CZ20012060A3 - Thiomočovinové sloučeniny obsahující acetamid a substituovaný acetamid jako inhibitory herpes virů - Google Patents

Thiomočovinové sloučeniny obsahující acetamid a substituovaný acetamid jako inhibitory herpes virů Download PDF

Info

Publication number
CZ20012060A3
CZ20012060A3 CZ20012060A CZ20012060A CZ20012060A3 CZ 20012060 A3 CZ20012060 A3 CZ 20012060A3 CZ 20012060 A CZ20012060 A CZ 20012060A CZ 20012060 A CZ20012060 A CZ 20012060A CZ 20012060 A3 CZ20012060 A3 CZ 20012060A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
phenyl
chloro
carbon atoms
thioureido
acetamide
Prior art date
Application number
CZ20012060A
Other languages
English (en)
Inventor
Jonathan David Bloom
Martin Joseph Digrandi
Russell George Dushin
Stanley Albert Lang
Bryan Mark O´Hara
Original Assignee
American Home Products Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Home Products Corporation filed Critical American Home Products Corporation
Publication of CZ20012060A3 publication Critical patent/CZ20012060A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/16—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C335/20—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/16—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C335/22—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

(5 7) Anotace:
Sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, které jsou užitečné jako léčiva pro léčbu nemocí spojených s herpes viry, včetně lidského cytomegaloviru, herpes simplex viru, Epstein-Barr viru, varicella-zoster viru, lidského herpes viru-6 a -7 a Kaposiho herpeviru.
n, r,
(I)
Thiomočovinové sloučeniny obsahující acetamid a substituovaný acetamid jako inhibitory herpes virů
Dosavadní stav techniky
Bylo identifikováno osm virů, kteří jsou členy rodiny Herpesviridae (přehled je uveden v Roizman, B. 1996. Herpesviridae, str. 2221-2230. V B.N. Fields, D. M. Knipe, a P. M. Howley (vyd.), Fields Virology, 3. vyd. Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, PA). Každý člen této rodiny je charakterizován obaleným virem obsahujícím bílkovinný obal a nukleokapsid, přičemž později uváděný obsahuje virový relativně veliký dvouprovazcový genom DNA (například přibližně 80 až 250 kilobází). Členové lidské alfaherpesvirové podrodiny jsou neurotropní a zahrnují herpes simplex virus typu 1 (HSV-1) a typu 2 (HSV-2) a varicella-zoster virus (VZV). Lidské betaherpesviry jsou cytomegalovirus (HCMV), lidský herpesvirus 6 (HHV-6) a lidský herpesvirus Ί (HHV-7). Gamaherpesviry jsou lymfotropní a zahrnují Epstein-Barr virus (EBV) a Kaposiho herpesvirus (HHV-8). Každý z těchto virů je kauzálně vztažen k nemoci lidí, zahrnující herpes labialis a herpes genitalis (HSV-1 a HSV-2 [Whitley, R.J. 1996. Herpes Simplex Viruses, str. 2297-2342. V Β. N Fields, D. M. Knipe a P. M. Howley (vyd.), Fields Virology, 3. vyd., LippincottRaven Publishers, Philadelphia, PA]); plané neštovice a pásový opar (VZV [Arvin, A. 1996. Varicella-Zoster Virus, str. 25472585. V Β. N. Fields, D. M. Knipe a P. M. Howley (vyd.), Fields Virology, 3. vyd. Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, PA]); infekční mononukleózu (EBV [Rickinson, A. B. a Kieff, E. 1966. Epstein-Barr Vi^us, str. 2397-2446. V Β. N. Fields, D. M. Knipe, a P. M. Howley (vyd.), Fields Virology.
3. vyd. Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, PA]); pneumonii a retinitidu (HCMV [ (Britt, W. J. a Alford, C. A.
•'-V
1996. Cytomegalovirus, str. 2493-2523. V B. N. Fields, D. M. Knipe, a P. M. Howley (vyd.) Fields Virology, 3. vyd. Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, PA]); exanthem subitum (HHV-6 [(Pellet, P. E. a Black, J. B. 1996. Human Herpesvirus 6, str. 2587-2608. V B. N. Fields, D. M. Knipe a P. M. Howley (vyd.), Fields Virology. 3. vyd. Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, PA] a HHV-7 [Frenkel, N. a Roffman, E. 1996. Human Herpesvirus 7, str. 2609-2622. V B. N. Fields, D. M. Knipe a P. M. Howley (vyd.), Fields Virology, 3. vyd. Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, PA]); a Kaposiho sarcom (HHV-8 [Neipel, F., Albrecht, J. C., a Fleckeinstein, B.
1997. Cell-homologous genes in Kaposi's sarcoma-associated rhadinovirus human herpesvirus 8: determinants of its pathogenicity? J. Virol. 71:4187-92, 1997]). HCMV je hodnocen podrobněji dále. Po primární infekci herpesvirus vytváří latenci u infikovaného jedince a zůstává u něj po zbytek života. Periodická reaktivace latentního viru je klinicky relevantní. V případě HSV může být reaktivovaný virus přenášen na děti během porodu a způsobí infekci kůže nebo očí, infekci centrálního nervového systému nebo rozptýlenou infekci (například mnohočetných orgánů nebo systémů). Pásový opar je klinickým projevem reaktivace VZV. Léčba HSV a VZV se obecně provádí protivirovými léčivy, jako je acyclovir (Glaxo
Welcome), ganciclovir (Roche) a foscarnet (Asta), které jsou zaměřeny na virovou zakódovanou DNA polymerázu.
HCMV je všudypřítomný oportunistický patogen infikující 50 až 90 % dospělé populace (Britt. W. J. a Alford, C. A. 1996.
Cytomegalovirus, str. 2493-2523. V B. N. Fields, D. M. Knipe a
P. M. Howley (vyd.) Fields Virology, 3. vyd. Lippincott-Raven
Publishers, Philadelphia, Pa). Primární infekce s HCMV je obvykle asymptomimatická., ačkoliv byla pozorována heterofilní negativní mononukleóza. Virus se přenáší sexuálním stykem, • β
·· . · • · >· • * . · • · :
·· ...·*·· mateřským mlékem a slinami. Dochází k intrauterinálnímu přenosu HCMV z gravidní matky na plod a ten je často příčinou vážných klinických následků. HCMV zůstává v latentním stavu u infikované osoby po zbytek jejího života. Imunita zprostředkovaná buňkami hraje důležitou úlohu v řízeni reaktivace z latence. Narušená buněčná imunita vede k reaktivaci latentní HCMV u séropozitivních osob.
HCMV je spojen s přerušenou nebo neúplnou imunitou. Existují 3 hlavní kategorie osob s chorobou HCMV (přehled uvádí Britt a Alford, 1996). (1) U pacientů ohrožených AIDS je
HCMV jedním ze dvou nejdůležitějších patogenů způsobujících klinickou nemoc (další je Pneumocystis). Nejobvyklejším projevem HCMV u AIDS je retinitida, ačkoliv je možná infekce dalších orgánů včetně žláz nadledvin a plic. Často se také uvádí gastrointestinální trakt a centrální nervový systém. 90 % pacientů s AIDS má aktivní infekci HCMV: 25 až 40 % (cca 85 000 pacientů v USA) má život nebo zrak ohrožující nemoc HCMV. HCMV je příčinou úmrtí u 10 % pacientů s AIDS. (2) V důsledku potlačení imunního systému za účelem redukce rizika odmítnutí transplantátu, reaktivace nebo reinfekce HCMV je obvyklá mezi pacienty s transplantovanou ledvinou, játry, srdce nebo kostní dření. Pneumonie je nejobvyklejší HCMV choroba vyskytující se u 70 % těchto transpalntovaných pacientů. (3) K vrozené infekci dochází u 1 % novorozenců, okolo 40000 ročně. Až 25 % těchto dětí má příznaky na nemoc HCMV ve věku 0 až 3 let. Nemoc HCMV je progresivní, způsobuje mentální retardaci a neurologické abnormality u dětí. Nedávné studie ukázaly, že léčba léčivy proti HCMV může snižovat nemocnost u těchto dětí.
Některá protivirová léčiva jsou běžně dodávána na trh (Bron, D., R. Snoeck, a L. Lagneaux. 1996. New insights into the pathogenesis and treatment of cytomegalovirus. Exp. Opin.
C. 1996. Ganciclovir. New
Invest. Drugs 5:337-344; Crumpacker,
Eng. J. Med. 335: 721-729; Sachs, S.
a F. Alrabiah. 1996. Novel herpes treatments: a Review. Exp. Opin. Invest Drugs 5: 169183). Tyto zahrnuji: ganciclovir (Roche), nukleosidový analog s toxicitou vůči krvetvorným buňkám; foscarnet (Astra), pyrofosfátový analog s nefrotoxicitou; a cidofovir, Gilead), nukleosidový fosfonát s akutní nefrotoxicitou. Všechny tyto léky mají za cíl virovou kódovanou DNA polymerázu a typicky se podávají intravenózné v důsledku své nízké biologické dostupnosti a jak bylo uvedeno shora, jsou zdrojem značné toxicity. Mutanty odolné vůči gancicloviru, jsou také často odolní vůči cidofoviru. Proto existuje potřeba pro bezpečnější (tj . méně toxické) orálně biologicky dostupné protivirové léčivo, které je zaměřeno proti novým virům.
Použití fenylthiomočovin je popsáno v řadě přihlášek zabývajících se oborem farmacie. Armistead a kol., WO 97/40028 uvádí fenylmočoviny a thiomočoviny jako inhibitory inosinmonofosfátdehydriogenázy (IMPDH), enzymu, o kterém se uvádí, že hraje úlohu při replikaci virových nemoci jako je herpes.
Widdowson a kol., WO 96/25157 uvádí fenylmočovinové a thiomočovinové sloučeniny dále uvedeného vzorce pro léčbu nemoci zprostředkovaných chemokinem, interleukinem-8.
Morin Jr., a kol., US patent 5 593 993, uvádí některé thiomočovinové sloučeniny pro léčbu AIDS a inhibice replikace HIV a příbuzných virů.
« · · · ·.'·:· «* · · ··’···
Předmětem předkládaného vynálezu je poskytnout sloučeniny a jejich farmaceuticky přijatelné soli k inhibici a/nebo léčbě nemoci spojených s herpes viry, včetně lidského cytomegaloviru, herpes simplex virům, Epstein-Barr viru, varicella-zoster viru, lidského herpesviru-6 a -Ί a Kaposiho herpesviru.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález poskytuje sloučeniny obecného vzorce
kde
R1-R5 se nezávisle zvolí ze souboru, který zahrnuje vodík, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyl se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinyl se 2 až 6 atomy uhlíku, perhalogenalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 10 atomy uhlíku, heterocykloalkyl se 3 až 10 atomy uhlíku, aryl, heteroaryl, halogen, -CN, -NO2, -C02R6, -CORě, -ORe, -SR6, -SORs, -SO2R6, -CONR7R9, -NRSN(R7R8), -N(R7Rs) nebo W-Y- (CH2) n-Z, s podmínkou, že alespoň jedno z R3R5 není vodík; nebo R2 a R3 nebo R3 a R« spolu tvoří 3 až 7 členný heterocykloalkyl nebo 3 až 7 členný heteroaryl;
Re a R7 jsou nezávisle vodík, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, perhalogenalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo aryl;
Rg je vodík, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, perhalogenalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 10 atomy uhlíku, heterocykloalkyl se 3 až 10 členy, aryl nebo heteroaryl nebo
R? a R2 spolu mohou tvořit 3 až 7 členný heterocykloalkyl;
R9-Ri2 jsou nezávisle vodík, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, perhalogenalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen, alkoxy s '1 až 4 atomy uhlíku, kyano nebo R9 a R10 nebo Rn a Ri2 mohou spolu tvořit aryl s 5 až 7 atomy uhlíku
W je O, NR6 nebo není přítomno;
Y je -(CO) - nebo -(CO2)~ nebo není přítomno;
Z je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, -CN, -CO2RĚř -CORe, -CONR7R8, -OCORÓ, -NR6COR7, -OCONR6, -0R6, -SR6, -SOR6, -SO2R6, -SR6N(R7R8), -N(R7Rs) nebo fenyl;
G je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku; a
X je vazba, -NH, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxy s 1 až 6 atomy uhlíku, thioalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylamino s 1 až 6 atomy uhlíku nebo (CH)J;
J je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku, fenyl nebo benzyl; a n je celé číslo 1 až 6, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
V některém výhodném provedení předkládaného vynálezu alespoň jedno z R1.-R5 není vodík. V některém výhodném provedení je alespoň jedno z R1-R5 halogen. Ve výhodnějším provedení jsou R2 a/nebo R4 chlor.
Ve výhodném provedení předkládaného vynálezu každé z R9 až R>2 je vodík. V jiných výhodných provedeních podle předkládaného vynálezu alespoň jedno z R9 až Ri2 není vodík. Výhodně se R9-R12 zvolí z halogenu, methylu, methoxy a kyanoskupiny.
G je výhodně methyl.
Výhodné sloučeniny podle vynálezu jsou následující sloučeniny, které zahrnuji jejich farmaceutické soli.
N-{4-[3-(3, 5-Dichlor-4-methoxyfenyl)thioureido]fenyl)acetamid;
N-{4-[3- (3, 5-Dichlor-4-ethoxyfenyl)thioureido]fenyl}acetamid;
N-{4-[3-(3, 5-Dichlor-2-methoxy-4-methylfenyl)thioureido]fenyl}acetamid;
N—{4—[3—(5-Chlor-2-methoxy-4-methylfenyl)thioureido]fenyl}acetamid;
N-(4-{3-[3-Chlor-4-(cyklohexylmethylamino)fenyl]thioureido}fenyl)acetamid;
N-(4-{3-[4-(l-Benzylpyrolidin-3-ylamino)-3-chlorfenyl]thioureido}fenyl)acetamid;
N-{4-[3-(3-Chlor-4-vinylfenyl)thioureido]fenyl}acetamid;
N-{4-[3-(3-Chlor-4-methylsulfanylfenyl)thioureido]fenyl}acetamid;
N-[4-(3—{4—[(l-Benzylpyrolidin-3-yl)methylamino]-3-chlorfenyl}thioureido)fenyl]acetamid;
N-[4-(3-(3-Chlor-4-[methyl(l-methylpiperidin-4-yl)amino]fenyl}thioureido)fenyl]acetamid;
N-[4-(3-{3-Chlor-4-[methyl(l-methylpiperidin-4-yl)amino]fenyl)thioureido)fenyl]acetamid;
N-(4-[3-(3-Chlor-4-jodfenyl)thioureido]fenyl}acetamid;
N-{4-[3-(3-Chlor-4-trifluormethyl-fenyl)thioureido]fenyl}acetamid;
a N-{4-[3-(3-Chlor-4-izoxazol-5-yl-fenyl)thioureido]fenyl)acetamid.
Alkyl, jak se zde používá, znamená nižší alkylovou supinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku. Jako příklady alkylových skupin se uvádí methyl, ethyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, terc.butyl, pentyl a hexyl.
Alkenyl, jak se zde používá, znamená přímou nebo rozvětvenou nižší alkylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku,
·«·*
99
9 9 · « Φ obsahující alespoň jednu dvojnou vazbu uhlik-uhlik. Alkenyl zahrnuje vinylové
Alkinyl, jak rozvětvenou nižší skupiny se zde používá, znamená přímou nebo alkylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, obsahující alespoň jednu trojnou vazbu uhlik-uhlik.
Alkyl, alkenyl a alkinylové skupiny podle předkládaného vynálezu mohou být substituované nebo nesubstituované.
Cykloalkyl zahrnuje nasycený mono nebo bicyklický kruhový systém obsahující 3 až 10 atomů uhlíku. Příklady cykloalkylových skupin zahrnují cyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptyl. Cykloalkylové skupiny podle vynálezu mohou být substituované nebo nesubstituované.
Heterocykloalkyl znamená nasycený mono nebo bicyklický kruhový systém obsahující 3 až 10 členů mající 1 až 3 heteroatomy vybrané z N, S a O, zahrnující, nikoliv vsak s omezením, aziridinyl, azetidinyl, imidazolidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, pyrazolidinyl, piperidinyl a pyrrolidinyl. Heterocykloalkylové skupiny podle předkládaného vynálezu mohou být substituované nebo nesubstituované.
Aryl jak se zde používá znamená aromatický mono nebo bicyklický kruh obsahující 6 až 10 atomů uhlíku. Příklady arylových skupin zahrnují fenyl, naftyl a bifenyl. Arylové skupiny podle předkládaného vynálezu mohou být substituované nebo nesubstituované.
Heteroaryl jak se zde používá znamená aromatický mono nebo bicyklický kruh obsahující 5 až 10 členů, mající 1 až 3 heteroatomy vybrané z N, O nebo S, zahrnující, nikoliv však s omezením, thiazolyl, thiadiazolyl, oxazolyl, furyl, indolyl, benzothiazolyl, benzotriazolyl, benzodíoxylolyl, indazolyl a benzofuryl. Výhodné heteroaryly zahrnují chinolyl, izochinolyl, naftalenyl, benzofuranyl, benzothienyl, indolyl, pyridyl, pyrazinyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, izoxazolyl, oxazolyl, izothiazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, triazolyl,
• • · * * ··· · • • ·· • · · · • · · · • *· * * ♦ · • ··
♦ • · · ··
thiadiazolyl a imidazolyl. Heteroarylové skupiny podle předkládaného vynálezu mohou být substituované nebo nesubstituované.
Perhalogenalkyl znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, ve které jsou tři nebo více atomů vodíku nahrazeny halogenem.
Fenyl jak se zde používá znamená 6 členný aromatický kruh.
Halogen jak se zde používá znamená chlor, brom, jod a fluor.
Pokud není uvedeno jinak, substituenty jsou nesubstituované a mohou zahrnovat alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, heterocykloalkyl s 1 až 6 členy, perhalogenalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, amino, azido, hydroxy, alkylamino, dialkylamino, aryl nebo heteroaryl.
Počet atomů uhlíku se týká počtu atomů uhlíku v uhlíkaté kostře a nezahrnuje atomy uhlíku v substituentech, jako je alkylový nebo alkyloxylový substituent.
Pokud se výrazy používají v kombinaci, pokud není uvedeno jinak, aplikuje se definice pro každou individuální část kombinace. Například alkylcykloalkyl je alkylcykloalkylová skupina, ve které jsou alkylová a cykloalkylové skupina popsány shora.
Farmaceuticky přijatelné soli jsou adiční soli s kyselinou, které mohou vznikat ze sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce a farmaceuticky přijatelné kyseliny, jako je kyselina fosforečná, sírová, chlorovodíková, bromovodíková, citrónová, maleinová, jantarová, fumarová, octová, mléčná, dusičná, sulfonová, p-toluensulfonová, methansulfonová a pod.
Sloučeniny podle vynálezu obsahuji chirálni centrum, zajišťující různé stereoizomerní formy sloučenin, jako jsou racemické směsi a rovněž jednotlivé optické izomery.
V některých výhodných provedeních předkládaného vynálezu jsou sloučeniny podle vynálezu v podstatě čisté optické izomery.
V podstatě čistými optickými izomery se mini prostředek, obsahující více než 75 % požadovaného izomeru a může obsahovat ne více 25 % nežádoucího izomeru. Ve výhodnějších provedeních obsahuje čistý optický izomer více než 90 % žádaného izomeru.
V některých výhodných provedeních, pokud je cílem VZV, výhodný je (S) izomer. Individuální izomery se mohou připravit přímo nebo asymetrickou nebo stereospecifickou syntézou nebo konvenčním rozdělením optických izomeru z racemické směsí.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se mohou připravit odborníkem za využití metod popsaných dále, které využívají snadno dostupné reakční složky a výchozí materiály, pokud není uvedeno jinak. Sloučeniny podle vynálezu se tak připraví podle následujících schémat.
Nové sloučeniny podle předkládaného vynálezu se připraví podle následujících schémat.
S odkazem na metody 31 a 34, reakcí příslušně substituovaných aminů 2, kde substituenty R1-R5 a X mají význam uvedený shora, s příslušně substituovanými izothiokyanáty 3, kde substituenty R9-R12 a G jsou popsány shora, buď v čistém stavu nebo ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, acetonitril, ethylacetát, dichlormethan nebo N,Ndimethylformamid, se získají žádané thiomočoviny 1. Podobně, reakcí příslušně substituovaných izothiokyanátů 4, kde R1-R5 a X mají význam uvedený shora s příslušně substituovanými aniliny 5, kde substituenty R9-R12 a G jsou popsány shora, v konvenčním rozpouštědle, jako jsou ty, které jsou uvedeny shora se získají žádané thiomočoviny 1.
Alternativně se mohou připravit příslušně substituované thiomočoviny 1 jak je popsáno v metodách 32 a 33 reakci anilinů 2 a 5, kde Ri~R5, Rg-R12 a G mají význam uvedený shora, v přítomnosti 1 molárního ekvivalentu 1,1'-thiokarbonyldiimidazolu ve vhodném rozpouštědle, jako je dichlormethan a tetrahydrofuran nebo jejich směsi nebo jednoho molárního ekvivalentu 1,1'-thiokarbonyl-di-(1,2,4)-triazolu ve vhodném rozpouštědle, jako je dichlormethan a tetrahydrofuran a jejich směsi při teplotě místnosti.
Metody 32, 33
• • « ··
* · • • · • * · i •
• »· • · ·· .9 i 9
• · « · • • * »/ : 9 :
* • • ♦ • • 9·,· ·
·♦· • ·♦ • · ·· 99 •
V některých případech se vyžaduje chemická modifikace finálních thiomočovin 1. Tyto metody, metody 35-39 jsou shrnuty dále.
MeOH • *&,’’·**
V ·* ·· ** • » · · · · ·
Thiomočoviny 1, kde alespoň jeden substituent z R1-R5 je 1-hydroxyethoxy nebo karboxymethoxy, R9-R12 a G mají význam uvedený shora a X je vazba, se mohou připravit z odpovídajících alkylesterů alkalickou hydrolýzou vodným hydroxidem sodným nebo draselným ve vhodném rozpouštědle, jako je methanol, tetrahydrofuran nebo jejich směsi, při teplotě místnosti, podle metod 35 a 36.
Thiomočoviny 1, kde alespoň jeden substituent z R1-R5 je 1-acyloxyethoxy nebo methansulfonoxyethoxy, R9-R12 a G mají význam uvedený shora a X je vazba, se mohou připravit z odpovídajícího 1-hydroxyderivátu acylací s vhodnými acylačními činidly, jako je chlorid kyseliny benzoové nebo chlorid kyseliny methansulfonové v přítomnosti vhodné terciární aminové báze, jako je triethylamin nebo diizopropylethylamin ve vhodném rozpouštědle, jako je dichlormethan nebo podobně, při teplotě místnosti, podle metod 37 a 38.
Thiomočoviny 1, kde alespoň jeden substituent z Ri-R5 je 1-aminoethoxy, R9-R12 a G mají význam uvedený shora a X je vazba, se mohou připravit z odpovídajícího 1-methansulfonoxyethoxyderivátu reakcí s vhodným sekundárním aminem jako je dimethylamin ve vhodné rozpouštědlové směsi, jako je tetrahydrofuran a voda nebo podobně při teplotě místnosti podle metody 39.
Thiomočoviny 1, kde alespoň jeden substituent z R1-R5 je
1-aminoalkyl, Rg-Ri? a G mají význam definovaný shora a X je rovno vazbě, se mohou připravit z odpovídajícího 1-azidoalkylderivátu reakci s chloridem cínatým ve vhodném rozpouštědle, jako je methanol, ethanol nebo podobně při teplotě místnosti podle metody 40.
• * 9 « 9 « 9 • 9 - 9
• ♦ 9 9 • W «xi » 9
• ♦ 9 · • • 9 • ; ·'* ·
• • 9 9 9 9 • · «
• « • 9 »· *9 9
Meziproduktové izothiokyanáty 3 a 4 uvedené shora v metodách 31 a 34 se připraví podle metody 41 (dále) v podstatě podle postupů, které popsal Staab, H. A. a Walther, G. Justus Liebigs Ann. Chem. 657, 104 (1962)] reakci vhodně substituovaných aminů 5 nebo 2, kde R1-R5, R?-Ri? a G jsou popsány shora a X má význam uvedený shora, s jedním molárním ekvivalentem 1,1'- thiokarbonyldiimidazolu ve vhodném rozpouštědle, jako je dichlormethan a tetrahydrofuran nebo jejich směsi.
Metoda 41
Meziprodukty 2 a 5 se mohou připravit podle následujících protokolů:
Podle metod 1A-1G, aminy 2, kde R1-R5 mají význam uvedený shora a X má význam definovaný shora a aminy 5, kde R9-R12 mají význam uvedený shora se mohou připravit redukci příslušně substituovaných nitrobenzenů podle řady postupů, známých
Μ r' ί<’ \ ··> í J • ♦»·· ·♦ ·♦ ,·.·' · · «· · * ♦ · · ·>_<··· : ···. . : : .**. . f f í
Φ · · · · · ··· ··· ** ·· ;· ♦··
J. Lindsay, Comprehensive Organic díl 2, kapitola 6.3.1, Aromatic zahrnují redukci nitrobenzenů za odborníkům a které popsal R. Chemistry (vyd. Sutherland), Amines, 1979. Takové postupy vzniku anilinů po vystavení:
a) železnému prášku a silné kyselině, jako je kyselina chlorovodíková (metoda ΙΑ), buď čistá nebo v alkoholovém rozpouštědle, jako je methanol nebo ethanol, při teplotě v rozsahu od teploty místnosti do teploty zpětného toku rozpouštědla, nebo;
b) železnému prášku a ledové kyselině octové (metoda 1B), buď čisté nebo v alkoholovém rozpouštědle, jako je methanol nebo ethanol, při teplotě v rozsahu od teploty místnosti do teploty zpětného toku rozpouštědla, nebo;
c) železnému prášku a vodnému chloridu amonnému (metoda 1C) buď čisté nebo v alkoholovém rozpouštědle, jako je methanol nebo ethanol, při teplotě v rozsahu od teploty místnosti do teploty zpětného toku rozpouštědla, nebo;
d) cínu a silné kyselině, jako je kyselina chlorovodíková (metoda ID) buď čistá nebo v alkoholovém rozpouštědle, jako je methanol nebo ethanol, při teplotě v rozsahu od teploty místnosti do teploty zpětného toku rozpouštědla, nebo;
e) když se R1-R5 a R9-R12 zvolí z Cl, Br, I, -(OS02)-CF3 nebo
- (0S02)-1-(4-methylfenyl) , katalytickou redukcí, s vodíkem a palladiem na uhlí (metoda 1E) ve vhodném rozpouštědle, jako je methanol, ethanol nebo ethylacetát pod tlakem jedné nebo více atmosfér nebo;
f) když se R1-R5 a R9-Ri2 zvolí z Cl, Br, I, -(OSO2)-CF3 nebo
- (0S02)-1-(4-methylfenyl) , katalytickou redukcí, s cyklohexenem a palladiem na uhlí (metoda 1F) ve vhodném rozpouštědle, jako je methanol nebo ethanol při teplotě v rozsahu od teploty místnosti do teploty zpětného toku rozpouštědla, nebo;
φφφ φφ φφ♦ • · · φ · · ·, .φφ • ·« * · ·Φ φ ·φ φφφ · φ φφφ * φ φ φφφφ φφφ φφφ φφ φφ φφ Φ*φ
g) vodnému hydrogensiřičitanu sodnému v alkoholovém rozpouštědle při teplotě v rozsahu od teploty místnosti do teploty zpětného toku rozpouštědla (metoda 1G).
Alternativně, podle metod 3A-3C, aminy 2, kde R1-R5 máji význam definovaný shora a X má význam uvedený shora a aniliny 5, kde R9-R12 mají význam uvedený shora se mohou připravit štěpením vazby anilinový dusík-uhlík amidových a karbamátových derivátů těchto anilinů podle řady postupů známých odborníkům a které popsal Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, díl 2, kapitola 7, 1991 a odkazy zde uváděné. Takové postupy zahrnuj i:
a) vystavení příslušně substituovaných arylaminoterc.butylkarbamátů silné kyselině, jako je kyselina trifluoroctová (metoda 3A), buď čistá nebo ve vhodném rozpouštědle, jako je dichlormethan, při teplotě mezi 0 °C a teplotou místnosti, nebo
b) vystavení příslušně substituovaných arylamino-(2-trimethylsilylethyl)karbamátů zdroji fluoridového iontu, jako je tetrabutylamoniumfluorid nebo fluorid draselný (metoda 3B) ve vodném acetonitrilu nebo tetrahydrofuranu nebo jejich směs v rozsahu od teploty místnosti do teploty zpětného toku rozpouštědla, nebo;
c) vystavení příslušně substituovaných arylaminotrifluoracetamidů silné bázi, jako je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný nebo uhličitan sodný nebo draselný v alkoholovém rozpouštědle jako je methanol nebo ethanol (metoda 30) při teplotě v rozsahu od teploty místnosti do teploty zpětného toku rozpouštědla.
Alternativně, podle metody 11 se aminy 2, kde Ri-R5 mají význam uvedený shora a X je vazba a kde alespoň jeden ze substituentů R1-R5 je definován jako vinyl, se mohou připravit palladiem katalyzovaným kopulováním vinyltrialkyncínového činidla, jako je tributylvinylcín, s příslušně substituovaným
• * ♦ · ♦ · · · ·· »« ♦· ··· brom- nebo jodanilenem, například 3-chlor-4-jodanilinem, použitím palladiového katalyzátoru, jako tris(dibenzylidenaceton)bipalladium a ligandu, jako je trifenylarsin, ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran nebo N-methylpyrrolidinon, při teplotách v rozsahu od teploty místnosti do teploty zpětného toku rozpouštědla, v podstatě podle postupů, které popsal V. Farina a G.P. Roth v Advances in Metal-Organic Chemistry, dil 5, 153, 1996 a odkazech zde uvedených.
Alternativně, podle metody 42 se aminy 2, kde Ri-Rs.maji význam uvedený shora a X je definováno shora a alespoň jeden ze substituentů R2 nebo R- je definován jako dialkylamino, mohou připravit palladiem katalyzovanou aminací příslušně substituovaného 3- nebo 5-brom- nebo jodanilinu, například 3-amino-5-brombenzotrifluoridu, sekundárními aminy, při podmínkách, které používají palladiový katalyzátor, jako je bis(dibenzylidenaceton)palladium a ligand, jako je tri-o-tolylfosfin a alespoň dva molárni ekvivalenty silné báze, jako je lithium bis-(trimethylsilyl)amid v utěsněné zkumavce, ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran nebo toluen, při teplotách v rozsahu od teploty místnosti do 100 °C, v podstatě podle postupů, které popsal J.F. Hartwik a J. Louie Tetrahedron Letters 36 (21), 3609 (1995).
Alternativně, podle metody 43 se aminy 2, kde Ri-R5 mají význam uvedený shora a X je definováno shora a alespoň jeden ze substituentů R2 nebo R4 je definován jako alkyl, mohou připravit palladiem katalyzovanou alkylací příslušně substituovaného 3- nebo 5-brom- nebo jodanilinu, například 3-amino-5-brombenzotrifluoridu alkeny při podmínkách, které používají palladiový katalyzátor, jako je [1,1'-bis(difenylfosf ino) ferrocenjpalladium (II) chlorid-díchlormethanový komplex a v přítomnosti 9-borabicyklo[3.3. ljnonanu a vhodné báze, jako
• ···· ·· ··
• · * ♦ « • ·. ♦ ·
• • • * *·, •
* • • t • * • • · •
• · ·· ·· ·
je vodný hydroxid sodný ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran nebo podobně při teplotách v rozsahu od teploty místnosti do teploty zpětného toku rozpouštědla.
Acyl a karbamoylaminové deriváty používané jako výchozí materiály v metodách 3A-3C se mohou připravit derivatizací odpovídajících aminů jak je popsáno v metodách 2A-2G podle různých postupů známých odborníkům a jak popsal Greene v Protective Groups in Organic Synthesis, díl 2, kapitola 7, 1991 a odkazy zde uváděné. Takové postupy zahrnují:
a) reakci příslušně substituovaného aminu s di- terc.butyldikarbonátem (metoda A) v přítomnosti nebo nepřítomnosti jednoho nebo více molárních ekvivalentů terciárního aminu, jako je triethylamin nebo N,Ndiizopropylethylamin ve vhodném rozpouštědle, jako je aceton, tetrahydrofuran, dimethylformamid, dichlormethan a podobně, při teplotách v rozsahu od teploty místnosti do teploty zpětného toku rozpouštědla za vzniku odpovídajícího arylaminoterc.butylkarbamátu, nebo;
b) reakci příslušně substituovaného anilinu s 1—[2—(trimethylsilyl) ethoxykarbonyloxyjbenzotriazolem (metoda 2B) v přítomnosti terciárního aminu, jako je triethylamin nebo diizopropylethylamin ve vhodném rozpouštědle, jako je dimethylformamid při teplotě místnosti, za vzniku odpovídajícího arylamino-(2-trimethylsilylethyl)karbamátu, nebo;
c) reakci příslušně substituovaného anilinu s chloridem nebo anhydridem karboxylové kyseliny (metoda 2C) buď v čistém stavu nebo ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, dimethylformamid, dichlormethan, pyridin a podobně, v přítomnosti jednoho nebo více molárních ekvivalentů terciární aminové báze, jako je triethylamin nebo Ν,Νdiizopropylethylamin, za vzniku odpovídajícího arylaminoamidu, nebo;
« «· ·· · · · · · * * · · · · « · · >·* ··« ♦· ·· ·· *··
d) reakci příslušně substituovaného nitroanilinu s chloridem karboxylové kyseliny (metoda 2D) v přítomnosti jednoho nebo více molárních ekvivalentů terciární aminové báze, jako je triethylamin nebo N,N-diizopropylethylamin, buď v čistém stavu nebo ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, 1,4-dioxan a podobně, při teplotách v rozsahu od teploty místnosti do teploty zpětného toku rozpouštědla za vzniku odpovídajícího nitroarylaminoamidu; nebo
e) reakci příslušně substituovaného anilinu s karboxylovou kyselinou (metoda 2E) v přítomnosti kopulačního činidla, jako je benzotriazol-l-yloxy-tris(dimethylamino)fosfonium- hexafluorfosfát, 2-(lH-benzotriazol-l-yloxy)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorfosfát, dicyklohexylkarbodiimid a podobně, v přítomnosti terciárního aminu, jako je triethylamin nebo diizopropylethylamin, ve vhodném rozpouštědle, jako je dichlormethan, dimethylformamid a podobně, při teplotě místnosti, za vzniku odpovídajícího arylaminoamidu, nebo;
f) reakci příslušně chráněného anilinu, jako je arylaminoterc.butylkarbamát nebo podobně, ve kterém je alespoň jeden ze substituentů Ri-R12 definován jako -W-Y- (CH2) nZ, kde W, Y a
Z mají význam uvedený shora, s anhydridem karboxylové kyseliny (metoda 2F) v přítomnosti vhodné báze, jako je pyridin ve vhodném rozpouštědle jako je dichlormethan, dimethylformamid nebo podobně, při teplotách v rozsahu od 0 °C do teploty místnosti za vzniku odpovídajícího esteru karboxylové kyseliny; nebo;
g) reakci příslušně substituovaného anilinu, ve kterém je alespoň jeden ze substituentů Rj-R^ definován jako hydroxyl, s diterc.butyldikarbonátem (metoda 2G) v přítomnosti jednoho nebo více molárních ekvivalentů terč.aminu, jako je triethylamin nebo N,N-diizopropylethylamin ve vhodném rozpouštědle, jako je aceton, tetrahydrofuran, dimethylformamid, dichlormethan a podobně, při teplotách v rozsahu od teploty místnosti do teploty zpětného toku
rozpouštědla, za vzniku odpovídajícího arylaminoterc.butylkarbamátu.
Nitrobenzenové meziprodukty, které se nakonec převedou na aminy 2 a 5 metodami uvedenými v metodách 1A-1G se mohou připravit podle metod 4A, 4C, 4E-4F.
S odkazem na metody 4A, 40, a 4E-4H, nitrobenzenové meziprodukty, které se nakonec převedou na aminy 2, R2 a R4 mají význam uvedený shora a Ri, R3 a/nebo R5 jsou definovány jako alkoxy, thioalkoxy, alkylsulfenyl, alkylsulfinyl a dialkylamino se mohou připravit nukleofilním vytěsněním, příslušně substituovaných 2-, 4-, a/nebo 6-fluor-, chlor-, brom-, jod-, trifluormethylsulfonyl- nebo (4-methylfenyl)sulfonylsubstituovaných nitrobenzenů, metodami, které zahrnuj i:
a) reakci alkoholů s příslušně substituovanými 2- nebo
4- halo- nebo sulfonátovými estery nitrobenzenů nebo benzonitrilů (metoda 4A) buď v čistém stavu nebo ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, dioxan, acetonitril, N,N-dimethyl-formamid nebo dimethylsulfoxid v přítomnosti nebo nepřítomnosti jednoho nebo více molárních ekvivalentů báze, jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydrid sodný, hydrid draselný nebo podobně, při teplotách v rozsahu od teploty místnosti do teploty zpětného toku rozpouštědla;
b) reakci předem zpracovaných sodných, lithných nebo draselných fenoxidů s příslušně substituovanými 2- nebo 4-halo- nebo sulfonátovými estery nitrobenzenů nebo benzonitrilů (metoda 4H) buď v čistém stavu nebo ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, dioxan, acetonitril, N,N-dimethylformamid nebo dimethylsulfoxid při teplotách v rozsahu od teploty místnosti do teploty zpětného toku rozpouštědla, nebo;
: ···. . : :. . .: : · • ··♦····· *·* ·· ·· ·· ···
c) reakci amoniaku, primárních nebo sekundárních aminů, s příslušně substituovanými 2- nebo 4- halo- nebo sulfonátovými estery nitrobenzenů nebo benzonitrilů (metody 4C, F) buď v čistém stavu nebo ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, dioxan, acetonitril, N,N-dimethylformamid nebo dimethylsulfoxid při teplotách v rozsahu od teploty místnosti do teploty zpětného toku rozpouštědla, nebo;
d) reakci předem zpracovaných sodných, lithných nebo draselných solí aminů s příslušně substituovanými 2- nebo 4-halo- nebo sulfonátovými estery nitrobenzenů nebo benzonitrilů (metoda 4G) ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, při teplotách v rozsahu od 0 °C do teploty zpětného toku rozpouštědla, nebo;
e) reakci sulfidu sodného s příslušně substituovanými 2- nebo
4- halo- nebo sulfonátovými estery nitrobenzenů nebo benzonitrilů buď v čistém stavu nebo ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, dioxan, acetonitril, N,N-dimethylformamid nebo dimethylsulfoxid při teplotách v rozsahu od teploty místnosti do teploty zpětného toku rozpouštědla, a poté přidáni alkylhalogenidu přímo do reakční směsi (metoda 4E) .
Alternativně, s odkazem na metody 5C a 6 se nitrobenzenové meziprodukty, které se nakonec převedou na aminy 2, kde alespoň jeden ze substituentů R1-R5 je definován jako alkoxy, mohou připravit z odpovídajicich substituovaných hydroxynitrobenzenů, metodami, které zahrnují:
a) reakci hydroxynitrobenzenů s alkylhalogenidem nebo dialkylsulfonátovým esterem (metoda 5C) v přítomnosti báze, jako je uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydroxid draselný, hydroxid sodný, hydrid draselný nebo hydrid sodný ve vhodném rozpouštědle, jako je aceton, N,N-dimethylformamid, tetrahydrofuran nebo dimethylsulfoxid, při teplotě v rozsahu • · ·
od teploty místnosti do teploty zpětného toku rozpouštědla, nebo;
b) reakci hydroxynitrobenzenu s alkylalkoholem, trifenylfosfinem a dialkylazadikarboxylátovým činidlem (metoda 6), jako je diethylazodikarboxylát, v bezvodém aprotickém rozpouštědle, jako je diethylether nebo tetrahydrofuran, při teplotách v rozsahu od 0 °C do teploty zpětného toku rozpouštědla, v podstatě podle metod, které popsal Mitsunobu, 0, Synthesis, 1981, 1 a odkazech zde uvedených.
Dále, s odkazem na metodu 5A a 5E, karbamoylové aminové deriváty, používané jako výchozí materiály v metodách 3A-3C, které se nakonec převedou na aminy 2, kde alespoň jeden ze substituentů Ri-Rs je definován jako alkoxy, se mohou připravit z odpovídajícího substituovaného hydroxyarylamino terč.butylkarbamátu reakcí s alkylhalogenidy, trifluormethansulfonáty, 4-methylbenzensulfonáty, dialkylsulfonáty, ethylenkarbonáty a podobně, v přítomnosti vhodné báze, jako je uhličitan draselný, ve vhodném rozpouštědle, jako je aceton, toluen nebo N,N-dimethylformamid, při teplotách v rozsahu od teploty místnosti do teploty zpětného toku rozpouštědla.
Alternativně, s odkazem na metody 7A-G, nitrobenzenové meziprodukty, které se nakonec převedou na aminy 2, Ri a/nebo R.< je alkoxy, a R? a/nebo R4 je halogen a X je vazba, se mohou připravit standardními halogenačními reakcemi, které zahrnuji následuj ící:
a) reakci 2- nebo 4-hydroxynitrobenzenu s vodným chlornanem sodným (metody 7A a 7B) při teplotě místnosti nebo;
b) reakci 2-hydroxy-4-methoxy nebo 2,4-dimethoxynitrobenzenu (metoda 7C a 7D) s bromem ve vhodném rozpouštědle, jako je chloroform, dichlormethan, ledová kyselina octová nebo podobně
v přítomnosti nebo nepřítomnosti trifluoracetátu stříbrného při teplotě místnosti, nebo;
c) reakci 2,4-dimethoxynitrobenzenu (metoda 7E) s benzyltrimethylamonium dichlorjodičnanem v přítomnosti bezvodého chloridu zinečnatého ve vhodném rozpouštědle, jako je ledová kyselina octová, při teplotě místnosti nebo;
d) reakci 2-hydroxy-4-methoxynitrobenzenu (metoda 7F) s benzyltrimethylamoniumdichlorjodičnanem v přítomnosti hydrogenuhličitanu sodného ve vhodné směsi rozpouštědel, jako je dichlormethan a methanol, při teplotě místnosti nebo;
e) reakci 2,4-dimethoxynitrobenzenu (metoda 7G) s 3,5-dichlor-1-fluorpyridintriflátem ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrachlorethan, při teplotě v rozsahu od teploty místnosti do teploty zpětného toku rozpouštědla.
S odkazem na metodu 8, nitrobenzenové meziprodukty, které se nakonec převedou na aminy 2, kde R4 = -CF3 a R1-R3 a R5-R8 mají význam uvedený shora a X znamená vazbu, se mohou připravit z odpovídajících substituovaných 4-jodnitrobenzenů reakcí s trimethyl(trifluormethyl)silanem v přítomnosti jodidu měďného a fluoridu draselného, ve vhodném rozpouštědle, jako je N,N-dimethylformamid nebo podobně, při teplotě od teploty místnosti do teploty zpětného toku rozpouštědla v utěsněné reakční nádobě.
S odkazem na metody 19A a 19B, nitrobenzenové meziprodukty, které se nakonec převedou na aminy 2, kde R4 = -HNCOCHíNRtRs nebo -HNCOCHjSRg, a Ri~R3 a Rs-R3 mají význam uvedený shora a X je vazba, se mohou připravit z odpovídajícího substituovaného 4-(N-chloracetyl)nitroanilinu reakcí s buď vhodným sekundárním aminem jako je dimethylamin, morfolin nebo podobně, ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran a/nebo voda při teplotách v rozsahu od teploty místnosti do teploty zpětného toku rozpouštědla nebo reakci
vhodného thiolu v přítomnosti vhodné báze, jako je uhličitan sodný nebo uhličitan draselný nebo podobně ve vhodném rozpouštědle jako je tetrahydrofuran, 1,4-dioxan nebo podobně při teplotě v rozsahu od teploty místnosti do teploty zpětného toku rozpouštědla.
S odkazem na metodu 25 se nitrobenzenové meziprodukty, které se nakonec převedou na aminy 2, kde alespoň jeden ze substituentů Ri-Rs je definován jako triflát a X je vazba, mohou připravit z odpovídajícího fenolu reakci s anhydridem trifluormethansulfonové kyseliny v přítomnosti terciárních aminů, jako je triethylamin nebo diizopropylethylamin nebo podobně ve vhodném rozpouštědle, jako je dichlormethan, při teplotě od 0 °C do teploty místnosti.
Ξ odkazem na metody 9, 9B a 10 se karbamoylaminové deriváty používané jako výchozí materiály v metodách 3A-3C, které se nakonec převedou na aminy 2, kde alespoň jeden substituent Ri-R5 je definován buď jako alkylsulfenyl nebo alkylsulfinyl, mohou připravit reakcí vhodného 4-alkylthio acylarylamino nebo karbamoylarylaminového derivátu s vhodným oxidačním činidlem, jako je dimethyloxiran nebo jodistan sodný ve vhodné rozpouštědlové směsi jako je aceton a dichlormethan nebo voda při teplotě místnosti.
S odkazem na metodu 12 se karbamoylaminové deriváty používané jako výchozí materiály v metodách 3A-3C, které se nakonec převedou na aminy 2, kde R.; je definováno jako 1-hydroxyethyl a R1-R3 a Rs mají význam uvedený shora a X je vazba, mohou připravit reakcí odpovídajícího 4-vinylkarbamoylanilinu s borohydridem sodným v přítomnosti octanu rtuťnatého ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, 1,4-dioxan nebo podobně a voda při teplotě místnosti.
• ·· · ·
S odkazem na metodu 13 se karbamoylaminové deriváty používané jako výchozí materiály v metodách 3A-3C, které sě nakonec převedou na aminy 2, kde R4 je definováno jako 2hydroxyethyl a R1-R3 a R5 mají význam uvedený shora a X je vazba, mohou připravit reakcí odpovídajícího 4-vinylkarbamoylanilinu s borohydridem sodným v přítomnosti ledové kyseliny octové ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, 1,4-dioxan nebo podobně a voda při teplotě od 0 °C do teploty místnosti·
S odkazem na metodu 14 se karbamoylaminové deriváty používané jako výchozí materiály v metodách 3A-3C, které se nakonec převedou na aminy 2, kde R.-, je definováno jako 1-azidoethyl a R1-R3 a R5 mají význam uvedený shora a X má význam uvedený shora, mohou připravit reakci odpovídajícího 4—(l— -hydroxyethyl)karbamoylanilinu s kyselinou hydrazonovou v přítomnosti dialkylazodikarboxylátu, jako je diethylazodikarboxylát a trifenylfosfinu ve vhodné rozpouštědlové směsi jako je tetrahydrofuran a dichlormethan, při teplotě v rozsahu od 0 °C do teploty místnosti.
S odkazem na metodu 15 se karbamoylaminové deriváty používané jako výchozí materiály v metodách 3A-3C, které se nakonec převedou na aminy 2, kde R4 je definováno jako 3-dimethylaminoprop-l-inyl a R1-R3 a Rt mají význam uvedený shora a X má význam uvedený shora, mohou připravit reakcí odpovídajícího 4-jodkarbamoylanilinu s l-dimethylamino-2-propinem ve vhodném rozpouštědle na bázi terciárním aminu, jako je triethylamin nebo diizopropylethylamin v přítomnosti bis (trifenylfosfin)palladium(II)chloridu a jodidu měďného při teplotách v rozsahu od teploty místnosti k teplotě zpětného toku rozpouštědla.
m··
Ξ odkazem na metodu 16 se karbamoylaminové deriváty používané jako výchozí materiály v metodách 3A-3C, které se nakonec převedou na aminy 2, kde FU je definováno jako 3-dimethylaminoakryloyl a R1-R3 a Rs mají význam uvedený shora a X má význam uvedený shora, mohou připravit reakci odpovídajícího 4-(3-dimethylaminoprop-l-inyl)karbamoylanilinu s vhodnou perkyselinou, jako je 3-chlorperoxybenzoová kyselina ve vhodné rozpouštědlové směsi jako je dichlormethan a methanol při teplotě v rozsahu od 0 °C do teploty místnosti.
S odkazem na metody 17 a 18 se karbamoylaminové deriváty používané jako výchozí materiály v metodách 3A-3C, které se nakonec převedou na aminy 2, kde R., je definováno buď jako 4-izoxazol-5-yl nebo 4-(lH-pyrazol-3-yl) a R1-R3 a Rs mají význam definovaný shora a X je vazba, mohou připravit reakci odpovídajícího 4-(3-dimethylaminoakryloyl)karbamoylanilnu buď s hydroxylaminhydrochloridem nebo hydrazinhydrátem ve vhodném rozpouštědle, jako je 1,4-dioxan nebo ethanol a podobně při teplotě místnosti.
S odkazem na metodu 20 se karbamoylaminové deriváty používané jako výchozí materiály v metodách 3A-3C, které se nakonec převedou na aminy 2, kde R^ = -HNCO2Z a R1-R3, R5 a Z mají význam uvedený shora a X znamená vazbu, mohou připravit reakcí odpovídajícího 4-aminokarbamoylanilinu s 1,1-karbonyldi-(1,2,4)-triazolem a vhodně substituovaným alkoholem ve vhodné rozpouštědlové směsi, jako je tetrahydrofuran a dichlormethan a podobně, při teplotě v rozsahu od teploty místnosti k teplotě zpětného toku rozpouštědla.
Ξ odkazem na metody 26 a 30 se karbamoylaminové deriváty používané jako výchozí materiály v metodách 3A-3C, které se nakonec převedou na aminy 2, kde alespoň jeden ze substituentů
Rj-Rs je definován jako dialkylamino a X má význam definovaný
η
shora, mohou připravit reakcí příslušně substituovaných aldehydů v přítomnosti buď kyanborohydridu sodného nebo vodíku a 10% palladia na uhlí ve vhodném rozpouštědle, jako je voda, methanol, tetrahydrofuranové směsi nebo toluen nebo podobně při teplotě místnosti.
S odkazem na metody 27 a 28, se aminy 2, kde alespoň jeden ze substituentů Ri-Rs je definován jako hydroxy a X má význam uvedený shora, mohou připravit reakcí odpovídajícího esteru, jako je acetát, s vhodnou bází, jako je hydrogenuhličitan sodný nebo hydroxid sodný ve vhodné rozpouštědlové směsi, jako je směs methanolu a vody při teplotě v rozsahu od teploty místnosti k teplotě zpětného toku rozpouštědla.
S ohledem na metodu 29 se aminy 2, kde alespoň jeden ze substituentů Ri-R5 je definován jako 2-hydroxybenzamido a X má význam uvedený shora, mohou připravit reakcí odpovídajícího N-(4-aminofenyl)ftalimidu s borohydridem lithným ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, diethylether nebo podobně, při teplotě místnosti.
Meziproduktové aminy 2, kde R1-R5 mají význam uvedený shora a X je buď -CH2- nebo -(CH2)2- mohou připravit následujícími postupy:
a) redukci příslušně substituovaného benzo- nebo fenylacetonitrilu s boran-dimethylsulfidovým komplexem ve vhodném rozpouštědle, jako je ethylenglykoldimethylether, tetrahydrofuran nebo podobně, při teplotách v rozsahu od teploty místnosti k teplotě zpětného toku rozpouštědla (metoda 44) .
b) redukcí v atmosféře vodíku pod tlakem 0,101 MPa nebo více, v přítomnosti vhodného katalyzátoru, jako je 5 % nebo 10 % palladia na uhlíku a kyseliny, jako je 4-methylbenzensulfonová kyselina, kyselina chlorovodíková nebo podobně, ve vhodném
rozpouštědle, jako je ethylenglykolmonomethylether, ethylacetát, ethanol nebo podobně, při teplotě místnosti (metoda 50).
c) redukcí lithiumaluminiumhydridem ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran nebo diethylether při teplotách v rozsahu od 0 °C do teploty místnosti (metoda 51).
Nenasycené nitroprekurzory, které se použijí jako výchozí materiály v metodě 51 a které se nakonec převedou na aminy 2, kde R1-R5 mají význam uvedený shora a X je rovné -(CH2)2- se mohou připravit reakcí příslušně substituovaného benzaldehydu s nitromethanem v přítomnosti octanu amonného ve vhodném rozpouštědle, jako je kyselina octová, při teplotě v rozsahu od teploty místnosti do teploty zpětného toku rozpouštědla (metoda 53). Benzaldehydy, použité jako výchozí materiály v metodě 53 se mohou připravit redukcí vhodně substituovaného benzonitrilů diizobutylaluminiumhydridem (metoda 52). Substituované benzonitrily, používané jako výchozí materiály v metodě 52 se mohou připravit z odpovídajícího arylbromidu reakcí s kyanidem mědi ve vhodném rozpouštědle, jako je N,N-dimethylformamid, při teplotě v rozsahu od teploty místnosti do teploty zpětného toku rozpouštědla (metoda 59).
Pro aminy 2, kde R1-R5 mají význam uvedený shora a X je rovno buď O(CH2)2NH2 nebo -S(CH2)2-NH2 se mohou požadované nitrilové prekurzory připravit reakcí vhodně substituovaného fenolu nebo thiofenolu s bromácetonitrilem v přítomnosti vhodné báze, jako je uhličitan draselný ve vhodném rozpouštědle, jako je aceton, při teplotě místnosti podle metody 49.
Alternativně, pro aminy 2, kde R;-R5 mají význam uvedený shora a X je rovné - (CH2) 3“ se nitrilové prekurzory mohou připravit v podstatě podle způsobu, který popsal Wilk, B.
····
Synthetic Comm. 23, 2481 (1993), reakci příslušně substituovaného fenethanolu s acetonkyanhydridem a trifenylfosfinem v přítomnosti vhodného azodikarboxylátu, jako je diethylazodikarboxylát, ve vhodném rozpouštědle, jako je diethylether nebo tetrahydrofuran nebo podobně při teplotách v rozsahu od 0 °C do teploty místnosti (metoda 54).
Alternativně, meziproduktové aminy 2, kde R1-R5 mají význam definovaný shora a X je rovno -(CH(CH3))- se mohou připravit kysele nebo bázicky katalyzovanou hydrolýzou odpovídajícího formamidu za použití vhodného kyselého katalyzátoru jako je 6N kyselina chlorovodíková nebo vhodného bázického katalyzátoru, jako je 5N hydroxid sodný nebo draselný ve vhodné rozpouštědlové směsi, jako je voda a methanol nebo voda a ethanol, při teplotách v rozsahu od teploty místnosti do teploty zpětného toku rozpouštědla (metoda 46).
Formamidové prekurzory používané jako výchozí materiály v metodě 46 a které se následně převedou na aminy 2 se připraví podle metody 45 tak, že se na vhodně substituovaný acetofenon působí formiátem amonným, kyselinou mravenčí a formamidem, při teplotách v rozsahu od teploty místnosti do teploty zpětného toku rozpouštědla.
Alternativně, aminy 2, kde R1-R5 mají význam uvedený shora a X je rovno -(CH(CH3))- se mohou připravit redukcí vhodně substituovaného O-methyloximu v přítomnosti borohydridu sodného a chloridu zirkoničitého ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran nebo diethylether při teplotě místnosti podle metody 48, v podstatě jak popsal Itsuno, S., Sakurai, Y., Ito, K. Synthesis 1988, 995. Požadované O-methyloximy se mohou připravit z odpovídajícího acetofenonu reakcí s methoxylaminhydrochloridem a pyridinem ve vhodném ·»··
• ·
*♦ « I « ♦ ·
♦ ♦ . · • ·ί>
rozpouštědle, jako je ethanol nebo methanol, při teplotách v rozsahu od teploty místnosti do teploty zpětného toku rozpouštědla (metoda 47).
Aminy 2, pro které jsou R1-R5 definovány shora a X je rovno —CH(J)—, kde J má význam definovaný shora, se mohou připravit redukcí vhodně substituovaného ketonu metodou popsanou shora (metody 45, 47 a 48). Tyto požadované ketony, pokud nejsou komerčně dostupné, se mohou připravit reakcí vhodně substituovaného benzaldehydu s vhodným organokovovým činidlem, jako je fenyllithium, izopropylmagneziumbromid nebo ethylmagneziumbromid nebo podobně ve vhodném rozpouštědle, jako je diethylether nebo tetrahydrofuran, při teplotách v rozsahu od -78 °C do 0 °C (metoda 57). Vzniklé alkoholy se mohou oxidovat na odpovídající keton s vhodným oxidačním činidlem, jako je oxid chromový ve vodné kyselině sírové a aceton nebo pyridiniumchlorchroman nebo pyridiumdichroman ve vhodném rozpouštědle, jako je dichlormethan nebo podobně při teplotě místnosti (metoda 58).
Meziproduktové aniliny 5 se mohou připravit jak bylo popsáno shora v metodě 3A. Na terč.butylester fenylkarbamové kyseliny 6, kde X je vazba a G má význam uvedený shora, se působí při teplotě místnosti čistou kyselinou trifluoroctovou a poté se provede neutralizace vodným hydroxidem sodným a získají se žádané aniliny 5. Požadované estery kyseliny karbamové 6, kde R9-R12 a G mají význam uvedený shora se připraví podle metody 2C, reakcí substituovaného chloridu kyseliny 8, kde G má význam uvedený shora a terč.butylesterů
4-aminofenylkarbamové kyseliny 7 kde R9-R12 mají význam uvedený shora v přítomnosti triethylaminu ve vhodném rozpouštědle, jako je dichlormethan, dimethylsulfoxid nebo dimethylformamid nebo jejich směsi. Chloridy karboxylové kyseliny 8 jsou buď komerčně dostupné nebo se připraví z odpovídající karboxylové
kyseliny reakcí s oxalylchloridem ve vhodném rozpouštědle, jako je dichlormethan při teplotě místnosti.
Metoda 2C, 3A
Alternativně se estery kyseliny karbamové 6, kde R9-R12 a G mají význam uvedený shora, mohou připravit jako je uvedeno v metodě 2E, reakcí substituovaných karboxylových kyselin 8a, kde G má význam uvedený shora a vhodně substituovaného terč.butylesteru 4-aminofenylkarbamové kyseliny Ί v přítomnosti vhodného kopulačního činidla, jako je benzotriazol-l-yloxy-tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfát, 2~ (lH-benzotriazol-1-yloxy)-1,1,3, 3-tetramethyluroniumhexafluorfosfát, dicyklohexylkarbodiimid nebo podobně, v přítomnosti terciární aminové báze, jako je triethylamin nebo diizopropylethylamin ve vhodném rozpouštědle, jako je dichlormethan, dimethylformamid a podobně, při teplotě místnosti, za vzniku odpovídajícího arylaminoamidu.
Karboxylové kyseliny 8a jsou buď komerčně dostupné nebo se připraví podle metod popsaných v literatuře. Například když G je substituovaný thiadiazol, kyselina je dostupná z odpovídajícího esteru karboxylové kyseliny reakcí s vhodnou bází, jako je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný ve vhodné rozpouštědlové směsi, jako je methanol nebo ethanol a voda při teplotě místnosti.
·* * • · · • · ·· *♦
Podobně, když G je buď substituovaný nebo nesubstituovaný thiazol, substituovaný nebo nesubstituovaný oxazol, substituovaný nebo nesubstituovaný izothiazol nebo substituovaný nebo nesubstituovaný izoxazol, které nejsou komerčně dostupné, odpovídající karboxylové kyselina se získá z odpovídajícího ethyl nebo methylesteru reakcí s vhodnou bází, jako je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný ve vhodné rozpouštědlové směsi jako je methanol nebo ethanol a voda při teplotě místnosti. Tyto estery jsou buď komerčně dostupné nebo se mohou připravit podle metod popsaných v literatuře.
Jestliže prekurzory esterů karboxylových kyselin, které se poté převedou na kyseliny 8a nejsou komerčně dostupné, mohou se připravit podle metod známých v literatuře. Například estery 5-substituované-l,2,3-thiadiazol-4-karboxylové kyseliny se mohou v podstatě připravit podle postupu, který popsal Caron, M. J. Org. Chem. 51, 4075 (1986) a Taber, D.F., Ruckle, R. E. J. Amer. Chem. Soc. 108, 7686 (1986). Tak podle metody 21, při které se působí na ester beta-ketokarboxylové kyseliny s 4-methylbenzensulfonylazidem nebo methansulfonylazidem nebo podobně, v přítomnosti terciární aminové báze, jako je triethylamin nebo diizopropylethylamin ve vhodném rozpouštědle, jako je acetonitril se získá odpovídající ester diazo-beta-ketokarboxylové kyseliny. Působením na tuto sloučeninu 2,4-bis(4-methoxyfenyl)-1,3-dithia-2,4-difosfethan-2,4-disulfidem ve vhodném rozpouštědle, jako je benzen nebo toluen nebo podobně při teplotě v rozsahu od teploty místnosti do teploty zpětného toku rozpouštědla se získá žádaný ester 5-substituované-1,2,3-thiadiazol-4-karboxylové kyseliny.
Alternativně se estery 4-substituované-l,2,3-thiadiazol-5-karboxylové kyseliny mohou připravit v podstatě podle způsobu, který popsal Shafiee, A., Lalezari, I., Yazdani, S.,
Shahbazian, F. M., Partovi, T. J, Pharmaceutical Sci. 65, 304
(1976). Tak podle metody 22 a 23, reakce vhodně substituovaného esteru beta-ketokarboxylové kyseliny ve vhodném alkoholovém rozpouštědle, jako je methanol nebo ethanol, s vodným roztokem hydrochloridu semikarbazidu při teplotě v rozsahu od teploty místnosti do teploty zpětného toku rozpouštědla v přítomnosti vhodné báze jako je pyridin, / se získá odpovídající semikarbazonový derivát. Působením na tuto sloučeninu čistým thionylchloridem při teplotě 0 °C a následným působením přebytkem vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného se získají odpovídající estery 4-substituova.né-1,2, 3-thiadiazol-5-karboxylové kyseliny.
4-Karboalkoxythiazoly se připraví v podstatě podle postupu, který popsal SchOllkopf, U. Porsch, P., Lau, H. Liebigs Ann. Chem. 1444 (1979). Tak podle metod 55 a 56, reakcí ethylizokyanacetátu s dimethylacetalem N,N-dimethylformamidu ve vhodném alkoholovém rozpouštědle, jako je ethanol, při teplotě místnosti se získá odpovídající ethylester 3-dimethylamino-2-izokyanakrylové kyseliny. Na roztok této sloučeniny ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran se působí plynným sirovodíkem v přítomnosti vhodné terciární báze, jako je triethylamin nebo diizopropylethylamin nebo podobně, při teplotě místnosti a získá se odpovídající 4-karboethoxythiazol.
Další příslušně substituované thiazoly se mohou připravit v podstatě podle postupu, který popsal Bredenkamp, Μ. V., Holzafel, C. W., van Zyl, W. J. Synthetic Comm. 20, 2235 (1990) . Vhodně nenasycené oxazoly se připraví v podstatě podle postupu, který popsal Henneke, K. H., SchOllkopf, U., Neudecker, T. Liebigs Ann. Chem. 1979 (1979) . Substituované oxazoly se mohou připravit podle postupu, který popsali Galeotti, N., Montagne, C., Poncet, J., Jouin, P. Tetrahedron
·· * • · • •
• ··· • · ··
• • • •
• • • · • •
··
Lett. 33, 2807, (1992) a Shin, C., Okumura, K., Ito, A.
Nakamura, Y. Chemistry Lett. 1305, (1994).
Následující příklady jsou uvedeny pouze pro ilustraci a v žádném případě neomezují rozsah předkládaného vynálezu.
•V «· ·· *
* ·· :
·*·
Příklady provedeni vynálezu
Příklad 1 (metoda 1A}
4-Methoxy-3-trifluormethylfenylamin
Na suspenzi 4-methoxy-3-trifluormethylnitrobenzenu (2,2 g) a železného prášku (1,68 g) v ethanolu (35 ml) a ve vodě (15 ml) se působí roztokem koncentrované kyseliny chlorovodíkové (0,42 ml) v ethanolu (6 ml) a vodě (3 ml) a směs se zahřívá při zpětném toku přibližně 1 hodinu. Poté se tato směs ochladí, filtruje a koncentruje za sníženého tlaku. Výsledný olej se rozpustí v ethylacetátu a třikrát extrahuje 5% vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Sdružené kyselé extrakty se poté ochladí v ledové lázni a alkalizuji pevným uhličitanem draselným, a poté se extrahují ethylacetátem. Tyto organické extrakty se promyjí nasyceným vodným chloridem sodným, suší nad bezvodým síranem sodným, koncentrují za sníženého tlaku a poté převedou přes krátkou kolonu silikagelu (jako eluentu je použito ethylacetátu) a poskytnou žádanou sloučeninu jako jantarově žlutý olej.
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
2.6- Dichlorbenzen-l,4-diamin
3-Chlor-4-methy1sulfanylfenylamin
2.6- Dibrombenzen-l,4-diamin
3-Chlor-4-trifluormethylfenylamin
3- Chlor-4-ethylsulfanylfenylamin
4- Methoxy-3-tri fluormethylfenylamin
3, 5-Dichlor-4-methoxy-2-methylfenylamin
5- Chlor-2-ethoxy-4-methoxyfenylamin
5-Chlor-4-ethoxy-2-methoxyfenylamin • ···· »» ·· ·· · ··· t··· ! í Ϊ • ··· ·····!· • ········ · • Φ · · · · ·* · ··· ··· ·♦ ··· in
1,4-diamin
5-Jod-2,4-dimethoxyfenylamin
3.5- Dijod-2, 4-dimethoxyfenylamin
3.5- Dibrom-2,4-dimethoxyfenylamin
5-Chlor-2-methoxy-4-methylfenylam
2- Chlor-N(1),N(1)-dimethylbenzen-
3- Chlor-4-piperidin-l-ylfenylamin 3-Chlor-4-pyrrolidin-1-ylfenylamin
N(1)-Benzyl-2-chlorbenzen-1,4-diamin 3-Chlor-4-(4-methylpiperazin-1-yl)fenylamin 2-Chlor-N(1)-methyl-N(1)-(l-methylpiperidin-4-yl)benzen-1,4-diamin
2-Chlor-N(1)-methyl-N(1)-(l-methylpyrrolidin-3-yl)benzen-1,4-diamin
2-Chlor-N(1)-methyl-N(1)- fenylbenzen-1,4-diamin
N(1)-(1-Benzylpyrrolidin-3-yl)-2-chlor-N(1)-methylbenzen-1,4-diamin
2-Chlor-N(1)-cyklopentyl-N(1)-methylbenzen-1,4-diamin
2-[ (4-Amino-2-chiorfenyl) - (2-hydroxyethyl) aminojethanol
2-Chlor-N(1)-hexyl-N(1)-methylbenzen-1, 4-diamin
2-Chlor-N(1)-izobutyl-N{1)-methylbenzen-1, 4-diamin
2-[ (4-Amino-2-chlorfenyl) methylaminojethanol
2-Chlor-N(1)-(3-dimethylaminopropyl)-N(1)-methylbenzen-1,4-diamin
2-Chlor-N(1)-(2-dimethylaminoethyl}-N(1)-methylbenzen-1, 4-diamin
2-Chlor-N(1)-(2-dimethylaminomethyl)benzen-1,4-diamin N (1) -(l-Benzylpiperidin-4-yl)-2-chlorbenzen-l, 4-diamin 2-Chlor-N(1)-(2-methoxyethyl)-N (1)-methylbenzen-1, 4-diamin
2- Chlor-N(1)-(3-dimethylaminopropyl)benzen-1,4-diamin N(l)-(l-Benzylpyrrolidin-3-yl)-2-chlorbenzen-l, 4-diamin
3- Chlor-4-(l-methylpiperidin-4-yloxy)fenylamin 3-Chlor-4-(2-dimethylaminoethoxy)fenylamin 3-Chlor-4-(3-dimethylaminopropoxy)fenylamin 3-Chlor-4-(l-methylpyrrolidin-3-yloxy)fenylamin
3-Chlor-4-cyklohexyloxyfenylamin
Příklad 2 (metoda IB)
4-Brom-2,4-dimethoxyfenylamin
Suspenze 4-brom-2,4-dimethoxynitrobenzenu (0,48 g) a železného prášku (0,42 g) v kyselině octové (10 ml) a ethanolu (10 ml) se zahřívá přibližně 5 hodin při teplotě 120 °C. Směs se poté ochladí, filtruje a koncentruje za sníženého tlaku. Přidá se voda a směs se ochladí v ledové lázni a neutralizuje pevným uhličitanem draselným a poté se extrahuje dichlormethanem. Tyto organické extrakty se promyjí nasyceným vodným chloridem sodným, suší nad bezvodým síranem sodným, koncentrují za sníženého tlaku a poté se chromatografuji na silikagelu (jako eluentu se použije 20% ethylacetátu v hexanech) a poskytnou žádanou sloučeninu jako jantarově žlutý olej.
Příklad 3 (metoda 1C) terc.Butylester (4-amino-2,6-dichlorfenoxy)octové kyseliny
Na roztok terč.butylesteru (4-nitro-2,6-dichlorfenoxy)octové kyseliny (1 g) v ethanolu (17 ml) a ve vodě (8,6 ml) se působí železným práškem (0,861 g) a chloridem amonným (86 mg) a směs se zahřívá při zpětném toku přibližně 1 hodinu. Směs se poté filtruje a koncentruje za sníženého tlaku. Výsledný olej se rozdělí mezi vodu a ethylacetát a organická fáze se poté promyje nasyceným vodným chloridem sodným, suší nad bezvodým síranem sodným a koncentruje za sníženého tlaku a poskytne žádanou sloučeninu jako světle žlutý olej.
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
-7 ,P>< - _
38 • • :··· .··..··. ·*’· 4 ··· · · *· · í ! • · ♦ · · ♦ · 5«.
·· ♦· ·· ···- λ':.
4-Chlorbenzen-l,2-diamin
N-(4-Amino-2-chlorfenyl)acetamid (4-Amino-2,6-dichlorfenoxy)acetonitril terc.Butylester (4-amino-2,6-dichlorfenoxy)octové kyseliny (2-Amino-4-chlor-5-methoxyfenoxy)acetonitril
Methylester (4-amino~2-chlor-5-methoxyfenoxy)octové kyseliny terc.Butylester (4-amino-2-chlor-5-methoxyfenoxy)octové kyseliny terc.Butylester (2-amino-4-chlor-5-methoxyfenoxy)octové kyseliny
N(1)-Benzyl-4-chlor-5-methoxybenzen-l,2-diamin
N-(4-Amino-2-chlorfenyl)-2-fluorbenzamid
N-(4-Amino-5-chlor-2-hydroxyfenyl)acetamid
N-(4-Amino-5-chlor-2-hydroxyfenyl)-2-fluorbenzamid (4-Amino-2-chlorfenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
Ethylester (4-amino-2-chlorfenyl)karbamoové kyseliny
N-(4-Amino-5-chlor-2-methylfenyl)acetamid
N-(4-Amino-5-chlor-2-methylfenyl)-2-fluorbenzamid (4-Amino-5-chlor-2-methylfenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
N-(4-Amino-3-chlorfenyl)-2-fluorbenzamid (4-Amino-3-chlorfenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
N-(4-Amino-2-chlorfenyl)-2-dimethylaminoacetamid
N-(4-Amino-2-chlorfenyl)-2-piperidin-l-ylacetamid
N-(4-Amino-2-chlorfenyl)-2-morfolin-4-ylacetamid
N-(4-Amino-2-chlorfenyl)methansulfonamid
N-(4-Amino~2-chlorfenyl)benzamid
N-(4-Amino-2-chlorfenyl)-2-diethylaminoacetamid
N-(4-Amino-2-chlorfenyl)-2-pyrrolidin-l-ylacetamid
N-(4-Amino-2-chlorfenyl)-2-azepan-l-ylacetamid
N-(4-Amino-2-chlorfenyl)-2-(2-methylpiperidin-l-yl)acetamid
N-(4-Amino-2-chlorfenyl)-2-(3-methylpiperidin-l-yl)acetamid 3-Chlorbenzen-l,2-diamin
cínového
- - i * »*·♦
Η <
« ···
V Φ ' * · • · » « · ·
4-Chlor-N, N-dimethylbenzen-1,2-diamin
Přiklad 4 (metoda ID)
3, 5-Dichlor-4-fenoxyfenylamin
Ke kaši 3,5-dichlor-4-fenoxynitrobenzenu (6,1 prášku (12 g) se po kapkách přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (60 ml). Přidá se ethanol (60 ml) a směs se zahřívá při zpětném toku přibližně 1 hodinu. Směs se poté ochladí v ledové lázni a alkalizuje přidáním pevného hydroxidu sodného. Výsledná suspenze se filtruje přes polštářek infuzóriové hlinky a třikrát se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí nasyceným vodným chloridem sodným, suší nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentruji za sníženého tlaku a poskytnou žádaný produkt jako žlutou pevnou látku. Rekrystalizace ze směsi ethylacetátu a hexanů poskytne produkt jako světle žlutou pevnou látku.
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
1- Furan-2-ylethylamin
3- Chlor-4-izopropoxyfenylamin
2“Butoxy-5-chlor-4-methoxyfenylamin
3, 5-Dichlor-2-methoxy-4-methylfenylamin
2- Benzyloxy-5-chlor-4-methoxyfenylamin
4- Benzyloxy-5-chlor-2-methoxyfenylamin
5- Fluor-2,4-dimethoxyfenylamin
Ethylester ( 4-amino-2,6-dichlorfenoxy)octové kyseliny
3,5-Dichlor-4-fenoxyfenylamin
2-(4-Amino-2-chlor-5-methoxyfenoxy)acetamid (4-Amino-2-chlor-5-methoxyfenoxy)acetonitril 2-(2-Amino-4-chlor-5-methoxyfenoxy)ethanol
fr »»*· • i · ·· • · • ♦ ♦ · ··
• · • · * • ·
• · « · « ·
• · ··
• · ·
2-(4-Amino-2~chlor-5-methoxyfenoxy)ethanol
4-(4-Amino-2-chlor-5-methoxyfenoxy)butyronitril
4-Amino-2-chlor-5-methoxyfenol
2-Amino-4-chlor-5-methoxyfenol
5-Chlor-4-methoxy-2-morfolin-4-ylfenylamin
4- Chlor-5-methoxy-N(1),N(1)-dimethylbenzen-1,2-diamin
5- Chlor-4-methoxy-2-piperidin-l-ylfenylamin
5-Chlor-4-methoxy-2-pyrrolidin-l-ylfenylamin
2-Chlor-N(1)-cyklohexyl-N(1)-methylbenzen-1,4-diamin
N(2)-Benzyl-4-methoxybenzen-l,2-diamin
2-(4-Amino-2-chlorfenoxy)ethanol
2-Chlor-N(1)-cyklohexyl-N(1)-ethylbenzen-1,4-diamin
4-Butoxy-3-chlorfenylamin (4-Amino-2-chlorfenoxy)acetonitril
2-Chlor-N(1)-cyklohexylbenzen-1,4-diamin
2- Chlor-N(1),N(1)-dipropylbenzen-1,4-diamin
3- Chlor-4-(2,2,2-trifluorethoxy)fenylamin
3-Chlor-4-(oktahydrochinolin-l-yl)fenylamin
N(1} -Allyl-2-chlor-N(1)-cyklohexylbenzen-1,4-diamin
N-(4-Amino-2-methoxy-5-methylfenyl)-2-fluorbenzamid (4-Amino-2-methoxy-5-methylfenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
N-(4-Aminonaftalen-l-yl)-2-fluorbenzamid
3-Chlor-N,N-dimethylbenzen-1,2-diamin
3-Chlor-4-propoxyfenylamin
3-Jod-4-methoxyfenylamin
3-Chlor-2,4-dimethoxyanilin
3-Brom-4-methoxyfenylamin
3-Chlor-4-ethoxyfenylamin
Přiklad 5 (metoda IE)
Izobutylester (4-aminofenyl)karbamoové kyseliny *··· ··· ···
K roztoku Ν-(4-Nitrofenyl)izobutyrylamidu (2,0 g) v 100 ml ethylenglykolmonomethyletheru (100 ml) se přidá 10% palladium na uhlí (275 mg). Směs se hydrogenuje 2 hodiny při teplotě místnosti pod 0,21 MPa na Parrově hydrogenační aparátuře.
Katalyzátor se poté odstraní filtrací přes infuzóriovou hlinku a filtrát se odpaří do sucha za sníženého tlaku tím, že se třikrát azeotropuje s heptanem. Triturace zbytku s heptanem poskytne žádaný produkt jako bílou pevnou látku.
Postupem popsaným výše, a za použiti vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
2-Methyl-3H-benzoimidazol-5-ylamin
N-(4-Aminofenyl)formamid lH-Benzoimidazol-5-ylamin
Izobutylester (4-aminofenyl)-karbamové kyseliny
N-(4-Aminofenyl)izobutyramid
N-(5-Aminopyridin-2-yl)-2-methylbenzamid (5-Aminopyridin-2-yl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
N- (5-Aminopyridin-2-yl)-2-fluorbenzamid terč.Butylester [6-(2,2,2-trifluoracetylamino)pyridin-3-yljkarbamové kyseliny
N-(5-Aminopyridin-2-yl)-2,2,2-trifluoracetamid terč.Butylester (4-aminbenzyl)karbamové kyseliny
2- (3,5-Bis-trifluormethylfenyl)ethylamin
1-terč.Butyl-lH-imidazol-2-ylamin
3- (3-Dimethyíaminopropyl)-5-trifluormethylfenylamin
Příklad 6 (metoda 1F)
N-(4-Amino-2-methylfenyl)-2-fluorbenzamid
Směs 2-fluor-N-(2-methyl-4-nitrofenyl)benzamidu (4,55 g), cyklohexanu (30 ml), ethanolu (70 ml), vody (30 ml) a 10%
• ·♦ palladia na aktivním uhlí (3 g) se zahřívá při zpětném toku 30 minut. Směs se filtruje přes infuzóriovou hlinku a koncentruje za sníženého tlaku. Výsledný olej se rozpustí v 50 ml ethylacetátu a chladí 12 hodin při teplotě 4 °C. Filtrace poskytne produkt jako nahnědlou pevnou látku.
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
N-(4-Amino-2-methylfenyl)acetamid
2-Methylbenzooxazol-6-ylamin
N-(4-Amino-3-methoxyfenyl)acetamid
2-Acetylamino-5-aminobenzoová kyselina
N-(4-Aminofenyl)acetamid terč . Butylester [4- (3-aminobenzoylamino) fenyljkarbamové kyseliny terč.Butylester [4-(2-aminobenzoylamino)fenyljkarbamové kyseliny
N-(4-Amino-2-kyanfenyl)acetamid
N-(4-Amino-2,5-dimethoxyfenyl)-2-fluorbenzamid (4-Amino-2,5-dimethoxyfenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
N-(4-Amino-2-kyanfenyl)-2-fluorbenzamid (4-Amino-2-methoxyfenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
N-(4-Amino-2-methoxyfenyl)-2-fluorbenzamid
N-(4-Amino-2-methoxy-5-methylfenyl)acetamid
N- (4-Amino-2-benzoylfenyl)acetamid
N-(4-Amino-2-benzoylfenyl)-2-fluorbenzamid (4-Amino-2-benzoylfenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
N-(4-Amino-3-methylfenyl)acetamid
N-(4-Amino-3-methylfenyl)-2-fluorbenzamid (4-Amino-3-methylfenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
5-Amino-2-[ (2-fluorbenzoyl) aminoJ-N-fenylbenzamid (4-Amino-2-fenylkarbamoylfenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny ~ř- · -**η>Α·Μ4ντ·τ·' · · ·φΒ·, • · · · · ♦ · · · · • 9 · 9 e *, « * •·· · · ·· ♦· • * · · « * · ··· ·· ·♦ «· «
Ν-(4-Aminonaftalen-l-yl)acetamid (4-Aminonaftalen-l-yl)amid furan-2-karboxylové kyseliny N-(4-Amino-2-trifluormethylfenyl)acetamid (4-Amino-2-kyanfenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny (4-amino-2-trifluormethylfenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
N-(4-Amino~2-methylfenyl)-2-fluorbenzamid (4-Amino-2-methylfenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
5-Amino-2-(2-fluorbenzoylamino)benzoová kyselina
5-Amino-2-[(furan-2-karbonyl)aminojbenzoová kyselina N-(4-Amino-2-kyanfenyl)-2,2,2-trifluoracetamid N-(4-Amino-3-methylfenyl)-2, 6-difluorbenzamid N-(4-Amino-3-trifluormethylfenyl)acetamid
N-(4-Amino-3-trifluormethylfenyl)-2-fluorbenzamid
N-(4-Amino-2-trifluormethylfenyl)-2,2,2-trifluoracetamid
N-(4-Amino-2-methoxyfenyl)-2,2,2-trifluoracetamid
N-(4-Amino-2-trifluormethylfenyl)-2-fluor-N-(2-fluorbenzoyl)benzamid
N-(4-Amino-2-trifluormethylfenyl)-2-fluorbenzamid
Přiklad 7 (metoda 1G)
N- (4-Amino-2-chlorfenyl)-2-thiomorfolino-4-ylacetamid
Roztok N- (2-chlor-4-nitrofenyl)-2-thiomorfolino-4-ylacetamidu (3,02 g) v ethanolu (200 ml) se přidá k roztoku thiosiranu sodného (12 g) ve vodě (60 ml) . Směs se zahřívá při zpětném toku 12 hodin, ochladí se a vlije se do vody. Směs se poté extrahuje ethylacetátem. Roztok ethylacetátu se dvakrát promyje nasyceným vodným chloridem sodným, suší nad bezvodým uhličitanem draselným, filtruje přes polštářek infuzóriové hlinky, koncentruje za sníženého tlaku a získá se olej. Přidá se toluen a roztok se ochladí a získá se žádaný produkt jako světle oranžová krystalická pevná látka.
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
N-(4-Amino-2-chlorfenyl)-2-thiomorfolin-4-ylacetamid
N“(4-Amino-2-chlorfenyl)-2-dipropylaminoacetamid
Příklad 8 (metoda 2A) terč.Butylester (3-chlor-4-jodfenyl)karbamové kyseliny
K roztoku 3-chlor-4-jodanilinu (10 g) v tetrahydrofuranu (40 ml), který obsahuje diizopropylethylamin (6,9 ml), se přidá diterč.butylhydrogenuhiičitan (8,6 g) a směs se zahřívá při zpětném toku. Po přibližně 15 hodinách se po částech přidá diizopropylethylamin (6,9 ml) a diterc.butylhydrogenuhiičitan (21 g) a zahřívání pokračuje dalších přibližně 24 hodin.
Roztok se poté ochladí, koncentruje za sníženého tlaku, zředí ethylacetátem a třikrát postupně promyje 5% vodnou kyselinou chlorovodíkovou a poté jednou nasyceným vodným chloridem sodným. Roztok se suší nad bezvodým síranem sodným, poté se koncentruje za sníženého tlaku a poskytne žádaný surový produkt jako hnědý olej. Krystalizace se indukuje přidáním hexanů, a sebraná pevná látka se rekrystalizuje z hexanů a získá se žádaný produkt jako bílá pevná látka.
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
terč.Butylester N'-(4-nitrobenzoyl)hydrazinkarboxylové kyseliny
terč.Butylester (3-chlor-4-jodfenyl)karbamové kyseliny
terč.Butylester (4-brom-3-chlorfenyl)karbamové kyseliny
terč.Butylester (3-chlor-4-vinylfenyl)karbamové kyseliny
• · · · • ·· φ
terč.Butylester kyseliny (3-chlor-4-methylsulfanylfenyl)karbamové
terč.Butylester (4-amino-3-chlorfenyl)karbamové kyseliny
terč.Butylester (4-chlor-2-nitrofenyl)karbamové kyseliny
terč.Butylester (3-terč.butoxykarbonylamino-5-
chlorfenyl)karbamové kyseliny
terč.Butylester (4-nitrobenzyl)karbamové kyseliny
terč.Butylester kyseliny (3-brom-5-trifluormethylfenyl)karbamové
terč.Butylester (2-amino-3-chlor-5-
trifluormethylfenyl)karbamové kyseliny
Příklad 9 (metoda 2B)
2-Trimethylsilanylethylester (3-chlor-4-vinylfenyl)karbamové kyseliny
K roztoku 3-chlor-4-vinylfenylaminu (3,4 g) v N,N-dimethylformamidu (44 ml), který obsahuje diizopropylethylamin (5,8 ml) se přidá 1—[2— (trimethylsilyl) ethoxykarbonyloxyjbenzotriazol (7,1 g) a směs se míchá pod atmosférou argonu tři dny při teplotě místnosti. Roztok se poté zředí vodou a třikrát extrahuje diethyletherem. Spojené organické extrakty se postupně promyjí vodou, nasyceným vodným chloridem sodným, suší nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentrují za sníženého tlaku. Výsledný zbytek se chromatografuje na silikagelu (jako eluentu je použito 10% ethylacetátu v hexanech) a poskytne žádaný produkt jako žlutý olej.
Přiklad 10 (metoda 2C) terč.Butylester [4- (2-fluorbenzoylamino) fenyljkarbamové
kyseliny
K roztoku mono-N-(t-butoxykarbonyl)-1,4-fenylendiaminu (1/58 g) a triethylaminu (1,50 ml) v 25 ml dichlormethanu se přidá o-fluorbenzoylchlorid (1,20 g). Okamžitě se vytvoří pevná látka, která se filtruje a promyje čerstvým rozpouštědlem a získá se bílá pevná látka, 1,90 g.
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
N-(3-Methoxy-4-nitrofenyl)acetamid
N-(4-Aminofenyl)izobutyrylamid
2,2,2-Trifluor-N-(2-methoxy-4-nitrofenyl)acetamid terč.Butylester [4-(2-methylbenzoylamino)fenyljkarbamové kyseliny
2-(4-Terc.butoxykarbonylaminofenylkarbamoyl)fenylester kyseliny octové terč.Butylester [4-(4-fluorbenzoylamino)fenyljkarbamové kyseliny terč.Butylester [4-(3-fluorbenzoylamino)fenyljkarbamové kyseliny terč.Butylester [4-(2-fluorbenzoylamino)fenyljkarbamové kyseliny terč.Butylester [4-(2-methoxybenzoylamino)fenylkarbamové kyseliny terč.Butylester [4-(3-methoxybenzoylamino)fenyljkarbamové kyseliny terč.Butylester [4-(4-methoxybenzoylamino)fenyljkarbamové kyseliny terč.Butylester [4-(2,2-dimethylpropionylamino)fenyljkarbamové kyseliny terč.Butylester [4-(2-bromacetylamino)fenyljkarbamové kyseliny terč.Butylester [4-(2,2,2-trifluoracetamino)fenyljkarbamové kyseliny
I» * terč.Butylester (4-benzoylaminofenyl)karbamové kyseliny terč.Butylester (4-methansulfonylaminofenyl)karbamové kyseliny terč.Butylester (4-fenylacetylaminofenyl)karbamové kyseliny terč.Butylester (4-[ (thiofen-2-karbonyl) aminojfenyl}karbamové kyseliny terč.Butylester [4~(3-nitrobenzoylamino)fenyljkarbamové kyseliny terč.Butylester [4-(3-acetylaminobenzoylamino)fenyljkarbamové kyseliny terč.Butylester [4—(3— methansulfonylaminobenzoylamino) fenyljkarbamové kyseliny
Ethyl [3-[[[4-[[ í 1, 1dimethylethoxy) karbonyl]aminojfenyl]karbonyljfenyljkarbamát terč. Butylester [4— (2 — trifluormethylbenzoylamino) fenyljkarbamové kyseliny terč.Butylester [4- (2, 6-difluorbenzoylamino) fenyljkarbamové kyseliny terč.Butylester [4-(2-chlorbenzoylamino)fenyljkarbamové kyseliny terč .Butylester [4-(2-brombenzoylamino) fenyljkarbamové kyseliny terč .Butylester [4- (2-nitrobenzoylamino) fenyljkarbamové kyseliny terč.Butylester {4-[ (benzo[b]thiofen-2-karbonyl) aminojfenyljkarbamové kyseliny terč . Butylester {4-[ (pyridin-4-karbonyl) aminojf enyl}karbamové kyseliny terč .Butylester (4-[ (naf talen-2-karbonyl) aminojf enyljkarbamové kyseliny terč .Butylester {4 —[ (naftalen-1-karbonyl) amino]fenyl}karbamové kyseliny tefc.Butylester (4-[ (3-bromthiofen-2-karbonyl)aminojfenyl jkarbamové kyseliny *« · ·
terč .Butylester (4-[ (bifenyl-2-karbonyl) aminojf enyl}karbamové kyseliny
N- (4-terc.Butoxykarbonylaminofenyl)ftalamová kyselina terč.Butylester [4- (2,3-difluorbenzoylamino) fenyljkarbamové kyseliny terč.Butylester [4- (2,5-difluorbenzoylamino) fenyljkarbamové kyseliny terč . Butylester [4- (2, 4-difluorbenzoylamino) fenyljkarbamové kyseliny terč.Butylester [4- (2-acetylaminobenzoylamino) fenyljkarbamoyé kyseliny terč.Butylester [4-(2 methansulfonylaminobenzoylamino)fenyljkarbamové kyseliny terč.Butylester [4-(2,3,4-trifluobenzoylamino)fenyljkarbamové kyseliny terč.Butylester [4-(2,3,4,5, 6-pentafluorbenzoylamino)fenyljkarbamové kyseliny
Methylester N-(4-terč.butoxykarbonylaminofenyl)izoftalamové kyseliny
2-Methylsulfanyl-N-[4- (2,2,2-trif luoracetylamino) fenyljbenzamid terč .Butylester [4- (3-benzyloxybenzoylaniino) fenyljkarbamové kyseliny terč.Butylester [4- (3-butoxybenzoylamino) fenyljkarbamové kyseliny terč.Butylester {4-[ (5-difluormethylfuran-2-karbonyl)aminojfenyl} karbamové kyseliny terč.Butylester {4-[ (thiofen-3-karbony 1) aminojfenyl}karbamové kyseliny terč.Butylester {4-[ (5-methylfuran-2-karbony1)aminojfenyljkarbamové kyseliny terč. Butylester {4-[ (5-bromfuran-2-karbonyl) aminojfenyl} karbamové kyseliny * · · terc.Butylester (4-hexanoylaminofenyl)karbamové kyseliny terc.Butylester [4-(2-thiofen-2-ylacetylamino)fenyljkarbamové kyseliny terc.Butylester (4-[ (pyridin-3-karbonyl) aminojfenyljkarbamové kyseliny terc.Butylester {4-[ (4-bromfuran-2-karbony! ) aminojfenylj karbamové kyseliny terc.Butylester (4-[ (furan-3-karbonyl) aminojfenyljkarbamové kyseliny terc.Butylester (4-fenoxykarbonylaminofenyl)karbamové kyseliny terc.Butylester {4-[ (benzo[l, 3]dioxol-4-karbonyl) aminojfenyljkarbamové kyseliny terc.Butylester [4-(3-trifluormethoxybenzoylamino) fenyljkarbamové kyseliny
N-(2,5-Dimethoxy-4-nitrofenyl)-2-fluorbenzamid terč .Butyl ester {4 — [ (furan-2-karbonyl) aminojfenyljkarbamové kyseliny terc.Butylester [4- (2-fenoxyacetylamino) fenyljkarbamové kyseliny terč . Butylester {4-[ (5-nitrofuran-2-karbonyl) aminojfenyljkarbamové kyseliny terc.Butylester { 4 —[ ( 5-chlorfuran-2-karbonyl) aminojfenyljkarbamové kyseliny terc.Butylester { 4 — [ ( 3-me t hylfuran-2-karbony 1) aminojfenyljkarbamové kyseliny terc.Butylester [4- (2-methoxyacetlyamino) fenyljkarbamové kyseliny terc.Butylester {4—[ (4-furan-3-yl-[l, 2,3]thiadiazol-5-karbonyl) aminojfenyljkarbamové kyseliny terc.Butylester (4-[ (5-terc.butylfuran-2-karbonyl) aminojfenyljkarbamové kyseliny
N-[3-Kyan-4- (2,2,2-trifluoracetylamino) fenyl]-2-f luorbenzamid * ·
[3-Kyan-4-(2,2,2-trifluoracetylamino)f enyljamid furan-2-karboxylové kyseliny
N-(4-acetylamino-2-kyanfenyl)-2,2,2-trifluoracetamid
2.2.2- Trifluor-N-(4-nitro-2-trifluormethylfenyl)acetamid
N- (4-Acetylamino-2-trifluormethylfenyl)-2,2,2-trifluoracetamid
2-Fluor-N-[4- (2,2,2-trifluoracetylamino) -3-trifluormethylf enyljbenzamid [4- (2,2,2-Trifluoracetylamino)-3-trifluormethylfenyljamid furan-2-karboxylové kyseliny
2-Fluor-N-(2-methylbenzooxazol-6-yl)benzamid
Fenylester 4-(2-fluorbenzoylamino)-2-hydroxybenzoové kyseliny terč. Butylester {4-[ (izoxazol-5-karbonyl) aminojfenylJ karbamové kyseliny
N-(4-Acetylamino-2-methoxyfenyl)-2,2,2-trifluoracetamid
2-Fluor-N-[3-methoxy-4- (2,2,2-trifluoracetylamino) f enyljbenzamid
2-Fluor-N-(2-fluorbenzoyl)-N-(4-nitro-2-trifluormethylfenyl)benzamid terč.Butylester {4-[(lH-pyrazol-4-karbonyl)aminojfenyljkarbamové kyseliny terč . Butylester {4-[ (lH-imidazol-4-karbonyl) aminojfenyljkarbamové kyseliny terč . Butylester {4—[ (5-methyl-[l, 2, 3]thiadiazol-4-karbonyl) aminojfenyljkarbamové kyseliny terč.Butylester {4-[ (5-furan-3-yl-[l, 2,3]thiadiazol-4-karbonyl)aminojfenyljkarbamové kyseliny
2.2.2- Trifluor-N-(5-nitropyridin-2-yl)acetamid terč.Butylester {4-[ (1-methyl-lH-pyrazol-4-karbonyl)aminojfenyljkarbamové kyseliny
Methylester 4-(2-fluorbenzoylamino)-2-hydroxybenzoové kyseliny
N-(5-chlor-2,4-dimethoxyfenyl)oxalamová kyselina (4-Aminofenyl)amid izoxazol-5-karboxylové kyseliny
-ΐ·1^
- ‘ -i
to ··** to to ♦ · · ·· ·· • * * Φ • * ·· >53 ·
• to • · to to • · toto ·♦ to
2-Fluor-N-(4-nitrobenzyl)benzamid
4-Nitrobenzylamid furan-2-karboxylové kyseliny
N-[3-Chlor-5- (2,2,2-trifluoracetylamino) fenyl]-2,2,2-trifluoracetamid
N-(3-Amino-5-chlorfenyl)-2,2,2-trifluoracetamid terč . Butylester [4- (2-f luorbenzoylamino) benzyljkarbamové kyseliny terč.Butylester [4- (2, 6-difluorbenzoylamino) benzyljkarbamové kyseliny
2,6-Difluor-N-(4-nitrobenzyl)benzamid terč .Butylester {4-[ ( furan-2-karbony 1) aminojbenzyl}karbamové kyseliny
N-(3-Amino-5-chlorfenyl)acetamid terč . Butylester [4- (3-chlorbenzoylamino) f enyljkarbamové kyseliny terč .Butylester [4- (4-chlorbenzoylamino) fenyljkarbamové kyseliny terč . Butylester [4- (4-dimethylaminobenzoylamino) fenyljkarbamové kyseliny terč.Butylester (4-benzensulfonylaminofenyl)karbamové kyseliny terč.Butylester [4—(3— trifluormethylbenzoylamino) fenyljkarbamové kyseliny
2,2,2-Trifluor-N-(5-nitropyrimidin-2-yl)acetamid
Přiklad 11 (metoda 2D)
2-Chlor-N-(2-chlor-4-nitrofenyl)acetamid
Roztok 2-chlor-4-nitroanilinu (19,0 g) a chloracetylchloridu (30 ml) v tetrahydrofuranu (150 ml) se zahřívá při zpětném toku 1 hodinu. Roztok se ochladí a koncentruje za sníženého tlaku a získá se vlhká žlutá pevná látka. Přidá se ether (250 ml) a žlutá pevná látka se sebere.
*·
Postupem popsaným výše, a za použiti vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
N-(4-Nitro-3-trifluormethylfenyl)acetamid
Ethylester (2-chlor-4-nitrofenyl)karbamové kyseliny
2-Acetylamino-5-nitrobenzoová kyselina (5-Chlor-2-hydroxy-4-nitrofenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny (2-Methyl-4-nitrofenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny (2-Methoxy-4-nitrofenyl) amid furan-2-karboxylové kyseliny
N-(2-Chlor-4-nitrofenyl)benzamid
2-Methoxy-N-(4-nitrofenyl)acetamid
N-(4-Nitrofenyl)akrylamid
N-(4-Nitrofenyl)izobutyrylamid terč.Butylester [4-(akryloylamido) fenyljkarbamové kyseliny
Izobutylester (4-nitrofenyl)karbamové kyseliny (5-Nitropyridin-2-yl)amid [1,2, 3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny (5-Nitropyridin-2-yl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
2-Fluor-N-(5-nitropyridin-2-yl)benzamid
N-(2-Chlor-4-nitrofenyl)-2-fluorbenzamid (2,5-Dimethoxy-4-nitrofenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
N-(2-Kyan-4-nitrofenyl) -2-fluorbenzamid
2-Fluor-N-(2-methoxy-4-nitrofenyl)benzamid
2-Methyl-N-(5-nitropyridin-2-yl)benzamid (2-Methoxy-5-methyl-4-nitrofenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
2-Fluor-N-(2-methoxy-5-methyl-4-nitrofenyl)benzamid
N-(2-Benzoyl-4-nitrofenyl)acetamid
N-(2-Benzoyl-4-nitrofenyl)-2-fluorbenzamid (2-Benzoyl-4-nitrofenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
N-(3-Methyl-4-nitrofenyl)acetamid
2-Fluor-N-(3-methyl-4-nitrofenyl)benzamid * ··· · ·· ·« «· ·< · · φ φ · φ * · • ··· · · ·* φ '« • · · · · φ · * φφ • · · φ φ ·φφ φφ···· · · ·«·· · (3-Methyl-4-nitrofenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
2-Acetylamino-5-nitro-N-fenylbenzamid
2-[ (2-Fluorbenzoyl) amino]-5-nitro-N-fenylbenzamid (4-Nitro-2-fenylkarbamoylfenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
2-Fluor-N-(4-nitronaftalen-l-yl)benzamid (4-Nitronaftalen-l-yl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
N- (5-Chlor-2-hydroxy-4-nitrofenyl)acetamid
N- (5-Chlor-2-hydroxy-4-nitrofenyl)-2-fluorbenzamid (2-Chlor-4-nitrofenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
N- (4-Nitro-2-trifluormethylfenyl)acetamid (2-Kyan-4-nitrofenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny 2-Fluor-N-(4-nitro-2-trifluormethylfenyl)benzamid (4-Nitro-2-trifluormethylfenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
2-Fluor-N-(2-methyl-4-nitrofenyl)benzamid
N- (5-Chlor-2-methyl-4-nitrofenyl)-2-fluorbenzamid (5-Chlor-2-methyl-4-nitrofenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
2- (2-Fluorbenzoylamino)-5-nitrobenzoová kyselina
2-[(Furan-2-karbonyl)amino]-5-nitrobenzoová kyselina
N-(3-Chlor-4-nitrofenyl)-2-fluorbenzamid (3-Chlor-4-nitrofenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
2,6-Difluor-N-(3-methyl-4-nitrofenyl)benzamid
2-Fluor-N-(4-nitro-3-trifluormethylfenyl)benzamid (4-Nitro-3-trifluormethylfenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
2-Chlor-N-(2-chlor-4-nitrofenyl)acetamid
N- (2-Chlor-4-nitrofenyl)methansulfonamid [3-Methoxy-4-(2,2,2-trifluoracetylamino)fenyl]amid furan-2-karboxylové kyseliny
N-(2-Chlor-4-nitrofenyl)-2,2,2-trifluoracetamid
Přiklad 12 terč .Butyl {4-[ (4-fenyl-[l, 2,3]thiadiazol-5karbonyl) amino]fenyl}karbamová kyselina
Na roztok 1-(N-terc.butoxykarbonyl}-1,4-fenylendiaminu (0,8 g) a 4-fenylfl, 2,3]thiadiazol-5-karboxylové kyseliny (0,7 g) v dichlormethanu (10 ml) se působí triethylaminem (1,3 ml) a benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)fosfoniumhaxafluorfosfátem (1,6 g). Poté, co se reakční směs míchá při teplotě místnosti, se zředí vodou a extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva se promyje 0,5 N kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a vodou, poté se suší nad síranem horečnatým, filtruje a koncentruje za sníženého tlaku a 2íská se žádaný produkt.
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
terč .Butylester {4-[ (lH-pyrrol-2-karbonyl) amino]fenyl]karbamové kyseliny terč.Butylester (4-[ (pyrazin-2-karbonyl) amino]fenyl}karbamové kyseliny terč .Butylester {4-[ (5-methylthiof en-2-karbonyl) aminojfenyl}karbamové kyseliny terč.Butylester {4—[ (l-methyl-lH-pyrrol-2-karbonyl) aminojfenyl}karbamové kyseliny terč . Butylester {4-[ (chinolin-8-karbonyl) aminojf enyl)karbamové kyseliny terč.Butylester {4-[(benzofuran-2-karbonyl) amino]fenyl}karbamové kyseliny terč.Butylester {4-[ (izochinolin-l-karbonyl) aminojfenyl}karbamové kyseliny •v
terc.Butylester {4-[ (chinolin-2-karbonyl) aminojfenyljkarbamové kyseliny terč.Butylester{4-[ (pyridin-2-karbonyl) aminojfenyljkarbamové kyseliny terč .Butylester {4-[ (izochinolin-4-karbonyl) aminojfenyljkarbamové kyseliny terc.Butylester [([1,2, 3jthiadi a zol-4-karbonyl) aminojfenyl}karbamové kyseliny terč .Butylester (4-[ (1H-[1,2,3Jtriazol-4-karbonyl) aminojfenyljkarbamové kyseliny terc.Butylester [4-(2-methy1sulfanylbenzoylamino) fenyljkarbamové kyseliny terc.Butylester {4-[ (chinolin-4-karbonyl) aminojf enyl J karbaamové kyselBuyylester {4-[ (4-methyl-[l, 2,3]thiadiazol-5-karbonyl) aminojfenyl}karbamové kyseliny terc.Butylester {4-[(4-fenyl-[l, 2,3]thiadiazol-5-karbonyl)aminojfenyl}karbamové kyseliny terč .Butylester (4-[ (1H-indol-2-karbonyl) aminojfenyl}karbamové kyseliny
4-Nitrobenzylamid [1,2,3jthiadiazol-4-karboxylové kyseliny terc.Butylester (4-[ ([1,2,3jthiadiazol-4-karbonyl) aminojbenzylJkarbamové kyseliny
4-(4-terc.Butoxykrbonylaminofenylkarbamoyl)fenylester kyseliny octové terc.Butylester {4-[ (chinolin-6-karbonyl) aminojfenyl}karbamové kyseliny
Příklad 12 (metoda 2F)
2-(4-terc.Butoxykarbonylamino-2,6-dichlorfenyl)ethylester kyseliny octové
Na roztok terč.butylesteru [3,5-dichlor-4-(2-hydroxyethoxy)fenyljkarbamové kyseliny (0,85 g) v pyridinu (14 ml) se působí anhydridem kyseliny octové (1,24 ml) a směs se míchá 15 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Tento roztok se poté dvakrát promyje 5% vodnou kyselinou chlorovodíkovou, jednou nasyceným vodným hydrogenuhličitaném sodným a poté nasyceným vodným chloridem sodným. Roztok se suší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a poskytne žádaný produkt jako bezbarvý olej.
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
Fenylsulfanylacetonitril
2- (4-terc.Butoxykarbonylamino-2,6-dichlorfenoxy)ethylester kyseliny octové
Příklad 14 (metoda 2G) terč.Butylester (3,5-dichlor-4-hydroxyfenyl)karbamové kyseliny
K roztoku 2,6-dichlor-4-aminofenolu (9,5 g) v tetrahydrofuranu (130 ml) se přidá diterc.butyldiuhličitan (11,7 g) a směs se zahřívá při zpětném toku přibližně 15 hodin. Roztok se poté ochladí, koncentruje za sníženého tlaku, zředí ethylacetátem a postupně promyje třikrát 5% vodnou kyselinou chlorovodíkovou a jednou nasyceném vodným chloridem sodným. Roztok se suší nad bezvodým síranem sodným a poté se koncentruje za sníženého tlaku a poskytne žádaný surový produkt. Na tento materiál se poté působí studeným dichlormethanem a získá se produkt jako bílá pevná látka.
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučenina:
terč.Butylester (3-amino-5-chlorfenyl)karbamové kyseliny
Příklad 15 (metoda 3A)
3-5-Dichlo-4-ethoxyfenylamin
Kyselina trifluoroctová (5 ml) se přidá k pevnému terč.butylesteru (3,5-dichlor-4-ethoxyfenyl)karbamové kyseliny (0,97 g) a směs se míchá přibližně 45 minut při teplotě místnosti. Poté se přidá voda, a směs se ochladí v ledové lázni a alkalizuje se pevným uhličitanem draselným. Roztok se třikrát extrahuje ethylacetátem a spojené organické fáze se promyjí nasyceným vodným chloridem sodným a poté se suší nad bezvodým síranem sodným. Koncentrace za sníženého tlaku a rekrystalizace z hexanů poskytne žádaný produkt jako světle žlutou krystalickou pevnou látku.
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
5-Brompyridin-3-ylamin 3-Chlor-4-methansulfonylfenylamin N-(4-Aminofenyl)-2-methylbenzamid
2-(4-Aminofenylkarbamoyl)fenylester kyseliny octové
N-(4-Aminofenyl)-4-fluorbenzamid
N-(4-Aminofenyl)-3-fluorbenzamid
N-(4-Aminofenyl)-2-fluorbenzamid
N-(4-Aminofenyl)-2-methoxybenzamid
N-(4-Aminofenyl)-3-methoxybenzamid N-(4-Aminofenyl)-4-methoxybenzamid N-(4-Aminofenyl)-2-fenylacetamid
*·»· ♦ · *··
N-(4-Aminofenyl)-2,2-dimethylpropionamid
N- (4-Aminofenyl)-2,2,2-trifluoracetamid (4-Aminofenyl)amid thiofen-2-karboxylové kyseliny (4-Aminofenyl)amid lH-pyrrol-2-karboxylové kyseliny
N- (4-Aminofenyl)-3-nitrobenzamid
3-Acetylamino-N-(4-aminofenyl)benzamid
N-(4-Aminofenyl)-3-dimethylaminobenzamid
N-(4-Aminofenyl)-3-methansulfonylaminobenzamid
N-(4-Aminofenyl)-2-trifluormethylbenzamid
N-(4-Aminofenyl)-2,6-difluorbenzamid
N-(4-Aminofenyl)-2-chlorbenzamid
N-(4-Aminofenyl)-2-brombenzamid
N-(4-Aminofenyl)-2-nitrobenzamid (4-Aminofenyl)amid (4-Aminofenyl)amid (4-Aminofenyl)amid (4-Aminofenyl)amid pyrazin-2-karboxylové kyseliny
5-methylthiofen-2-karboxylové kyseliny chinolin-8-karboxylové kyseliny
1-methyl-lH-pyrrol-2-karboxylové kyseliny (4-Aminofenyl) amid benzo[b]thiofen-2-karboxylové kyseliny (4-Aminofenyl) amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny
N-(4-Aminofenyl)izonikotinamid (4-Aminofenyl)amid naftalen-2-karboxylové kyseliny (4-Aminofenyl) amid naftalen-l-karboxylové kyseliny (4-Aminofenyl)amid izochinolin-l-karboxylové kyseliny (4-Aminofenyl)amid chinolin-2-karboxylové kyseliny
3,5-Dichlor-4-ethoxyfenylamin
4-Butoxy-3,5-dichlorfenylamin (4-Aminofenyl)amid izochinolin-4-karboxylové kyseliny (4-Aminofenyl) amid [1,2, 3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny (4-Aminofenyl) amid 1H-[1,2,3]triazol-4-karboxylové kyseliny (4-Aminofenyl)amid 3-bromthiofen-2-karboxylové kyseliny
4-Benzyloxy-3,5-dichlorfenylamin
2-(4-Amino-2, 6-dichlorfenoxy)acetamid
Methylester (4-amino-2,6-dichlorfenoxy)octové kyseliny
Ethylester [3-(4-aminofenylkarbamoyl) fenyljkarbamové kyseliny
59 b *··· • *·· ·· ♦ ♦ · · ♦ · «· · : : • •
• · ··· ·»« • · · · M ·♦ • » ·♦ ·
2-Amino-N-(4-aminofenyl)benzamid (4-Aminofenyl)amid bifenyl-2-karboxylové kyseliny
N-(4-Aminofenyl)-2,3-difluorbenzamid
N- (4-Aminofenyl)-2,5-difluorbenzamid
N- (4-Aminofenyl)-2,4-difluorbenzamid
2-Acetylamino-N-(4-aminofenyl)benzamid
N- {4-Aminofenyl)-2-methansulfonylaminobenzamid
N-(4-Aminofenyl)-2,3,4-trifluorbenzamid
N- (4-Aminofenyl)-2,3,4,5,6-pentafluorbenzamid
N- (4-Aminofenyl)-2-methylsulfanylbenzamid
2-(4-Amino-2,6-dichlorfenoxy)ethylester kyseliny octové
Methylester N-(4-aminofenyl)izoftalamové kyseliny
N- (4-Aminofenyl)-3-benzyloxybenzamid
N-(4-Aminofenyl)-3-butoxybenzamid
Ethylester [3-(4-aminof enylkarbamoyl) fenoxyjoctové kyseliny (4-Aminofenyl)amid pyridin-2-karboxylové kyseliny (4-Aminofenyl)amid chinolin-4-karboxylové kyseliny (4-Aminofenyl)amid 5-methylfuran-2-karboxylové kyseliny (4-Aminofenyl)amid 5-difluormethylfuran-2-karboxylové kyseliny (4-Aminofenyl)amid lH-indol-2-karboxylové kyseliny (4-Aminofenyl)amid 4-methyl-[l, 2, 3]thiadiazo1-5-karboxylové kyseliny (4-Aminofenyl)amid thiofen-3-karboxylové kyseliny (4-Aminofenyl)amid 5-chlorfuran-2-karboxylové kyseliny (4-Aminofenyl)amid 5-nitrofuran-2-karboxylové kyseliny
N-(4-Aminofenyl)-2-thiofen-2-ylacetamid (4-Aminofenyl)amid 3-methylfuran-2-karboxylové kyseliny (4-Aminofenyl)amid 5-bromfuran-2-karboxylové kyseliny (4-Aminofenyl)amid 4-bromfuran-2-karboxylové kyseliny N-(4-Aminofenyl)nikotinamid
N-(4-Aminofenyl)-3-furankarboxamid (4-Aminofenyl) amid 4-fenyl-[l, 2, 3]thiadiazol-5-karboxylové , kyseliny
3-(4-Aminofenylkarbamoyl)fenylester kyseliny octové ·· *· • · · · • · ·· • · · · ·· »· (4-Tůninofenyl) amid benzo[l, 3]dioxol-4-karboxylové kyseliny
N- (4-Aminofenyl)-3-(2-dimethylaminoethoxy)benzamid
N-(4-Aminofenyl)-3-trifluormethoxybenzamid
N- (4-Aminofenyl)-3-(2-morfolin-4-ylethoxy)benzamid
Hexylester (4-aminofenyl)karbamové kyseliny (4-Aminofenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
Fenylester (4-aminofenyl)karbamové kyseliny (4-Aminofenyl)amid hexanové kyseliny
N-(4-Aminofenyl)akrylamid
N-(4-Aminofenyl)-2-methoxyacetamid (4-Timinofenyl) amid 4-furan-3~yl-[l, 2,3]thiadiazol-5-karboxylové kyseliny (4-Aminofenyl)amid 5-terc.butylfuran-2-karboxylové kyseliny
3-Chlor-4-methansulfinylfenylamin (4-Aminofenyl)amid 5-methyl-[l, 2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
2-(Amino-2-chlorfenyl)ethanol
2- Piperidin-l-ylethylester (4-amino-2-chlorfenyl)karbamové kyseliny
5-Chlor-N,N-dimethylbenzen-1,3-diamin
3- (2-Methylbutyl)-5-trifluormethylfenylamin
3- 1zobuty1-5-trifluormethylfenylamin (4-Aminomethylfenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
N- (4-Aminomethylfenyl)-2-fluorbenzamid (4-Aminomethylfenyl)amid [1,2, 3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
N-(4-Aminomethylfenyl)-2,6-difluorbenzamid (4-Aminofenyl)amid oxazol-4-karboxylové kyseliny
N- (4-Aminofenyl)-3-chlorbenzamid
N- (4-Aminofenyl)-4-chlorbenzamid
4- (4-Aminofenylkarbamoyl)fenylester kyseliny octové
N-(4-Aminofenyl)-4-dimethylaminobenzamid
1- (4-Aminofenyl)-3-(3,5-bistrifluormethylfenyl)thiomočovina
N-(4-Aminofenyl)-2-jodbenzamid
V «·« · «Φ 0 0 ·
»0 * 0 0 0 0 • ' < 0 0
• ♦ 00 0 • , í : •
• 0 0 Φ « 0 •
0 0 0« 00 • 0 4
N-(4-Aminofenyl)-3-trifluormethylbenzamid
Příklad 16 (metoda 3B)
1-(4-Amino~2-chlorfenyl)ethanol
Roztok 1M tetrabutylarnoniumfluoridu v tetrahydrofuranu (5,7 ml) se přidá k 2-trimethylsilanylethylesteru [3-chlor-4-(1-hydroxyethyl) fenyljkarbamové kyseliny (0,5 g) a směs se míchá při teplotě místnosti přibližně 3,5 hodiny. Roztok se poté koncentruje za sníženého tlaku, rozpustí ve směsi ethylacetátu a hexanů (1:1), promyje postupně vodou a nasyceným vodným chloridem sodným a suší nad bezvodým síranem hořečnatým.
Odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku a následná chromatografie na silikagelu (jako eluentu je použito 40% ethylacetátu v hexanech) poskytne produkt jako jantarově žlutý olej .
Příklad 17 (metoda 3C)
N-(4-Amino-3-kyanfenyl)-2-fluorbenzamid
Uhličitan draselný (5,0 g) se přidá k roztoku N-[3-kyan-4- (2,2,2-trif luoracetylamino) fenyl]-2-f luorbenzamidu (2,5 g) v methanolu (270 ml) a vodě (16 ml) a směs se zahřívá při zpětném toku přes noc. Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku se zbytek suspenduje ve vodě a extrahuje dichlormethanem. Organické extrakty se spojí, promyjí vodou a poté nasyceným vodným chloridem sodným, suší nad bezvodým síranem hořečnatým, filtrují a koncentrují za sníženého tlaku a poskytnou žádanou sloučeninu jako bílou pevnou látku.
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
* ···· ··
• é • • • • ·
• ··· ♦ « »*
• • • • • • ·
9« 4«
N-(4-Aminofenyl)-2-methansulfinylbenzamid
N-(4-Amino-3-kyanfenyl)-2-fluorbenzamid (4-Amino-3-kyanfenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
N- (4-Amino-3-kyanfenyl)acetamid (4-Amino-3-trifluormethylfenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
N-(4-Amino-3-methoxyfenyl)acetamid
N-(4-Amino-3-methoxyfenyl)-2-fluorbenzamid (4-Amino-3-methoxyfenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
Příklad 17 (metoda 4A)
2-Chlor-l-cyklohexyloxy-4-nitrobenzen
Cyklohexanol (2,9 g) v dimethylsulfoxidu (20 ml) se pomalu přidá do baňky obsahující hydrid draselný (0,90 g, nejprve byl třikrát promyt hexany) v atmosféře argonu a tento roztok se poté míchá přibližně 1 hodinu při teplotě místnosti. Přidá se roztok 3-chlor-4-fluornitrobenzenu (1 g) v dimethylsulfoxidu (10 ml) a výsledný roztok, který má nyní tmavě červenou barvu, se poté zahřívá 3 hodiny při teplotě přibližně 100 stupňů. Reakční směs se poté ochladí, zředí diethyletherem (300 ml), a postupně promyje nasyceným vodným chloridem amonným, třikrát vodou a nasyceným vodným chloridem sodným. Organická vrstva se poté suší nad bezvodým síranem hořečnatým, rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a výsledný olej se chromatografuje na silikagelu (jako eluentu je použito 5% ethylacetátu v hexanech) a poskytne žádaný produkt jako oranžová pevná látka.
Příklad 18 (metoda 4C) (2-Chlor-4-nitrofenyl)methyl-(l-methylpyrrolidin-3-yl)amin
·· «4 <
« « • • · ! : - ··
• ·· • • ··
• • • ♦ ·♦ • ···
3-Chlor-4-fluornitrobenzen (1,0 g) a N,N'-dimethyl-3aminopyrrolidin (1,72 g) se spoji a míchají přibližně 24 hodin. Směs se poté zředí ethylacetátem, dvakrát promyje vodou a jednou nasyceným chloridem sodným, a suší nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se poté chromatografuje na silikagelu (jako eluentu je použito čistého ethylacetátu následovaného čistým methanolem) a poskytne žádaný produkt jako žlutý olej.
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
(2-Chlor-4-nitrofenyl)dipropylamin
1-(2-Chlor-4-nitrofenyl)piperidin
1-(2-Chlor-4-nitrofenyl)pyrrolidin {2-Chlor-4-nitrofenyl)cyklohexylmethylamin
Benzyl-(2-chlor-4-nitrofenyl) amin (2-Chlor-4-nitrofenyl)methyl-(l-methylpiperidin-4-yl) amin (2-Chlor-4-nitrofenyl)cyklohexylethylamin (2-Chlor-4-nitrofenyl)cyklohexylamin (2-Chlor-4-nitrofenyl)methyl-(l-methylpyrrolidin-3-yl) amin (l-Benzylpyrrolidin-3-yl)-(2-chlor-4-nitrofenyl)methylamin (2-Chlor-4-nitrofenyl)cyklopentylmethylamin
1- (2-Chlor-4-nitrofenyl)dekahydrochinolin
Allyl-(2-chlor-4-nitrofenyl)cyklohexylamin
2- [ (2-Chlor-4-nitrofenyl) - (2-hydroxyethyl) aminojethanol (2-Chlor-4-nitrofenyl)izobutylmethylamin (2-Chlor-4-nitrofenyl)hexylmethylamin
2-[ (2-Chlor-4-nitro fenyl) methyl aminojethanol
N-(2-Chlor-4-nitrofenyl)-Ν,Ν',N'-trimethylethan-1,2-diamin
N-(2-Chlor-4-nitrofenyl)-N,N',N'-trimethylpropan-1,3-diamin (l-Benzylpiperidin-4-yl)-(2-chlor-4-nitrofenyl)amin
N-(2-Chlor-4-nitrofenyl)-Ν',N'-dimethylethan-1,2-diamin «4 ·· *
Φ··Φ • 9· ·* • · · · • · ·· »*· Μ» • » · 9 • 9 ·· ··
Ν-(2-Chlor-4-nitrofenyl)-Ν',N'-dimethylpropan-l,3-diamin (2-Chlor-4-nitrofenyl) -(2-methoxyethyl)methylamin (l-Benzylpyrrolidin-3-yl)-(2-chlor-4-nitrofenyl)amin
4-Piperidin-l-yl-3-trifluormethylbenzonitril
4-Dimethylamino-3-trifluormethylbenzonitril
4-(4-Methylpiperazin-l-yl)-3-trifluormethylbenzonitril
Přiklad 19 (metoda 4E)
Butyl-(2-chlor-4-nitrofenyl)thioether
Roztok 3-chlor-4-fluornitrobenzenu (5,0 g) a sulfidu sodného (2,5 g) v N,N-dimethylformamidu (30 ml) se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu a poté se na něj působí 1-jodbutanem (12,6 g). Rozpouštědlo se poté odstraní za sníženého tlaku a na výsledný zbytek se působí ethylacetátem a hexany, aby se srazily anorganické soli. Pevné látky se odstraní filtrací a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Výsledný zbytek se poté převede přes silikát hořčíku obsahující vodu za použití dichlormethanu jako eluentu, a poskytne žádanou sloučeninu jako žlutou pevnou látku.
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
1- Butylsulfanyl-2-chlor-4-nitrobenzen
2- Chlor-1-cyklohexylsulfanyl-4-nitrobenzen
2-Chlor-1-ethylsulfanyl-4-nitrobenzen
Příklad 20 (metoda 4F) (4-Chlor-5-methoxy-2-nitrofenyl)dimethylamin * · φ
φ.. · ·
Φ Υ· > ·
Φ ♦ Φ · · * φ':'1' * • Φ · Φ Φ· ' '··'·
Κ roztoku 4-chlor-5-methoxy-2-nitrofenylesteru trifluormethansulfonové kyseliny (1,0 g) v tetrahydrofuranu (2,0 ml) se přidá dimethylamin (4,0 ml 40% vodný roztok) a směs se míchá při teplotě místnosti přibližně 15 hodin. Roztok se poté koncentruje za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v ethylacetátu a poté se promyje vodou. Vodná vrstva se jednou extrahuje ethylacetátem a spojené organické vrstvy se promyji nasyceným vodným chloridem sodným a suší nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní odpařením za sníženého tlaku a na zbytek se působí hexany a získá se žádaný produkt jako bezbarvá pevná látka.
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
(4-Chlor-2-nitrofenyl)dimethylamin
4-(4-Chlor-5-methoxy-2-nitrofenyl)morfolin (4-Chlor-5-methoxy-2-nitrofenyl)dimethylamin
1-(4-Chlor-5-methoxy-2-nitrofenyl)piperidin
1-(4-Chlor-5-methoxy-2-nitrofenyl)pyrrolidin Benzyl-(4-chlor-5-methoxy-2-nitrofenyl)amin (2-Chlor-6-nitrofenyl)dimethylamin
Příklad 21 (metoda 4G) (2-Chlor-4-nitrofenyl)methylfenylamin n-Butyl lithium (12,3 ml 2,5 M roztoku v hexanech) se po kapkách přidá k roztoku N-methylanilinu (3,0 g) v tetrahydrofuranu (75 ml) při teplotě 0 °C. Směs se pomalu ohřívá na teplotu místnosti a poté se znovu ochladí na teplotu °C a poté se kanylou přidá k roztoku 3-chlor-4fluornitrobenzenu (4,9 g) v tetrahydrofuranu (35 ml), který je udržován při teplotě -78 °C. Poté se reakční směs nechá ohřát • »*·· ·· ·« ·· · • · * · · · · • « « · · · · · to toto • ··· toto to to to :a,.t·· • « · « « · · ·...· • «••toto to· ·· · · to to při teplotu místnosti během 1 hodiny a koncentruje se za sníženého tlaku, zprudka se ochladí přidáním nasyceného vodného chloridu amonného a třikrát se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické extrakty se třikrát promyjí 5% vodnou kyselinou chlorovodíkovou, jednou vodou, jednou nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným, jednou nasyceným vodným chloridem sodným, a poté se suší nad síranem hořečnatým. Následuje odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku, po němž se zbytek chromatografuje na sílikagelu (jako eluentu je použito 5% diethyletheru v hexanech) a získá se žádaný produkt jako čirý bezbarvý olej.
Příklad 22 (metoda 4H)
2,6-Dichlor-4-nitrofenol
3,4,5-Trichlornitrobenzen (14,86 g) se přidá k roztoku fenoxidu draselného (8,66 g) v diethylenglykolu (66 ml) a směs se zahřívá přibližně 15 hodin při teplotě 160 °C. Výsledný . tmavě hnědý roztok se ochladí na teplotu místnosti, vlije do 100 ml studené vody a dvakrát extrahuje diethyletherem. Spojené organické extrakty se promyjí vodou, 10% vodným hydroxidem sodným, a poté se suší nad bezvodým síranem hořečnatým. Následuje odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku, po němž se výsledný olej destiluje v Kugelrohrově aparatuře a získá se žlutý olej, který stáním ztuhne. Rekrystalizace z ethanol-vody poskytne žádaný produkt jako světle žlutou pevnou látku.
Příklad 23 (metoda 5A) terč.Butylester (3,5-dichlor-4-ethoxyfenyl)karbamové kyseliny
K roztoku terc.butylesteru (3,5-dichlor-4hydroxyfenyl)karbamové kyseliny (1,0 g) a uhličitanu draselného (1,0 g) v acetonu (18 ml) se přidá ethyljodid (0,36 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti přibližně 15 hodin. Roztok se poté filtruje, koncentruje za sníženého tlaku a rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Oddělená vodná vrstva se dále dvakrát extrahuje ethylacetátem, a spojené organické extrakty se postupně promyjí 10% vodným hydroxidem sodným, vodou, a poté se suší nad bezvodým síranem sodným. Odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku se získá žádaný produkt jako nahnědlá pevná látka.
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
terč.Butylester (3,5-dichlor-4-ethoxyfenyl)karbamové kyseliny
terč.Butylester (4-butoxy-3,5-dichlorfenyl)karbamové kyseliny
terč.Butylester kyseliny (4-benzyloxy-3,5-dichlorfenyl)karbamové
terc.Butylester kyseliny (4-karbamoylmethoxy-3,5-dichlorfenyl)karbamové
terč.Butylester [3,5-dichlor-4- (2-nitrilethoxy) fenyljkarbamové
kyseliny
Methylester (4-terc.butoxykarbonylamino-2, 6-dichlorfenoxy) octové kyseliny
Methylester 3-butoxybenzoové kyseliny
Methylester 3-terc.butoxykarbonylmethoxybenzoové kyseliny
Methylester 3-karbamoylmethoxybenzoové kyseliny terc.Butylester [4-(3-karbamoylmethoxybenzoylamino)fenyljkarbamové kyseliny terc.Butylester {4—[3—(2-chlorethoxy)benzoylaminojf enyl}karbamové kyseliny
Příklad 24 (metoda 5C) • ·Φ * Φφ ΦΦ ·· : ’γ·-1 · • Φ Φ Φ Φ · ·4Μ\«φ • · Φ Φ Φ·Φ · Φ’ ·. '- · φφφ φφ φφφ « ;··.' φ φ φ φ φ φ # ·..
φφφ φφ φφ Φ·υ*·Φ terc.Butylester (2,6-dichlor-4-nitrofenoxy)octové kyseliny ;
Κ roztoku 2,6-dichlor-4-nitrofenolu (2,5 g) a uhličitanu draselného (3,3 g) v dimethylformamidu (50 ml) se přidá terč.butylbromacetát (10 ml) a směs se míchá 2 dny pří teplotě místnosti. Roztok se poté vlije do 500 ml vody, třikrát extrahuje hexany a spojené organické extrakty se promyjí nasyceným vodným chloridem amonným a poté se suší nad bezvodým síranem hořečnatým. Odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku a následnou triturací výsledného oleje s hexany se získá žádaný produkt jako bílá pevná látka.
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
3- Dimethylamino-l-(4-nitrofenyl)propenon
2-Chlor-1-izopropoxy-4-nitrobenzen
1,3-Dichlor-2-methoxy-4-methyl-5-nitrobenzen l-Chlor-4-ethoxy-2-methoxy-5-nitrobenzen 1-Butoxy-4-chlor-5-methoxy-2-nitrobenzen l-Chlor-2-methoxy-5-nitro-4-(fenylmethoxy)benzen (jméno CA) l-Chlor-4-methoxy-5-nitro-2-(fenylmethoxy)benzen (jméno CA) terc.Butylester (2,6-dichlor-4-nitrofenoxy)octové kyseliny (2,6-Dichlor-4-nitrofenoxy)acetonitril
1- Chlor-4-methoxy-2-methyl-5-nitrobenzen
2- (4-Chlor-5-methoxy-2-nitrofenoxy)acetamid
2-(2-Chlor-5-methoxy-4-nitrofenoxy)acetamid (4-Chlor-5-methoxy-2-nitrofenoxy)acetonitril (2-Chlor-5-methoxy-4-nitrofenoxy)acetonitril
4- (2-Chlor-5-methoxy-4-nitrofenoxy)butyronitrii
2- (4-Chlor-5-methoxy~2-nitrofenoxy)ethanol
2- (2-Chlor-5-methoxy-4-nitrofenoxy)ethanol
terč.Butylester (2-chlor-5-methoxy-4-nitrofenoxy) octové kyseliny
Methylester (2-chlor-5-methoxy-4-nitrofenoxy) octové kyseliny Methylester (4-chlor-5-methoxy-2-nitrofenoxy)octové kyseliny terč.Butylester (4-chlor-5-methoxy-2-nitrofenoxy)octové kyseliny (2-Chlor-4-nitrofenoxy)acetonitril
1- Butoxy-2-chlor-4-nitrobenzen
2- Chlor-4-nitro-1-(2,2,2-trifluorethoxy)benzen 2-Chlor-4-nitro-l-propoxybenzen
2- Chlor-l-ethoxy-4-nitrobenzen
1.3- Dijod-2,4-dimethoxy-5-nitrobenzen
1.3- Dibrom-2,4-dimethoxy-5-nitrobenzen
3- Chlor-2,4-dimethoxynitrobenzen
Přiklad 25 (metoda 5E) terč.Butylester [3,5-dichlor-4-(2-hydroxyethoxy)fenyljkarabmové kyseliny
K roztoku terč.butylesteru (3,5-dichlor-4hydroxyfenyl)karbamové kyseliny (1,0 g) a uhličitanu draselného (0,55 g) v toluenu (20 ml) se přidá ethylenuhličitan (1,6 g) a směs se zahřívá při zpětném toku 3 hodiny. K ochlazené reakční směsi se přidá 2M vodný hydroxid sodný (50 ml), a oddělená organická vrstva se poté postupně promyje vodou, poté nasyceným vodným chloridem sodným, a poté se suší nad bezvodým síranem horečnatým. Rozpouštědlo se poté odstraní odpařením za sníženého tlaku a výsledný zbytek se chromatografuje na silikagelu (jako eluentu je použito 30% ethylacetátu v hexanech) a získá se žádaný produkt jako bílá pěna.
Příklad 26 (metoda 6) • ···· ·· ·· ·· · * · · · · · ♦ · ♦ · · « · ·♦ · · ·· ·· · « ········« · • ·····»>· ··· ··· ·« »· ·· ···
3“(2-Chlor-4-nitrofenoxy)-1-methylpyrrolidin
K roztoku 2-chlor-4-nitrofenolu (2,0 g) v tetrahydrofuranu (60 ml) se přidá l-methyl-3-pyrrolidinol (2,3 g), trifenylfosfin (6,0 g), a diethylazodikarboxylát (3,6 ml) a směs se míchá v atmosféře argonu při teplotě místnosti 1,5 hodiny. Tento roztok se poté koncentruje za sníženého tlaku, zředí ethylacetátem, promyje postupně 10% vodným hydroxidem sodným, vodou, nasyceným vodným chloridem sodným, a suší nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní odpařením za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje na silikagelu (jako eluentu je použito ethylacetátu a poté 10% methanolu v dichlormethanu). Spojené frakční složky produktu se poté rekrystalizují z hexanů a poskytnou žádaný produkt jako žlutou pevnou látku.
Postupem popsaným výše, a za použiti vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
4-(2-Chlor-4-nitrofenoxy)-1-methylpiperidin
3-(2-Chlor-4-nitrofenoxy)-1-methylpyrrolidin [2- (2-Chlor-4-nitrofenoxy) ethyl]dimethylamin [3- (2-Chlor-4-nitrofenoxy) propyljdimethylamin
Příklad 27 (metoda 7A)
2-Chlor-3-methoxy-6-nitrofenol a 2,4-Dichlor-3-methoxy-6nitrofenol
Do baňky obsahující 3-methoxy-6-nitrofenol (0,5 g) se přidá vodný chlornan sodný (5,25% vodný roztok, 21 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti přibližně 24 hodin. Směs se poté ochladí v ledové lázni, okyselí přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové a poté se dvakrát extrahuje ethylacetátem. Tyto organické extrakty se suší nad bezvodým síranem horečnatým, rozpouštědlo se odstraní odpařením za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje na silikagelu (jako eluentu je použito 15% acetonu v hexanech) a získá se jak mono- tak di-chlorovaný produkt jako žlutá pevná látka.
Postupem popsaným výše, a za použiti vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
3-Chlor-2-hydroxy-4-methoxynitrobenzen
3,5-Díchlo-2-hydroxy-4-methoxynitrobenzen
Příklad 28 (metoda 7B)
2,4-Dichlor-3-methyl-6-nitrofenol
K roztoku 3-methyl-4-nitrofenolu (5,0 g) ve vodě (150 ml) se přidá vodný chlornan sodný (5,25% vodný roztok, 230 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti přibližně 15 hodin. Přidá se další vodný chlornan sodný (5,25% vodný roztok, 230 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti 2,5 dne. Směs se poté ochladí v ledové lázni, okyselí přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové, a poté se dvakrát extrahuje ethylacetátem. Tyto organické extrakty se suší nad bezvodým síranem hořečnatým, rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje na silikagelu (jako eluentu je použito ethylacetatu) a poskytne žádaný produkt jako žlutou pevnou látku. Analyticky čistý vzorek se získá jedinou rekrystalizací z chloroformu.
Příklad 29 (metoda 7C)
1-Brom-2,4-dimethoxy-5-nitrobenzen
K roztoku 2,4-dimethoxynitrobenzenu ¢0,50 g) v chloroformu (3 ml) se přidá po kapkách roztok bromu (0,23 g) v chloroformu (1 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti přibližně 15 hodin. Přidá se další brom (0,15 g) v chloroformu (1 ml) a reakční směs se míchá další 4 hodiny. Směs se poté vlije do 5% vodného hydrogensiřičitanu sodného a poté se extrahuje chloroformem. Spojené organické extrakty se poté postupně promyjí 5% vodným hydrogensiřičitanem sodným, poté nasyceným chloridem sodným a poté se suší nad bezvodým síranem sodným. Odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku a rekrystalizace zbytku z toluenu poskytne žádaný produkt jako žlutou pevnou látku.
Příklad 30 (metoda 7D)
2,4-Dibrom-3-methoxy-6-nitrofenol
K roztoku 5-methoxy-2-nitrofenolu (0,25 g) a trifluoracetátu stříbrného (0,49 g) v ledové octové kyselině (3 ml) se po kapkách přidá roztok bromu (1,42 g) v ledové octové kyselině (3 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti přibližně 24 hodin. Roztok se poté rozdělí mezi ethylacetát a vodu, a organická vrstva se poté postupně promyje třikrát 5% vodným hydrogensiřičitanem sodným, třikrát nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným, a jednou nasyceným vodným chloridem sodným. Organická vrstva se poté suší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na silikagelu (jako eluentu je použito 20% ethylacetátu v hexanech), poté se rekrystalizuje z chloroformu a získá se žádaný dibromovaný produkt jako oranžová pevná látka.
Příklad 31 (metoda 7E)
φ φφφ· φφ φφ ·. ·
ΦΦΦ ΒΦΦΦΦΦΦ· · ♦·* * · ·· · · ·
Φ ΦΦΦ φφ ΦΦΦ ,’Λ*Ι, φ · • * · Φ φ φ Φ · «·Φ Φ·· Φ· ·· Φ· Φ·Φ l-Jod-2,4-dimethoxy-5-nitrobenzen
Κ roztoku 2,4-dimethoxynitrobenzenu (1,0 g) v ledové octové kyselině (30 ml) se přidá benzyltrímethylamoniumdichlorjodičnan (1,90 g) a bezvodý chlorid zinečnatý (1,0 g) a směs se míchá při teplotě místnosti v atmosféře argonu. Po 5 hodinách se přidá další benzyltrimethylamoniumjodičnan a po dalších 24 hodinách znovu. Po 24 hodinách se přidá chlorid zinečnatý (0,5 g) a ledová octová kyselina (15 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti 3 dny a poté se filtruje, zředí 5% vodným hydrogensiřičitanem sodným a třikrát extrahuje ethylacetátem. Tyto spojené extrakty se postupně promyjí 5% vodným hydrogensiřičitanem sodným a nasyceným vodným chloridem sodným, a poté se suší nad bezvodým síranem hořečnatým. Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku se na zbytek působí hexany a získá se žádaný produkt jako světle žlutá pevná látka.
Přiklad 32 (metoda 7F)
2,4-Dijod-3-methoxy~6-nitrofenol
K roztoku 5-methoxy-2-nitrofenolu (0,25 g) v dichlormethanu (15 ml) a methanolu (6 ml) se přidá benzyltrimethylamoniumjodičnan (1,08 g) a hydrogenuhličitan sodný (0,85 g) a směs se míchá 24 hodin při teplotě místnosti. Roztok se poté filtruje, filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, zbytek se rozpustí v ethylacetátu a poté se postupně promyje 5% vodným hydrogenuhličitanem sodným, 5% vodným hydrogensiřičitanem sodným, a nasyceným vodným chloridem sodným. Roztok se suší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se poté odstraní odpařením za sníženého tlaku a zbytek se rekrystalizuje z toluenu a poskytne žádaný produkt jako žluté jehličky.
• ·*·· «« ·· ·* · ··· · · ♦ · β · · • · · · · · · · · . 9 · • · · * « · ·'· · ··· ··· ·· ·· » ·. ·*·
Příklad 33 (metoda 7G) l-Fluor-2,4-dimethoxy-5-nitrobenzen
K roztoku 2,4-dimethoxynitrobenzenu (1,0 g) v tetrachlorethanu (10 ml) se přidá 3,5-dichlor-l-fluorpyridiniumtriflát (85%, 5,07 g) a směs se zahřívá 5 hodin při teplotě 120 °C. Přidá se další 3,5-dichlor-l-fluorpyridiniutriflát (85%, 0,25 g) a zahřívání pokračuje 1 hodinu. Roztok se poté ochladí na teplotu místnosti a převede se přes kolonu silikagelu (jako eluentu je použito hexanů a poté 30% ethylacetátu v hexanech). Frakční složky obsahující produkt se spojí, odpaří se za sníženého tlaku a zbytek se krystalizuje z hexanů a poskytne žádaný produkt jako nahnědlou pevnou látku.
Přiklad 34 (metoda 8)
3-Chlor-4-trifluormethylnitrobenzen
Roztok 3-chlor-4-jodnitrobenzenu (2,26 g) v trimethyl(trifluormethyl)silanu (5,68 g), jodidu měďného (2,28 g) a fluoridu draselného (0,56 g) v N,N'-dimethylformamidu (8 ml) se zahřívá v utěsněné zkumavce 40 hodin při teplotě 80 °C. Roztok se poté ochladí, zředí diethyletherem, filtruje přes infuzóriovou hlinku, a filtrát se postupně promyje vodou, nasyceným vodným chloridem sodným, a poté se suší nad bezvodým síranem horečnatým. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje na silikagelu (jako eluentu je použito 1% diethyletheru v hexanech a poté 101 ethylacetátu v hexanech) a poskytne žádaný produkt jako bezbarvý olej.
Příklad 35 (metoda 9)
» 00 • « • ··. A
• 00 0 ·
0 0 • 0 • • 0 '
0 0 0 0 0 • 0 0 · • > ·*
♦ terč.Butylester kyseliny (3-chlor-4-methansulfinylfenyl)karbamové
K roztoku terč.butylesteru (3-chlor-4thiomethylfenyl)karbamové kyseliny (0,89 g) v dichlormethanu (15 ml) se při teplotě 0 °C přidá roztok dimethyldioxiranu ( cca 0,11 M v acetonu, 34 ml) a směs se míchá 1 hodinu při teplotě 0 °C. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v dichlormethanu, promyje nasyceným vodným chloridem sodným, a poté se suší nad bezvodým síranem hořečnatým. Odstraněním rozpouštědla za sníženého tlaku se získá žádaný produkt jako oranžová pěna.
Příklad 36 (metoda 9B) terč.Butylester [4-(2-methylsulfinylbenzoylamino)fenyl]karbamové kyseliny
K roztoku 2-methylsulfanyl-N-[4-(2,2,2-trifluoracetylamino)fenyljbenzamidu (234 mg) se přidá nasycený roztok jodistanu sodného (5 ml) a směs se míchá 12 hodin. Purpurová směs se vlije do vody, extrahuje ethylacetátem, suší nad bezvodým síranem hořečnatým a odpaří a získá se 101 mg červené pevné látky.
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
terč.Butylester [4- (2 — methansulfinylbenzoylamino) fenyljkarbamové kyseliny
2-Methansulfinyl-N-[4- (2,2,2-trif luoracetylamino) fenyljbenzamid
Přiklad 37 (metoda 10)
v terc.Butylester (3-chlor-4-methansulfonylfenyl)karbamové kyseliny
K roztoku terc.butylesteru (3-chlor-4» thiomethylfenyl)karbamové kyseliny (0,90 g) v dichlormethanu (30 ml) se při teplotě 0 °C přidá roztok dimethyldioxiranu (cca 0,11 M v acetonu, 80 ml) a směs se míchá 1 hodinu při teplotě 0 °C. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v dichlormethanu, promyje nasyceným vodným chloridem sodným, a poté se suší nad bezvodým síranem hořečnatým. Odstraněním rozpouštědla za sníženého tlaku se získá žádaný produkt jako oranžová pěna.
Příklad 38 (metoda 11)
3-Chlor-4-vinylfenylamin
K odkysličenému roztoku 3-chlor-4-jodanilinu (6,95 g), trifenylarsinu (0,67 g) a tris(dibenzylidenaceton)palladia(0) (0,50 g) v tetrahydrofuranu (120 ml) se při teplotě 50 °C přidá tributylvinylcín (10 g) a směs se míchá přibližně 15 hodin při teplotě 50 °C v atmosféře argonu. Reakční směs se poté ochladí, filtruje přes infuzóriovou hlinku, a filtrát se odpaří za sníženého tlaku do sucha. Zbytek se rozpustí v hexanech a poté se třikrát extrahuje 5% vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Tyto vodné kyselé extrakty se poté alkalizují pevným uhličitanem draselným a třikrát extrahují ethylacetátem. Tyto spojené organické extrakty se poté promyjí nasyceným vodným chloridem sodným, suší nad bezvodým síranem hořečnatým, a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Výsledný zbytek se chromatografuje na silikagelu (jako eluentu je použito hexanů μ , Γ t / v . ft :
• 4
* • to • • » 1 · ·
• · · * V ·· * .
« * » t * • · * f
* • • • to * ♦
a poté 10% ethylacetátu v hexanech) a získá se žádaný produkt jako jantarově žlutý olej.
Příklad 39 (metoda 12)
2-Trimethylsilanylethylester [3-chlor-4-(1-hydroxyethyl) fenyljkarbamové kyseliny
2-Trimethylsilylethylester (3-chlor-4-vinylfenyl)karbamové kyseliny (2,6 g) se přidá k roztoku octanu rtuťnatého (3,48 g) ve vodě (7 ml) a tetrahydrofuranu (5,25 ml) a směs se míchá přibližně 15 hodin. Poté se přidají 3N vodný hydroxid sodný (8,7 ml) a 0,5 M roztok borohydridu sodného v 3N vodném hydroxidu sodném (8,7 ml) a míchání pokračuje 6 hodin. Roztok se poté nasytí chloridem sodným a extrahuje ethylacetátem. Tyto organické extrakty se poté promyjí nasyceným vodným chloridem sodným a suší nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a následnou chromatografíí zbytku na sílikagelu (jako eluentu je použito 20% ethylacetátu v hexanech) se získá žádaný produkt jako bílá pevná látka.
Příklad 40 (metoda 13) terč.Butylester [3-chlor-4- (2-hydroxyethyl) fenyljkarbamové kyseliny
K míchané suspenzi borohydridu sodného (0,45 g) v tetrahydrofuranu (13 ml) se při teplotě 0 °C přidá ledová octová kyselina (0,75 ml) a směs se míchá 1 hodinu při teplotě °C. Roztok se poté ohřeje na teplotu místnosti a přidá se
2-trimethylsilanylethylester (3-chlor-4-vinylfenyl)karbamové kyseliny (1,0 g). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti přibližně 15 hodin a poté se zahřívá při zpětném toku přibližně 20 hodin. Směs se poté ochladí a přidají se roztoky 5N vodného hydroxidu sodného (0,80 ml) a 30% vodného peroxidu vodíku (0,56 ml). Směs se míchá oddělí, vodná vrstva se třikrát dalších 15 hodin a vrstvy se extrahuje diethyletherem, a tyto organické extrakty se suší nad bezvodým síranem horečnatým. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a následnou chromatografii na siiikagelu (jako eluentu je použito 40% ethylacetátu v hexanech) a získá se žádaný produkt jako jantarově žlutý olej.
Příklad 41 (metoda 14)
2-Trimethylsilanylethylester [4-(1-azidoethyl)-3-chlorfenyljkarbamové kyseliny
K roztoku 2-trimethylsilanylethylesteru [3-chlor-4-(1-hydroxyethyl) fenyljkarbamové kyseliny (1,25 g) v tetrahydrofuranu (20 ml) se při teplotě 0 °C v atmosféře argonu přidá trifenylfosfin (2,6 g), kyselina azidovodíková (přibližně 2,5 molární ekvivalenty v dichlormethanu, připravená podle metody, kterou popsali Fieser and Fieser, Reagents for Organic Synthesisf svazek 1, str. 446; Wiley, New York) a diethylazodikarboxylát. Po přibližně 10 minutách se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje na siiikagelu (jako eluentu je použito 5% ethylacetátu v hexanech) a získá se žádaný produkt jako bezbarvý olej.
Příklad 42 (metoda 15) terc.Butylester [3-chlor-4-(3-dimethylaminoprop-1-ynyl)fenyljkarbamové kyseliny
τ ta -í w =6¾ £ ř
• · » · . >' · · · ·* ··
Ke odkysličenému roztoku terč.butylesteru (3-chlor-4-jodfenyl)karbamové kyseliny (10,0 g) v triethylaminu (120 ml) se přidá l-dimethylamino-2-propin (2,82 g) chlorid bis(trifenylfosfin)palladnatý (0,4 g) a jodid měďný (0, 054 g) . Směs se míchá při teplotě místnosti v atmosféře argonu přibližně 6 hodin a poté se krátkodobě zahřívá při teplotě 60 °C (asi 10 minut). Reakční směs se poté ochladí, filtruje přes infuzóriovou hlinku, a rozpouštědlo se odstraní odpařením za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, třikrát promyje vodou, jednou nasyceným vodným chloridem sodným a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní odpařením za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje na silikagelu (jako eluentu je použito 80% ethylacetátu v hexanech) a získá se rafinovaný produkt jako jantarově žlutý olej, který stáním ztuhne.
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
terč.Butylester [3-chlor-4-(3-dimethylaminoprop-l-ynyl)fenyl]karbamové kyseliny [3- (4-Methoxyf enyl) prop-2-ynyljdimethylamin
4-(3-Dimethylaminoprop-l-ynyl)benzonitril Dimethyl-[3- (4-nitrofenyl) prop-2-ynyl]amin
Příklad 43 (metoda 16) terč.Butylester [3-chlor-4-(3-dimethylaminoakryloyl)fenyljkarbamové kyseliny
K ledově chladnému roztoku terč.butylesteru [3-chlor-4-(3-dimethylaminoprop-l-ynyl) fenyljkarbamové kyseliny (4,0 g) v dichlormethanu (30 ml) se po malých částech přidá
3-chlorperoxybenzoová kyselina (2,34 g).
minut při teplotě 0 °C a poté se směs
Reakční směs se míchá přenese přes dvacet hmotnostních ekvivalentů bazické aluminy (Brockman Grade I,
150 mesh) a N-oxid se eluuje za použiti roztoku 5% methanolu v dichlormethanu. Všechny frakční složky obsahující žádaný amin N-oxid se spojí a za sníženého tlaku odpaří téměř do sucha. Na zbytek se postupně působí třikrát malými částmi methanolu (asi 50 ml), a poté následuje odpaření téměř do sucha za sníženého tlaku, a objem roztoku se upraví přidáním methanolu na 250 ml. Methanolový roztok N-oxidu se poté zahřívá při zpětném toku přibližně 15 hodin, poté se ochladí a rozpouštědlo se za sníženého tlaku odpaří do sucha. Zbytek se čistí chromatografii na silikagelu (jako eluentu je použito 80% ethylacetátu v hexanech) a získá se žádaný produkt jako světle žlutá pevná látka.
Příklad 44 (metoda 17) terč.Butylester (3-chlor-4~izoxazol-5-ylfenyl)karbamové kyseliny
Na roztok terč.butylesteru [3-chlor-4-(3-dimethylaminoakryloyl) fenyljkarbamové kyseliny (270 mg) v dioxanu (3 ml) se působí hydroxylaminhydrochloridem (122 mg) a směs se michá 10 dní při teplotě místnosti. Směs se zředí ethylacetátem, promyje postupně vodou, 5% vodným hydrogenuhličitanem sodným, nasyceným vodným chloridem sodným a poté se suší nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní odpařením za sníženého tlaku a výsledný zbytek se chromatografuje na silikagelu (jako eluentu je použito 22% ethylacetátu v hexanech) a získá se žádaný produkt jako bezbarvá pevná látka.
Příklad 45 (metoda 18) •ř i η
• ···· ·· ·♦ ΛΆ ♦♦ *·* * · · <>·· * · • *· · ·«« · · • * »···♦· »··*·· · · *· ,·.··, * · · terč.Butylester [3-chlor-4- (lH-pyrazol-3-yl) fenyljkarbamové kyseliny
Na roztok terc.butylesteru [3-chlor-4-(3-dimethylamino~ akryloyl)fenyljkarbamové kyseliny (250 mg) v ethanolu (1,25 ml) se působí hydrazinhydrátem (0,25 ml) a směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Směs se poté zředí 30 ml diethyletheru, promyje třikrát vodou, jednou nasyceným vodným chloridem sodným a suší nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní odpařením za sníženého tlaku a výsledný zbytek se chromatografuje na silikagelu (jako eluentu je použito 67% ethylacetatu v hexanech) a poskytne žádaný produkt jako olej .
Příklad 4.6 (metoda 19A)
N-(2-Chlor-4-nitrofenyl)-2-thiomorfolin-4-ylacetamid
K roztoku N-(chloracetyl)-2-chlor-4-nitroanalinu (3,80 g) v tetrahydrofuranu (50 ml) se přidá thiomorfolin (10 ml) a roztok se nechá stát 1 hodinu. Reakční směs se vlije do vody a světle žlutá pevná látka se sebere a poté se rekrystalizuje z horkého 2-propanolu a získá se světle žlutá krystalická pevná látka.
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
terč .Butylester (4-{2-[bis- (2-hydroxyethyl) aminojacetylamino}fenyl)karbamové kyseliny terč.Butylester [4-(2-dimethylaminoacetylamino)fenyljkarbamové kyseliny
terc.Butylester {4-[3- (2-dimethylaminoethoxy) benzoylaminojfenyljkarbamové kyseliny terč.Butylester {4-[3-(2-morfolin-4-ylethoxy)benzoylamino] fenyljkarbamové kyseliny
N-(2-Chlor-4-nitrofenyl)-2-dimethylaminoacetamid
N-(2-Chlor-4-nitrofenyl)-2-piperidin-l-ylacetamid
N-(2-Chlor-4-nitrofenyl)-2-morfolin-4-ylacetamid
N-(2-Chlor-4-nitrofenyl)-2-dipropylaminoacetamid
N- (2-Chlor-4-nitrofenyl)-2-thiomorfolin-4-ylacetamid
N-(2-Chlor-4-nitrofenyl)-2-diethylaminoacetamid
N- (2-Chlor-4-nitrofenyl)-2-pyrrolidin-l-ylacetamid
2-Azepan-l-yl-N-(2-chlor-4-nitrofenyl)acetamid
N-(2-Chlor-4-nitrofenyl)-2-(2-methylpiperidin-l-yl)acetamid
N-(2-Chlor-4-nitrofenyl)-2-(3-methylpiperidin-l-yl)acetamid
N-(2-Chlor-4-nitrofenyl)-2-(4-methylpiperidin-l-yl)acetamid
Přiklad 47 (metoda 19B)
N-(2-Chlor-4-nitrofenyl)-2-(2-dimethylaminoethylsulfanyl)acetamid
K roztoku N-(chloracetyl)-2-chlor-4-nitroanilinu (3,01 g) v N,N-dimethylformamidu (100 ml) se přidá práškový uhličitan sodný (6,0 g) a 2-dimethylaminoethanthiolhydrochlorid (6,0 g) . Směs se míchá 1 hodinu při teplotě 25 °C, vlije se do vody a extrahuje ethylacetátem. Roztok ethylacetátu se suší nad bezvodým uhličitanem draselným a koncentruje se za sníženého tlaku a získá se olej. Olej se krystalizuje z toluen-hexanů (3:1) a získá se světle žlutá krystalická pevná látka.
Příklad 48 (metoda 20)
2-Piperidin-l-ylethylester (4-terč.Butoxykarbonylamino-2-chlorfenyl)karbamové kyseliny ·*·· ♦· ·* • · « ’ :· * · « «· a · « ··· · · · * · · • · · · · •«· * · ·♦ ;· · · ·
K suspenzi 1,1-karbonyl-di-(1,2,4)triazolu (4,0 g) v dichlormethanu (40 ml) se během 20 minut přidá po kapkách roztok terč.butylesteru (4-amino-3-chlorfenyl)karbamové kyseliny (5,0 g) v dichlormethanu (45 ml). Reakční směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti až do chvíle, dokud se nezačnou tvořit sraženiny. Do této směsi se přidá piperidinethanol (6,6 ml) a tetrahydrofuran (20 ml), aby byla zachována homogenita. Reakční směs se míchá při zpětném toku přes noc, poté se ochladí a vlije do vody, organická vrstva se oddělí a poté se promyje nasyceným vodným chloridem sodným. Roztok se suší nad bezvodým síranem sodným, filtruje a koncentruje za sníženého tlaku. Vznikne surová ropa, která se čistí chromatografii na silikagelu (jako eluentu je použito 5% methanolu v dichlormethanu) a získá se žádaný produkt jako bílá pěna.
Přiklad 49 (metoda 21)
Methylester 5-fenyl-[l, 2, 3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
Na roztok ethylbenzoylacetátu (1,1 g) v acetonitrilu (10 ml) se působí 4-methylbenzensulfonylazidem (1,3 g) a ťriethylaminem (1,6 g). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, poté se koncentruje za sníženého tlaku a výsledný hrubý produkt se rozpustí v ethylacetátu a promyje IN hydroxidem sodným. Organická vrstva se poté suší nad bezvodým síranem hořečnatým, filtruje a koncentruje za sníženého tlaku a získá se žlutý olej. Tento olej se přenese do dichlormethanu a filtruje přes polštářek křemičitanu hořečnatého obsahujícího vodu, eluuje dichlormethanem a získá se částečně čistý diazoketon jako bezbarvý olej. Vzorek shora sebraného diazoketonu (1,2 g) se rozpustí v toluenu (25 ml) a působí se na něj 2,4-bis(4-methoxyfenyl)-1,3-dithia-2, 4-difosfetan-2,484
-disulfidem (2,8 g) a reakční směs se zahřívá při zpětném toku. Po 3 hodinách se reakční směs zahřeje na teplotu místnosti, vloží se na polštářek silikagelu a eluuje dichlormethanem. Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku se zbývající olej čistí chromatografii na silikagelu (jako eluentu je použito 30% diethyletheru v petroletheru) a poté se rekrystalizuje z hexanů a získá se žádaný produkt jako žluté jehličky.
Postupem popsaným výše, a za použiti vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
Ethylester 5-fenyl-[l, 2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny Ethylester 5-methyl-[l, 2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
Přiklad 50
Semikarbazid ethylbenzoylacetátu
Ethylbenzoylacetát (5,0 g) se rozpustí v methanolu (10 ml) a rychle se přidá k horkému roztoku hydrochloridu semikarbazidu (29 g) ve vodě (130 ml). K tomuto se přidá pyridin (4,1 g), reakční směs se zahřívá při zpětném toku 5 minut a poté se chladí přes noc při teplotě -20 °C. Výsledná pevná látka semikarbazonu se sebere filtrací, promyje vodou a poté diethyletherem a získá se žádaný produkt jako bílé krystalky.
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálu, se připraví následující sloučeniny:
Ethyl (Z) -3-[ (aminokarbonyl) hydrazono]-4, 4, 4-trif luorbutanoát. Ethylester 3-[ (Z) -2- (aminokarbonyl) hydrazonoJ-3-fenylpropanové kyseliny
Ethylester 3-[ (E)—2-(aminokarbonyl)hydrazono]-3~(3-furyl)propanové kyseliny
Příklad 51
Ethylester 5-fenyl-[l, 2,3]thiadiazol-5-karboxylové kyseliny
Roztok semikarbazonu ethylbenzoylacetátu (2,5 g) v čistém thionylchloridu (5 ml) se míchá 1 hodinu při teplotě 0 °C. Poté se přidá dichlormethan (25 ml) a přebytek thionylchloridu se pomalu odstraní nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným. Sraženina, která se utvořila prudkým ochlazením, se odstraní filtrací a filtrát se extrahuje dichlormethanem. Spojené organické extrakty se suší nad bezvodým síranem horečnatým, filtruji a koncentrují za sníženého tlaku. Chromatografii na silikagelu (jako eluentu je použito 50% hexanů v dichlormethanu) se získá žádaný produkt jako bezbarvý olej.
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálu, se připraví následující sloučeniny:
Methylester 4-methyl-[l, 2, 3]thiadiazol-5-karboxylové kyseliny Ethylester 4-fenyl-[l, 2 , 3]thiadiazol-5-karboxylové kyseliny Ethylester 4-f uran-3-yl-[l, 2,3]thiadiazo1-5-karboxylové kyseliny
Přiklad 52
4-Methyl-[l, 2, 3]thiadiazol-5-karboxylová kyselina
Methylester 4-methyl-[l, 2, 3]thiadiazol-5-karboxylové kyseliny (1,7 g) se rozpustí v methanolu (15 ml) a působ: se na něj 1N hydroxidem sodným (16 ml) . Reakční směs se mícha '. hodinu při t ·♦· teplotě místnosti, poté se na ni působí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (1,5 ml) a koncentruje se za sníženého tlaku. Výsledná zakalená vodná vrstva se extrahuje dvakrát diethyletherem a spojené organické vrstvy se suší nad bezvodým síranem hořečnatým, filtruji a koncentrují za sníženého tlaku a získá se žádaná sloučenina jako bílý prášek.
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
3- Ethoxykarbonylmethoxybenzoová kyselina
- Euran-3-yl-[l, 2, 3]thiadiazo.l-4-karboxylová kyselina Thiazol-4-karboxylová kyselina
4- Methyl-[l, 2, 3]thiadiazol-5-karboxylová kyselina
5- Methyl-[l, 2, 3]thiadiazol-4-karboxylová kyselina
Příklad 53 (metoda 25)
4-Chlor-5-methoxy-2-nitrofenylester trifluormethansulfonové kyseliny
K roztoku 4-chlor-5-methoxy-2-nitrofenolu (6,5 g) v dichlormethanu (150 ml) se v atmosféře argonu při teplotě 0 °C přidá triethylamin (10 g) a poté roztok anhydridu kyseliny trifluormethansulfonové (13,5 g) v dichlormethanu (30 ml). Roztok se míchá 10 minut při teplotě 0 °C, poté se zředí dichlormethanem a promyje postupně nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a nasyceným vodným chloridem sodným. Po sušení nad bezvodým síranem hořečnatým se rozpouštědlo odstraní odpařením za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v roztoku 20;. dichlormethanu v hexanech a převede přes krátkou kolonu hydratováného křemičitanu horečnatého (jako eluentu je použito 202 dichlormethanu v hexanech).
Erakční složky obsahující produkt se spojí a rozpouštědla se
odstraní odpařením za sníženého tlaku a získá se žádaný produkt jako žlutý olej.
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
4-Chlor-5-methoxy-2-nitrofenylester trifluormethansulfonové kyseliny
4-Chlor-2-nitrofenylester trifluormethansulfonové kyseliny 2-Ch.l or-6-nitrof enylester trifluormethansulfonové kyseliny
Příklad 54 (metoda 26) terč . Butylester [4- (3-dimethylaminobenzoylamino) fenyljkarbamové kyseliny
Roztok terč.butylesteru [4-(3-aminobenzoylamino) fenyljkarbamové kyseliny (505 mg), kyanoborhydridu sodného (250 mg), kyseliny octové (3 kapky) a 40% vodného formaldehvdu (4 ml) v tetrahydrofuran-methanolu (1:2) (15 ml) se míchá 15 minut, a poté se vlije do nasyceného vodného hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje ethylacetátem. Roztok ethylacetátu se suší nad bezvodým uhličitanem draselným a koncentruje za sníženého tlaku a získá se pevná látka, která se rekrystalizuje z acetonitrilu a poskytne světle růžovou krystalickou pevnou látku.
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálu, se připraví následující sloučeniny:
terč . Butylester [4- ( 3-dimethylaminobenzoyl amino) fenyljkarbamové kyseliny ( 3-Brom-5-tri fluormethylfenyl)dimethylamin
N- ( 3-Chlor-5-dimethylaminofeny])acetamid
Přiklad 55 (metoda 27)
N-(4-Aminofenyl)-2-hydroxybenzamid
K roztoku 2-(4-aminofenylkarbamoyl)fenylacetátu (580 mg) v methanolu (10 ml) se přidá nasycený hydrogenuhličitan sodný (2 ml) a voda (3 ml). Směs se zahřívá 30 minut při teplotě 80 QC, poté se vlije do z poloviny nasyceného vodného chloridu sodného a extrahuje ethylacetátem. Roztok ethylacetátu se suší nad bezvodým síranem sodným a koncentruje za sníženého tlaku a získá se olej, na který se působí diethyletherem a získá se žádaný produkt jako bílá pevná látka.
Přiklad 56 (metoda 28)
t.Butylester [4-(3-hydroxybenzoylamino)fenyljkarbamové kyseliny
K roztoku 3-(4-aminofenylkarbamoyl)fenylacetátu (4,34 g) v methanolu (75 ml) se přidá 0,1 N vodný hydroxid sodný (25 ml) a tetrahydrofuran (25 ml). Tento roztok se zahřívá 30 minuc při teplotě 40 °C, poté se ochladí, vlije do 1M kyseliny chlorovodíkové a extrahuje ethylacetátem. Roztok ethylacetátu se suší nad bezvodým síranem sodným, koncentruje za sníženého tlaku a získá se olej, který se dále čistí triturací s diethyletherem.
Přiklad 57 (metoda 29)
M-[4-Aminofenyl)-2-hydroxymethylbenzamid
K roztoku N-(4-aminofenyl)ftalimidu (332 mg) v tetrahydrofuranu [4 ml) se přidá lithiumborohydrId (1,0 g) a směs se míchá 1 hodinu při teplotě 25 °C. Směs se vlije do vody
a extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátový roztok se suší nad bezvodým síranem sodným a koncentruje za sníženého tlaku a získá se bílá pěna, na kterou se poté působí diethyletherem, čímž vznikne žádaný produkt jako bílý prásek.
Příklad 58 (metoda 30) terč.Butylester (3-chlor-5-dimethylaminofenyl)karbamové kyseliny
K roztoku terč.butylesteru (3-amino-5-chlorfenyl)karbamové kyseliny (0,32 g) v toluenu (10 ml) se přidá vodný formaldehyd (377, iř5 ml), poté 10% palladium na uhlí (0,50 g) a směs se míchá v atmosféře vodíku přibližně 15 hodin. Roztok se poté filtruje přes infuzóriovou hlinku a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na silikagelu (jako eluentu je použito 50< dichlomethanu v hexanech; a získá se žádaný produkt jako bílá pevná látka.
Přiklad 59 (metoda 35)
N- ! 4 - { 3 - [3,5-Di chlor-4- (2-hydroxyethoxy) f enyl] thiour e i do}fenyl)acetamid
K roztoku 2-{4-[3-(4-acetylaminofenyl)thioureido]-2,6-dichlorfenoxy}ethylesteru kyseliny octové (0,16 g) ve směsi (1:1) tetrahydrofuranu a methanolu (2,5 ml) se přidá IN vodný hydroxid sodný (1 ml) a směs se míchá při teplorě místnosti přibližně 2 hodiny. Roztok se poté vlije do 2M vodné kyseliny chlorovodíkové (3 ml), extrahuje ethylacetátem a extrakty se suší nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní odpařením za sníženého tlaku a na zbytek se působí diethyletherem, čímž vznikne žádaný produkt jako bílá pevná lat a .
Příklad 60 (metoda 36) {4 —[3- (4-Acetylaminofenyl) thioureido]-2, 6-dichlorfenoxyjoctová kyselina
K roztoku ethylesteruu {4—[3—(4-acetylaminofenyl)thioureido]-2,6-dichlorfenoxy}octové kyseliny (0,29 g) ve směsi (1:1) tetrahydrofuranu a methanolu (4 ml) se přidá IN vodný hydroxid sodný (2 ml) a směs se míchá přibližně 2 hodiny při teplotě místnosti. Roztok se poté vlije do 2M vodné kyseliny chlorovodíkové (5 ml), extrahuje ethylacetátem, a extrakty se suší nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní odpařením za sníženého tlaku a na zbytek se působí diethyletherem, čímž vznikne žádaný produkt jako bílá pevná látka.
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálu, se připraví následující sloučeniny:
{ 4-f 3-(4-Acetylaminofenyl)thioureido]-2 , 6-dichlorfenoxy}kyselina octová {2-[3- (4-Acetylaminofenyl) thioureido]-4-chlor-5-methoxyf enoxy}kyselina octová {4-[3- (4-Acetylaminofenyl) thioureido]-2-chlor-5-methoxyfenoxy}kyseliny octová
Přiklad 61 (metoda 37)
2-{ 4-[3- (4-Acetylaminofenyl) thioureido]-2, 6-dichlorfenoxy}ethylester benzoové kyseliny
K ledově chladnému roztoku N-(4-{3-[3,5-dichlor-4-(2-hydroxyethoxy) fenyljthioureido} fenyl) acetamidu (0,2C g) v pyridinu ml) a tetrahydrofuranu (0,5 ml) se přidá benzoylchlorid (0,08 g) a směs se míchá 1,5 hodiny při teplotě 0 °C. Směs se poté zředí ethylacetátem, promyje postupně dvakrát 2¾ vodnou kyselinou chlorovodíkovou, jednou nasyceným vodným chloridem sodným a poté se suší nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se poté chromatografuje na silikagelu (jako eluentu je použito 5¾ methanolu v dichlormethanu) a produkt obsahující frakční složky se spojí, odpaří za sníženého tlaku, a zbytek se rekrystalizuje z aceton-hexanů a získá se žádaný produkt jako bílý prášek.
Přiklad 62 (metoda 38)
- { 4 - [3- (4 -Acetylaminofenyl) thiourei do]-2, 6-di chlor feno xy}ethylester methansulfonové kyseliny
K ledově chladnému roztoku N-(4-(3-(3, 5-dichlor-4-(2-hydroxyethoxy) f enyljthioureido} fenyl) acetamidu (0,20 g) v pyridinu (2 ml) a tetrahydrofuranu (0,5 ml) se přidá methansulfonylchlorid (0,11 g) a roztok se míchá 45 minut při teplotě 0 °C. Reakční směs se poté zředí ethylacetátem, promyje postupně dvakrát 2% vodnou kyselinou chlorovodíkovou, jednou nasyceným vodným chloridem sodným, a poté se suší nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se poté rekrystalizuje ze směsi acetonu a hexanů a získá se žádaný produkt jako bílý prášek.
Příklad 63 (metoda 39)
N- ( 4-{ 3-[3, 5-Dichlor-4- (2dimethylaminoethoxy) fenyljthioureido} fenyl) acetamid ♦ ♦♦ ·
K roztoku 2-(4-(3-( 4-acetylaminofenyl) thiouřeido]-2, 6-dichlorfenoxyjethylesteru methansulfonové kyseliny (0,33 g) v tetrahydrofuranu (6 ml) se přidá vodný dimethylamin (8,8 M, 0,5 ml) a směs se míchá 5 dní při teplotě místnosti. Reakční směs se poté zředí ethylacetátem, poté se promyje nasyceným vodným chloridem sodným a suší nad bezvodým síranem horečnatým. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se poté chromatografuje na silikagelu (jako eluentu je použito čistého methanolu). Spojený produkt, obsahující frakční složky, se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rekrystalizuje z acetonitrilu, čímž vznikne žádaný produkt jako bilý prášek.
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálu, se připraví následující sloučeniny:
Ν-(4-{ 3-[3,5-Dichlor-4-(2-dimethylaminoethoxy)fenvl·]thioureido}fenyl)acetamid
2-(4-(3- ( 4-Acetylaminofenyl) th i o urei do]-2 , 6-dichlor fenoxy} ethylester kyseliny benzoové
Přiklad 64 (metoda 40) (4-(3-(4- (1-Aminoethyl) -3-chlorfenyl]thioureido}fenyl) amid furan-2-karboxylové kyseliny
K roztoku dihydrátu chloridu cínatého (0,25 g) v methanolu :2,5 ml) se přidá ( 4-( 3-[4-(1-azidoethyl)-3-chlor fenyl]thioureido}fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny (0,22 g) a roztok se míchá při teplotě místnosti přibližně 15 hodin.
Roztok se poté zředí ethylacetátem, promyje postuoně nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným, poté nasyceným vodným chloridem sodným a poté se suší nad bezvodým síranem sodným.
·«« · «φ »· ·· • · * · · * · •·· * · φ· · * • · · * · · · *«« * * · · · ·
Rozpouštědlo se odstraní odpařením za sníženého tlaku a zbytek se poté chromatografuje na silikagelu (jako eluentu je použito 8% methanolu v dichlormethanu obsahujícím 1 % triethylamin), čímž vznikne žádaný produkt jako žlutá pevná látka.
Přiklad 65 (metoda 41) (4-1zothiokyanatofenyl)amid [1,2, 3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
K ledově chladnému roztoku 1,1'-thiokarbonyldiimidazolu (7,28 g) v tetrahydrofuranu (50 ml) se přidá (4-aminofenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny (9,0 g) v tetrahydrofuranu (100 ml). Po přibližně 1 hodině se rozpouštědle odstraní odpařením za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Přidá se diethylether a dojde ke sraženi hrubého produktu, který se poté sebere filtrací, rozpustí v dichlormethanu, a převede přes zátku hydratovaného křemičitanu horečnatého. Rozpouštědla se odstraní a zbytek se poté rekrystalizuje ze směsi ethylacetátu a hexanu, čímž vznikne žádaný produkt jako lehce žlutá pevná látka.
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
2*Fluor-N-(4-i zothiokyanátofenyl)benzamid (4-Izothiokyanátofenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny (4-Izothiokyanátofenvl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny (4-Izothiokyanátofenyl)amid thiazol-4-karboxylové kyseliny
Příklad 66 ;metoda 42)
N,N-Dimethyi-5-trifluormethylbenzen-1,3-diamm *«φ · ·« «* ·· • « · · · · · ·«· · · · · φ φ • · φ ♦ · φ φ
Κ roztoku 3-amino-5-brombenzotrifluoridu (1,0 g) v odplyněném (argon) tetrahydrofuranu (2 ml) se přidá bis(tri-otolylfosfin)palladium (0,15 g), roztok dimethylaminu v tetrahydrofuranu (2M, 4,2 ml), a roztok bis(trimethylsilyl)amidu lithia v tetrahydrofuranu (1M, 10,4 ml). Reakční směs se míchá v utěsněné nádobě při teplotě 100 °C přibližně 2,5 hodiny, aby reakce proběhla úplně. Směs se poté ochladí na teplotu místnosti, reakce se zastaví přidáním vody a zředí ethylacetátem. Produkt se extrahuje třikrát 5% vodnou kyselinou chlorovodíkovou, a spojené kyselé extrakty se poté za ochlazování alkalizují přidáním 5N vodného hydroxidu sodného. Tento zásaditý roztok se poté extrahuje ethylacetátem, a tyto spojené organické extrakty se promyji nasyceným vodným chloridem sodným, suší nad bezvodým síranem hořečnatým a odpaří do sucha za sníženého tlaku. Výsledný zbytek se chromatografuje na silikagelu (jako eluentu je použito 20 - 30% ethylacetátu v hexanech), čímž vznikne žádaný produkt jako lehce zbarvená pevná látka.
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálu, se připraví následující sloučeniny:
3-(4-Methylpiperazin-l-yl)-5-trifluormethylfenylamin
3-Morfolin-4-yl-5-tri fluormethylfenylamin 3-P.iperidin-l-yl-5-trif luormethylf enylamin 3-Pyrrolidin-l-yl-5-tri fluormethylfenylamin N,N-Dimethyl-5-tri fluormethylbenzen-1,3-diamin N-Izobutyl-N-methyl-5-trifluormethylbenzen-1,3-diamin N-Butyl-N-methyl-5-trifluormethylbenzen-1,3-diamin
Příklad 67 (metoda 43) terč.Butylester (3-izobutyl-5-trifluormethylfenyl)karbamové kyseliny
Utěsněnou zkumavkou obsahující tetrahydrofuran (5 ml), uzavřenou gumovou zátkou a chlazenou v lázni suchý led-aceton se probublává izobutylen po dobu přibližně 5 minut. Přidá se roztok 9-borabicyklo[3,3, ljnonanu v tetrahydrofuranu (0,5 M, llml), nádoba se uzavře teflonovou zátkou a pomalu ohřeje na teplotu místnosti, při které je udržována přibližně 2,5 hodiny. Směs se poté znovu chladí v lázni suchý led-aceton, teflonová zátka se nahradí gumovou zátkou a za větrání se směsí probublává argon, aby byl odstraněn nadbytek izobutylenu. Přidá se nejprve roztok terč.butylesteru (3-brom-5-trifluormethylfenyl)karbamové kyseliny (1,7 g) v tetrahyarofuranu (12 ml), poté komplex dichlormethanu a chloridu [1, 1 ' -bis(difenylfosfino)ferrocenjpalladnatého (0,12 g) , a poté 3N vodný hydroxid sodný. Nádoba se znovu utěsní teflonovou zátkou a poté se zahřívá při teplotě 65 °C přibližně 15 hodin. Směs se poté ochladí na teplotu místnosti, zředí hexany, promyje vodou, nasyceným vodným chloridem sodným, suší nad bezvodým síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Výsledný olej se chromatografuje na silikagelu (jako eluentu je použito 5% ethylacetátu v hexanech), čímž vznikne žádaný produkt jako bílý prášek.
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálu, se připraví následující sloučeniny:
terč.Butylester [3-(2-methylbutyl)-5-trifluormethylfenyl]karbamové kyseliny terč.Butylester (3-izobutyl-5-trifluormethylfenyl)karbamové kyseliny
Přiklad 6? (metoda 44)
2-(3,5-Dichlorfenylsulfanyl)ethylamin
K roztoku (3,5-dichlorfenylthio)acetonitrilu (1,2 g) v 3,0 ml ethylenglykoldimethyletheru se přidá 0,61 ml 10 M komplexu boranu s dimethylsulfidem a směs se zahřívá při zpětném toku f 0,5 hodiny. Reakční směs se ochladí v ledové lázni a přidá se
2,0 ml vody a 2,0 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové.
' Tato směs se zahřívá při zpětném toku 0,5 hodiny. Čirý roztok se poté ochladí a alkalizuje 5N hydroxidem sodným a extrahuje etherem. Etherový extrakt se suší nad uhličitanem draselným, filtruje a koncentruje a získá se 1,0 g bezbarvého oleje.
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálu, se připraví následující sloučeniny:
2-(3-Bromfenylsulfanyl)ethylamin
2- i 4-Bromfenoxy)ethylamin
2- (4-Jodfenoxy)ethylamin
2- (3,4-Dichlorfenoxy)ethylamin
2-(3-Chlorfenylsulfanyl)ethylamin
2- (3, 4-Dichlorfenylsulfanyl)ethylamin
3- (4-Bromfenyl)propylamin
2-(2-Fluorfenoxy)ethylamin
2-(2-Chlorfenoxy)ethylamin
2-(3-Bromfenoxy)ethylamin
2-i3-Fluorfenoxy)ethylamin
2-(3-Jodfenoxy)ethylamin
2-(3,5-Dichlorfenylsulfanyl)ethylamin
2~Fenvlsulfanylethylamin
1-(2-Chlorfenyl)ethylamin
Příklad 69 (metoda 45) ···· v« ·· ·· * • « · · · · ♦ ·♦ *·· · · w· · · · • · · · · ♦ · · ··· ·Φ· ·· ♦ » ·♦ ♦·♦
N-(1-Naftalen-2-ylethyl)formamid
Směs 2-acetylnaftylenu (3,0 g) , formiátu amonného (11,0 g) , kyseliny mravenčí (3,3 ml), a formamidu (3,5 ml) se zahřívá 3 hodiny při teplotě 190 °C. Směs se ochladí, vlije do vody a extrahuje etherem. Etherový extrakt se suší nad bezvodým uhličitanem draselným, filtrují a koncentruji a získá se žlutý olej, který se krystalizuje z toluen-hexanů a získá se 1,97 g bílé pevné látky.
Postupem popsaným výše, a za použiti vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
N~[l- ( 4-Fluor fenyl) -2-methylpropyl]formamid
N- (1-Naftalen-2-ylethy],) formamid
Přiklad 70 (metoda 46) ) -(2-Naftyl)ethylamin
Směs N-(1-naftalen-2-ylethyl)formamidu (1,12 g), ethanolu (10 ml), a 5N hydroxidu sodného (10 ml) se zahřívá při zpětném toku 1 hodinu. Roztok se ochladí, vlije do vody a extrahuje etherem. Roztok etheru se suší nad bezvodým uhličitanem draselným, filtruje a koncentruje a získá se produkt (0,95 g) jako světle žlutý olej.
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálu, se připraví následující sloučeniny:
1-(3-Trifluormethylfenyl)ethylamin
1-(4-Fluorfenyl)-2-methylpropylamin [3- (1 -Aminoethyl) f enyl]dimethylamin
3-(1-Am inoethyllbenzonitril
98 • ♦·»· 4» ·· «» · 44·* 49 9 4 ·
« 44« 4 · 4 · • 9 4« 99 * 9 4 9 · ♦ · »94 ·· 44 »4 4 · • 4 · 4 · 4» ·
Přiklad 71 (metoda 47)
O-Methyloxim 1-(3-trifluormethylfenyl)ethanonu
Methoxylaminhydrochlorid (2,33 g) se přidá k roztoku 3'-(trifluormethyl)acetofenonu (1,5 g) v ethanolu (20 ml) a pyridinu (2 mi). Roztok se zahřívá při zpětném toku 45 minut. Reakční směs se poté ochladí, koncentruje za sníženého tlaku a rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se promyji nasyceným vodným chloridem sodným, suší nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentrují za sníženého tlaku a získá se žádaný produkt jako bezbarvý olej (1,61 g).
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálu, se připraví následující sloučeniny:
Oxim 3,5-bistrifluormethylbenzaldehydu
O-Methyloxim 1-(4-fluorfenyl)propan-1-onu
O-Methyloxim 1- (2-chlorfenyl)ethanonu
O-Methyloxim 1-(3-bromfenyl)ethanonu
O-Methyloxim 1- ( 3-chlorfenyl)ethanonu
O-Methyloxim 1-p-tolylethanonu
O-Methyloxim 1-(4-fluorfenyl)pentan-l-onu
O-Methyloxim 1- (4-fluorfenyl)-2-fenylethanonu
O-Methyloxim 1-o-tolylethanonu
O-Methyloxim 1-m-tolylethanonu
O-Methyloxim 1- (2-fluorfenyl)ethanonu
3- (1-Methoxyiminethyl)benzonitril
4- t1-Methoxyiminethyl)benzonitril
O-Methyloxim 1-(4-methoxyfenyl·)ethanonu
O-Methyloxim 1-(2-methoxyfenyl)ethanonu
O-Methyloxim 1-(4-dimethylaminofenyl)ethanonu
« ···* ·* · • ♦·· • t • · • · «β • · • · • • * •
• · * · • · • · •
··· ··· Φ· Φ· ·
O-Methyloxim 1-(2-trifluormethylfenyl)ethanonu
O-Methyloxim 1-(3-methoxyfenyl)ethanonu
O-Methyloxim 1-(3-trifluormethylfenyl)ethanonu
O-Methyloxim 1-(4-trifluormethylfenyl)ethanonu
O-Methyloxim 1-furan-2-ylethanonu
O-Methyloxim 1-pyridin-4-ylethanonu
O-Methyloxim 1-(l-methyl-lH-pyrrol-2-yl)ethanonu
O-Methyloxim 1-thiofen-3-ylethanonu
O-Methyloxim (4-fluorfenyl)fenylmethanonu
O-Methyloxim 1-(4-methoxyfenyl)ethanonu
O-Methyloxim 1-(3-chlor-4-methoxyfenyl)ethanonu
4-(1-Methoxyiminethyl)benzensulfonamid
4- (1-Methoxyiminethyl)-N,N-dimethylbenzensu1fonamid
O-Methyloxim l-[4-(piperidin-1-sulfonyl)f enyljethanonu
4-(1-Methoxyiminethyl)-N, N-dipropylbenzensu1fonamid
2-Fluor-N-[4- (1 - methoxyiminethy 1) fenyl Jbenz amid
O-Methyloxim 1-(3, 5-bistrifluormethylfenyl)ethanonu
O-Methyloxim 1 —[4—(lH-imidazol-l-yl)fenyl]-1-ethanonu
0-Methyloxi.m l-[4- (trif luormethyl) fenyl]-1-ethanonu
O-Methyloxim 1-[1, 1'-Bif enyl]-4-yl-l-ethanonu
O-Methyloxim 1-(4-methylfenyl) -1-ethanonu
O-Methyloxim 1 —[4 —fluor-3-(trifluormethyl)f enyljethanonu
O-Benzyloxim l-[3,5-bis(trifluormethyl)f enyljethanonu
O-Methyloxim l-[4-chlor-3-(trifluormethyl)fenyljethanonu
O-Methyloxim 1 —[3 — fluor-5-(trifluormethyl)feny ljethanonu
O-Methyloxim l-[2-fluor-4-(trifluormethyl)fenyljethanonu
O-Methyloxim l-[2-fluor-5-(trifluormethyl)fenyljethanonu
O-Methyloxim 1-(2,4-dichlorfenyl)ethanonu
O-Methyloxim i-(2,4-dimethylfenyl)ethanonu
O-Methyloxim 1 —[2,4-bis(trifluormethyl)fenyljethanonu
O-Methyloxim 1-(3-bromfenyl)ethanonu
O-Methyloxim 1-(3-methylfenyl)ethanonu
O-Methyloxim l-[4- ( 4-morfolinyl) fenyljethanonu
100
O-Methyloxim 1-(2-chlor-4-fluorfenyl)ethanonu
O-Methyloxim 1-(4-brom-2-fluorfenyl)ethanonu
O-Methyloxim 1-(3,4-difluorfenyl)ethanonu
O-Methyloxim 1 —[3 — (trifluormethyl) f enyljethanonu
O-Methyloxim l-[2- (trifluormethyl) fenyljethanonu
O-Methyloxim 1-(2,4-difluorfenyl)ethanonu
O-Methyloxim l-[3-fluor-4-(trifluormethyl)fenyljethanonu
O-Methyloxim 1-(3, 4-dichlorfenyl)ethanonu
O-Methyloxim 1-[4-f luor-2- (trifluormethyl) fenyljethanonu
O-Methyloxim 1-(3-chlor-4-fluorfenyl)ethanonu
O-Methyloxim 1-(4-chlor-3-fluorfenyl)ethanonu
O-Methyloxim 1-(2,5-difluorfenyl)ethanonu
O-Methyloxim 1-(2-brom-4-fluorfenyl)ethanonu
O-Methyloxim 1-(3, 4-dibromfenyl)ethanonu
O-Methyloxim 1-(2-bromfenyl)ethanonu
Přiklad 72 (metoda 48)
2-(2-Trifluormethylfenyl)ethylamin
Tetrahydroboritan sodný (1,17 g) se pomalu přidá do baňky obsahující tetrachlorid zirkonia (1,8 g) v tetrahydrofuranu (27 ml). Přidá se roztok O-methyloximu 1-(2-trifluormethyl fenyl ) ethanonu (1,34 g) v tetrahydrofuranu (7,7 ml) a výsledný roztok se míchá 12 hodin při teplotě 25 °C. Reakční směs se poté ochladí na teplotu 0 °C a pomalu se přidá voda (16 ml). Přidá se přebytečný hydroxid amonný a roztok se dvakrát extrahuje ethylacetátem. Organická část se dvakrát promyje IN kyselinou chlorovodíkovou. Vodná (kyselá) vrstva se alkalizuje hydroxidem sodným a dvakrát extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se poté promyje nasyceným, vodným chloridem sodným a suší nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se oci.st,ra:m
101 za sníženého tlaku a poskytne žádaný produkt jako žlutý olej (0,20 g).
Postupem popsaným, výše, a za použiti vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
1-(3-Methoxyfenyl)ethylamin
1-(4-Fluorfenyl)propylamin
1-Naftalen-2-ylethylamin
4-(1-Aminoethyl)benzonitril
1-(4-Trifluormethylfenyl)ethylamin
1-(4-Methoxyfenyl)ethylamin l-Prop-2-ynylpyrrolidin
- (2-Methoxyfenyl)ethylamin
1-m-Tolylethylamin
- i 2-Bromfenyli ethylamin
1-o-Tolylethyl amin
C-(4-Fluorfenyl)-C-fenylamin
-(4-Fluorfenvl)pentylamin
1-(4-Fluor feny1)-2-fenylethylamin
1-(2-Trifluormethylfenyl)ethylamin
1-(3-Bromfenyl)ethylamin
1-(3-Chlorfenyl)ethylamin [4- (1-Aminoethyl) f enyljdimethylamin
1-(l-Methyl-lH-pyrrol-2-yl)ethylamin
1-Thiofen-3-ylethylamin
- [ 3 , 5-Bis (trifluormethyl) f enyl Jpr opy lamin l-[3,5-Bis (trifluormethyl) fenyl]-l-butanamin nebo
1-[3,5-Bis (trifluormethyl) f enyljbutylamin
-[3, 5-Bis (tri f luormethyl) f enylj-l-pentanamin
1-(4-Methylfenyl)ethanamin —[3— {Trifluormethyl) fenyljethylamin i-[4- (Trifluormethyl) fenyl]ethylamin
102
1-(3-Methylfenyl)ethanamin
1- (3,4-Dichlorfenyl)ethanamin
1-(2-Bromfenyl)ethylamin
1-(2-Trifluormethylfenyl)ethylamin
1-(3-Bromfenyl)ethylamin
1-(3-Chlor-4-methoxyfenyl)ethylamin
4-(1-Aminoethyl)-N,N-dimethylbenzensu1fonamid l-[4- (Piperidin-l-sulfonyl) fenyljethylamin l-Chinolin-6-ylethylamin
1-(3,5-Bistrifluormethylfenyl)ethylamin
4-[ (1S) -l-aminoethyljbenzonitril (S)-alfa-Methyl-3,5-bis(trifluormethyl)benzenmethanamin (S)-a 1fa-Methyl-3,5-bis(trifluormethyl)benzenmethanamin
1-Bifenyl-4-ylethylamin
1-í 4-Fluorfenyl)ethylamin
-[4-Fluor~3- (trifluormethyl) f enyljethanamin l-[4-Chlor-3- (trifluormethyl) fenyljethanamin
N—{4 —[(IR) -1-amino ethyl] fenyl }-l, 2,3-thiadiazol-4-karboxamid N- { 4 - [ (1S ) -1 - aminoethyljf enyl} -1,2, 3-thiadiazol - 4-karboxamid 1 -[3-Fluor-5- (trifluormethyl) fenyljethylamin l-[2-Fluor-4- (trifluormethyl) fenyljethylamin l-[2-E’luor-5- (trifluormethyl) fenyljethylamin
1-(2,4-Dichlorfenyl)ethylamin
1-(2,4-Dimethylfeny1)ethylamin
1-[2 , 4-Bis (trif luormethyl) fenyljethylamin
1-(2-Chlor-4-fluorfenyl)ethylamin
1-(3,4-Difluorfenyl)ethylamin
1-(4-Brom-2-fluor fenyl)ethylamin —(3-Fluorfenyl)ethylamin
1-(2,4-Difluorfenyl)ethylamin
1-[3~Fluor-4- (trifluormethyl) fenyljethylamin l-[4-Fluor-2- (trifluormethyl) fenyljethylamin
1-(3-Chlor-4-fluorfenyl)ethylamin
103
1- (4-Chlor-3-fluorfenyl)ethylamin
1- (3,4-Dibromfenyl)ethylamin
1- (2-Brom-4-fluorfenyl)ethanamin-1-(2-brom-4-fluorfenyl)ethylamin
Příklad 73 (metoda 49) (2-Fluor-5-trifluormethylfenoxy)acetonitril
Na roztok 2-fluor-5-trifluormethylfenolu (25 g) v acetonu reakčního stupně (0,55 1) se působí pevným uhličitanem draselným (7,7 g), a následuje rychlé přidáni čistého bromacetonitrilu (10 ml). Heterogenní směs se intenzivně míchá přibližně 20 hodin, poté se vlije do vody a extrahuje diethyletherem. Spojené extrakty etheru se promyjí nasyceným chloridem sodným a suší nad bezvodým uhličitanem draselným. Filtrací a koncentraci za sníženého tlaku se získá světle oranžové pevná látka, která se poté chromatografuje na silikagelu (jako eluentu je použito dichlormethanu), čímž se získá žádaný produkt jako bílá pevná látka (28,3 g).
Postupem popsaným výše, a za použiti vhodných výchozích materiálu, se připraví následující sloučeniny:
(3-Bromfenylsulfanyl)acetonitril ( 3-Chlorfenylsulfanyl)acetonitril (4-Jodfenoxy)acetonitril ( 3-Tri fluormethylfenylsulfanyl)acetonitril (3,5-Dichlorfenylsulfanyl)acetonitril (3,4-Dichlorfenylsulfanyl)acetonitril i 3,4-Dichlorfenoxy)acetonitril (2-Fiuorfenoxy)acetonitril ( 3-Fluorfenoxy)acetonitril (2-Chlorfenoxy)acetonitril
104 • ••to toto ··♦*
9 · ♦ *· * 9 » * to · *· • * · · · · » to · · to «·· · (3-Bromfenoxy)acetonitril (2-Fluor-5-trifluormethylfenoxy)acetonitril (3-Jodfenoxy)acetonitril (4-Bromfenoxy)acetonitril
Přiklad 74 (metoda 50)
3-Fluor-5-tri fluormethylfenethylamintosylát
Roztok 3-fluor-5-trifluormethylfenylacetonitrilu a 2,34 g (12,3 mmol) p-toluensulfonové kyseliny v 75 ml ethylenglykolmonomethyletheru se hydrogenuje 3 hodin při teplotě místnosti při 0,281 MPa, za použití 200 mg 10¾ palladia na uhlí jako katalyzátoru. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří na poloviční množství. Po stání krystaluje sul p-toluensulfonové kyseliny žádaného 3-fluor-5-trifluormethylfenethylaminu. Bílé krystaly, 4,26 g (91.), se seberou filtrací.
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálu, se připraví následující sloučeniny:
2-(3,5-Difluorfenyl)ethylamin
2-(4-Trifluormethylfenyl)ethylamin
2-(3,4-Difluorfenyl)ethylamin
2-(2-Fluorfenyl)ethylamin
2-(3-Fluor-5-trifluormethylfenyl)ethylamin
2-(2-Fluor-3-trifluormethylfenyl)ethylamin
2-(2,4-Bistrifluormethylfenyl)ethylamin
2-!4-Fluor-3-trifluormethylfenyl)ethylamin
Příklad 75 (metoda 51) ( 4-Am.inomethyl-2-tri f luormethyl fenyl) dimethylamin
105
Roztok 4-dimethylamino-3-trifluormethylbenzonitrilu (0,35 g) v tetrahydrofuranu (2 ml) se pomalu přidá k suspenzi ithiumaluminiumhydridu (0,1 g) v tetrahydrofuranu (2 ml) a michá se při teplotě 0 °C v atmosféře argonu 2 hodiny. Po chvíli se při teplotě 0 °C pomalu přidá voda (0,1 ml), a poté 5% hydroxid sodný (0,1 ml) a voda (0,3 ml). Výsledná šedá pevná látka se filtruje a promyje tetrahydrofuranem. Filtráty se seberou a koncentruji za sníženého tlaku a výsledný olej se chromatografuje na silikagelu (jako eluentu je použito 15% methanolu v methylenchloridu) a získá se žádaný produkt jako světle oranžový olej (0,164 g).
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálu, se připraví následující sloučeniny:
4-Piperidin-l-yl-3-trifluormethylbenzylamin
i. 4-Aminomethyl-2-trif luormethylfenyl) dimethylamir.
4-(4-Methylpiperazin-l-yl)-3-trifluormethythenzylamin (3-Aminomethyl-5-trifluormethylfenyl)dimethylamin [3- (2-Aminomethyl) -5-trif luormethylfenyljdimethylamin [4- : 2-Aminoethyl) -2-methylf enyljdimethylamin
Příklad 76 (metoda 52)
3-Dimethylamino-5-trifluormethylbenzaldehyd
Diizobutylaluminiumhydrid (lOml 1M roztoku v methylenchloridu’ se pa kapkách přidá k roztoku 3-dimethylamino-5-trifluormethylbenzonitrilu (1,06 g) v methylenchloridu (25 r?.l) a směs se míchá při teplotě 0 °C 2 hodiny. Po chvíli se pomalu přidá, stále při teplotě 0 °C, nasycený vodný roztok tartarátu sodíku a draslíku a roztok se míchá 1,5 hodiny. Reakční směs se poté
106 extrahuje ethylacetátem, suší nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentruje za sníženého tlaku a získá se žádaný produkt jako žlutá pevná látka (0,97 g) .
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
3- Dimethylamino-5-trifluormethylbenzaldehyd
4- Dimethylamino-3-methylbenzaldehyd
Příklad 77 (metoda 53)
Dimethyl-[3- (2-nitro vinyl) -5-tri f luormethyl fenyl] amin
Nitromethan (0,473 g) se přidá k roztoku 3-dimethylamino-5-trifluormethylbenzaldehydu (0,885 g) a acetatu amonného (0,339 g) v kyselině octové (3,4 ml) a roztok se zahřívá 6 hodin při teplotě 110 °C. Reakční směs se ochladí na teplotu 0 °C a vytvoří se pevná látka, která se filtruje a promyje vodoukyselinou octovou (1:1). Tato pevná látka se rekrystalizuje z ethanolu a poskytne žádaný produkt jako červenou pevnou láiku (0,39 g).
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálů, se připraví následující sloučeniny:
Dimethyl-[3- (2-nitrofenyl) -5-trif luormethyl fenyljamin
Dimethyl-[2-methyl-4- (2-nitrovinyl) fenyljamin
Příklad 78 (metoda 54)
3-(4-Bromfenyl)propionitril
107 «•toto toto ·· ·· • to · to · · <
• toto * toto·to 4 • a « to ·· • toto «···
Diethylazodikarboxylát (5,2 g) se po kapkách přidá k roztoku
4-bromfenethylalkoholu (2,01 g) a trifenylfosfanu (7,9 g) v diethyletheru (16 ml) při teplotě 0 QC. Reakční směs se míchá 10 minut a přidá se roztok acetonkyanhydrinu (2,6 g) v diethyletheru (10 ml). Čirý oranžový roztok se míchá při teplotě 0 °C 5 minut a poté 12 hodin při teplotě 25 °C. Reakční směs se poté filtruje a promyje diethyletherem. Filtrát se koncentruje za sníženého tlaku a chromatografuje na silikagelu (jako eluentu je použito 10% ethylacetát-hexanú) a získá se žádaný produkt jako světle žlutá pevná látka (2,04 g).
Příklad 79 (metoda 55)
Ethylester 3-dimethylamino-2-izokyanakrylové kyseliny
K roztoku ethylizokyanacetátu (5,0 g) v ethanolu (100 ml) se během 10 minut za míchání přidá po kapkách dimethylacetal N,N'-dimethylformamidu (6,5 g). Reakční směs se míchá 24 hodin a poté se odpaří. Výsledný olej se převede přes silikát horečnatý za použití 50% ethylacetátu v hexanech jako eluentu. Pevné látky se odstraní a výsledný olej se krystalizuje ze směsi ethylacetátu a hexanu a získají se světle žluté j ehl íčky, 3,0 g .
Příklad 80 (metoda 56)
4-Karboethoxythiazo1
Na roztok ethylesteru 3-dimethylamino-2-izokyanakrvlové kyseliny (1,0 g) a triethylaminu (3,0 g) v tetrahydrofuranu (30 ml) se působí plynným sirovodíkem, dokud se nespotřebuje veškerý výchozí materiál. Směs se koncentruje na c_ej a čistí sloupcovou chromatografií za použití oxidu křemičitého a 25
108 ethylacetátu v hexanech jako eluentu. Čistý materiál (0,61 g) se izoluje jako olej.
Přiklad 81 (metoda 34)
N-{ 4-J 3- ( 5-Chlor-2, 4-dimethoxyf enyl) ure ido]f eny 1}-2-fluorbenzamid
Na suspenzi N-(4-aminofenyl)-2-fluorbenzamidu (0,43 g) v acetonitrilu (4 ml) se působí 5-chlor-2,4-dimethoxyfenylizokyanátem (0,40 g). Ze směsi se stane roztok a nechá se stát 12 hodin. Vznikne bílá pevná látka a sebere se filtrací (0,79 g) . [M+H] 444 .
Postupem popsaným výše, a za použití vhodných výchozích materiálu, se připraví následující sloučeniny:
• · · · ··
109
Bř . č. M+H NÁZEV SLOUČENINY
81 445 N-(4-[3-(5-Chlor~2,4-dimethoxyfenyl)ureido]- fenyl}-2-fluorbenzamid
82 441 Ν-14 -[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)ureido]fenyl}-2-methylbenzamid
83 435 (4-(3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)ureido]fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
84 443 {4-[3- ( 4-Chlor-3-trifluormethylfenyl)ureido]fenyljamid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
85 453 N - ( 4 -[3-(4-Chlor-3-tri fluormethylfenyl)ureido]fenyl)-2-fluorbenzamid
86 409 {4-[3-(3,5-Dichlorfenyl)ureido]fenyl)amid [l,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
87 486 N-(4-[3~(3,5-Bistrifluormethylfenyl)ureido]fenyl)- -2-fluorbenzamid
88 4 58 (4-(3-(3,5-Bistrifluormethylfenyl(ureido]fenyljamid furan-2-karboxylové kyseliny
89 40 6 (4-[3-(3,5-Bistrifluo rmethylfenyl(ureido]fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
90 423 (4-[3-(3,4-Dichlorbenzyl)ureido]fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
Přiklad 91
Metoda 31
Ν-(5-f[ ({ (1S )-1—[3,5-Bis(tri fluormethyl)fenyl]ethyl}amino)karbothioyl]amino}-2-pyridinyl)-1,3-thiazol~4-karboxamid
Směs N-(5-izothiokynáto-2-pyridinyl)-1,3-thiazol-4-karboxamidu (0,36 g) a (S)-alfamethyl-3,5~bis(trifluormethyl)benzenmethanaminu (0,36 g) se zahřívá s acetonitrilem (10 ml) dokud se pevná látka nerozpustí. Roztok se nechá stát 12 hodin. Bílá pevná látka se sebere filtraci (0,40 g( [M+H] 520.
Za použití výše uvedeného postupu a vhodných výchozích materiálů se připraví následující sloučeniny:
Př. č. M-i-H
NÁZEV SLOUČENINY
110 * · · ·
92 506 terč.Butyl ester [3-chlor~5-(3-{4-[([1,2,3]thiadiazol- -karbonyl)amino]fenyllthioureido)fenyl]karbamové kysel
93 409 1-(5-Chlor-2,4,-dimethoxyfenyl)-3-(4-mo rfolin-4-ylfenyl)thiomočovina
94 37 0 1-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)-3-(4-methy1sulfanylfenyl)thiomočovina
95 338 1-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)-3-p-tolylthiomočovina
96 414 (4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl}thioureido]fenylsulfanyl}kyselina octová
97 38 4 1-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)-3-[4-2-hydroxyethoxy)fenyl]thiomočovina
96 340 1-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)-3-(4-hydroxyfenyl)thiomočovina
99 395 N-{4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl}-N-methylacetamid
100 381 N-(3-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl}acetamid
101 4 11 Ethylester (4-[3-(S-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl)karbamové kyseliny
102 319 1-(2,4-Dimethoxyfenyl)-3-(4-methoxyfenyl)thiomočovina
103 346 N-{4-[3-(2,4-Dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl]acetamid
104 316 M-{4 -[3-(4-Methoxyfenyl)thioureido]fenyl]acetamid
105 316 N-(4-[3-(2-Methoxyfenyl)thioureido]fenyl)acetamid
106 351 N—(4—[3-(3-Chlor-4-methoxyfenyl)thioureido]fenyl)acetamid
107 351 N-{4-[3-(5-Chlor-2-methoxyfenyl)thioureido]fenyl)acetamid
108 371 N-|4-[3-(3,5-Dichlor-4-hydroxyfenyl)thioureido]fenyl}acetamid
109 385 N-(4-[3-(3,5-Dichlor-4-methoxyfenyl)thioureido]fenyl)acetamid
110 38 1 N-{4-[3-(4-Chlor-2,5-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl}acetamid
lil 389 N-(4 -[3-(2-Chlor-5-trifluormethylfenyl)thioureido]fenyl)acetamid
112 389 M-(4 -[3-(4-Chlor-3-tri f Luormethylfenyl)thioureido]fenyl}acetamid
113 422 4 -[3 - (4-Acetylaminofenyl)thioureido]- 3-
• Φ ·♦
111 • Φ • Φ · ♦ · · · *· «·· · φ · φφ * φ · · φ φφ ·ΦΦ φ φ φ · φ · · φ ·· ·«· φφφ ·· ·· ····♦
-hydroxyfenylester benzoové kyseliny
114 457 N-{4-[3-(5-Chlor2,4-dimethoxyfenyl}thioureido]- fenyl}-2-methylbenzamid
115 501 2-(4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)- thioureido]fenylkarbamoyl)fenylester kyseliny octové
116 461 N-{4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl)-4-fluorbenzamid
117 4 61 N-(4 - [3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl}-3-fluorbenzamid
118 461 N-{4 -[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl}-2-fluorbenzamid
119 473 N-{ 4 - [3-· (5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl) thioureido] fenyl)-2-methoxybenzamid
120 473 N- (4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl)-3-methoxybenzamid
121 474 N-(4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl)-4-methoxybenzamid
122 443 N-{4-[3 - (5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl}benzamid
123 417 N-(4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]- fenyljmethansulfonamid
124 331 N-{4-[3-(3-Nitrofenyl)thioureido]fenyl)acetamid
125 339 1-(3-Chlor-4-methoxyfenyll-3-(3-nitrofenyl)- thiomočovina
12 6 337 N-(4 -[3-(5-Chlor-2-hydroxyfenyl)thioureido]fenyl}acetamid
127 439 terc.Butyl ester (4-[3-(5-chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl]karbamové kyseliny
12 8 351 N-{4 - [ 3- (3-Chlor-4-hydroxy-5-methylfenyl)thioureido]fenyl)acetamid
129 385 N-{4 -[3-(3,5-Dichlor-4-hydroxy-2-methylfenyl)thioureidojfenyl} acetamid
130 318 N-(4-[3-(2,4-Dihydroxyfenyl)thioureido]fenyl)acetamid
131 414 N-{4-[3-(2,4-Dimethoxy-5-tri fluormethylfenyl)thioureido]fenyl]acetamid
- 332 N-I 4-[3-< 2-Hydroxy-4-methoxyfenyl)thioureido]fenyl}acetamid
133 465 N-{4 -[3-(3, 5 — Dichlor-4-methoxyfenyl)thioureido]fenyl]-4-fluorbenzamid
13 4 5 0 0 3 -Acet ylami r.o -ΓΙ - ( 4 - ( 3 - ( 5 - ch 1 o r - 2,4 - dinu ti;oxy f eny 1 1 -
• ·
112 ·♦ · ·· r thioureido]fenyi}benzamid
135 488 N-{4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl}-3-nitrobenzamid
136 486 N- { 4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido] fenyl)-3-dimethylaminobenzamid
137 536 N-{4 - [3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]- fenyl)-3-methansulfonylaminobenzamid
138 511 N - { 4-[3-(5-Chlor~2,4-dimethoxyfeny1)thioureido]fenyl}-2-trifluormethylbenzamid
139 459 N-{4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl)-2-hydroxybenzamid
140 479 N- ( 4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido] - fenyl)-2, 6-difluorbenzamid
14 i 477 2-Chlor-N-{4-[3-(5-chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl}benzamid
142 522 2-Brom-N- (4 - [3 - (5-chlor-2,4-dimethoxyfenylthioureido]fenyl}benzamid
143 488 N-{4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]- fenyl}-2-nitrobenzamid
144 445 (4 - (.3 - (5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl) thioureido] fenyl} amid pyrazin-2-karboxylové kyseliny
145 463 {4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenylj- amid 5-methylthiofen-2-karboxylové kyseliny
146 494 ( 4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl )amid chinolin-8-karboxylové kyseliny
147 446 (4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureidc]fenylJ- amid l-methyl-lH-pyrrol-2-karboxylové kyseliny
148 369 1-í5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)-3-(2-nitrefěnyl)thiomočovina
149 369 1-!5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)-3-(4-nitrofenyl)- thiomočovina
150 425 N-(4 -[3-(5-Brom-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl)acetamid
151 376 N-(4-[3-(3,4,5-Trimethoxyfenyl)thioureido]fenyl}acetamid
[52 399 N-{4 -[3-í 3,5-Dichlor-2-methoxy-4-methylfenyl i - thioureido]fenyl}acetamid
153 499 ( 4-[3-(5-Chlor-2, 4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl]amid benzo[b]thiofen-2-karbozylové kyseliny
154 483 (4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioure_do]fenyl]-
amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny < > li
113
444 N-{4-[3-(5~Chlor-2,4-dimcthoxyfenyl)thioureido]fenyl}izoni kotinamid
493 (4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl}amid naftalen-2-karboxylové kyseliny
493 {4-(3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl ] amid naftalen-l-karboxylové kyseliny
494 {4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl ) amid izochinolin-l-karboxylové kyseliny
494 {4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl)amid chinolin-2-karboxylové kyseliny
444 N-{4 -[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl}thioureido]fenyl]ni koti námid
478 Fenylester 5-nitrofuran-2-karboxylové kyseliny {4-[3-(5-chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl]amidkarbamové kyseliny
459 (4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl)467 [4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl}thioureido]fenyl)amid 5-chlorfuran-2-karboxylové kyseliny
439 Izobutylester (4-[3-(5-chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl)karbamové kyseliny
397 Methylester (4-[3-(5-chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl}karbamové kyseliny
433 [4-[3-f 5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]feny I )amid furan-3-karboxylové kyseliny
447 (4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyljamid 3-methylfuran-2-karboxylové kyseliny
512 {4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl}amid 5-bromfuran-2-karboxylové kyseliny
512 {4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl}amid 4-bromfuran-2-karboxylové kyseliny
433 (4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyljamid furan-2-karboxylové kyseliny
467 Hexylester {4-[3-(S-chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl)karbamové kyseliny
94 {4 -[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl}thioureido]fenyl]amid izochinolin-4-karbozylové kyseliny
51 {4-[3-í 5-Chlor-2,4-dimethozyfenyl)thioureido]fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
434 ( 4-[3-(5-Chlo r-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]feny1}- amid 1H-[1,2,3]triazole-4-karboxylové kyseliny ····· ·· ·· ·· · • Φ · · · · · ···· φ··· · φ · · · · ·
114 • φ · φ φ · φ *ΦΦΒΦ· *» Φ* ·♦
175 528 {4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl) - amid 3-bromthiofen-2-karboxylové kyseliny
176 399 N-(4-[3-(3,5-Dichlor-4-ethoxyfenyl)thioureido]- fenyl}acetamid
177 427 N-{4 [3-(4-Butoxy-3,5-dichlorfenyl)thioureido]- f eny.l) acetamid
178 461 N-{4- [3-(4-Benzyloxy-3,5-dichlorfenyl)thioureido]fenyl}acetamid
179 381 N-(4-[3-(3-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl)acetamid
180 530 Ethylester (3-{4-[3-{5-chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenylkarbamoyl)fenyl)karbamové kyseliny
181 458 2~Amino-N-{4-[3-(5-chlor-2,4-dimethoxyfenyl)- thioureido]fenyl)benzamid
182 519 {4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyljamid bifenyl-2-karboxylové kyseliny
183 4 69 1-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)-3-(4-(1,3-dioxo- -1,3-dihydroizoindol-2-yl)fenyl]thiomočovina
184 487 N-{4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl)ftalamová kyselina
185 473 N-í 4-[3- (5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido] fenyl)-2-hydroxymethylbenzamid
186 479 N-{4 -[3- (5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido] fenyl}-2,3-difluorbenzamid
187 479 N-{4 -[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl)-2,5-difluorbenzamid
188 479 N-(4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl)-2,4-difluorbenzamid
189 500 2-Acetylamino-N-{4-(3-(5-chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl)benzamid
190 441 1-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)-3-(6~oxo~5,6-dihydrofenanthrídin-2-yl)thiomočovina
191 536 N-{4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl)-2-methansulfonylaminobenzamid
192 497 N-{4-[3-(5~Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]- fenyl)-2,3,4-trifluorbenzamid
193 533 N-{4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]- fenyl}-2,3,4,5,6-pentafluorbenzamid
194 489 N-{4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl)-2-methylsulfanylbenzamid
1 9 5 431 { 4-(3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)ureido]fenyl)amid
φφ φ φ φ φ ·· ·· • · φ ·* φφφ ·
115 • φ φ « φφφ φ · φ φ • ΦΦ ··♦
5-methylfuran-2-karboxylové kyseliny
196 4 67 (4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenylJureido]fenyljamid 5- difluormethylfůran-2-karboxylové kyseliny
197 472 N- {4- [ 3- (5-Jod-2, 4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl}acetamid
198 364 N-{4-[3-(5-Fluor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl}acetamid
199 365 N-{4-[3-{5-Chlor-2-methoxy-4-methylfenyl)thioureido]fenyl)acetamid
200 459 [ 4- [ 3- ( 4-C.hlor-3-tri f luormethyl fenyl) thioureido]- fenyljamid [ 1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
201 455 {4-[3-(3,5-Dichlor-4-methoxyfenyl)thioureido]fenyl]amid [ 1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
202 392 N-[4 - [ 3- (3-Chlor-4-diethylaminofenyl)thioureido]fenyl)acetamid
203 432 N-(4-(3-[3-Chlor-4 -(cyklohexyImethylamino)fenyl]thioureido)fenyl)acetamid
2 04 506 (4-[3-(4-Acetylaminofenyl)thioureido]-2-chlorfonyl]- amid 1-hydroxynaftalen-2-karboxylové kyseliny
205 406 N- [ 4 - [ 3- ( 3-Chlor-4-mor f olin- 4-yl-f enyl) thioureido] -fenyl}acetamid
206 443 1-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)-3-(3-chlor-4- -morfolin-4-ylfenyl)thiomočovina
207 372 1- ( 5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)-3-(5-chlor-2-methylfenyl)thiomočovina
2 0 8 501 Methylester N-(4-[3-(5-chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl]izoftalámové kyseliny
209 487 N-{4 - [3- (5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl)izoftalamová kyselina
210 549 3-Benzyloxy-N-{4-[3-(5-chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl)benzamid
211 434 N-(4-(3-[5-Chlor-2-methoxy-4-(4-nitrilobutoxy)fenyl]thioureido]fenyl)acetamid
“i i i. 1 406 N- (4-{3-[5-Chlor-2-methoxy-4-(2-nitroloethoxy)fenyl]thioureido]fenyl)acetamid
213 406 M-(4-{3-[5-Chlor-4-methoxy-2-(2-nitroloethoxy)fenyl]thioureido(fenyl)acetamid
214 4 1' N- ( 4 -(3-[5-Chlor-2-(2-hydroxyethoxy)-4-methoxyfenyl] thioureido)fenyl)acetamid
215 411 N- (4-(3-(5-Chlor-4-(2-hydroxyethoxy)-2-methoxy- fenyl] thioureido)fenyl)acetamid
116 ft «·· • ϊ* · · · ·* ·*«· * · ·· *
9·· 9 9 9 99 • ···*·· ··« »·* · 99 99999
216 481 terc.Butyl ester {4-[3-(4-acetylaminofenyl)thioureido]- -2-chlor-5-methoxyfenoxy)octové kyseliny
217 439 Methylester {4-[3 - ( 4-acetylaminofenyl)thioureido]-2- -chlor-5-methoxyfenoxy}octové kyseliny
218 481 terc.Butyl ester {2- [3-(4-acetylaminofenyl)thioureido]- -4-chlor-5-methoxyfenoxy]octové kyseliny
219 515 3-Butoxy-N-{4 -[3-(5-chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl)benzamid
220 5 05 N - {4 -[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]- fenyl)-2-methansulfinylbenzamid
221 545 Ethylester (3-{4-[3-(5~chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenylkarbamoyl)fenoxy)octové kyseliny
222 517 (3-{4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenylkarbamoyl|fenoxy)octová kyselina
22 3 367 N-(4-[3-{5-Chlor-4-hydroxy-2-methoxyfenyl) - thioureido]fenyl)acetamid
224 444 [4 - [3 - (5-Chlor-2,4-dimetho?;yfenyl) thioureido] fenyl } - amid pyridin-2-karboxylové kyseliny
22 5 4 94 {4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureidojfenyl ] - amid chinolin-4-karboxylové kyseliny
226 436 N—(4—[3—(5-Chlór-4-methoxy-2-morfolin-4-ylfenyl)thioureido]fenyl)acetamid
227 394 N-14-[3- (5-Chlor-2-dimethylamino-4-methoxyfenyl)- thioureido]fenyl)acetamid
22 8 420 N-{4-[3-í 5-Chlor-4-methoxy-2-pyrrolidin-l-ylfenyli thioureido]fenyl)acetamid
229 434 N-(4-[3-(5-Chlor-4-methoxy-2-piperidin-l-ylfenyl)- thioureido]fenyl)acetamid
230 405 {4-(3-(3-Chlor-4-methylfenyl)thioureido]fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
231 415 N-{4-[3-(3-Chlor-4-methylfenyl)thioureido]fenyl)-2-fluorbenzamid
232 427 N~[4-[3-(3-Chlor-4-methylfenyl)thioureido]- fenyl}-3-methoxybenzamid
2 33 387 4-[3-(3-Chlor-4-methylfenyl)thioureido]fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
234 411 N-{4 [3-(3-Chlor-4-methyLfenyl}thioureido] tenyl) -2-methylbenzami d
2 35 4 33 N-{4 - [ 3 - (3-Chlor-4-methylfenyl)thioureido)fenyl)- -2,c-difluorbenzamid
2 36 398 { 4 - [3 - (3-Ch.lcr- 4-methylfenyl) thioureido) fenyl) amid
• 0
0000
0 · · · ·
000Φ 0 0 0* 0·
117
0 0
pyridin-2-karboxylové kyseliny
237 502 {4-{3-[3-Chlor-4-(cyklohexylmethylamino)fenyl]thioureido)fenyl) amid [1,2, 3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
238 512 N- (4-(3-[3-Chlor-4-(cyklohexylmethylamino)fenyl]thioureido]fenyl)-2-fluorbenzamid
239 404 N-(4-[3-(3-Chlor-4-piperidin-l-yl-fenyl)thioureido]fenyl)acetamid
240 364 N—{4 — E 3 —(3-Chlor-4-dimethylaminofenyl)thioureido]fenyl}- acetamid
241 426 N- {4 - [3-(4-Benzylamino~3-chlorfenyl)thioureido]fenyl}- acetamid
242 390 N-{4 -[3-(3-Chlor-4-pyrrolidin-1-yl-fenyl)thioureido]- fenyl}acetamid
243 419 M- ( 4-(3-[3-Chlor-4-(4-methylpiperazin-1-yl)fenyl]thioureido]fenyl)acetamid
244 469 N-{4 -[3-(4-Chlor-3-tri fluormethylfenyl)thioureido]fenyl)-2-fluorbenzamid
245 422 N~ ( 4 -[3-(2-Benzylamino-4-methoxyfenyl)thioureido]- fenyl)acetamid
2 46 484 (4 - {3-[3-Chlor-4-(cyklohexylmethylamino)fenyl]thioureido)fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
247 508 N- ( 4 -{3-[3-Chlor- 4 -(cyklohexylmethylamino1 fenyl]thioureido]fenyl)-2-methylbenzamid
248 530 N-(4-(3-[3-Chlor-4-(cyklohexylmethylamino)fenyl]thioureido)fenyl)-2,6-difluorbenzamid
249 495 ( 4 -{3-[3-Chlor-4-(cyklohexylmethylamino )fenyl]thioureido]fenyl)amid pyridine-2-karboxylové kyseliny
250 524 N-(4 -{3-[3-Chlor-4-(cyklohexylmethylamino)fenyl]thioureido}fenyl-3-methoxybenzamid
25 i 37 6 N-(4-(3-[3-Chlor-4-(2-nitrilethoxy)fenyl]- thioureido]fenyl)acetamid
2 52 393 N-{4 -[3-(4-sek.Butoxy-3-chlorfenyl)thioureido]fenyl)acetamid
7 ~ί 3 501 3- ( 4 - [3- (5-Chlo r -2, 4 -dimethoxvf eny 1) thioureido]fenylkarbamoyl)fenylester kyseliny octové
254 459 bf—{4—[3 — { 5 -Chl o r- 2,4 -dime thoxy f enyl) thioureido] - fenyl]-3-hydroxybenzamid
2 5 ? 487 (4 -[3-(5-Chlo r-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido;fenyl} ·
«
4«·
118 • í»ř· *· ** ·· ··* «♦·· ·· « · «« ♦ · · · · · * ··· · · · « · · » i · · ♦ · · »1 ·»» · ·· amid benzo[1,3]dioxol-4-karboxylové kyseliny
527 N-[4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido] fenyl}-3-trifluormethoxybenzamid
530 N-{4 -[3- (5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl]-3-(2-dimethylaminoethoxy)benzamid
7 2. N-(4-(3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl) thioureido ] fenyl}- 3-(2-morfolin-4-yl-ethoxy)benzamid
406 N-[4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]-2-kyanfenyl)acetamid
521 N-{4-[3-(5-Chlor-2,4 -dimethoxyfenyl)thioureido]-2,5-dimethoxyfenyl)-2-fluorbenzamid
441 N-(4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]-2,5-dimethoxyfenyl]acetamid
527 2-(4-(3-(4 -Acetylaminofenyl)thioureido]-2-chlorfenoxy)-5-chlorbenzenesulfonová kyselina
562 2-(4-(3-(4-Acetylaminofenyl)thioureido]-2-chlorfenoxy)-4,5-dichlorbenzenesulfonová kyselina
527 (4-(3-(5-Chlor-2, 4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl}amid 4-fenyl-[1,2, 3]thiadiazol-5-karboxylové kyseliny
381 N-(4-(3-(3-Chlor-4-(2-hydroxyethoxy)fenyl]thioureido]fenyl)acetamid
393 N-(4-[3-(4-Butoxy-3-chlorfenyl)thioureido]fenyl)acetamid
446 N-(4-(3-[3-Chlor-4-(cyklohexylethylamino)fenyl]thioureido)fenyl)acetamid
365 N-(4-[3-(3-Chlor-4-ethoxyfenyl)thi oureido]fenyl}acetamid
427 N-(4-[3-(4-Benzyloxy-3-chlorfenyl)thioureido]fenyl]acetamid
317 terč.Butyl ester (4-[(3-methylfuran-2-karbonyl)amino]fenyl)karbamové kyseliny
456 N-(4-[3-(2-Benzylamino-5-chlor-4-methoxyfenyl)thioureidojf enyl) acetamid
420 N-{4-[3-(3-Chlor-4-dipropylaminofeny1)thioureido]fenyl)acetamid
458 N-(4-(3-(4-(Allylcyklohexylamino)-3-chlorfenyl]thioureido)fenyl)ace tamid
11 M-(4 -[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenylΐ thioureido]-2-methoxyfenyl1acetamid
415 N-(2-Chlor-4~[3-(5-chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenylJacetamid
119
<··· ·· r * ·· •
·· • • • • • · · • ·
• • Λ* 9 « ·· • ♦ •
• • · • • « · · · *
• • • • • • · « «
*·· ··· ·* ·« * · ·· ·
27 6 493 (4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]-2,5- -dimethaxyfenyl}amid furan-2-karboxylová kyselina
2 77 486 M-{4 -[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]-2-kyanfenyl]-2-fluorbenzamid
278 495 Μ-l2-Chlor-4 -[3-(5-chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl)-2-fluorbenzamid
27 9 465 {4-[3-(5-Chlor-2, 4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl)- amid 5-methyl[1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
280 517 {4-[3 - (5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl}amid 5-furan-3-yl [1,2,3] thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
281 527 ' 4-[3- (5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl)amid 5-fenyl[l,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
282 45S N-(4-{3-[3-Chlor-4-(oktahydrochinolin-l-yl)fenyl]- thioureido)fenyl)acetamid
28 3 458 N-[5-[[[(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)amino]thioxomethyl]amino-2-pyridinyl]-2-methylbenzamid
284 434 {5-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl1thioureido]pyridin- -2-yl}amid furan-2-karboxylové kyseliny
285 425 M- (4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]- -2-methoxy-5-methylfenyl}acetamid
286 505 N - (4 - [3-(5-Chlcr-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]-2-methoxy-5-methylfenyl)-2-fluorbenzamid
287 4 7 7 14-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxy- feny1)thioureido]-2-methoxy-5-methylfenyl}amid furan-2-karboxylové kyseliny
288 517 {4 - [3 - (5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl)amid 4-furan-3-yI[1,2,3]thiadiazol-5-karboxylové kyseliny
289 462 N — í 5—[3—(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]pyridin-2-yl)-2-fluorbenzamid
290 384 N- [4-[3-(4-Methoxy-3-1rifluormethylfenyl)thioureido]fenyl)acetamid
2 91 394 N- [4-(3-{3-Chlor-4-[(2-hydroxyethyl)methylamino]fenyl]thioureido)fenyl]acetamid
- 485 N-í 2-Benzoyl-4-[3-(5-chlor-2,4-dimethoxyfenyl :hioureido1fenyl)acetamid
-3 5 65 M-{2-Benzoyl-4-[3-( 5-chl or-2, 4-dimethoxyfenylthioureido]fenyl)-2-fluorbenzamid
294 5 37 {2-Benzoyl-4-[3-(5-chlor-2, 4-dimethoxyfenyl)-
120 •« ·· * » « · · * · · · ·« · · · · · · · *«· « · ** · · • « · · · · · · · «·* ··* ·« «· ·· ··· thioureidojfenyl}amid furan-2-karboxylové kyseliny
475 N-(4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyithioureido]-3-methylfenyl}-2-fluorbenzamid
447 (4-(3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]-3-methylfenyl}amid furan-2-karboxylové kyseliny
395 N-{4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]-3-methylfenyl)acetamid
435 N-[4-(3-(3-Chlor-4-[(3-dimethylaminopropyl)methylamino]fenyljthioureido)fenyl]acetamid
418 N-(4-[3-(3-Chlor-4-cyclohexylaminofenyl)thioureido]fenyl}acetamid
421 N-[4-(3-(3-Chlor-4-[(2-dimethylaminoethyl)methylamino]fenyl)thioureido)fenyl]acetamid
580 5-((((5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)amino]thioxomethyl]amino]-2- [(2-fluorbenzoyl)amino]-N-fenylbenzamid
552 (4-[3 - (S-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]-2-fenylkarbamoylfeny1)amid furan-2-karboxylové kyseliny
491 N-[4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]-2-methoxyfenyl}-2-fluorbenzamid
463 {4-(3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido] - 2 -methoxyfenyljamid furan-2-karboxylové kyseliny
449 N-{4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]-2-tri fluormethylfenyl)acetamid
458 (4-[3 - (5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]-2-kyanfenyljamid furan~2-karboxylové kyseliny
467 (2-Chlor-4-[3-(5-chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyljamid furan-2-karboxylové kyseliny
501 (4-(3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]-2-trifluormethylfenyljamid furan-2-karboxylové kyseliny
395 N-(4 -[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]-2-methylfenyl)acetamid
475 N-{4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]-2-methylfenyl)-2-fluorbenzamid
447 {4-(3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]-2-methylfenyljamid furar.-2-karboxylové kyseliny
8 ti- ( 4 - ( 3- ( 4-Ace t y lamino feny 1) thioureido] - 2- chlcrfenyl)acetamid
408 Ethylester (4-[3-(4-acetylaminofenyl)thioureido]- 2
-chlorfenyl)karbamové kyseliny ·*
121
382
509
407
408
421
495
483
431
511
451
483
511
429
509
481
431
416
6 i
1 3
463
N-{5 -[3-{5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]pyridin-2-yl]acetamid
N-{4-(3-[4-(l-Benzylpiperidin-4-ylamino)-3-chlorfenyl]thioureido)fenyl)acetamid
N-(4-{3-[3-Chlor-4-(2-dimethylaminoethylamino)fenyl]thioureido]fenyl)acetamid
N-[4 -(3-{3-Chlor-4-[(2-methoxyethyl)methylamino]fenyl}thioureido)fenyl]acetamid
N- (4-{3-[3-Chlor-4-(3-dimethylaminopropylamino)fenyl]thioureido]fenyl)acetamid
N-(4-(3-[4-(l-Benzylpyrrolidin-3-ylamino)-3-chlorfenyl]thioureido)fenyl)acetamid ( 5-Chlor-4 - [3 - (5-chlor-2, 4-dimethoxyfenyl) thioureido.] -2-hydroxyfenyl}amid furan-2-karboxylové kyseliny
N-{5-Chlor-4-[3-(5-chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]-2-hydroxyfenyl)acetamid (5H, HH-Benzo [ e] pyrrolo [ 1,2-a] (l,4]diazepin-10-yl)-(2-chlor-4-imidazole-1-ylfenyl)methanon {4 -[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-5-karboxylové kyseliny {4 - [3- (5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]napthalen-1-ylJamid furan-2-karboxylové kyseliny
N-(4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]nafthalen-l-yl)-2-fluorbenzamid
N-{5-Chlor-4-[3-(5-chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]-2-methylfenyl]acetamid
N-(5-Chlor-4-(3-(5-chlor-2,4-dimethoxyfenylthioureido]-2-methylfenyl)-2-fluorbenzamid (5-Chlor-4-[3-(5-chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]-2-methylfenyl}amid furan-2-karboxylové kyseliny
N-{4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]nafthalen-l-yl]acetamid {4-(3-(3-Chlor-4-dimethylamino fenyl)thioureido]fenyl}amid furan-2-karboxylové kyseliny [4-(3-(4-(( 1-Benzylpyrrolidxn-3-yl)methylamino]-3-chlorfenyl)thioureido)fenyl]amid furan-2-karboxylové kyseliny
M- [4 - (3-{3-Chlor-4 - [methyl - (1- tne thyl pyr rol i dm- 3 - yl; amino]fenyl)thioureido)fenyl]-2- fluorbenzamid
N-[4 -(3-{5-Chlor-2-methoxy-4-methylfenyl)thioureido] fenyl.) -2,6-difluorbenzamid • to • ·
122 • · ·
420
434
422
425
505
477
545
503
443
408
499
419
440
493
462
531
427
30
428 • to » · to to * · to ««· toto* toto ·· «« to··
N-(4 (3-{3-Chlor-4-(1-methylpyrrolidin-3-yloxy)fenyl]thioureido}fenyl)acetamid
N-(4-{3-[3-Chlor-4-(l-methylpiperidin-4-yloxy)fenyl]thioureido]fenyl)acetamid
N-(4 -{3-[3-Chlor-4-(3-dimethylamínopropoxy)fenyl]thioureido]fenyl)acetamid
2-AcetylamÍno-5-[3-(5-chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]benzoová kyselina
- [3 - (5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]-2- (2-fluorbenzoylamino)benzoová kyselina
5-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]-2[(furan-2-karbonyl)amino]benzoová kyselina
N- [ 4 - (3-{3-Chlor-4-[methyl-(1-methylpiperidin-4 -yl)amino]fenyl)thioureido)fenyl]-2,6-di fluorbenzamid [4-{3-{3-Chlor-4-[methyl-(1-methylpyrrolidin-3-yl)amin o] fenyl[thioureido)fenyl]amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylove kyseliny
N- (4 - [3- (3-Chlor-4-methylsulfanylfenyl)thioureido]fenyl|-2-methylbenzamid
N- (4-{3-[3-Chlor-4-(2-dimethylaminoethoxy)fenyl]thioureido)fenyl)acetamid [4-(3-(3-Chlor-4-[methyl(1-methylpiperidin-4-yl)amino]fenyl)thioureido)fenyl]amid furan-2-karboxylové kyseliny
N-{4-[3-(3-Chlor-4-cyclohexyloxyfenyl)thioureido]fenyl)acetamid
N- {4 - [ 3-(3-Chlor-4-dimethylaminofenyl)thioureido]fenyl)-2-methylbenzamid
N- {4-[3-(5-Chlor-2,4-ditnethoxyfenyl)thioureido]-3-methylfenyl)-2, 6-difluorbenzamid
N- {4-[3-(3-Chlor-4-dimethylaminofenyl)thioureido]fenyl}-2,6-di fluorbenzamid
N-[4 - (3-(3-Chlor-4-[methyl-(1-methylpyrrolidin-3-yl!amino]fenyl]thioureido)fenyl]-2,6-difluorbenzamid (4-[3-(3-Chlor-4-dimethylaminofenyl)thioureido]fenyl}amid pyridin-2-karboxylové kyseliny (4-[3-(3-Chlor-4-methylsulfanylfenyl)thioureido]fenyljamid pyridin-2-karboxylové kyseliny (4-[3-(5-Chlo r-2-methoxy-4 -methyl fenyl 1 thioureido·] fenyl}amid pyridin-2-karboxylové kyseliny • · * t
123 • · · * ·
417
496
495
67
515
449
529
421
473
501
461
1
513
463
543
515
14
494
6 č ··· ·· ·· ·Ρ · (4-(3-(5-Chlor-2-methoxy-4-methylfenyl)thi oureido]fenyljamid furan-2-karboxylové kyseliny [4-(3-{3-Chlor-4-[methyl(1-methylpyrrolidin-3-yl)amino]fenyl]thioureido)fenyl]amid pyridine-2-karboxylové kyseliny
N-(3-Chlor-4-[3-(5-chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl}-2-fluorbenzamid {3-Chlor-4-[3-(5-chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyljamid furan-2-karboxylové kyseliny
N-{4-[3-(3-Chlor-4-cyklohexylsulfanylfenyl)thioureido]fenyl}-2-fluorbenzamid
N-{4-(3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]-3-trifluormethylfenyl)acetamid
N- {4 - [3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]-3-trifluormethylfenyl}-2-fluorbenzamid
N- (4-[3-(4-Acetylaminofenyl)thioureido]-2-chlorfenyl)-2-dimethylaminoacetamid (4-{3-[3-Chlor-4 - (2-dimethylaminoacetylammo) fenyl]thioureido]fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
N-(4-(3-(3-Chlor-4-(2-dimethylaminoacetylamino)fenyl]thioureido)fenyl)-2-fluorbenzamid
N-{4 -[3-(4-Acetylamino fenyl)thioureido]-2-chlorfenyl)-2-piperidin-1-yl-acetamid
N- (4-{3-[3-Chlor-4-(2-piperidin-1-yl-acetylamino)fenyl]thioureido)fenyl)-2-fluorbenzamid i 4-(3-[3-Chlor-4-(2-piperidin-1-yl-acetylamino)fenyl]thioureido}fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
N-(4-[3-(4-Acetylaminofenyl)thioureido]-2-chlorfenyl)-2-morfolin-4-ylacetamid
N- (4-(3-(3-Chlor-4-(2-morfolin-4-ylacetylamino)fenyl]thioureido}fenyl1-2-fluorbenzamid (4-(3-(3-Chlor-4 -(2-morfolin- 4-ylacetylamino)fenyl]thioureido)fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
N-(4-[3-(3-Chlor-4-methansulfonylaminofenyl)thioureido]fenyl)acetamid
M-(4-[3-(3-Chlor-4-methansulfonylamino fenyl;thioureido]fenyl]-2-fluorbenzamid (4-(3-( 3-Chlor·- 4-me t hansu 1 f ony 1 amino fe nyl (thioureido] fenyl}amid furan-2-karboxylové kyseliny
124
481 N—(4 — [3—(4-Acetylaminofenyl)thioureido]-2-chlorfenyl]-2-(2-dimethylaminoethylsulfanyl)acetamid
561 N-[4 - {3-{3-Chlor-4 - [2-(2-dimethylaminoethylsulfanyl) acetylamino]fenyl)thioureido)fenyl]-2-fluorbenzamid
585 N~[4-(3-(4-((l-Benzylpyrrolidin-3-yl)methylamino]-3-chlorfenyl)thioureido)fenyl]-2-methylbenzamid
523 N-[4-(3-(3-Chlor-4-[methyl-(1-methylpiperidin-4 -yl) amino]fenyl)thioureido)fenyl]-2-methylbenzamid
510 [4-(3-{3-Chlor-4-[methyl-(1-methylpiperidin-4-yl)— aminojfenyljthioureido) fenyljamid pyridin-2 -karboxylové kyseliny
347 N-(4 -[3-(3-Chlor-4-vinylfenyl)thioureido]fenyl)acetamid
4 1 {4 —[3— i 4-Chlor-3- tri fluormethylfenyl)thioureido]fenyljamid furan-2-karboxylové kyseliny
452 (4-[3-(4-Chlor-3-tri fluormethylfenyl)thioureido]fenyljamid pyridin-2-karboxylové kyseliny
487 N-(4-[3-(4-Chlor-3-trifluormethylfenyl)thioureido]fenyl) - 2,6-difluorbenzamid
486 N-]4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]-3-kyanfenyl)-2-fluorbenzamid
458 { 4 - [ 3- ( 5-Chlor-2,4- dimethoxyfenyl) thioureido ' - 3 -kyan- fenyljamid furan-2-karboxylové kyseliny
406 N-{4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]-3-kyanfenyl)acetamid
395 N-{4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)-2-methylizothioureido]fenyl)acetamid
396 N-]4-(3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)-2-methyli zothioureido]fenyl)acetamid
461 N-(4 -[3-(3-Chlor-4-ethylsulfanylfenyl)thioureido]fenyl}-2-fluorbenzamid
489 N-(4-[3-(4-Butylsulfanyl-3-chlorfenyl)thioureido]fenyl]-2-fluorbenzamid
411 N-{4-I3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]-3-methoxyfenyl)acetamid
491 N-{4-|3~(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]- 3-methoxyfenyl)-2-fluorbenzamid
63 ( 4-[3- ’ 5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]-3-methoxyf eny 1 ] amid furan-2-karboxylové kyieiiny
125
531 (4-(3-[3-Chlor-4-(2-piperidin-l-acetylamino)fenyl]thioureido}fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
481 N-[4-[3-(3-Chlor-4-methansulfinylfenyl)thioureido]fenyl)-2,6-difluorbenzamid
497 N- (4-(3-(3-Chlor-4-methansulfonylfenyl)thioureido)fenyl)-2,6-difluorbenzamid
459 N-(4 [3 (5-Chlor-2-methoxy-4-methylfenyl)- thioureido]-2-methylfenyl)-2-fluorbenzamid
429 N-(4-(3-(3-Chlor-4-methylfenyl)thioureido]-2-methylfenyl)-2-fluorbenzamid
533 [4-(3-{3-Chlor-4-[2-(2-dimethylaminoethylsulfanyl)acetylamino]fenyl·}thioureido)fenyl]amid furan-2-karboxylové kyseliny
458 N-(4-[3-(4-Acetylamino-3-chlorfenyl)thioureido]fenyl)-2-fluorbenzamid
460 Ethylester [2-chlor-4-(3-{4-[(furan-2-karbonyl)amino]fenyl}thioureido)fenyl]karbamové kyseliny
488 Ethylester (2-chlor-4-(3-[4-(2-fluorbenzoylamino)fenyljthioureido)fenyl)karbamové kyseliny
440 N-{4-[3-(4-Acetylaminofenyl)thioureido]-2-chlorfenyl)benzamid
520 N-{4-[({[4-(Benzoylamino)-3-chlorfenyl]amino}thioxomethyl)amino]fenyl}-2-fluorbenzamid
529 N-{4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]-2-tri fluormethylfenyl}-2-fluorbenzamid
492 {4-[3-(4-Benzoylamino-3-chlorfenyl)thioureido]fenyl}furan-2-karboxylové kyseliny
416 N-(4 -[3-(4-Amino-3-chlorfenyl)thioureido]fenyl}-2-fluorbenzamid
479 N—(4 —[3 —(4-Acetylaminofenyl)thioureido]-2-chlorfenyl}-2-thiomorfolin-4-ylacetamid
531 (4-{3-[3-Chlor-4-(2-thiomorfolin-4-ylacetylamino)fenyl]thioureido}fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
559 N-(4 -{3-[3-Chlor-4-(2-thiomorfolin-4-ylacetylamino)fenyl]thioureido)fenyl)-2-fluorbenzamid
461 N-(4-(3-(3-Chlor-4-methylsulfanylfenyl)thioureido]-
-2-methylfenyl)-2-fluorbenzamid
430 (4-(3-(4-Acetylamino-3-chlorfenyl)thioureido]fenyl}-
126 a · · ·
4 10 4 77 N-{4-[3-(4-Acetylaminofenyl )thioureido]-2-chlor-
fenyl)-2~dipropylaminoacetamid
411 52 9 (4-(3-[3-Chlor-4-(2-dipropylaminoacetylamino)fenyl] · thioureidoJfenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
412 449 N-(4-[3-(4-Acetylaminofenyl)thioureido]-2-chlor- fenyl)-2-diethylaminoacetamid
413 501 ( 4-{3-[3-Chlor-4- ( 2-diethylaminoacetylamino ) fenyl ] - thioureido)fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
414 52 9 N- (4-(3-[3-Chlor-4-(2-diethylaminoačetylamino)fenyl]thioureido)fenyl)-2-fluorbenzamid
415 447 N- {4 -[3-(4-Acetylaminofenyl)thioureido]-2-chlorfenyl)-2-pyrrolidin-l-ylacetamid
416 4 99 (4-(3-[3-Chlor-4-(2-pyrrolidin-1-ylacetylami no)fenyl]thioureido)fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
417 527 N-(4 —{3-[3-Chlor 4 (2 pyrrolidin-1-ylacetylamino)- fenyl]thioureido)fenyl)-2-fluorbenzamid
418 47 5 N-(4-[3-(5-Chlor-2-metboxy-4-methylfenyl)- thioureido]-3-methoxyfenyl)-2-fluorbenzamid
419 445 N-{4 -[3-(3-Chlor-4-methylfenyl)thioureido]- -3-methoxyfenyl)-2-fluorbenzamid
42 0 477 N- {4-[3-(3-Chlor-4-methylsulfanylfenyl)thioureido]- -.3-methoxyfenyl ] -2- fluorbenzamid
421 388 (4-(3-(4-Amino-3-chlor fenyl)thioureido]fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
422 527 (4-(3-(4-(2-Azepan-1-ylacetylamino)-3-chlorfenyl]thioureido)fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
423 555 N-(4-(3-[4-(2-Azepan-1-ylačetylamino)-3-chlorfenyl]thioureido)fenyl)-2-fluorbenzamid
424 527 [4- ( 3-(3-Chlor-4-[2-(2-methylpiperidin-l-yl)acetylairáno] fenyl) thioureido) fenyl] amid furan-2-karboxylové kyseliny
425 555 N-[4-(3-{3-Chlor-4-[2-(2-methylpiperidin-l-yl)acetylamino]fenyl(thioureido)fenyl]-2-fluorbenzamid
42 6 339 [4-(3-Pyridin-2-ylthioureido)fenyl]amid furan-2- -karbcxylové kyseliny
4 2'/ 3 3 9 [4-(3-Pyrídin-4-ylthioureido)fenyl]ami d furan-2- -karboxylové kyselrny
.r Λ o T -í. 367 2-Fluor-N-[4-(3-pyridin-3-ylthioureido)fenyl]- benzamid
42 9 339 [4-(3-Pyridin-3-ylthioureido)fenyl]amid furan-2 - -karboxylové kyseliny
127
353 (4- (3-(3-Aminofenyl)thioureido]fenyl}amid furan-2-karboxylové kyseliny
406 (4-[3-(3-Trifluormethylfenyl)thioureido]fenyl}amid furan-2-karboxylové kyseliny
380 2-Fluor-N-[4-(3-m-tolylthioureido)fenyl]benzamid
34 2-Fluor-N-{4-[3-(3-tri fluormethylfenyl)thioureido] fenyl (benzamid
391 N- { 4 - [ 3- (3-Am.inofenyl) thioureido] fenyl) -2-fluorbenzamid
8 8 (4-(3-( 3-Amino-5-chlorfenyl)thioureido]fenyljamid furan-2-karboxylové kyseliny
352 [4-(3-m-Tolylthioureido)fenyl]amid furan-2-karboxylové kyseliny
416 N-(4-[3-(2-Amino-5-chlorfenyl)thioureido]fenyl]-2-fluorbenzamid
571 2-Piperidin-l-ylethylester (2-chlor-4-{ 3-[4-(2-f luorbenzoyland.no) fenyljthioureido} fenyl) karbamové kyseliny
543 2-Piperidin-l-ylethylester [2-chlor-4-(3-{4-[ (furan-2- karbonyl) aminojfenyljthioureido) fenyljkarbamové kyseliny
388 (4-[3-(2-Amino-5-chlorfenyl)thioureido]fenyl]amid furan-2-karboxylové kyseliny
363 (4-[3-(3-Kyanfenyl)thioureido]fenyl}amid furan-2-karboxylové kyseliny
416 N-(4-[3-(3-Amino-5-chlorfenyl)thioureido]fenyl)-2-fluo rbenzamid
367 2-Fluor-N-[4-(3-pyridin-2-ylthioureido)fenyl]benzamid
367 2-Fluor-N-[4 -{3-pyridin-4-ylthioureido)fenyl]benzamid
374 [4-[3-(6-Chlorpyridin-3-yl)thioureido]fenyl}amid furan-2-karboxylové kyseliny
388 )4-(3-(2-Amino-3-chlorfenyl)thioureido]fenyljamid furan-2-karboxylové kyseliny
396 (4-(3-(3-Hydrazinokarbonylfenyl)thioureido]fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
410 2-Fluor-N-(4-{3-[3-(1-hydroxyethyl)fenyl]thioureido)fenyl)benzamid
414 (4-[3-(3-HydrazinokarbonylfenylJ thioureido]fenyL)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
128 • · ·· · · k »· ·· • k « · · · • * «· · k · · « · • · « * k * k · « · • · · · · * « · • •a ··* ·♦ ·· ·· ♦
450 399 [4-[3- ( 3-1zopropylfenyl)thioureido]fenyl}amid [1,2, 3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
451 380 (4-[3-(3-1 zopropylfenyl)thioureido]fenyl)amid furan- -2-karboxylové kyseliny
452 409 2-FIuor-N-(4-[3-(3-izopropylfenyl)thioureido]- fenyl·)benzamid
4 53 381 [4 —[3 — (3-Kyanfenyl)thioureido]fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
454 410 N—{4—[3—(3-Dimethylaminofenyl)thioureido]fenyl]-2-fluorbenzamid
455 381 {4 —[3—{3-Dimethylaminofenyl)thioureido]fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
4 56 37 0 [4-(3-m-Tolylthioureido)fenyl)amid [1,2, 3]thiadiazol 4- -karboxylové kyseliny
457 424 {4~[3-(3-Trifluormethylfenyl)thioureido)fenyl) amid [1,2, 3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
4 58 479 N - {3-Chlor-4-[3-(5-chlor-2-methoxy-4-methylfenyl)thioureido]fenyl)-2-fluorbenzamid
459 44 9 K-(3-Chlor-4-[3-(3-chlor-4-methylfenyl)thioureido)fenyl)-2-fluorbenzamid
460 481 N-(3-Chlor-4-[3-(3-chlor-4-methylsulfanylfenyl)- thioureido) fenyl} - 2-fluorbenzam.id
461 391 N-{4-[3-(3-Kyanfenyl·)thioureido)fenyl)- -2-fluorbenzamid
4 62 395 {4 —[3—(3-Acetylaminofenyl)thioureido)fenyl]amid furan-2-karboxylové kyseliny
463 424 2-FIuor-N-(4-[3-(3-hydrazinokarbonylfenyl)thioureido)fenyl)benzamid
464 400 (4-{3-[3-(1-Hydroxyethyl)fenyl)thioureido}fenyl)amid [1,2, 3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
465 434 N-{4 -[3-(2-Amino-3-chlorfenyl}thioureido)fenyl)-2,6-difluorbenzamid
466 406 (4-[3-f3-Amino-5-chlorfenyl)thioureido)fenyljamid [i, 2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
467 398 {4 —[3-(3,5-Dimethoxyfenyl)thioureido)fenyl]amid furan-2-karboxylové kyseliny
469 4 1 6 ( 4 - [ 3 - ( 3, 5-Dimethoxyfenyl) thioureido) feny.L } amid (1,2, 3]thiadiazo L-4-ka rboxylové kyseliny
469 454 Dimethylester 5-(3-(4-((furan-2-karbony1)amino]fenyl) thioureido)izoftalové kyseliny
·φ*
129
Μ ··· * φφφφ φφφφ φφφφ φφ· φ * · · φφ φφφ φ· φ φ «φφφ φφφ φφφ φφφ φφ ·Φ φφ φφφ
470 434 (4-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido)fenyl}izoxazol-5-karboxylové kyseliny
47 1 392 (4-(3-(6-Chlorpyridin-3-yl)thioureido)fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
472 382 (4-(3-(3-(1-Hydroxyethyl)fenyl]thioureido]fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
473 368 (4-[3-(3-Methoxyfenyl)thioureido]fenyl]amid fůran-2- -karboxylové kyseliny
474 354 (4-(3-(3-Hydroxyfenyl)thioureido]fenyl]amid furan-2- -karboxylové kyseliny
475 382 2-Fluor-N-(4-[3-(3-hydroxyfenyl)thioureido)fenyl)benzamid
476 396 2-Fluor-N-(4-[3-(3-hydroxymethylfenyl)thioureido)fenyl)benzamid
477 423 N-{4 -[3-(3-Acetylaminofenyl)thioureido]fenyl}- -2-fluorbenzamid
47 8 413 (4-(3-(3-Acetylaminofenyl)thioureido] feny11ami d [1,2, 3]thíadiazol -4-karboxylové kyseliny
4 7 9 400 (4 -[3-(3-Dimethylaminofenyl)thioureido]fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
480 340 [4-(3-Pyrimidin-4-ylthioureido)fenyl]amid furan-2- -karboxylové kyseliny
4 81 38 {4-[3-(lH-Indazol-5-yl)thioureido]fenyl)amid furan-2- -karboxylové kyseliny
482 395 (4-(3-Benzothiazol-5-yl-thioureido)fenyl]amid furan-2- -karboxylove kyseliny
483 406 2-Fluor-N-(4-[3-(IH-indazol-S-yl)thioureido] fenyl}benzamid
484 424 N-[4 - (3-Benzothiazol-5-ylthioureido)fenyl]-2- -fluorbenzamid
485 473 Dimethylester 5-(3-(4-(((1,2,3]thiadiazol-4-karbonyl)- aminojfenyl)thioureido)izoftalové kyseliny
486 4 42 (4-(3-(4-(1-Azidoethyl)-3-chlorfenyl]thioureido)fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
487 3 96 2-Fluor-N-(4-[3-(3-methoxyfenyl)thioureido]fenyl)benzamid
4 83 368 (4-(3-(3-Hydroxymethylfenyl)thioureido]fenyl(amid furan-2-karboxylové kyseliny
4 V- 416 {4 -(3- (5-Chlor-2-dimethylamino fenyl)thioureidí· fenylJ-
amid furan-2-karboxylové kyseliny
130
444 N-(4-[3-(5-Chlor-2-dimethylaminofenyl)thioureido]fenyl}2-fluorbenzamid
506 terc.Butyl ester [3-chlor-5-(3-{4-( ([1,2,3]thiadiazol-4 -karbonyl)amino]fenyl)thioureido)fenyl]karbamové kyseliny
470 N-(4-{3-[4-(1-Azidoethyl)-3-chlorfenyl]thioureido)fenyl)-2-fluorbenzamid
337 [4-lH-Thiazolo[5,4~b]pyridin-2-ylidenamd.no)fenyl] amid furan-2-karboxylové kyseliny
8 {4 —[3 —(lH-Benzoimidazol-5-y1)thioureido]fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
392 (4-[3-(2-Methyl-lH-benzoimidazol-5-yl)thioureido]fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
6 N-{4-[3-(1H-Benzoimidazol·-5-yl 1 thioureido]fenyl}-2-fluorbenzamid
420 2-Fluor-N-(4-[3-(2-methyl-IH-benzoimidazol-5-yl)thioureido]fenylbenzamid
452 (5-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]pyridin
-2-yl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
445 {5-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]pyridin-2-yl]amid pyridin-2-karboxylové kyseliny
34 ( 4-(3-( 5-Chlo r-2-dimethylaminofenyl)thioureido]fenyl)amid [1,2 , 3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
484 í4-(3-(4-(2-Aminopyrimidin-4-yl)-3-chlorfenyl]thioureido)fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
494 N-(4-(3-[4-(2-Aminopyrimidin-4-yl)-3-chlorfenyl]thioureido]fenyl)-2-fluorbenzamid
434 (4-(3-(3-Chlor-2-dimethylaminofenyl)thioureido]fenyl}amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
62 N-(4 -(3-(3-Chlor-2-dimethylaminofenyl)thioureido]fenyl}-2,6-di fluorbenzamid
416 {4-[3-(3-Chlor-2-dimethylaminofenyl)thioureido]fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
445 (6-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]pyridin-3-yl)amid pyridin-2-karboxylové kyseliny
462 N-(6-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]pyridin-3-yl}-2-fluorbenzamid t4-[3-(3-Jodfenyl)thioureido]fenyl}amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
482 ···· ·· φφ φ · · · · · · · φ φ Φ·· · ♦ ·· · φ · • ·
131 φ * φ · · · · · ♦
Φ· ·»« ·· ·· ·· ···
509 413 {4-[3-(3-terč.Butylfenyl)thioureido]fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
510 38 7 (4-{3 - (3-Chlorbenzyl)thioureido]fenyl]amid furan-2- -karboxylové kyseliny
511 415 N-{4-[3-(3-Chlorbenzyl)thioureido]fenyl]-2-fluorbenzamid
512 434 (6-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]pyridin- -3-yl}amid furan-2-karboxylové kyseliny
513 435 {4-[3-(3-Bromfenyl)thioureido]fenyl}amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
514 452 {6-[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]pyridin- -3-yl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
515 426 (5-[3-(3,5-Dichlorfenyl)thioureido]pyridin-2-yl)amid [1,2, 3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
516 474 (4 -[3-(3,5-Bistrifluormethylfenyl)thioureido]fenyl)- amid furan-2-karboxylové kyseliny
517 502 N-{4~(3-(3,5-BÍst ri fluormethylfenyl)thioureido]fenyl]-2-fluorbenzamid
518 450 N-(4 -[3-(4-Amino-3,5-dichlorfenyl)thioureido] fenyl}-2-fluorbenzamid
519 539 N-{4-[3-(4-Amino-3,5-dibromfenyl)thioureido]fenyl)-2-fluorbenzamid
52 0 392 (4-[3 - (5-Chlorpyridin-3-yl)thioureido]fenyl}amid [1,2, 3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
521 529 (4-[3-(4-Amino-3,5-dibromfenyl)thioureido]fenyl(amid [1,2, 3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
522 434 (4 -[3-(3-Chlor-5-dimethylaminofenyl)thioureido]fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
523 444 N-{4-[3-(3-Chlor-S-dimethylaminofenyl)thioureido]fenyl]-2 -fluorbenzamid
524 416 (4-[3- ( 3-Chlor-5-dimethylaminofenyl)thioureido]fenyl)- amid furan-2-karboxylové kyseliny
525 436 (4-[3-(5-Brompyridin-3-yl)thioureido]fenyl)amid [1,2, 3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
52 6 3 7 0 {4-[3-(1H-Benzotriazol-5-yl)thioureido]fenyl)ami d furan-2-karboxylové kyseliny
527 42 5 ΙΊ- (4-[3-(lH-Benzotriazol-5-yl)thioureido]fenyl1 - -2,6-difluorbenzamid
528 3 88 N-[4 -(( [2-(3-Chlorfenyl)hydrazino]thioxomethy11 amino)fenyl]furan-2-karboxamid
132 • · • ♦· ·· ·· • * • ♦· ·· · • · · * « · ·
529 416 N- [ 4 - {{ [2 - ( 3-Chlorfenyl)hydrazino] thioxomethyl) amino)fenyl]-2-fluorbenzamid
530 456 (4-[3-(2-Amino-3-chlor-5-tri fluormethylfenyl) thioureido)fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
531 513 N-{4-[3-(3-Brom~5-trifluormethylfenyl)thioureido]- fenyl)-2-fluorbenzamid
5 3 z? 503 [4-[3-(3-Brom-5-trifluormethylfenyl)thioureido]fenyl]- amid [1,2 , 3]thiadiazol-4-ka rboxylové kyseliny
533 374 O-(3-Chlorfenyl)ester {4-[(furan-2-karbonyl)amino]fenyl)thiokarbamové kyseliny
534 474 {4 -[3-(2-Amino-3-chlor-5-1rifluormethylfenyl) thioureido]fenyl)amid [1,2, 3]thiadiazol-4 -karboxylové kyseliny
535 508 (4-[3-(3-Piperidin-l-yl-5-tri fluormethylfenyl 1 thioureido]fenyljamid [1,2, 3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
536 380 Nr[4-(3-Benzylthioureido)fenyl]-2-fluorbenzamid
537 439 {4-[3-(3,4-Dichlorbenzyl)thioureido]fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol- 4-karboxylové kyseliny
538 449 N-{4-[3-(3, 4-Dichlorbenzyl)thioureido]fenyl|- -2-fluorbenzamid
539 370 [4-(3-Benzylthioureido)fenyl]amid [1,2,3]thiadiazol-4- -karboxylové kyseliny
540 424 N- [4-(3-Benzo[1,3]dioxol-5-ylmethylthioureido) fenyl]-2-fluorbenzamid
541 414 [4-(3-Benzo[1,3]dioxol-5-ylmethylthioureido)fenyljamid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
542 506 (4-[3-í 3,5-Bistrifluormethylbenzyl)thioureido]fenylJ- amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
543 516 N-{4-[3-(3, 5-Bistri fluormethylbenzyl)thioureido]fenyl)-2-fluorbenzamid
544 352 [4-(3-Benzylthioureido)fenyl]amid furan-2-karboxylové kyseliny
545 421 (4-[3-(3,4-Dichlorbenzyl)thioureido]fenyl}amid furan- -2-karboxyLově kyseliny
r i „· -t 396 [ 4 - ( 3-Benzo [ 1,31 dioxcl-5-ylmethylthioureicio i f enyl ] amid furan-2-karboxylové kyseliny
5 4 7 488 (4-[3-(3,5-Bis tri fluormethylbenzyl)thioureido]fenyl] amid furan-2-karboxylové kyseliny
5 4 6 5 0 5 (4-(3-( 4 - Br om- 3-t ri f luormethyl fenyl) thi oi; r eido ] fenyl' -
133 • »··· φ* ·· ··· ··· · · · * φ · φφ • φ ·* · φ φφ ·· φ • · · · · ♦ · φ · φφ φ φ · · · · φ ·«
ΦΦ· φφ· ·· ·· ♦ ♦«··
amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
549 529 Ν-(4-[3-(3-Brom-4-trifluormethoxyfenyl)thioureido]fenyl1-2-fluorbenzamid
550 519 { 4 -[3 (3-Brom-4 - tri fluormethoxyfenyl)thioureido]- fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
551 473 {4-(3-(3-Chlor-4-1rif1uormethylsulfanylfenyl) thioureido]fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
5 52 412 2-Fluor-N-(4-{3-[2-(3-fluorfenyl}ethyl]thioureido}fenyl)benzamid
553 412 2-Fluor-N-(4-(3-[2-(4-fluorfenyl)ethyl]thioureido}- fenyl)benzamid
554 402 (4-(3-(2-(3-Fluorfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)amid [1,2, 3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
5 5 5 4 02 (4 -{3 —[2 —(4-Fluorfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
556 495 (4 -{3-[3-(2-Methylbutyl)-5-tri fluormethylfenyl]thioureido}fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
557 481 (4-(3-(3-1zobutyl-5-tri fluormethylfenyl{thioureido]fenyliamid [1,2,3]thiadiazoi-4-karboxylové kyseliny
558 523 (4- {3-[3-(4-Methylpiperazin-l-yl)-5-trifluormethylfenyl]thioureido)fenyl)amid [1,2, 3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
5 59 510 {4-[3-(3-Morfolin-4-yl-5-trifluormethylfenyl) thioureido]fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
560 494 {4-[3 - (3-pyrrolidin-l-yl-5-trifluormethylfenyl)thioureido]fenyl}amid [1,2, 3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
561 384 (4-{3-[2-(4-Fluorfenyl)ethyl]thioureido}fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
562 419 (4-{3-[2-(3-Chlorfenyl)ethyl]thioureido}fenyl)ami d [1,2, 3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
563 429 N-(4-{3-[2-{3-Chlorfenyl)ethyl]thioureido)- fenyl)-2-fluorbenzamid
564 401 (4-í3-[2-(3-Chlorfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
5 65 402 (4-{3-[1-(4-Fluorfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)amid [1,2, 3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
5 66 5 04 2-Fluor-11 - { 4 - [3 - (3-pyrrolidin-l-yl-5-trifluo rmethy 1 -
« φφφφ ♦* ·« ·· · •φ · φφφφ φφφφ φ φ»· · φ ·· φ # φ φ φφφφφ φφφ· · φ < «Φ·* φ · <
•φφ ··* ♦· ·* ·· φ·φ
134
fenyl)thioureido]fenyl)benzamid
567 477 N-[4 -[3-(3-Dimethylamino-5-trifluormethylfenyl)thioureido]fenyl)-2-fluorbenzamid
56S 520 2-Fluor-N-(4-[3-(3-morfolin-4-yl-5-trifluormethylfenyl)thioureido]fenyl)benzamid
5 69 533 2-Fluor-N-(4-(3-[3-(4-methylpipera zin-l-yl)-5-trifluormethyl fenyl]thioureido)fenyl)benzamid
570 518 2-Fluor-N-{4-[3-(3-piperidin-l-yl-5-tri fluormethylfenyl)thioureido]fenyl)benzamid
571 468 [4-[3-{3-Dimethylamino-5-trifluormethylfenyl)thioureido]fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
572 405 (4-[3-(3-Chlorbenzyl)thioureido]fenyl]amid [1,2, 3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
573 384 (4-(3-[2-(3-Fluorfenyl)ethyl]thioureido]fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
57 4 3 66 [4-(3-Fenethylthioureido)fenyl]amid furan-2 -karboxylové kyseliny
575 384 [4 - (3-Fenethyl thioureido) fenyl] amid [1,2., 3]thiadiazo.l- -4-karboxylové kyseliny
5 0 6 394 2-Fluor-N-[4-(3-fenethylthioureido1fenyl]benzamid
577 505 2-Fluor-N-(4 -(3-[3-(2-methylbutyl)- 5-tri fluormethylfenyl]thioureido)fenyl)benzamid
573 491 2-Fluor-N-{4-[3-(3,5-difluorbenzyl)thioureido]fenyl)- benzamid
57 9 388 {4-[3-(3,5-Difluorbenzyl)thioureido]fenyl1amid furan -2-karboxylové kyseliny
580 416 N- (4-[3-(3,5-Difluorbenzyl)thioureido]fenyl}- -2-fluorbenzamid
581 406 (4-[3 - (3,5-Difluorbenzyl)thioureido]fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
582 421 { 4 - [3- (3,5-Dichlorbenzyl)thioureido]fenyl}amid furan- -2-karboxylové kyseliny
58 3 449 N-(4-[3-(3,5-Dichlorbenzyl)thioureido]fenyl}- -2-fluorbenzamid
584 439 ( 4 - [3 - (3,5-Dichlorbenzyl)thioureido]fenyl)amid [i,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
.5 8 5 438 (4-[3-(3-Fluor-5-trifluormethylbenzyl)thioureido]fenyljamid furan-2-karboxylové kyseliny
586 466 2-Fluor-N-{4-[3-(3-fluor-5-trifluormethylbenzyl'-
135 φφφφ • Φ ·· ·· φ
Φ Φ · « · · · · · · φ
Φφφφ φ φ φ φ φ · φ φ ··«♦··♦·♦ φ • · «φφφ φφ» φ«» «φφ ·· ·* ·· φφφ
thioureido]fenyl]benzamid
587 456 (4-[3-(3-Fluor-5-trifluormethylbenzyl)thioureido]fenyljamid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
598 384 (4-(3-(1-Fenylethyl[thioureido]fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-ka rboxylové kyseliny
589 394 2-Fluor-N-(4-[3-(1-fenylethyl)thioureido]fenyl]benzamid
590 366 (4-(3-(1-Fenylethyl)thioureido]fenyl)amid furan-2- -karboxylové kyseliny
591 412 2-Fluor-N-(4-{3-[1-(4-fluorfenyl)ethyl]thioureido}- fenyl)benzamid
592 384 (4-{3-(1-(4-Fluorfenyl)ethyl]thioureido}fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
593 413 N-{4-(3-(1-terc.Butyl-lH-imÍdazol-2-yl)thioureido]fenyl)-2-fluorbenzamid
594 510 (4-(3-(3-(1 zobutylmethylamino)-5-tri fluormethylfenyl]- thioureido)fenyl)amid [1,2, 3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
595 510 (4-(3-[3-(3-Hydroxypyrrolidin-l-yl)-5-trifluormethyl- fenyl]thioureido[fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4- -karboxylové kyseliny
5 96 520 2-Fluor-N-(4 -{3-[3-(i zobutylmethylamino)-5-trifluormethylfenyl]thioureido)fenyl)benzamid
597 510 (4-(3-(3-(Butylmethylamino)-5-tri fluormethyl fenyl]- thioureido]fenyl)amid [1,2,3 Jthiadiazol-4-Karboxylové kyseliny
598 520 N-(4-(3-[3-(Butylmethylamino) -5-trifluormethylfenyl]thioureido}fenyl)-2-fluorbenzamid
599 520 (4-(3-(2-(3,5-Bi střifluormethylfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)amid [1,2, 3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
600 442 {4-[3-(4-Fluor-3-tri fluormethylfenyl)thioureido]fenyljamid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
601 522 (4-(3-(4-Piperidin-1-yl-3-trifluormethylbenzyl)- thioureido]fenyl]amid [1,2,3]thiadÍazol-4-karboxylové kyseliny
602 482 [4-[3-(4-Dimethylamino-3-trifluormethylbenzyl]thioureido]fenyl}amid [1,2, 3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
60 3 38 1 (4-(3-(2-(4-Aminofenyl)ethyl]thioureido)fenyl)amid
136 ···· *·· ·» · • · ·· •k · · • · ·« k 4 ·· ·· ·<
·* * · • · furan-2-karboxylove kyseliny
445 (4-(3-(2-(4-Bromfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
380 (4-[3-(2-p-Tolylethyl)thioureido]fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
463 (4-(3-(2-(4-Bromfenyl)ethyljthioureido)fenyl)amid [1,2, 3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
396 (4-(3-(2-(3-Methoxyfenyl)ethyl]thioureido}fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
403 {4-[3-(1-terc.Butyl-lH-imidazol-2-yl)thioureido]fenyl)amid [1,2, 3)thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
384 (4-[3-(l-terc.Butyl-lH-imidazol-2-yl)thioureido]-fenyl}amid furan-2-karboxylové kyseliny
492 N-(4-[3-(4-Dimethylamino-3-tri fluormethylbenzy1)thioureido]fenyl)-2-fluorbenzamid
427 (4-(3-(2-(3,4-Dimethoxyfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
380 (4-[3-(3-Fenylpropyl)thioureido]fenyl}amid furan-2-karboxylové kyseliny
399 (4-(3-(3-Fenylpropyl)thioureido]fenyl(amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
502 f 4 -(3-[2-(3,5-Bist ri fluormethylfenyl)ethyl ] thioureido)fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
550 {4-[3-(4-Jod-3-trifluormethylfenyl)thioureido]fenyl ]amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny .5 32 2-Fluor-N- ( 4 - [ 3- ( 4-piperidin-l-yl-3-trifluormethylbenzyl)thioureido]fenyl]benzamid
537 (4-(3-(4-(4-Methylpiperazin-l-yl)-3-trifluormethylbenzyl]thioureido]fenyl)amid [l,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
482 (4-(3-(3-Dimethylamino-5-trifluormethylbenzyl)thioureido]fenyl(amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
488 (4-(3-(3, 5-Bistri fluormethylfenyl)thioureidomethyl]fenyl]amid furan-2-karboxylové kyseliny
421 (4-[3-(3,5-Dichlorfenvl)thioureidomethyljfenyl}amid furan-2-karboxylové kyseliny
21 [4-(3--(3,4-Dichlorfenyl)thioureidomethyl]fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
455 (4-(3-(4-Chlor-3-trifluormethylfenyl)thioureido137
0 00 00 *0 0
* · 0 • 0 0 0 Φ • V 0
• • ·« 9 Φ 0* • • 0
• • • · 0 « « • < • •
• « 0 • 0 0 * 0 •
• 0* Β · · ·· Φ* Φ Φ 0*0
methyl]fenyl}amid furan-2-karboxylové kyseliny
623 466 2-Fluor-N-{4-[3-(4-fluor-3-trifluořmethylbenzyl- thioureido]fenyl)benzamid
624 456 {4 —[3—(4-Fluor-3-tri fluormethylbenzyl)thioureido]- fenyljamid [1,2, 3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
625 4 10 2 Fluor M {4 [3 - (2 - fenoxyethy1)thioureido]- fenyl)benzamid
626 382 {4-[3-(2-Fenoxyethyl)thioureido]fenyl}amid furan-2- -karboxylové kyseliny
627 400 (4-[3-(2-Fenoxyethyl)thioureido]fenyl)amid [1,2,3]- thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
628 409 2-Fluor-N-{4-[3-(3-fenylpropyl)thiou reido]- fenyl}benzamid
629 425 (4-(3-(5-Tri fluormethylpyridin-3-yl)thioureido]fenyljamid [i , 2 , 3]thiadiazol~4-karboxylové kyseliny
630 439 ( 4-[3-(3,4-Dichlorfenyl)thioureidomethylJ fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
631 473 {4-[3-(4-Chlor-trifluormethylbenzyl)fenyl)thioureidomethylfenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
632 381 2-Fluor-N-[4-(3-pyridin-3-ylmethylthioureido)fenyl]- benzamid
6 3 3 353 [4 - (3-Pyridin-3-ylmethylthioureido)fenylj amid furan-2- -karboxylové kyseliny
634 371 [4-{3-Pyridin-3-ylmethylthioureido)fenyl]amid [1,2, 3]thiadiazol-4~karboxylové kyseliny
635 439 (4-[3-(3,5-Dichlorfenyl)thioureidomethyl]fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
63 6 492 N- ( 4-[3-(3-Dimethylamino-5-trifluormethylbenzyl)thioureido]fenyl}-2-fluorbenzamid
637 415 (4 -(3-[2-(3-Methoxyfenyl)ethyl]thioureido Jfenyl)amid [1,2, 3]thladíazol-4-karboxylové kyseliny
638 399 (4-[3-(2-p-Tolylethyl)thioureido]fenyl}amid [1,2, 3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
63 9 445 (4-(3-(2-(3,4-Dimethoxyfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)- amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
64 ΰ 506 (4 -[3-í 3,5-Bis-tri fluormethylfenyli thioureidomethyl]- fenyl(amid [ 1,2 , 3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
6 4 1 516 N-(4-(3 - (3,5-Bis-tri f luormethyl f er.y 1) thicur e i dome thy 1 ]fenyl1-2 -fluorbenzamid
6 4 2 449 N-{4-[3-(3, 5-Dichlortenyl)thioureidomethvl]-
• φφφφ φφ ·* ΦΦ Φ
138 ΦΦ • · · φ φ « Φ Φ·
φ φφφ · · ·· φ · •
• • φ · · φ φφφ φ Φ
• φ · * • φ Φ Φ «
φφφ φφφ φ· ·· • Φ ΦΦΦ
fenyl)-2-fluorbenzamid
643 449 Ν-{4-[3,4-Dichlorfenyl)thioureidomethyl]methyl- -2-fluorbenzamid
644 448 (4-(3-(3-Acetylamino-5-chlorfenyl)thioureido]fenyljamid [1,2 , 3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
645 453 (4-(3-[2-(3,4-Dichlorfenyl)ethyl]thioureido]fenyl)- amid [1,2,3[thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
646 413 (4-[3-(l-Methyl-3-fenylpropyl)thioureido]fenyl)amid [1,2, 3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
64'7 4 63 (4-(3-(1-(4-Bromf enyl)ethyl]thioureido)fenyl)amid [1,2, 3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
648 413 (4-[3-(4-Fenylbutyl)thioureido]fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
649 397 [4-(3-Indan-l-ylthioureido)fenyl]amid [1,2, 3]thiadia zo 1-4 -karboxylové kyseliny
650 400 (4-[3-(2-Methoxybenzyl)thioureido]fenyljamid [1,2, 3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
651 415 (4-{3-[2-(2-Methoxyfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)amid [1,2, 3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
652 415 (4 -[3-[2-(4-Methoxyfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)amid [1,2, 3]tniadiazol-4-karboxylové kyseliny
653 5 0 6 M-(4-(3-[2-(3-Dimethylamino-5-trifluo rmethylfenyl) ethyl]thioureido)fenyl)-2-fluorbenzamid
654 510 (4-(3-[3-(3-Dimethylaminopropyl)-5-trifluormethylfenyl]thioureido)fenyl)amid [1,2, 3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
655 417 (4-[3-(2-Fenylsulfanylethyl[thioureido]fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
6 5 6 427 2-Fluor-N-(4-[3-(2-fenylsulfanylethyl)thioureido]- fenyl)benzamid
657 399 (4 -[3-(2-Fenylsulfanylethyl)thioureido]fenyl]amid furan-2-karboxylové kyseliny
658 381 2-Fluor-N-[4-(3-pyridin-4-ylmethylthioureido)fenyl Ι- Ε en z. amid
6 5 9 353 [4-(3-Pyridin-4-ylmethylthioureido}fenyl]amid fura n - -karboxylové kyseliny
c 6 0 371 [4-(3-Pyridin-4-ylmethylthioureido)fenyl]amid [i, 2, 3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
6 61 5 06 2-Fluor-N-(4-[3-(3-jodbenzyl)thioureido]fenyl)-
139 « · · .· · · · • « φ« · ; > .. ;· · • ♦ « · · • · · · 9
benzamid
662 478 {4-[3-(3-Jodbenzyl)thioureido]fenyl)amid furan-2- -karboxylové kyseliny
663 496 [4-[3-(3-Jodbenzyl)thioureido]fenyl)amid [1,2, 3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
664 479 N-(4-(3-[2-(3,5-Dichlorfenoxy)ethyl]thioureido)fenyl)-2-fluorbenzamid
665 451 (4-(3-(2-(3,5-Dichlorfenoxy)ethyl]thioureido)fenyl)- amid furan-2-karboxylové kyseliny
666 445 N-{4-(3-[2-(3-Chlorfenoxy)ethyl]thioureido]fenyl)-2-fluorbenzamid
667 417 (4-(3-(2-(3-Chlorfenoxy)ethyl (thioureidoJfenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
668 435 ( 4-{3 - [2-(3-Chlorfenoxy)ethyl]thioureido)fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
669 466 2-Fluor-N-(4-[3-(2-fluor-5-trifluormethylbenzyl)thioureido]fenyl}benzamid
670 438 (4-(3-(2-Fluor-5-tri fluormethylbenzyl)thioureido]- fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
671 456 (4-[3-(2-Fluor-5-trifluormethylbenzyl)thioureido]fenyljamid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
672 416 N-(4-[3-(3,4-Difluorbenzyl)thioureido]fenyl}- -2-fluorbenzamid
673 452 N-(4-{3-[2-(4-Dimethylamino-3-methylfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)-2-fluorbenzamid
674 496 (4-(3-(2-{3-Dimethylamino-5-trifluormethylfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
675 388 (4-(3-(3,4-Difluorbenzyl(thioureido]fenyl)amid furan- -2-karboxylové kyseliny
676 406 (4-(3-(3,4-Difluorbenzyl)thioureido]fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
677 433 N—{4—[3-(3-Chlor-4-fluorbenzyl)thioureido]fenyl]- -2-fluorbenzamid
678 495 (4-(3-(2-(3-Bromfenylsulfanyl)ethyl]thioureido)fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
679 477 (4~(3-[2-(3-Bromfenylsulfanyl)ethyl]thioureido)- fenyljamid furan-2-karboxylové kyseliny
680 505 N-(4-(3-(2-(3-Bromfenylsulfanyl)ethyl]thioureido]- fenyl)-2-fluorbenzamid
• to to to • · to to
140 to« · to to « ·· •♦•to to ·♦· · to ·♦* ··· ♦♦ toto ·· ·
681 493 (4 - { 3-[2-(3-Brom-4-methoxyfenyl)ethyl]thioureidojfenyl) amid [1,2,3]thiadiazol~4-karboxylové kyseliny
682 493 (4 - ( 3-[2-(5-Brom~2-methoxyfenyl)ethyl]thioureido)fenyljamid [1,2 , 3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
683 419 (4-(3-[2-(2-Chlorfenyl)ethyl]thÍoureido(fenyl)amid [1,2, 3]thiadíazol-4-karboxylové kyseliny
684 402 (4-{3-[2-(2-Fluorfenyl)ethyl]thioureido]fenyl)amid [1,2, 3]thiadíazo1-4-karboxylové kyseliny
685 419 (4-{3-[2-(4-Chlorfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
686 475 (4-[3-(3,3-Difenylpropyl)thioureido]fenyl)amid [1,2,3]th.iadiazol-4-karboxylové kyseliny
687 547 2-Fluor-N-(4-{3-[4-(4-methylpiperazin-l-yl)-3-tri fluor- methylbenzyl]thioureido}fenyl)benzamid
688 469 (4 -{3-[2-(3,5-Dichlorfenoxy)ethyl]thioureido)fenyl) amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kysel iny
689 423 {4-[3-(3-Chlor-4-fluorbenzyl)thioureido]fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
690 4 27 (4-[3-(4-terc.Butylbenzyl)thioureido]fenyl)amid [1,2, 3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
691 399 {4-[3-(3,5-Dimethylbenzyl(thioureido]fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol~4-karboxylové kyseliny
692 442 (4-(3-[2-(4-Dimethylamino-3-methylfenyli ethyl]thioureido)fenyl)amid [1,2, 3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
693 479 (4 -{3-[2-(4-Bromfenoxy)ethyl]thioureido)fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
694 526 (4-(3-[2-(4-Jodfenoxy)ethyl]thioureido)fenyl)amid [1,2, 3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
695 489 N-(4-{3-[2-(4-Bromfenoxy)ethyl]thioureido]fenyl)-2-fluorbenzamid
696 536 2-Fluor-N-(4-{3-[2-{4-jodfenoxy)ethyl]thioureido)- fenyl)benzamid
697 461 (4-(3-(2-(4-Bromfenoxy)ethyl] thioureido)fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
698 5 08 (4-(3-)2-(4-Jodfenoxy)ethyl]thioureido;lenylj amid furan-2-karboxylové kyseliny
699 408 (4-[3-(3,4-Dichlorfenyl)thioureido]fenylJamid oxazol- 4-karboxylové kyseliny
• « « *
141
700 424 {4 - [3- (3,5-Dichlorfenyl)thioureido]fenyl)amid thiazol-4-karboxylové kyseliny
701 491 (4-[3- (3,5-Bistrifluormethylfenyl)thioureido]fenyl)amid thiazol-4-karboxylové kyseliny
702 408 {4-[3- (3,5-Dichlorfenyl)thioureido]fenyl)amid oxazol- -4-karboxylové kyseliny
703 469 (4 - {3-[2-(3,4-Dichlorfenoxy)ethyl]thioureido}fenyl)amid [1,2,3]thÍadiazol-4-karboxylové kyseliny
704 424 (4-(3-(3,4-Dichlorfenyl)thioureido]fenyl)amid thiazol-4-karboxylové kyseliny
7 05 458 (4-(3-(4-Chlor-3-trifluormethylfenyl)thioureido]- fenyljamid thiazol-4-karboxylové kyseliny
706 400 {4-[3-(2-Fenylaminoethyl)thioureido]fenyl}amid [1,2, 3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
707 453 (4-(3-[2-(2,4-Dichlorfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
708 452 (4-{3-[2-(3-Tri fluormethylfenyl)ethyl]thioureido]fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
709 453 (4-{3-[2-(2,6-Dichlorfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
710 4 85 (4-(3-[2-(3, 4-Dichlorfenylsulfanyl)ethyl]thioureido)fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
711 503 (4-(3-(2-(2-Fluor-5-trifluormethylfenylsulfanyl)ethyl] thioureido]fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
712 668 N-(4-{3-(3-Chlor-5-(3-{4-[([1,2,3]thiadiazol-4- -karbonyl)amino]fenyljthioureido)fenyl]thioureido)fenyl)[1,2,3]thiadiazol-4-karboxamid
713 413 (4-{3 - [2-(4-Ethylfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)amid [1,2, 3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
714 442 [4-[3-(4-Chlor-3-trifluormethylfenyl)thioureido]fenyljamid oxazol-4-karboxylové kyseliny
715 47 5 {4-[3-(3,5-Bistrifluormethylfenyl 1 thioureido]fenyl)amid oxazol-4-karboxylové kyseliny
716 42 0 (4-(3-(2-(3,4-Di fluorfenyl)ethyl]thiourei do]fenyl) - amid [i, 2, 3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
7 17 452 (4-(3-[2-(4-Tri fluormethylfenyl)ethyl]thioureido)- fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
7 18 4 35 (4 -{3-[2-(3,4-Dichlorfenyl)ethyl]thioureido]fenyl )- amid furan-2-karboxyJ.ové kyseliny
142
Φ *· ·
719 463 N-(4 —{3—[2-(3,4-Dichlorfenyl)ethyl)thioureido)fenyl)-2-fluorbenzamid
7 20 420 (4-)3-(2-(3, 5-Difluorfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)- amid [1,2,3]thiadiazol~4-karboxylové kyseliny
721 412 2-Fluor-N-(4-[3-[2-(2-fluorfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)benzamid
722 429 (4-{3-[2-(4-Nitrofenyl)ethyl]thioureido)fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
723 399 {4-[3-(1-Methy1-2-fenylethyl(thioureido]fenyl)amid [1,2, 3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
724 437 N-(4-[3-(4-terč.Butylbenzyl)thioureido]fenyl)-2- -fluorbenzamid
725 409 N-[4 -[3-(3,5-Dimethylbenzyl)thioureido]fenyl)-2fluorbenzamid
726 400 (4-[3-(2-Hydroxy-1-fenylethyl(thioureido]fenyl)amid [1,2, 3]thi.adiazol-4-karboxylové kyseliny
727 409 2-Fluor-N-(4-[3-(1-methyl-1-fenylethyl)thioureido]fenyl)benzamid
728 399 {4 —[3 —(1-Methyl-1-fenylethyl)thioureido]fenyl}amid [i , 2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
729 405 {4-(3-(2-Chlorbenzyl(thioureido]fenyljamid [1,2, 3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
730 388 {4-[3-(2-Fluorbenzyl)thioureido]fenyl)amid [1,2, 3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
731 438 {4-[3-(3-Trifluormethylbenzyi(thioureido)fenyl)amid [1,2, 3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
732 388 (4-[3-(3-Fluorbenzyl)thioureido(fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
733 435 (4-{3-[2-(2-Chlorfenoxy)ethyl]thioureido)fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
734 479 (4-(3-(2-(3-Bromfenoxy)ethyl]thioureido)fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
735 418 (4-(3-[2-(2-Fluorfenoxy)ethyl]thioureidoJ fenyl)amid [1,2, 3]thiadiazol~4-karboxylové kyseliny
736 418 (4-(3-[2-(3-Fluor fenoxy)ethyl]thioureido)fenyljamid [1,2, 3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
737 4 86 (4-(3-(2- (2-Fluor-5 - trifluormethylfenoxy(ethyl]-
thioureido)fenyl)amid [1,2, 3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
143
384 (4-(3-(2-(2-Fluorfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)amid ťuran-2-karboxylové kyseliny
435 {4-(3-(4-Bromfenyl)thioureido]fenyl(amid [1,2, 3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
374 (4-[3-(4-Fluorfenyl) thioureido]fenyl} amid
[]., 2, 3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
388 (4-(3-(4-Fluorbenzyl)thioureido]fenyl)amid [1,2, 3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
405 {4-[3-(4-Chlorbenzyl)thioureido]fenyl)amid [1,2, 3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
449 {4-[3-(4-Brombenzyl)thioureido]fenyl)amid [1,2, 3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
332 N-(4-(3-[1-(4-Fluorfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)acetamid
438 (4-(3-(3,4-Dichlorbenzyl)thioureido]fenyljamid thiazol-4-karboxylové kyseliny
55 ( 4-(3-(2-Fluor-5-1ri fluormethylbenzyl)thioureido]fenyljamid thiazol-4-karboxylové kyseliny
426 (4-[3-(4-terc.Butylbenzyl)thioureido]fenyl)amid thiazol-4-karboxylové kyseliny
374 (4-[3-(2-Fluorfenyl)thioureido]fenyl)amid [1,2, 3]thÍadiazol-4-karboxylové kyseliny
374 (4-[3-(3-Fluorfenyl)thioureido)fenyljamid [1,2, 3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
526 (4-{3-[2-(3-Jodfenoxy)ethyl]thioureido)fenylamid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
409 N-(4-(3-[l-(4-Fluorfenyl)ethyl]thioureido[fenyl)-2-fenylacetamid
425 N-(4-{3-(1-(4-Fluorfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)-2-methoxybenzamid
425 N-(4-(3-(1-(4-Fluorfenyl)ethyl]thioureido]fenyl)-3-methoxybenzamid
425 N-(4 -(3-[1-(4-Fluorfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)-4-methoxybenzamid
429 2-Chlor-N-(4 —(3 —[1-(4-fluorfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)benzamid
429 4-Chlor-N-(4 -{3-(1-(4-fluortenyl)ethyl]thioureido) fenyl)benzamid
3 4-(4 -(3-(1-(4-Fluo rfenyl)ethyl]thioureido}fenylkarbamoyl)fenylester kyseliny octové * *·· ·
144 • « • · * · ·· β ♦ ·· · • · · · · · · · » · · ··«· ·· ·· ··· ·· ·· ··9
7 58 394 Ν-(4-(3-[1-(4-Fluorfenyl)ethyl]thioureido)fenyl) - benzamid
759 395 N-(4-(3-[l-(4-Fluorfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)·- izonikotinamid
760 410 N-(4-{3-[1-(4-Fluorfenyl)ethyl]thioureido}fenyl)-4-hydroxybenzamid
761 429 3-Chlor-N-(4-(3-(1-(4-fluorfenyl)ethyl]thioureido]fenyl)benzamid
7 62 470 (4-(3-[2-(3-Fluor-5-tri flnorměthylfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
7 63 520 (4 -{3-[2-(2,4-Bistri fluormethylfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)amid [1,2,3]thíadiazol-4-karboxylové kyseliny
764 470 (4-{3-[2-(4-Fluor-3-tri fluormethylfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
7 6 5 438 4-Dimethylamino-N-(4-(3-[1-(4-fluorfenyl)ethyl] thioureido)fenylbenzamid
766 470 (4-(3-(2-(2-F1uor-3-trifluormethylfenyl)ethyl] thioureido)fenyl)amid (1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
7 67 470 (4-(3-(2-(2-Fluor-5-trifluormethylfenyl)ethyl ] thioureido)fenyl)amid [1,2, 3]thiadiazol 4 -karboxylové kyseliny
768 510 (4-{3-[2-(3-Jodfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)amid [1,2, 3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
769 470 (4-(3-(2-(4-Fluor-2-trifluormethylfenyl)ethyl]thioureido]fenyl)amid [1,2, 3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
770 463 (4-(3-(2-(3-Bromfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
7 7 1 427 2-Fluor-N-(4—{3—[1—(4-fluorfenyl)propyl] thioureido)fenyl)benzamid
772 475 2-Fluor-N-(4-(3-((4-fluorfenyl·)fenylmethyl]thioureido)fenyl)benzamid
77 3 455 2-Fluor-N-(4-(3-[1-(4-fluorfenyl)pentyl]thioureido)fenyl)benzamid
77 4 489 2-Fluor-N-(4-(3-[1-(4-fluorfenyl)-2-fenylethyl] thioureido)fenyl)benzamid
«··· ··
145 • · • · v · φ φ • « · ·
775 409 2-Fluor-N-(4-[3-(l-o-tolylethyl)thioureido]fenyl}- benzamid
776 409 2-Fluor-N-{4-[3-(i-m-tolylethyl)thioureido]fenyl}- benzamid
777 425 2-Fluor-N-(4-{3-[1-(4-methoxyfenyl)ethyl]thioureido}- fenyl)benzamid
77 8 412 2-Fluor-N-(4-(3-[1-(2-fluorfenyl)ethyl]thioureido}fenyl)benzamid
779 429 N-(4-{3-[1-(3-Chlorfenyl)ethyl]thioureido}fenyl)- -2-fluorbenzamid
780 473 N-{4 —{3 —[1—(3-Bromfenyl)ethyl]thioureido}fenyl)- -2-fluorbenzamid
781 429 N-(4-{3-[1-(4-Chlorfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)- -2-fluorbenzamid
782 409 2-Fluor-N-{4 -[3-(1-p-tolylethyl)thioureido]fenyl}- benzamid
78 3 473 N-(4-(3-[1-(2-Bromfenyl)ethyl]thioureido}fenyl)- -2-fluorbenzamid
784 429 N - (4-(3-[1-(2-Chlorfenyl)ethyl]thioureido}fenyl}- -2-fluorbenzamid
785 462 2-Fluor-N-(4-(3-(1-(2-trifluormethylfenyl)ethyl]thioureido}fenyl)benzamid
786 4 62 2-Fluor-N-(4-(3-(1-(3-trifluormethylfenyl)ethyl]thioureido}fenyl)benzamid
7 87 462 2-Fluor-N-(4-{3-[1-(4-tri fluormethylfenyl)ethyl]thioureido}fenyl)benzamid
788 425 2-Fluor-N-(4-(3-[1-(2-methoxyfenyl)ethyl]thioureido}fenyl)benzamid
789 425 2-Fluor-N-(4-{3-[1-(3-methoxyfenyl)ethyl]thioureido}fenyl)benzamid
790 441 2-Fluor-N-(4-{3-[1-(4-fluorfenyl)-2-methylpropyl]- thioureido}fenyl)benzamid
791 419 N-(4-(3-[1-(3-Kyanfenyl)ethyl]thioureido}fenyl)- -2-fluorbenzamid
7 92 419 N -(4-(3-(1-(4-Kyanfenyl)ethyl]thioureido}fenyl)-2-fluorbenzamid
7 9 3 438 M- ( 4-(3-[1-(4 -Dimethylamínofenyl) ethyl]thioureido)fenyl)-2-fluorbenzamid
794 4 38 N-(4-(3-(1-(3-Dimethylaminofenyl)ethyl]thioureido)fenyl)-2-fluorbenzamid
79 5 47 3 2-Brom-H-(4-(3-(1-(4-fluorfenyl)ethyl]thioureido}·
···♦
146 *· ·· ·· · • · · · · · · · · · « B · · · ··· « · « • · · · ♦ · · · · * · • · · · · * ··· ··« a·· ♦* Φ· «· ···
fenyl)benzamid
796 446 ( 4 - { 3 - [ 1- ( 4-Fluor feny.l ) ethyl] thioureido} fenyl) amid chinolin-2-karboxylové kyseliny
797 410 2-Fluor-N-(4-[3-(2-hydroxy-1-fenylethyl)thioureido]fenylJbenzamid
798 332 2-Fluor-N-[4-(3-izopropylthioureido)fenyl]benzamid
799 445 2-Fluor-N-(4-[3-(1-naftalen-2-ylethyl)thioureido]- fenyl)benzamid
8 00 412 3-Fluor-N-{4-(3-[1-(4-fluorfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)benzamid
801 412 4-Fluor-N-(4-(3-[1- (4-fluorfenyl)ethyl]thioureido}fenyl)benzamid
802 384 2-Fluor-N-{4-[3-(l-furan-2-ylethyl)thioureido]fenyl} benzamid
803 393 2-Fluor-N-{4-[3-(i-pyridin-4-ylethyl)thioureido]fenyl(benzamid
804 397 2-Fluor-N-(4-{3-[i-(1-methyl-lH-pyrrol-2-yl)ethyl]- thioureido)fenyl)benzamid
805 401 2-Fluor-N-(4-[3-(l-thiofen-3-yl-ethyl)thioureido]- fenyl}benzamid
806 445 N-{4 -[3-(3-Chlor-4-ethoxyfenyl)thioureido]fenyl)-2- - fluorbenzamid
8 0 7 4 59 N-(4 -[3-(3-Chlor-4-propoxyfenyl)thioureido]- fenyl}-2-fluorbenzamid
808 459 N-{4 -[3-(3-Chlor-4-i zopropoxyfenyl)thioureido]fenyl)-2-fluorbenzamid
809 473 N-{4 - [ 3-(4-Butoxy-3-chlorfenyl)thioureido]fenyl)-2 - -fluorbenzamid
810 522 2-Fluor-N-{4-[3-(3-jod-4-methoxyfenyl)thioureido]fenyl)benzamid
811 4 75 N- { 4-[3-(3-Brom-4-methoxyfenyl)thioureido]fenyl)-2-fluorbenzamid
812 520 N-(4-(3-[1-(4-Fluorfenyl)ethyl]thioureido]fenyl)-2- -jodbenzamid
8 1.3 346 N-(4 -[3-[1-(4-Fluorfenyl)ethyl)thioureido)fenyl)propionamid
8 14 2 86 N-[4-(3-Fenylthioureido)fenyl]acetamid
Příklad 815
Metoda 32 » «· · · φ · ·· φ · • φ · · · · · · · « φ φ φ φ · ··· φ φ
147 φ φ φφφφ ···
ΦΦφ ΦΦΦ φφ φφ ·Φ ΦΦΦ (4 - [3-(2 ,5-Dichlorfenyl)thioureido]fenyl}amid [1,2,3]thÍadiazol-4karboxylové kyseliny
K roztoku 2,5-dichloranilinu (0,1.6 g) v tetrahydrof uranu (20 ml) se přidá čerstvě připravený 1,1 '-thiokarbonyldiimidazol (0,20 g) a směs se míchá přibližně 30 minut při teplotě místnosti.
Do reakční banky se přidá ( 4-aminofenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny (0,22 g) a směs se míchá přibližně 6 hodin. Rozpouštědlo se poté odstraní odpařením za sníženého tlaku a přidá se horký acetonitril (3 ml). Po 15 hodinách se směs filtruje a sebraná sraženina se promyje acetonitrilem a poté diethyletherem, suší se na vzduchu a získá se žádaný produkt jako bílý prášek.
Za použiti výše uvedeného postupu a vhodných výchozích materiálů se připraví následující sloučeniny:
Př . č. Μ + H NÁZEV SLOUČENINY
816 321 N-{4 -[3-(3~Chlorfenyl)thioureido]fenyl)acetamid
8 1 7 413 N-{4 —[3 — (3-Chlor-4-methoxyfenyl)thioureido]fenyl]benzamíd
8 1 8 44 3 N- (4 -[3-(3-Chlor-4-methoxyfenyl)thioureido]fenyl) -2-methoxybenzamid
819 443 N-(4-[3 - ( 3-Chlor-4-methoxyfenyl)thioureido]fenyl}-3-methoxybenzamid
820 443 N-j 4-[3-(3-Chlor-4-methoxyfenyl)thioureido]fenyl)-4-methoxybenzamid
821 431 N-{4 -[3-(3-Chlor-4-methoxyfenyl)thioureido]fenyl)-4-methoxybenzamid
822 431 N-(4-[3-(3-Chlor-4-methoxyfenyl)thioureido]fenyl}- -3-fluorbenzamid
823 431 N-(4 - [3-(3-Chlor-4-methoxyfenyl)thioureido]fenyl}- -4-fluorbenzamid
824 437 (4-(3-(3,5-Dichlor-4-methoxyfenyl)thioureido]fenyl} amid furan-2-karboxylove kyseliny
O '» (·. 511 Hexyles ter (4-(3-(5-Brom-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl]karbamové kyseliny
82 6 481 (4-(3-(5 Brom-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl)amid hexanové kyseliny
827 505 N-(4 -(3 -(5Brom-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]-
«·«·» ·· ·* ·· · • · · · · · · · · · · «··« ··· · · · * 4 · · · · «*· · « • ♦ · * Φ · · · · ·*«»·· · · M ♦ ·
148
fenyl1-2-fluorbenzamid
477 (4-[3-(5-Brom-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
501 N-{4 - [ 3- (5-Brom -2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl)-2-methylbenzamid
517 N-{4-[3-(5-Brom-2,4-dimethozyfenyl)thioureido]fenyl)-4-methoxybenzamid
395 N · (4 - [3 - (5-Chlor-2-ethoxy-4-methoxyfenyl)thioureido]fenyl)acetamid
395 N—{4 —[3 —(5-Chlor-4-ethoxy-2-methoxyfenyl)thioureido]fenyl)acetamid
4 2 3 N-{4-[3-(2-Butoxy-5-chlor-4-methoxyfenyl)- thioureido]fenyl)acetamid
423 N-(4-[3-(4-Butoxy-5~chlor-2-methoxyfenyl)thioureido]fenyl)acetamid
457 N - [4-[3-(2-Benzyloxy-5-chlor-4-methoxyfenyl)- thioureido]fenyl]acetamid
45 N-(4-[3-(4-Benzyloxy-5-chlor-2-methoxyfenyl)thioureido]fenyl}acetamid
421 (4-[3-(3-Chlor-4-methoxyfenyl)thioureido]fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
42 4 2-(4 -[3-(4-Acetylamino fenyl)thioureido]-2-chlor-5- -methoxyfenoxy}acetamid
367 N-(4-[3-(5-Chlor-2-hydroxy-4-methoxyfenyl)thioureido]fenyl}acetamid
3 67 N-{4 -[3-(3-Chlor-4-methylsulfanylfenyl)thioureido]fenyl]acetamid
447 N-[4 -(3-{3-Chlor-4-[methyl-(l-methylpiperidin-4-yl)- amino]fenyl(thioureido)fenyl(acetamid
426 N-(4-{3-[3-Chlor-4-(methylfenylamino)fenyl]thioureido]fenyl)acetamid
509 N-[4-(3-(4-[(l-Benzylpyrrolidin-3-yl)methylamino]-3-chlorfenyl(thioureido)fenyl]acetamid
418 N (4-(3-[3-Chlor-4 -(cyclopentylmethylamino)fenyl]- thioureido)fenyl)acetamid
433 4 1 9 N- [4-(3-) 3-Chlor-4- [methyl- ; l-methylpyrrolidin-3-yl ) amino]fenyl1thioureido)fenyl]acetamid { 4- [ 3- ( 3-Ch.Lor-4-methylsul fanyl fenyl ΐ tni oureido] fenylfamld furan-2-karboxylové kyseliny
47
Μ-{4 -[3-(3-Chlor-4-methylsulfanylfenyl)thioureido] fenyl)-2-fluorbenzam:d
847
9« ** * »·* · · · · ·«·· • ··· > · · · · · • ♦····♦<·» • · ♦ · * · ··· • Μ ··· «4 »· ί· Mf
149 •*·4
848 4 65 Ν-(4-[3-(3-Ch1or-4-methylsulfanylfenyl)thioureido]fenyl} -2,6-difluorbenzamid
849 445 N-{4-[3-(5-Chlor-2-methoxy-4-methylfenyl)- thioureido]fenyl)-2-fluorbenzamid
850 441 N-(4-[3-(5-Chlor-2-methoxy-4-methylfenyl)thioureido]fenyl)-2-methyl)benzamid
851 434 (4-[3 - ( 3-Chlo r-4-dimethylamino fenyl)thioureido]fenyl}amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
852 444 N- [4- [3-(3-Chlor-4-dimethylaminofenyl)thioureido]fenyl)-2-fluorbenzamid
853 517 [4-í 3-{3-Chlor-4-[methyl-(l-methylpiperidin-4-yl)amino]fenyl)thioureido)fenyl] amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
854 579 [4-(3-{4-[(l-Benzylpyrrolidin-3-yl)methylamino] -3- chlorfenyl)thioureido)fenyl]amid [1,2, 3]thiadiazol-4- -karboxylové kyseliny
8 55 52 7 N- [ 4 - (3-[3-Chlor-4-[methyl(1-methylpiperidin-4 - yl) amino]fenyl]thioureido)fenyl]-2-fluorbenzamid
856 43 5 [4-(3-( 5-Chlor-2-methoxy-4-methylfenyl)thioureido]- fenyllamid [1,2,3]t.hÍadiazol-4-karboxylové kyseliny
857 589 N- [ 4 - ( 3 - ( 4-· [ (l-Benzylpyrrolidin-3-yl) methylamino] - 3 -chlorfenyl)thioureido)fenyl]-2-fluorbenzamid
858 501 (4 —[3-(5-Chlor-2,4-dimethoxyfenyl(thioureido]-3- -trifluormethylfenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
859 366 2-Fluor-N-[4-(3-fenylthioureido)fenyl]benzamid
860 338 [4- (3-Fenylthioureido)fenyl] amid furan-2-karboxylové kyseliny
861 356 [4 - (3-Fenylthioureido) fenyl] amid [1,2,3]thiadiazo.l - 4 - -karboxylové kyseliny
8 62 365 N-(4-{3-[3-Chlor-4-(1-hydroxyethyl)fenyl]thioureido)fenyl)acetamid
8 63 435 (4 —{3-[3-Chlor-4-(1-hydroxyethyl)fenyl]thioureido)- fenyljamid [1, 2 , 3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
8 64 365 N-(4 -(3-[3-Chlor-4-(2-hydroxyethyl)fenyl]- thioureido)fenyl)acetamid
865 445 N- (4 - '·. 3- [3-Chlor-4- (1-hydroxyethyl) fenyl ] thioureido)fenyl)-2-fluorbenzamid
8 66 417 (4-(3- ] 3-Chlor-4-(1-hydroxyethyl) fenyl)thioureido]fenyljamid furan-2-karboxylové kyseliny
8 67 37 1 (4-[3 - ' 3-Aminofenylj thioureido] fenyl)amid
150
[1,2,3]thiadiazoJ-4-karboxylové kyseliny
863 501 (4-(3-(3-Brom-4 -tri fluormethoxyfenyl)thioureido]fenylJamid furan-2-karboxylové kyseliny
869 423 N-(4 - [3 - (3-terč.Butylfenyl(thioureido]fenyl- -2-fluorbenzamid
870 440 (4-[3-(4-Chlor-3,5-dichlorfenyl)thioureido]fenyl)amid [1,2, 3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
974 485 N-(4-[3-(l-Benzofuran-2-yl-ethyl)thioureido]fenyl)- -2-tri fluormethylbenzamid
97 5 412 N-(4-Fluorfenyl)-4 - ( 3-[1-(4-fluorfenyl)ethyl]- thioureido)benzamid
9 7 6 4 46 (4-(3-[l-(4-Fluorfenyl)ethyl]thioureido]fenyl)amid izochi.nolin-1-karboxylové kyseliny
977 468 (4-[3 -(l-Benzofuran-2-yl-ethyl)thioureido]fenyl)amid izochinolin-1-karboxylové kyseliny
97 8 506 (4-(3-(1-(4-Bromf enyl(ethyl]thioureido)fenyl)amid izochinolin-1-karboxylové kyseliny
^79 453 (4-(3-(1-(4-Kyanfenyl(ethyl)thioureido]fenyl )amid izochinolin-l-karboxylové kyseliny
930 435 (4-(3-(1-(4-Fluorfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny
98 1 457 {4-[3- (l-Benzofuran-2-ylethyl)thioureido]fenyl(amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny
982 4 95 (4-(3-(1-(4-Bromfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny
983 442 (4-(3-(1-(4-Kyanfenyl)ethyl]thioureido)fenyl) amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny
984 446 (4-(3-(1-(4-Fluorfenyl)ethyl]thioureido}fenyl)amid izochinolin-3-karboxylové kyseliny
985 468 (4-(3-(1-Benzofuran-2-ylethyl)thioureido]fenyl}amid izochinolin-3-karboxylové kyseliny
986 453 (4-(3-(1-(4-Kyanfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)amid izochinolin-3-karboxylové kyseliny
987 506 (4-(3-(1-(4-Bromfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)amid izochinolin-3-karboxylové kyseliny
988 446 (4 - { 3-[1-(4-Fluorfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)amid chino1 in-3-karboxylové kyseliny
9 8 9 446 (4-(3-[ 1 -(4-Fluorfenyl)ethyl]thioureido]fenyl)amid chinolin-4-karboxylové kyseliny
990 446 (4 - - (3-[1-(4 - Fluor fenyl)ethyl]thioureido)fenyl)amid chino1 in-6-karboxylové kyseliny
151
446
62
419
473
414
475
398
464
449
459
417
435
448
473
473
494
399
502
542
562
09 (4-(3-[(4-Fluorfenyl)ethyl]thioureido}fenyl)amid chinolin-8-karboxylové kyseliny
N-(4-(3-(1-(4-Fluorfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)-2-trifluormethylbenzamid
2-Kyan-N-(4-(3-(1-(4-fluorfenyl)ethyl]thioureido)- fenyl)benzamid
N-{4-[3-(3-Chlor-4-i zobutoxyfenylthioureido] fenyl)-2-fluorbenzamid
2-Fluor-N-(4-[3-(3-fluor-4-methoxyfenyl)thioureido] fenyl)benzamid
N-(4-{3-[3-Chlor-4-(2-methoxyethoxy)fenyl]thioureido}fenyl)-2-fluorbenzamid
2-Fluor-N-(4-(3-(3-fluor-4-methylfenyl)thioureido]fenyl)benzamid
2-Fluor-N-(4-[3-(4-methoxy-3-trifluormethylfenyl)thioureido]fenyl)benzamid
N- ( 4 - [ 3- ( 2 --Amino- 5 -1 r i f 1 normě t hyl fenyl; thioureido] fenyl)-2-fluorbenzamid
N- ( 4 -{3-[3-[1-(3-Chlor-4-methoxyfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)-2-fluorbenzamid
N-(4 -[3-(5-Chlor-2-hydroxyfenyl)thioureido]fenyl)-2-fluorbenzamid
N- (4-[3-(1-Benzofuran-2-ylethyl)thioureido]fenyl)-2-fluorbenzamid
2-Fluor-N-(4-[3-(4-methyl-3-trifluormethylfenyl)thioureido]fenyl)benzamid (S)-N-(4-(3-[1-(4-Bromfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)-2-fluorbenzamid
N- (4-(3-[ (1R) -1-(4-Bromfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)-2-fluorbenzamid
2-Fluor-N·- ( 4 - { 3- [ 2-methoxy-4 - (2,2,2-1 r i f luorethoxy ) fenyl]thioureido}fenyl)benzamid
N-{4-(3-(2-Amino-5-fluorfenyl)thioureido]fenyl)-2-fluorbenzamid
N- (4 -{3-[1-(4-Dimethylsulfamoylfenyl)ethyl]thioureido]fenyl)-2-fluorbenzamid
2-Fluor-N-[4-(3 —{1-[4-(piperidine-1 - sulfony1)fenyl]ethyl 1thioureido} fenyl]benzamid
N- (4-(3 [2,4-Bis(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl] thioureido)fenyl)-2-fluorbenzamid
2-Fluor-N-{4 - [3-( (1S)-1-p-tolylethyl; thiz z reido]152 ···· ·« ·· · · • · · · · · ··· * · · · · ·
409
394
429
429
394
432
447
485
419
462
19
469
4S0
473
530
447
480
62
427
457 fenyl)benzamid
2-Fluor-N-{4-[3-((1R) -1-p-tolylethyl)thioureido]fenylJbenzamid
2-Fluor-N-{4-[3-((1S)-1-fenylethyl)thioureido]fenyl)benzamid
N-(4 — {3—[ (IR)-1-(4-Chlorfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)-2-fluorbenzamid
N-(4-{3- [ (1Ξ)-1-(4-Chlorfenyl)ethyl]thioureido]fenyl)-2-fluorbenzamid
2- Fluor-N-{4-[3-((IR)-1-fenylethyl)thioureido]- fenyl)benzamid
N-(4-{3-[1- (4-Kyanfenyl)ethyl]thioureido]fenyl)-2-m.ethoxybenzamid
N-(4 - [3- (1 Benzo furan-2-ylethyl)thioureido]fenyl}-
- 2-methoxybenzamid
N-(4-(3-[i-(4-Bromfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)-2-methoxybenzamid
3- Kyan-N-(4-{3-[1-(4-fluorfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)benzamid
N-(4 -(3-[1-(4-Fluorfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)-4-trifluormethylbenzamid
4- Kyan-N-(4-{3-[1-(4 - fluorfenyl)ethyl]thioureido]fenyl)benzamid
2-Fluor-N-(4-(3-[1-(4-fluorfenyl)ethyl]thioureido)-2,3,5, 6-tetrámethy1fenyl)benzamid
N-(4 —{3-[1-(4-Kyanfenyl)ethyl]thioureido)-2,5-dimethoxyfenyl)-2-fluorbenzamid
2-Fluor-N-(4-{3-[1-(4-fluorfenyl)ethyl]thioureido)-2,5-dimethoxyfenyl)benzamid
N- { 3,5-Dichlor-4-[3-(5-chlor-2, 4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl]-2-fluorbenzamid
N-(3-Chlor-4-{3-[1-(4-fluorfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)-2-fluorbenzamid
2,3, 4,5-Tetrafluor-N-(4-{3-[1-(4-fluorfenyl)ethyl]thioureido)-3-methylfenyl)benzami d
2,4,5-Trifluor-N- (4 - '3-[i - (4-fluorfenyl)ethyl]thioureido)-3-methylfenyl/benzamid
2-Fluor-N-(4 - (3-[1-(4-fluorfenyl)ethyl]thioureidoI -
- '3-methylfenyl)benzamid
2-Fluor-N-(4-(3-[1-(4-flucrfenyl)ethyl]thioureido)-2-methoxy-5-methylfenyli benzamid
V ·♦· · tt *
Λ··.'..
153
1032 443 2-Fluor-N-(4-(3-(1-(4-fluorfenyl)ethyl]thioureido)-3- -methoxyfenyl)benzamid
1033 570 N-(2,6-Dibrom-4-(3-(1-(4-fluorfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)-2-fluorbenzamid
1034 480 2-Fluor-N-(4-(3-(1-(4-fluorfenyl)ethyl]thioureido)-2- -trifluormethylfenyl)benzamid
1035 541 N—(4—(3—[1—(4-Bromfenyl)ethyl]thioureido)-2- -trifluormethylfenyl)-2-fluorbenzamid
1036 487 N-(4-(3-[1-(4-Kyanfenyl)ethyl]thioureido]-2-trifluormethylfenyl)-2-fluorbenzamid
1037 503 N-(4-[3-(1-Benzofuran-2-ylethyl)thioureido]-2-trifluorme thylfenyl /-2-fluorbenzamid
1038 447 N-(2~Chlor-4-(3-[l-(4-fluorfenyl)ethyl]thioureido)- fenyl)-2-fluorbenzamid
1039 454 N-(2-Chlor-4-(3-[l-(4-kyanfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)-2-fluorbenzamid
1040 437 N-(2-Kyan-4-{3—[1—(4-fluorfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)-2-fluorbenzamid
1041 498 N—(4—(3—[1—(4-Bromfenyl)ethyl]thioureido} - 2-kyanfenyl)-2-fluorbenzamid
1042 445 N~(2-Kyan-4-(3-[1-(4-kyanfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)-2-fluorbenzamid
1043 460 N-{4-[3-(l-Benzofuran-2-ylethyl)thioureido]-2-kyanfenyl)-2-fluorbenzamid
1044 517 N-(2-Benzoyl-4-(3-[l-(4-fluorfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)-2-fluorbenzamid
1045 427 2-Fluor-N-(4-(3-(1-(4-fluorfenyl)ethyl]thioureido)-2- -methylfenyl)benzamid
1046 487 N-(4-{3-[1-(4-Bromfenyl)ethyl]thioureido)-2-methylfenyl )-2-fluorbenzamid
1047 434 N—(4—(3—[1—(4-Kyanfenyl)ethyl]thioureido]-2-methylfenyl )-2-fluorbenzamid
1048 449 N-(4-[3-(l-Benzofuran-2-ylethyl(thioureido]-2-methylfenyl )-2-fluorbenzamid
1049 456 N-(2-Dimethylamino-4-(3-[1-(4-fluorfenyl)ethyl]thioureido]fenyl)-2-fluorbenzamid
1050 526 N-(2-Benzyloxy-4-(3-[1-(4-kyanfenyl)ethyl]thioureido]fenyl)-2-fluorbenzamid
1051 519 N-(2-Benzyloxy-4-{3-[1-(4-fluorfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)-2-fluorbenzamid
1052 603 N-[4-(3-[l-(4-Bromfenyl)ethyl]thioureido)-
' -·« ·τ>· XY^ť.-ar.,* wiTrfpfe·-, .. ..
154 • · · · ·« · · · · • · · · * » **« · ··· · «
603 -2-(2-morfolin-4-ylethoxy) fenyl]-2-fluorbenzamid N-[4-{3-[1-(4-Bromfenyl)ethyl]thioureido)- -2- (2-morfolin-4-ylethoxy}fenyl]-2-fluorbenzamid
542 2-Fluor-N-l4-(3-[1-(4-fluorfenyl)ethyl]thioureido)-
485 -2-(2-morfolin-4-ylethoxy)fenyl]benzamid N-(2-Butoxy-4-(3-[1-(4-fluorfenyl)ethyl]-
492 thioureido)fenyl)-2-fluorbenzamid N-(2-Butoxy-4-(3-[1-(4-kyanfenyl)ethyl]thioureido)- fenyl)-2-fluorbenzamid
589 N-(4-(3-[i-(4-Bromfenyl)ethyl]thioureido)-2-(2- -diethylaminoethoxy)fenyl]-2-fluorbenzamid
528 N-(2-(2-Diethylaminoethoxy)-4 -(3-[1-(4-fluorfenyl)- -2-fluorbenzamid
599 N-[4-{3 —[1—(4-Bromfenyl)ethyl]thioureido)-2-(2- -diethylaminoethoxy)fenyl]-2-fluorbenzamid
457 N-(2-Ethoxy-4-[3-[1-(4-fluorfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)-2-fluorbenzamid
464 N- (4-(3-(1-(4-Kyanfenyl)ethyl]thioureido)-2-ethoxy- fenyl)-2-fluorbenzamid
468 2-Fluor-N-[4 -(3-[1-í 4-fluorfenyl)ethyl]thioureido)-2-
475 -(2-nitriloethoxy)fenyl]benzamid N-[4-(3-[1-(4-Kyanfenyl)ethyl]thioureido)-2-(2- -nitriloethoxy)fenyl]-2-fluorbenzamid
443 2-Fluor-N-(4-(3-(1-(4 - fluorfenyl)ethyl]thioureido}- 2- -methoxyfenyl)benzamid
489 2-Fluor-N-(5-(3-[l-(4-fluorfenyl)ethyl]thioureido)- bifenyl-2-yl)benzamid
514 {4 -(3-[1-(4-Fluorfenyl)ethyl]thioureido)-2- -tnf luormethylfenyl) amid izochinolin-l-karboxylové kyseliny
503 (4-{3-[l-(4-Fluorfenyl)ethyl]thioureido)-2- -trifluormethylfenyl)amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny
514 (4-(3-(1-(4-Fluorfenyl)ethyl]thioureido)-2- -trifluormethylfenyl)amid izochinolin-3-karboxylové kyseliny
471 (2-Kyan-4-(3-(1-!4-fluorfenyl)ethyl]thi oureido}- fenyl)amid izochinolin-l-karboxylové kyseliny
4 60 47 1 (2-Kyan-4 - ( 3-[1-(4-fluorfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny (2-Kyan-4- ( 3- [ 1 - ! 4 - f luor f enyl') ethyl] thioureido)-
155 ·*»« · · ·· · · * · · · · ·
fenyl)amid izochinolin-3-karboxylové kyseliny
1072 460 (4-{3-[1-(4-Fluorfenyl)ethyl]thioureido}-2 -methyl- fenyljamid izochinolin-l-karboxylové kyseliny
1073 449 (4 —{3 —[1-(4-Fluorfenyl)ethyl]thioureido)-2-methyl- fenyl)amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny
1074 460 (4-(3-[1-(4-Fluorfenyl)ethyl]thioureido)-2-methyl- fenyljamid izochinolin-3-karboxylové kyseliny
107 5 396 (4- (3-[1-(4-Fluorfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)amid pyrazin-2-karboxylové kyseliny
1076 401 (4-(3-(1-(4-Fluorfenyl)ethyl]thioureido}fenyl)amid thiofen-2-karboxylové kyseliny
1 0 7! 401 (4-(3-[1-(4-Fluorfenyl)ethyl]thioureido)fenyl)amid th.iofen-3-karboxylové kyseliny
1078 500 (4-[3-(4-Chlor-3-trifluormethylfenyl)thioureido]- fenyljamid 2-izopropylthiazol-4-karboxylové kyseliny
1079 466 (4-[3-(3,5-Dichlorfenyl)thioureido]fenyljamid 2-izopropylthiazol-4~ karboxylové kyseliny
10 8 0 466 (4-[3-(3,4-Dichlorfenyl)thioureido]fenyl)amid 2-izopropylthiazol-4-karboxylové kyseliny
1081 534 {4-[3-i 3,5-Bistrifluormethylfenyl)thioureido]fenyl}- amid 2-izopropylthiazol-4-karboxylové kyseliny
10 82 490 (4-[3-(3,4-Dichlorfenyl)thioureido]fenyl)amid 2-butylthiazol-4-karboxylové kyseliny
108 3 514 (4-[3-<4-Chlor-3-tri fluormethylfenyl)thioureido]fenyljamid 2-butylthiazol~4-karboxylové kyseliny
1084 480 {4-[3—(3,5-Dichlorfenyl(thioureido)fenyl)amid 2-butylthiazol-4-karboxylové kyseliny
10 8 5 54 8 (4-(3-(3,5-Bistrifluormethylfenyl)thioureido]fenyl}amid 2-butylthiazol-4-karboxylové kyseliny
1086 438 (4-(3-(3,5-Dichlorfenyl)thioureido]fenyl}amid 2-methylthiazol-4-karboxylové kyseliny
1087 438 (4-(3-(3,4-Dichlorfenyl)thioureido]fenyl}amid 2-methylthiazol-4-karboxylové kyseliny
1088 505 {4-[3-(3,5-Bistrifluormethylfenyl)thioureido]fenyl)amid 2-methylthiazol-4-karboxylové kyseliny
1 0 6 -- 534 (4 - [ 3 - ( 4-Chlor-3-tri fluormethylfenyl) thioureido]fenyljamid 2-fenylthiazol-4-karboxylové kyseliny
10 9 9 5 00 ( 4 - [3 - (3,5-Dichlorfenyl)thioureido] fenyljamid 2-fenylthiazol-4-karboxylové kyseliny
1091 5 00 (4-[3-(3,4-Dichlorfenyljthioureido]feny])amid 2 -fenylthiazol-4-karboxylove kyseliny
156 « ·
1092 568
1093 401 (4-(3-(3,5-Bistrifluormethylfenyl)thioureido]fenyl}amid 2-fenylthiazol-4-karboxylové kyseliny
2-Fluor-N-(4-(3-(1-thiazole-2-ylethyl)thioureido]-
1094 588
1095 446 fenyl1benzamid
2-Fluor-N-[4-(3-(1-(1-(toluene-4-sulfonyl)-lH-indol-2-yl]ethyl}thioureido)fenyl]benzamid
2-Fluor-N-(4 -[3-(1-chinolin-2-ylethyl)thioureido]10 9 6
446 fenyl]benzamid
2-Fluor-N-{4-[3-(l-chinolin-4-ylethyl)thioureido]1097
446 fenyl)benzamid
2-Fluor-N-[4-[3-(l-izochinolin-3-ylethyl)thioureido]1098 446 fenyl)benzamid
2-Fluor-N-{4-[3-(1-i zochinolin-1-ylethyl)thioureido]fenyl)benzamid
1099 446
2-Fluor-N-(4-[3-(1-chino1in-6-ylethyl)thioureido]fenyl]benzamid
1100 446
2-Fluor-N-(4-[3-(l-chinolin-3-ylethyl)thioureido]fenyl)benzamid i101 413
2-Methoxy-N-{4-[3-(1-thiofen-3-ylethyl)thioureido]fenyl)benzamid
Přiklad 871
Metoda 33 í4-[3-(3,5-Dichlorfenyl)thioureido]fenyl) amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
K roztoku 3,5-dichloranilinu (0,16 g) v tetrahydrofuranu (20 ml) se přidá čerstvě připravený 1,1'-thiokarbonyl-di-(1,2,4)triazol (0,20 g) a směs se míchá přibližně 30 minut při teplotě místnosti. Do reakční baňky se přidá (4-aminofenyl)amid [1,2, 3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny (0,22 gi a směs se míchá přibližně 6 hodin. Rozpouštědlo se poté odstraní odpařením za sníženého tlaku a přidá se horký acetonitril (3 ml). Po 15 hodinách se směs filtruje a sebraná sraženina se promyje aceton!trilem a poté diethyletherem, suší se na vzduchu a vznikne žádaný produkt jako bílý prášek. [M-H] 424.
Za použiti výše uvedeného postupu a vhodných výchozích materiálu se připraví nás ledujici sloučeniny:
157
Př . č. Μ + H SLOUČENINA ČÍSLO
872 465 N-{4-[3-(3,5-Dichlor-4-methoxyfenyl)thioureido] - fenyl}-3-fluorbenzamid
873 477 N-{4-[3-(3,5-Dichlor-4-methoxyfenyl)thioureido]- fenyl)-2-methoxybenzamid
874 465 N-{4-[3-(3,5-Dichlor-4-methoxyfenyl)thioureido]fenyl)-2-fluorbenzamid
8 75 477 N-[4-[3-(3,5-Dichlor-4-methoxyfenyl)thioureido]fenyl}-3-methoxybenzamid
876 3 99 N- {4-[3-(3,5-Dichlor-2-methoxy-4-methylfenyl1 thioureido]fenyl)acetamid
877 365 N-(4 - [ 3-(3-Chlor-4-methoxy-5-methylfenyl1 thioureido]fenyl)acetamid
878 331 N-(4-[3-(2-Nitrofenyl)thioureido]fenyl]acetamid
879 331 N-(4- [3-(4-Nitro-fenyl)thioureido]fenyl}acetamid
880 477 N —{4 — [3-(3,5-Dichlor-4-methoxyfenyl)thioureido]- fenyl}-4-methoxybenzamid
881 351 N-|4-[3-(2-Chlor-5-methoxyfenyl)thioureido]fenyl} acetamid
882 428 2 - ( 4 - [3- (4 - Ace tyl amino fenyl} thioureido] - 2,6-dich.lorfenoxy}acetamid
883 443 Methylester {4-[3-(4-acetylaminofenyl)thioureido]-2,6dichlorfenoxy}kyseliny octové
884 457 Ethylester {4 —[3 —(4-acetylaminofenyl)thioureido]-2,6 -dichlorfenoxy}kyseliny octové
8 85 447 N-(4-[3-(3,5-Dichlor-4-fenoxyfenyl)thioureido]- fenyl}acetamid
886 410 N- ( 4 —{3-[3,5-Dichlor-4-(2-nitriloethoxy)fenyl]thioureido)fenyl)acetamid
887 485 terc.Butyl ester {4-[3-(4-acetylaminofenyl)thioureÍdo]- -2,6-dichlorfenoxy)octové kyseliny
88 8 469 {4-[3-(3,5-Dichlor-2-methoxy-4-methylfenyl)thioureido]- fenyljamid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
889 335 N-{4-[3-(3-Chlor-4-methylfenyl)thioureido]fenyl]- acetamid
8 9 331 N-{4 -E 3-(5-Chlor-2-methylfenyl'thioureido)fenyl} acetamid
89 1 703 N-(4 -[3-(4-(4-[3- (4-Acetylamino feny1)thioureido]-2-
-chlorfenyldisulfanyl} -3-chlo rfenyl)thioureido]fenyl)acetamid
158 • ·· · • · · *· ·· • < · * « · · ·
369 Ν-(4-[3-(3,5-Dichlor-4-methylfenyl)thioureido]· fenyl}acetamid
598 N-{4-[3-(3,5-Dijod-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl)acetamid
04 N-[4-[3-(3,5-Dl brom-2,4-dimethoxyfenyl)thioureido]fenyl)acetamid
317 N - (4-[3-(6-Methoxypyridin-3-yl)thioureido]fenyl)acetamid
347 N-(4-(3-(2,6-Dimethoxypyridin-3-yl)thioureido]fenyl}acetamid
457 Ethylester 2-(4-[3-(4-acetylaminofenyl)thioureido]-2,6-dichlorfenoxy)kyseliny octové
365 4-(3-(4-Acetylamínofenyl)thioureido]-2-chlorbenzoová kyselina
346 N-(4 -[3-(3-Chlor-4-kyanfenyl)thioureido]fenyl}acetamid
512 N-(4-(3- [5-Chlor-2-(4-chlor fenoxy)-4-pyrrol-l-ylfenyl]thioureido]fenyl)acetamid
355 N-(4-[3-(3,4-Dichlorfenyl)thioureido]fenyl)acetamid
339 N-{4-(3-(3-Chlor-4-fluorfenyl)thioureido]fenyl}acetamid
447 N-(4-(3-(3-Chlor-4-jodfenyl)thioureido]fenyl]acetamid
400 N-(4-[3-(4-Brom-3-chlorfenyl)thioureido]fenyl)acetamid
424 N-[4-(3-(4-[Bis-(2-hydroxyethyl)amino]-3-chlorfenyl(thioureido)fenyl]acetamid
434 N-(4-(3-(3-Chlor-4-(hexylmethylamino)fenyl]thioureido}fenyl)acetamid
406 N-(4-(3-[3-Chlor-4-(izobutylmethylamino)fenyl]thioureido}fenyl)acetamid
389 N-{4 -[3-(3-Chlor-4-trifluormethylfenyl)thioureido]fenyl}acetamid
41 (4-(3-( 3-Chlor-4-t ri fluormethylfenyl)thioureido]fenyljamid furan-2-karboxylové kyseliny
459 í4-[3-(3-Chlor-4-t rifluormethylfenyl)thioureido]fenyli amid [1,2 , 3]thiadiazo1-4-karboxylcve kyseliny
469 M-(4 [3 (3-Chlor-4-trifluormethylfenyljthioureido]fenyl)-2-fluorbenzamid
159 ««« · · · · * « · • · ·· · · · · «· * · · · ·· · · 4 *>
• · · · · 4 * * ·«·«·* · · · 4 «· ♦
-fluorbenzamid
913 407 (4-[3-(3,4-Dichlorfenyl)thioureido]fenyl)amid furan- -2-karboxylové kyseliny
914 425 {4-[3-(3,4-Dichl.orfenyl)thioureido]fenyl]amid [1,2, 3]thiadiazol-4 - karboxylové kyseliny
915 480 N—{4 —[3 —(4-Brom-3-chlor fenyl)thioureido]fenyl·)- -2-fluorbenzamid
916 527 N- (4 -[3-(3-Chlor-4-jodfenyl)thiou reido]fenyl} - 2- -fluorbenzamid
917 452 (4-[3-(4-Brom-3-chlorfenyl)thioureido]fenyl]amid furan-2-karboxylové kyseliny
91 8 499 (4-[3-{3-Chlor-4-jodfenyl)thioureido]fenyl]amid furan-2-karboxylové kyseliny
919 391 (4-[3-(3-Chlor-4-fluorfenyl)thioureido]fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
92 0 470 (4-(3-(4-Brom-3-chlorfenyl)thioureido]fenyl]amid [1,2, 3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
921 517 {4-[3-(3-Chlo r-4-j odfenyl)thioureido]fenyl)amid [1,2, 3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
92 2 419 N-(4-[3-(3-Chlor-4-fluorfenyl)thi oureido]fenyl)- -2-fluorbenzamid
92 3 409 (4-(3-(3-Chlor-4-fluorfenyl)thioureido]fenyl)amid [1,2, 3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
924 388 N-(4 -[3-(3-Chlor-4-izoxazol-5-yl-fenyl)thioureido]- fenyl}acetamid
925 38 7 N-(4 -(3-[3-Chlor-4-(lH-pyrazol-3-yl]fenyl]thioureido)fenyl)acetamid
926 355 N-{4-[3-(2,3-Dichlorfenyl)thioureido]fenyl)- acetamid
927 435 N-!4-(3-(2,3-Dichlorfenyl)thioureido]fenyli-2- -fluorbenzamid
928 407 (4-[3 - (2,3-Dichlorfenyl)thioureido]fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
92 9 425 {4 —[3 —(2,3-Dichlo rfenyl)thioureido]fenyl)amid [1,2, 3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
93C 3 5 9 M-(4-[3-(2,5-Dichlorfeny 1)thioureido] fenyl,acetamid
9 31 4 3 5 N-(4 - [3-(2,5-Di chlor fenyl)thioureido]fenyl'- -2-fluorbenzamid
c32 407 { 4 - [ 3 - (2,5-Dichlor fenvl) thioureido] fenyl ; f.?o.d
···· • ·
160
φ · ·· • · ·
ΦΦΦ ΦΦΦ
furan-2-karboxylové kyseliny
933 355 Ν-(4-[3-(3,5-Dichlorfenyl)thioureido]fenyl) acetamid
934 435 N-(4-[3-(3,5-DÍchlorfenyl)thÍoureido]fenylJ- -2-fluorbenzamid
9 35 407 (4-[3-(3,5-Dichlorfenyl)thioureido]fenyljamid furan-2-karboxylové kyseliny
936 390 N-[4-[3-(3,4,5-Trichlorfenyl)thioureido]fenyl)- acetamid
937 470 2-Fluor-N-{4-[3-(3, 4,5-trichlorfenyl)thioureido]- fenyl)benzamid
938 442 (4-(3-(3,4,5-Trichlorfenyl)thioureido]fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
9 39 4 60 (4-[3-(3,4,5-Trichlorfenyl)thiou reido]fenyl}amid [1,2, 3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
940 4 58 { 4 — { 3 —(3-Chlor-4-izoxazol~5-ylfenyl)thioureido]fenyljamid [1,2 , 3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
941 457 (4-(3-[3-Chlor-4-(IH-pyrazol-3-yl)fenyl]thioureido]- fenyljamid [1,2,3]t:hiadiazol-4-karboxylové kyseliny
942 391 {4-[3—(3-Chlorfenyl)thioureido]fenyljamid [1,2, 3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
α 4 3 37 3 ( 4-(3-i3-Chlorfenyl)thioureido] fenyl)amid furan -2-karboxylové kyseliny
944 401 N- [4 - [3 - (3-Chlorfenyl)thioureido]fenyl)-2-fluorbenzamid
945 373 ( 4 - [3 - (4-Chlorfenyl)thioureido]fenyl)amid furan- -2-karboxylové kyseliny
946 401 N-[4-(3-(4-Chlorfenyl)thioureido]fenyl}-2-fluor- benzamid
947 391 (4-[3-(4-Chlorfenyl)thioureido]fenyljamid [1,2,3]thiadi zaol-4-karboxylové kyseliny
948 4 01 N- {4 - [ 3-(2-Chlorfenyl)thioureido]fenyl}-2fluorbenzamid
94 9 3 96 Methylester 3-(3-{4-[(furan-2-karbonylJamuno]fenyl·)throureido1 benzoové kyseliny
i?1. 4 2 4 Methy les te r 3- { 3- [4 - (2 - f luorbenzoylamino .· fenyl] thioureido}benzoové kyseliny
95 1 4 14 Methylester 3- (3-(4-] ([1,2,3]thiadiazo2-4-karbonyl,amino]fenyl}thioureido)benzoové kyseliny
9 52 4 09 N- [4-((((3- (Aminokarbonyl) fenyl] amino] t hic xometliy 1 ] -
• «V · ··
161 φφφ φφ ♦ φ φ φ φ φφ • « ♦ * φφ φ
φ φφφ
amino]fenyl]-2-fluorbenzamid
953 373 {4-[3-(2-Chlorfenyl)thioureido]fenyl)amid furan-2- -karboxylové kyseliny
954 381 (4-(3-(3-Karbamoylfenyl(thioureido]fenyl)amid furan -2-karboxylové kyseliny
955 399 {4-[3-(3-Karbamoylfenyl)thioureido]fenyl)amid [1,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseli ny
956 391 {4-[3-(2-Chlorfenyl)thioureido]fenyl)amid [l,2,3]thiadiazol-4-karboxylové kyseliny
957 356 (4-[3-(3-Fluorfenyl)thioureido]fenyl)amid furan- -2-karboxylové kyseliny
958 383 {4 —[3 —(3-Nitrofenyl)thioureido]fenyl)amid furan-2 - -karboxylové kyseliny
959 411 2-Fluor-N-(4 —[3—(3-nitrofenyl)thioureido]fenyl)benzamid
960 422 (4-(3-(3-Tri fluormethoxyfenyl)thioureido)fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
961 4 50 2-Fluor-N-(4-[3-(3-trifluormethoxyfenyl)thioureido] fenyl}benzamid
9 62 384 2-Fluor-N-{4-[3-(3-fluor fenyl)thioureido]fenyl)- benzamid
963 410 3-(3-(4-(2-Fluorbenzoylamino)fenyllthioureido)benzoová kyselina
964 382 3-(3-(4-( (Furan-2-karbonyl)amino]fenyl)thioureido)benzoová kyselina
965 4 0 8 N~{4 -(3-(3-Acetylfenyl)thioureido]fenyl)- -2-fluorbenzamid
9 66 502 N-(4-[3-(3-Butylsulfamoylfenyl·)thioureido]fenyl)- -2-fluorbenzamid
967 380 {4-[3-(3-Acetylfenyl)thioureido]fenyl)amid furan-2- -karboxylové kyseliny
968 447 (4-(3-[3-(2-Hydroxyethansuifonyl)fenyl]thioureido}- fenyl)amid furan-2-karboxylové kyseliny
969 475 2-Fluor-N-(4 - {3-[3-(2-hydroxyethansulfonyl)fenyl]- thioureido}fenyl)benzamid
9 7 0 474 (4-(3--( 3-Butylsulfamoylfenyl) thioureido] feny1)amid furan 2-karboxylové kyseliny
Přiklad 971
162 • *· • ···
Metoda 57 — (4-F1 uorfenyl)-2-methylpropan-l-ol
K roztoku 4-fluorbenzaldehydu (2,0 g) v diethyletheru (40 ml) se při teplotě 0 °C za míchání přidá po kapkách izopropylmagnesiumbromid (2,0 M, 9,6 ml) . Po 1,5 hodině se reakce zastaví přidáním vodného chloridu amonného a extrahuje diethyletherem. Extrakty diethyletheru se prornyji nasyceným chloridem sodným, suší nad bezvodým síranem hořečnatým, filtrují a odpaří a získá se olej. Olej se čistí chromatografií na silikagelu eluovánim 10dichlormethanhexany a získá se produkt jako žlutý olej (1,76 g).
Přiklad 972
Metoda 58
1- (4-Fluorfenyl)-2-methylpropan-1-on
K roztoku 1-(4-fluorfenyl)-2-methylpropan-l-olu (1,6 g) v acetonu (10 inl) se za mícháni př: teplotě 0 °C přidá Jonesovo činidlo (20 ml). Po 10 minutách se nadbytek Jonesova činidla odstraní přidáním izopropylalkoholu. Přidá se diethylether a poté bezvodý hořčík a směs se filtruje a odpaří a získá se produkt jako žlutý olej (1,2 g) .
Přiklad 973
Metoda 59
3-Dimethylamino-5-trifluormethylbenzonitrii
K roztoku 3-dimethylamino-5-trifluormethylbrombenzenu (7,3 g) v N,Ndimethylformamidu (20 ml) se přidá kyanid měďný (2,7 g) a reakční směs se zahřiva při zpětném toku 12 hodin. Reakční směs se zředí vodou (40 m.l.) a přidá se dichlormethan. Dichlormethanové frakční složky se prornyji koncentrovaným hydroxidem amonným a poté vodou. Roztok se suší nad bezvodým síranem horečnatým, filtruje a koncentruje a získá se žlutá pevná látka, která se rekrystalizuje z hexanu a získá se žlutá pevná látka (4,7 g).
• ·
163
Shora uvedené sloučeniny byly testovány na aktivitu jako inhibitory herpes viru.
Lidský cytomegalovirus
Zkouška na výtěžek
Jednovrstvé kultury lidských předkožkových fibroblastů jsou infikovány s HCMW divokého typu, typicky při násobnosti infekce do 0,2 v přítomnosti inhibitorové sloučeniny (různé koncentrace). Třetí den po infekci se zkoumá celkové množství· viru produkovaného v těchto kulturách (tj. výtěžek viru) sebráním a titrováním viru v 12-jamkových plotnách s kulturními lidskými předkožkovými fibroblasty (provedeno v nepřítomnosti inhibitoru). Pláty se kvantifikuji 2 týdny po infekci. Inhibitor HCMV se identifikuje snížením titru výtěžku viru v přítomnosti sloučeniny s titrem v nepřítomnosti sloučeniny. V této zkoušce se relativní antivirová aktivita HCMV typicky určí výpočtem hodnoty IC2l, nebo IC<> , tj . množství sloučeniny, které snižuje výtěžek o 50 % respektive o 90 1. V tabulce I jsou uvedena data ICm- pro sloučeniny testované proti HCMV.
Mikrotitrační plotnová zkouška jamková plotna s kulturami lidských předkožkových fibroplastú se infektuje v přítomnosti inhibitorové sloučeniny s HCMV rekombinantním mutantním virem, jehož genom obsahuje prokaryotický beta-glukuronidázový gen (Jefferspn, R. A., S.
M. Burges a D. Hirsh. 1986. Beta-glukuronidáza z Escheríchia coh jako genový fuzní značkovač (gene fusion markér). Proč, nati. Acad. Sci. USA 83: 8447 — 8 451) jehož exprir..ace se sleduje virovým promotérem. Jako příklad takového viru se uvádí RVK5 (Jones, T. R., V. P. Muzithras a Y Gluzman. 199'.. Replacemer.:.
164 • ···· ·· ·· i·· •« * · · * · · ··· • ··· · * ·· * · · • · · 9 · · · · · ·9 • ··♦♦♦··· «·· ·« ·· ··Μ ·*· of human cytomegalovirus genome: US10 a USU gene products are nonessential. J. Virol. 65: 5860-5872). Jelikož je regulována virovým promotorem, exprimace beta-glukuronidázy je nepřímým indikátorem růstu replikace HCMV v této zkoušce. 96 hodin po infekci se připraví lyzáty infikovaných buněk (za použiti 50 mM fosforečnanu sodného [pH 7,0] obsahujicího 0,1 1 Tritonu X100 a 0,1 1 sarkózy) a zkoumají se na aktivitu betaglukuronidázy za použití substrátu pro enzym, který po štěpeni poskytuje buď produkt který může být měřen kolorimetricky ve spektrofotometru nebo fluorescenčně v mikrofluorimetru. Příklady takových substrátů jsou p-nitrofenyl-beta-Dglukuronid a methylumbel1iferylglukuronid. Přítomnost antivirové sloučeniny se indikuje sníženou expresí betaglukuronidázového genu rezidentního v HCMV genomu ve srovnání s nepřítomností inhibitoru. Tak se generování chromoforového nebo fluoroforového produktu v této zkoušce odpovídajícím způsobem sníží. Data z této zkoušky generovaná za použití různých množství inhibitorové sloučeniny se také použiji k odhadu IC. . inhibitorové sloučeniny.
HSV protivlrová zkouška (ELISA)
Buňky vero (ATCC #CCL-81 se pokryjí v 96-jamkových kulturních plotnách při 3,5 x 10; buněk 100 μΐ tkáňové kultury
DMEM (Dublecovo modifikované medium Eagle), doplněném 2t fetálním hovězím sérem (FBS) na každou jamku. Po 30 minutové inkubaci při 37 °C (v 5% CO?) (násobnost infekce se rovná 0,006) se buňky neošetři nebo se ošetří testovanou sloučeninou (násobné koncentrace) nebo referenční standardním léčivem pro hodinách post infekční inkubaci (v kontrolu. Po přibližně 24 se zkoušce ELI
Primární protilátka je myší ar.ti-HSV glykoproteinová D monoklonální primární protilátka a
A.
«♦· ·
165 galaktosidáze. Tak je míra virové replikace určena stanovením β-galaktosidázové aktivity kvantifikováním generováni 4-methyl umbelliferonového fiuorescentního štěpného produktu po přidání methyl umbelliferyl-p-D-galaktosidového (Sigma &M1633) substrátu na mikrofluorimetru (365 nm při excitaci a 450 nm při emisi). Antivirová aktivita (IC5o) testované sloučeniny se stanoví porovnáním fluorescence získané v absenci sloučeniny s fluorescencí získanou v přítomnosti sloučeniny. Data jsou uvedena v tabulce I.
VZV antivirová zkouška(ELISA)
Pro generování zásoby se v této zkoušce použije VZV. VZV kmen
Ellen (ATCC #VR-1367) se použije k infikování lidských předkožkových fibroblastových (HFF) buněk pří nízké násobnosti (méně než 0,1) a inkubuje se přes noc při 37 °C v 51 CO . Po inkubaci přes noc se směs neinfikovaných a VZV-infikovaných HFF infikovaných buněk sebere a přidá se do každé jamky 96jamkových ploten (3,5 x 10* buněk v 100 μΐ DMEM obohaceném s 2 FBS), který obsahuje testovanou sloučeninu nebo referenční, standardní kontrolní léčivo (v 100 μΐ DMEM obohaceném s 2·. FBS na jamku). tyto buňky se potom inkubují po tři dny při 37 ĎC v 5¾ CO., a podrobí se zkoušce ELISA. Primární protilátka je myší anti-VZV glykoproteinová II monoklonální protilátka '(Applied Biosystems, lne. #13-145-100) a sekundární protilátka je kozí anti-myší IgG vázaný k β-gaiaktosidáze. Tak je míra virové replikace určena stanovením β-galaktosidázové aktivity kvantifikováním generováni 4-methyl umbelliferonového fIuorescentního štěpného produktu po přidáni methyl umbelliferyl-p-D-galaktosidového (Sigma #M1633) substrátu na mikrofluorimetru (365 nm při excitaci a 450 nm při emisi). Antivirová aktivita (IC· ) testované sloučeniny se stanoví porovnáním fluorescence získané v absenci sloučeniny
166 *« 4· »· » • «*« · · · · ♦ · · * · * · • - t · « «·· * · • · · · · · · · ··· · «· t a * · · s fluorescencí získanou v přítomnosti sloučeniny. Data jsou uvedena v tabulce I.
Tabulka I udává data
IC50 pro sloučeniny testované proti herpes virům.
Tabulka T
Příklad 1C50 IC50 % inhibice IC50
Ug/ml Ug/ml 10 ug/ml Ug/ml
HCMV HSV VZV VZV
99 >50 50 2 >10
100 >50 40 19 >10
103 >50 25 28 >10
104 >50 >50 8 >10
105 >50 >50 32 >10
106 7 3 20 >10
107 >50 >50 20 >10
108 >50 50 28 >10
109 0,4 >10 27 >10
110 30 12 : 25 >10
111 12 15 51 >10
112 3 5 55 >10
113 45 50 39 >10
124 50 50 0 >10
126 20 30 23 >10
128 15 15 35 >10
129 >50 >50 29 >10
130 30 >50 30 >10
131 <50 15 53 >10
132 >50 >50 11 >10
···· « ··
i · • * · ·· a
167
IC50 IC50 % inhibice IC50
Ug/ml Ug/ml 10 ug/ml Ug/ml
HCMV HSV vzv VZV
40 9 3 >10
40 >50 0 >10
0,8 2 70 7,5
0,5 >50 24 >10
3,5 >50 19 >10
>10 >50 32 >10
>50 5 35 >10
>10 6 59 >15
>50 9 36 >10
>10 1<2 . 60 >15
>10 3 18 >10
2 >10 22 >10
20 >50 30 >10
>10 30 35 >10
20 >50 23 >10
15 30 20 >10
>10 20 20 >10
>10 >50 30 >10
>10 35 23 >10
>10 >50 10 >10
>10 15 18 >10
>50 14 24 >10
>50 >50 35 >10
>50 >50 32 >10
>10 3 35 >10
7 15 35 >10
>10 25 33 >10
1,5 >50 5 >10
2 10 24 ' >10
>10 50 20 >10
40 >50 4 >10
>10 >10 73 v >10
7 >50 22
10 10 0 >10
>50 >50 28 >10
>10 >10 1 >10
>50 >50 15 >10
>50 >50 20 >10
>50 >50 20 >10
>10 12 10 >10
>10 >10 25 >10
10 >10 14 >10
5 >10 38 >10
>10 7 105 3,5
>10 >50 50 >10
168
Příklad IC50 Ug/ml HCMV IC50 Ug/ml HSV % inhibice 10 ug/ml VZV IC50 Ug/ml VZV
273 >10 >50 46 >10
274 >50 5 15 >10
275 >10 10 32 >10
282 >10 >10 50 >10
285 >50 >50 18 >10
290 5 >50 1 >10
291 6 >50 18 >10
292 >10 >50 70 13
297 >10 1 23 >10
298 15 >50 1 >10
299 6 >10 72 3,8
300 1,5 >50 23 >10
305 >10 >10 32 >10
309 25 8 22 >10
312 50 50 22 >10
313 >10 >10 36 >10
314 30. 2 34 >10
315 1,5 8 40 >10
316 >50 30 56 >10
317 2 35 30 >10
318 >50 >50 26 >10
319 5 6 82 7
321 18 7 28 >10
326 >10 10 19 >10
329 >10 4 38 >10
334 18 35 7 >10
335 30 30 8 >10
336 50 40 17 >10
337 >50 >50 31 >10
343 40 >50 38 >10
345 >10 >10 30 >10
358 >10 2 31 >10
360 >10 >10 16 >10
363 7 >10 58 >10
366 >10 >10 16 >10
369 >10 >10 0 >10
372 >10 >10 53 >10
377 0,8 3 28 >10
383 >10 >10 38 >10
388 >10 0,6 52 >10
405 >10 >10 83 13
410 >10 >10 26 >10
412 >10 >10 29 >10
415 >10 >10 26 45
744 >0,5 >10 /
751 >0.5 i >10
169
Příklad IC50 IC50 % inhibice IC50
Ug/ml Ug/ml 10 ug/ml Ug/ml
813 HCMV HSV VZV VZV
814 >10 >10 15 3,5 >10
816 25 20 30 >10
826 >10 3 30 >10
831 832 >10 >50 3 9 11 15 >10 >10
833 >10 7 54 >10
834 >10 10 93 15
835 >10 8 38 >10
836 >10 8 92 2,5
838 >10 >50 20 >10
839 15 10 17 >10
840 0.4 1.5 0 >10
841 0,9 >50 30 >10
842 1,5 >10 33 >10
843 0,7 5 50 >10
844 0,8 15 32 >10
845 1 20 25 >10
862 2 >10 10 >10
864 >10 >10 21 >10
876 1 10 58 >10
877 2 30 15 >10
878 40 50 23 >10
879 >10 >50 16 >10
881 >50 40 12 >10
882 >50 >50 15 >10
883 >10 50 17 >10
884 >10 >50 21 >10
885 >10 15 45 >10
886 10 25 50 >15
887 >10 45 38 >10
889 1(2 2 1 >10
890 35 20 20 >10
892 1 10 25 >10
893 7 20 ,. 76 2 5
894 7 12 56 >10
896 >50 12 17 >10
897 >10 40 33 >10
898 >50 >50 0 >10
899 >10 10 7 >10
900 2 >10 124 2,5
901 2.5 1,5 1 1 >10
902 12 4 1 >10
903 0 3 10 26 >10
904 1 4 26 >10
905 >50 >50 36 >10
• · · ·
170
Příklad IC50 IC50 % inhibice IC50
Ug/ml Ufi/ml 10 ug/ml Ug/ml
HCMV HSV VZV VZV
906 1.5 >10 32 >10
907 3 >10 19 >10
908 0,6 >10 36 >10
924 0ť9 >10 4 >10
925 3,5 >10 32 >10
926 10 >10 16 >10
930 >10 10 42 >10
933 1.2 >10 21 >10
936 1 1/5 51 >10
Tak jsou sloučeniny podle předkládaného vynálezu silnými inhibitory růstu a replikace herpesvirů, včetně HCMV, VZV a HSV a účinně inhibuji virový výtěžek.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být v souladu s vynálezem podávány pacientům, kteří trpí herpes virem, včetně HCMV, VZV a HSV v množství, které je účinné k inhibici viru. Sloučeniny podle vynálezu jsou tak užitečné ke zmírněni nebo eliminaci symptomů infekcí herpes viru u savců, zahrnující, nikoliv však s omezením lidi.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány pacientovi buď -v čisté formě nebo s konvenčním farmaceutickým nosičem.
Vhodné pevné nosiče mohou zahrnovat jednu nebo více látek které mohou působit jako aromáty, mazadla, rozpouštědla, suspenzační činidla, pojivá, kluzné látky, lisovací pomůcky, pojivá nebo činidla dezintegrující tablety nebo zapouzdřující materiál. V případě prásku je nosič jemně rozptýlená látka, která je ve směsi s jemně rozptýlenou aktivní složkou.
V tabletách se aktivní složka smísí s nosičem, který má nezbytné vlastnosti umožňující lisováni ve vhodných poměrech a lisuje se do žádaného tvaru a velikosti.
Prášky a tablety výhodně obsahují do 99 % aktivní složky.
zahrnují například fosforečnan vápenatý, mastek, cukry, laktózu, dextrin, škrob,
Vhodné pevné nosiče stearát hořečnatý, želatinu, celulózu,
171 to • · to * • to to· · to methylcelulózu, karboxymethylceluzlózu sodnou, polyvinylpyrrolidon, nízko tající vosky a iontoměničové pryskyřice.
Kapalné nosiče se mohou použít při přípravě roztoků, suspenzí, emulzi, sirupů a elixírů. Aktivní složka podle vynálezu může být rozpuštěna nebo suspendována ve farmaceuticky přijatelném kapalném nosiči jako je voda, organické rozpouštědlo, směs farmaceuticky přijatelných olejů nebo tuků. Kapalný nosič může obsahovat další vhodná farmaceutická aditiva, jako jsou solubilizéry, emulgátory, pufry, konzervační činidla, sladidla, aromáty, suspenzační činidla, zahušťovadla, barviva, regulátory viskozity, stabilizátory nebo osmo-regulátory. Vhodné příklady kapalných nosičů pro orální a parenterální podání zahrnuji vodu (zejména obsahující aditiva jak jsou uvedena shora, například deriváty celulózy, výhodně roztok karboxymethylcelulózy sodné), alkoholy (zahrnující jednosytné alkoholy a vicemocné alkoholy, například glykoly) a jejich deriváty a oleje (například frakcionovaný kokosový olej nebo arašídový olej). Pro parenterální podáni nosič může také být olejovitý ester, jako ethyloleát a izopropylmyristát. Ve sterilních kapalných prostředcích pro parenterální podání se použijí sterilní kapalné nosiče.
Kapalné farmaceutické prostředky, které jsou sterilní roztoky nebo suspenze se mohou použít například intramuskulární, intraperitonální nebo subkutánní injekcí. Sterilní roztoky mohou být podány intravenózně. Orální podání může být buď v kapalné nebo pevné formě.
Farmaceutické prostředky jsou výhodně v jednotkové dávkové formě, jako jsou například tablety nebo kapsle. V takové formě je prostředek podrozdělen do jednotkové dávkové fcrrr.y obsahující vhodné množství aktivní složky; jednotková dávková forma muže být v balené formě, například jako balené prášky, lékovky, ampule, předem plněné injekční stříkačky neřo sáčky • ·
I· ··* * · *· * * • · Φ Φ · 4 « φ ···*·· · « · · · obsahující kapaliny. Jednotkové dávkové formy mohou být například kapsle nebo tablety samotné nebo může být vhodný počet jakéhokoliv takového prostředku v balené formě.
Terapeuticky účinnou dávku která se má použít k léčbě infekce herpes viru stanoví ošetřující lékař. Proměnné, které ovlivňují dávku zahrnuji stav, věk a hmotnost pacienta. Nové způsoby podle vynálezu pro léčbu infekce herpes viru zahrnuji podáni subjektu, který se má léčit, účinné množství alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce 1 nebo její netoxické farmaceuticky přijatelné soli. Sloučeniny mohou být podány orálně, rektálně, parenterálně nebo topicky do kůže a sliznice. Obvyklá denní dávka je závislá na specifické sloučenině, způsobu léčby a stav pacienta. Obvyklá denní dávka je 0,01 až 1000 mg/kg v případě orálního podáni, výhodněji 0,5 až 500 mg/kg a 0,1 až 100 mg/kg pro parenterální podáni, výhodně 0,5 až 50 mg/kg.
173 • *«· · •« * » · ·♦ • ·
PATENTOVÉ N Á R 0 K Y
1. Sloučenina obecného vzorce
r9 Bio o
/\ ...... 1 IÍ -NH—C—G
nj v. /7 Λ Nil U Nrl Vy
/ \ R2 Rj Rn R-I2

Claims (8)

  1. Terapeuticky účinnou dávku která se má použít k léčbě infekce herpes viru stanoví ošetřující lékař. Proměnné, které ovlivňují dávku zahrnuji stav, věk a hmotnost pacienta. Nové způsoby podle vynálezu pro léčbu infekce herpes viru zahrnuji podáni subjektu, který se má léčit, účinné množství alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce 1 nebo její netoxické farmaceuticky přijatelné soli. Sloučeniny mohou být podány orálně, rektálně, parenterálně nebo topicky do kůže a sliznice. Obvyklá denní dávka je závislá na specifické sloučenině, způsobu léčby a stav pacienta. Obvyklá denní dávka je 0,01 až 1000 mg/kg v případě orálního podáni, výhodněji 0,5 až 500 mg/kg a 0,1 až 100 mg/kg pro parenterální podáni, výhodně 0,5 až 50 mg/kg.
    173 • *«· · •« * » · ·♦ • · PATENTOVÉ N Á R 0 K Y 1. Sloučenina obecného vzorce r9 Bio o /\ ...... 1 IÍ -NH—C—G nj v. /7 Λ Nil U Nrl Vy / \ R2 Rj Rn R-I2
    kdo
    R1-R-. se nezávisle zvolí ze souboru, který zahrnuje vodík, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyl se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinyl se 2 až 6 atomy uhlíku, perhalogenalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 10 atomy uhlíku, heterccykloalky1 se 3 až 10 atomy uhlíku, aryl, heteroaryl, halogen, -CN, -NO., -COR., -COR.., -OR,., -SR,,, -SOR.,, -SO K,, -CONR..R.,, -NRř N (R ,Ή-,) , N(RR.) nebo W-Y- (CH ) ,,-Z, s podmínkou, že alespoň jedno z R -R není vodík; nebo R.: a R, nebo R, a R.i spolu tvoří 3 až 7 členný heterocykloalkyl nebo 3 až 7 členný heteroaryl;
    R. a R jsou nezávisle vodík, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, perhalogenalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo aryl;
    R- je vodík, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, perhalogenalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 10 atomy uhlíku, heterocykloalkyl se 3 až 10 členy, aryl nebo heteroaryl nebo
    R a R,< spolu mohou tvořit 3 až 7 členný heterocykloalkyl;
    Ro-R:. jsou nezávisle vodík, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, perhalogenalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen, alkoxy s 1 až 4 atomy uhlíku, kyano nebo R. a R: nebo R;; a R; z.ahou spolu tvořit aryl s 5 až 7 atomy uhlíku
    W je O, NR nebo není přítomno;
    Y je -(CO)- nebo -(CO )- nebo není přítomno;
    Z je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, -CN, -CO R , -COR
    174 • ·· ·
    -CONRzRq, ~OCORÓ, -NRgCOR?, -OCONR6, -ORfi, “SR,·,, -SOR,, -SO;:R1}, SRJ4 (R/Re) , ~N(R7R9) nebo fenyl;
    G je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku; a
    X je vazba, -NH, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxy s 1 až 6 atomy uhlíku, thioalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylamino s 1 až 6 atomy uhlíku nebo (CH)J;
    J je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku, fenyl nebo benzyl; a n je celé číslo 1 až 6, nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde alespoň jedno z R-.-R. není vodík.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1, kde alespoň jedno z R;-R. je chlor.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 1, kde R nebo R.; je chlor.
    Sloučenina podle nároku 1, kde R a R.t jsou chlor.
  5. 6. Sloučenina podle nároku 1, kde R'.-R1;. jsou nezávisle vodík, halogen, methyl, methoxy nebo kyano.
    Sloučenina podle nároku 1, kde G je methyl.
  6. 8. Sloučenina podle nároku 1, kde každé RrRu je vždy vodík.
  7. 9. Sloučenina podle nároku 1, kterou je
    N-{4-[3-(3,5-Dichlor-4-methoxyfenyl)thioureido) fenyl}acetamid;
    N- {4-[3-(3,5-Dichlor-4~ethoxyfenyl)thioureido)fenyl}acetamid;
    175 φφφφ
    Ν—{4—[3—(3,5-Dichlor-2-methoxy-4-methyl·fenyl) thioureido]fenyl}acetamid;
    N- {4-[3- (5-Chlor-2-met.hoxy-4“methylfenyl) thioureido] fenyl}acetamid;
    N- (4-{3 - [3-Chlor-4-(cyklohexylmethylamino)fenyl]thioureido}fenyl)acetamid;
    N-(4-{3-[4-(1-Benzylpyrolidin-3-ylamino)-3-chloríenyl]thioureido}fenyl)acetamid;
    N~ { 4- [ 3- ( 3-Chlor··-4-vinyl fenyl) thioureido] fenyl] acetamid;
    N-{4-[3-(3-Chlor-4-methylsulfanylfenyl)thioureido]fenyl}acetamid;
    N-[4-(3-{4-[(l-Benzylpyrolidin-3-yl)methylamino]-3-chlorfenyl}thioureido)fenyl]acetamid; ·
    N-[4-(3-{3-Chlor-4-[methyl(1-methylpiperidin-4-yl)amino]fenyl}thioureido)fenyl]acetamid;
    N~[4-(3-{3-Chlor-4-[methyl(l-methylpiperidin-4-yl)amino]fenyl}thioureido)fenyl]acetamid;
    N-{4 -[3-(3-Chlor-4-jodřeny1)thioureido]feny1}ačetami d;
    N-(4-[3-(3-Chlor-4-trifluormethylfenyl )thioureido]fenyl}acetamid;
    a N-{4-[3-(3-Chlor-4-izoxazol-5~yl-fenyl)thioureido]fenyl}acetamid a jejich soli.
  8. 10. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ici tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce:
CZ20012060A 1998-12-09 1999-12-06 Thiomočovinové sloučeniny obsahující acetamid a substituovaný acetamid jako inhibitory herpes virů CZ20012060A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US20831698A 1998-12-09 1998-12-09

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20012060A3 true CZ20012060A3 (cs) 2001-11-14

Family

ID=22774137

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20012060A CZ20012060A3 (cs) 1998-12-09 1999-12-06 Thiomočovinové sloučeniny obsahující acetamid a substituovaný acetamid jako inhibitory herpes virů

Country Status (15)

Country Link
EP (1) EP1137633A2 (cs)
JP (1) JP2002531544A (cs)
KR (1) KR20010087413A (cs)
CN (1) CN1333750A (cs)
AU (1) AU3111200A (cs)
BR (1) BR9916041A (cs)
CA (1) CA2350899A1 (cs)
CZ (1) CZ20012060A3 (cs)
EA (1) EA200100640A1 (cs)
HU (1) HUP0104944A3 (cs)
IL (1) IL143204A0 (cs)
NO (1) NO20012834L (cs)
PL (1) PL349131A1 (cs)
WO (1) WO2000034237A2 (cs)
ZA (1) ZA200104142B (cs)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6166028A (en) * 1998-12-09 2000-12-26 American Home Products Corporation Diaminopuridine-containing thiourea inhibitors of herpes viruses
US6844367B1 (en) 1999-09-17 2005-01-18 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Benzamides and related inhibitors of factor Xa
ATE311366T1 (de) 2000-02-29 2005-12-15 Millennium Pharm Inc Benzamide und ähnliche inhibitoren vom faktor xa
CA2503445C (en) * 2002-10-24 2012-07-31 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschraenkter Haftung Methylene urea derivatives as raf-kinase inhibitors
US7220768B2 (en) * 2003-02-11 2007-05-22 Wyeth Holdings Corp. Isoxazole-containing thiourea inhibitors useful for treatment of varicella zoster virus
EP1660661A2 (en) 2003-08-08 2006-05-31 Arriva Pharmaceuticals, Inc. Methods of protein production in yeast
KR100891599B1 (ko) 2003-08-29 2009-04-08 미쓰이 가가쿠 가부시키가이샤 농업용 또는 원예용 살충제 및 그의 이용 방법
EP1737499A4 (en) 2004-03-09 2009-07-22 Arriva Pharmaceuticals Inc TREATMENT OF CHRONIC OBSTRUCTIVE LUNG DISEASE BY INHALATION OF LOW DOSES OF A PROTEASE HEMMER
WO2008043840A2 (en) * 2006-10-13 2008-04-17 Lica Pharmaceuticals Anti-infective thiourea compounds
PT2077995E (pt) 2006-11-02 2012-05-10 Millennium Pharm Inc Métodos de sintetizar sais farmacêuticos de um inibidor de fator xa
CN108619123A (zh) * 2018-03-13 2018-10-09 武汉威立得生物医药有限公司 Tenovin-1在制备防治人类疱疹病毒感染药物中的应用
WO2019193541A1 (en) * 2018-04-06 2019-10-10 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Bicyclic aromatic ring derivatives of formula (i) as atf4 inhibitors
CN112807294B (zh) * 2019-11-18 2023-09-05 武汉大学 一种酰基硫脲类化合物在制备治疗或预防单纯疱疹病毒i型感染药物中的应用
WO2022150962A1 (en) * 2021-01-12 2022-07-21 Westlake Pharmaceutical (Hangzhou) Co., Ltd. Protease inhibitors, preparation, and uses thereof

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE298741T1 (de) * 1997-04-10 2005-07-15 Pharmacia & Upjohn Co Llc Polyaromatische verbindungen zur behandlung von herpes-infektionen

Also Published As

Publication number Publication date
WO2000034237A3 (en) 2000-11-23
HUP0104944A3 (en) 2003-03-28
CA2350899A1 (en) 2000-06-15
BR9916041A (pt) 2001-12-04
AU3111200A (en) 2000-06-26
NO20012834L (no) 2001-08-07
JP2002531544A (ja) 2002-09-24
PL349131A1 (en) 2002-07-01
CN1333750A (zh) 2002-01-30
EP1137633A2 (en) 2001-10-04
HUP0104944A2 (hu) 2002-04-29
EA200100640A1 (ru) 2001-12-24
NO20012834D0 (no) 2001-06-08
WO2000034237A2 (en) 2000-06-15
ZA200104142B (en) 2002-10-25
IL143204A0 (en) 2002-04-21
KR20010087413A (ko) 2001-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20012060A3 (cs) Thiomočovinové sloučeniny obsahující acetamid a substituovaný acetamid jako inhibitory herpes virů
CZ20011956A3 (cs) Thiomočovinové sloučeniny obsahující heterocyklický karboxamid a fenylendiaminovou skupinu jako inhibitory herpes viru
SK7702001A3 (en) Thiourea inhibitors of herpes viruses
CZ20012063A3 (cs) Thiomočovinové sloučeniny obsahující heterocyklický karboxamid a substituovanou fenylendiaminovou skupinu jako inhibitory herpes virů
ES2221470T3 (es) Inhibidores de virus herpes derivados de alfa-metilbencil-tiourea que contienen un grupo fenilenodiamina.
CZ20011958A3 (cs) Thimočovinové sloučeniny jako inhibitory herpes virů
CZ20012057A3 (cs) Thiomočovinové sloučeniny jako inhibitory herpes virů 199
US6335350B1 (en) Acetamide and substituted acetamide-containing thiourea inhibitors of herpes viruses
US6462055B2 (en) Alpha-methylbenzyl-containing thiourea inhibitors of herpes viruses containing a phenylenediamine group
US6197803B1 (en) Heterocyclic carboxamide-containing thiourea inhibitors of herpes viruses containing phenylenediamine group
MXPA01005679A (en) Heterocyclic carboxamide-containing thiourea inhibitors of herpes viruses containing phenylenediamine group
MXPA01005829A (en) Thiourea inhibitors of herpes viruses
MXPA01005681A (en) Alpha-methylbenzyl-containing thiourea inhibitors of herpes viruses containing a phenylenediamine group
KR20010087416A (ko) 페닐렌디아민기를 함유하는 헤르페스 바이러스의헤테로시클릭 카르복사미드-함유 티오우레아 저해제
MXPA01005680A (en) Acetamide and substituted acetamide-containing thiourea inhibitors of herpes viruses
MXPA01005827A (en) Thiourea inhibitors of herpes viruses
MXPA01005835A (en) Thiourea inhibitors of herpes viruses
MXPA01005828A (en) Heterocyclic carboxamide-containing thiourea inhibitors of herpes viruses containing a substituted phenylenediamine group