ES2550057T3 - Métodos para sintetizar sales farmacéuticas de un inhibidor del Factor Xa - Google Patents

Métodos para sintetizar sales farmacéuticas de un inhibidor del Factor Xa Download PDF

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Abstract

Un método para la preparación de un compuesto de fórmula I: **Fórmula** que comprende poner en contacto LiN(CH3)2 con un compuesto de fórmula F: **Fórmula** o una sal del mismo, para formar el compuesto de fórmula I, **Fórmula** en el que el compuesto de fórmula F o una sal del mismo se prepara poniendo en contacto un compuesto de fórmula D: **Fórmula** con un compuesto de fórmula E: **Fórmula** para formar el compuesto de fórmula F o una sal del mismo.

Description

Métodos para sintetizar sales farmacéuticas de un inhibidor del Factor Xa
Referencia cruzada a una solicitud relacionada
Esta solicitud reclama el beneficio de conformidad con 35 U.S.C. § 199(e) de la solicitud de patente provisional de 5 Estados Unidos con nO de serie 60/864 145, presentada el2 de noviembre de 2006
Campo de la invención
Esta invención se refiere a métodos para sintetizar inhibidOfes del Factor Xa así como también a la síntesis de los intermedios y la sal de maleato de los mismos
Estado de la técnica
La hemostasia, el control de la hemorragia, se produce pOf medios quirúrgicos, o por medio de las propiedades fisiológicas de la vasoconstricción y la coagulación. Esta invención se refiere de forma particular a la coagulaciórJ sanguinea y a formas en las cuales ayuda a mantener la integridad de la circulación de un mamífero después de una lesión, inflamación, enfermedad, defecto congénito, disfunción u otra alteraciórJ. Aunque las plaquetas y la coagulación sanguínea están ambas implicadas en la restauración de la hemostasia yen enfermedades trombóticas,
15 determinados componentes de la cascada de la coagulación son responsables en primer grado de la ampliación y aceleración de los procesos involucrados en la agregación plaquetaria y en la deposición de fibrina que son los principales sucesos que se producen en la trombosis y en la hemoslasia
La formación de un coágulo implica la conversión de fibrinógeno en fibrina que se polimeriza en una red para restaurar la hemostasia después de una lesión. Un proceso similar se produce en vasos sanguíneos ocluidos en enfermedades trombóticas. La conversión de fibrinógeno a fibrina está catalizada por trombina, el producto final de una serie de reacciones en la cascada de la coagulación sanguínea. La trombina también es un faclor clave en la activación de plaquetas, contribuyendo de este modo a la trombosis en condiciones de flujo sanguíneo arterial y venoso. Por estas razones, se ha planteado que una regulaciórJ eficaz de la trombina puede conducir a una regulación eficaz de la trombosis. En la actualidad se usan varias clases de anticoagulantes que afectan de forma
25 directa o indirecta a la trombina (es decir, heparinas no fraccionadas, heparinas de bajo peso molecular, compuestos del tipo heparina, pentasacárido y wartarina). La inhibición directa o indirecta de la actividad de la trombina también ha sido el foco de atención de una diversidad de anticoagulantes en desarrollo clínico (revisión por Eriksson and Quinlan, Drugs 11.1411-1429, 2006).
La protrombina, el precursor de la trombina, se convierte en la enzima activa por el Factor Xa. La activación localizada de la generación de Factor Xa mediada por el factor tisular/Factor Vl1a se ve amplificada por el complejo Factor IXa/Factor Villa y conduce a la unión de la protrombinasa sobre las plaquetas activadas. El Factor Xa, como parte del complejo de protrombinasa, es la única enzima responsable de la formación sostenida de trombina en la vasculatura. El Factor Xa es una serina proteasa, la forma activada de su precursor Factor X, y un miembro de los factores de coagulación sanguínea que se unen al calcio, que contienen ácido gamma-carboxiglutámico (GLA), 35 dependientes de la vitamina K. A diferencia de la trombina, que actúa sobre una diversidad de sustratos de proteína incluyendo el fibrinógeno y los receptores PAR (Protease activated receptors, Coughlin, J. Thrombosis Haemosfasis
3: 1800-1814,2005), el Factor Xa parece tener un único sustrato fisiológico, a saber, la protrombina. Puesto que una molécula de Factor Xa puede ser capaz de generar más de 1000 moléculas de trombina (Mann, el al., J. Thrombosis. Haemostasis 1· 1504-1514, 2003), la inhibición directa del Factor Xa como medio de inhibir de forma indirecta la formación de trombina puede ser una estrategia anticoagulante eficaz. Esta afirmación se basa en el papel fundamental de la protrombinasa en la síntesis de trombina y en el hecho de que la inhibición de protrombinasa tendrá un efecto notable sobre la agregación plaquetaria total y sobre las vías de coagulación.
Las proteasas activadas ta les como el Factor VII a, el Factor IXa o el Factor Xa tienen una peor actividad proteolítica por sí mismas. Sin embargo, su unión a complejos unidos a la membrana y dependientes de un cofactor, mejora de 45 forma significativa sus eficacias catalíticas. Este efecto es más pronunciado para el Factor Xa, en el que la eficacia aumenta en un factor de 105 (Mann, et al., 8100d 76(1):1-16, 1990). Debido a la mayor concentración de zimógenos presentes en la sangre (1 ,4 IJM de protrombína frente a 150 nM de Factor X) y a la cínética de actívacíón, es necesario inhibir una menor cantidad de Factor Xa que de trombina para conseguir un efecto anticoagulante. La prueba indirecta de la hipótesis de superioridad del FactOf Xa como diana terapéutica comparado con trombina también puede encontrarse en ensayos clínicos para la prevención de la trombosis venosa profunda. Fondaparinux, un inhibidor del Factor Xa dependiente de antitrombina 111, ha demostrado ser superior a enoxaparina (una heparina de bajo peso molecular que inhibe tanto la trombina como el Factor Xa) en cuatro ensayos de cirugía ortopédica (Turpie, et al., Archives Inlernal Medicine 162(16): 1833-1840, 2002). Por tanto, se ha sugerido que los compuestos que inhiben de forma selectiva el Factor Xa pueden ser útiles como agentes de diagnóstico in vitro, o para la 55 administración terapéutica en determinados trastorllDs trombóticos, véase, por ejemplo, el documento WO 94/13693
Se han descrito varios inhibidores del Factor Xa como polipéptidos derivados de organismos hematófagos, así como compuestos que no son inhibidores de tipo polipéptidos grandes. Otros inhibidores del Factor Xa incluyen
compuestos orgánicos de molécula pequeña, tales como compuestos heterocíclicos que cootienen nitrógeno que tienen grupos sustituyentes amidino, en los que dos grupos funcionales de los compuestos pueden unirse al Factor Xa en dos de sus sitios activos. Por ejemplo, el documento WO 98/28269 describe compuestos de pirazol que tienen un grupo amidino terminal (-C(=NH}-NH2); el documento WO 97/21437 describe compuestos de benzimidazol 5 sustituidos con un radical básico que está conectado a un grupo naftilo a través de un alquileno de cadena lineal o ramificada, grupo de puente -C(=O}-o -8(=O)r; el documento WO 99/10316 describe compuestos que tienen un grupo 4-feni I-N-alquilamidino-piperidina y 4-fenoxi-N-alqu ilamidino-piperidina conectado a un grupo 3-amidinofenilo a través de un puente carboxamidalquilenamino; y el documento EP 798295 describe oompuestos que tienen un grupo 4-fenoxi-N-alquilamidino-piperidina conectado a un grupo amidinonaftilo a través de un grupo puente
10 sulfonamida o carboxamida sustituido o no sustituido
Otros inhibidores del Factor Xa descritos incluyen los que tienen una estructura que comprende un fenil-amidino, fenilo y halo-fenilo conectado a través de uniones amida (patente de Estados Unidos nO 6.844.367 81 ). Otros inhibidores del Factor Xa han reemplazado el halo-fenilo con un halo-piridilo (véanse las patentes de Estados Unidos números 6.376.515 82 Y 6.835.739 82). Las patentes de Estados Unidos nO 6.376.515 82 Y US 20021002183
15 divulgan un compuesto inhibidor del Factor Xa específico identificado en el ejemplo 206 que también divulga la patente de Estados Unidos nO 6.835.739 82 como ejemplo 206 y que se identifica en el presente documento como un compuesto de fórmula I El compuesto de fórmula I está representado por la siguiente estructura·
Posteriores trabajos en el desarrollo de inhibidores selectivos del Factor Xa han conducido al sorprendente
20 descubrimiento de que ciertas sales de este compuesto presentan una mejor estabilidad térmica e hidrolitica que los propios compuestos base libre, habiéndose observado la mejor estabilidad térmica e hidrolitica en la sal maleato Esta información se puede encontrar en la patente de Estados Unidos nO de publicación US200710112039.
A la vista de la relevancia de este compuesto en el tratamiento de enfermedades trombóticas, existe una necesidad de un método eficaz para preparar el compuesto y los intermedios relevantes.
25 Sumario de la invención
La presente invención proporciona un método para la preparación de un compuesto de fórmula l·
que comprende poner en contacto LiN(CH3(.! con un compuesto de fórmula F:
° Ú CI
I
HC'°u:;CN ~N
3 I H
h NH
O~
V
CN F
o una sal del mismo, para formar el compuesto de fórmula 1, en el que el compuesto de fórmula F o una sal del mismo se prepara poniendo en contacto un compuesto de fórmula O:
° ~CI
H c,oQNA:.NjJ .
3 I H . ¿; NH2 .
O
5 con un compuesto de fórmula E"
°
~CI
V
NC
E
para formar el compuesto de fórmula F o una sal del mismo. En olra realizaciórJ, esta invención proporciona un metodo para la preparación de un compuesto de fórmula 1:
10 que comprende: al poner en cootacto un compuesto de fórmu la A:
A con un compuesto de fórmu la B:
en condiciones de reacción que comprenden acetonitrilo como disolvente para formar un compuesto de fórmula C:
o ~CI
Hc~o'CCNAN)
3 I H # N02
e
b) exponer el compuesto de fórmula C a condiciones de reacx:ión para formar un compuesto de fórmula O:
c) poner en contacto el compuesto de fórmula O con un compuesto de fórmula E·
deo l
NC .6 E
en condiciones de reacción para formar un compuesto de fórmula F:
o ~CI
He'01XNANJ
3 I H
fi
NH
o~
IlACN
F
10 o una sal del mismo, y
d) poner en contacto LiN(CH3l2 con el compuesto de fórmula F o una sal del mismo, en condiciones de reacción para formar el compuesto de fórmula I
Descripción detallada de la invención
Como se divulga en la patente de Estados Unidos nO 6.376.515 que es una continuación en parte de la patente de
15 Estados Unidos nO 6.844.367 (la patente '367), el compuesto de fórmula I es un potente inhibidor del Factor Xa. La presente invención implica una síntesis mejorada del compuesto de fórmula 1, en la que la mejora se da sobre la síntesis descrita en la patente de Estados Unidos nO 6.844.367 La sa l ma leato del compuesto de fórmula I es útil para el tratamiento de trombosis no deseada en mamiferos
1. Definiciones
20 Tal como se usa en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones, la forma singular ~un·, ~uno· y "el" incluye las referencia en plural a no ser que el contexto dicte claramente otra cosa.
Tal como se usa en el presente documento, el término ~que comprende" se pretende que signifique que las composiciones y métodos incluyen los elementos citados, aunque sin excluir olros. "Que consiste esencialmente en"
cuando se usa para definir composiciones y métodos, significará que se excluyen otros elementos de significación esencial para la combinación. PO( ejemplo, una composición que consiste esencialmente en los elementos tal como se define en el presente documento no excluirá contaminantes en cantidades mínimas en los elementos y similares "Que consiste en" significará que se excluyen las cantidades mínimas de otros ingredientes y etapas de método sustanciales citadas. Realizaciones definidas por cada uno de estos térm inos de transición están dentro del alcance de esta invención
Tal como se usa en el presente documento, el término "alcanol C'-4" se refiere a compuestos alifáticos saturados monovalentes que tienen de 1 a 4 átomos de carbono y que tienen uno de los átomos de hidrógeno sustituidos con un grupo hidroxi (OH ). Ejemplos de alcanol C'-4 incluyen metanol, etanol, fI-1lropanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, sec--butanol y (-butanol.
Tal como se usa en el presente documento, la expresión ~poner en contacto" se refiere a llevar a dos o más moléculas químicas a una proximidad cercana de modo que se pueda producir una reacción entre las dos o más moléculas químicas. Por ejemplo, poner en contacto puede comprender mezclar y mezclar de forma continua los compuestos químicos. Poner en contacto se puede realizar mediante una disoluciórJ o suspensión total o parcial de dos o más compuestos químicos en uno o más disolventes, mezcla de un compuesto químico en un disolvente con otro compuesto químico en fase sólida o gas, o mezcla de dos o más compuestos químicos sólidos, u otros métodos que se conocen de forma general por los expertos en la técnica.
Tal como se usa en el presente documento, la expresión "condiciones de reacción" se refiere a los detalles bajo los cuales transcurre una reacción química. Ejemplos de condiciones de reacción incluyen, aunque sin quedar limitados a los mismos, uno o más de los siguientes: temperatura de reacción, disolvente, pH, presión, tiempo de reacción, relación molar de reaccionantes, presencia de un ácido o base, o catalizador, y similares. Las condiciones de reacción pueden nombrarse en función de la reacción química particular que se emplee, tal como, condiciones de acoplamiento, condiciones de hidrogenación, condiciones de acilación, condiciones de reducción, condiciones de formaciórJ de sales, y similares. Las condiciones de reacción para reacciones conocidas son por lo general cOllOcidas por los expertos en la técnica.
La expresión "condiciones de formación de sales" o "condiciones para formar sales" se refiere de forma general a condiciones usadas para formar una sal entre, por ejemplo, un compuesto que tiene un grupo básico, tal como un compuesto de fórmula I con un ácido orgánico o inorgánico. Condiciones para formar sales pueden incluir mezclar la molécula que tiene el grupo básico y el ácido en un disolvente o una mezcla disolvente durante un período de tiempo bajo una temperatura determinada, que sería por lo general conocida por un experto en la técnica. De forma alternativa, el compuesto se puede hacer pasar sobre una resina de intercambio iónico para formar la sal deseada o se puede convertir una forma salina del producto en otra usando el mismo proceso general. La primera sal puede convertirse entonces en una segunda sal tal como una sal maleato. Las condiciones para formar sales también pueden ser condiciones en las que el ácido es un subproducto de una reacción que forme el compuesto cuya sal se forma .
La expresión "condiciones de acoplamiento" se refiere de forma general a condiciones usadas en reacciones de acoplamiento en las que dos entidades químicas se coneelan para formar una entidad química mediante un reactivo de acoplamiento. En algunos casos, una reacción de acoplamiento se refiere a la reacción que conecta un compuesto que tiene un grupo ácido carboxílico con un compuesto que tiene un grupo amino para formar un compuesto que tiene un enlace amida. Condiciones de acoplamiento incluyen por lo general un reactivo de acoplamiento, por ejemplo, oxicloruro de fósforo (POCI) . Reactivos de acoplamiento habituales también incluyen, aunque sin quedar limitados a los mismos, carbod iimidas tales como N-N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC) y 1-metil3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI). Las carbodiimidas se pueden usar en combinación con aditivos tales como dimetilaminopiridina (DMAP) o 1-hidroxibenzotriazol (HOSt). Los reactivos de acoplamiento de amidas también incluyen reactivos basados en aminio y fosfonio, tales como N-óxido de hexafluoriosfato de N-{(dimetilamino}-1H1 ,2,3-triazolo[4,5-b]piridin-1-ilmetileno]-N-melilmetanaminio (HATU), N-óxido de hexafluoriosfato de N-{(1 Hbenzotriazol-1-il)(dimetilamino)metileno}-N-metilmetanaminio (HSTU) y hexafluoriosfato de benzotriazol-1-iI-N-oxitris(pirrolidino)fosfonio (PyBOP) Condiciones de acoplamiento pueden incluir un disolvente tal como dimetilformamida, tetrahidrofurano, diclorometano, acetonitrilo o mezclas de los mismos, y también pueden incluir una base orgánica tal como piridina, diisopropilelilamina (OlEA), dimetilaminopiridina (OMAP) o mezclas de los mismos. Condiciones de acoplamiento pueden incluir una temperatura de -10 OC a temperatura ambiente
La expresión "condiciones de acilación" se refiere de forma general a condiciones usadas en reacciones en las que un reactivo de acilación, es decir, un compuesto que tiene un grupo acilo activado, tal como cloruro de acilo (C(O)CI), reacciona con otro compuesto, por ejemplo, un compuesto que tiene un grupo amino, para formar un nuevo compuesto en el que el reactivo de acilación está conectado con el otro compuesto a través de un grupo carbonilo (C(O}-). Las condiciones de acilación pueden incluir un disolvente o una mezcla de disolventes y también pueden incluir una base. Las condiciones de acilación pueden incluir una temperatura de -10 oC a temperatura ambiente
La expresión "condiciones de hidrogenación" se refiere de forma general a condiciones usadas en reacciones en las que el hidrógeno gas reacciona con un compuesto, por ejemplo, un compuesto nitrogenado, para formar un nuevo compuesto, tal como un compuesto amino Las condiciones de hidrogenación pueden incluir hidrógeno gas, un catalizador tal como paladio, platino o platino sulfurado, un disolvente o una mezcla disolvente, y una temperatura adecuada
Se sobreentiende que cuando se indica un valor para una condición o un rendimiento, el valor puede variar dentro de un intervalo razonable, tal como ± 10%, ± 5%, y ±1%.
11. Composiciones farmacéuticas
Los compuestos y sales preparados por los métodos de la invención se pueden usar en composiciones farmacéuticas. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden usar para prevenir o tratar un sujeto que sufra un trastOfno, estando caracterizado el trastomo por trombosis no deseada. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéutica mente aceptable de una sal de un compuesto de fórmula 1, por ejemplo, una sal maleato del compuesto de fórmula l.
A. Vehículos farmacéuticamente aceptables
Las aplicaciones diagnósticas de la sal maleato del compuesto de fórmula 1, de forma típica soluciones o suspensiones acuosas, utilizarán de forma típica formulaciones tales como soluciones o suspensiones.
En el tratamiento de trastomos trombóticos los compuestos de la presente invención se pueden utilizar en composiciones tales como comprimidos, cápsulas, pastillas o elixires para administración oral, supositorios, soluciones o suspensiones estériles o administración por vía inyectable, y similares, o incorporarse en artículos conformados. A los sujetos que necesitan tratamiento (de forma tipica sujetos mamíferos) se les puede administrar dosis apropiadas de los compuestos de esta invención que proporcionarán una eficacia óptima. La dosis y métodos de administración variarán entre diferentes sujetos y dependerán de factores tales como el tipo de mamífero que se trate, su sexo, peso, dieta, medicación concurrente, estado clínico general, los compuestos particulares empleados, el uso especifico para el cual se emplean estos compuestos y otros factores que reconocerán los expertos en la técnica
Las cápsulas útiles en la presente invención se pueden preparar usando técnicas convencionales y conocidas de encapsulación, tales como las descritas en la patente de Estados Unidos 5.735.105 de Stroud et al. La cápsula es de forma tipica una envoltura hueca de forma generalmente cilíndrica que tiene una longitud y diámetro suficientes para que las composiciones de solución farmacéutica que contienen la dosis apropiada del agente activo se alojen en el interior de la cápsula. El exterior de las cápsulas puede incluir un plastificante, agua, gelatina, almidones modificados, gomas, carragenanos y mezclas de los mismos. Los expertos en la técnica apreciarán qué composiciones son adecuadas
Además del agente activo, los comprimidos útiles en la presente invención pueden comprenden cargas, ligantes, agentes de compresión, lubricantes, disgregantes, colorantes, agua, talco y otros elementos reconocidos por un experto en la técnica. Los comprimidos pueden ser homogéneos con una capa única en el núcleo, o tener varias capas, tales como con un revestimiento entérico. Un experto en la técnica apreciará que en los comprimidos de la presente invención serán útiles otros excipientes.
Las pastillas útiles en la presente invención incluyen una cantidad apropiada de agente activo así como cualquiera de cargas, ligantes, disgregantes, disolventes, agentes solubi1izantes, edulcorantes, colorantes y cualquier otro ingrediente que un experto en la técnica aprecie si fuera necesario. Las pastillas de la presente invención están diseñadas para disolver y liberar el agente activo al entrar en contacto con la boca del paciente. Un experto en la técnica apreciará que son útiles otros métodos de liberación en la presente invención
Las formulaciones de los compuestos de la presente invención se preparan para almacenamiento o administración mezclando el compuesto que tiene un grado deseable de pureza con vehículos, excipientes, estabilizantes y similares fisiológicamente aceptables, y se pueden disponer en formulaciones de liberación sostenida o de liberación programada. Vehículos o diluyentes aceptables para uso terapéutico son bien conocidos en el campo farmacéutico, y se describen, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Ca., (A.R. Gennaro edit 1985). Tales materiales son no tóxicos para los receptores en las dosis y concentraciones empleadas, e incluyen tampones tales como fosfato, citrato, acetato y otras sales de ácidos orgánicos, antioxidantes tales como ácido ascórbico, péptidos de bajo peso molecular (menor de aproximadamente diez restos) tales como poliarginina, proteínas tales como albúmina sérica, gelatina o immunoglobulinas, polímeros hidrófilos tales como polivinilpirrolidinona, aminoácidos como glicina, ácido glutámico, ácido aspártico o arginina, monosacáridos, disacáridos u otros carbohidratos incluyendo celulosa o sus derivados, glucosa, manosa o dextrinas, agentes quelantes como EDTA, alcoholes de azúcares como manitol o somitol, contraiones como sodio y/o tensioactivos no iónicos como Tween, Pluronics o polietilenglicol
Las formulaciones de dosificaciones de los compuestos de esta invención para usarse en administración terapéutica deben ser estériles. La esterilidad se puede conseguir fácilmente por filtración a través de membranas estériles tales como membranas de 0,2 micrómetros o por otros medios convencionales. Las formulaciones se almacenarán de forma típica en forma liofilizada o como una solución acuosa. El pH de las preparaciones de esta invención variará de forma típica de 3 a 11, más preferentemente de 5 a 9 y lo más preferentemente, de 7 a 8. Se sobreentiende que el uso de algunos de los excipientes, vehiculos o estabilizadores anteriores dará lugar a la formación de sales de polipéptidos cíclicos. Aunque la vía preferente de administración es por inyección, también se prevén otros métodos de administración tales como por vía intravenosa (en forma de bolo y/o por infusión), subcutánea, intramuscular, por el colon, rectal, nasal o intraperitoneal, empleando una diversidad de formas de dosificación tales como supositorios, gránulos implantados o pequeños cilindros, aerosoles, formulaciones de dosificación oral (tales como comprimidos, cápsulas o pastillas) y formulaciones tópicas tales como pomadas, gotas y parches trasdermicos. Las formulaciones estériles de esta invención se incorporan deseablemente en artículos conformados tales como implantes que pueden emplear materiales inertes tales como polímeros biodegradables o siliconas sintéticas, pOf ejemplo, Silastic, caucho de silicona u otros polimeros disponibles de forma comercial
Los compuestos de la invención también se pueden administrar en forma de sistemas de liberación de liposomas, tales como pequeñas vesiculas unilaminares, grandes vesículas unilaminares y vesículas multilaminares. Los liposomas se pueden conformar a partir de una diversidad de lipidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.
Los compuestos de esta invención también se pueden liberar mediante el uso de anticuerpos, fragmentos de anticuerpos, factores de crecimiento, hormonas u otros restos dirigibles a los que se acoplan las moléculas de compuesto. Los compuestos de esta invención también se pueden acoplar con polímeros adecuados como vehiculos de fármacos dirigibles. Tales polimeros pueden incluir polivinilpirrolidillOna, copolimero de pirano, polihidroxi-propil-metacrilamida-fenol, polihidroxietil-aspartamida-fenol o poli(óxido de etileno)-polilisina sustituido con restos de palmitoilo. Además, los compuestos de la invención se pueden acoplar a una clase de polímeros biodegradables útiles para conseguir una liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, poli(ácido láctico), poli(ácido glicólico), copolimeros de poli(ácido láctico) y poli(ácido glicólico), poliepsilon caprolactona, poli(ácido hidroxiburítico), poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros de bloques reticulados o bipolares de hidrogeles. Los polímeros y matrices poliméricas semipermeables se pueden conformar en artículos conformados, tales como válvulas, endoprótesis vasculares, tubos flexibles, prótesis y similares.
B. Dosificación
De forma tipica, se combinan de aproximadamente 0,5 a 500 mg de un compuesto o mezcla de compuesto de esta invención con un diluyente, vehículo, soporte, ligante, cooservante, estabilizador, colorante, aroma y similares fisiológicamente aceptables, como dicta la práctica farmacéuticamente aceptada. La cantidad de ingrediente activo en estas composiciooes es tal que se obtiene una dosificación adecuada en el intervalo indicado.
Se contempla que una dosis típica variará de aproximadamente 0,001 mglkg a aproximadamente 1000 mglkg, preferentemente de aproximadamente 0,01 mglkg a aproximadamente 100 mglkg, y más preferentemente de aproximadamente 0,10 mg/kg a aproximadamente 20 mglkg. De forma ventajosa, los compuestos de la presente invención se pueden administrar una vez o varias veces al día, y también pueden ser útiles otras pautas de dosificación
111. Métodos
A. Preparación de compuestos
El compuesto de fórmula I se puede convertir en sales de diversos ácidos orgánicos e inorgánicos. Algunos ejemplos de sales incluyen, aunque sin quedar limitados a los mismos, sal de ácido clorhídrico, lactato, maleato, acetato, fellOxiacetato, propionato, succinato, adipato, ascorbato, canforato, gluconato, fosfato, tartarto, citrato, mesilato, fumarato, glicolato, naftaleno-1,5-disulfonato, gentisato, bencenosulfonato, canfosulfonato, ahidroxicaproato, benzoato, glucuronato, cetoglutarato, malato, malonato, mandelato, piroglutamato, sulfato, y transcinamato. Un experto en la técnica reconocerá que se pueden usar otros ácidos para preparar sales del compuesto de fórmula I usando los métodos de la presente invención. La primera sal se puede convertir enlonces en una segunda sal tal como una sal maleato
Para la preparación de las sales descritas antes son útiles una serie de métodos y son bien conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, la reacción del compuesto de fórmula I con uno o más equivalentes del ácido deseado en un disolvente o mezcla de disolventes en la que la sal es insoluble, o en un disolvente en el que el disolvente se elimina por evaporación, destilación o liofilización. De forma alternativa, el compuesto de fórmula ' se puede hacer pasar sobre una resina de intercambio iónico para formar la sal deseada o se puede convertir una forma de sal del producto en otra usando el mismo proceso general.
Esta invención proporciona una sintesis mejorada del compuesto de fórmula 1, produciéndose la mejora con respecto al procedimiento publicado de la patente de Estados Unidos nO 6.844.367.
El compuesto de fórmula I se prepara poniendo en contacto LiN(CH3)2 con un compuesto de fórmula F·
o una sal del mismo, en condiciones de reacción para formar el compuesto de fórmula L En una realización preferente, la sal del compuesto de fórmula F es una sal HCL En otra realización preferente, las condiciones de reacción comprenden condiciones de reacción de adición nucleófila. En otra realización, las condiciones de reacción comprenden un disolvente aprótico. En una realización preferente, el disolvente aprótico se selecciona del grupo que consiste en tetrahidrofurano, éter dietílico, dimetoximetano, dioxano, hexano, metil terc---butil éter, heptano, ciclohexano, y mezclas de los mismos. En otra realización preferente, el disolvente aprótico es tetrahidrofurano. En otra realización, las condiciooes de reacción comprenden una temperatura menor o igual de 10 OC. En otra realización, el LiN(CH3n se prepara poniendo en contacto dimetilamina con un alquil litio. Tal como se usa en el presente documento, el término "alqu ilo" se refiere a un radical hidrocarbil0 de 1 a 8 átomos de carbono. En otra realización, el alquil litio es n-butillitio, terc-butil litio o hexil litio. En una realización preferente, el alquil litio es hexil litio. En otra realización, el compuesto de fórmula I se proporciona con un rendimiento de al menos 75%
El compuesto de fórmula F o una sal del mismo se prepara tipicamente pooiendO en contacto un compuesto de fórmula O·
o ~CI
H:¡c...O~NÁN}
l.J-."H
NH,
O
con un compuesto de fórmu la E·
o
~CI
JU
NC
E
en condiciones de reacción para formar el compuesto de fórmula F o una sal del mismo En olra realización, las condiciones de reacción comprenden un disolvente seleccionado del grupo que consiste en tetrahidrofurano, dietil éter, dimetoximetano, dioxano, hexano, metilterc-bulil éter, heptano, ciclohexano y mezclas de los mismos. En una realización preferente, las condiciones de reacción comprenden tetrahidrofurano como disolvente. En otra realización, el método se lleva a cabo de 19 oC a 30 oC. En otra realización, el compuesto de fórmula F se proporciona con un rendimiento de al menos 71 %. En otra realización, el compuesto de fórmula F se proporciona con un rendimiento de al menos 74%
El compuesto de fórmula O se prepara típicamente exponiendo un compuesto de fórmula C:
o P""YC1
0 A3
H C 'Cl,N N
3 I H '" NO, e
a condiciones de reacción para formar el compuesto de fórmula O En ot ra realización, las condiciooes de reacción comprenden hidrógeno gas en presencia de un catalizador. En otra realización, el catalizador es platino al 5% sulfurado sobre carbón. En otra realización, las condiciones de reacción comprenden una temperatura de 19 OC a 28 oC y una presión de hidrógeno de 20 a 40 psi, preferentemente 30 psi. En una realización, las condiciones de reacción comprenden un disolvente seleccionado del grupo que consiste en cloruro de metileno, etanol, metanol y acetato de etilo. En otra realización, las condiciooes comprenden cloruro de metileno como disolvente. En otra realización, el compuesto de fórmula O se proporciona con un rendimiento de al menos 80%. En otra realización, el compuesto de fórmula O se proporciona con un rend imiento de al menos 85%
El compuesto de fórmula C se prepara típicamente poniendo en contacto un compuesto de fórmula A:
H3C,O~COOH
l!.J.N02
A
con un compuesto de fórmula B:
en condiciones de reacción para formar el compuesto de fórmula e En aira realización, las condiciones de reacción
5 comprenden una temperatura de 19 oC a 28 OC. En otra realización, las condiciones de reacción comprenden acelonilrilo como disolvente. En aira realización, las condiciones de reacción pueden contener además otros disolventes apróticos en una menor cantidad. En una realización, las condiciones de reacción comprenden oxicloruro de fósforo y piridina. En una realización preferente, las condiciones de reacción comprenden de aproximadamente 1 a 1,9 equivalentes de oxicloruro de fósforo, estando basados los equivalentes en el compuesto de fórmula A. En una
10 realización preferente, la cantidad de oxicloruro de fósforo es menor de 1,5 equivalentes. En otra realización preferente, la cantidad de oxidoruro de fósforo es 1,2 equivalentes. En aira realización, el compuesto de fórmula e se proporciona con un rendimiento de al menos 84%. En otra realización, el compuesto de fórmula e se proporciona con un rendimiento de al menos 88%.
En otra realización, esta invención proporciona un método para la preparación de una sal maleato de un compuesto 15 de fórmula l·
que comprende:
a) poner en cootacto un compuesto de fórmu la A:
H3C,O~COOH
~N02
A
20 con un compuesto de fórmula B·
en coodiciones de reacción para formar un compuesto de fórmula C·
b) exponer el compuesto de fórmula C a condiciones de reacción para formar un compuesto de fórmula O:
c) poner en contacto el compuesto de fórmula O con un compuesto de fórmula E:
o
~CI
NC)l)
E
en cood iciones de reacción para formar un compuesto de fórmu la F:
o una sal del mismo;
d) poner en contacto LiN (CH3n con el compuesto de fórmula F o una sal del mismo, en condiciones de reacción para 10 formar el compuesto de fórmula J; y
e) poner en contacto el compuesto de fórmula l con al menos un equivalente molar de ácido maleico en una mezcla disolvente de alcanol C1-.4 yagua a una temperatura de 10 oC a 40 oC en condiciones de reacción para formar la sal maleato del compuesto de fórmula l
En otra realización, esta invención proporciona un método para la preparación de una sal maleato de un compuesto 15 de fórmula I en una escala de kilogramos.
En otra rea lización, esta invención proporciona un método para la preparación de un compuesto de fórmula l·
que comprende : a) pooer en cootacto un compuesto de fórmu la A·
H3C...O~COOH V--N02 A con un compuesto de fórmu la B:
:L~
el
B en condiciones de reacción que comprenden acetonitrilo como disolvente para formar un compuesto de fórmula C·
o ,.r-yCI
HC'0'CLNkN) , I H
A
NO, 5 e
b) exponer el compuesto de fórmula e a condiciones de reacción para formar el compuesto de fórmula D"
e) poner en contacto el compuesto de fórmula D con un compuesto de fórmula E"
10 en coodiciones de reacción para formar un compuesto de fórmula F"
o una sal del mismo; y,
d) poner en contacto LiN(CH3n con el compuesto de fórmula F o una sal del mismo, en condiciones de reacción para formar el compuesto de fórmula I
15 En otra realización, esta invención proporciona un método para la preparación de un compuesto de fórmula J a partir de un compuesto de fórmula A en una escala de kilogramos
En una realización preferente, las condiciones de reacción para poner en contacto LiN(CH3h con el compuesto de fórmula F o sales del mismo para dar el compuesto de fórmula I comprenden condiciones de reacción de adición nucleófila, En otra realización, las condiciones de reacción comprenden un disolvente aprólico, En una realizaciórJ 20 preferente, el disolvente aprótico se selecciona del grupo que consiste en tetrahidrofurano, dietil éter, dimetoximelano, dioxano, hexano, metíl terc-bulil éter, heptano, ciclohexano y mezclas de los mismos, En otra realización preferente, el disolvente aprótico es tetrahidrofurano, En otra realización, las condiciones de reacciórJ comprenden una temperatura menor de 10 oC. En otra realización, el LiN(CH312 se prepara poniendo en contacto
dimetilamina con alquil litio. En otra realización, el alquil litio es n-butil litio, terc-butil litio o hexil litio. En una realización preferente, el alquil litio es hexillitio. En otra realización, el compuesto de fórmula I se proporciona con un rendimiento de al menos 75%
En otra rea lización, esta invención proporciona un método para la preparación de un compuesto de fórmula I a partir 5 de un compuesto de fórmula F o una sal del mismo en una escala de kilogramos
B. Síntesis del compuesto de fórmula t
En la patente de Estados Unidos nO 6.844.367 (ta patente '367) se describe una síntesis del compuesto de fórmula I comenzando con un compuesto de fórmula A. La presente invención proporciona una síntesis mejorada en la que las mejoras emplean condiciones más suaves y/o mayores rendimientos. Las condiciones más suaves incluyen
10 menores temperaturas, menor cantidad de reaccionantes o subproductos, etc
Las tablas siguientes comparan los procedimientos para preparar el compuesto de fórmula I y los intermedios que se describen en la palenle '367 con el proceso de la presenle invención. Debe apreciarse que las condiciones y rendimientos exactos listados en las tablas 1 a 3 se toman del ejemplo 259 de la patente '367, que describe un procedimiento para preparar N-{2-{N-(5-bromo(2-piridil)}carbamoil}4,5-dimetoxifenil}4-cianofenil)carboxamida, un
15 compuesto similar al compuesto de fórmula F. El ejemplo 262 de la patente '367 expone que el compuesto de fórmula F se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 259
Parte a) Preparación de un compuesto de fórmula C:
+
A
e
Tabla 1.
Condiciones de reacción
Patente de EE.UU. nO 6.844.367 Protocolo actual
Cantidad de A
10 mmol (1 eq.) 25 k9 (1 eq.)
Cantidad de B
14 mmol (1 ,4 eq.) 16,3 kg (1 eq.)
Disolvente
pirid ina anhidra (50 mi) pirid ina anhidra (30 kg, 3 eq.)
POCI3
20 mmol (2 eq.) 23,3 kg, (1,2 eq.)
Otro disolvente
- acetonitrilo (87,5 kg)
Temperatura
OoC aTA 19 oC a 28 oC
Tiempo
0,5 h 1 h
Rendimiento
80 % 88 ,2%
20 La preparación del compuesto de fórmula C implica acoplar el ácido carboxílico en el compuesto de fórmula A con la amina primaria en el compuesto de fórmula B. Este acoplamiento se lleva a cabo convirtiendo el ácido carboxílico en su cloruro de ácido usando oxicloruro de fósforo. Como se muestra en la tabla 1, la patente '367 usa 1,4 equivalentes del compuesto de fórmula By 2 equivalentes de oxicloruro de fósforo mientras que el protocolo actual use 1 equivalente del compuesto de fórmula B y 1,2 equivalentes de oxicloruro de fósforo. Además, el protocolo
25 actual comprende una mezcla de acetonitrilo y piridina. Esto reduce de forma significativa la cantidad de oxicloruro de fósforo tóxico y corrosivo y de piridina. La reducción de la relación del material de partida amino a material de partida ácido de 1,4:1 a 1:1 también suprime la necesidad de eliminar una gran cantidad de material de partida de acceso, simplificando el proceso de aislamiento. Como se ha puesto antes de manifiesto, las actuales condiciones de reacción más suaves proporcionan una mejora significativa en el rendimiento, 88,2% frente a un 80% indicado en
30 la patente '367 Parte b) Preparación de un compuesto de fórmu la D:
o ,?'¡rel
HC-0'QN)'VlJ
I H
,
A N02
e
Tabla 2
Condiciones de reacción
Patente de EE.UU. nO 6.844.367 Protocolo actual
Cantidad de C
0,83 mmol (1 eq.) 33 k9 (1 eq.)
Agente reductor
SnCI2 2H20 (4 mmol, 4,8 eq.) H2, PI al 5%fC (sulfurado, 0,33 kg)
Disolvente
EtOAc (10 mi) CH2Ch (578 kg)
Temperatura
reflujo 19 oC a 310C
Tiempo
1 h 30-60 h
Rendimiento
78% 89,5%
La preparación del compuesto de fórmula O implica la reducción del grupo nitro en el compuesto de fórmula C
5 Como se muestra en la tabla 2, la patente '367 usa 4,8 equivalentes de SnCh·2H20 como agente reductor. El uso de SnC12·2H20 (apréciese que se requieren al menos 4,0 eq. de SnC12·2H20 para completar esta reducción) produce una gran cantidad de SnC~ subproducto, que puede ser muy dificil de eliminar de la mezda de reacción y que con frecuencia causa un problema significativo en el aislamiento del producto deseado de Formula D. El actual protocolo usa hidrogenación con hidrógeno gas con 1% en peso (estando basado el % en peso en la cantidad de compuesto
10 de fórmula C) de Pt al 5% sulfuradofC como catalizador. La cantidad limitada de catalizador puede separarse fácilmente por filtración a través de un lecho de Celite, quedando solo el producto en un disolvente. Esto simplifica de forma significativa el proceso de aislamiento, en especial para una gran escala, tal como en preparaciones a una escala de cientos de gramos o de kilogramos. Además, la patente '367 usa acetato de etilo como disolvente y la reacción se lleva a cabo a temperatura de reflujo (77 oC) mientras que el protocolo actual usa cloruro de metileno
15 como disolvente y la reacción se lleva a cabo a 19-28 OC. Asi, el protocolo actual, independientemente del uso de condiciones de reacción más suaves, proporciona una mejora significativa en el rendimiento, 89,5% frente a 78% indicado en la patente '367.
Parte c) Preparación de un compuesto de fórmula F:
o ~CI
o ¡?"yCI
rJa Hc~odNANjJ
, I H
H C~0uX:NANjJ NCN ¿
, I H E NH
A NH o~
D
'lACN F
20 Tabla 3.
Condiciones de reacciÓfl
Patente de EE.UU. nO 6.844.367 Protocolo actual
Cantidad de O
0,57 mmol (1 eq.) 26,4 kg (1 eq.)
Cantidad de E
0,85 mmol (1 ,5 eq.) 17,2 kg (1 ,1 eq.)
Disolvente
CH2CI2 (10 mi) THF (548 kg)
Pirid ina
3 mi 2,9 kg
Temperatura
TA 19°Ca30oC
Tiempo
inmediato 2h
Producto
F sal HCI de F
Rendimiento
70% 74,8%
La preparación del compuesto de fórmula F implica el acoplamiento de la amina primaria en el compuesto de fórmula D con el cloruro de ácido en el compuesto de fórmula E. Como se muestra en la tabla 3, la patente de Estados Unidos 6.844.367 usa 1,5 equivalentes del compuesto de fórmula E mientras que el protocolo actual usa 1,1. equivalentes del compuesto de fórmula E. La patente '367 usa cloruro de metileno como disolvente mientras
5 que el protocolo actual usa tetrahidrofurano como disolvente. Así, el protocolo actual usa menos cantidad de compuesto de fórmula E y proporciona una mejora en el rendimiento, 74,8% frente a 70% indicado en la patente '367.
Parte d) Preparación de un compuesto de fórmula l·
10 Tabla 4. (Las condiciones indicadas para la patente '367 se toman del ejemplo 263 que describe una preparación para un compuesto similar, N--{5-<:loro(2--piridil»)-{5-metoxi-2--([4-(1 -metil(2---imidazolin-2--i1»)fenil)--carbonilamino)fenil) carboxamida. El ejemplo 266 de la patente '367 indica que el compuesto de fórmula I se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 263)
Condiciones de reacción
Patente de EE.UU. nO 6.844.367 Protocolo actual
Cantidad de F
100 mg convertidos a sal HCI de intermedio meloxi imidato en MeOH (5 mi) y EtOAC (5 mi) a OoC haciendo pasar HCI gas 31,S kg (1 eq.) como sal HCI
Cantidad de dimetil amina
0,76 mi 161 kg (5 eq.), 2M en THF
Disolvente
MeOH anhidro (10 mi) THF (349 kg)
Hexillitio
- 97,2 kg (4,5 eq, 2,3 M)
Temperatura
reflujo -3 OCal0oC
Tiempo
1 h 1 h
Rendimiento
- 76 ,7%
La preparación del compuesto de fórmula I implica la conversión del nitrilo en el compuesto de fórmula F al grupo amidino. Como se muestra en la tabla 4, la patente '367 usa un método de dos etapas en el que el nitrilo en el compuesto de fórmula F se convierte primero en el intermedio metoxi imidato mediante reacción con metanol y el HCI gas altamente corTOsivo. Esto va seguido por una segunda etapa de reacción con dimetilamina en metanol a 5 reHujo (65 OC) para dar el compuesto de fórmula 1. El protocolo actual usa un método en dos etapas en el que la
adición del anión de dimetilamina al nitrilo en la sal HCI del compuesto de fórmula F en tetrahidrofurano de -3 oC a 10 oC proporciona el compuesto de fórmula I con un rendimiento de 76,7 %. Así, el protocolo actual usa un método en una etapa con cond iciones más suaves
C. Prevención y tratamiento de estados de enfermedad caracterizados por trombosis no deseada
El compuesto yfo la sal preparado por la presente invención se puede usar para prevenir o tratar un estado patológico en un mamifero caracterizado por trombosis no deseada mediante la administraciórl al mamifero de una cantidad terapéuticamente eficaz de la sal maleato del compuesto de fórmula 1. La sal maleato del compuesto de fórmula I se puede usar bien sola o en combinación con excipientes farmacéuticamente aceptables para prevenir la aparición de un estado patológico caracterizado por trombosis no deseada. El tratamiento profiláctico puede tener
15 beneficios sustanciales para un paciente que tenga riesgo de enfermedad, gracias a su menor tratamiento médico y a sus costes sicológicos y fisicos asociados, así como a un ahorro de costes directos gracias a que se evita el tratamiento prolongado de un paciente. Para pacientes en los que no se detecta un estado patológico de forma suficientemente temprana para prevenir la aparición, el compuesto y/o la sal de la presente invención se puede usar solo o en combinación con excipientes farmacéuticamente aceptables para tratar el estado patológico
El compuesto yfo la sal preferente de la presente invención se caracteriza por su capacidad para inhibir la formación de trombos con efectos aceptables sobre las medidas clásicas de parámetros de coagulación, plaquetas y función plaquetaria, y niveles aceptables de complicaciones hemorrágicas asociadas con su uso. Los estados patológicos caracterizados por trombosis no deseada incluirán los que están relacionados con la vasculatura arterial y venosa.
Con respecto a la vasculatura arterial coronaria, la formación anómala de trombos caracteriza la ruptura de una
25 placa aterosclerótica establecida que es la principal causa de infarto agudo de miocardio y de angina inestable, siendo también característica de la formación de trombos coronarios oclusivos originados por una terapia trombolítica o por angioplastia coronaria percutánea transluminal (PTCA).
Con respecto a la vasculatura venosa, la formación anómala de trombos caracteriza los estados patológicos observados en pacientes que sufren cirugía mayOf en sus extremidades inferiores o en el área abdominal y que con frecuencia sufren la formación de trombos en la vasculatura venosa originados por un Hujo sanguineo reducido en la extremidad afectada y una predisposición a embolia pulmonar. La formación anómala de trombos se caracteriza además por coagulopatia intravascular diseminada que se produce habitualmente en ambos sistemas vasculares durante el choque séptico, ciertas infecciones virales y cáncer, un estado patológico en el que hay un rápido consumo de factores de coagulaciórl y coagulación sistémica lo que da como resultado la formación de trombos
35 potencialmente mortales que se presentan en toda la microvasculatura conduciendo a insuficiencia multiorgánica
Se cree que los compuestos de la presente invención, seleccionados y usados como se divulga en el presente documento, son de utilidad para prevenir o tratar un estado patológico caracterizado por trombosis no deseada, tales como (a) el tratamiento o prevención de cualquier sindrome coronario agudo mediado por trombos incluyendo infarto de miocardio, angina inestable, angina resistente al tratamiento, trombo coronario oclusivo después de terapia trombolítica o después de angioplastia coronaria, (b) el tratamiento o prevención de cualquier síndrome cerebrovascular mediado por trombos incluyendo ictus embólico, ictus trombótico o ataques isquémicos transitorios,
(c) el tratamiento o prevención de cualquier síndrome trombótico que se produzca en el sistema venoso incluyendo trombosis venosa profunda o embolia pulmonar que se produzca bien de forma espontánea o en el marco de un proceso neoplásico, cirugia o traumatismo, (d) el tratamiento o prevención de cualquier coagulopatia, incluyendo
45 coagulación intravascular diseminada (incluyendo el marco de choque séptico u otra infección, cirugía, embarazo, traumatismo o tromboangitis obliterante, o enfermedades trombóticas asociadas con trombocitopenia inducida pOf heparina, (e) el tratamiento o prevención de cualquier complicación trombótica asociada con circulación extracorpórea (por ejemplo, diálisis renal, baipás cardiopulmonar u otro procedimiento de oxigenación, plasmaforesis), (f) el tratamiento o prevención de complicaciones trombóticas asociadas con instrumentación (por ejemplo, cateterización cardíaca o intravascular de otro tipo, bomba de globo intraórtica, endoprótesis coronaria o válvula cardíaca), y (g) los relacionados con la colocación de dispositivos protésicos.
Por consiguiente, un método para tratar un estado patológico en un mamífero caracterizado por trombosis no deseada comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de esta invención. Estados de enfermedad que se pueden tratar usando los compuestos de la presente invención incluyen, 55 aunque sin quedar limitados a los mismos, sindrome coronario agudo, infarto de miocardio, angina inestable, angina resistente al tratamiento, trombo coronario oclusivo producido después de terapia trombolítica o después de angioplastia coronaria, un síndrome cerebrovascular mediado por trombos, ictus embólico, ictus trombótico, ataques isquémicos transitorios, trombosis venosa, trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, coagulopatía, coagulación intravascular diseminada, púrpura trombocitopérlica trombótica, tromboangitis obliterante, enfermedad trombótica asociada con trombocitopenia inducida por heparina, complicaciones trombóticas asociadas con circulación
extracorpórea, complicaciones trombóticas asociadas con instrumentación, complicaciones trombóticas asociadas con la colocación de dispositivos protésicos, formación de trombos coronarios oclusivos originada por terapia trombolítica o por angioplastia coronaria percutánea transluminal, formación de trombos en la vasculatura venosa, coagulopatía intravascular diseminada, un estado patológico en el que hay un rápido consumo de factores de coagulación y de coagulación sistémica que da como resultado la formación de trombos potencialmente mortales que se producen en toda la microvasculatura conduciendo a insuficiencia multiorgánica, ictus hemorrágico, diálisis renal, oxigenación sanguínea y cateterización cardíaca
La sal maleato del compuesto de fórmula I también se puede usar siempre que se requiera inhibición de la coagulación sanguínea tal como para prevenir la coagulación de sangre completa almacenada o para prevenir la coagulación de otras muestras biológicas para su análisis o almacenamiento. Así, los inhibidores de la coagulación de la presente invenciórJ se pueden añadir a, o poner en contacto con, la sangre completa almacenada o con cualquier medio que contenga o se sospeche que contiene factores de coagulación plasmática y en los que se desea que se inhiba la coagulaciórJ sanguínea, por ejemplo, cuando se pone en contacto sangre de mamífero con material seleccionado del grupo que consiste en injertos vasculares, endoprótesis vasculares, prótesis ortopédicas, prótesis cardíacas y sistemas de circulación extracorpórea.
Además de ser útil para el tratamiento de seres humanos, estos compuestos también son útiles para tratamiento veterinario de animales de compañía, animales exóticos y animales de granja, incluyendo mamíferos, roedores y similares. Los animales más preferentes incluyen caballos, perros y gatos
D. Administración
Las formulaciones líquidas terapéuticas se disponen por lo general en un recipiente que tiene un orificio de acceso estéril, por ejemplo, una bolsa o vial de solución intravenosa que tiene un tapórJ perforable por una aguja de inyección hipodérmica.
Las dosis terapéuticamente eficaces se pueden determinar por métodos in vitro o in vivo. Para cada compuesto yfo sal particular de la presente invención, se pueden realizar determinaciones individuales para determinar la dosis óptima requerida. El intervalo de dosis terapéuticamente eficaces estará influenciado por la vía de administración, los objetivos terapéuticos y el estado del paciente. Para inyecciórJ mediante una aguja hipodérmica, se puede dar por supuesto que la dosis se libera en los fluidos corporales. Para otras vias de administración, se deberá determinar para cada compuesto individualmente la eficacia de absorción por métodos bien conocidos en farmacología. Por consiguiente, puede ser necesario para el encargado del tratamiento valorar la dosis y modificar la vía de administración según se requiera para obtener el efecto terapéutico óptimo. La determinación de niveles de dosis eficaces, es decir, los niveles de dosis necesarios para conseguir el resultado deseado, se determinarán fácilmente por un experto en la técnica. De forma típica, las aplicaciones de los compuestos se inician a los menores intervalos de dosis, incrementándose los niveles de dosis hasta que se consigue el efecto deseado.
Coadyuvantes típicos que se pueden incorporar en comprimidos, cápsulas, pastillas y similares son ligantes tales como goma arábiga, almidón de maíz o gelatina, y excipientes tales como celulosa microcristalina, agentes disgregantes tales como almidórJ de maíz o ácido algínico, lubricantes tales como estearato de magnesio, edulcorantes como sacarosa o lactosa, o aromatizantes_Cuando la forma de dosificación es una cápsula, además de los materiales anteriOfes puede contener también vehículos líquidos tales como agua, solución salina o un aceite graso. Se pueden usar otros materiales de diversos tipos como revestimientos o como modificadores de la forma física de la dosis unitaria. Las composiciones estériles para inyección se pueden formular de acuerdo con la práctica farmacéutica convencional. Por ejemplo, puede ser deseada la disoluciórJ o suspensión del compuesto activo en un vehículo tal como un aceite o un vehículo graso sintético como oleato de etilo, o en un liposoma. Se pueden incorporar tampones, conservantes, antioxidantes y similares de acuerdo con la práctica farmacéutica aceptada.
E. Tratamientos de combinación
Los compuestos de la presente invención también pueden ser útiles en combinación con otros agentes terapéuticos
o de diagnóstico. En ciertas realizaciones preferentes, los compuestos de esta invención se pueden administrar junto con otros compuestos prescritos de forma típica para estos estados patológicos de acuerdo con la práctica médica generalmente aceptada tales como anticoagulantes. trombolíticos u otros antitrombóticos. incluyendo inhibidores de la agregación plaquetaria, activadores del plasminógeno tisular, uroquinasa, prouroquinasa, estreptoquinasa, heparina, aspirina o warfarina. Los compuestos de la presente invención pueden activar de una forma sinérgica para prevenir la reoclusión después de una tratamiento trombolítico exitoso y/o reducir el tiempo hasta la reperfusión Estos compuestos también pueden permitir el uso de dosis reducidas de los agentes trombolílicos y, por tanto, minimizar posibles efectos secundarios hemorrágicos. Los compuestos de esta invenciÓfl se pueden utilizar in vivo. normalmente en mamíferos tales como primates, seres humanos, ganado ovino, equino, porcino, perros, gatos, ratas y ratones, o in vitro.
IV. Ejemplos
A no ser que se indique de otro modo, las abreviaturas usadas en la memoria descriptiva tienen los siguientes sign ificados:
A% =área porcentual total
ac. =acuoso
cm =centimetro
d =doblete
EDTA =ácido etilendiaminatetraacético
eq. =equivalente
EtOH =etanol
g =gramo
HPLC =cromatografía líquida de alta resolución
h =hora
Hz =hertz IR =infrarrojo
J =constante de acoplamiento
kg =kilogramo
I =litro
LOO =límite de detección
M =molar
m =multiplete
Me =metilo
MeO =metoxi
MeOH = metanol
mg =mil igramo
mino =minuto
mi =mililitro
mm =milímetro
MTBE =metil terc-butil éter
N ;: Normal
nM ;: nanomolar
RMN =Resonancia Magnética Nuclear
s =singlete
TOS =sólidos disueltos totales
THF =telrahidrofurano
!-1M =micromolar
Ejemplo 1: Preparación de una sal maleato de un compuesto de fórmula 1 Preparación a escala de gramos En un matraz de fondo redondo de 1500 mi y tres bocas equipado con un condensador, se cargó el compueslo base
libre de fórmula I (25 g; 1 eq.) y se añadió mientras se agitaba EtOHfagua 9:1 (500 mi). La suspensión resultante se calentó hasta 70 oC. Se añadió gota a gota ácido maleico (12,77 g; 2 eq.) en forma de una solución (100 mi de EtOHfagua 9:1) y después de haber añadido 50 mi, la solución se hizo claramente más transparente. Al completar la adición de la solución de ácido maleico se mantuvo la temperatura a 80 OC durante 5 minutos. Se dejó enfriar el recipiente lentamente hasta 45 OC Y se añadieron entonces 400 mi de MTBE. La solución se agitó durante otras 12
5 horas. El precipitado resultante se filtró y se secó a vacío Se recuperó la sal maleato del compuesto de fórmula I con un rendimiento de 45% (14,2 g)
Preparación a escala de kilogramos
Se cargó el compuesto de fórmula I (24,6 kg) en un reactor GLMS de 760 I (Reactor A) Se añadieron ácido maleico (12,7 kg, 2,0 equivalentes), etanol (445 kg, 18,1 partes) yagua de alta pureza (140 kg, 5,7 partes). La mezcla de 10 reacción se ajustó hasta 22 °C (19-25°C) y se agitó a dicha temperatura durante aproximadamente 1 h, luego se transfirió a un filtro de pulido en un reactor Hastelloy acondicionado de 780 I (Reactor B). La bomba y tuberías del Reactor A se aclararon hacia al Reactor B con más etanol (aproximadamente 45 kg) mediante el filtro de pulido. El filtrado se concentró a vacío con una temperatura máxima de baño de glicol caliente (para calentar la camisa del reactor) de 45 oC, hasta que quedaban aproximadamente 140 I (5,7 partes en volumen). Se tomaron muestras del 15 contenido del Reactor B para la RMN en proceso, que mostró que la relación molar de etanol · sal maleato del compuesto de fórmula I era 26. Se cargó en el Reactor B agua de alta pureza (49 kg, 2,0 partes) y se reanudó la concentración a vacío hasta que se consiguió un volumen del recipiente de aproximadamente 140 I (5,7 partes en volumen). La RMN en proceso indicó que la relación molar de etanol· sal maleato del compuesto de fórmula I era de
14. Se cargó de nuevo agua de alta pureza (49 kg, 2,0 partes) y se reanudó la concentración a vacío obteniendo un
20 volumen de recipiente de aproximadamente 140 1. La RMN en proceso mostró que la relación molar de etanol. sal maleato del compuesto de fórmula lera 5. La temperatura del contenido del Reactor Bse ajustó a 22 oC (19-25 OC) Y se confirmó la formación de una suspensión visualmente. Se agitó la mezcla de reacción a 22 oC (19-25 oC) durante aproximadamente 2 horas y luego se filtró en una centrífuga de 76,2 cm (30") provista de una tela filtrante. La bomba y tuberías del Reactor B se aclararon hacia la centrífuga de 76,2 cm (30") mediante un filtro de pulido con dos partes
25 de agua de alta pureza (aproximadamente 30 kg cada una). Se tomaron muestras de la torta del filtro para la HPLC en proceso, que mostró que la pureza del producto era de 99,1 % de A, la mayor impureza era de 0,26% de A y, por tanto, la recristalización no era necesaria. La torta del filtro (33,1 kg) se secó a vacío con una temperatura máxima de baño de glicol caliente (para calentar la camisa del secador) de 40 oC. Después de aproximadamente 30,5 horas, el análisis de LOD en proceso indicó un contenido de disolvente de 0%. Se descargó el producto secó (26,4 kg) Yse
30 almacenó a 2-8 oC. El rendimiento de producto final fue ligeramente superior que el esperado en un 85% (esperado 50-80%). La pureza de la sal maleato se midió por la presencia de contenido de amidina hidrolizada medido por HPLC, y se encontró que la pureza era >99%
RMN de'H (DMSO-<ls): ti 3,0 (s, 3H), 3,2 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 7,2 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,42 (s, 1H), 7,68 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,95 -8,15 (m, 2H), 8,12 (m), 8,18 (m, 1H), 8,42 (s, 1 H), 9,0 (s, 1 H), 11,0 (s, 1H), 11,2 (s, 1H); IR (KBr, cm
35 \ 3300, 1685, 1600, 1515, 1380, 1270, 1200, 1100, 1050, 880, 800, 710
Ejemplo 2: Preparación del compuesto de fórmula I
HNMe2 + He~Lj
n<F
Preparación a escala de gramos
Se preparó una suspensión del compuesto de fórmula F-1 (455 g, 1,0 eq.) en THF (4,67 kg, 10,3 partes) y se ajustó
40 hasta <10 OC. Se preparó dimetil amida de litio como sigue: se añadió hexillitio (2,3 N/hexano, 2,451, 5,5 eq.) a una solución de dimetilamina (2 NfTHF, 2,8 1, 5,5 eq.) manteniendo la temperatura <10 oC. Se cargó la solución de dimetilamida de litio en la suspensión que contenía el compuesto de fórmula F-1 manteniendo la temperatura del recipiente <10 oC. Se controló el progreso de la reacción por HPLC en proceso que confirmó que la cantidad de compuesto de fórmula F-1 era < 1,0 A%. Se preparó una solución tampón de NaHC03 (490 g, 1,1 partes, 5,7 eq.) y
45 Na2C03 (490 g, 1,1 partes, 4,5 eq.) en agua desionizada (6,6 kg, 14,51 partes), y la mezcla de reacción anterior se transfirió a esta solución acuosa manteniendo la temperatura < 5 OC. El producto precipitó y la suspensión resultante se ajustó a 20 OC durante un período de 12 h. Se filtró el sólido y la torta del filtro resultante se lavó con 3,5 kg (7,7 partes) de agua desionizada. El sólido se separó por filtración usando un filtro en el banco con una frita de vidrio gruesa, y se aclaró hacia delante con etanol absoluto frío (0-5 OC) (628 g, 1,4 partes). El producto se secó a 30
50 35 oC El producto seco se obtuvo en una cantidad de 458 g (73% de rendimiento)
Preparación a escata de kilogramos
Se preparó una suspensión del compuesto de fórmula F-1 (31 ,5 kg, 1,0 eq.) en THF (251 kg, 8,0 partes) en un reactor Hastelloy de 780 I (Reactor A) y se ajustó a O oC (-3 a 3 oC). Se cargaron en un reactor GLMS de 1900 I (Reactor B) dimetilamina 2 M en THF (161 ,0 kg, 5,0 eq.) y THF (63 kg, 2 partes) y se ajustó a O oC (--3 a 3 OC) con 5 agitación máxima. Se cargó lentamente hexillitio (2,3 M, 97,2 kg, 4,5 eq.) en el Reactor B mientras se mantenia una temperatura máxima de 10 oC. Se aclararon la bomba y las tuberías hacia el Reactor B con THF (3,2 kg). El contenido del B se ajustó a O oC (-3 a 3 oC), luego se transfirió al Reactor A manteniendo la temperatura del Reactor A S 10 oC. La bomba y tuberías del Reactor B se aclararon hacia delante con THF (31,4 kg, 1,0 parte). Se ajustó el contenido del Reactor A a O oC (--3 a 3 OC), Y se agitó a esta temperatura hasta que se completó la reacción, que se 10 verificó por HPLC (1-2 horas). Después de aproximadamente 1 hora de agitación, el análisis por HPLC en proceso indicó que quedaba un 0% de A material de partida (criterio en proceso: máximo 1% de A). El contenido del Reactor A se ajustó a -5 oC (-8 a -3 OC). Se llevó a cabo una limpieza en proceso del Reactor B con agua. Se cargaron en el Reactor B dos soluciones acuosas previamente preparadas [NaHC03 (35,0 kg, 1,1 partes) en agua (236 kg, 7,5 partes), y Na2C03 (35,0 kg 1,1 partes) en agua (236 kg, 7,5 partes)] y se ajustó a -3 oC (O a 6 oC). Se trasfirió el 15 contenido del Reactor A al Reactor B a través de una tubería aislada, manteniendo la temperatura del Reactor 8 de8 oC a un máximo de 5 oC. La bomba y tuberías del Reactor A se aclararon hacia delante con THF frío [-5 oC (-8 a 3 °C)] (31 ,4 kg, 1,0 parte). Se ajustó el contenido del Reactor 8 a 22 °C (19-25 °C) Y se agitó durante aproximadamente 3 horas. Se confirmó visualmente la formación de una suspensión y se filtró el contenido del Reactor B en una centrífuga de 76,2 cm (30") provista de una tela filtrante. Se aclararon la bomba y tuberías del
20 Reactor B sobre la centrífuga de 76,2 cm (30") provista de una tela filtrante con agua potable (63 kg, 2 partes). Se trasfirió de nuevo la torta del filtro húmeda (66,5 kg) al Reactor 8 y se sometió a un lavado de la suspensión con agua potable (1005 kg, 32 partes) a 22 OC (19-25) OC durante aproximadamente 1 h. Se filtró el producto en la centrífuga de 76,2 cm (30") (después de la limpieza en proceso y provista de una tela filtrante), y se aclararon las tuberías y bomba del Reactor 8 hacia delante con agua potable (63 kg, 2 partes). Se tomaron muestras del agua de
25 aclarado para el análisis por TOS, que se encontró que era 0,46%. La bomba, tuberías y torta del filtro húmeda del Reactor 8 se aclararon de nuevo con etanol frío [O oC (-3 a 3 OC)] (44 kg, 1,39 partes). Se secó la torta del filtro húmeda a vacío con una temperatura máxima del baño de agua (para calentar la camisa del secador) de 35 oC. El LOO en proceso fue de 0% después de aproximadamente 24 horas de secado y se descargó el producto (24,8 kg) con un rendimiento de 76,7%. La HPLC mostró una pureza de 98 %, con una impureza desclorada de 1,14 %.
30 Ejemplo 3: Preparación del compuesto de fórmula F-1
Etapa 1. Síntesis de 2-nitro-N-(5-cloro-piridin-2-it}-5-metoxi-benzamida (C)
oaCI Piridina (3,0 eq.) H3C~OVCOOH POCb (1,2 eq,) HC-°'dN ~NI
ACN (x5)
+ lA 3 I H ¿ N0
,6 N02 2
CI 88%
A B e
Se cargaron en un reactor GLMS de 380 I ácido 5-metoxi-2-nitrobenzoico (A) (25,0 kg, 1,0 eq.), 2-amin0-5cloropiridina (8) (16,3 kg, 1,0 eq.) y acetonitrilo (87,5 kg, 3,5 partes). Se ajustó la mezcla de reacción a 22 oC (1935 25 oC) y se añadió piridina anhidra (30,0 kg, 3,0 eq.). Se aclararon la bomba y tuberías hacia delante con acetonilrilo (22,5 kg, 0,9 partes), y se ajustó el contenido del reactor a una temperatura de 19-22 oC. Se cargó oxicloruro de fósforo (23,3 kg, 1,20 eq.) en el contenido del reactor a través de una bomba de dosificación, manteniendo la temperatura de 25 OC (22-28 oC). Se aclararon la bomba de dosificación y las tuberías hacia delante con acetonilrilo (12,5 kg, 0,5 partes), manteniendo la temperatura a 25 OC (22-28 OC). La mezcla de reacción cambió normalmente 40 de una suspensión a una solución trasparente después de la adición de aproximadamente 1/3 del POCI3. Al finalizar la adición, se volvió turbia. Después de completar la adición, se agitó la mezcla de reacción a 25 oC (22-28 oC) durante aproximadamente 1 hora, momento en el cual el análisis HPLC confirmó la finatización de la reacción. La solución se enfrió hasta 15 oC (12-18 oC) y se cargó lentamente agua potable (156,3 kg, 6,25 partes) manteniendo la temperatura de reacción entre 12 y 30 oC. Se ajustó entonces la mezcla de reacción a 22 oC (19-25 oC) y se agitó 45 durante aproximadamente 5 horas hasta que cesó la exotermia. Se confirmó visualmente la formación de una suspensión y se filtró el contenido del reactor en un filtro de vacío a presión provisto con una tela filtrante. Se aclararon el reactor, bomba y tuberías hacia delante en el filtro de vacío a presión con dos porciones de agua potable (62,5 kg, 2,5 partes cada una). El fillrado tenía un valor de pH de 7. El producto (41 ,8 kg) se secó a vacio con una temperatura máxima de baño de agua (para calentar la camisa del secador) de 50 oC. Después de
50 aproximadamente 12 horas, el análisis de LOO en proceso indicó un contenido de disolvente de 0,72%. El producto seco (C) se descargó (34,4 kg) con un rendimiento de 88,2% y una pureza de 99,1 % por HPLC
Etapa 2. Síntesis de 2-amino-N-{5-cloro-piridin-2-il}-5-metoxi-benzamida (D)
H,
o ~CI DCM (x 17,5) PtlC (5% sulfurado)
HC~0'CCNAN)
1% en peso
, I H
.ó N02 90%
e
Se cargaroo en un reactor Hastelloy de 780 1, compuesto e (33 kg, 1,0 eq.), platino al 5% sobre carbón (sulfurado, 0,33 kg, 0,010 partes) y diclorometano (578 kg, 17,5 partes). Se comenzó la agitación y se ajustó el contenido del reactor a 22 oC (19-25 oC). El reactor se presurizó con aproximadamente 206,8 kPa (30 psi) de hidrógeno y la 5 mezcla de reacción se calentó suavemente hasta 28 oC (25-31 OC). Se llevó a cabo la hidrogenaci6n del reactor a una presión de aproximadamente 206,8 kPa (30 psi) a 28 oC (25 a 31°C; máximo 31 OC) hasta que se completó la reacción por HPLC. Después de 16,5 horas se consideró la reacción completa después de confirmar la desaparición del material de partida (0,472 A%). Se hizo circular el contenido del reactor a través de una almohadilla de Celite acondicionada (0,2-0,5 kg de Celite acondicionada con 20--55 kg de diclorometano) preparado en un de placas tipo 10 Sparkler de 20,32 cm (8 ~) para separar el catalizador de platino. Se aclararon el reactor y el lecho de Celite hacia delante con dos porciones de diclorometano (83 kg, 2,5 partes cada una). Se trasfirió el filtrado a en un reactor GLMS de 570 I a presiÓfl atmosférica y se concentró hasta aproximadamente 132 I (4 partes en volumen). Se cagó etanol (69 kg, 2,1 partes) y se continuó la concentración a presión atmosférica hasta aproximadamente 99 I (3 partes en volumen). La RMN en proceso indicó que el contenido de diclorometano era 39%. Se cargó de nuevo etanol (69 15 kg, 2,1 partes) y continuó la concentración de nuevo hasta 99 I (3 partes en volumen). La RMN en proceso indicó que el contenido de diclorometano era 5%. La mezcla de reacción se ajustó entonces a 3 oC (O a 6 OC), se agitó durante aproximadamente 1 hora y se filtró la suspensión resultante en un filtro de vacío a presión con camisa provisto con una tela filtrante. El reactor, la bomba y las tuberias se aclararon hacia delante con etanol frio [3 oC (06 oC)] (26 kg, 0,8 partes). Se secó la torta del filtro húmeda (36,6 kg) a vacio a 40--50 OC con una temperatura
20 máxima de baño de agua (para calentar la camisa del secador) de 50 oC. El análisis LOO después de 12,5 horas indicó que el contenido de disolvente era de 0,1%. El producto seco (O) se descargó (26,4 kg) con un rendimiento de 89,5%. La HPLC mostró una pureza de A de 98,4%, con impurezas descloradas de un 0,083 %
Etapa 3, Síntesis de clorhidrato de N-(xloro-piridin-2-il)-2-(4-ciano-benzoil-amino)-5-metoxi-benzamida (F1)
o ,?"yCI
o ~CI
THF (x 21), Piridina (0,4 eq.)
H C-0'C(NhNJJ HC~0'C(NAN)
, I H 76% , I H
A NH -HCI
A
NH2 O
~CI O~
O NCÁ) 'lACN
E F-1
Se cargó en un reactor Hastelloy de 780 1, cloruro de 4-cianobenzoil0 (E) (17,2 kg, 1,1 eq.) y THF (92 kg, 3,5 partes). Se agitó el contenido del reactor a 22 oC (19-25 oC) hasta que se habian disuelto todos los sólidos. La solución resultante se trasfirió a un receptor inferior y se aclaró el reactor hacia delante con THF (26 kg, 1 parte). Se cargaron el Compuesto O (26,4 kg, 1 eq.), THF (396 kg, 15 partes) y piridina (2,90 kg, 0,4 eq.) en un reactor limpio. Se 30 aclararon la bomba y las tuberías hacia delante con THF (34 kg, 1,3 partes). Por medio de una bomba dosificadora, se cargó en el reactor solución de cloruro de 4-<:ianobenzoilorrHF, manteniendo la temperatura a :S 30 oC y aclarando hacia delante con THF (aproximadamente 10 kg). La suspensión color amarillo resultante se agitó a 22 oC (19-25 oC) durante aproximadamente 2 horas. La HPLC en proceso realizada después de 2 horas mostró un contenido de compuesto de fórmula O de 0%, indicando la finalización de la reacción. La suspensión se filtró en un 35 filtro de vacío a presión provisto con una tela filtrante. Se aclararon el reactor, la bomba, las tuberías y la torta del filtro con tres porciones de etanol (aproximadamente 15 kg de cada una). La torta del filtro húmeda se descargó (65,4 kg) Y se volvió a trasferir al reactor para el lavado de la suspensión en etanol (317 kg, 12 partes) a 22 oC (1925 oC) durante aproximadamente 1 h. Se filtró la suspensión en el filtro de vacio a presión y se aclararon el reactor, la bomba, las tuberías y la torta del filtro con dos porciones de etanol (aproximadamente 15 kg de cada una) y dos
40 porciones de THF (aproximadamente 15 kg de cada una). Se secó la torta del filtro húmeda a vacío con una temperatura máxima de baño de glicol caliente (para calentar la camisa del secador) de 40 oC. Después de 14,5 horas, el LOO fue 0,75%. El material secado se molió (tamiz de 0,3175 cm (0,125"» dando 31,8 kg de producto, que se secó a vacio durante otras 10,5 horas. El LOO después de secar fue de 1,8%, y se descargó el producto (31,5 kg) con un rendimiento de 74,8% (esperado 60-90%). La HPLC mostró una pureza de 100 %.

Claims (12)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un método para la preparación de un compuesto de fó rmula 1:
    que comprende poner en contacto LiN(CH312 con un compuesto de fórmula F:
    o una sal del mismo, para formar el compuesto de fórmula 1, en el que el compuesto de fórmula F o una sal del mismo se prepara poniendo en contacto un compuesto de fórmula
    O:
    10 con un compuesto de fórmula E
    o
    ~CI
    NeV·
    E
    para formar el compuesto de fórmula F o una sal del mismo
  2. 2. El método de la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula I o una sal del mismo se forma en condiciooes de reacción que comprenden un disolvente aprótico
    15 3. El método de la reivindicación 2, en el que el disolvente aprótico se selecciona del grupo que consiste en telrahidrofurano, dietil éter, dimetoximetano, dioxano, hexano, metil tere-butil éter, heptano, ciclohexano y mezclas de los mismos.
  3. 4. El método de la reivindicación 2, en el que el disolvente aprótico es tetrahidrofurano.
  4. 5. El método de la reivindicación 1, en el que el LiN(CH312 se prepara poniendo en contacto dimetilamina con alquil 20 litio.
  5. 6.
    El método de la reivindicación 5, en el que el alquillitio se selecciona del grupo que consiste en n-butil litio, terebutil litio y hexil litio.
  6. 7.
    El método de la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula I o una sal del mismo se forma en condiciones de reacción que comprenden tetrahidrofurano como disolvente
  7. 8.
    El método de la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula O se prepara reduciendo un compuesto de fórmula C·
    o ~CI
    H C~°uXNÁNjJ
    , I H ¿, N02
    e
    para formar el compuesto de fórmula D.
    5 9. El método de la reivindicación 8, en el que el compuesto de fórmula O se forma en condiciones de reacción que comprenden hidrógeno gas en presencia de un cata lizador.
  8. 10.
    El método de la reivindicación 9, en el que catalizador es platino a15% sulfurado sobre carbón.
  9. 11.
    El método de la reivindicación 8, en el que (i) el compuesto de fórmula O se forma en condiciones de reacción que comprenden una temperatura de 19 oC a 28 oC; o
    10 (ii) el compuesto de fórmula D se forma en condiciones de reacción que comprenden un disolvente seleccionado del grupo que consiste en cloruro de metileno, etanol, metanol y acetato de etilo; o
    (iii) el compuesto de fórmula D se forma en condiciones de reacción que comprenden cloruro de metileno como disolvente
  10. 12. El método de la reivindicación 8, en el que el compuesto de fórmula C se prepara poniendo en contacto un 15 compuesto de fórmula A ·
    H3C~O~COOH
    ~N02
    A
    con un compuesto de fórmu la S·
    en condiciones de reacción que comprenden acetonitrilo como disolvente para formar el compuesto de fórmula C. 20 13. El método de la reivindicación 12, en el que
    (i)
    las condiciones de reacción para formar el compuesto de fórmula C comprenden una temperatura de 19 OC a 28 oC; o
    (ii)
    las condiciones de reacción para formar el compuesto de fórmula C comprenden oxicloruro de fósforo y piridina.
  11. 14. El método de la reivindicación 1 de preparación de un compuesto de fórmula 1: O ~CI
    H C""°~NANjJ 3 ~uLH
    AO~NH
    I N
    / '
    H3C eH 3
    que comprende · a) poner en cootacto un compuesto de fórmu la A:
    con un compuesto de fórmula B·
    en coodiciones de reacción que comprenden acetonitrilo como disolvente para formar un compuesto de fórmula C·
    o rP'YCI
    J
    H C'0'C(NAN
    3 I H
    ¿
    N0 2
    e
    b) reducir el compuesto de fórmula C para formar un compuesto de fórmula D·
    ° (-""'"yCI HCi0'CCNAN)
    3 I H
    ¿ NH2 O
    e) pooer en contacto el compuesto de fórmula D con un compuesto de fórmula E·
    para formar un compuesto de fórmula F"
    o una sal del mismo; y
    °
    ~el
    NC~
    E
    o ~CI
    He-OQNAN)
    3 I H
    b NH
    O~
    A eN
    F
    d) poner en contacto LiN{CH3n con el compuesto de fórmula F o una sal del mismo, para formar el compuesto de 15 fórmula 1.
  12. 15. Un método de cualquiera de las reivindicaciones 1·14, en el que el compuesto de fórmula I o la sal maleato del compuesto de fórmula I se prepara en una escala de kilogramos.
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