PT2077995E - Métodos de sintetizar sais farmacêuticos de um inibidor de fator xa - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO

"MÉTODOS DE SINTETIZAR SAIS FARMACÊUTICOS DE UM INIBIDOR DE FATOR XA"

Antecedentes da Invenção Campo da Invenção

Esta invenção é dirigida a métodos para sintetizar um sal maleato de um inibidor de fator Xa.

Estado da Técnica A hemostase, o controlo de hemorragia, ocorre através de meios cirúrgicos, ou através das propriedades fisiológicas de vasoconstrição e coagulação. Esta invenção diz respeito particularmente à coagulação sanguínea e a modos em que assiste na manutenção da integridade de circulação mamífera após lesão, inflamação, doença, defeito congénito, disfunção, ou outra rutura. Embora as plaquetas e a coagulação sanguínea estejam ambas envolvidas na restauração de hemostase e em doenças trombóticas, certos componentes da cascada de coagulação são primariamente responsáveis pela amplificação e aceleração dos processos envolvidos na agregação de plaquetas e deposição de fibrina que são os eventos principais em trombose e hemostase. A formação de coágulo envolve a conversão de fibrinogénio em fibrina que polimeriza numa rede para restaurar a hemostase após a lesão. Um processo semelhante resulta em vasos sanguíneos ocludidos em doenças trombóticas. A conversão de fibrinogénio em fibrina é catalisada por trombina, o produto final de uma série de reações na cascada de coagulação sanguínea. 2 A trombina é também uma peça fundamental na ativação de plaquetas, contribuindo assim para a trombose sob condições de ambos fluxo sanguíneo arterial e venoso. Por estas razões, foi postulado que a regulação eficiente de trombina pode conduzir a regulação eficiente de trombose. Várias classes de anticoagulantes utilizados atualmente diretamente ou indiretamente afetam a trombina (i.e. heparinas não fracionadas, heparinas de peso molecular baixo, compostos tipo heparina, pentassacáridos e warfarina). A inibição direta ou indireta de atividade de trombina foi também o foco de uma variedade de anticoagulantes no desenvolvimento clínico (revisto por Eriksson and Quinlan, Drugs 11: 1411-1429, 2006). A protrombina, o precursor da trombina, é convertida na enzima ativa pelo fator Xa. A ativação localizada de geração de fator Xa mediado por fator tecido/fator Vila é amplificada pelo complexo fator IXa/fator VlIIa e conduz ao estabelecimento de protrombinase em plaquetas ativadas. O fator Xa, como uma parte do complexo protrombinase, é a única enzima responsável por formação controlada de trombina na vasculatura. O fator Xa é uma serina protease, a forma ativada do seu precursor fator X, e um membro da ligação ao ião cálcio, contendo ácido gama carboxiglutâmico (GLA), dependente de vitamina K, e de fatores de coagulação sanguínea. Ao contrário da trombina, que atua numa variedade de substratos proteicos incluindo fibrinogénio e os recetores PAR (Recetores ativados por protease, Coughlin, J. Thrombosis Haemostasis 3: 1800-1814, 2005), o fator Xa parece possuir um único substrato fisiológico, nomeadamente a protrombina. Uma vez que uma molécula de fator Xa poderá ser capaz de gerar mais que 1000 moléculas de trombina (Mann, et al., J. Thrombosis Haemostasis 1: 1504-1514, 2003), a inibição direta de fator Xa como um 3 modo de inibir indiretamente a formação de trombina poderá ser uma estratégia anticoagulante eficiente. Esta afirmação é baseada no papel fundamental da protrombinase na síntese de trombina e no facto de que a inibição de protrombinase terá um efeito pronunciado na agregação total de plaquetas e modos de coagulação.

As proteases ativadas tais como fator Vila, fator IXa ou fator Xa possuem fraca atividade proteolítica por si próprias. No entanto, o seu estabelecimento em complexos dependentes de cofator, ligados à membrana aumenta significativamente as suas eficiências catalíticas. Este efeito é principalmente dramático para o fator Xa, em que a eficiência é aumentada por um fator de 105 (Mann, et al., Blood 76(1):1-16, 1990). Devido à concentração superior dos zimogénios presentes no sangue (protrombina 1,4 μΜ versus fator X 150 nM) e às cinéticas de ativação, necessita ser inibida uma quantidade menor de fator Xa do que de trombina para se conseguir um efeito anticoagulante. A prova indireta da hipótese de superioridade de fator Xa como um alvo terapêutico comparado com trombina pode também ser encontrada em ensaios clínicos para a prevenção de trombose venosa profunda. Fondaparinux, um inibidor de fator Xa dependente de antitrombina III, provou ser superior a enoxaparina (uma heparina de baixo peso que inibe ambas a trombina e o fator Xa) em quatro ensaios cirurgia ortopédica (Turpie, et al., Archives Internai Medicine 162(16): 1833-1840, 2002). Consequentemente, foi sugerido que os compostos que inibem seletivamente o fator Xa poderão ser úteis como agentes de diagnóstico in vitro, ou para administração terapêutica em certas patologias trombóticas, ver e.g., WO 94/13693. 4

Foram reportados vários inibidores do fator Xa como polipéptidos derivados a partir de organismos hematófagos, assim como compostos que não são inibidores do tipo polipéptido grande. Os inibidores de fator Xa adicionais incluem compostos orgânicos de molécula pequena, tais como compostos heterociclicos contendo nitrogénio que possuem grupos substituintes amidino, em que dois grupos funcionais dos compostos se podem ligar ao fator Xa a dois dos seus sítios ativos. Por exemplo, a WO 98/28269 descreve compostos de pirazole possuindo um grupo amidino terminal (-C(=NH)-NH2) ; a WO 97/21437 descreve compostos de benzimidazole substituído com um radical básico que estão ligados a um grupo naftilo através de uma cadeia alcileno linear ou ramificado, grupo em ponte -C(=0)- ou -S(=0)2_; a WO 99/10316 descreve compostos possuindo um grupo 4-fenil-N-alquilamidino-piperidina e 4-fenoxi-N-alquilamidinopiperidina ligados a um grupo 3-amidinofenilo através de uma ponte carboxamidaalcilenoamino; e a EP 798295 descreve compostos possuindo um grupo 4-fenoxi-N-alquilamidinopiperidina ligado a um grupo amidinonaftilo através de um grupo em ponte sulfonamida ou carboxamida substituído ou não substituído. A US 2002/002183 descreve benzamidas e inibidores do fator Xa relacionados.

Os inibidores de fator Xa adicionais reportados incluem aqueles que possuem uma estrutura compreendendo um fenil-amidino, fenilo, e halogeno-fenilo ligados através de ligações amida (Patente U.S. N° 6,844,367 Bl). Outros inibidores de fator Xa substituíram o halogeno-fenilo por um halogeno-piridilo (ver as Patentes U.S. N°s. 6,376,515 B2 e 6,835,739 B2). A Patente U.S. N° 6,376,515 B2 revela um composto inibidor de fator Xa específico identificado no 5

Exemplo 206, que é também revelado na Patente U.S. N° 6, 835, 739 B2 como Exemplo 206 e aqui identificado como um composto de Fórmula I. O composto de Fórmula I é representado pela estrutura seguinte:

O trabalho adicional sobre o desenvolvimento de inibidores seletivos de fator Xa conduziu à descoberta surpreendente de que certos sais deste composto exibem melhor estabilidade térmica e hidrolitica que os próprios compostos isentos de base, com o sal maleato, possuindo a melhor estabilidade térmica e hidrolitica observada. Esta informação poderá ser encontrada na Publicação de Patente US US2007/0112039). À luz da relevância deste composto no tratamento de doenças trombóticas, existe uma necessidade de um método eficiente de preparar o composto e intermediários relevantes.

Sumário da invenção

Esta invenção é diriqida a métodos de preparar um composto de Fórmula I, sal maleato do composto de Fórmula I, e seus intermediários. Os métodos também incluem a recuperação dos produtos.

Numa concretização, esta invenção providencia um método de preparar um sal maleato de um composto de Fórmula I: 6

6 HgC

h3c' ch3 compreendendo o contacto do composto de Fórmula I com pelo menos um equivalente molar de ácido maleico numa mistura de solventes de Ci_4 alcanol e água a uma temperatura de entre 10 °C e 40 °C sob condições reacionais para formar o sal maleato do composto de Fórmula I.

Noutra concretização, esta invenção providencia um método de preparar o sal maleato de um composto de Fórmula I a partir do composto de Fórmula I ou o composto de Fórmula I em grande escala, tal como a escala da grama ou quilograma.

Noutra concretização, esta invenção providencia um método de preparar um sal maleato de um composto de Fórmula I:

compreendendo: a) contactar um composto de Fórmula A:

COGH A no2 7 com um composto de Fórmula B: 7

Cl 8 sob condições reacionais para formar um composto de Fórmula C:

b) expor o composto de Fórmula C a condições reacionais para formar um composto de Fórmula D:

c) contactar o composto de Fórmula D com um composto de Fórmula E:

O

sob condições reacionais para formar um composto de fórmula F:

ou um seu sal; d) contactar LiN(CH3)2 com o composto de Fórmula F ou seu sal, sob condições reacionais para formar o composto de Fórmula I; e e) contactar o composto de Fórmula I com pelo menos um equivalente molar de ácido maleico numa mistura de solventes de C1-4 alcanol e água a uma temperatura de entre 10 °C e 40 °C sob condições reacionais para formar o sal maleato do composto de Fórmula I. É descrito um método de preparação de um composto de Fórmula I:

,NH H3</ ^CH3 compreendendo: a) contactar um composto de Fórmula A: .0 h3<t

A

COOH no2 com um composto de Fórmula B: 9 9

α Β ΝΗ2 Ν sob condições reacionais compreendendo acetonitrilo como um solvente para formar um composto de Fórmula C:

Cl b) expor o composto de Fórmula C a condições reacionais para formar um composto de Fórmula D:

c) contactar o composto de Fórmula D com um composto de Fórmula E:

O Y ci

NC £ sob condições reacionais para formar um composto de Fórmula F:

ou um seu sal; e 10 d) contactar LiN(CH3)2 com o composto de Fórmula F ou um seu sal, sob condições reacionais para formar o composto de Fórmula I.

Descrição Detalhada da Invenção

Como discutido na Patente U.S. N° . 6,376,515 que é uma continuação de parte da Patente U.S. N°. 6,844,367 (a patente ‘361), o composto de Fórmula I é um potente inibidor. A presente invenção também envolve uma síntese melhorada do composto de Fórmula I, em que o melhoramento é sobre a síntese reportada na Patente U.S. N°. 6, 844, 367. A presente invenção envolve também a conversão do composto de Fórmula I ao seu sal maleato. O sal maleato do composto de Fórmula I, tem excelente cristalinidade, estabilidade térmica e hidrolítica, e pureza. A presente invenção envolve a síntese do sal maleato numa escala de grama bem como de quilograma. O sal maleato do composto de Fórmula I, é útil para o tratamento de tromboses indesejáveis em mamíferos. I. Definições

Como utilizado na especificação e nas reivindicações, a forma singular "um", "um" e "o" inclui referências plurais a menos que o contexto imponha claramente o contrário.

Como utilizado aqui, o termo "compreendendo" pretende significar que as composições e os métodos incluem os elementos enumerados, mas não excluindo outros. "Consistindo essencialmente de" quando utilizado para definir composições e métodos, deverá significar excluindo outros elementos de qualquer significado essencial para a combinação. Por exemplo, uma composição consistindo essencialmente dos elementos como definido aqui não deverá excluir contaminantes vestigiais nos elementos e 11 semelhantes. "Consistindo de" deverá significar excluindo mais do que quantidades vestigiais de outras substâncias e passos do método substancial enumerado. As concretizações definidas por cada um destes termos de transição estão no âmbito desta invenção.

Como utilizado aqui, o termo "Ci-4 alcanol" refere-se a compostos de hidrocarbilo alifáticos saturados monovalentes possuindo de 1 a 4 átomos de carbono e possuindo um dos átomos de hidrogénio substituídos com um grupo hidroxi (OH) . Os exemplos de C1-4 alcanol incluem metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, sec-butanol, e t-butanol.

Como utilizado aqui, o termo "contactar" refere-se a trazer duas ou mais moléculas químicas à proximidade íntima de modo que a reação entre as duas ou mais moléculas químicas possa ocorrer. Por exemplo, o contacto poderá compreender misturar e misturar continuamente os produtos químicos. 0 contacto poderá ser feito dissolvendo ou suspendendo totalmente ou parcialmente dois ou mais produtos químicos num ou mais solventes, misturando um produto químico num solvente com outro produto químico em fase sólida ou gasosa, ou misturando dois ou mais produtos químicos sólidos, ou outros métodos que são geralmente conhecidos dos peritos na técnica.

Como utilizado aqui, o termo "condições reacionais" refere-se aos detalhes sob os quais ocorre uma reação química. Os exemplos de condições reacionais incluem, mas não estão limitados a, um ou mais dos seguintes: temperatura reacional, solvente, pH, pressão, tempo reacional, razão molar dos reagentes, a presença de uma base ou de um ácido, ou de um catalisador, etc. As condições reacionais poderão 12 ser nomeadas após a reação química particular em que as condições são empreques, tais como, condições de acoplamento, condições de hidrogenação, condições de acilação, condições de redução, condições de formação de sal, etc. as condições reacionais para reações conhecidas são geralmente conhecidas dos peritos na técnica. 0 termo "condições de formação de sal" ou "condições para formar o sal" refere-se geralmente a condições utilizadas para formar um sal entre, por exemplo, um composto possuindo um grupo básico, tal como um composto de Fórmula 1 com um ácido orgânico ou inorgânico. As condições de formação de sal poderão incluir a mistura da molécula possuindo o grupo básico e o ácido num solvente ou numa mistura de solventes durante um período de tempo sob uma certa temperatura, que seria geralmente conhecida de uma pessoa perita na técnica. Alternativamente, o composto pode ser passado sobre uma resina de permuta iónica para formar o sal desejado ou uma forma de sal do produto pode ser convertida noutra utilizando o mesmo processo geral. 0 primeiro sal pode em seguida ser convertido num segundo sal tal como um sal maleato. As condições de formação de sal poderão também ser condições em que o ácido é um produto secundário de uma reação de formação do composto cujo sal é formado. 0 termo "condições de acoplamento" refere-se geralmente a condições utilizadas em reações de acoplamento em que duas entidades químicas estão ligadas para formar uma entidade química através de um reagente de acoplamento. Em alguns casos, uma reação de acoplamento refere-se à reação de ligação de um composto contendo um grupo ácido carboxílico a um composto contendo um grupo amino para formar um composto possuindo uma ligação amida. As condições de 13 acoplamento incluem geralmente um reagente de acoplamento, por exemplo oxicloreto de fósforo (POCI3) . Os reagentes de acoplamento comuns incluem também, mas não estão limitados a, carbodiimidas tais com N-N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC), e l-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI). As carbodiimidas poderão ser utilizadas em conjunto com aditivos tais como dimetilaminopiridina (DMAP) ou 1-hidroxibenzotriazole (HOBt). Os reagentes de acoplamento de amida incluem também reagentes à base de aminio e fosfónio, tais como N-óxido de hexaf luorof osf ato de N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo[4,5b]piridino-1-ilmetileno]-N-metilmetanaminio (HATU), N-óxido de hexafluorofosfato de N-[ (lH-benzotriazol-1- il)(dimetilamino)metileno]-N-metilmetanaminio (HBTU) e hexafluorofosfato benzotriazol-l-il-N-oxi-tris(pirrolidino) fosfónio (PyBOP). As condições de acoplamento poderão incluir um solvente tal como dimetilformamida, tetrahidrofurano, diclorometano, acetonitrilo ou suas misturas, e poderão também incluir uma base orgânica tal como piridina, diisopropiletilamina (DIEA), dimetilaminopiridina (DMAP) ou suas misturas. As condições de acoplamento poderão incluir uma temperatura de entre -10 °C e a temperatura ambiente. O termo "condições de acilação" refere-se geralmente a condições utilizadas em reações em que um agente de acilação, i.e. um composto possuindo um grupo acilo ativado, tal como cloreto de acilo (-C(O)Cl), reage com outro composto, por exemplo um composto possuindo um grupo amino, para formar um novo composto em que o reagente de acilação está ligado a outro composto através do grupo carbonilo (—C(O)—). As condições de acilação poderão incluir um solvente ou uma mistura de solventes e poderão também incluir uma base. As condições de acilação poderão 14 incluir uma temperatura de entre -10 °C e a temperatura ambiente. O termo "condições de hidrogenação" refere-se geralmente a condições utilizadas em reações em que o hidrogénio gasoso reage com um composto, por exemplo, um composto nitro, para formar um novo composto, tal como um composto amino. As condições de hidrogenação poderão incluir hidrogénio gasoso, um catalisador tal como paládio, platina, ou sulfureto de platina, um solvente ou uma mistura de solventes e uma temperatura apropriada. É para ser entendido que quando um valor é enumerado para uma condição ou um rendimento, o valor poderá variar dentro de um intervalo razoável, tal como ± 10%, ± 5%, e ± 1%. II. Composições farmacêuticas

Os compostos e sais preparados através de métodos da invenção poderão ser utilizados em composições farmacêuticas. As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser utilizadas para prevenir ou tratar um sujeito sofrendo de um estado, em que o estado é caracterizado por trombose indesejada. As composições farmacêuticas da presente invenção são compreendidas de um veiculo farmaceuticamente aceitável e uma quantidade terapeuticamente aceitável de um sal de um composto de Fórmula I, por exemplo, um sal maleato do composto de Fórmula I. A. Veículos farmaceuticamente aceitáveis

As aplicações de diagnóstico do sal maleato do composto de Fórmula I, tipicamente soluções ou suspensões aquosas, irão tipicamente utilizar formulações tal como soluções ou suspensões. 15

Na gestão de patologias trombóticas os compostos desta invenção poderão ser utilizados em composições tais como comprimidos, cápsulas, pastilhas ou elixires para administração oral, supositórios, soluções estéreis ou suspensões ou administração injetável, e semelhantes, ou incorporados em artigos moldados. Os sujeitos com necessidade de tratamento (tipicamente sujeitos mamíferos) podem ser administrados com dosagens apropriadas dos compostos desta invenção que irão providenciar uma eficácia ótima. A dose e o método de administração variarão de sujeito para sujeito e estarão dependentes de tais fatores como o tipo de mamífero a ser tratado, o seu sexo, peso, dieta, medicação concomitante, estado clínico global, dos compostos particulares empregues, da utilização específica para a qual estes compostos são empregues, e outros fatores que aqueles peritos em técnicas médicas reconhecerão.

As cápsulas úteis na presente invenção podem ser preparadas utilizando técnicas convencionais e conhecidas de encapsulação, tal como descrito em Stroud et ai., Patente U.S. N°. 5,735,105. Uma cápsula é tipicamente uma concha vazia geralmente de forma cilíndrica possuindo um diâmetro e comprimento suficiente de modo que as composições de solução farmacêutica contendo a dose apropriada do agente ativo se ajustem no interior da cápsula. O exterior das cápsulas pode incluir um plastificante, água, gelatina, amidos modificados, gomas, carrageninas, e suas misturas. Aqueles peritos na técnica entenderão quais são as composições apropriadas. desintegrantes,

Em adição ao agente ativo, os comprimidos úteis na presente invenção podem compreender enchimentos, aglomerantes, agentes de compressão, lubrificantes, 16 colorantes, água, talco e outros elementos reconhecidos por um dos peritos na técnica. Os comprimidos podem ser homogéneos com uma única camada no núcleo, ou ter camadas múltiplas de modo a realizar os perfis de libertação preferidos. Em alguns casos, os comprimidos da presente invenção poderão ser revestidos, tal como com um revestimento entérico. Um dos peritos na técnica compreenderá que outros excipientes são úteis nos comprimidos da presente invenção.

As pastilhas úteis na presente invenção incluem uma quantidade apropriada do agente ativo bem como quaisquer enchimentos, aglomerantes, desintegrantes, solventes, agentes de solubilização, adoçantes, agentes de coloração e quaisquer outras substâncias que um dos peritos na técnica entenderá ser necessário. As pastilhas da presente invenção são concebidas para dissolver e libertar o agente ativo em contacto com a boca do paciente. Um dos peritos na técnica compreenderá que outros métodos de distribuição são úteis na presente invenção.

As formulações de compostos desta invenção são preparadas para armazenagem ou administração por mistura do composto possuindo um grau de pureza desejado com veículos fisiologicamente aceitáveis, excipientes, estabilizantes, etc., e poderão ser providenciados em formulações de libertação controlada ou de libertação temporizada. Os veículos ou diluentes aceitáveis para utilização terapêutica são bem conhecidos no campo farmacêutico, e são descritos, por exemplo, em Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., (A.R. Gennaro edit. 1985). Tais materiais são não tóxicos para os beneficiários nas dosagens e concentrações empregues, e incluem tampões tais como fosfato, citrato, acetato e outros sais de ácidos 17 orgânicos, antioxidantes tais como ácido ascórbico, péptidos de baixo peso molecular (inferior a cerca de dez resíduos) tal como poliarginina, proteínas, tais como albumina sérica, gelatina, ou imunoglobulinas, polímeros hidrofílicos tais como polivinilpirrolidinona, aminoácidos tal como glicina, ácido glutâmico, ácido aspártico, ou arginina, monossacáridos, dissacáridos, e outros hidratos de carbono incluindo celulose ou seus derivados, glicose, manose ou dextrinas, agentes quelantes tais como EDTA, álcoois de açúcar tais como manitol ou sorbitol, contra-iões tais como sódio, e/ou tensioativos não iónicos tais como Tween, Pluronics ou polietilenoglicol.

As formulações de dosagem de compostos desta invenção a serem utilizadas para administração terapêutica devem ser estéreis. A esterilidade é prontamente conseguida por filtração através de membranas estéreis tais como membranas de 0,2 micrómetros, ou através de outros métodos convencionais. As formulações serão tipicamente armazenadas na forma liofilizada ou como uma solução aquosa. O pH das preparações desta invenção estará tipicamente entre 3 e 11, mais preferencialmente de 5 a 9 e mais preferencialmente de 7 a 8. Entender-se-á que a utilização de alguns dos excipientes, veículos, ou estabilizantes precedentes resultará na formação de sais de polipeptídeos cíclicos. Embora a via de administração preferida seja por injeção, estão também previstos outros métodos de administração tais como intravenosamente (bolo e/ou infusão), subcutaneamente, intramuscularmente, através do cólon, retamente, nasalmente ou intraperitonealmente, empregando uma variedade de formas de dosagem tais como supositórios, pastilhas implantadas ou pequenos cilindros, aerossóis, formulações de dosagem oral (tais como comprimidos, cápsulas e pastilhas) e formulações tópicas tais como unguentos, gotas e emplastros dérmicos. 18

Os estéreis desta invenção são desejavelmente incorporados em artigos moldados tais como implantes que poderão empregar materiais inertes tais como polímeros biodegradáveis ou silicones sintéticos, por exemplo, Silástico, borracha de silicone ou outros polímeros disponíveis comercialmente.

Os compostos desta invenção poderão também ser administrados na forma de sistemas de fornecimento de lipossomas, tais como pequenas vesículas unilamelares, grandes vesículas unilamelares e vesículas multilamelares. Os lipossomas podem ser formados a partir de um variedade de lípidos, tais como colesterol, estearilamina ou fosfatidilcolinas.

Os compostos desta invenção poderão também ser fornecidos através da utilização de anticorpos, fragmentos de anticorpos, fatores de crescimento, hormonas, ou outras unidades de direcionamento, às quais as moléculas de composto estão acopladas. Os compostos desta invenção poderão também estar acoplados a polímeros apropriados como transportadores de fármacos direcionados. Tais polímeros podem incluir polivinilpirrolidinona, co-polímero pirano, polihidroxi-propil-metacrilamida-fenol, polihidroxietil-aspartamida-fenol, ou óxido de polietileno-polilisina substituído com resíduos de palmitoílo. Além disso, os compostos da invenção poderão ser acoplados a uma classe de polímeros biodegradáveis úteis para atingir a libertação controlada do fármaco, por exemplo ácido poliláctico, ácido poliglicólico, co-polímeros de ácido poliláctico e poliglicólico, poli (épsilon-caprolactona) , ácido polohidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetais, polidihidropiranos, policianoacrilatos e co-polímeros de blocos de hidrogéis reticulados ou anfipáticos. Os polímeros e matrizes de polímero semipermeável poderão ser 19 formados em artigos moldados, tais como válvulas, extensores vasculares, tubagem, próteses e semelhantes. B. Dosagem

Tipicamente, cerca de 0,5 a 500 mg de um composto ou mistura de compostos desta invenção são combinados com um veiculo transportador, excipiente, aglomerante, conservante, estabilizante, corante, aromatizante, etc. fisiologicamente aceitável, tal como solicitado pela prática farmacêutica aceite. A quantidade de substância ativa nestas composições é tal que é obtida uma dosagem apropriada no intervalo indicado. É contemplado que uma dosagem típica irá variar desde cerca de 0,001 mg/kg até cerca de 1000 mg/kg, preferencialmente desde cerca de 0,01 mg/kg até cerca de 100 mg/kg, e mais preferencialmente desde cerca de 0,10 mg/kg até cerca de 20 mg/kg. Vantajosamente, os compostos desta invenção poderão ser administrados uma ou várias vezes ao dia, e poderão também ser úteis outros regimes de dosagem. III. Métodos A. Preparação do composto 0 composto de Fórmula I pode ser convertido em sais de vários ácidos orgânicos e inorgânicos. Alguns exemplos de sal incluem, mas não estão limitados a, sal do ácido clorídrico, lactato, maleato, acetato, fenoxiacetato, propionato, succinato, adipato, ascorbato, canforato, gluconato, fosfato, tartarato, citrato, mesilato, fumarato, glicolato, naftaleno-1,5-dissulfonato, gentisato, benzeno sulfonato, canforsulfonato, α-hidroxicaproato, benzoato, glucuronato, cetoglutarato, malato, malonato, mandelato, piroglutamato, sulfato, e trans-cinamato. Um dos peritos na 20 técnica reconhecerá que podem ser utilizados outros ácidos para fabricar sais do composto de Fórmula I utilizando os métodos da presente invenção. O primeiro sal pode seguidamente ser convertido num segundo sal tal como um sal maleato.

Um número de métodos é útil para a preparação dos sais acima descritos e são conhecidos daqueles peritos da técnica. Por exemplo, a reação do composto de Fórmula I com um ou mais equivalentes do ácido desejado num solvente ou numa mistura de solventes em que o sal é insolúvel, ou num solvente onde o solvente é removido por evaporação, destilação ou liofilização. Alternativamente, o composto de Fórmula I pode ser passado sobre uma resina de permuta iónica para formar o sal desejado ou uma forma de sal do produto pode ser convertida noutra utilizando o mesmo processo geral.

Esta invenção providencia uma síntese melhorada do composto de Fórmula I, em que o melhoramento é sobre o procedimento publicado na Patente U.S. N°. 6,844,367. A preparação do sal maleato do composto de Fórmula I, é também descrita adiante.

Numa concretização, o sal maleato do composto de Fórmula I é representado pela estrutura seguinte:

COOH H3C 21

Noutra concretização, esta invenção providencia um método de preparação de um sal maleato de um composto de Fórmula I:

compreendendo o contacto do composto de Fórmula I com pelo menos um equivalente molar de ácido maleico numa mistura de solvente de Ci_4 alcanol e água a uma temperatura de entre 10 °C e 40 °C sob condições reacionais para formar o sal maleato do composto de Fórmula I.

Noutra concretização, as condições reacionais compreendem uma temperatura de entre 19 °C e 25 °C. Numa concretização, a mistura de solventes é uma mistura de metanol e água. Noutra concretização, a mistura de solventes é uma mistura de etanol e água. Ainda noutra concretização, a mistura de solventes é uma mistura de metanol, etanol e água. Noutra concretização, a mistura de solventes de etanol e água está numa razão de cerca de 2:1 até cerca de 8:1. Noutra concretização, a mistura de solventes de etanol e água está numa razão de cerca de 3,5:1 até cerca de 4,5:1. Noutra concretização, a mistura de solventes de etanol e água está na razão de cerca de 1:1 a 0:1.

Noutra concretização, o processo adicional compreende a recuperação do sal maleato. Numa concretização, o sal maleato é recuperado a partir de uma mistura de solventes de etanol e água numa razão de cerca de 1:1 até 0:1. 22

Noutra concretização, o sal maleato do composto de Fórmula I é originado num rendimento de pelo menos 65 %. Numa concretização preferida, o sal maleato do composto de Fórmula I é originado num rendimento de pelo menos 75 %. Noutra concretização preferida, o sal maleato do composto de Fórmula I é originado com um rendimento de pelo menos 85 %. Noutra concretização, esta invenção providencia um método de preparação do sal maleato de um composto de Fórmula I a partir de um composto de Fórmula I numa escala de quilograma. É descrito um método de preparar um sal maleato de um composto de Fórmula I:

compreendendo (1) formar um sal do composto de Fórmula I com um ácido orgânico ou inorgânico que não seja o ácido maleico, e (2) converter o sal do composto de Fórmula I num sal maleato do composto de Fórmula I. Alguns exemplos de sal incluem, mas não estão limitados a, sal de HC1, lactato, acetato, fenoxiacetato, propionato, succinato, adipato, ascorbato, canforato, gluconato, fosfato, tartarato, citrato, mesilato, fumarato, glicolato, naftaleno-1,5-dissulfonato, gentisato, benzenossulfonato, canforsulfonato, benzoato, glucuronato, a-hidroxicaproato, cetoglutarato, malato, malonato, mandelato, sulfato, piroglutamato, e trans-cinamato. Um perito na técnica 23 reconhecerá que podem ser utilizados outros ácidos para fabricar sais do composto de Fórmula I.

Noutra concretização, esta invenção providencia um método de preparação de um sal maleato de um composto de Fórmula I:

compreendendo o contacto do composto de Fórmula I com pelo menos um equivalente molar de ácido maleico numa mistura de solventes de Ci^4 alcanol e água a uma temperatura de entre 10 °C e 40 °C sob condições reacionais para formar o sal maleato do composto de Fórmula I. O composto de Fórmula I é preparado por contacto de LiN(CH3)2 com um composto de Fórmula F:

ou um seu sal, sob condições reacionais para formar o composto de Fórmula I. Numa concretização preferida, o sal do composto de Fórmula F é um sal de HC1. Noutra concretização preferida, as condições reacionais compreendem condições reacionais de adição nucleofílica. Noutra concretização, as condições reacionais compreendem um solvente aprótico. Noutra concretização preferida, o solvente aprótico é selecionado a partir do grupo 24 consistindo de tetrahidrofurano, éter dietílico, dimetoximetano, dioxano, hexano, éter metil-terc-butílico, heptano, ciclohexano, e suas misturas. Noutra concretização preferida, o solvente aprótico é tetrahidrofurano. Noutra concretização, as condições reacionais compreendem uma temperatura inferior ou igual a 10 °C. Noutra concretização, o LiN(CH3)2 é preparado por contacto de dimetilamina com um alquil-lítio. Como aqui utilizado, o termo "alquilo" refere-se a um radical hidrocarbilo de desde 1 a 8 átomos de carbono. Noutra concretização, o alquil-lítio é n-butil-lítio, terc-butil-lítio, ou hexil-lítio. Noutra concretização preferida, o alquil-lítio é hexil-lítio. Noutra concretização, o composto de Fórmula I é originado num rendimento de pelo menos 75 %.

Noutra concretização, esta invenção providencia um método de preparação do sal maleato de um composto de Fórmula I:

compreendendo o contacto do composto de Fórmula I com pelo menos um equivalente molar de ácido maleico numa mistura de solventes de C1-4 alcanol e água a uma temperatura de entre 10 °C e 40 °C sob condições reacionais para formar o sal maleato do composto de Fórmula I. O composto de Fórmula I é preparado pelo contacto de LiN(CH3)2 com um composto de Fórmula F: 25

ou um seu sal, sob condições reacionais para formar o composto de Fórmula I. 0 composto de Fórmula F ou um seu sal é preparado pelo contacto de um composto de Fórmula D:

Com um composto de Fórmula E:

O

sob condições reacionais para formar o composto de Fórmula F ou um seu sal. Noutra concretização, as condições reacionais compreendem um solvente selecionado a partir do grupo consistindo de tetrahidrofurano, éter dietilico, dimetoximetano, dioxano, hexano, éter metil-terc-butilico, heptano, ciclohexano, e suas misturas. Numa concretização preferida, as condições reacionais compreendem tetrahidrofurano como um solvente. Noutra concretização, o método é realizado entre 19 °C e 30 °C. Noutra concretização, o composto de Fórmula F é originado com um rendimento de pelo menos 71 %. Noutra concretização, o composto de Fórmula F é originado com um rendimento de pelo menos 74 %.

Noutra concretização, esta invenção providencia um método de preparação a sal maleato de um composto de Fórmula I: 26 •Cf h3c- -O.

compreendendo o contacto de composto de Fórmula I com pelo menos um equivalente molar de ácido maleico numa mistura de solventes de Ci-4 alcanol e água a uma temperatura de entre 10 °C e 40 °C sob condições reacionais para formar o sal maleato do composto de Fórmula I. O composto de Fórmula I é preparado por contacto de LiN(CH3)2 com um composto de Fórmula F:

ou um seu sal, sob condições reacionais para formar o composto de Fórmula I. 0 composto da Fórmula F é preparado por contacto de um composto de Fórmula D:

D com um composto de Fórmula E:

O

sob condições reacionais para formar o composto de Fórmula F ou um seu sal. 0 composto de Fórmula D é preparado pela exposição de um composto de Fórmula C: 27

às condições reacionais para formar o composto de Fórmula D. Noutra concretização, as condições reacionais compreendem hidrogénio gasoso na presença de um catalisador. Noutra concretização, o catalisador é platina a 5% em carbono sujeita a sulfonação. Noutra concretização, as condições reacionais compreendem uma temperatura de entre 19 °C e 28 °C e uma pressão de hidrogénio de 137,9 a 275, 8 kPa (20 a 40 psi) , preferencialmente 206,8 kPa (30 psi). Numa concretização, as condições reacionais compreendem um solvente selecionado a partir do grupo consistindo de cloreto de metileno, etanol, metanol, e acetato de etilo. Noutra concretização, as condições compreendem cloreto de metileno como um solvente. Noutra concretização, o composto de Fórmula D é originado com um rendimento de pelo menos 80 %. Noutra concretização, o composto de Fórmula D é originado com um rendimento de pelo menos 85 %.

Noutra concretização, esta invenção providencia um método de preparar um sal maleato de um composto de Fórmula I:

compreendendo o contacto de composto de Fórmula I com pelo menos um equivalente molar de acido maleico numa mistura de solventes de Ci_4 alcanol e água a uma temperatura de entre 28 10 °C e 40 °C sob condiçoes reacionais para formar o sal maleato do composto de Fórmula I. O composto de Fórmula I é preparado por contacto de LiN (CH3) 2 com um composto de Fórmula F:

ou um seu sal, sob condições reacionais para formar o composto de Fórmula I. O composto de Fórmula F ou um seu sal é preparado por contacto de um composto de Fórmula D:

com um composto de Fórmula E:

sob condições reacionais para formar o composto de Fórmula F ou um seu sal. O composto de Fórmula D é preparado pela exposição de um composto de Fórmula C:

às condições reacionais para formar o composto de Fórmula D, em que o composto de Fórmula C é preparado por contacto de um composto de Fórmula A: 29

A com um composto de Fórmula B:

Cl

B sob condições reacionais para formar o composto de Fórmula C. Noutra concretização, as condições reacionais compreendem uma temperatura de entre 19 °C a 28 °C. Noutra concretização, as condições reacionais compreendem acetonitrilo como um solvente. Noutra concretização, as condições reacionais poderão conter adicionalmente outros solventes apróticos em pequena quantidade. Numa concretização, as condições reacionais compreendem oxicloreto de fósforo e piridina. Noutra concretização preferida, as condições reacionais compreendem cerca de 1 a 1,9 equivalentes de oxicloreto de fósforo, em que os equivalentes são baseados num composto de Fórmula A. Numa concretização preferida, a quantidade de oxicloreto de fósforo em é inferior a 1,5 equivalentes. Noutra concretização, a quantidade de oxicloreto de fósforo é 1,2 equivalentes. Noutra concretização, o composto de Fórmula C é originado com um rendimento de pelo menos 84 %. Noutra concretização, o composto de Fórmula C é originado com um rendimento de pelo menos 88 %.

Noutra concretização, esta invenção providencia um método de preparar um sal maleato de um composto de Fórmula I: 30

compreendendo : a) contactar um composto de Fórmula A: h3ct0·

COOH NOa

A com um composto de Fórmula B:

Cl B sob condições reacionais para formar um composto de Fórmula C:

b) expor o composto de Fórmula C às condições reacionais para formar um composto de Fórmula D:

31 c) contactar o composto de Fórmula D com um composto de Fórmula E:

31 O

E sob condições reacionais para formar o composto de Fórmula F:

F ou um seu sal; d) contactar LiN(CH3)2 com o composto de Fórmula F ou um seu sal, sob condições reacionais para formar o composto de Fórmula I; e e) contactar o composto de Fórmula I com pelo menos um equivalente molar de ácido maleico numa mistura de solventes de C1-4 alcanol e água a uma temperatura de entre 10 °C e 40 °C sob condições reacionais para formar o sal maleato do composto de Fórmula I.

Noutra concretização, esta invenção providencia um método de preparar um sal maleato de um composto de Fórmula I numa escala de quilograma. É descrito um método de preparar um composto de Fórmula C:

c 32 por contacto de um composto de Fórmula A:

<^COQH

X com um composto de Fórmula B: α & sob condições reacionais compreendendo acetonitrilo como um solvente para formar o composto de Fórmula C. Noutra concretização, as condições reacionais compreendem uma temperatura de entre 19 °C a 28 °C. Noutra concretização, as condições reacionais compreendem adicionalmente oxicloreto de fósforo e piridina. Numa concretização preferida, as condições reacionais compreendem cerca de 1 a 1,9 equivalentes de oxicloreto de fósforo, em que os equivalentes estão baseados no composto de Fórmula A. Numa concretização preferida, a quantidade de oxicloreto de fósforo é inferior a 1,5 equivalentes. Noutra concretização preferida, a quantidade de oxicloreto de fósforo é 1,2 equivalentes. Noutra concretização, o composto de Fórmula C é originado com um rendimento de pelo menos 84 %. Noutra concretização, o composto de Fórmula C é originado com um rendimento de pelo menos 88 %. É descrito um método de preparar um composto de Fórmula C a partir de um composto de Fórmula A numa escala de quilograma. É descrito um método de preparar um composto de Fórmula D: 33 33

Cl por exposição de um composto de Fórmula C:

às condições reacionais para formar o composto de Fórmula D. Noutra concretização, as condições reacionais compreendem hidrogénio gasoso na presença de um catalisador. Noutra concretização, o catalisador é platina a 5% em carbono sujeita a sulfonação. Noutra concretização, as condições reacionais compreendem a temperatura de entre 19 °C e 28 °C e a pressão de hidrogénio de 20 a 40 psi, preferencialmente 30 psi. Numa concretização, as condições reacionais compreendem um solvente selecionado do grupo consistindo de cloreto de metileno, etanol, metanol, e acetato de etilo. Noutra concretização, as condições compreendem cloreto de metileno como um solvente. Noutra concretização, o composto de Fórmula D é originado num rendimento de pelo menos 80 %. Noutra concretização, o composto de Fórmula D é originado num rendimento de pelo menos 85 %. É descrito um método de preparar um composto de Fórmula D a partir de um composto de Fórmula C numa escala de quilograma. É descrito um método de preparação de um composto de Fórmula D: 34

compreendendo : a) contactar um composto de Fórmula A:

H3C -O.

COOM no2 com um composto de Fórmula B:

Ct B ilo como um sob condições reacionais compreendendo acetoni solvente para formar um composto de Fórmula C:

reacionais Fórmula D a escala de b) expor o composto de Fórmula C às condições para formar o composto de Fórmula D. É descrito um método de preparar um composto de partir de um composto de Fórmula A numa quilograma. É descrito um método de preparar um composto de Fórmula F: 35 35 H3c· ,o.

Cl

F ou um seu sal, por contacto de um composto de Fórmula D:

D

Cl com um composto de Fórmula E:

O

ε sob condições reacionais para formar o composto de Fórmula F ou um seu sal. Noutra concretização, as condições reacionais compreendem um solvente selecionado a partir do grupo consistindo de tetrahidrofurano, éter dietilico, dimetoximetano, dioxano, hexano, éter metil-terc-butilico, heptano, ciclohexano e suas misturas. Noutra concretização preferida, as condições reacionais compreendem tetrahidrofurano como um solvente. Noutra concretização, o método é realizado entre 19 °C e 30 °C. Noutra concretização, o composto de Fórmula F é originado com um rendimento de pelo menos 71 %. Noutra concretização, o composto de Fórmula F é originado com um rendimento de pelo menos 74 %. É descrito um método de preparar um composto de Fórmula F a partir de um composto de Fórmula D numa escala de quilograma. É descrito um método de preparar um composto de Fórmula F ou um seu sal: 36

compreendendo : a)contactar um composto de Fórmula A: Η3ο'°γ-γΟΟΟΗ com um composto de Fórmula B:

Cl 8 sob condições reacionais compreendendo acetonitr solvente para formar um composto de Fórmula C: ilo como um

b) expor o composto de Fórmula C às para formar um composto de Fórmula D: condições reacionais

; e 37 c) contactar o composto de Fórmula D com um composto de Fórmula E:

sob condições reacionais para formar um composto de Fórmula F ou um seu sal. É descrito um método de preparar um composto de Fórmula F ou um seu sal a partir de um composto de Fórmula A numa escala de quilograma. É descrito um método de preparar um composto de Fórmula I:

por contacto de LiN(CH3)2 com um composto de Fórmula F:

ou um seu sal, sob condições reacionais para formar o composto de Fórmula I. Numa concretização preferida, as condições reacionais compreendem condições reacionais de adição nucleofílica. Noutra concretização, as condições reacionais compreendem um solvente aprótico. Noutra concretização preferida, o solvente aprótico é selecionado a partir do grupo consistindo de tetrahidrofurano, éter 38 dietílico, dimetoximetano, dioxano, hexano, éter metil-terc-butílico, heptano, ciclohexano e suas misturas. Noutra concretização preferida, o solvente aprótico é tetrahidrofurano. Noutra concretização, as condições reacionais compreendem uma temperatura inferior a 10 °C.

Noutra concretização, o LiN(CH3)2 é preparado por contacto de dimetilamina com alquil-litio. Noutra concretização, o alquil-litio é n-butil-litio, terc-butil-lítio, ou hexil-litio. Numa concretização preferida, o alquil-litio é hexil-lítio. Noutra concretização, o composto de Fórmula I é originado com um rendimento de pelo menos 75 %. É descrito um método de preparar um composto de Fórmula I a partir de um composto de Fórmula F ou um seu sal numa escala de quilograma.

B. Sintese do composto de Fórmula I

Uma sintese do composto de Fórmula I partindo de um composto de Fórmula A é relatada na Patente U.S. N°. 6,844,367 (a patente '367). A presente invenção providencia uma sintese melhorada, em que os melhoramentos empregam condições moderadas e/ou rendimentos elevados. As condições moderadas incluem temperaturas inferiores, menores quantidade de reagentes ou produtos secundários, etc.

As Tabelas seguintes comparam os procedimentos para preparar o composto de Fórmula I e os intermediários como descrito na patente '367 com o processo da presente invenção. Por favor notar que as condições exatas e os rendimentos listados nas Tabelas 1-3 são tomados a partir do Exemplo 259 da patente '367, que descreve um procedimento para a preparar N-(2-[N-(5-bromo (2- piridil))carbamoil]-4,5-dimetoxifenil}4-cianofenil) carboxamida, um composto similar ao composto de Fórmula F. 39 0 Exemplo 262 da patente ' 367 declara que o composto de Fórmula F foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 259.

Parte a) Preparação de um composto de Fórmula C:

Tabela 1.

Condições reacionais Patente US# 6,844,367 Protocolo atual Quantidade de A 10 mmol (1 eq.) 25 kg (1 eq.) Quantidade de B 14 mmol (1.4 eq.) 16,3 kg (1 eq.) Solvente piridina anidra (50 mL) piridina anidra (30 kg, 3 eq.) P0C13 20 mmol (2 eq.) 23,3 kg, (1,2 eq.) Outro solvente - acetonitrilo (87,5 kg) Temperatura 0 °C até TA 19 °C até 28 °C Tempo 0,5 h 1 h Rendimento 80 % 88,2 % A preparação do composto de Fórmula C envolve o acoplamento do ácido carboxílico no composto de Fórmula A com a amina primária no composto de Fórmula B. Este acoplamento é levado a cabo pela conversão do ácido carboxílico no seu cloreto de ácido utilizando oxicloreto de fósforo. Como mostrado na Tabela 1, a patente '367 utiliza 1,4 equivalentes do composto de Fórmula B e 2 equivalentes de oxicloreto de fósforo enquanto que o presente protocolo utiliza 1 equivalente do composto de Fórmula B e 1,2 equivalentes de oxicloreto de fósforo. Em adição, no presente protocolo o solvente compreende uma mistura de acetonitrilo e piridina. Isto reduziu significativamente a quantidade de oxicloreto de fósforo tóxico e corrosivo e piridina. Reduzindo a razão de material de partida amino 40 para o material de partida ácido de 1,4:1 para 1:1 é também eliminada a necessidade de remover uma grande quantidade de excesso de material de partida, simplificando o processo de isolamento. Como evidenciado acima, as presentes condições reacionais moderadas originam um aumento significativo no rendimento, 88,2% versus 80 % reportado na patente '367.

Parte b) Preparação de vim composto de Fórmula D:

Tabela 2.

Condições reacionais Patente US # 6,844,367 Protocolo Atual Quantidade de C 0,83 mmol (1 eq.) 33 kg (1 eq.) Agente redutor SnCl2·2H20 (4 mmol, 4, 8 eq. ) H2, 5 % Pt/C (sujeito a sulfonação, 0,33 kg) Solvente EtOAc (10 mL) CH2C12 (578 kg) Temperatura refluxo 19 °C a 31 °C Tempo 1 h 30-60 h Rendimento 78 % 89,5 % A preparação do composto de Fórmula D envolve a redução do grupo nitro no composto de Fórmula C. Como mostrado na Tabela 2, a patente '367 utiliza 4,8 equivalentes de SnCl2*2H20 como o agente de redução. A utilização de SnCl2*2H20 (note que são requeridos pelo menos 4,0 eq. de SnCl2*2H20 para completar esta redução) produz uma grande quantidade de produto secundário SnCl4, que pode ser muito dificil de remover da mistura reacional e muitas vezes provoca um problema significativo no isolamento do produto desejado de Fórmula D. O protocolo atual utiliza a hidrogenação com hidrogénio gasoso com 1 % em peso (em que a % em peso é baseada na quantidade de composto de Fórmula C) de Pt/C a 5 % sujeito a sulfonação como um catalisador. A quantidade limitada de catalisador pode ser prontamente 41 removida através de filtração através de uma camada de celite, deixando apenas o produto num solvente. Isto simplifica significativamente o processo de isolamento, especialmente para preparações de grande escala, tais como escala de centenas de gramas ou escala de guilograma. Também, a patente '367 utiliza acetato de etilo como um solvente e a reação é levada a cabo à temperatura de refluxo (77 °C) enquanto que o protocolo atual utiliza cloreto de metileno como um solvente e a reação é levada a cabo a 19 - 28 °C. Assim, o protocolo atual, não obstante a utilização de condições reacionais mais moderadas, origina um melhoramento significativo no rendimento, 89,5 % versus 78 % reportado na patente '367.

Parte c) Preparação de um composto de Fórmula F:

Tabela 3.

Condições reacionais Patente US # 6,844,367 Protocolo Atual Quantidade de D 0,57 mmol (1 eq.) 26,4 kg (1 eq.) Quantidade de E 0,85 mmol (1,5 eq.) 17,2 kg (1,1 eq.) Solvente CH2C12 (10 mL) THF (548 kg) Piridina 3 mL 2,9 kg Temperatura TA 19 °C a 30 °C Tempo imediato 2 h Produto F sal HC1 de F Rendimento 70 % 74, 8 % A preparação do composto de Fórmula F envolve o acoplamento da amina primária no composto de Fórmula D com o cloreto ácido no composto de Fórmula E. Como mostrado na Tabela 3, a Patente U.S. 6,844,367 utiliza 1,5 equivalentes do composto de Fórmula E enquanto que o protocolo atual 42 utiliza 1,1 equivalentes do composto de Fórmula E. A patente '367 utiliza cloreto de metileno como o solvente enquanto que o protocolo atual utiliza tetrahidrofurano como o solvente. Assim, o protocolo atual utiliza menos quantidade do composto de Fórmula E e origina um melhoramento significativo no rendimento, 74,8 % versus 70 % reportado na patente '361.

Parte d) Preparação de um composto de Fórmula I:

Tabela 4. (As condições listadas sob a patente '367 são tomadas a partir do Exemplo 263 que descreve uma preparação para um composto semelhante, N-(5-cloro(2-piridil))-(5-metoxi-2-{[4-(1-metil(2-imidazolin-2-il))fenil]-carbonilamino}fenil)carboxamida. O exemplo 266 da patente 7367 afirma que o composto de Fórmula I foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 263.)

Condições reacionais Patente US # 6,844,367 Protocolo Atual Quantidade de F 100 mg convertidos no sal HC1 de intermediário metoxiimidato em MeOH (5 mL) e EtOAC (5 mL) a 0 °C através da passagem de HC1 gasoso 31,5 kg (1 eq.) como sal HC1 Quantidade de dimetilamina 0,76 mL 161 kg (5 eq.), 2 M in THF Solvente MeOH anidro (10 mL) THF (349 kg) Hexil-litio 97,2 kg (4,5 eq, 2,3 M) Temperatura refluxo -3 °C a 10 °C Tempo 1 h 1 h Rendimento - 76, 7 % 43 A preparação do composto de Fórmula I envolve a conversão de nitrilo no composto de Fórmula F no grupo amidino. Como mostrado na Tabela 4, a patente '367 utiliza um método de dois passos em que o nitrilo no composto de Fórmula F é primeiro convertido no intermediário metoxiimidato através da reação com metanol e o gás HC1 altamente corrosivo. Isto é seguido por um segundo passo de reação com dimetilamina em metanol sob refluxo (65 °C) para originar o composto de Fórmula I. 0 protocolo atual utiliza um método de passo único em que a adição do anião de dimetilamina ao nitrilo no sal HC1 do composto de Fórmula F em tetrahidrofurano a -3 °C até 10 °C origina o composto de Fórmula I com 76,7 % de rendimento. Assim, o protocolo atual utiliza um método de um só passo com condições mais moderadas. C. Prevenção e tratamento de estados de doença caracterizados por trombose indesejada O composto e/ou sal preparado pela presente invenção pode ser utilizado para prevenir ou tratar um estado num mamífero caracterizado por trombose indesejada através da administração ao mamífero de uma quantidade terapeuticamente efetiva do sal maleato do composto de Fórmula I. O sal maleato do composto de Fórmula I pode ser utilizado quer sozinho ou em conjunção com excipientes farmaceuticamente aceitáveis para prevenir o início de um estado caracterizado por trombose indesejada. O tratamento profilático pode ter benefícios substanciais para um paciente com risco de padecimento, através da diminuição dos tratamentos médicos e dos seus custos mentais e físicos associados, assim como as poupanças monetárias diretas decorrentes de se evitar um tratamento prolongado de um paciente. Para os pacientes em que o estado não é detetado suficientemente cedo para prevenir o seu estabelecimento, o composto e/ou sal da presente invenção pode ser utilizado 44 quer sozinho ou em conjunção com excipientes farmaceuticamente aceitáveis para tratar o estado. 0 composto e/ou sal preferido da presente invenção é caracterizado pela sua capacidade de inibir a formação de trombos com efeitos aceitáveis em medições clássicas de parâmetros de coagulação, plaquetas e função plaquetária, e níveis aceitáveis de complicações hemorrágicas associadas à sua utilização. Os estados caracterizados por trombose indesejada irão incluir aqueles envolvendo a vasculatura arterial venosa.

Com respeito à vasculatura arterial coronária, a formação anormal de trombos caracteriza a rutura de uma placa aterosclerótica estabelecida que é a causa principal de enfarte do miocárdio agudo e de angina instável, assim como também caracteriza a formação oclusiva de trombos coronários resultante quer de terapia trombolítica ou de angioplastia coronária transluminar percutânea (PTCA).

Com respeito à vasculatura venosa, a formação anormal de trombos caracteriza o estado observado em pacientes submetidos a cirurgia principal nas extremidades inferiores ou na área abdominal que frequentemente sofrem de formação de trombos na vasculatura venosa resultando em fluxo sanguíneo reduzido para a extremidade afetada e uma predisposição para embolismo pulmonar. A formação anormal de trombos caracteriza adicionalmente a coagulopatia intravascular disseminada que ocorre comummente em ambos os sistemas vasculares durante o choque séptico, certas infeções virais e cancro, um estado em que existe um consumo rápido dos fatores de coagulação e coagulação sistémica que resulta na formação de trombos com risco de 45 vida ocorrendo ao longo de toda a microvasculatura conduzindo a falha generalizada dos órgãos.

Acredita-se que os compostos da presente invenção, selecionados e utilizados como revelado aqui sejam úteis para prevenir ou tratar um estado caracterizado por trombose indesejada, tal como (a) o tratamento ou a prevenção de qualquer sindrome coronária aguda mediada tromboticamente incluindo enfarte do miocárdio, angina instável, angina refratária, trombos coronários oclusivos que ocorrem em terapia pós-trombolítica ou angioplastia pós-coronária, (b) o tratamento ou a prevenção de qualquer sindrome cerebrovascular mediada tromboticamente incluindo ataque embólico, ataque trombótico ou ataques isquémicos transiente, (c) o tratamento ou a prevenção de qualquer sindrome trombótica que ocorre no sistema venoso incluindo trombose venosa profunda ou embolia pulmonar que ocorre quer espontaneamente ou no inicio de malignidade, cirurgia ou trauma, (d) o tratamento ou a prevenção de qualquer coagulopatia incluindo coagulação intravascular disseminada (incluindo o estabelecimento de choque séptico ou outra infeção, cirurgia, gravidez, trauma ou malignidade e quer esteja ou não associada a falha múltipla de órgãos), púrpura trombocitopénica trombótica, tromboanglite obliterante, ou doença trombótica associada a trombocitopenia induzida por heparina, (e) o tratamento ou a prevenção de complicações trombótica associadas a circulação extracorpórea (e.g. diálise renal, derivação cardiopulmonar ou outro procedimento de oxigenação, plasmaferese), (f) o tratamento ou a prevenção de complicações trombóticas associadas a instrumentação (e.g. cateterização intravascular cardíaca ou outra, bomba de balão intra-aórtica, extensor vascular coronário ou válvula 46 cardíaca), e (g) aqueles envolvidos no ajuste de dispositivos prostéticos.

Concordantemente, um método para prevenir ou tratar um estado num mamífero caracterizado por trombose indesejada compreende administrar a um mamífero uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto desta invenção. Os estados de doença que são tratáveis utilizando os compostos da presente invenção incluem, mas não estão limitados a, síndrome coronária aguda, enfarte do miocárdio, angina instável, angina refratária, trombos coronários oclusivos que ocorrem com terapia pós-trombolítica ou angioplastia pós-coronária, uma síndrome cerebrovascular mediada tromboticamente, ataque embólico, ataque trombótico, ataques isquémicos transientes, trombose venosa, trombose venosa profunda, êmbolo pulmonar, coagulopatia, coagulação intravascular disseminada, púrpura trombocitopénica trombótica, tromboanglite obliterante, doença trombótica associada a trombocitopenia induzida por heparina, complicações trombóticas associadas a circulação extracorpórea, complicações trombóticas associadas a instrumentação, complicações trombóticas associadas ao ajuste de dispositivos prostéticos, formação de trombos coronários oclusivos resultantes quer de terapia trombolítica ou de angioplastia coronária transluminal percutânea, formação de trombos na vasculatura venosa, coagulopatia intravascular disseminada, um estado em que existe consumo rápido de fatores de coagulação e coagulação sistémica que resulta na formação de trombos com risco de vida que ocorrem ao longo de toda a microvasculatura conduzindo a falha generalizada dos órgãos, ataque hemorrágico, diálise renal, oxigenação sanguínea, e cateterização cardíaca. 0 sal maleato do composto de Fórmula I pode também ser utilizado sempre que seja requerida a inibição de coagulação sanguínea tal como para prevenir a coagulação de sangue inteiro armazenado e para prevenir a coagulação noutras amostras biológicas para testar ou armazenar. Assim podem ser adicionados inibidores de coagulação da presente invenção a ou entrarem em contacto com sangue inteiro armazenado e qualquer meio que contenha ou que se suspeite que contenha fatores de coagulação de plasma e em que é desejado que a coagulação sanguínea seja inibida, e.g. quando contacta o sangue do mamífero com material selecionado a partir do grupo que consiste em vascular enxertos, extensores vasculares, próteses ortopédicas, próteses cardíacas, e sistemas de circulação extracorpórea.

Para além de serem úteis para tratamento humano, estes compostos são também úteis para tratamento veterinário de animais de companhia, animais exóticos e animais de quinta, incluindo mamíferos, roedores, e semelhantes. Os animais mais preferidos incluem cavalos, cães, e gatos. D. Administração

As formulações de terapêutica líquida são geralmente colocadas num contentor possuindo uma porta de acesso estéril, por exemplo, um saco com solução intravenosa ou vial (frasco) possuindo uma rolha perfurável por uma agulha de injeção hipodérmica.

As dosagens terapeuticamente efetivas poderão ser determinadas quer por métodos in vitro ou in vivo. Para cada composto particular e/ou sal da presente invenção, poderão ser feitas determinações individuais para determinar a dosagem ótima requerida. A gama de dosagens terapeuticamente efetivas irá ser influenciada pela via de 48 administração, os objetivos terapêuticos e o estado do paciente. Para injeção por agulha hipodérmica, poderá ser assumido que a dosagem é distribuída nos fluidos corporais. Para outras vias de administração, a eficiência de absorção tem que ser determinada individualmente para cada composto por métodos bem conhecidos em farmacologia. Concordantemente, poderá ser necessário que o terapeuta determine o título da dosagem e modifique a via de administração como requerido para obter o efeito terapêutico ótimo. A determinação de níveis de dosagem efetivos, isto é, os níveis de dosagem necessários para se conseguir o resultado desejado, irá ser prontamente determinada por um perito na técnica. Tipicamente, as aplicações dos compostos começam com níveis de dosagem mais baixos, sendo os níveis de dosagem aumentados até que seja atingido o efeito desejado.

Os adjuvantes típicos que poderão ser incorporados nos comprimidos, cápsulas, pastilhas e semelhantes são aglutinantes tais como acácia, amido de milho ou gelatina, e excipientes tais como celulose microcristalina, agentes desintegrantes tais como amido de milho ou ácido algínico, lubrificantes tais como estearato de magnésio, agentes adoçantes tais como sacarose ou lactose, ou agentes aromatizantes. Quando uma forma de dosagem é uma cápsula, em adição aos materiais acima poderá também conter veículos líquidos tais como água, solução salina, ou um óleo gordo. Poderão ser utilizados outros materiais de vários tipos como revestimentos ou como modificadores da forma física da unidade de dosagem. As composições estéreis para injeção podem ser formuladas de acordo com a prática farmacêutica convencional. Por exemplo, poderá ser desejada a dissolução ou a suspensão do composto ativo num veículo tal como um óleo ou um veículo gordo sintético tal como oleato de 49 etilo, ou num lipossoma. Os tampões, conservantes, antioxidantes e semelhantes podem ser incorporados de acordo com a prática farmacêutica aceite. E. Terapias de combinação

Os compostos da presente invenção poderão também ser utilizados em combinação com outros agentes terapêuticos ou de diagnóstico. Em certas concretizações preferidas, os compostos desta invenção poderão ser coadministrados juntamente com outros compostos tipicamente prescritos para estas condições de acordo com a prática médica geralmente aceite tais como agentes anticoagulantes, agentes tromboliticos, ou outros antitrombóticos, incluindo inibidores de agregação de plaquetas, ativadores de tecido plasminogénio, uroquinase, prouroquinase, estreptoquinase, heparina, aspirina, ou warfarina. Os compostos da presente invenção poderão atuar de um modo sinergético para prevenir a reoclusão após uma terapia trombolitica de sucesso e/ou para reduzir o tempo de reperfusão. Estes compostos poderão também permitir que sejam utilizadas doses reduzidas dos agentes trombolíticos e consequentemente minimizar os potenciais efeitos secundários hemorrágicos. Os compostos desta invenção podem ser utilizados in vivo, comummente em mamíferos tais como primatas, seres humanos, ovelhas, cavalos, gado, porcos, cães, gatos, ratos e murganhos, ou in vitro. IV. Exemplos A menos que seja indicado o contrário, as abreviações utilizadas ao longo da especificação possuem os significados seguintes: A % = percentagem de área total aq. = aquoso 50 cm = centímetro d = dupleto EDTA = ácido etilenodiaminatetraacét eq. = equivalente EtOH = etanol g = grama HPLC = cromatografia líquida de alta h = hora Hz = hert z IV = infravermelho J = constante de acoplamento kg = quilograma L = litro LD = limite de deteção M = molar m = multipleto Me = metilo MeO = metoxi MeOH = metanol Mg = miligrama min. = minuto mL = mililitro mm = milímetro MTBE = éter metil-terc-butílico N = Normal nM = nanomolar RMN = ressonância magnética nuclear S = singleto TDS = sólidos dissolvidos totais THF = tetrahidrofurano μΜ = micromolar

Exemplo 1: Preparação de um sal maleato de um composto de Fórmula I 51

Preparação à escala de grama

Num balão de fundo redondo de 3 tubuladuras de 1500 mL equipado com um condensador, foi carregado o composto de Fórmula I (25 g; 1 eq.) isento de base e foi adicionado 9:1 EtOH/ Água (500 mL) enquanto se agitava. A pasta resultante foi aquecida até 70 °C. Foi adicionado ácido maleico (12,77 g; 2 eq.) gota a gota como uma solução (100 mL de 9:1 EtOH/ Água) e após terem sido adicionados 50 mL, a solução tornou-se notavelmente mais transparente. Após a adição de solução de ácido maleico estar completa a temperatura foi mantida 80 °C durante 5 minutos. O recipiente foi deixado arrefecer lentamente até 45 °C e em seguida foram adicionados 400 mL de MTBE. A solução foi agitada durante outras 12 h. O precipitado resultante foi filtrado e seco sob vácuo. O sal de maleato do composto de Fórmula I foi recuperado com um rendimento de 45% (14,2 g).

Preparação à escala de quilograma O composto de Fórmula I (24,6 kg) foi carregado num reator GLMS de 760 L (Reator A) . Foram adicionados ácido maleico (12,7 kg, 2,0 eq), etanol (445 kg, 18,1 partes), e água de elevada pureza (140 kg, 5,7 partes). A mistura reacional foi ajustada a 22 °C (1925 °C) e agitada a essa temperatura durante ca. 1 h, em seguida transferida através de um filtro de polimento para um reator Hastelloy de 780 L condicionado (Reator B) . A bomba e as linhas do Reator A foram enxaguadas diretamente para dentro do Reator B com etanol adicional (ca. 45 kg) através do filtro de polimento. O filtrado foi concentrado sob vácuo com uma temperatura máxima de banho de glicol morno (para aquecer a camisa do reator) de 45 °C, até restarem ca. 140 L (5,7 partes em volume). Os conteúdos do Reator B foram sujeitos a amostragem para RMN em processo, que mostrou que a razão 52 molar de etanol : o sal maleato do composto de Fórmula I foi 26. Foi carregada água de elevada pureza (49 kg, 2,0 partes) ao Reator B e a concentração sob vácuo resumida até ser atingida um volume de recipiente de ca. 140 L (5,7 partes em volume) . O RMN em processo indicou que a razão molar de etanol : o sal maleato do composto de Fórmula I foi 14. Foi novamente carregada água de elevada pureza (49 kg, 2,0 partes) e a concentração sob vácuo resumida até se obter um volume de recipiente de ca. 140 L. O RMN em processo revelou que a razão molar de etanol : o sal maleato do composto de Fórmula I foi 5. A temperatura dos conteúdos do Reator B foi ajustada a 22 °C (19 - 25 °C) e a formação de uma pasta foi visualmente confirmada. A mistura reacional foi agitada a 22 °C (19 - 25 °C) durante ca. 2 h, e em seguida filtrada numa centrífuga de 30" equipada com um pano de filtro. A bomba e as linhas do Reator B foram enxaguadas diretamente para dentro de uma centrífuga de 30" através de um filtro de polimento com duas porções de água de elevada pureza (ca. 30 kg cada). O bolo de filtração foi sujeito a amostragem para HPLC em processo, que mostrou que a pureza do produto foi 99,1 A%, a maior impureza foi 0,26 A%, e consequentemente não foi necessária a recristalização. O bolo de filtração (33,1 kg) foi seco sob vácuo com uma temperatura máxima de banho de glicol morno (para aquecer a camisa do reator) de 40 °C. Após ca. 30,5 h, a análise de LD em processo indicou um teor de solvente de 0 %. O produto seco foi descarregado (26,4 kg) e armazenado a 2 - 8 °C. O rendimento para o produto final foi ligeiramente superior ao esperado a 85 % (esperado 50 -80 %). A pureza do sal de maleato sal foi medida através da presença de teor de amidina hidrolisada como medido por HPLC, e a pureza foi descoberta ser > 99 %. 53 ΤΗ RMN (DMSO-d6) : δ 3,0 (s, 3H), 3,2 (s, 3H), 3,82 (s, 3H) , 7,2 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 7,42 (s, 1H) , 7,68 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,95 - 8,15 (m, 2H) , 8,12 (m) , 8,18(m, 1H) , 8,42 (s, 1H), 9,0 (s, 1H), 11,0 (s, 1H), 11,2 (s, 1H) ; IV (KBr, cm' x): 3300, 1685, 1600, 1515, 1380, 1270, 1200, 1100, 1050, 880, 800, 710.

Exemplo 2: Preparação do composto de Fórmula I

Preparação à escala de grama

Foi preparada uma pasta do composto de Fórmula F-l (455 g, 1,0 eq.) em THF (4,67 kg, 10,3 partes) e ajustada a < 10 °C. Foi preparada dimetilamida de litio como se segue: foi adicionado hexil-litio (2,3 N/hexano, 2,45 L, 5,5 eq.) à solução de dimetilamina (2 N/THF, 2,8 L, 5,5 eq.) mantendo a < 10 °C. A solução de dimetilamida de litio foi carregada na pasta contendo o composto de Fórmula F-l mantendo a temperatura do recipiente a < 10 °C. O progresso da reação foi monitorizado através de HPLC em processo que confirmou qua a quantidade de Fórmula F-l foi <1,0 A%. Foi preparada uma solução tampão de NaHC03 (490 g, 1,1 partes, 5,7 eq.) e Na2CC>3 ( 490 g, 1,1 partes, 4,5 eq.) em água desionização (6,6 kg, 14,51 partes), e a mistura reacional acima foi transferida para esta solução aquosa mantendo a < 5 °C. O produto precipitou e a pasta resultante foi ajustada a 20 °C durante um período de 12 h. O sólido foi filtrado, e o bolo húmido resultante foi lavado com 3,5 kg (7,7 partes) 54 de água desionização. 0 sólido foi removido por filtração utilizando um filtro de bancada de placa porosa de vidro de poros largos, e enxaguado diretamente com etanol absoluto frio (0-5 °C) (628 g, 1,4 partes). O produto foi seco a 30 - 35 °C. O produto seco foi obtido em 458 g (rendimento de 73 %) . 55

Preparação à escala de quilograma A pasta do composto de Fórmula F-l (31,5 kg, 1,0 eq.) em THF (251 kg, 8,0 partes) foi preparada num reator Hastelloy de 780 L (Reator A) e ajustado a 0 °C (-3 a 3 °C) . Foram carregados dimetilamina 2 M em THF (161,0 kg, 5,0 eq.) e THF (63 kg, 2 partes) num reator GLMS de 1900 L (Reator B) e ajustado a 0 °C (-3 to 3 °C) com agitação máxima. Foi lentamente carregado hexil-litio (2,3 M, 97,2 kg, 4,5 eq.) ao Reator B enquanto se mantém a temperatura max de 10 °C. A bomba e as linhas foram enxaguadas diretamente para o Reator B com THF (3,2 kg) . Os conteúdos do Reator B foram ajustados a 0 °C (-3 a 3 °C), em seguida transferidos para 0 Reator A enquanto se mantinha o Reator A a uma temperatura < 10 °C. A bomba e as linhas do Reator B foram enxaguadas diretamente com THF (31,4 kg, 1,0 parte). Os conteúdos do Reator A foram ajustados a 0 °C (-3 a 3 °C), e agitados a esta temperatura até que a reação estivesse completa como verificado por HPLC (1 - 2 h). Após cerca de e os 1 h de agitação, a análise de HPLC em processo indicou que 0 A% de material de partida permaneceu (critérios em processo: max 1 A%). Os conteúdos do Reator A foram ajustados a -5 °C (-8 até -3 °C) . foi realizada a limpeza do Reator B em processo com água. Duas soluções aquosas previamente preparadas [NaHC03 (35,0 kg, 1,1 partes) em água (236 kg, 7,5 partes), e Na2C03 (35,0 kg 1,1 partes) em água (236 kg, 7,5 partes)] foram carregadas no Reator B e ajustadas a -3 °C (0 to 6 °C) . os conteúdos do Reator A foram transferidos para o Reator B através de uma linha isolada, mantendo a temperatura do Reator B a -8 °C até um máximo de 5 °C. A bomba e as linhas do Reator A foram enxaguadas diretamente com THF frio [-5 °C (-8 até -3 °C) ] (31,4 kg, 1,0 parte) . Os conteúdos do Reator B foram ajustados a 22 °C (19 - 25 °C) e agitados durante ca. 3 h. A formação de pasta foi confirmada visualmente, 56 conteúdos do Reator B foram filtrados para uma 30" centrífuga equipada com um pano de filtro. A bomba e as linhas do Reator B foram enxaguadas diretamente para a centrífuga 30" equipada com um pano de filtro com água potável (63 kg, 2 partes). O bolo de filtração húmido (66,5 kg) foi transferido novamente para o Reator B e submetido a uma lavagem de pasta em água potável (1005 kg, 32 partes) a 22 °C (19 - 25) °C durante ca. 1 h. O produto foi filtrado para uma centrífuga 30" (após limpeza em processo e equipada com um pano de filtro) , e as linhas e a bomba do Reator B foram enxaguadas diretamente com água potável (63 kg, 2 partes). A água de enxaguagem for sujeita a amostragem para o teste de TDS, que descobriu ser 0,46%. A bomba, e as linhas do Reator B e o bolo de filtração foram enxaguados adicionalmente com etanol frio [0 °C (-3 a 3 °C) ] (44 kg, 1,39 partes). O bolo de filtração húmido foi seco sob vácuo com uma temperatura máxima de banho de água (para aquecer a camisa do secador) de 35 °C. O LD em processo foi de 0 % após ca. 24 h de secagem, e o produto foi descarregado (24,8 kg) com um rendimento de 76,7 %. A HPLC revelou 98 % de pureza, com uma impureza não clorada a 1,14 %.

Exemplo 3: Preparação do composto de Fórmula F-l

Passo 1. Síntese de 2—nitro—N—(5—cloro—piridin—2—il)—5— metoxi-benzamida (C)

C! A 6 C Çi

Foram carregados ácido 5-metoxi-2-nitrobenzóico (A) (25,0 kg, 1,0 eq.), 2-amino-5-cloropiridina (B) (16,3 kg, 1,0 57 eq.), e acetonitrilo (87,5 kg, 3,5 partes) num reator GLMS de 380 L. A mistura reacional foi ajustada a 22 °C (19 - 25 °C) e foi adicionada piridina anidra (30,0 kg, 3,0 eq.)· A bomba e as linhas foram enxaguadas diretamente com acetonitrilo (22,5 kg, 0,9 partes), e os conteúdos do reator foram ajustados a uma temperatura de 19 - 22 °C.

Foi carregado oxicloreto de fósforo (23,3 kg, 1,20 eq.) e os conteúdos do reator através de uma bomba de medição, enquanto se mantinha uma temperatura de 25 °C (22 - 28 °C). A bomba de medição e as linhas foram enxaguadas diretamente com acetonitrilo (12,5 kg, 0,5 partes), enquanto se mantinha a temperatura a 25 °C (22 - 28 °C) . A mistura reacional normalmente passou de uma pasta para uma solução transparente após a adição de cerca de 1/3 do POCI3. No final da adição, tornou-se turva. Após adição completa, a mistura reacional foi agitada a 25 °C (22 - 28 °C) durante ca. 1 h, a cujo tempo a análise de HPLC confirmou a completação da reação. A solução foi arrefecida até 15 °C (12 - 18 °C) e foi carregada água potável (156,3 kg, 6,25 partes) lentamente enquanto se mantinha a temperatura da reação entre 12 e 30 °C. A mistura reacional foi em seguida ajustada a 22 °C (19 - 25 °C) e agitada durante ca. 5 h até a exotermia ter cessado. A formação de uma pasta foi confirmada visualmente e o conteúdo do reator foi filtrado num filtro de nutsche pressurizado equipado com uma tela de filtração. O reator, a bomba, e as linhas foram lavados diretamente num filtro de nutsche pressurizado com duas porções de água potável (62,5 kg, 2,5 partes cada). O filtrado tinha um valor de pH de 7. O produto (41,8 kg) foi seco sob vácuo com uma temperatura máxima de banho de água (para aquecer a camisa do secador) de 50 °C. Após ca. 12 h, a análise de LD em processo indicou um teor de solvente de 58 58 0,72 %. O produto seco 88,2 % de rendimento e Passo 2. Síntese de metoxi-benzamida (D) (C) foi descarregado (34, 4 kg) com 99,1 % de pureza por HPLC. 2-amino-N-(5-cloro-piridin-2-il)-5-

90%

Ha DCM (X 17,5) Pt./C fsuifoisaçâo a S%) 1% ém peso

A um reator Hastelloy de 780 L, foram carregados o composto C (33 kg, 1,0 eq. ) , platina em carbono a 5 % (sujeito a sulfonação, 0,33 kg, 0,010 partes) e diclorometano (578 kg, 17,5 partes) . A agitação foi iniciada e os conteúdos do reator foram ajustados a 22 °C (19 - 25 °C) . O reator foi pressurizado com ca. 30 psi de hidrogénio e a mistura reacional cuidadosamente aquecida a 28 °C (25 - 31 °C). A hidrogenação dos conteúdos do reator foi realizada sob ca. 30 psi a 28 °C (25 até 31 °C; máximo 31 °C) até a reação estar completa por HPLC. Após 16,5 h, a reação foi considerada completa após se confirmar o desaparecimento do material de partida (0, 472 A%) . Os conteúdos do reator foram circulados através de uma camada de celite condicionada (0,2 - 0,5 kg de celite condicionada com 20 -55 kg de diclorometano) preparada num filtro sparkler de 8" para remover o catalisador de platina. O reator e o leito de celite foram enxaguados diretamente com duas porções de diclorometano (83 kg, 2,5 partes cada). O filtrado foi transferido para e concentrado num reator GLMS de 570 L sob uma pressão atmosférica até ca. 132 L (4 partes em volume). Foi carregado etanol (69 kg, 2,1 partes) e a concentração continuada sob pressão atmosférica até ca. 99 L (3 partes em volume) . O RMN em processo indicou que o teor de diclorometano foi de 39 %. Foi novamente carregado etanol 59 (69 kg, 2,1 partes) e a concentração continuada novamente até ca. 9 9 L (3 partes em volume) . 0 RMN em processo indicou que o teor de diclorometano foi de 5 %. A mistura reacional foi em seguida ajustada a 3 °C (0 até 6 °C) , agitada durante ca. 1 h, e a pasta resultante filtrada num filtro de nutsche pressurizado com camisa de revestimento equipado com uma tela de filtração. O reator, a bomba, e as linhas foram enxaguadas diretamente com etanol frio [3 °C (0-6 °C)] (26 kg, 0,8 partes). O bolo de filtração húmido (36,6 kg) foi seco sob vácuo a 40 - 50 °C com uma temperatura máxima de banho de água (para aquecer a camisa do secador) de 50 °C. A análise de LD após 12,5 h indicou que o teor de solvente foi de 0,1 %. O produto seco (D) foi descarregado (26,4 kg) com um rendimento de 89,5 %. O HPLC mostrou uma pureza de 98,4 A%, com uma impureza não clorada a 0,083 %.

Passo 3. Síntese de cloridrato de N-(5-cloro-piridin-2-il)-2-(4-ciano-benzoil-amino)-5-metoxibenzamida (F-l)

A um reator Hastelloy de 780 L, foi carregado cloreto de 4-cianobenzoilo (E) (17,2 kg, 1,1 eq.) e THF (92 kg, 3,5 partes). Os conteúdos do reator foram agitados a 22 °C (19 - 25 °C) até todos os sólidos terem sido dissolvidos. A solução resultante foi transferida para um recetáculo inferior e o reator foi enxaguado diretamente com THF (26 kg, 1 parte). O composto D (26,4 kg, 1 eq.), THF (396 kg, 15 partes) e piridina (2,90 kg, 0,4 eq.) foram carregados num reator limpo. A bomba e as linhas foram enxaguadas 60 diretamente com THF (34 kg, 1,3 partes) . Através de uma bomba de medição, a solução de cloreto de 4-cianobenzoilo/THF foi carregada no reator, mantendo a temperatura a < 30 °C e enxaguando diretamente com THF (ca. 10 kg). A pasta de cor amarela resultante foi agitada a 22 °C (19 - 25 °C) durante ca. 2 h. A HPLC em processo tomada após 2 h mostrou um teor de composto de Fórmula D de 0 %, indicando a completação da reação. A pasta foi filtrada num filtro de nutsche pressurizado equipado com uma tela de filtração. O reator, a bomba, as linhas e o bolo húmido foram enxaguados com três porções de etanol (ca. 15 kg cada). O bolo de filtração húmido foi descarregado (65,4 kg) e transferido novamente para o reator para lavagem da pasta em etanol (317 kg, 12 partes) a 22 °C (19 - 25 °C) durante ca. 1 h. A pasta foi filtrada num filtro de nutsche pressurizado e o reator, a bomba, as linhas e o bolo húmido foram enxaguados com duas porções de etanol (ca. 15 kg cada) e duas porções de THF (ca. 15 kg cada) . O bolo de filtração húmido foi seco sob vácuo com uma temperatura máxima de banho de glicol morno (para aquecer a camisa do secador) de 40 °C. Após 14,5 h de secagem, o LD foi de 0,75 %. 0 material seco foi moído (malha 0,125") para originar 31,8 kg de produto, que foi seco sob vácuo durante outras 10,5 h. O LD após secagem foi 1,8 %, e o produto foi descarregado (31,5 kg) com um rendimento de 74,8 % (esperado 60 - 90 %). O HPLC mostrou 100 % de pureza.

Lisboa, 26 de Abril de 2012

Claims (7)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Um método de preparar um sal maleato de um composto de Fórmula I:

compreendendo o contacto do composto de Fórmula I com pelo menos um equivalente molar de ácido maleico numa mistura de solventes de C1-4 alcanol e água a uma temperatura de entre 10 °C e 40 °C sob condições reacionais para formar o sal maleato do composto de Fórmula I.

2. O método da reivindicação 1, em que a temperatura está entre 19 °C e 25 °C.

3. O método da reivindicação 1, em que a mistura de solventes é uma mistura de etanol e água.

4. O método da reivindicação 3, em que a mistura de solventes de etanol e água está numa razão de 2:1 para 8:1

5. O método da reivindicação 1, que compreende adicionalmente recuperar o sal maleato, ou em que o 2 sal maleato do composto de Fórmula I é providenciado com um rendimento de pelo menos 65 %.

6. 0 método da reivindicação 1, em que o composto de Fórmula I é preparado através do contacto de LiN(CH3)2 com um composto de Fórmula F:

ou um seu sal, sob condiçoes para formar o composto de Fórmula I. 7. 0 método da reivindicação 6, em que as condições reacionais compreendem um solvente aprótico, opcionalmente em que o solvente aprótico é selecionado a partir do grupo que consiste de tetrahidrofurano, éter dietilico, dimetoximetano, dioxano, hexano, éter metil-tejrc-butilico, heptano, ciclohexano e suas misturas, opcionalmente em que o solvente aprótico é tetrahidrofurano. 8. 0 método da reivindicação 6, em que (i) o contacto é levado a cabo sob condições reacionais para se obter o composto de Fórmula I num rendimento de pelo menos 75 %; ou (ii) o LiN(CH3) 2 é preparado através do contacto de dimetilamina com alquil-lítio sob condições reacionars. 3 9. 0 método da reivindicação 6, em que o composto de Fórmula F ou um seu sal é preparado por contacto de um composto de Fórmula D: 3

com um composto de Fórmula E: O

Ci NC' sob condiçoes reacionais para formar o composto de Fórmula F ou um seu sal. 10. 0 método da reivindicação 9, em que (i) as condições reacionais compreendem tetrahidrofurano como um solvente; ou (ii) o contacto é levado a cabo sob condições reacionais pra originar o composto de Fórmula F ou um seu sal num rendimento de pelo menos 70 %. 11. 0 método da reivindicação 9, em que o composto de Fórmula D é preparado através da exposição de um composto de Fórmula C:

a condições reacionais para formar o composto de Fórmula D. 4 12. 0 método da reivindicação 11, em que (i) as condições reacionais compreendem hidrogénio gasoso na presença de um catalisador; ou (ii) o catalisador é platina sobre carbono a 5 % sujeita a sulfonação; ou (iii) as condições reacionais compreendem uma temperatura de entre 19 °C e 28 °C; ou (iv) as condições reacionais compreendem um solvente selecionado a partir do grupo que consiste em cloreto de metileno, etanol, metanol, e acetato de etilo; ou (v) as condições compreendem cloreto de metileno como um solvente; ou (vi) o composto de Fórmula D é originado com um rendimento de pelo menos 80 %.

13. O método da reivindicação 11, em que o composto de Fórmula C é preparado através do contacto de um composto de Fórmula A:

com um composto de Fórmula B:

Ci B sob condições reacionais para formar o composto de Fórmula C. 14. O método da reivindicação 13, em que 5 (i) as condições reacionais compreendem uma temperatura de entre 19 °C até 28 °C; ou (ii) as condições reacionais compreendem acetonitrilo como um solvente; ou (iii) as condições reacionais compreendem oxicloreto de fósforo e piridina; ou (iv) o contacto é levado a cabo sob condições reacionais para originar o composto de Fórmula C num rendimento de pelo menos 84 %. 15. 0 método da reivindicação 1 de preparar um sal maleato de um composto de Fórmula I:

compreendendo: a) contactar um composto de Fórmula A:

com a composto de Fórmula B: 6 νη2

Ο Β sob condições reacionais para formar um composto de Fórmula C:

b) expor o composto de Fórmula C a condições reacionais para formar um composto de Fórmula D:

c) contactar o composto de Fórmula D com um composto de Fórmula E:

sob condições reacionais para formar um composto de Fórmula F:

7 ou um seu sal; d) contactar LiN(CH3)2 com o composto de Fórmula F ou um seu sal, sob condições reacionais para formar o composto de Fórmula I; e e) contactar o composto de Fórmula I com pelo menos um equivalente molar de ácido maleico numa mistura de solventes de C1-4 alcanol e água a uma temperatura de entre 10 °C e 40 °C sob condições reacionais para formar o sal maleato do composto de Fórmula I. Lisboa, 26 de Abril de 2012