-24 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 2-티오크산틴으로부터 얻어진 3-치환 아데닌
CA2321025A1 (en) * 1998-02-09 1999-08-12 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl amidines, methylamidines and guanidines as protease inhibitors, in particular as urokinase inhibitors
AU8891898A (en) * 1998-05-26 1999-12-13 Rimma Iliinichna Ashkinazi N-substituted derivatives of 5-oxyiminobarbituric acid
EA200100635A1 (ru) * 1998-12-09 2001-12-24 Американ Хоум Продактс Корпорейшн Производные тиомочевины в качестве ингибиторов вирусов герпеса
CN1367785A (zh) * 1998-12-09 2002-09-04 美国家庭用品有限公司 含取代的苯二胺基团的含杂环羧酰胺的疱疹病毒硫脲抑制剂
US6677360B2 (en) 1998-12-16 2004-01-13 Bayer Aktiengesellschaft Biphenyl and biphenyl-analogous compounds as integrin antagonists
AU5671799A (en) * 1999-02-09 2000-08-29 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl amidines, methylamidines and guanidines as protease inhibitors
US6492403B1 (en) 1999-02-09 2002-12-10 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating C1s-mediated diseases and conditions and compositions thereof
EP1163195A1 (en) * 1999-03-19 2001-12-19 Parker Hughes Institute Thiourea and urea liquid-phase combinatorial libraries: synthesis and apoptosis induction
WO2001083429A1 (fr) 2000-04-28 2001-11-08 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Derives d'aniline
JP2001316314A (ja) * 2000-05-09 2001-11-13 Euro Celtique Sa 増強されたホスホジエステラーゼｉｖ阻害活性を有する６，５−融合芳香環系
CA2413086C (en) 2000-06-21 2011-06-28 Alexander Alanine Benzothiazole derivatives
FR2812633A1 (fr) 2000-08-04 2002-02-08 Aventis Cropscience Sa Derives de phenyl(thio)urees et phenyl(thio)carbamates fongicides
JP2002255964A (ja) * 2000-10-24 2002-09-11 Sankyo Co Ltd イミダゾピリジン誘導体
EP1387831A1 (de) 2001-05-09 2004-02-11 Bayer CropScience AG Substituierte arylketone

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1408198A (en) * 1971-08-23 1975-10-01 Medizinska Akad Antiviral compositions
EP0806205A2 (en) * 1996-05-06 1997-11-12 Eli Lilly And Company Urea, thiourea and guanidine compounds and their use as anti-viral agents

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
LUDOVICI D.W. ET AL.: "Evolution of antis-HIV drug candiadates. Part 1: from alpha-anilinophenylacetamide (alpha-APA) to imidoyl thiourea (ITU)" BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, OXFORD, GB, vol. -5111, no. 17, 3 September 2001 (2001-09-03), pages 2225-2228, XP002276467, ISSN: 0960-894X, Scheme 5 *

Also Published As

Publication number Publication date
NZ544674A (en) 2009-03-31
OA13187A (en) 2006-12-13
CA2531068A1 (en) 2005-01-27
AU2004257277A1 (en) 2005-01-27
EP1648862A2 (en) 2006-04-26
KR20070007759A (ko) 2007-01-16
WO2005007601A3 (en) 2005-06-23
IL172876A0 (en) 2006-06-11
MXPA06000418A (es) 2006-04-05
EA200600227A1 (ru) 2006-06-30
US7718671B2 (en) 2010-05-18
AU2004257277B2 (en) 2011-03-31
JP2007523868A (ja) 2007-08-23
US20050032849A1 (en) 2005-02-10
NO20060126L (no) 2006-02-08
WO2005007601A2 (en) 2005-01-27
BRPI0412502A (pt) 2006-09-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA010017B1 (ru) Замещённые арилтиомочевины, применимые в качестве ингибиторов репликации вирусов
US11337956B2 (en) IRE-1α inhibitors
JP6861858B2 (ja) Ｓｓａｏ阻害剤
JP4206382B2 (ja) 置換されたアリールチオウレアおよび関連化合物；ウイルス複製のインヒビター
JP5754040B2 (ja) ＴＮＦαシグナル伝達のモジュレータ
US20050250707A1 (en) HIV protease inhibitors, compositions containing the same, their pharmaceutical uses and materials for their synthesis
US7439374B2 (en) Azabenzofuran substituted thioureas; inhibitors of viral replication
CA2952541A1 (en) Pyridazones and triazinones for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
US20060100225A1 (en) Heteroaryl guanidines; inhibitors of viral replication
CA3143334A1 (en) Glycolate oxidase inhibitors for the treatment of disease
WO2007042668A1 (fr) Derives de la 1-amino-isoquinoline, leur preparation et leur application en therapeutique dans le traitement d&#39; un dysfonctionnement lie au recepteur 1 de la mch
EP2496230B1 (en) Ire-1 alpha inhibitors
CA3208103A1 (en) Anti-viral compounds
EA014688B1 (ru) Ингибиторы пролиферации раковых клеток, т-клеток и кератиноцитов
WO2004080947A1 (ja) イミノエーテル誘導体化合物およびその化合物を有効成分として含有する薬剤
CA3178647A1 (en) Substituted tricyclic amides, analogues thereof, and methods using same
WO2023141469A2 (en) Therapeutic compounds and methods of use thereof
KR20220005549A (ko) Hbv 감염 또는 hbv-유도성 질환의 치료에 유용한 아미드 유도체
US9242938B2 (en) Glycine reuptake inhibitor and use thereof
CA3213396A1 (en) Compositions and methods for treating anemia associated with a ribosomal disorder
BE1009520A5 (fr) Acide (-)-(3r)-3-methyl-4- 4-[4-(4-pyridyl)-piperazin-1-yl] phenoxy butyrique.
US20150087682A1 (en) Method for Treating Scleroderma
MXPA06007729A (en) Azabenzofuran substituted thioureas as inhibitors of viral replication
KR20090034009A (ko) 글라이신 모액을 포함하는 신규한 베타-세크리타제 저해용화합물

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU