KR20070007759A - 바이러스 복제 억제제로서 유용한 치환된 아릴티오우레아유도체 - Google Patents

바이러스 복제 억제제로서 유용한 치환된 아릴티오우레아유도체 Download PDF

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Abstract

본원에서는 항바이러스제로서 유용한 식 I의 화합물인 치환된 아릴티오우레아 및 그것의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다. 본원에서 개시되는 특정한 치환된 아릴티오우레아는 바이러스 복제, 특히 C형 간염 바이러스 복제의 강력하고 및/또는 선택적인 억제제이다. 또한 본원에서는 하나 또는 둘 이상의 치환된 아릴티오우레아 화합물 및 하나 또는 둘 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 그런 약제학적 조성물은 유일한 활성 제제로서 치환된 아릴티오우레아를 함유하거나 치환된 아릴티오우레아 유도체와 하나 또는 둘 이상의 다른 약제학적으로 활성인 제제의 조합물을 함유할 수 있다. 또한 본원에서는 포유류에서의 C형 간염 바이러스 감염을 치료하는 방법이 제공된다.
치환된 아릴티오우레아, 항바이러스제, C형 간염, HCV 레플리콘 복제, HCV 감염 억제제.

Description

바이러스 복제 억제제로서 유용한 치환된 아릴티오우레아 유도체{SUBSTITUTED ARYLTHIOUREA DERIVATIVES USEFUL AS INHIBITORS OF VIRAL REPLICATION}
본원에서는 항바이러스 활성을 나타내는 치환된 아릴티오우레아 화합물이 개시된다. 본원에 개시되는 특정 치환된 아릴티오우레아는 바이러스 복제, 특히 C형 간염 바이러스 복제의 강력한 및/또는 선택적인 억제제이다. 하나 또는 둘 이상의 치환된 아릴티오우레아 화합물과 하나 또는 둘 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 함유하는 약제학적 조성물이 또한 본원에서 제공된다. 그런 약제학적 조성물은 유일한 활성 제제로서 치환된 아릴티오우레아를 함유하거나 치환된 아릴티오우레아 유도체와 약제학적으로 활성을 나타내는 하나 또는 둘 이상의 다른 제제의 조합을 함유하기도 한다. C형 간염 바이러스 감염을 치료하는 방법도 본원에서 제공된다.
처음에는 바이러스 간염으로 언급되었던 질병이 1940년대에 감염성 간염(A형 간염, HAV)과 상동성 혈청 간염(B형 간염, HBV)으로 언급되는 두 개의 별개의 질병으로 분화되었다. 혈액 제품의 수혈은 바이러스성 간염이 전파되는 통상적인 경로인 것으로 증명되었다. HBV는 원래 HBV의 전염병학적 및 임상적 특징이 HAV의 그것 에 부합하지 않기 때문에 후-수혈(post-transfusion) 간염의 병원체일 것으로 추정되었다.
그런 직후에 B형 간염 표면 항원(HBsAg)을 HBV로 감염된 환자를 확인하기 위한 도구로서 활용할 수 있게 되었고, 그 결과 후-수혈 간염에 걸려 있는 대부분의 환자가 HBsAg에 대하여 네가티브인 것이 드러나게 되었다. 따라서 A형 간염이나 B형 간염에 의해 유발되지 않는, 혈액 수혈 후의 간염은 이후에 비-A형(non-A),비-B형(non-B) 간염으로 언급되었다.
비-A형, 비-B형 간염의 병원체(C형 간염 바이러스, HCV)는 1989년에 후-수혈 비-A형, 비-B형 간염에 걸린 환자로부터 얻어진 혈청으로 감염된 침팬지로부터 얻은 RNA와 DNA로부터 제조된 cDNA 발현 라이브러리의 스크리닝을 통해 발견되었다. 바이러스 단백질을 암호화하는 게놈의 부분들을 확인하기 위하여 라이브러리는 비-A형, 비-B형 간염에 걸린 환자들로부터 얻은 항체로 스크린되었다. 이들 연구자들은 그들이 확인한 바이러스가 거의 모든 비-A형, 비-B형 간염의 원인이었음을 밝혀냈다.
C형 간염 바이러스는 미국 내의 만성 간 질환을 일으키는 가장 유력한 병원체 중 하나이다. 이것은 급성 바이러스성 간염의 약 15%, 만성 간염의 60 내지 70%, 간경변, 말기 간 질환 및 간암의 거의 50%의 발병 원인이 된다. 거의 4백만의 미국인 또는 1.8%의 미국인이 HCV에 대한 항체(항-HCV)를 가지고 있는데, 이것은 이 바이러스로 감염된 적이 있거나 현재 감염 중임을 나타낸다. C형 간염은 매년 미국에서 8,000 내지 10,000건에 달하는 사망의 원인이 되는 것으로 추정된다. C형 간염 바이러스(HCV) 감염은 전 세계적으로 발생하며, 그것이 확인되기 전까지는 수혈과 관련된 간염의 주요 원인으로 설명되었다. 전세계로부터 얻은 헌혈자의 항-HCV 혈청학적 보급은 0.02%에서 1.23%까지 다양한 것으로 나타났다. HCV는 또한 혈액 제품에 노출된 개인들의 통상적인 병원체이기도 하다. 지난 10년 동안 미국에서만 매년 150,000건으로 추정되는 새로운 HCV 감염이 있었다.
HCV 감염의 급성 단계는 보통 경미한 증상과 관련되어 있다. 그러나 감염된 사람들의 15 내지 20% 만이 명백한 HCV일 것임을 시사하는 증거가 있다. 만성적으로 감염된 사람들의 그룹 중에서 10 내지 20%가 간경변으로 알려져 있는, 생명을 위협하는 상태로 진행될 것이며 1 내지 5%는 간세포 암종으로 불리는 간암으로 발전될 것이다. 불행하게도 전체 감염 집단은 그 누구도 어떤 사람이 궁극적으로 이들 생명을 위협하는 상태 중 어느 것으로 발전될 것인지를 예측할 수 없기 때문에 위와 같은 생명을 위협하는 상태에 노출되어 있는 셈이다.
HCV는 플래비비리다에(Flaviviridae) 과에 속하는 작고, 껍질에 둘러싸여 있으며, 단일 가닥의 포지티브 RNA 바이러스이다. 게놈은 대략 10,000 뉴클레오티드로 구성되고, 약 3,000개의 아미노산으로 구성된 단일 다단백질을 코드화한다. 다단백질은 숙주 세포와 바이러스 프로테아제에 의해 바이러스 복제에 필요한 세 개의 주요 구조 단백질 및 여러 개의 비-구조 단백질로 프로세스된다. 인터페론 알파로 처리한 반응에서 나타나는 차이와 상관관계가 있는, 약간씩 다른 게놈 서열을 가지고 있는 HCV의 여러 개의 상이한 유전형이 확인되었다.
HCV는 소포체와 밀접한 관계에 있는 감염된 세포의 세포질에서 복제된다. 유 입되는 포지티브 센스 RNA는 방출되고 번역은 내부 개시 메카니즘을 통하여 개시된다. 내부 개시는 게놈의 5' 말단에 있는 시스-작용 RNA 엘리먼트에 의해 지시를 받는데, 어떤 기록에는 이 내부 리보솜 유입 부위 또는 IRES의 전체적인 활성이 5' 미번역 영역(UTR)과 오픈 리딩 프레임(ORF)의 첫번째 123 아미노산에 걸쳐 있는 처음 700개의 뉴클레오티드에서 볼 수 있다고 개시되어 있다. HCV의 모든 단백질 생성물은 큰 다단백질(대략 3000개의 아미노산)의 단백질 가수분해적 절단에 의해 생성되고, 세 개의 프로테아제, 즉 숙주의 신호 펩티다제, 바이러스의 자체-절단 메탈로프로테이나제, NS2 또는 바이러스의 세린 프로테아제 NS3/4A 중 하나에 의해 운반된다. 이들 효소의 작용의 조합으로 바이러스 게놈 RNA의 복제 및 패키징에 필요한 구조 단백질(C, E1 및 E2)과 비-구조 단백질(NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A 및 NS5B)이 생성된다. NS5B는 유입 게놈 RNA의 네가티브 가닥의 복사물(상보 RNA 또는 cRNA)로의 전환에 기여하는 바이러스 RNA-의존성 RNA 중합효소(RDRP)이며, cRNA는 나중에 보다 포지티브한 센스 게놈/메신저 RNA의 NS5B에 의해 전사의 주형으로서 작용한다.
효과적인 백신이 매우 필요하지만 가까운 미래에 큰 발전이 있을 것 같진 않은데, 그 이유는 i)효과적인 세포 배양 시스템과 작은 동물 모델의 결여; ii)약한 중화 체액성 및 보호성 세포 면역반응; iii)바이러스의 현저한 유전적 변이성 및 iv) 바이러스 교정 메카니즘의 결여 때문이다.
여러 기관 및 실험실에서 항-HCV 약물을 확인하고 개발하기 위해 시도중이다. 현재 HCV에 대하여 유일하게 효과적인 치료법은 알파-인터페론으로, 그것은 감 염된 환자의 일부에서만 간과 혈액 내의 바이러스 양(바이러스 부하)을 줄여준다. 알파 인터페론이 이 질병에 사용될 수 있다는 것이 처음 증명된 이래 10년 이상의 세월이 흘렀다. 알파 인터페론은 바이러스 감염에 대한 반응으로 만들어지는 숙주 단백질로 천연 항바이러스 활성을 가지고 있다. 그러나 이들 인터페론의 표준 형태는 현재 페길화된 인터페론(페그인터페론)으로 대체되고 있다. 페그인터페론은 큰 비활성 폴리에틸렌 글리콜 분자의 첨가에 의해 화학적으로 변형된 알파 인터페론이다. 현재 최적의 양생법은 페길화된 인터페론과, 광범위한 바이러스에 대하여 활성을 나타내는 경구용 항바이러스제인 뉴클레오시드 리바바린을 조합하여 투여하는 24- 또는 48-주 과정인 것으로 나타난다. 리바바린은 그 자체로 HCV에 대해서는 거의 영향을 미치지 못하지만 인터페론에 첨가하면 지속적인 반응 속도를 2- 내지 3-배로 증가시킨다. 그럼에도 불구하고 인터페론/리바바린 조합 치료법에 대한 반응률은 50 내지 60%로 중간 정도이며, HCV의 선택된 유전자형(분명하게는 유전자형 2와 3)에 대한 반응률은 전형적으로 더 높다. 치료 중에 HCV RNA 네가티브로 되는 환자들 중에 상당한 비율의 환자가 치료를 중단했을 때 원래 상태로 되돌아간다.
또한 이들 각각의 제제와 관련하여 상당히 해로운 부작용이 때로 나타난다. 인터페론을 투여받는 환자들은 종종 감기와 유사한 증상을 나타낸다. 페길화된 인터페론은 골수 억제 효과와 관련되어 있다. 중요한 것은 알파 인터페론이 다발성 신경정신 효과를 나타낸다는 것이다. 치료의 연장은 현저한 흥분, 불안, 성격 변화, 우울 및 심지어 자살 또는 급성 정신 이상을 유발할 수 있다. 인터페론 치료법은 또한 약물 또는 알코올 남용의 이력이 있는 사람들에게서 병의 재발과 관련이 있다.
리바바린 치료의 부작용으로는 히스타민-유사 부작용(가려움 및 코막힘)과 적혈구 및 히스타민 유사 부작용의 용량 관련 용혈 현상으로 인한 빈혈이 있다.
위의 사항들을 진행중인 사실들과 함께 고려한다면 상기에서 언급한 단점들로 인해 고생하지 않을 C형 간염 바이러스 복제의 효과적인 소분자 억제제가 매우 필요하다는 것이 드러난다. 본원에 제시되는 특정 화합물들은 이들 필요조건을 충족시키며 추가의 장점을 지니고 있다.
본원에서는 식 I의 화합물이 제공된다(하기에 표시됨). 식 I은 치환된 아릴티오우레아 유도체 및 관련 화합물을 포함하며, 그것들 중 어떤 것은 항바이러스 활성을 가진다. 다른 구체예는 C형 간염 바이러스 복제의 강력한 및/또는 선택적인 억제제인 식 I의 화합물을 제공한다. 또한, 하나 또는 둘 이상의 식 I의 화합물 또는 그런 화합물의 염, 용매 화합물 또는 아실화된 선구약물과 하나 또는 둘 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 함께 함유하는 약제학적 조성물이 본원에 제공된다.
특정 감염성 질병 또는 장애의 징후 또는 증상을 감소시키는 데 효과적인 양의 식 I의 화합물을 그런 질병 또는 장애로 앓고 있는 환자에게 투여하는 것으로 이루어지는, 특정 감염성 질병으로 앓고 있는 환자의 치료방법이 또한 본원에 제공된다. 이들 감염성 질병으로는 바이러스성 감염, 특히 HCV 감염이 있다. 본 발명은 감염성 질병으로 고생하는 사람 환자를 치료하는 방법을 포함할 뿐 아니라 감염성 질병으로 고생하는 가축 및 애완 동물을 포함한 다른 동물의 치료방법도 포함한다.
HCV로 감염된 환자에게 시험관 내에서 HCV 레플리콘 복제를 억제하기에 충분한 농도의 식 I의 화합물 또는 염을 투여하는 것으로 이루어지는, 생체 내에서 HCV 복제를 억제하는 방법이 또한 본원에서 제공된다.
치료방법은 식 I의 화합물을 단일 활성 제제로서 투여하거나 또는 식 I의 화합물을 하나 또는 둘 이상의 다른 치료 제제와 조합하여 투여하는 것을 포함한다.
그러므로 본 발명의 첫 번째 측면은 다음 식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 그것의 염을 포함한다:
Figure 112006001596247-PCT00001
상기 식 I에서
z는 0, 1 또는 2이고,
R은 수소, 메틸 또는 에틸이다.
A1은 질소 또는 CR1이고, A2는 질소 또는 CR2이며, A3은 질소 또는 CR3이고, A4는 질소 또는 CR4이며, A5는 질소 또는 CR5이고, 이때 A1, A2, A3, A4 또는 A5 중 하나는 질소이거나 어떤 것도 질소가 아니다.
R1, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 아미노, 할로겐, 시아노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C2할로알킬 또는 C1-C2할로알콕시이다.
R2와 R3 중 하나는 수소, 히드록시, 아미노, 시아노, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C2할로알킬 또는 C1-C2할로알콕시이고, R2와 R3 중 다른 하나는
(i)적어도 하나의 C1-C4알콕시 또는 모노- 또는 디-C1-C4알킬아미노로 치환된 C3-C6알킬 또는 C3-C6알콕시;
(ii)C4-C8알콕시카르보닐, C5-C8알킬, C5-C8알케닐, C5-C8알키닐 또는 C4-C8알콕시;
(iii)(페닐)L- 또는 (피리딜)L-, 이들 각각은 선택적으로 6-원 탄소고리형고리 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로고리형 고리에 융합되고, 이때 L은 C0-C3알킬, -C(페닐)2-, C0-C2알콕시, C0-C2알킬아미노, -O-C1-C2알킬 또는 -NH-C1-C2알킬이다;
(iv)(C5-C7시클로알킬)L- 또는 (헤테로시클로알킬)L-, 이들 각각은 선택적으로 가교되거나 6-원 탄소고리형 고리 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 6-원 헤테로고리형 고리에 융합되며; 이들(i),(ii),(iii) 및 (iv)의 각각은 히드록시, 아미노, 시아노, 할로겐, C1-C4알킬, C3-C7시클로알킬, C1-C4알콕시, 모노- 및 디-(C1-C4알킬)아미노, C2-C6알콕시카르보닐, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, 페닐 및 피리딜로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환된다.
R6과 R7은 존재하는 경우 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 페닐로부터 선택되거나 또는 R6과 R7은 연결되어 3- 내지 7-원 시클로알킬 고리를 형성할 수 있다.
다른 구체예는 상기 식 I의 다른 치환기를 가지는 화합물 및 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
그 식에서 R은 수소, 메틸 또는 에틸이다.
z는 2이다.
A1은 질소 또는 CR1이고, A2는 질소 또는 CR2이며, A3은 질소 또는 CR3이고, A4는 질소 또는 CR4이며, A5는 CR5이고, 이 때 A1, A2, A3 또는 A4 중 하나는 질소이거나 어떤 것도 질소가 아니다.
R1과 R4는 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 아미노, 할로겐, 시아노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C2할로알킬 또는 C1-C2할로알콕시이다.
R2와 R3 중 하나는 수소, 히드록시, 아미노, 시아노, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C2할로알킬 또는 C1-C2할로알콕시이고, R2와 R3 중 다른 하나는
(i)수소, 히드록시, 아미노, 시아노, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C2할로알킬 또는 C1-C2할로알콕시;
(ii)최소한 하나의 C1-C4알콕시 또는 모노- 또는 디-C1-C4알킬아미노로 치환된 C3-C6알킬 또는 C3-C6알콕시;
(iii)C4-C8알콕시카르보닐, C5-C8알킬, C5-C8알케닐, C5-C8알키닐 또는 C4-C8알콕시;
(iv)(페닐)L- 또는 (피리딜)L-, 이들 각각은 선택적으로 6-원 탄소고리형 고리 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로고리형 고리에 융합되고, 이때 L은 C0-C3알킬, -C(페닐)2-, C0-C2알콕시, C0-C2알킬아미노, -O-C1-C2알킬 또는 -NH-C1-C2알킬이다;
(v)(C5-C7시클로알킬)L- 또는 (헤테로시클로알킬)L-, 이들 각각은 선택적으로 가교되고 6-원 탄소고리형 고리 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 6-원 헤테로고리형 고리에 융합되며;
이들 (ii),(iii),(iv) 및 (v)의 각각은 히드록시, 아미노, 시아노, 할로겐, C1-C4알킬, C3-C7시클로알킬, C1-C4알콕시, 모노- 및 디-(C1-C4알킬)아미노, C2-C6알콕시카르보닐, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, 페닐 및 피리딜로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환된다.
R5는 R6 중 하나와 연결되어 융합된 5- 내지 7-원 시클로알킬 고리를 형성하고, 다른 하나의 R6과 두 개의 R7은 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 페닐로부터 선택적으로 선택된다.
본원에 개시된 특정한 치환된 아릴 티오우레아는 HCV 복제 분석, 예컨대 하기 실험예 9에서 설명되는 HCV 레플리콘 분석에서 양호한 활성을 나타낸다. 바람직한 치환된 아릴 티오우레아는 HCV 레플리콘 분석에서 약 10 마이크로몰 이하의 EC50, 보다 바람직하게는 약 1 마이크로몰 이하의 EC50 또는 약 500 나노몰 이하의 EC50을 나타낸다.
화학적 설명 및 용어
본 발명을 상세하게 설명하기 전에 본원에 사용된 특정 용어를 정의하는 것이 도움이 될 것이다. 본 발명의 화합물은 일반적으로 표준 명명법을 사용하여 설명된다.
식 I은 본원에서 설명되는 모든 하위식을 포함한다. 예를 들어 식 I은 식 IA 내지 IC와 식 2 내지 19의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
어떤 상황에서 식 I의 화합물은 입체적 중심, 입체적 축과 같은 비대칭 엘리먼트, 예컨대 비대칭 탄소 원자를 하나 또는 둘 이상 함유함으로써 화합물이 상이한 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 이들 화합물은 예를 들면 라세미 혼합물이거나 광학적으로 활성인 형태일 수 있다. 둘 또는 그 이상의 비대칭 엘리먼트를 가지고 있는 화합물의 경우 이들 화합물은 추가로 경상이성질체의 혼합물일 수 있다. 비대칭 중심을 가지는 화합물의 경우 모든 광학 이성질체와 그것들의 혼합물이 포함된다는 것이 주지되어야 한다. 또한 탄소-탄소 이중 결합을 가지는 화합물은 Z- 및 E-형태로 존재할 수 있으며, 이들 화합물의 모든 이성질체 형태도 본 발명에 포함된다. 그런 경우 단일 경상이성질체, 즉 광학적으로 활성 형태는 비대칭 합성, 광학적으로 순수한 전구체로부터의 합성 또는 라세미 혼합물의 분해에 의해 얻어질 수 있다. 라세미 혼합물의 분해는 또한 예를 들면 종래 방법, 예컨대 분해제의 존재하에 이루어지는 결정화 또는 예를 들면 키랄 HPLC 칼럼을 사용하는 크로마토그래피와 같은 방법에 의해 이루어질 수 있다.
화합물이 다양한 토토머 형태로 존재하는 경우 본 발명은 특정 토토머 중 어느 하나에 제한되지 않을뿐더러 오히려 모든 토토머 형태를 포함한다.
본 발명은 본 발명의 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함하는 것으로 이해된다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 가지지만 상이한 질량을 가지는 원자를 포함한다. 일반적 실례로는, 제한 없이, 수소의 동위원소는 3중수소와 중수소가 있으며 탄소의 동위원소는 C11, C13 및 C14가 있다.
특정 화합물은 본원에서 변수, 예컨대 R, A1-A5, R1-R7을 포함하는 일반식을 사용하여 설명된다. 특별한 다른 언급이 없는 한 식의 각 변수는 다른 변수와 독립적으로 정의된다. 그러므로 만약 한 기가 예컨대 0 내지 2개의 R*으로 치환된 것으로 설명되면, 그 기는 두 개 이하의 R*으로 치환될 수 있으며, 각각의 경우에 R*는 R*의 정의로부터 별개로 선택된다. 또한 치환기 및/또는 변수의 조합은 그런 조합이 안정한 화합물을 초래하는 때에만 가능하다.
본원에서 사용되는 용어 "치환된"은 표시된 원자 또는 기의 하나 또는 둘 이상의 수소가 표시된 기로부터 선택된 것으로 대체되는 것을 의미하며, 단 표시된 원자의 정상적인 원자가는 초과되지 않는다. 치환기가 옥소인 경우(즉 =O), 원자의 2개의 수소가 대체된다. 방향족 부분이 옥소기에 의해 치환되는 경우 방향족 고리는 상응하는 부분적으로 불포화된 고리에 의해 대체된다. 예를 들어 옥소에 의해 치환된 피리딜기는 피리돈이다. 치환기 및/또는 변수의 조합은 그런 조합이 안정한 화합물 또는 유용한 합성 중간체를 초래하는 때에만 가능하다. 안정한 화합물 또는 안정한 구조는 반응 혼합물로부터 분리되는 동안, 그리고 계속해서 효과적인 치료제로 형성되는 동안 원래대로 존재할 수 있을 만큼 강한 화합물을 나타내는 것을 의미한다.
두 문자 또는 기호 사이에 있지 않은 대시("-")는 치환기가 부착되는 지점을 나타내기 위해 사용된다. 예를 들면 -COOH는 탄소 원자를 통해 부착된다.
본원에서 사용되는 "알킬"은 특정한 수의 탄소 원자를 가지는 분지되었거나 직쇄의 포화 지방족 탄화수소기를 포함하는 것으로 의도된다. 그러므로 본원에 사용된 용어 C1-C6알킬은 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 가지는 알킬기를 말한다. 본원에서 C0-Cn알킬이 다른 기, 예컨대 페닐C0-C4알킬과 함께 사용될 때는 표시된 기, 이 경우 페닐은 단일 공유 결합(C0)에 의해 직접 결합되거나, 아니면 특정 수의 탄소 원자, 이 경우에는 1 내지 약 2개의 탄소 원자를 가지는 알킬 사슬에 의해 부착된다.
본원에서 사용되는 "알케닐"은 탄소를 따라 모든 안정한 지점에서 형성될 수 있는 하나 또는 둘 이상의 불포화 탄소-탄소 결합을 포함하는 직쇄 또는 분지된 형태의 탄화수소 사슬을 나타내며, 예를 들면 에테닐 또는 프로페닐과 같다.
본원에서 사용되는 "알키닐"은 탄소를 따라 모든 안정한 지점에서 형성될 수 있는 하나 또는 둘 이상의 삼중 탄소-탄소 결합을 포함하는 직쇄 또는 분지된 형태의 탄화수소 사슬을 나타내며, 예를 들면 에티닐 또는 프로피닐과 같다.
"알콕시"는 산소 가교를 통하여 부착된 표시된 수의 탄소 원자를 가지는 상기에서 정의된 것과 같은 알킬기를 말한다. 알콕시기의 실례로는 그것에 한정되지는 않지만 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, 2-부톡시, t-부톡시, n-펜톡시, 2-펜톡시, 3-펜톡시, 이소펜톡시, 네오펜톡시, n-헥속시, 2-헥속시, 3-헥속시 및 3-메틸펜톡시가 있다.
"알카노일"은 케토(-(C=O)-) 가교를 통해 부착된 상기에서 정의된 것과 같은 알킬기를 나타낸다. 알카노일기는 표시된 수의 탄소 원자를 가지며, 이 때 케토기의 탄소는 표시된 수의 탄소 원자 수에 포함된다. 예를 들어 C2알카노일기는 식 CH3(C=O)-의 아세틸기이다.
용어 "알콕시카르보닐"은 케토 연쇄를 통해 부착된, 표시된 수의 탄소 원자를 가지는 상기에서 정의된 것과 같은 알콕시기를 나타낸다. 케토 링커의 탄소는 탄소 원자 수에 포함되지 않으며, 그러므로 C2알콕시카르보닐은 식 CH3CH2O(C=O)-으로 표시된다.
용어 "알킬카르복시아미드"는 카르복시아미드 연쇄, 즉 -CONH2 연쇄를 통해 부착된, 표시된 수의 탄소 원자를 가지는 상기에서 정의된 것과 같은 알킬기를 나타내는데, 이때 하나 또는 두 개의 아미노 수소는 알킬기에 의해 대체된다. 알킬카르복시아미드기는 모노- 또는 디-아릴카르복시아미드기일 수 있는데, 예를 들면 에틸카르복시아미드 또는 디메틸카르복시아미드이다.
본원에서 사용된 용어 "모노- 또는 디-알킬아미노"는 2차 또는 3차 알킬 아미노기를 나타내는데, 이때 알킬기는 상기에서 정의된 것과 같고 표시된 수의 탄소 원자를 갖는다. 알킬아미노기가 부착되는 지점은 질소이다. 모노- 및 디-알킬아미노기의 실례로는 에틸아미노, 디메틸아미노 및 메틸-프로필-아미노가 있다.
본원에서 사용된 용어 "아릴"은 방향족 고리 또는 고리들에 유일한 탄소를 함유하는 방향족 기를 나타낸다. 그런 방향족 기는 추가로 탄소 또는 비-탄소 원자 또는 기로 치환될 수 있다. 전형적인 아릴기는 1 내지 3개의 별도의, 융합된 또는 펜던트 고리 및 6 내지 약 18개의 고리 원자를 함유하며, 고리 원자에 헤테로원자를 함유되지 않는다. 표시된 아릴기는 치환될 수 있다. 그런 치환은 예컨대 3,4-메틸렌디옥시-페닐기를 형성하기 위하여 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5 내지 7-원 포화 고리형 기와의 융합을 포함한다. 아릴기의 실례로는 예를 들면 페닐, 나프틸, 이를테면 1-나프틸 및 2-나프틸 및 비-페닐이 있다.
용어 "(아릴)알킬"에서 아릴과 알킬은 상기에서 정의된 것과 같으며 부착 지점은 알킬기 위에 있다. 이 용어는 벤질, 페닐 에틸 및 피페로닐을 포함하며 이것들에 한정되지는 않는다. 마찬가지로 용어(아릴)카브히드릴에서 아릴과 카브히드릴은 상기에서 정의된 것과 같고, 부착 지점은 카브히드릴기 위에 있으며, 예를 들면 페닐프로펜-1-일기가 있다.
본원에서 사용된 "카브히드릴"은 분지되었거나 직쇄의 탄화수소기를 포함하며, 그것들은 포화되었거나 불포화되었고, 특정한 수의 탄소 원자를 가진다.
본원에서 사용된 "시클로알킬"은 특정 수의 탄소 원자, 통상 3 내지 약 8개의 고리 탄소 원자 또는 3 내지 약 7개의 탄소 원자를 가지는 포화된 탄화수소 고리 기를 나타낸다. 시클로알킬기의 실례로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실 뿐만 아니라 노르보르난 또는 아다만탄과 같은 가교되었거나 폐쇄된 포화된 고리 기가 있다.
"할로알킬"은 하나 또는 그 이상의 할로겐 원자, 대개는 최대한 허용될 수 있는 수의 할로겐 원자로 치환된, 특정 수의 탄소 원자를 가지는 분지되었거나 직쇄의 포화된 지방족 탄화수소기를 나타낸다. 할로알킬기의 실례로는, 그것들에 한정되는 것은 아니지만 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 2-플루오로에틸 및 펜타-플루오로에틸이 있다.
"할로알콕시"는 산소 가교를 통해 부착된 상기에서 정의된 것과 같은 할로알킬기를 말한다.
본원에서 사용된 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 말한다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로아릴"은 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개 또는 바람직하게는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고, 그 나머지의 고리 원자는 탄소인 방향족 고리를 최소한 하나 함유하는 안정한 5- 내지 7-원 단일고리 또는 7- 내지 10-원 이중고리 헤테로고리형 고리를 나타낸다. 헤테로아릴기의 S와 O의 총 수가 1을 초과하면 이들 헤테로원자는 서로 인접하여 존재하지 않는다. 헤테로아릴기의 S와 O의 총 수는 2를 넘지 않는 것이 바람직하다. 헤테로아릴기의 실례로는, 그것들에 한정되는 것은 아니지만 피리딜, 인돌릴, 피리미디닐, 피리디지닐, 피라지닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 푸라닐, 티오페닐, 티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이소옥사졸릴, 퀴놀리닐, 피롤릴, 피라졸릴 및 5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린이 있다. 용어 "헤테로아릴알킬"에서, 헤테로아릴 및 알킬은 상기에서 정의된 것과 같고, 그것들의 부착 지점은 알킬기이다. 이 용어는 피리딜메틸, 티오페닐메틸 및 피롤릴(1-에틸)을 포함하며, 이것들에만 한정되지는 않는다.
용어 "헤테로시클로알킬"은 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 약 3개의 헤테로원자를 함유하고, 그 나머지 고리 원자는 탄소인 포화된 고리형 기를 나타낸다. 헤테로시클로알킬기는 3 내지 약 8개의 고리 원자, 보다 전형적으로는 5 내지 7개의 고리 원자를 가진다. C2-C7헤테로시클로알킬기는 2 내지 약 7개의 탄소 고리 원자와 N, O 및 S로부터 선택된 최소한 하나의 고리 원자를 함유한다. 헤테로시클로알킬 기의 실례로는 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐 및 피롤리디닐기가 있다.
융합된 "6-원 탄소고리형 또는 5- 또는 6-원 헤테로고리형 고리"는 그것이 융합되는 기와 함께 이중고리형 고리 시스템을 형성하는, 표시된 수의 고리 원자를 가지는 포화된, 부분적으로 불포화된 또는 방향족 고리를 말한다. 6-원 탄소고리형 고리로는 페닐, 시클로헥실 및 시클로알케닐이 있다. 5- 및 6-원 헤테로고리형 고리는 N, S 및 O로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하며, 예를 들면 피리딜, 피페리디닐, 피롤리디닐 및 모르폴리닐기가 있다.
"(페녹시)알킬"은 표시된 수의 탄소 원자를 가지는 알킬 링커를 통하여 부착된 페녹시기이다. 알킬 링커가 C0 알킬인 경우 페녹시기는 그 기에 결합되고 산소 원자, 예컨대 페닐-O-를 통해 치환한다. 유사하게 "(페닐)알콕시"는 표시된 수의 탄소 원자를 가지는 알콕시 링커를 통해 부착된 페닐기이고, 예를 들면 페닐메톡시 치환기, 페닐-CH2-O- 및 (페닐)알킬아미노는 표시된 수의 탄소 원자를 가지는 아미노기, 통상 이차 아미노기를 통하여 부착된 페닐기이다.
"약제학적으로 허용되는 염"은 본 발명의 화합물이 그것의 비-독성 산 또는 염기 염을 제조함으로써 변형된, 개시된 화합물의 유도체를 포함하며 및 나아가서는 그런 화합물 및 그런 염의 약제학적으로 허용되는 용매 화합물을 말한다. 약제학적으로 허용되는 염의 실례로는, 그것들에 한정되지는 않지만, 염기성 잔기, 예컨대 아민의 미네랄 또는 유기산 염; 산성 잔기, 예컨대 카르복실산의 알칼리 또는 유기 염 등이 있다. 약제학적으로 허용되는 염은 종래의 비-독성 염 및, 예를 들면 비-독성 무기 또는 유기산으로부터 형성된 원래 화합물의 4차 암모늄염을 포함한다. 종래의 비-독성 산 염의 실례로는 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 술팜산, 인산, 질산 등으로부터 유도된 것들; 및 유기산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 팜모산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 메실산, 에실산, 베실산, 술파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄 디술폰산, 옥살산, 이세티온산, HOOC-(CH2)n-COOH(n은 0 내지 4) 등으로부터 유도된 염들이 있다. 본 발명의 약제학적으로 허용되는 염은 염기성 또는 산성 부분을 함유하는 원래의 화합물로부터 종래의 화학적 방법에 의해 합성될 수 있다. 일반적으로 그런 염은 이들 화합물의 유리 산 형태를 화학양론적 양의 적절한 염기(예컨대 Na, Ca, Mg 또는 K 히드록사이드, 탄산염, 중탄산염, 등)와 반응시킴으로써 또는 이들 화합물의 염기 형태를 화학양론적 양의 적절한 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 그런 반응은 전형적으로 물 또는 유기 용매 중에서 또는 이 두 가지의 혼합물 중에서 수행된다. 일반적으로 비-수성 매질, 예컨대 실행가능한 경우 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴이 바람직하다. 추가의 적당한 염의 목록은 문헌을 참조한다(Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., p. 1418(1985)).
용어 "선구 약물"은 포유류 환자에게 투여되었을 때, 예컨대 선구 약물이 대사적으로 처리될 때 식 I의 화합물이 되는 모든 화합물을 포함한다. 선구 약물의 실례로는 그것에 한정되지는 않지만, 아세트산염, 포름산염 및 벤조산염이 있으며, 식 I의 화합물의 작용기(예컨대 알코올 또는 아민기)의 유사한 유도체가 있다.
본 발명의 화합물의 "치료적으로 효과적인 양"이라는 용어는 사람 또는 사람 아닌 환자에게 투여되었을 때 증상의 완화와 같은 치료적 유익을 나타내기에 효과적인 양, 예컨대 바이러스 감염의 증상을 감소시키기에 효과적인 양 및 바람직하게는 HCV 감염의 증상을 감소시키기에 충분한 양을 의미한다. 어떤 경우에 바이러스성 감염으로 고생하는 환자는 감염된 증상을 나타내지 않을 수도 있다. 그러므로 치료적으로 효과적인 화합물의 양은 또한 환자의 혈액, 혈청 또는 조직에서 검출가능한 바이러스 또는 바이러스 항체 수준을 상당량 증가 또는 감소시키기에 충분한 양이다. 검출가능한 바이러스 또는 바이러스 항체의 수준의 상당한 증가 또는 감소는 스튜던트 T 시험과 같은 통계학적 유의성을 가진 표준 매개변수 시험에서 p<0.05와 같은 통계학적으로 유의할 만한 모든 검출가능한 변화이다.
본원에서 사용되는 "레플리콘"은 대부분 그 자체의 조절하에서 복제할 수 있는 모든 유전적 엘리먼트, 예를 들면 플라스미드, 코스미드, 백미드, 파지 또는 바이러스를 포함한다. 레플리콘은 RNA거나 DNA일 수 있으며 단일 또는 이중 가닥일 수 있다.
본원에서 사용되는 "핵산" 또는 "핵산 분자"는 단일 가닥이거나 이중 가닥인 모든 DNA 또는 RNA 분자를 말하며, 만약 단일 가닥이라면 선형 또는 원형 형태의 그것의 상보하는 서열의 분자를 말한다. 핵산 분자를 논할 때 특정 핵산 분자의 서열 또는 구조는 5'에서 3' 방향의 서열을 제공하는 일반적인 관례에 따라 본원에서 기술될 것이다.
바이러스 복제 억제제
상기에서 설명된 식 I의 화합물 외에, 식 I과 동일한 화학식 및 화합물을 가지지만 변수, 예컨대 z, A1-A5, R 및 R1-R7이 아래에서 설명되는 의미를 가지는 식 IA의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 염이 본원에서 제공된다:
Figure 112006001596247-PCT00002
상기 식 IA에서,
z는 0, 1 또는 2이고,
R은 수소, 메틸 또는 에틸이다.
A1은 질소 또는 CR1이고, A2는 질소 또는 CR2이며, A3은 질소 또는 CR3이고, A4는 질소 또는 CR4이며, A5는 질소 또는 CR5이고, 이때 A1, A2, A3, A4 또는 A5 중 하나는 질소이거나 어떤 것도 질소가 아니다.
R1, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 아미노, 할로겐, 시아노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C2할로알킬 또는 C1-C2할로알콕시이다.
z가 0일 때 R2와 R3 중 하나는 수소, 히드록시, 아미노, 시아노, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C2할로알킬 또는 C1-C2할로알콕시이고, R2와 R3 중 다른 하나는
(a) C3-C6알킬 또는 C3-C6알콕시, 이들 각각은 최소한 하나의 C1-C4알콕시 또 는 모노- 또는 디-C1-C4알킬아미노로 치환된다;
(b) C4-C8알콕시카르보닐;
(c)(페닐)C1-C2알콕시, (페닐)C1-C2알킬아미노, (페닐아미노)C1-C2알킬, (페녹시)C1-C2알킬 및 (피리딜)L-, 이때 L은 C0-C3알킬, -C(페닐)2-, C0-C2알콕시, C0-C2알킬아미노, -O-C1-C2알킬 또는 -NH-C1-C2알킬-이다;
(d)(시클로펜틸)L- 또는 (피롤리디닐)L-;
(e)(시클로헥실)C0-C2알킬, (시클로펜틸)C0-C2알킬, (피페리디닐)C0-C2알킬 또는 (피롤리디닐)C0-C2알킬, 이들 각각은 6-원 탄소고리형 고리 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 6-원 헤테로고리형 고리에 융합된다: 또는
(f)(페닐)C0-C2알킬 또는 (피리딜)C0-C2알킬이며, 이들 각각은 1 또는 2개의 산소 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬 고리에 융합된다.
상기 (a),(b),(c),(d),(e) 및 (f) 각각은 히드록시, 아미노, 시아노, 할로겐, C1-C4알킬, C3-C7시클로알킬, C1-C4알콕시, 모노- 및 디-(C1-C4알킬)아미노, C2-C4알카노일, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, 페닐 및 피리딜로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환된다.
또는 R2와 R3 중 다른 하나는 (g) 시클로헥실, 피페리디닐, 가교된 시클로헥 실 또는 가교된 피페리디닐이며, 이들 각각은 C2-C6알콕시카르보닐, 페닐, 피리딜, C4-C8알킬 및 C4-C8알콕시로부터 선택된 최소한 하나의 치환기로 치환되고; 추가로 히드록시, 아미노, 시아노, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C2할로알킬 또는 C1-C2할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있다.
또는 R2와 R3 중 하나는 할로겐, C1-C2알콕시, C1-C2할로알킬 또는 C1-C2할로알콕시이고, 다른 하나는 시클로헥실, 피페리디닐, C5-C8알킬, C5-C8알케닐, C5-C8알키닐 또는 C4-C8알콕시이다.
z가 1 또는 2일 때, 단 R3이 메톡시일 때 R2가 벤질옥시 또는 시클로펜틸옥시가 아닌 조건에서 R2와 R3 중 하나는 수소, 히드록시, 아미노, 시아노, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C2할로알킬 또는 C1-C2할로알콕시이고, R2와 R3 중 다른 하나는
(i)최소한 하나의 C1-C4알콕시 또는 모노- 또는 디-C1-C4알킬아미노로 치환된 C3-C6알킬 또는 C3-C6알콕시;
(ii)C4-C8알콕시카르보닐, C5-C8알케닐 또는 C5-C8알키닐;
(iii)(페닐)L- 또는 (피리딜)L-, 이들 각각은 선택적으로 6-원 탄소고리형 고리 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하 는 5- 또는 6-원 헤테로고리형 고리에 융합된다;
(iv)(C5-C7시클로알킬)L- 또는 (헤테로시클로알킬)L-, 이들 각각은 선택적으로 가교되고 6-원 탄소고리형 고리 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 6-원 헤테로고리형 고리에 융합되며; 이들 (i), (ii), (iii) 및 (iv)의 각각은 히드록시, 아미노, 시아노, 할로겐, C1-C4알킬, C3-C7시클로알킬, C1-C4알콕시, 모노- 및 디-(C1-C4알킬)아미노, C2-C6알콕시카르보닐, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, 페닐 및 피리딜로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환된다.
또는 R2와 R3 중 하나는 할로겐, C1-C2알콕시, C1-C2할로알킬 또는 C1-C2할로알콕시이고, 다른 하나는 C5-C8알킬 또는 C4-C8알콕시이다.
R6과 R7은 존재하는 경우 각각이 존재할 때 수소, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고 또는 R6과 R7은 결합하여 3- 내지 7-원 시클로알킬 고리를 형성할 수 있다.
또한 본원에서는 식 I과 동일한 화학식 및 화합물을 가지지만 변수, 예컨대 z, A1-A5, R 및 R1-R7이 아래에서 설명되는 의미를 가지는 식 IB의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 염이 본원에서 제공된다:
식 IB에서,
z는 0, 1 또는 2이고,
R은 수소, 메틸 또는 에틸이다.
A1은 질소 또는 CR1이고, A2는 질소 또는 CR2이며, A3은 질소 또는 CR3이고, A4는 질소 또는 CR4이며, A5는 질소 또는 CR5이고, 이때 A1, A2, A3, A4 또는 A5 중 하나는 질소이거나 어떤 것도 질소가 아니다.
R1, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 아미노, 할로겐, 시아노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C2할로알킬 또는 C1-C2할로알콕시이다.
z가 0일 때 R2와 R3 중 하나는 수소, 히드록시, 아미노, 시아노, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C2할로알킬 또는 C1-C2할로알콕시이고, R2와 R3 중 다른 하나는
(a)C3-C6알킬 또는 C3-C6알콕시, 이들 각각은 최소한 하나의 C1-C4알콕시 또는 모노- 또는 디-C1-C4알킬아미노로 치환된다;
(b)C4-C8알콕시카르보닐;
(c)(페닐)에틸, (페닐)C1-C2알콕시, (페닐)C1-C2알킬아미노, (페닐아미노)C1-C2알킬, (페녹시)C1-C2알킬 및 (피리딜)L-, 이때 L은 C0-C3알킬, -C(페닐)2-, C0-C2알콕시, C0-C2알킬아미노, -O-C1-C2알킬 또는 -NH-C1-C2알킬-이다;
(d)(C5-C7시클로알킬)L- 또는 (헤테로시클로알킬)L-, 이들 각각은 임의로 가교되고, 6-원 탄소고리형 고리 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 6-원 헤테로고리형 고리에 융합된다: 또는
(e)(페닐)L- 또는 (피리딜)L-이며, 이들 각각은 1 또는 2개의 산소 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬 고리에 융합된다.
상기 (a),(b),(c),(d) 및 (e) 각각은 히드록시, 아미노, 시아노, 할로겐, C1-C4알킬, C3-C7시클로알킬, C1-C4알콕시, 모노- 및 디-(C1-C4알킬)아미노, C2-C6알콕시카르보닐, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, 페닐 및 피리딜로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환된다.
또는 R2와 R3 중 하나는 할로겐, C1-C2알콕시, C1-C2할로알킬 또는 C1-C2할로알콕시이고, 다른 하나는 시클로헥실, 피페리디닐, C5-C8알킬, C5-C8알케닐, C5-C8알키닐 또는 C4-C8알콕시이다.
z가 1 또는 2일 때, 단 R3이 메톡시일 때 R2가 벤질옥시 또는 시클로펜틸옥시가 아닌 조건에서 R2와 R3 중 하나는 수소, 히드록시, 아미노, 시아노, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C2할로알킬 또는 C1-C2할로알콕시이고, R2와 R3 중 다른 하나는
(i)C1-C4알콕시 또는 모노- 또는 디-C1-C4알킬아미노로 치환된 C3-C6알킬 또는 C3-C6알콕시;
(ii)C4-C8알콕시카르보닐, C5-C8알케닐 또는 C5-C8알키닐;
(iii)(페닐)L- 또는 (피리딜)L-, 이들 각각은 선택적으로 6-원 탄소고리형 고리 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로고리형 고리에 융합된다; 또는
(iv)(C5-C7시클로알킬)L- 또는 (헤테로시클로알킬)L-, 이들 각각은 선택적으로 가교되고 6-원 탄소고리형 고리 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 6-원 헤테로고리형 고리에 융합된다.
상기 (i),(ii),(iii) 및 (iv)의 각각은 히드록시, 아미노, 시아노, 할로겐, C1-C4알킬, C3-C7시클로알킬, C1-C4알콕시, 모노- 및 디-(C1-C4알킬)아미노, C2-C6알콕시카르보닐, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, 페닐 및 피리딜로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환되고; 또는 R2와 R3 중 하나는 할로겐, C1-C2알콕시, C1-C2할로알킬 또는 C1-C2할로알콕시이고, 다른 하나는 C5-C8알킬 또는 C4-C8알콕시이다.
R6과 R7은 존재하는 경우 수소, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고 또는 R6과 R7은 결합하여 3- 내지 7-원 시클로알킬 고리를 형성할 수 있다.
또한 본원에서는 하나 또는 둘 이상의 다음 조건이 충족되는 경우 식 I, 식 IA 및 식 IB의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다:
(1)R은 수소이다.
(2)R1, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 클로로, 플루오로, 시아노, 메틸 또는 에틸이다.
(3)R1, R4 및 R5는 모두 수소이다.
(4)A1은 CR1이고, A2는 CR2이며, A3은 CR3이고, A4는 CR4이며, A5는 CR5인, 예컨대 식 2의 화합물 및 염이 본원에 제공된다:
Figure 112006001596247-PCT00003
(5) A1은 질소이고, A2는 CR2이며, A3은 CR3이고, A4는 CR4이며, A5는 CR5인, 예컨대 식 3의 화합물 및 염이 본원에 제공된다:
Figure 112006001596247-PCT00004
(6) A1은 CR1이고, A2는 질소이며, A3은 CR3이고, A4는 CR4이며, A5는 CR5인, 예컨대 식 4의 화합물 및 염이 본원에 제공된다:
Figure 112006001596247-PCT00005
(7) A1은 CR1이고, A2는 CR2이며, A3은 질소이고, A4는 CR4이며, A5는 CR5인, 예컨대 식 5의 화합물 및 염이 본원에 제공된다:
Figure 112006001596247-PCT00006
(8) A1은 CR1이고, A2는 CR2이며, A3은 CR3이고, A4는 질소이며, A5는 CR5인, 예컨대 식 6의 화합물 및 염이 본원에 제공된다:
Figure 112006001596247-PCT00007
(9) 변수 z는 0이다. R2와 R3 중 하나는 수소, 히드록시, 아미노, 할로겐, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C1-C2할로알킬 또는 C1-C2할로알콕시이고, R2와 R3 중 다른 하나는 C3-C6알킬 또는 C3-C6알콕시이며, 이들 각각은 C1-C4알콕시 또는 모노- 또는 디-C1-C4알킬아미노로 치환된다.
(10) 변수 z는 0이고, R2와 R3 중 하나는 수소, 히드록시, 아미노, 할로겐, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C1-C2할로알킬 또는 C1-C2할로알콕시이고, R2와 R3 중 다른 하나는 C4-C8알콕시카르보닐이다.
(11) 변수 z는 0이고, R2와 R3 중 하나는 수소, 히드록시, 아미노, 할로겐, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C1-C2할로알킬 또는 C1-C2할로알콕시이고, R2와 R3 중 다른 하나는 (페닐)C1-C2알콕시,(페닐)C1-C2알킬아미노,(페닐아미노)C1-C2알킬,(페녹시)C1-C2알킬 및 (피리딜)L-이며, 이들 각각은 히드록시, 아미노, 시아노, 할로겐, C1-C4알킬, C3-C7시클로알킬, C1-C4알콕시, 모노- 및 디-(C1-C4알킬)아미노, C2-C4알카노일, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, 페닐 및 피리딜로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환된다. 이때 L은 C0-C3알킬, -C(페닐)2-, C0-C2알콕시, C0-C2알킬아미노, -O-C1-C2알킬 또는 -NH-C1-C2알킬이다.
(12) 변수 z는 0이고, R2와 R3 중 하나는 수소, 할로겐, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시이다. R2와 R3 중 다른 하나는 (페 닐)C1-C2알콕시, (페닐)C1-C2알킬아미노, (페닐아미노)C1-C2알킬, (페녹시)C1-C2알킬 및 (피리딜)L-이며, 이들 각각은 시아노, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 모노- 및 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환된다. 이때 L은 C0-C3알킬, -C(페닐)2-, C0-C2알콕시, C0-C2알킬아미노, -O-C1-C2알킬 또는 -NH-C1-C2알킬이다.
(13) 변수 z는 0이고, R2와 R3 중 하나는 수소, 할로겐, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시이다. R2와 R3 중 다른 하나는 (페닐)C1-C2알콕시, (페닐)C1-C2알킬아미노, (페닐아미노)C1-C2알킬, (페녹시)C1-C2알킬 및 (피리딜)L-이며, 이들 각각은 시아노, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환된다. 이때 L은 C0-C2알킬, C0-C2알콕시 또는 C0-C2알킬아미노이다.
(14) 변수 z는 0이고, R2와 R3 중 하나는 수소, 히드록시, 아미노, 할로겐, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C1-C2할로알킬 또는 C1-C2할로알콕시이다. R2와 R3 중 다른 하나는 (시클로펜틸)L- 또는 (피롤리디닐)L-이며, 이들 각각은 히드록시, 아미노, 시아노, 할로겐, C1-C4알킬, C3-C7시클로알킬, C1-C4알콕시, 모노- 및 디-(C1-C4알킬)아미노, C2-C4알카노일, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, 페닐 및 피리딜로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환된다. 이때 L은 C0-C3알킬, -C(페닐)2-, C0-C2알콕시, C0-C2알킬아미노, -O-C1-C2알킬 또는 -NH-C1-C2알킬이다.
(15) 변수 z는 0이고, R2와 R3 중 하나는 수소, 할로겐, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시이다. R2와 R3 중 다른 하나는 (시클로펜틸)L- 또는 (피롤리디닐)L-이며, 이들 각각은 시아노, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환된다. 이때 L은 C0-C2알킬, C0-C2알콕시 또는 C0-C2알킬아미노이다.
(16) 변수 z는 0이고, R2와 R3 중 하나는 수소, 히드록시, 아미노, 할로겐, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C1-C2할로알킬 또는 C1-C2할로알콕시이다. R2와 R3 중 다른 하나는 (e)(시클로헥실)C0-C2알킬, (시클로펜틸)C0-C2알킬, (피페리디닐)C0-C2알킬 또는 (피롤리디닐)C0-C2알킬로, 이들 각각은 6-원 탄소고리형 고리 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 6-원 헤테로고리형 고리에 융합되며, (e)의 각각은 히드록시, 아미노, 시아노, 할로겐, C1-C4알킬, C3-C7시클로알킬, C1-C4알콕시, 모노- 및 디-(C1-C4알킬)아미노, C2-C4알카노일, C1-C6알 콕시카르보닐, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, 페닐 및 피리딜로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환된다.
(17) 변수 z는 0이고, R2와 R3 중 하나는 수소, 할로겐, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시이다. R2와 R3 중 다른 하나는 (e)(시클로헥실)C0-C2알킬, (시클로펜틸)C0-C2알킬, (피페리디닐)C0-C2알킬 또는 (피롤리디닐)C0-C2알킬로, 이들 각각은 페닐, 시클로헥세닐, 시클로헥실, 피페리디닐 또는 피리딜 고리에 융합되며, 상기(e)의 각각은 시아노, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환된다.
(18) 변수 z는 0이고, R2와 R3 중 하나는 수소, 히드록시, 아미노, 할로겐, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C1-C2할로알킬 또는 C1-C2할로알콕시이다. R2와 R3 중 다른 하나는 (페닐)C0-C2알킬 또는 (피리딜)C0-C2알킬이며, 이들 각각은 1 또는 2개의 산소 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬 고리에 융합되며, 이들 각각은 히드록시, 아미노, 시아노, 할로겐, C1-C4알킬, C3-C7시클로알킬, C1-C4알콕시, 모노- 및 디-(C1-C4알킬)아미노, C2-C4알카노일, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, 페닐 및 피리딜로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환 된다. 바람직한 식 I의 몇몇 화합물 및 염에서 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬 기는 2개의 산소 원자를 함유한다.
(19) 변수 z는 0이고, R2와 R3 중 하나는 수소, 할로겐, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시이다. R2와 R3 중 다른 하나는 다음과 같다:
Figure 112006001596247-PCT00008
식에서 R8은 할로겐, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, 트리플루오로메틸, C1-C2트리플루오로메톡시 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기를 나타낸다.
(20) 변수 z는 0이고, R2와 R3 중 하나는 수소, 히드록시, 아미노, 할로겐, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C1-C2할로알킬 또는 C1-C2할로알콕시이다. R2와 R3 중 다른 하나는 시클로헥실, 피페리디닐, 가교된 시클로헥실 또는 가교된 피페리디닐이며, 이들 각각은 C2-C6알콕시카르보닐, 페닐, 피리딜, C4-C8알킬 및 C4-C8알콕시로부터 선택된 최소한 하나의 치환기로 치환되고; 추가로 히드록시, 아미노, 시아노, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C2할로알킬 또는 C1-C2할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환된다.
(21) R2와 R3 중 하나는 수소, 할로겐, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, 트리플루오로 메틸 또는 트리플루오로메톡시이고; R2와 R3 중 다른 하나는 시클로헥실, 피페리디닐, 가교된 시클로헥실 또는 가교된 피페리디닐이며, 이들 각각은 C2-C6알콕시카르보닐, 페닐, 피리딜, C4-C8알킬 및 C4-C8알콕시로부터 독립적으로 선택된 최소한 하나 또는 2개의 치환기로 치환된다.
(22) R2와 R3 중 하나는 할로겐, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C1-C2할로알킬 또는 C1-C2할로알콕시이고, 다른 하나는 시클로헥실, 피페리디닐, C5-C8알킬, C5-C8알케닐, C5-C8알키닐 또는 C4-C8알콕시이다.
(23) R2와 R3 중 하나는 클로로, 플루오로, 메톡시, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시이고, 다른 하나는 시클로헥실, 피페리디닐, C5-C8알킬 또는 C4-C8알콕시이다.
(24) 변수 z는 1이다.
(25) 변수 z는 2이다.
(26) 변수 z는 1 또는 2이고, R2와 R3 중 하나는 수소, 히드록시, 아미노, 시아노, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C2할로알킬 또는 C1-C2할로알콕시이다. R2와 R3 중 다른 하나는 하나의 C1-C4알콕시 또는 모노- 또는 디-C1-C4알킬아미노로 치환된 C3-C6알킬 또는 C3-C6알콕시이다.
(27) 변수 z는 1 또는 2이고, R2와 R3 중 하나는 수소, 히드록시, 아미노, 시아노, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C2할로알킬 또는 C1-C2할로알콕시이고; R2와 R3 중 다른 하나는 C4-C8알콕시카르보닐, C5-C8알케닐 또는 C5-C8알키닐이다.
(28) 변수 z는 1 또는 2이고, R2와 R3 중 하나는 수소, 히드록시, 아미노, 시아노, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C2할로알킬 또는 C1-C2할로알콕시이다. R2와 R3 중 다른 하나는 (페닐)L- 또는 (피리딜)L-로, 이들 각각은 선택적으로 6-원 탄소고리형 고리 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로고리형 고리에 융합된다.(페닐)L- 또는 (피리딜)L-의 각각은 히드록시, 아미노, 시아노, 할로겐, C1-C4알킬, C3-C7시클로알킬, C1-C4알콕시, 모노- 및 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, 페닐 및 피리딜로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환된다. 이때 L은 C0-C3알킬, -C(페닐)2-, C0-C2알콕시, C0-C2알킬아미노, -O-C1-C2알킬 또는 -NH-C1-C2알킬이다.
(29) 변수 z는 1 또는 2이고, R2와 R3 중 하나는 수소, 할로겐, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시이다. R2와 R3 중 다른 하나는 (페닐)L- 또는 (피리딜)L-로, 이들 각각은 시아노, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕 시, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환된다. 이때 L은 C0-C3알킬, -C(페닐)2-, C0-C2알콕시, C0-C2알킬아미노, -O-C1-C2알킬 또는 -NH-C1-C2알킬이다. 식 I의 특정한 바람직한 화합물 및 염에서 L은 C0-C2알킬, C0-C2알콕시 또는 C0-C2알킬아미노이다.
(30) 변수 z는 1 또는 2이고, R2와 R3 중 하나는 수소, 할로겐, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시이다. R2와 R3 중 다른 하나는 (페닐)L- 또는 (피리딜)L-로, 이들 각각은 선택적으로 6-원 탄소고리형 고리 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로고리형 고리에 융합된다. (페닐)L- 또는 (피리딜)L-의 각각은 시아노, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환된다. 이때 L은 C0-C3알킬, -C(페닐)2-, C0-C2알콕시, C0-C2알킬아미노, -O-C1-C2알킬 또는 -NH-C1-C2알킬이다. 식 I의 특정한 바람직한 화합물 및 염에서 L은 C0-C2알킬, C0-C2알콕시 또는 C0-C2알킬아미노이다.
(31) 변수 z는 1 또는 2이고, R2와 R3 중 하나는 수소, 히드록시, 아미노, 시아노, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C2할로알킬 또는 C1-C2할로알콕시이다. R2와 R3 중 다른 하나는 (C5-C7시클로알킬)L- 또는 (헤테로시클로알킬)L-로, 이들 각각은 임의로 6-원 탄소고리형 고리 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 6-원 헤테로고리형 고리에 융합된다. (C5-C7시클로알킬)L- 또는 (헤테로시클로알킬)L-의 각각은 히드록시, 아미노, 시아노, 할로겐, C1-C4알킬, C3-C7시클로알킬, C1-C4알콕시, 모노- 및 디-(C1-C4알킬)아미노, C2-C6알콕시카르보닐, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, 페닐 및 피리딜로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환된다. 이때 L은 C0-C3알킬, -C(페닐)2-, C0-C2알콕시, C0-C2알킬아미노, -O-C1-C2알킬 또는 -NH-C1-C2알킬이다. 식 I의 특정한 바람직한 화합물 및 염에서 L은 C0-C2알킬, C0-C2알콕시 또는 C0-C2알킬아미노이다.
(32) 변수 z는 1 또는 2이고, R2와 R3 중 하나는 수소, 할로겐, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시이다. R2와 R3 중 다른 하나는 (시클로헥실)L-, (시클로펜틸)L- 또는 (피페리디닐)L-로, 이들 각각은 임의로 가교되며, 각각은 시아노, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환된다. 이때 L은 C0-C3알킬, -C(페닐)2-, C0-C2알콕시, C0-C2알킬아미노, -O-C1-C2알킬 또는 -NH-C1-C2알킬이다. 식 I의 특정한 바람직한 화합물 및 염에서 L은 C0-C2알킬, C0-C2알콕 시 또는 C0-C2알킬아미노이다.
(33) 변수 z는 1 또는 2이고, R2와 R3 중 하나는 수소, 할로겐, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시이다. R2와 R3 중 다른 하나는 (시클로헥실)L-, (시클로펜틸)L- 또는 (피페리디닐)L-로, 이들 각각은 임의로 페닐, 피리딜, 시클로헥실, 시클로헥세닐 또는 피페리디닐 고리에 융합된다.
(시클로헥실)L-, (시클로펜틸)L- 또는 (피페리디닐)L-의 각각은 시아노, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환된다. 이때 L은 C0-C3알킬, -C(페닐)2-, C0-C2알콕시, C0-C2알킬아미노, -O-C1-C2알킬 또는 -NH-C1-C2알킬이다. 식 I의 특정한 바람직한 화합물 및 염에서 L은 C0-C2알킬, C0-C2알콕시 또는 C0-C2알킬아미노이다.
(34) 변수 z는 1 또는 2이고, R2와 R3 중 하나는 수소, 할로겐, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시이다.
R2와 R3 중 다른 하나는 (시클로헥실)L-, (시클로펜틸)L- 또는 (피페리디닐)L-로, 이들 각각은 시아노, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환된다. 이때 L은 C0-C3알킬, -C(페닐)2-, C0-C2알콕시, C0-C2알킬아미노, -O-C1-C2알킬 또는 -NH-C1-C2알킬이다. 식 I의 특정한 바람직한 화합물 및 염에서 L은 C0-C2알킬, C0-C2알콕시 또는 C0-C2알킬아미노이다.
(35) 변수 z는 1 또는 2이고, R2와 R3 중 하나는 할로겐, C1-C2알콕시, C1-C2할로알킬 또는 C1-C2할로알콕시이며, 다른 하나는 C5-C8알킬 또는 C4-C8알콕시이다.
(36) R6과 R7은 존재하는 경우 독립적으로 수소, 할로겐, 메틸 또는 에틸이다.
예를 들어 아래와 같은 식 7 내지 20의 화합물 및 그것의 염이 본원에 포함된다:
Figure 112006001596247-PCT00009
Figure 112006001596247-PCT00010
Figure 112006001596247-PCT00011
Figure 112006001596247-PCT00012
Figure 112006001596247-PCT00013
Figure 112006001596247-PCT00014
Figure 112006001596247-PCT00015
Figure 112006001596247-PCT00016
Figure 112006001596247-PCT00017
Figure 112006001596247-PCT00018
Figure 112006001596247-PCT00019
Figure 112006001596247-PCT00020
Figure 112006001596247-PCT00021
Figure 112006001596247-PCT00022
상기 식 7 내지 20에서 z, R, R1, R4, R5, R6 및 R7은 본원에 이들 변수에 대해 제시된 정의들 중 어느 것이든지 포함할 수 있다. 예를 들어 R1은 식 I에서 설명된 정의일 수 있는데, 그 경우 R1은 수소, 히드록시, 아미노, 할로겐, 시아노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C2할로알킬 또는 C1-C2할로알콕시일 수 있고 또는 R1은 조건 (2)에서 설명된 정의일 수 있는데, 즉 R1은 수소, 클로로, 플루오로, 시아노, 메틸 또는 에틸이다.
식 7에서, G는 NH, CH2 또는 O이다.
R8과 R9는 각각 히드록시, 아미노, -COOH, -CONH2, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, C2-C6알카노일, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6알킬카르복시아미드 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기를 나타낸다.
식 10, 식 11 또는 식 15의 R3 위치에 나타난 "알킬-O-", "알킬-C≡C-" 또는 "알킬" 치환기는 각각 히드록시, 아미노, 할로겐, C1-C4알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 3 내지 9개의 탄소 원자로 이루어진 직쇄 또는 분지쇄의 포화 알킬기이다.
R11은 수소 또는 메틸이다.
식 18과 식 19에서 J와 L 중 하나는 산소이고 다른 하나는 NH, CH2, S 또는 O이다. 어떤 바람직한 구체예에서 R2는 할로겐, 메톡시, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 선택된다. 식 17의 어떤 바람직한 구체예에서 R3은 할로겐, 메톡시, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시이다.
본 발명은 또한 변수 R, R1, R4 및 R5가 상기에서 설명된 정의와 같고, R2와 R3이 결합하여 1 또는 2개의 산소 원자를 함유하는 5-6 원 고리를 형성하며, 클로로, 플루오로, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환되는 식 I의 화합물 및 염을 포함한다.
본원에서 식 I 또는 식 I의 하위식에 도시된 변수에 대한 정의 중 어떠한 것, 예컨대 R, R1-R7, z, A1-A5는 식 I의 안정한 화합물이 초래되는 한 조합될 수 있다.
다른 구체예에서 식 I과 동일한 화학식을 가지지만 변수, 예컨대 z, A1-A5, R 및 R1-R7이 아래에서 설명되는 정의를 가지는 식 IC의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 염이 또한 본원에 제공된다:
Figure 112006001596247-PCT00023
식 IC에서, 변수 z, A1, A2, A3, A4, A5, R6 및 R7은 다음과 같이 정의된다:
변수 z는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
R은 수소, 메틸 또는 에틸이다.
A1은 질소 또는 CR1이고, A2는 질소 또는 CR2이며, A3은 질소 또는 CR3이고, A4는 질소 또는 CR4이며, A5는 질소 또는 CR5이고, 이때 A1, A2, A3, A4 또는 A5 중 하나는 질소이거나 어떤 것도 질소가 아니다.
R1, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 아미노, 할로겐, 시아노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C2할로알킬 또는 C1-C2할로알콕시이다.
R2와 R3 중 하나는 수소, 히드록시, 아미노, 시아노, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C2할로알킬 또는 C1-C2할로알콕시로부터 선택된다.
R2와 R3 중 다른 하나는 다음 (a),(b) 및 (c)로부터 선택된다.
(a)는 페닐 고리에 임의로 융합된 C3-C10시클로알킬 및 페닐 또는 C3-C8시클로알킬 고리에 임의로 융합된 C2-C7헤테로시클로알킬이고, 이들 각각은 (i) 히드록시, 시아노, 아미노, -COOH, -CONH2, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, C2-C6알카노일, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6알킬카르복시아미드 및 (ii) 각각이 히드록시, 아미노, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C2할로알킬 및 C1-C2할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐(C0-C4알킬) 및 피리딜(C0-C4알킬)로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환되며;
(b)는 X-Ra로, X는 -(CH2)nNH-, -(CH2)nNR10-, -(CH2)nO-, -CH=CH- 또는 -C≡C-이고, n은 0, 1 또는 2이며, Ra는 C1-C8알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, C3-C10시클로알킬(C0-C4카브히드릴), C2-C7헤테로시클로알킬, 아릴(C0-C6카브히드릴), 헤테로아릴(C0-C6카브히드릴), 인다닐 또는 테트라히드로나프틸이고, 이들 각각은 히드록시, 아미노, -COOH, -CONH2, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, C2-C6알카노일, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6알킬카르복시아미드 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환된다.
R10은 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C7시클로알킬, C3-C7시클로알킬(C1-C4카브히드릴) 또는 아릴로, 이들 각각은 히드록시, 아미노, -COOH, -CONH2, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환된다.
(c)는 Y-Rb로서, Y는 할로겐, 아미노, C1-C2알킬 및 C1-C2알콕시로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환된 C1-C4알킬이고, Rb는 C1-C8알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, C1-C6알콕시, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노, C3-C10시클로알킬(C0-C4카브히드릴), C2-C7헤테로시클로알킬, 아릴(C0-C6카브히드릴), 헤테로아릴(C0- C6카브히드릴), 인다닐 또는 테트라히드로나프틸로부터 선택되며, 이들 각각은 히드록시, 아미노, -COOH, -CONH2, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, C2-C6알카노일, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C6알킬카르복시아미드 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환된다.
또는 달리 R2와 R3은 결합하여 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 7-원 고리를 형성하고, 히드록시, 아미노, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, 페닐 및 비-페닐로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환된다.
R6과 R7은 존재하는 경우 독립적으로 각각이 존재할 때 수소, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시 또는 페닐로부터 선택된다. 바람직하게는 R6과 R7은 존재하는 경우 둘 다 수소인 것이 좋다.
식 I 및 그것의 하위식, 식 IA, 식 IB, 식 IC 및 식 2 내지 식 20의 어떤 화합물들은 항바이러스 활성, 특히 항-HCV 활성을 나타낸다. 본원에 개시된 식 I의 특정 화합물은 바이러스 복제, 특히 HCV 복제의 억제제이다. 본원에 개시된 식 I의 화합물은 하기의 실시예 9에서 설명되는 표준 HCV 레플리콘 분석에서 HCV 레플리콘의 강력한 억제제이다. 어떤 특정 이론에 구속되는 것을 바라지는 않지만, 식 I의 화합물의 항-HCV 활성은 HCV 레플리콘의 복제를 억제하는 작용에 기인하는 것으로 여겨진다. 식 I의 바람직한 치환된 아릴 티오우레아는 HCV 레플리콘 분석에서 약 10 마이크로몰 이하의 EC50, 보다 바람직하게는 약 1 마이크로몰 이하의 EC50 또는 약 500 나노몰 이하의 EC50을 나타낸다.
식 I의 바람직한 화합물은 특정한 약리학적 성질을 가질 것이다. 그런 성질로는 경구를 통한 생체 내 활용성, 낮은 독성, 낮은 혈청 단백질 결합 및 시험관 내에서나 생체 내에서의 바람직한 반감기가 있으며, 이것들에 한정되지는 않는다.
약제학적 제제
본 발명의 화합물 및 염은 순수한 화학물질로서 투여될 수 있지만 약제학적 조성물이나 제형으로서 투여되는 것이 바람직하다. 따라서 본 발명은 식 I의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염을 하나 또는 둘 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제, 보조제, 희석제 또는 다른 성분들과 함께 포함하는 약제학적 제형을 제공한다.
한 구체예는 식 I의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염을 하나 또는 둘 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는 약제학적 조성물에 관련되는데, 이때 조성물은 주사용 액체, 에어로솔, 크림, 겔, 정제, 환, 캡슐, 시럽, 눈에 사용할 수 있는 용액 또는 경피용 패치로서 제형된다.
본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 하나 또는 둘 이상의 화합물 외에, 환자에게 투여하기에 적당한 약제학적으로 허용되는 담체, 하나 또는 둘 이상의 부합하는 고체 또는 액체 충전제, 희석제 또는 캡슐화 물질을 함유할 수 있다. 담체 는 치료하고자 하는 동물에 투여하기에 적당하도록 충분히 높은 순도와 충분히 낮은 독성을 가져야 한다. 담체는 비활성이거나 또는 약제학적인 장점을 가지는 것일 수 있다. 화합물과 조합하여 사용되는 담체의 양은 화합물의 단위 용량 당 투여를 위한 물질의 실제 양을 제공하기에 충분한 정도이다.
약제학적으로 허용되는 담체 또는 그것의 성분의 실례로는 당, 예컨대 락토스, 글루코스 및 슈크로스; 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스 및 그것의 유도체, 예컨대 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 메틸 셀룰로스; 분말화된 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 탈크; 고체 윤활제, 예컨대 스테아르산 및 스테아르산 마그네슘; 황산 칼슘; 식물성 기름, 예컨대 땅콩 기름, 면실유, 참기름, 올리브유 및 옥수수유; 폴리올, 예컨대 프로필렌 글리콜, 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; 알긴산; 유화제, 예컨대 TWEENS; 생체적합성 증진제, 예컨대 라우로일 매크로글리세리드, 이를테면 GELUCIRE, 습윤제, 예컨대 라우릴 황산 나트륨; 착색제; 풍미제; 정제화제, 안정화제; 항산화제; 보존제; 발열원이 없는 물; 등장성 식염수; 및 인산염 완충 용액이 있다.
임의로 활성 제제가 약제학적 조성물에 포함될 수 있는데, 그것은 실질적으로 본 발명의 화합물의 활성에 간섭하지 않는다.
효과적인 농도의 하나 또는 둘 이상의 본 발명의 화합물과 약제학적으로 허용되는 그것의 염, 에스테르 또는 다른 유도체가 약제학적으로 허용되는 적절한 담체, 부형제, 보조제 또는 비히클과 혼합된다. 화합물이 불충분한 용해도를 나타내는 경우에 화합물을 용해시키는 방법이 사용될 수 있다. 그런 방법은 당업자에게 공지되어 있으며, 한정적이지는 않지만 예컨대 디메틸술폭시드(DMSO)와 같은 보조용매, 계면활성제, 예컨대 TWEEN을 사용하거나 또는 중탄산 나트륨 중에서 분해시키는 방법이 있다.
화합물의 유도체, 예컨대 화합물의 염이나 선구 약물도 또한 효과적인 약제학적 조성물을 제형하는 데 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물(들)을 혼합 또는 첨가할 때, 그 결과 생성되는 혼합물은 용액, 현탁액, 에멀션 등일 수 있다. 결과 혼합물의 형태는 의도된 투여 방식 및 선택된 담체 또는 부형제 중의 화합물의 용해도를 포함한 여러 인자에 따라 좌우된다. 치료될 질병, 장애 또는 상태의 증상을 완화하기에 충분한 효과적인 농도는 실험적으로 결정될 수 있다.
본 발명의 일반적인 화합물은 경구로, 국부적으로, 비경구로, 흡입 또는 분무에 의하여, 혀 밑으로, 경피적으로, 구강 투여를 통하여, 직장 내로, 눈에 사용할 수 있는 용액으로서 또는 다른 수단에 의해 단위용량 단위 제형으로 투여될 수 있다.
경구로 사용하기에 적당한 단위용량 제형으로는 예를 들면 정제, 트로키, 마름모꼴 정제, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀션, 경질 또는 연질 캡슐 또는 시럽 또는 연금약액이 있다. 경구용으로 의도된 조성물은 당해 기술분야에서 약제학적 조성물의 제조에 대해 공지되어 있는 모든 방법에 따라 제조될 수 있으며, 그런 조성물은 약제학적으로 보기 좋고 비위에도 좋은 제제를 제공하기 위해 하나 또는 둘 이상의 제제, 예컨대 감미제, 풍미제, 착색제 및 보존제를 함유할 수 있다. 경구용 제형은 0.1 내지 99%의 본 발명의 화합물을 함유하는데, 통상 최소한 약 5%(중량%)의 본 발명의 화합물을 함유한다. 어떤 구체예에서는 약 25% 내지 약 50% 또는 약 5% 내지 75%의 본 발명의 화합물이 포함된다.
경구로 투여되는 조성물은 또한 용액, 에멀션, 현탁액, 분말, 과립, 연금약액, 팅크제, 시럽 등일 수 있다. 그런 조성물의 제조에 적당한 약제학적으로 허용되는 담체는 당해 기술분야에 잘 알려져 있다. 경구용 제형은 보존제, 풍미제, 감미제, 예컨대 슈크로스 또는 사카린, 맛-차단제 및 착색제를 함유할 수 있다.
시럽, 연금약액, 에멀션 및 현탁액을 위한 전형적인 담체 성분으로는 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 액체 슈크로스, 소르비톨 및 물이 있다. 시럽과 연금약액은 감미제, 예를 들면 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 슈크로스와 함께 제형될 수 있다. 그런 제형은 또한 자극완화제를 함유할 수 있다.
경구로 투여되는 액체 제형
본 발명의 화합물은 예를 들면 수성 또는 유성 현탁액, 용액, 에멀션, 시럽 또는 연금약액과 같은 경구용 액체 제제 안에 혼입될 수 있다. 더욱이 이들 화합물을 함유하는 제형은 사용 전에 물 또는 다른 적당한 부형제로 다시 용해될 수 있도록 건조된 제품으로서 제공될 수 있다. 그런 액체 제제는 종래의 첨가제, 예컨대 현탁제(예를 들면 소르비톨 시럽, 메틸 셀룰로스, 글루코스/당, 시럽, 젤라틴, 히드록시에틸 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 알루미늄 스테아레이트 겔 및 수소화된 식용 지방), 유화제(예컨대 레시틴, 소르비탄 몬솔레에이트 또는 아카시아), 식용 오일을 포함할 수 있는 비-수성 부형제(예컨대 아몬드유, 증류된 코코넛유, 실릴 에스테르, 프로필렌 글리콜 및 에틸 알코올) 및 보존제(예컨대 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 및 소르브산)를 함유할 수 있다.
현탁액
현탁액을 위한 전형적인 현탁제로는 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, AVICEL RC-591, 트라가칸트 및 알긴산 나트륨이 있고, 전형적인 습윤제로는 레시틴과 폴리소르베이트 80이 있으며, 전형적인 보존제로는 메틸 파라벤과 벤조산 나트륨이 있다.
수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적당한 부형제와 혼합된 상태의 활성 물질(들)을 함유한다. 그런 부형제는 현탁제, 예를 들면 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 히드로프로필 메틸셀룰로스, 알긴산 나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸트 고무 및 아카시아 고무; 분산제 또는 습윤제이며, 자연 발생적인 포스파티드, 예를 들면 레시틴 또는 알킬렌 옥사이드와 지방산과의 축합 생성물, 예컨대 스테아르산 폴리옥시에틸렌 또는 에틸렌 옥사이드와 긴 사슬 지방족 알코올과의 축합 생성물, 예컨대 헵타데카에틸렌옥시세탄올 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산과 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르와의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 치환체 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산과 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르와의 축합 생성물, 예컨대 폴리에틸렌 소르비탄 치환체일 수 있다. 수성 현탁액은 또한 하나 또는 둘 이상의 보존제, 예를 들면 에틸 또는 n-프로필 p-히드록시벤조에이트를 함유할 수 있다.
유성 현탁액은 활성 성분을 식물성 기름, 예컨대 땅콩 기름, 올리브유, 참기름 또는 코코넛 기름에 또는 액체 파라핀과 같은 미네랄 오일에 현탁함으로써 제형될 수 있다. 유성 현탁액은 증후제, 예컨대 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올을 함유할 수 있다. 상기에서 설명된 것과 같은 감미제 및 풍미제가 첨가되어 보기에 좋은 경구용 제제가 제공될 수 있다. 이들 조성물은 예컨대 아스코르브산과 같은 항산화제를 첨가함으로써 보존될 수 있다.
에멀션
본원에서 제공되는 약제학적 조성물은 또한 유-중-수 에멀션의 형태로 존재할 수 있다. 유성 상은 식물성 기름, 예컨대 올리브유 또는 땅콩 기름 또는 미네랄 오일, 예컨대 액체 파라핀 또는 이것들의 혼합물일 수 있다. 적당한 유화제는 자연 발생적인 고무, 예를 들면 아카시아 고무나 트라가칸트 고무, 자연 발생적인 포스파티드, 예를 들면 콩, 레시틴 및 지방산과 헥시톨, 무수물로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예컨대 소르비탄 모노올레산염 및 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드와의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레산염이다.
분산용 분말
물을 첨가함으로써 수성 현탁액을 제조하기에 적당한 분산용 분말 및 과립은 활성 성분을 분산 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 또는 둘 이상의 보존제와의 혼합물 상태로 제공한다. 적당한 분산 또는 습윤제 및 현탁제는 상기에서 설명된 것과 같다.
정제 및 캡슐
정제는 전형적으로 비활성 희석제로서 종래의 약제학적으로 부합하는 보조제, 예컨대 탄산 칼슘, 탄산 나트륨, 만니톨, 락토스 및 셀룰로스; 전분, 젤라틴 및 슈크로스와 같은 결합제; 전분, 알긴산 및 크로스카르멜로스와 같은 붕괴제; 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 및 탈크와 같은 윤활제를 포함한다. 이산화 규소와 같은 유동화제(glidant)가 분말 혼합물의 흐름 특성을 개선하기 위해 사용될 수 있다. FD&C 염료와 같은 착색제가 외관을 위해 첨가될 수 있다. 감미제와 풍미제, 예컨대 아스파탐, 사카린, 멘톨, 페퍼민트 및 과일 풍미는 씹을 수 있는 정제에 유용한 보조제이다. 캡슐(시간 방출 및 방출 지속성 제형을 포함하여)은 전형적으로 하나 또는 둘 이상의 상술된 고체 희석제를 포함한다. 담체 성분의 선택은 때로 맛, 비용 및 보관 수명과 같은 이차적인 고려사항에 좌우된다.
그런 조성물은 또한 종래 방법에 의해, 전형적으로는 pH 또는 시간-의존성 코팅에 의해 코팅됨으로써, 목표 화합물이 원하는 국소 적용 부위와 근접한 위장관에서 방출되거나 또는 원하는 작용을 연장시키기 위한 다양한 시간대에 방출될 수 있다. 그런 단위용량 형태는 전형적으로, 그것에 한정되는 것은 아니지만 하나 또는 둘 이상의 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 에틸 셀룰로스, 유드레이트(Eudragit) 코팅, 왁스 및 쉘락을 포함한다.
경구 사용을 위한 제형은 또한 활성 성분이 비활성 고체 희석제, 예컨대 탄산 칼슘, 인산 칼슘 또는 카올린과 혼합되어 있는 경질 젤라틴 캡슐 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예컨대 땅콩 기름, 액체 파라핀 또는 올리브유와 혼합되 어 있는 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있다.
주사용 및 비경구 제형
약제학적 조성물은 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액의 형태로 제공될 수 있다. 이런 현탁액은 상기에서 언급된 것과 같은 적당한 분산 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 기술을 따라 제형될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한 비-독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사용 용액 또는 현탁액, 예컨대 1,3-부탄디올 중의 용액과 같은 것일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 부형제 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장 염화 나트륨 용액이 있다. 또한 멸균되고 고정된 오일이 용매 또는 현탁 매질로서 편리하게 사용된다. 이런 목적을 위해서는 합성 모노- 또는 디-글리세리드를 포함하여 어떠한 자극성이 적은 고정된 오일이든지 사용될 수 있다. 또한 올레산과 같은 지방산이 주사용 용액의 제조에 유용하다.
본 발명의 화합물은 멸균 매질 중에 혼합되어 비경구적으로 투여될 수 있다. 비경구적 투여로는 피하 주사, 정맥내 주사, 근육내 주사, 조직내 주사 또는 주입 기법이 있다. 본 발명의 화합물은 사용되는 부형제의 종류와 농도에 따라 부형제에 현탁될 수도 있고 용해될 수도 있다. 유익하게도 국부용 마취제, 보존제 및 완충제와 같은 보조제는 부형제에 용해될 수 있다. 비경구 투여를 위한 많은 조성물에서 담체는 총 조성물의 최소한 90 중량%를 차지한다. 비경구 투여에 바람직한 담체로는 프로필렌 글리콜, 올레산 에틸, 피롤리돈, 에탄올 및 참기름이 있다.
좌제
본 발명의 화합물은 또한 약물의 직장 내 투여를 위한 좌제의 형태로 투여될 수 있다. 이들 조성물은 보통 온도에서는 고체이지만 직장 내 온도에서는 액체이고, 따라서 약물이 방출되어야 할 직장 안에서는 용융될 적당한 비-자극성 부형제와 약물을 혼합함으로써 제조될 수 있다. 그런 물질은 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이다.
국소용 제형
본 발명의 화합물은 국부용 또는 국소용 적용을 위해, 예컨대 눈과 같은 피부나 점막에 대한 국소 적용을 위해 겔, 크림 및 로션의 형태로, 그리고 눈에 적용하기 위해 또는 저장기(槽) 내(intracisternal) 또는 척수 내 적용을 위해 제형될 수 있다. 본 발명의 국소용 조성물은 예를 들면 용액, 크림, 연고, 겔, 로션, 밀크, 클린저, 가습제, 스프레이, 피부용 패치 등의 어떠한 형태로든지 형성될 수 있다.
그런 용액은 적절한 염을 사용하여 0.01% 내지 10%의 등장성 용액, pH 5 내지 7의 용액으로 제형될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 경피용 패치와 같이 경피 투여를 위해 제형될 수 있다.
활성 화합물을 함유하는 국소용 조성물은 당업계에 널리 알려져 있는 광범위한 담체 물질, 예컨대 물, 알코올, 알로에 베라 겔, 알란토인, 글리세린, 비타민 A 및 E 오일, 미네랄 오일, 프로필렌 글리콜, PPG-2 미리스틸 프로피오네이트, 등과 혼합될 수 있다.
국소용 담체에 사용하기에 적당한 다른 물질로는 예를 들면 완화제, 용매, 습윤제, 농축제 및 분말이 있다. 이들 유형의 물질의 각각의 실례는 다음과 같으며 그것들은 단독으로 또는 하나 또는 둘 이상의 물질의 혼합물로서 사용될 수 있다:
완화제, 예를 들면 스테아릴 알코올, 글리세릴 모노리시놀레산염, 글리세릴 모노스테아르산염, 프로판-1,2-디올, 부탄-1,3-디올, 밍크 오일, 세틸 알코올, 이소-프로필 이소스테아르산염, 스테아르산, 이소-부틸 팔미테이트, 이소세틸 스테아르산염, 올레일 알코올, 이소프로필 라우레이트, 헥실 라우레이트, 데실 올레산염, 옥타데칸-2-올, 이소세틸 알코올, 세틸 팔미테이트, 디메틸폴리실록산, 디-n-부틸 세바세이트, 이소-프로필 미리스테이트, 이소-프로필 팔미테이트, 이소-프로필 스테아르산염, 부틸 스테아르산염, 폴리에틸렌 글리콜, 트리에틸렌 글리콜, 라놀린, 참기름, 코코넛유, 아라키스 오일, 캐스터 오일, 아세틸화된 라놀린 알코올, 페트롤륨, 미네랄 오일, 부틸 미리스테이트, 이소스테아르산, 팔미트산, 이소프로필 리놀레산염, 라우릴 아세테이트, 미리스틸 락테이트, 데실 올레산염 및 미리스틸 미리스테이트; 추진제, 예컨대 프로판, 부탄, 이소-부탄, 디메틸 에테르, 이산화 탄소 및 산화질소; 용매, 예컨대 에틸 알코올, 염화 메틸렌, 이소-프로판올, 캐스터 오일, 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노부틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 디메틸 술폭시드, 디메틸 포름아미드, 테트라히드로푸란; 가습제, 예컨대 글리세린, 소르비톨, 나트륨 2-피롤리돈-5-카르복실레이트, 가용성 콜라겐, 디부틸 프탈레이트 및 젤라틴; 및 분말, 예컨대 쵸크, 충전재 어쓰, 카올린, 전분, 검, 콜로이드상 이산화규소; 나트륨 폴리아크릴레이트, 테트라 알킬 암모늄 스멕타이트, 트리알킬 아릴 암모늄 스멕타이트, 화학적으로 변형된 마그네 슘 알루미늄 실리케이트, 유기적으로 변형된 몬트모릴로나이트 클레이, 수화된 알루미늄 실리케이트, 암모니아로 훈증된 실리카, 카르복시비닐 중합체, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스 및 에틸렌 글리콜 모노스테아르산염.
본원에 개시되는 화합물은 또한 리포솜 전달 시스템, 예컨대 작은 유니라멜라 소포, 큰 유니라멜라 소포 및 멀티라멜라 소포의 형태로 국소적으로 투여될 수 있다. 리포솜은 다양한 인지질, 예컨대 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다.
다른 제형
본 발명의 화합물의 체계적인 전달에 유용한 다른 조성물로는 혀 밑으로, 구강으로 및 코에 사용할 수 있는 단위용량 형태가 있다. 그런 조성물은 전형적으로 하나 또는 둘 이상의 가용성 충전제 물질, 예컨대 슈크로스, 소르비톨 및 만니톨 및 결합제, 예컨대 아카시아, 미정질 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스 및 히드록시프로필 메틸셀룰로스를 포함한다. 상기 개시된 유동화제, 윤활제, 감미제, 착색제, 항산화제 및 풍미제가 또한 포함될 수 있다.
흡입을 위한 조성물은 전형적으로 종래의 추진제(예컨대 디클로로디플루오로메탄 또는 트리클로로플루오로메탄)를 사용하여 에어로솔의 형태나 건조 분말로서 투여될 수 있는 용액, 현탁액 또는 에멀션의 형태로 제공될 수 있다.
추가 성분들
본원에 제공되는 조성물은 또한 임의로 활성 증강제를 포함할 수 있다. 활성 증강제는 본원에 설명된 화합물들의 항미생물 작용을 증진시키기 위하여 상이한 방 법으로 기능하는 광범위한 분자들로부터 선택될 수 있다. 특별한 부류의 활성 증강제로는 피부 침투 증강제 및 흡수 증강제가 있다.
약제학적 조성물은 또한 본 발명의 화합물의 항미생물 또는 치료 효과를 증강시키기 위하여 상이한 방법으로 기능할 수 있는, 광범위한 분자들로부터 선택될 수 있는 추가의 활성 제제를 함유할 수 있다. 이들 임의의 다른 활성 제제는 존재하는 경우 약 0.01% 내지 약 15% 범위의 수준으로 본원에 설명된 조성물에 사용될 수 있다. 어떤 구체예는 조성물의 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량%로 함유한다. 다른 구체예는 조성물의 약 0.5 중량% 내지 약 5 중량%로 함유한다.
패키지된 제형
패키지된 약제학적 제형이 본원에 포함된다. 그런 패키지된 제형은 하나 또는 둘 이상의 식 I의 화합물 또는 그것의 염을 용기에 함유하는 약제학적 조성물을 포함하며, 임의로 미생물 감염 또는 질병을 앓고 있는 고생하는 동물(전형적으로는 사람 환자)를 치료하기 위하여 또는 환자의 미생물 감염을 방지하기 위하여 조성물을 사용하기 위한 지시사항을 함유한다.
한 구체예는 용기에 식 I의 약제학적 조성물을 포함하고 추가로 C형 간염 감염으로 고생하는 환자를 치료하기 위하여 조성물을 사용하기 위한 지시사항을 포함하는 패키지된 약제학적 조성물에 관련된다.
본 발명은 예를 들면 환자 또는 건강관리 제공자에게 규정된 정보를 제공하는 것 또는 패키지된 약제학적 제형 중의 표지로서 정보를 제공하는 것을 포함한다. 정보를 규정하는 것은 예를 들면 약제학적 제형에 관련된 효능, 용량 및 투여, 금기사항 및 부작용에 대한 정보를 포함할 것이다.
전술한 모든 설명에서 본 발명의 화합물은 단독으로, 혼합물로서 또는 다른 활성 제제와의 조합물로서 투여될 수 있다.
치료 방법
본 발명은 바이러스 감염, 특히 HCV 감염을, 식 I의 하나 또는 둘 이상의 화합물의 효과적인 양을 바이러스 감염으로 고생하는 환자에게 투여함으로써 치료하는 방법을 포함한다. 식 I의 화합물의 효과적인 양은 바이러스 감염의 증상을 감소시키기에 충분한 양일 수 있다. 또는 달리 식 I의 화합물의 효과적인 양은 환자의 조직 또는 체액 중의 바이러스 또는 바이러스 항체의 양을 크게 감소시키기에 충분한 양일 것이다.
치료 방법은 HCV 감염과 관련된 황달, 피로, 탁한 소변, 비정상적 통증, 식욕 감퇴 및 메스꺼움을 감소 또는 완화시키기에 충분한 양의 식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
식 I의 화합물은 C형 간염 바이러스의 복제를 억제함으로써 HCV 질병 과정을 개선시키는 것으로 여겨진다. 본원에 개시된 화합물은 그것들이 바이러스 복제를 억제하는 것과 무관하게 실제로 활성 바이러스를 죽인다는 점에서 바이러스 박멸제일 것이다. 제시된 화합물들은 또한 바이러스 박멸 활성과 복제 억제의 조합을 포함하는 메카니즘을 통하여 기능할 것이다.
본 발명에 포함되는 치료 방법은 단독 활성 물질로서 식 I의 화합물을 투여하는 것과, 식 I의 화합물을 하나 또는 둘 이상의 다른 활성 제제, 예컨대 다른 항 바이러스제, 특히 HCV 감염에 대하여 효과적인 항-바이러스제와 함께 투여하는 것을 포함한다. 본 발명은 식 I의 하나 또는 둘 이상의 화합물을 Peg-인터페론, Peg-인터페론 알파 2b, 리바바린, 천연 인터페론, 알부페론, 인터페론 베타-1a, IL-10, 인터페론 감마-1b, AMANTADINE 또는 ZADAXIN과 함께 투여하는 것을 포함한다.
치료 방법은 또한 HCV 레플리콘 복제를 시험관 내에서 억제하기에 충분한 농도의 식 I의 화합물을 투여함으로써 HCV로 감염된 환자에게서 HCV 복제를 생체 내에서 억제하는 것을 포함한다. 환자에게 투여되는 화합물의 "충분한 농도"라는 것은 감염에 대항하여 환자의 시스템에서 활용될 수 있는 화합물의 농도를 말한다. 그런 농도는 실험적으로, 예를 들면 화합물의 혈중 농도를 분석한다거나 이론적으로 생체 내 활용성을 계산함으로써 확인될 수 있다.
하루에 체중 Kg 당 약 0.1mg 내지 약 140mg 정도의 단위용량 수준(약 0.5mg 내지 약 7g/환자/하루)이 상기 표시된 질환의 치료에 유용하다. 단일 단위용량 형태를 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료될 숙주 및 특정한 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 단위용량 단위 형태는 대체로 약 1mg 내지 약 500mg 사이의 활성 성분을 함유할 것이다.
단위용량의 투여 빈도는 또한 사용된 화합물 및 치료될 특정 질병에 따라 달라질 것이다. 그러나 대부분의 감염성 질환을 치료하기 위해서는 하루에 4회 또는 그 이하의 단위용량 용법이 바람직하며 매일 1회 또는 2회의 단위용량 용법이 특히 바람직하다.
그러나 어떤 특정 환자에게는 사용된 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반 적인 건강 상태, 성별, 식이요법, 투여 시간, 투여 경로 및 분비 속도, 약물 조합 및 치료가 진행 중인 특정 질병의 심각성을 포함한 다양한 요인에 따라 특정 용량 수준이 좌우될 것임이 인식될 것이다.
화합물의 합성
본 발명의 화합물을 제조하는 과정에 대한 도식이 아래의 개략도 1에 제시되는데, 이 도식은 본 발명의 화합물의 일반적인 제조 방법을 나타낸다. 당업자들은 출발 물질이 달라질 수 있으며, 본 발명에 포함되는 화합물을 제조하기 위해 추가의 단계들이 사용될 수 있음을 인지할 것이다. 개략도 1 및 실시예 1에서 변수 R, R1, R2, R3, R4 및 R5는 상기에서 설명된 것과 같다.
개략도 1. 치환된 아릴티오우레아의 제조
Figure 112006001596247-PCT00024
개략도 1에서, 적절하게 치환된 아닐린(아닐린 1)은 적절한 시약과 반응하여 식 I의 화합물이 제공된다. 아닐린 1은 유기 화학 합성 분야의 당업자들에게 공지되어 있는 합성 방법에 의해 제조될 수 있다. 아닐린 기능기를 티오우레아로 전환시키기 위해 사용된 시약으로는, 그것들에 한정되는 것은 아니지만 알칼리성 티오시아네이트, 티오카르보닐 디-이미다졸 및 염기와, 이어지는 암모니아 공급원으로의 처리 또는 티오포스겐과 염기 및 이어지는 암모니아 공급원으로의 처리가 있다.
실험예 1. 1-(3- 벤질옥시 ) 페닐티오우레아 (화합물 1)의 제조
Figure 112006001596247-PCT00025
3-니트로페놀(X)을 수소화 나트륨과 벤질브로마이드로 순차적으로 처리함으로써 에테르(Y)로 전환시킨다. 아닐린을 염화 주석으로 환원하여 아닐린(Z)을 제조한다. 아릴기 상의 치환체가 아릴기를 포함하지 않는 특수 상황에서 환원은 수소/Pd 촉매 시스템을 사용하여 이루어질 수 있다.
최종 생성물인 화합물 1은 Z를 티오카르보닐 디-이미다졸과 이어서 암모니아로 처리함으로써 얻어진다. 3-벤질옥시아닐린(5g, 25mmol)을 1분에 걸쳐 염화 메틸렌(150ml) 중의 4.94g(27.6mmol)의 티오카르보닐 디-이미다졸에 한 방울씩 첨가한다. 그 결과의 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 추가로 400mg의 티오카르보닐 디-이미다졸(TCDI)을 첨가하고 그 반응을 2시간 동안 더 계속한다. 반응물을 헥산으로 희석하고 실리카를 통해 여과한다. 그것을 농축하여 5.1g의 원하는 3-벤질옥시페닐 이소티오시아네이트를 얻는다.
이 이소티오시아네이트의 일부(50mg, 0.21mmol)를 1ml의 염화 메틸렌에 넣고 메탄올 중의 2M 암모니아 0.5ml과 혼합한다. 30분 후에 반응물을 농축하여 정량적 수준의 화합물 1을 얻는다.
또는 달리 티오카르보닐 디-이미다졸(1.1mmol, 196mg)을 디클로로메탄(5ml) 중의 3-벤질옥시아닐린(1mmol, 199mg) 용액에 첨가한다. 반응물을 실온에서 아닐린이 다 없어질 때까지, 약 1시간 동안 교반한다. 거기에 메탄올성 암모니아 용액(2 M, 2ml)을 첨가하고 2시간 동안 교반을 계속한다. 용매를 증발시키고 그 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제함으로써 150mg의(3-벤질옥시페닐)티오우레아를 얻는다.
1NMR(CDCl3) δ: 5.08(s, 2H), 6.03(brs, 2H), 6.8(m, 2H), 6.93(m, 1H), 7.3-7.47(m, 6H), 7.82(brs, 1H). MS(APCI): M++1 = 259.
실험예 2. 본 발명의 추가 화합물
다음의 화합물들을 개략도 1에서 설명되고 실험예 1에서 상세하게 설명된 방법에 의해 제조하였다. 당업자들은 본원에 개시된 화합물들을 얻기 위하여 전구체 및 출발 물질이 약간 변형될 필요가 있음을 인지할 것이다.
1-(4-시클로헥실-페닐)-티오우레아(화합물 2)
Figure 112006001596247-PCT00026
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.04(br s, 1H, NH), 7.28-7.25(m, 2H, 아릴 H) 7.17-7.14(m, 2H, 아릴 H), 6.11(brs, 2H, NH2), 2.51(m, 1H, CH), 1.88-1.74(m, 5H 시클로헥실) 1.48-1.22(m, 5H, 시클로헥실). MS(APCI) m/z 235 [M+H]+.
1-(3-페녹시-페닐)-티오우레아(화합물 3)
Figure 112006001596247-PCT00027
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.46(br s, 1H, NH), 7.41-6.84(m, 9H, 아릴 H), 6.34(br s, 2H, NH2).
MS(APCI) m/z 245 [M+H]+.
1-(4-부틸옥시카르보닐-페닐)-티오우레아(화합물 4)
Figure 112006001596247-PCT00028
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 9.14(s, 1H, NH), 8.07(d, J = 7.5 Hz, 2H, 아릴 H), 7.34(d, J = 7.5 Hz, 2H, 아릴 H), 6.65(br s, 2H, NH2), 4. 30(t, J= 6.3 Hz, 2H, COCH2), 1.74(m, 2H, CH2), 1.46(m, 2H, CH2), 0.97(t, J = 6.0 Hz, 3H, CH3). MS(APCI) m/z 253 [M+H]+.
1-(3-벤질-페닐)-티오우레아(화합물 5)
Figure 112006001596247-PCT00029
MS(APCI) m/z 243 [M+H]+.
1-(4-펜틸옥시-페닐)-티오우레아(화합물 6)
Figure 112006001596247-PCT00030
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.92(s, 1H, NH), 7.15(d, J = 8.4 Hz, 2H, 아릴 H), 6.92(d, J = 8.4 Hz, 2H, 아릴 H), 3.95(t, J = 6.6 Hz, 2H, OCH2), 1.82-1.77(m, 2H, CH2), 1.44-1.38(m, 4H,(CH2)2), 0.94(t, J = 7.2 Hz, 3H, CH3). MS(APCI) m/z 239 [M+H]+.
1-(4-펜틸-페닐)-티오우레아(화합물 7)
Figure 112006001596247-PCT00031
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.99(br s, 1H, NH), 7.24(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.13(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.09(br s, 2H, NH2), 2.61(t, J = 7.8 Hz, 2H, CH2), 1.66-1.56(m, 2H, CH2), 1.38-1.28(m, 4H,(CH2)2), 0.90(t, J = 6.9 Hz, 3H, CH3). MS(APCI) m/z 223 [M+H]+.
1-(4-시클로헥실메틸옥시-페닐)-티오우레아(화합물 8)
Figure 112006001596247-PCT00032
MS(APCI) m/z 265 [M+H]+.
1-(3-부톡시-페닐)-티오우레아(화합물 9)
Figure 112006001596247-PCT00033
1H NMR(아세톤-d6): 9.10(s, 1H), 7.25(t, J= 8 Hz, 1H), 7.11(s, 1H), 7.04(s, broad, 1H), 6.92(m, 1H), 6.74(m, 1H), 4.02(q, J= 9Hz, 2H), 2.05(m, 1H), 1.76(m, 2H), 1.50(m, 2H) 및 0.99(t, J= 8Hz, 3H) MS: 225.10(M+1)
1-(4-(3-(디메틸아미노)프로폭시)페닐)티오우레아(화합물 10)
Figure 112006001596247-PCT00034
1H NMR(DMSO-d6): 9.48(s,1H), 7.38(s, broad, 1H), 7.22(d, J= 6Hz, 2H), 6.88(d, J= 6Hz, 2H), 3.99(t, J= 7.5Hz, 2H), 2.54(t, J= 9Hz, 2H), 2.21(s, 6H) 및 1.85(m, 2H).
1-[3-플루오로-(4-(3-디메틸아미노프로필옥시)페닐)]티오우레아(화합물 11)
Figure 112006001596247-PCT00035
1H NMR(MeOD-d4): 7.12(m, 3H), 4.12(t, J= 9Hz, 2H), 2.59(m, 2H), 2.32(s, 6H) 및 2.02(m, 2H). MS: 272.4(M+1).
1-(3-플루오로-(4-펜틸옥시)-페닐)-티오우레아(화합물 12)
Figure 112006001596247-PCT00036
1H NMR(CDCl3): 8.51(s,1H), 6.95(m, 3H), 6.27(s, broad,1H), 4.04(t, J= 8Hz, 2H), 1.82(m, 2H), 1.43(m, 4H) 및 0.93(t, J= 9Hz, 3H)
MS: 257.0(M+1).
화합물 번호 구 조 명 칭
13
Figure 112006001596247-PCT00037
 1-(3-(인단-2-일옥시)페닐)티오우레아
14
Figure 112006001596247-PCT00038
 1-(3-(3,4-디플루오로벤질옥시)페닐)테오우레아
15
Figure 112006001596247-PCT00039
 1-(3-(4-페닐벤질옥시)페닐)티오우레아
16
Figure 112006001596247-PCT00040
 1-(3-((S)-1-페닐에톡시)페닐)티오우레아
17
Figure 112006001596247-PCT00041
 부틸 4-페닐-1-(3-티오우레이도페닐)피페리딘-4-카르복실레이트
18
Figure 112006001596247-PCT00042
 에틸 4-페닐-1-(3-티오우레이도페닐)피페리딘-4-카르복실레이트
19
Figure 112006001596247-PCT00043
 1-(2-페닐벤조[d]-[1,3]디옥솔-6-일)티오우레아
20
Figure 112006001596247-PCT00044
 1-(3-((R)-1-페닐에톡시)페닐)티오우레아
21
Figure 112006001596247-PCT00045
 1-(3-(페네틸옥시)페닐)티오우레아
22
Figure 112006001596247-PCT00046
 1-(3-(페닐)페닐)티오우레아
23
Figure 112006001596247-PCT00047
 1-(4-(페닐)페닐)티오우레아
24
Figure 112006001596247-PCT00048
 1-(3-플루오로-4-(3,4-디히드로-이소퀴놀린-2-(1H)-일)페닐)티오우레아
25
Figure 112006001596247-PCT00049
 1-(4-(3,4-디히드로-이소퀴놀린-2(1H)-일)페닐)티오우레아
26
Figure 112006001596247-PCT00050
 1-(4-(옥타히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)페닐)티오우레아
27
Figure 112006001596247-PCT00051
 1-(4-(옥타히드로퀴놀린-1(2H)-일)페닐)티오우레아
28
Figure 112006001596247-PCT00052
 1-(4-(벤질옥시)페닐)티오우레아
29
Figure 112006001596247-PCT00053
 1-(4-((1s,4r)-4-헥실시클로헥실)페닐)티오우레아
30
Figure 112006001596247-PCT00054
 1-(4-4-헥실비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)페닐)티오우레아
31
Figure 112006001596247-PCT00055
 1-(4-((1s,4r)-4-프로필시클로헥실)페닐)티오우레아
32
Figure 112006001596247-PCT00056
 1-(3-(트리플루오로메틸)-4-(피페리딘-1-일)페닐)티오우레아
33
Figure 112006001596247-PCT00057
 1-(4-(헥스-1-이닐)페닐)티오우레아
34
Figure 112006001596247-PCT00058
 1-(4-(페닐아미노에틸)페닐)티오우레아
35
Figure 112006001596247-PCT00059
 1-(3-(3-메톡시벤질)페닐)티오우레아
36
Figure 112006001596247-PCT00060
 1-(4-페녹시페닐)티오우레아
37
Figure 112006001596247-PCT00061
 1-(5-(벤질옥시)-2-메틸페닐)티오우레아
38
Figure 112006001596247-PCT00062
 부틸 1-(2-플루오로-4-티오우레이도페닐)피페리딘-4-카르복실레이트
39
Figure 112006001596247-PCT00063
 1-(4-(헵틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)티오우레아
40
Figure 112006001596247-PCT00064
 1-(1-(4-(벤질옥시)페닐)에틸)티오우레아
41
Figure 112006001596247-PCT00065
 1-(4-(벤질옥시)벤질)티오우레아
42
Figure 112006001596247-PCT00066
 1-(4-(4-페닐-벤질옥시)벤질)티오우레아
43
Figure 112006001596247-PCT00067
 1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)티오우레아
44
Figure 112006001596247-PCT00068
 1-(2-(4-페녹시페닐)프로판-2-일)티오우레아
45
Figure 112006001596247-PCT00069
 1-(1-(4-페녹시페닐)시클로펜틸)티오우레아
46
Figure 112006001596247-PCT00070
 1-(1-(4-페녹시페닐)에틸)티오우레아
47
Figure 112006001596247-PCT00071
 1-벤질티오우레아
48
Figure 112006001596247-PCT00072
 1-(1-(4-페녹시페닐)시클로헥실)티오우레아
49
Figure 112006001596247-PCT00073
 1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)티오우레아
50
Figure 112006001596247-PCT00074
 1-(3-(벤질옥시)페네틸)티오우레아
51
Figure 112006001596247-PCT00075
 1-(3-(메틸)-4-(피페리딘-1-일)페닐)티오우레아
52
Figure 112006001596247-PCT00076
 1-(3-(시클로헥실메틸아미노)페닐)티오우레아
53
Figure 112006001596247-PCT00077
 1-(3-(3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)페닐)티오우레아
54
Figure 112006001596247-PCT00078
 1-(3-플루오로-4-(4-페닐피페리딘-1-일)페닐)티오우레아
55
Figure 112006001596247-PCT00079
 1-(4-페녹시벤질)티오우레아
56
Figure 112006001596247-PCT00080
 1-(3-페닐벤질)티오우레아
57
Figure 112006001596247-PCT00081
 1-(4-페닐벤질)티오우레아
58
Figure 112006001596247-PCT00082
 1-트리틸티오우레아
59
Figure 112006001596247-PCT00083
 1-(4-부틸벤질)티오우레아
60
Figure 112006001596247-PCT00084
 1-(3-(벤질옥시)페닐)티오우레아
61
Figure 112006001596247-PCT00085
 1-(3-벤질페닐)티오우레아
62
Figure 112006001596247-PCT00086
 1-(4-(펜틸옥시)페닐)티오우레아
63
Figure 112006001596247-PCT00087
 부틸 1-(2-플루오로-4-티오우레이도페닐)-4-페닐피페리딘-4-카르복실레이트
64
Figure 112006001596247-PCT00088
 1-(4-부틸-2-메틸페닐)티오우레아
65
Figure 112006001596247-PCT00089
 1-(3-페닐-페닐)티오우레아
66
Figure 112006001596247-PCT00090
 1-(4-페닐-페닐)티오우레아
67
Figure 112006001596247-PCT00091
 1-(3-플루오로-4-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2-(1H)-일)페닐)티오우레아
68
Figure 112006001596247-PCT00092
 1-(4-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)페닐)티오우레아
69
Figure 112006001596247-PCT00093
 1-(4-(옥타히드로이소퀴놀린-2-(1H)-일)페닐)티오우레아
70
Figure 112006001596247-PCT00094
 1-(3-플루오로-4-(옥타히드로퀴놀린-1(2H)-일)페닐)티오우레아
71
Figure 112006001596247-PCT00095
 1-(4-(벤질옥시)페닐)티오우레아
72
Figure 112006001596247-PCT00096
 1-(3-(트리플루오로메틸)-4-(피페리딘-1-일)페닐)티오우레아
73
Figure 112006001596247-PCT00097
 1-(3-(3-메톡시벤질)페닐)티오우레아
74
Figure 112006001596247-PCT00098
 1-(3-플루오로-4-(4-페닐피페리딘-1-일)페닐)티오우레아
75
Figure 112006001596247-PCT00099
 1-(4-(N-벤질-N-메틸아미노)-3-플루오로페닐)티오우레아
76
Figure 112006001596247-PCT00100
 1-(4-(N-메틸-N-펜틸아미노)-3-플루오로페닐)티오우레아
77
Figure 112006001596247-PCT00101
 1-(3-(트리플루오로메틸)-4-(펜틸옥시)페닐)티오우레아
실험예 4. N-(4- 페녹시페네틸 ) 티오우레아 (화합물 78)의 합성
Figure 112006001596247-PCT00102
이 화합물은 출발 물질로서 4-페녹시페네틸아민을 사용하여 N-(3-벤질옥시페닐)티오우레아의 제조방법과 유사한 방법을 통하여 제조한다.
1H NMR(CDCl3, δ): 2.92(t, J= 6.9 Hz, 2H), 3.31-3.90(m, 2H), 5.65(s, 2H), 5.85-6.16(m, 1H), 6.97-7.04(m, 4H), 7.11-7.15(m, 1H), 7.19(d,J= 7.4 Hz, 2H), 7.36(t,J= 7.8 Hz, 2H); LCMS(M+1): 273
실험예 5. (3-벤질- 페닐 )- 티오우레아(화합물 79)의 합성
Figure 112006001596247-PCT00103
디클로로메탄(5ml) 중의 3-벤질아닐린(183 mg, 1mmol)과 1,1'-티오카르보닐디이미다졸(197 mg, 1.1mmol)의 용액을 실온에서 1.5 시간 동안 교반한다. 메탄올(2.5ml)중의 2M 암모니아를 그 용액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 용액을 에틸아세테이트로 희석하고, 생성된 유기층을 5% HCl, 포화 NaHCO3 및 식염수의 순서로 세척한 후 건조시킨다(무수 Na2SO4). 미정제 생성물을 에틸아세테이트와 석유 에테르로부터 재결정하여 원하는 생성물을 백색 분말로서 얻는다.
1H NMR(300 Hz, CDCl3) δ 7.93(br s, 1H, NH), 7.73-7.02(m, 9H, 아릴 H), 6.06(br s, 2H, NH2), 3.98(s, 2H, CH2). MS(APCI) m/z 243[M+H]+.
실험예 6. (4- 펜틸옥시 - 페닐 ) 티오우레아 (화합물 80)의 합성
Figure 112006001596247-PCT00104
실온의 디클로로메탄(3ml) 중의 4-펜틸옥시아닐린(370ml, 2mmol)을 디클로로메탄(5ml)중의 1,1'-티오카르보닐디이미다졸(537 mg, 3mmol)의 용액에 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다. 그 용액에 메탄올(30ml) 중의 2 N 암모니아를 첨가하고, 용액을 추가로 1시간 동안 실온에서 교반한다. 용매를 제거하고, 생성된 생성물을 에틸아세테이트와 H2O로 추출한다. 미정제 생성물을 디클로로메탄과 헥산으로부터 재결정하여 티오우레아를 백색 고체로서 얻는다.
1H NMR(300 Hz, CDCl3) δ 7.92(s, 1H,NH), 7.15(d, J = 8.4 Hz, 2H, 아릴 H), 6.92(d, J = 8.4 Hz, 2H, 아릴 H), 6.0(br s, 2H, NH2), 3.95(t, J = 6.6 Hz, 2H, CH2), 1.79(m, 2H, CH2), 1.44-1.38(m, 4H,(CH2)2), 0.94(t, J = 7.2 Hz, 3H, CH3). MS(APCI) m/z 239 [M+H]+.
실험예 7. 1-(4-(N-벤질-N- 메틸아미노 )-3- 플루오로페닐 ) 티오우레아( 화합물 81)의 합성
Figure 112006001596247-PCT00105
4ml의 무수 DMF 중의 1,2-디플루오로-4-니트로-벤젠(0.96g, 6.0mmol)과 벤질 메틸아민(0.79g, 6.6mmol)의 용액을 K2CO3(0.41g, 3.0mmol)와 함께 80℃에서 16시간 동안 가열한다. 용매를 제거한 후에 잔류물을 EtOAc/헥산(0 내지 15%)을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제함으로써 벤질-(2-플루오로-4-니트로-페닐)-메틸아민의 67%인 노란색 오일 1.05g(4.0mmol)을 얻는다.
1.7g(7.4mmol)의 염화 제2 주석을 30ml의 에탄올 중의 벤질-(2-플루오로-4-니트로-페닐)-메틸아민(0.60g, 2.3mmol)의 용액에 첨가하고, 그 반응 혼합물을 3시간 동안 환류시킨다. 그것을 냉각한 후, pH를 8로 조정하기 위해 교반하면서 2 N NaOH 용액을 첨가한다. 그 결과의 혼합물을 셀라이트 플러그를 통해 여과하고, 여과물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 식염수로 세척한 다음 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 0.52g(2.2mmol, 95%)의 N1-벤질-2-플루오로-N1-메틸-벤젠-1,4-디아민을 노란색 오일로 얻는다. MS:231(M+1).
0.8ml의 디클로로에탄 중의 N1-벤질-2-플루오로-N1-메틸-벤젠-1,4-디아민(23 mg, 0.1mmol)과 티오카르보닐 디이미다졸(21 mg, 0.12mmol)의 용액을 실온에서 2시 간 동안 교반한다. 그런 다음 MeOH(0.4ml, 0.4mmol) 중의 2M NH3을 첨가하고, 그 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 제거한 후 잔류물을 LC/MS 상에서 정제하여 6.3 mg의 희미한 색의 오일 생성물인 [4-(벤질-메틸-아미노)-3-플루오로-페닐]-티오우레아를 얻는다. MS: 290(M+1).
실험예 8.(4- 펜틸옥시 -3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )- 티오우레아(화합물 82)의 합성
Figure 112006001596247-PCT00106
0℃의 5ml의 THF 중의 n-펜탄올(1.5ml, 과잉량)의 용액에 NaH(0.24g, 6.0mmol)을 첨가한다. 그것을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 1.0g(5.0mmol)의 1-플루오로-4-니트로-2-트리플루오로메틸-벤젠을 첨가하고, 그 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 제거한 후에 잔류물을 EtOAc에 넣는다. 생성되는 유기층을 1N NaOH 용액과 식염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후 농축하여 노란색 오일의 생성물을 얻는다. 그 생성물을 DCM/헥산(1/2)을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 담황색 오일 생성물, 4-니트로-1-펜틸옥시-2-트리플루오로메틸-벤젠을 얻는다.
40ml의 에탄올 중의 4-니트로-1-펜틸옥시-2-트리플루오로메틸-벤젠(1.2g, 4.8mmol)과 활성 탄소 상의 0.1g의 10% 팔라듐의 용액을 실온에서 수소 풍선으로 밤새 수소처리한다. 이것을 여과하고 농축하여 1.2g(100%)의 핑크색 오일인 4-펜틸옥시-3-트리플루오로메틸-페닐아민을 얻는다. MS: 248(M+1).
1ml의 디클로로메탄 중의 4-펜틸옥시-3-트리플루오로메틸-페닐아민(25 mg, 0.1mmol) 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 그런 다음 MeOH(0.4ml, 0.4mmol) 중의 2M NH3을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 제거한 후 잔류물을 MeOH와 물로 세척하여 연한 색의 고체 생성물 4-펜틸옥시-3-트리플루오로메틸-페닐)-티오우레아를 얻는다. MS:307(M+1).
실험예 9. HCV 복제를 억제하는 화합물의 확인을 위한 분석
본원에서 청구되는 화합물들을, HCV 레플리콘 구조물이 통합되어 있는 배양된 세포에서 C형 간염 레플리콘의 바이러스 복제를 억제하는 능력에 대해 시험하였다. HCV 레플리콘 시스템에 대해서는 문헌에 설명되어 있다(Bartenschlager, et al., Science, 285, pp. 110-113(1999)). 레플리콘 시스템은 생체내 항-HCV 활성을 예측할 수 있게 해주며, 사람에게서 활성인 화합물은 레플리콘 분석에서 균일한 활성 증거를 보여준다.
HCV 레플리콘-함유 세포를, 포지티브 대조표준으로서 HCV 복제의 공지된 억제제인 상이한 농도의 인터페론 알파 및 상이한 농도의 시험 화합물로 처리한다. 레플리콘 분석 시스템은 숙주 세포의 레플리콘 유전자 생성물의 전사를 검출하기 위하여 레플리콘 자체의 성분으로서 네오마이신 포스포트란스페라제(NPT)를 포함한다. HCV가 활발하게 복제되는 세포는 높은 수준의 NPT를 가지며, NPT의 수준은 HCV 복제에 비례한다. HCV 레플리콘이 복제하지 않는 세포는 또한 낮은 수준의 NPT를 가지므로 네오마이신으로 처리할 때 살아남지 못한다. 각 샘플의 NPT 수준을 캡처된 ELISA를 사용하여 측정한다.
레플리콘 구조물이 통합되어 있는 C형 간염 레플리콘 배양 세포의 바이러스 복제를 억제하는 능력에 대한 시험 화합물의 프로토콜은 다음과 같다.
9A. HCV 레플리콘 및 레플리콘 발현
HCV 게놈은 3000개의 아미노산 다단백질을 코드화하는 단일 ORF로 구성된다. ORF는 5' 쪽에는 내부 리보솜 유입 부위(IRES)로서 작용하는 미번역 영역이 있고, 3' 쪽에는 바이러스 복제를 위해 필요한 고도로 보존된 서열(3'-NTR)이 있다. 바이러스 감염에 필요한 구조 단백질은 ORF의 5' 말단에 가깝게 위치하고 있다. NS2에서 NS5B로 표시된 비-구조 단백질은 ORF의 나머지를 차지한다.
HCV 레플리콘은 5'-3', HCV-IRES, 네오마이신 포스포트란스페라제(neo) 유전자, HCV 서열 NS3부터 NS5B까지의 번역을 지시하는 엔케팔로미오카르디티스 바이러스의 IRES 및 3'-NTR을 가지고 있다. HCV 레플리콘의 서열은 GenBank에 기탁되어 있다(승인 번호 AJ242652).
레플리콘은 일렉트로포레이션과 같은 표준 방법을 사용하여 Huh-7 세포에 트란스펙트된다.
9B. 세포 유지
장비와 물질로는, 그것들에 한정되지는 않지만 Huh-7 HCV 레플리콘-함유 세포, 유지 배지(10%의 FBS, L-글루타민, 비-필수 아미노산, 페니실린(100 U/ml), 스트렙토마이신(100 ㎍/ml) 및 500 ㎍/ml의 제네티신(G418)이 첨가된 DMEM(둘베코 변형 이글 배지)), 스크리닝 배지(10%의 FBS, L-글루타민, 비-필수 아미노산, 페니실린(100 U/ml) 및 스트렙토마이신(100 ㎍/ml)이 첨가된 DMEM(둘베코 변형 이글 배지)), 96 웰 조직 배양 플레이트(평평한 바닥), 96 웰 플레이트(약물 희석을 위한 U자형 바닥), 포지티브 대조표준으로 사용되는 인터페론 알파, 고정 시약(예컨대 메탄올:아세톤), 일차 항체(토끼 항-NPTII), 이차 항체: Eu-N1 l 및 증강 용액이 있다.
HCV 레플리콘-함유 세포는 그것의 밀도가 적절할 때 바이러스 RNA 레플리콘 복제의 높은 수준을 지지한다. 집밀도 이상이 되면 바이러스 RNA 복제의 감소가 초래된다. 그러므로 세포는 500 ㎍/ml의 G418의 존재하에 로그 단계로 성장하는 것이 유지되어야 한다. 일반적으로 세포는 1:4 내지 6의 희석률로 2회 계대되어야 한다. 세포 유지는 다음과 같이 수행한다:
HCV 레플리콘-함유 세포를 현미경으로 조사하여 세포 성장이 잘 이루어지고 있는지 확인한다. 세포를 PBS로 1회 세정하고 2ml의 트립신을 첨가한다. 세포/트립신 혼합물을 37℃의 CO2 인큐베이터에서 3 내지 5분 동안 인큐베이션한다. 인큐베이션 후에 10ml의 완전 배지를 첨가하여 트립신화 반응을 중지시킨다. 세포를 부드럽 게 만져서 15ml 튜브에 넣고, 1200 rpm에서 4분 동안 회전시킨다. 트립신/배지 용액을 제거한다. 배지(5ml)를 첨가하고 세포를 조심스럽게 혼합한 후 세포를 계수한다.
그런 다음 세포를 96-웰 플레이트에 6000 내지 7500 세포/100㎕/웰(6 내지 7.5 × 105 세포/10ml/플레이트)의 밀도로 시딩한다. 그런 다음 그 플레이트를 37℃에서 5% CO2 인큐베이터에서 인큐베이션한다.
시딩 후 대략 24시간이 지나고, 약물을 첨가하기 전에 세포를 현미경으로 조사한다. 만약 계수 및 희석이 정확하게 수행되었다면, 세포는 60 내지 70% 집밀도를 보이고, 거의 모든 세포가 웰에 골고루 퍼져 부착되어 있어야 한다.
9C. 시험 화합물로 HCV 레플리콘 -함유 세포 처리하기
HCV 레플리콘-함유 세포를 PBS로 1회 세정하고, 2ml의 트립신을 첨가한다. 세포를 37℃의 5%의 CO2 인큐베이터에서 3 내지 5분 동안 인큐베이션한다. 10ml의 완전 배지를 첨가하여 반응을 중지시킨다. 세포를 부드럽게 만져서 15ml 튜브에 넣고, 1200rpm에서 4분 동안 회전시킨다. 트립신/배지 용액을 제거하고 5ml의 배지(BRL 카탈로그 #12430-054로부터의 DMEM(다량의 글루코스) 500ml, 50ml의 10% FBS, 5%의 제네티신 G418(50 mg/ml, BRL 10131-035), 5ml의 MEM 비-필수 아미노산(100× BRL #11140-050) 및 5ml의 펜-스트렙(pen-strep)(BRL #15140-148))를 첨가한다. 세포와 배지를 조심스럽게 혼합한다.
세포를 스크리닝 배지(500ml의 DMEM(BRL #21063-029), 50ml의 FBS(BRL #10082-147) 및 5ml의 MEM 비-필수 아미노산(BRL #11140-050))와 함께 96 웰 플레이트에 6000 내지 7500 세포/100㎕/웰의 농도(6 내지 7.5 × 105 세포/10ml/플레이트)로 플레이팅한다. 플레이트를 37℃의 5% CO2 인큐베이터에 밤새 놓아둔다.
9D. 분석
다음날 아침, 약물(시험 화합물 또는 인터페론 알파)을 97 웰 U자형 바닥 플레이트에서 배지 또는 DMSO/배지로, 스크리닝을 위해 선택된 최종 농도에 따라 희석한다. 일반적으로 10 마이크로몰 내지 0.03 마이크로몰 범위의 각 시험 화합물의 6가지 농도가 적용된다. 100㎕의 시험 화합물 희석액을 HCV 레플리콘 세포가 함유되어 있는 96 웰 플레이트의 각 웰에 놓는다. 약물이 없는 배지를 일부 웰에 네가티브 대조군으로서 첨가한다. DMSO는 세포 성장에 영향을 미치는 것으로 알려져 있다. 그러므로 만약 DMSO에 희석된 약물을 사용한다면 네가티브 대조표준(배지만 있음)이나 포지티브 대조표준(인터페론 알파)을 포함한 모든 웰은 단일 용량의 스크리닝을 위해 동일한 농도의 DMSO를 함유하여야 한다. 플레이트를 37℃의 가습된 5% CO2 환경에서 3일 동안 인큐베이션한다.
4일 째에 NTPII 분석을 정량화한다. 배지를 플레이트로부터 따라 내고, 플레이트를 200㎕의 PBS로 1회 세척한다. 그런 다음 PBS를 따라 버리고 플레이트를 종이 타월로 가볍게 두드려 남아있는 모든 PBS를 제거한다. 세포를 그 자리에서 100㎕/웰의 사전-냉각된(-20℃) 메탄올:아세톤(1:1)으로 고정한 후 플레이트를 -20℃에서 30분 동안 놓아둔다.
고정 용액을 플레이트로부터 따라 버리고 플레이트를 완전히 공기-건조시킨다(대략 1시간 소요). 건조된 세포층의 외관을 기록하고, 독성 웰 중의 세포 밀도를 육안으로 관찰하여 기록한다. 세포 생존성을 또한 생존성 세포의 수를 측정하기 위한 비색 분석인 CELLTITER 96 AQUEOUS ONE 솔루션 세포 증식 분석(Promega)에 의해 측정할 수 있다. 이 방법에서 세포를 고정하기 전에 10 내지 20㎕의 MTS 시약을 제조업체의 지시에 따라 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 37℃에서 인큐베이션한 다음 OD 490nm에서 판독한다.
웰을 200㎕의 차단 용액(10% FBS; PBS 중의 3% NGS)으로 30분 동안 실온에서 차단한다. 차단 용액을 제거하고, 차단 용액에 1:1000으로 희석된 100㎕의 토끼 항-NPTII를 각 웰에 첨가한다. 그런 다음 플레이트를 45 내지 60분 동안 실온에서 인큐베이션한다. 인큐베이션한 후에 웰을 PBS-0.05% 트윈-20 용액으로 6회 세척한다. 그런 다음 차단 완충액에 1:15,000으로 희석된 100㎕의 유로피윰(EU)-포합된 염소 항-토끼를 각 웰에 첨가하고 실온에서 30 내지 45분 동안 인큐베이션한다. 플레이트를 다시 세척하고 100㎕의 증강 용액(Perkin Elmer #4001-0010)을 각 웰에 첨가한다. 각 플레이트를 플레이트 진동기에서 3분 동안 흔들어준다(대략 30rpm). 각 웰로부터 블랙 플레이트로 95㎕ 씩을 옮기고 EU 신호를 퍼킨-엘머 VICTOR 플레이트 판독기(EU-Lance)에서 정량한다.
시험 결과:
이 HCV 레플리콘 분석에서는 화합물 1, 3, 5-8 및 12-42 및 44-62를 시험하 였고, 모두 1 마이크로몰 이하의 EC50 값을 나타내면서 HCV 레플리콘 복제의 활발한 억제제인 것으로 밝혀졌다.
실험예 10. 약제학적 제형
실험예 10A에서 10G까지는 식 I의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물에 대한 실례이다. 약어 'A.I.'는 본 발명의 아릴티오우레아 바이러스 억제제를 나타낸다.
실험예 10A. 경구용 드롭
5g의 A.I.를 5ml의 2-히드록시프로판산 및 15ml의 폴리에틸렌 글리콜에 약 60 내지 80℃에서 녹인다. 그것을 약 30 내지 40℃로 냉각시킨 후 350ml의 폴리에틸렌 글리콜을 첨가하고, 그 혼합물을 잘 교반한다. 그런 다음 25ml의 정제수 중의 17.5g의 나트륨 사카린 용액을 첨가한다. 10 mg/ml의 A.I.를 포함하는 경구용 드롭 용액을 제공하기 위해 교반을 계속하면서 풍미제와 폴리에틸렌 글리콜을 q.s.로(양대로 충분히) 500ml의 부피가 되도록 첨가한다.
실험예 10B. 캡슐
20g의 A.I., 6g의 라우릴 황산 나트륨, 56g의 전분, 56g의 락토스, 0.8g의 콜로이드상 이산화규소 및 1.2g의 스테아르산 마그네슘을 함께 격렬하게 교반한다. 그 결과의 혼합물을 계속해서 각각이 20 mg의 활성 성분을 포함하고 있는 1000개의 적당한 경질 젤라틴 캡슐에 채운다.
실험예 10C. 필름-코팅 정제
정제 코어의 제조: 10g의 A.I., 57g의 락토스 및 20g의 전분을 잘 혼합한 후, 약 20ml의 물 중의 0.5g의 도데실 황산 나트륨과 1.0g의 폴리비닐피롤리돈(KOLLIDON-K 90)용액으로 가습하였다. 젖은 분말 혼합물을 체에 거르고, 건조시킨 후 다시 체에 거른다. 그런 다음 100g의 미정질 셀룰로스(AVICEL)와 15g의 수소화된 식물성 기름(STEROTEX)을 첨가한다. 전체를 잘 혼합한 후 각각이 10 mg의 활성 성분을 함유하는 1000개의 정제로 압착한다.
코팅: 15ml의 디클로로메탄 중의 에틸 셀룰로스(0.5g, ETHOCEL 22 CPS)를 7.5ml의 변성 에탄올 중의 1.0g의 메틸 셀룰로스(Methocel 60 HG.RTM) 용액에 첨가한다. 그런 다음 7.5ml의 디클로로메탄과 0.25ml의 1,2,3-프로판트리올을 첨가한다. 폴리에틸렌 글리콜(1.0g)을 7.5ml의 디클로로메탄에 용융시키고 녹여서 셀룰로스-함유 용액에 첨가한다. 옥타데칸산 마그네슘(.25g), 0.5g의 폴리비닐피롤리돈 및 3.0ml의 농축된 착색 현탁액(OPASPRAY K-1-2109)을 첨가하고, 전체를 균질하게 혼합한다. 이 혼합물로 정제 코어를 코팅 장치에서 코팅한다.
실험예 10D. 주사용 용액
1.8g의 메틸 4-히드록시벤조에이트 및 0.2g의 프로필 4-히드록시벤조에이트 를 약 0.5 L의 끓는 물에 녹인다. 그것을 약 50℃로 냉각한 후, 4g의 락트산, 0.05g의 프로필렌 글리콜 및 4g의 A.M.을 교반하면서 첨가한다. 용액을 실온으로 냉각하고 ml당 4mg의 A.I.를 함유하는 용액이 되도록 주사용 물을 충분량 보충한다. 용액을 여과에 의해 멸균하고 멸균 용기에 채운다.
본 발명의 A.I.의 산 염 100.0g을 끓는 물에 녹인다. 그것을 약 50℃로 냉각한 후, 37.5g의 락트산(90 중량%)을 교반하면서 첨가한다. 그 용액을 실온으로 냉각하고, 물을 1L가 되도록 첨가한다. 용액을 여과에 의해 멸균하고 멸균 용기에 채운다.
본 발명의 A.I.의 산 염 5.00g을 끓는 물에 녹인다. 그것을 약 50℃로 냉각한 후, 2.20g의 락트산(90 중량%)을 교반하면서 첨가한다. 그 용액을 실온으로 냉각하고, 물을 100ml이 되도록 첨가한다.
실험예 10E. 겔
본 발명의 화합물 또는 염은 국소 적용을 위한 겔로서 제형할 수 있다.
겔은 A.M.(0.2g 내지 0.5g)을 실온에서 벤질 알코올에 현탁시킴으로써 제조한다. 히드록시프로필 셀룰로스 2.5g과 탈이온수(q.s. 100g)의 혼합물을 교반하면서 현탁액에 첨가한다.
실험예 10F. 크림
상 I은 소르비탄 모노스테아르산염(2.0g), 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모 노스테아르산염(1.5g), 합성 스퍼마세티(3.0g), 세틸 스테아릴 알코올(10.0g) 및 2-옥틸도데칸올(13.5g)을 함유한다. 상 I의 혼합물을 75℃로 가열한 후, 교반하고 혼합한다.
상 II는 A.I.(1.0g)을 함유한다. 상 II를 상 I에 첨가한 후 교반하여 현탁시킨다.
상 III은 벤질 알코올(1.0g)과 탈이온수(q.s.100g)를 함유한다. 상 III을 75℃로 가열하고, 상 II에 첨가한다. 추가로 교반하면서 크림을 철저하게 혼합한 후 실온으로 서서히 냉각시킨다. 그것을 실온으로 냉각시킨 다음 균질화한다.
실험예 10G. 스프레이
실험예 10D에 따라 제조한 활성 화합물 용액 또는 현탁액은 또한 스프레이로 가공 처리될 수 있다. 이 목적을 위해서는 예를 들면 60 내지 90%의 활성 화합물 용액을 20 내지 40%의 통상적인 추진제, 예컨대 N2, N2O, CO2, 프로판, 부탄, 할로게노히드로카본 등과 혼합한다.
본 발명의 치환된 아릴티오우레아를 사용함으로써 종래 C형 간염의 치료제로서 알려져 왔던 인터페론과 인터페론/리바바린을 사용했을 때의 부작용이 현저히 감소되고, HCV를 포함하여 감염성 질병을 앓고 있는 환자들의 증상을 감소시키는 데 효과적인 치료방법이 제공된다.

Claims (51)

  1. 다음 식의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112006001596247-PCT00107
    상기 식에서,
    z는 0, 1 또는 2이고;
    R은 수소, 메틸 또는 에틸이며;
    A1은 질소 또는 CR1이고, A2는 질소 또는 CR2이며, A3은 질소 또는 CR3이고, A4는 질소 또는 CR4이며, A5는 질소 또는 CR5이고, 이때 A1, A2, A3, A4 또는 A5 중 하나는 질소이거나 어떤 것도 질소가 아니며;
    R1, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 아미노, 할로겐, 시아노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C2할로알킬 또는 C1-C2할로알콕시이고;
    z가 0일 때,
    R2와 R3 중 어느 하나는 수소, 히드록시, 아미노, 시아노, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C2할로알킬 또는 C1-C2할로알콕시이고,
    R2와 R3 중 다른 하나는
    (a) C3-C6알킬 또는 C3-C6알콕시, 이들 각각은 최소한 하나의 C1-C4알콕시 또는 모노- 또는 디-C1-C4알킬아미노로 치환되며;
    (b) C4-C8알콕시카르보닐;
    (c)(페닐)C1-C2알콕시, (페닐)C1-C2알킬아미노, (페닐아미노)C1-C2알킬, (페녹시)C1-C2알킬 및 (피리딜)L-, 이때 상기 L은 C0-C3알킬, -C(페닐)2-, C0-C2알콕시, C0-C2알킬아미노, -O-C1-C2알킬 또는 -NH-C1-C2알킬-이고;
    (d)(시클로펜틸)L- 또는 (피롤리디닐)L-;
    (e)(시클로헥실)C0-C2알킬, (시클로펜틸)C0-C2알킬, (피페리디닐)C0-C2알킬 또는 (피롤리디닐)C0-C2알킬, 이들 각각은 6-원 탄소고리형 고리 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 6-원 헤테로고리형 고리에 융합되며; 또는
    (f)(페닐)C0-C2알킬 또는 (피리딜)C0-C2알킬, 이들 각각은 1 또는 2개의 산소 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬 고리에 융합되며,
    상기 (a), (b), (c), (d), (e) 및 (f) 각각은 히드록시, 아미노, 시아노, 할로겐, C1-C4알킬, C3-C7시클로알킬, C1-C4알콕시, 모노- 및 디-(C1-C4알킬)아미노, C2-C4알카노일, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, 페닐 및 피리딜로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환되고;
    (g)시클로헥실, 피페리디닐, 가교된 시클로헥실 또는 가교된 피페리디닐이며, 이들 각각은 C2-C6알콕시카르보닐, 페닐, 피리딜, C4-C8알킬 및 C4-C8알콕시로부터 선택된 최소한 하나의 치환기로 치환되고; 추가로 히드록시, 아미노, 시아노, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C2할로알킬 및 C1-C2할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환되며;
    또는 R2와 R3 중 하나는 할로겐, C1-C2알콕시, C1-C2할로알킬 또는 C1-C2할로알콕시이고, 다른 하나는 시클로헥실, 피페리디닐, C5-C8알킬, C5-C8알케닐, C5-C8알키닐 또는 C4-C8알콕시이며;
    z가 1 또는 2일 때,
    R2와 R3 중 어느 하나는 수소, 히드록시, 아미노, 시아노, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C2할로알킬 또는 C1-C2할로알콕시이고,
    R2와 R3 중 다른 하나는
    (i)최소한 하나의 C1-C4알콕시 또는 모노- 또는 디-C1-C4알킬아미노로 치환된 C3-C6알킬 또는 C3-C6알콕시;
    (ii)C4-C8알콕시카르보닐, C5-C8알케닐 또는 C5-C8알키닐;
    (iii)(페닐)L- 또는 (피리딜)L-, 이들 각각은 선택적으로 6-원 탄소고리형 고리 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하 는 5- 또는 6-원 헤테로고리형 고리에 융합되며;
    (iv)(C5-C7시클로알킬)L- 또는 (헤테로시클로알킬)L-, 이들 각각은 선택적으로 가교되고, 임의로 6-원 탄소고리형 고리 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 6-원 헤테로고리형 고리에 선택적으로 융합되며;
    상기 (i), (ii), (iii) 및 (iv)의 각각은 히드록시, 아미노, 시아노, 할로겐, C1-C4알킬, C3-C7시클로알킬, C1-C4알콕시, 모노- 및 디-(C1-C4알킬)아미노, C2-C6알콕시카르보닐, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, 페닐 및 피리딜로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환되고;
    또는 R2와 R3 중 하나는 할로겐, C1-C2알콕시, C1-C2할로알킬 또는 C1-C2할로알콕시이며, 다른 하나는 C5-C8알킬 또는 C4-C8알콕시이고;
    단 R3이 메톡시인 경우 R2는 벤질옥시나 시클로펜틸옥시가 아니고;
    R6과 R7은 존재하는 경우 각각이 존재할 때 수소, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 페닐로부터 독립적으로 선택되거나 또는 R6과 R7은 결합하여 3- 내지 7-원 시클로알킬 고리를 형성할 수 있다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 R이 수소인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  3. 제 2 항에 있어서,
    상기 R1, R4 및 R5가 각각 독립적으로 수소, 클로로, 플루오로, 시아노, 메틸 또는 에틸인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  4. 제 2 항에 있어서,
    상기 R1, R4 및 R5가 모두 수소인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 A1은 CR1이고, A2는 CR2이며, A3은 CR3이고, A4는 CR4이며, A5는 CR5인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  6. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 A1은 CR1이고, A2는 CR2이며, A3은 질소이고, A4는 CR4이며, A5는 CR5인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  7. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 A1은 CR1이고, A2는 CR2이며, A3은 CR3이고, A4는 질소이며, A5는 CR5인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 z는 0이고;
    상기 R2와 R3 중 하나는 수소, 히드록시, 아미노, 할로겐, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C1-C2할로알킬 또는 C1-C2할로알콕시이며;
    상기 R2와 R3 중 다른 하나는 C3-C6알킬 또는 C3-C6알콕시이고, 이들 각각은 C1-C4알콕시 또는 모노- 또는 디-C1-C4알킬아미노로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  9. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 z는 0이고;
    상기 R2와 R3 중 어느 하나는 수소, 히드록시, 아미노, 할로겐, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C1-C2할로알킬 또는 C1-C2할로알콕시이며;
    상기 R2와 R3 중 다른 하나는 C4-C8알콕시카르보닐인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  10. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 z는 0이고;
    상기 R2와 R3 중 어느 하나는 수소, 히드록시, 아미노, 할로겐, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C1-C2할로알킬 또는 C1-C2할로알콕시이며;
    상기 R2와 R3 중 다른 하나는 (페닐)C1-C2알콕시,(페닐)C1-C2알킬아미노,(페닐아미노)C1-C2알킬,(페녹시)C1-C2알킬 및 (피리딜)L-이고, 이들 각각은 히드록시, 아미노, 시아노, 할로겐, C1-C4알킬, C3-C7시클로알킬, C1-C4알콕시, 모노- 및 디-(C1-C4알킬)아미노, C2-C4알카노일, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, 페닐 및 피리딜로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  11. 제 10 항에 있어서,
    상기 R2와 R3 중 어느 하나는 수소, 할로겐, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시이고;
    상기 R2와 R3 중 다른 하나는 (페닐)C1-C2알콕시,(페닐)C1-C2알킬아미노,(페닐아미노)C1-C2알킬,(페녹시)C1-C2알킬 및 (피리딜)L-이며, 이들 각각은 시아노, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 모노- 및 디-(C1-C4알킬)아미노, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  12. 제 10 항에 있어서,
    상기 R2와 R3 중 어느 하나는 수소, 할로겐, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시이고;
    상기 R2와 R3 중 다른 하나는 (페닐)C1-C2알콕시,(페닐)C1-C2알킬아미노,(페닐아미노)C1-C2알킬,(페녹시)C1-C2알킬 및 (피리딜)L-이며, 이들 각각은 시아노, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환되고;
    이때 상기 L은 C0-C2알킬, C0-C2알콕시 또는 C0-C2알킬아미노인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  13. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 z는 0이고;
    상기 R2와 R3 중 어느 하나는 수소, 히드록시, 아미노, 할로겐, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C1-C2할로알킬 또는 C1-C2할로알콕시이며;
    상기 R2와 R3 중 다른 하나는 (시클로펜틸)L- 또는 (피롤리디닐)L-이고, 이 들 각각은 히드록시, 아미노, 시아노, 할로겐, C1-C4알킬, C3-C7시클로알킬, C1-C4알콕시, 모노- 및 디-(C1-C4알킬)아미노, C2-C4알카노일, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, 페닐 및 피리딜로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  14. 제 13 항에 있어서,
    상기 R2와 R3 중 어느 하나는 수소, 할로겐, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시이고;
    상기 R2와 R3 중 다른 하나는 (시클로펜틸)L- 또는 (피롤리디닐)L-이며, 이들 각각은 시아노, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환되고,
    이때 상기 L은 C0-C2알킬, C0-C2알콕시 또는 C0-C2알킬아미노인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  15. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 z는 0이고;
    상기 R2와 R3 중 어느 하나는 수소, 히드록시, 아미노, 할로겐, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C1-C2할로알킬 또는 C1-C2할로알콕시이며;
    상기 R2와 R3 중 다른 하나는 (e)(시클로헥실)C0-C2알킬,(시클로펜틸)C0-C2알킬,(피페리디닐)C0-C2알킬 또는 (피롤리디닐)C0-C2알킬로서, 이들 각각은 6-원 탄소고리형 고리 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 6-원 헤테로고리형 고리에 융합되며,
    상기 각각의 (e)는 히드록시, 아미노, 시아노, 할로겐, C1-C4알킬, C3-C7시클로알킬, C1-C4알콕시, 모노- 및 디-(C1-C4알킬)아미노, C2-C4알카노일, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, 페닐 및 피리딜로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  16. 제 15 항에 있어서,
    상기 z는 0이고;
    상기 R2와 R3 중 어느 하나는 수소, 할로겐, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시이며;
    상기 R2와 R3 중 다른 하나는 (e)(시클로헥실)C0-C2알킬,(시클로펜틸)C0-C2알킬,(피페리디닐)C0-C2알킬 또는 (피롤리디닐)C0-C2알킬로서, 이들 각각은 페닐, 시클로헥세닐, 시클로헥실, 피페리디닐 또는 피리딜 고리에 융합되며,
    상기 각각의 (e)는 시아노, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  17. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 z는 0이고;
    상기 R2와 R3 중 하나는 수소, 히드록시, 아미노, 할로겐, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C1-C2할로알킬 또는 C1-C2할로알콕시이며;
    상기 R2와 R3 중 다른 하나는 (페닐)C0-C2알킬 또는 (피리딜)C0-C2알킬로서, 이들 각각은 1 또는 2개의 산소 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬 고리에 융합되고,
    이들 각각은 히드록시, 아미노, 시아노, 할로겐, C1-C4알킬, C3-C7시클로알킬, C1-C4알콕시, 모노- 및 디-(C1-C4알킬)아미노, C2-C4알카노일, C1-C6알콕시카르보닐, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, 페닐 및 피리딜로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  18. 제 17 항에 있어서,
    상기 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬기는 2개의 산소 원자를 함유하는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  19. 제 17 항에 있어서,
    상기 R2와 R3 중 어느 하나는 수소, 할로겐, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시이고;
    상기 R2와 R3 중 다른 하나는 다음의 식으로 나타나고,
    Figure 112006001596247-PCT00108
    상기 식에서 R8은 할로겐, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, 트리플루오로메틸, C1-C2트리플루오로메톡시 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  20. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 z는 0이고;
    상기 R2와 R3 중 어느 하나는 수소, 히드록시, 아미노, 할로겐, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C1-C2할로알킬 또는 C1-C2할로알콕시이며;
    상기 R2와 R3 중 다른 하나는 시클로헥실, 피페리디닐, 가교된 시클로헥실 또는 가교된 피페리디닐이고, 이들 각각은 C2-C6알콕시카르보닐, 페닐, 피리딜, C4- C8알킬 및 C4-C8알콕시로부터 선택된 최소한 하나의 치환기로 치환되며,
    추가로 히드록시, 아미노, 시아노, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C2할로알킬 및 C1-C2할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  21. 제 20 항에 있어서,
    상기 R2와 R3 중 어느 하나는 수소, 할로겐, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시이고;
    상기 R2와 R3 중 다른 하나는 시클로헥실, 피페리디닐, 가교된 시클로헥실 또는 가교된 피페리디닐로서, 이들 각각은 C2-C6알콕시카르보닐, 페닐, 피리딜, C4-C8알킬 및 C4-C8알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  22. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R2와 R3 중 어느 하나는 할로겐, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C1-C2할로알킬 또는 C1-C2할로알콕시이고, 다른 하나는 시클로헥실, 피페리디닐, C5-C8알킬, C5-C8알케닐, C5-C8알키닐 또는 C4-C8알콕시인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  23. 제 22 항에 있어서,
    상기 R2와 R3 중 어느 하나는 클로로, 플루오로, 메톡시, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시이고, 다른 하나는 시클로헥실, 피페리디닐, C5-C8알킬 또는 C4-C8알콕시인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  24. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 z는 1인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  25. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 z는 2인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  26. 제 24 항 또는 제 25 항에 있어서,
    상기 R2와 R3 중 어느 하나는 수소, 히드록시, 아미노, 시아노, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C2할로알킬 또는 C1-C2할로알콕시이고;
    상기 R2와 R3 중 다른 하나는 하나의 C1-C4알콕시 또는 모노- 또는 디-C1-C4알킬아미노로 치환된 C3-C6알킬 또는 C3-C6알콕시인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  27. 제 24 항 또는 제 25 항에 있어서,
    상기 R2와 R3 중 어느 하나는 수소, 히드록시, 아미노, 시아노, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C2할로알킬 또는 C1-C2할로알콕시이고;
    상기 R2와 R3 중 다른 하나는 C4-C8알콕시카르보닐, C5-C8알케닐 또는 C5-C8알키닐인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  28. 제 24 항 또는 제 25 항에 있어서,
    상기 R2와 R3 중 어느 하나는 수소, 히드록시, 아미노, 시아노, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C2할로알킬 또는 C1-C2할로알콕시이고;
    상기 R2와 R3 중 다른 하나는 (페닐)L- 또는 (피리딜)L-로서, 이들 각각은 선택적으로 6-원 탄소고리형 고리 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 6-원 헤테로고리형 고리에 융합되며;
    (페닐)L- 또는 (피리딜)L-의 각각은 히드록시, 아미노, 시아노, 할로겐, C1-C4알킬, C3-C7시클로알킬, C1-C4알콕시, 모노- 및 디-(C1-C4알킬)아미노, C2-C6알콕시카르보닐, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, 페닐 및 피리딜로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  29. 제 28 항에 있어서,
    상기 R2와 R3 중 어느 하나는 수소, 할로겐, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시이고;
    상기 R2와 R3 중 다른 하나는 (페닐)L- 또는 (피리딜)L-로서, 이들 각각은 시아노, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  30. 제 28 항에 있어서,
    상기 R2와 R3 중 어느 하나는 수소, 할로겐, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시이고;
    상기 R2와 R3 중 다른 하나는 (페닐)L- 또는 (피리딜)L-로서, 이들 각각은 5- 또는 6-원 탄소고리형 고리 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 6-원 헤테로고리형 고리에 융합되며;
    (페닐)L- 또는 (피리딜)L-의 각각은 시아노, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  31. 제 29 항 또는 제 30 항에 있어서,
    상기 L은 C0-C2알킬, C0-C2알콕시 또는 C0-C2알킬아미노인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  32. 제 24 항 또는 제 25 항에 있어서,
    상기 R2와 R3 중 어느 하나는 수소, 히드록시, 아미노, 시아노, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C2할로알킬 또는 C1-C2할로알콕시이고;
    상기 R2와 R3 중 다른 하나는 (C5-C7시클로알킬)L- 또는 (헤테로시클로알킬)L-로서, 이들 각각은 선택적으로 가교되거나 6-원 탄소고리형 고리 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 6-원 헤테로고리형 고리에 융합되며;
    (C5-C7시클로알킬)L- 또는 (헤테로시클로알킬)L-의 각각은 히드록시, 아미노, 시아노, 할로겐, C1-C4알킬, C3-C7시클로알킬, C1-C4알콕시, 모노- 및 디-(C1-C4알킬)아미노, C2-C6알콕시카르보닐, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, 페닐 및 피리딜로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  33. 제 32 항에 있어서,
    상기 R2와 R3 중 어느 하나는 수소, 할로겐, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시이고;
    상기 R2와 R3 중 다른 하나는 (시클로헥실)L-, (시클로펜틸)L- 또는 (피페리디닐)L-로서, 이들 각각은 선택적으로 가교되고, 이들 각각은 시아노, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  34. 제 32 항에 있어서,
    상기 R2와 R3 중 어느 하나는 수소, 할로겐, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시이고;
    상기 R2와 R3 중 다른 하나는 (시클로헥실)L-, (시클로펜틸)L- 또는 (피페리디닐)L-로서, 이들 각각은 선택적으로 페닐, 피리딜, 시클로헥실, 시클로헥세닐 또는 피페리디닐 고리에 융합되며,
    (시클로헥실)L-, (시클로펜틸)L- 또는 (피페리디닐)L- 각각은 시아노, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  35. 제 32 항에 있어서,
    상기 R2와 R3 중 어느 하나는 수소, 할로겐, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시이고;
    상기 R2와 R3 중 다른 하나는 (시클로헥실)L-, (시클로펜틸)L- 또는 (피페리디닐)L-로서, 이들 각각은 시아노, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  36. 제 33 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 L이 C0-C2알킬, C0-C2알콕시 또는 C0-C2알킬아미노인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  37. 제 24 항 또는 제 25 항에 있어서,
    상기 R2와 R3 중 어느 하나는 할로겐, C1-C2알콕시, C1-C2할로알킬 또는 C1-C2할로알콕시이고, 상기 R2와 R3 중 다른 하나는 C5-C8알킬 또는 C4-C8알콕시인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  38. 제 1 항 내지 제 7 항 또는 제 24 항 내지 제 37 항 중 어느 한 항에 있어 서,
    상기 R6과 R7이 독립적으로 수소, 할로겐, 메틸 또는 에틸인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  39. 제 38 항에 있어서,
    상기 R6과 R7이 둘 다 모두 수소인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  40. 화합물이 다음과 같은 것을 특징으로 하는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염:
    1-(3-벤질옥시)페닐티오우레아;
    1-(4-시클로헥실-페닐)-티오우레아;
    1-(3-페녹시-페닐)-티오우레아;
    1-(4-부틸옥시카르보닐-페닐)-티오우레아;
    1-(3-벤질-페닐)-티오우레아;
    1-(4-펜틸옥시-페닐)-티오우레아;
    1-(4-펜틸-페닐)-티오우레아;
    1-(4-시클로헥실메틸옥시-페닐)-티오우레아;
    1-(3-부톡시-페닐)-티오우레아;
    1-(4-(3-(디메틸아미노)프로폭시)페닐)티오우레아;
    1-[3-플루오로-(4-(3-디메틸아미노프로필옥시)페닐)]티오우레아;
    1-(3-플루오로-(4-펜틸옥시)-페닐)-티오우레아;
    1-(3-(인단-2-일옥시)페닐)티오우레아;
    1-(3-(3,4-디플루오로벤질옥시)페닐)티오우레아;
    1-(3-(4-페닐벤질옥시)페닐)티오우레아;
    1-(3-((S)-1-페닐에톡시)페닐)티오우레아;
    부틸 4-페닐-1-(3-티오우레이도페닐)피페리딘-4-카르복실레이트;
    에틸 4-페닐-1-(3-티오우레이도페닐)피페리딘-4-카르복실레이트;
    1-(2-페닐벤조[d]-[1,3]디옥솔-6-일)티오우레아;
    1-(3-((R)-1-페닐에톡시)페닐)티오우레아;
    1-(3-(페네틸옥시)페닐)티오우레아;
    1-(3-(페닐)페닐)티오우레아;
    1-(4-(페닐)페닐)티오우레아;
    1-(3-플루오로-4-(3,4-디히드로-이소퀴놀린-2(1H)-일)페닐)티오우레아;
    1-(4-(3,4-디히드로-이소퀴놀린-2(1H)-일)페닐)티오우레아;
    1-(4-(옥타히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)페닐)티오우레아;
    1-(4-옥타히드로퀴놀린-1(2H)-일)페닐)티오우레아;
    1-(4-(벤질옥시)페닐)티오우레아;
    1-(4-((1s,4r)-4-헥실시클로헥실)페닐)티오우레아;
    1-(4-(4-헥실비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)페닐)티오우레아;
    1-(4-((ls,4r)-4-프로필시클로헥실)페닐)티오우레아;
    1-(3-(트리플루오로메틸)-4-(피페리딘-1-일)페닐)티오우레아;
    1-(4-(헥스-1-이닐)페닐)티오우레아;
    1-(4-(페닐아미노-에틸)페닐)티오우레아;
    1-(3-(3-메톡시벤질)페닐)티오우레아;
    1-(4-페녹시페닐)티오우레아;
    1-(5-(벤질옥시)-2-메틸페닐)티오우레아;
    부틸 1-(2-플루오로-4-티오우레이도페닐)피페리딘-4-카르복실레이트;
    1-(4-(헵틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)티오우레아;
    1-(1-(4-(벤질옥시)페닐)에틸)티오우레아;
    1-(4-(벤질옥시)벤질)티오우레아;
    1-(4-(4-페닐-벤질옥시)벤질)티오우레아;
    1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)티오우레아;
    1-(2-(4-페녹시페닐)프로판-2-일)티오우레아;
    1-(1-(4-페녹시페닐)시클로펜틸)티오우레아;
    1-(1-(4-페녹시페닐)에틸)티오우레아;
    1-벤질티오우레아;
    1-(1-(4-페녹시페닐)시클로헥실)티오우레아;
    1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)티오우레아;
    1-(3-(벤질옥시)페네틸)티오우레아;
    1-(3-(메틸)-4-(피페리딘-1-일)페닐)티오우레아;
    1-(3-(메틸)-4-(피페리딘-1-일)페닐)티오우레아;
    1-(3-(시클로헥실메틸아미노)페닐)티오우레아;
    1-(3-(3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)페닐)티오우레아;
    1-(3-플루오로-4-(4-페닐피페리딘-1-일)페닐)티오우레아;
    1-(4-페녹시벤질)티오우레아;
    1-(3-페닐벤질)티오우레아;
    1-(4-페닐벤질)티오우레아;
    1-트리틸티오우레아;
    1-(4-부틸벤질)티오우레아;
    1-(3-(벤질옥시)페닐)티오우레아;
    1-(3-벤질페닐)티오우레아;
    1-(4-(펜틸옥시)페닐)티오우레아;
    부틸 1-(2-플루오로-4-티오우레이도페닐)-4-페닐피페리딘-4-카르복실레이트;
    1-(4-부틸-2-메틸페닐)티오우레아;
    1-(3-페닐-페닐)티오우레아;
    1-(4-페닐-페닐)티오우레아;
    1-(3-플루오로-4-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2-(1H)-일)페닐)티오우레아;
    1-(4-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)페닐)티오우레아;
    1-(4-(옥타히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)페닐)티오우레아;
    1-(3-플루오로-4-(옥타히드로퀴놀린-1(2H)-일)페닐)티오우레아;
    1-(4-(벤질옥시)페닐)티오우레아;
    1-(3-(트리플루오로메틸)-4-(피페리딘-1-일)페닐)티오우레아;
    1-(3-(3-메톡시벤질)페닐)티오우레아;
    1-(3-플루오로-4-(4-페닐피페리딘-1-일)페닐)티오우레아;
    1-(4-(N-벤질-N-메틸아미노)-3-플루오로페닐)티오우레아;
    1-(4-(N-메틸-N-펜틸아미노)-3-플루오로페닐)티오우레아;
    1-(3-(트리플루오로메틸)-4-(펜틸옥시)페닐)티오우레아;
    N-(4-페녹시페네틸)티오우레아;
    (3-벤질-페닐)-티오우레아;
    (4-펜틸옥시-페닐)-티오우레아;
    1-(4-(N-벤질-N-메틸아미노)-3-플루오로페닐)티오우레아; 또는
    (4-펜틸옥시-3-트리플루오로메틸-페닐)-티오우레아.
  41. 다음 식의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염과 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물:
    Figure 112006001596247-PCT00109
    상기 식에서,
    z는 0, 1 또는 2이고;
    R은 수소, 메틸 또는 에틸이며;
    A1은 질소 또는 CR1이고, A2는 질소 또는 CR2이며, A3은 질소 또는 CR3이고, A4는 질소 또는 CR4이며, A5는 질소 또는 CR5이고, 상기 A1, A2, A3, A4 또는 A5 중 하나는 질소이거나 어떤 것도 질소가 아니며;
    R1, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 아미노, 할로겐, 시아노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C2할로알킬 또는 C1-C2할로알콕시이고;
    z가 0일 때,
    상기 R2와 R3 중 어느 하나는 수소, 히드록시, 아미노, 시아노, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C2할로알킬 또는 C1-C2할로알콕시이고;
    상기 R2와 R3 중 다른 하나는
    (a) C3-C6알킬 또는 C3-C6알콕시, 이들 각각은 최소한 하나의 C1-C4알콕시 또는 모노- 또는 디-C1-C4알킬아미노로 치환되며;
    (b) C4-C8알콕시카르보닐;
    (c)(페닐)에틸,(페닐)C1-C2알콕시,(페닐)C1-C2알킬아미노,(페닐아미노)C1-C2알킬,(페녹시)C1-C2알킬 또는 (피리딜)L-, 이때 L은 C0-C3알킬, -C(페닐)2-, C0-C2알콕 시, C0-C2알킬아미노, -O-C1-C2알킬 또는 -NH-C1-C2알킬-이고;
    (d)(C5-C7시클로알킬)L- 또는 (헤테로시클로알킬)L-, 이들 각각은 선택적으로 가교되며, 6-원 탄소고리형 고리 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 6-원 헤테로고리형 고리에 선택적으로 융합되고; 또는
    (e)(페닐)L- 또는 (피리딜)L-로서, 이들 각각은 1 또는 2개의 산소 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬기에 융합되며,
    상기 (a), (b), (c), (d) 및 (e) 각각은 히드록시, 아미노, 시아노, 할로겐, C1-C4알킬, C3-C7시클로알킬, C1-C4알콕시, 모노- 및 디-(C1-C4알킬)아미노, C2-C6알콕시카르보닐, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, 페닐 및 피리딜로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환되고;
    또는 R2와 R3 중 어느 하나는 할로겐, C1-C2알콕시, C1-C2할로알킬 또는 C1-C2할로알콕시이고, 다른 하나는 시클로헥실, 피페리디닐, C5-C8알킬, C5-C8알케닐, C5-C8알키닐 또는 C4-C8알콕시이며;
    z가 1 또는 2일 때,
    R2와 R3 중 하나는 수소, 히드록시, 아미노, 시아노, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C2할로알킬 또는 C1-C2할로알콕시이고,
    R2와 R3 중 다른 하나는
    (i) C1-C4알콕시 또는 모노- 또는 디-C1-C4알킬아미노로 치환된 C3-C6알킬 또는 C3-C6알콕시;
    (ii) C4-C8알콕시카르보닐, C5-C8알케닐 또는 C5-C8알키닐;
    (iii)(페닐)L- 또는 (피리딜)L-, 이들 각각은 선택적으로 6-원 탄소고리형 고리 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로고리형 고리에 융합되며;
    (iv)(C5-C7시클로알킬)L- 또는 (헤테로시클로알킬)L-, 이들 각각은 선택적으로 가교되고 6-원 탄소고리형 고리 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 6-원 헤테로고리형 고리에 임의로 융합되며;
    이들 (i), (ii), (iii) 및 (iv)의 각각은 히드록시, 아미노, 시아노, 할로겐, C1-C4알킬, C3-C7시클로알킬, C1-C4알콕시, 모노- 및 디-(C1-C4알킬)아미노, C2-C6알콕시카르보닐, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, 페닐 및 피리딜로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환되고;
    또는 R2와 R3 중 하나는 할로겐, C1-C2알콕시, C1-C2할로알킬 또는 C1-C2할로알콕시이고, 다른 하나는 C5-C8알킬 또는 C4-C8알콕시이며;
    단 R3이 메톡시인 경우 R2는 벤질옥시나 시클로펜틸옥시가 아니고;
    R6과 R7은 존재하는 경우 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시이고 또는 R6과 R7은 결합하여 3- 내지 7-원 시클로알킬 고리를 형성할 수 있다.
  42. 제 41 항에 있어서,
    상기 조성물은 주사용 액체, 에어로솔, 크림, 겔, 정제, 환, 캡슐, 시럽, 눈에 사용할 수 있는 용액 또는 경피용 패치로서 제형되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  43. 용기에 들어있는 제 41 항의 약제학적 조성물과, 추가로 C형 간염을 앓고 있는 환자를 치료하기 위해 조성물을 사용하는 지시사항을 포함하는 패키지된 약제학적 조성물.
  44. HCV 복제의 레플리콘 분석에서 10 마이크로몰 이하의 EC50을 나타내는 제 1 항 내지 제 40 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 염.
  45. HCV 복제의 레플리콘 분석에서 1 마이크로몰 이하의 EC50을 나타내는 제 1 항 내지 제 40 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 염.
  46. C형 간염에 걸린 환자에게 다음 식의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용 되는 염의 치료적으로 효과적인 양을 투여하는 것으로 이루어지는 C형 간염의 치료 방법:
    Figure 112006001596247-PCT00110
    상기 식에서
    z는 0, 1 또는 2이고;
    R은 수소, 메틸 또는 에틸이며;
    A1은 질소 또는 CR1이고, A2는 질소 또는 CR2이며, A3은 질소 또는 CR3이고, A4는 질소 또는 CR4이며, A5는 질소 또는 CR5이고, 이때 A1, A2, A3, A4 또는 A5 중 하나는 질소이거나 어떤 것도 질소가 아니며;
    R1, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 아미노, 할로겐, 시아노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C2할로알킬 또는 C1-C2할로알콕시이고;
    R2와 R3 중 어느 하나는 수소, 히드록시, 아미노, 시아노, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C2할로알킬 또는 C1-C2할로알콕시이며,
    R2와 R3 중 다른 하나는
    (i)최소한 하나의 C1-C4알콕시 또는 모노- 또는 디-C1-C4알킬아미노로 치환된 C3-C6알킬 또는 C3-C6알콕시;
    (ii)C4-C8알콕시카르보닐, C5-C8알킬, C5-C8알케닐, C5-C8알키닐 또는 C4-C8알콕시;
    (iii)(페닐)L- 또는 (피리딜)L-, 이들 각각은 선택적으로 6-원 탄소고리형고리 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로고리형 고리에 융합되고, 이때 L은 C0-C3알킬, -C(페닐)2-, C0-C2알콕시, C0-C2알킬아미노, -O-C1-C2알킬 또는 -NH-C1-C2알킬이고;
    (iv)(C5-C7시클로알킬)L- 또는 (헤테로시클로알킬)L-, 이들 각각은 선택적으로 가교되며, 6-원 탄소고리형 고리 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로고리형 고리에 융합되며;
    이들 (i), (ii), (iii) 및 (iv)의 각각은 히드록시, 아미노, 시아노, 할로겐, C1-C4알킬, C3-C7시클로알킬, C1-C4알콕시, 모노- 및 디-(C1-C4알킬)아미노, C2-C6알콕시카르보닐, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, 페닐 및 피리딜로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환되고;
    R6과 R7은 존재하는 경우 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 페닐로부터 선택되거나 또는 R6과 R7은 연결되어 3- 내지 7-원 시클로알킬 고리를 형성할 수 있다.
  47. 제 46 항에 있어서,
    상기 환자가 사람 환자인 것을 특징으로 하는 방법.
  48. 제 46 항에 있어서,
    상기 치료적으로 효과적인 양은 환자의 혈액 또는 혈청에서 HCV 항체의 수를 크게 감소시키기에 충분한 양인 것을 특징으로 하는 방법.
  49. HCV로 감염된 환자에게, 시험관 내에서 HCV 레플리콘 복제를 억제하기에 충분한 농도의 제 1 항 내지 제 40 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 염을 투여하는 것으로 이루어지는, 생체 내에서 HCV 복제를 억제하는 방법.
  50. 다음 식의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112006001596247-PCT00111
    상기 식에서,
    R은 수소, 메틸 또는 에틸이며;
    z는 2이고;
    A1은 질소 또는 CR1이고, A2는 질소 또는 CR2이며, A3은 질소 또는 CR3이고, A4는 질소 또는 CR4이며, A5는 CR5이고, 이때 A1, A2, A3 또는 A4 중 하나는 질소이거나 어떤 것도 질소가 아니며;
    R1 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 아미노, 할로겐, 시아노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C2할로알킬 또는 C1-C2할로알콕시이고;
    R2와 R3 중 하나는 수소, 히드록시, 아미노, 시아노, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C2할로알킬 또는 C1-C2할로알콕시이며;
    R2와 R3 중 다른 하나는
    (i)수소, 히드록시, 아미노, 시아노, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C2할로알킬 또는 C1-C2할로알콕시;
    (ii)최소한 하나의 C1-C4알콕시 또는 모노- 또는 디-C1-C4알킬아미노로 치환된 C3-C6알킬 또는 C3-C6알콕시;
    (iii)C4-C8알콕시카르보닐, C5-C8알킬, C5-C8알케닐, C5-C8알키닐 또는 C4-C8알콕시;
    (iv)(페닐)L- 또는 (피리딜)L-, 이들 각각은 선택적으로 6-원 탄소고리형 고리 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로고리형 고리에 융합되고, 이때 L은 C0-C3알킬, -C(페닐)2-, C0-C2알콕시, C0-C2알킬아미노, -O-C1-C2알킬 또는 -NH-C1-C2알킬이며;
    (v)(C5-C7시클로알킬)L- 또는 (헤테로시클로알킬)L-, 이들 각각은 선택적으 로 가교되고 6-원 탄소고리형 고리 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 6-원 헤테로고리형 고리에 선택적으로 융합되고;
    이들 (ii), (iii), (iv) 및 (v)의 각각은 히드록시, 아미노, 시아노, 할로겐, C1-C4알킬, C3-C7시클로알킬, C1-C4알콕시, 모노- 및 디-(C1-C4알킬)아미노, C2-C6알콕시카르보닐, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, 페닐 및 피리딜로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환되며;
    R5는 R6 중 하나와 결합하여 융합된 5- 내지 7-원 시클로알킬 고리를 형성하고;
    R6의 다른 하나와 두 개의 R7은 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 페닐로부터 선택된다.
  51. 제 50 항에 있어서,
    다음 식으로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염:
    Figure 112006001596247-PCT00112
KR1020067000589A 2003-07-10 2004-07-08 바이러스 복제 억제제로서 유용한 치환된 아릴티오우레아유도체 KR20070007759A (ko)

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