JP7078722B2 - 血漿カリクレイン阻害剤を含む剤形 - Google Patents
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Description
(1)11.2、12.5、13.2、14.5及び16.3;又は
(2)11.2、12.5、13.2、14.5、16.3、17.4及び17.9;又は
(3)11.2、12.5、13.2、14.5、16.3、17.4、17.9、21.2及び22.0
度における特性X線粉末回折ピーク(CuKα線、°2θで表される)を示す、式Aの化合物の固体形態(形態1)を含む経口固体剤形を提供する。
陽極管:Cu;
発電機の電圧:40kV;
陽極管の電流:40mA;
波長アルファ1:1.5406Å;
波長アルファ2:1.5444Å;
試料:解析下にある2mgの試料を、X線粉末回折バックグラウンドをゼロとする、単一の斜めに切断されたシリカ製の試料ホルダー上において、静かに圧縮した
と共に使用して記録されうる。
(a)5mgの試料を、アルミニウム製のDSCパンに秤量し、アルミニウム製の蓋により、非密閉的に封入すること;
(b)試料を、とPerkin-Elmer Jade DSCにロードし、安定的な熱流応答が得られるまで、20cm3/分のヘリウムパージを使用しながら、試料を、30℃に保持すること;
(c)試料を、10℃/分の走査速度において、200~300℃の間の温度に加熱し、20cm3/分のヘリウムパージを使用しながら、結果として得られる熱流応答をモニタリングすること
により記録されうる。
(a)少なくとも以下:約11.2、12.5、13.2、14.5、及び16.3における特性X線粉末回折ピーク(CuKα線、°2θで表される)を示す、式Aの化合物の固体形態を、結合剤と、任意選択的に、希釈剤、崩壊剤及び/又は界面活性剤とを含む顆粒化液と混合するステップ;
(b)ステップ(a)の分散液を顆粒化させて、顆粒を形成するステップ;
(c)顆粒を乾燥させるステップ;
(d)任意選択的に、ステップ(b)又は(c)の顆粒を、希釈剤、酸、界面活性剤及び/又は滑沢剤とブレンドして、ブレンドされた顆粒を形成するステップ;並びに
(e)顆粒又はブレンドされた顆粒を、固体経口剤形に圧縮又は充填するステップ
を含む方法も提供する。
(a)少なくとも以下:約11.2、12.5、13.2、14.5、及び16.3における特性X線粉末回折ピーク(CuKα線、°2θで表される)を示す、式Aの化合物の結晶形態を、融解した脂質賦形剤中に分散させるステップ;並びに
(b)融解した分散液をカプセルに充填するステップ
を含む方法も提供する。
以下の例において、以下の略号及び定義が使用される:
勾配:
陽極管:Cu
発電機の電圧:40kV
陽極管の電流:40mA
波長アルファ1:1.5406Å
波長アルファ2:1.5444Å
開始角度[2θ]:4
終了角度[2θ]:40
連続走査
解析下にある約2mgの試料を、X線粉末回折バックグラウンドをゼロとする、単一の、斜めに切断された、シリカ製の試料ホルダー上において、静かに圧縮した。次いで、試料を、解析のために、回折計にロードした。
X線粉末回折試験は、Bruker AXS D2 PHASER(D2-205355)を、Bragg-Brentano configuration、装置#2353において使用して実施した。30kV、10mAにおけるCu陽極、ビームストップ及び単色化Kβフィルター(0.59%のNi)を伴う、標準回転(5回/分)型の試料ステージを使用する。使用したスリットは、1.0mmの固定分岐スリット(=0.61°)、軸方向2.5°の一次ソーラースリット及び軸方向2.5°の二次ソーラースリットである。受光スリット5°検出器開口を伴う線形検出器である、LYNXEYE検出器である。標準試料ホルダー((510)型シリコンウェハーにおける、0.1mmの空洞)は、バックグラウンドシグナルに対して、最小の寄与を有する。測定条件:走査範囲を5~45°2θとし、試料回転速度を5rpmとし、ステップ1つ当たり0.5秒間、ステップ1つ当たり0.010°とし、検出器スリットを3.0mmとし;全ての測定条件は、測定器制御ファイル内に記録する。データの収集のために使用したソフトウェアは、Diffrac.Commander v4.0である。データ解析は、Diffrac.Eva V4.1評価ソフトウェアを使用して実施する。パターンに、バックグラウンド補正又は平滑化を適用しない。
A.1-(4-ヒドロキシメチル-ベンジル)-1H-ピリジン-2-オン
4-(クロロメチル)ベンジルアルコール(5.0g、31.93ミリモル)を、アセトン(150mL)中に溶出させた。2-ヒドロキシピリジン(3.64g、38.3ミリモル)及び炭酸カリウム(13.24g、95.78ミリモル)を添加し、反応混合物を、50℃において、3時間にわたり攪拌し、この時間の後、溶媒を真空中において除去し、残留物をクロロホルム(100mL)中に溶解させた。この溶液を水(30mL)、塩水(30mL)で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、真空中において蒸発させた。溶離液を3%メタノール/97%CHCl3とする、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ)により残留物を精製して、1-(4-ヒドロキシメチル-ベンジル)-1H-ピリジン-2-オンとして同定される白色固体を得た(5.30g、24.62ミリモル、収率77%)。
[M+Na]+=238
B.1-(4-クロロメチル-ベンジル)-1H-ピリジン-2-オン
1-(4-ヒドロキシメチル-ベンジル)-1H-ピリジン-2-オン(8.45g、39.3ミリモル)、乾燥ジクロロメタン(80mL)及びトリエチルアミン(7.66ml、55.0ミリモル)を氷冷浴中において冷却した。メタンスルホニルクロリド(3.95ml、51.0ミリモル)を添加し、氷冷浴中において、15分間にわたり攪拌した。氷冷浴を除去し、攪拌を、室温において、一晩にわたり継続した。反応混合物を、ジクロロメタン(100mL)と、飽和NH4Cl水溶液(100mL)との間において分割した。さらなるジクロロメタン(2×50mL)により水性層を抽出し、合わせた有機物を塩水(50mL)で洗浄し、Na2SO4上において脱水し、濾過及び濃縮して、淡黄色固体としての1-(4-クロロメチル-ベンジル)-1H-ピリジン-2-オン(8.65g、36.6ミリモル、収率93%)を得た。
[MH]+=234.1
C.メチル3-(メトキシメチル)-1-(4-((2-オキソピリジン-1(2H)-イル)メチル)ベンジル)-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート
炭酸カリウム(519mg、3.76ミリモル)を、メチル3-(メトキシメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート(320mg、1.88ミリモル;CAS番号:318496-66-1(WO2012/009009において記載された方法に従い合成された))及び1-(4-(クロロメチル)ベンジル)ピリジン-2(1H)-オン(527mg、2.26ミリモル)の、N,N-ジメチルホルムアミド(5mL)中溶液に添加し、60℃において、一晩にわたり加熱した。反応混合物を、酢酸エチル(50mL)により希釈し、塩水(2×100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上において脱水し、真空中において濾過及び還元した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(40gのカラム、イソヘキサン中に0~100%の酢酸エチル)により精製して、2つの位置異性体をもたらした。カラムから、第2の異性体を回収して、メチル3-(メトキシメチル)-1-(4-((2-オキソピリジン-1(2H)-イル)メチル)ベンジル)-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート(378mg、1.01ミリモル、収率53.7%)を、無色ガムとして得た。
[MH]+=368.2
D.3-(メトキシメチル)-1-(4-((2-オキソピリジン-1(2H)-イル)メチル)ベンジル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
テトラヒドロフラン(5mL)及びメタノール(5mL)中のメチル3-(メトキシメチル)-1-(4-((2-オキソピリジン-1(2H)-イル)メチル)ベンジル)-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート(3.77g、10.26ミリモル)に、2MのNaOH溶液(15.39ml、30.8ミリモル)を添加し、室温において、一晩にわたり攪拌した。1MのHCl(50mL)を添加し、酢酸エチル(50mL)により抽出した。有機層を塩水(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上において脱水し、真空中において濾過及び還元して、3-(メトキシメチル)-1-(4-((2-オキソピリジン-1(2H)-イル)メチル)ベンジル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(1.22g、3.45ミリモル、収率33.6%)を、白色粉末として得た。
[MH]+=354.2
E.3-フルオロ-4-メトキシ-ピリジン-2-カルボニトリル
シアン化銅(I)(1.304g、14.56ミリモル)を、大型のマイクロウェーブバイアルの、N,N-ジメチルホルムアミド(5mL)中の2-ブロモ-3-フルオロ-4-メトキシピリジン(1g、4.85ミリモル)の溶液に添加した。反応バイアルを封入し、16時間にわたり、100℃に加熱した。反応混合物を、水(20mL)及び酢酸エチル(20mL)により希釈した。濃厚な懸濁液を超音波処理し、また沈殿させた固体を粉砕するには、さらなる水(40mL)及び酢酸エチル(2×50mL)が、超音波処理と共に必要であった。合わせた層をセライトプラグを通して濾過し、有機層を単離し、塩水(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上において脱水し、濾過し、減圧下において溶媒を除去し、所望の化合物である、3-フルオロ-4-メトキシ-ピリジン-2-カルボニトリル(100mg、0.578ミリモル、収率12%)として同定される淡緑色固体を得た。
F.(3-フルオロ-4-メトキシ-ピリジン-2-イルメチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
3-フルオロ-4-メトキシ-ピリジン-2-カルボニトリル(100mg、0.578ミリモル)を、無水メタノール(10mL、247ミリモル)中に溶出させ、塩化ニッケル六水和物(14mg、0.058ミリモル)に続き、二炭酸ジ-tert-ブチル(255mg、1.157ミリモル)を添加した。結果として得られる淡緑色溶液を氷冷塩浴中において、-5℃に冷却し、次いで、約0℃の反応温度を維持しながら、ホウ化水素ナトリウム(153mg、4.05ミリモル)を、少しずつ添加した。濃褐色の溶液を0℃における攪拌に委ね、室温までゆっくりと温め、次いで、室温において、3時間にわたり攪拌した。反応混合物を40℃で蒸発乾燥させて、黒色の残留物を得たら、これを、ジクロロメタン(10mL)により希釈し、炭酸水素ナトリウム(10mL)で洗浄した。エマルジョンが形成されたので、有機物を、相分離カートリッジを介して分離し、濃縮した。粗液体を、酢酸エチル/イソヘキサンにより溶離させるクロマトグラフィーを介して精製して、標題化合物である、(3-フルオロ-4-メトキシ-ピリジン-2-イルメチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルを、透明の黄色油(108mg、収率62%)として得た。
[MH]+=257
G.C-(3-フルオロ-4-メトキシ-ピリジン-2-イル)-メチルアミン塩酸塩
(3-フルオロ-4-メトキシ-ピリジン-2-イルメチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(108mg、0.358ミリモル)を、イソプロピルアルコール(1mL)中に溶解させ、次いで、HCl(イソプロピルアルコール中に6N)(1mL、0.578ミリモル)を室温において添加し、40℃において、2時間にわたり攪拌した。反応混合物を、減圧下において濃縮し、次いで、エーテルにより練和し、超音波処理し、次いで、デカントして、C-(3-フルオロ-4-メトキシ-ピリジン-2-イル)-メチルアミン塩酸塩として同定される、クリーム状の有色固体(75mg、収率55%)を得た。
[MH]+=157
N-[(3-フルオロ-4-メトキシピリジン-2-イル)メチル]-3-(メトキシメチル)-1-({4-[(2-オキソピリジン-1-イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール-4-カルボキサミド(形態1)
3-(メトキシメチル)-1-(4-((2-オキソピリジン-1(2H)-イル)メチル)ベンジル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(825mg、2.34ミリモル)及びC-(3-フルオロ-4-メトキシ-ピリジン-2-イル)-メチルアミン塩酸塩(450mg、2.34ミリモル)を、0℃に冷却しながら、ジクロロメタン中に溶出させた。1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドヒドロクロリド(627.0mg、3.27ミリモル)、ヒドロキシベンゾトリアゾール(378.8mg、2.80ミリモル)及びトリエチルアミン(1.63mL、1182ミリモル)を、攪拌しながら添加し、混合物を室温に温め、攪拌を20時間にわたり継続した。クロロホルム(50mL)を添加し、混合物を、飽和NaHCO3(水溶液)で洗浄し、真空中において還元した。粗材料を、メタノール/ジクロロメタンにより溶離させながら、クロマトグラフィーにより精製した。溶媒を、真空中において除去し、結果として得られる固体を、ジエチルエーテルにより練和した。結果として得られる固体を、濾過により回収して、標題化合物を得た。
[MH]+=492.0
NMR (CD3OD) δ: 3.41 (3H, s), 4.03 (3H, s), 4.65 (2H, s), 4.72 (2H, d, J=2.3Hz), 5.24 (2H, s), 5.37 (2H, s), 6.44 (1H, td, J = 1.4, 6.8Hz), 6.62 (1H, d, J = 9.0Hz), 7.18-7.22 (1H, m), 7.31-7.38 (4H, m), 7.56-7.60 (1H, m), 7.75 (1H, dd, J = 1.9, 7.1Hz), 8.18 (1H, s), 8.27 (1H, d, J = 5.6Hz) ppm.
ピーク位置の表:
形態1についてのSTAデータを、図2に示す。
示差走査熱量測定(DSC)
形態1についてのDSCデータを、図3に示す。
重量測定蒸気吸脱着(GVS)
形態1についてのGVSデータ下記の表に列挙し、図4に示す。
形態1(20mg)を、90/10のイソプロパノール/水(200μL又は300μL)中に懸濁させ、周囲温度において、72時間にわたり振とうした。上清は、少量のために、濾過せずに蒸発させ、結果として得られる固体を、X線粉末回折により検討した(図5)。結果として得られるX線粉末回折(図5)は、遊離塩基が、おそらく、水和物を形成する傾向を有することを指し示す、図1aのX線粉末回折と異なった。
形態1(10mg)をガラス製バイアルに秤量し、水を3mLまで、100μLずつ添加し、次いで、その後、1mLずつ添加した。短い平衡時間の後、目視により、可溶性を評価した。
N-[(3-フルオロ-4-メトキシピリジン-2-イル)メチル]-3-(メトキシメチル)-1-({4-[(2-オキソピリジン-1-イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール-4-カルボキサミド(形態1)
3-(メトキシメチル)-1-(4-((2-オキソピリジン-1(2H)-イル)メチル)ベンジル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(825mg、2.34ミリモル)及びC-(3-フルオロ-4-メトキシ-ピリジン-2-イル)-メチルアミン塩酸塩(450mg、2.34ミリモル)を、0℃に冷却しながら、ジクロロメタン中に溶出させた。1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドヒドロクロリド(627.0mg、3.27ミリモル)、ヒドロキシベンゾトリアゾール(378.8mg、2.80ミリモル)及びトリエチルアミン(1.63mL、1182ミリモル)を、攪拌しながら添加し、混合物を室温に温め、攪拌を20時間にわたり継続した。クロロホルム(50mL)を添加し、混合物を、飽和NaHCO3(水溶液)で洗浄し、真空中において還元した。粗材料を、メタノール/ジクロロメタンにより溶離させながら、クロマトグラフィーにより精製した。結果として得られる固体を、高温アセトニトリル中に溶出させ、冷却し、沈殿させ、結果として得られる固体を、濾過により回収して、標題化合物を、白色固体として得た(130mg、収率11%)。
N-[(3-フルオロ-4-メトキシピリジン-2-イル)メチル]-3-(メトキシメチル)-1-({4-[(2-オキソピリジン-1-イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール-4-カルボキサミド(形態1)
3-(メトキシメチル)-1-(4-((2-オキソピリジン-1(2H)-イル)メチル)ベンジル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(61g、0.173モル)を、N,N-ジメチルホルムアミド(400mL)中に溶出させ、1,1’-カルボニルジイミダゾール(27.99g、0.173モル)を、少しずつ添加した。添加が完了したら、反応物を、2時間にわたり、50℃に加熱した。C-(3-フルオロ-4-メトキシ-ピリジン-2-イル)-メチルアミン(26.95g、0.173モル)を、反応混合物に、少しずつ添加した。反応物を、一晩にわたり、50℃に加熱した。反応物を、室温に冷却し、水と飽和NaHCO3(水溶液)(4000mL)との3:1混合物に、滴下により添加した。結果として得られる懸濁液を、30分間にわたり攪拌してから、固体を、濾過により単離した。固体を水(2×500mL)で洗浄してから、真空オーブン内において乾燥させて、119gの粗生成物を得た。粗生成物を、他の2つの個別のバッチ(それぞれ、0.173モル及び0.0874モルの酸出発材料から出発する。)と合わせ、イソプロパノール(1400mL)中において、併せてスラリー化させ、還流させるように加熱する。還流時に、全ての材料が溶出するまで、追加分のイソプロパノールを添加した(合計2000mLのイソプロパノールを添加した。)。溶液を30分間にわたり、還流に保持してから、室温に冷却した。混合物を氷冷浴/水浴により30分間にわたり、さらに冷却してから、生成物を濾過により回収した。固体をイソプロパノールにより洗浄し、乾燥させて、167.2gの標題生成物(収率78.5%)を得た。
[MH]+=491.9
NMR(CD3OD)スペクトルは、形態AのNMRスペクトルと符合した。
形態1の試料を二重のポリエチレンバッグ内に詰め、高密度ポリエチレンボトル内に封入し、25℃/60%RHの条件において保管した。試料は、1カ月後及び3カ月後において、X線粉末回折(方法Bを使用する。)により再度解析した。データを、図7に示す。試料を、25℃/60%RHの条件において保管したところ、1カ月後又は3カ月後において、X線粉末回折ディフラクトグラムの変化は観察されなかった。
N-[(3-フルオロ-4-メトキシピリジン-2-イル)メチル]-3-(メトキシメチル)-1-({4-[(2-オキソピリジン-1-イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール-4-カルボキサミド(形態3)
N-[(3-フルオロ-4-メトキシピリジン-2-イル)メチル]-3-(メトキシメチル)-1-({4-[(2-オキソピリジン-1-イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール-4-カルボキサミド(30mg)の50/50のメタノール/水(100μL)中懸濁液を温度サイクリングにより2日間にわたり成熟させた。結果として得られる固体を単離して、N-[(3-フルオロ-4-メトキシピリジン-2-イル)メチル]-3-(メトキシメチル)-1-({4-[(2-オキソピリジン-1-イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール-4-カルボキサミド(形態3)を得た。
N-[(3-フルオロ-4-メトキシピリジン-2-イル)メチル]-3-(メトキシメチル)-1-({4-[(2-オキソピリジン-1-イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール-4-カルボキサミド(形態5)
N-[(3-フルオロ-4-メトキシピリジン-2-イル)メチル]-3-(メトキシメチル)-1-({4-[(2-オキソピリジン-1-イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール-4-カルボキサミド(500mg)の50/50のメタノール/水(2.5mL)中懸濁液を20℃~50℃の温度サイクリングにより、24時間にわたり成熟させた。結果として得られる固体を単離して、N-[(3-フルオロ-4-メトキシピリジン-2-イル)メチル]-3-(メトキシメチル)-1-({4-[(2-オキソピリジン-1-イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール-4-カルボキサミド(形態5)を得た。
N-[(3-フルオロ-4-メトキシピリジン-2-イル)メチル]-3-(メトキシメチル)-1-({4-[(2-オキソピリジン-1-イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール-4-カルボキサミド(形態5)
N-[(3-フルオロ-4-メトキシピリジン-2-イル)メチル]-3-(メトキシメチル)-1-({4-[(2-オキソピリジン-1-イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール-4-カルボキサミド(500mg)の50/50のメタノール/水(20mL)中溶液を調製した。溶液を真空下において乾燥するように蒸発させて、N-[(3-フルオロ-4-メトキシピリジン-2-イル)メチル]-3-(メトキシメチル)-1-({4-[(2-オキソピリジン-1-イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール-4-カルボキサミド(形態5)を得た。
熱重量分析/示差走査熱量測定試験は、40μlのピンホール付きAl製るつぼを使用する、オートサンプラー装備型Mettler Toledo TGA/DSC1 Stare System、装置#1547を使用して実施した。測定条件:30.0℃において5分間にわたり、10℃/分により30.0~350.0℃とし、N2流を40ml/分とする。測定器制御及びデータ解析のために使用されたソフトウェアは、STARe v12.10である。形態5についての熱重量分析/示差走査熱量測定データを、図6cに示す。
粒度分布試験は、Malvern Instruments Mastersizer、装置#1712を使用して実施した。Mastersizerは、レンズ範囲を0.05μm~900mmとする300RFを使用した。多分散系を、解析モデルとして使用した。バックグラウンドの測定は、各試料測定の前に実施し、バックグラウンドの走査時間は、12秒間(スナップ撮影12000回)であった。各試料を、屈折率を1.42として、Multipar G内において分散させた。試料分散液に対する掩蔽範囲は、10%~30%であった。各試料は、t=0及びt=30分後において、6回ずつ測定し、測定走査時間は、10秒間(スナップ撮影10000回)であった。試料分散ユニットの目標攪拌速度は、2000±10rpmであった。データの収集及び評価は、Mastersizer S Version 2.19ソフトウェアを使用して実施した。結果として得られる多形体である形態5についての粒度分布分析を、図6dに示す。
形態5は、重量測定蒸気吸脱着(GVS)試験により決定された通り、23%の質量取込みを伴う吸湿性である。GVS試験は、Surface Measurement Systems Ltd. DVS-1 No Video、装置#2126を使用して実施した。典型的に、20~30mgの試料を、天秤皿にロードし、0%のRHにおいて平衡させた。材料を乾燥させた後、ステップ1つ当たり10%ずつ、増分1つ当たり1時間にわたり、RHを増大させ、95%のRHにおいて停止させた。吸脱着サイクルが完了した後、同じ方法を使用して試料を乾燥させた。データを収集するために使用されたソフトウェアは、DVSWin v3.01 No Videoであった。データ解析は、DVS Standard Analysis Suite v6.3.0(Standard)を使用して実施した。結果として得られるGVSを、図6eに示す。
(カプセル内の式Aの化合物の形態1)
実施例3において調製したN-[(3-フルオロ-4-メトキシピリジン-2-イル)メチル]-3-(メトキシメチル)-1-({4-[(2-オキソピリジン-1-イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール-4-カルボキサミドの形態1を、1.0mmのふるいに通した。次いで、結果として得られる100mgの粉末を、サイズ0のゼラチンカプセルに秤量し、カプセルを閉止した。
形態1の粉末についての流動及び密度の特徴付け
APIの密度(タップ密度及びバルク密度)は、タップ密度装置を使用して、USP[616]2012に従い、二連において決定した。カー指数及びハウスナー比の値は、USP[1174]2010に従い記録された、タップ密度及びバルク密度の数量から計算した。
実施例3において調製したN-[(3-フルオロ-4-メトキシピリジン-2-イル)メチル]-3-(メトキシメチル)-1-({4-[(2-オキソピリジン-1-イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール-4-カルボキサミドの形態1を、1.0mmのふるいに通すことにより調製された粉末の粒度分布は、1mmの振幅に設定したふるい振とう機を5分間にわたり使用するふるい分け分析により、二連において決定した。使用したふるいサイズは、1mm、710μm、500μm、355μm、250μm、125μm、63μm及びパンであった。
(カプセル内の式Aの化合物の形態1)
実施例3において調製したN-[(3-フルオロ-4-メトキシピリジン-2-イル)メチル]-3-(メトキシメチル)-1-({4-[(2-オキソピリジン-1-イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール-4-カルボキサミドの形態1を、1.0mmのふるいに通した。次いで、結果として得られる10mgの粉末を、サイズ0のゼラチンカプセルに秤量し、カプセルを閉止した。
式Aの化合物の形態1のTPGS製剤
実施例3において調製したN-[(3-フルオロ-4-メトキシピリジン-2-イル)メチル]-3-(メトキシメチル)-1-({4-[(2-オキソピリジン-1-イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール-4-カルボキサミドの形態1を、1.0mmのふるいに通した。
式Aの化合物の形態1のGelucire 44/14製剤
実施例3において調製したN-[(3-フルオロ-4-メトキシピリジン-2-イル)メチル]-3-(メトキシメチル)-1-({4-[(2-オキソピリジン-1-イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール-4-カルボキサミドの形態1を、1.0mmのふるいに通した。
式Aの化合物の形態1のTPGS製剤(ヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセル)
実施例3において調製したN-[(3-フルオロ-4-メトキシピリジン-2-イル)メチル]-3-(メトキシメチル)-1-({4-[(2-オキソピリジン-1-イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール-4-カルボキサミドの形態1を、1.0mmのふるいに通した。
式Aの化合物の錠剤製剤
4つの顆粒製剤(WGA、WGB、WGC及びWGDと称する。)を、以下の方法に従い、表6及び表7に記載された量を使用して調製した:
一次顆粒化液は、表6に従う成分を、混合容器(WGAについては、250gであり、WGB、WGC及びWGDについては、200gである)に添加することにより調製した。一次顆粒化液を、磁気フレアスターラー又はオーバーヘッドスターラーを使用して、均一となるまで攪拌した。
必要とされる量の顆粒及び顆粒外賦形剤(ステアリン酸マグネシウムを除く)の各々を、Erweka AR401ブレンダーのブレンド容器に分注した。混合物は、15RPMにおいて、15分間にわたりブレンドした。ステアリン酸マグネシウムを、ブレンド容器に添加し、混合物を、15RPMにおいて、5分間にわたり、さらにブレンドした。
Manesty F3プレスを使用して、錠剤をプレス加工した。工具を用いずに、プレスを60TPMに設定し、次いで、直径を8.3mmとし、11kNの過負荷設定とする、丸形の通常用凹面工具を用いてセットアップした。過負荷スプリングに対する目標重量を300mgとして、錠剤を作製するように、プレスをセットアップした。カムの設定は、表10に示された設定に照らして調整した。
硬度:欧州薬局方2.9.8
摩損度:欧州薬局方2.9.7
崩壊:欧州薬局方2.9.1
錠剤製剤であるT1A、T2A及びT5Aを、腸溶性コーティングのために選択した。
1.pH3のクエン酸緩衝液:(a)2時間以内の剤形の崩壊及び(b)溶出試験時に、APIのうちの<10%が、2時間以内に放出されること
2.pH6のリン酸緩衝液:剤形が、1時間以内に崩壊すべきこと
適用されたコーティング量(48.6mg)は、目標(49.5mg)に近く、コーティングの欠損は見られなかった。これらの錠剤は、pH3試験に合格し(2時間以内に、破断が見られなかった。)、崩壊が、19分間以内に完了したpH6試験にも合格した。6つの錠剤を、pH3における溶出について調べたが、APIの溶出は、6時間以内に検出されなかった。よって、これらの錠剤は、2時間以内の溶出が、<10%であるという規格に合格した。
適用されたコーティング量(47.1mg)は、目標(49.5mg)に近く、コーティングの欠損は見られなかった。これらの錠剤は、pH3試験に合格した(2時間以内に、破断が見られなかった。)。しかし、6つの錠剤のうちの3つはpH6試験に不合格であり(すなわち、崩壊時間>1時間)、残りの3つの錠剤は、崩壊がCT1Aより著明に緩徐であった。pH6において、見かけ上、機能的コーティングは、23~24分間後において完全に崩壊したが、コアの大きな断片が試験の1時間後に残存した。あらかじめコーティングされたコアの崩壊は、全ての崩壊媒体中において極めて迅速であるので、pH6において、コーティングがコアの崩壊を緩徐化していることに留意されたい。
適用されたコーティング量(49.0mg)は目標(49.5mg)に近く、コーティングの欠損は見られなかった。これらの錠剤はpH3試験に合格し(2時間以内に、破断が見られなかった。)、崩壊が31~40分間以内に完了したpH6試験にも合格した。6つの錠剤のpH3における溶出について調べたが、APIの溶出は、6時間以内に検出されなかった。よって、これらの錠剤は、2時間以内の溶出が、<10%APIであるという規格に合格した。
TPGSカプセルのコーティング
HPMC 606のエタノール/水溶液を使用して、実施例6のカプセルを保護し、その後、Caleva miniコーティング装置内において、Eudragit L30-55の水性分散液によりコーティングして、5.5mg/cm2のポリマー重量増加を達成した。カプセルを、各々がカプセル14個ずつの2つのバッチとしてコーティングした。コーティング溶液の組成を、表16に提示する。
顆粒製剤であるWGA’及びWGA’’を以下の方法に従い、表18及び表19に記載された量を使用して調製した:
一次顆粒化液は、表18に従う成分を、混合容器(600g)に添加することにより調製した。一次顆粒化液を磁気フレアスターラー又はオーバーヘッドスターラーを使用して、均一となるまで攪拌した。
必要とされる量の顆粒及び顆粒外賦形剤(ステアリン酸マグネシウムを除く)の各々を、Erweka AR401ブレンダーのブレンド容器に分注した。混合物は、15RPMにおいて、15分間にわたりブレンドした。ステアリン酸マグネシウムをブレンド容器に添加し、混合物を15RPMにおいて5分間にわたり、さらにブレンドした。
Manesty F3プレスを使用して錠剤をプレス加工した。プレスを、工具を用いずに40TPMに設定し、次いで、直径を8.3mmとし、表22に示された過負荷設定とする、丸形の通常用凹面工具を用いてセットアップした。過負荷スプリングに対する目標重量を300mgとして、錠剤を作製するようにプレスをセットアップした。カムの設定は、表22に示された設定に照らして調整した。
硬度:欧州薬局方2.9.8
摩損度:欧州薬局方2.9.7
崩壊:欧州薬局方2.9.1
錠剤の乾燥減量は、5gの試料を使用し、Sartorius Moisture Balanceを、105℃において使用して決定した。
式Aの化合物が血漿カリクレインを阻害する能力は、以下の生物学的アッセイを使用して決定することができる:
インビトロにおける血漿カリクレインの阻害活性は、公表されている標準法(例えば、Johansenら、Int.J.Tiss.Reac.、1986、8、185;Shoriら、Biochem.Pharmacol.、1992、43、1209;Stuerzebecherら、Biol.Chem.Hoppe-Seyler、1992、373、1025を参照されたい。)を使用して決定した。ヒト血漿カリクレイン(Protogen)を、蛍光発光基質であるH-DPro-Phe-Arg-AFC及び多様な濃度の被験化合物と共に、25℃においてインキュベートした。残留酵素活性(初期反応速度)は、410nmにおける吸光度の変化を測定することにより決定し、被験化合物についてのIC50値を決定した。
インビトロにおける、KLK1の阻害活性は、公表されている標準法(例えば、Johansenら、Int.J.Tiss.Reac.、1986、8、185;Shoriら、Biochem.Pharmacol.、1992、43、1209;Stuerzebecherら、Biol.Chem.Hoppe-Seyler、1992、373、1025を参照されたい。)を使用して決定した。ヒトKLK1(Callbiochem)を、蛍光発光基質であるH-DVal-Leu-Arg-AFC及び多様な濃度の被験化合物と共に、25℃においてインキュベートした。残留酵素活性(初期反応速度)は、410nmにおける吸光度の変化を測定することにより決定し、被験化合物についてのIC50値を決定した。
FXIaについての阻害%の決定
インビトロにおけるFXIaの阻害活性は、公表されている標準法(例えば、Johansenら、Int.J.Tiss.Reac.、1986、8、185;Shoriら、Biochem.Pharmacol.、1992、43、1209;Stuerzebecherら、Biol.Chem.Hoppe-Seyler、1992、373、1025を参照されたい。)を使用して決定した。ヒトFXIa(Enzyme Research Laboratories)を、蛍光発光基質であるZ-Gly-Pro-Arg-AFC及び40μMの被験化合物と共に、25℃においてインキュベートした。残留酵素活性(初期反応速度)は、410nmにおける吸光度の変化を測定することにより決定した。
式Aの化合物についての薬物動態試験を実施して、雄のSprague-Dawleyラットにおける単回経口投与後の薬物動態を評価した。2匹のラットに名目量2mg/mLの被験化合物の媒体中組成物5mL/kg(10mg/kg)の単回経口投与を施した。投与後、血液試料を24時間にわたり回収した。サンプリング時間は、5、15及び30分後、次いで、1、2、4、6、8及び12時間後であった。回収後、血液試料を遠心分離し、LCMSにより血漿画分を被験化合物の濃度について解析した。
生体内試験
被験種は、カニクイザルであった。経口固体剤形は、強制経口投与管及び排気を使用する、動物の胃への直接的留置により投与した。名目量1mLの採血物は抗凝固剤として3.2%クエン酸三ナトリウムを含有する採血管に回収した。血液試料は遠心分離により処理し、血漿試料を調製した。血漿試料は、解析の前に、-50℃未満において保管した。
クエン酸により防腐処理された血漿からの式Aの化合物の定量は、アセトニトリル中に4%の酢酸を使用するタンパク質沈殿により実施した。Biotage ISOLUTE(商標登録)PPT+タンパク質沈殿プレートを使用して、沈殿したタンパク質を濾過した。LC-MSによる式Aの化合物の定量は、較正範囲を1~3,160ng/mLとするWaters Quattro Micro API測定器上において実施した。血漿濃度のデータ解析は、WinNonlinにおいて、ノンコンパートメントモデルを使用して実施した。
Claims (22)
- 前記剤形中の前記式Aの化合物の固体形態の量が、0.1mg~1,000mgであり、及び/又は
前記式Aの化合物の固体形態が、前記経口固体剤形の総重量に対して1wt%~70wt%の量で存在する、請求項1に記載の経口固体剤形。 - 以下をさらに含む、請求項1又は2に記載の経口固体剤形:
(i)結合剤、及び/又は
(ii)希釈剤、及び/又は
(iii)崩壊剤、及び/又は
(iv)滑沢剤及び/又は流動促進剤、及び/又は
(v)酸、及び/又は
(vi)界面活性剤、及び/又は
(vii)コーティング、及び/又は
(viii)1つ以上のさらなる有効成分。 - (i)前記結合剤が、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、コポビドン、ゼラチン、アラビアゴム、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、デンプン、アルファ化デンプン、寒天、トラガント及びアルギン酸ナトリウムのうちの1以上を含み、及び/又は
前記結合剤が、前記経口固体剤形の総重量に対して、0.1wt%~30wt%の量で存在し、及び/又は
前記式Aの化合物と前記結合剤との重量比が、1:0.01~1:1であり、及び/又は
(ii)前記希釈剤が、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム二塩基性、リン酸カルシウム三塩基性、硫酸カルシウム、微結晶セルロース、粉末セルロース、デキストレート、デキストリン、デキストロース賦形剤、フルクトース、カオリン、ラクチトール、ラクトース、ラクトース一水和物、マンニトール、ソルビトール、マルチトール、デンプン、アルファ化デンプン及びスクロースのうちの1つ以上を含み、及び/又は
前記希釈剤が、前記経口固体剤形の総重量に対して1wt%~99wt%の量で存在し、及び/又は
前記式Aの化合物と前記希釈剤との重量比が、1:0.1~1:500であり、及び/又は
(v)前記酸が、マレイン酸、酒石酸、コハク酸及びクエン酸のうちの1つ以上を含み、及び/又は
前記酸が、経口固体剤形の総重量に対して1wt%~40wt%の量で存在し、及び/又は
前記式Aの化合物と前記酸との重量比が、1:0.1~1:2であり、及び/又は
(vi)前記界面活性剤が、ラウリル硫酸ナトリウム及び/又はTween80を含み、及び/又は
前記界面活性剤が、前記経口固体剤形の総重量に対して1wt%~20wt%の量で存在し、及び/又は
前記式Aの化合物と前記界面活性剤との重量比が、1:0.01~1:1であり、及び/又は
(vii)前記コーティングが、腸溶性コーティングである、
請求項3に記載の経口固体剤形。 - 以下をさらに含む、請求項1又は2に記載の経口固体剤形:
脂質賦形剤、及び/又は
コーティング、及び/又は
1つ以上のさらなる有効成分。 - 前記脂質賦形剤が、スクロース脂肪酸エステル、リン脂質誘導体、ホスファチジル誘導体、グリコシルセラミド誘導体、脂肪酸誘導体、非イオン性界面活性剤、ビタミンEコフェリルスクシネートポリエチレングリコール(TPGS)誘導体、モノオレイン酸グリセリル、グリセリド誘導体及びこれらの混合物のうちの1つ以上を含み、及び/又は
前記脂質賦形剤が、前記経口固体剤形の総重量に対して10wt%~99wt%の量で存在し、及び/又は
前記式Aの化合物と前記脂質賦形剤との重量比が、1:0.1~1:100であり、及び/又は
前記コーティングが、腸溶性コーティングである、
請求項5に記載の経口固体剤形。 - 前記スクロース脂肪酸エステルが、ステアリン酸スクロース、パルミチン酸スクロース、ラウリン酸スクロース、ベヘン酸スクロース、オレイン酸スクロース、エルカ酸スクロース及びこれらの混合物のうちの1つ以上を含む、請求項6に記載の経口固体剤形。
- (i)前記経口固体剤形が、カプセルの形態であり、又は
(ii)前記経口固体剤形が、錠剤の形態である、請求項1~7のいずれか一項に記載の経口固体剤形。 - (i)前記カプセルの外殻が、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はデンプンから作られている、請求項8に記載の経口固体剤形。
- (a)少なくとも以下の約11.2、12.5、13.2、14.5、及び16.3における特性X線粉末回折ピーク(CuKα線、°2θで表される)を示す前記式Aの化合物の固体形態を、結合剤と、希釈剤、崩壊剤及び/又は界面活性剤とを含む顆粒化液と混合するステップ;及び/又は
(d)ステップ(b)又は(c)の前記顆粒を、希釈剤、酸、界面活性剤及び/又は潤滑剤とブレンドして、ブレンドされた顆粒を形成するステップ;及び/又は
(e)前記顆粒又は前記ブレンドされた顆粒を、固体経口剤形に圧縮又は充填するステップ
を含み、前記「約」という用語が、°2θの測定値に、±0.3(°2θにおいて表された)の不確実性が存在することを意味する、請求項10に記載の方法。 - 前記顆粒化液が、水をさらに含み、及び/又は
ステップ(c)における乾燥させることが、45℃を超える温度において実施され、及び/又は
ステップ(e)において、前記顆粒又はブレンドされた顆粒が、錠剤の形態の固体経口剤形に圧縮される、請求項10又は11に記載の方法。 - ステップ(c)における乾燥させることが、55℃を超える温度において実施される、請求項12に記載の方法。
- 前記脂質賦形剤が、TPGS又はGelucire(商標登録) 44/14であり、及び/又は
前記カプセルの外殻が、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はデンプンから作られている、請求項14に記載の方法。 - 前記脂質賦形剤が、TPGSである、請求項15に記載の方法。
- 治療における使用のための、請求項1~9のいずれか一項に記載の経口固体剤形。
- 血漿カリクレインにより媒介される疾患又は状態の処置における使用のための、請求項1~9のいずれか一項に記載の経口固体剤形であって、
(i)前記血漿カリクレインにより媒介される疾患又は状態が、視力障害、糖尿病網膜症、糖尿病網膜症に伴う網膜血管透過性、糖尿病性黄斑浮腫、遺伝性血管性浮腫、網膜静脈閉塞症、糖尿病、膵炎、脳出血、腎症、心筋症、神経障害、炎症性腸疾患、関節炎、炎症、敗血症性ショック、低血圧症、がん、成人呼吸促迫症候群、播種性血管内凝固、心血管バイパス手術中の血液凝固及び外科術後の出血から選択され、又は
(ii)前記血漿カリクレインにより媒介される疾患又は状態が、糖尿病網膜症に伴う網膜血管透過性、糖尿病性黄斑浮腫及び遺伝性血管性浮腫から選択され、又は
(iii)前記血漿カリクレインにより媒介される疾患又は状態が、糖尿病網膜症に伴う網膜血管透過性及び糖尿病性黄斑浮腫から選択され、又は
(iv)前記血漿カリクレインにより媒介される疾患又は状態が、糖尿病性黄斑浮腫である、
経口固体剤形。 - 前記血漿カリクレインにより媒介される疾患又は状態が、遺伝性血管性浮腫である、請求項21に記載の使用のための経口固体剤形。
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