CZ20012057A3 - Thiomočovinové sloučeniny jako inhibitory herpes virů 199 - Google Patents

Thiomočovinové sloučeniny jako inhibitory herpes virů 199 Download PDF

Info

Publication number
CZ20012057A3
CZ20012057A3 CZ20012057A CZ20012057A CZ20012057A3 CZ 20012057 A3 CZ20012057 A3 CZ 20012057A3 CZ 20012057 A CZ20012057 A CZ 20012057A CZ 20012057 A CZ20012057 A CZ 20012057A CZ 20012057 A3 CZ20012057 A3 CZ 20012057A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
phenyl
chloro
carbon atoms
thioureido
carboxylic acid
Prior art date
Application number
CZ20012057A
Other languages
English (en)
Inventor
Jonathan David Bloom
Martin Joseph Digrandi
Russell George Dushin
Stanley Albert Lang
Bryan Mark O´Hara
Original Assignee
American Home Products Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Home Products Corporation filed Critical American Home Products Corporation
Publication of CZ20012057A3 publication Critical patent/CZ20012057A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/335—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/06—1,2,3-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,3-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Description

Thiomočovinové sloučeniny jako inhibitory herpes virů
Dosavadní stav techniky
Bylo identifikováno osm virů, kteří jsou členy rodiny Herpesviridae (přehled je uveden v Roizman, B. 1996. Herpesviridae, str. 2221-2230. V B.N. Fields, D. M. Knipe, a Ρ. M. Howley (vyd.), Fields Virology, 3. vyd. Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, PA). Každý člen této rodiny je charakterizován obaleným virem obsahujícím bílkovinný obal a nukleokapsid, přičemž později uváděný obsahuje virový relativně veliký dvouprovazcový genom DNA (například přibližně 80 až 250 kilobází). Členové lidské alfaherpesvirové podrodiny jsou neurotropní a zahrnují herpes simplex virus typu 1 (HSV-1) a typu 2 (HSV-2) a varicella-zoster virus (VZV). Lidské betaherpesviry jsou cytomegalovirus (HCMV), lidský herpesvirus 6 (HHV-6) a lidský herpesvirus 7 (HHV-7). Gamaherpesviry jsou lymfotropní a zahrnuji Epstein-Barr virus (EBV) a Kaposiho herpesvirus (HHV-8). Každý z těchto virů je kauzálně vztažen k nemoci lidí, zahrnující herpes labialis a herpes genitalis (HSV-1 a HSV-2 [Whitley, R.J. 1996. Herpes Simplex Viruses, str. 2297-2342. V Β. N Fields, D. M. Knipe a Ρ. M. Howley (vyd.), Fields Virology, 3. vyd., LippincottRaven Publishers, Philadelphia, PA]); plané neštovice a pásový opar (VZV [Arvin, A. 1996. Varicella-Zoster Virus, str. 25472585. V Β. N. Fields, D. M. Knipe a Ρ. M. Howley (vyd.), Fields Virology, 3. vyd. Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, PA]); infekční mononukleózu (EBV [Rickinson, A. B. a Kieff, E. 1966. Epstein-Barr Virus, str. 2397-2446. V Β. N. Fields, D. M. Knipe, a Ρ. M. Howley (vyd.), Fields Virology.
3. vyd. Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, PA]); pneumonii a retinitidu (HCMV [(Britt, W. J. a Alford, C. A. 1996. Cytomegalovirus, str. 2493-2523. V Β. N. Fields, D. M.
Knipe, a P. M. Howley (vyd.) Fields Virology, 3. vyd. Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, PA]); exanthem subitum (HHV-6 [(Pellet, P. E. a Black, J. B. 1996. Human Herpesvirus 6, str. 2587-2608. V Β. N. Fields, D. M. Knipe a P. M. Howley (vyd.), Fields Virology. 3. vyd. Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, PA] a HHV-7 [Frenkel, N. a Roffman, E. 1996. Human Herpesvirus 7, str. 2609-2622. V Β. N. Fields, D. M. Knipe a P. M. Howley (vyd.), Fields Virology, 3. vyd. Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, PA]); a Kaposiho sarcom (HHV-8 [Neipel, F., Albrecht, J. C., a Fleckeinstein, B. 1997. Cell-homologous genes in Kaposi's sarcoma-associated rhadinovirus human herpesvirus 8: determinants of its pathogenicity? J. Virol. 71:4187-92, 1997]). HCMV je hodnocen podrobněji dále. Po primární infekci herpesvirus vytváří latenci u infikovaného jedince a zůstává u něj po zbytek života. Periodická reaktivace latentního viru je klinicky relevantní. V případě HSV může být reaktivovaný virus přenášen na děti během porodu a způsobí infekci kůže nebo očí, infekci centrálního nervového systému nebo rozptýlenou infekci (například mnohočetných orgánů nebo systémů). Pásový opar je klinickým projevem reaktivace VZV. Léčba HSV a VZV se obecně provádí protivirovými léčivy, jako je acyclovir (Glaxo Welcome), ganciclovir (Roche) a foscarnet (Asta), které jsou zaměřeny na virovou zakódovanou DNA polymerázu.
HCMV je všudypřítomný oportunistický patogen infikující 50 až 90 % dospělé populace (Britt. W. J. a Alford, C. A. 1996. Cytomegalovirus, str. 2493-2523. V Β. N. Fields, D. M. Knipe a P. M. Howley (vyd.) Fields Virology, 3. vyd. Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, Pa). Primární infekce s HCMV je obvykle asymptomimatická, ačkoliv byla pozorována heterofilní negativní mononukleóza. Virus se přenáší sexuálním stykem, mateřským mlékem a slinami. Dochází k intrauterinálnímu • · • * • · • ·
přenosu HCMV z gravidní matky na plod a ten je často příčinou vážných klinických následků. HCMV zůstává v latentnim stavu u infikované osoby po zbytek jejího života. Imunita zprostředkovaná buňkami hraje důležitou úlohu v řízení reaktivace z latence. Narušená buněčná imunita vede k reaktivaci latentní HCMV u séropozitivních osob.
HCMV je spojen s přerušenou nebo neúplnou imunitou. Existují 3 hlavní kategorie osob s chorobou HCMV (přehled uvádí Britt a Alford, 1996). (1) U pacientů ohrožených AIDS je
HCMV jedním ze dvou nejdůležitějších patogenů způsobujících klinickou nemoc (další je Pneumocystis). Nejobvyklejším projevem HCMV u AIDS je retinitida, ačkoliv je možná infekce dalších orgánů včetně žláz nadledvin a plic. Často se také uvádí gastrointestinální trakt a centrální nervový systém. 90 % pacientů s AIDS má aktivní infekci HCMV: 25 až 40 % (cca 85 000 pacientů v USA) má život nebo zrak ohrožující nemoc HCMV. HCMV je příčinou úmrtí u 10 % pacientů s AIDS. (2) V důsledku potlačení imunního systému za účelem redukce rizika odmítnutí transplantátu, reaktivace nebo reinfekce HCMV je obvyklá mezi pacienty s transplantovanou ledvinou, játry, srdce nebo kostní dření. Pneumonie je nejobvyklejší HCMV choroba vyskytující se u 70 % těchto transpalntovaných pacientů. (3) K vrozené infekci dochází u 1 % novorozenců, okolo 40000 ročně. Až 25 % těchto dětí má příznaky na nemoc HCMV ve věku 0 až 3 let. Nemoc HCMV je progresivní, způsobuje mentální retardaci a neurologické abnormality u dětí. Nedávné studie ukázaly, že léčba léčivy proti HCMV může snižovat nemocnost u těchto dětí.
Některá protivirová léčiva jsou běžně dodávána na trh (Bron, D., R. Snoeck, a L. Lagneaux. 1996. New insights into the pathogenesis and treatment of cytomegalovirus. Exp. Opin. Invest. Drugs 5:337-344; Crumpacker, C. 1996. Ganciclovir. New
Eng. J. Med. 335: 721-729; Sachs, S. a F. Alrabiah. 1996. Novel herpes treatments: a Review. Exp. Opin. Invest Drugs 5: 169183). Tyto zahrnuji: ganciclovir (Roche), nukleosidový analog s toxicitou vůči krvetvorným buňkám; foscarnet (Astra) , pyrofosfátový analog s nefrotoxicitou; a cidofovir, Gilead), nukleosidový fosfonát s akutní nefrotoxicitou. Všechny tyto léky mají za cíl virovou kódovanou DNA polymerázu a typicky se podávají intravenózné v důsledku své nízké biologické dostupnosti a jak bylo uvedeno shora, jsou zdrojem značné toxicity. Mutanty odolné vůči gancicloviru, jsou také často odolní vůči cidofoviru. Proto existuje potřeba pro bezpečnější (tj. méně toxické) orálně biologicky dostupné protivirové léčivo, které je zaměřeno proti novým virům.
Použití fenylthiomočovin je popsáno v řadě přihlášek zabývajících se oborem farmacie. Armistead a kol., WO 97/40028 uvádí fenylmočoviny a thiomočoviny jako inhibitory inosinmonofosfátdehydriogenázy (IMPDH), enzymu, o kterém se uvádí, že hraje úlohu při replikaci virových nemocí jako je herpes.
Widdowson a kol., WO 96/25157 uvádí fenylmočovinové a . thiomočovinové sloučeniny dále uvedeného vzorce pro léčbu nemocí zprostředkovaných chemokinem, interleukinem-8.
Morin Jr., a kol., US patent 5 593 993, uvádí některé thiomočovinové sloučeniny pro léčbu AIDS a inhibice replikace HIV a příbuzných virů.
Předmětem předkládaného vynálezu je poskytnout sloučeniny a jejich farmaceuticky přijatelné soli k inhibici a/nebo léčbě nemoci spojených s herpes viry, včetně lidského cytomegaloviru, herpes simplex virů, Epstein-Barr viru, varicella-zoster viru, lidského herpesviru-6 a -7 a Kaposiho herpesviru.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález poskytuje sloučeniny obecného vzorce
kde
A je heteroaryl;
Rg-R12 jsou nezávisle vodík, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, perhalogenalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen, alkoxy s 1 až 4 atomy uhlíku, kyano nebo Rg a Rio nebo Rn a Ri2 mohou spolu tvořit aryl s 5 až 7 atomy uhlíku
W je 0, NR6 nebo není přítomno;
G je aryl nebo heteroaryl;
X je vazba, -NH, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxy s 1 až 6 atomy uhlíku, thioalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylamino s 1 až 6 atomy uhlíku nebo (CH)J;
J je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyi se 3 až 7 atomy uhlíku, fenyl nebo benzyl; a n je celé číslo 1 až 6, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Ve výhodných provedeních předkládaného vynálezu A je 5 nebo 10 členný mono nebo bicyklický heteroaryl obsahující 1 nebo 2 heteroatomy. Výhodněji A je pyridyl, furyl, imidazolyl, pyrrolyl, thienyl nebo indanyl. Ještě výhodněji A je 3pyridyl.
V některých výhodných provedeních předkládaného vynálezu je A substituováno jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru, který obsahuje alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyl se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinyl se 2 až 6 atomy uhlíku, perhalogenalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 10 atomy uhlíku, heterocykloalkyl se 3 až 10 členy, aryl, heteroaryl, halogen, -CN, -NO2, -CO2R6z -COR6, -OR6, -SR6, -SORe, -SO2R6, -CONR7R8, -NR6N(R7R8), -N(R7R8) nebo W-Y- (CH2) n~Z, kde R,<
a R-7 jsou nezávisle vodík, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, perhalogenalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo aryl; R8 je vodík, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, perhalogenalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 10 atomy uhlíku, heterocykloalkyl se 3 až 10 členy, aryl nebo heteroaryl, nebo
R7 a R8 společně mohou tvořit 3 až 7 členný heterocykloalkyl;
W je O, NR6 nebo je nepřítomno;
V je - (CO) - nebo -(CO2)- nebo je nepřítomno;
Z je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, -CN, -CO2R6z -COR6, -CONR7R8, -OCORg, -NR6COR7, -OCONRg, -OR6, ~SR6, -SOR6, -SO2R6, -SR6N(R7R8), -N(R7R8) nebo fenyl;
a n je 1 až 6
V ještě výhodnějších provedeních je A substituováno jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu nebo alkylu s 1 až atomy uhlíku.
♦ ·ι-
V některých provedeních předkládaného vynálezu alespoň jedno z R9-R12 není vodík. Výhodně, když jedno z R9-R12 není vodík, jedno nebo více z R9-R12 se zvolí z halogenu, methylu, methoxy a kyano. Výhodněji je každé z R9-R12 vodík.
G je výhodně 5 nebo 6 členný heteroaryl mající 1 nebo 2 heteroatomy. Výhodněji je G furyl nebo thiadiazol, a ještě ve výhodnějším provedení je G 1,2,3 thiadiazolyl nebo 2-furyl. Alternativně, G může být alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, který může být případně substituován, výhodně halogenem.
X je výhodně vazba nebo nižší alkyl s přímým řetězcem. Jestliže je X nižší alkyl, pak je výhodně methyl nebo ethyl.
Výhodné sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou následující sloučeniny, které zahrnují jejich farmaceuticky přijatelné soli.
[4-(3-Pyridin-2-ylthioureido)fenyljamid furan-2-karboxylové kyseliny;
[4-(3-Pyridin-4-ylthioureido)fenyljamid furan-2-karboxylové kyseliny;
[4-(3-Pyridin-3-ylthioureido)fenyljamid furan-2-karboxylové kyseliny;
{4—[3— ( 6-Chlorpyridin-3-yl) thioureidojfenylJamid [1,2,3Jthiadiazol-4-karboxylové kyseliny;
[4-(3-Pyrimidin-4-ylthioureido)fenyljamid furan-2-karboxylové kyseliny;
{4—[3— (5-Chlorpyridin-3-yl) thioureidojfenyljamid [1,2, 3jthiadiazol-4-karboxylové kyseliny;
{4-[3- (5-Brompyridin-3-yl) thioureidojfenyljamid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny;
{4-[3- (1-terc.Butyl-lH-imidazol-2-yl) thioureidojfenyljamid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny;
{4-[3— (l-terc.Butyl-lH-imidazol-2-yl) thioureidojfenyljamid furan-2-karboxylové kyseliny;
(4-[3- (5-Trifluormethylpyridin-3-yl) thioureidojfenyljamid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny;
[4- (3-Pyridin-3-ylmethylthioureido) fenyljamid furan-2-karboxylové kyseliny;
[4-(3-Pyridin-3-ylmethylthioureido)fenyljamid [1,2, 3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny;
[4- (3-Indan-l-ylthioureido) fenyljamid [1,2,3Jthiadiazol-4-karboxylové kyseliny;
[4-(3-Pyridin-4-ylmethylthioureido)fenyljamid furan-2-karboxylové kyseliny;
[4-(3-Pyridin-4-ylmethylthioureido)fenyljamid [1,2, 3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny;
2-Fluor-N-[4- (3-pyridin-3-ylthioureido) fenyljbenzamid;
2-Fluor-N-[4- (3-pyridin-2-ylthioureido) fenyljbenzamid;
2-Fluor-N-[4- (3-pyridin-4-ylthioureido) f enyljbenzamid;
2-Fluor-N-[4- (3-pyridin-3-ylmethylthioureido) fenyljbenzamid;
2-Fluor-N-{4-[3- (lH-indazol-5-yl) thioureidojfenyljbenzamid;
N-{4-[3- (l-terc.Butyl-lH-imidazol-2-yl) thioureidojfenylJ-2-f luorbenzamid;
2-Fluor-N-[4- (3-pyridin-4-ylmethylthioureido) fenyljbenzamid;
2-Fluor-N-{4-[3- (l-furan-2-ylethyl) thioureidojfenyljbenzamid;
2-Fluor-N-{4-[3- (l-pyridin-4-ylethyl) thioureidojfenylJbenzamid;
2-Fluor-N- (4—{3—[1— (l-methyl-lH-pyrrol-2-yl) ethyl]thioureidojfenyl)benzamid; a
2-Fluor-N-{4-[3- (1-thiofen-3-ylethyl) thioureido] fenylJbenzamid.
Alkyl, jak se zde používá, znamená nižší alkylovou supinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku. Jako příklady alkylových skupin se uvádí methyl, ethyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, terc.butyl, pentyl a hexyl.
Alkenyl, jak se zde používá, znamená přímou nebo rozvětvenou nižší alkylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, obsahující alespoň jednu dvojnou vazbu uhlik-uhlik. Alkenyl zahrnuje vinylové skupiny
Alkinyl, jak se zde používá, znamená přímou nebo rozvětvenou nižší alkylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, obsahující alespoň jednu trojnou vazbu uhlík-uhlík.
Alkyl, alkenyl a alkinylové skupiny podle předkládaného vynálezu mohou být substituované nebo nesubstituované.
Cykloalkyl zahrnuje nasycený mono nebo bicyklický kruhový systém obsahující 3 až 10 atomů uhlíku. Příklady cykloalkylových skupin zahrnují cyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptyl. Cykloalkylové skupiny podle vynálezu mohou být substituované nebo nesubstituované.
Heterocykloalkyl znamená nasycený mono nebo bicyklický kruhový systém obsahující 3 až 10 členů mající 1 až 3 heteroatomy vybrané z N, S a O, zahrnující, nikoliv však s omezením, aziridinyl, azetidinyl, imidazolidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, pyrazolidinyl, piperidinyl a pyrrolidinyl. Heterocykloalkylové skupiny podle předkládaného vynálezu mohou být substituované nebo nesubstituované.
Aryl jak se zde používá znamená aromatický mono nebo bicyklický kruh obsahující 6 až 10 atomů uhlíku. Příklady arylových skupin zahrnují fenyl, naftyl a bifenyl. Arylové • · skupiny podle předkládaného vynálezu mohou být substituované nebo nesubstituované.
Heteroaryl jak se zde používá znamená aromatický mono nebo bicyklický kruh obsahující 5 až 10 členů, mající 1 až 3 heteroatomy vybrané z N, O nebo S, zahrnující, nikoliv však s omezením, thiazolyl, thiadiazolyl, oxazolyl, furyl, indolyl, benzothiazolyl, benzotriazolyl, benzodioxylolyl, indazolyl a benzofuryl. Výhodné heteroaryly zahrnují chinolyl, izochinolyl, naftalenyl, benzofuranyl, benzothienyl, indolyl, pyridyl, pyrazinyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, izoxazolyl, oxazolyl, izothiazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, triazolyl, thiadiazolyl a imidazolyl. Heteroarylové skupiny podle předkládaného vynálezu mohou být substituované nebo nesubstituované.
Perhalogenalkyl znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, ve které jsou tři nebo více atomů vodíku nahrazeny halogenem.
Fenyl jak se zde používá znamená 6 členný aromatický kruh.
Halogen jak se zde používá znamená chlor, brom, jod a fluor.
Pokud není uvedeno jinak, substituenty jsou nesubstituované a mohou zahrnovat alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, heterocykloalkyl s 1 až 6 členy, perhalogenalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, amino, azido, hydroxy, alkylamino, dialkylamino, aryl nebo heteroaryl.
Počet atomů uhlíku se týká počtu atomů uhlíku v uhlíkaté kostře a nezahrnuje atomy uhlíku v substituentech, jako je alkylový nebo alkyloxylový substituent.
Pokud se výrazy používají v kombinaci, pokud není uvedeno jinak, aplikuje se definice pro každou individuální část kombinace. Například alkylcykloalkyl je alkylcykloalkylová skupina, ve které jsou alkylová a cykloalkylová skupina popsány shora.
Farmaceuticky přijatelné soli jsou adiční soli s kyselinou, které mohou vznikat ze sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce a farmaceuticky přijatelné kyseliny, jako je kyselina fosforečná, sírová, chlorovodíková, bromovodíková, citrónová, maleinová, jantarová, fumarová, octová, mléčná, dusičná, sulfonová, p-toluensulfonová, methansulfonová a pod.
Sloučeniny podle vynálezu obsahují chirální centrum, zajišťující různé stereoizomerní formy sloučenin, jako jsou racemické směsi a rovněž jednotlivé optické izomery.
V některých výhodných provedeních předkládaného vynálezu jsou sloučeniny podle vynálezu v podstatě čisté optické izomery.
V podstatě čistými optickými izomery se míní prostředek, obsahující více než 75 % požadovaného izomeru a může obsahovat ne více 25 % nežádoucího izomeru. Ve výhodnějších provedeních obsahuje čistý optický izomer více než 90 % žádaného izomeru.
V některých výhodných provedeních, pokud je cílem VZV, výhodný je (S) izomer. Individuální izomery se mohou připravit přímo nebo asymetrickou nebo stereospecifickou syntézou nebo konvenčním rozdělením optických izomerů z racemické směsí.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se mohou připravit odborníkem za využití metod popsaných dále, které využívají snadno dostupné reakční složky a výchozí materiály, pokud není uvedeno jinak. Sloučeniny podle vynálezu se tak připraví podle následujících schémat.
Nové sloučeniny podle předkládaného vynálezu se připraví podle následujících schémat.
S odkazem na metody 31 a 34, reakcí příslušně substituovaných aminů 2, kde substituenty A a X mají význam uvedený shora s příslušně substituovanými izothiokyanáty 3, kde substituenty R9-Ri2 a G jsou popsány shora, buď v čistém stavu nebo ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, acetonitril, ethylacetát, dichlormethan nebo N,N• · • ···· · » · * * «· · · · · · · • · ···· · · ’ •· ·· ·· ·· ··· dimethylformamid, se získají žádané thiomočoviny 1. Podobně, reakcí příslušně substituovaných izthiookyanátů 4, kde substituenty A a X mají význam uvedený shora s příslušně substituovanými aniliny 5, kde substituenty R9-R12 a G jsou popsány shora, v konvenčním rozpouštědle, jako jsou ty, které jsou uvedeny shora se získají žádané thiomočoviny 1.
Metody 31 a 34
a—x_r^=c=s +
Alternativně se mohou připravit příslušně substituované thiomočoviny 1 jak je popsáno v metodách 32 a 33 reakcí aminů 2 a 5, v přítomnosti 1 molárního ekvivalentu 1,1'thiokarbonyldiimidazolu ve vhodném rozpouštědle, jako je dichlormethan a tetrahydrofuran nebo jejich směsi nebo jednoho molárního ekvivalentu 1,1'-thiokarbonyl-di-(1,2,4)-triazolu ve vhodném rozpouštědle, jako je dichlormethan a tetrahydrofuran a jejich směsi při teplotě místnosti.
β · · 9 · ·* ·· * ·«.,· ···· ····
;.·*·.! * * « « · · · · » · ·«· ·· ·· ·· ·· ♦ ··
V některých případech se vyžaduje chemická modifikace finálních thiomočovin 1. Tyto metody, metody 35-39 jsou shrnuty dále.
Thiomočoviny 1, kde A zahrnuje alespoň jeden substituent, který je 1-hydroxyethoxy nebo karboxymethoxy, R9-R12 a G mají význam uvedený shora a X je vazba, se mohou připravit z odpovídajících alkylesterů alkalickou hydrolýzou vodným hydroxidem sodným nebo draselným ve vhodném rozpouštědle, jako je methanol, tetrahydrofuran nebo jejich směsi, při teplotě místnosti, podle metod 35 a 36.
Thiomočoviny 1, kde A zahrnuje alespoň jeden substituent, který je 1-acyloxyethoxy nebo methansulfonoxyethoxy, R9-R12 a G mají význam uvedený shora a X je vazba, se mohou připravit z odpovídajícího 1-hydroxyderivátu acylaci s vhodnými acylačními činidly, jako je chlorid kyseliny benzoové nebo chlorid kyseliny methansulfonové v přítomnosti vhodné terciární aminové báze, jako je triethylamin nebo diizopropylethylamin ve vhodném rozpouštědle, jako je dichlormethan nebo podobně, při teplotě místnosti, podle metod 37 a 38.
Thiomočoviny 1, kde A zahrnuje alespoň jeden substituent, který je 1-aminoethoxy, R9-R12 a G mají význam uvedený shora a X je vazba, se mohou připravit z odpovídajícího 1methansulfonoxyethoxyderivátu reakcí s vhodným sekundárním aminem jako je dimethylamin ve vhodné rozpouštědlové směsi, jako je tetrahydrofuran a voda nebo podobně při teplotě místnosti podle metody 39.
Thiomočoviny 1, kde A zahrnuje alespoň jeden substituent, který je 1-aminoalkyl, R9-R12 a G mají význam definovaný shora a X je rovno vazbě, se mohou připravit z odpovídajícího 114 azidoalkylderivátu reakci chloridem* cinatým Ve’vhodném rozpouštědle, jako je methanol, ethanol nebo podobně při teplotě místnosti podle metody 40.
Meziproduktové izothiokyanáty 3 a 4 uvedené shora v metodách 31 a 34 se připraví podle metody 41 (dále) v podstatě podle postupů, které popsal Staab, H. A. a Walther,
G. Justus Liebigs Ann. Chem. 657, 104 (1962)] reakci vhodně substituovaných aminů 5 nebo 2, kde X má význam uvedený shora, s jedním molárnim ekvivalentem 1,1'- thiokarbonyldiimidazolu ve vhodném rozpouštědle, jako je dichlormethan a tetrahydrofuran nebo jejich směsi.
Metoda 41
Meziprodukty 2 a 5 se mohou připravit podle následujících protokolů:
Podle metod 1A-1G, aminy 2, kde A má význam uvedený shora a X má význam definovaný shora a aminy 5, kde R9-R12 máji význam uvedený· shora se mohou připravit redukcí příslušně *
• · · ·· · · ·· ·· ·»· substituovaných nitrobenzenů podle řady postupů, známých odborníkům a které popsal R. J. Lindsay, Comprehensive Organic Chemistry (vyd. Sutherland), díl 2, kapitola 6.3.1, Aromatic Amines, 1979. Takové postupy zahrnují redukci nitrobenzenů za vzniku anilinů po vystavení:
a) železnému prášku a silné kyselině, jako je kyselina chlorovodíková (metoda 1A), buď čistá nebo v alkoholovém rozpouštědle, jako je methanol nebo ethanol, při teplotě v rozsahu od teploty místnosti do teploty zpětného toku rozpouštědla, nebo;
b) ’železnému prášku a ledové kyselině octové (metoda 1B), buď čisté nebo v alkoholovém rozpouštědle, jako je methanol nebo ethanol, při teplotě v rozsahu od teploty místnosti do teploty zpětného toku rozpouštědla, nebo;
c) železnému prášku a vodnému chloridu amonnému (metoda 1C) buď čisté nebo v alkoholovém rozpouštědle, jako je methanol nebo ethanol, při teplotě v rozsahu od teploty místnosti do teploty zpětného toku rozpouštědla, nebo;
d) cínu a silné kyselině, jako je kyselina chlorovodíková (metoda ID) buď čistá nebo v alkoholovém rozpouštědle, jako je methanol nebo ethanol, při teplotě v rozsahu od teploty místnosti do teploty zpětného toku rozpouštědla, nebo;
e) když se substituenty A a R9-R12 zvolí z Cl, Br, I, -(0S02)CF3 nebo - (0S02)-1-(4-methylfenyl) , katalytickou redukcí, s vodíkem a platinou na uhlí (metoda 1E) ve vhodném rozpouštědle, jako je methanol, ethanol nebo ethylacetát pod tlakem jedné nebo více atmosfér nebo;
f) když se substituenty A a R9-R12 zvolí z Cl, Br, I, -(OSO2)CF3 nebo -(OSO2)-1-(4-methylfenyl), katalytickou redukcí, s cyklohexenem a palladiem na uhlí (metoda 1F) ve vhodném rozpouštědle, jako je methanol nebo ethanol při teplotě v rozsahu od teploty místnosti do teploty zpětného toku rozpouštědla, nebo;
• ·
g) vodnému hydrogensiřičitanu sodnému v alkoholovém rozpouštědle při teplotě v rozsahu od teploty místnosti do teploty zpětného toku rozpouštědla (metoda 1G).
Alternativně, podle metod 3A-3C, aminy 2, kde A má význam definovaný shora a X má význam uvedený shora a aniliny 5, kde R9-R12 mají význam uvedený shora se mohou připravit štěpením vazby anilinový dusík-uhlík amidových a karbamátových derivátů těchto anilinů podle řady postupů známých odborníkům a které popsal Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, díl 2, kapitola 7, 1991 a odkazy zde uváděné. Takové postupy zahrnují:
a) vystavení příslušně substituovaných arylaminoterc.butylkarbamátů silné kyselině, jako je kyselina trifluoroctová (metoda 3A), buď čistá nebo ve vhodném rozpouštědle, jako je dichlormethan, při teplotě mezi 0 °C a teplotou místnosti, nebo
b) vystavení příslušně substituovaných arylamino-(2-trimethylsilylethyl)karbamátů zdroji fluoridového iontu, jako je tetrabutylamoniumfluorid nebo fluorid draselný (metoda 3B) ve vodném acetonitrilu nebo tetrahydrofuranu nebo jejich směs v rozsahu od teploty místnosti do teploty zpětného toku rozpouštědla, nebo;
c) vystavení příslušně substituovaných arylaminotrifluoracetamidů silné bázi, jako je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný nebo uhličitan sodný nebo draselný v alkoholovém rozpouštědle jako je methanol nebo ethanol (metoda 3C) při teplotě v rozsahu od teploty místnosti do teploty zpětného toku rozpouštědla.
Alternativně, podle metody 11 se aminy 2, kde A má význam uvedený shora a X je vazba, kde alespoň jeden ze substituentů A je definován jako vinyl, mohou připravit palladiem katalyzovaným kopulováním vinyltrialkyncínového činidla, jako
Π . - 4 · » '· ♦ · · * * »4 *«*·» · · ··· ·· ·· · · ·· · · ♦ ' je tributylvinylcín, s příslušně substituovaným brom- nebo jodanilenem, například 3-chlor-4-jodanilinem, použitím palladiového katalyzátoru, jako tris(dibenzylidenaceton)bipalladium a ligandů, jako je trifenylarsin, ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran nebo N-methylpyrrolidinon, při teplotách v rozsahu od teploty místnosti do teploty zpětného toku rozpouštědla, v podstatě podle postupů, které popsal V. Farina a G.P. Roth v Advances in Metal-Organic Chemistry, díl 5, 153, 1996 a odkazech zde uvedených.
Alternativně, podle metody 42 se aminy 2, kde A má význam uvedený shora a X má význam uvedený shora a alespoň jeden substituent z A je definován jako dialkylamino, mohou připravit palladiem katalyzovanou aminací příslušně substituovaného 3- nebo 5-brom- nebo jodanilinu, například
3-amino-5-brombenzotrifluoridu, sekundárními aminy, při podmínkách, které používají palladiový katalyzátor, jako je bis(dibenzylidenaceton)palladium a ligand, jako je tri-o-tolylfosfin a alespoň dva molární ekvivalenty silné báze, jako je lithium bis-(trimethylsilyl)amid v utěsněné zkumavce, ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran nebo toluen, při teplotách v rozsahu od teploty místnosti do 100 °C, v podstatě podle postupů, které popsal J.F. Hartwik a J. Louie Tetrahedron Letters 36 (21), 3609 (1995).
Alternativně, podle metody 43 se aminy 2, kde A má význam uvedený shora a X je definováno shora a alespoň jeden substituent z A je definován jako alkyl, mohou připravit palladiem katalyzovanou alkylací příslušně substituovaného 3nebo 5-brom- nebo jodanilinu, například 3-amino-5-brombenzotrifluoridu alkeny při podmínkách, které používají palladiový katalyzátor, jako je [1,1'-bis(difenylfosfino)ferrocen]palladium(II)' chlorid-dichlormethanový komplex a v přítomnosti • ·
9-borabicyklo[3.3 . ljnonanu a vhodné báze, jako je vodný hydroxid sodný ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran nebo podobně při teplotách v rozsahu od teploty místnosti do teploty zpětného toku rozpouštědla.
Acyl a karbampylaminové deriváty používané jako výchozí materiály v metodách 3A-3C se mohou připravit derivatizací odpovídajících aminů jak je popsáno v metodách 2A-2G podle různých postupů známých odborníkům a jak popsal Greene v Protective Groups in Organic Synthesis, díl 2, kapitola 7, 1991 a odkazy zde uváděné. Takové postupy zahrnují:
a) reakci příslušně substituovaného aminu s diterc.butyldikarbonátem (metoda A) v přítomnosti nebo nepřítomnosti jednoho nebo více molárních ekvivalentů terciárního aminu, jako je triethylamin nebo
N,N-diizopropylethylamin ve vhodném rozpouštědle, jako je aceton, tetrahydrofuran, dimethylformamid, dichlormethan a podobně, při teplotách v rozsahu od teploty místnosti do teploty zpětného toku rozpouštědla za vzniku odpovídajícího arylamino-terc.butylkarbamátu, nebo;
b) reakci příslušně substituovaného anilinu s l-[2-(trimethylsilyl) ethoxykarbonyloxyjbenzotriazolem (metoda 2B) v přítomnosti terciárního aminu, jako je triethylamin nebo diizopropylethylamin ve vhodném rozpouštědle, jako je dimethylformamid při teplotě místnosti, za vzniku odpovídajícího heteroarylamino-(2-trimethylsilylethyl)karbamátu, nebo;
c) reakci příslušně substituovaného anilinu s chloridem nebo anhydridem karboxylové kyseliny (metoda 2C) buď v čistém stavu nebo ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, dimethylformamid, dichlormethan, pyridin a podobně, v přítomnosti jednoho nebo více molárních ekvivalentů terciární aminové báze, jako je triethylamin nebo N,N• * « *· · ♦ v· » *» fk · · tf • · · · « · · · • · « · « · * · diizopropylethylamin, za vzniku odpovídajícího arylaminoamidu, nebo;
d) reakci příslušně substituovaného nitroanilinu s chloridem karboxylové kyseliny (metoda 2D) v přítomnosti jednoho nebo více molárnich ekvivalentů terciární aminové báze, jako je triethylamin nebo N,N-diizopropylethylamin, buď v čistém stavu nebo ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran,
1,4-dioxan a podobně, při teplotách v rozsahu od teploty místnosti do teploty zpětného toku rozpouštědla za vzniku odpovídajícího nitroarylaminoamidu; nebo
e) reakci příslušně substituovaného anilinu s karboxylovou kyselinou (metoda 2E) v přítomnosti kopulačního činidla, jako je benzotriazol-l-yloxy-tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfát, 2-(lH-benzotriazol-l-yloxy)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorfosfát, dicyklohexylkarbodiimid a podobně, v přítomnosti terciárního aminu, jako je triethylamin nebo diizopropylethylamin, ve vhodném rozpouštědle, jako je dichlormethan, dimethylformamid a podobně, při teplotě místnosti, za vzniku odpovídajícího arylaminoamidu, nebo;
f) reakci příslušně chráněného anilinu, heteroarylamino-terc.butylkarbamát nebo alespoň jeden ze substituentů A a R9-R12 jako je podobně, ve kterém je definován jako
-W-Y-(CH2) nZ, kde W, Y a Z mají význam uvedený shora, s anhydridem karboxylové kyseliny (metoda 2F) v přítomnosti vhodné báze, jako je pyridin ve vhodném rozpouštědle jako je dichlormethan, dimethylformamid nebo podobně, při teplotách v rozsahu od 0 °C do teploty místnosti za vzniku odpovídajícího esteru karboxylové kyseliny; nebo;
g) reakci příslušně substituovaného anilinu, ve kterém je alespoň jeden ze substituentů A definován jako hydroxyl, s diterc.butyldikarbonátem (metoda 2G) v přítomnosti jednoho nebo více molárnich ekvivalentů terč.aminu, jako je triethylamin nebo N,N-diizopropylethylamin ve vhodném rozpouštědle, jako je aceton, tetrahydrofuran,
A«· • ·* «· ··
«. 99 < » • » ·· 9 podobně, teploty ·· f · · ·* ♦ · · · « S ·· · · « · · · ··
9« 9 9 ·· při teplotách zpětného toku dimethylformamid, dichlormethan a v rozsahu od teploty místnosti do rozpouštědla, za vzniku odpovídajícího heteroarylaminoterc.butylkarbamátu.
Nitrobenzenové meziprodukty, které se nakonec převedou na aminy 2 a 5 metodami uvedenými v metodách 1A-1G se mohou připravit podle metod 4A, 4C, 4E-4F.
S odkazem na metody 4A, 4C, a 4E-4H, nitrobenzenové meziprodukty, které se nakonec převedou na aminy 2, kde A zahrnuje substituent definovaný jako alkoxy, thioalkoxy, alkylsulfenyl, alkylsulfinyl a dialkylamino se mohou připravit nukleofilním vytěsněním příslušně substituovaných 2-, 4-, a/nebo 6-fluor-, chlor-, brom-, jod-, trifluormethylsulfonylnebo (4-methylfenyl)sulfonylsubstituovaných nitrobenzenů nebo odpovídajících heteroarylů metodami, které zahrnují:
a) reakci alkoholů s příslušně substituovanými 2- nebo
4- halo- nebo sulfonátovými estery nitrobenzenů nebo benzonitrilů (metoda 4A) buď v čistém stavu nebo ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, dioxan, acetonitril, N,N-dimethylformamid nebo dimethylsulfoxid v přítomnosti nebo nepřítomnosti jednoho nebo více molárních ekvivalentů báze, jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydrid sodný, hydrid draselný nebo podobně, při teplotách v rozsahu od teploty místnosti do teploty zpětného toku rozpouštědla;
b) reakci předem zpracovaných sodných, lithných nebo draselných fenoxidů s příslušně substituovanými 2- nebo
4- halo- nebo sulfonátovými estery nitrobenzenů nebo benzonitrilů nebo odpovídajících heteroarylů(metoda 4H) buď v čistém stavu nebo ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, dioxan, acetonitril, N,N-dimethylformamid • · • « * * « · · ·· ··· · · ·· ·· ·· · · · nebo dimethylsulfoxid při teplotách v rozsahu od teploty místnosti do teploty zpětného toku rozpouštědla, nebo;
c) reakci amoniaku, primárních nebo sekundárních aminů, s příslušně substituovanými 2- nebo 4- halo- nebo sulfonátovými estery nitrobenzenů nebo benzonitrilů (metody 4C, F) buď v čistém stavu nebo ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, dioxan, acetonitril, N,N-dimethylformamid nebo dimethylsulfoxid při teplotách v rozsahu od teploty místnosti do teploty zpětného toku rozpouštědla, nebo;
d) reakci předem zpracovaných sodných, lithných nebo draselných solí aminů s příslušně substituovanými 2- nebo 4halo- nebo sulfonátovými estery nitrobenzenů nebo benzonitrilů (metoda 4G) ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, při teplotách v rozsahu od 0 °C do teploty zpětného toku rozpouštědla, nebo;
e) reakci sulfidu sodného s příslušně substituovanými 2- nebo
4- halo- nebo sulfonátovými estery nitrobenzenů nebo benzonitrilů buď v čistém stavu nebo ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, dioxan, acetonitril, N,řídíme thyl formamid nebo dimethylsulfoxid při teplotách v rozsahu od teploty místnosti do teploty zpětného toku rozpouštědla, a poté přidání alkylhalogenidu přímo do reakční směsi (metoda 4E) .
Alternativně, s odkazem na metody 5C a 6 se nitrobenzenové meziprodukty a odpovídající heteroaryly, které se nakonec převedou na aminy 2, kde alespoň jeden ze substituentů A je. definován jako alkoxy, mohou připravit z odpovídájících substituovaných hydroxynitrobenzenů a odpovídajících heteroarylů metodami, které zahrnují:
a) reakci hydroxynitrobenzenů s alkylhalogenidem nebo dialkylsulfonátovým esterem (metoda 5C) v přítomnosti báze, jako je uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydroxid draselný, hydroxid sodný, hydrid draselný nebo hydrid sodný ve • · • · vhodném rozpouštědle, jako je aceton, N,N-dimethylformamid, tetrahydrofuran nebo dimethylsulfoxid, při teplotě v rozsahu od teploty místnosti do teploty zpětného toku rozpouštědla, nebo;
b) reakci hydroxynitrobenzenu nebo odpovídajícího heteroarylu s alkylalkoholem, trifenylfosfinem a dialkylazadikarboxylátovým činidlem (metoda 6), jako je diethylazodikarboxylát, v bezvodém aprotickém rozpouštědle, jako je diethylether nebo tetrahydrofuran, při teplotách v rozsahu od 0 °C do teploty zpětného toku rozpouštědla, v podstatě podle metod, které popsal Mitsunobu, 0, Synthesis, 1981, 1 a odkazech zde uvedených.
Dále, s odkazem na metodu 5A a 5E, karbamoylové aminové deriváty, používané jako výchozí materiály v metodách 3A-3C, které se nakonec převedou na aminy 2, kde alespoň jeden ze substituentů A je definován jako alkoxy, se mohou připravit z odpovídajícího substituovaného hydroxyarylamino nebo heteroarylamino terc.butylkarbamátu reakcí s alkylhalogenidy, trifluormethansulfonáty, 4-methylbenzensulfonáty, dialkylsulfonáty, ethylenkarbonáty a podobně, v přítomnosti vhodné báze, jako je uhličitan draselný, ve vhodném rozpouštědle, jako je aceton, toluen nebo N,N-dimethylformamid, při teplotách v rozsahu od teploty místnosti do teploty zpětného toku rozpouštědla.
Alternativně, s odkazem na metody 7A-G, nitrobenzen a odpovídající heteroaryly, které se nakonec převedou na aminy obsahující alespoň jeden halogen a X je vazba, se mohou připravit standardními halogenačnimi reakcemi, které zahrnují následuj ící:
a) reakci 2- nebo 4-hydroxynitrobenzenu nebo odpovídajícího heteroarylu s vodným chlornanem sodným (metody 7A a 7B) při teplotě místnosti nebo;
• · • ·
.. . . ·· · ·· • · t> ·· ♦ · * ·· . · . · ·· • · ·· ·· ·· ···
b) reakci 2-hydroxy-4-methoxy nebo 2,4-dimethoxynitrobenzenu nebo odpovídajícího heteroarylu (metoda 7C a 7D) s bromem ve vhodném rozpouštědle, jako je chloroform, dichlormethan, ledová kyselina octová nebo podobně v přítomnosti nebo nepřítomnosti trifluoracetátu stříbrného při teplotě místnosti, nebo;
c) reakci 2,4-dimethoxynitrobenzenu nebo odpovídajícího heteroarylu (metoda 7E) s benzyltrimethylamonium dichlorjodičnanem v přítomnosti bezvodého chloridu zinečnatého ve vhodném rozpouštědle, jako je ledová kyselina octová, při teplotě místnosti nebo;
d) reakci 2-hydroxy-4-methoxynitrobenzenu nebo odpovídajícího heteroarylu (metoda 7F) s benzyltrimethylamoniumdichlorjodičnanem v přítomnosti hydrogenuhličitanu sodného ve vhodné směsi rozpouštědel, jako je dichlormethan a methanol, při teplotě místnosti nebo;
e) reakci 2,4-dimethoxynitrobenzenu nebo odpovídajícího heteroarylu (metoda 7G) s 3,5-dichlor-l-fluorpyridintriflátem ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrachlorethan, při teplotě v rozsahu od teploty místnosti do teploty zpětného toku rozpouštědla.
S odkazem na metodu 8, nitrobenzenové meziprodukty, nebo odpovídající heteroaryl, kde A je substituováno CF3 a X znamená vazbu, se mohou připravit z odpovídajících substituovaných
4-jodnitrobenzenů nebo odpovídajících heterocyklů, které se nakonec převedou na aminy 2 reakcí s trimethyl(trifluormethyl)sílaném v přítomnosti jodidu měďného a fluoridu draselného, ve vhodném rozpouštědle, jako je N,N-dimethylformamid nebo podobně, při teplotě od teploty místnosti do teploty zpětného toku rozpouštědla v utěsněné reakční nádobě.
• ·
S odkazem na metody 19A a 19B, nitrobenzenové meziprodukty, které se nakonec převedou na aminy 2, kde A zahrnuje substituent definovaný jako -HNCOCH2NR7R8, “NCOCH2SR6, a X je vazba, se mohou připravit z odpovídajícího substituovaného 4-(N-chloracetyl)nitroanilinu reakcí s buď vhodným sekundárním aminem jako je dimethylamin, morfolin nebo podobně, ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran a/nebo voda při teplotách v rozsahu od teploty místnosti do teploty zpětného toku rozpouštědla nebo reakcí vhodného thiolu v přítomnosti vhodné báze, jako je uhličitan sodný nebo uhličitan draselný nebo podobně ve vhodném rozpouštědle jako je tetrahydrofuran, 1,4-dioxan nebo podobně při teplotě v rozsahu od teploty místnosti do teploty zpětného toku rozpouštědla.
S odkazem na metodu 25 se nitrobenzenové meziprodukty, nebo odpovídající heteroaryly, které se nakonec převedou na aminy 2, kde alespoň jeden ze substituentů A je definován jako triflát a X je vazba, mohou připravit z odpovídajícího fenolu reakcí s anhydridem trifluormethansulfonové kyseliny v přítomnosti terciárních aminů, jako je triethylamin nebo diizopropylethylamin nebo podobně ve vhodném rozpouštědle, jako je dichlormethan, při teplotě od 0 °C do teploty místnosti.
S odkazem na metody 9, 9B a 10 se karbamoylaminové deriváty používané jako výchozí materiály v metodách 3A-3C, které se nakonec převedou na aminy 2, kde alespoň jeden substituent A je definován buď jako alkylsulfenyl nebo alkylsulfinyl, mohou připravit reakcí vhodného 4-alkylthio acylarylamino nebo acylheteroarylamino nebo karbamoylarylamino nebo karbamoylheteroarylaminového derivátu s vhodným oxidačním činidlem, jako je dimethyloxiran nebo jodistan sodný ve vhodné ·> · » · · · * • ·· ·· ·· · · · · ··· rozpouštědlové směsi jako je aceton a dichlormethan nebo voda při teplotě místnosti.
S odkazem na metodu 12 se karbamoylaminové deriváty používané jako výchozí materiály v metodách 3A-3C, které se nakonec převedou na aminy 2, kde A je definováno jako
1- hydroxyethyl a X je vazba, mohou připravit reakcí odpovídájíciho 4-vinylkarbamoylanilinu s borohydridem sodným v přítomnosti octanu rtuťnatého ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, 1,4-dioxan nebo podobně a voda při teplotě místnosti.
S odkazem na metodu 13 se karbamoylaminové deriváty používané jako výchozí materiály v metodách 3A-3C, které se nakonec převedou na aminy 2, kde A je definováno jako
2- hydroxyethyl a X je vazba, mohou připravit reakcí odpovídajícího 4-vinylkarbamoylanilinu s borohydridem sodným v přítomnosti ledové kyseliny octové ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, 1,4-dioxan nebo podobně a voda při teplotě od 0 °C do teploty místnosti.
S odkazem na metodu 14 se karbamoylaminové deriváty používané jako výchozí materiály v metodách 3A-3C, které se nakonec převedou na aminy 2, kde A je definováno jako 1-azidoethyl a X má význam uvedený shora, mohou připravit reakcí odpovídajícího 4-(1-hydroxyethyl)karbamoylanilinu s kyselinou hydrazonovou v přítomnosti dialkylazodikarboxylátu, jako je diethylazodikarboxylát a trifenylfosfin ve vhodné rozpouštědlové směsi jako je tetrahydrofuran a dichlormethan, při teplotě v rozsahu od 0 °C do teploty místnosti.
« ·
S odkazem na metodu 15 se karbamoylaminové deriváty používané jako výchozí materiály v metodách 3A-3C, které se nakonec převedou na aminy 2, kde A je definováno jako
3-dimethylaminoprop-l-inyl a X má význam uvedený shora, mohou připravit reakcí odpovídajícího 4-jodkarbamoylanilinu s l-dimethylamino-2-propinem ve vhodném rozpouštědle na bázi terciárním aminu, jako je triethylamin nebo diizopropylethylamin v přítomnosti bis (trifenylfosfin)palladium(II)chloridu a jodidu měďného při teplotách v rozsahu od teploty místnosti k teplotě zpětného toku rozpouštědla.
S odkazem na metodu 16 se karbamoylaminové deriváty používané jako výchozí materiály v metodách 3A-3C, které se nakonec převedou na aminy 2, kde A je definováno jako
3- dimethylaminoakryloyl a X je vazba, mohou připravit reakcí odpovídajícího 4-(3-dimethylaminoprop-l-inyl)karbamoylanilinu s vhodnou perkyselinou, jako je 3-chlorperoxybenzoová kyselina ve vhodné rozpouštědlové směsi jako je dichlormethan a methanol při teplotě v rozsahu od 0 °C do teploty místnosti.
S odkazem na metody 17 a 18 se karbamoylaminové deriváty používané jako výchozí materiály v metodách 3A-3C, které se nakonec převedou na aminy 2, kde A je definováno buď jako
4- izoxazol-5-yl nebo 4-(lH-pyrazol-3-yl) a X je vazba, mohou připravit reakcí odpovídajícího 4-(3-dimethylaminoakryloyl)karbamoylanilnu buď s hydroxylaminhydrochloridem nebo hydrazinhydrátem ve vhodném rozpouštědle, jako je 1,4-dioxan nebo ethanol a podobně při teplotě místnosti.
S odkazem na metodu 20 se karbamoylaminové deriváty používané jako výchozí materiály v metodách 3A-3C, které se nakonec převedou na aminy 2, kde substituent A je definován jako -HNCO2Z a X znamená vazbu, mohou připravit reakci odpovídajícího 4-aminokarbamoylanilinu s 1,1-karbonyl-di- • ·
(1,2,4)-triazolem a vhodně substituovaným alkoholem ve vhodné rozpouštědlové směsi, jako je tetrahydrofuran a dichlormethan a podobně, při teplotě v rozsahu od teploty místnosti k teplotě zpětného toku rozpouštědla.
S odkazem na metody 26 a 30 se karbamoylaminové deriváty používané jako výchozí materiály v metodách 3A-3C, které se nakonec převedou na aminy 2, kde alespoň jeden ze substituentů A je definován jako dialkylamino a X má význam definovaný shora, mohou připravit reakcí příslušně substituovaných aldehydů v přítomnosti buď kyanborohydridu sodného nebo vodíku a 10% palladia na uhlí ve vhodném rozpouštědle, jako je voda, methanol, tetrahydrofuranové směsi nebo toluen nebo podobně při teplotě místnosti.
S odkazem na metody 27 a 28, se aminy 2, kde alespoň jeden ze substituentů A je definován jako hydroxy a X má význam uvedený shora, mohou připravit reakcí odpovídajícího esteru, jako je acetát, s vhodnou bází, jako je hydrogenuhličitan sodný nebo hydroxid sodný ve vhodné rozpouštědlové směsi, jako je směs methanolu a vody při teplotě v rozsahu od teploty místnosti k teplotě zpětného toku rozpouštědla.
S ohledem na metodu 29 se aminy 2, kde alespoň jeden ze substituentů A je definován jako 2-hydroxybenzamido a X má význam uvedený shora, mohou připravit reakcí odpovídajícího N-(4-aminofenyl)ftalimidu s borohydridem lithným ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, diethylether nebo podobně, při teplotě místnosti.
Meziproduktové aminy 2, X je buď -CH2- nebo -(CH2)2- mohou připravit následujícími postupy:
a) redukcí příslušně substituovaného benzo-, fenyl- nebo odpovídajícího heteroacetonitrilu s boran-dimethylsulfidovým • · · ··· · « · ♦ · · ··· • «· · ·· · · «·· ť · ··· ·· ··· «· ·· ·· ·· ··· komplexem ve vhodném rozpouštědle, jako je ethylenglykoldimethylether, tetrahydrofuran nebo podobně, při teplotách v rozsahu od teploty místnosti k teplotě zpětného toku rozpouštědla (metoda 44).
b) redukci v atmosféře vodíku pod tlakem 0,101 MPa nebo více, v přítomnosti vhodného katalyzátoru, jako je 5 % nebo 10 % palladia na uhlíku a kyseliny, jako je 4-methylbenzensulfonová kyselina, kyselina chlorovodíková nebo podobně, ve vhodném rozpouštědle, jako je ethylenglykolmonomethylether, ethylacetát, ethanol nebo podobně, při teplotě místnosti (metoda 50) .
c) redukcí lithiumaluminiumhydridem ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran nebo diethylether při teplotách v rozsahu od 0 °C do teploty místnosti (metoda 51).
Nenasycené nitroprekurzory, které se použijí jako výchozí materiály v metodě 51 a které se nakonec převedou na aminy 2, kde X je rovné -(CH2)2- se mohou připravit reakci příslušně substituovaného benzaldehydu nebo odpovídajícího heteroarylu s nitromethanem v přítomnosti octanu amonného ve vhodném rozpouštědle, jako je kyselina octová, při teplotě v rozsahu od teploty místnosti do teploty zpětného toku rozpouštědla (metoda 53). Benzaldehydy nebo příslušné heteroaryly, použité jako výchozí materiály v metodě 53 se mohou připravit redukci vhodně substituovaného benzonitrilu nebo odpovídajícího heteroarylu diizobutylaluminiumhydridem (metoda 52). Substituované benzonitrily nebo odpovídající heteroaryly, používané jako výchozí materiály v metodě 52 se mohou připravit z odpovídajícího arylbromidu nebo heteroarylbromidu reakci s kyanidem mědi ve vhodném rozpouštědle, jako je N,N-dimethylformamid, při teplotě v rozsahu od teploty místnosti do teploty zpětného toku rozpouštědla (metoda 59).
• · · 4 4
Pro aminy 2, kde X je rovno buď O(CH2)2NH2 nebo -S(CH2)2-NH2 se mohou požadované nitrilové prekurzory připravit reakcí vhodně substituovaného fenolu, thiofenolu nebo odpovídajícího heteroarylu s bromacetonitrilem v přítomnosti vhodné báze, jako je uhličitan draselný ve vhodném rozpouštědle, jako je aceton, při teplotě místnosti podle metody 49.
Alternativně, pro aminy 2, kde X je rovné -(CH2)3- se nitrilové prekurzory mohou připravit v podstatě podle způsobu, který popsal Wilk, B. Synthetic Comm. 23, 2481 (1993), reakcí příslušně substituovaného fenethanolu nebo odpovídajícího heteroarylu s acetonkyanhydridem a trifenylfosfinem v přítomnosti vhodného azodikarboxylátu, jako je diethylazodikarboxylát, ve vhodném rozpouštědle, jako je diethylether nebo tetrahydrofuran nebo podobně při teplotách v rozsahu od 0 °C do teploty místnosti (metoda 54).
Alternativně, meziproduktové aminy 2, kde X je rovno -(CH(CH3))- se mohou připravit kysele nebo bazicky katalyzovanou hydrolýzou odpovídajícího formamidu za použití vhodného kyselého katalyzátoru jako je 6N kyselina chlorovodíková nebo vhodného bázického katalyzátoru, jako je 5N hydroxid sodný nebo draselný ve vhodné rozpouštědlové směsi, jako je voda a methanol nebo voda a ethanol, při teplotách v rozsahu od teploty místnosti do teploty zpětného toku rozpouštědla (metoda 46).
Formamidové prekurzory používané jako výchozí materiály v metodě 46 a které se následně převedou na aminy 2 se připraví podle metody 45 tak, že se na vhodně substituovaný acetofenon působí formiátem amonným, kyselinou mravenčí a formamidem, při teplotách v rozsahu od teploty místnosti do teploty zpětného toku rozpouštědla.
Alternativně, aminy 2, kde X je rovno -(CH(CH3))- se mohou připravit redukcí vhodně substituovaného O-methyloximu v přítomnosti borohydridu sodného a chloridu zirkoničitého ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran nebo diethylether při teplotě místnosti podle metody 48, v podstatě jak popsal Itsuno, S., Sakurai, Y., Ito, K. Synthesis 1988, 995. Požadované O-methyloximy se mohou připravit z odpovídajícího acetofenonu reakcí s methoxylaminhydrochloridem a pyridinem ve vhodném rozpouštědle, jako je ethanol nebo methanol, při teplotách v rozsahu od teploty místnosti do teploty zpětného toku rozpouštědla (metoda 47).
Aminy 2, pro které X je rovno -CH(J)-, kde J má význam definovaný shora, se mohou připravit redukcí vhodně substituovaného ketonu metodou popsanou shora (metody 45, 47 a 48). Tyto požadované ketony, pokud nejsou komerčně dostupné, se mohou připravit reakcí vhodně substituovaného benzaldehydu s vhodným organokovovým činidlem, jako je fenyllithium, izopropylmagneziumbromid nebo ethylmagneziumbromid nebo podobně ve vhodném rozpouštědle, jako je diethylether nebo tetrahydrofuran, při teplotách v rozsahu od -78 °C do 0 °C (metoda 57). Vzniklé alkoholy se mohou oxidovat na odpovídající keton s vhodným oxidačním činidlem, jako je oxid chromový ve vodné kyselině sírové a aceton nebo pyridiniumchlorchroman nebo pyridiumdichroman ve vhodném rozpouštědle, jako je dichlormethan nebo podobně při teplotě místnosti (metoda 58).
Meziproduktové aniliny 5 se mohou připravit jak bylo popsáno shora v metodě 3A. Na terč.butylester fenylkarbamové kyseliny 6, kde G má význam uvedený shora, se působí při teplotě místnosti čistou kyselinou trifluoroctovou a poté se provede neutralizace vodným hydroxidem sodným a získají se
• · · žádané aniliny 5. Požadované estery kyseliny karbamové 6, kde Rg~Ri2 a G máji význam uvedený shora se připraví podle metody 2C, reakcí substituovaného chloridu kyseliny 8, kde G má význam uvedený shora a terč.butylesterů 4-aminofenylkarbamové kyseliny 7, kde R9-R12 mají význam uvedený shora v přítomnosti triethylaminu ve vhodném rozpouštědle, jako je dichlormethan, dimethylsulfoxid nebo dimethylformamid nebo jejich směsi. Chloridy karboxylové kyseliny 8 jsou buď komerčně dostupné nebo se připraví z odpovídající karboxylové kyseliny reakcí s oxalylchloridem ve vhodném rozpouštědle, jako je dichlormethan při teplotě místnosti.
Metoda 2C, 3A
H 8 7 6
Alternativně se estery kyseliny karbamové 6, kde R9-R12 a G mají význam uvedený shora, mohou připravit jako je uvedeno v metodě 2E, reakcí substituovaných karboxylových kyselin 8a, kde G má význam uvedený shora a vhodně substituovaného terč.butylesteru 4-aminofenylkarbamové kyseliny 7 v přítomnosti vhodného kopulačního činidla, jako je benzotriazol-l-yloxy-tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfát, 2-(lH-benzotriazol-1-yloxy)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorfosfát, dicyklohexylkarbodiimid nebo podobně, v přítomnosti terciární aminové báze, jako je triethylamin nebo diizopropylethylamin ve vhodném rozpouštědle, jako je dichlormethan, dimethylformamid a podobně, při teplotě místnosti, za vzniku odpovídajícího arylaminoamidu.
• 4 ·
Karboxylové kyseliny 8a jsou buď komerčně dostupné nebo se připraví podle metod popsaných v literatuře. Například když G je substituovaný thiadiazol, kyselina je dostupná z odpovídajícího esteru karboxylové kyseliny reakcí s vhodnou bází, jako je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný ve vhodné rozpouštědlové směsi, jako je methanol nebo ethanol a voda při teplotě místnosti.
Podobně, když G je buď substituovaný nebo nesubstituovaný thiazol, substituovaný nebo nesubstituovaný oxazol, substituovaný nebo nesubstituovaný izothiazol nebo substituovaný nebo nesubstituovaný izoxazol, které nejsou komerčně dostupné, odpovídající karboxylové kyselina se získá z odpovídajícího ethyl nebo methylesteru reakcí s vhodnou bázi, jako je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný ve vhodné rozpouštědlové směsi jako je methanol nebo ethanol a voda při teplotě místnosti. Tyto estery jsou buď komerčně dostupné nebo se mohou připravit podle metod popsaných v literatuře.
Jestliže prekurzory esterů karboxylových kyselin, které se poté převedou na kyseliny 8a nejsou komerčně dostupné, mohou se připravit podle metod známých v literatuře. Například estery 5-substituované-l,2,3-thiadiazol-4-karboxylové kyseliny se mohou v podstatě připravit podle postupu, který popsal Caron, M. J. Org. Chem. 51, 4075 (1986) a Taber, D.F., Ruckle, R. E. J. Amer. Chem. Soc. 108, 7686 (1986). Tak podle metody 21, při které se působí na ester beta-ketokarboxylové kyseliny s 4-methylbenzensulfonylazidem nebo methansulfonylazidem nebo podobně, v přítomnosti terciární aminové báze, jako je triethylamin nebo diizopropylethylamin ve vhodném rozpouštědle, jako je acetonitril se získá odpovídající ester diazo-beta-ketokarboxylové kyseliny. Působením na tuto sloučeninu 2,4-bis(4-methoxyfenyl)-1,3-dithia-2,4-difosfethan-2,4-disulfidem ve vhodném rozpouštědle, jako je benzen nebo a· .: «ί · ·· ··« ·· · · «· ·· ··* toluen nebo podobně při teplotě v rozsahu od teploty místnosti do teploty zpětného toku rozpouštědla se získá žádaný ester 5substituované-1,2,3-thiadiazol-4-karboxylové kyseliny.
Alternativně se estery 4-substituované-l, 2,3-thiadiazol-5-karboxylové kyseliny mohou připravit v podstatě podle způsobu, který popsal Shafiee, A., Lalezari, I., Yazdani, S., Shahbazian, F. M., Partovi, T. J. Pharmaceutical Sci. 65, 304 (1976). Tak podle metody 22 a 23, reakce vhodně substituovaného esteru beta-ketokarboxylové kyseliny ve vhodném alkoholovém rozpouštědle, jako je methanol nebo ethanol, s vodným roztokem hydrochloridu semikarbazidu při teplotě v rozsahu od teploty místnosti do teploty zpětného toku rozpouštědla v přítomnosti vhodné báze jako je pyridin, se získá odpovídající semikarbazonový derivát. Působením na tuto sloučeninu čistým thionylchloridem při teplotě 0 °C a následným působením přebytkem vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného se získají odpovídající estery
4-substituované-l,2,3-thiadiazol-5-karboxylové kyseliny.
4-Karboalkoxythiazoly se připraví v podstatě podle postupu, který popsal SchOllkopf, U. Porsch, P., Lau, H. Liebigs Ann. Chem. 1444 (1979). Tak podle metod 55 a 56, reakcí ethylizokyanacetátu s dimethylacetalem N,N-dimethylformamidu ve vhodném alkoholovém rozpouštědle, jako je ethanol, při teplotě místnosti se získá odpovídající ethylester 3-dimethylamino-2~izokyanakrylové kyseliny. Na roztok této sloučeniny ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran se působí plynným sirovodíkem v přítomnosti vhodné terciární báze, jako je triethylamin nebo diizopropylethylamin nebo podobně, při teplotě místnosti a získá se odpovídající 4-karboethoxythiazol.
• ·
Další příslušně substituované thiazoly se mohou připravit v podstatě podle postupu, který popsal Bredenkamp, Μ. V., Holzafel, C. W., van Zyl, W. J. Synthetic Comm. 20, 2235 (1990). Vhodně nenasycené oxazoly se připraví v podstatě podle postupu, který popsal Henneke, K. H., SchOllkopf, U., Neudecker, T. Liebigs Άηη. Chem. 1979 (1979). Substituované oxazoly se mohou připravit podle postupu, který popsali Galeotti, N., Montagne, C., Poncet, J., Jouin, P. Tetrahedron Lett. 33, 2807, (1992) a Shin, C., Okumura, K., Ito, A.
Nakamura, Y. Chemistry Lett. 1305, (1994).
Následující příklady jsou uvedeny pouze pro ilustraci a v žádném případě neomezují rozsah předkládaného vynálezu.
• v ti'
Příklady provedeni vynálezu
Příklad 1 (metoda IA)
4-Methoxy-3-trifluormethylfenylamin
Na suspenzi 4-methoxy-3-trifluormethylnitrobenzenu (2,2 g) a železného prášku (1,68 g) v ethanolu (35 ml) a ve vodě (15 ml) se působí roztokem koncentrované kyseliny chlorovodíkové (0,42 ml) v ethanolu (6 ml) a vodě (3 ml) a směs se zahřívá při zpětném toku přibližně 1 hodinu. Poté se tato směs ochladí, filtruje a koncentruje za sníženého tlaku. Výsledný olej se rozpustí v ethylacetátu a třikrát extrahuje 5% vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Sdružené kyselé extrakty se poté ochladí v ledové lázni a alkalizují pevným uhličitanem draselným, a poté se extrahují ethylacetátem. Tyto organické extrakty se promyji nasyceným vodným chloridem sodným, suší nad bezvodým síranem sodným, koncentrují za sníženého tlaku a poté převedou přes krátkou kolonu silikagelu (jako eluentu je použito ethylacetátu) a poskytnou žádanou sloučeninu jako jantarově žlutý olej.
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
2.6- Dichlorbenzen-l,4-diamin
3-Chlor-4-methylsulfanylfenylamin
2.6- Dibrombenzen-l,4-diamin
3-Chlor-4-trifluormethylfenylamin
3- Chlor-4-ethylsulfanylfenylamin
4- Methoxy-3-trifluormethylfenylamin
3,5-Dichlor-4-methoxy-2-methylfenylamin
5- Chlor-2-ethoxy-4-methoxyfenylamin
5-Chlor-4-ethoxy-2-methoxyfenylamin
5-Jod-2,4-dimethoxyfenylamin
3.5- Dijod-2,4-dimethoxyfenylamin
3.5- Dibrom-2,4-dimethoxyfenylamin
5-Chlor-2-methoxy-4-methylfenylamin
2- Chlor-N(1),Ν(1)-dimethylbenzen-1,4-diamin
3- Chlor-4-piperidin-l-ylfenylamin
3-Chlor-4-pyrrolidin-l-ylfenylamin
N(l)-Benzyl-2-chlorbenzen-l,4-diamin
3-Chlor-4-(4-methylpiperazin-l-yl)fenylamin
2-Chlor-N(1)-methyl-N(1)-(l-methylpiperidin-4-yl)benzen-l,4-diamin
2-Chlor-N(1)-methyl-N(1)-(l-methylpyrrolidin-3-yl)benzen-1,4-diamin
2-Chlor-N(1)-methyl-N(1)-fenylbenzen-1,4-diamin
Ν(1)-(l-Benzylpyrrolidin-3-yl)-2-chlor-N(1)-methylbenzen-1, 4-diamin
2-Chlor-N(1)-cyklopentyl-N(1)-methylbenzen-1,4-diamin
2-[ (4-Amino-2-chlorfenyl) - (2-hydroxyethyl) aminojethanol
2-Chlor-N(1)-hexyl-N(1)-methylbenzen-1,4-diamin
2-Chlor-N(1)-izobutyl-N(1)-methylbenzen-1,4-diamin
2-[ (4-Amino-2-chlorf enyl) methylaminojethanol
2-Chlor-N(1)-(3-dimethylaminopropyl)-N(l)-methylbenzen-1,4-diamin
2-Chlor-N(1)-(2-dimethylaminoethyl)—Ν(1)-methylbenzen-1,4-diamin
2-Chlor-N(1)-(2-dimethylaminomethyl)benzen-1,4-diamin
N(l)-(l-Benzylpiperidin-4-yl)-2-chlorbenzen-l,4-diamin
2-Chlor-N(1)-(2-methoxyethyl)-N(l)-methylbenzen-1,4-diamin
2- Chlor-N(1)-(3-dimethylaminopropyl)benzen-1,4-diamin
Ν(1)-(l-Benzylpyrrolidin-3-yl)-2-chlorbenzen-l,4-diamin
3- Chlor-4-(l-methylpiperidin-4-yloxy)fenylamin
3-Chlor-4-(2-dimethylaminoethoxy)fenylamin
3-Chlor-4-(3-dimethylaminopropoxy)fenylamin
3-Chlor-4-(l-methylpyrrolidin-3-yloxy)fenylamin • ·
- *, · ·· · - - — · · · · ·
... - · ··· · · « . . . · · · · ... .. ·· ·· ·· ···
3- Chlor-4-cyklohexyloxyfenylamin
Přiklad 2 (metoda IB)
4- Brom-2,4-dimethoxyfenylamin
Suspenze 4-brom-2,4-dimethoxynitrobenzenu (0,48 g) a železného prášku (0,42 g) v kyselině octové (10 ml) a ethanolu (10 ml) se zahřívá přibližně 5 hodin při teplotě 120 °C. Směs se poté ochladí, filtruje a koncentruje za sníženého tlaku. Přidá se voda a směs se ochladí v ledové lázni a neutralizuje pevným uhličitanem draselným a poté se extrahuje dichlormethanem. Tyto organické extrakty se promyjí nasyceným vodným chloridem sodným, suší nad bezvodým síranem sodným, koncentrují za sníženého tlaku a poté se chromatografuji na silikagelu (jako eluentu se použije 20% ethylacetátu v hexanech) a poskytnou žádanou sloučeninu jako jantarově žlutý olej.
Příklad 3 (metoda 1C) terc.Butylester (4-amino-2,6-dichlorfenoxy)octové kyseliny Na roztok terč.butylesteru (4-nitro-2,6-dichlorfenoxy)octové kyseliny (1 g) v ethanolu (17 ml) a ve vodě (8,6 ml) se působí železným práškem (0,861 g) a chloridem amonným (86 mg) a směs se zahřívá při zpětném toku přibližně 1 hodinu. Směs se poté filtruje a koncentruje za sníženého tlaku. Výsledný olej se rozdělí mezi vodu a ethylacetát a organická fáze se poté promyje nasyceným vodným chloridem sodným, suší nad bezvodým síranem sodným a koncentruje za sníženého tlaku a poskytne žádanou sloučeninu jako světle žlutý olej.
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
4-Chlorbenzen-l, 2-diamin
N-(4-Amino-2-chlorfenyl)acetamid (4-Amino-2,6-dichlorfenoxy)acetonitril terč.Butylester (4-amino-2,6-dichlorfenoxy)octové kyseliny (2-Amino-4-chlor-5-methoxyfenoxy)acetonitril
Methylester (4-amino-2-chlor-5-methoxyfenoxy)octové kyseliny terč.Butylester (4-amino-2-chlor-5-methoxyfenoxy)octové kyseliny terč.Butylester (2-amino-4-chlor-5-methoxyfenoxy)octové kyseliny
N(1)-Benzyl-4-chlor-5-methoxybenzen-l,2-diamin
N-(4-Amino-2-chlorfenyl)-2-fluorbenzamid
N-(4-Amino-5-chlor-2-hydroxyfenyl)acetamid
N-(4-Amino-5-chlor-2-hydroxyfenyl)-2-fluorbenzamid (4-Amino-2-chlorfenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
Ethylester (4-amino-2-chlorfenyl)karbamoové kyseliny
N-(4-Amino-5-chlor-2-methylfenyl)acetamid
N-(4-Amino-5-chlor-2-methylfenyl)-2-fluorbenzamid (4-Amino-5-chlor-2-methylfenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
N-(4-Amino-3-chlorfenyl)-2-fluorbenzamid (4-Amino-3-chlorfenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
N-(4-Amino-2-chlorfenyl)-2-dimethylaminoacetamid
N-(4-Amino-2-chlorfenyl)-2-piperidin-l-ylacetamid
N-(4-Amino-2-chlorfenyl)-2-morfolin-4-ylacetamid
N-(4-Amino-2-chlorfenyl)methansulfonamid
N-(4-Amino-2-chlorfenyl)benzamid
N-(4-Amino-2-chlorfenyl)-2-diethylaminoacetamid
N-(4-Amino-2-chlorfenyl)-2-pyrrolidin-l-ylacetamid
N-(4-Amino-2-chlorfenyl)-2-azepan-l-ylacetamid
N-(4-Amino-2-chlorfenyl)-2-(2-methylpiperidin-l-yl)acetamid
N-(4-Amino-2-chlorfenyl)-2-(3-methylpiperidin-l-yl)acetamid
3-Chlorbenzen-l,2-diamin • ·
4-Chlor-N,N-dimethylbenzen-1,2-diamin
Přiklad 4 (metoda ID)
3.5- Dichlor-4-fenoxyfenylamin
Ke kaši 3,5-dichlor-4-fenoxynitrobenzenu (6,1 g) a cínového prášku (12 g) se po kapkách přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (60 ml). Přidá se ethanol (60 ml) a směs se zahřívá při zpětném toku přibližně 1 hodinu. Směs se poté ochladí v ledové lázni a alkalizuje přidáním pevného hydroxidu sodného. Výsledná suspenze se filtruje přes polštářek infuzóriové hlinky a třikrát se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí nasyceným vodným chloridem sodným, suší nad bezvodým síranem horečnatým a koncentrují za sníženého tlaku a poskytnou žádaný produkt jako žlutou pevnou látku. Rekrystalizace ze směsi ethylacetátu a hexanů poskytne produkt jako světle žlutou pevnou látku.
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
1- Furan-2-ylethylamin
3- Chlor-4-izopropoxyfenylamin
2- Butoxy-5-chlor-4-methoxyfenylamin
3.5- Dichlor-2-methoxy-4-methylfenylamin
2-Benzyloxy-5-chlor-4-methoxyfenylamin
4- Benzyloxy-5-chlor-2-methoxyfenylamin
5- Fluor-2,4-dimethoxyfenylamin
Ethylester (4-amino-2,6-dichlorfenoxy)octové kyseliny
3.5- Dichlor-4-fenoxyfenylamin
2-(4-Amino-2-chlor-5-methoxyfenoxy)acetamid (4-Amino-2-chlor-5-methoxyfenoxy)acetonitril
2-(2-Amino-4-chlor-5-methoxyfenoxy)ethanol
2-(4-Amino-2-chlor-5-methoxyfenoxy)ethanol
4-(4-Amino-2-chlor-5-methoxyfenoxy)butyronitril
4- Amino-2-chlor-5-methoxyfenol
2-Amino-4-chlor-5-methoxyfenol
5- Chlor-4-methoxy-2-morfolin-4-ylfenylamin
4- Chlor-5-methoxy-N(1),N(1)-dimethylbenzen-1,2-diamin
5- Chlor-4-methoxy-2-piperidin-l-ylfenylamin
5-Chlor-4-methoxy-2-pyrrolidin-l-ylfenylamin
2-Chlor-N(1)-cyklohexyl-N(1)-methylbenzen-1,4-diamin
N(2)-Benzyl-4-methoxybenzen-l,2-diamin
2-(4-Amino-2-chlorfenoxy)ethanol
2-Chlor-N(1)-cyklohexyl-N(1)-ethylbenzen-1, 4-diamin
4-Butoxy-3-chlorfenylamin (4-Amino-2-chlorfenoxy)acetonitril
2-Chlor-N(1)-cyklohexylbenzen-1,4-diamin
2- Chlor-N(1),N(1)-dipropylbenzen-1,4-diamin
3- Chlor-4-(2,2,2-trifluorethoxy)fenylamin
3-Chlor-4-(oktahydrochinolin-l-yl)fenylamin
N(l) -Allyl-2-chlor-N(1)-cyklohexylbenzen-1,4-diamin
N- (4-Amino-2-methoxy-5-methylfenyl) -2-fluorbenzamid (4-Amino-2-methoxy-5-methylfenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
N-(4-Aminonaftalen-l-yl)-2-fluorbenzamid
3-Chlor-N,N-dimethylbenzen-1,2-diamin
3-Chlor-4-propoxyfenylamin
3-Jod-4-methoxyfenylamin
3-Chlor-2,4-dimethoxyanilin
3-Brom-4-methoxyfenylamin
3-Chlor-4-ethoxyfenylamin
Příklad 5 (metoda 1E)
Izobutylester (4-aminofenyl)karbamoové kyseliny • ·
K roztoku Ν-(4-Nitrofenyl)izobutyrylamidu (2,0 g) v 100 ml ethylenglykolmonomethyletheru (100 ml) se přidá 10% palladium na uhlí (275 mg). Směs se hydrogenuje 2 hodiny při teplotě místnosti pod 0,21 MPa na Parrově hydrogenační aparátuře.
Katalyzátor se poté odstraní filtrací přes infuzóriovou hlinku a filtrát se odpaří do sucha za sníženého tlaku tím, že se třikrát azeotropuje s heptanem. Triturace zbytku s heptanem poskytne žádaný produkt jako bílou pevnou látku.
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
2-Methyl-3H-benzoimidazol-5-ylamin
N-(4-Aminofenyl)formamid lH-Benzoimidazol-5-ylamin
Izobutylester (4-aminofenyl)-karbamové kyseliny
N-(4-Aminofenyl)izobutyramid
N-(5-Aminopyridin-2-yl)-2-methylbenzamid (5-Aminopyridin-2-yl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
N-(5-Aminopyridin-2-yl)-2-fluorbenzamid terč.Butylester [6-(2,2,2-trifluoracetylamino)pyridin-3-yljkarbamové kyseliny
N- (5-Aminopyridin-2-yl)-2,2,2-trifluoracetamid terč.Butylester (4-aminbenzyl)karbamové kyseliny
2- (3,5-Bis-trifluormethylfenyl)ethylamin
1-terc.Butyl-lH-imidazol-2-ylamin
3- (3-Dimethylaminopropyl)-5-trifluormethylfenylamin
Příklad 6 (metoda 1F)
N-(4-Amino-2-methylfenyl)-2-fluorbenzamid
Směs 2-fluor-N-(2-methyl-4-nitrofenyl)benzamidu (4,55 g) , cyklohexanu (30 ml), ethanolu (70 ml), vody (30 ml) a 10% palladia na aktivním uhlí (3 g) se zahřívá při zpětném toku 30 minut. Směs se filtruje přes infuzóriovou hlinku a koncentruje za sníženého tlaku. Výsledný olej se rozpustí v 50 ml ethylacetátu a chladí 12 hodin při teplotě 4 °C. Filtrace poskytne produkt jako nahnědlou pevnou látku.
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
N-(4-Amino-2-methylfenyl)acetamid 2-Methylbenzooxazol-6-ylamin
N-(4-Amino-3-methoxyfenyl)acetamid 2-Acetylamino-5-aminobenzoová kyselina
N-(4-Aminofenyl)acetamid terč.Butylester [4- (3-aminobenzoylamino) fenyl]karbamové kyseliny terč.Butylester [4- (2-aminobenzoylamino) fenyljkarbamové kyseliny
N-(4-Amino-2-kyanfenyl)acetamid
N-(4-Amino-2, 5-dimethoxyfenyl)-2-fluorbenzamid (4-Amino-2,5-dimethoxyfenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
N-(4-Amino-2-kyanfenyl)-2-fluorbenzamid (4-Amino-2-methoxyfenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
N-(4-Amino-2-methoxyfenyl)-2-fluorbenzamid
N-(4-Amino-2-methoxy-5-methylfenyl)acetamid
N-(4-Amino-2-benzoylfenyl)acetamid
N-(4-Amino-2-benzoylfenyl)-2-fluorbenzamid (4-Amino-2-benzoylfenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
N-(4-Amino-3-methylfenyl)acetamid
N-(4-Amino-3-methylfenyl)-2-fluorbenzamid (4-Amino-3-methylfenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
5-Amino-2-[ (2-fluorbenzoyl) amino]-N-fenylbenzamid (4-Amino-2-fenylkarbamoylfenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
Ί • ·
Ν-(4-Aminonaftalen-l-yl)acetamid (4-Aminonaftalen-l-yl)amid furan-2-karboxylové kyseliny N-(4-Amino-2-trifluormethylfenyl)acetamid (4-Amino-2-kyanfenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny (4-amino-2-trifluormethylfenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
N-(4-Amino-2-methylfenyl)-2-fluorbenzamid (4-Amino-2-methylfenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
5-Amino-2-(2-fluorbenzoylamino)benzoová kyselina
5-Amino-2-[ (furan-2-karbonyl) aminojbenzoová kyselina N-(4-Amino-2-kyanfenyl)-2,2,2-trifluoracetamid N-(4-Amino-3-methylfenyl)-2,6-difluorbenzamid N-(4-Amino-3-trifluormethylfenyl)acetamid
N-(4-Amino-3-trifluormethylfenyl)-2-fluorbenzamid
N-(4-Amino-2-trifluormethylfenyl)-2,2,2-trifluoracetamid
N-(4-Amino-2-methoxyfenyl)-2,2,2-trifluoracetamid
N-(4-Amino-2-trifluormethylfenyl)-2-fluor-N-(2-fluorbenzoyl)benzamid
N-(4-Amino-2-trifluormethylfenyl)-2-fluorbenzamid
Přiklad 7 (metoda 1G)
N-(4-Amino-2-chlorfenyl)-2-thiomorfolino-4-ylacetamid
Roztok N-(2-chlor-4-nitrofenyl)-2-thiomorfolino-4-ylacetamidu (3,02 g) v ethanolu (200 ml) se přidá k roztoku thiosiranu sodného (12 g) ve vodě (60 ml). Směs se zahřívá při zpětném toku 12 hodin, ochladí se a vlije se do vody. Směs se poté extrahuje ethylacetátem. Roztok ethylacetátu se dvakrát promyje nasyceným vodným chloridem sodným, suší nad bezvodým uhličitanem draselným, filtruje přes polštářek infuzóriové hlinky, koncentruje za sníženého tlaku a získá se olej. Přidá se toluen a roztok se ochladí a získá se žádaný produkt jako světle oranžová krystalická pevná látka.
Postupem popsaným výše, a za použiti vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
N-(4-Amino-2-chlorfenyl)-2-thiomorfolin-4-ylacetamid
N-(4-Amino-2-chlorfenyl)-2-dipropylaminoacetamid
Příklad 8 (metoda 2A) terč.Butylester (3-chlor-4-jodfenyl)karbamové kyseliny
K roztoku 3-chlor-4-jodanilinu (10 g) v tetrahydrofuranu (40 ml), který obsahuje diizopropylethylamin (6,9 ml), se přidá diterc.butylhydrogenuhličitan (8,6 g) a směs se zahřívá při zpětném toku. Po přibližně 15 hodinách se po částech přidá diizopropylethylamin (6,9 ml) a diterc.butylhydrogenuhličitan (21 g) a zahřívání pokračuje dalších přibližně 24 hodin.
Roztok se poté ochladí, koncentruje za sníženého tlaku, zředí ethylacetátem a třikrát postupně promyje 5% vodnou kyselinou chlorovodíkovou a poté jednou nasyceným vodným chloridem sodným. Roztok se suší nad bezvodým síranem sodným, poté se koncentruje za sníženého tlaku a poskytne žádaný surový produkt jako hnědý olej. Krystalizace se indukuje přidáním hexanů, a sebraná pevná látka se rekrystalizuje z hexanů a získá se žádaný produkt jako bílá pevná látka.
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
terč.Butylester Ν'-(4-nitrobenzoyl)hydrazinkarboxylové kyseliny terč.Butylester (3-chlor-4-jodfenyl)karbamové kyseliny terč.Butylester (4-brom-3-chlorfenyl)karbamové kyseliny terč.Butylester (3-chlor-4-vinylfenyl)karbamové kyseliny
terč.Butylester kyseliny (3-chlor-4-methylsulfanylfenyl)karbamové
terč.Butylester (4-amino-3-chlorfenyl)karbamové kyseliny
terč.Butylester (4-chlor-2-nitrofenyl)karbamové kyseliny
terč.Butylester (3-terč.butoxykarbonylamino-5-
chlorfenyl)karbamové kyseliny
terč.Butylester (4-nitrobenzyl)karbamové kyseliny
terč.Butylester kyseliny (3-brom-5-trifluormethylfenyl)karbamové
terč.Butylester (2-amino-3-chlor-5-
trifluormethylfenyl)karbamové kyseliny
Příklad 9 (metoda 2B)
2-Trimethylsilanylethylester (3-chlor-4-vinylfenyl)karbamové kyseliny
K roztoku 3-chlor-4-vinylfenylaminu (3,4 g) v N,N-dimethylformamidu (44 ml), který obsahuje diizopropylethylamin (5,8 ml) se přidá 1—[2— (trimethylsilyl) ethoxykarbonyloxyjbenzotriazol (7,1 g) a směs se míchá pod atmosférou argonu tři dny při teplotě místnosti. Roztok se poté zředí vodou a třikrát extrahuje diethyletherem. Spojené organické extrakty se postupně promyjí vodou, nasyceným vodným chloridem sodným, suší nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentrují za sníženého tlaku. Výsledný zbytek se chromatografuje na silikagelu (jako eluentu je použito 10% ethylacetátu v hexanech) a poskytne žádaný produkt jako žlutý olej.
Příklad 10 (metoda 2C) terč.Butylester [4- (2-fluorbenzoylamino) fenyljkarbamové kyseliny
...‘ ··'
K roztoku mono-N-(t-butoxykarbonyl)-1,4-fenylendiaminu (1,58
g) a triethylaminu (1,50 ml) v 25 ml dichlormethanu se přidá o-fluorbenzoylchlorid (1,20 g). Okamžitě se vytvoří pevná látka, která se filtruje a promyje čerstvým rozpouštědlem a získá se bílá pevná látka, 1,90 g.
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
N-(3-Methoxy-4-nitrofenyl)acetamid
N-(4-Aminofenyl)izobutyrylamid
2,2,2-Trifluor-N-(2-methoxy-4-nitrofenyl)acetamid terč.Butylester [4- (2-methylbenzoylamino) fenyljkarbamové kyseliny
2-(4-Terc.butoxykarbonylaminofenylkarbamoyl)fenylester kyseliny octové terč.Butylester [4- (4-fluorbenzoylamino) fenyljkarbamové kyseliny terč.Butylester [4- (3-fluorbenzoylamino) fenyljkarbamové kyseliny terč.Butylester [4- (2-fluorbenzoylamino) fenyljkarbamové kyseliny terč.Butylester [4-(2-methoxybenzoylamino)fenylkarbamové kyseliny terč .Butylester [4- (3-methoxybenzoylamino) fenyljkarbamové kyseliny terč.Butylester [4-(4-methoxybenzoylamino) fenyljkarbamové kyseliny terč.Butylester [4-(2,2-dimethylpropionylamino)fenyljkarbamové kyseliny terč.Butylester [4-(2-bromacetylamino) fenyljkarbamové kyseliny terč.Butylester [4- (2,2,2-trifluoracetamino) fenyljkarbamové kyseliny terč.Butylester (4-benzoylaminofenyl)karbamové kyseliny terč.Butylester (4-methansulfonylaminofenyl)karbamové kyseliny terč.Butylester (4-fenylacetylaminofenyl)karbamové kyseliny terč.Butylester {4-[ (thiofen-2-karbonyl) aminojf enyljkarbamové kyseliny terč.Butylester [4- (3-nitrobenzoylamino) fenyljkarbamové kyseliny terč.Butylester [4-(3-acetylaminobenzoylamino)fenyljkarbamové kyseliny terč.Butylester [4-(3-methansulfonylaminobenzoylamino) fenyljkarbamové kyseliny
Ethyl [3-[[[4-[[ (1, 1-dimethylethoxy) karbonyljaminojf enylj karbonyljfenyljkarbamát terč.Butylester [4-(2-trifluormethylbenzoylamino) fenyljkarbamové kyseliny terč.Butylester [4- (2, 6-difluorbenzoylamino) fenyljkarbamové kyseliny terč.Butylester [4-(2-chlorbenzoylamino)fenyljkarbamové kyseliny terč.Butylester [4- (2-brombenzoylamino) fenyljkarbamové kyseliny terč.Butylester [4- (2-nitrobenzoylamino) fenyljkarbamové kyseliny terč.Butylester {4-[(benzo[bJthiofen-2-karbonyl) aminojfenylJkarbamové kyseliny terč.Butylester {4-[ (pyridin-4-karbonyl) aminojfenylJkarbamové kyseliny terč.Butylester {4-[ (naftalen-2-karbonyl) aminojfenylJkarbamové kyseliny terč.Butylester {4-[ (naftalen-l-karbonyl) aminojfenylJkarbamové kyseliny tefc.Butylester {4-[(3-bromthiofen-2-karbonyl)aminojfenyl Jkarbamové kyseliny terc.Butylester (4-[ (bifenyl-2-karbonyl) aminojfenyljkarbamové kyseliny
N-(4-terc.Butoxykarbonylaminofenyl)ftalamová kyselina terc.Butylester [4- (2,3-difluorbenzoylamino) fenyljkarbamové kyseliny terc.Butylester [4- (2,5-difluorbenzoylamino) fenyljkarbamové kyseliny terc.Butylester [4- (2,4-difluorbenzoylamino) fenyljkarbamové kyseliny terc.Butylester [4- (2-acetylaminobenzoylamino) fenyljkarbamové kyseliny terc.Butylester [4- (2-methansulfonylaminobenzoylamino)fenyljkarbamové kyseliny terc.Butylester [4-(2,3, 4-trifluobenzoylamino)fenyljkarbamové kyseliny terc.Butylester [4-(2,3,4,5, 6-pentafluorbenzoylamino)fenyljkarbamové kyseliny
Methylester N-(4-terc.butoxykarbonylaminofenyl)izoftalamové kyseliny
2-Methylsulfanyl-N-[4- (2,2,2-trifluoracetylamino) fenyljbenzamid terc.Butylester [4- (3-benzyloxybenzoylamino) fenyljkarbamové kyseliny terc.Butylester [4- (3-butoxybenzoylamino) fenyljkarbamové kyseliny terc.Butylester {4-[ (5-difluormethylfuran-2-karbonyl) aminojfenyljkarbamové kyseliny terc.Butylester {4-[ (thiofen-3-karbonyl) aminojfenyljkarbamové kyseliny terc.Butylester {4-[ (5-methylfuran-2-karbonyl)aminojfenylJkarbamové kyseliny terč. Butylester {4-[ (5-bromfuran-2-karbony 1) aminojfenylJ karbamové kyseliny
terc.Butylester (4-hexanoylaminofenyl)karbamové kyseliny terc.Butylester [4-(2-thiofen-2-ylacetylamino)fenyljkarbamové kyseliny terč.Butylester {4-[ (pyridin-3-karbonyl) aminojfenyljkarbamové kyseliny terc.Butylester {4-[ (4-bromfuran-2-karbonyl) aminojfenylj karbamové kyseliny terc.Butylester {4-[ (furan-3-karbonyl) aminojfenyljkarbamové kyseliny terc.Butylester (4-fenoxykarbonylaminofenyl)karbamové kyseliny terc.Butylester {4-[ (benzo[l, 3]dioxol-4-karbonyl) aminojfenylJkarbamové kyseliny terc.Butylester [4-(3-trifluormethoxybenzoylamino) fenyljkarbamové kyseliny
N-(2,5-Dimethoxy-4-nitrofenyl)-2-fluorbenzamid terc.Butylester {4-[ (furan-2-karbonyl) aminojfenylJkarbamové kyseliny terc.Butylester [4- (2-fenoxyacetylamino) fenyljkarbamové kyseliny terc.Butylester {4-[ (5-nitrofuran-2-karbonyl) aminojfenylJkarbamové kyseliny terc.Butylester {4-[ (5-chlorfuran-2-karbonyl) aminojfenylJkarbamové kyseliny terc.Butylester {4-[ (3-methylfuran-2-karbonyl) aminojfenylJkarbamové kyseliny terc.Butylester [4- (2-methoxyacetlyamino) fenyljkarbamové kyseliny terc.Butylester {4-[(4-furan-3-yl-[l, 2,3jthiadiazol-5-karbonyl)aminojfenyljkarbamové kyseliny terc.Butylester {4-[ (5-terc.butylfuran-2-karbonyl) aminojfenyljkarbamové kyseliny
N-[3-Kyan-4- (2,2,2-trifluoracetylamino) fenyl]-2-fluorbenzamid • · • ·
···.
• · · • · · · · [3-Kyan-4-(2,2,2-trifluoracetylamino)fenyljamid furan-2-karboxylové kyseliny
N-(4-acetylamino-2-kyanfenyl)-2,2,2-trifluoracetamid
2.2.2- Trifluor-N-(4-nitro-2-trifluormethylfenyl)acetamid
N-(4-Acetylamino-2-trifluormethylfenyl)-2,2,2-trifluoracetamid
2-Fluor-N-[4- (2,2,2-trifluoracetylamino) -3-trifluormethylf enyljbenzamid [4-(2,2,2-Trifluoracetylamino)-3-trifluormethylfenyljamid furan-2-karboxylové kyseliny
2-Fluor-N-(2-methylbenzooxazol-6-yl)benzamid
Fenylester 4-(2-fluorbenzoylamino)-2-hydroxybenzoové kyseliny terč.Butylester {4-[ (izoxazol-5-karbonyl) amino]fenyl}karbamové kyseliny
N-(4-Acetylamino-2-methoxyfenyl)-2,2,2-trifluoracetamid 2-Fluor-N-[3-methoxy-4-(2,2,2-trifluoracetylamino)f enyljbenzamid
2-Fluor-N-(2-fluorbenzoyl)-N-(4-nitro-2-trifluormethylfenyl)benzamid terč.Butylester {4-[ (lH-pyrazol-4-karbonyl) aminojfenyl}karbamové kyseliny terč.Butylester {4-[(lH-imidazol-4-karbonyl)aminojf enyl}karbamové kyseliny terč.Butylester {4-[ (5-methyl-[l, 2,3]thiadiazol-4-karbonyl)amino)fenyl}karbamové kyseliny terč.Butylester {4-[ (5-furan-3-yl-[l, 2,3]thiadiazol-4-karbonyl)amino]fenyl}karbamové kyseliny
2.2.2- Trifluor-N-(5-nitropyridin-2-yl)acetamid terč.Butylester {4-[ (l-methyl-lH-pyrazol-4-karbonyl)aminojfenyl}karbamové kyseliny
Methylester 4-(2-fluorbenzoylamino)-2-hydroxybenzoové kyseliny
N-(5-chlor-2,4-dimethoxyfenyl)oxalamová kyselina (4-Aminofenyl)amid izoxazol-5-karboxylové kyseliny • ·
2-Fluor-N-(4-nitrobenzyl)benzamid
4-Nitrobenzylamid furan-2-karboxylové kyseliny
N-[3-Chlor-5- (2,2,2-trifluoracetylamino) fenyl]-2,2,2-trifluoracetamid
N-(3-Amino-5-chlorfenyl)-2,2,2-trifluoracetamid terc.Butylester [4- (2-f luorbenzoylamino) benzyl]karbamové kyseliny terc.Butylester [4- (2, 6-dif luorbenzoylamino) benzyljkarbamové kyseliny
2,6-Difluor-N-(4-nitrobenzyl)benzamid terc.Butylester (4-[ (furan-2-karbonyl) aminojbenzyl}karbamové kyseliny
N-(3-Amino-5-chlorfenyl)acetamid terc.Butylester [4- (3-chlorbenzoylamino) fenyljkarbamové kyseliny terc.Butylester [4- (4-chlorbenzoylamino) fenyljkarbamové kyseliny terc.Butylester [4- (4-dimethylaminobenzoylamino) fenyljkarbamové kyseliny terc.Butylester (4-benzensulfonylaminofenyl)karbamové kyseliny terc.Butylester [4—(3— trifluormethylbenzoylamino) fenyljkarbamové kyseliny
2,2,2-Trifluor-N-(5-nitropyrimidin-2-yl) acetamid
Příklad 11 (metoda 2D)
2-Chlor-N-(2-chlor-4-nitrofenyl)acetamid
Roztok 2-chlor-4-nitroanilinu (19,0 g) a chloracetylchloridu (30 ml) v tetrahydrofuranu (150 ml) se zahřívá při zpětném toku 1 hodinu. Roztok se ochladí a koncentruje za sníženého tlaku a získá se vlhká žlutá pevná látka. Přidá se ether (250 ml) a žlutá pevná látka se sebere.
• · * . ..»<·« · · *
... <· ·· ·· ·· ···
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
N-(4-Nitro-3-trifluormethylfenyl)acetamid
Ethylester (2-chlor-4-nitrofenyl)karbamové kyseliny 2-Acetylamino-5-nitrobenzoová kyselina (5-Chlor-2-hydroxy-4-nitrofenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny (2-Methyl-4-nitrofenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny (2-Methoxy-4-nitrofenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
N-(2-Chlor-4-nitrofenyl)benzamid
2-Methoxy-N-(4-nitrofenyl)acetamid
N-(4-Nitrofenyl)akrylamid
N-(4-Nitrofenyl)izobutyrylamid terc.Butylester [4-(akryloylamido)fenyljkarbamové kyseliny
Izobutylester (4-nitrofenyl)karbamové kyseliny (5-Nitropyridin-2-yl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny (5-Nitropyridin-2-yl)amid furan-2-karboxylové kyseliny 2-Fluor-N-(5-nitropyridin-2-yl)benzamid
N-(2-Chlor-4-nitrofenyl)-2-fluorbenzamid (2,5-Dimethoxy-4-nitrofenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
N-(2-Kyan-4-nitrofenyl)-2-fluorbenzamid
2-Fluor-N-(2-methoxy-4-nitrofenyl)benzamid
2-Methyl-N-(5-nitropyridin-2-yl)benzamid (2-Methoxy-5-methyl-4-nitrofenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
2-Fluor-N-(2-methoxy-5-methyl-4-nitrofenyl)benzamid
N-(2-Benzoyl-4-nitrofenyl)acetamid
N-(2-Benzoyl-4-nitrofenyl)-2-fluorbenzamid (2-Benzoyl-4-nitrofenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
N-(3-Methyl-4-nitrofenyl)acetamid
2-Fluor-N-(3-methyl-4-nitrofenyl)benzamid β · · * * • · · “ • · · · · (3-Methyl-4-nitrofenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
2-Acetylamino-5-nitro-N-fenylbenzamid
2-[ (2-Fluorbenzoyl) amino]-5-nitro-N-fenylbenzamid (4-Nitro-2-fenylkarbamoylfenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
2-Fluor-N-(4-nitronaftalen-1-yl)benzamid (4-Nitronaftalen-l-yl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
N-(5-Chlor-2-hydroxy-4-nitrofenyl)acetamid
N-(5-Chlor-2-hydroxy-4-nitrofenyl)-2-fluorbenzamid (2-Chlor-4-nitrofenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
N-(4-Nitro-2-trifluormethylfenyl)acetamid (2-Kyan-4-nitrofenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny 2-Fluor-N-(4-nitro-2-trifluormethylfenyl) benzamid (4-Nitro-2-trifluormethylfenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
2-Fluor-N-(2-methyl-4-nitrofenyl)benzamid
N-(5-Chlor-2-methyl-4-nitrofenyl)-2-fluorbenzamid (5-Chlor-2-methyl-4-nitrofenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
2-(2-Fluorbenzoylamino)-5-nitrobenzoová kyselina
2-[ (Furan-2-karbonyl) amino]-5-nitrobenzoová kyselina
N-(3-Chlor-4-nitrofenyl)-2-fluorbenzamid (3-Chlor-4-nitrofenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
2,6-Difluor-N-(3-methyl-4-nitrofenyl)benzamid 2-Fluor-N-(4-nitro-3-trifluormethylfenyl) benzamid (4-Nitro-3-trifluormethylfenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
2-Chlor-N-(2-chlor-4-nitrofenyl)acetamid
N-(2-Chlor-4-nitrofenyl)methansulfonamid [3-Methoxy-4-(2,2,2-trifluoracetylamino) fenyljamid furan-2-karboxylové kyseliny
N-(2-Chlor-4-nitrofenyl )-2,2,2-trifluoracetamid
Přiklad 12 « · · * · ·· · ··· · · ·· · · ·· ··· terc.Butyl {4-[(4-fenyl-[l, 2,3]thiadiazol-5karbonyl)aminojf enyljkarbamové kyselina
Na roztok 1-(N-terc.butoxykarbonyl)-1,4-fenylendiaminu (0,8 g) a 4-fenyl[l, 2,3]thiadiazol-5-karboxylové kyseliny (0,7 g) v dichlormethanu (10 ml) se působí triethylaminem (1,3 ml) a benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)fosfoniumhaxafluorfosfátem (1,6 g). Poté, co se reakční směs míchá při teplotě místnosti, se zředí vodou a extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva se promyje 0,5 N kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a vodou, poté se suší nad síranem hořečnatým, filtruje a koncentruje za sníženého tlaku a získá se žádaný produkt.
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
terč.Butylester {4-[(lH-pyrrol-2-karbonyl)aminojf enyljkarbamové kyseliny terč.Butylester {4—[ (pyrazin-2-karbonyl) aminojfenyljkarbamové kyseliny terč.Butylester {4-[ (5-methylthiofen-2-karbonyl) aminojfenyljkarbamové kyseliny terč.Butylester {4-[ (l-methyl-lH-pyrrol-2-karbonyl) aminojfenylJkarbamové kyseliny terč.Butylester {4-[(chinolin-8-karbonyl)aminojfenylJkarbamové kyseliny terč.Butylester {4-[ (benzofuran-2-karbonyl) aminojfenyl}karbamové kyseliny terč.Butylester {4-[(izochinolin-l-karbonyl)aminojfenyljkarbamové kyseliny
• · terč.Butylester {4-[ (chinolin-2-karbonyl) amino]fenyl}karbamové kyseliny terč .Butylester{4-[ (pyridin-2-karbonyl) amino]fenyl}karbamové kyseliny terč.Butylester {4-[ (izochinolin-4-karbonyl) aminojf enyljkarbamové kyseliny terč.Butylester [ ([1,2,3]thiadiazol-4-karbonyl) amino]fenyljkarbamové kyseliny terč.Butylester {4—[ (1H-[1,2,3]triazol-4-karbonyl) aminojf enyljkarbamové kyseliny terč.Butylester [4-(2-methylsulfanylbenzoylamino) f enyljkarbamové kyseliny terč.Butylester (4-[ (chinolin-4-karbonyl) aminojf enyl Jkarbamové kyseliny terč.Butylester {4-[ (4-methyl-[l, 2,3]thiadiazol-5-karbonyl) aminojfenyl}karbamové kyseliny terč.Butylester {4-[ (4-fenyl-[l, 2,3]thiadiazol-5-karbonyl) aminojfenyljkarbamové kyseliny terč.Butylester (4-[ (lH-indol-2-karbonyl) aminojfenyljkarbamové kyseliny
4-Nitrobenzylamid [1,2,3jthiadiazol-4-karboxylové kyseliny terč . Butylester {4-[ ([1,2,3jthiadiazol-4-karbonyl) aminoj benzyl}karbamové kyseliny
4-(4-terc.Butoxykrbonylaminofenylkarbamoyl)fenylester kyseliny octové terč.Butylester {4-[ (chinolin-6-karbonyl) aminojfenyljkarbamové kyseliny
Příklad 12 (metoda 2F)
2-(4-terc.Butoxykarbonylamino-2,β-dichlorfenyl)ethylester kyseliny octové
Na roztok terč.butylesteru [3,5-dichlor-4-(2-hydroxyethoxy)fenyljkarbamové kyseliny (0,85 g) v pyridinu (14 ml) se působí anhydridem kyseliny octové (1,24 ml) a směs se míchá 15 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Tento roztok se poté dvakrát promyje 5% vodnou kyselinou chlorovodíkovou, jednou nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a poté nasyceným vodným chloridem sodným. Roztok se suší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a poskytne žádaný produkt jako bezbarvý olej.
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
Fenylsulfanylacetonitril
2-(4-terc.Butoxykarbonylamino-2,6-dichlorfenoxy)ethylester kyseliny octové
Příklad 14 (metoda 2G) terč.Butylester (3,5-dichlor-4-hydroxyfenyl)karbamové kyseliny
K roztoku 2,6-dichlor-4-aminofenolu (9,5 g) v tetrahydrofuranu (130 ml) se přidá diterc.butyldiuhličitan (11,7 g) a směs se zahřívá při zpětném toku přibližně 15 hodin. Roztok se poté ochladí, koncentruje za sníženého tlaku, zředí ethylacetátem a postupně promyje třikrát 5% vodnou kyselinou chlorovodíkovou a jednou nasyceném vodným chloridem sodným. Roztok se suší· nad bezvodým síranem sodným a poté se koncentruje za sníženého tlaku a poskytne žádaný surový produkt. Na tento materiál se poté působí studeným dichlormethanem a získá se produkt jako bílá pevná látka.
Postupem popsaným výše, a za použiti vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučenina:
terč.Butylester (3-amino-5-chlorfenyl)karbamové kyseliny
Příklad 15 (metoda 3A)
3-5-Dichlo-4-ethoxyfenylamin
Kyselina trifluoroctová (5 ml) se přidá k pevnému terc.butylesteru (3,5-dichlor-4-ethoxyfenyl)karbamové kyseliny (0,97 g) a směs se míchá přibližně 45 minut při teplotě místnosti. Poté se přidá voda, a směs se ochladí v ledové lázni a alkalizuje se pevným uhličitanem draselným. Roztok se třikrát extrahuje ethylacetátem a spojené organické fáze se promyjí nasyceným vodným chloridem sodným a poté se suší nad bezvodým síranem sodným. Koncentrace za sníženého tlaku a rekrystalizace z hexanů poskytne žádaný produkt jako světle žlutou krystalickou pevnou látku.
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
5-Brompyridin-3-ylamin
3-Chlor-4-methansulfonylfenylamin N-(4-Aminofenyl)-2-methylbenzamid
2-(4-Aminofenylkarbamoyl)fenylester kyseliny octové
N-(4-Aminofenyl)-4-fluorbenzamid
N-(4-Aminofenyl)-3-fluorbenzamid
N-(4-Aminofenyl)-2-fluorbenzamid
N-(4-Aminofenyl)-2-methoxybenzamid
N-(4-Aminofenyl)-3-methoxybenzamid N-(4-Aminofenyl)-4-methoxybenzamid N-(4-Aminofenyl)-2-fenylacetamid • ·
N-(4-Aminofenyl)-2,2-dimethylpropionamid
N-(4-Aminofenyl)-2,2,2-trifluoracetamid (4-Aminofenyl)amid thiofen-2-karboxylové kyseliny (4-Aminofenyl)amid lH-pyrrol-2-karboxylové kyseliny N-(4-Aminofenyl)-3-nitrobenzamid
3-Acetylamino-N-(4-aminofenyl)benzamid
N-(4-Aminofenyl)-3-dimethylaminobenzamid
N-(4-Aminofenyl)-3-methansulfonylaminobenzamid
N-(4-Aminofenyl)-2-trifluormethylbenzamid
N-(4-Aminofenyl)-2,6-difluorbenzamid
N- (4-Aminofenyl)-2-chlorbenzamid
N-(4-Aminofenyl)-2-brombenzamid
N-(4-Aminofenyl)-2-nitrobenzamid (4-Aminofenyl)amid pyrazin-2-karboxylové kyseliny (4-Aminofenyl)amid 5-methylthiofen-2-karboxylové kyseliny (4-Aminofenyl)amid chinolin-8-karboxylové kyseliny (4-Aminofenyl)amid l-methyl-lH-pyrrol-2-karboxylové kyseliny (4-Aminofenyl)amid benzo[b]thiofen-2-karboxylové kyseliny (4-Aminofenyl)amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny
N-(4-Aminofenyl)izonikotinamid (4-Aminofenyl)amid naftalen-2-karboxylové kyseliny (4-Aminofenyl)amid naftalen-l-karboxylové kyseliny (4-Aminofenyl)amid izochinolin-l-karboxylové kyseliny (4-Aminofenyl)amid chinolin-2-karboxylové kyseliny
3,5-Dichlor-4-ethoxyfenylamin
4-Butoxy-3,5-dichlorfenylamin (4-Aminofenyl)amid izochinolin-4-karboxylové kyseliny (4-Aminofenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny (4-Aminofenyl)amid 1H-[1,2,3]triazol-4-karboxylové kyseliny (4-Aminofenyl)amid 3-bromthiofen-2-karboxylové kyseliny
4-Benzyloxy-3,5-dichlorfenylamin
2-(4-Amino-2,6-dichlorfenoxy)acetamid
Methylester (4-amino-2,6-dichlorfenoxy)octové kyseliny
Ethylester [3-(4-aminofenylkarbamoyl)fenyljkarbamové kyseliny • e
2-Amino-N-(4-aminofenyl)benzamid (4-Aminofenyl)amid bifenyl-2-karboxylové kyseliny
N-(4-Aminofenyl)-2,3-difluorbenzamid
N-(4-Aminofenyl)-2,5-difluorbenzamid
N-(4-Aminofenyl)-2,4-difluorbenzamid
2-Acetylamino-N-(4-aminofenyl)benzamid
N-(4-Aminofenyl)-2-methansulfonylaminobenzamid
N-(4-Aminofenyl)-2,3,4-trifluorbenzamid
N-(4-Aminofenyl)-2,3,4,5,6-pentafluorbenzamid
N-(4-Aminofenyl)-2-methylsulfanylbenzamid
2-(4-Amino-2,6-dichlorfenoxy)ethylester kyseliny octové
Methylester N-(4-aminofenyl)izoftalamové kyseliny
N-(4-Aminofenyl)-3-benzyloxybenzamid
N-(4-Aminofenyl)-3-butoxybenzamid
Ethylester [3-(4-aminofenylkarbamoyl) fenoxyjoctové kyseliny
(4-Aminofenyl)amid pyridin-2-karboxylové kyseliny
(4-Aminofenyl)amid chinolin-4-karboxylové kyseliny
(4-Aminofenyl)amid 5-methylfuran-2-karboxylové kyseliny
(4-Aminofenyl)amid 5-difluormethylfuran-2-karboxylové kyseliny
(4-Aminofenyl)amid lH-indol-2-karboxylové kyseliny
(4-Aminofenyl)amid 4-methyl-[l, 2,3]thiadiazol-5-karboxylové
kyseliny
(4-Aminofenyl) amid thiofen-3-karboxylové kyseliny
(4-Aminofenyl) amid 5-chlorfuran-2-karboxylové kyseliny
(4-Aminofenyl)amid 5-nitrofuran-2-karboxylové kyseliny
N-(4-Aminofenyl)-2-thiofen-2-ylacetamid
(4-Aminofenyl) amid 3-methylfuran-2-karboxylové kyseliny
(4-Aminofenyl) amid 5-bromfuran-2-karboxylové kyseliny
(4-Aminofenyl)amid 4-bromfuran-2-karboxylové kyseliny
N-(4-Aminofenyl)nikotinamid
N-(4-Aminofenyl)-3-furankarboxamid (4-Aminofenyl) amid 4-fenyl-[l, 2,3]thiadiazol-5-karboxylové kyseliny
3-(4-Aminofenylkarbamoyl)fenylester kyseliny octové (4-Aminofenyl)amid benzo[l, 3]dioxol-4-karboxylové kyseliny
N-(4-Aminofenyl)-3-(2-dimethylaminoethoxy)benzamid
N-(4-Aminofenyl)-3-trifluormethoxybenzamid
N-(4-Aminofenyl)-3- (2-morfolin-4-ylethoxy)benzamid
Hexylester (4-aminofenyl)karbamové kyseliny (4-Aminofenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
Fenylester (4-aminofenyl)karbamové kyseliny (4-Aminofenyl)amid hexanové kyseliny
N-(4-Aminofenyl)akrylamid
N-(4-Aminofenyl)-2-methoxyacetamid (4-Aminofenyl)amid 4-furan-3-yl-[l, 2,3]thiadiazol-5-karboxylové kyseliny (4-Aminofenyl)amid 5-terc.butylfuran-2-karboxylové kyseliny
3-Chlor-4-methansulfinylfenylamin (4-Aminofenyl)amid 5-methyl-[l, 2,3]thiadiazo1-4-karboxylové kyseliny
2-(Amino-2-chlorfenyl)ethanol
2- Piperidin-l-ylethylester (4-amino-2-chlorfenyl)karbamové kyseliny
5-Chlor-N,N-dimethylbenzen-1, 3-diamin
3- (2-Methylbutyl)-5-trifluormethylfenylamin
3- Izobutyl-5-trifluormethylfenylamin (4-Aminomethylfenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
N-(4-Aminomethylfenyl)-2-fluorbenzamid (4-Aminomethylfenyl) amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
N-(4-Aminomethylfenyl)-2,6-difluorbenzamid (4-Aminofenyl)amid oxazol-4-karboxylové kyseliny
N-(4-Aminofenyl)-3-chlorbenzamid
N-(4-Aminofenyl)-4-chlorbenzamid
4- (4-Aminofenylkarbamoyl)fenylester kyseliny octové
N-(4-Aminofenyl)-4-dimethylaminobenzamid
1-(4-Aminofenyl)-3- (3,5-bistrifluormethylfenyl)thiomočovina
N-(4-Aminofenyl)-2-jodbenzamid
N-(4-Aminofenyl)-3-trifluormethylbenzamid
Příklad 16 (metoda 3B)
1-(4-Amino-2-chlorfenyl)ethanol
Roztok 1M tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu (5,7 ml) se přidá k 2-trimethylsilanylethylesteru [3-chlor-4-(1-hydroxyethyl)fenyljkarbamové kyseliny (0,5 g) a směs se míchá při teplotě místnosti přibližně 3,5 hodiny. Roztok se poté koncentruje za sníženého tlaku, rozpustí ve směsi ethylacetátu a hexanů (1:1), promyje postupně vodou a nasyceným vodným chloridem sodným a suší nad bezvodým síranem hořečnatým. Odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku a následná chromatografie na silikagelu (jako eluentu je použito 40% ethylacetátu v hexanech) poskytne produkt jako jantarově žlutý olej .
Příklad 17 (metoda 3C)
N-(4-Amino-3-kyanfenyl)-2-fluorbenzamid
Uhličitan draselný (5,0 g) se přidá k roztoku N-[3-kyan-4-(2,2,2-trifluoracetylamino)fenyl]-2-fluorbenzamidu (2,5 g) v methanolu (270 ml) a vodě (16 ml) a směs se zahřívá při zpětném toku přes noc. Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku se zbytek suspenduje ve vodě a extrahuje dichlormethanem. Organické extrakty se spojí, promyjí vodou a poté nasyceným vodným chloridem sodným, suší nad bezvodým síranem hořečnatým, filtrují a koncentrují za sníženého tlaku a poskytnou žádanou sloučeninu jako bílou pevnou látku.
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
« ·♦ · · · · · · · ··· ·· ·· ·· ·· ···
N-(4-Aminofenyl)-2-methansulfinylbenzamid
N-(4-Amino-3-kyanfenyl)-2-fluorbenzamid (4-Amino-3-kyanfenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny N-(4-Amino-3-kyanfenyl)acetamid (4-Amino-3-trifluormethylfenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
N-(4-Amino-3-methoxyfenyl)acetamid
N-(4-Amino-3-methoxyfenyl)-2-fluorbenzamid (4-Amino-3-methoxyfenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
Přiklad 17 (metoda 4A)
2-Chlor-l-cyklohexyloxy-4-nitrobenzen
Cyklohexanol (2,9 g) v dimethylsulfoxidu (20 ml) se pomalu přidá do baňky obsahující hydrid draselný (0,90 g, nejprve byl třikrát promyt hexany) v atmosféře argonu a tento roztok se poté míchá přibližně 1 hodinu při teplotě místnosti. Přidá se roztok 3-chlor-4-fluornitrobenzenu (1 g) v dimethylsulfoxidu (10 ml) a výsledný roztok, který má nyní tmavě červenou barvu, se poté zahřívá 3 hodiny při teplotě přibližně 100 stupňů. Reakční směs se poté ochladí, zředí diethyletherem (300 ml), a postupně promyje nasyceným vodným chloridem amonným, třikrát vodou a nasyceným vodným chloridem sodným. Organická vrstva se poté suší nad bezvodým síranem hořečnatým, rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a výsledný olej se chromatografuje na silikagelu (jako eluentu je použito 5% ethylacetátu v hexanech) a poskytne žádaný produkt jako oranžová pevná látka.
Příklad 18 (metoda 4C) (2-Chlor-4-nitrofenyl)methyl-(l-methylpyrrolidin-3-yl)amin • ·· · · ·· * • W «. · · · ** • · * · ·· • · · · · · · · ·
3-Chlor-4-fluornitrobenzen (1,0 g) a N,N'-dimethyl-3aminopyrrolidin (1,72 g) se spoji a míchají přibližně 24 hodin. Směs se poté zředí ethylacetátem, dvakrát promyje vodou a jednou nasyceným chloridem sodným, a suší nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se poté chromatografuje na silikagelu (jako eluentu je použito čistého ethylacetátu následovaného čistým methanolem) a poskytne žádaný produkt jako žlutý olej.
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
(2-Chlor-4-nitrofenyl)dipropylamin
1-(2-Chlor-4-nitrofenyl)piperidin
1-(2-Chlor-4-nitrofenyl)pyrrolidin (2-Chlor-4-nitrofenyl)cyklohexylmethylamin
Benzyl-(2-chlor-4-nitrofenyl)amin (2-Chlor-4-nitrofenyl)methyl-(l-methylpiperidin-4-yl)amin (2-Chlor-4-nitrofenyl)cyklohexylethylamin (2-Chlor-4-nitrofenyl)cyklohexylamin (2-Chlor-4-nitrofenyl)methyl-(l-methylpyrrolidin-3-yl)amin (l-Benzylpyrrolidin-3-yl)-(2-chlor-4-nitrofenyl)methylamin (2-Chlor-4-nitrofenyl)cyklopentylmethylamin
1- (2-Chlor-4-nitrofenyl)dekahydrochinolin Allyl-(2-chlor-4-nitrofenyl)cyklohexylamin
2- [ (2-Chlor-4-nitrofenyl)-(2-hydroxyethyl)aminojethanol (2-Chlor-4-nitrofenyl)izobutylmethylamin (2-Chlor-4-nitrofenyl)hexylmethylamin
2-[ (2-Chlor-4-nitrofenyl)methylamino]ethanol
N-(2-Chlor-4-nitrofenyl)-Ν,Ν',N'-trimethylethan-1,2-diamin
N-(2-Chlor-4-nitrofenyl)-Ν,Ν',N'-trimethylpropan-1,3-diamin (l-Benzylpiperidin-4-yl)-(2-chlor-4-nitrofenyl)amin
N-(2-Chlor-4-nitrofenyl)-Ν',N'-dimethylethan-l,2-diamin « · ··*· ♦ · · ··· «· ·· ♦· ·· ···
N-(2-Chlor-4-nitrofenyl)-Ν',N'-dimethylpropan-l,3-diamin (2-Chlor-4-nitrofenyl)-(2-methoxyethyl)methylamin (l-Benzylpyrrolidin-3-yl)-(2-chlor-4-nitrofenyl)amin
4-Piperidin-l-yl-3-trifluormethylbenzonitril
4-Dimethylamino-3-trifluormethylbenzonitril
4-(4-Methylpiperazin-l-yl)-3-trifluormethylbenzonitril
Příklad 19 (metoda 4E)
Butyl-(2-chlor-4-nitrofenyl)thioether
Roztok 3-chlor-4-fluornitrobenzenu (5,0 g) a sulfidu sodného (2,5 g) v N,N-dimethylformamidu (30 ml) se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu a poté se na něj působí 1-jodbutanem (12,6
g). Rozpouštědlo se poté odstraní za sníženého tlaku a na výsledný zbytek se působí ethylacetátem a hexany, aby se srazily anorganické soli. Pevné látky se odstraní filtrací a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Výsledný zbytek se poté převede přes silikát hořčíku obsahující vodu za použití dichlormethanu jako eluentu, a poskytne žádanou sloučeninu jako žlutou pevnou látku.
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
1- Butylsulfanyl-2-chlor-4-nitrobenzen
2- Chlor-l-cyklohexylsulfanyl-4-nitrobenzen
2-Chlor-1-ethylsulfany1-4-nitrobenzen
Příklad 20 (metoda 4F) (4-Chlor-5-methoxy-2-nitrofenyl)dimethylamin • · · «, · · * * · · ···«· ·· ·· ··
Κ roztoku 4-chlor-5-methoxy-2-nitrofenylesteru trifluormethansulfonové kyseliny (1,0 g) v tetrahydrofuranu (2,0 ml) se přidá dimethylamin (4,0 ml 40% vodný roztok) a směs se míchá při teplotě místnosti přibližně 15 hodin. Roztok se poté koncentruje za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v ethylacetátu a poté se promyje vodou. Vodná vrstva se jednou extrahuje ethylacetátem a spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným vodným chloridem sodným a suší nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní odpařením za sníženého tlaku a na zbytek se působí hexany a získá se žádaný produkt jako bezbarvá pevná látka.
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
(4-Chlor-2-nitrofenyl)dimethylamin
4-(4-Chlor-5-methoxy-2-nitrofenyl)morfolin (4-Chlor-5-methoxy-2-nitrofenyl)dimethylamin 1-(4-Chlor-5-methoxy-2-nitrofenyl)piperidin 1-(4-Chlor-5-methoxy-2-nitrofenyl)pyrrolidin Benzyl-(4-chlor-5-methoxy-2-nitrofenyl)amin (2-Chlor-6-nitrofenyl)dimethylamin
Příklad 21 (metoda 4G) (2-Chlor-4-nitrofenyl)methylfenylamin n-Butyl lithium (12,3 ml 2,5 M roztoku v hexanech) se po kapkách přidá k roztoku N-methylanilinu (3,0 g) v tetrahydrofuranu (75 ml) při teplotě 0 °C. Směs se pomalu ohřívá na teplotu místnosti a poté se znovu ochladí na teplotu 0 °C a poté se kanylou přidá k roztoku 3-chlor-4fluornitrobenzenu (4,9 g) v tetrahydrofuranu (35 ml), který je udržován při teplotě -78 °C. Poté se reakční směs nechá ohřát » · * * ·
,. „ » a. , . * * · *“ ··»*· ·· ·· ·· ·*· při teplotu místnosti během 1 hodiny a koncentruje se za sníženého tlaku, zprudka se ochladí přidáním nasyceného vodného chloridu amonného a třikrát se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické extrakty se třikrát promyjí 5% vodnou kyselinou chlorovodíkovou, jednou vodou, jednou nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným, jednou nasyceným vodným chloridem sodným, a poté se suší nad síranem hořečnatým. Následuje odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku, po němž se zbytek chromatografuje na silikagelu (jako eluentu je použito 5% diethyletheru v hexanech) a získá se žádaný produkt jako čirý bezbarvý olej.
Příklad 22 (metoda 4H)
2,6-Dichlor-4-nitrofenol
3,4,5-Trichlornitrobenzen (14,86 g) se přidá k roztoku fenoxidu draselného (8,66 g) v diethylenglykolu (66 ml) a směs se zahřívá přibližně 15 hodin při teplotě 160 °C. Výsledný tmavě hnědý roztok se ochladí na teplotu místnosti, vlije do 100 ml studené vody a dvakrát extrahuje diethyletherem. Spojené organické extrakty se promyjí vodou, 10% vodným hydroxidem sodným, a poté se suší nad bezvodým síranem hořečnatým. Následuje odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku, po němž se výsledný olej destiluje v Kugelrohrově aparatuře a získá se žlutý olej, který stáním ztuhne. Rekrystalizace z ethanol-vody poskytne žádaný produkt jako světle žlutou pevnou látku.
Příklad 23 (metoda 5A) terc.Butylester (3,5-dichlor-4-ethoxyfenyl)karbamové kyseliny
« · • a · « ·
K roztoku terč.butylesteru (3,5-dichlor-4hydroxyfenyl)karbamové kyseliny (1,0 g) a uhličitanu draselného (1,0 g) v acetonu (18 ml) se přidá ethyljodid (0,36 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti přibližně 15 hodin.
Roztok se poté filtruje, koncentruje za sníženého tlaku a rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Oddělená vodná vrstva se dále dvakrát extrahuje ethylacetátem, a spojené organické extrakty se postupně promyji 10% vodným hydroxidem sodným, vodou, a poté se suší nad bezvodým síranem sodným. Odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku se získá žádaný produkt jako nahnědlá pevná látka.
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
terč.Butylester (3,5-dichlor-4-ethoxyfenyl)karbamové kyseliny terč.Butylester (4-butoxy-3,5-dichlorfenyl)karbamové kyseliny terč.Butylester (4-benzyloxy-3,5-dichlorfenyl)karbamové kyseliny terč.Butylester (4-karbamoylmethoxy-3,5-dichlorfenyl)karbamové kyseliny terč.Butylester [3,5-dichlor-4-(2-nitrilethoxy)fenyljkarbamové kyseliny
Methylester (4-terc.butoxykarbonylamino-2,6-dichlorfenoxy) octové kyseliny
Methylester 3-butoxybenzoové kyseliny
Methylester 3-terc.butoxykarbonylmethoxybenzoové kyseliny
Methylester 3-karbamoylmethoxybenzoové kyseliny terč.Butylester [4-(3-karbamoylmethoxybenzoylamino)fenyljkarbamové kyseliny terč.Butylester {4—[3— (2-chlorethoxy)benzoylaminojfenyl}karbamové kyseliny
Příklad 24 (metoda 5C) ·« α· * • » · · · · '* ; ' * ** * * ·· ·· *·* terc.Butylester (2,6-dichlor-4-nitrofenoxy)octové kyseliny
K roztoku 2, 6-dichlor-4-nitrofenolu (2,5 g) a uhličitanu draselného (3,3 g) v dimethylformamidu (50 ml) se přidá terc.butylbromacetát (10 ml) a směs se míchá 2 dny při teplotě místnosti. Roztok se poté vlije do 500 ml vody, třikrát extrahuje hexany a spojené organické extrakty se promyjí nasyceným vodným chloridem amonným a poté se suší nad bezvodým síranem hořečnatým. Odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku a následnou triturací výsledného oleje s hexany se získá žádaný produkt jako bílá pevná látka.
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
3- Dimethylamino-l-(4-nitrofenyl)propenon 2-Chlor-l-izopropoxy-4-nitrobenzen
1,3-Dichlor-2-methoxy-4-methyl-5-nitrobenzen
1-Chlor-4-ethoxy-2-methoxy-5-nitrobenzen l-Butoxy-4-chlor-5-methoxy-2-nitrobenzen l-Chlor-2-methoxy-5-nitro-4-(fenylmethoxy)benzen (jméno CA) l-Chlor-4-methoxy-5-nitro-2-(fenylmethoxy)benzen (jméno CA) terc.Butylester (2,6-dichlor-4-nitrofenoxy)octové kyseliny (2, 6-Dichlor-4-nitrofenoxy)acetonitril
1- Chlor-4-methoxy-2-methyl-5-nitrobenzen
2- (4-Chlor-5-methoxy-2-nitrofenoxy)acetamid
2-(2-Chlor-5-methoxy-4-nitrofenoxy)acetamid (4-Chlor-5-methoxy-2-nitrofenoxy)acetonitril (2-Chlor-5-methoxy-4-nitrofenoxy)acetonitril
4- (2-Chlor-5-methoxy-4-nitrofenoxy)butyronitril 2-(4-Chlor-5-methoxy-2-nitrofenoxy)ethanol
2-(2-Chlor-5-methoxy-4-nitrofenoxy)ethanol terč.Butylester (2-chlor-5-methoxy-4-nitrofenoxy)octové kyseliny
Methylester (2-chlor-5-methoxy-4-nitrofenoxy)octové kyseliny Methylester (4-chlor-5-methoxy-2-nitrofenoxy)octové kyseliny terč.Butylester (4-chlor-5-methoxy-2-nitrofenoxy) octové kyseliny (2-Chlor-4-nitrofenoxy)acetonitril
1- Butoxy-2-chlor-4-nitrobenzen
2- Chlor-4-nitro-l-(2,2,2-trifluorethoxy)benzen
2-Chlor-4-nitro-l-propoxybenzen
2- Chlor-l-ethoxy-4-nitrobenzen
1.3- Dijod-2,4-dimethoxy-5-nitrobenzen
1.3- Dibroin-2, 4-dimethoxy-5-nitrobenzen
3- Chlor-2,4-dimethoxynitrobenzen
Příklad 25 (metoda 5E) terč.Butylester [3,5-dichlor-4-(2-hydroxyethoxy)fenyljkarabmové kyseliny
K roztoku terč.butylesteru (3,5-dichlor-4hydroxyfenyl)karbamové kyseliny (1,0 g) a uhličitanu draselného (0,55 g) v toluenu (20 ml) se přidá ethylenuhličitan (1,6 g) a směs se zahřívá při zpětném toku 3 hodiny. K ochlazené reakční směsi se přidá 2M vodný hydroxid sodný (50 ml), a oddělená organická vrstva se poté postupně promyje vodou, poté nasyceným vodným chloridem sodným, a poté se suší nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se poté odstraní odpařením za sníženého tlaku a výsledný zbytek se chromatografuje na silikagelu (jako eluentu je použito 30% ethylacetátu v hexanech) a získá se žádaný produkt jako bílá pěna.
Příklad 26 (metoda 6)
• · · ♦ · · • · · · ·
3- (2-Chlor-4-nitrofenoxy)-1-methylpyrrolidin
K roztoku 2-chlor-4~nitrofenolu (2,0 g) v tetrahydrofuranu (60 ml) se přidá l-methyl-3-pyrrolidinol (2,3 g), trifenylfosfin (6,0 g), a diethylazodikarboxylát (3,6 ml) a směs se míchá v atmosféře argonu při teplotě místnosti 1,5 hodiny. Tento roztok se poté koncentruje za sníženého tlaku, zředí ethylacetátem, promyje postupně 10% vodným hydroxidem sodným, vodou, nasyceným vodným chloridem sodným, a suší nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní odpařením zasněženého tlaku a zbytek se chromatografuje na silikagelu (jako eluentu je použito ethylacetátu a poté 10% methanolu v dichlormethanu). Spojené frakční složky produktu se poté rekrystalizuji z hexanů a poskytnou žádaný produkt jako žlutou pevnou látku.
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
4- (2-Chlor-4-nitrofenoxy)-1-methylpiperidin
3-(2-Chlor-4-nitrofenoxy)-1-methylpyrrolidin [2- (2-Chlor-4-nitrofenoxy) ethyljdimethylamin [3- (2-Chlor-4-nitrofenoxy) propyl]dimethylamin
Příklad 27 (metoda 7A)
2-Chlor-3-methoxy-6-nitrofenol a 2,4-Dichlor-3-methoxy-6-nitrofenol
Do baňky obsahující 3-methoxy-6-nitrofenol (0,5 g) se přidá vodný chlornan sodný (5,25% vodný roztok, 21 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti přibližně 24 hodin. Směs se poté ochladí v ledové lázni, okyselí přidáním koncentrované ··· ·· ·· · · ·· ··· kyseliny chlorovodíkové a poté se dvakrát extrahuje ethylacetátem. Tyto organické extrakty se suší nad bezvodým síranem horečnatým, rozpouštědlo se odstraní odpařením za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje na silikagelu (jako eluentu je použito 15% acetonu v hexanech) a získá se jak mono- tak di-chlorovaný produkt jako žlutá pevná látka.
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
3-Chlor-2-hydroxy-4-methoxynitrobenzen
3,5-Dichlo-2-hydroxy-4-methoxynitrobenzen
Příklad 28 (metoda 7B)
2,4-Dichlor-3-methyl-6-nitrofenol
K roztoku 3-methyl-4-nitrofenolu (5,0 g) ve vodě (150 ml) se přidá vodný chlornan sodný (5,25% vodný roztok, 230 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti přibližně 15 hodin. Přidá se další vodný chlornan sodný (5,25% vodný roztok, 230 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti 2,5 dne. Směs se poté ochladí v ledové lázni, okyselí přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové, a poté se dvakrát extrahuje ethylacetátem. Tyto organické extrakty se suší nad bezvodým síranem horečnatým, rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje na silikagelu (jako eluentu je použito ethylacetátu) a poskytne žádaný produkt jako žlutou pevnou látku. Analyticky čistý vzorek se získá jedinou rekrystalizací z chloroformu.
Příklad 29 (metoda 7C)
1-Brom-2,4-dimethoxy-5-nitrobenzen • ·
K roztoku 2,4-dimethoxynitrobenzenu (0,50 g) v chloroformu (3 ml) se přidá po kapkách roztok bromu (0,23 g) v chloroformu (1 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti přibližně 15 hodin. Přidá se další brom (0,15 g) v chloroformu (1 ml) a reakční směs se míchá další 4 hodiny. Směs se poté vlije do 5% vodného hydrogensiřičitanu sodného a poté se extrahuje chloroformem. Spojené organické extrakty se poté postupně promyjí 5% vodným hydrogensiřičitanem sodným, poté nasyceným chloridem sodným a poté se suší nad bezvodým síranem sodným. Odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku a rekrystalizace zbytku z toluenu poskytne žádaný produkt jako žlutou pevnou látku.
Příklad 30 (metoda 7D)
2,4-Dibrom-3-methoxy-6-nitrofenol
K roztoku 5-methoxy-2-nitrofenolu (0,25 g) a trifluoracetátu stříbrného (0,49 g) v ledové octové kyselině (3 ml) se po kapkách přidá roztok bromu (1,42 g) v ledové octové kyselině (3 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti přibližně 24 hodin. Roztok se poté rozdělí mezi ethylacetát a vodu, a organická vrstva se poté postupně promyje třikrát 5% vodným hydrogensiřičitanem sodným, třikrát nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným, a jednou nasyceným vodným chloridem sodným. Organická vrstva se poté suší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na silikagelu (jako eluentu je použito 20% ethylacetátu v hexanech), poté se rekrystalizuje z chloroformu a získá se žádaný dibromovaný produkt jako oranžová pevná látka.
Příklad 31 (metoda 7E) • · · · · · * · · · • · · · ♦ · · » · · * «· · • · · · · ti ti ··
1—Jod—2,4-dimethoxy-5-nitrobenzen
K roztoku 2,4-dimethoxynitrobenzenu (1,0 g) v ledové octové kyselině (30 ml) se přidá benzyltrimethylamoniumdichlorjodičnan (1,90 g) a bezvodý chlorid zinečnatý (1,0 g) a směs se míchá při teplotě místnosti v atmosféře argonu. Po 5 hodinách se přidá další benzyltrimethylamoniumjodičnan a po dalších 24 hodinách znovu. Po 24 hodinách se přidá chlorid zinečnatý (0,5 g) a ledová octová kyselina (15 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti 3 dny a poté se filtruje, zředí 5¾ vodným hydrogensiřičitanem sodným a třikrát extrahuje ethylacetátem. Tyto spojené extrakty se postupně promyji 5% vodným hydrogensiřičitanem sodným a nasyceným vodným chloridem sodným, a poté se suší nad bezvodým síranem hořečnatým. Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku se na zbytek působí hexany a získá se žádaný produkt jako světle žlutá pevná látka.
Příklad 32 (metoda 7F)
2,4-Dij od-3-methoxy-6-nitrofenol
K roztoku 5-methoxy-2-nitrofenolu (0,25 g) v dichlormethanu (15 ml) a methanolu (6 ml) se přidá benzyltrimethylamoniumjodičnan (1,08 g) a hydrogenuhličitan sodný (0,85 g) a směs se míchá 24 hodin při teplotě místnosti. Roztok se poté filtruje, filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, zbytek se rozpustí v ethylacetátu a poté se postupně promyje 5% vodným hydrogenuhličitanem sodným, 5% vodným hydrogensiřičitanem sodným, a nasyceným vodným chloridem sodným. Roztok se suší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se poté odstraní odpařením za sníženého tlaku a zbytek se rekrystalizuje z toluenu a poskytne žádaný produkt jako žluté jehličky.
• ·
Přiklad 33 (metoda 7G) l-Fluor-2,4-dimethoxy-5-nitrobenzen
K roztoku 2,4-dimethoxynitrobenzenu (1,0 g) v tetrachlorethanu (10 ml) se přidá 3,5-dichlor-l-fluorpyridiniumtriflát (85%, 5,07 g) a směs se zahřívá 5 hodin při teplotě 120 °C. Přidá se další 3, 5-dichlor-l-fluorpyridiniutriflát (85%, 0,25 g) a zahřívání pokračuje 1 hodinu. Roztok se poté ochladí na teplotu místnosti a převede se přes kolonu silikagelu (jako eluentu je použito hexanů a poté 30% ethylacetátu v hexanech). Frakční složky obsahující produkt se spojí, odpaří se za sníženého tlaku a zbytek se krystalizuje z hexanů a poskytne žádaný produkt jako nahnědlou pevnou látku.
Příklad 34 (metoda 8)
3-Chlor-4-trifluormethylnitrobenzen
Roztok 3-chlor-4-jodnitrobenzenu (2,26 g) v trimethyl(trifluormethyl)silanu (5,68 g), jodidu měďného (2,28
g) a fluoridu draselného (0,56 g) v N,N'-dimethylformamidu (8 ml) se zahřívá v utěsněné zkumavce 40 hodin při teplotě 80 °C. Roztok se poté ochladí, zředí diethyletherem, filtruje přes infuzóriovou hlinku, a filtrát se postupně promyje vodou, nasyceným vodným chloridem sodným, a poté se suší nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje na silikagelu (jako eluentu je použito 1% diethyletheru v hexanech a poté 10% ethylacetátu v hexanech) a poskytne žádaný produkt jako bezbarvý olej.
Příklad 35 (metoda 9) • ·
« · · ·· · · • · · · · ·· · • · · · · ·· • » * «>·· ·· • · · <· · ·» ·· · · · · · · · terc.Butylester (3-chlor-4-methansulfinylfenyl)karbamové kyseliny
K roztoku terč.butylesteru (3-chlor-4-thiomethylfenyl) karbamové kyseliny (0,89 g) v dichlormethanu (15 ml) se při teplotě 0 °C přidá roztok dimethyldioxiranu ( cca 0,11 M v acetonu, 34 ml) a směs se míchá 1 hodinu při teplotě 0 °C. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v dichlormethanu, promyje nasyceným vodným chloridem sodným, a poté se suší nad bezvodým síranem horečnatým. Odstraněním rozpouštědla za sníženého tlaku se získá žádaný produkt jako oranžová pěna.
Příklad 36 (metoda 9B) terc.Butylester [4-(2-methylsulfinylbenzoylamino)fenyljkarbamové kyseliny
K roztoku 2-methylsulfanyl-N-[4-(2,2,2-trifluoracetylamino)fenyljbenzamidu (234 mg) se přidá nasycený roztok jodistanu sodného (5 ml) a směs se míchá 12 hodin. Purpurová směs se vlije do vody, extrahuje ethylacetátem, suší nad bezvodým síranem hořečnatým a odpaří a získá se 101 mg červené pevné látky.
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
terc.Butylester [4-(2-methansulfinylbenzoylamino)fenyljkarbamové kyseliny
2-Methansulf inyl-N-[4- (2,2,2-trifluoracetylamino) fenyljbenzamid • ·
Přiklad 37 (metoda 10) tercÍButylester (3-chlor-4-methansulfonylfenyl)karbamové kyseliny
K roztoku terč.butylesteru (3-chlor-4-thiomethylfenyl)karbamové kyseliny (0,90 g) v dichlormethanu (30 ml) se při teplotě 0 °C přidá roztok dimethyldioxiranu (cca 0,11 M· v acetonu, 80 ml) a směs se míchá 1 hodinu při teplotě 0 °C. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v dichlormethanu, promyje nasyceným vodným chloridem sodným, a poté se suší nad bezvodým síranem horečnatým. Odstraněním rozpouštědla za sníženého tlaku se získá žádaný produkt jako oranžová pěna.
Příklad 38 (metoda 11)
3-Chlor-4-vinylfenylamin
K odkysličenému roztoku 3-chlor-4-jodanilinu (6,95 g) , trifenylarsinu (0,67 g) a tris(dibenzylidenaceton)palladia(0) (0,50 g) v tetrahydrofuranu (120 ml) se při teplotě 50 °C přidá tributylvinylcín (10 g) a směs se míchá přibližně 15 hodin při teplotě 50 °C v atmosféře argonu. Reakční směs se poté ochladí, filtruje přes infuzóriovou hlinku, a filtrát se odpaří za sníženého tlaku do sucha. Zbytek se rozpustí v hexanech a poté se třikrát extrahuje 5% vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Tyto vodné kyselé extrakty se poté alkalizují pevným uhličitanem draselným a třikrát extrahují ethylacetátem. Tyto spojené organické extrakty se poté promyjí nasyceným vodným chloridem sodným, suší nad bezvodým síranem horečnatým, a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Výsledný zbytek se chromatografuje na silikagelu (jako eluentu je použito hexanů
a poté 10% ethylacetátu v hexanech) a získá se žádaný produkt jako jantarově žlutý olej.
Příklad 39 (metoda 12)
2-Trimethylsilanylethylester [3-chlor-4-(1-hydroxyethyl) fenyljkarbamové kyseliny
2-Trimethylsilylethylester (3-chlor-4-vinylfenyl)karbamové kyseliny (2,6 g) se přidá k roztoku octanu rtuťnatého (3,48 g) ve vodě (7 ml) a tetrahydrofuranu (5,25 ml) a směs se míchá přibližně 15 hodin. Poté se přidají 3N vodný hydroxid sodný (8,7 ml) a 0,5 M roztok borohydridu sodného v 3N vodném hydroxidu sodném (8,7 ml) a míchání pokračuje 6 hodin. Roztok se poté nasytí chloridem sodným a extrahuje ethylacetátem. Tyto organické extrakty se poté promyjí nasyceným vodným chloridem sodným a suší nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a následnou chromatografíí zbytku na silikagelu (jako eluentu je použito 20% ethylacetátu v hexanech) se získá žádaný produkt jako bílá pevná látka.
Příklad 40 (metoda 13) terc.Butylester [3-chlor-4- (2-hydroxyethyl) fenyljkarbamové kyseliny
K míchané suspenzi borohydridu sodného (0,45 g) v tetrahydrofuranu (13 ml) se při teplotě 0 °C přidá ledová octová kyselina (0,75 ml) a směs se míchá 1 hodinu při teplotě 0 °C. Roztok se poté ohřeje na teplotu místnosti a přidá se 2-trimethylsilanylethylester (3-chlor-4-vinylfenyl)karbamové kyseliny (1,0 g). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti přibližně 15 hodin a poté se zahřívá při zpětném toku
• · přibližně 20 hodin. Směs se poté ochladí a přidají se roztoky 5N vodného hydroxidu sodného (0,80 ml) a 30% vodného peroxidu vodíku (0,56 ml). Směs se míchá dalších 15 hodin a vrstvy se oddělí, vodná vrstva se třikrát extrahuje diethyletherem, a tyto organické extrakty se suší nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a následnou chromatografií na silikagelu (jako eluentu je použito 40% ethylacetátu v hexanech) a získá se žádaný produkt jako jantarově žlutý olej.
Příklad 41 (metoda 14)
2-Trimethylsilanylethylester [4-(1-azidoethyl)-3-chlorfenyljkarbamové kyseliny
K roztoku 2-trimethylsilanylethylesteru [3-chlor-4-(1-hydroxyethyl) fenyljkarbamové kyseliny (1,25 g) v tetrahydrofuranu (20 ml) se při teplotě 0 °C v atmosféře argonu přidá trifenylfosfin (2,6 g), kyselina azidovodíková (přibližně 2,5 molární ekvivalenty v dichlormethanu, připravená podle metody, kterou popsali Fieser and Fieser, Reagents for Organic Synthesis, svazek 1, str. 446; Wiley, New York) a diethylazodikarboxylát. Po přibližně 10 minutách se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje na silikagelu (jako eluentu je použito 5% ethylacetátu v hexanech) a získá se žádaný produkt jako bezbarvý olej.
Příklad 42 (metoda 15) terč.Butylester [3-chlor-4-(3-dimethylaminoprop-l-ynyl)fenyljkarbamové kyseliny • · • ·
Ke odkysličenému roztoku terč.butylesteru (3-chlor-4-jodfenyl)karbamové kyseliny (10,0 g) v triethylaminu (120 ml) se přidá l-dimethylamino-2-propin (2,82 g) chlorid bis(trifenylfosfin)palladnatý (0,4 g) a jodid měďný (0,054 g). Směs se míchá při teplotě místnosti v atmosféře argonu přibližně 6 hodin a poté se krátkodobě zahřívá při teplotě 60 °C (asi 10 minut). Reakční směs se poté ochladí, filtruje přes infuzóriovou hlinku, a rozpouštědlo se odstraní odpařením za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, třikrát promyje vodou, jednou nasyceným vodným chloridem sodným a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní odpařením za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje na silikagelu (jako eluentu je použito 80% ethylacetátu v hexanech) a získá se rafinovaný produkt jako jantarově žlutý olej, který stáním ztuhne.
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
terč.Butylester [3-chlor-4-(3-dimethylaminoprop-l-ynyl)fenyljkarbamové kyseliny [3- (4-Methoxyfenyl) prop-2-ynyl]dimethylamin
4-(3-Dimethylaminoprop-l-ynyl)benzonitril Dimethyl-[3- (4-nitrofenyl) prop-2-ynyl]amin
Příklad 43 (metoda 16) terč.Butylester [3-chlor-4-(3-dimethylaminoakryloyl)fenyljkarbamové kyseliny
K ledově chladnému roztoku terč.butylesteru [3-chlor-4- (3-dimethylaminoprop-l-ynyl) fenyljkarbamové kyseliny (4,0 g) v dichlormethanu (30 ml) se po malých částech přidá • .* 4. » » · · *\ .:::
, · .: » · ♦ · · ·η· · · · · · · · · · · ·
3-chlorperoxybenzoová kyselina (2,34 g) . Reakční směs se míchá 20 minut při teplotě 0 °C a poté se směs přenese přes dvacet hmotnostních ekvivalentů bazické aluminy (Brockman Grade I, 150 mesh) a N-oxid se eluuje za použití roztoku 5% methanolu v dichlormethanu. Všechny frakčni složky obsahující žádaný amin N-oxid se spojí a za sníženého tlaku odpaří téměř do sucha. Na zbytek se postupně působí třikrát malými částmi methanolu (asi 50 ml), a poté následuje odpaření téměř do sucha za sníženého tlaku, a objem roztoku se upraví přidáním methanolu na 250 ml. Methanolový roztok N-oxidu se poté zahřívá při zpětném toku přibližně 15 hodin, poté se ochladí a rozpouštědlo se za sníženého tlaku odpaří do sucha. Zbytek se čistí chromatografii na silikagelu (jako eluentu je použito 80% ethylacetátu v hexanech) a získá se žádaný produkt jako světle žlutá pevná látka.
Příklad 44 (metoda 17) terč.Butylester (3-chlor-4-izoxazol-5-ylfenyl)karbamové kyseliny
Na roztok terč.butylesteru [3-chlor-4-(3-dimethylaminoakryloyl)fenyljkarbamové kyseliny (270 mg) v dioxanu (3 ml) se působí hydroxylaminhydrochloridem (122 mg) a směs se míchá 10 dní při teplotě místnosti. Směs se zředí ethylacetátem, promyje postupně vodou, 5% vodným hydrogenuhličitanem sodným, nasyceným vodným chloridem sodným a poté se suší nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní odpařením za sníženého tlaku a výsledný zbytek se chromatografuje na silikagelu (jako eluentu je použito 22% ethylacetátu v hexanech) a získá se žádaný produkt jako bezbarvá pevná látka.
Příklad 45 (metoda 18)
81' • · ·
terč.Butylester [3-chlor-4-(lH-pyrazol-3-yl) fenyljkarbamové kyseliny
Na roztok terč.butylesteru [3-chlor-4-(3-dimethylaminoakryloyl) fenyljkarbamové kyseliny (250 mg) v ethanolu (1,25 ml) se působí hydrazinhydrátem (0,25 ml) a směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Směs se poté zředí 30 ml diethyletheru, promyje třikrát vodou, jednou nasyceným vodným chloridem sodným a suší nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní odpařením za sníženého tlaku a výsledný zbytek se chromatografuje na silikagelu (jako eluentu je použito 67% ethylacetátu v hexanech) a poskytne žádaný produkt jako olej.
Příklad 46 (metoda 19A)
N- (2-Chlor-4-nitrofenyl)-2-thiomorfolin-4-ylacetamid
K roztoku N-(chloracetyl)-2-chlor-4-nitroanalinu (3,80 g) v tetrahydrofuranu (50 ml) se přidá thiomorfolin (10 ml) a roztok se nechá stát 1 hodinu. Reakční směs se vlije do vody a světle žlutá pevná látka se sebere a poté se rekrystalizuje z horkého 2-propanolu a získá se světle žlutá krystalická pevná látka.
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
terč . Butylester (4-{2-[bis- (2-hydroxyethyl) aminojacetylamino}fenyl)karbamové kyseliny terč.Butylester [4-(2-dimethylaminoacetylamino)fenyljkarbamové kyseliny • · • ·
terc.Butylester {4-[3-(2-dimethylaminoethoxy)benzoylamino] fenyljkarbamové kyseliny terc.Butylester (4-(3- (2-morfolin-4-ylethoxy)benzoylamino] fenylJkarbamové kyseliny
N-(2-Chlor-4-nitrofenyl)-2-dimethylaminoacetamid
N-(2-Chlor-4-nitrofenyl)-2-piperidin-l-ylacetamid
N-(2-Chlor-4-nitrofenyl)-2-morfolin-4-ylacetamid
N-(2-Chlor-4-nitrofenyl)-2-dipropylaminoacetamid
N-(2-Chlor-4-nitrofenyl)-2-thiomorfolin-4-ylacetamid
N-(2-Chlor-4-nitrofenyl)-2-diethylaminoacetamid
N-(2-Chlor-4-nitrofenyl)-2-pyrrolidin-l-ylacetamid
2-Azepan-l-yl-N-(2-chlor-4-nitrofenyl)acetamid
N-(2-Chlor-4-nitrofenyl)-2-(2-methylpiperidin-l-yl)acetamid
N-(2-Chlor-4-nitrofenyl)-2-(3-methylpiperidin-l-yl)acetamid
N-(2-Chlor-4-nitrofenyl)-2-(4-methylpiperidin-l-yl)acetamid
Příklad 47 (metoda 19B)
N-(2-Chlor-4-nitrofenyl)-2-(2-dimethylaminoethylsulfanyl)acetamid
K roztoku N-(chloracetyl)-2-chlor-4-nitroanilinu (3,01 g) v N,N-dimethylformamidu (100 ml) se přidá práškový uhličitan sodný (6,0 g) a 2-dimethylaminoethanthiolhydrochlorid (6,0 g) Směs se míchá 1 hodinu při teplotě 25 °C, vlije se do vody a extrahuje ethylacetátem. Roztok ethylacetátu se suší nad bezvodým uhličitanem draselným a koncentruje se za sníženého tlaku a získá se olej. Olej se krystalizuje z toluen-hexanů (3:1) a získá se světle žlutá krystalická pevná látka.
Příklad 48 (metoda 20)
2-Piperidin-l-ylethylester (4-terc.Butoxykarbonylamino-2-chlorfenyl)karbamové kyseliny • ·
K suspenzi 1,1-karbonyl-di-(1,2,4)triazolu (4,0 g) v dichlormethanu (40 ml) se během 20 minut přidá po kapkách roztok terč.butylesteru (4-amino-3-chlorfenyl)karbamové kyseliny (5,0 g) v dichlormethanu (45 ml). Reakční směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti až do chvíle, dokud se nezačnou tvořit sraženiny. Do této směsi se přidá piperidinethanol (6,6 ml) a tetrahydrofuran (20 ml), aby byla zachována homogenita. Reakční směs se míchá při zpětném toku přes noc, poté se ochladí a vlije do vody, organická vrstva se oddělí a poté se promyje nasyceným vodným chloridem sodným. Roztok se suší nad bezvodým síranem sodným, filtruje a koncentruje za sníženého tlaku. Vznikne surová ropa, která se čistí chromatografíí na sílikagelu (jako eluentu je použito 5% methanolu v dichlormethanu) a získá se žádaný produkt jako bílá pěna.
Příklad 49 (metoda 21)
Methylester 5-fenyl-[l, 2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
Na roztok ethylbenzoylacetátu (1,1 g) v acetonitrilu (10 ml) se působí 4-methylbenzensulfonylazidem (1,3 g) a triethylaminem (1,6 g). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, poté se koncentruje za sníženého tlaku a výsledný hrubý produkt se rozpustí v ethylacetátu a promyje 1N hydroxidem sodným. Organická vrstva se poté suší nad bezvodým síranem hořečnatým, filtruje a koncentruje za sníženého tlaku a získá se žlutý olej. Tento olej se přenese do dichlormethanu a filtruje přes polštářek křemičitanu horečnatého obsahujícího vodu, eluuje dichlormethanem a získá se částečně čistý diazoketon jako bezbarvý olej. Vzorek shora sebraného diazoketonu (1,2 g) se rozpustí v toluenu (25 ml) a působí se na něj 2,4-bis(4-methoxyfenyl)-1,3-díthía-2,4-difosfetan-2,4-
«· · * »· · *· • · ». · « ·* ·» »· * · * > *« « · » ' 4 · ' »4 4 * · · > i··· • * · · ·· * · ··«
-disulfidem (2,8 g) a reakční směs se zahřívá při zpětném toku. Po 3 hodinách se reakční směs zahřeje na teplotu místnosti, vloží se na polštářek silikagelu a eluuje dichlormethanem. Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku se zbývající olej čistí chromatografií na silikagelu (jako eluentu je použito 30% diethyletheru v petroletheru) a poté se rekrystalizuje z hexanů a získá se žádaný produkt jako žluté j ehličky.
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
Ethylester 5-fenyl-[l, 2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
Ethylester 5-methyl-[l, 2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
Příklad 50
Semikarbazid ethylbenzoylacetátu
Ethylbenzoylacetát (5,0 g) se rozpustí v methanolu (10 ml) a rychle se přidá k horkému roztoku hydrochloridu semikarbazidu (29 g) ve vodě (130 ml) . K tomuto se přidá pyridin (4,1 g) , reakční směs se zahřívá při zpětném toku 5 minut a poté se chladí přes noc při teplotě -20 °C. Výsledná pevná látka semikarbazonu se sebere filtrací, promyje vodou a poté diethyletherem a získá se žádaný produkt jako bílé krystalky.
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
Ethyl (Z) -3-[ (aminokarbonyl) hydrazono]-4, 4,4-trifluorbutanoát Ethylester 3-[(Z)-2- (aminokarbonyl) hydrazono]-3-fenylpropanové kyseliny • · ·
Ethylester 3-[ (E) -2- (aminokarbonyl)hydrazono]-3- (3-furyl) propanové kyseliny
Přiklad 51
Ethylester 5-f enyl-[l, 2,3]thiadiazol-5-karboxylové kyseliny
Roztok semikarbazonu ethylbenzoylacetátu (2,5 g) v čistém thionylchloridu (5 ml) se míchá 1 hodinu při teplotě 0 °C. Poté se přidá dichlormethan (25 ml) a přebytek thionylchloridu se pomalu odstraní nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným. Sraženina, která se utvořila prudkým ochlazením, se odstraní filtrací a filtrát se extrahuje dichlormethanem. Spojené organické extrakty se suší nad bezvodým síranem hořečnatým, filtrují a koncentrují za sníženého tlaku. Chromatografii na silikagelu (jako eluentu je použito 50% hexanů v dichlormethanu) se získá žádaný produkt jako bezbarvý olej.
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
Methylester 4-methyl-[l, 2,3]thiadiazol-5-karboxylové kyseliny
Ethylester 4-fenyl-[l, 2,3]thiadiazol-5-karboxylové kyseliny Ethylester 4-furan-3-yl-[l, 2,3]thiadiazol-5-karboxylové kyseliny
Příklad 52
4-Methyl-[l, 2,3]thiadiazol-5-karboxylová kyselina
Methylester 4-methyl-[l, 2,3]thiadiazol-5-karboxylové kyseliny (1,7 g) se rozpustí v methanolu (15 ml) a působí se na něj IN hydroxidem sodným (16 ml). Reakční směs se míchá 1 hodinu při ·· ·· ♦· · ”
: fa » « &« 4 4 · · » * · teplotě místnosti, poté se na ni působí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (1,5 ml) a koncentruje se za sníženého tlaku. Výsledná zakalená vodná vrstva se extrahuje dvakrát diethyletherem a spojené organické vrstvy se suší nad bezvodým síranem horečnatým, filtrují a koncentrují za sníženého tlaku a získá se žádaná sloučenina jako bílý prášek.
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
3- Ethoxykarbonylmethoxybenzoová kyselina
5-Furan-3-yl-[l, 2,3]thiadiazol-4-karboxylová kyselina Thiazol-4-karboxylová kyselina
4- Methyl-[l, 2,3]thiadiazol-5-karboxylová kyselina
5- Methyl-[l, 2, 3]thiadiazol-4-karboxylová kyselina
Příklad 53 (metoda 25)
4-Chlor-5-methoxy-2-nitrofenylester trifluormethansulfonové kyseliny
K roztoku 4-chlor-5-methoxy-2-nitrofenolu (6,5 g) v dichlormethanu (150 ml) se v atmosféře argonu při teplotě 0 °C přidá triethylamin (10 g) a poté roztok anhydridu kyseliny trifluormethansulfonové (13,5 g) v dichlormethanu (30 ml). Roztok se míchá 10 minut při teplotě 0 °C, poté se zředí dichlormethanem a promyje postupně nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a nasyceným vodným chloridem sodným. Po sušení nad bezvodým síranem horečnatým se rozpouštědlo odstraní odpařením za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v roztoku 20% dichlormethanu v hexanech a převede přes krátkou kolonu hydratovaného křemičitanu hořečnatého (jako eluentu je použito 20% dichlormethanu v hexanech).
Frakční složky obsahující produkt se spojí a rozpouštědla se odstraní odpařením za sníženého tlaku a získá se žádaný produkt jako žlutý olej.'
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
4-Chlor-5-methoxy-2-nitrofenylester trifluormethansulfonové kyseliny
4-Chlor-2-nitrofenylester trifluormethansulfonové kyseliny 2-Chlor-6-nitrofenylester trifluormethansulfonové kyseliny
Příklad 54 (metoda 26) terč . Butylester [4- (3-dimethylaminobenzoylamino) f enyljkarbamové kyseliny
Roztok terč .butylesteru [4-(3-aminobenzoylamino) f enyljkarbamové kyseliny (505 mg), kyanoborhydridu sodného (250 mg), kyseliny octové (3 kapky) a 40% vodného formaldehydu (4 ml) v tetrahydrofuran-methanolu (1:2) (15 ml) se míchá 15 minut, a poté se vlije do nasyceného vodného hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje ethylacetátem. Roztok ethylacetátu se suší nad bezvodým uhličitanem draselným a koncentruje za sníženého tlaku a získá se pevná látka, která se rekrystalizuje z acetonitrilu a poskytne světle růžovou krystalickou pevnou látku.
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
terč.Butylester [4- (3-dimethylaminobenzoylamino) fenyljkarbamové kyseliny (3-Brom-5-trifluormethylfenyl)dimethyl amin
N-(3-Chlor-5-dimethylaminofenyl)acetamid • · • · · · · · * • · ·· ·· ···
Přiklad 55 (metoda 27)
N-(4-Aminofenyl)-2-hydroxybenzamid
K roztoku 2-(4-aminofenylkarbamoyl)fenylacetátu (580 mg) v methanolu (10 ml) se přidá nasycený hydrogenuhličitan sodný (2 ml) a voda (3 ml). Směs se zahřívá 30 minut při teplotě 80 °C, poté se vlije do z poloviny nasyceného vodného chloridu sodného a extrahuje ethylacetátem. Roztok ethylacetátu se suší nad bezvodým síranem sodným a koncentruje za sníženého tlaku a získá se olej, na který se působí diethyletherem a získá se žádaný produkt jako bílá pevná látka.
Příklad 56 (metoda 28)
t.Butylester [4-(3-hydroxybenzoylamino)fenyljkarbamové kyseliny
K roztoku 3-(4-aminofenylkarbamoyl)fenylacetátu (4,34 g) v methanolu (75 ml) se přidá 0,1 N vodný hydroxid sodný (25 ml) a tetrahydrofuran (25 ml). Tento roztok se zahřívá 30 minut při teplotě 40 °C, poté se ochladí, vlije do 1M kyseliny chlorovodíkové a extrahuje ethylacetátem. Roztok ethylacetátu se suší nad bezvodým síranem sodným, koncentruje za sníženého tlaku a získá se olej, který se dále čisti trituraci s diethyletherem.
Příklad 57 (metoda 29)
N-(4-Aminofenyl)-2-hydroxymethylbenzamid
K roztoku N-(4-aminofenyl)ftalimidu (332 mg) v tetrahydrofuranu (4 ml) se přidá lithiumborohydrid (1,0 g) a směs se míchá 1 hodinu při teplotě 25 °C. Směs se vlije do vody • ·
a extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátový roztok se suší nad bezvodým síranem sodným a koncentruje za sníženého tlaku a získá se bílá pěna, na kterou se poté působí diethyletherem, čímž vznikne žádaný produkt jako bílý prášek.
Příklad 58 (metoda 30) terč.Butylester (3-chlor-5-dimethylaminofenyl)karbamové kyseliny
K roztoku terč.butylesteru (3-amino-5-chlorfenyl)karbamové kyseliny (0,32 g) v toluenu (10 ml) se přidá vodný formaldehyd (37%, 1,5 ml), poté 10% palladium na uhlí (0,50 g) a směs se míchá v atmosféře vodíku přibližně 15 hodin. Roztok se poté filtruje přes infuzóriovou hlinku a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na silikagelu (jako eluentu je použito 50% dichlomethanu v hexanech) a získá se žádaný produkt jako bílá pevná látka.
Příklad 59 (metoda 35)
N- (4-(3-(3, 5-Dichlor-4- (2-hydroxyethoxy) fenyljthioureido}fenyl)acetamid
K roztoku 2-(4-(3- (4-acetylaminofenyl) thioureido]-2, 6-dichlorfenoxyjethylesteru kyseliny octové (0,16 g) ve směsi (1:1) tetrahydrofuranu a methanolu (2,5 ml) se přidá IN vodný hydroxid sodný (1 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti přibližně 2 hodiny. Roztok se poté vlije do 2M vodné kyseliny chlorovodíkové (3 ml), extrahuje ethylacetátem a extrakty se suší nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní odpařením za sníženého tlaku a na zbytek se působí diethyletherem, čímž vznikne žádaný produkt jako bílá pevná látka.
• ♦ · · «- · * ·· · · ·· ···
Přiklad 60 (metoda 36) {4-[3- (4-Acetylaminofenyl) thioureido]~2, 6-dichlorfenoxy}octová kyselina
K roztoku ethylesteruu {4-[3-(4-acetylaminofenyl)thioureido]-2,6-dichlorfenoxyjoctové kyseliny (0,29 g) ve směsi (1:1) tetrahydrofuranu a methanolu (4 ml) se přidá IN vodný hydroxid sodný (2 ml) a směs se míchá přibližně 2 hodiny při teplotě místnosti. Roztok se poté vlije do 2M vodné kyseliny chlorovodíkové (5 ml), extrahuje ethylacetátem, a extrakty se suší nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní odpařením za sníženého tlaku a na zbytek se působí diethyletherem, čímž vznikne žádaný produkt jako bílá pevná látka.
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
{4-[3- (4-Acetylaminofenyl) thioureido]-2, 6-dichlorfenoxy}kyselina octová {2-[3- (4-Acetylaminofenyl) thioureido]-4-chlor-5-methoxyf enoxy}kyselina octová {4-[3- (4-Acetylaminofenyl) thioureido]-2-chlor-5-methoxyfenoxy)kyseliny octová
Příklad 61 (metoda 37)
2-(4-(3- (4-Acetylaminofenyl) thioureido]-2, 6-dichlorfenoxy}ethylester benzoové kyseliny
K ledově chladnému roztoku N-(4-{3-[3,5-dichlor-4-(2-hydroxyethoxy) fenyl]thioureido)fenyl) acetamidu (0,20 g) v pyridinu (2
ml) a tetrahydrofuranu (0,5 ml) se přidá benzoylchlorid (0,08 g) a směs se míchá 1,5 hodiny při teplotě 0 °C. Směs se poté zředí ethylacetátem, promyje postupně dvakrát 2% vodnou kyselinou chlorovodíkovou, jednou nasyceným vodným chloridem sodným a poté se suší nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se poté chromatografuje na silikagelu (jako eluentu je použito 5% methanolu v dichlormethanu) a produkt obsahující frakčni složky se spojí, odpaří za sníženého tlaku, a zbytek se rekrystalizuje z aceton-hexanů a získá se žádaný produkt jako bílý prášek.
Příklad 62 (metoda 38) —{4 —[3— (4-Acetylaminofenyl) thioureido]-2, 6-dichlorfenoxy}ethylester methansulfonové kyseliny
K ledově chladnému roztoku N-(4-{3-[3,5-dichlor-4-(2-hydroxyethoxy) fenyljthioureido}fenyl) acetamidu (0,20 g) v pyridinu (2 ml) a tetrahydrofuranu (0,5 ml) se přidá methansulfonylchlorid (0,11 g) a roztok se míchá 45 minut při teplotě 0 °C. Reakční směs se poté zředí ethylacetátem, promyje postupně dvakrát 2% vodnou kyselinou chlorovodíkovou, jednou nasyceným vodným chloridem sodným, a poté se suší nad bezvodým síranem horečnatým. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se poté rekrystalizuje ze směsi acetonu a hexanů a získá se žádaný produkt jako bílý prášek.
Příklad 63 (metoda 39)
N- (4 —{3—[3, 5-Dichlor-4-(2-dimethylaminoethoxy)fenyl]thioureido}fenyl)acetamid • ·
K roztoku 2-(4-(3-(4-acetylaminofenyl) thioureidoJ-2, 6-dichlorfenoxyjethylesteru methansulfonové kyseliny (0,33 g) v tetrahydrofuranu (6 ml) se přidá vodný dimethylamin (8,8 M, 0,5 ml) a směs se míchá 5 dní při teplotě místnosti. Reakční směs se poté zředí ethylacetátem, poté se promyje nasyceným vodným chloridem sodným a suší nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se poté chromatografuje na silikagelu (jako eluentu je použito čistého methanolu). Spojený produkt, obsahující frakční složky, se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rekrystalizuje z acetonitrilu, čímž vznikne žádaný produkt jako bílý prášek.
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
N- (4-(3-(3,5-Dichlor-4-(2-dimethylaminoethoxy)fenyljthioureidojfenyl)acetamid
2-(4-(3- ( 4-Acetylaminof enyl) thioureido]-2, 6-dichlorf enoxy}ethylester kyseliny benzoové
Příklad 64 (metoda 40) (4-(3-(4- (1-Aminoethyl) -3-chlorf enyljthioureido}fenyl) amid furan-2-karboxylové kyseliny
K roztoku dihydrátu chloridu cínatého (0,25 g) v methanolu (2,5 ml) se přidá (4-(3-[4-(1-azidoethyl)-3-chlorfenyljthioureido} fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny (0,22 g) a roztok se míchá při teplotě místnosti přibližně 15 hodin.
Roztok se poté zředí ethylacetátem, promyje postupně nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným, poté nasyceným vodným chloridem sodným a poté se suší nad bezvodým síranem sodným.
Rozpouštědlo se odstraní odpařením za sníženého tlaku a zbytek se poté chromatografuje na silikagelu (jako eluentu je použito 8% methanolu v dichlormethanu obsahujícím 1 % triethylamin), čímž vznikne žádaný produkt jako žlutá pevná látka.
Příklad 65 (metoda 41) (4-Izothiokyanatofenyl)amid [1,2, 3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
K ledově chladnému roztoku 1,1'-thiokarbonyldiimidazolu (7,'28 g) v tetrahydrofuranu (50 ml) se přidá (4-aminofenyl)amid [1,2, 3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny (9,0 g) v tetrahydrofuranu (100 ml). Po přibližně 1 hodině se rozpouštědlo odstraní odpařením za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Přidá se diethylether a dojde ke sražení hrubého produktu, který se poté sebere filtrací, rozpustí v dichlormethanu, a převede přes zátku hydratovaného křemičitanu hořečnatého. Rozpouštědla se odstraní a zbytek se poté rekrystalizuje ze směsi ethylacetátu a hexanů, čímž vznikne žádaný produkt jako lehce žlutá pevná látka.
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
2-Fluor-N-(4-izothiokyanátofenyl)benzamid (4-Izothiokyanátofenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny (4-Izothiokyanátofenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny (4-Izothiokyanátofenyl)amid thiazol-4-karboxylové kyseliny
Příklad 66 (metoda 42)
N,N-Dimethy1-5-trifluormethylbenzen-1,3-diamin
K roztoku 3-amino-5-brombenzotrifluoridu (1,0 g) v odplyněném (argon) tetrahydrofuranu (2 ml) se přidá bis(tri-o-tolylfosfin)palladium (0,15 g), roztok dimethylaminu v tetrahydrofuranu (2M, 4,2 ml), a roztok bis(trimethylsilyl)amidu lithia v tetrahydrofuranu (1M, 10,4 ml). Reakční směs se míchá v utěsněné nádobě při teplotě 100 °C přibližně 2,5 hodiny, aby reakce proběhla úplně. Směs se poté ochladí na teplotu místnosti, reakce se zastaví přidáním vody a zředí ethylacetátem. Produkt se extrahuje třikrát 5% vodnou kyselinou chlorovodíkovou, a spojené kyselé extrakty se poté za ochlazování alkalizují přidáním 5N vodného hydroxidu sodného. Tento zásaditý roztok se poté extrahuje ethylacetátem, a tyto spojené organické extrakty se promyjí nasyceným vodným chloridem sodným, suší nad bezvodým síranem horečnatým a odpaří do sucha za sníženého tlaku. Výsledný zbytek se chromatografuje na silikagelu (jako eluentu je použito 20 - 30% ethylacetátu v hexanech), čímž vznikne žádaný produkt jako lehce zbarvená pevná látka.
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
3-(4-Methylpiperazin-l-yl)-5-trifluormethylfenylamin 3-Morfolin-4-yl-5-trifluormethylfenylamin 3-Piperidin-l-yl-5-trifluormethylfenylamin 3-Pyrrolidin-l-yl-5-trifluormethylfenylamin
N,N-Dimethyl-5-trifluormethylbenzen-1,3-diamin N-Izobutyl-N-methyl-5-trifluormethylbenzen-1,3-diamin N-Butyl-N-methyl-5-trifluormethylbenzen-1,3-diamin
Příklad 67 (metoda 43) terč.Butylester (3-izobutyl-5-trifluormethylfenyl)karbamové kyseliny
Utěsněnou zkumavkou obsahující tetrahydrofuran (5 ml), uzavřenou gumovou zátkou a chlazenou v lázni suchý led-aceton se probublává izobutylen po dobu přibližně 5 minut. Přidá se roztok 9-borabicyklo[3,3, ljnonanu v tetrahydrofuranu (0,5 M, llml), nádoba se uzavře teflonovou zátkou a pomalu ohřeje na teplotu místnosti, při které je udržována přibližně 2,5 hodiny. Směs se poté znovu chladí v lázni suchý led-aceton, teflonová zátka se nahradí gumovou zátkou a za větrání se směsí probublává argon, aby byl odstraněn nadbytek izobutylenu. Přidá se nejprve roztok terč.butylesteru (3-brom-5-trifluormethylfenyl)karbamové kyseliny (1,7 g) v tetrahydrofuranu (12 ml), poté komplex dichlormethanu a chloridu [1, 1' -bis (difenylfosf ino) ferrocenjpalladnatého (0,12 g) , a poté 3N vodný hydroxid sodný. Nádoba se znovu utěsní teflonovou zátkou a poté se zahřívá při teplotě 65 °C přibližně 15 hodin. Směs se poté ochladí na teplotu místnosti, zředí hexany, promyje vodou, nasyceným vodným chloridem sodným, suší nad bezvodým síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Výsledný olej se chromatografuje na silikagelu (jako eluentu je použito 5% ethylacetátu v hexanech), čímž vznikne žádaný produkt jako bílý prášek.
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
terč.Butylester [3-(2-methylbutyl)-5-trifluormethylfenyljkarbamové kyseliny terč.Butylester (3-izobutyl-5-trifluormethylfenyl)karbamové kyseliny
Příklad 68 (metoda 44) • ·
: :·· • · · · <
2- (3,5-Dichlorfenylsulfanyl)ethylamin
K roztoku (3,5-dichlorfenylthio)acetonitrilu (1,2 g) v 3,0 ml ethylenglykoldimethyletheru se přidá 0,61 ml 10 M komplexu boranu s dimethylsulfidem a směs se zahřívá při zpětném toku 0,5 hodiny. Reakční směs se ochladí v ledové lázni a přidá se 2,0 ml vody a 2,0 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Tato směs se zahřívá při zpětném toku 0,5 hodiny. Čirý roztok se poté ochladí a alkalizuje 5N hydroxidem sodným a extrahuje etherem. Etherový extrakt se suší nad uhličitanem draselným, filtruje a koncentruje a získá se 1,0 g bezbarvého oleje.
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
2-(3-Bromfenylsulfanyl)ethylamin
2-(4-Bromfenoxy)ethylamin
2-(4-Jodfenoxy)ethylamin
2-(3,4-Dichlorfenoxy)ethylamin
2-(3-Chlorfenylsulfanyl)ethylamin
2- (3,4-Dichlorfenylsulfanyl)ethylamin
3- (4-Bromfenyl)propylamin
2-(2-Fluorfenoxy)ethylamin
2-(2-Chlorfenoxy)ethylamin
2-(3-Bromfenoxy)ethylamin
2-(3-Fluorfenoxy)ethylamin
2-(3-Jodfenoxy)ethylamin
2-(3,5-Dichlorfenylsulfanyl)ethylamin
2-Fenylsulfanylethylamin
1-(2-Chlorfenyl)ethylamin
Příklad 69 (metoda 45) • · · • · • · ·· • » «» v • · « · ·
N-(1-Naftalen-2-ylethyl)formamid
Směs 2-acetylnaftylenu (3,0 g) , formiátu amonného (11,0 g), kyseliny mravenči (3,3 ml), a formamidu (3,5 ml) se zahřívá 3 hodiny při teplotě 190 °C. Směs se ochladí, vlije do vody a extrahuje etherem. Etherový extrakt se suší nad bezvodým uhličitanem draselným, filtrují a koncentrují a získá se žlutý olej, který se krystalizuje z toluen-hexanů a získá se 1,97 g bílé pevné látky.
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
N-[l- (4-Fluorfenyl) -2-methylpropyl]formamid
N-(1-Naftalen-2-ylethyl)formamid
Příklad 70 (metoda 46)
1-(2-Naftyl)ethylamin
Směs N-(1-naftalen-2-ylethyl)formamidu (1,12 g), ethanolu (10 ml), a 5N hydroxidu sodného (10 ml) se zahřívá při zpětném toku 1 hodinu. Roztok se ochladí, vlije do vody a extrahuje etherem. Roztok etheru se suší nad bezvodým uhličitanem draselným, filtruje a koncentruje a získá se produkt (0,95 g) jako světle žlutý olej.
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
1-(3-Trifluormethylfenyl)ethylamin
1-(4-Fluorfenyl)-2-methylpropylamin [3- (1-Aminoethyl) fenyljdimethylamin
3-(l-Aminoethyl)benzonitril • ·
• · * * • -i- «.
• · · · ·
Přiklad 71 (metoda 47)
O-Methyloxim 1- (3-trifluormethylfenyl)ethanonu
Methoxylaminhydrochlorid (2,33 g) se přidá k roztoku 3'-(trifluormethyl)acetofenonu (1,5 g) v ethanolu (20 ml) a pyridinu (2 ml). Roztok se zahřívá při zpětném toku 45 minut. Reakční směs se poté ochladí, koncentruje za sníženého tlaku a rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným vodným chloridem sodným, suší nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentrují za sníženého tlaku a získá se žádaný produkt jako bezbarvý olej (1,61 g).
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
Oxim 3, 5-bístrifluormethylbenzaldehydu
O-Methyloxim 1-(4-fluorfenyl)propan-l-onu
O-Methyloxim 1-(2-chlorfenyl)ethanonu
O-Methyloxim 1-(3-bromfenyl)ethanonu
O-Methyloxim 1-(3-chlorfenyl)ethanonu
O-Methyloxim 1-p-tolylethanonu
O-Methyloxim 1-(4-fluorfenyl)pentan-l-onu
O-Methyloxim 1-(4-fluorfenyl)-2-fenylethanonu
O-Methyloxim 1-o-tolylethanonu
O-Methyloxim 1-m-tolylethanonu
O-Methyloxim 1-(2-fluorfenyl)ethanonu
3- (1-Methoxyiminethy1)benzonitril
4-(1-Methoxyiminethy1)benzonitril
O-Methyloxim 1-(4-methoxyfenyl)ethanonu
O-Methyloxim 1-(2-methoxyfenyl)ethanonu
O-Methyloxim 1-(4-dimethylaminofenyl)ethanonu • · · • 4 ·
O-Methyloxim 1-(2-trifluormethylfenyl)ethanonu
O-Methyloxim 1-(3-methoxyfenyl)ethanonu
O-Methyloxim 1-(3-trifluormethylfenyl)ethanonu
O-Methyloxim 1-(4-trifluormethylfenyl)ethanonu
O-Methyloxim 1-furan-2-ylethanonu
O-Methyloxim 1-pyridin-4-ylethanonu
O-Methyloxim 1-(l-methyl-lH-pyrrol-2-yl)ethanonu
O-Methyloxim 1-thiofen-3-ylethanonu
O-Methyloxim (4-fluorfenyl)fenylmethanonu
O-Methyloxim 1-(4-methoxyfenyl)ethanonu
O-Methyloxim 1-(3-chlor-4-methoxyfenyl)ethanonu
4-(1-Methoxyiminethyl)benzensulfonamid
4-(1-Methoxyiminethyl)-N,N-dimethylbenzensulfonamid
O-Methyloxim 1—[4— (piperidin-l-sulfonyl) f enyl]ethanonu
4-(1-Methoxyiminethyl)-N,N-dipropylbenzensulfonamid
2-Fluor-N-[4- (1-methoxyiminethyl) f enyljbenzamid
O-Methyloxim 1-(3,5-bistrifluormethylfenyl)ethanonu
O-Methyloxim l-[4- (lH-imidazol-l-yl) f enyl]-l-ethanonu
O-Methyloxim l-[4- (trifluormethyl) fenyl]-l-ethanonu
O-Methyloxim 1—[1, 1' -Bi fenyl]-4-yl-1-ethanonu
O-Methyloxim 1-(4-methylfenyl)-1-ethanonu
O-Methyloxim l-[4-fluor-3- (trifluormethyl) f enyljethanonu
O-Benzyloxim l-[3,5-bis (trifluormethyl) fenyl]ethanonu
O-Methyloxim l-[4-chlor-3- (trifluormethyl) fenyl]ethanonu
O-Methyloxim 1—[3—fluor-5- (trifluormethyl) fenyl]ethanonu
O-Methyloxim 1 —[2 —fluor-4- (trifluormethyl) fenyl]ethanonu
O-Methyloxim l-[2-fluor-5- (trifluormethyl) fenyljethanonu
O-Methyloxim 1-(2,4-dichlorfenyl)ethanonu
O-Methyloxim 1-(2,4-dimethylfenyl)ethanonu
O-Methyloxim 1-[2,4-bis (trifluormethyl) fenyljethanonu
O-Methyloxim 1-(3-bromfenyl)ethanonu
O-Methyloxim 1-(3-methylfenyl)ethanonu
O-Methyloxim 1 —[4— ( 4-morfolinyl) f enyljethanonu
* · ♦
100
O-Methyloxim 1-(2-chlor-4-fluorfenyl)ethanonu
O-Methyloxim 1-(4-brom-2-fluorfenyl)ethanonu
O-Methyloxim 1-(3,4-difluorfenyl)ethanonu
O-Methyloxim l-[3- (trifluormethyl) fenyljethanonu
O-Methyloxim l-[2- (trifluormethyl) fenyljethanonu
O-Methyloxim 1- (2,4-difluorfenyl)ethanonu
O-Methyloxim 1 —[3 —fluor-4- (trifluormethyl) fenyljethanonu
O-Methyloxim 1-(3,4-dichlorfenyl)ethanonu
O-Methyloxim 1—[4 —fluor-2- (trifluormethyl) fenyljethanonu
O-Methyloxim 1-(3-chlor-4-fluorfenyl)ethanonu
O-Methyloxim 1-(4-chlor-3-fluorfenyl)ethanonu
O-Methyloxim 1-(2,5-difluorfenyl)ethanonu
O-Methyloxim 1-(2-brom-4-fluorfenyl)ethanonu
O-Methyloxim 1-(3,4-dibromfenyl)ethanonu
O-Methyloxim 1-(2-bromfenyl)ethanonu
Příklad 72 (metoda 48)
2-(2-Trifluormethylfenyl)ethylamin
Tetrahydroboritan sodný (1,17 g) se pomalu přidá do baňky obsahující tetrachlorid zirkonia (1,8 g) v tetrahydrofuranu (27 ml). Přidá se roztok O-methyloximu 1-(2-trifluormethylf enyl)ethanonu (1,34 g) v tetrahydrofuranu (7,7 ml) a výsledný roztok se míchá 12 hodin při teplotě 25 °C. Reakční směs se poté ochladí na teplotu O °C a pomalu se přidá voda (16 ml). Přidá se přebytečný hydroxid amonný a roztok se dvakrát extrahuje ethylacetátem. Organická část se dvakrát promyje IN kyselinou chlorovodíkovou. Vodná (kyselá) vrstva se alkalizuje hydroxidem sodným a dvakrát extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se poté promyje nasyceným vodným chloridem sodným a suší nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní
101 » ·. ·» ·· ·* “ «- , .. « · ··· »·« » · · * * ··*’’· ., · ♦ ·».·*<* ,· »· ·< ·· ·*· za sníženého tlaku a poskytne žádaný produkt jako žlutý olej (0,20 g) .
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
1-(3-Methoxyfenyl)ethylamin
1-(4-Fluorfenyl)propylamin
1-Naftalen-2-ylethylamin
4-(1-Aminoethyl)benzonitril
1-(4-Trifluormethylfenyl)ethylamin
1-(4-Methoxyfenyl)ethylamin l-Prop-2-ynylpyrrolidin
1-(2-Methoxyfenyl)ethylamin
1-m-Tolylethylamin
1-(2-Bromfenyl)ethylamin
1-o-Tolylethylamin
C-(4-Fluorfenyl)-C-fenylamin
1-(4-Fluorfenyl)pentylamin
1-(4-Fluorfenyl)-2-fenylethylamin
1-(2-Trifluormethylfenyl)ethylamin
1-(3-Bromfenyl)ethylamin
1-(3-Chlorfenyl)ethylamin [4- (1-Aminoethyl) f enyljdimethylamin
1-(l-Methyl-lH-pyrrol-2-yl)ethylamin l-Thiofen-3-ylethylamin l-[3, 5-Bis (trifluormethyl) fenyljpropylamin
1—[3, 5-Bis (trifluormethyl) f enylj-l-butanamin nebo
1-[3, 5-Bis (trifluormethyl) f enyljbutylamin — [3,5-Bis (trifluormethyl) fenyl]-l-pentanamin
1-(4-Methylfenyl)ethanamin l-[3- (Trifluormethyl) fenyljethylamin l-[4- (Trifluormethyl) fenyljethylamin
• ·
1-(3-Methylfenyl)ethanamin
1- (3,4-Dichlorfenyl)ethanamin
1- (2-Bromfenyl)ethylamin
1-(2-Trifluormethylfenyl)ethylamin
1-(3-Bromfenyl)ethylamin
1-(3-Chlor-4-methoxyfenyl)ethylamin
4-(1-Aminoethyl)-N,N-dimethylbenzensulfonamid
1—[4- (Piperidin-l-sulfonyl) fenyljethylamin
1-Chinolin-6-ylethylamin
1-(3, 5-Bistrifluormethylfenyl)ethylamin
4-[ (1S) -l-aminoethyl]benzonitril (S)-alfa-Methyl-3,5-bis(trifluormethyl)benzenmethanamin(S)-alfa-Methyl-3,5-bis(trifluormethyl)benzenmethanamin
1-Bifenyl-4-ylethylamin
1-(4-Fluorfenyl)ethylamin l-[4-Fluor-3- (trifluormethyl) fenyljethanamin l-[4-Chlor-3- (trifluormethyl) fenyljethanamin
N-{ 4-[ (IR) -1-aminoethyl]f enyl}-l, 2,3-thiadiazol-4-karboxamid N-{4-[ (1S) -l-aminoethyl]fenyl}-l, 2,3-thiadiazol-4-karboxamid l-[3-Fluor-5- (trifluormethyl) fenyljethylamin l-[2-Fluor-4- (trifluormethyl) fenyljethylamin l-[2-Fluor-5- (trifluormethyl) fenyljethylamin
1-(2,4-Dichlorfenyl)ethylamin
1-(2,4-Dimethylfenyl)ethylamin l-[2,4-Bis (trifluormethyl) fenyljethylamin
1-(2-Chlor-4-fluorfenyl)ethylamin
1-(3,4-Difluorfenyl)ethylamin
1-(4-Brom-2-fluorfenyl)ethylamin
1-(3-Fluorfenyl)ethylamin
1-(2,4-Difluorfenyl)ethylamin l-[3-Fluor-4- (trifluormethyl) fenyljethylamin l-[4-Fluor-2- (trifluormethyl) fenyljethylamin
1-(3-Chlor-4-fluorfenyl)ethylamin • · • · · t · · ·· · ··· ·· ·· ·· ♦ · ···
1- (4-Chlor-3-fluorfenyl)ethylamin
1- (3,4-Dibromfenyl)ethylamin
1-(2-Brom-4-fluorfenyl)ethanamin-1-(2-brom-4-fluorfenyl)ethylamin
Příklad 73 (metoda 49) (2-Fluor-5-trifluormethylfenoxy)acetonitrii
Na roztok 2-fluor-5-trifluormethylfenolu (25 g) v acetonu reakčního stupně (0,55 1) se působí pevným uhličitanem draselným (7,7 g), a následuje rychlé přidání čistého bromacetonitrilu (10 ml). Heterogenní směs se intenzivně míchá přibližně 20 hodin, poté se vlije do vody a extrahuje diethyletherem. Spojené extrakty etheru se promyjí nasyceným chloridem sodným a suší nad bezvodým uhličitanem draselným. Filtrací a koncentrací za sníženého tlaku se získá světle oranžové pevná látka, která se poté chromatografuje na silikagelu (jako eluentu je použito dichlormethanu), čímž se získá žádaný produkt jako bílá pevná látka (28,3 g).
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
(3-Bromfenylsulfanyl)acetonitril (3-Chlorfenylsulfanyl)acetonitril (4-Jodfenoxy)acetonitril (3-Trifluormethylfenylsulfanyl)acetonitril (3,5-Dichlorfenylsulfanyl)acetonitril (3,4-Dichlorfenylsulfanyl)acetonitril (3,4-Dichlorfenoxy)acetonitril (2-Fluorfenoxy)acetonitril (3-Fluorfenoxy)acetonitril (2-Chlorfenoxy)acetonitril
• · · (3-Bromfenoxy)acetonitril (2-Fluor-5-trifluormethylfenoxy)acetonitril (3-Jodfenoxy)acetonitril (4-Bromfenoxy)acetonitril
Příklad 74 (metoda 50)
3-Fluor-5-trifluormethylfenethylamintosylát
Roztok 3-fluor-5-trifluormethylfenylacetonitrilu a 2,34 g (12,3 mmol) p-toluensulfonové kyseliny v 75 ml ethylenglykolmonomethyletheru se hydrogenuje 3 hodin při teplotě místnosti při 0,281 MPa, za použití 200 mg 10% palladia na uhlí jako katalyzátoru. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří na poloviční množství. Po stání krystaluje sůl p-toluensulfonové kyseliny žádaného 3-fluor-5-trifluormethylfenethylaminu. Bílé krystaly, 4,26 g (91%), se seberou filtrací.
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
2-(3,5-Difluorfenyl)ethylamin
2-(4-Trifluormethylfenyl)ethylamin
2-(3,4-Difluorfenyl)ethylamin
2-(2-Fluorfenyl)ethylamin
2-(3-Fluor-5-trifluormethylfenyl)ethylamin
2-(2-Fluor-3-trifluormethylfenyl)ethylamin
2-(2,4-Bistrifluormethylfenyl)ethylamin
2-(4-Fluor-3-trifluormethylfenyl)ethylamin
Příklad 75 (metoda 51) (4-Aminomethyl-2-trifluormethylfenyl)dimethylamin »9 ·· ·· · · « · · · · * 1Q5·. .:
Roztok 4-dimethylamino-3-trifluormethylbenzonitrilu (0,35 g) v tetrahydrofuranu (2 ml) se pomalu přidá k suspenzi lithiumaluminiumhydridu (0,1 g) v tetrahydrofuranu (2 ml) a míchá se při teplotě 0 °C v atmosféře argonu 2 hodiny. Po chvíli se při teplotě 0 °C pomalu přidá voda (0,1 ml), a poté 5% hydroxid sodný (0,1 ml) a voda (0,3 ml). Výsledná šedá pevná látka se filtruje a promyje tetrahydrofuranem. Filtráty se seberou a koncentrují za sníženého tlaku a výsledný olej se chromatografuje na silikagelu (jako eluentu je použito 15% methanolu v methylenchloridu) a získá se žádaný produkt jako světle oranžový olej (0,164 g).
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
4-Piperidin-l-yl-3-trifluormethylbenzylamin (4-Aminomethyl-2-trifluormethylfenyl)dimethylamin
4-(4-Methylpiperazin-l-yl)-3-trifluormethylbenzylamin (3-Aminomethy1-5-trifluormethylfenyl)dimethylamin [3- (2-Aminomethyl) -5-trif luormethylf enyl]dimethylamin [4- (2-Aminoethyl) -2-methylfenyljdimethylamin
Příklad 76 (metoda 52)
3-Dimethylamino-5-trifluormethylbenzaldehyd , , '«
Dnzobutylaluminiumhydrid (lOml 1M roztoku v methylenchloridu) se po kapkách přidá k roztoku 3-dimethylamino-5-trifluormethylbenzonitrilu (1,06 g) v methylenchloridu (25 ml) a směs se míchá při teplotě 0 °C 2 hodiny. Po chvíli se pomalu přidá, stále při teplotě 0 °C, nasycený vodný roztok tartarátu sodíku a draslíku a roztok se míchá 1,5 hodiny. Reakční směs se poté
extrahuje ethylacetátem, suší nad bezvodým síranem horečnatým a koncentruje za sníženého tlaku a získá se žádaný produkt jako žlutá pevná látka (0,97 g).
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
3- Dimethylamino-5-trifluormethylbenzaldehyd
4- Dimethylamino-3-methylbenzaldehyd
Příklad 77 (metoda 53)
Dimethyl-[3- (2-nitrovinyl) -5-trifluormethylfenyljamin
Nitromethan (0,473 g) se přidá k roztoku 3-dimethylamino-5-trifluormethylbenzaldehydu (0,885 g) a acetátu amonného (0,339 g) v kyselině octové (3,4 ml) a roztok se zahřívá 6 hodin při teplotě 110 °C. Reakční směs se ochladí na teplotu 0 °C a vytvoří se pevná látka, která se filtruje a promyje vodou kyselinou octovou (1:1). Tato pevná látka se rekrystalizuje z ethanolu a poskytne žádaný produkt jako červenou pevnou látku (0,39 g).
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
Dimethyl-[3- (2-nitrofenyl) -5-trifluormethylfenyljamin
Dimethyl-[2-methyl-4- (2-nitrovinyl) fenyljamin
Příklad 78 (metoda 54)
3-(4-Bromfenyl)propionitril ··· · · · · ·· · ··· · ·· · · ··· : W. .: : :
·»·· ·· · ··· «· ·· ·· ·· ···
Diethylazodikarboxylát (5,2 g) se po kapkách přidá k roztoku
4-bromfenethylalkoholu (2,01 g) a trifenylfosfanu (7,9 g) v diethyletheru (16 ml) při teplotě 0 °C. Reakční směs se míchá 10 minut a přidá se roztok acetonkyanhydrinu (2,6 g) v diethyletheru (10 ml). Čirý oranžový roztok se míchá při teplotě 0 °C 5 minut a poté 12 hodin při teplotě 25 °C. Reakční směs se poté filtruje a promyje diethyletherem. Filtrát se koncentruje za sníženého tlaku a chromatografuje na silikagelu (jako eluentu je použito 10% ethylacetát-hexanů) a získá se žádaný produkt jako světle žlutá pevná látka (2,04 g).
Příklad 79 (metoda 55)
Ethylester 3-dimethylamino-2-izokyanakrylové kyseliny
K roztoku ethylizokyanacetátu (5,0 g) v ethanolu (100 ml) se během 10 minut za míchání přidá po kapkách dimethylacetal Ν, N'-dimethylformamidu (6,5 g) . Reakční směs se míchá 24 hodin a poté se odpaří. Výsledný olej se převede přes silikát hořečnatý za použití 50% ethylacetátu v hexanech jako eluentu. Pevné látky se odstraní a výsledný olej se krystalizuje ze směsi ethylacetátu a hexanů a získají se světle žluté jehličky, 3,0 g.
Příklad 80 (metoda 56)
4-Karboethoxythiazol
Na roztok ethylesteru 3-dimethylamino-2-izokyanakrylové kyseliny (1,0 g) a triethylaminu (3,0 g) v tetrahydrofuranu (30 ml) se působí plynným sirovodíkem, dokud se nespotřebuje veškerý výchozí materiál. Směs se koncentruje na olej a čistí sloupcovou chromatografíí za použití oxidu křemičitého a 25% • ·
108’ . · . : : :
• · • w· « * *. * · · · · ··· ethylacetátu v hexanech jako eluentu. Čistý materiál (0,61 g) se izoluje jako olej.
Příklad 81 (metoda 34)
N-{4-[3- (5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl) ureidojf enyl}-2-fluorbenzamid
Na suspenzi N-(4-aminofenyl)-2-fluorbenzamidu (0,43 g) v acetonitrilu (4 ml) se působí 5-chlor-2,4-dimethoxyfenylizokyanátem (0,40 g). Ze směsi se stane roztok a nechá se stát 12 hodin. Vznikne bílá pevná látka a sebere se filtrací (0,79 g) . [M+H] 444.
Postupem popsaným výše, a za použiti vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
Př. č. M+H NÁZEV SLOUČENINY
81 445 N-{4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)ureido]fenyl)-2-fluorbenzamid
82 441 N-(4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)ureido]fenyl}-2-methylbenzamid
83 435 .{ 4- [3- (5-Chlor-2, 4-dimethoxyfenyl) ureido] fenyl) amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
84 443 {4-[3-(4-Chlor-3-trifluormethylfenyl)ureido]- fenyljamid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
85 453 N-{4-[3-(4-Chlor-3-trifluormethylfenyl)ureido]- fenyl)-2-fluorbenzamid
86 ' 409 {4 - [3-(3,5-Dichlorfenyl)ureido]fenyl}amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
87 486 N-{4-[3-(3,5-Bistrifluormethylfenyl)ureido]fenyl)-2-fluorbenzamid
88 458 [4-[3-(3,5-Bistrifluormethylfenyl)ureido]fenylJamid furan-2-karboxylové kyseliny
89 476 [4-[3-(3,5-Bistrifluormethylfenyl)ureido]fenyljamid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
90 423 { 4-[3-(3, 4-Dichlorbenzyl)ureido]fenyl}amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
Přiklad 91
Metoda 31
N— (5 — {[({(lS)-l-[3,5-Bis(trifluormethyl)fenyl]ethyl}amino)karbothioyl]amino}-2-pyridinyl)-1,3-thiazol-4-karboxamid
Směs N-(5-izothiokynáto-2-pyridinyl)-1,3-thiazol-4-karboxamidu (0,36 g) a (S)-alfamethyl-3,5-bis(trifluormethyl)benzenmethanaminu (0,36 g) se zahřívá s acetonitrilem (10 ml) dokud se pevná látka nerozpustí. Roztok se nechá stát 12 hodin. Bílá pevná látka se sebere filtrací (0,40 g) [M+H] 520.
Za použití výše uvedeného postupu a vhodných výchozích materiálů se připraví následující sloučeniny:
* ·
Př. č. M+H NÁZEV SLOUČENINY
92 506 terč.Butyl ester [3-chlor-5-(3-{4-[([l,2,3]thiadiazol-4-karbonyl)amino]fenyl}thioureido)fenyl]karbamové kyseliny
93 409 1-(5-Chlor-2,4,-dimethoxyfenyl)-3-(4-morfolin-4-ylfenyl)thiomočovina
94 370 1-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)-3-(4-methylsulfanylfenyl)thiomočovina
95 338 1-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)-3-p-tolylthiomočovina
96 414 {4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenylsulfanyl}kyselina octová
97 384 1-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)-3-[4-2-hydroxy- ethoxy)fenyl]thiomočovina
98 340 1-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)-3-(4-hydroxyfenyl)thiomočovina
99 395 N-{4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]- fenyl)-N-methylacetamid
100 381 N-{3-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]- fenyl}acetamid
101 411 Ethylester {4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl}karbamové kyseliny
102 319 1-(2,4-Dimethoxyfenyl)-3-(4-methoxyfenyl)thiomočovina
103 346 N-(4-[3-(2,4-Dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl)acetamid
104 316 N-{4-[3-(4-Methoxyfenyl)thioureido]fenyl}acetamid
105 316 N-{4-[3-(2-Methoxyfenyl)thioureido]fenyl)acetamid
106 351 N-{4-[3-(3-Chlor-4-methoxyfenyl)thioureido]fenyl)acetamid
107 351 N-{4-[3-(5-Chlor-2-methoxyfenyl)thioureido]fenyl}acetamid
108 371 N-{4-[3-(3, 5-Dichlor-4-hydroxyfenyl)thioureido]fenyl}acetamid
109 385 N-{4-[3-(3,5-Dichlor-4-methoxyfenyl)thioureido]fenyl}acetamid
110 381 N-{4-[3-(4-Chlor-2,5-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl}acetamid
111 389 N-{4-[3-(2-Chlor-5-trifluormethylfenyl)thioureido]- fenyl}acetamid
112 389 N-{4-[3-(4-Chlor-3-trifluormethylfenyl)thioureido]-
fenyl)acetamid
113 422 4-[3-(4-Acetylaminofenyl)thioureido]-3- -hydroxyfenylester benzoové kyseliny
114 457 N-(4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl}-2-methylbenzamid
115 501 2-{4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenylkarbamoyl}fenylester kyseliny octové
116 461 N-{4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl)-4-fluorbenzamid
117 461 N-{4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl}-3-fluorbenzamid
118 461 N-{4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl}-2-fluorbenzamid
119 473 N-{4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl}-2-methoxybenzamid
120 473 N-{4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]- fenyl)-3-methoxybenzamid
121 474 N-(4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl}-4-methoxybenzamid
122 443 N-l4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl)benzamid
123 417 N-(4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenylJmethansulfonamid
124 331 N-{4-[3-(3-Nitrofenyl)thioureido]fenyl}acetamid
125 339 1- (3-Chlor-4-methoxyfenyl)-3-(3-nitrofenyl)- thiomočovina
126 337 N-{4-[3-(5-Chlor-2-hydroxyfenyl)thioureido]fenyl}acetamid
127 439 terc.Butyl ester {4-[3-(5-chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl}karbamové kyseliny
128 351 N-{4-[3-(3-Chlor-4-hydroxy-5-methylfenyl)thioureido]fenyl)acetamid
129 385 N—(4—[3—(3,5-Dichlor-4-hydroxy-2-methylfenyl)- thioureido]f enyl} acetamid
130 318 N-{4-[3-(2,4-Dihydroxyfenyl)thioureido]fenyl}acetamid
131 414 N-{4-[3-(2,4-Dimethoxy-5-trifluormethylfenyl)thioureido]fenyl}acetamid
132 332 N-{4-[3-(2-Hydroxy-4-methoxyfenyl)thioureido]fenyl)acetamid
133 465 N-{4-[3-(3,5-Dichlor-4-methoxyfenyl)thioureido]-
• ·« · · · ” • · · · » · · :112-. . : .
··· · · · · ·· » ·
fenyl)-4-fluorbenzamid
134 500 3-Acetylamino-N-{4-[3-(5-chlor~2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl}benzamid
135 488 N-{4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl}-3-nitrobenzamid
136 486 N-{4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl}-3-dimethylaminobenzamid
137 536 N-{4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]- fenyl}-3-methansulfonylaminobenzamid
138 511 N-{4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl}-2-trifluormethylbenzamid
139 459 N-{4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl]-2-hydroxybenzamid
140 479 N—{4—[3—(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl)-2, 6-difluorbenzamid
141 477 2-Chlor-N-{4-[3-(5-chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl}benzamid
142 522 2-Brom-N-(4-(3-(5-chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl)benzamid
143 488 N-(4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl}-2-nitrobenzamid
144 445 {4-(3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl)amid pyrazin-2-karboxylové kyseliny
145 463 {4 —[3—(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl)amid 5-methylthiofen-2-karboxylové kyseliny
146 494 {4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl}amid chinolin-8-karboxylové kyseliny
147 446 {4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl}- amid l-methyl-lH-pyrrol-2-karboxylové kyseliny
148 369 1-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)-3-(2-nitrofenyl)thiomočovina
149 369 1-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)-3-(4-nitrofenyl)thiomočovina
150 425 N-{4-[3-(5-Brom-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]- fenyl)acetamid
151 376 N-{4-(3-(3,4,5-Trimethoxyfenyl)thioureido]fenyl}- acetamid
152 399 N-{4-[3-(3, 5-Dichlor-2-methoxy-4-methylfenyl)thioureido]fenyl)acetamid
153 499 (4-(3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl}amid benzo[b]thiofen-2-karboxylové kyseliny
• ·
483 {4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenylj- amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny
444 N-{4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl}izonikotinamid
493 {4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenylj- amid naftalen-2-karboxylové kyseliny
493 {4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyljamid naftalen-l-karboxylové kyseliny
94 { 4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl)amid izochinolin-l-karboxylové kyseliny
494 { 4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl)amid chinolin-2-karboxylové kyseliny
444 N-{4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl)nikotinamid
478 Fenylester 5-nitrofuran-2-karboxylové kyseliny {4—[3— -(5-chlor-2,4-dimethoxyfenyl(thioureido]fenyl)amidkarbamové kyseliny
459 {4-[3-(5-Chlor~2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl)467 (4-[3-(5-Chlor~2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl}amid 5-chlorfuran-2-karboxylové kyseliny
439 Izobutylester {4-[3-(5-chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl}karbamové kyseliny
397 Methylester {4-[3-(5-chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl}karbamové kyseliny
433 {4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl}amid furan-3-karboxylové kyseliny
447 {4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl}amid 3-methylfuran-2-karboxylové kyseliny
512 {4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl}amid 5-bromfuran-2-karboxylové kyseliny
512 {4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl}amid 4-bromfuran-2-karboxylové kyseliny
433 {4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl}amid furan-2-karboxylové kyseliny
467 Hexylester {4-[3-(5-chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl}karbamové kyseliny
494 { 4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyljamid izochinolin-4-karboxylové kyseliny
451 { 4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyljamid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny • φ · · ,1W, .
í. ► ·
174 434 {4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl]- amid lH-[l,2,3]triazole-4-karboxylové kyseliny
175 528 {4-[3-(5-Chlor-2, 4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl}- amid 3-bromthiofen-2-karboxylové kyseliny
176 399 N-{4-[3-(3,5-Dichlor-4-ethoxyfenyl)thioureido]fenyl)acetamid
177 427 N- (4-[3-(4-Butoxy-3,5-dichlorfenyl)thioureido]fenyl}acetamid
178 461 N-{4-[3-(4-Benzyloxy-3,5-dichlorfenyl)thioureido]fenyl}acetamid
179 381 N-{4-[3-(3-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl)acetamid
180 530 Ethylester (3-(4-(3-(5-chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenylkarbamoyl}fenyl)karbamové kyseliny
181 458 2-Amino-N-{4-[3-(5-chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl}benzamid
182 519 (4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl)amid bifenyl-2-karboxylové kyseliny
183 469 1- (5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)-3-[4-(1,3-dioxo- -1,3-dihydroizoindol-2-yl)fenyl]thiomočovina
184 487 N~(4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl)ftalamová kyselina
185 473 N-{4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl)-2-hydroxymethylbenzamid
186 479 N-(4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl}-2,3-difluorbenzamid
187 479 N-(4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl}-2,5-difluorbenzamid
188 479 N-{4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl}-2,4-difluorbenzamid
189 500 2-Acetylamino-N-{4-[3-(5-chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl)benzamid
190 441 1-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)-3-(6-oxo-5,6-dihydrofenanthridin-2-yl)thiomočovina
191 536 N-{4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl}-2-methansulfonylaminobenzamid
192 497 N-(4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl}-2,3,4-trifluorbenzamid
193 533 N—(4—[3—(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl}-2,3,4,5,6-pentafluorbenzamid
194 489 N-(4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]-
115 • · fenyl}-2-methylsulfanylbenzamid
195 431 { 4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)ureido]fenyl)amid 5-methylfuran-2-karboxylové kyseliny
196 467 {4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)ureido]fenyl) amid 5-difluormethylfuran-2-karboxylové kyseliny
197 472 N-{4-[3-(5-Jod-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]- fenyl}acetamid
198 364 N-(4-[3-(5-Fluor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]- fenyl}acetamid
199 365 N-{4-[3-(5-Chlor-2-methoxy-4-methylfenyl)thioureido]fenyl)acetamid
200 459 {4-[3-(4-Chlor-3-trifluormethylfenyl)thioureido]fenyljamid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
201 455 {4-[3-(3,5-Dichlor-4-methoxyfenyl)thioureido]fenyl}amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
202 392 N-{4-[3-(3-Chlor-4-diethylaminofenyl)thioureido]fenyl)acetamid
203 432 N-(4-{3-[3-Chlor-4-(cyklohexylmethylamino)fenyl]thioureido}fenyl)acetamid
204 506 í 4-[3-(4-Acetylaminofenyl)thioureido]-2-chlorfenyl}amid 1-hydroxynaftalen-2-karboxylové kyseliny
205 406 N-{4-[3-(3-Chlor-4-morfolin-4-yl-fenyl)thioureido]fenyl}acetamid
206 443 1-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)-3-(3-chlor-4- -morfolin-4-ylfenyl)thiomočovina
207 372 l-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)-3-(5-chlor-2-methylfenyl)thiomočovina
208 501 Methylester N-{4-[3-(5-chlor-2,4-dimethoxyfenyl) thioureido]fenyl}izoftalamové kyseliny
209 487 N-{4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido] fenyl}izoftalamová kyselina
210 549 3-Benzyloxy-N-{4-[3-(5-chlor-2,4-dimethoxyfenyl) thioureido]fenyl}benzamid
211 434 N-(4 —{3 —[5-Chlor-2-methoxy-4-(4-nitrilobutoxy)fenyl]thioureido]fenyl)acetamid
212 406 N-(4-{3-[5-Chlor-2-methoxy-4-(2-nitroloethoxy)fenyl]thioureido]fenyl)acetamid
213 406 N-(4-{3-[5-Chlor-4-methoxy-2-(2-nitroloethoxy)fenyl]thioureido}fenyl)acetamid
214 411 N-(4-{3-[5-Chlor-2-(2-hydroxyethoxy)-4-methoxy-
fenyl]thioureido)fenyl)acetamid
116 : '··· . · : · : : :
* * · · * . β, ·· ··· • · · · · · ·
215 411 N-(4-{3-[5-Chlor-4-(2-hydroxyethoxy)-2-methoxyfenyl]thioureido)fenyl)acetamid
216 481 terč.Butyl ester {4-[3-(4-acetylaminofenyl)thioureido]- -2-chlor-5-methoxyfenoxy)octové kyseliny
217 439 Methylester {4-[3-(4-acetylaminofenyl)thioureido]-2- -chlor-5-methoxyfenoxy)octové kyseliny
218 481 terč.Butyl ester {2-[3-(4-acetylaminofenyl)thioureido]- -4-chlor-5-methoxyfenoxy}octové kyseliny
219 515 3-Butoxy-N-{4-[3-(5-chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl)benzamid
220 505 N-{4-[3-{5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl)-2-methansulfinylbenzamid
221 545 Ethylester (3—{4—[3-(5-chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenylkarbamoyl}fenoxy)octové kyseliny
222 517 (3-{4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenylkarbamoyl)fenoxy)octová kyselina
223 367 N-{4-[3-(5-Chlor-4-hydroxy-2-methoxyfenyl)thioureido]fenyl}acetamid
224 444 (4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl}- amid pyridin-2-karboxylové kyseliny
225 494 {4 —[3—(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl} amid chinolin-4-karboxylové kyseliny
226 436 N-{4-[3- (5-Chlor-4-methoxy-2-morfolin-4-ylfenyl)thioureido]fenyl}acetamid
227 394 N-{4-[3-(5-Chlor-2-dimethylamino-4-methoxyfenyl)thioureido]fenyl}acetamid
228 420 N-(4-[3-(5-Chlor-4-methoxy-2-pyrrolidin-l-ylfenyl)thioureido]fenyl}acetamid
229 434 N-(4-[3-(5-Chlor-4-methoxy-2-piperidin-l-ylfenyl)thioureido]fenyl)acetamid
230 405 {4-[3-(3-Chlor-4-methylfenyl)thioureido]fenyl}amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
231 415 N-{4-[3-(3-Chlor-4-methylfenyl)thioureido]- fenyl)-2-fluorbenzamid
232 .427 N-{4-[3-(3-Chlor-4-methylfenyl)thioureido]fenyl}-3-methoxybenzamid
233 387 4-[3-(3-Chlor-4-methylfenyl)thioureido]fenyl}amid furan-2-karboxylové kyseliny
234 411 N-{4-[3-(3-Chlor-4-methylfenyl)thioureido]fenyl}- -2-methylbenzamid
235 433 N-{4-[3-(3-Chlor-4-methylfenyl)thioureido]fenyl}-
• · • · • · • · • · » >» · @ · • · · · ·
236
237
238
239
240
241
242
243
244
245
246
247
248
249
250
251
252
253
117
-2,6-difluorbenzamid
398 {4-[3-(3-Chlor-4-methylfenyl)thioureido]fenyl)amid pyridin-2-karboxylové kyseliny
502 (4—{3-[3-Chlor-4-(cyklohexylmethylamino)fenyl] thioureido}fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
512 N—(4—{3—[3-Chlor-4-(cyklohexylmethylamino)fenyl]thioureido)fenyl)-2-fluorbenzamid
404 N-{4-[3-(3-Chlor-4-piperidin-l-yl-fenyl)thioureido]fenyl}acetamid
364 N-{4-[3-(3-Chlor-4-dimethylaminofenyl)thioureido]fenyl} acetamid
426 N—{4—[3—(4-Benzylamino-3-chlorfenyl)thioureido]fenyl}acetamid
390 N—{4—[3—(3-Chlor-4-pyrrolidin-l-yl-fenyl)thioureido]fenyl)acetamid
419 N-(4-{3-[3-Chlor-4-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]thioureido)fenyl)acetamid
469 N—{4—[3—(4-Chlor-3-trifluormethylfenyl)thioureido]fenyl)-2-fluorbenzamid
422 N-{4-[3-(2-Benzylamino-4-methoxyfenyl)thioureido]fenyl}acetamid
484 (4-{3-[3-Chlor-4-(cyklohexylmethylamino)fenyl]- thioureido}fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
508 N-(4-{3-[3-Chlor-4-(cyklohexylmethylamino)fenyl]thioureido)fenyl)-2-methylbenzamid
530 N-(4-[3-[3-Chlor-4-(cyklohexylmethylamino)fenyl]thioureido)fenyl)-2,6-difluorbenzamid
495 (4-{3-[3-Chlor-4-(cyklohexyl- methylamino) fenyl]thioureido)fenyl)amid pyridine-2-karboxylové kyseliny
524 N-(4-{3-[3-Chlor-4-(cyklohexylmethylamino)fenyl]thioureido}fenyl-3-methoxybenzamid
376 N-(4-{3-[3-Chlor-4-(2-nitrilethoxy)fenyl] thioureido)fenyl)acetamid
393 N-{4-[3-(4-sek.Butoxy-3-chlorfenyl)thioureido] fenyl}acetamid
501 3-{4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenylkarbamoyl)fenylester kyseliny octové
118
254 459 N-{4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]-
255 487 fenyl}-3-hydroxybenzamid { 4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl)-
256 527 amid benzo[1,3]dioxol-4-karboxylové kyseliny N-{4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido] -
257 530 fenyl}-3-trifluormethoxybenzamid N-(4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]-
258 572 fenyl}-3-(2-dimethylaminoethoxy)benzamid N-{4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]-
259 406 fenyl}-3-(2-morfolin-4-yl-ethoxy)benzamid N-{4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]-
260 521 -2-kyanfenyl}acetamid N-{4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]-
261 441 -2,5-dimethoxyfenyl)-2-fluorbenzamid N-{4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]-
262 527 -2,5-dimethoxyfenyl}acetamid 2-{4-[3-(4-Acetylaminofenyl)thioureido]-2-chlor-
263 562 fenoxy)-5-chlorbenzenesulfonová kyselina 2-{4-[3-(4-Acetylaminofenyl)thioureido]-2-chlor-
264 527 fenoxy)-4,5-dichlorbenzenesulfonová kyselina { 4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl}-
265 381 amid 4-fenyl-[1,2,3]thiadiazol-5-karboxylové kyseliny N-(4-(3-[3-Chlor-4-(2-hydroxyethoxy)fenyl]-
266 393 thioureido]fenyl)acetamid N-{4-[3-(4-Butoxy-3-chlorfenyl)thioureido]-
267 446 fenyl}acetamid N-(4-{3-[3-Chlor-4-(cyklohexylethylamino)fenyl]-
268 365 thioureido)fenyl)acetamid N-{4-[3-(3-Chlor-4-ethoxyfenyl)thioureido]-
269 427 fenyl}acetamid N-{4-[3-(4-Benzyloxy-3-chlorfenyl)thioureido]-
270 317 fenyl}acetamid terč.Butyl ester {4-[(3-methylfuran-2-karbonyl)amino]
271 456 fenyl)karbamové kyseliny N-{4-[3-(2-Benzylamino-5-chlor-4-methoxyfenyl)-
272 420 thioureidojf enyl} acetamid N-{4-[3-(3-Chlor-4-dipropylaminofenyl)thioureido] -
273 458 fenyl}acetamid N—(4—{3—[4—(Allylcyklohexylamino)-3-chlorfenyl] -
274 411 thioureido}fenyl)acetamid N—{4—[3—(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]-
-2-methoxyfenyl}acetamid
415 N-{2-Chlor-4-[3-(5-chlor-2,4-dimethoxyfenyl) thioureido]fenyl}acetamid
493 {4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]-2,5-dimethoxyfenyljamid furan-2-karboxylová kyselina
486 N-{4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]-2-kyanfenyl}-2-fluorbenzamid
95 N-(2-Chlor-4-[3-(5-chlor-2,4-dimethoxyfenyl) thioureido]fenyl)-2-fluorbenzamid
465 {4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyljamid 5-methyl[1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
517 {4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyljamid 5-furan-3-yl[1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
527 {4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl)amid 5-fenyl[l, 2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
458 N-(4-{3-[3-Chlor-4-(oktahydrochinolin-l-yl)fenyl] thioureido]fenyl)acetamid
58 N-[5-[[[(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)amino] thioxomethyl]amino-2-pyridinyl]-2-methylbenzamid
434 (5-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]pyridin-2-yl}amid furan-2-karboxylové kyseliny
425 N—{4—[3—(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido] -2-methoxy-5-methylfenyl)acetamid
505 N-{4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]-2-methoxy-5-methylfenyl}-2-fluorbenzamid
477 {4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl) thioureido]-2-methoxy-5-methylfenyl}amid furan-2-karboxylové kyseliny
517 {4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl}amid 4-furan-3-yl[1,2,3]thiadiazol-5-karboxylové kyseliny
462 N—{5—[3—(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]pyridin-2-yl}-2-fluorbenzamid
384 N-{4-[3-(4-Methoxy-3-trifluormethylfenyl)thioureido]fenyl}acetamid
394 N-[4-(3-{3-Chlor-4-[ (2-hydroxyethyl)methylamino]fenyl}thioureido)fenyl]acetamid
485 N-{2-Benzoyl-4- [3- (5-chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl}acetamid
293
565
120
thioureido]fenyl)-2-fluorbenzamid
294 537 {2-Benzoyl-4-[3-(5-chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureidojfenyljamid furan-2-karboxylové kyseliny
295 475 N-{4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenylthioureido]-3-methylfenyl}-2-fluorbenzamid
296 447 { 4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]-3-methyl- fenyljamid furan-2-karboxylové kyseliny
297 395 N- { 4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]-3- -methylfenyl)acetamid
298 435 N-[4-(3-{3-Chlor-4-[(3-dimethylaminopropyl)methylamino] fenyl}thioureido)fenyl]acetamid
299 418 N-{4-[3-(3-Chlor-4-cyclohexylaminofenyl)thioureido]fenyl}acetamid
300 421 N-[4-(3-{3-Chlor-4-[(2-dime thylaminoethyl)methylamino] fenyl)thioureido)fenyl]acetamid
301 580 5-[[[(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)amino]thioxomethyl]amino]-2-[(2-fluorbenzoyl)amino]-N-fenylbenzamid
302 552 {4 —[3— <5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]-2- -fenylkarbamoylfenyljamid furan-2-karboxylové kyseliny
303 491 N-{4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]- -2-methoxyfenyl}-2-fluorbenzamid
304 463 { 4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]-2- -methoxyfenyljamid furan-2-karboxylové kyseliny
305 449 N-{4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido] - -2-trifluormethylfenyl)acetamid
306 458 { 4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]-2-kyan- fenyljamid furan-2-karboxylové kyseliny
307 467 {2-Chlor-4-[3-(5-chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyljamid furan-2-karboxylové kyseliny
308 501 ( 4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]-2- -trifluormethylfenyl}amid furan-2-karboxylové kyseliny
309 395 N-{4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]- -2-methylfenyl}acetamid
310 475 N-{4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido] - -2-methylfenyl}-2-fluorbenzamid
311 447 { 4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]-2-methyl- fenyljamid furan-2-karboxylové kyseliny
312 378 N- { 4-[3-(4-Acetylaminofenyl)thioureido]-2-chlorfenyl}acetamid
121
313 408 Ethylester {4-[3-(4-acetylaminofenyl)thioureido]-2- -chlorfenyl}karbamové kyseliny
314 382 N-{5-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]pyridin-2-yl}acetamid
315 509 N-(4-{3-[4-(l-Benzylpiperidin-4-ylamino)-3-chlorfenyl]thioureido}fenyl)acetamid
316 407 N-(4-{3-[3-Chlor-4-(2-dimethylaminoethylamino)fenyl]thioureido)fenyl)acetamid
317 408 N-[4-(3-{3-Chlor-4-[(2-methoxyethyl)methylamino]fenyl}thioureido)fenyl]acetamid
318 421 N-(4-{3-[3-Chlor-4-(3-dimethylaminopropylamino)fenyl]thioureido)fenyl)acetamid
319 495 N—(4—{3—[4—(l-Benzylpyrrolidin-3-ylamino)-3-chlorfenyl]thioureido)fenyl)acetamid
320 483 {5-Chlor-4-[3-(5-chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]- -2-hydroxyfenyljamid furan-2-karboxylové kyseliny
321 431 N-(5-Chlor-4-[3-(5-chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]-2-hydroxyfenyl}acetamid
322 511 (5H,HH-Benzo[e]pyrrolo[1,2-a] [1,4]diazepin-10-yl)- -(2-chlor-4-imidazole-l-ylfenyl)methanon
323 451 { 4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl}- amid [1,2,3]thiadiazol-5-karboxylové kyseliny
324 483 {4-(3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]napthalen-l-yl}amid furan-2-karboxylové kyseliny
325 511 N-(4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]nafthalen-l-yl}-2-fluorbenzamid
326 429 N-{5-Chlor-4-[3-(5-chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]-2-methylfenyl}acetamid
327 509 N-(5-Chlor-4-[3-(5-chlor-2,4-dimethoxyfenylthioureido]-2-methylfenyl}-2-fluorbenzamid
328 481 {5-Chlor-4-[3-(5-chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]- -2-methylfenyl}amid furan-2-karboxylové kyseliny
329 431 N-{4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]nafthalen-l-yl)acetamid
330 416 (4-(3-(3-Chlor-4-dimethylaminofenyl)thioureido]fenyl}- amid furan-2-karboxylové kyseliny
331 561 [4-(3-(4-((1-Benzylpyrrolidin- -3-yl)methylamino]-3-chlorfenyl}thioureido)fenyl]- amid furan-2-karboxylové kyseliny
332 513 N-[4-(3-(3-Chlor-4-[methyl-(l-methylpyrrolidin-3-yl)amino]fenyl}thioureido)fenyl]-2-fluorbenzamid
• ·
122
333 463 N-[4-(3-{5-Chlor-2-methoxy-4-methylfenyl)- thioureido]fenyl}-2,6-difluorbenzamid
334 420 N-(4-{3-[3-Chlor-4-(l-methylpyrrolidin-3-yloxy)fenyl]thioureido)fenyl)acetamid
335 434 N—(4—{3-[3-Chlor-4-(l-methylpiperidin-4-yloxy)fenyl]thioureido]fenyl)acetamid
336 422 N-(4-{3-[3-Chlor-4-(3-dimethylaminopropoxy)fenyl]thioureido)fenyl)acetamid
337 425 2-Acetylamino-5-[3-(5-chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]benzoová kyselina
338 505 5- [3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]-2- -(2-fluorbenzoylamino)benzoová kyselina
339 » 477 5-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]-2- [(furan-2-karbonyl)amino]benzoová kyselina
340 545 N-[4-(3-{3-Chlor-4-[methyl-(l-methylpiperidin-4-yl)amino]fenyl)thioureido)fenyl]-2,6-difluorbenzamid
341 503 [4-(3-(3-Chlor-4-[methyl-(l-methylpyrrolidin-3-yl)aminojfenyl)thioureido)fenyl]amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
342 443 N-{4-[3-(3-Chlor-4-methylsulfanylfenyl)thioureido]fenyl}-2-methylbenzamid
343 408 N—(4—{3-[3-Chlor-4- (2-dimethylaminoethoxy)fenyl]thioureido}fenyl)acetamid
344 499 [4-(3-{3-Chlor-4-[methy1- (l-methylpiperidin-4-yl)amino]fenyl)thioureido)- fenyl]amid furan-2-karboxylové kyseliny
345 419 N-{4-[3-(3-Chlor-4-cyclohexyloxyfenyl)thioureido]fenyl}acetamid
346 440 N-{4-[3-(3-Chlor-4-dimethylaminofenyl)thioureido]fenyl}-2-methylbenzamid
347 493 N-{4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]- -3-methylfenyl}-2,6-difluorbenzamid
348 462 N- { 4-[3-(3-Chlor-4-dimethylaminofenyl)thioureido]fenyl}-2,6-di fluorbenzamid
349 531 N-[4-(3-{3-Chlor-4-[methyl-(l-methylpyrrolidin-3-yl)amino]fenyl}thioureido)fenyl]-2,6-difluorbenzamid
350 427 { 4-[3-(3-Chlor-4-dimethylaminofenyl)thioureido]- fenyl}amid pyridin-2-karboxylové kyseliny
351 430 { 4-[3-(3-Chlor-4-methylsulfanylfenyl)thioureido]- fenyl}amid pyridin-2-karboxylové kyseliny
123
• · »
• · ·
428 {4-[3-(5-Chlor-2-methoxy-4-methylfenyl)thioureido]fenyljamid pyridin-2-karboxylové kyseliny
417 {4-[3-(5-Chlor-2-methoxy-4-methylfenyl)thioureido]fenyljamid furan-2-karboxylové kyseliny
496 [4-(3-(3-Chlor-4-[methyl(l-methylpyrrolidin-3-yl)amino]fenyl)thioureido)fenyl]amid pyridine-2-karboxylové kyseliny
495 N-{3-Chlor-4-[3-(5-chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl)-2-fluorbenzamid
467 (3-Chlor-4-[3-(5-chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyljamid furan-2-karboxylové kyseliny
515 N—{4—[3—(3-Chlor-4-cyklohexylsulfanylfenyl)thioureido]fenyl)-2-fluorbenzamid
449 N-{4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]-3-trifluormethylfenyl)acetamid
529 N-{4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]-3-trifluormethylfenyl)-2-fluorbenzamid
421 N-{4-[3-(4-Acetylaminofenyl)thioureido]-2-chlorfenyl}-2-dimethylaminoacetamid
473 (4-{3-[3-Chlor-4-(2-dimethylaminoacetylamino)fenyl]thioureido}fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
501 N—(4—{3—[3-Chlor-4-(2-dimethylaminoacetylamino)fenyl]thioureido)fenyl)-2-fluorbenzamid
461 N-{4-[3-(4-Acetylaminofenyl)thioureido]-2-chlorfenyl)-2-piperidin-l-yl-acetamid
541 N—(4—(3—[3-Chlor-4-(2-piperidin-l-yl-acetylamino)fenyl]thioureido)fenyl)-2-fluorbenzamid
513 (4-(3-(3-Chlor-4-(2-piperidin-l-yl-acetylamino)fenyl]thioureido}fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
463 N-{4-[3-(4-Acetylaminofenyl)thioureido]-2-chlorfenyl)-2-morfolin-4-ylacetamid
543 N—(4—(3—[3-Chlor-4-(2-morfolin-4-ylacetylamino)fenyl]thioureido)fenyl)-2-fluorbenzamid
515 (4-{3-[3-Chlor-4-(2-morfolin-4-ylacetylamino)fenyl]thioureido)fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
414 N-{4-[3-(3-Chlor-4-methansulfonylaminofenyl)thioureido]fenyl)acetamid
494 N-(4-[3-(3-Chlor-4-methansulfonylaminofenyl)thioureido]fenyl}-2-fluorbenzamid
« · ·
124 ** »
371 466 {4-[3-(3-Chlor-4-methansulfonylaminofenyl)thioureido]- fenyljamid furan-2-karboxylové kyseliny
372 481 N-{4-[3-(4-Acetylaminofenyl)thioureido]-2-chlorfenyl}-2-(2-dimethylaminoethylsulfanyl)acetamid
373 561 N-[4 - (3-(3-Chlor-4~[2-(2-dimethylaminoethylsulf anyl )acetylamino]fenyl}thioureido)fenyl]-2-fluorbenzamid
374 585 N—[4—(3—{4—[(1-Benzylpyrrolidin-3-yl)methylamino]-3-chlorfenyl)thioureido)fenyl] -2-methylbenzamid
375 523 N-[4-(3-{3-Chlor-4-[methyl-(l-methylpiperidin-4-yl)amino]fenyl}thioureido)fenyl]-2-methylbenzamid
376 510 [4-(3-{3-Chlor-4-[methyl-(l-methylpiperidin-4-yl)amino]fenyl}thioureido) fenyljamid pyridin-2-karboxylové kyseliny
377 347 N-{4-[3-(3-Chlor-4-vinylfenyl [thioureido]fenyl)acetamid
378 441 {4-[3-(4-Chlor-3-trifluormethylfenyl)thioureido]- fenyljamid furan-2-karboxylové kyseliny
379 452 {4-[3-(4-Chlor-3-trifluormethylfenyl)thioureido]- fenyljamid pyridin-2-karboxylové kyseliny
380 487 N-{4-[3-(4-Chlor-3-trifluormethylfenyl)thioureido]fenyl}-2,6-difluorbenzamid
381 486 N-{4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]-3- -kyanfenyl}-2-fluorbenzamid
382 458 {4-[3- (5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]-3-kyanfenyljamid furan-2-karboxylové kyseliny
383 406 N-{4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]-3- -kyanfenyl}acetamid
384 395 N-{4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)-2-methylizothioureido]fenyl}acetamid
385 396 N-{4-(3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)-2-methylizothioureido]fenyl}acetamid
386 461 N-{4-[3-(3-Chlor-4-ethylsulfanylfenyl)thioureido]fenyl}-2-fluorbenzamid
387 489 N-{4-[3-(4-Butylsulfanyl-3-chlorfenyl)thioureido]fenyl)-2-fluorbenzamid
388 411 N—{4—[3—(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]- -3-methoxyfenyl)acetamid
389 491 N-{4- [3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]- -3-methoxyfenyl)-2-fluorbenzamid
• ·
125
390 463 (4- [3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]-3-methoxyfenyl}amid furan-2-karboxylové kyseliny
391 531 (4-{3-[3-Chlor-4-(2-piperidin-l-acetylamino)fenyl]thioureido}fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
392 481 N-{4-[3-(3-Chlor-4-methansulfinylfenyl)thioureido]fenyl)-2,6-difluorbenzamid
393 497 N-{4-[3-(3-Chlor-4-methansulfonylfenyl)thioureido]fenyl)-2,6-difluorbenzamid
394 459 N-{4-[3-(5-Chlor-2-methoxy-4-methylfenyl)thioureido]-2-methylfenyl}-2-fluorbenzamid
395 429 N-{4-[3-(3-Chlor-4-methylfenyl)thioureido]-2-methylfenyl)-2-fluorbenzamid
396 533 [4-(3-(3-Chlor-4-[2-(2-dimethylaminoethylsulfanyl)- acetylamino]fenyl)thioureido)fenyl]amid furan-2-karboxylové kyseliny
397 458 N-{4-[3-(4-Acetylamino-3-chlorfenyl)thioureido]fenyl}-2-fluorbenzamid
398 460 Ethylester [2-chlor-4-(3—{4 —[(furan-2-karbonyl)amino] fenyljthioureido)fenyl]karbamové kyseliny
399 488 Ethylester (2-chlor-4-(3-[4-(2-fluorbenzoylamino)fenyl]thioureido}fenyl)karbamové kyseliny
400 440 N-{4-[3-(4-Acetylaminofenyl)thioureido]-2-chlorfenyl]benzamid
401 520 N-{4 -[(([4-(Benzoylamino)-3-chlorfenyl]amino}- thioxomethyl)amino]fenyl]-2-fluorbenzamid
402 529 N-{4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]-2- -trifluormethylfenyl}-2-fluorbenzamid
403 492 (4-[3-(4-Benzoylamino-3-chlorfenyl)thioureido]fenyl}- furan-2-karboxylové kyseliny
404 416 N-{4-[3-(4-Amino-3-chlorfenyl)thioureido]fenyl)- -2-fluorbenzamid
405 479 N-{4-[3-(4-Acetylaminofenyl)thioureido]-2-chlor- fenyl}-2-thiomorfolin-4-ylacetamid
406 531 (4-{3-[3-Chlor-4-(2-thiomorfolin-4-ylacetylamino)- fenyl]thioureido)fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
407 559 N-(4-{3-[3-Chlor-4-(2-thiomorfolin-4-ylacetylamino)fenyl]thioureido]fenyl)-2-fluorbenzamid
408 461 N-(4-[3-(3-Chlor-4-methylsulfanylfenyl)thioureido]- -2-methylfenyl)-2-fluorbenzamid
126
409 430 {4-[3-(4-Acetylamino-3~chlorfenyl)thioureido]fenyljamid furan-2-karboxylové kyseliny
410 477 N-{4-[3-(4-Acetylaminofenyl)thioureido]-2-chlor- fenyl]-2-dipropylaminoacetamid
411 529 (4- {3-[3-Chlor-4-(2-dipropylaminoacetylamino)fenyl]thioureido]fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
412 449 N-{4-[3-(4-Acetylaminofenyl)thioureido]-2-chlorfenyl·)-2-diethylaminoacetamid
413 501 (4—{3—[3-Chlor-4-(2-diethylaminoacetylamino)fenyl]thioureido}fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
414 529 N-(4—{3—[3-Chlor-4-(2-diethylaminoacetylamino)fenyl]thioureido]fenyl)-2-fluorbenzamid
415 447 N-{4-[3-(4-Acetylaminofenyl)thioureido]-2-chlorfenyl)-2-pyrrolidin-l-ylacetamid
416 499 (4-{3-[3-Chlor-4-(2-pyrrolidin-l-ylacetylamino)fenyl] thioureido)fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
417 527 N-(4-(3-(3-Chlor-4-(2-pyrrolidin-l-ylacetylamino)fenyl]thioureido)fenyl)-2-fluorbenzamid
418 475 N-{4-[3-(5-Chlor-2-methoxy-4-methylfenyl)thioureido]-3-methoxyfenyl)-2-fluorbenzamid
419 445 N-(4-[3-(3-Chlor-4-methylfenyl)thioureido]-3-methoxyfenyl)-2-fluorbenzamid
420 477 N-{4-[3-(3-Chlor-4-methylsulfanylfenyl)thioureido]- -3-methoxyfenyl)-2-fluorbenzamid
421 388 {4-[3-(4-Amino-3-chlorfenyl)thioureido]fenyl}amid furan-2-karboxylové kyseliny
422 527 (4-{3-[4-(2-Azepan-l-ylacetylamino)-3-chlorfenyl]thioureido)fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
423 555 N-(4-{3-[4-(2-Azepan-l-ylacetylamino)-3-chlorfenyl]thioureido)fenyl)-2-fluorbenzamid
424 527 [4-(3—{3-Chlor-4-[2-(2-methylpiperidin-l-yl)acetylamino]fenyl}thioureido)fenyl]amid furan-2-karboxylové kyseliny
425 555 N-[4-(3-{3-Chlor-4-[2-(2-methylpiperidin-l-yl)acetylamino]fenyl}thioureido)fenyl]-2-fluorbenzamid
426 339 [4-(3-Pyridin-2-ylthioureido)fenyl]amid furan-2- -karboxylové kyseliny
427 339 [4-(3-Pyridin-4-ylthioureido)fenyl]amid furan-2- -karboxylové kyseliny
428 367 2-Fluor-N-[4-(3-pyridin-3-ylthioureido)fenyl]- benzamid
• · • ·
127
429 339 [4-(3-Pyridin-3-ylthioureido)fenyl]amid furan-2- -karboxylové kyseliny
430 353 {4-[3-(3-Aminofenyl)thioureido]fenyljamid furan-2- -karboxylové kyseliny
431 406 {4-[3-(3-Trifluormethylfenyl)thioureido]fenyl}amid furan-2-karboxylové kyseliny
432 380 2-Fluor-N-[4-(3-m-tolylthioureido)fenyl]benzamid
433 434 2-Fluor-N-{4-[3-(3-trifluormethylfenyl)thioureido]fenyl)benzamid
434 381 N-(4-[3-(3-Aminofenyl)thioureido]fenyl)- -2-fluorbenzamid
435 388 {4-[3-(3-Amino-5-chlorfenyl)thioureido]fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
436 352 [4-(3-m-Tolylthioureido)fenyl]amid furan-2-karboxylové kyseliny
437 416 N- ( 4- [3- (2-7\mino-5-chlorfenyl) thioureido] fenyl}-2-fluorbenzamid
438 571 2-Piperidin-l-ylethylester (2-chlor-4-{3-[4-(2-fluor- benzoylamino) fenyl]thioureido}fenyl) karbamové kyseliny
439 543 2-Piperidin-l-ylethylester [2-chlor-4-(3-{4-[ (furan-2- -karbonyl) amino]fenyl}thioureido) fenyljkarbamové kyseliny
440 388 {4-[3-(2-Amino-5-chlorfenyl)thioureido]fenyl}amid furan-2-karboxylové kyseliny
441 363 {4-[3-(3-Kyanfenyl)thioureido]fenyl}amid furan-2- -karboxylové kyseliny
442 416 N-{4-[3-(3-Amino-5-chlorfenyl)thioureido]fenyl}- -2-fluorbenzamid
443 367 2-Fluor-N-[4-(3-pyridin-2-ylthioureido)fenyl]- benzamid
444 367 2-Fluor-N-[4-(3-pyridin-4-ylthioureido)fenyl]- benzamid
445 374 {4-[3-(6-Chlorpyridin-3-yl)thioureido]fenyl} amid furan-2-karboxylové kyseliny
446 388 (4-[3-(2-Amino-3-chlorfenyl)thioureido]fenyl}amid * furan-2-karboxylové kyseliny
447 396 (4-[3-(3-Hydrazinokarbonylfenyl)thioureido]fenyl}amid furan-2-karboxylové kyseliny
448 410 2-Fluor-N-(4-{3-[3-(1-hydroxyethyl)fenyl]thioureido)fenyl)benzamid
449 414 { 4-[3-(3-Hydrazinokarbonylfenyl)thioureido]fenyl}amid
128 • «
[1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
450 399 {4-[3-(3-Izopropylfenyl)thioureido]fenyljamid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
451 380 {4- [3- (3-1zopropylfenyl)thioureido]fenyljamid furan- -2-karboxylové kyseliny
452 409 2-Fluor-N-{4-[3-(3-izopropylfenyl)thioureido]fenyl)benzamid
453 381 {4-[3-(3-Kyanfenyl)thioureido]fenyl}amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
454 410 N-{4-[3-(3-Dimethylaminofenyl)thioureido]fenyl)-2-fluorbenzamid
455 381 (4-(3-(3-Dimethylaminofenyl)thioureido]fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
456 370 [4- (3-m-Tolylthioureido)fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4- -karboxylové kyseliny
457 424 {4-(3-(3-Trifluormethylfenyl (thioureido)fenyl) amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
458 479 N-{3-Chlor-4-[3-(5-chlor-2-methoxy-4-methylfenyl)thioureido]fenyl)-2-fluorbenzamid
459 449 N-{3-Chlor-4-[3 —(3-chlor-4-methylfenyl)thioureido)fenyl]-2-fluorbenzamid
460 481 N-{3-Chlor-4-(3-(3-chlor-4-methylsulfanylfenyl)thioureido)fenyl)-2-fluorbenzamid
461 391 N—{4 — [3—(3-Kyanfenyl)thioureido)fenyl}- -2-fluorbenzamid
462 395 (4-[3-(3-Acetylaminofenyl)thioureido)fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
463 424 2-Fluor-N-{4-[3-(3-hydrazinokarbonylfenyl)thioureido)fenyl}benzamid
464 400 (4-{3-[3-(1-Hydroxyethyl)fenyl)thioureido)fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
465 434 N-{4 - [ 3-(2-Amino-3-chlorfenyl)thioureido)fenyl}-2,6-difluorbenzamid
466 406 {4-[3-(3-Amino-5-chlorfenyl)thioureido)fenyl}amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
467 398 {4-(3-(3,5-Dimethoxyfenyl)thioureido)fenyl}amid furan-2-karboxylové kyseliny
468 416 {4-(3-(3,5-Dimethoxyfenyl)thioureido)fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
469 454 Dimethylester 5-(3—{4 —[(furan-2-karbonyl)amino]fenyl)-
129 • »S « · · 9 ·
thioureido)izoftalové kyseliny
470 434 {4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido)fenyl]izoxazol-5-karboxylové kyseliny
471 392 {4-[3-(6-Chlorpyridin-3-yl)thioureido)fenyl}amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
472 382 (4-{3-[3-(1-Hydroxyethyl)fenyl]thioureido)fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
473 368 {4-[3-(3-Methoxyfenyl)thioureido]fenyl)amid furan-2- -karboxylové kyseliny
474 354 { 4-[3-(3-Hydroxyfenyl)thioureido]fenyljamid furan-2- -karboxylové kyseliny
475 382 2-Fluor-N-{4-[3-(3-hydroxyfenyl)thioureido)fenyl}benzamid
476 396 2-Fluor-N-{4-[3-(3-hydroxymethylfenyl)thioureido) fenyl)benzamid
477 423 N-{4-[3-(3-Acetylaminofenyl)thioureido]fenyl)- -2-fluorbenzamid
478 413 {4 —[3—(3-Acetylaminofenyl)thioureido]fenyl} amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
479 400 {4-[3-(3-Dimethylaminofenyl)thioureido]fenyl} amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
480 340 [4-(3-Pyrimidin-4-ylthioureido)fenyl]amid furan-2- -karboxylové kyseliny
481 38 {4-[3-(lH-Indazol-5-yl)thioureido]fenyljamid furan-2- -karboxylové kyseliny
482 395 [4-(3-Benzothiazol-5-yl-thioureido)fenyl]amid furan-2- -karboxylové kyseliny
483 406 2-Fluor-N-{4-[3-(lH-indazol-5-yl)thioureido]fenyl)benzamid
484 424 N-[4-(3-Benzothiazol-5-ylthioureido)fenyl]-2- -fluorbenzamid
485 473 Dimethylester 5- (3-{4-[ ([1,2,3]thiadiazol-4-karbonyl)- aminojfenyl}thioureido)izoftalové kyseliny
486 442 (4-{3-[4-(1-Azidoethyl)-3-chlorfenyl]thioureido)fenyljamid furan-2-karboxylové kyseliny
487 396 2-Fluor-N-{4-[3-(3-methoxyfenyl)thioureido]fenylJbenzamid
488 368 {4-[3-(3-Hydroxymethylfenyl)thioureido]fenyljamid furan-2-karboxylové kyseliny
489 416 {4-[3-(5-Chlor-2-dimethylaminofenyl)thioureido]fenyl}-
130 amid furan-2-karboxylové kyseliny
444 N-{4-[3-(5-Chlor-2-dimethylaminofenyl)thioureido]fenyl}2-fluorbenzamid
506 terč.Butyl ester [3-chlor-5-(3-{4-[([1,2,3]thiadiazol-4-karbonyl)amino]fenyl}thioureido)fenyl]karbamové kyseliny
470 N-(4-{3-[4-(1-Azidoethyl)-3-chlorfenyl]thioureido}fenyl)-2-fluorbenzamid
337 [4-lH-Thiazolo[5,4-b]pyridin-2-ylidenamino)fenyl]amid furan-2-karboxylové kyseliny
378 {4-[3-(lH-Benzoimidazol-5-yl)thioureido]fenyl}amid furan-2-karboxylové kyseliny
392 {4-[3-(2-Methyl-lH-benzoimidazol-5-yl)thioureido]fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
406 N-{4 - [ 3- (lH-Benzoimidazol-5-yl)thioureido]fenyl}-2-fluorbenzamid
420 2-Fluor-N-{4-[3-(2-methyl-lH-benzoimidazol-5-yl)thioureido]fenylbenzamid
452 {5-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]pyridin-2-yl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
445 {5-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]pyridin-2-yl]amid pyridin-2-karboxylové kyseliny
434 {4-[3-(5-Chlor-2-dimethylaminofenyl)thioureido]fenyl}amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
484 (4—{3—[4—(2-Aminopyrimidin-4-yl)-3-chlorfenyl]thioureido)fenyl)amid [1, 2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
494 N—(4—{3—[4—(2-Aminopyrimidin-4-yl)-3-chlorfenyl]thioureido]fenyl)-2-fluorbenzamid
434 {4-[3-(3-Chlor-2-dimethylaminofenyl)thioureido]fenyl}amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
462 N-{4-[3-(3-Chlor-2-dimethylaminofenyl)thioureido]fenyl}-2,6-difluorbenzamid
416 {4-[3-(3-Chlor-2-dimethylaminofenyl)thioureido]fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
445 {6-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]pyridin-3-yl]amid pyridin-2-karboxylové kyseliny
462 N—{6—[3—(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]pyridin-3-yl}-2-fluorbenzamid
482 {4-[3-(3-Jodfenyl)thioureido]fenyl)amid [1,2,3]• ·
131 • · · · ·> · • · • · thiadiazol·-4-karboxylové kyseliny
413 (4- [3-(3-terč.Butylfenyl)thioureido]fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
387 ( 4-[3-(3-Chlorbenzyl)thioureido]fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
415 N-{4-[3-(3-Chlorbenzyl)thioureido]fenyl)-2-fluorbenzamid
434 (6-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]pyridin-3-yl]amid furan-2-karboxylové kyseliny
35 (4-[3-(3-Bromf enyl)thioureido]fenyl]amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
452 {6-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]pyridin-3-yl]amid [1,2 , 3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
426 (5-(3-(3,5-Dichlorfenyl)thioureido]pyridin-2-yl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
474 (4-(3-(3,5-Bistrifluormethylfenyl)thioureido]fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
502 N-(4-(3-(3,5-Bistřifluormethylfenyl)thioureido]fenyl)-2-fluorbenzamid
450 N-(4-[3-(4-Amino-3,5-dichlorfenyl)thioureido]fenyl}-2-fluorbenzamid
539 N-(4-(3-(4-Amino-3,5-dibromfenyl)thioureido]fenyl)-2-fluorbenzamid
392 (4-(3-(5-Chlorpyridin-3-yl)thioureido]fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
529 (4-(3-(4-Amino-3,5-dibromfenyl)thioureido] fenyl) amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
434 (4-(3-(3-Chlor-5-dimethylaminofenyl)thioureido]fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
444 N-(4-(3-(3-Chlor-5-dimethylaminofenyl)thioureido]fenyl}-2-fluorbenzamid
416 (4-(3-(3-Chlor-5-dime thylaminofenyl)thioureido]fenyl}amid furan-2-karboxylové kyseliny
436 (4-(3-(5-Brompyridin-3-yl)thioureido]fenyl}amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
379 (4-[3-(lH-Benzotriazol-5-yl)thioureido]fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
425 N-(4-(3-(lH-Benzotriazol-5-yl)thioureido) fenyl}-2,6-difluorbenzamid
388
N- [ 4 - ( ( [2 - ( 3-Chlor fenyl·') hydra z i no ] thioxo.T.ethyl) 132
amino)fenyl]furan-2-karboxamid
529 416 N- [4- ({[2-(3-Chlorfenyl)hydrazino]thioxomethyl)amino)fenyl]-2-fluorbenzamid
530 456 {4-[3-(2-Amino-3-chlor-5-trifluormethylfenyl)thioureido]fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
531 513 N-{4-[3-(3-Brom-5-trifluormethylfenyl)thioureido]fenyl]-2-fluorbenzamid
532 503 {4-[3-(3-Brom-5-trifluormethylfenyl)thioureido]fenyl}- amid [1,2, 3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
533 374 O-(3-Chlorfenyl)ester {4-[ ( furan-2-karbonyl)amino]fenyl)thiokarbamové kyseliny
534 474 {4-[3-(2-Amino-3-chlor-5-trifluormethylfenyl)thioureido]fenyl}amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
535 508 {4-[3-(3-Piperidin-l-yl-5-trifluormethylfenyl)thioureido]fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
536 380 N-[4-(3-Benzylthioureido)fenyl]-2-fluorbenzamid
537 439 ( 4 -[3-(3,4-Dichlorbenzyl)thioureido]fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
538 449 N-{4-[3-(3,4-Dichlorbenzyl)thioureido]fenyl}- -2-fluorbenzamid
539 370 [4 —(3-Benzylthioureido)fenyl]amid [1,2,3]thiadiazol-4- -karboxylové kyseliny
540 424 N-[4-(3-Benzo[1,3]dioxol-5-ylmethylthioureido)fenyl]-2-fluorbenzamid
541 414 [ 4-(3-Benzo[1,3]dioxol-5-ylmethylthioureido)fenyl]amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
542 506 { 4-[3-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)thioureido]fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
543 516 N-{4-[3-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)thioureido]fenyl}-2-fluorbenzamid
544 352 [4-(3-Benzylthioureido)fenyl]amid furan-2-karboxylové kyseliny
545 421 { 4-[3-(3,4-Dichlorbenzyl)thioureido]fenyl)amid furan- -2-karboxylové kyseliny
546 396 [4-(3-Benzo[1,3]dioxol-5-ylmethylthioureido)fenyl]amid furan-2-karboxylové kyseliny
547 488 {4-[3-(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)thioureido]fenyl}amid furan-2-karboxylové kyseliny
133
503
529
519
473
412
412
402
402
495
481
523
510
494
384
419
429
401
402 ♦· •', * * '
Ο - *·
Φ φ β
.. < ·· »* { 4-[3-(4-Brom-3-trifluormethylfenyl)thioureido]fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
N-{4-[3-(3-Brom-4-trifluormethoxyfenyl)thioureido]fenyl}-2-fluorbenzamid { 4-[3-(3-Brom-4-trifluormethoxyfenyl)thioureido]fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny {4-[3-(3-Chlor-4-trifluormethylsulfanylfenyl)thioureido]fenyl}amid furan-2-karboxylové kyseliny 2-Fluor-N-(4-{3-[2-(3-fluorfenyl)ethyl]thioureido}fenyl)benzamid
2-Fluor-N-(4-{3-[2-(4-fluorfenyl)ethyl]thioureido}fenyl)benzamid (4-{3-[2-(3-Fluorfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny (4-{3-[2-(4-Fluorfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny (4-(3-(3-(2-Methylbutyl)-5-trifluormethylfenyl]thioureido}fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny {4-[3-(3-Izobutyl-5-trifluormethylfenyl)thioureido]fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny (4-(3-(3-(4-Methylpiperazin-l-yl)-5-trifluormethylfenyl] thioureido}fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny (4-[3-(3-Morfolin-4-yl-5-trifluormethylfenyl)thioureido]fenyl)amid [1,2, 3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny { 4-[3-(3-Pyrrolidin-l-yl-5-trifluormethylfenyl) thioureido]fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny (4-(3-(2-(4-Fluorfenyl)ethyl]thioureido}fenyl) amid furan-2-karboxylové kyseliny (4-{3-[2-(3-Chlorfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
N-(4-{3-[2-(3-Chlorfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)-2-fluorbenzamid (4-(3-(2-(3-Chlorfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny (4-(3-(1-(4-Fluorfenyl)ethyl]thioureido}fenyl) amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
504 2-Fluor-N-{4-[3-(3-pyrrolidin-l-yl-5-trifluormethyl- fenyl)thioureido]fenylJbenzamid
477 N-{ 4-[3-(3-Dimethylamino-5-trifluormethylfenyl)thioureido]fenyl}-2-fluorbenzamid
520. 2-Fluor-N-{4-[3- (3-morfolin-4-yl-5-trifluormethylfenyl)thioureido]fenyl}benzamid
533 2-Fluor-N-(4-{3- [3-(4-methylpiperazin-l-yl)-5-trifluor methylfenyl]thioureido]fenyl)benzamid
518 2-Fluor-N-{4-[3-(3-piperidin-l-yl-5-trifluormethylfenyl)thioureido]fenyl}benzamid
468 { 4-[3-(3-Dimethylamino-5-trifluormethylfenyl) thioureido]fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
405 {4-[3-(3-Chlorbenzyl)thioureido]fenyl}amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
384 (4—{3—[2—(3-Fluorfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
366 [4-(3-Fenethylthioureido)fenyl]amid furan-2-karboxylové kyseliny
384 [4-(3-Fenethylthioureido)fenyl]amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
394 2-Fluor-N-[4 —(3-fenethylthioureido)fenyl]benzamid
505 2-Fluor-N-(4-{3-[3-(2-methylbutyl)-5-trifluormethylfenyl]thioureido)fenyl)benzamid
491 2-Fluor-N-{4-[3-(3,5-difluorbenzyl)thioureido]fenyl)benzamid
388 { 4-[3-(3,5-Difluorbenzyl)thioureido]fenyl}amid furan-2-karboxylové kyseliny
416 N-{4-[3-(3,5-Difluorbenzyl)thioureido]fenyl)-2-fluorbenzamid
406 {4—[3—(3,5-Difluorbenzyl)thioureido]fenyl) amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
421 { 4-[3-(3,5-Dichlorbenzyl)thioureido]fenyl}amid furan-2-karboxylové kyseliny
449 N-(4-(3-(3,5-Dichlorbenzyl)thioureido]fenyl)-2-fluorbenzamid
439 (4-(3-(3, 5-Dichlorbenzyl)thioureido]fenyl) amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
438 (4-[3-(3-Fluor-5-trifluormethylbenzyl)thioureido]fenyljamid furan-2-karboxylove kyseliny
c ·· ·· ·· ·· · ··· · · · · ···· • !·>< · * · · · » · • ··« * · · · * < · • · · · · · · « « • · · ·· ·· ·· ·· ···
466 2-Fluor-N-{4-[3-(3-fluor-5-trifluormethylbenzyl)thioureido]fenyl)benzamid
456 (4-[3-(3-Fluor-5-trifluormethylbenzyl)thioureido]- fenyl]amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
384 (4-(3-(1-Fenylethyl)thioureido]fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
394 2-Fluor-N-{4-(3-(1-fenylethyl)thioureido]fenyl)- benzamid
366 {4-(3-(1-Fenylethyl)thioureido]fenyl}amid furan-2- -karboxylové kyseliny
412 2-Fluor-N-{4-(3-(1-(4-fluorfenyl)ethyl]thioureido)- fenyl)benzamid
384 {4 -{3-[1-(4-Fluorfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
413 N—{4—[3—(1-terc.Butyl-lH-imidazol-2-yl)thioureido]- fenyl}-2-fluorbenzamid
510 (4-(3-(3-(Izobutylmethylamino)-5-trifluormethylfenyl] thioureido)fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
510 (4-(3-[3-(3-Hydroxypyrrolidin-l-yl)-5-trifluormethyl- fenyl]thioureido)fenyl)amid [1, 2,3]thiadiazol-4- -karboxylové kyseliny
520 2-Fluor-N-(4-(3-(3-(izobutylmethylamino)-5-trifluormethylfenyl]thioureido)fenyl)benzamid
510 (4-(3-(3-(Butylmethylamino)-5-trifluormethylfenyl]thioureido}fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
520 N-(4-{3-[3-(Butylmethylamino)-5-trifluormethylfenyl]thioureido]fenyl)-2-fluorbenzamid
520 (4 —{3—[2-(3,5-Bistrifluormethylfenyl)ethyl] thioureido}fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
442 {4-[3-(4-Fluor-3-trifluormethylfenyl)thioureido]fenyljamid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
522 { 4-[3-(4-Piperidin-l-yl-3-trifluormethylbenzyl)thioureido]fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
482 { 4-[3-(4-Dimethylamino-3-trifluormethylbenzyl) thioureido]fenyljamid [1,2,31thiadiazol-4-karboxylové
Ί · · • · · · ·
603 381 (4-{3-[2-(4-Aminofenyl)ethyl]thioureido)fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
604 445 (4-{3-[2-(4-Bromf enyl)ethyl]thioureido)fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
605 380 (4-[3-(2-p-Tolylethyl)thioureido]fenyl)amid furan-2- -karboxylové kyseliny
606 463 (4-{3-[2-(4-Bromf enyl)ethyl]thioureido]fenyl)amid [1, 2,3]thiadiazol~4-karboxylové kyseliny
607 396 (4-{3-[2-(3-Methoxyfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
608 403 {4-[3-(1-terc.Butyl-lH-imidazol-2-yl)thioureido]fenyl]- amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
609 384 {4-[3-(1-terc.Butyl-lH-imidazol-2-yl)thioureido]-fenyl}amid furan-2-karboxylové kyseliny
610 492 N-{4-[3-(4-Dimethylamino-3-trifluormethylbenzyl)thioureido]fenyl}-2-fluorbenzamid
611 427 (4—[3—[2—(3,4-Dimethoxyfenyl)ethyl]thioureido]fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
612 380 {4 —[3 —(3-Fenylpropyl)thioureido]fenyl}amid furan-2- -karboxylové kyseliny
613 399 ( 4-[3-(3-Fenylpropyl)thioureido]fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
614 502 (4—{3—[2—(3,5-Bistrifluormethylfenyl)ethyl]thioureido}fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
615 550 {4-[3-(4-Jod-3-trifluormethylfenyl)thioureido]fenyl]amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
616 532 2-Fluor-N-(4-[3-(4-piperidin-l-yl-3-trifluormethylbenzyl )thioureido]fenyl)benzamid
617 537 (4-{3-[4-(4-Methylpiperazin-l-yl)-3-trifluormethylbenzyl ]thioureido}fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
618 482 {4-[3-(3-Dimethylamino-5-trifluormethylbenzyl)thioureido]fenyl}amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
619 488 {4-(3-(3,5-Bistrifluormethylfenyl)thioureidomethyl]- fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
620 421 (4-(3-(3,5-Dichlorfenyl)thioureidomethyl]fenyl)amid furan~2-karboxylové kyseliny
621 421 {4-(3-(3,4-Dichlorfenyl)thioureidomethyl]fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
137. · © # • ·
622 455 {4-[3-(4-Chlor-3-trifluormethylfenyl)thioureidomethyl] fenyl ) amid furan-2-karboxylové kyseliny
623 466 2-Fluor-N-{4-[3-(4-fluor-3-trifluormethylbenzylthioureido]fenylJbenzamid
624 456 {4-[3-(4-Fluor-3-trifluormethylbenzyl)thioureido]- fenyljamid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
625 410 2-Fluor-N-{4-[3-(2-fenoxyethyl)thioureido]fenyl}benzamid
626 382 {4-[3-(2-Fenoxyethyl)thioureido]fenyl]amid furan-2- -karboxylové kyseliny
627 400 {4-[3-(2-Fenoxyethyl)thioureido]fenyl)amid [1,2,3]- thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
628 409 2-Fluor-N-{4-[3-(3-fenylpropyl)thioureido]fenyl)benzamid
629 425 {4-[3-(5-Trifluormethylpyridin-3-yl)thioureido]fenyl)- amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
630 439 { 4-[3-(3,4-Dichlorfenyl)thioureidomethyl]fenyl} amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
631 473 {4-[3-(4-Chlor-trifluormethylbenzyl)fenyl)thioureidomethylfenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
632 381 2-Fluor-N-[4-(3-pyridin-3-ylmethylthioureido)fenyl]- benzamid
633 353 [4-(3-Pyridin-3-ylmethylthioureido)fenyl]amid furan-2- -karboxylové kyseliny
634 371 [4-(3-Pyridin-3-ylmethylthioureido)fenyl]amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
635 439 { 4-[3-(3,5-Dichlorfenyl)thioureidomethyl]fenyl} amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
636 492 N-{4-[3-(3-Dimethylamino-5-trifluormethylbenzyl)thioureido]fenyl}-2-fluorbenzamid
637 415 (4-{3-[2-(3-Methoxyfenyl)ethyl]thioureido}fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
638 399 (4-[3-(2-p-Tolylethyl)thioureido]fenyl]amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
639 445 (4—{3—[2—(3,4-Dimethoxyfenyl)ethyl]thioureido}fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
640 506 (4-(3-(3,5-Bis-trifluormethylfenyl)thioureidomethyl]fenyljamid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
641 516 N-(4-(3-(3,5-Bis-trifluormethylfenyl)thioureidomethyl] fenyl}-2-fluorbenzamid
449 N-{4-[3-(3,5-Dichlorfenyl)thioureidomethyl]fenyl)-2-fluorbenzamid
449 N-{4-[3,4-Dichlorfenyl)thioureidomethyl]methyl-2-fluorbenzamid
448 {4-[3-(3-Acetylamino-5-chlorfenyl)thioureido]fenyljamid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
453 (4-{3-[2-(3,4-Dichlorfenyl)ethyl]thioureido}fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
413 {4-[3-(l-Methyl-3-fenylpropyl)thioureido]fenyljamid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
463 (4—{3—[1-(4-Bromfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
413 {4-[3-(4-Fenylbutyl)thioureido]fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
397 [4-(3-Indan-l-ylthioureido)fenyl] amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
00 {4-[3- (2-Methoxybenzyl)thioureido]fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
415 (4—{3—[2—(2-Methoxyfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
415 (4—{3—[2—(4-Methoxyfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
506 N-(4-(3-(2-(3-Dimethylamino-5-trifluormethylfenyl)- ethyl]thioureido)fenyl)-2-fluorbenzamid
510 (4-(3-(3-(3-Dimethylaminopropyl)-5-trifluormethylfenyl] thioureido)fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
417 {4-(3-(2-Fenylsulfanylethyl)thioureido]fenyl]amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
427 2-Fluor-N-{4-(3-(2-fenylsulfanylethyl)thioureido]fenyl)benzamid
399 {4-(3- (2-Fenylsulfanylethyl)thioureido]fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
381 2-Fluor-N-[4-(3-pyridin-4-ylmethylthioureido)fenyl]benzamid
353 [4-(3-Pyridin-4-ylmethylthioureido)fenyl]amid furan-2-karboxylové kyseliny
371 (4-(3-Pyridin-4-ylmethylthioureido)fenyl]amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny • · ·
661 506 2-Fluor-N-(4-(3- (3-jodbenzyl)thioureido]fenyl]- benzamid
662 478 ( 4-[3-(3-Jodbenzyl)thioureido]fenyl)amid furan-2- -karboxylové kyseliny
663 496 { 4-[3-{3-Jodbenzyl)thioureido]fenyl}amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
664 479 N-(4-{3-[2-(3,5-Dichlorfenoxy)ethyl]thioureido)fenyl)-2-fluorbenzamid
665 451 (4-{3-[2-(3,5-Dichlorfenoxy)ethyl]thioureido)fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
666 445 N-(4-{3-[2-(3-Chlorfenoxy)ethyl]thioureido}fenyl)- -2-fluorbenzamid
667 417 (4-{3-[2-(3-Chlorfenoxy)ethyl]thioureido)fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
668 435 (4- { 3-[2-(3-Chlorfenoxy)ethyl]thioureido)fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
669 466 2-Fluor-N-(4-[3-(2-fluor-5-trifluormethylbenzyl)thioureido]fenyl)benzamid
670 438 {4-[3-(2-Fluor-5-trifluormethylbenzyl)thioureido]fenyl]amid furan-2-karboxylové kyseliny
671 456 {4-[3-(2-Fluor-5-trifluormethylbenzyl)thioureido]fenyl]amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
672 416 N-{4-[3-(3,4-Difluorbenzyl)thioureido]fenyl}- -2-fluorbenzamid
673 452 N-(4-{3-[2-(4-Dimethylamino-3-methylfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)-2-fluorbenzamid
674 496 (4— { 3—[2-(3-Dimethylamino-5-trifluormethylfenyl)ethyl]thioureido]fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
675 388 (4-[3-(3,4-Difluorbenzyl)thioureido]fenyl} amid furan- -2-karboxylové kyseliny
676 406 {4-(3-(3,4-Difluorbenzyl)thioureido]fenyl) amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
677 433 N-{4-[3-(3-Chlor-4-fluorbenzyl(thioureido]fenyl}-2-fluorbenzamid
678 495 (4-(3-[2-(3-Bromfenylsulfanyl)ethyl]thioureido)fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
679 477 (4-(3-(2-(3-Bromfenylsulfanyl)ethyl]thioureido}fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
680 505 N-(4—{3—[2-(3-Bromfenylsulfanyl)ethyl]thioureido)-
• * ·Η&’: · ’Ί ’ ;
• · · ♦· «* · · ·♦
fenyl)-2-fluorbenzamid
681 493 (4-{3-[2-(3-Brom-4-methoxyfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
682 493 (4-{3-[2-(5-Brom-2-methoxyfenyl)ethyl]thioureido)fenyljamid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
683 419 (4—{3-[2-(2-Chlorfenyl)ethyl]thioureido}fenyljamid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
684 402 (4-(3-[2-(2-Fluorfenyl)ethyl]thioureido}fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
685 419 (4-{3-[2-(4-Chlorfenyl)ethyl]thioureido)fenyljamid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
686 475 (4-(3-(3,3-Difenylpropyl)thioureido]fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
687 547 2-Fluor-N-(4-(3-(4-(4-methylpiperazin-l-yl)-3-trifluor- methylbenzyl]thioureido}fenyl)benzamid
688 469 (4-(3-(2-(3,5-Dichlorfenoxy)ethyl]thioureido)fenyl)- amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
689 423 (4-(3-(3-Chlor-4-fluorbenzyl)thioureido]fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
690 427 {4-[3-(4-terč.Butylbenzyl)thioureido]fenyl} amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
691 399 (4-(3-(3,5-Dimethylbenzyl)thioureido]fenyl)amid [1,2, 3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
692 442 (4-(3-(2-(4-Dimethylamino-3-methylfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
693 479 (4-(3-(2-(4-Bromfenoxy)ethyl]thioureido)fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
694 526 (4-(3-(2-(4-Jodfenoxy)ethyl]thioureido)fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
695 489 N-(4—{3—[2-(4-Bromfenoxy)ethyl]thioureido)fenyl)- -2-fluorbenzamid
696 536 2-Fluor-N-(4-(3-(2-(4-j odfenoxy)ethyl]thioureido}fenyl)benzamid
697 461 (4-(3-(2-(4-Bromfenoxy)ethyl]thioureido)fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
698 508 (4-(3-(2-(4-Jodfenoxy)ethyl]thioureido}fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
699 408 (4-(3-(3,4-Dichlorfenyl)thioureido]fenyl}amid oxazol-
• · • ·
* · · · · • · ♦ · · ·
4-karboxylové kyseliny
700 424 {4-[3-(3,5-Dichlorfenyl)thioureido]fenyljamid thiazol-4-karboxylové kyseliny
701 491 {4-[3-(3,5-Bistrifluormethylfenyl)thioureido]fenyl}amid thiazol-4-karboxylové kyseliny
702 408 (4-[3-(3,5-Dichlorfenyl)thioureido]fenyljamid oxazol- -4-karboxylové kyseliny
703 469 (4-{3-[2-(3,4-Dichlorfenoxy)ethyl]thioureido}fenyljamid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
704 424 { 4-[3-(3,4-Dichlorfenyl)thioureido]fenyl)amid thiazol-4-karboxylové kyseliny
705 458 {4-[3-(4-Chlor-3-trifluormethylfenyl)thioureido]fenyljamid thiazol-4-karboxylové kyseliny
706 400 {4-[3-(2-Fenylaminoethyl)thioureido]fenyl}amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
707 453 (4-{3-[2-(2,4-Dichlorfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)- amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
708 452 (4-{3-[2-(3-Trifluormethylfenyl)ethyl]thioureido)fenyljamid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
709 453 (4-{3-[2-(2,6-Dichlorfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)- amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
710 485 (4—{3—[2—(3,4-Dichlorfenylsulfanyl)ethyl]thioureido)- fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
711 503 (4-{3-[2-(2-Fluor-5-trifluormethylfenylsulfanyl)ethyl]thioureido)fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
712 668 N-(4-{3-[3-Chlor-5-(3-{4-[([l,2,3)thiadiazol-4-karbonyl)amino]fenyl)thioureido)fenyl]thioureido}fenyl)[1,2,3]thiadiazol-4-karboxamid
713 413 (4-{3-[2-(4-Ethylfenyl)ethyl]thioureido}fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
714 442 { 4-[3-(4-Chlor-3-trifluormethylfenyl)thioureido]- fenyljamid oxazol-4-karboxylové kyseliny
715 475 { 4-[3-(3,5-Bistrifluormethylfenyl)thioureido] fenyl)amid oxazol-4-karboxylové kyseliny
716 420 (4—{3—[2—(3,4-Difluorfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)- amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
717 452 (4-{3-[2-(4-Trifluormethylfenyl)ethyl]thioureido}fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
718 435 (4—{3—[2—(3,4-Dichlorfenyl)ethyl]thioureido}fenyl)-
« ·
amid furan-2-karboxylové kyseliny
719 463 N- (4-{3-[2-(3,4-Dichlorfenyl)ethyl]thioureido}fenyl)-2-fluorbenzamid
720 420 (4-{3- [2-(3,5-Difluorfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)- amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
721 412 2-Fluor-N-(4-(3-[2-(2-fluorfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)benzamid
722 429 (4-{3-[2-(4-Nitrofenyl)ethyl]thioureido)fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
723 399 {4-[3-(l-Methyl-2-fenylethyl)thioureido]fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
724 437 N-{4-[3-(4-terc.Butylbenzyl)thioureido]fenyl}-2- -fluorbenzamid
725 409 N-{4-[3-(3,5-Dimethylbenzyl)thioureido]fenyl} -2fluorbenzamid
726 400 (4-[3-(2-Hydroxy-l-fenylethyl)thioureido]fenyljamid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
727 409 2-Fluor-N-{4-[3-(1-methyl-1-fenylethyl)thioureido]- fenyl}benzamid
728 399 (4-[3-(1-Methyl-1-fenylethyl)thioureido]fenyl}amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
729 405 (4-[3-(2-Chlorbenzyl)thioureido]fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
730 388 {4-[3-(2-Fluorbenzyl)thioureido]fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
731 438 (4-(3-(3-Trifluormethylbenzyl)thioureido]fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
732 388 (4-[3-(3-Fluorbenzyl)thioureido]fenyl}amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
733 435 (4-(3-(2-(2-Chlorfenoxy)ethyl]thioureido)fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
734 479 (4-(3-(2-(3-Bromfenoxy)ethyl]thioureido]fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
735 418 (4-(3-[2-(2-Fluorfenoxy)ethyl]thioureido}fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
736 418 (4-(3-(2-(3-Fluorfenoxy)ethyl]thioureido)fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
737 486 (4-(3-(2-(2-Fluor-5-trifluormethylfenoxy)ethyl]thioureido]fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové
• ·
kyseliny
738 384 (4-{3-[2-(2-Fluorfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
739 435 {4-[3-(4-Bromfenyl)thioureido]fenyljamid [1,2, 3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
740 374 ( 4 - [3- (4-Fluorfenyl) thioureidojfenyl) amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
741 388 {4-[3-(4-Fluorbenzyl)thioureido] fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
742 405 {4-[3-(4-Chlorbenzyl)thioureido]fenyl}amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
743 449 {4-[3-(4-Brombenzyl)thioureido]fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
744 332 N-(4—{3—[1-(4-Fluorfenyl)ethyl]thioureido]fenyl)- acetamid
745 438 {4-[3-(3,4-Dichlorbenzyl)thioureido]fenyl}amid thiazol-4-karboxylové kyseliny
746 455 (4-[3-(2-Fluor-5-trifluormethylbenzyl)thioureido]fenyljamid thiazol-4-karboxylové kyseliny
747 426 {4 — [3— (4-terc. Butylbenzyl) thioureidojfenyl) amid thiazol-4-karboxylové kyseliny
748 374 {4 —[3—(2-Fluorfenyl)thioureido] fenyl}amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
749 374 {4-[3-(3-Fluorfenyl)thioureido]fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
750 526 (4-{3-[2-(3-Jodfenoxy)ethyl]thioureido)fenylamid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
751 409 N-(4-{3-[1-(4-Fluorfenyl)ethyl]thioureido}fenyl)- -2-fenylacetamid
752 425 N-(4-{3-[1-(4-Fluorfenyl)ethyl]thioureido}fenyl)-2-methoxybenzamid
753 425 N- (4-{3-[1-(4-Fluorfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)-3-methoxybenzamid
754 425 N- (4-{3- [1-(4-Fluorfenyl)ethyl]thioureido}fenyl)- -4-methoxybenzamid
755 429 2-Chlor-N-(4-{3-[1-(4-fluorfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)benzamid
756 429 4-Chlor-N-(4-(3-(1-(4-fluorfenyl)ethyl]thioureido]fenyl)benzamid
757 453 4-(4-(3-(1-(4-Fluorfenyl)ethyl]thioureido]-
• ·
fenylkarbamoyl)fenylester kyseliny octové
394 N-(4-(3-[1-(4-Fluorfenyl)ethyl]thioureido]fenyl)benzamid
395 N-(4-(3-[1-(4-Fluorfenyl)ethyl]thioureido]fenyl)izonikotinamid
410 N-(4-{3-[1-(4-Fluorfenyl)ethyl]thioureidojfenyl)-4-hydroxybenzamid
429 3-Chlor-N-(4-(3-[1-(4-fluorfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)benzamid
470 (4-(3-(2-(3-Fluor-5-trifluormethylfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
520 (4-(3-(2-(2,4-Bistrifluormethylfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
470 (4-(3-(2-(4-Fluor-3-trifluormethylfenyl)ethyl]thioureido]fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
438 4-Dimethylamino-N-(4-(3-(1-(4-fluorfenyl)ethyl]thioureido]fenylbenzamid
470 (4-(3-(2-(2-Fluor-3-trifluormethylfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
470 (4-(3-(2-(2-Fluor-5-trifluormethylfenyl)ethyljthioureido) fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
510 (4-(3-(2-(3-Jodfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
470 (4—{3—[2—(4-Fluor-2-trifluormethylfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)amid [1,2, 3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
463 (4-(3-(2-(3-Bromfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
427 2-Fluor-N-(4-{3-[1-(4-fluorfenyl)propyl]thioureido]fenyl)benzamid
475 2-Fluor-N-(4-(3-((4-fluorfenyl)fenylmethyl]thioureido)fenyl)benzamid
455 2-Fluor-N-(4-(3-[1-(4-fluorfenyl)pentyl]thioureido}fenyl)benzamid
489 2-Fluor-N-(4-(3-(1-(4-fluorfenyl)-2-fenylethyl]-
• · ·
thioureido}fenyl)benzamid
775 409 2-Fluor-N-{4-[3-(1-o-tolylethyl)thioureido]fenyl}- benzamid
776 409 2-Fluor-N-{4-[3-(1-m-tolylethyl)thioureido]fenyl}- benzamid
777 425 2-Fluor-N-(4-(3-[1-(4-methoxyfenyl)ethyl]thioureido] fenyl)benzamid
778 412 2-Fluor-N-(4-{3-[1-(2-fluorfenyl)ethyl]thioureido}fenyl)benzamid
779 429 N-(4-(3-[1-(3-Chlorfenyl)ethyl]thioureido]fenyl)-2-fluorbenzamid
780 473 N-(4-{3-[1-(3-Bromfenyl)ethyl] thioureido}fenyl)- -2-fluorbenzamid
781 429 N-(4-(3-(1-(4-Chlorfenyl)ethyl]thioureido}fenyl)- -2-fluorbenzamid
782 409 2-Fluor-N-{4-[3-(1-p-tolylethyl)thioureido]fenyl)benzamid
783 473 N-(4-(3-(1-(2-Bromfenyl)ethyl]thioureido}fenyl)-2-fluorbenzamid
784 429 N-(4-(3-(1-(2-Chlorfenyl)ethyl]thioureido}fenyl)- -2-fluorbenzamid
785 462 2-Fluor-N-(4-(3-(1-(2-trifluormethylfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)benzamid
786 462 2-Fluor-N-(4-{3-[1-(3-trifluormethylfenyl)ethyl]thioureido]fenyl)benzamid
787 462 2-Fluor-N-(4-(3-(1-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]- thioureido}fenyl)benzamid
788 425 2-Fluor-N-(4-(3-(1-(2-methoxyfenyl)ethyl]- thioureido}fenyl)benzamid
789 425 2-Fluor-N-(4-(3-(1-(3-methoxyfenyl)ethyl]thioureido}fenyl)benzamid
790 441 2-Fluor-N-(4-(3-(1-(4-fluorfenyl)-2-methylpropyl]thioureido]fenyl)benzamid
791 419 N-(4—{3—[1-(3-Kyanfenyl)ethyl]thioureido]fenyl)-2-fluorbenzamid
792 419 N-(4-{3-[1-(4-Kyanfenyl)ethyl]thioureido]fenyl)- -2-fluorbenzamid
793 438 N-(4-{3-[1-(4-Dimethylaminofenyl)ethyl]thioureido)fenyl)-2-fluorbenzamid
794 438 N—(4—(3—[1—(3-Dimethylaminofenyl)ethyl]thioureido)fenyl)-2-fluorbenzamid
• · · · ·
795 473 2-Brom-N-(4-{ 3-[1-(4-fluorfenyl)ethyl]thioureido}fenyl)benzamid
796 446 (4—{3—[1—(4-Fluorfenyl)ethyl]thioureido]fenyl)amid chinolin-2-karboxylové kyseliny
797 410 2-Fluor-N-(4-[3-(2-hydroxy-l-fenylethyl)thioureido]fenyl}benzamid
798 332 2-Fluor-N-[4-(3-izopropylthioureido)fenyl]benzamid
799 445 2-Fluor-N-{4-[3-(1-naftalen-2-ylethyl)thioureido]- fenyl)benzamid
800 412 3-Fluor-N-(4-(3-[1-(4-fluorfenyl)ethyl]thioureido]fenyl)benzamid
801 412 4-Fluor-N-(4-{3-[1-(4-fluorfenyl)ethyl]thioureido]fenyl)benzamid
802 384 2-Fluor-N-{4-[3-(1-furan-2-ylethyl)thioureido]fenyl} benzamid
803 395 2-Fluor-N-{4-[3-(l-pyridin-4-ylethyl)thioureido]fenyl}benzamid
804 397 2-Fluor-N-(4-{3-[1-(l-methyl-lH-pyrrol-2-yl)ethyl]- thioureido)fenyl)benzamid
805 401 2-Fluor-N-{4-[3-(1-thiofen-3-yl-ethyl)thioureido]fenyl)benzamid
806 445 N-{4-[3-(3-Chlor-4-ethoxyfenyl)thioureido]fenyl)-2- -fluorbenzamid
807 459 N-{4-[3-(3-Chlor-4-propoxyfenyl)thioureido]- fenyl}-2-fluorbenzamid
808 459 N-{4-[3-(3-Chlor-4-izopropoxyfenyl)thioureido]fenyl)-2-fluorbenzamid
809 473 N-{4-[3-(4-Butoxy-3-chlorfenyl)thioureido]fenyl}-2- -fluorbenzamid
810 522 2-Fluor-N-{4-[3-(3-jod-4-methoxyfenyl)thioureido]fenyl}benzamid
811 475 N-{4-[3-(3-Brom-4-methoxyfenyl)thioureido]fenyl]-2-fluorbenzamid
812 520 N-(4—{3—[1-(4-Fluorfenyl)ethyl]thioureido]fenyl)-2- -j odbenzamid
813 346 N-(4-{3-[1-(4-Fluorfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)propionamid
814 286 N-[4-(3-Fenylthioureido)fenyl]acetamid
Přiklad 815 • A
• ·
Metoda 32 {4-(3-(2,5-Dichlorfenyl)thioureido]fenyl}amid [1,2,3]thiadiazol-4 karboxylové kyseliny
K roztoku 2,5-dichloranilinu (0,16 g) v tetrahydrofuranu (20 ml) se přidá čerstvě připravený 1,1'-thiokarbonyldiimidazol (0,20 g) a směs se míchá přibližně 30 minut při teplotě místnosti.
Do reakční baňky se přidá (4-aminofenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny (0,22 g) a směs se míchá přibližně 6 hodin. Rozpouštědlo se poté odstraní odpařením za sníženého tlaku a přidá se horký acetonitril (3 ml) . Po 15 hodinách se směs filtruje a sebraná sraženina se promyje acetonitrilem a poté diethyletherem, suší se na vzduchu a získá se žádaný produkt jako bílý prášek.
Za použití výše uvedeného postupu a vhodných výchozích materiálů se připraví následující sloučeniny:
Př. č. Μ + H NÁZEV SLOUČENINY
816 321 N-{4-[3-(3-Chlorfenyl)thioureido]fenyl}acetamid
817 413 N-{4-[3-(3-Chlor-4-methoxyfenyl)thioureido]fenyl)- benzamid
818 443 N-(4-[3-(3-Chlor-4-methoxyfenyl)thioureido]fenyl]-2-methoxybenzamid
819 443 N—(4—[3—(3-Chlor-4-methoxyfenyl)thioureido]fenyl]-3-methoxybenzamid
820 443 N-{4-(3-(3-Chlor-4-methoxyfenyl)thioureido]fenyl}-4-methoxybenzamid
821 431 N-{4-[3-(3-Chlor-4-methoxyfenyl)thioureido]fenyl)-4-methoxybenzamid
822 431 N-(4-[3-(3-Chlor-4-methoxyfenyl)thioureido]fenyl}- -3-fluorbenzamid
823 431 N—(4—[3—(3-Chlor-4-methoxyfenyl)thioureido]fenyl}- -4-fluorbenzamid
824 437 (4-(3-(3,5-Dichlor-4-methoxyfenyl)thioureido]fenylj- amid furan-2-karboxylové kyseliny
825 511 Hexylester (4-[3-(5-Brom-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl}karbamové kyseliny
826 481 (4-(3-(5-Brom-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl}amid hexanové kyseliny
505 N-{4-[3-(5-Brom-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido] fenyl}-2-fluorbenzamid
477 {4-[3-(5-Brom-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
501 N- { 4-[3-(5-Brom-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl}-2-methylbenzamid
517 N- { 4-[3-(5-Brom-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl)-4-methoxybenzamid
395 N-{4-[3-(5-Chlor-2-ethoxy-4-methoxyfenyl)thioureido]fenyl}acetamid
395 N-{4-[3-(5-Chlor-4-ethoxy-2-methoxyfenyl)thioureido]fenyl)acetamid
423 N-{4-[3-(2-Butoxy-5-chlor-4-methoxyfenyl)thioureido]fenyl)acetamid
423 N-{4-[3-(4-Butoxy-5-chlor-2-methoxyfenyl)thioureido]fenyl}acetamid
457 N-{4-[3-(2-Benzyloxy-5-chlor-4-methoxyfenyl)thioureido]fenyl}acetamid
457 N-{4-[3-(4-Benzyloxy-5-chlor-2-methoxyfenyl)thioureido]fenyl)acetamid
421 (4-[3-(3-Chlor-4-methoxyfenyl)thioureido]fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
424 2—{4—[3—(4-Acetylaminofenyl)thioureido]-2-chlor-5-methoxyfenoxy}acetamid
367 N-{4-[3-(5-Chlor-2-hydroxy-4-methoxyfenyl)thioureido]fenyl}acetamid
367 N-{4-(3-(3-Chlor-4-methylsulfanylfenyl)thioureido]fenyl}acetamid
447 N-[4-(3-(3-Chlor-4-[methyl-(l-methylpiperidin-4-yl)amino]fenyl}thioureido)fenyl]acetamid
426 N—(4—{3—[3-Chlor-4-(methylfenylamino)fenyl]thioureido}fenyl)acetamid
509 N—[4— (3—{4—[(l-Benzylpyrrolidin-3-yl)methylamino]-3-chlorfenyl}thioureido)fenyl]acetamid
418 N-(4-{3-[3-Chlor-4-(cyclopentylmethylamino)fenyl]thioureido)fenyl)acetamid
433 N-[4-(3-{3-Chlor-4-[methyl-(l-methylpyrrolidin-3-yl)amino]fenyl}thioureido)fenyl]acetamid
419 {4-(3-(3-Chlor-4-methylsulfanylfenyl)thioureido]- fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
447 N-(4-[3-(3-Chlor-4-methylsulfanylfenyl)thioureido]1:49-. . : :.·· » · » · · »·· It · · ··
fenyl)-2-fluorbenzamid
848 465 N-{4-[3-(3-Chlor-4-methylsulfanylfenyl)thioureido]fenyl}-2,6-difluorbenzamid
849 445 N-{4-[3-(5-Chlor-2-methoxy-4-methylfenyl)thioureido]fenyl)-2-fluorbenzamid
850 441 N-{4-[3-(5-Chlor-2-methoxy-4-methylfenyl)thioureido]fenyl)-2-methyl}benzamid
851 434 {4-[3-(3-Chlor-4-dimethylaminofenyl)thioureido]fenylj- amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
852 444 N-{4-[3-(3-Chlor-4-dimethylaminofenyl)thioureido]fenyl}-2-fluorbenzamid
853 517 [4-(3-{3-Chlor-4-[methyl-(l-methylpiperidin-4-yl)amino]fenyl)thioureido)fenyl]amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
854 579 [4- (3—{4—[(l-Benzylpyrrolidin-3-yl)methylamino]-3chlorfenyl}thioureido)fenyl]amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
855 527 N-[4-(3-{3-Chlor-4-[methyl(l-methylpiperidin-4-yl)amino]fenyl)thioureido)fenyl]-2-fluorbenzamid
856 435 {4-[3-(5-Chlor-2-methoxy-4-methylfenyl)thioureido]fenyljamid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
857 589 N-[4-(3-{4-[(l-Benzylpyrrolidin-3-yl)methylaminoJ-3- -chlorfenyl}thioureido)fenyl]-2-fluorbenzamid
858 501 {4 —[3—(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]-3- -trifluormethylfenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
859 366 2-Fluor-N-[4-(3-fenylthioureido)fenyl]benzamid
860. 338 [4-(3-Fenylthioureido)fenyl]amid furan-2-karboxylové kyseliny
861 356 [4-(3-Fenylthioureido)fenyl]amid [1,2,3]thiadiazol-4- -karboxylové kyseliny
862 365 N-(4-{3-[3-Chlor-4-(1-hydroxyethyl)fenyl]thioureido)fenyl)acetamid
863 435 (4-{3-[3-Chlor-4-(1-hydroxyethyl)fenyl]thioureido)fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
864 365 N-(4-{3-[3-Chlor-4-(2-hydroxyethyl)fenyl]thioureido{fenyl)acetamid
865 445 N-(4-{3-[3-Chlor-4-(1-hydroxyethyl)fenyl]thioureido]fenyl)-2-fluorbenzamid
866 417 (4-{3-[3-Chlor-4-(1-hydroxyethyl)fenyl]thioureido)fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
• r * β · • · · · · ·
867 371 {4-[3-(3-Aminofenyl)thioureido]fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
868 501 (4-[3-(3-Brom-4-trifluormethoxyfenyl)thioureido]fenyl]amid furan-2-karboxylové kyseliny
869 423 N-{4-[3-(3-terc.Butylfenyl)thioureido]fenyl- -2-fluorbenzamid
870 440 { 4-[3-(4-Chlor-3,5-dichlorfenyl)thioureido]fenyl]amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
974 485 N-{4-[3-(1-Benzofuran-2-yl-ethyl)thioureido]fenyl)-2-trifluormethylbenzamid
975 412 N-(4-Fluorfenyl)-4-{3-[1-(4-fluorfenyl)ethyl]thioureido}benzamid
976 446 (4-{3-[1-(4-Fluorfenyl)ethyl]thioureido}fenyl)amid izochinolin-1-karboxylové kyseliny
977 468 {4-[3-(l-Benzofuran-2-yl-ethyl)thioureido]fenyl) amid izochinolin-1-karboxylové kyseliny
978 506 (4-{3-[1-(4-Bromfenyl)ethyl]thioureido}fenyl) amid izochinolin-1-karboxylové kyseliny
979 453 (4-{3-[1-(4-Kyanfenyl)ethyl]thioureido}fenyl)amid izochinolin-1-karboxylové kyseliny
980 435 (4-{3-[1-(4-Fluorfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny
981 457 {4-[3-(1-Benzofuran-2-ylethyl)thioureido]fenyl} amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny
982 495 (4-{3-[1-(4-Bromfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny
983 442 (4-{3-[1-(4-Kyanfenyl)ethyl]thioureido}fenyl)amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny
984 446 (4-{3-[1-(4-Fluorfenyl)ethyl]thioureido}fenyl)amid izochinolin-3-karboxylové kyseliny
985 468 { 4-[3-(1-Benzofuran-2-ylethyl)thioureido]fenyl}amid izochinolin-3-karboxylové kyseliny
986 453 (4-{3-[1-(4-Kyanfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)amid izochinolin-3-karboxylové kyseliny
987 506 (4-{3-[1-(4-Bromfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)amid izochinolin-3-karboxylové kyseliny
988 446 (4-{3-[1-(4-Fluorfenyl)ethyl]thioureido]fenyl)amid chinolin-3-karboxylové kyseliny
989 446 (4—{3—[1—(4-Fluorfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)amid chinolin-4-karboxylové kyseliny
990 446 (4-{3-[1-(4-Fluorfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)amid
chinolin-6-karboxylové kyseliny
991 446 (4—{3-[(4-Fluorfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)amid chinolin-8-karboxylové kyseliny
992 462 N-(4-{3-[1-(4-Fluorfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)-2-trifluormethylbenzamid
993 419 2-Kyan-N-(4-{3-[1-(4-fluorfenyl)ethyl]thioureido}fenyl)benzamid
994 473 N-{4-[3-(3-Chlor-4-izobutoxyfenylthioureido]- fenyl)-2-fluorbenzamid
995 414 2-Fluor-N-{4-[3-(3-fluor-4-methoxyfenyl)thioureido] fenyl}benzamid
996 475 N-(4-(3-[3-Chlor-4-(2-methoxyethoxy)fenyl]thioureido]fenyl)-2-fluorbenzamid
997 398 2-Fluor-N-{4-[3-(3-fluor-4-methylfenyl)thioureido]fenyl}benzamid
998 464 2-Fluor-N-{4-[3-(4-methoxy-3-trifluormethylfenyl)thioureido]fenyl)benzamid
999 449 N-{4-[3-(2-Amino-5-trifluormethylfenyl)thioureido]fenyl}-2-fluorbenzamid
1000 459 N-(4-{3-[3-[1-(3-Chlor-4-methoxyfenyl)ethyl]thioureido]fenyl)-2-fluorbenzamid
1001 417 N-{4-[3-(5-Chlor-2-hydroxyfenyl)thioureido]fenyl}- -2-fluorbenzamid
1002 435 N-{4-[3-(l-Benzofuran-2-ylethyl)thioureido]fenyl)-2-fluorbenzamid
1003 448 2-Fluor-N-{4-[3-(4-methyl-3-trifluormethylfenyl)thioureido]fenyl}benzamid
1004 473 (S)-N-(4-{3-[1-(4-Bromfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)-2-fluorbenzamid
1005 473 N-(4-(3-[(IR)-1-(4-Bromfenyl)ethyl]thioureido}- fenyl)-2-fluorbenzamid
1006 494 2-Fluor-N-(4-{3-[2-methoxy-4-(2,2,2-trifluorethoxy) fenyl]thioureido}fenyl)benzamid
1007 399 N-(4-[3-(2-Amino-5-fluorfenyl)thioureido]- fenyl)-2-fluorbenzamid
1008 502 N-(4-(3-[1-(4-Dimethylsulfamoylfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)-2-fluorbenzamid
1009 542 2-Fluor-N-[4-(3-{1-[4-(piperidine-l-sulfonyl)fenyl]ethyl)thioureido)fenyl]benzamid
1010 562 N-(4-(3-(2,4-Bis(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]-
thioureido}fenyl)-2-fluorbenzamid • · ·
09 2-Fluor-N-{4-[3-((1S)-1-p-tolylethyl)thioureido) fenyl}benzamid
409 2-Fluor-N-{4-[3-((IR)-1-p-tolylethyl)thioureidojfenyl Jbenzamid
394 2-Fluor-N-(4-[3-((1S)-1-fenylethyl)thioureido] fenyl}benzamid
429 N-(4—{3-[(IR)-1-(4-Chlorfenyl)ethyl]thioureidojfenyl )-2-fluorbenzamid
429 N-(4-{3-[(1S)-1-(4-Chlorfenyl)ethyl]thioureidojfenyl) -2-fluorbenzamid
94 2-Fluor-N-{4-[3-((IR)-1-fenylethyl)thioureido] fenyl}benzamid
432 N-(4-{3-[1-(4-Kyanfenyl)ethyl]thioureido)fenyl) -2-methoxybenzamid
447 N-{4-[3-(l-Benzofuran-2-ylethyl)thioureido]fenyl)-2-methoxybenzamid
485 N-(4-{3-[1-(4-Bromfenyl)ethyl]thioureido)fenyl) -2-methoxybenzamid
419 3-Kyan-N-(4-{3-[1-(4-fluorfenyl)ethyl]thioureidojfenyl )benzamid
462 N—(4—{3—[1—(4-Fluorfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)-4-trifluormethylbenzamid
419 4-Kyan-N-(4-(3-(1-(4-fluorfenyl)ethyl]thioureidojfenyl )benzamid
469 2-Fluor-N-(4-{3-[1-(4-fluorfenyl)ethyl]thioureido)-2,3,5,6-tetramethylfenyl}benzamid
480 N-(4-(3-[1-(4-Kyanfenyl)ethyl]thioureido)-2,5-dimethoxyfenyl)-2-fluorbenzamid
473 2-Fluor-N-(4-{3-[1-(4-fluorfenyl)ethyl]thioureido)-2,5-dimethoxyfenyl)benzamid
530 N-{3,5-Dichlor-4-[3-(5-chlor-2,4-dimethoxyfenyl) thioureido]fenyl)-2-fluorbenzamid
447 N-(3-Chlor-4-(3-(1-(4-fluorfenyl)ethyl]thioureido}fenyl)-2-fluorbenzamid
480 2,3,4,5-Tetrafluor-N-(4-(3-(1-(4-fluorfenyl)ethyl]thioureido)-3-methylfenyl)benzamid
462 2,4,5-Trifluor-N-(4-(3-(l- (4-fluorfenyl)ethyl]thioureido)-3-methylfenyl)benzamid
427 2-Fluor-N-(4-{3-[1-(4-fluorfenyl)ethyl]thioureido]-3-methylfenyl)benzamid
457 2-Fluor-N-(4-(3-(1-(4-fluorfenyl)ethyl]thioureido}4 ·
-2-methoxy-5-methylfenyl)benzamid
1032 443 2-Fluor-N-(4-{3-[1-(4-fluorfenyl)ethyl]thioureido}-3- -methoxyfenyl)benzamid
1033 570 N-(2,6-Dibrom-4-{3-[1-(4-fluorfenyl)ethyl]thioureido}fenyl)-2-fluorbenzamid
1034 480 2-Fluor-N-(4-{3-[1-(4-fluorfenyl)ethyl]thioureido)-2- -trifluormethylfenyl)benzamid
1035 541 N—(4—{3—[1—(4-Bromfenyl)ethyl]thioureido]-2- -trifluormethylfenyl)-2-fluorbenzamid
1036 487 N-(4-{3-[1-(4-Kyanfenyl)ethyl]thioureido)-2-trifluormethylf enyl) -2-fluorbenzamid
1037 503 N-{4-[3-(1-Benzofuran-2-ylethyl)thioureido]-2-trifluor methylfenyl}-2-fluorbenzamid
1038 447 N-(2-Chlor-4-{3-[1-(4-fluorfenyl)ethyl]thioureido}fenyl)-2-fluorbenzamid
1039 454 N-(2-Chlor-4-{3-[1-(4-kyanfenyl)ethyl]thioureido]fenyl)-2-fluorbenzamid
1040 437 N-(2-Kyan-4-{3-[1-(4-fluorfenyl)ethyl]thioureido)- fenyl)-2-fluorbenzamid
1041 498 N-(4 —{3—[1-(4-Bromfenyl)ethyl]thioureido}-2-kyanfenyl)-2-fluorbenzamid
1042 445 N-(2-Kyan-4-{3—[1—(4-kyanfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)-2-fluorbenzamid
1043 460 N-{4-[3-(1-Benzofuran-2-ylethyl)thioureido]-2-kyanfenyl)-2-fluorbenzamid
1044 517 N-(2-Benzoyl-4-(3-[1-(4-fluorfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)-2-fluorbenzamid
1045 427 2-Fluor-N-(4—{3—[1—(4-fluorfenyl)ethyl]thioureido)-2- -methylfenyl)benzamid
1046 487 N-(4-{3-[1-(4-Bromf enyl)ethyl]thioureido)-2-methylfenyl) -2-fluorbenzamid
1047 434 N-(4-{3-[1-(4-Kyanfenyl)ethyl]thioureido)-2-methylfenyl) -2-fluorbenzamid
1048 449 N-{4-[3-(1-Benzofuran-2-ylethyl)thioureido]-2-methylfenyl }-2-fluorbenzamid
1049 456 N-(2-Dimethylamino-4-(3-[1-(4-fluorfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)-2-fluorbenzamid
1050 526 N-(2-Benzyloxy-4-{3-[1-(4-kyanfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)-2-fluorbenzamid
1051 519 N-(2-Benzyloxy-4-(3-[1-(4-fluorfenyl)ethyl]-
thioureido}fenyl)-2-fluorbenzamid
1052 603 N—[4—{3-[1-(4-Bromfenyl)ethyl]thioureido)- -2-(2-morfolin-4-ylethoxy)fenyl]-2-fluorbenzamid
1053 603 N-[4-{3-[1-(4-Bromfenyl)ethyl]thioureido)- -2-(2-morfolin-4-ylethoxy)fenyl]-2-fluorbenzamid
1054 542 2-Fluor-N-[4-{3-[1-(4-fluorfenyl)ethyl]thioureido)- -2-(2-morfolin-4-ylethoxy)fenyl]benzamid
1055 485 N-(2-Butoxy-4-{3-[1-(4-fluorfenyl)ethyl]thioureido]fenyl)-2-fluorbenzamid
1056 492 N-(2-Butoxy-4-{3-[1-(4-kyanfenyl)ethyl]thioureido]fenyl)-2-fluorbenzamid
1057 589 N—[4—(3—[1—(4-Bromfenyl)ethyl]thioureido}-2-(2- -diethylaminoethoxy)fenyl]-2-fluorbenzamid
1058 528 N-(2-(2-Diethylaminoethoxy)-4-(3-(1-(4-fluorfenyl)- -2-fluorbenzamid
1059 589 N-[4-(3-[1-(4-Bromfenyl)ethyl]thioureido)-2-(2- -diethylaminoethoxy)fenyl]-2-fluorbenzamid
1060 457 N-(2-Ethoxy-4-(3-[1-(4-fluorfenyl)ethyl]thioureido}fenyl)-2-fluorbenzamid
1061 464 N-(4-(3-[1-(4-Kyanfenyl)ethyl]thioureido]-2-ethoxyfenyl)-2-fluorbenzamid
1062 468 2-Fluor-N-[4-(3-[1-(4-fluorfenyl)ethyl]thioureido)-2- -(2-nitriloethoxy)fenyl]benzamid
1063 475 N-[4-(3-[1-(4-Kyanfenyl)ethyl]thioureido}-2-(2- -nitriloethoxy)fenyl]-2-fluorbenzamid
1064 443 2-Fluor-N-(4-(3-(1-(4-fluorfenyl)ethyl]thioureido}-2- -methoxyfenyl)benzamid
1065 489 2-Fluor-N-(5-(3-(1-(4-fluorfenyl)ethyl]thioureido}bifenyl-2-yl)benzamid
1066 514 (4-(3-(1-(4-Fluorfenyl)ethyl]thioureido)-2- -trifluormethylfenyl)amid izochinolin-l-karboxylové kyseliny
1067 503 (4-(3-(1-(4-Fluorfenyl)ethyl]thioureido) -2-trifluormethylfenyl)amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny
1068 514 (4-(3-(1-(4-Fluorfenyl)ethyl]thioureido) -2-trifluormethylfenyl)amid izochinolin-3-karboxylové kyseliny
1069 471 (2-Kyan-4-{3-[1-(4-fluorfenyl)ethyl]thioureido}fenyl)amid izochinolin-l-karboxylové kyseliny
1070 460 (2-Kyan-4-(3-[1-(4-fluorfenyl)ethyl]thioureido}fenyl)amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny
• · • ·
1071 471 (2-Kyan-4-{3-[1-(4-fluorfenyl)ethyl]thioureido}fenyl)amid izochinolin-3-karboxylové kyseliny
1072 460 (4-(3-[1-(4-Fluorfenyl)ethyl]thioureido)-2-methylfenyl) amid izochinolin-l-karboxylové kyseliny
1073 449 (4-(3-(1-(4-Fluorfenyl)ethyl]thioureido)-2-methyl- fenyl) amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny
1074 460 (4-(3-(1-(4-Fluorfenyl)ethyl]thioureido)-2-methylfenyl) amid izochinolin-3-karboxylové kyseliny
1075 396 (4-(3-(1-(4-Fluorfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)amid pyrazin-2-karboxylové kyseliny
1076 401 (4-(3-(1-(4-Fluorfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)amid thiofen-2-karboxylové kyseliny
1077 401 (4-(3-(1-(4-Fluorfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)amid thiofen-3-karboxylové kyseliny
1078 500 {4-[3-(4-Chlor-3-trifluormethylfenyl)thioureido]fenyl)amid 2-izopropylthiazol-4-karboxylové kyseliny
1079 466 (4-[3-(3,5-Dichlorfenyl)thioureido]fenyl)amid 2-izopropylthiazol-4-karboxylové kyseliny
1080 466 (4-[3-(3,4-Dichlorfenyl)thioureido]fenyl}amid 2-izopropylthiazol-4-karboxylové kyseliny
1081 534 (4-(3-(3,5-Bistrifluormethylfenyl)thioureido]fenyl)- amid 2-izopropylthiazol-4-karboxylové kyseliny
1082 480 (4-[3-(3,4-Dichlorfenyl)thioureido]fenyl)amid 2-butylthiazol-4-karboxylové kyseliny
1083 514 (4-[3-(4-Chlor-3-trifluormethylfenyl)thioureido]fenyl]amid 2-butylthiazol-4-karboxylové kyseliny
1084 480 (4-(3-(3,5-Dichlorfenyl(thioureido]fenyl}amid 2-butylthiazol-4-karboxylové kyseliny
1085 548 (4-[3-(3,5-Bistrifluormethylfenyl)thioureido]fenyl}amid 2-butylthiazol-4-karboxylové kyseliny
1086 438 (4-(3-(3,5-Dichlorfenyl)thioureido]fenyl)amid 2-methylthiazol-4-karboxylové kyseliny
1087 438 (4-[3-(3,4-Dichlorfenyl)thioureido]fenyl}amid 2-methylthiazol-4-karboxylové kyseliny
1088 505 (4-[3-(3,5-Bistrifluormethylfenyl)thioureido]fenyl}amid 2-methylthiazol-4-karboxylové kyseliny
1089 534 (4-[3-(4-Chlor-3-trifluormethylfenyl)thioureido]fenyl)amid 2-fenylthiazol-4-karboxylové kyseliny
1090 500 (4-(3-(3,5-Dichlorfenyl)thioureido]fenyl)amid 2-fenylthiazol-4-karboxylové kyseliny
1091 500 (4-[3-(3,4-Dichlorfenyl)thioureido]fenyl}amid
• ·
2-fenylthiazol-4-karboxylové kyseliny {4-(3-(3,5-Bistrifluormethylfenyl)thioureido]fenyl)amid 2-fenylthiazol-4-karboxylové kyseliny
2-Fluor-N-{4-[3-(l-thiazole-2-ylethyl)thioureido]-
1092 568
1093 401
1094 588
1095 446 fenyl}benzamid
2-Fluor-N-[4-(3-(1-(1- (toluene-4-sulfonyl)-lH-indol-2-yl]ethyl}thioureido)fenyl]benzamid
2-Fluor-N-(4-[3-(l-chinolin-2-ylethyl)thioureido] fenyl)benzamid
1096
446
2-Fluor-N-(4-(3-(l-chinolin-4-ylethyl)thioureido]1097 446 fenylJbenzamid
2-Fluor-N-(4-(3-(l-izochinolin-3-ylethyl)thioureido] fenyl}benzamid
1098 446
2-Fluor-N-{4-[3-(1-izochinolin-l-ylethyl)thioureido] fenyl)benzamid
1099
446
2-Fluor-N-(4-(3-(l-chinolin-6-ylethyl)thioureido]fenylJbenzamid
1100 446
1101 413
2-Fluor-N-(4-(3-(1-chinolin-3-ylethyl)thioureido]fenyl)benzamid
2-Methoxy-N-(4-(3-(l-thiofen-3-ylethyl)thioureido]fenyl)benzamid
Přiklad 871
Metoda 33 (4-(3-(3,5-Dichlorfenyl)thioureido]fenyl}amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
K roztoku 3,5-dichloranilinu (0,16 g) v tetrahydrofuranu (20 ml) se přidá čerstvě připravený 1,1'-thiokarbonyl-di-(1,2,4)triazol (0,20 g) a směs se míchá přibližně 30 minut při teplotě místnosti. Do reakční baňky se přidá (4-aminofenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny (0,22 g) a směs se míchá přibližně 6 hodin. Rozpouštědlo se poté odstraní odpařením za sníženého tlaku a přidá se horký acetonitril (3 ml). Po 15 hodinách se směs filtruje a sebraná sraženina se promyje acetonitrilem a poté diethyletherem, suší se na vzduchu a vznikne žádaný produkt jako bílý prášek. [M+H] 424.
Za použití výše uvedeného postupu a vhodných výchozích materiálů se připraví následující sloučeniny:
• ·
f§7··· • * * · · • · • · ·
Př. č. M + H SLOUČENINA ČÍSLO
872 465 N-{4-[3-(3,5-Dichlor-4-methoxyfenyl)thioureido] fenyl}-3-fluorbenzamid
873 477 N-{4-[3-(3,5-Dichlor-4-methoxyfenyl)thioureido]fenyl}-2-methoxybenzamid
874 465 N- { 4-[3-(3, 5-Dichlor-4-methoxyfenyl)thioureido]fenyl)-2-fluorbenzamid
875 477 N-{4-[3-(3,5-Dichlor-4-methoxyfenyl)thioureido]- fenyl}-3-methoxybenzamid
876 399 N-{4-[3-(3,5-Dichlor-2-methoxy-4-methylfenyl)thioureido]fenyl}acetamid
877 365 N-(4-[3-(3-Chlor-4-methoxy-5-methylfenyl)thioureido]fenyl}acetamid
878 331 N-{4-[3-(2-Nitrofenyl)thioureido]fenyl)acetamid
879 331 N-(4-[3-(4-Nitro-fenyl)thioureido]fenyl)acetamid
880 477 N-{4-[3-(3,5-Dichlor-4-methoxyfenyl)thioureido]fenyl}-4-methoxybenzamid
881 351 N-{4-[3-(2-Chlor-5-methoxyfenyl)thioureido]fenyl}acetamid
882 428 2-{4-[3-(4-Acetylaminofenyl)thioureido]-2,6-dichlorfenoxy)acetamid
883 443 Methylester {4-[3-(4-acetylaminofenyl)thioureido]-2,6dichlorfenoxy}kyseliny octové
884 457 Ethylester {4-[3-(4-acetylaminofenyl)thioureido]-2,6- -dichlorfenoxy)kyseliny octové
885 447 N-(4-[3-(3,5-Dichlor-4-fenoxyfenyl)thioureido]fenyl)acetamid
886 410 N-(4—{3—[3,5-Dichlor-4-(2-nitriloethoxy)fenyl]thioureido}fenyl)acetamid
887 485 terc.Butyl ester {4-[3-(4-acetylaminofenyl)thioureido]- -2,6-dichlorfenoxy}octové kyseliny
888 469 {4-[3-(3, 5-Dichlor-2-methoxy-4-methylfenyl)thioureido]- fenyljamid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
889 335 N-{4-[3-(3-Chlor-4-methylfenyl)thioureido]fenyl)acetamid
890 335 N-{4-[3-(5-Chlor-2-methylfenyl)thioureido]fenyl}acetamid
891 703 N—{4—[3—(4—{4—[3—(4-Acetylaminofenyl)thioureido]-2-chlorfenyldisulfanyl}-3-chlorfenyl)thioureido]-
fenyl}acetamid
369 N—(4-(3-(3,5-Dichlor-4-methylfenyl)thioureido]fenyl}acetamid
598 N-{4-(3-(3,5-Dijod-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl}acetamid
504 N-(4-(3-(3,5-Dibrom-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl}acetamid
317 N-(4-[3-(6-Methoxypyridin-3-yl)thioureido]fenyl)acetamid
347 N-(4-(3-(2,6-Dimethoxypyridin-3-yl)thioureido]fenyl}acetamid
457 Ethylester 2-{4-[3-(4-acetylaminofenyl)thioureido]-2,6-dichlorfenoxy)kyseliny octové
365 4-[3-(4-Acetylaminofenyl)thioureido]-2-chlorbenzoová kyselina
346 N-(4-(3-(3-Chlor-4-kyanfenyl)thioureido]fenyl}acetamid
512 N-(4-(3-(5-Chlor-2-(4-chlorfenoxy)-4-pyrrol-l-ylfenyl]thioureido}fenyl)acetamid
355 N-{4-[3-(3,4-Dichlorfenyl)thioureido]fenyl)acetamid
339 N-(4-[3-(3-Chlor-4-fluorfenyl)thioureido]fenyl}acetamid
447 N-(4-(3-(3-Chlor-4-j odfenyl)thioureido]fenyl}acetamid
400 N-(4-[3-(4-Brom-3-chlorfenyl)thioureido]fenyl)acetamid
424 N-[4-(3-(4-[Bis-(2-hydroxyethyl)amino]-3-chlorfenyl]thioureido)fenyl]acetamid
434 N-(4-{3-[3-Chlor-4-(hexylmethylamino)fenyl]thioureido}fenyl)acetamid
406 N-(4-(3-(3-Chlor-4-(izobutylmethylamino)fenyl]thioureido}fenyl)acetamid
389 N-{4-[3-(3-Chlor-4-trifluormethylfenyl)thioureido]fenyl}acetamid
441 {4-[3-(3-Chlor-4-trifluormethylfenyl)thioureido]fenyl}amid furan-2-karboxylové kyseliny
459 { 4-[3-(3-Chlor-4-trifluormethylfenyl)thioureido]fenyljamid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
469 N-(4-(3-(3-Chlor-4-trifluormethylfenyl)thioureido]fenyl}-2-fluorbenzamid
435 N-{4-[3-(3,4-Dichlorfenyl)thioureido]fenyl ]-2-fluorbenzamid
407 {4-[3-(3,4-Dichlorfenyl)thioureido]fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
425 {4-[3-(3,4-Dichlorfenyl)thioureido]fenyljamid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
480 N-{4-[3-(4-Brom-3-chlorfenyl)thioureido]fenyl)-2-fluorbenzamid
527 N-{4-[3-(3-Chlor-4-jodfenyl)thioureido]fenyl)-2-fluorbenzamid
452 {4-[3-(4-Brom-3-chlorfenyl)thioureido]fenyl) amid furan-2-karboxylové kyseliny
99 { 4-[3-(3-Chlor-4-j odfenyl)thioureido]fenyl) amid furan-2-karboxylové kyseliny
391 { 4-[3-(3-Chlor-4-fluorfenyl)thioureido]fenyl} amid furan-2-karboxylové kyseliny
470 {4-[3-(4-Brom-3-chlorfenyl)thioureido]fenyl} amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
517 {4-[3-(3-Chlor-4-j odfenyl)thioureido]fenyl) amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
419 N-{4-[3-(3-Chlor-4-fluorfenyl)thioureido]fenyl)-2-fluorbenzamid
409 {4-[3-(3-Chlor-4-fluorfenyl)thioureido]fenyl) amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
388 N-{4-[3-(3-Chlor-4-izoxazol-5-yl-fenyl)thioureido]fenyl}acetamid
387 N- (4-{3-[3-Chlor-4-(lH-pyrazol-3-yl)fenyl]thioureido)fenyl)acetamid
355 N-{4-[3-(2,3-Dichlorfenyl)thioureido]fenyl}acetamid
435 N-{4-[3-(2,3-Dichlorfenyl)thioureido]fenyl}-2-fluorbenzamid
407 {4-(3-(2,3-Dichlorfenyl)thioureido]fenyl} amid furan-2-karboxylové kyseliny
425 {4-(3-(2,3-Dichlorfenyl)thioureido]fenyljamid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
355 N-{4-(3-(2,5-Dichlorfenyl)thioureido]fenyl}acetamid
435 N-{4-(3-(2,5-Dichlorfenyl)thioureido]fenyl}-2-fluorbenzamid
932 407 {4-[3-(2,5-Dichlorfenyl)thioureido]fenyl]amid furan-2-karboxylové kyseliny
933 355 N-{4-[3-(3,5-Dichlorfenyl)thioureido]fenyl]acetamid
934 435 N-(4-[3-(3,5-Dichlorfenyl)thioureido]fenyl}- -2-fluorbenzamid
935 407 { 4-[3-(3,5-Dichlorfenyl)thioureido]fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
936 390 N-{4-[3-(3,4,5-Trichlorfenyl)thioureido]fenyl)acetamid
937 470 2-Fluor-N-(4-(3-(3,4,5-trichlorfenyl)thioureido]- fenyl)benzamid
938 442 (4-(3-(3,4,5-Trichlorfenyl(thioureido]fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
939 460 (4-(3-(3,4,5-Trichlorfenyl)thioureido]fenyljamid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
940 458 (4-[3-(3-Chlor-4-izoxazol-5-ylfenyl)thioureido]fenyl)- amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
941 457 (4-(3-(3-Chlor-4-(lH-pyrazol-3-yl)fenyl]thioureido]fenyljamid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
942 391 (4-(3-(3-Chlorfenyl)thioureido]fenyl}amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
943 373 (4-(3-(3-Chlorfenyl)thioureido]fenyl}amid furan- -2-karboxylové kyseliny
944 401 N-(4-[3-(3-Chlorfenyl)thioureido]fenyl)-2-fluorbenzamid
945 373 (4-(3-(4-Chlorfenyl)thioureido]fenyl}amid furan- -2-karboxylové kyseliny
946 401 N-{4-[3-(4-Chlorfenyl)thioureido]fenyl}-2-fluorbenzamid
947 391 (4-[3-(4-Chlorfenyl)thioureido]fenyl}amid [1,2,3]thiadizaol-4-karboxylové kyseliny
948 401 N-(4-(3-(2-Chlorfenyl)thioureido]fenyl}-2fluorbenzamid
949 396 Methylester 3-(3-(4-((furan-2-karbonyl)amino]fenyl}thioureido)benzoové kyseliny
950 424 Methylester 3-(3-(4-(2-fluorbenzoylamino)fenyl]thioureido)benzoové kyseliny
951 414 Methylester 3-(3-(4-(([1,2,3]thiadiazol-4-karbonyl)amino]fenyl)thioureido)benzoové kyseliny
• · • · • ·
952 409 N-[4-[[[[3-(Aminokarbonyl)fenyl]amino]thioxomethyl]amino]fenyl]-2-fluorbenzamid
953 373 {4—[3-(2-Chlorfenyl)thioureido]fenyl)amid furan-2- -karboxylové kyseliny
954 381 (4-[3-(3-Karbamoylfenyl)thioureido]fenyljamid furan- -2-karboxylové kyseliny
955 399 { 4-[3-(3-Karbamoylfenyl)thioureido]fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
956 391 ( 4-[3-(2-Chlorfenyl)thioureido]fenyl}amid [1, 2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
957 356 (4-[3-(3-Fluorfenyl)thioureido]fenyl)amid furan- -2-karboxylové kyseliny
958 383 { 4-[3-(3-Nitrofenyl)thioureido]fenyl}amid furan-2- -karboxylové kyseliny
959 411 2-Fluor-N-{4-[3-(3-nitrofenyl)thioureido] fenyl}benzamid
960 422 {4 —[3—(3-Trifluormethoxyfenyl)thioureido]fenyl) amid furan-2-karboxylové kyseliny
961 450 2-Fluor-N-{4-[3-(3-trifluormethoxyfenyl)thioureido]fenyl}benzamid
962 384 2-Fluor-N-{4-[3-(3-fluorfenyl)thioureido]fenyl)benzamid
963 410 3-{3-[4-(2-Fluorbenzoylamino)fenyl]thioureido}benzoová kyselina
964 382 3-(3-{4-[(Furan-2-karbonyl)amino]fenyl)thioureido)benzoová kyselina
965 408 N-{4-[3-{3-Acetylfenyl)thioureido]fenyl}- -2-fluorbenzamid
966 502 N-{4-[3-(3-Butylsulfamoylfenyl)thioureido]fenyl)-2-fluorbenzamid
967 380 (4-[3-(3-Acetylfenyl)thioureido]fenyljamid furan-2- -karboxylové kyseliny
968 447 (4 - { 3-[3-(2-Hydroxyethansulfonyl)fenyl]thioureidojfenyljamid furan-2-karboxylové kyseliny
969 475 2-Fluor-N-(4-{3-[3-(2-hydroxyethansulfonyl)fenyl]thioureido)fenyl)benzamid
970 474 ( 4-[3-(3-Butylsulfamoylfenyl)thioureido]fenyl}amid
furan 2-karboxylové kyseliny
Přiklad 971 • · • ·
Metoda 57
1-(4-Fluorfenyl)-2-methylpropan-l-ol
K roztoku 4-fluorbenzaldehydu (2,0 g) v diethyletheru (40 ml) se při teplotě 0 °C za mícháni přidá po kapkách izopropylmagnesiumbromid (3-, 0 M, 9,6 ml). Po 1,5 hodině se reakce zastaví přidáním vodného chloridu amonného a extrahuje diethyletherem. Extrakty diethyletheru se promyjí nasyceným chloridem sodným, suší nad bezvodým síranem hořečnatým, filtrují a odpaří a získá se olej. Olej se čistí chromatografií na silikagelu eluováním 10% dichlormethanhexany a získá se produkt jako žlutý olej (1,76 g).
Příklad 972
Metoda 58
1-(4-Fluorfenyl)-2-methylpropan-l-on
K roztoku 1-(4-fluorfenyl)-2-methylpropan-l-olu (1,6 g) v acetonu (10 ml) se za míchání při teplotě 0 °C přidá Jonesovo činidlo (20 ml). Po 10 minutách se nadbytek Jonesova činidla odstraní přidáním izopropylalkoholu. Přidá se diethylether a poté bezvodý hořčík a směs se filtruje a odpaří a získá se produkt jako žlutý olej (1,2 g).
Příklad 973
Metoda 59
3-Dimethylamino-5-trifluormethylbenzonitril
K roztoku 3-dimethylamino-5-trifluormethylbrombenzenu (7,3 g) v N,Ndimethylformamidu (20 ml) se přidá kyanid měďný (2,7 g) a reakční směs se zahřívá při zpětném toku 12 hodin. Reakční směs se zředí vodou (40 ml) a přidá se dichlormethan. Dichlormethanové frakční složky se promyjí koncentrovaným hydroxidem amonným a poté vodou. Roztok se suší nad bezvodým síranem hořečnatým, filtruje a koncentruje a získá se žlutá pevná látka, která se rekrystalizuje z hexanů a získá se žlutá pevná látka (4,7 g) .
Shora uvedené sloučeniny byly testovány na aktivitu jako inhibitory herpes viru.
Lidský cytomegalovirus
Zkouška na výtěžek
Jednovrstvé kultury lidských předkožkových fibroblastů jsou infikovány s HCMW divokého typu, typicky při násobnosti infekce do 0,2 v přítomnosti inhibitorové sloučeniny (různé koncentrace). Třetí den po infekci se zkoumá celkové množství viru produkovaného v těchto kulturách (tj. výtěžek viru) sebráním a titrováním viru v 12-jamkových plotnách s kulturními lidskými předkožkovými fibroblasty (provedeno v nepřítomnosti inhibitoru). Pláty se kvantifikují 2 týdny po infekci. Inhibitor HCMV se identifikuje snížením titru výtěžku viru v přítomnosti sloučeniny s titrem v nepřítomnosti sloučeniny. V této zkoušce se relativní antivirová aktivita HCMV typicky určí výpočtem hodnoty IC50 nebo IC90, tj . množství sloučeniny, které snižuje výtěžek o 50 % respektive o 90 %. V tabulce I jsou uvedena data IC50 pro sloučeniny testované proti HCMV.
Mikrotitrační plotnová zkouška jamková plotna s kulturami lidských předkožkových fibroplastů se infektuje v přítomnosti inhibitorové sloučeniny s HCMV rekombinantním mutantním virem, jehož genom obsahuje prokaryotický beta-glukuronidázový gen (Jefferspn, R. A., S.
M. Burges a D. Hirsh. 1986. Beta-glukuronidáza z Escherichia coli jako genový fuzní značkovač (gene fusion markér). Proč, nati. Acad. Sci. USA 83: 8447-8451) jehož exprimace se sleduje virovým promotérem. Jako příklad takového viru se uvádí RV145 (Jones, T. R., V. P. Muzithras a Y Gluzman. 1991. Replacement
16» :·· • · • · · · · of human cytomegalovirus genoine: US10 a USU gene products are nonessential. J. Virol. 65: 5860-5872). Jelikož je regulována virovým promotorem, exprimace beta-glukuronidázy je nepřímým indikátorem růstu replikace HCMV v této zkoušce. 96 hodin po infekci se připraví lyzáty infikovaných buněk (za použití 50 mM fosforečnanu sodného [pH 7,0] obsahujícího 0,1 % Tritonu X100 a 0,1 % sarkózy) a zkoumají se na aktivitu betaglukuronidázy za použití substrátu pro enzym, který po štěpení poskytuje buď produkt který může být měřen kolorimetricky ve spektrofotometru nebo fluorescentně v mikrofluorimetru. Příklady takových substrátů jsou p-nitrofenyl-beta-Dglukuronid a methylumbelliferylglukuronid. Přítomnost antivirové sloučeniny se indikuje sníženou expresí betaglukuronidázového genu rezidentního v HCMV genomu ve srovnání s nepřítomností inhibitoru. Tak se generování chromoforového nebo fluoroforového produktu v této zkoušce odpovídajícím způsobem sníží. Data z této zkoušky generovaná za použití různých množství inhibitorové sloučeniny se také použijí k odhadu IC50 inhibitorové sloučeniny.
HSV protivirová zkouška (ELISA)
Buňky vero (ATCC &CCL-81 se pokryjí v 96-jamkových kulturních plotnách při 3,5 x 104 buněk 100 μΐ tkáňové kultury DMEM (Dublecovo modifikované medium Eagle), doplněném 2% fetálním hovězím sérem (FBS) na každou jamku. Po 30 minutové inkubaci při 37 °C (v 5% C02) a 30 minut před infekcí s HSV-1 (násobnost infekce se rovná 0,006) se buňky neošetří nebo se ošetří testovanou sloučeninou (násobné koncentrace) nebo referenční standardním léčivem pro kontrolu. Po přibližně 24 hodinách post infekční inkubaci (v 5% CO2) se buňky podrobí zkoušce ELISA. Primární protilátka je myší anti-HSV glykoproteinová D monoklonální primární protilátka a sekundární protilátka je kozí anti-myší IgG vázaný k β galaktosidáze. Tak je míra virové replikace určena stanovením β-galaktosidázové aktivity kvantifikováním generování 4-methyl umbelliferonového fluorescentního štěpného produktu po přidání methyl umbelliferyl-p-D-galaktosidového (Sigma #M1633) substrátu na mikrofluorimetru (365 nm při excitaci a 450 nm při emisi). Antivirová aktivita (IC50) testované sloučeniny se stanoví porovnáním fluorescence získané v absenci sloučeniny s fluorescencí získanou v přítomnosti sloučeniny. Data jsou uvedena v tabulce I.
VZV antivirová zkouška(ELISA)
Pro generování zásoby se v této zkoušce použije VZV. VZV kmen
Ellen (ATCC #VR-1367) se použije k infikování lidských předkožkových fibroblastových (HFF) buněk při nízké násobnosti (méně než 0,1) a inkubuje se přes noc při 37 °C v 5% C02. Po inkubaci přes noc se směs neinfikovaných a VZV-infikovaných HFF infikovaných buněk sebere a přidá se do každé jamky 96jamkových ploten (3,5 x 104 buněk v 100 μΐ DMEM obohaceném s 2% FBS), který obsahuje testovanou sloučeninu nebo referenční standardní kontrolní léčivo (v 100 μΐ DMEM obohaceném s 2% FBS na jamku). tyto buňky se potom inkubují po tři dny při 37 °C v 5% CO2 a podrobí se zkoušce ELISA. Primární protilátka je myší anti-VZV glykoproteinová II monoklonální protilátka (Applied Biosystems, lne. #13-145-100) a sekundární protilátka je kozí anti-myší IgG vázaný k β-galaktosidáze. Tak je míra virové replikace určena stanovením β-galaktosidázové aktivity kvantifikováním generování 4-methyl umbelliferonového fluorescentního štěpného produktu po přidání methyl umbelliferyl^-D-galaktosidového (Sigma #M1633) substrátu na mikrofluorimetru (365 nm při excitaci a 450 nm při emisi). Antivirová aktivita (IC50) testované sloučeniny se stanoví porovnáním fluorescence získané v absenci sloučeniny s fluorescenci získanou v přítomnosti sloučeniny. Data jsou uvedena v tabulce I.
Tabulka I udává data IC50 pro sloučeniny testované proti herpes virům.
Tabulka I
Příklad IC50 IC50 % inhibice IC50
(ug/ml) HČMV (ug/ml) HSV 10 ug/ml VZV (us/ml) VZV
426 1.6 >10 2 1,8
427 0,8 >10 21 1,2
428 >10 >10 0 z >10
429 1 >10 0 >10
443 >10 >10 0 >10
444 4 8 0 >10
471 0.03 >10 27 >10
480 7 >10 42 >10
483 5 1.2 45 >10
520 0,32 12 38 >10
525 0,018 2.5 39 >10
593 >0,5 10 >10
608 >0.5 9 >10
609 1,5 8 >10
629 0,5 .>10 >10
632 >10 >10 >10
633 0,34 >10 >10
634 0,12 >10 >10
649 0,02 >10 0.5
658 >0,5 10 i
659 >0,5 >10
660 >0,5 10
802 >10 >10 7,3
803 >10 >10 1 >7,5
804 >10 >10 i 5,7
805 8 >10 i 1.6
1093 >10 >10 i >10
1094 >10 >10 >7.5
1095 2,4 >10 74
1096 5,7 >10 6.7
1097 4 >10 5.50
1098 3,5 9. i 3,80
1099 5,6 >10 >7,5
1100 4,6 >10 7,3
1101 >10 >10 1
·· *· • · ·
Tak jsou sloučeniny podle předkládaného vynálezu silnými inhibitory růstu a replikace herpesvirů, včetně HCMV, VZV a HSV a účinně inhibuji virový výtěžek.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být v souladu s vynálezem podávány pacientům, kteří trpí herpes virem, včetně HCMV, VZV a HSV v množství, které je účinné k inhibici viru. Sloučeniny podle vynálezu jsou tak užitečné ke zmírnění nebo eliminaci symptomů infekcí herpes viru u savců, zahrnující, nikoliv však s omezením lidi.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány pacientovi buď v čisté formě nebo s konvenčním farmaceutickým nosičem.
Vhodné pevné nosiče mohou zahrnovat jednu nebo více látek, které mohou působit jako aromáty, mazadla, rozpouštědla, suspenzační činidla, pojivá, kluzné látky, lisovací pomůcky, pojivá nebo činidla dezintegrující tablety nebo zapouzdřující materiál. V případě prášku je nosič jemně rozptýlená látka, která je ve směsi s jemně rozptýlenou aktivní složkou.
V tabletách se aktivní složka smísí s nosičem, který má nezbytné vlastnosti umožňující lisování ve vhodných poměrech a lisuje se do žádaného tvaru a velikosti. Prášky a tablety výhodně obsahují do 99 % aktivní složky. Vhodné pevné nosiče zahrnují například fosforečnan vápenatý, stearát hořečnatý, mastek, cukry, laktózu, dextrin, škrob, želatinu, celulózu, methylcelulózu, karboxymethylceluzlózu sodnou, polyvinylpyrrolidon, nízko tající vosky a iontoměničové pryskyřice.
Kapalné nosiče se mohou použít při přípravě roztoků, suspenzí, emulzí, sirupů a elixírů. Aktivní složka podle vynálezu může být rozpuštěna nebo suspendována ve farmaceuticky přijatelném kapalném nosiči jako je voda, organické rozpouštědlo, směs farmaceuticky přijatelných olejů nebo tuků. Kapalný nosič může obsahovat další vhodná farmaceutická aditiva, jako jsou solubilizéry, emulgátory, pufry, konzervační činidla, sladidla, aromáty, suspenzační i
• · • ·
činidla, zahušťovadla, barviva, regulátory viskozity, stabilizátory nebo osmo-regulátory. Vhodné příklady kapalných nosičů pro orální a parenterální podání zahrnují vodu (zejména obsahující aditiva jak jsou uvedena shora, například deriváty celulózy, výhodně roztok karboxymethylcelulózy sodné) , alkoholy (zahrnující jednosytné alkoholy a vícemocné alkoholy, například glykoly) a jejich deriváty a oleje (například frakcionovaný kokosový olej nebo arašídový olej). Pro parenterální podání nosič může také být olejovitý ester, jako ethyloleát a izopropylmyristát. Ve sterilních kapalných prostředcích pro parenterální podání se použijí sterilní kapalné nosiče.
Kapalné farmaceutické prostředky, které jsou sterilní roztoky nebo suspenze se mohou použít například intramuskulární, intraperitonální nebo subkutánní injekcí. Sterilní roztoky mohou být podány intravenózně. Orální podání může být buď v kapalné nebo pevné formě.
Farmaceutické prostředky jsou výhodně v jednotkové dávkové formě, jako jsou například tablety nebo kapsle. V takové formě je prostředek podrozdělen do jednotkové dávkové formy obsahující vhodné množství aktivní složky; jednotková dávková forma může být v balené formě, například jako balené prášky, lékovky, ampule, předem plněné injekční stříkačky nebo sáčky obsahující kapaliny. Jednotkové dávkové formy mohou být například kapsle nebo tablety samotné nebo může být vhodný počet jakéhokoliv takového prostředku v balené formě.
Terapeuticky účinnou dávku která se má použít k léčbě infekce herpes viru stanoví ošetřující lékař. Proměnné, které ovlivňují dávku zahrnují stav, věk a hmotnost pacienta. Nové způsoby podle vynálezu pro léčbu infekce herpes viru zahrnují podání subjektu, který se má léčit, účinné množství alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce 1 nebo její netoxické farmaceuticky přijatelné soli. Sloučeniny mohou být podány orálně, rektálně, parenterálně nebo topicky do kůže a * $ · · * * ··· ·« ··* ·· · · ··· sliznice. Obvyklá denní dávka je závislá na specifické sloučenině, způsobu léčby a stav pacienta. Obvyklá denní dávka je 0,01 až 1000 mg/kg v případě orálního podání, výhodněji 0,5 až 500 mg/kg a 0,1 až 100 mg/kg pro parenterální podání, výhodně 0,5 až 50 mg/kg.

Claims (23)

1. Sloučenina obecného vzorce kde
A je heteroaryl;
R9-Ri2 jsou nezávisle vodík, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, perhalogenalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen, alkoxy s 1 až 4 atomy uhlíku, kyano nebo R9 a Rio nebo Ru a Ri2 mohou spolu tvořit aryl s 5 až 7 atomy uhlíku
W je 0, NR6 nebo není přítomno;
G je aryl nebo heteroaryl;
X je vazba, -NH, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxy s 1 až 6 atomy uhlíku, thioalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylamino s 1 až 6 atomy uhlíku nebo (CH)J;
J je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku, fenyl nebo benzyl; a n je celé číslo 1 až 6, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
2. Sloučenina podle nároku 1, kde A ze zvolí ze souboru, který zahrnuje pyridyl, furyl, imidazolyl, pyrrolyl, thienyl nebo indanyl.
3. Sloučenina podle nároku 1, kde A je 3-pyridyl.
4. Sloučenina podle nároku 1, kde A je substituované.
I 4 # » * » * >»· »< »» «« “ * *'· ·
5. Sloučenina podle nároku 1, kde A substituované jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru, který obsahuje alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyl se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinyl se 2 až 6 atomy uhlíku, perhalogenalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 10 atomy uhlíku, heterocykloalkyl se 3 až 10 členy, aryl, heteroaryl, halogen, -CN, -NO2z -CO2R6z -COR6, OR6, -SR6, -SORg, -SO2R6z -CONR7Rg, -NR6N(R7R8), -N(R7R8) nebo WY-(CH2)n-Z, kde R6 a R7 jsou nezávisle vodík, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, perhalogenalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo aryl; R8 je vodík, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, perhalogenalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 10 atomy uhlíku, heterocykloalkyl se 3 až 10 členy, aryl nebo heteroaryl, nebo
R7 a R8 společně mohou tvořit 3 až 7 členný heterocykloalkyl;
W je O, NR6 nebo je nepřítomno;
Y je - (CO) - nebo -(C02)- nebo je nepřítomno;
Z je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, -CN, -CO2RS, -COR6, -CONR-vRg, -OCOR6, -NR6COR7, -OCONRS, -OR6, -SR6, -SORs, -SO2R6, -SR6N(R7R8), -N(R7R8) nebo fenyl;
a n je 1 až 6.
6. Sloučenina podle nároku 1, kde A substituováno jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu nebo alkylu s 1 až 6 atomy uhlíku.
7. Sloučenina podle nároku 1, kde jeden nebo více z R9-R12 jsou nezávisle halogen, methyl, methoxy a kyano.
8. Sloučenina podle nároku 1, kde každý z R1-R9 je vodík.
• · • ·
9. Sloučenina podle nároku 1,
170· · · · · · ·····
1 / Z- t * · · · »·· · ·* • u ··* *« ··· ·· í · · · · ♦ ··· ··· ·· ·· ·· ·· ··· kde G je furyl nebo thiadiazol.
10. Sloučenina podle nároku 1, kde G je 1,2,3-thiadiazol.
11. Sloučenina podle nároku 1, kde G je 2-furyl.
12. Sloučenina podle nároku 1, kde X je vazba.
13. Sloučenina podle nároku 1, kde X je nižší alkyl.
14. Sloučenina podle nároku 1, kterou je:
[4-(3-Pyridin-2-ylthioureido)fenyljamid furan-2-karboxylové kyseliny;
[4- (3-Pyridin-4-ylthioureido) fenyljamid furan-2-karboxylové kyseliny;
[4- (3-Pyridin-3-ylthioureido) fenyljamid furan-2-karboxylové kyseliny;
{4—[3 — ( 6-Chlorpyridin-3-yl) thioureidojfenyljamid [1,2, 3]th iadiazol-4-karboxylové kyseliny;
[4-(3-Pyrimidin-4-ylthioureido)fenyljamid furan-2-karboxylové kyseliny;
{4—[3— (5-Chlorpyridin-3-yl) thioureidojfenyl)amid [1,2, 3]th iadiazol-4-karboxylové kyseliny;
{4—[3— (5-Brompyridin-3-yl) thioureidojfenyljamid [1,2,3jthiadiazol-4-karboxylové kyseliny;
{4—[3— (l-terc.Butyl-lH-imidazol-2-yl) thioureidojfenyljamid [1,2,3jthiadiazol-4-karboxylové kyseliny;
{4—[3— (l-terc.Butyl-lH-imidazol-2-yl) thioureidojfenyljamid furan-2-karboxylové kyseliny;
{4—[3— (5-Trifluormethylpyridin-3-yl) thioureidojfenyljamid [1,2,3jthiadiazol-4-karboxylové kyseliny;
• ·
173·:
,j I. »«,·!>· * ··· ·· ·· ·· ·· [4-(3-Pyridin-3~ylmethylthioureido)fenyljamid furan-2-karboxylové kyseliny;
[4-(3-Pyridin-3-ylmethylthioureido)fenyljamid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny;
[4- (3-Indan-l-ylthioureido) fenyljamid [1,2,3jthiadiazol-4-karboxylové kyseliny;
[4-(3-Pyridin-4-ylmethylthioureido)fenyljamid furan-2-karboxylové kyseliny;
[4-(3-Pyridin-4-ylmethylthioureido)fenyljamid [1,2,3jthiadiazol-4-karboxylové kyseliny;
2-Fluor-N-[4- (3-pyridin-3-ylthioureido) f enyljbenzamid;
2-Fluor-N-[4- (3-pyridin-2-ylthioureido) fenyljbenzamid;
2-Fluor-N-[4- (3-pyridin-4-ylthioureido) fenyljbenzamid;
2-Fluor-N-[4- (3-pyridin-3-ylmethylthioureido) f enyljbenzamid;
2-Fluor-N-{4—[3— (lH-indazol-5-yl) thioureidojfenyljbenzamid; N-{4-[3- (1-terc.Butyl-lH-imidazol-2-yl) thioureidojfenylJ-2-f luorbenzamid;
2-Fluor-N-[4- (3-pyridin-4-ylmethylthioureido) fenyljbenzamid;
2-Fluor-N-{4-[3- (l-furan-2-ylethyl) thioureidojfenyl Jbenzamid;
2-Fluor-N-{4-[3- (l-pyridin-4-ylethyl) thioureidojfenyljbenzamid;
2-Fluor-N- (4-{3-[l- (l-methyl-lH-pyrrol-2-yl) ethyljthioureidojfenyl) benzamid; a
2-Fluor-N-{4-[3- (1-thiofen-3-ylethyl) thioureidojfenylJbenzamid;
a jejich farmaceutická sůl.
174 • · ···· ··· • · ·· ·· ··· · · • · · · · · ··· ····· ·· ·· ·· ···
15. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce:
kde
A je heteroaryl;
Rq-R12 jsou nezávisle vodík, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, perhalogenalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen, alkoxy s 1 až 4 atomy uhlíku, kyano nebo R9 a Rio nebo Rn a Ri2 mohou spolu tvořit aryl s 5 až 7 atomy uhlíku
W je 0, NRS nebo není přítomno;
G je aryl nebo heteroaryl;
X je vazba, -NH, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxy s 1 až 6 atomy uhlíku, thioalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylamino s 1 až 6 atomy uhlíku nebo (CH)J;
J je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku, fenyl nebo benzyl; a n je celé číslo 1 až 6, a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo.
16. Způsob inhibice replikace herpes viru, vyznačující se tím, že se uvede v kontakt sloučenina obecného vzorce:
kde · ..... · · ':
A * fT 4> · * '» >·♦ * μ - · * · > · · * ” “ ·· · ’ ·· ' ’ ·* «· .....
A je heteroaryl;
R9-R12 jsou nezávisle vodík, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, perhalogenalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen, alkoxy s 1 až 4 atomy uhlíku, kyano nebo R9 a Rio nebo Ru a Ri2 mohou spolu tvořit aryl s 5 až 7 atomy uhlíku
W je 0, NR6 nebo není přítomno;
G je aryl nebo heteroaryl;
X je vazba, -NH, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxy s 1 až 6 atomy uhlíku, thioalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylamino ,s 1 až 6 atomy uhlíku nebo (CH)J;
J je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až '7 atomy uhlíku, fenyl nebo benzyl; a n je celé číslo 1 až 6, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl s herpes virem.
17.
Způsob podle nároku 16, vyznačuj ící tím, že herpes viru je lidský cytomegalovirus.
18 .
Způsob podle nároku 16, vyznačuj ící tím, že herpes viru je herpes simplex virus.
19.
Způsob podle nároku 16, vyznačuj ící tím, že herpes viru je varicela zoster virus.
20. Způsob léčení pacienta, trpícího infekcí herpes viru, vyznačující se tím, že se podá uvedenému pacientovi terapeuticky účinné množství sloučeniny mající obecný vzorec:
NH—O—G • · • ·
... .. .· ·· ·· ··· kde
A je heteroaryl;
R9-R12 jsou nezávisle vodík, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, perhalogenalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen, alkoxy s 1 až 4 atomy uhlíku, kyano nebo R9 a Ri0 nebo Rn a R12 mohou spolu tvořit aryl s 5 až 7 atomy uhlíku
W je 0, NR6 nebo není přítomno;
G je aryl nebo heteroaryl;
X je vazba, -NH, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxy s 1 až 6 atomy uhlíku, thioalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylamino s 1 až 6 atomy uhlíku nebo (CH)J;
J je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku, fenyl nebo benzyl; a n je celé číslo 1 až 6, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
21.
Způsob podle nároku 20, vyznačuj ící tím, že herpes viru je lidský cytomegalovirus.
22. Způsob podle nároku 20, vyznačuj ící tím, že herpes viru je herpes simplex virus.
23. Způsob podle nároku 20, vyznačuj ící tím, že herpes viru je varicela zoster virus.
CZ20012057A 1998-12-09 1999-12-06 Thiomočovinové sloučeniny jako inhibitory herpes virů 199 CZ20012057A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US20796198A 1998-12-09 1998-12-09

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20012057A3 true CZ20012057A3 (cs) 2001-11-14

Family

ID=22772683

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20012057A CZ20012057A3 (cs) 1998-12-09 1999-12-06 Thiomočovinové sloučeniny jako inhibitory herpes virů 199

Country Status (15)

Country Link
EP (1) EP1137647A1 (cs)
JP (1) JP2002531557A (cs)
KR (1) KR20010086090A (cs)
CN (1) CN1333769A (cs)
AU (1) AU3111100A (cs)
BR (1) BR9915993A (cs)
CA (1) CA2350996A1 (cs)
CZ (1) CZ20012057A3 (cs)
EA (1) EA200100635A1 (cs)
HU (1) HUP0104611A3 (cs)
IL (1) IL143261A0 (cs)
NO (1) NO20012837L (cs)
PL (1) PL349043A1 (cs)
WO (1) WO2000034268A1 (cs)
ZA (1) ZA200104318B (cs)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6844367B1 (en) 1999-09-17 2005-01-18 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Benzamides and related inhibitors of factor Xa
DE60115394T2 (de) 2000-02-29 2006-10-19 Millennium Pharmaceuticals, Inc., Cambridge Benzamide und ähnliche inhibitoren vom faktor xa
NZ544674A (en) * 2003-07-10 2009-03-31 Achillion Pharmaceuticals Inc Substituted arylthiourea derivatives useful as inhibitors of viral replication
WO2006019955A2 (en) 2004-07-14 2006-02-23 President And Fellows Of Harvard College Antiviral methods and compositions
KR101013183B1 (ko) * 2006-04-14 2011-02-10 남명숙 달관측판
CA2667488C (en) 2006-11-02 2015-07-07 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods of synthesizing pharmaceutical salts of a factor xa inhibitor

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE298741T1 (de) * 1997-04-10 2005-07-15 Pharmacia & Upjohn Co Llc Polyaromatische verbindungen zur behandlung von herpes-infektionen

Also Published As

Publication number Publication date
EP1137647A1 (en) 2001-10-04
CN1333769A (zh) 2002-01-30
AU3111100A (en) 2000-06-26
JP2002531557A (ja) 2002-09-24
NO20012837D0 (no) 2001-06-08
CA2350996A1 (en) 2000-06-15
HUP0104611A3 (en) 2002-10-28
PL349043A1 (en) 2002-07-01
NO20012837L (no) 2001-07-19
EA200100635A1 (ru) 2001-12-24
ZA200104318B (en) 2002-08-26
HUP0104611A2 (hu) 2002-04-29
BR9915993A (pt) 2001-09-04
WO2000034268A1 (en) 2000-06-15
KR20010086090A (ko) 2001-09-07
IL143261A0 (en) 2002-04-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20012060A3 (cs) Thiomočovinové sloučeniny obsahující acetamid a substituovaný acetamid jako inhibitory herpes virů
CZ20011956A3 (cs) Thiomočovinové sloučeniny obsahující heterocyklický karboxamid a fenylendiaminovou skupinu jako inhibitory herpes viru
SK7702001A3 (en) Thiourea inhibitors of herpes viruses
CZ20012063A3 (cs) Thiomočovinové sloučeniny obsahující heterocyklický karboxamid a substituovanou fenylendiaminovou skupinu jako inhibitory herpes virů
CZ20012067A3 (cs) Thiomočovinové sloučeniny obsahující alfa methylbenzylovou skupinu a fenylendiaminovou skupinu jako inhibitory herpes virů
CZ20012057A3 (cs) Thiomočovinové sloučeniny jako inhibitory herpes virů 199
CZ20011958A3 (cs) Thimočovinové sloučeniny jako inhibitory herpes virů
US6462055B2 (en) Alpha-methylbenzyl-containing thiourea inhibitors of herpes viruses containing a phenylenediamine group
US6335350B1 (en) Acetamide and substituted acetamide-containing thiourea inhibitors of herpes viruses
KR20010087416A (ko) 페닐렌디아민기를 함유하는 헤르페스 바이러스의헤테로시클릭 카르복사미드-함유 티오우레아 저해제
MXPA01005679A (en) Heterocyclic carboxamide-containing thiourea inhibitors of herpes viruses containing phenylenediamine group
MXPA01005681A (en) Alpha-methylbenzyl-containing thiourea inhibitors of herpes viruses containing a phenylenediamine group
MXPA01005829A (en) Thiourea inhibitors of herpes viruses
MXPA01005835A (en) Thiourea inhibitors of herpes viruses
MXPA01005828A (en) Heterocyclic carboxamide-containing thiourea inhibitors of herpes viruses containing a substituted phenylenediamine group
MXPA01005827A (en) Thiourea inhibitors of herpes viruses
MXPA01005680A (en) Acetamide and substituted acetamide-containing thiourea inhibitors of herpes viruses