CN104341343B - 贝曲西班的晶型及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种Xa因子抑制剂贝曲西班的晶型及其制备方法，以及含有这些贝曲西班晶型的药物组合物和这些贝曲西班晶型在制备用于预防或治疗哺乳动物以不良血栓形成为特征的病症的药物的用途。
Description
技术领域
本发明涉及有机化学领域和药学领域，具体涉及贝曲西班（Betrixaban）的三种晶型及其制备方法，包含这些晶型的药物组合物，以及这些晶型在制备用于预防或治疗哺乳动物以不良血栓形成为特征的病症的药物的用途。
背景技术
贝曲西班（Betrixaban），化学名为：N-（5-氯-2-吡啶基）-2-[[4-[（二甲氨基）亚氨基甲基]苯甲酰基]氨基]-5-甲氧基-苯甲酰胺，结构如式I所示：
贝曲西班，一种口服小分子化合物，直接Xa因子抑制剂，最早由Millennium(Takeda)开发，后转让给美国Portola Pharmaceuticals。本品主要用于预防和治疗深部静脉血栓形成和矫形外科术后的肺部栓塞，同时还能用于预防房颤导致的中风，此外还可作为心肌梗塞和中风的二线预防用药。
专利CN1391555A、CN102336702A、CN101595092A、CN102762538A等先后公开了贝曲西班的制备方法，但均未公开其晶型。贝曲西班属水难溶性化合物，在制剂中一般以固体形式使用，因此对其晶型研究具有十分重要的意义。
经对贝曲西班晶型的研究，我们发现了多种具有明显粉末X-射线衍射图谱特征的晶型，这些晶型制备方法简单、贮存方便，适宜于制备多种制剂。
发明内容
本发明的目的之一在于提供贝曲西班的晶型及其制备方法。
本发明的另一目的在于提供含有贝曲西班晶型的药物组合物。
本发明的又一目的在于提供贝曲西班新晶型在制备用于预防或治疗哺乳动物以不良血栓形成为特征的病症的药物的用途。
本发明的上述发明目的通过以下方案实现：
根据本发明目的，首先提供了一种结晶态的式I所示的贝曲西班。
进一步地，本发明提供了结晶态贝曲西班的晶型A、晶型B、晶型C。
贝曲西班晶型A
本发明提供的贝曲西班晶型A的粉末X-射线衍射图谱（使用CuKα源）的特征为：在2θ值为8.9±0.2°、9.3±0.2°、13.7±0.2°、15.0±0.2°、16.8±0.2°、19.1±0.2°、20.9±0.2°、21.7±0.2°、23.0±0.2°、23.3±0.2°、24.3±0.2°、27.4±0.2°等处对应有特征衍射峰。
在具体实施方案中，本发明提供的贝曲西班晶型A的粉末X-射线衍射图谱的特征为：在2θ值为8.0±0.2°、8.4±0.2°、8.9±0.2°、9.3±0.2°、11.0±0.2°、12.1±0.2°、13.5±0.2°、13.7±0.2°、14.8±0.2°、15.0±0.2°、15.3±0.2°、16.8±0.2°、19.1±0.2°、19.7±0.2°、20.6±0.2°、20.9±0.2°、21.7±0.2°、23.0±0.2°、23.3±0.2°、24.3±0.2°、26.3±0.2°、27.3±0.2°、27.4±0.2°、28.2±0.2°、28.5±0.2°等处对应有特征衍射峰。
进一步地，所述贝曲西班晶型A的粉末X-射线衍射图具有以下的特征衍射峰、d值及其相对强度：
在具体实施方案中，本发明提供的贝曲西班晶型A具有如图1所示的粉末X-射线衍射图谱所代表的特征。
在具体实施方案中，本发明提供的贝曲西班晶型A的晶型纯度（即贝曲西班中含晶型A的质量百分含量）一般大于70%，优选大于80%，最优选大于90%。该含量可以通过粉末X-射线衍射法、差示扫描量热(DSC)法或红外吸收光谱法等测得。
本发明提供了一种贝曲西班晶型A的制备方法，该方法包括：
（1）、将贝曲西班溶解于N,N-二甲基甲酰胺中，其中N,N-二甲基甲酰胺与贝曲西班的重量比大于15:1；
（2）、加入甲苯，析晶；
（3）、分离出固体；
（4）、可选的，将所分离的固体进行干燥。
上述方法步骤（1）中，N,N-二甲基甲酰胺与贝曲西班的重量投料比一般为15:1至40:1；可采用加热的方式进行溶解，溶解温度一般为40-80℃。
上述方法步骤（2）中，甲苯与步骤（1）中N,N-二甲基甲酰胺的体积比一般约为3:1。析晶可以在静置下进行，也可以在搅拌下进行；析晶方法为本技术领域内常规的方法，如冷却、加晶种等方法的单用或联用。
上述方法步骤（3）中，分离可以采用过滤等本技术领域内的常规方法，可选的，可用甲苯等适宜溶剂对所分离的固体进行洗涤。
上述方法步骤（4）中，干燥温度一般为30～120℃，优选40～70℃，可以常压干燥，也可以减压干燥。
贝曲西班晶型B
本发明提供的贝曲西班晶型B的粉末X-射线衍射图谱的特征为：在2θ值为8.2±0.2°、8.4±0.2°、8.9±0.2°、9.3±0.2°、11.0±0.2°、13.7±0.2°、14.9±0.2°、15.3±0.2°、15.8±0.2°、16.5±0.2°、17.6±0.2°、19.1±0.2°、20.6±0.2°、21.7±0.2°、23.3±0.2°、23.5±0.2°、24.3±0.2°、27.4±0.2°等处对应有特征衍射峰。
在具体实施方案中，本发明提供的贝曲西班晶型B的粉末X-射线衍射图谱的特征为：在2θ值为8.2±0.2°、8.4±0.2°、8.9±0.2°、9.3±0.2°、10.1±0.2°、11.0±0.2°、12.1±0.2°、13.7±0.2°、13.8±0.2°、14.8±0.2°、14.9±0.2°、15.3±0.2°、15.8±0.2°、16.5±0.2°、17.6±0.2°、19.1±0.2°、19.8±0.2°、20.4±0.2°、20.6±0.2°、21.2±0.2°、21.3±0.2°、21.7±0.2°、22.2±0.2°、23.1±0.2°、23.3±0.2°、23.5±0.2°、24.1±0.2°、24.3±0.2°、25.0±0.2°、26.3±0.2°、26.9±0.2°、27.4±0.2°、29.4±0.2°、30.9±0.2°等处对应有特征衍射峰。
进一步地，所述贝曲西班晶型B的粉末X-射线衍射图具有以下的特征衍射峰、d值及其相对强度：
在具体实施方案中，本发明提供的贝曲西班晶型B具有如图2所示的粉末X-射线衍射图谱所代表的特征。
在具体实施方案中，本发明提供的贝曲西班晶型B的晶型纯度（即贝曲西班中含晶型B的质量百分含量）一般大于70%，优选大于80%，最优选大于90%。该含量可以通过粉末X-射线衍射法、差示扫描量热(DSC)法或红外吸收光谱法等测得。
本发明提供了一种贝曲西班晶型B的制备方法，该方法包括：
（1）、将贝曲西班溶解于N,N-二甲基甲酰胺中，其中N,N-二甲基甲酰胺与贝曲西班的重量比小于10:1；
（2）、加入甲苯，析晶；
（3）、分离出固体；
（4）、可选的，将所分离的固体进行干燥。
上述方法步骤（1）中，N,N-二甲基甲酰胺与贝曲西班的重量投料比一般为5:1至10:1；可采用加热的方式进行溶解，温度一般为60-90℃。
上述方法步骤（2）中，甲苯与步骤（1）中N,N-二甲基甲酰胺的体积比一般约为3:1。析晶可以在静置下进行，也可以在搅拌下进行；析晶方法为本技术领域内常规的方法，如冷却、加晶种等方法的单用或联用。
上述方法步骤（3）中，分离可以采用过滤等本技术领域内的常规方法，可选的，可用甲苯等适宜溶剂对所分离的固体进行洗涤。
上述方法步骤（4）中，干燥温度一般为30～120℃，优选40～70℃，可以常压干燥，也可以减压干燥。
贝曲西班晶型C
本发明提供的贝曲西班晶型C的粉末X-射线衍射图谱的特征为：在2θ值为8.2±0.2°、11.0±0.2°、15.3±0.2°、16.4±0.2°、17.6±0.2°、23.5±0.2°、24.1±0.2°、24.7±0.2°、25.6±0.2°、27.4±0.2°等处对应有特征衍射峰。
在具体实施方案中，本发明提供的贝曲西班晶型C的粉末X-射线衍射图谱的特征为：在2θ值为8.2±0.2°、9.1±0.2°、10.1±0.2°、11.0±0.2°、15.3±0.2°、15.8±0.2°、16.4±0.2°、16.6±0.2°、17.6±0.2°、19.8±0.2°、20.3±0.2°、21.2±0.2°、23.4±0.2°、23.5±0.2°、24.1±0.2°、24.7±0.2°、25.6±0.2°、26.9±0.2°、27.4±0.2°、33.6±0.2°等处对应有特征衍射峰。
进一步地，所述贝曲西班晶型A的粉末X-射线衍射图具有以下的特征衍射峰、d值及其相对强度：
在具体实施方案中，本发明提供的贝曲西班晶型C具有如图3所示的粉末X-射线衍射图谱所代表的特征。
在具体实施方案中，本发明提供的贝曲西班晶型C的晶型纯度（即贝曲西班中含晶型C的质量百分含量）一般大于70%，优选大于80%，最优选大于90%。该含量可以通过粉末X-射线衍射法、差示扫描量热(DSC)法或红外吸收光谱法等测得。
本发明提供了一种贝曲西班晶型C的制备方法，该方法包括：
（1）、将贝曲西班溶解于N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺中；
（2）、析晶；
（3）、分离出固体；
（4）、可选的，将所分离的固体进行干燥。
上述方法步骤（1）中，溶剂与贝曲西班的重量投料比一般为5:1至40:1；可采用加热的方式进行溶解，温度一般为40-80℃。
上述方法步骤（2）中，析晶可以在静置下进行，也可以在搅拌下进行；析晶方法为本技术领域内常规的方法，如冷却、蒸除部分溶剂、加反溶剂、加晶种等方法的单用或联用。其中“反溶剂”是指在常温下对贝曲西班的溶解性不好的溶剂，如正已烷、正庚烷、石油醚、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、水等。反溶剂与N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺的体积比般为1:1～4:1。
上述方法步骤（3）中，分离可以采用过滤等本技术领域内的常规方法，可选的，可用适宜溶剂对所分离的固体进行洗涤。
上述方法步骤（4）中，干燥温度一般为30～120℃，优选40～70℃，可以常压干燥，也可以减压干燥。
本发明所述贝曲西班可参照专利文献CN102762538A等中公开的方法制备得到。该文献的全部内容通过引用的方式并入到本申请中。
上述粉末X-射线衍射分析是在环境温度及环境湿度下，经荷兰帕纳科X`Pert PRO型粉末X-射线衍射仪的CuKα源测定完成的。“环境温度”一般是0～40℃；“环境湿度”一般是30%～80%的相对湿度。
本发明提供的贝曲西班晶型A、B、C粉末X-射线衍射图谱列于附图1～3中。“代表性的粉末X-射线衍射图谱”是指本晶型或无定形的粉末X-射线衍射特征符合本图谱显示的整体形貌，可以理解的是在测试过程中，由于受到多种因素（如测试样品的粒度、测试时样品的处理方法、仪器、测试参数、测试操作等）的影响，同一种晶型所测得的粉末X-射线衍射图谱的出峰位置或峰强度会有一定的差异。一般情况下，X-射线粉末衍射图谱中衍射峰2θ值的实验误差可为±0.2°，优选±0.1°。
本发明的又一目的在于提供含有贝曲西班上述晶型的药物组合物和将贝曲西班上述晶型用于制造人用药物的用途。
为了实现该目的，一方面本发明提供了一种包含有效治疗量的结晶态贝曲西班、贝曲西班晶型A、晶型B、晶型C和药用辅料的药物组合物或制剂。
另一方面，本发明提供了结晶态贝曲西班、贝曲西班晶型A、晶型B、晶型C在制备用于预防或治疗哺乳动物以不良血栓形成为特征的病症的药物的用途。
上述药物组合物或制剂可以按照药学领域的常规生产方法制备，例如将贝曲西班晶型A、晶型B、晶型C一种或多种与一种或多种载体混合，然后将其制成所需的剂型。在一实施方案中，贝曲西班晶型A、晶型B、晶型C的粒径分布控制在90%小于100μm,优选小于50μm，更优选小于10μm。
上述病症包括：急性冠脉综合症、心肌梗死、不稳定型心绞痛、顽固性心绞痛、溶栓治疗后或冠脉血管成形术后发生的闭塞性冠脉血栓、血栓形成介导的脑盘管综合症、栓塞性卒中、血栓成性卒中、短暂性脑缺血发作、静脉血栓形成、深部静脉血栓形成、肺栓塞、凝血病、播散性血管内凝血、血栓性血小板减少性紫癜、闭塞性血栓血管炎、与肝素诱导的血小板减少有关的血栓形成疾病、与体外循环有关的血栓形成并发症、与器械操作法有关的血栓形成并发症和与假体装置安装有关的血栓形成并发症。
上述药物组合物或制剂的剂型包括：片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、散剂，气雾剂、粉雾剂、喷雾剂、混悬剂、溶液剂、乳剂、糖浆剂、酊剂、栓剂、注射剂、凝胶剂、植入制、膜剂、乳膏剂、软膏剂、糊剂、贴剂等。它们根据各自剂型的特点，给药途径包括口服、舌下、注射、腔道、经肺/气管或经皮等。
上述组合物或制剂的给药量根据患者病情性质和严重性、给药途径和患者年龄、体重等进行调整，一般日剂量在1mg至500mg之间，优选5mg至100mg之间，更优选20mg至80mg之间；每日可以一次给药，也可以多次给药。
在一实施方案中，本发明提供的药物组合物为口服固体制剂，优选片剂或胶囊剂。该口服固体制剂除活性成分贝曲西班外，还含有药用辅料，所述的药用辅料均是本领域常规的药用辅料，包括填充剂、崩解剂、粘合剂或润湿剂、润滑剂、表面活性剂等。
所述的填充剂一般包括乳糖、微晶纤维素、甘露醇、预胶化淀粉、淀粉、蔗糖、糊精、山梨醇、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙、碳酸氢钙、碳酸氢钠、碳酸钠、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素和氢氧化铝等。它们可以单独使用也可以混合使用，其中优选乳糖、微晶纤维素、甘露醇、预胶化淀粉或磷酸氢钙。
所述的崩解剂一般包括淀粉、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、低取代羟丙基纤维素和羟丙基淀粉等。它们可以单独使用也可以混合使用，其中优选交聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素或羧甲基淀粉钠。
所述的粘合剂一般包括聚维酮（聚乙烯吡咯烷酮）、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素、聚乙二醇、淀粉浆、阿拉伯胶等。它们可以单独使用也可以混合使用，其中优选聚维酮（聚乙烯吡咯烷酮）、微晶纤维素或羟丙基纤维素。
所述的润滑剂一般包括硬脂酸锌、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂富马酸钠、滑石粉、脂肪酸蔗糖酯、微粉硅胶(包括轻质二氧化硅、水合二氧化硅和胶态二氧化硅)、硬脂酸、棕榈酸、硅酸铝和固体聚乙二醇等。它们可以单独使用也可以混合使用，其中优选硬脂酸镁、微粉硅胶或滑石粉。
所述的表面活性剂一般包括十二烷基硫酸钠、吐温-80、波洛沙姆、月桂硫酸钠等。它们可以单独使用也可以混合使用，其中优选十二烷基硫酸钠或吐温-80。
如果需要的话，还可以向上述组合物或制剂中添加其他辅料，如甜味剂（如阿司帕坦、甜菊素等）、着色剂（如黄色氧化铁、红色氧化铁等）、稳定剂（如柠檬酸、乳酸、苹果酸和甘氨酸等）、pH调节剂（如碳酸钙、碳酸钠、碳酸氢钠、酒石酸、富马酸、柠檬酸等）。
如果需要的话，上述组合物或制剂中还可以包含其他适宜的活性成分。
上述口服固体制剂的制备可以按照本技术领域中制备口服固体制剂的常规方法进行，如：片剂可以采用湿法制粒压片等方式制备。胶囊剂可采用普通湿法制粒装胶囊等方式制备。当所述口服固体制剂为片剂时，可根据需要对其进一步包衣制成薄膜衣片、包肠溶衣片等。其中包衣材料包括纤维素类、丙烯酸树脂类和糖类。
经实验证明，本发明提供的贝曲西班晶型A、晶型B、晶型C具有简便的制备方法；可具有高纯度，比如HPLC面积归一化法纯度可达98%、99%或99.5%以上；具有良好的稳定性和制剂适应性等优点。这些优势一方面有利于用它们制成相应的制剂，比如它们的制剂在制备和贮存中具有良好的稳定性与有效性；另一方面，也有利于用它们制成高纯度的酸加成物，比如利用它们可制成HPLC面积归一化法纯度达98%、99%或99.5%以上，单个杂质小于0.15%、0.1%或0.05%的贝曲西班的马来酸等酸加成物。
附图说明
图1为贝曲西班晶型A的粉末X-射线衍射图谱。
图2为贝曲西班晶型B的粉末X-射线衍射图谱。
图3为贝曲西班晶型C的粉末X-射线衍射图谱。
具体实施方式
以下结合实施例的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。在不脱离本发明上述思想情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均应包括在本发明的范围内。
以下实施例中粉末X-射线衍射是由荷兰帕纳科X`Pert PRO型X-射线粉末衍射仪测定的，测试条件为：θ-θ测角仪，PIXcel探测器，铜靶Kα辐射；管电压40kV，管电流40mA；扫描范围为4°-50°，步长为0.0130°，连续扫描。X'Pert HighScore Plus软件处理测试数据。制样方法为：在环境条件下用药匙取适量样本置于玻璃载样片的凹槽中，用载玻片适当碾压，使样品均匀分布在载样片凹槽中，再用载玻片将样品表面刮平。测试期间样品在其自身平面内不旋转。
核磁分析是在室温下，用Bruke AV-Ⅱ300MHz核磁共振仪，氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)作测试溶剂，四甲基硅烷作内标测定完成的。
实施例1 贝曲西班的制备
(1)N-(5-氯-吡啶-2-基)-5-甲氧基-2-硝基-苯甲酰胺（化合物C）的制备
室温搅拌下，将5-甲氧基-2-硝基苯甲酸50.0g（化合物B，0.25mol，1eq，可商业化购得）和2-氨基-5-氯吡啶32.1g（化合物A，0.25mol，1eq）悬浮于乙腈350ml中，加入吡啶59.3g（0.75mol，3eq），然后滴加三氯氧磷46.0g（0.3mol，1.2eq）；搅拌反应1小时后加入水350ml淬灭析晶；过滤，滤饼用水350ml×2洗涤；减压干燥得化合物C70.0g。
(2)2-氨基-N-(5-氯-吡啶-2-基)-5-甲氧基-苯甲酰胺（化合物D）的制备
室温搅拌下，将N-(5-氯-吡啶-2-基)-5-甲氧基-2-硝基-苯甲酰胺45.6g（化合物C，0.15mol，1.0eq）溶解于乙酸450ml中，分批加入铁粉83.7g（1.5mol，10eq）；加完铁粉后继续搅拌反应3小时，然后加入乙酸乙酯1000ml和水500ml，分液；分出的水相用乙酸乙酯500ml×2）萃取两次；合并有机相，依次用水、碳酸氢钠饱和水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得化合物D37.5g。
(3)4-(N,N-二甲基甲脒基)苯甲酸乙酯盐酸盐（化合物N）的制备
将对氰基苯甲酸甲酯104.0g（化合物L，0.65mol，1eq）溶于乙醇600ml中，在0～5℃下，向其中通入氯化氢直至饱和，然继续搅拌反应约10小时；浓缩反应液得到化合物M。将所得化合物M和二甲胺盐酸盐79.0g（0.97mol，1.5eq）溶于乙醇300ml中，加热回流，搅拌反应4小时；减压浓缩，得化合物N40.8g。
(4)4-(N,N-二甲基甲脒基)苯甲酸盐酸盐（化合物G）的制备
室温搅拌下，将4-(N,N-二甲基甲脒基)苯甲酸乙酯盐酸盐40.0g（化合物N，0.16mol，1.0eq）溶于四氢呋喃4000ml中，加入一水合氢氧化锂13.4g（0.32mol，2eq）与水130ml配成的溶液；然后在30～35℃下搅拌反应2小时；将反应液降温至0～10℃，用6mol/L的盐酸调pH至3；过滤掉析出的固体，滤液经减压浓缩掉部分后，再次过滤掉析出的固体，滤液再经减压浓缩掉部分后，加入乙醇，过滤，得化合物G23.2g。
(5)贝曲西班（化合物I）的制备
室温搅拌下，将2-氨基-N-(5-氯-吡啶-2-基)-5-甲氧基-苯甲酰胺23.2g（化合物D，0.08mol，1eq）和4-(N,N-二甲基甲脒基)苯甲酸盐酸盐20.1g（化合物G，0.088mol，1.1eq）溶于N,N-二甲基乙酰胺340ml中，然后加入浓盐酸1.7ml和1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐30.6g（EDCI，0.16mol，2eq），搅拌反应1.5小时；加入碳酸钠33.9g与水680ml配成的水溶液，搅拌0.5小时；再加入水680ml继续搅拌1小时；过滤，滤饼经丙酮洗涤，减压干燥得贝曲西班34.3g。
(+)ESI-MS：452([M+H]+)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ:8.41-8.44(d，1H)，8.36-8.40(d，1H)，8.26-8.33(d，2H)，8.25-8.19(d，1H)，7.84-7.78(dd，1H)，7.52-7.62(m，3H)，7.04-7.09(dd，1H)，3.82(s，3H),2.96(s，6H)。
实施例2 贝曲西班晶型A的制备
在75-80℃下，将贝曲西班0.5g溶解于N,N-二甲基甲酰胺8ml（7.5g）中，搅拌下加入甲苯24ml，冷却至室温，静置析晶。抽滤，滤饼经适量甲苯洗涤，在40-50℃下减压干燥，得贝曲西班晶型A，白色固体。
所测的粉末X-射线衍射图谱见图1，其测量值如下（取2θ角4°-35°范围内相对强度大于2%的衍射峰对应的测量值）：
实施例3 贝曲西班晶型A的制备
在40-45℃下，将贝曲西班0.5g溶解于N,N-二甲基甲酰胺21ml（20g）中，搅拌下加入甲苯63ml析晶。抽滤，得到贝曲西班晶型A.
实施例4 贝曲西班晶型B的制备
在60-65℃下，将贝曲西班0.5g溶解于N,N-二甲基甲酰胺5.3ml（5g）中，搅拌下加入甲苯16ml，冷却至室温，继续搅拌析晶。抽滤，滤饼经适量甲苯洗涤，在65-70℃下减压干燥，得贝曲西班晶型B，白色固体。
所测的粉末X-射线衍射图谱见图2，其测量值如下表（取2θ角4°-35°范围内相对强度大于2%的衍射峰对应的测量值）：
实施例5 贝曲西班晶型B的制备
在75-80℃下，将贝曲西班0.5g溶解于N,N-二甲基甲酰胺2.6ml（2.5g）中，搅拌下加入甲苯8ml，冷却至室温，静置析晶。抽滤，得贝曲西班晶型B。
实施例6 贝曲西班晶型C的制备
在65-70℃下，将贝曲西班2g溶解于N,N-二甲基乙酰胺20ml中，搅拌下加入丙酮80ml，冷却至室温，继续搅拌析晶。抽滤，滤饼经适量丙酮洗涤，在45-50℃下减压干燥，得贝曲西班晶型C，白色固体。
所测的粉末X-射线衍射图谱见图3，其测量值如下表（取2θ角4°-35°范围内相对强度大于2%的衍射峰对应的测量值）：
实施例7 贝曲西班晶型C的制备
在75-80℃下，将贝曲西班2g溶解于N,N-二甲基乙酰胺10ml中，冷却至0～5℃，静置析晶。抽滤，得贝曲西班晶型C。
实施例8 贝曲西班晶型C的制备
在50-55℃下，将贝曲西班2g溶解于N,N-二甲基甲酰胺30ml中，搅拌下加入水30ml，继续搅拌析晶。抽滤，滤饼经适量水洗涤，在60-65℃下减压干燥，得贝曲西班晶型C。
实施例9 含20mg贝曲西班的片剂及其制备
处方：
制备：将上表组分中的贝曲西班晶型A、微晶纤维素、乳糖、聚维酮和十二烷基硫酸钠混匀后，用水湿法制粒，干燥，整粒，与硬脂酸镁混匀，压片，即得。
实施例10 含40mg贝曲西班的片剂及其制备
处方：
制备：将上表组分中的贝曲西班晶型B、微晶纤维素、乳糖、聚维酮和十二烷基硫酸钠混匀后，用水湿法制粒，干燥，整粒，与硬脂酸镁混匀，压片，即得。
实施例11 含80mg贝曲西班的片剂及其制备
处方：
制备：将上表组分中的贝曲西班晶型C、微晶纤维素、乳糖、聚维酮和十二烷基硫酸钠混匀后，用水湿法制粒，干燥，整粒，与硬脂酸镁混匀，压片，即得。
实施例12 含20mg贝曲西班的胶囊及其制备
处方：
制备：将上表组分中的贝曲西班晶型C、微晶纤维素以及乳糖混合均匀后，加入硬脂酸镁的混合均匀。将该粉末混合物以胶囊装填机装入3号硬胶囊壳内。
实施例13 含40mg贝曲西班的胶囊及其制备
处方：
制备：将上表组分中的贝曲西班晶型B、微晶纤维素以及乳糖混合均匀后，加入硬脂酸镁的混合均匀。将该粉末混合物以胶囊装填机装入3号硬胶囊壳内。
实施例14 含80mg贝曲西班的胶囊及其制备
处方：
制备：将上表组分中的贝曲西班晶型A、微晶纤维素以及乳糖混合均匀后，加入硬脂酸镁的混合均匀。将该粉末混合物以胶囊装填机装入3号硬胶囊壳内。
实施例15 贝曲西班晶型的稳定性测试
以下为贝曲西班晶型A（按实施例2制备）、晶型B（按实施例4制备）、晶型C（按实施例6制备）分别在高温、高湿、强光条件下进行试验，10天后进行有关物质和晶型检测。
有关物质用HPLC法进行检测，其检测条件为：
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶柱（250mm×4.6mm，5μm）；
柱温：35℃；
检测波长：235nm；
流动相：按下表进行梯度洗脱
流速1.0ml/min；
检测方法：取样品适量，精密称定，加甲醇溶解并稀释制成每1ml约含1mg溶液作为供试品溶液，精密量取10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，按照面积归一法计算有关物质含量。
检测结果如下：
上述研究表明：贝曲西班晶型A、晶型B、晶型C具有良好的稳定性。
Claims (11)
1.一种结晶态的贝曲西班，其特征在于其为贝曲西班晶型A，其粉末X-射线衍射图谱在2θ值8.9±0.2°、9.3±0.2°、13.7±0.2°、15.0±0.2°、16.8±0.2°、19.1±0.2°、20.9±0.2°、21.7±0.2°、23.0±0.2°、23.3±0.2°、24.3±0.2°、27.4±0.2°处对应有特征衍射峰。
2.如权利要求1所述的贝曲西班晶型A，其特征在于：其具有如图1所示的粉末X-射线衍射图谱所代表的特征。
3.权利要求1或2所述贝曲西班晶型A的制备方法，其特征在于包括：
(1)、将贝曲西班溶解于N,N-二甲基甲酰胺中，其中N,N-二甲基甲酰胺与贝曲西班的重量比大于15:1；
(2)、加入甲苯，析晶；
(3)、分离出固体；
(4)、可选的，将所分离的固体进行干燥。
4.一种结晶态的贝曲西班，其特征在于其为贝曲西班晶型B，其粉末X-射线衍射图谱在2θ值为8.2±0.2°、8.4±0.2°、8.9±0.2°、9.3±0.2°、11.0±0.2°、13.7±0.2°、14.9±0.2°、15.3±0.2°、15.8±0.2°、16.5±0.2°、17.6±0.2°、19.1±0.2°、20.6±0.2°、21.7±0.2°、23.3±0.2°、23.5±0.2°、24.3±0.2°、27.4±0.2°处对应有特征衍射峰。
5.如权利要求4所述的贝曲西班晶型B，其特征在于：其具有如图2所示的粉末X-射线衍射图谱所代表的特征。
6.权利要求4或5所述贝曲西班晶型B的制备方法，其特征在于包括：
(1)、将贝曲西班溶解于N,N-二甲基甲酰胺中，其中N,N-二甲基甲酰胺与贝曲西班的重量比小于10:1；
(2)、加入甲苯，析晶；
(3)、分离出固体；
(4)、可选的，将所分离的固体进行干燥。
7.一种结晶态的贝曲西班，其特征在于其为贝曲西班晶型C，其粉末X-射线衍射图谱在2θ值为8.2±0.2°、11.0±0.2°、15.3±0.2°、16.4±0.2°、17.6±0.2°、23.5±0.2°、24.1±0.2°、24.7±0.2°、25.6±0.2°、27.4±0.2°处对应有特征衍射峰。
8.权利要求7所述贝曲西班晶型C的制备方法，其特征在于由以下步骤组成：
(1)将贝曲西班溶解于N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺中，其中N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺与贝曲西班的重量比为5:1至40:1；
(2)加入丙酮或水，析晶；
(3)分离出固体；
(4)可选的，将所分离的固体进行干燥。
9.如权利要求1、2、4、5、7任意一项所述的贝曲西班晶型，其特征在于晶型纯度大于70％。
10.一种贝曲西班的药物组合物，其特征在于含有有效治疗量的权利要求1、2、4、5、7任意一项所述贝曲西班和药用辅料。
11.权利要求1、2、4、5、7任意一项所述的贝曲西班在制备用于预防或治疗哺乳动物以不良血栓形成为特征的病症的药物的中的应用。
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