ES2385505T3 - N-fenilmetil-5-oxo-prolina-2-amidas sustituidas como antagonistas del receptor P2X7 y métodos de uso - Google Patents

N-fenilmetil-5-oxo-prolina-2-amidas sustituidas como antagonistas del receptor P2X7 y métodos de uso Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables: **Fórmula**donde: R1 representa metilo o etilo, o cicloalquilo C3-5 no sustituido, piridinilmetil-, fenilo o bencilo; R2 y R3 independientemente representan hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, arilmetil-, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 o cicloalquilmetil- C3-6; y cualquiera de dichos alquilo C1-6, arilmetil-, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 o cicloalquilmetil- C3-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno; R4, R5 y R6 independientemente representan hidrógeno, flúor o metilo; y R7, R8, R9, R10 y R11 independientemente representan hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6 o fenilo, y cualquiera de dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3- 6 o fenilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno; o R10 y R11, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo de benceno que está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno; con la condición de que cuando R7 y R11 se seleccionan ambos de hidrógeno o flúor, por lo menos uno de R8, R9 y R10 es un átomo de halógeno, o R8, R9 y R10 se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno y CF3, y uno, pero no más de uno, de R8, R9 y R10 es CF3.

Description

N-Fenilmetil-5-oxo-prolina-2-amidas sustituidas como antagonistas del receptor P2X7 y metodos de uso.
La presente invenci6n se refiere a derivados de amida heterocfclicos que modulan la funci6n del receptor P2X7 y son capaces de antagonizar los efectos de ATP en el receptor P2X7 (antagonistas de los receptores P2X7); a procedimientos para su preparaci6n; a composiciones farmaceuticas que los contienen; y al uso de dichos compuestos en la terapia.
El receptor P2X7 es un canal i6nico de apertura regulada por ligando que se expresa en celulas de linaje hematopoyetico, p. ej. macr6fagos, celulas microgliales, mastocitos y linfocitos (T y B) (vease, por ejemplo, Collo, et al. Neuropharmacology, Vol.36, pp1277-1283 (1997)), y es activado por nucle6tidos extracelulares, particularmente adenosina trifosfato (ATP). La activaci6n de los receptores P2X7 ha estado implicada en la formaci6n de celulas gigantes, desgranulaci6n, muerte celular citolftica, propagaci6n de CD62L, regulaci6n de proliferaci6n celular y liberaci6n de citocinas proinflamatorias tales como interleucina 1 beta (IL-1�) (p. ej. Ferrari, et al., J. Immunol., Vol.176, pp3877-3883 (2006)) y factor de necrosis tumoral alfa (TNFa) (p. ej. Hide, et al. Journal of Neurochemistry, Vol.75, pp965-972 (2000)). Los receptores P2X7 tambien se localizan en celulas que presentan antfgenos, queratinocitos, celulas par6tidas, hepatocitos, eritrocitos, celulas eritroleucemicas, monocitos, fibroblastos, celulas de medula 6sea, neuronas y celulas mesangiales renales. Ademas, el receptor P2X7 se expresa por terminales presinapticas en los sistemas nerviosos central y periferico y se ha demostrado que media la liberaci6n de glutamato en celulas gliales (Anderson, C. et al. Drug. Dev. Res., Vol.50, pagina 92 (2000)).
La localizaci6n del receptor P2X7 a celulas claves del sistema inmunitario, acoplada con su capacidad de liberar mediadores inflamatorios importantes de estas celulas, sugiere una funci6n potencial de los antagonistas de los receptores P2X7 en el tratamiento de una amplia gama de enfermedades que incluyen dolor y trastornos neurodegenerativos. Estudios preclfnicos in vivo recientes han implicado directamente al receptor P2X7 tanto en el dolor inflamatorio como en el neuropatico (Dell'Antonio et al., Neurosci. Lett., Vol.327, pp87-90 (2002),. Chessell, IP., et al., Pain, Vol.114, pp386-396 (2005), Honore et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., Vol.319, p1376-1385 (2006)) mientras que hay datos in vitro que sugieren que los receptores P2X7 median la muerte inducida por las celulas microgliales de neuronas corticales (Skaper, S.D., et al., Glia, Vol.54, p234-242 (2006)). Ademas, el aumento del receptor P2X7 se ha observado alrededor de placas �-amiloides en un modelo de rat6n transgenico de enfermedad de Alzheimer (Parvathenani, L. et al. J. Biol. Chem., Vol.278(15), pp13309-13317 (2003)).
La presente invenci6n proporciona compuestos que modulan la funci6n de los receptores P2X7 y son capaces de antagonizar los efectos de ATP en el receptor P2X7 (antagonistas de los receptores P2X7). En un primer aspecto, se proporciona un compuesto de f6rmula (I), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables:
R4 R3 R2
R11 N H 0 N R1 R5 R6 R7 R8 R9
0
R10
(I)
donde:
R1 representa metilo o etilo o cicloalquilo C3-5 no sustituido, piridinilmetil-, fenilo o bencilo;
R2 y R3 independientemente representan hidr6geno, hal6geno, alquilo C1-6, arilmetil-, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 o cicloalquilmetil- C3-6; y cualquiera de dichos alquilo C1-6, arilmetil-, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 o cicloalquilmetil- C3-6 esta opcionalmente sustituido con 1, 2 6 3 atomos de hal6geno;
R4, R5 y R6 independientemente representan hidr6geno, fluor o metilo; y
R7, R8, R9, R10 y R11 independientemente representan hidr6geno, hal6geno, ciano, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6 o fenilo, y cualquiera de dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C36 o fenilo esta opcionalmente sustituido con 1, 2 6 3 atomos de hal6geno; o R10 y R11, junto con los atomos de carbono a los que estan unidos, forman un anillo de benceno que esta opcionalmente sustituido con 1, 2 6 3 atomos de hal6geno;
con la condici6n de que cuando R7 y R11 se seleccionan ambos de hidr6geno o fluor, por lo menos uno de R8, R9 y R10 es un atomo de hal6geno, o R8, R9 y R10 se seleccionan del grupo que consiste en hidr6geno y CF3, y uno, pero no mas de uno, de R8, R9 y R10 es CF3.
En una realizaci6n, se proporciona un compuesto de f6rmula (I), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables:
R4 R3 R2
R11 N H 0 N R1 R5 R6 R7 R8 R9
0
R10
(I)
donde:
R1 representa metilo o etilo, o cicloalquilo C3-5 no sustituido, fenilo o bencilo; R2 y R3 independientemente representan hidr6geno, hal6geno, alquilo C1-6, arilmetilo, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 o
cicloalquilmetilo C3-6; y cualquiera de dichos alquilo C1-6, arilmetilo, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 o cicloalquilmetilo C3-6 esta opcionalmente sustituido con 1, 2 6 3 atomos de hal6geno; R4, R5 y R6 independientemente representan hidr6geno o fluor; y R7, R8, R9, R10 y R11 independientemente representan hidr6geno, hal6geno, ciano, alquilo C1-6, alquenilo C2-6,
alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6 o fenilo; y cualquiera de dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 o cicloalquilo
C3-6 o fenilo esta opcionalmente sustituido con 1, 2 6 3 atomos de hal6geno; con la condici6n de que cuando R7 y R11 independientemente representan hidr6geno o fluor, por lo menos uno de R8, R9 y R10 es un atomo de hal6geno. En una realizaci6n, se proporciona un compuesto de f6rmula (I), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables:
R7 R5 0
R4 R8 R3
N R6 H R2 N
R11
R9
R1 0 R10
(I)
donde:
R1 representa alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquilmetil-C 3-6 o piridinilmetil-, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 6 3 atomos de hal6geno; o fenilo o bencilo no sustituido;
R2 y R3 independientemente representan hidr6geno, hal6geno, alquilo C1-6, arilmetil-, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 o cicloalquilmetil-C3-6; y cualquiera de dichos alquilo C1-6, arilmetil-, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 o cicloalquilmetil-C3-6 esta opcionalmente sustituido con 1, 2 6 3 atomos de hal6geno;
R4, R5 y R6 independientemente representan hidr6geno, fluor o metilo; y
R7, R8, R9, R10 y R11 independientemente representan hidr6geno, hal6geno, ciano, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6 o fenilo, y cualquiera de dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C36 o fenilo esta opcionalmente sustituido con 1, 2 6 3 atomos de hal6geno; o R10 y R11, junto con los atomos de carbono a los que estan unidos, forman un anillo de benceno que esta opcionalmente sustituido con 1, 2 6 3 atomos de hal6geno;
con la condici6n de que cuando R7 y R11 se seleccionan ambos a partir de hidr6geno o fluor, por lo menos uno de R8, R9 y R10 es un atomo de hal6geno, o R8, R9 y R10 se seleccionan del grupo que consiste en hidr6geno y CF3 y uno, pero no mas de uno, de R8, R9 y R10 es un grupo CF3,
para uso en el tratamiento o la prevenci6n de dolor, inflamaci6n o una enfermedad neurodegenerativa.
El termino "alquilo", como se usa en este documento (cuando se usa como un grupo o como parte de un grupo) se refiere a una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que contiene el numero indicado de atomos de carbono. Por ejemplo, alquilo C1-6 quiere decir una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que contiene al menos 1 y a lo sumo 6 atomos de carbono. Los ejemplos de alquilo incluyen, pero sin limitaci6n; metilo (Me), etilo (Et), n-propilo, ipropilo, n-hexilo e i-hexilo.
Como se usa en este documento, el termino "alquenilo" se refiere a cadenas hidrocarbonadas lineales o ramificadas que contienen el numero indicado de atomos de carbono donde al menos un enlace carbono-carbono es un doble enlace. Los ejemplos de alquenilo incluyen, aunque sin limitarse a ello, etenilo, propenilo, n-butenilo, i-butenilo, npentenilo e i-pentenilo.
Como se usa en este documento, el termino "alquinilo" se refiere a una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que contiene el numero indicado de atomos de carbono, donde al menos un enlace carbono-carbono es un triple enlace. Los ejemplos de alquinilo incluyen, aunque sin limitarse a ello, etinilo, propinilo, butinilo, i-pentinilo, npentinilo, i-hexinilo y n-hexinilo.
El termino 'cicloalquilo', a menos que se indique lo contrario, significa un anillo cerrado no aromatico de 3 a 6 miembros, por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
El termino 'arilo', tal como se utiliza en este documento, se refiere a un anillo hidrocarbonado monocfclico o bicfclico C6-10, en donde al menos un anillo es aromatico. Los ejemplos de dichos grupos incluyen fenilo y naftilo.
El termino 'hal6geno' se utiliza aquf para describir, salvo que se indique lo contrario, un grupo seleccionado de fluor, cloro, bromo o yodo.
En determinadas realizaciones de la invenci6n, R1 representa cicloalquilo C3-5, piridinilmetil-, fenilo o bencilo. Incluso en otra realizaci6n, R1 representa metilo o etilo.
En determinadas realizaciones de la invenci6n, R2 y R3 independientemente representan hidr6geno, hal6geno, alquilo C1-6, bencilo, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 o cicloalquilmetil-C3-6; y cualquiera de dichos alquilo C1-6, bencilo, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 o cicloalquilmetil-C3-6 esta opcionalmente sustituido con 1, 2 6 3 atomos de hal6geno.
En una realizaci6n, R2 y R3 independientemente representan hidr6geno o hal6geno; alquilo C1-6 no sustituido, bencilo, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 o cicloalquilmetil-C3-6.
En otra realizaci6n, R2 y R3 independientemente representan hidr6geno, fluor o metilo. En otra realizaci6n, tanto R2 como R3 representan hidr6geno.
En una realizaci6n de la invenci6n, R4 y R5 independientemente representan hidr6geno o metilo. En otra realizaci6n, R6 representa hidr6geno o metilo. En otra realizaci6n, R4, R5 y R6 representan todos hidr6geno.
En otra realizaci6n de la invenci6n, R7, R8, R9, R10 y R11 independientemente representan hidr6geno, hal6geno, ciano, trifluorometilo o alquilo C1-6 no sustituido; o R10 y R11, junto con los atomos de carbono a los que estan unidos, forman un anillo de benceno no sustituido. En otra realizaci6n, R7, R8, R9, R10 y R11 independientemente representan hidr6geno, hal6geno, ciano, metilo o trifluorometilo; o R10 y R11, junto con los atomos de carbono a los que estan unidos, forman un anillo de benceno no sustituido. Incluso en otra realizaci6n, R7, R8, R9, R10 y R11 independientemente representan hidr6geno, cloro, fluor, bromo, metilo o trifluorometilo.
En una realizaci6n de la invenci6n, se proporciona un compuesto de f6rmula (I), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en donde:
R1 representa metilo, etilo, cicloalquilo C3-5, piridinilmetil-, fenilo o bencilo.
R2 y R3 representan ambos hidr6geno;
R4, R5 y R6 independientemente representan hidr6geno o metilo; y
R7, R8, R9, R10 y R11 independientemente representan hidr6geno, cloro, fluor, bromo, metilo o trifluorometilo;
con la condici6n de que cuando R7 y R11 se seleccionan ambos de hidr6geno o fluor, por lo menos uno de R8, R9 y R10 es un atomo de hal6geno, o R8, R9 y R10 se seleccionan del grupo que consiste en hidr6geno y CF3, y uno, pero no mas de uno, de R8, R9 y R10 es CF3.
Los compuestos particulares de acuerdo con la invenci6n incluyen los compuestos de los Ejemplos 1, 3, 6, 7, 9-37, 39-42, 50-96, 101-117, 119-124, y 126-136 que se muestran a continuaci6n, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables. Los compuestos particulares para uso de acuerdo con la invenci6n incluyen los compuestos de los Ejemplos 1-136 que se muestran a continuaci6n, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
Los antagonistas de P2X7 pueden ser utiles para prevenir, tratar o aliviar una diversidad de estados de dolor (p. ej.
dolor neuropatico, dolor inflamatorio cr6nico y dolor visceral), inflamaci6n y neurodegeneraci6n, en particular la enfermedad de Alzheimer. Los antagonistas de P2X7 pueden tambien constituir agentes terapeuticos utiles en el manejo de la artritis reumatoidea y la enfermedad inflamatoria de los intestinos.
Los compuestos de la presente invenci6n que modulan la funci6n de los receptores P2X7 y son capaces de antagonizar los efectos de ATP en el receptor P2X7 (antagonistas de los receptores P2X7) pueden ser antagonistas competitivos, agonistas inversos, moduladores alostericos negativos o moduladores indirectos de la funci6n del receptor.
Determinados compuestos de f6rmula (I) pueden, en algunas circunstancias, formar sus sales de adici6n de acidos. Se apreciara que para uso en los compuestos medicinales de f6rmula (I) se pueden utilizar como sales, en cuyo caso las sales deben ser farmaceuticamente aceptables. Las sales farmaceuticamente aceptables incluyen las descritas por Berge, Bighley y Monkhouse, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19. Los compuestos basicos de f6rmula (I) pueden formar sales con acidos farmaceuticamente aceptables, incluyendo acidos inorganicos y organicos. Tales acidos incluyen el acido acetico, bencenosulf6nico, benzoico, canforsulf6nico, cftrico, etanosulf6nico, fumarico, gluc6nico, glutamico, bromhfdrico, clorhfdrico, iseti6nico, lactico, maleico, malico, mandelico, metanosulf6nico, mucico, nftrico, pamoico, pantotenico, fosf6rico, succfnico, sulfurico, tartarico, p-toluenosulf6nico y similares.
Los ejemplos de sales farmaceuticamente aceptables incluyen las formadas a partir de acidos: maleico, fumarico, benzoico, asc6rbico, pamoico, succfnico, clorhfdrico, sulfurico, bismetilensalicflico, metanosulf6nico, etanodisulf6nico, propi6nico, tartarico, salicflico, cftrico, gluc6nico, aspartico, estearico, palmftico, itac6nico, glic6lico, p-aminobenzoico, glutamico, bencenosulf6nico, ciclohexilsulfamico, fosf6rico y nftrico.
Los compuestos de f6rmula (I) pueden prepararse en forma cristalina o no cristalina, y, si es en forma cristalina, opcionalmente pueden solvatarse, por ejemplo como el hidrato. Esta invenci6n incluye dentro de su alcance solvatos estequiometricos (por ejemplo, hidratos) asf como compuestos que contienen cantidades variables de disolvente (por ejemplo, agua).
Los compuestos de f6rmula (I) pueden existir en formas estereois6meras (p.ej., diastere6meros y enanti6meros) y la invenci6n se extiende a cada una de estas formas estereois6meras y a sus mezclas, incluidos los racematos. Las diferentes formas estereois6meras se pueden separar entre sf por los metodos habituales, o puede obtenerse cualquier is6mero dado por sfntesis estereoespecffica o asimetrica. En los ejemplos donde la composici6n estereoqufmica del producto final ha sido determinada por HPLC quiral (mas especfficamente por los metodos (A), (B), (C) o (D) como se define en los Ejemplos), el nombre estereoespecffico y la estructura correspondientes han sido asignados al producto final donde el exceso enanti6mero de dicho producto es mayor que 70%. La asignaci6n de estereoqufmica absoluta se basa en la quiralidad conocida del material de partida. En los ejemplos en los que la composici6n del producto final no se ha caracterizado por HPLC quiral, la estereoqufmica del producto final no se ha indicado. No obstante, se esperara que la quiralidad del componente principal de la mezcla de productos refleje aquella del material de partida, y el exceso enanti6mero dependera del metodo de sfntesis empleado y probablemente sera similar a aquella medida para un ejemplo analogo (si existe dicho ejemplo). Por lo tanto, se espera que los compuestos que se muestran en una forma quiral puedan prepararse en la forma quiral alternativa usando el material de partida adecuado. Alternativamente, si se usan materiales de partida racemicos, se esperarfa que se produjera un producto racemico, y los enanti6meros simples podrfan separarse por los metodos usuales. La invenci6n tambien se extiende a cualesquier formas taut6meras y sus mezclas.
La invenci6n objeto incluye tambien compuestos marcados isot6picamente que son identicos a los enumerados en la f6rmula (I) y siguientes, excepto por el hecho de que uno o mas atomos estan reemplazados por un atomo que tiene una masa at6mica o numero de masa diferente de la masa at6mica o numero de masa que se encuentra mas comunmente en la naturaleza. Los ejemplos de is6topos que pueden incorporarse en compuestos de la invenci6n incluyen is6topos de hidr6geno, carbono, nitr6geno, oxfgeno, f6sforo, fluor, yodo y cloro, tales como 3H, 11C, 14C, 18F, 123I y 125I.
Dentro del alcance de la presente invenci6n se encuentran compuestos de la presente invenci6n y sales farmaceuticamente aceptables de dichos compuestos que contienen los is6topos mencionados anteriormente y/u otros is6topos de otros atomos. Los compuestos marcados con is6topos de la presente invenci6n, por ejemplo aquellos en los que se incorporan is6topos radioactivos tales como 3H o 14C, son utiles en ensayos de distribuci6n de farmacos y/o sustratos en tejidos. Se prefieren particularmente los is6topos tritio, es decir 3H, y carbono-14, es decir, 14C, por su facilidad de preparaci6n y detectabilidad. Los is6topos de 11C y 8F son particularmente utiles en PET (tomograffa de emisi6n de positrones), y los is6topos 125I son particularmente utiles en SPECT (tomograffa computerizada de emisi6n de un solo fot6n). PET y SPECT son utiles en la composici6n de imagenes cerebrales. Ademas, la sustituci6n con is6topos mas pesados tales como deuterio, es decir, 2H, puede proporcionar algunas ventajas terapeuticas que resultan de la mayor estabilidad metab6lica, por ejemplo, mayor semivida in vivo o menores requisitos de dosificaci6n, y por lo tanto en algunos casos pueden ser preferidos. En general, los compuestos marcados con is6topos de f6rmula (I) y siguientes de esta invenci6n pueden prepararse realizando los procedimientos descritos en los Esquemas y/o en los Ejemplos presentados mas adelante, sustituyendo un reactivo no marcado con is6topos por un reactivo marcado con is6topos facilmente adquirible.
Ademas, los compuestos de f6rmula (I) pueden administrarse como profarmacos. Tal como se emplea en la presente memoria, un "profarmaco" de un compuesto de f6rmula (I) es un derivado funcional del compuesto que, al ser administrado a un paciente, eventualmente libera el compuesto de f6rmula (I) in vivo. La administraci6n de un compuesto de f6rmula (I) en forma de un profarmaco puede permitir al experto en la tecnica una o varias de las siguientes cosas: (a) modificar el comienzo de la acci6n del compuesto in vivo; (b) modificar la duraci6n de la acci6n del compuesto in vivo; (c) modificar el transporte o distribuci6n del compuesto in vivo; (d) modificar la solubilidad del compuesto in vivo; y (e) superar un efecto secundario u otra dificultad encontrada con el compuesto. Los derivados funcionales tfpicos empleados para preparar profarmacos incluyen modificaciones del compuesto que son escindidas qufmicamente o enzimaticamente in vivo. Dichas modificaciones son conocidas por los expertos en la tecnica.
Preparacion�de�cmmpeesom�
R7 R5 0
R4 R8 R3
N R6 H R2 N
R9
R1 0 R10
(I)
Los compuestos de f6rmula (I), donde las variables son tal como se defini6 precedentemente, y sus sales y solvatos, se pueden preparar por la metodologfa descrita a continuaci6n, que constituye otro aspecto de la presente invenci6n.
Un proceso de acuerdo con la invenci6n para preparar un compuesto de f6rmula (I) que comprende:
(a)
Acoplamiento de un acido carboxflico de f6rmula (2) (o su derivado activado) con una amina de f6rmula (3) (vease Esquema 1), donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 y R11 son tal como se defini6 anteriormente. Los compuestos (2) y (3) estan opcionalmente protegidos;
(b)
La reacci6n de un compuesto dicarbonilo de f6rmula (4), un isocianuro de f6rmula (5) y una amina de f6rmula (6) en un disolvente adecuado tal como metanol y a una temperatura adecuada tal como 100°C (vease Esquema 2), donde R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8, R9, R10 y R11 son tal como se defini6 anteriormente, y R6 = H o metilo. Los compuestos (4), (5) y (6) estan opcionalmente protegidos. Los procedimientos de este tipo se describieron previamente en la bibliograffa qufmica (p. ej. H.Tye y M.Whittaker, Org.Biomol.Chem., 2004, 2, 813-815; G. C. B. Harriman W0 9900362 A1);
(c)
Desprotecci6n de un compuesto de f6rmula (I) que este protegido. Los ejemplos de grupos protectores y los medios para eliminarlos se pueden hallar en T.W. Greene y P.G.M. Wuts 'Protective Groups in 0rganic Synthesis' (J.Wiley and Sons, 3a Ed. 1999); o
(d)
Interconversi6n de los compuestos de f6rmula (I) en otros compuestos de f6rmula (I). Los ejemplos de procedimientos de interconversi6n convencionales incluyen epimerizaci6n, oxidaci6n, reducci6n, alquilaci6n, sustituci6n aromatica, sustituci6n nucle6fila, acoplamiento de amidas e hidr6lisis de ester.
Esqeema1:
R7
R8 R 3
R9 R10
0 (2) (I)
El acoplamiento de un acido de f6rmula (2) y una amina de f6rmula (3) tfpicamente comprende el uso de agentes de activaci6n, como hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida o carbodiimida soportada por polfmero,
1-hidroxibenzotriazol (H0BT) o 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (H0At), y opcionalmente una base adecuada tal como una alquilamina terciaria (p. ej. diisopropiletilamina, N-etil morfolina, trietilamina) o piridina, en un disolvente adecuado tal como DMF y/o diclorometano y a una temperatura adecuada, p. ej. entre 0°C y temperatura ambiente. Alternativamente, el acoplamiento de (2) y (3) se puede lograr por tratamiento con hexafluorofosfato de 0-(7azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio y una alquilamina terciaria adecuada tal como diisopropiletilamina en un disolvente adecuado tal como dimetilformamida a una temperatura adecuada tal como temperatura ambiente. Alternativamente, el compuesto de f6rmula (2) se puede emplear como un derivado activado (p.ej. cloruro de acido, anhfdrido mixto, ester activo (p. ej. 0-acil-isourea)), y bajo dichas circunstancias, el procedimiento (a) tfpicamente comprende tratamiento de dicho derivado activado con una amina (0gliaruso, M.A.; Wolfe, J.F. en The Chemistry of Functional Groups (Ed. Patai, S.) Suppl.B: The Chemistry of Acid Derivatives, Pt. 1 (John Wiley and Sons, 1979), pp442-8; Beckwith, A. L. J. en The Chemistry of Functional Groups (Ed. Patai, S. ) Suppl. B: The Chemistry of Amides (Ed. Zabricky, J.)(John Wiley and Sons, 1970), pp 73 ff).
Esqeema�2.
R7
R8 R 4
R9
(6)
Los metodos representativos para la preparaci6n de los compuestos de f6rmula (2) se muestran en los Esquemas 39 a continuaci6n:
Esqeema�
donde R1, R2, R3, R4 y R5 son tal como se defini6 anteriormente, R6 = H o F, y P1 y P2 representan grupos protectores adecuados tales como alquilo C1-6 oP1 y P2 = H.
Los procedimientos analogos a aquellos descritos a continuaci6n para las transformaciones senaladas en el esquema 3 han sido previamente descritos en la bibliograffa qufmica (p. ej. G. Verardo, P. Geatti, E. Pol, y A.G. Giumanini, Can.J.Chem., 80: 779-788 (2002); T. Godet, et.al., Organic Letters, (2004), 6(19), 3281-3284)
La etapa (i) tfpicamente comprende el tratamiento inicial de (7) con una base tal como hidr6xido de sodio en un disolvente adecuado tal como metanol a una temperatura adecuada tal como 0°C seguida de alquilaci6n reductora que tfpicamente comprende el tratamiento subsiguiente con un aldhefdo o cetona y un acido, tal como acido acetico, y luego la adici6n de un agente de reducci6n tal como borohidruro de sodio a una temperatura adecuada entre 0°C y temperatura ambiente.
La etapa (ii) puede ocurrir espontaneamente, en cuyo caso (9) se afsla directamente de la reacci6n de (7) como se describi6 anteriormente en la etapa (i), pero mas tfpicamente el compuesto (8) se calienta a una temperatura adecuada, como 110°C, en un disolvente adecuado, como tolueno, para producir el compuesto (9) .
La etapa de desprotecci6n (iii) tfpicamente comprende un procedimiento convencional para conversi6n de un ester carboxflico en un acido, como el uso de una sal de hidr6xido adecuada (p. ej. hidr6xido de sodio) en un disolvente adecuado tal como metanol a una temperatura adecuada entre 0°C y temperatura ambiente.
Esqeema�
donde R1, R2, R3, R4 y R5 son como se defini6 anteriormente, R6 = H o F, L1 es un grupo adecuado tal como hal6geno (p. ej. cloro o bromo) o un acido b6rico o ester b6rico, y P3 representa grupos protectores adecuados tales como alquilo C1-6.
5 Los procedimientos analogos a aquellos descritos a continuaci6n para las transformaciones senaladas en el esquema 4 se han descrito previamente en la bibliograffa qufmica (p. ej. T. Itoh, et.al., Tetrahedron., 59 (2003), 3527-3536; T. Simandan y M.B. Smith, Synthetic Communications, 26(9), 1827-1838 (1996)).
La etapa (i) tfpicamente comprende el tratamiento de (10) con una base tal como hidruro de sodio y un agente alquilante como un haluro de alquilo en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano a una temperatura
10 adecuada entre 0°C y temperatura ambiente o, alternativamente, puede comprender tratamiento de (10) con un haluro de arilo o arilo o acido (o ester) alquenil b6rico en un disolvente adecuado tal como tolueno en presencia de un catalizador adecuado tal como una mezcla de tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) y XantphosTM (9,9-dimetil-4,5bis(difenilfosfino)xanteno) y una base adecuada tal como carbonato de cesio a una temperatura adecuada como 120°C.
15 La desprotecci6n (ii) tfpicamente comprende un procedimiento convencional para conversi6n de un ester carboxflico en un acido, como el uso de una sal de hidr6xido adecuada (p. ej. hidr6xido de sodio) en un disolvente adecuado tal como metanol a una temperatura adecuada entre 0°C y temperatura ambiente; o el uso de un acido adecuado (p. ej. acido trifluoroacetico) en un disolvente adecuado tal como diclorometano a una temperatura adecuada entre 0°C y temperatura ambiente.
20 Esqeema�
donde R1, R2, R3, R4 y R5 son como se defini6 anteriormente y R6 = H o F.
Los procedimientos analogos a aquellos descritos a continuaci6n para las transformaciones senaladas en el esquema 5 se han descrito previamente en la bibliograffa qufmica (p. ej. S. Aoki, et.al., Tetrahedron, 60 (2004) 705325 7059)
La etapa (i) tfpicamente comprende calentar (12) en un autoclave o tubo sellado en un disolvente adecuado, como agua, y a una temperatura adecuada entre 100-140°C con o sin irradiaci6n de microondas.
Esqeema�
donde R1, R4 y R5 son como se defini6 anteriormente, R2 representa un grupo como se defini6 anteriormente distinto de hidr6geno o hal6geno, R6 = H o F, L1 es un grupo saliente adecuado tal como hal6geno (p. ej. cloro o bromo), y P4 y P5 representan grupos protectores adecuados tales como alquilo C1-6 y alcoxicarbonilo C1-6 respectivamente.
5 Los procedimientos analogos a aquellos descritos a continuaci6n para las transformaciones senaladas en el esquema 6 se han descrito previamente en la bibliograffa qufmica (p. ej. A. Bassoli, et.al., Eur. J. Org. Chem., 200�, 2518-2525)
La etapa (i) tfpicamente comprende la protecci6n de (13) por protocolos convencionales tales como tratamiento con un anhfdrido de alcoxicarbonilo, como dicarbonato de di-tercbutilo, y una base tal como trietilamina y un catalizador
10 tal como 4-dimetilaminopiridina en un disolvente adecuado tal como diclorometano a una temperatura adecuada tal como temperatura ambiente.
La etapa (ii) tfpicamente comprende el tratamiento de (14) con una base tal como bis(trimetilsilil)amida de litio y un agente alquilante tal como un haluro de alquilo en un disolvente adecuado como tetrahidrofurano a una temperatura adecuada entre -78°C y temperatura ambiente.
15 La etapa (iii) tfpicamente comprende la desprotecci6n de (15) por protocolos convencionales tales como, para el caso en que P5 sea un grupo carbonilo tercbutoxi, tratamiento con cloruro de hidr6geno en un disolvente adecuado tal como dioxano y a una temperatura adecuada como temperatura ambiente.
La etapa (iv) tfpicamente comprende el procedimiento anteriormente descrito para las etapas que se muestran en el Esquema 4.
20 Esqeema�
donde R1, R2, R3, R4 y R5 son como se defini6 anteriormente y R6 = H o F. P5, P6 y P7 representan grupos protectores adecuados, por ejemplo P5 puede ser un alcoxicarbonilo C1-6,y P6 y P7 pueden ser alquilo C1-6 (P6 y P7 no necesitan ser iguales). L1 es un grupo saliente adecuado tal como hal6geno (p. ej. cloro o bromo).
25 La etapa (i) tfpicamente comprende el tratamiento de (17) con una base adecuada, tal como hexametildisilazida de potasio y un agente alquilante tal como un haluro de alquilo en un disolvente adecuado como tetrahidrofurano a una temperatura adecuada entre -78°C y temperatura ambiente.
La etapa (ii) tfpicamente comprende un procedimiento convencional para la conversi6n de un ester carboxflico en un acido, como tratamiento con un acido adecuado (p. ej. acido trifluoroacetico) en un disolvente adecuado tal como
diclorometano a una temperatura adecuada tal como temperatura ambiente.
Esqeema8
donde R1, R2, R3, R4 y R5 son tal como se defini6 anteriormente y R6 = H o F. P8, P9 y P10 representan grupos 5 protectores adecuados tales como alquilo C1-6 en los casos de P8 y P9 (P8 y P9 no necesitan ser iguales) y un grupo derivado de una cetona acfclica o cfclica adecuada en el caso de P10.
Los procedimientos analogos a aquellos descritos a continuaci6n para las transformaciones senaladas en el esquema 8 se han descrito previamente en la bibliograffa qufmica (p. ej. J. Wehbe, et.al., Tetrahedron: Asymmetry.,14 ( 2003), 1123-1126).
10 La etapa (i) tfpicamente comprende el tratamiento de (19) con una cetona adecuada, como (1R,2R,5R)-2hidroxipinan-3-ona, y un acido de Lewis tal como eterato de trifluoro de boro en un disolvente adecuado tal como tolueno a una temperatura adecuada como 110°C.
La etapa (ii) tfpicamente comprende el tratamiento de (20) con un reactivo de Grignard, como bromuro de metilmagnesio, y una base, como 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, seguido de tratamiento con un ester insaturado
15 (21), como etil crotonato en un disolvente adecuado como tetrahidrofurano a una temperatura adecuada como 30°C.
La etapa (iii) tfpicamente comprende un procedimiento convencional para la conversi6n de una imina a una amina, como tratamiento con un acido adecuado (p. ej. acido cftrico al 15%) en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano a una temperatura adecuada tal como temperatura ambiente.
20 La etapa (iv) tfpicamente comprende calentar (23) en un disolvente adecuado, como tolueno, a una temperatura adecuada entre temperatura ambiente y 120°C.
La etapa (v) tfpicamente comprende el procedimiento anteriormente descrito para las etapas que se muestran en el Esquema 4.
Esqeema�
donde R1, R4 , R5 y R6 son tal como se defini6 anteriormente, R2 y R3 representan cada uno un grupo como se defini6 anteriormente distinto de hal6geno, L1 y L2 son grupos salientes adecuados tales como hal6geno (p. ej. cloro o bromo), y P11 representa un grupo protector adecuado tal como tritilo.
La etapa (i) tfpicamente comprende el tratamiento de (25) con una base tal como hidruro de sodio y un agente alquilante tal como un haluro de alquilo en un disolvente adecuado como dimetilformamida a una temperatura adecuada entre 0°C y temperatura ambiente.
La etapa (ii) tfpicamente comprende el tratamiento de (26) con una base tal como diisopropilamida de litio y un agente alquilante tal como un haluro de alquilo en un disolvente adecuado como tetrahidrofurano a una temperatura adecuada entre -78°C y temperatura ambiente.
La etapa (iii) tfpicamente comprende el tratamiento de (27) con una base tal como diisopropilamida de litio y un agente alquilante tal como un haluro de alquilo en un disolvente adecuado como tetrahidrofurano a una temperatura adecuada entre -78°C y temperatura ambiente.
La etapa (iv) tfpicamente comprende un procedimiento convencional para desprotecci6n de un alcohol. Por ejemplo, cuando P11 es un grupo tritilo, el tratamiento de (28) con un acido adecuado tal como Amberlyst 15® en un disolvente adecuado tal como metanol y a una temperatura adecuada tal como temperatura ambiente.
La etapa (v) tfpicamente comprende un protocolo convencional para oxidaci6n de un alcohol al acido carboxflico correspondiente, como tratamiento del alcohol (29) con un agente de oxidaci6n tal como una combinaci6n de clorito s6dico, TEMP0 (radical libre 2,2,6,6-tetrametil-1-piperidiniloxi) y blanqueador (disoluci6n de hipoclorito de sodio) en un disolvente adecuado tal como una mezcla de disoluci6n tamp6n acuosa monobasica de sodio y acetonitrilo a una temperatura adecuada tal como 40°C.
La etapa (ii) o la etapa (iii) se puede omitir segun se requiera para preparar los compuestos en los que R2 = H o R3 = H respectivamente.
Los compuestos de las f6rmulas generales (3), (4), (5), (6), (7), (10), (12), (13), (17), (19), (21) y (25) tfpicamente son comercializados por fuentes comerciales o pueden ser preparados por una persona experta en la tecnica usando los metodos descritos en la bibliograffa qufmica (o usando metodos analogos).
Cuando sea relevante, las sales farmaceuticamente aceptables podran prepararse convencionalmente por reacci6n con el acido o derivado de acido apropiado.
Indicacimnes clinicas
Se cree que como los compuestos de la presente invenci6n modulan la funci6n de los receptores P2X7 y son capaces de antagonizar los efectos de ATP en el receptor P2X7, pueden ser utiles en el tratamiento del dolor, que incluye dolor agudo, dolor cr6nico, dolor articular cr6nico, dolor musculo-esqueletico, dolor neuropatico, dolor inflamatorio, dolor visceral, dolor asociado con cancer, dolor asociado con migrana, cefalea de tensi6n y cefaleas histamfnicas, dolor asociado con trastornos de la funci6n intestinal, dolor de cuello y espalda, dolor asociado con esguinces y distensiones, sfndrome simpatico reflejo; miositis, dolor asociado con la gripe o con otras infecciones vfricas tales como el resfriado comun, dolor asociado con fiebre reumatica, dolor asociado con isquemia de miocardio, dolor postoperatorio, dolor por quimioterapia para combatir el cancer, cefaleas, dolor de muelas y dismenorrea.
Las afecciones de dolor articular cr6nico incluyen artritis reumatoidea, artrosis, espondilitis reumatoidea, artritis gotosa y artritis juvenil.
El dolor asociado con trastornos funcionales del intestino incluye dispepsia sin ulcera, dolor toracico no cardiaco y sfndrome del intestino irritable.
Los sfndromes de dolor neuropatico incluyen: neuropatfa diabetica, ciatica, lumbalgia inespecffica, neuralgia trigeminal, dolor por esclerosis multiple, fibromialgia, neuropatfa relacionada con el VIH, neuralgia post-herpetica, neuralgia trigeminal y dolor producido por traumatismo ffsico, amputaci6n, sfndrome del miembro fantasma, cirugfa espinal, cancer, toxina o cuadros inflamatorios cr6nicos. Ademas, los cuadros de dolor neuropatico incluyen el dolor asociado con sensaciones normalmente no dolorosas tales como "hormigueo" (parestesias y disestesias), una mayor sensibilidad al tacto (hiperestesia), sensaci6n dolorosa despues de un estfmulo inocuo (alodinia dinamica, estatica, termica o al frfo), mayor sensibilidad a estfmulos nocivos (hiperalgesia termica, al frfo o mecanica), sensaci6n de dolor continuada despues de la eliminaci6n del estfmulo (hiperpatfa), o una ausencia o deficit en la vfas sensoriales selectivas (hipoalgesia).
0tros cuadros que podrfan ser potencialmente tratados con los compuestos de la presente invenci6n incluyen fiebre, inflamaci6n, enfermedades inmunol6gicas, enfermedades del funcionamiento plaquetario anormal (p. ej. enfermedades vasculares oclusivas), impotencia o disfunci6n erectil; enfermedad 6sea caracterizada por metabolismo o resorci6n 6sea anormales; efectos colaterales hemodinamicos de farmacos antinflamatorios no esteroideos (AINE) e inhibidores de cicloxigenasa 2 (C0X-2), enfermedades cardiovasculares; enfermedades neurodegenerativas y neurodegeneraci6n, neurodegeneraci6n que sigue a un traumatismo, acufenos, dependencia de un agente inductor de dependencia tal como los opioides (p. ej. morfina), depresores del SNC (p. ej. etanol), psicoestimulantes (p. ej. cocafna) y nicotina; complicaciones de la diabetes tipo I, disfunci6n renal, disfunci6n hepatica (p. ej. hepatitis, cirrosis), disfunci6n gastrointestinal (p. ej. diarrea), cancer de colon, vejiga hiperactiva e incontinencia urinaria. La depresi6n y el alcoholismo podrfan potencialmente tratarse con los compuestos de la presente invenci6n.
La inflamaci6n y los cuadros inflamatorios asociados con dicha inflamaci6n incluyen afecciones de la piel (p. ej. quemaduras solares, quemaduras, eccema, dermatitis, dermatitis alergica, psoriasis), meningitis, enfermedades oftalmicas tales como glaucoma, retinitis, retinopatfas, uveftis y de lesiones agudas en el tejido ocular (p. ej. conjuntivitis), trastornos pulmonares inflamatorios (p. ej. asma, bronquitis, enfisema, rinitis alergica, sfndrome de dificultad respiratorio aguda, neumopatfa de los avicultores, enfermedad pulmonar obstructiva cr6nica (EP0C), hiperreactividad de las vfas respiratorias); trastornos del tracto gastrointestinal (por ejemplo, ulcera aftosa, enfermedad de Crohn, gastritis at6pica, gastritis varialoforme, colitis ulcerosa, enfermedad celfaca, ileftis regional, sfndrome del intestino irritable, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de reflujo gastrointestinal); trasplante de 6rganos y otras afecciones con un componente inflamatorio, tales como enfermedad vascular, migrana, panarteritis nudosa, tiroiditis, anemia aplasica, enfermedad de Hodgkin, esclerodoma, miastenia grave, esclerosis multiple, sorcoidosis, sfndrome nefr6tico, sfndrome de Bechet, gingivitis, isquemia de miocardio, pirexia, lupus eritematoso sistemico, polimiositis, tendinitis, bursitis y sfndrome de Sjogren.
Las enfermedades inmunol6gicas incluyen enfermedades autoinmunitarias, enfermedades de deficiencia inmunol6gica o trasplante de 6rganos.
Las enfermedades 6seas caracterizadas por metabolismo o resorci6n 6sea anormal incluyen osteoporosis (especialmente osteoporosis posmenopausia), hipercalcemia, hiperparatiroidismo, enfermedades 6seas de Paget, oste6lisis, hipercalcemia de tumores malignos con o sin metastasis 6sea, artritis reumatoidea, periodoncitis, artrosis, ostealgia, osteopenia, caquexia asociada al cancer, calculosis, litiasis (especialmente urolitiasis), carcinoma s6lido, gota y espondiloartritis anquilosante, tendinitis y bursitis.
Las enfermedades cardiovasculares incluyen hipertensi6n o isquemia de miocardio; aterosclerosis; insuficiencia venosa funcional u organica; tratamiento varicoso; hemorroides y conmociones asociadas con un descenso acusado de la presi6n arterial (por ej. choque septicemico).
Las enfermedades neurodegenerativas incluyen demencia, particularmente demencia degenerativa (que incluye demencia senil, demencia con cuerpos de Lewy, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Pick, corea de Huntingdon, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, esclerosis lateral amiotr6fica (ALS) y enfermedad de las neuronas motrices); demencia vascular (incluyendo demencia multi-infarto); asf como demencia asociada con lesiones que ocupan el espacio intracraneal; traumatismo; infecciones y afecciones relacionadas (que incluyen infecci6n del VIH, meningitis y z6ster); metabolismo; toxinas; anoxia y deficiencia de vitaminas; y lesi6n cognitiva leve asociada con el envejecimiento, particularmente perdida de memoria asociada con el envejecimiento.
Los compuestos de f6rmula (I) tambien pueden ser utiles en la neuroprotecci6n y en el tratamiento de la neurodegeneraci6n despues de un traumatismo tal como apoplejfa, paro cardiaco, bypass pulmonar, lesi6n traumatica cerebral, lesi6n de la medula espinal o similares.
Los compuestos de la presente invenci6n tambien pueden ser utiles en el tratamiento del desarrollo de celulas malignas y/o metastasis, y leucemia mioblasica.
Las complicaciones de la diabetes tipo 1 incluyen microangiopatfa diabetica, retinopatfa diabetica, nefropatfa diabetica, degeneraci6n macular, glaucoma, sfndrome nefr6tico, anemia aplasica, uveftis, enfermedad de Kawasaki
y sarcoidosis.
La disfunci6n renal incluye nefritis, glomerulonefritis, particularmente glomerulonefritis proliferativa mesangial y sfndrome nefrftico.
Se tiene que entender que la referencia al tratamiento incluye tanto tratamiento de sfntomas establecidos como tratamiento profilactico, a menos que se indique explfcitamente de otro modo.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invenci6n, se proporciona un compuesto de f6rmula (I) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables para usar en medicina humana o veterinaria.
De acuerdo con otro aspecto de la invenci6n, se proporciona un compuesto de f6rmula (I) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables para uso en el tratamiento de una afecci6n mediada por los receptores P2X7.
De acuerdo con un aspecto de la invenci6n, se proporciona un compuesto de f6rmula (I) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables para uso en el tratamiento o la prevenci6n de dolor, inflamaci6n o una enfermedad neurodegenerativa.
De acuerdo con otro aspecto de la invenci6n, se proporciona un compuesto de f6rmula (I) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables para uso en el tratamiento o la prevenci6n de dolor inflamatorio, dolor neuropatico o dolor visceral.
De acuerdo con otro aspecto de la invenci6n, se proporciona un compuesto de f6rmula (I) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables para uso en el tratamiento o la prevenci6n de la enfermedad de Alzheimer.
De acuerdo con otro aspecto de la invenci6n, se proporciona el uso de un compuesto de f6rmula (I) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables para la fabricaci6n de un medicamento para el tratamiento de una afecci6n que esta mediada por la acci6n de los receptores P2X7.
De acuerdo con otro aspecto de la invenci6n, se proporciona el uso de un compuesto de f6rmula (I) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables para la fabricaci6n de un medicamento para el tratamiento o la prevenci6n de dolor, inflamaci6n o una enfermedad neurodegenerativa.
De acuerdo con otro aspecto de la invenci6n, se proporciona el uso de un compuesto de f6rmula (I) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables para la fabricaci6n de un medicamento para el tratamiento o la prevenci6n del dolor inflamatorio, dolor neuropatico o dolor visceral.
En un aspecto de la invenci6n, se proporciona el uso de un compuesto de f6rmula (I) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables para la fabricaci6n de un medicamento para el tratamiento o la prevenci6n de la enfermedad de Alzheimer.
Con el fin de usar un compuesto de F6rmula (I) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables para el tratamiento de seres humanos y otros mamfferos, este normalmente se formula conforme a la practica farmaceutica convencional en la forma de una composici6n farmaceutica. Por lo tanto, en otro aspecto de la invenci6n se proporciona una composici6n farmaceutica que comprende un compuesto de f6rmula (I) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables adaptada para su uso en medicina humana o veterinaria.
Para utilizar los compuestos de f6rmula (I) en terapia, normalmente se formularan en una composici6n farmaceutica de acuerdo con las practicas farmaceuticas clasicas. La presente invenci6n proporciona ademas una composici6n farmaceutica, que comprende un compuesto de f6rmula (I) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, y opcionalmente un vehfculo farmaceuticamente aceptable.
Una composici6n farmaceutica de la invenci6n, que se puede preparar por mezcla, de forma adecuada a temperatura ambiente y a presi6n atmosferica, normalmente se adapta para administraci6n oral, parenteral o rectal y, para ello, pueden estar en forma de comprimidos, capsulas, preparaciones lfquidas orales, polvos, granulos, pastillas para chupar, polvos reconstituibles, disoluciones o suspensiones inyectables o infundibles o supositorios. Se prefieren generalmente las composiciones administrables oralmente.
Los comprimidos y capsulas para administraci6n oral pueden estar en una forma de dosificaci6n individual, y pueden contener excipientes convencionales, tales como agentes aglutinantes, cargas, lubricantes para la formaci6n de comprimidos, disgregantes y agentes humectantes aceptables. Los comprimidos se pueden recubrir segun metodos bien conocidos en la practica farmaceutica normal.
Las preparaciones lfquidas orales pueden estar, por ejemplo, en forma de suspensiones, disoluciones, emulsiones, jarabes o elixires acuosos u oleosos, o pueden estar en forma de un producto seco para reconstituirlo con agua u otro vehfculo adecuado antes de su uso. Dichos preparados lfquidos pueden contener aditivos convencionales tales como agentes de suspensi6n, agentes emulsionantes, vehfculos no acuosos (que pueden ser incluso aceites comestibles), conservantes, y, si se desea, aromatizantes y colorantes convencionales.
Para administraci6n parenteral, se preparan formas de dosificaci6n unitaria fluidas utilizando un compuesto de la invenci6n o una de sus sales farmaceuticamente aceptables y un vehfculo esteril. El compuesto, dependiendo del vehfculo y la concentraci6n usados, puede estar suspendido o disuelto en el vehfculo. En la preparaci6n de disoluciones, el compuesto puede disolverse para inyecci6n y esterilizarse por filtraci6n antes de cargarlo en un vial
o ampolla adecuado y sellarlo. Ventajosamente, en el vehfculo se disuelven adyuvantes tales como un anestesico local, conservantes y agentes tamponantes. Para potenciar la estabilidad, la composici6n puede congelarse despues de cargarse en el vial y el agua puede separarse al vacfo. Las suspensiones parenterales se preparan esencialmente de la misma manera, excepto que el compuesto se suspende en el vehfculo en lugar de disolverse, y la esterilizaci6n no puede efectuarse por filtraci6n. El compuesto se puede esterilizar por exposici6n a 6xido de etileno antes de suspenderlo en un vehfculo esteril. De forma ventajosa, se incluye un tensioactivo o agente humectante en la composici6n para facilitar la distribuci6n uniforme del compuesto.
La composici6n puede contener de 0,1% a 99% en peso, preferiblemente de 10 a 60% en peso, del material activo, dependiendo del metodo de administraci6n.
La dosis del compuesto usada en el tratamiento de los trastornos mencionados anteriormente variara de manera usual con la gravedad de los trastornos, el peso del que los sufre, y otros factores similares. Sin embargo, como regla general, las dosis unitarias adecuadas pueden ser de 0,05 a 1000 mg, mas habitualmente de 0,05 a 200 mg, por ejemplo de 20 a 40 mg; y dichas dosis unitarias se administraran preferiblemente, una vez al dfa, aunque pueda necesitarse administraci6n mas de una vez al dfa; y dicha terapia puede prolongarse durante varias semanas o varios meses.
Todas las publicaciones, incluidas las patentes y solicitudes de patentes citadas en esta memoria descriptiva, se incorporan por referencia como si se hubiera indicado de forma concreta e individual que cada publicaci6n individual se incorpora como referencia en toda su extensi6n.
Las Descripciones y Ejemplos siguientes ilustran la preparaci6n de los compuestos de la invenci6n pero no tienen como fin limitarla.
Ejemplms:
Los metodos generales (a)-(d), junto con los metodos sinteticos senalados en los Esquemas 1 -9 arriba, para la preparaci6n de los compuestos de la presente invenci6n, se ilustran adicionalmente en los siguientes ejemplos.
Ejemplm1 N-[(2-cloro-4-fluorofenil)metil]-5-oxo-1-(fenilmetil)-prolinamida �(E1)
Se disolvi6 5-oxo-1-(fenilmetil)-prolina (0,176 g, 0,80 mmol, preparada segun se describe a continuaci6n) en diclorometano (3 ml) y a esto se le anadi6 1-hidroxibenzotriazol (0,119 g, 0,88 mmol), trietilamina (0,113 ml, 0,81 mmol), [(2-cloro-4-fluorofenil)metil]amina (0,134 g, 0,84 mmol) e hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N'etilcarbodiimida (0,169 g, 0,88 mmol) bajo una atm6sfera de arg6n. Se agit6 la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se diluy6 con diclorometano y se lav6 en secuencias con cloruro de hidr6geno acuoso 2M y carbonato de hidr6geno s6dico saturado acuoso. La capa organica se filtr6 a traves de un separador de fases y luego se evapor6 para proporcionar el producto bruto. El material bruto se purific6 por HPLC automatica dirigida a masas para proporcionar N-[(2-cloro-4-fluorofenil)metil]-5-oxo-1-(fenilmetil)-prolinamida pura (0,112 g) como un s6lido blanco. LC/MS [M+H]+ = 361,2, tiempo de retenci6n = 2,55 minutos.
La 5-oxo-1-(fenilmetil)-prolina utilizada en el procedimiento anterior se prepar6 de la siguiente manera:
(i) Se disolvi6 hidrocloruro de dimetil L-glutamato (0,500 g, 2,37 mmol) en metanol (10 ml) y se enfri6 hasta 0°C. La mezcla se trat6 luego con hidr6xido de sodio (0,099 g, 2,49 mmol) seguida de acido acetico (0,136 ml, 2,37 mmol) y benzaldehfdo (0,361 ml, 3,55 mmol). Despues de agitar durante 10 minutos a 0°C, se anadi6 borohidruro de sodio (0,088 g, 2,37 mmol) y la mezcla se dej6 calentar hasta temperatura ambiente y se agit6 durante toda la noche. La mezcla se enfri6 nuevamente hasta 0°C y se trat6 con una cantidad adicional de borohidruro de sodio (0,044 g, 1,18 mmol). La mezcla se dej6 calentar nuevamente a temperatura ambiente, y se agit6 durante la noche. La evaporaci6n del metanol produjo un residuo que se absorbi6 en acetato de etilo y se filtr6. El filtrado se lav6 luego con carbonato de hidr6geno s6dico saturado acuoso, se filtr6 a traves de un separador de fases (agitando) y se evapor6 para producir un aceite claro (0,56 g). El aceite se disolvi6 en metanol y se calent6 en un tubo sellado en un reactor de microondas a 120°C durante 10 minutos y luego durante 15 minutos a 140°C (La LC/MS indic6 que esta fase de calentamiento no habfa alterado la composici6n de la mezcla significativamente). El disolvente se evapor6 y el residuo se purific6 por cromatograffa en columna rapida sobre sflice, eluyendo con un gradiente 15-20% de acetato
de etilo en hexano, para proporcionar metil 5-oxo-1-(fenilmetil)-prolinato puro (0,212 g) como un aceite claro.
LC/MS [M+H]+ = 234, tiempo de retenci6n = 2,15 minutos.
(ii) Se disolvi6 metil 5-oxo-1-(fenilmetil)-prolinato (0,212 g, 0,91 mmol) en agua (3 ml) y metanol (0,5 ml) y se trat6 con hidr6xido s6dico acuoso 2M (0,682 ml, 1,36 mmol). La mezcla se agit6 durante la noche a temperatura ambiente y luego se lav6 con diclorometano. La capa acuosa se evapor6 y el residuo se trat6 con un exceso de cloruro de hidr6geno 1M en eter (-5 ml). La mezcla se evapor6 una vez mas y el residuo se tritur6 con diclorometano. El material s6lido se desech6 y las fracciones de diclorometano combinadas se evaporaron para producir 5-oxo-1(fenilmetil)-prolina (0,182 g) como un aceite amarillo que se utiliz6 sin purificaci6n adicional.
LC/MS [M+H]+ = 220, tiempo de retenci6n = 1,72 minutos.
Ejemplm2 N-[(2-cloro-4-fluorofenil)metil]-1-(1-metiletil)-5-oxo-prolinamida �(E2)
Se disolvi6 1-(1-metiletil)-5-oxo-prolina (0,060 g, 0,35 mmol, preparada como se describe a continuaci6n) en diclorometano (3 ml) y dimetilformamida (1 ml), y a esto se anadi6 1-hidroxibenzotriazol (0,052 g, 0,39 mmol), [(2cloro-4-fluorofenil)metil]amina (0,061 g, 0,39 mmol) e hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (0,074 g, 0,39 mmol) bajo una atm6sfera de arg6n. Se agit6 la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se diluy6 con diclorometano y se lav6 en secuencias con cloruro de hidr6geno acuoso 2M y carbonato de hidr6geno s6dico saturado acuoso. La capa organica se filtr6 a traves de un separador de fases y luego se evapor6 para proporcionar el producto bruto. El material bruto se purific6 por HPLC automatica dirigida a masas para proporcionar N-[(2-cloro-4-fluorofenil)metil]-1-(1-metiletil)-5-oxo-prolinamida pura (0,032 g) como un s6lido blanco. LC/MS [M+H]+ = 313,1, tiempo de retenci6n = 2,26 minutos.
La 1-(1-metiletil)-5-oxo-prolina utilizada en el procedimiento anterior se prepar6 de la siguiente manera:
(i)
Se disolvi6 hidrocloruro de dimetil L-glutamato (0,500 g, 2,37 mmol) en metanol (4 ml) y tetrahidrofurano (8 ml), y la mezcla se trat6 luego con hidr6xido de sodio triturado (0,099 g, 2,49 mmol) durante 10 minutos. En esta etapa se anadieron acido acetico (0,136 ml, 2,37 mmol) y acetona (0,261 ml, 3,55 mmol) juntos a la mezcla como una disoluci6n en tetrahidrofurano (1 ml). Despues de agitar durante 10 minutos, la mezcla se enfri6 hasta 0°C y se trat6 con pelets de borohidruro de sodio (0,088 g, 2,37 mmol). La mezcla se dej6 calentar nuevamente a temperatura ambiente y se agit6 durante la noche. La evaporaci6n del metanol produjo un residuo que se absorbi6 en acetato de etilo y se filtr6. El filtrado se lav6 luego con carbonato de hidr6geno s6dico saturado acuoso, se filtr6 a traves de un separador de fases (agitando) y se evapor6 para producir un aceite claro (0,217 g). El aceite se purific6 por cromatograffa en columna rapida de sflice para proporcionar dimetil N-(1-metiletil)-glutamato puro (0,200 g).
(ii)
Se disolvi6 dimetil N-(1-metiletil)-glutamato (0,200 g) en metanol y se calent6 en un tubo sellado en un reactor de microondas a 140°C durante 20 minutos. La cromatograffa en capa fina indic6 que el material de partida permaneci6 intacto, de modo que el disolvente se evapor6 y reemplaz6 con tolueno. La mezcla se calent6 a temperatura de reflujo durante -3 horas y luego se evapor6 para producir metil 1-(1-metiletil)-5-oxo-prolinato (0,152 g) como un aceite amarillo ligero que se utiliz6 en la etapa subsiguiente sin mas purificaci6n.
(iii) Se disolvi6 metil 1-(1-metiletil)-5-oxo-prolinato (0,152 g, 0,82 mmol) en agua (3 ml) y metanol (0,5 ml) y se trat6 con hidr6xido de sodio acuoso 2M (0,682 ml, 1,36 mmol). La mezcla se agit6 durante -4 h a temperatura ambiente y luego se lav6 con diclorometano. La capa acuosa se evapor6 y el residuo se trat6 con un exceso de cloruro de hidr6geno 1M en eter (-5 ml). La mezcla se evapor6 una vez mas y el residuo se tritur6 con diclorometano. El material s6lido se desech6 y las fracciones de diclorometano combinadas se evaporaron para producir 1-(1-metiletil)5-oxo-prolina (0,060 g) como un aceite amarillo que se cristaliz6 en reposo.
Ejemplm� N-[(2-cloro-4-fluorofenil)metil]-1-etil-5-oxo-prolinamida �(E�)
Se disolvi6 metil 1-etil-5-oxo-prolinato (0,135 g, 0,79 mmol, preparado como se describe a continuaci6n) en metanol (4 ml) y se trat6 con hidr6xido de sodio acuoso 2M (0,592 ml, 1,18 mmol). La mezcla se agit6 durante -4 horas a temperatura ambiente y luego se evapor6 para proporcionar un residuo que se trat6 luego con un exceso de cloruro
de hidr6geno 1M en eter (-5 ml) durante 10 minutos. La mezcla se evapor6 una vez mas y el residuo se disolvi6 en diclorometano (4 ml) y dimetilformamida (2 ml) y se filtr6 para eliminar s6lidos. La disoluci6n resultante se transfiri6 a un tubo de reacci6n y se anadieron luego 1-hidroxibenzotriazol (0,117 g, 0,87 mmol), [(2-cloro-4fluorofenil)metil]amina (0,138 g, 0,87 mmol) e hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (0,167 g, 0,87 mmol). La mezcla se lav6 con arg6n y luego se agit6 a temperatura ambiente durante un fin de semana. La mezcla se diluy6 luego con diclorometano y se lav6 en secuencias con cloruro de hidr6geno acuoso 2M y carbonato de hidr6geno s6dico saturado acuoso. La capa organica se filtr6 a traves de un separador de fases y luego se evapor6 para proporcionar el producto bruto. El material bruto se purific6 por HPLC automatica dirigida a masas para proporcionar N-[(2-cloro-4-fluorofenil)metil]-1-etil-5-oxo-prolinamida pura (0,086 g) como un s6lido blanco. LC/MS [M+H]+ = 299,1, tiempo de retenci6n = 2,13 minutos.
Exceso enantiomerico = 100,0%, segun lo determinado por cromatograffa quiral, metodo B, indicativo de N-[(2-cloro4-fluorofenil)metil]-1-etil-5-oxo-L-prolinamida
tiempo de retenci6n = 8,05 minutos
El metil 1-etil-5-oxo-prolinato utilizado en el procedimiento anterior se prepar6 de la siguiente manera:
(i) Se disolvi6 hidrocloruro de dimetil L-glutamato (0,500 g, 2,37 mmol) en metanol (4 ml) y tetrahidrofurano (8 ml), y la mezcla se trat6 luego con hidr6xido de sodio triturado (0,099 g, 2,49 mmol) durante 10 minutos. En esta etapa se anadieron acido acetico (0,136 ml, 2,37 mmol) y acetaldehfdo (0,199 ml, 3,55 mmol) juntos a la mezcla como una disoluci6n en tetrahidrofurano (1 ml). Despues de agitar durante 10 minutos, la mezcla se enfri6 hasta 0°C y se trat6 con pelets de borohidruro de sodio (0,088 g, 2,37 mmol). La mezcla se dej6 luego calentar hasta temperatura ambiente. Una vez que la mezcla habfa alcanzado temperatura ambiente, se diluy6 con acetato de etilo (30 ml) y se lav6 con carbonato de hidr6geno s6dico saturado acuoso, se filtr6 a traves de un separador de fases (agitando) y se evapor6 para producir un residuo oleoso. El aceite se disolvi6 en tolueno y se calent6 a reflujo durante 4 h. Para asegurar la reacci6n completa, la mezcla se calent6 luego durante toda la noche a reflujo. El disolvente se evapor6 luego y el residuo resultante se purific6 por cromatograffa en columna rapida sobre sflice, eluyendo con un gradiente de 30-50% acetato de etilo en hexano, para proporcionar metil 1-etil-5-oxo-prolinato bruto (0,135 g) como un aceite claro que se utiliz6 sin mas purificaci6n.
Ejemplms�-�8
En un modo analogo a aquel descrito para el Ejemplo 3 anterior, los compuestos tabulados a continuaci6n (Tabla 1) se prepararon sustituyendo el acetaldehfdo usado en el procedimiento anterior por el aldehfdo (o cetona) adecuado. Todos los aldehfdos y cetonas utilizados para elaborar los compuestos que se muestran en la Tabla 1 son comercializados por fuentes comerciales o se pueden preparar usando las rutas previamente descritas en la bibliograffa qufmica.
Tabla 1
Ejemplo no.
Nombre qufmico [M+H]+ Tiempo de retenci6n (min)
E4
N 0 0 N H Cl F N-[(2-cloro-4-fluorofenil)metil]-5-oxo-1-propilprolinamida 313,1 2,30
E5
N 0 0 N H Cl F N-[(2-cloro-4-fluorofenil)metil]-1-(2-metilpropil)-5oxo-prolinamida 327,1 2,46
Ejemplo no.
Nombre qufmico [M+H]+ Tiempo de retenci6n (min)
E6
N 0 0 N H Cl F N-[(2-cloro-4-fluorofenil)metil]-1-ciclopentil-5-oxoprolinamida 339,1 2,47
E7
N 0 0 N H Cl F N-[(2-cloro-4-fluorofenil)metil]-1-ciclobutil-5oxoprolinamida 325 2,37
E8
N 0 0 N H Cl F N-[(2-cloro-4-fluorofenil)metil]-1-(1-metilpropil)-5oxoprolinamida 327 2,43
Ejemplm� N-[(2-cloro-4-fluorofenil)metil]-5-oxo-1-fenil-prolinamida �(E�)
Se disolvi6 5-oxo-1-fenil-prolina (0,047 g, 0,23 mmol, preparada como se describe a continuaci6n) en diclorometano
5 (-2 ml) y dimetilformamida (1 ml), y a esto se le anadieron 1-hidroxibenzotriazol (0,034 g, 0,25 mmol), [(2-cloro-4fluorofenil)metil]amina (0,040 g, 0,25 mmol), N-etil morfolina (0,032 ml, 0,25 mmol) e hidrocloruro de N-(3dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (0,048 g, 0,25 mmol). La mezcla se agit6 a temperatura ambiente durante 4,5
h. La mezcla se diluy6 con mas diclorometano y se lav6 en secuencias con cloruro de hidr6geno acuoso 2M y carbonato de hidr6geno s6dico saturado acuoso. La capa organica se filtr6 a traves de un separador de fases y
10 luego se evapor6 para proporcionar el producto bruto. El material bruto se purific6 por HPLC automatica dirigida a masas para proporcionar N-[(2-cloro-4-fluorofenil)metil]-5-oxo-1-oxo-prolinamida pura (0,032 g) como un s6lido blanco. LC/MS [M+H]+ = 347,1, tiempo de retenci6n = 2,51 minutos.
La 5-oxo-1-fenil-prolina utilizada en el procedimiento anterior se prepar6 de la siguiente manera:
(i) Se disolvi6 metil 5-oxo-L-prolinato (0,204 ml, 1,75 mmol) en tolueno (5 ml) y se trat6 con
15 tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (0,024 g, 0,03 mmol), bromobenceno (0,184 ml, 1,75 mmol), carbonato de cesio (0,795 g, 2,45 mmol) y XantphosT (0,040 g, 0,07 mmol). La mezcla resultante se calent6 a 120°C durante -18 h y luego se dej6 enfriar hasta temperatura ambiente. La mezcla se diluy6 con acetato de etilo y se lav6 en secuencias con cloruro de hidr6geno acuoso 2M y carbonato de hidr6geno s6dico saturado acuoso y salmuera. La filtraci6n a traves de un separador de fases, seguida de evaporaci6n, produjo un aceite amarillo/marr6n (- 0,200 g).
20 El material bruto se purific6 por HPLC automatica dirigida a masas para proporcionar metil 5-oxo-1-fenilprolinato puro (0,054 g) como un aceite que se cristaliz6 en reposo.LC/MS [M+H]+ = 220, tiempo de retenci6n = 2,03 minutos.
(ii) Se combin6 metil 5-oxo-1-fenilprolinato (0,054 g, 0,25 mmol) con hidr6xido s6dico acuoso 2M (0,160 ml, 0,32 mmol) en metanol (1 ml) y se agit6 durante la noche a temperatura ambiente. El disolvente se evapor6 luego y el residuo se absorbi6 en acetato de etilo y se lav6 con cloruro de hidr6geno acuoso 2M. La capa acuosa se separ6 y
se lav6 dos veces mas con acetato de etilo y luego las capas combinadas de acetato de etilo se secaron usando un separador de fases y se evaporaron para proporcionar 5-oxo-1-fenil-prolina (0,047 g) como un aceite claro.
Ejemplm�10 N-[(2,4-diclorofenil)metil]-1-metil-5-oxo-prolinamida �(E10)
Se disolvi6 1-metil-5-oxo-prolina (0,057 g, 0,4 mmol, preparada como se describe a continuaci6n) en diclorometano anhidro (6 ml), y a esto se le anadieron 1-hidroxibenzotriazol (0,060 g, 0,4 mmol), [(2,4-dicloro-fenil)metil]amina (0,055 ml, 0,4 mmol), diisopropilamina (0,140 ml, 0,8 mmol) y hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)N,N,N',N'-tetrametiluronio (0,152 g, 0,4 mmol). Se agit6 la mezcla a temperatura ambiente (20°C) en arg6n durante 3 horas y despues durante una noche. La mezcla se diluy6 con mas diclorometano (25 ml) y se lav6 en secuencias con cloruro de hidr6geno acuoso 2M (20 ml), carbonato de hidr6geno s6dico acuoso (20 ml), carbonato de sodio al 10% (20 ml) y salmuera (20 ml). La capa organica se filtr6 a traves de una frita hidr6foba y luego se evapor6 para proporcionar el producto bruto. El material bruto se disolvi6 en una mezcla de dimetilsulf6xido (0,9 ml) y acetonitrilo (0,9 ml) y luego se purific6 por HPLC automatica dirigida a masas para proporcionar N-[(2,4-diclorofenil)metil]-1metil-5-oxo-prolinamida pura (0,085 g) como un s6lido blanco. LC/MS [M+H]+ = 301, tiempo de retenci6n = 2,16 minutos.
La 1-metil-5-oxo-5-prolina utilizada en el procedimiento anterior se prepar6 de la siguiente manera:
(i) Se disolvi6 acido N-metil-L-glutamico (0,500 g, 3,1 mmol) en agua (1 ml) y se calent6 en un tubo sellado a 140°C por 30 minutos en un reactor de microondas. El agua luego se evapor6 y el residuo se tritur6 con eter para proporcionar, despues del secado, 1-metil-5-oxo-prolina (0,298 g) como un s6lido blanco.
La N-[(2,4-diclorofenil)metil]-1-metil-5-oxo-prolinamida tambien se puede preparar como se describe a continuaci6n:
Se suspendi6 1-metil-5-oxo-prolina (36,79 g, 0,257 moles, preparada como se describi6 anteriormente) en DCM (diclorometano) (500 ml). Se anadi6 EEDQ (2-Etoxi-1-etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina, 66,7 g, 0,27 moles, 1,05 eq) en una porci6n. Todo el material pareci6 disolverse para producir una mezcla opaca y la temperatura cay6 de 21°C a 10°C. Esto se agit6 durante 20 minutos bajo arg6n y luego se anadi6 una disoluci6n de 2,4-diclorobencilamina (36 ml, 0,27 moles, 1,05 eq) en DCM (100ml) gota a gota durante un perfodo de 40 minutos. Durante la adici6n, se form6 un precipitado blanco en el embudo de llenado. La mezcla se burbuje6 moderadamente y se us6 un bano de hielo/agua para mantener la temperatura entre 15-20 °C. Tras completar la adici6n de amina, el embudo de llenado se enjuag6 con mas DCM (50 ml) para enjuagar todo el precipitado en la mezcla de reacci6n. La mezcla se dej6 calentar hasta temperatura ambiente y se agit6 durante aprox 18 horas. Se anadi6 carbonato de hidr6geno s6dico acuoso (200 ml) a la mezcla y se agit6 durante 5 minutos. La capa organica se separ6 luego y se lav6 con HCl 2 N (3 x 250 ml). Durante los lavados acidos, se comenzaron a formar cristales en la capa organica, de modo que esto se diluy6 con mas DCM (200 ml). La capa organica se sec6 pasando a traves de una frita hidr6foba y luego se concentr6 al vacfo para proporcionar 65 g de s6lidos rosados. Los s6lidos habfan formados grandes grumos de modo que el material bruto se tritur6 en un triturador con mortero. Estos se trituraron luego con eter dietflico (400 ml) y los s6lidos se filtraron y lavaron con mas Et20 (2 x 200 ml). El secado produjo luego 52,96 g de s6lidos rosados palidos. Este material se combin6 con otras 2 partidas, preparadas del mismo modo, (141,42 g total) y luego se suspendi6 en etanol (430 ml) y agua (715 ml) y se calent6 gradualmente hasta 65°C (temperatura de disoluci6n). La mezcla produjo una disoluci6n practicamente transparente (rosada oscura), excepto por una suspensi6n s6lida muy fina. Despues de calentar a 65°C durante 20 minutos, se elimin6 el matraz del calor y se dej6 calentar hasta temperatura ambiente durante una noche. Despues de ese tiempo, se precipitaron agujas blancas de la disoluci6n. La mezcla se enfri6 en un bano de hielo durante 20 minutos para asegurar que se hubiesen precipitado todos los s6lidos. Los s6lidos blancos se filtraron de la disoluci6n rosada y se lavaron con porciones de 3:5 Et0H/H20 (2 x 400ml), que se habfan enfriado en un bano de hielo. Los s6lidos se secaron en un horno de vacfo (40°C) por un total de 5 dfas para proporcionar N-[(2,4-diclorofenil)metil]-1-metil-5-oxo-prolinamida pura (125,37 g) como cristales incoloros.
LC/MS [M+H]+ = 301, tiempo de retenci6n = 2,34 minutos.
1H RMN (CDCl3, 500MHz) 1 2,01 (m, 1H), 2,34 (m, 1H), 2,37 (m, 1H), 2,46 (m, 1H), 2,80 (s, 3H), 3,99 (dd, 1H, J = 9,1, 4,2 Hz), 4,49 (dd, 1H, J = 14,9, 5,9 Hz), 4,55 (dd, 1H, J = 14,8, 6,1 Hz), 6,56 (t ancho, 1H, J = 5,7 Hz), 7,24 (dd, 1H, J = 8,2, 2,1 Hz), 7,33 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,40 (d, 1H, J = 2,1 Hz); 13C RMN 1 175,9, 171,3, 134,5, 134,3, 133,7, 131,5, 129,6, 127,5, 63,8, 41,2, 29,4, 29,2, 23,4.
Exceso enantiomerico = 99,5%, segun lo determinado por cromatograffa quiral, metodo A, indicativo de N-{[2-cloro3-(trifluorometil)fenil]metil}-1-metil-5-oxo-L-prolinamida
tiempo de retenci6n = 9,89 minutos
[a]D= -2,1° (c=1, Me0H), Temperatura = 29,3°C, longitud de onda = 589nm
punto de fusi6n = 144,0-144,8°C
Ejemplm�11 N-[(2-cloro-4-fluorofenil)metil]-1-metil-5-oxo-prolinamida �(E11)
Se disolvi6 1-metil-5-oxo-prolina (0,050 g, 0,35 mmol, preparada como se describe a continuaci6n) en diclorometano anhidro (-7 ml), y a esto se le anadieron 1-hidroxibenzotriazol (0,047 g, 0,42 mmol), [(2-cloro-4fluorofenil)metil]amina (0,056 ml, 0,42 mmol), N-etil morfolina (0,166 ml, 1,04 mmol) e hidrocloruro de N-(3dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (0,067 g, 0,42 mmol). Se agit6 la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Se anadi6 otra parte alfcuota de [(2-cloro-4-fluorofenil)metil]amina (0,100 ml, 0,8 mmol) a la mezcla y se sigui6 agitando un momento mas, pero la HPLC indic6 que no se estaba formando mas producto. La mezcla se lav6 en secuencias con cloruro de hidr6geno acuoso 2M (5 ml) y carbonato de hidr6geno s6dico saturado acuoso (5 ml). La capa organica se recogi6 y evapor6 para dar el producto en bruto. El material bruto se purific6 por HPLC automatica dirigida a masas para proporcionar N-[(2-cloro-4-fluorofenil)metil]-1-metil-5-oxo-prolinamida pura (0,015 g) como un s6lido blanco. LC/MS [M+H]+ = 285, tiempo de retenci6n = 2,04 minutos.
La 1-metil-5-oxo-5-prolina utilizada en el procedimiento anterior se prepar6 de la siguiente manera:
(i)
Se disolvi6/mezcl6 ester metflico del acido (L)-piroglutamico (1 g, 6,99 mmol) con tetrahidrofurano (10 ml) y se enfri6 hasta 0°C usando un bano de hielo. Se anadi6 hidruro de sodio (0,201 g de una suspensi6n al 60% en aceite, 8,38 mmol) a la mezcla. Despues de dejar de burbujear, se anadi6 yoduro de metilo (0,522 ml, 8,38 mmol) y la mezcla se dej6 calentar a temperatura ambiente y se agit6 durante 1 h. Se evapor6 el disolvente y se anadi6 agua (1 ml). La capa acuosa se extrajo luego con diclorometano. La evaporaci6n del diclorometano produjo metil 1-metil-5oxo-prolinato (0,308 g) bruto que se us6 en la etapa siguiente sin mas purificaci6n.
(ii)
Se disolvi6 metil 1-metil-5-oxo-prolinato (0,308 g, 1,96 mmol) en metanol (-10 ml) y a esto se le anadi6 una disoluci6n de hidr6xido s6dico (0,157 g, 3,92 mmol) en agua (-10 ml). La mezcla se calent6 a reflujo durante 3 horas, luego se enfri6 y evapor6 para dejar una cantidad mfnima de agua. Esto se acidific6 hasta pH 1 usando cloruro de hidr6geno acuoso 2M. La capa acuosa se lav6 con diclorometano y luego se separ6 para dar 1-metil-5oxo-prolina (0,300 g) como un s6lido blanco.
Ejemplm�12 1-etil-5-oxo-N-[(2,3,4-trifluorofenil)metil]-prolinamida �(E12)
Se disolvi6 1-etil-5-oxo-prolina (0,050 g, 0,32 mmol) en diclorometano anhidro (-7 ml) y dimetilformamida (1 ml), y a esto se le anadi6 1-hidroxibenzotriazol (0,052 g, 0,38 mmol), [(2,3,4-trifluorofenil)metil]amina (0,103 g, 0,64 mmol), N-etil morfolina (0,151 ml, 0,95 mmol) e hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (0,073 g, 0,38 mmol). La mezcla se agit6 a temperatura ambiente durante un fin de semana.Se anadi6 otra parte alfcuota de [(2,3,4-trifluorofluorofenil)metil]amina (0,051 ml, 0,32 mmol) a la mezcla y se sigui6 agitando un momento mas hasta que la HPLC indic6 que no se estaba formando mas producto. La mezcla se diluy6 con cloruro de hidr6geno acuoso 2M (5 ml) y luego se filtr6 a traves de un separador de fases. La capa organica se lav6 luego con carbonato de hidr6geno saturado acuoso y otra vez se filtr6 a traves de un separador de fases. La capa organica se evapor6 luego para dar el producto en bruto. El material bruto se purific6 por HPLC automatica dirigida a masas para proporcionar 1-etil-5-oxo-N-[(2,3,4-trifluorofenil)metil]-prolinamida pura (0,032 g).
LC/MS [M+H]+ = 301, tiempo de retenci6n = 2,03 minutos.
La 1-etil-5-oxo-prolina utilizada en el procedimiento anterior se prepar6 de la siguiente manera (Metodo A):
(i) Se disolvi6 hidrocloruro de dimetil L-glutamato (5,0 g, 23,7 mmol) en metanol (100 ml) y la mezcla se trat6 luego con hidr6xido s6dico molido (1,0 g, 24,9 mmol) bajo arg6n a temperatura ambiente. Despues de 5 minutos, se anadi6 acetaldehfdo (1,99 ml, 35,5 mmol) y se sigui6 agitando durante 10 minutos. La mezcla se enfri6 hasta 0°C y se trat6 con granulos de borohidruro de sodio (0,701 g, 18,95 mmol). Se sigui6 agitando durante 1 h a 0°C y luego se evapor6 el metanol y el residuo se absorbi6 en acetato de etilo y se filtr6. El filtrado se lav6 con salmuera y el
lavado con salmuera se extrajo con acetato de etilo. Las fracciones de acetato de etilo combinadas se filtraron a traves de una frita hidr6foba y se evaporaron para producir un aceite claro (3,2 g). El aceite se disolvi6 en tolueno (30 ml) y se calent6 a reflujo durante una noche. El tolueno luego se evapor6 para proporcionar un residuo anaranjado liviano que se purific6 por cromatograffa en columna rapida sobre sflice, eluyendo con un gradiente de 20-60% acetato de etilo en hexano, para proporcionar metil 1-etil-5-oxo-prolinato parcialmente bruto (1,9 g) como un aceite claro. Esto se utiliz6 en la siguiente etapa sin mayor purificaci6n.
(ii)
Se disolvi6 metil 1-etil-5-oxo-prolinato (1,91 g, 11,17 mmol) en metanol (25 ml) y se trat6 con hidr6xido de sodio acuoso 2M (7,3 ml, 14,52 mmol). La mezcla se agit6 durante 4 h a temperatura ambiente y luego se lav6 con diclorometano. La capa acuosa se evapor6 y el residuo se trat6 con un exceso de cloruro de hidr6geno 1M en eter (-5 ml). La mezcla se evapor6 una vez mas y el residuo se tritur6 con diclorometano. El material s6lido se desech6 y las fracciones de diclorometano combinadas se evaporaron para dar un aceite claro que se cristaliz6 en reposo. La trituraci6n con hexano y eter, y el secado produjeron 1-etil-5-oxo-prolina pura (0,271 g) como un s6lido blanco.
Alternativamente, se puede preparar 1-etil-5-oxo-prolina de la siguiente manera (Metodo B):
(i)
Se anadi6 1,1-dimetiletil 5-oxo-L-prolinato (2,7 g, 12 mmol, preparado como se describe en Synth.Comm., 2005, 35(8), 1129) a una suspensi6n de hidruro de sodio (0,428 g (suspensi6n al 60% en aceite), 10,7 mmol) en tetrahidrofurano (6 ml) y la mezcla se agit6 a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se anadi6 luego yoduro de etilo (1,67 g, 10,7 mmol) y la mezcla se calent6 a 40°C durante 2 horas. Se anadi6 otra cantidad de hidruro de sodio (0,24 g) y se sigui6 agitando durante una noche a temperatura ambiente. Se anadi6 una cantidad adicional de yoduro de etilo (0,86 ml) a la mezcla en esta etapa, y la mezcla se dej6 reposar a temperatura ambiente durante un fin de semana. Se anadi6 agua (-10 ml) a la mezcla y se agit6 durante 15 minutos. El tetrahidrofurano se evapor6 y la capa acuosa restante se extrajo con diclorometano (2 x 50 ml) y una mezcla 3:1 de cloroformo e isopropanol (50 ml). Las capas organicas combinadas se filtraron a traves de una frita hidr6foba y se evaporaron para proporcionar un aceite amarillo. Se anadi6 tolueno a la mezcla y luego se evapor6 para proporcionar un aceite amarillo una vez mas. Este material se purific6 por cromatograffa automatica en columna rapida sobre sflice (Biotage SP4), eluyendo con un gradiente de 15-100% de acetato de etilo en hexano, para dar 1,1-dimetiletil 1-etil-5-oxo-prolinato puro.
(ii)
Se disolvi6 1,1-dimetiletil 1-etil-5-oxo-prolinato (0,965 g) en diclorometano (-5 ml) y se trat6 con acido trifluoroacetico (1 ml). La mezcla se agit6 a temperatura ambiente durante 1,5 h y despues se evapor6. El material resultante era en su mayor parte material de partida, de modo que se anadi6 una cantidad adicional de acido trifluoroacetico (1 ml) y diclorometano (-5 ml), y la mezcla se agit6 a temperatura ambiente durante 36 horas. La mezcla se evapor6 y luego se anadi6 tolueno al residuo, y este a su vez tambien se evapor6. Despues de repetir este procedimiento una vez mas, se obtuvo 1-etil-5-oxo-prolina bruta como un aceite amarillo oscuro que se utiliz6 sin purificaci6n adicional.
Alternativamente, se puede preparar 1-etil-5-oxo-prolina de la siguiente manera (Metodo C):
(i)
Se disolvi6 hidrocloruro de 1-(1,1-dimetiletil) 5-metil-L-glutamato (5,0 g, 19,71 mmol) en una mezcla de metanol (30 ml) y tetrahidrofurano (60 ml), y la mezcla se trat6 luego con hidr6xido de sodio triturado en polvo (0,828 g, 20,69 mmol) en arg6n a temperatura ambiente. Despues de agitar durante 10 minutos, se anadieron acetaldehfdo (1,11 ml, 19,71 mmol) y acido acetico (1,13 ml, 19,71 mmol) y se continu6 la agitaci6n durante 10-15 minutos. La mezcla se enfri6 nuevamente hasta 0°C en un bano de hielo y se trat6 con pelets de borohidruro de sodio (0,746 g, 19,71 mmol). Se sigui6 agitando durante -1 h a 0°C en arg6n. La mezcla se dej6 calentar hasta temperatura ambiente para producir una suspensi6n espesa. Se filtraron s6lidos blancos finos y luego se evapor6 el metanol y el residuo se absorbi6 en diclorometano (-50 ml) y se lav6 con carbonato de hidr6geno s6dico saturado acuoso (25 ml). La capa organica se separ6 usando un separador de fases y luego la capa acuosa se retroextrajo con mas diclorometano (2 x 20 ml). Las capas organicas combinadas se evaporaron para dar un aceite incoloro (-4 g). El aceite (3 g, aproximadamente 14,8 mmol) se disolvi6 en tolueno (30 ml) y se calent6 a reflujo por -16 horas durante una noche para dar una disoluci6n anaranjada. El tolueno luego se evapor6 hasta producir un aceite anaranjado (2,6 g). Esto se combin6 con otra partida de aceite (0,850 g) que se obtuvo del mismo modo y luego se purific6 por cromatograffa automatica en columna rapida sobre sflice (Biotage SP4), eluyendo con un gradiente de 20-80% acetato de etilo en hexano, para proporcionar 1,1-dimetiletil 1-etil-5-oxoprolinato puro (2,14 g).
(ii)
Se disolvi6 1,1-dimetiletil 1-etil-5-oxoprolinato (0,933 g) en diclorometano (-5 ml) y se trat6 con acido trifluoroacetico (1 ml). La mezcla se agit6 durante 3 h a temperatura ambiente y luego se evapor6. El residuo se absorbi6 en tolueno y se evapor6 una vez mas. Esto proporcion6 1-etil-5-oxo-prolina parcialmente pura (>95%) como un aceite anaranjado/amarillo (0,914 g) que se utiliz6 sin mas purificaci6n.
Ejemplms�1����
En un modo analogo a aquel descrito para el Ejemplo 12 anterior, los compuestos tabulados a continuaci6n (Tabla 2) se prepararon sustituyendo la [(2,3,4-trifluorofenil)metil]amina usada en el procedimiento anterior por la amina apropiada (o su sal). Todas las aminas utilizadas para elaborar los compuestos que se muestran en la Tabla 2 son comercializados por fuentes comerciales o se pueden preparar usando las rutas previamente descritas en la bibliograffa qufmica o metodos analogos a estas. La 1-etil-5-oxo-prolina empleada en la reacci6n se prepar6, en
cada caso, por el metodo indicado. Cuando se determina (por HPLC quiral), el exceso enanti6mero (e.e.) del is6mero que se muestra tambien se menciona con su nombre estereoespecffico, el metodo de separaci6n quiral utilizado entre parentesis y el tiempo de retenci6n (r.t.) correspondiente en ese metodo.
Tabla 2
Metodo
utilizado
Ejemplo no.
Nombre qufmico [M+H]+ Tiempo de retenci6n (min) para preparar 1-etil-5oxo e.e.
prolina
E13
N 0 0 N H Br N-[(2-bromofenil)metil]-1-etil-5oxo-prolinamida 327 2,04 A
E14
N 0 0 N H Cl F N-[(2-cloro-6-fluorofenil)metil]-1etil-5-oxo-prolinamida 299 2,03 A
E15
N 0 0 N H Cl N-[(3-clorofenil)metil]-1-etil-5-oxoprolinamida 281 2,13 A
E16
N 0 0 N H Cl N-[(4-clorofenil)metil]-1-etil-5-oxoprolinamida 281 2,07 A
E17
N 0 0 N H Cl Cl N-[(2,4-diclorofenil)metil]-1-etil-5oxo-prolinamida 315 2,39 A 96,9 % (c) N-[(2,4diclorofenil)metil] -1-etil-5-oxo-Lprolinamida r.t.=8,78min
Metodo
utilizado
Ejemplo no.
Nombre qufmico [M+H]+ Tiempo de retenci6n (min) para preparar 1-etil-5oxo e.e.
prolina
E18
N 0 0 N H CF3 1-etil-5-oxo-N-{[2(trifluorometil)fenil]metil}prolinamida 315 2,29 B
E19
N 0 0 N H Cl N-[(4-cloro-2-metilfenil)metil]-1etil-5-oxo-prolinamida 295 2,37 B
E20
N 0 0 N H Cl F F N-[(2-cloro-3,6-difluorofenil)metil]1-etil-5-oxo-prolinamida 317 2,15 B
E21
N 0 0 N H Cl N-[(2-clorofenil)metil]-1-etil-5-oxoprolinamida 281 2,10 B
E22
N 0 0 N H Cl Cl N-[(3,4-diclorofenil)metil]-1-etil-5oxo-prolinamida 315 2,36 B 82,8 % (c) N-[(3,4diclorofenil)metil] -1-etil-5-oxo-Lprolinamida r.t.=5,37 min
E23
N 0 0 N H F CF3 1-etil-N-{[4-fluoro-2(trifluorometil)fenil]metil}-5-oxoprolinamida 333 2,33 B
Metodo
utilizado
Ejemplo no.
Nombre qufmico [M+H]+ Tiempo de retenci6n (min) para preparar 1-etil-5oxo e.e.
prolina
E24
N 0 0 N H N-[(2,4-dimetilfenil)metil]-1-etil-5oxo-prolinamida 275 2,24 B
E25
N 0 0 N H Cl N-[(2-cloro-6-metilfenil)metil]-1etil-5-oxo-prolinamida 295 2,28 B 79,0 % (c) N-[(2-cloro-6metilfenil)metil]-1-etil-5-oxo-Lprolinamida r.t.=6,91 min
E26
N 0 0 N H F Cl N-[(2-cloro-6-fluoro-3metilfenil)metil]-1-etil-5-oxoprolinamida 313 2,31 B
E27
N 0 0 N H F Cl N-[(6-cloro-2-fluoro-3metilfenil)metil]-1-etil-5-oxoprolinamida 313 2,20 B
E28
N 0 0 N H Cl Cl N-[(2,3-diclorofenil)metil]-1-etil-5oxoprolinamida 315 2,29 C
E29
N 0 0 N H Cl N-[(3-cloro-2-metilfenil)metil]-1etil-5-oxoprolinamida 295 2,30 C
Metodo
utilizado
Ejemplo no.
Nombre qufmico [M+H]+ Tiempo de retenci6n (min) para preparar 1-etil-5oxo e.e.
prolina
E30
N 0 0 N H Cl Cl N-[(2,6-diclorofenil)metil]-1-etil-5oxoprolinamida 315 2,19 C
E31
N 0 0 N H F CF3 1-etil-N-{[4-fluoro-3(trifluorometil)fenil]metil}-5oxoprolinamida 333 2,35 C
E32
N 0 0 N H Cl CF3 N-{[4-cloro-3(trifluorometil)fenil]metil}-1-etil-5oxoprolinamida 349 2,49 C 99,1 (A) N-{[4-cloro-3(trifluorometil)feni l]metil}-1-etil-5oxo-Lprolinamida r.t.=5,44 min
E33
N 0 0 N H Br F N-[(4-bromo-2-fluorofenil)metil]-1etil-5-oxoprolinamida 345 2,24 C
E34
N 0 0 N H 1-etil-N-[(2-metilfenil)metil]-5oxoprolinamida 261 2,00 C
E35
N 0 0 N H Cl CF3 N-{[2-cloro-3(trifluorometil)fenil]metil}-1-etil-5oxoprolinamida 349 2,45 C 100,0 (A) N-{[2-cloro-3(trifluorometil)feni l]metil}-1-etil-5oxo-Lprolinamida r.t.=5,51 min
Ejemplo no.
Nombre qufmico [M+H]+ Tiempo de retenci6n (min) Metodo utilizado para preparar 1-etil-5oxoprolina e.e.
E36
N 0 0 N H Cl F F N-[(2-cloro-3,4-difluorofenil)metil]1-etil-5-oxoprolinamida 317 2,22 C
El hidrocloruro de [(2-cloro-3,4-difluorofenil)metil]amina requerido para la sfntesis de N-[(2-cloro-3,4difluorofenil)metil]-1-etil-5-oxoprolinamida (Ejemplo 36) se prepar6 de la siguiente manera:
(i)
Se enfri6 una disoluci6n de N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina (39,6 ml, 264 mmol) en tetrahidrofurano (170 ml) en arg6n hasta -70°C antes de la adici6n de sec-butil litio (205 ml, 288 mmol). A la mezcla se le anadi6 luego acido 3,4difluorobenzoico (19 g, 120 mmol) como una disoluci6n en tetrahidrofurano (80 ml) en un perfodo de 40 minutos, asegurando que la temperatura de la mezcla no se elevara por encima de -60°C. La mezcla se agit6 luego a una temperatura de -68°C hasta -70°C durante 1 h antes de anadir una disoluci6n de hexacloroetano (100 g, 422 mmol) en tetrahidrofurano (170 ml) durante un perfodo de 35 minutos mientras se mantuvo la temperatura de la mezcla por debajo de -60°C. La mezcla se agit6 a una temperatura de -65°C hasta -70°C durante 2 horas. La mezcla se dej6 calentar hasta -10°C y luego se anadi6 agua (500 ml) para enfriar rapidamente la reacci6n. La mezcla se diluy6 con eter dietflico (250 ml) y se separaron las dos capas resultantes. La capa acuosa se acidific6 hasta pH1 usando cloruro de hidr6geno concentrado acuoso y luego se extrajo con alfcuotas de 2 x 500 ml de eter dietflico. Los extractos organicos combinados se pasaron por una frita hidr6foba y se redujeron al vacfo para dar un s6lido amarillo. Esto se recristaliz6 a partir de acetato de etilo para producir dos cosechas (8,35 g y 4,47 g) de acido 2cloro-3,4-difluorobenzoico puro.
(ii)
Se trat6 acido 2-cloro-3,4-difluorobenzoico (2 g, 10,4 mmol) con cloruro de tionilo (3,04 ml) y la mezcla se calent6 hasta 80°C durante 90 minutos. La mezcla luego se enfri6 y se redujo al vacfo. El residuo se disolvi6 en 1,4-dioxano anhidro (10 ml) y la mezcla despues se enfri6 en un bano de hielo-agua. Se anadi6 amonfaco 0,88 (acuoso, 25 ml) gota a gota a la mezcla que posteriormente se dej6 calentar hasta 22°C en un perfodo de 2 horas. Este procedimiento se repiti6 usando 10,8 g de acido 2-cloro-3,4-difluorobenzoico, 8,2 ml de cloruro de tionilo y 45 ml de amonfaco 0,88, y luego ambas mezclas se combinaron y repartieron entre acetato de etilo (150 ml) y agua (100 ml). La capa acuosa se separ6 y extrajo con alfcuotas de 2 x 150 ml de acetato de etilo. Los extractos organicos combinados se lavaron luego con carbonato de hidr6geno s6dico saturado acuoso (100 ml), se secaron usando una frita hidr6foba y se redujeron al vacfo para dar 2-cloro-3,4-difluorobenzamida (11,86 g) como un s6lido blanco.
LC/MS [M+H]+ = 192/194, tiempo de retenci6n = 1,69 minutos.
(iii) Se disolvi6 2-cloro-3,4-difluorobenzamida (11,85 g, 62 mmol) en tetrahidrofurano (200 ml) y se trat6 con borano tetrahidrofurano 1M (247 ml, 247 mmol). La mezcla se calent6 hasta 70°C y se agit6 durante 18 horas. La mezcla se enfri6 luego en un bano de hielo-agua y se anadi6 gota a gota cloruro de hidr6geno concentrado acuoso (150 ml). El calentamiento, con agitaci6n, a 70°C, se retom6 luego por otras 2 horas. La mezcla se dej6 enfriar y el disolvente se evapor6 al vacfo. El residuo se reparti6 entre acetato de etilo (200 ml) y cloruro de hidr6geno acuoso 2N (200 ml). La capa acuosa se separ6 y el pH se ajust6 hasta 8-9 por adici6n gota a gota de hidr6xido de sodio acuoso 5N. La suspensi6n turbia resultante se extrajo con acetato de etilo (4 x 200 ml) y los extractos organicos combinados se pasaron luego a traves de una frita hidr6foba y se redujeron en volumen hasta -200 ml. Lamezcla se acidific6 luego por la adici6n de cloruro de hidr6geno etereo 1M (100 ml) produciendo la formaci6n de un precipitado. El disolvente se evapor6 al vacfo para dar un s6lido blanco. El s6lido se recristaliz6 a partir de alcohol metilado (60 ml) para producir tres cosechas de hidrocloruro de [(2-cloro-3,4-difluorofenil)metil]amina puro (masa combinada = 4,46 g) como un s6lido blanco.
Ejemplm��� N-[(2-cloro-4-fluorofenil)metil]-1-etil-5-oxo-4-(fenilmetil)-prolinamida �(E��)
Se suspendi6 1-etil-5-oxo-4-(fenilmetil)-prolina bruta (0,052 g, 0,09 mmol, preparada como se describe a continuaci6n) en una mezcla de diclorometano (0,5 ml) y dimetilformamida (0,5 ml) y a esto se le anadi6 N-etil morfolina (0,034 ml, 0,27 mmol) causando la disoluci6n de la mayor parte del material. Se anadieron luego 1hidroxibenzotriazol (0,016 g, 0,12 mmol) e hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (0,022 g, 0,12 mmol), y la mezcla se agit6 durante 10 minutos antes de anadir [(2-cloro-4-fluorofenil)metil]amina (0,019 g, 0,12 mmol). La mezcla se dej6 luego reposar a temperatura ambiente durante una noche. Se anadi6 carbonato de hidr6geno s6dico acuoso (-2 ml) a la mezcla y se agit6 durante 10 minutos. La capa organica se aisl6 filtrando a traves de un separador de fases y luego se lav6 con cloruro de hidr6geno acuoso 2M. La capa organica se separ6 nuevamente y se evapor6 para producir un aceite amarillo que se purific6 por HPLC automatica dirigida a masas para proporcionar N-[(2-cloro-4-fluorofenil)metil]-1-etil-5-oxo-4-(fenilmetil)-prolinamida pura (0,004 g) como un aceite incoloro. LC/MS [M+H]+ = 389, tiempo de retenci6n = 2,90 minutos.
La 1-etil-5-oxo-4-(fenilmetil)-prolina utilizada en el procedimiento anterior se prepar6 de la siguiente manera (Metodo A):
(i)
Se disolvi6 metil (S)-(+)-2-pirrolidinona-5-carboxilato (0,85 g, 5,94 mmol) en diclorometano (5 ml) y se trat6 con trietilamina (0,869 ml, 6,24 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (0,010 g). A esto se le anadi6 di-tercbutilo dicarbonato (1,36 g, 6,24 mmol) y la disoluci6n anaranjada resultante se dej6 agitar durante una noche. La mezcla se torn6 azul/gris y la evaporaci6n del disolvente produjo un aceite grisaceo (1,4 g). Este se purific6 por cromatograffa automatica en columna sobre sflice (Biotage SP4), eluyendo con un gradiente 0-60% de acetato de etilo en hexano, para producir 1-(1,1-dimetiletil) 2-metil-5-oxo-1,2-pirrolidinadicarboxilato (1,37 g) como aceite incoloro que se cristaliz6 en reposo.
(ii)
Se disolvi6 1-(1,1-dimetiletil) 2-metil-5-oxo-1,2-pirrolidinadicarboxilato (0,324 g, 1,33 mmol) en tetrahidrofurano (3 ml), y la mezcla se enfri6 hasta -78°C, usando un bano de acetona/C02 s6lido, bajo una atm6sfera de arg6n. Se anadi6 una disoluci6n 1M de bis(trimetilsilil)amida de litio en tetrahidrofurano (1,4 ml, 1,40 mmol) gota a gota y se agit6 en arg6n durante 1 hora. A esto se le anadi6 luego bromuro de bencilo (0,174 ml, 1,46 mmol) y la mezcla se agit6 a -78°C durante otras 2,5 horas. La mezcla se dej6 luego calentar hasta temperatura ambiente y se enfri6 rapidamente por la adici6n de cloruro de amonio saturado acuoso (-5 ml), y luego se dej6 reposar durante toda la noche a temperatura ambiente. La capa organica se separ6 y la capa acuosa se diluy6 con mas agua (5 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y luego se filtraron y concentraron para proporcionar un aceite amarillo (0,700 g). Este se purific6 por cromatograffa automatica en columna sobre sflice (Biotage SP4), eluyendo con un gradiente 0-35% de acetato de etilo en hexano, para producir 1-(1,1-dimetiletil) 2-metil-5-oxo-4-(fenilmetil)-1,2-pirrolidinadicarboxilato como un s6lido blanco (0,418 g) despues de la evaporaci6n del disolvente.
(iii) Se disolvi6 1-(1,1-dimetiletil) 2-metil-5-oxo-4-(fenilmetil)-1,2-pirrolidinadicarboxilato (0,415 g, 1,24 mmol) en cloruro de hidr6geno 4M en dioxano (2 ml) y se agit6 a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se evapor6 para producir un aceite incoloro que se cristaliz6 en reposo para proporcionar metil-5-oxo-4-(fenilmetil)prolinato como un s6lido cremoso/blanco. (0,205 g). Este se utiliz6 en la siguiente etapa sin mayor purificaci6n.
(iv)
Se disolvi6 metil-5-oxo-4-(fenilmetil)-prolinato (0,205 g, 0,88 mmol) en tetrahidrofurano (2,5 ml) y se trat6 con yoduro de etilo (0,077 ml, 0,97 mmol). La mezcla se enfri6 nuevamente hasta 0°C y se trat6 con hidruro de sodio (0,037 g), de una suspensi6n al 60% en aceite, 0,92 mmol). Despues de agitar a 0°C durante 10-15 minutos, la disoluci6n se calent6 hasta temperatura ambiente y se agit6 durante otras 3,5 horas. La mezcla se trat6 luego con disoluci6n de cloruro de amonio saturado acuoso (-2 ml) y posteriormente se diluy6 con diclorometano (5 ml). La capa organica se separ6 por filtraci6n a traves de una frita hidr6foba (lavando la capa acuosa con otras alfcuotas de diclorometano (2 x 5 ml)). La evaporaci6n de las fases organicas combinadas produjo un aceite marr6n (- 0,100 g). Este se purific6 por cromatograffa automatica en columna rapida sobre sflice, eluyendo con un gradiente de 0-100% acetato de etilo en hexano, para proporcionar metil 1-etil-5-oxo-4-(fenilmetil)-prolinato parcialmente purificado (-90% puro) (0,024 g) como un aceite amarillo que se utiliz6 en la etapa siguiente sin purificaci6n adicional.
(v)
Se disolvi6 metil 1-etil-5-oxo-4-(fenilmetil)-prolinato (0,024 g, 0,09 mmol) en metanol (0,5 ml) y se enfri6 hasta 0°C en un bano de hielo. Se anadi6 hidr6xido s6dico acuoso 2M (0,137 ml, 0,27 mmol) a la mezcla y se sigui6 agitando a 0°C durante 3 horas. El disolvente se evapor6 y el residuo se acidific6 por tratamiento con cloruro de hidr6geno acuoso 2M (- 0,2 ml) para proporcionar una disoluci6n turbia. La evaporaci6n produjo 1-etil-5-oxo-4-(fenilmetil)prolina bruta (0,052 g) como una mezcla de s6lidos blancos y residuos oleosos amarillos. Este material se us6 sin mayor purificaci6n.
Alternativamente, podrfa tambien prepararse 1-etil-5-oxo-4-(fenilmetil)-prolina de la siguiente manera (Metodo B):
(i)
Se disolvi6 (S)-(+)-L-5-tritiloximetil-2-pirrolidinona (1,88 g, 20 mmol) en dimetilformamida (9 ml) a 0°C y se trat6 con hidruro de sodio (suspensi6n en aceite al 60%, 0,220 g, 5,5 mmol). La mezcla se agit6 a 0°C durante 30 minutos y despues se trat6 con yoduro de etilo (0,444 mL, 5,5 mmol). La mezcla se dej6 calentar nuevamente a temperatura ambiente y se agit6 durante la noche. La mezcla se dividi6 luego entre acetato de etilo y cloruro de amonio saturado acuoso y se extrajo con acetato de etilo (x3). Los extractos organicos combinados se lavaron en secuencias con agua, disoluci6n acuosa de cloruro de sodio al 50% (x2) y disoluci6n saturada acuosa de cloruro de sodio, y luego se secaron sobre sulfato de sodio. La concentraci6n proporcion6 un s6lido beis que se purific6 por cromatograffa automatica en columna rapida sobre sflice (Biotage SP4), eluyendo con un gradiente de 0-100% de acetato de etilo en hexano, para producir 1-etil-5-{[(trifenilmetil)oxi]metil}-2-pirrolidinona pura (1,78 g).
(ii)
Se anadi6 una disoluci6n 2M de diisopropilamina de litio en tetrahidrofurano (1,050 ml, 2,1 mmol), a -78°C, a una disoluci6n de 1-etil-5-{[(trifenilmetil)oxi]metil}-2-pirrolidinona (0,771 g, 2 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml), y la mezcla resultante se agit6 durante 1 h a -78°C. Se anadi6 luego bromuro de bencilo (0,262 ml, 2,2 mmol) y despues de agitar durante una hora mas a -78°C, la mezcla se dej6 calentar hasta temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se enfri6 rapidamente con cloruro de amonio saturado acuoso y luego se extrajo con acetato de etilo (x3). Los extractos organicos combinados se lavaron luego con agua y despues con disoluci6n saturada acuosa de cloruro de sodio (x2), se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron hasta un aceite bruto (1,27 g). El s6lido bruto se purific6 por cromatograffa automatica en columna rapida sobre gel de sflice (Biotage SP4), eluyendo con un gradiente de 0-100% de acetato de etilo en hexano, para proporcionar el producto deseado (es decir, 1-etil-3-(fenilmetil)-5-{[(trifenilmetil)oxi]metil}-2-pirrolidinona (0,561 g)) que se utiliz6 en la etapa siguiente, como tambien material de partida sin reaccionar y el producto de desalquilaci6n, 1-etil-3,3-bis(fenilmetil)-5{[(trifenilmetil)oxi]metil}-2-pirrolidinona (0,053 g).
(iii) Se agit6 1-etil-3-(fenilmetil)-5-{[(trifenilmetil)oxi]metil}-2-pirrolidinona (0,561 g, 1,1 mmol) durante 24 horas a temperatura ambiente en una mezcla de acetonitrilo (21 ml) y acido f6rmico (3 ml). La reacci6n no se complet6 en esta etapa, de modo que el disolvente se evapor6 y se reemplaz6 con acido f6rmico (10 ml) y se sigui6 agitando durante 3 horas. La reacci6n aun no se complet6, de modo que la mezcla se concentr6 a vacfo (mezclando azeotr6picamente con metanol para eliminar todo el acido f6rmico) y luego se disolvi6 en metanol (20 ml). Luego se anadi6 Amberlyst 15® a la mezcla y se sigui6 agitando a temperatura ambiente durante una noche. La resina se separ6 por filtraci6n, se lav6 con mas metanol, y el filtrado se concentr6 hasta una goma (0,625 g). La goma se purific6 por cromatograffa automatica en columna rapida sobre sflice (Biotage SP4), eluyendo con un gradiente de 0100% de acetato de etilo en hexano, para producir 1-etil-5-(hidroximetil)-3-(fenilmetil)-2-pirrolidinona (0,170 g) que se utiliz6 en la etapa siguiente.
(iv) Se disolvi6 1-etil-5-(hidroximetil)-3-(fenilmetil)-2-pirrolidinona (0,748 g, 3,21 mmol) en acetonitrilo (5 ml) y se anadieron una disoluci6n tamp6n acuosa monobasica de fosfato s6dico 1M (3,69 ml, 3,69 mmol), algunos cristales de TEMP0 (radical libre 2,2,6,6-tetrametil-1-piperidiniloxi) y clorito de sodio (0,580 g, 6,41 mmol), y la mezcla se calent6 hasta 40°C. Se anadi6 luego a la mezcla aproximadamente 1 gota de blanqueador (disoluci6n de hipoclorito s6dico, cloro disponible >12%) y se sigui6 agitando a 40°C por 3 horas. La mezcla se verti6 despues en hielo-agua que contenfa sulfito de sodio al 1% p/p, y la mezcla resultante se ajust6 hasta pH2 usando cloruro de hidr6geno acuoso 5N y luego se extrajo con acetato de etilo (x3). Los extractos organicos combinados se lavaron con cloruro de sodio saturado acuoso y luego se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron para proporcionar 1-etil5-oxo-4-(fenilmetil)prolina (0,807 g) como un s6lido que se utiliz6 sin purificaci6n adicional.
Ejemplm��8 N-[(2-cloro-4-fluorofenil)metil]-1-(2-metil-2-propen-1-il)-5-oxoprolinamida �(E�8)
F
H
N
0 Cl
Se disolvi6 1-(2-metil-2-propen-1-il)-5-oxoprolina bruta (-0,075 g, -0,41 mmol, preparada como se describe a continuaci6n) en diclorometano (5 ml) y a esto se le anadieron 1-hidroxibenzotriazol (0,061 g, 0,45 mmol), [(2-cloro4-fluorofenil)metil]amina (0,068 g, 0,43 mmol) e hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (0,087 g, 0,45 mmol). La mezcla se agit6 luego a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla se diluy6 con mas diclorometano y se lav6 en secuencias con cloruro de hidr6geno acuoso 2M y carbonato de hidr6geno s6dico saturado acuoso. La capa organica se filtr6 a traves de un separador de fases y se evapor6 para dar un residuo marr6n que se purific6 por HPLC automatica dirigida a masas para producir N-[(2-cloro-4-fluorofenil)metil]-1-(2-metil2-propen-1-il)-5-oxoprolinamida pura (0,018 g) como un s6lido blanco. LC/MS [M+H]+ = 325,1, tiempo de retenci6n = 2,40 minutos.
La 1-(2-metil-2-propen-1-il)-5-oxoprolina utilizada en el procedimiento anterior se prepar6 de la siguiente manera:
(i)
Se enfri6 metanol (55 ml) hasta -10°C (usando un bano de C02 s6lido/tetracloruro de carbono) con agitaci6n y luego se anadi6 cloruro de tionilo gota a gota durante 45 minutos. Se anadi6 luego acido (D)-glutamico (10 g, 67,96 mmol) en tres porciones durante -5 minutos y luego la reacci6n se agit6 durante 3 horas mientras se calentaba a 21°C. Los disolventes se evaporaron al vacfo para dar un aceite claro (15 g) que se disolvi6 en una mezcla de agua (150 ml) y dioxano (150 ml). A esto se le anadi6 lentamente carbonato de sodio (46 g, 340 mmol) con agitaci6n. Se anadi6 luego cloroformato de bencilo (9,64 ml, 68 mmol) y se continu6 la agitaci6n durante la noche. La mezcla se trat6 cautelosamente con cloruro de hidr6geno acuoso 2N (250 ml), y luego se extrajo con acetato de etilo (2 x 250 ml). Las fracciones organicas combinadas se lavaron con salmuera y luego se secaron y evaporaron para proporcionar un aceite claro (18,7 g). Este se disolvi6 en diclorometano (400 ml) y se trat6 con acido sulfurico concentrado (1 ml). Se condens6 luego un gran exceso de isobutileno en la mezcla y luego se agit6 durante una noche a 21°C. Se anadi6 luego cautelosamente carbonato de hidr6geno s6dico saturado acuoso (- 400 ml) a la mezcla, y la fase organica se separ6, se lav6 con salmuera, se sec6 y evapor6 al vacfo para dar un aceite claro (21,9 g). Este se purific6 por cromatograffa en columna sobre gel de sflice, eluyendo con una mezcla 3:1 de ciclohexano y acetato de etilo, para proporcionar 1-(1,1-dimetiletil) 5-metil N-{[(fenilmetil)oxi]carbonil}glutamato puro (4,87 g).
(ii)
A una disoluci6n de hexametildisilazida de potasio (10 ml de una disoluci6n 0,6M en tolueno, 6 mmol) en tetrahidrofurano (25 ml) a -70°C, se anadi6 gota a gota una disoluci6n de 1-(1,1-dimetiletil) 5-metil N{[(fenilmetil)oxi]carbonil}glutamato (1,05 g, 3 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) durante -5 minutos. La mezcla se agit6 a -70°C durante 1 hora y luego se trat6 con yoduro de metalilo (2,18 g, 12 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml). Se sigui6 agitando a -78°C durante 2 horas y luego se calent6 hasta 21°C. Despues de agitar por otra hora mas, la mezcla se verti6 en cloruro de hidr6geno acuoso 1N y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron y se evaporaron al vacfo para dar un s6lido amarillo (1,03 g). Este se purific6 por cromatograffa en columna sobre sflice, eluyendo con una mezcla 4:1 de ciclohexano y acetato de etilo, para proporcionar ,1-dimetiletil 1-(2-metil-2-propen-1-il)-5-oxoprolinato puro como un aceite claro (0,322 g).
(iii) Se disolvi6 1,1-dimetiletil 1-(2-metil-2-propen-1-il)-5-oxoprolinato (0,099 g, 0,41 mmol) en una mezcla de diclorometano (2 ml) y acido trifluoroacetico (2 ml), y se agit6 durante una noche a temperatura ambiente. El disolvente se evapor6 (mezclando azeotr6picamente con tolueno para remover trazos de acido trifluoroacetico) a fin de dar 1-(2-metil-2-propen-1-il)-5-oxoprolina bruta como un aceite marr6n que se us6 sin mas purificaci6n.
Ejemplm��� l-Ciclopropil-N-[(2,4-diclorofenil)metil]-5-oxoprolinamida�(E��)
A una disoluci6n de (2,4-diclorofenil)metil isocianuro (0,047 g, 0,25 mmol) y acido 4-oxobutanoico (15% en agua, 0,26 ml, 0,4 mmol) en metanol (1,75 ml) se le anadi6 ciclopropilamina (0,042 ml, 0,6 mmol). La mezcla se calent6 en un microondas a 100°C durante 30 minutos. El disolvente se elimin6 al vacfo y el residuo se purific6 por HPLC automatica dirigida a masas para dar 1-ciclopropil-N-[(2,4-diclorofenil)metil]-5-oxoprolinamida (0,072 g) como un s6lido blanco. LC/MS [M+H]+ = 326/328, tiempo de retenci6n = 2,29 minutos.
Ejemplm -0 N-{[2-cloro-3-(trifluorometil)fenil]metil}-1-ciclopropil-5-oxoprolinamida �(E-0)
A una disoluci6n de [2-cloro-3-(trifluorometil)fenil]metil isocianuro (0,088 g, 0,4 mmol) y semialdehfdo succfnico (15% en agua, 0,26 ml, 0,4 mmol) en metanol (1,75 ml) se le anadi6 ciclopropilamina (0,042 ml, 0,6 mmol). La mezcla se calent6 en un microondas a 100°C durante 30 minutos. El disolvente se elimin6 al vacfo y el residuo se purific6 por HPLC automatica dirigida a masas para dar N-{[2-cloro-3-(trifluorometil)fenil]metil}-1-ciclopropil-5-oxoprolinamida (0,076 g) como un s6lido blanco. LC/MS [M+H]+ = 361/363, tiempo de retenci6n = 2,39 minutos.
El [2-cloro-3-(trifluorometil)fenil]metil isocianuro utilizado en el procedimiento anterior se prepar6 de la siguiente manera:
(i) Se anadi6 gota a gota una disoluci6n de {[2-cloro-3-(trifluorometil)fenil]metil}amina (1,05 g, 5 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (10 ml) a una disoluci6n de N-formil benzotriazol (0,772 g, 5,25 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (10 ml). La reacci6n se agit6 a 22°C durante 18 horas, luego se redujo al vacfo y el residuo se dividi6 entre
diclorometano (75 ml) e hidr6xido de sodio acuoso 2N (40 ml). La capa organica se separ6 y extrajo con hidr6xido de sodio acuoso 2 N (40 ml). La capa organica se pas6 a traves de una frita hidr6foba y se redujo al vacfo para dar un s6lido blanco. El producto bruto se purific6 por cromatograffa automatica en columna rapida sobre sflice (Biotage SP4), eluyendo con un gradiente disolvente de 0-10% acetato de etilo en diclorometano, para dar {[2-cloro-3(trifluorometil)fenil]metil}formamida como un s6lido blanco.
(ii) Se enfri6 una disoluci6n de {[2-cloro-3-(trifluorometil)fenil]metil}formamida (0,67 g, 2,82 mmol) en diclorometano anhidro (20 ml) en arg6n en un bano de hielo-agua antes de la adici6n de diisopropilamina (1,78 ml, 12,7 mmol) seguida de oxicloruro de f6sforo (0,393 ml, 4,23 mmol). La reacci6n se agit6 entre 2-5°C por 2 horas. La mezcla se redujo luego al vacfo y el residuo se trat6 con carbonato de hidr6geno s6dico saturado acuoso (20 ml) y se extrajo con diclorometano (20 ml). La capa organica se pas6 a traves de una frita hidr6foba y se redujo al vacfo para dar un s6lido amarillo. El secado posterior al vacfo proporcion6 [2-cloro-3-(trifluorometil)fenil]metil isocianuro como una goma anaranjada (0,66 g) que se us6 sin mas purificaci6n.
Ejemplm�-1 N-[(2-cloro-4-fluorofenil)metil]-1-ciclopropil-5-oxoprolinamida �(E-1)
A una disoluci6n de [2-cloro-4-fluoro-fenil]metil isocianuro (0,068 g, 0,4 mmol) y semialdehfdo succfnico (15% en agua, 0,26 ml, 0,4 mmol) en metanol (1,75 ml) se le anadi6 ciclopropilamina (0,042 ml, 0,6 mmol). La mezcla se calent6 en un microondas a 100°C durante 30 minutos. El disolvente se elimin6 al vacfo y el residuo se purific6 por HPLC automatica dirigida a masas para proporcionar una goma incolora que se tritur6 con eter dietflico para dar N[(2-cloro-4-fluorofenil)metil]-1-ciclopropil-5-oxoprolinamida como un s6lido crema palido (0,058 g). LC/MS [M+H]+ = 310, tiempo de retenci6n = 2,16 minutos.
El [2-cloro-4-fluoro-fenil]metil isocianuro utilizado como el material de partida se prepar6 en un modo analogo a aquel descrito para la preparaci6n de [2-cloro-3-(trifluorometil)fenil]metil isocianuro en el ejemplo 40 pero usando 2-cloro-4fluorofenil]metil}amina en lugar de 2-cloro-3-(trifluorometil)fenil]metil}amina.
Ejemplm�-2 N-[(2,4-diclorofenil)metil]-1-etil-4,4-dimetil-5-oxoprolinamida �(E-2)
Se disolvieron (2,4-diclorofenil)metil isocianuro (0,075 g, 0,4 mmol) y acido 2,2-dimetil-4-oxobutanoico (0,115 g, 0,6 mmol) en metanol (2 ml). Se anadi6 disoluci6n de etilamina (2M en agua, 0,3 ml, 0,6 mmol) y la mezcla se calent6 en un recipiente sellado a 100°C durante 30 minutos en un reactor de microondas. La mezcla se dej6 reposar un fin de semana y luego se elimin6 el disolvente al vacfo, y el aceite anaranjado resultante se purific6 por HPLC automatica dirigida a masas para producir una goma oleosa clara que se tritur6 con eter dietflico para proporcionar N-[(2,4-diclorofenil)metil]-1-etil-4,4-dimetil-5-oxoprolinamida como un s6lido blanco (0,024 g). LC/MS [M+H]+ = 343, tiempo de retenci6n = 2,57 minutos.
El acido 2,2-dimetil-4-oxobutanoico utilizado como el material de partida en el procedimiento anterior se prepar6 de la siguiente manera:
(i) Se disolvi6 acido 2,2-dimetil-4-pentenoico en diclorometano (25 ml) y se enfri6 hasta -78°C en un bano de C02/acetona, y se burbuje6 oxfgeno a traves de la mezcla durante 5 minutos. Se encendi6 el generador de ozono y se burbuje6 ozono a traves de la mezcla durante 15 minutos. Se detuvo luego el flujo de ozono y la mezcla se lav6 con oxfgeno durante 5 minutos y luego con arg6n durante 2 minutos. La TLC indic6 que la reacci6n no habfa avanzado significativamente, de modo que se burbuje6 arg6n a traves de la mezcla por otros 15 minutos, despues de lo cual persisti6 un color azul palido y se form6 una suspensi6n. Se apag6 el flujo de ozono y la mezcla se lav6 con oxfgeno durante 5 minutos y luego con arg6n durante 10 minutos (hasta que la salida de gases produjo una respuesta negativa al papel de almid6n/yodo humedecido). Se anadi6 luego sulfuro de dimetilo (1,72 ml, 23,41 mmol) a la mezcla, y esta se dej6 calentar hasta temperatura ambiente. Despues de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla se concentr6 para dar un aceite incoloro (1,5 g). Se purific6 1,4 g de este material por cromatograffa en columna rapida sobre sflice, eluyendo con un gradiente de 0-50% acetato de etilo en diclorometano, para producir acido 2,2-dimetil-4-oxobutanoico como un aceite incoloro (0,649 g).
Ejemplm�-� N-{[2-cloro-3-(trifluorometil)fenil]metil}-1-(1-metiletil)-5-oxoprolinamida �(E-�)
Se disolvi6 1-(1-metiletil)-5-oxoprolina (0,100 g, 0,58 mmol) en diclorometano (20 ml) y a esto se le anadi6 hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (0,111 g, 0,58 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (0,078 g, 0,58 mmol) y N-etil morfolina (0,223 ml, 1,75 mmol). Finalmente, se anadi6 {[2-cloro-3-(trifluorometil)fenil]metil}amina a la 5 mezcla y se sigui6 agitando durante -48 horas. La mezcla se trat6 luego con carbonato de hidr6geno saturado acuoso (20 ml) y se agit6 vigorosamente. La capa acuosa se elimin6 usando un separador de fases y luego se elimin6 el disolvente de la capa organica usando una unidad de descarga de arg6n. El residuo resultante se trat6 con una mezcla de agua y acetato de etilo (25 ml, 1:1) y la capa acuosa se desech6 posteriormente. La capa organica se filtr6 a traves de un separador de fases y se evapor6 para proporcionar un aceite. Esto se tritur6 con eter
10 dietflico para producir un s6lido y este se purific6 posteriormente por HPLC automatica dirigida a masas para dar N{[2-cloro-3-(trifluorometil)fenil]metil}-1-(1-metiletil)-5-oxoprolinamida (0,097 g) como un s6lido blanco. LC/MS [M+H]+ = 363, tiempo de retenci6n = 2,48 minutos.
La 1-(1-metiletil)-5-oxoprolina empleada en el procedimiento anterior se prepar6 en un modo analogo a aquel descrito previamente para la sfntesis de metil 1-etil-5-oxo-prolinato (vease el ejemplo 3) pero usando acetona en
15 lugar de acetaldehfdo y con la adici6n de una etapa de desprotecci6n de ester subsiguiente (usando tecnicas convencionales, es decir, hidr6xido de sodio en metanol) (en oposici6n a la desprotecci6n combinada y el acoplamiento de amida descritos en el ejemplo 3).
Ejemplms�--�-�
En un modo analogo a aquel descrito para el Ejemplo 43 anterior, los compuestos tabulados a continuaci6n (Tabla
20 3) se prepararon sustituyendo la {[2-cloro-3-(trifluorometil)fenil]metil}amina usada en el procedimiento anterior por la amina apropiada (o su sal). Todas las aminas utilizadas para elaborar los compuestos que se muestran en la Tabla 3 son comercializadas por fuentes comerciales o se pueden preparar usando las rutas previamente descritas en la bibliograffa qufmica, a menos que se indique lo contrario.
Tabla 3
Ejemplo no.
Nombre qufmico [M+H]+ Tiempo de retenci6n (min)
E44
N 0 0 N H CF3 1-(1-metiletil)-N-{[2-metil-3(trifluorometil)fenil]metil}-5oxoprolinamida 343 2,48
E45
N 0 0 N H Cl Cl N-[(2,3-diclorofenil)metil]-1-(1-metiletil)5-oxoprolinamida 329 2,35
E46
N 0 0 N H Cl F F N-[(2-cloro-3,4-difluorofenil)metil]-1-(1metiletil)-5-oxoprolinamida 331 2,26
Ejemplo no.
Nombre qufmico [M+H]+ Tiempo de retenci6n (min)
E47
N 0 0 N H Cl Cl N-[(2,4-diclorofenil)metil]-1-(1-metiletil)5-oxoprolinamida 329 2,4
E48
N 0 0 N H F Cl Cl N-[(2,3-dicloro-4-fluorofenil)metil]-1-(1metiletil)-5-oxo-L-prolinamida 346,9 2,41
E49
N 0 0 N H Cl N-[(3-cloro-2-metilfenil)metil]-1-(1metiletil)-5-oxoprolinamida 309 2,34
El hidrocloruro de [(2,3-dicloro-4-fluorofenil)metil]amina requerido para la sfntesis de N-[(2,3-dicloro-4fluorofenil)metil]-1-(1-metiletil)-5-oxo-L-prolinamida (ejemplo 48) se prepar6 de la siguiente manera:
(i)
Se anadi6 nitrito de sodio (0,172 g, 2,5 mmol) a una disoluci6n agitada de 2-cloro-6-fluoro-3-metil-fenilamina (0,400 g, 2,5 mmol) en agua (20 ml) y cloruro de hidr6geno acuoso al 37% (5 ml) a -5°C. La mezcla se agit6 a -5°C durante 5 minutos y luego se anadi6 en un recipiente a una disoluci6n de cloruro de cobre (I) (0,742 g, 7,5 mmol) en cloruro de hidr6geno acuoso al 37% (5 ml) mientras se mantenfa la temperatura a -5 hasta 0°C. La mezcla de reacci6n se calent6 hasta 38°C y se agit6 durante una 1 hora, luego la mezcla se enfri6 y se anadi6 eter dietflico (20 ml). La fase organica se separ6, se lav6 con cloruro de hidr6geno acuoso 1N y luego con agua. La capa organica se sec6 luego sobre sulfato s6dico y se concentr6 al vacfo. El residuo bruto se purific6 por cromatograffa en columna rapida sobre sflice, eluyendo con eter de petr6leo para producir 2,3-dicloro-1-fluoro-4-metilbenceno (0,090 g, 0,5 mmol) como un s6lido blanco.
(ii)
Se anadi6 2,3-dicloro-1-fluoro-4-metilbenceno (0,090 g, 0,5 mmol) a una mezcla agitada de dicromato de potasio (0,284 g, 1 mmol) en acido acetico (1 ml). Se anadi6 luego lentamente acido sulfurico al 97% (0,5 ml) a la mezcla que se calent6 posteriormente a 100°C por 2 horas. Despues de enfriar hasta temperatura ambiente, se anadieron agua y hielo, y el s6lido verde asf obtenido se filtr6 y lav6 con agua frfa para producir acido 2,3-dicloro-4fluorobenzoico (0,056 g, 0,27 mmol) como un s6lido blanco.
(iii) Una disoluci6n de acido 2,3-dicloro-4-fluorobenzoico (0,200 g, 0,92 mmol) en diclorometano (-4 ml) se trat6 con 1-hidroxibenzotriazol (0,162 g, 1,2 mmol), hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (0,230 g, 1,2 mmol) y trietilamina (0,56 ml, 4,0 mmol) en arg6n a temperatura ambiente. La mezcla se agit6 a temperatura ambiente durante 40 minutos, luego se trat6 con hidr6xido de amonio acuoso al 32% (0,088 ml) y se agit6 toda una noche a temperatura ambiente. La mezcla se diluy6 con diclorometano y se lav6 en secuencias con agua y luego con carbonato de hidr6geno saturado acuoso. La capa organica se separ6 y sec6 sobre sulfato de sodio, luego se concentr6 para proporcionar 2,3-dicloro-4-fluorobenzamida (0,156 g) como un s6lido blanco que se utiliz6 sin mas purificaci6n.
(iv) Se calent6 una disoluci6n de 2,3-dicloro-4-fluorobenzamida (0,750 g, 3,62 mmol) en tetrahidrofurano seco (2 ml) hasta 90°C en atm6sfera de nitr6geno. Se anadi6 una disoluci6n 10M de complejo de borohidruro dimetulsulfuro en tetrahidrofurano (1,05 ml, 5,43 mmol) a la disoluci6n caliente y se sigui6 agitando durante 4 horas. La mezcla se trat6 luego con cloruro de hidr6geno acuoso 6N y se sigui6 calentando durante 30 minutos. Los disolventes se evaporaron y el residuo bruto se purific6 por cartucho SCX y posterior cromatograffa en columna rapida sobre sflice, eluyendo con metanol al 5% en diclorometano. La amina obtenida se trat6 con cloruro de hidr6geno etereo para dar [(2,3-dicloro-4-fluorofenil)metil]amina cloruro de hidr6geno (0,360 g) como un s6lido blanco.
Ejemplm��0 N-[(2,3-dimetilfenil)metil]-1-etil-5-oxoprolinamida �(E�0)
Se disolvi6 1-etil-5-oxoprolina (0,080 g, 0,51 mmol, preparada en un modo analogo a aquel descrito para el ejemplo 12, metodo A) en diclorometano (5 ml) y a esto se le anadieron hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N'etilcarbodiimida (0,117 g, 0,61 mmol), N-etil morfolina (0,195 ml, 1,53 mmol) y 2,3-dimetil bencilamina (0,082 g, 0,61 mmol). La mezcla se agit6 durante -17 horas y luego se dej6 reposar durante un fin de semana. La mezcla se trat6 luego con carbonato de hidr6geno s6dico saturado acuoso (-3 ml) y se agit6 vigorosamente durante -10 minutos. La capa organica se separ6 usando una frita hidr6foba y la capa acuosa se extrajo con mas diclorometano (-2 ml). Las capas organicas combinadas se concentraron para dar un aceite amarillo (-0,2 g). Este se purific6 por HPLC automatica dirigida a masas para proporcionar N-[(2,3-dimetilfenil)metil]-1-etil-5-oxoprolinamida pura (0,072 g) como un s6lido blanco. LC/MS [M+H]+ = 275, tiempo de retenci6n = 2,12 minutos.
Ejemplm��1 N-{[2-cloro-3-(trifluorometil)fenil]metil}-1-metil-5-oxoprolinamida �(E�1)
Se disolvi6 1-metil-5-oxoprolina (2,27 g, 15,88 mmol, preparada como se describe a continuaci6n) en diclorometano (150 ml), y a esto se le anadieron hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (3,35 g, 17,47 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (2,36 g, 17,47 mmol). La mezcla se agit6 durante -10 minutos y luego se anadieron trietilamina (2,21 ml, 15,88 mmol) y {[2-cloro-3-(trifluorometil)fenil]metil}amina (3,66 ml, 17,47 mmol), y la mezcla se dej6 agitar a temperatura ambiente durante una noche (-17 horas). Durante este tiempo se form6 un precipitado blanco. La mezcla se trat6 luego con carbonato de hidr6geno s6dico saturado acuoso (-100 ml) y se agit6 durante 10 minutos. La capa organica se separ6 usando una frita hidr6foba y luego se anadi6 cloruro de hidr6geno acuoso 2N y se mezcl6 y separ6 nuevamente. La capa organica se concentr6 para dar s6lidos blancos (-2,5 g). El s6lido resultante se disolvi6 en acetato de etilo (-200 ml) y se lav6 con agua (4 x 50 ml) y salmuera (50 ml). La capa organica se sec6 luego pasando a traves de un separador de fases y se concentr6 para proporcionar N-{[2-cloro-3(trifluorometil)fenil]metil}-1-metil-5-oxo-L-prolinamida pura como un s6lido blanco fino (2,48 g).
LC/MS [M+H]+ = 335, tiempo de retenci6n = 2,24 minutos.
1H RMN (CDCl3, 500MHz) 1 2,02 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,39 (m, 1H), 2,47 (m, 1H), 2,81 (s, 3H), 4,00 (dd, 1H, J = 8,9, 4,2 Hz), 4,60 (dd, 1H, J = 15,1, 6,2 Hz), 4,65 (dd, 1H, J = 15,1, 6,2 Hz), 6,56 (t ancho, 1H, J = 5,8 Hz), 7,38 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,60 (dd, 1H, J = 7,6, 1,0 Hz), 7,68 (dd, 1H, J = 7,9, 1,2 Hz); 13C RMN 1 176,0, 171,5, 137,5, 133,9, 131,7, 129,3, 127,4, 127,0, 122,8, 63,8, 41,8, 29,4, 29,2, 23,4.
La 1-metil-5-oxoprolina empleada como el material de partida se prepar6 de la siguiente manera:
(i) Se dividi6 acido N-metil-L-glutamico (9,81 g, 60,87 mmol) en dos partidas iguales y cada una se suspendi6 en agua (15 ml) y se calent6 en un tubo sellado a 140°C durante 30 minutos en un reactor de microondas para producir una disoluci6n clara. Las dos partidas despues se combinaron y el agua se evapor6 y sec6 al vacfo para proporcionar un s6lido blanco. El s6lido se tritur6 con eter, luego se filtr6 y lav6 con mas eter para producir, despues del secado,1-metil-5-oxo-prolina (7,47 g) como un s6lido blanco.
N-{[2-cloro-3-(trifluorometil)fenil]metil}-1-metil-5-oxoprolinamida tambien se puede preparar como se describe a continuaci6n:
Se suspendi6 1-metil-5-oxoprolina (49,0 g, 0,342 mol, preparada como se describi6 anteriormente) en DCM (600 ml) (gotas de temperatura interna de 20 °C a 13,7 °C). Se anadi6 EEDQ (2-etoxi-1-etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina, 75,26 g, 0,359 mol, 1,05 eq) en una porci6n y la mezcla se agit6 a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se anadi6 luego una disoluci6n de 1-[2-cloro-3-(trifluorometil)fenil]metanamina (88,77 g, 0,359 mol, 1,05 eq) en DCM (250 ml) gota a gota a la mezcla en 20 minutos (exotermo leve hasta 19 °C) y los s6lidos restantes se lavaron luego en la mezcla usando DCM adicional (150 ml). Se agit6 luego la mezcla a temperatura ambiente durante una noche.
Se anadi6 carbonato de hidr6geno s6dico saturado acuoso (300 ml) a la mezcla y se agit6 durante 5 minutos. La capa organica se separ6 y se lav6 en secuencias con disoluci6n de cloruro de sodio saturado acuoso (300 ml), cloruro de hidr6geno acuoso 2N (3 x 300 ml), agua (300 ml) y disoluci6n de cloruro de sodio saturado acuoso (300 ml). La disoluci6n organica se sec6 sobre sulfato s6dico anhidro, se filtr6 y se evapor6 al vacfo. El s6lido resultante
se tritur6 luego con eter (-500 ml) y se recogi6 el s6lido, se lav6 con eter y se sec6 (30 °C, horno de vacfo durante un fin de semana) para producir un s6lido incoloro (91,1 g, 80%). Este material se combin6 con una partida similar, preparada en un modo analogo, y el material combinado (total de 178 g) se disolvi6 en acetato de etilo (2,75 l) con calentamiento (reflujo moderado, agitaci6n superior). La disoluci6n caliente y clara resultante se agit6 moderadamente y se enfri6 hasta temperatura ambiente durante una noche. El s6lido se recogi6, se lav6 con acetato de etilo frfo (500 ml) y se sec6 (50 °C en un horno de vacfo, -3 dfas) para producir N-{[2-cloro-3(trifluorometil)fenil]metil}-1-metil-5-oxoprolinamida, como agujas incoloras (148,4 g).
LC/MS [M+H]+= 335/337, tiempo de retenci6n = 2,26 minutos.
1H RMN (CDCl3, 500MHz) 1 1,86 (m, 1H), 2,21 (m, 1H), 2,24 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,64 (s, 3H), 4,12 (dd, 1H, J = 8,3, 3,5 Hz), 4,47 (d, 2H, J = 5,8 Hz), , 7,58 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,65 (dd, 1H, J = 7,8, 1,0 Hz), 7,80 (dd, 1H, J = 7,8, 1,2 Hz), 8,81 (t ancho, 1H, J = 5,7 Hz); 13C RMN 1 174,4, 171,4, 138,8, 133,1, 129,8, 127,5, 127,1, 126,6, 122,9, 61,6, 40,2, 29,1, 28,0, 22,5.
Exceso enantiomerico = 99,1%, segun lo determinado por cromatograffa quiral, metodo A, indicativo de N-{[2-cloro3-(trifluorometil)fenil]metil}-1-metil-5-oxo-L-prolinamida
tiempo de retenci6n = 6,99 minutos
[a]D= -0,8° (c=1, Me0H), Temperatura = 29,3°C, longitud de onda = 589nm
punto de fusi6n = 173°C
Ejemplm��2 N-[(2,3-dicloro-4-fluorofenil)metil]-1-metil-5-oxoprolinamida �(E�2)
Se disolvi6 1-metil-5-oxoprolina (0,060 g, 0,42 mmol, preparada como se describi6 anteriormente para el ejemplo 51) en diclorometano (5 ml) y a esto se le anadi6 hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (0,096 g, 0,5 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (0,068 g, 0,5 mmol) y N-etil morfolina (0,160 ml, 1,26 mmol). La mezcla se agit6 durante -10 minutos y luego se anadi6 hidrocloruro de [(2,3-dicloro-4-fluorofenil)metil]amina (0,081 g, 0,42 mmol, preparado como se describi6 previamente para el ejemplo 48), y la mezcla se dej6 agitar durante una noche (-17 horas) y luego durante un fin de semana. La mezcla se trat6 luego con carbonato de hidr6geno s6dico saturado acuoso (-3 ml) y se agit6 vigorosamente durante 10 minutos. La capa organica se separ6 usando una frita hidr6foba, lavando la capa acuosa con mas diclorometano (-2 ml). Las fracciones organicas combinadas se concentraron para producir un s6lido color crema. El s6lido se reparti6 entre acetato de etilo (-20 ml) y agua (-10 ml), y la capa organica se separ6 luego pasando a traves de un separador de fases y se concentr6 para proporcionar -[(2,3dicloro-4-fluorofenil)metil]-1-metil-5-oxoprolinamida pura como un s6lido blanquecino.
LC/MS [M+H]+ = 319, tiempo de retenci6n = 2,2 minutos.
Ejemplms�����-
En un modo analogo a aquel descrito para el Ejemplo 52 anterior, los compuestos tabulados a continuaci6n (Tabla 4) se prepararon sustituyendo el hidrocloruro de [(2,3-dicloro-4-fluorofenil)metil]amina usado en el procedimiento anterior por la amina apropiada (o su sal). Todas las aminas utilizadas para elaborar los compuestos que se muestran en la Tabla 4 son comercializados por fuentes comerciales o se pueden preparar usando las rutas previamente descritas en la bibliograffa qufmica o usando metodos analogos.
Tabla 4
Ejemplo no.
Nombre qufmico [M+H]+ Tiempo de retenci6n (min)
E53
N0 0 N Cl F F N-[(2-cloro-3,4-difluorofenil)metil]-1metil-5-oxoprolinamida 303 2,04
Ejemplo no.
Nombre qufmico [M+H]+ Tiempo de retenci6n (min)
E54
N0 0 N Cl N-[(4-cloro-2-metilfenil)metil]-1-metil-5oxoprolinamida 281 2,29
E55
N0 0 N F F FF N-{[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]metil}1-metil-5-oxoprolinamida 319 2,29
E56
N0 0 N Cl Cl N-[(2,3-diclorofenil)metil]-1-metil-5oxoprolinamida 301 2,28
E57
N0 0 N Cl Cl N-[(2,6-diclorofenil)metil]-1-metil-5oxoprolinamida 301 2,15
E58
N0 0 N Cl N-[(3-cloro-2-metilfenil)metil]-1-metil-5oxoprolinamida 281 2,27
E59
N0 0 N F F FF N-{[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]metil}1-metil-5-oxoprolinamida 319 2,32
E60
N0 0 N Cl F 285 2,14
Ejemplo no.
Nombre qufmico [M+H]+ Tiempo de retenci6n (min)
N-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-1-metil-5oxoprolinamida
E61
N0 0 N Cl Cl N-[(2,4-dicloro-6-metilfenil)metil]-1-metil5-oxoprolinamida 315 2,3
E62
N 0 N 0 F F F 1-metil-N-{[2-metil-3(trifluorometil)fenil]metil}-5oxoprolinamida 315,1 2,26
E63
N 0 N 0 Br F N-[(2-bromo-4-fluorofenil)metil]-1-metil5-oxoprolinamida 330,9 2,0
E64
N 0 N 0 F FF F N-{[3-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]metil}1-metil-5-oxoprolinamida 319 2,1
Las aminas requeridas para las sfntesis de los ejemplos 62-64 se prepararon de acuerdo con los procedimientos descritos, respectivamente, a continuaci6n:
1) Hidrocloruro de {[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]metil}amina (Amina empleada para preparar el Ejemplo 62)
5 Se anadi6 borano tetrahidrofurano (1M, 39,4 ml, 39,4 mmol) a una disoluci6n de 2-metil-3-trifluorometil benzamida (2 g, 9,85 mmol) en tetrahidrofurano (75 ml) y se agit6 a 70°C durante 5 horas. El LCMS demostr6 que la reacci6n estaba incompleta, de modo que se sigui6 calentando a 70°C en arg6n durante una noche y despues de esto por otras 5 horas. La mezcla de reacci6n se trat6 con cloruro de hidr6geno acuoso 2N y se agit6 a 100°C durante 4 horas, y luego se dej6 enfriar durante un fin de semana. La mezcla se redujo hasta secarse al vacfo y luego se
10 reparti6 entre diclorometano e hidr6xido de sodio acuoso 2N. La capa organica se separ6 usando una frita hidr6foba y se redujo para dar un residuo que se purific6 por cromatograffa en columna rapida sobre sflice (eluyendo con amonfaco/metanol 2N al 0-5% en diclorometano). El disolvente se evapor6 luego y el residuo se absorbi6 en acetato de etilo y se trat6 con cloruro de hidr6geno etereo 1M. El s6lido que se precipit6 se recogi6 por filtraci6n y esto se tritur6 luego con diclorometano y despues de la filtraci6n se obtuvo hidrocloruro de 2-Metil-3
15 (trifluorometil)fenil]metil}amina (1,4 g) como un s6lido blanco.
LC/MS [M+H]+ = 173, tiempo de retenci6n = 1,30 minutos.
2) Hidrocloruro de [(2-bromo-4-fluorofenil)metil]amina (Amina empleada para preparar el Ejemplo 63)
(i)
Se combinaron bromuro de 2-bromo-4-fluorobencilo (5 g 18,8 mmol) y ftalimida de potasio (4 g, 21,6 mmol) en dimetilformamida (200 ml), y se agit6 a 80°C durante 18 horas durante una noche. La mezcla se redujo al vacfo y el residuo se reparti6 entre eter dietflico y agua. Los s6lidos se retiraron mediante filtraci6n y la capa acuosa se lav6 con mas eter (2 x 50 ml). Las capas de eter se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio, luego se filtraron y evaporaron para proporcionar un s6lido blanquecino (3,36 g). El s6lido se tritur6 con metanol y la filtraci6n proporcion6 2-[(2-bromo-4-fluorofenil)metil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona como un s6lido (2,06 g) que se us6 sin mas purificaci6n en la siguiente etapa.
LC/MS [M+H]+ = 334, tiempo de retenci6n = 3,30 minutos.
(ii)
Se anadi6 hidrato de hidrazina (0,655 ml, 21 mmol) a una suspensi6n de 2-[(2-bromo-4-fluorofenil)metil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (2 g, 6 mmol) en etanol (60 ml), y se agit6 a temperatura ambiente durante una noche. La reacci6n no se habfa terminado de completar en esta etapa, de modo que la mezcla se calent6 a 100°C por un total de 2 horas (la mezcla se torn6 blanca y turbia durante este tiempo). La mezcla se filtr6 para eliminar los s6lidos y despues se enfri6 y filtr6 nuevamente. Los s6lidos se lavaron con etanol frfo y luego las fracciones de etanol combinadas se evaporaron hasta secarse al vacfo. El residuo resultante se dividi6 entre cloruro de hidr6geno acuoso 2N y diclorometano. La fase organica se separ6 usando una frita hidr6foba. La capa acuosa se lav6 con mas diclorometano y se separ6 nuevamente. La capa acuosa se redujo luego al vacfo para dejar un s6lido amarillo palido (0,876 g). El s6lido se absorbi6 en disoluci6n saturada acuosa de carbonato de hidr6geno y se extrajo con diclorometano. La separaci6n por frita hidr6foba y evaporaci6n produjo un residuo que se disolvi6 en eter dietflico y se trat6 con cloruro de hidr6geno etereo. Se precipit6 un s6lido amarillo palido de la mezcla. La evaporaci6n y el secado proporcionaron hidrocloruro de [(2-bromo-4-fluorofenil)metil]amina (0,789 g).
LC/MS [M+H]+ = 203, tiempo de retenci6n = 1,08 minutos.
3) Hidrocloruro de {[3-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]metil}amina (Amina empleada para preparar el Ejemplo 64)
Se anadi6 gota a gota borano tetrahidrofurano (1M, 19,2 ml, 19,2 mmol) a una disoluci6n de 3-fluoro-2(trifluorometil)benzamida (1 g, 4,8 mmol) en tetrahidrofurano (40 ml) en arg6n a temperatura ambiente. La mezcla se calent6 a 70°C y luego se anadi6 otra parte alfcuota de borano tetrahidrofurano (10 ml, 10 mmol) y se sigui6 calentando a 70°C durante un fin de semana. La mezcla de reacci6n se enfri6 hasta temperatura ambiente y luego se trat6 con cloruro de hidr6geno acuoso (15 ml) y se agit6 a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se anadi6 disoluci6n acuosa de hidr6xido s6dico hasta que el pH de la mezcla estuvo entre 8-9, y luego la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Las capas organicas combinadas se filtraron a traves de una frita hidr6foba y luego se evaporaron al vacfo. El residuo se redisolvi6 en diclorometano, se filtr6 a traves de una frita hidr6foba y se evapor6 para proporcionar un aceite amarillo. El aceite se disolvi6 en cloruro de hidr6geno acuoso 2M. Se form6 un precipitado blanco y este se recogi6 por filtraci6n al vacfo y luego se cargo en columnas SCX equivalentes de 4 x 10
g. Las columnas se lavaron con metanol y agua y luego se utiliz6 amonfaco acuoso para eliminar el producto. Estas ultimas fracciones se redujeron al vacfo para dar un aceite amarillo (0,4 g). El aceite se disolvi6 en eter dietflico y se trat6 con cloruro de hidr6geno etereo 1M hasta que ya no se form6 ningun precipitado mas. La mezcla se redujo al vacfo para proporcionar hidrocloruro de {[3-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]metil}amina como un s6lido blanco.
LC/MS [M+H]+= 193, tiempo de retenci6n = 1,15 minutos.
Ejemplms������
Los ejemplos tabulados a continuaci6n (Tabla 5) se prepararon en un modo analogo a aquel descrito para el Ejemplo 12, sustituyendo la [(2,3,4-trifluorofenil)metil]amina usada en el procedimiento descrito en el ejemplo 12 por la amina apropiada (o su sal). Todas las aminas utilizadas para elaborar los compuestos que se muestran en la Tabla 5 son comercializadas por fuentes comerciales o se pueden preparar usando las rutas previamente descritas en la bibliograffa qufmica, a menos que se indique lo contrario. La 1-etil-5-oxo-prolina utilizada para preparar estos ejemplos se prepar6 a su vez usando el metodo C como se describi6 para el ejemplo 12 aparte del caso del ejemplo 65, donde se us6 el metodo A.
Tabla 5
Ejemplo no.
Nombre qufmico [M+H]+ Tiempo de retenci6n (min)
Ejemplo no.
Nombre qufmico [M+H]+ Tiempo de retenci6n (min)
E65
N 0 0 N Cl Cl F N-[(2,3-dicloro-4-fluorofenil)metil]-1-etil5-oxoprolinamida 333 2,31
E66
N0 0 N 1-etil-5-oxo-N-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]prolinamida 288 2,41
E67
N 0 0 N F F N-[(2,3-difluorofenil)metil]-1-etil-5oxoprolinamida 283 1,96
E68
N0 0 N Cl Cl N-[(3,5-diclorofenil)metil]-1-etil-5oxoprolinamida 315 2,39
E69
N0 0 N F Cl N-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-1-etil-5oxoprolinamida 299 2,22
Ejemplm��0 N-[(2-cloro-4-fluorofenil)metil]-1-etil-5-oxoprolinamida �(E�0)
F
H
N
N 0 Cl
Se disolvi6 1-etil-5-oxoprolina (0,100 g, 0,64 mmol) en una mezcla de diclorometano (3 ml) y dimetilformamida (0,5 ml) y a esto se le anadi6 hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (0,147 g, 0,77 mmol), 1hidroxibenzotriazol (0,104 g, 0,77 mmol) y N-etil morfolina (0,244 ml, 1,92 mmol). La mezcla se agit6 durante 10 minutos y luego se anadi6 2-cloro-4-fluorobencilamina a la mezcla y se sigui6 agitando durante una noche (-16 horas) a temperatura ambiente. La mezcla se trat6 luego con carbonato de hidr6geno s6dico saturado acuoso (-2
ml) y se agit6 vigorosamente durante -10 minutos. La capa acuosa se elimin6 usando un separador de fases y se extrajo con mas diclorometano (2 x 1 ml). Las capas organicas combinadas se concentraron para producir un aceite amarillo y este se purific6 posteriormente por HPLC automatica dirigida a masas para dar N-[(2-cloro-4fluorofenil)metil]-1-etil-5-oxo-D-prolinamida (0,065 g) como un s6lido blanco. LC/MS [M+H]+ = 299, tiempo de retenci6n = 2,16 minutos.
Exceso enantiomerico = 80,9%, segun lo determinado por cromatograffa quiral, metodo B, indicativo de N-[(2-cloro4-fluorofenil)metil]-1-etil-5-oxo-D-prolinamida
tiempo de retenci6n = 5,91 minutos
La 1-etil-5-oxoprolina utilizada en el procedimiento anterior se prepar6 como se describe a continuaci6n:
(i)
Se disolvi6 ester etflico del acido D-piroglutamico (4,17 g, 26,53 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml) y se anadi6 yoduro de etilo (2,23 ml, 27,86 mmol) para producir una disoluci6n amarilla palida. Esta se enfri6 hasta 0 °C y se anadi6 hidruro de sodio (60% en aceite, 1,11 g, 27,86 mmol) en porciones. Despues de la adici6n de todo el hidruro de sodio, la mezcla se agit6 a 0°C por otros 20 minutos hasta que se habfa interrumpido todo el burbujeo. La mezcla se dej6 calentar hasta temperatura ambiente y se agit6 durante la noche en arg6n. La mezcla se trat6 luego con disoluci6n saturada acuosa de cloruro de amonio (-5 ml). La capa organica se separ6 y la capa acuosa se extrajo con mas diclorometano (3 x 20 ml). Las capas organicas combinadas se secaron pasandose a traves de un separador de fases y luego se concentraron hasta obtener un aceite verde/marr6n (3,2 g). Esto se purific6 por cromatograffa automatica en columna rapida sobre sflice (Biotage SP4), eluyendo con un gradiente de 0-100% de acetato de etilo en hexano, para producir etil 1-etil-5-oxoprolinato como un aceite amarillo (1,33 g) que se utiliz6 en la etapa siguiente sin mas purificaci6n.
(ii)
Se disolvi6 etil 1-etil-5-oxoprolinato (1,33 g, 7,18 mmol) en etanol (10 ml) y se enfri6 hasta 0°C en un bano de hielo. A esto se le anadi6 disoluci6n acuosa de hidr6xido s6dico 12,5M (1,72 ml, 21,53 mmol) y la mezcla se agit6 durante -4 horas a 0°C. El etanol se evapor6 al vacfo y el residuo acuoso se acidific6 con cloruro de hidr6geno acuoso 2N hasta pH1. El volumen de la fase acuosa se redujo a -3 ml a vacfo y luego se extrajo con una mezcla 3:1 de cloroformo e isopropanol usando un separador de fases. Las capas organicas combinadas se concentraron hasta un aceite amarillo palido que al secar a vacfo se cristaliz6 para obtener 1-etil-5-oxoprolina como un s6lido blanco (1,12 g).
Ejemplms��1�82
En un modo analogo a aquel descrito para el Ejemplo 70 anterior, los compuestos tabulados a continuaci6n (Tabla 6) se prepararon sustituyendo la 2-cloro-4-fluorobencilamina usada en el procedimiento anterior por la amina apropiada (o su sal). Todas las aminas utilizadas para elaborar los compuestos que se muestran en la Tabla 6 son comercializadas por fuentes comerciales o se pueden preparar usando las rutas previamente descritas en la bibliograffa qufmica, a menos que se indique lo contrario. Cuando se determina (por HPLC quiral), el exceso enanti6mero (e.e.) del is6mero que se muestra tambien se menciona con su nombre estereoespecffico, el metodo de separaci6n quiral utilizado entre parentesis y el tiempo de retenci6n (r.t.) correspondiente en ese metodo.
Tabla 6
Ejemplo no.
Nombre qufmico [M+H]+ Tiempo de retenci6n (min) e.e.
E71
N0 0 N Cl Cl N-[(2,4-diclorofenil)metil]-1-etil-5oxoprolinamida 315 2,36 75,6 % (c) N-[(2,4-diclorofenil)metil]-1-etil-5oxo-D-prolinamida r.t.=6,18 min
E72
N0 0 N Cl F F F N-{[2-cloro-3(trifluorometil)fenil]metil}-1-etil-5oxoprolinamida 349 2,44 76,4 % (A) N-{[2-cloro-3(trifluorometil)fenil]metil}-1-etil-5oxo-D-prolinamida r.t.=4,44 min
Ejemplo no.
Nombre qufmico [M+H]+ Tiempo de retenci6n (min) e.e.
E73
N0 0 N F F F Cl N-{[4-cloro-3(trifluorometil)fenil]metil}-1-etil-5oxoprolinamida 349 2,5 77,3 % (A) N-{[4-cloro-3(trifluorometil)fenil]metil}-1-etil-5oxo-D-prolinamida r.t.=4,45 min
E74
N0 0 N Cl N-[(2-cloro-6-metilfenil)metil]-1etil-5-oxoprolinamida 295 2,23 77,6 % (c) N-[(2-cloro-6-metilfenil)metil]-1etil-5-oxo-D-prolinamida r.t.=5,08 min
E75
N0 0 N Cl Cl N-[(3,4-diclorofenil)metil]-1-etil-5oxoprolinamida 315 2,38 76,3 % (c) N-[(3,4-diclorofenil)metil]-1-etil-5oxo-D-prolinamida r.t.=4,38 min
E76
N0 0 N Cl N-[(2-clorofenil)metil]-1-etil-5oxoprolinamida 281 2,06
E77
N0 0 N Cl Cl N-[(2,6-diclorofenil)metil]-1-etil-5oxoprolinamida 315 2,11
E78
N 0 0 N Cl F F N-[(2-cloro-3,4-difluorofenil)metil]1-etil-5-oxoprolinamida 317 2,13
E79
N 0 0 N Cl N-[(4-cloro-2-metilfenil)metil]-1etil-5-oxoprolinamida 295 2,24
Ejemplo no.
Nombre qufmico [M+H]+ Tiempo de retenci6n (min) e.e.
E80
N0 0 N Cl Cl N-[(2,3-diclorofenil)metil]-1-etil-5oxoprolinamida 315 2,23
E81
N 0 0 N F F F F 1-etil-N-{[4-fluoro-2(trifluorometil)fenil]metil}-5oxoprolinamida 333 2,25
E82
N 0 0 N F Cl N-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-1etil-5-oxoprolinamida 299 2,1
Ejemplm�8� N-{[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]metil}-1-metil-5-oxoprolinamida �(E8�)
Se prepar6 N-{[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]metil}-1-metil-5-oxoprolinamida en un modo analogo a aquel descrito
5 para la sfntesis anterior de N-[(2-cloro-4-fluorofenil)metil]-1-etil-5-oxoprolinamida (Ejemplo 70) pero se us6 1-metil-5oxoprolina (preparada como se describe a continuaci6n) en lugar de 1-etil-5-oxoprolina, y {[4-fluoro-2(trifluorometil)fenil]metil}amina en lugar de 2-cloro-4-fluorobencilamina.
LC/MS [M+H]+ = 319, tiempo de retenci6n = 2,14 minutos.
La 1-metil-5-oxoprolina utilizada en el procedimiento anterior se prepar6 como se describe a continuaci6n:
10 (i) Se disolvi6 ester etflico del acido D-piroglutamico (4,0 g, 25,5 mmol) en tetrahidrofurano (25 ml) y se enfri6 hasta 0°C. Se anadi6 yoduro de metilo (1,66 ml, 26,7 mmol) y se sigui6 agitando durante 10 minutos bajo arg6n a 0°C. Se anadi6 luego hidruro de sodio (60% en aceite, 1,6 g, 26,7 mmol) en porciones (permitiendo que reaccionara cada porci6n). Despues de anadir todo el hidruro de sodio, la mezcla se dej6 calentar hasta temperatura ambiente y se agit6 durante una noche en arg6n. La mezcla se trat6 luego con disoluci6n saturada acuosa de cloruro de amonio
15 (-15 ml) y se agit6 durante 4 horas. La capa organica se separ6 y la capa acuosa se extrajo con mas diclorometano. Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y luego se concentraron hasta un aceite oscuro. Esto se purific6 por cromatograffa en columna rapida sobre sflice, eluyendo con un gradiente 0-75% de acetato de etilo en hexano, para producir etil 1-metil-5-oxoprolinato como un aceite incoloro (0,27 g) que se utiliz6 en la etapa siguiente sin mas purificaci6n.
20 (ii) Se disolvi6 etil 1-metil-5-oxoprolinato (0,27 g, 1,58 mmol) en etanol (5 ml) y se enfri6 hasta 0°C en un bano de hielo. A esto se le anadi6 disoluci6n acuosa de hidr6xido s6dico 2M (3 ml) y la mezcla se agit6 durante -4 horas a 0°C. El etanol se evapor6 al vacfo y el residuo acuoso se acidific6 con cloruro de hidr6geno acuoso 2N hasta pH1. El volumen de la fase acuosa se redujo a -3 ml a vacfo y luego se extrajo con una mezcla 3:1 de cloroformo e isopropanol usando un separador de fases. Las capas organicas combinadas se concentraron para proporcionar 1-
metil-5-oxoprolina que se us6 sin mas purificaci6n.
Ejemplms�8-��0
A su vez, y tambien en un modo analogo a aquel descrito para el Ejemplo 70 anterior, los compuestos tabulados a
continuaci6n (Tabla 7) se prepararon sustituyendo la 2-cloro-4-fluorobencilamina usada en el Ejemplo 70 por la
5 amina apropiada (o su sal).Todas las aminas utilizadas para elaborar los compuestos que se muestran en la Tabla 7
son comercializadas por fuentes comerciales o se pueden preparar usando las rutas previamente descritas en la
bibliograffa qufmica, a menos que se indique lo contrario. Se sustituy6 la 1-etil-5-oxoprolina utilizada en el Ejemplo
70 por 1-Metil-5-oxoprolina (preparada como se describi6 anteriormente para el ejemplo 81). Cuando se determina
(por HPLC quiral), el exceso enanti6mero (e.e.) del is6mero que se muestra tambien se menciona con su nombre 10 estereoespecffico, el metodo de separaci6n quiral utilizado entre parentesis y el tiempo de retenci6n (r.t.)
correspondiente en ese metodo.
Tabla 7
Ejemplo no.
Nombre qufmico [M+H]+ Tiempo de retenci6n (min) e.e.
E84
N 0 0 N Cl Cl N-[(2,3-diclorofenil)metil]-1-metil-5oxoprolinamida 301 2,11
E85
N 0 0 N Cl F F F N-{[2-cloro-3(trifluorometil)fenil]metil}-1-metil-5oxoprolinamida 335 2,27 94,1 % (A) N-{[2-cloro-3(trifluorometil)fenil]metil}-1-metil5-oxo-D-prolinamida r.t.=5,17 min
E86
N 0 0 N Cl Cl N-[(2,6-diclorofenil)metil]-1-metil-5oxoprolinamida 301 1,98
E87
N 0 0 N Cl N-[(3-cloro-2-metilfenil)metil]-1-metil5-oxoprolinamida 281 2,11
E88
N 0 0 N F F F F N-{[2-fluoro-3(trifluorometil)fenil]metil}-1-metil-5oxoprolinamida 319 2,16
Ejemplo no.
Nombre qufmico [M+H]+ Tiempo de retenci6n (min) e.e.
E89
N 0 0 N Cl N-[(5-cloro-2-metilfenil)metil]-1-metil5-oxoprolinamida 281 2,1
E90
N 0 0 N F Cl N-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-1metil-5-oxoprolinamida 285 1,98
Ejemplm��1 N-[(2-cloro-4-fluorofenil)metil]-5-oxo-1-fenil-prolinamida �(E�1)
Se disolvi6 5-oxo-1-fenil-prolina (0,072 g, 0,35 mmol, preparada como se describe a continuaci6n) en diclorometano (-2 ml) y dimetilformamida (0,5 ml), y a esto se le anadieron hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N'etilcarbodiimida (0,081 g, 0,42 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (0,057 g, 0,42 mmol) y N-etil morfolina (0,134 ml, 1,05 mmol). La mezcla se agit6 a temperatura ambiente durante 30 minutos y luego se anadi6 [(2-cloro-4fluorofenil)metil]amina (0,067 g, 0,42 mmol). Se sigui6 agitando durante una noche a temperatura ambiente y la mezcla se diluy6 con mas diclorometano y carbonato de hidr6geno s6dico saturado acuoso. La capa acuosa se separ6 y se extrajo adicionalmente con mas diclorometano (3 alfcuotas). Las capas organicas combinadas se lavaron luego con salmuera antes de secarse sobre sulfato de magnesio. La evaporaci6n del disolvente produjo un aceite amarillo que se purific6 por HPLC automatica dirigida a masas. Finalmente, la trituraci6n del material asf obtenido con una mezcla 1:1 de diclorometano y eter dietflico produjo, despues de la filtraci6n y el secado, N-[(2cloro-4-fluorofenil)metil]-5-oxo-1-fenil-prolinamida pura (0,031 g) como un s6lido blanco. LC/MS [M+H]+ = 347, tiempo de retenci6n = 2,46 minutos.
La 5-oxo-1-fenil-prolina utilizada en el procedimiento anterior se prepar6 de la siguiente manera:
(i)
Se disolvi6 ester etflico del acido D-piroglutamico (0,200 g, 1,27 mmol) en dioxano (5 ml) y se trat6 con tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (0,058 g, 0,06 mmol), bromobenceno (0,351 ml, 1,53 mmol), carbonato de cesio (0,621 g, 1,91 mmol) y XantphosT (0,110 g, 0,19 mmol). La mezcla se calent6 a reflujo durante una noche y se dej6 enfriar hasta temperatura ambiente. La mezcla se diluy6 con metanol y se filtr6. El filtrado se evapor6 al vacfo y se reparti6 entre diclorometano y carbonato de hidr6geno s6dico saturado acuoso. La capa acuosa se extrajo con mas diclorometano (3 alfcuotas) y luego las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio. La evaporaci6n del disolvente produjo un residuo amarillo brillante que se purific6 por cromatograffa en columna rapida sobre sflice, eluyendo con un gradiente 0-50% de acetato de etilo en hexano, para producir metil 5-oxo-1-fenilprolinato (0,078 g) como un aceite amarillo. Esto se utiliz6 en la siguiente etapa sin mayor purificaci6n.
(ii)
Se combin6 metil 5-oxo-1-fenilprolinato (0,078 g, 0,36 mmol) con hidr6xido de sodio acuoso 2N (2 ml) en etanol (2 ml) a 0°C. La mezcla se agit6 entre -10°C y 0°C durante 5 horas. El disolvente se evapor6 luego al vacfo y el residuo se acidific6 hasta pH1 por adici6n de cloruro de hidr6geno acuoso 2M. A esto se le anadi6 diclorometano y la mezcla se pas6 a traves de un separador de fases. La capa acuosa se lav6 con mas diclorometano y luego las capas de diclorometano combinadas se evaporaron para producir 5-oxo-1-fenil-prolina (0,072 g) como una goma amarilla que se us6 sin purificaci6n adicional en la etapa siguiente.
Ejemplm��2 N-{[2-cloro-3-(trifluorometil)fenil]metil}-5-oxo-1-(fenilmetil)-prolinamida �(E�2)
Se disolvi6 5-oxo-1-(fenilmetil)prolina (0,100 g, 0,46 mmol, preparada com se describe a continuaci6n) en una mezcla de diclorometano (2,5 ml) y dimetilformamida (0,5 ml), y a esto se le anadieron hidrocloruro de N-(3dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (0,105 g, 0,55 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (0,074 g, 0,55 mmol) y N-etil morfolina (0,143 ml, 1,37 mmol). La mezcla se agit6 durante 10 minutos y luego se anadi6 {[2-cloro-3(trifluorometil)fenil]metil}amina (0,115 g, 0,55 mmol), y la mezcla se agit6 durante 1 h. Se anadi6 carbonato de hidr6geno s6dico acuoso (10 ml) y la mezcla se agit6 vigorosamente durante 15 minutos. La fase organica se separ6 con un separador de fases y la capa acuosa se lav6 con mas alfcuotas de diclorometano (3 x 10 ml). Se reunieron las fracciones organicas y se secaron sobre sulfato de magnesio. El disolvente se evapor6 luego y el residuo se purific6 por HPLC automatica dirigida a masas para proporcionar N-{[2-cloro-3-(trifluorometil)fenil]metil}-5-oxo-1(fenilmetil)-D-prolinamida pura
LC/MS [M+H]+ = 411, tiempo de retenci6n = 2,77 minutos.
Exceso enantiomerico = 100,0%, segun lo determinado por cromatograffa quiral, metodo D, indicativo de N-{[2-cloro3-(trifluorometil)fenil]metil}-5-oxo-1-(fenilmetil)-D-prolinamida
tiempo de retenci6n = 10,58 minutos
La 5-oxo-1-(fenilmetil)-prolina utilizada en el procedimiento anterior se prepar6 de la siguiente manera:
Se disolvi6 acido D-glutamico (1,47 g, 10 mmol) en hidr6xido de sodio acuoso 2N (10 ml, 20 mmol) y se agit6 durante 15 minutos. La mezcla se trat6 luego con una disoluci6n de benzaldehfdo (1,1 ml, 10 mmol) en etanol (3 ml) y se agit6 a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se enfri6 hasta 0°C y se trat6 con borohidruro de sodio (0,030 g). La mezcla se dej6 calentar hasta temperatura ambiente agitando durante 4 horas y luego se lav6 con eter dietflico (tres veces) antes de acidificar con acido clorhfdrico concentrado hasta pH2. El precipitado resultante se separ6 por filtraci6n y se lav6 con eter dietflico antes de suspender en etanol y mezclar azeotr6picamente tres veces con mas etanol. Finalmente, el resto del material se suspendi6 en etanol (50 ml) y se calent6 a reflujo durante 16 horas. La mezcla se enfri6 luego hasta temperatura ambiente y se evapor6 al vacfo. El secado proporcion6 5-oxo-1-(fenilmetil)prolina pura.
Ejemplm��� N-[(2-cloro-4-fluorofenil)metil]-5-oxo-1-(fenilmetil)prolinamida �(E��)
Se prepar6 N-[(2-cloro-4-fluorofenil)metil]-5-oxo-1-(fenilmetil)prolinamida en un modo analogo a aquel descrito para la sfntesis de N-{[2-cloro-3-(trifluorometil)fenil]metil}-5-oxo-1-(fenilmetil)prolinamida (Ejemplo 92) anterior, pero usando [(2-cloro-4-fluorofenil)metil]amina en lugar de {[2-cloro-3-(trifluorometil)fenil]metil}amina.
LC/MS [M+H]+ = 361, tiempo de retenci6n = 2,54 minutos.
Ejemplm��-N-[(2-cloro-4-fluorofenil)metil]-1-ciclopentil-5-oxoprolinamida �(E�-)
Se disolvi6 1-ciclopentil-5-oxoprolina (0,100 g, 0,51 mmol, preparada como se describi6 anteriormente) en una mezcla de diclorometano (2,5 ml) y dimetilformamida (0,5 ml), y a esto se le anadi6 hidrocloruro de N-(3dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (0,117 g, 0,61 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (0,082 g, 0,61 mmol) y N-etil morfolina (0,2 ml, 1,52 mmol). La mezcla se agit6 durante 10 minutos y luego se anadi6 [(2-cloro-4fluorofenil)metil]amina (0,097 g, 0,61 mmol), y la mezcla se agit6 durante toda la noche. Se anadi6 carbonato de hidr6geno s6dico acuoso (10 ml) y la mezcla se agit6 vigorosamente durante 15 minutos. La fase organica se separ6 con un separador de fases y la capa acuosa se lav6 con mas alfcuotas de diclorometano (3 x 10 ml). Se reunieron las fracciones organicas y se secaron sobre sulfato de magnesio. El disolvente se evapor6 luego y el residuo se purific6 por HPLC automatica dirigida a masas para proporcionar N-[(2-cloro-4-fluorofenil)metil]-1-ciclopentil-5
oxoprolinamida pura.
LC/MS [M+H]+ = 339, tiempo de retenci6n = 2,4 minutos.
La 1-ciclopentil-5-oxoprolina utilizada en el procedimiento anterior se prepar6 como se describe a continuaci6n:
(i)
Se disolvi6 hidrocloruro de dimetil D-glutamato (2,1 g, 10,00 mmol) en metanol (7,5 ml) y tetrahidrofurano (15 ml), y la mezcla se trat6 con hidr6xido de sodio triturado (0,402 g, 10,05 mmol) durante 20 minutos en arg6n. En esta etapa se anadieron acido acetico (0,575 ml, 10,05 mmol) y ciclopentanona (0,889 ml, 10,05 mmol) a la mezcla. Despues de agitar durante 10 -15 minutos, la mezcla se enfri6 hasta 0°C en un bano de hielo y se trat6 con pelets de borohidruro de sodio (0,380 g, 10,05 mmol). La mezcla se agit6 en una atm6sfera de arg6n durante 3 horas y se dej6 calentar hasta temperatura ambiente. Una vez que la mezcla habfa alcanzado temperatura ambiente, se evapor6 el metanol y el residuo se diluy6 con diclorometano (20 ml) y se lav6 con carbonato de hidr6geno s6dico saturado acuoso (25 ml). La capa organica se separ6 y la capa acuosa se retroextrajo con mas diclorometano (2 x 20 ml). Las capas organicas combinadas se concentraron al vacfo para producir un aceite. El aceite se disolvi6 en tolueno (10 ml) y se calent6 a reflujo durante una noche. El disolvente se evapor6 luego y el residuo resultante se purific6 por cromatograffa en columna rapida sobre sflice, eluyendo con un gradiente de 0-10% metanol en diclorometano, para proporcionar metil 1-ciclopentil-5-oxoprolinato bruto que se utiliz6 sin mas purificaci6n en la etapa siguiente.
(ii)
Se disolvi6 metil 1-ciclopentil-5-oxoprolinato (0,560 g, 2,65 mmol) en etanol (10 ml) y se enfri6 hasta 0°C en un bano de hielo. Se anadi6 hidr6xido s6dico acuoso 2M (5 ml) y la mezcla se agit6 a la temperatura del hielo durante 4 horas. El etanol se evapor6 luego al vacfo y el residuo acuoso se acidific6 hasta pH1 por la adici6n de cloruro de hidr6geno acuoso 2N. El volumen de la mezcla acuosa resultante se redujo a -3 ml a vacfo y luego se extrajo con una mezcla 3:1 de cloroformo e isopropanol respectivamente, usando un separador de fases. La capa acuosa se lav6 con mas diclorometano y luego las fracciones organicas combinadas se evaporaron para producir 1-ciclopentil5-oxoprolina bruta que se us6 sin purificaci6n adicional en las reacciones subsiguientes.
Ejemplms������
En un modo analogo a aquel descrito para el Ejemplo 94 anterior, los compuestos tabulados a continuaci6n (Tabla 8) se prepararon sustituyendo la [(2-cloro-4-fluorofenil)metil]amina utilizada en el procedimiento anterior por la amina apropiada (o su sal) y/o sustituyendo la ciclopentanona utilizada en el procedimiento anterior por el aldehfdo o la cetona apropiada. Todas las aminas utilizadas para elaborar los compuestos que se muestran en la Tabla 8 son comercializadas por fuentes comerciales o se pueden preparar usando las rutas previamente descritas en la bibliograffa qufmica, a menos que se indique lo contrario.
Tabla 8
Ejemplo no.
Nombre qufmico [M+H]+ Tiempo de retenci6n (min)
E95
N 0 0 N Cl F F F N-{[2-cloro-3-(trifluorometil)fenil]metil}-1ciclopentil-5-oxoprolinamida 389 2,66
E96
N 0 0 N F Cl N-[(2-cloro-4-fluorofenil)metil]-1ciclobutil-5-oxoprolinamida 325 2,35
Ejemplo no.
Nombre qufmico [M+H]+ Tiempo de retenci6n (min)
E97
N 0 0 N F Cl N-[(2-cloro-4-fluorofenil)metil]-1-(1metiletil)-5-oxoprolinamida 313 2,19
E98
N 0 0 N Cl F N-[(2-cloro-4-fluorofenil)metil]-1-(1metilpropil)-5-oxoprolinamida 327 2,35
E99
N 0 0 N Cl F F F N-{[2-cloro-3-(trifluorometil)fenil]metil}-1(1-metilpropil)-5-oxoprolinamida 377 2,6
Ejemplm�100 N-{[2-cloro-3-(trifluorometil)fenil]metil}-1-(2,2-dimetilpropil)-5-oxoprolinamida �(E100)
FF F Cl
N
N 0
Se disolvi6 1-(2,2-dimetilpropil)-5-oxoprolina (0,100 g, 0,5 mmol, preparada como se describe a continuaci6n) en
5 diclorometano (5 ml), y a esto se le anadieron hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (0,191 g, 1 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (0,135 g, 1 mmol). La mezcla se agit6 durante 30 minutos a temperatura ambiente y luego se anadi6 {[2-cloro-3-(trifluorometil)fenil]metil}amina (0,209 g, 1 mmol) y la mezcla se agit6 durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla se lav6 luego en secuencias con agua, acido cftrico acuoso 3N y tres veces mas con agua, y luego se sec6 filtrando a traves de un cartucho de hidromatriz (Varian 5 g). El disolvente se evapor6
10 luego y el residuo se purific6 por HPLC automatica dirigida a masas para proporcionar N-{[2-cloro-3(trifluorometil)fenil]metil}-1-(2,2-dimetilpropil)-5-oxoprolinamida pura.
LC/MS [M+H]+ = 391/393, tiempo de retenci6n = 2,78 minutos.
La 1-(2,2-dimetilpropil)-5-oxoprolina utilizada en el procedimiento anterior se prepar6 de la siguiente manera:
Se disolvi6 acido L-glutamico (1,47 g, 10 mmol) en hidr6xido de sodio acuoso 2N (10 ml, 20 mmol) y se trat6 con una
15 disoluci6n de trimetilacetaldehfdo (1,09 ml, 10 mmol) en etanol (5 ml) y luego se agit6 a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se enfri6 hasta 0°C y se trat6 con borohidruro de sodio (0,130 g). La mezcla se dej6 calentar hasta temperatura ambiente agitando durante 4 horas y luego se acidific6 hasta pH neutro. A la concentraci6n al vacfo le sigui6 la suspensi6n en etanol y la mezcla azeotr6pica tres veces con mas etanol. Finalmente, el material restante se suspendi6 en etanol (50 ml) y se calent6 a reflujo durante 48 horas. La mezcla se
20 enfri6 luego hasta temperatura ambiente, se filtraron las sales y el disolvente se evapor6 al vacfo para producir una goma. La trituraci6n con eter dietflico, seguida de secado, produjo la 1-(2,2-dimetilpropil)-5-oxoprolina (1,1 g) s6lida pura.
Ejemplm�101 N-{[2-cloro-3-(trifluorometil)fenil]metil}-5-oxo-1-(fenilmetil)-prolinamida �(E101)
FF F Cl
N
N
0
Se prepar6 N-{[2-cloro-3-(trifluorometil)fenil]metil}-5-oxo-1-(fenilmetil)-D-prolinamida en un modo analogo a aquel descrito para la sfntesis de N-{[2-cloro-3-(trifluorometil)fenil]metil}-1-(2,2-dimetilpropil)-5-oxoprolinamida (ejemplo 100) anterior, pero usando 5-oxo-1-(fenilmetil)prolina en lugar de 1-(2,2-dimetilpropil)-5-oxoprolina.
LC/MS [M+H]+ = 411/413, tiempo de retenci6n = 2,77 minutos.
Exceso enantiomerico = 100,0%, segun lo determinado por cromatograffa quiral, metodo D, indicativo de N-{[2-cloro3-(trifluorometil)fenil]metil}-5-oxo-1-(fenilmetil)-D-prolinamida tiempo de retenci6n = 8,09 minutos Se prepar6 5-oxo-1-(fenilmetil)prolina en un modo analogo a aquel descrito para la sfntesis de 1-(2,2-dimetilpropil)-5
oxoprolina (ejemplo 100) pero usando benzaldehfdo en lugar de trimetilacetaldehfdo. Ejemplm�102 N-[(2,4-diclorofenil)metil]-1-metil-5-oxoprolinamida �(E102)
Se prepar6 N-[(2,4-diclorofenil)metil]-1-metil-5-oxoprolinamida en un modo analogo a aquel descrito anteriormente para la sfntesis de N-{[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]metil}-1-metil-5-oxoprolinamida (Ejemplo 83) pero se sustituy6 {[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]metil}amina con [(2,4-diclorofenil)metil]amina.
LC/MS [M+H]+ = 300,9, tiempo de retenci6n = 2,13 minutos.
Exceso enantiomerico = 97,8%, segun lo determinado por cromatograffa quiral, metodo A, indicativo de N-[(2,4diclorofenil)metil]-1-metil-5-oxo-D-prolinamida tiempo de retenci6n = 6,25 minutos Ejemplm�10� 1-etil-N-{[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]metil}-5-oxoprolinamida �(E10�)
Se prepar6 1-etil-N-{[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]metil}-5-oxoprolinamida en un modo analogo a aquel descrito anteriormente (vease ejemplo 70) para N-[(2-cloro-4-fluorofenil)metil]-1-etil-5-oxo-D-prolinamida pero usando 2fluoro-3-trifluorometilbencilamina en lugar de 2-cloro-4-fluorobencilamina.
LC/MS [M+H]+= 333, tiempo de retenci6n = 2,24 minutos.
Ejemplms�10-�10�
Los ejemplos tabulados a continuaci6n (Tabla 9) se prepararon en un modo analogo a aquel descrito para el Ejemplo 12, sustituyendo la [(2,3,4-trifluorofenil)metil]amina usada en el procedimiento descrito para el ejemplo 12 por la amina apropiada (o su sal).Todas las aminas utilizadas para elaborar los compuestos que se muestran en la Tabla 9 son comercializadas por fuentes comerciales o se pueden preparar usando las rutas previamente descritas en la bibliograffa qufmica, a menos que se indique lo contrario. La 1-etil-5-oxo-prolina empleada para preparar estos ejemplos se prepar6 a su vez usando el metodo C descrito para el Ejemplo 12.
Tabla 9
Ejemplo no.
Nombre qufmico [M+H]+ Tiempo de retenci6n (min)
E104
N 0 0 N N N-[(2-cianofenil)metil]-1-etil-5-oxoprolinamida 272 1,63
E105
N 0 0 N N CF3 N-{[2-ciano-3-(trifluorometil)fenil]metil}-1-etil-5oxoprolinamida 340 2,11
E106
N 0 0 N 1-etil-N-(1-naftalenilmetil)-5-oxoprolinamida 297 2,17
E107
N 0 0 N CF3 1-etil-5-oxo-N-{[4(trifluorometil)fenil]metil}prolinamida 315 2,30
E108
N 0 0 N F CF3 1-etil-N-{[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]metil}-5oxoprolinamida 333 2,39
E109
N 0 0 N CF3 1-etil-5-oxo-N-{[3(trifluorometil)fenil]metil}prolinamida 315 2,34
El 2-(aminometil)-6-(trifluorometil)benzonitril trifluoroacetato requerido para la sfntesis del ejemplo 105 se prepar6 de la siguiente manera:
(i) Se disolvi6 {[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]metil}amina (1,93 g, 10 mmol) en diclorometano (40 ml) y se trat6 con
5 una disoluci6n de bis(1,1-dimetiletil) dicarbonato (2,18 g, 10 mmol) en diclorometano (10 ml). Despues de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, el disolvente se evapor6 para proporcionar un s6lido amarillo palido que se purific6 por cromatograffa en columna sobre gel de sflice, eluyendo con un gradiente 1:10-1:5 de acetato de etilo en hexanos, para obtener 1,1-dimetiletil {[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]metil}carbamato puro (2 g).
(ii) Se disolvi6 1,1-dimetiletil {[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]metil}carbamato (1,17 g, 4 mmol) en dimetilsulf6xido (5 10 ml) y se trat6 con cianuro de potasio (0,260 g, 4 mmol). La mezcla se calent6 luego hasta temperatura ambiente a
80°C bajo arg6n durante 1,5 horas y despues durante una noche a 120°C (16 horas). Se anadi6 luego cianuro de potasio adicional (0,260 g, 4 mmol) y se sigui6 calentando a 120°C durante otras 24 horas. La mezcla despues se enfri6 hasta temperatura ambiente, se enfri6 rapidamente con agua y se diluy6 con acetato de etilo. Los extractos organicos se separaron y lavaron tres veces con agua y luego con disoluci6n saturada acuosa de cloruro de sodio. El secado y la evaporaci6n produjeron una goma marr6n que se purific6 por cromatograffa en columna sobre gel de sflice, eluyendo con un gradiente 1:10-1:5 de acetato de etilo en hexanos, para proporcionar 1,1-dimetiletil {[2-ciano3-(trifluorometil)fenil]metil}carbamato parcialmente puro como un s6lido/semis6lido oscuro que se us6 en la siguiente etapa sin mas purificaci6n.
LC/MS [M+H]+ = 201, tiempo de retenci6n = 1,19 minutos.
(iii) Se disolvi6 1,1-dimetiletil {[2-ciano-3-(trifluorometil)fenil]metil}carbamato (0,190 g, 0,63 mmol) en diclorometano (4 ml) y se trat6 con acido trifluoroacetico (4 ml). La mezcla se agit6 a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se evapor6. El residuo se absorbi6 dos veces en diclorometano y se evapor6 nuevamente para proporcionar trifluoroacetato de 2-(aminometil)-6-(trifluorometil)benzonitrilo, que se utiliz6 sin mas purificaci6n.
Ejemplm�110 1-metil-N-(1-naftalenilmetil)-5-oxoprolinamida �(E110)
Se combinaron 1-metil-5-oxoprolina (0,050 g, 0,35 mmol, preparada en un modo analogo a aquel descrito anteriormente para el ejemplo 51), hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (0,081 g, 0,42 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (0,057 g, 0,42 mmol), N-etil morfolina (0,166 ml, 1,05 mmol) y (1-naftalenilmetil)amina en diclorometano (-8 ml), y la mezcla se agit6 durante -20 horas a temperatura ambiente. La mezcla se lav6 luego con cloruro de hidr6geno acuoso 2M (5 ml) y la capa organica se separ6 usando un separador de fases. La capa organica se lav6 con carbonato de hidr6geno s6dico, se separ6 como antes y luego se evapor6. El residuo se purific6 por HPLC automatica dirigida a masas para proporcionar 1-metil-N-(1-naftalenilmetil)-5-oxoprolinamida pura (0,062 g) como un s6lido blanco.
LC/MS [M+H]+ = 283, tiempo de retenci6n = 2,1 minutos.
Ejemplm�111 N-{[2-cloro-4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]metil}-1-metil-5-oxoprolinamida �(E111)
Se disolvi6 1-metil-5-oxoprolina (0,057 g, 0,4 mmol, preparada en un modo analogo a aquel descrito anteriormente para el ejemplo 51) en diclorometano (4 ml) y se trat6 con 2-etoxi-1-etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina (0,104 g, 0,42 mmol). Se anadi6 luego hidrocloruro de {[2-cloro-4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]metil}amina (0,105 g, 0,4 mmol, preparado como se describe a continuaci6n), y la mezcla se agit6 a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se trat6 con carbonato de hidr6geno s6dico saturado acuoso (10 ml) y se agit6 durante 5 minutos. La fase organica se separ6 usando una frita hidr6foba y luego se lav6 con cloruro de hidr6geno acuoso 2N (2 x 10 ml). La evaporaci6n de la fase organica produjo entonces N-{[2-cloro-4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]metil}-1-metil-5oxoprolinamida pura (0,106 g).
LC/MS [M+H]+ = 353, tiempo de retenci6n = 2,49 minutos.
El hidrocloruro de {[2-cloro-4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]metil}amina utilizado en el metodo descrito anteriormente se prepar6 de la siguiente manera:
(i)
Se disolvi6 1-cloro-3-fluoro-2-(trifluorometil)benceno (10 g , 50 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml), se enfri6 hasta -70°C en arg6n y se trat6 con una disoluci6n 1,4M de sec-butil-litio en ciclohexano (37,5 ml, 52,5 mmol). Se sigui6 agitando durante 2 horas y luego se anadi6 cloruro de trimetilsililo (6,7 ml, 52,5 mmol) y se sigui6 agitando, incluso a -70°C, por otra hora mas. La mezcla se dej6 calentar hasta temperatura ambiente y se quit6 el tetrahidrofurano al vacfo. El residuo se reparti6 entre eter dietflico y agua, y luego la capa organica se separ6 y se lav6 con cloruro de hidr6geno acuoso 2N. La fase organica se separ6 y concentr6 para proporcionar el producto bruto que se purific6 por cromatograffa en columna rapida sobre gel de sflice, eluyendo con hexano, para proporcionar [4-cloro-2-fluoro-3(trifluorometil)fenil](trimetil)silano puro como un aceite claro (10,35 g).
(ii)
Se anadi6 lentamente 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (3,3 ml, 19,44 mmol) a una disoluci6n de n-butil-litio (2,5M en tolueno, 7,7 ml, 19,44 mmol) en tetrahidrofurano (75 ml) a -75°C en arg6n y se agit6 durante 15 minutos. Se anadi6
luego gota a gota una disoluci6n de [4-cloro-2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil](trimetil)silano (5 g, 18,5 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) a la mezcla, asegurando que la temperatura de la mezcla se mantuviese debajo de -65°C, y se sigui6 agitando durante 2 horas. El di6xido de carbono s6lido en exceso, que habfa sido previamente lavado con tetrahidrofurano a -65°C, se anadi6 en granulos y la mezcla se dej6 calentar hasta temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se redujo al vacfo para proporcionar un s6lido amarillo palido. Este material se reparti6 entre agua, que se habfa acidificado hasta pH1 (200 ml), y eter dietflico (200 ml). La capa organica se separ6 y se sec6 sobre sulfato s6dico anhidro. La evaporaci6n produjo un s6lido marr6n palido que se recristaliz6 a partir de tolueno para proporcionar acido 2-cloro-4-fluoro-3-(trifluorometil)-5-(trimetilsilil)benzoico puro (3,85 g, en 3 partidas) como agujas blancas.
LC/MS [M-H]-=312, tiempo de retenci6n = 3,29 minutos.
(iii) Una disoluci6n de fluoruro de potasio (0,367 g, 9,55 mmol) en agua (15 ml) se anadi6 a una disoluci6n de acido 2-cloro-4-fluoro-3-(trifluorometil)-5-(trimetilsilil)benzoico (1 g, 3,18 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) y la mezcla se agit6 a 100°C durante una noche. Se anadi6 una parte alfcuota adicional de agua (15 ml) y fluoruro de potasio (0,370 g, 9,62 mmol) y se sigui6 calentando a 100°C por otras 4 horas. El tetrahidrofurano se evapor6 al vacfo y se reemplaz6 con suficiente dimetilformamida para disolver todos los s6lidos. La mezcla se calent6 durante una noche a 100°C pero el material partida todavfa permaneci6, de modo que se anadi6 mas fluoruro de potasio (0,367 g, 9,55 mmol) y se sigui6 calentando a 100°C durante 7 dfas. En esta etapa, practicamente todo el material de partida habfa desaparecido, de modo que la reacci6n se evapor6 hasta secarse al vacfo y se absorbi6 en cloruro de hidr6geno acuoso 2N (75 ml) y eter dietflico (50 ml). La capa acuosa se separ6 y extrajo con mas eter dietflico (2 x 50 ml) y luego las fracciones organicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron para obtener el producto bruto como un s6lido blanco. Este se purific6 por recristalizaci6n a partir de tolueno para obtener el acido 2cloro-4-fluoro-3-(trifluorometil)benzoico puro (0,566 g) como un s6lido blanco.
(iv) Se agitaron juntos acido 2-cloro-4-fluoro-3-(trifluorometil)benzoico (0,560 g, 2,31 mmol), amonio 1H-1,2,3benzotriazol-1-olato (0,534 g, 3,47 mmol, preparado como se describe a continuaci6n), hidrocloruro de N-(3dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (0,643 g, 3,47 mmol), y N-etil morfolina (0,594 ml, 4,62 mmol) en diclorometano (30 ml) por un total de 3 horas. Se anadi6 carbonato de hidr6geno s6dico saturado acuoso (30 ml) y la mezcla se agit6 durante 15 minutos. La capa organica se separ6 usando una frita hidr6foba y luego se lav6 con cloruro de hidr6geno acuoso 2N (2 x 50 ml). La separaci6n de la capa organica, nuevamente usando una frita hidr6foba, y la evaporaci6n al vacfo produjeron 2-cloro-4-fluoro-3-(trifluorometil)benzamida (0,493 g) como un s6lido blanquecino que se utiliz6 sin purificaci6n adicional en la etapa subsiguiente.
El amonio 1H-1,2,3-benzotriazol-1-olato empleado en la etapa anteriormente descrita se prepar6 de la siguiente manera:
Se anadi6 lentamente hidr6xido de amonio (4,15 ml, 75 mmol) a una disoluci6n de 1-hidroxibenzotriazol (10 g, 74 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) a 0°C (bano de hielo) y se agit6 durante 2 horas. La filtraci6n y el lavado con tetrahidrofurano produjeron amonio 1H-1,2,3-benzotriazol-1-olato (10,57 g) como un s6lido blanco.
(v) Se trat6 2-cloro-4-fluoro-3-(trifluorometil)benzamida (0,490 g, 2,03 mmol) con borano 1M en tetrahidrofurano (20,33 ml, 20,33 mmol) y se agit6 a 60°C durante una noche. La mezcla se trat6 luego con cloruro de hidr6geno acuoso 2N hasta que ces6 la evoluci6n de gas a 100°C durante 2 horas. La mezcla se redujo al vacfo y el residuo se absorbi6 en un mfnimo de agua y se lav6 con diclorometano (30 ml). El pH de la capa acuosa se ajust6 hasta pH11 por adici6n de disoluci6n acuosa de hidr6xido de sodio 2N, y luego se extrajo con diclorometano (2 x 25 ml). Las capas de diclorometano se separaron usando una frita hidr6foba, se combinaron y evaporaron al vacfo para dejar un aceite amarillo palido. Se anadi6 una disoluci6n 1M de cloruro de hidr6geno en eter dietflico (3 ml, 3 mmol) y el s6lido blanco resultante se filtr6 para obtener hidrocloruro de {[2-cloro-4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]metil}amina puro (0,210 g) que se us6 sin mas purificaci6n.
Ejemplm�112 N-{[2-cloro-3-(trifluorometil)fenil]metil}-1-ciclobutil-5-oxoprolinamida �(E112)
Se suspendi6 1-ciclobutil-5-oxoprolina (0,238 g, 0,82 mmol) en diclorometano (3 ml) y a esto se le anadieron hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (0,188 g, 0,98 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (0,132 g, 0,98 mmol) y N-etil morfolina (0,313 ml, 2,46 mmol). La mezcla se agit6 durante 30 minutos a temperatura ambiente y luego se anadi6 {[2-cloro-3-(trifluorometil)fenil]metil}amina (0,205 g, 0,98 mmol) a la mezcla y se sigui6 agitando a temperatura ambiente -20 horas. La mezcla se diluy6 luego con mas diclorometano y se trat6 con carbonato de hidr6geno s6dico saturado acuoso. La capa de diclorometano se separ6 y la capa acuosa se extrajo con 3 alfcuotas
mas de diclorometano. Los extractos organicos combinados se lavaron con agua y luego con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron al vacfo para obtener el producto bruto. Esto se purific6 adicionalmente por HPLC automatica dirigida a masas para proporcionar N-{[2-cloro-3-(trifluorometil)fenil]metil}-1-ciclobutil-5oxoprolinamida pura (0,105 g) como un s6lido blanco.
5 LC/MS [M+H]+ = 375, tiempo de retenci6n = 2,53 minutos.
La 1-ciclobutil-5-oxoprolina utilizada en el procedimiento anterior se prepar6 en un modo analogo a aquel descrito previamente para la sfntesis de metil 1-etil-5-oxo-prolinato (vease el ejemplo 3) pero usando ciclobutanona en lugar de acetaldehfdo y con la adici6n de una etapa de desprotecci6n de ester subsiguiente (usando condiciones convencionales, es decir, hidr6xido de sodio en metanol) (en oposici6n a la desprotecci6n y acoplamiento de amida
10 combinadas que se describen en el ejemplo 3).
Ejemplms�11��11�
En un modo analogo a aquel descrito para el Ejemplo 112 anterior, los compuestos tabulados a continuaci6n (Tabla 10) se prepararon sustituyendo la {[2-cloro-3-(trifluorometil)fenil]metil}amina usada en el procedimiento anterior por la amina apropiada (o su sal). Todas las aminas utilizadas para elaborar los compuestos que se muestran en la Tabla
15 10 son comercializadas por fuentes comerciales o se pueden preparar usando las rutas previamente descritas en la bibliograffa qufmica, a menos que se indique lo contrario.
Tabla 10
Ejemplo no.
Nombre qufmico [M+H]+ Tiempo de retenci6n (min)
E113
N 0 0 N H Cl N-[(3-cloro-2-metilfenil)metil]-1-ciclobutil5-oxoprolinamida 321 2,39
E114
N 0 0 N H Cl Cl 1-ciclobutil-N-[(2,4-diclorofenil)metil]-5oxoprolinamida 341 2,46
E115
N 0 0 N H Cl F F N-[(2-cloro-3,4-difluorofenil)metil]-1ciclobutil-5-oxoprolinamida 343 2,32
E116
N 0 0 N H Cl Cl 1-ciclobutil-N-[(2,3-diclorofenil)metil]-5oxoprolinamida 341 2,38
Ejemplo no.
Nombre qufmico [M+H]+ Tiempo de retenci6n (min)
E117
N 0 0 N H CF3 1-ciclobutil-N-{[2-metil-3(trifluorometil)fenil]metil}-5oxoprolinamida 355 2,51
El hidrocloruro de [(2-cloro-3,4-difluorofenil)metil]amina requerido para la sfntesis de N-[(2-cloro-3,4difluorofenil)metil]-1-ciclobutil-5-oxoprolinamida (Ejemplo 115) se prepar6 como se describi6 anteriormente para el ejemplo 36.
Ejemplm�118 N-{[2-cloro-3-(trifluorometil)fenil]metil}-1-(2,2-dimetilpropil)-5-oxoprolinamida �(E118)
FF F Cl
N 0
N
0
Se prepar6 N-{[2-cloro-3-(trifluorometil)fenil]metil}-1-(2,2-dimetilpropil)-5-oxoprolinamida en un modo analogo a aquel descrito para el ejemplo 100, pero usando la 1-(2,2-dimetilpropil)-5-oxoprolina preparada como se describe a continuaci6n.
10 LC/MS [M+H]+ = 391/393, tiempo de retenci6n = 2,76 minutos.
La 1-(2,2-dimetilpropil)-5-oxoprolina utilizada en el procedimiento anterior se prepar6 de la siguiente manera:
Se disolvi6 acido D-glutamico (2,21 g, 15 mmol) en hidr6xido de sodio acuoso 2N (15 ml, 30 mmol), se enfri6 hasta 0°C y se trat6 con una disoluci6n de trimetilacetaldehfdo (1,63 ml, 15 mmol) en etanol (3 ml), y luego se agit6 a temperatura ambiente durante 45 minutos. La mezcla se enfri6 nuevamente hasta 0°C y se trat6 con porciones de 15 borohidruro de sodio (0,189 g, 5 mmol). La mezcla se dej6 calentar hasta temperatura ambiente agitando durante 4 horas y luego se lav6 con eter dietflico hasta -pH4 usando acido clorhfdrico concentrado. El precipitado resultante se recogi6 por filtraci6n, se lav6 con eter dietflico y luego se sec6 en un horno de vacfo durante una noche. El s6lido se suspendi6 luego en etanol (50 ml) y la mezcla se calent6 a reflujo durante 24 horas. La concentraci6n y trituraci6n con hexano produjeron entonces 1-(2,2-dimetilpropil)-5-oxoprolina (1,51 g) como un s6lido que se us6 sin mas
20 purificaci6n.
Ejemplm�11� N-{[2-cloro-3-(trifluorometil)fenil]metil}-5-oxo-1-(2-piridinilmetil)prolinamida �(E11�)
FF F Cl
N 0
N
0
N
Se agitaron juntos 5-oxo-1-(2-piridinilmetil)prolina (0,220 g, 1 mmol, preparada como se describe a continuaci6n), hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (0,384 g, 2 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (0,308 g, 2 25 mmol) en diclorometano (10 ml) a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se trat6 con {[2-cloro-3(trifluorometil)fenil]metil}amina (0,314 g, 1,5 mmol) y la mezcla se agit6 durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla se concentr6 y se reparti6 entre acetato de etilo y disoluci6n saturada acuosa de carbonato de hidr6geno s6dico. La capa acuosa se separ6 y se extrajo con acetato de etilo, y luego las fracciones de acetato de etilo combinadas se lavaron con 3 porciones de agua y luego con disoluci6n saturada acuosa de cloruro de sodio. El 30 secado sobre sulfato de sodio y la concentraci6n produjeron un residuo s6lido que se purific6 por HPLC automatica
dirigida a masas para obtener N-{[2-cloro-3-(trifluorometil)fenil]metil}-5-oxo-1-(2-piridinilmetil)prolinamida (0,263 g) como un s6lido de color amarillo.
LC/MS [M+H]+ = 412/414, tiempo de retenci6n = 2,15 minutos.
La 5-oxo-1-(2-piridinilmetil)-prolina utilizada en el procedimiento anterior se prepar6 de la siguiente manera:
Se disolvi6 acido D-glutamico (2,21 g, 15 mmol) en hidr6xido de sodio acuoso 2N (15 ml, 30 mmol) a 0°C y luego se trat6 con piridina-2-carboxaldehfdo (1,43 ml, 15 mmol). La mezcla se agit6 a temperatura ambiente durante 45 minutos y luego se enfri6 hasta 0°C y se trat6 con borohidruro de sodio (0,189 g, 5 mmol). La mezcla se dej6 calentar hasta temperatura ambiente agitando durante 4 horas y luego se lav6 dos veces con eter dietflico y se acidific6 hasta pH6. La capa acuosa se concentr6, luego se mezcl6 azeotr6picamente tres veces con tolueno y luego con una mezcla 1:1 de etanol:tolueno y finalmente con etanol. El residuo se absorbi6 luego en etanol (50 ml) y se someti6 a reflujo durante 8 horas. La concentraci6n proporcion6 un aceite que cuando se sec6 al vacfo produjo 5oxo-1-(2-piridinilmetil)prolina (2,60 g) como una espuma que se utiliz6 sin ninguna purificaci6n adicional.
Ejemplm�120 N-{[2-cloro-3-(trifluorometil)fenil]metil}-5-oxo-1-(3-piridinilmetil)prolinamida �(E120)
Se agitaron juntos hidrocloruro de 5-oxo-1-(3-piridinilmetil)prolina (0,210 g, 1 mmol, preparado como se describe a continuaci6n), hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (0,383 g, 2 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (0,306 g, 2 mmol) en diclorometano (10 ml) a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se trat6 con {[2cloro-3-(trifluorometil)fenil]metil}amina (0,314 g, 1,5 mmol) y se agit6 durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla se concentr6 y se reparti6 entre acetato de etilo y carbonato de hidr6geno s6dico saturado acuoso. La capa acuosa se separ6 y se extrajo con mas acetato de etilo, y luego las fracciones de acetato de etilo combinadas se lavaron en secuencias con 3 porciones de agua y luego con disoluci6n saturada acuosa de cloruro de sodio. El secado sobre sulfato de sodio y la concentraci6n produjeron un residuo s6lido que se purific6 por HPLC automatica dirigida a masas para obtener N-{[2-cloro-3-(trifluorometil)fenil]metil}-5-oxo-1-(3-piridinilmetil)prolinamida (0,031 g).
LC/MS [M+H]+ = 412/414, tiempo de retenci6n = 1,83 minutos.
La 5-oxo-1-(3-piridinilmetil)prolina utilizada en el procedimiento anterior se prepar6 de la siguiente manera:
Se disolvi6 acido D-glutamico (2,21 g, 15 mmol) en hidr6xido de sodio acuoso 2N (15 ml, 30 mmol) a 0°C y luego se trat6 con piridina-3-carboxaldehfdo (1,41 ml, 15 mmol) en etanol (3 ml) . La mezcla se agit6 a temperatura ambiente durante 30 minutos y luego se enfri6 hasta 0°C y se trat6 con porciones de borohidruro de sodio (0,189 g, 5 mmol). La mezcla se dej6 calentar hasta temperatura ambiente agitando durante 4 horas y, luego de lavar con eter dietflico, se acidific6 hasta pH5-6 usando acido clorhfdrico concentrado. El precipitado resultante se recogi6 por filtraci6n, se lav6 con eter dietflico y se sec6 al vacfo. Este material se absorbi6 en etanol (50 ml) y se mantuvo a reflujo durante una noche. Los s6lidos finos se eliminaron por filtraci6n y luego la concentraci6n proporcion6 5-oxo-1-(3piridinilmetil)prolina (2,04 g) como un s6lido blanco que se utiliz6 sin purificaci6n adicional.
Ejemplm�121 N-[(2,4-diclorofenil)metil]-5-oxo-1-(3-piridinilmetil)prolinamida �(E121)
Cl
Cl
N 0
N
0
N
Se prepar6 N-[(2,4-diclorofenil)metil]-5-oxo-1-(3-piridinilmetil)prolinamida en un modo analogo a aquel descrito anteriormente para la sfntesis de N-{[2-cloro-3-(trifluorometil)fenil]metil}-5-oxo-1-(3-piridinilmetil)prolinamida �(E120) pero usando [(2,4-diclorofenil)metil]amina en lugar de {[2-cloro-3-(trifluorometil)fenil]metil}amina.
LC/MS [M+H]+ = 378/380382, tiempo de retenci6n = 1,70 minutos.
Ejemplm�122 1-ciclopropil-N-[(2,4-diclorofenil)metil]-2-metil-5-oxoprolinamida �(E122)
A una disoluci6n de (2,4-diclorofenil)metil isocianuro (0,047 g, 0,25 mmol) y acido levulfnico (0,041 ml, 0,4 mmol) en metanol (2 ml) se le anadi6 ciclopropilamina (0,042 ml, 0,6 mmol). La mezcla se calent6 en un microondas a 100°C durante 30 minutos. El disolvente se elimin6 a vacfo y el residuo se purific6 por HPLC automatica dirigida a masas
5 para dar 1-ciclopropil-N-[(2,4-diclorofenil)metil]-2-metil-5-oxoprolinamida (0,054 g) como un s6lido blanco.
LC/MS [M+H]+ = 341/343, tiempo de retenci6n = 2,57 minutos.
Ejemplms�12��12�
En un modo analogo a aquel descrito para el Ejemplo 122 anterior, los compuestos tabulados a continuaci6n (Tabla 11) se prepararon sustituyendo la ciclopropilamina usada en el procedimiento anterior por la amina apropiada. Todas
10 las aminas utilizadas para elaborar los compuestos que se muestran en la Tabla 11 son comercializadas por fuentes comerciales o se pueden preparar usando las rutas previamente descritas en la bibliograffa qufmica, a menos que se indique lo contrario.
Tabla 11
Ejemplo no.
Nombre qufmico [M+H]+ Tiempo de retenci6n (min)
E123
N 0 0 N H Cl Cl N-[(2,4-diclorofenil)metil]-1-etil-2-metil-5oxoprolinamida 329 2,49
E124
N 0 0 N H Cl Cl 1-ciclobutil-N-[(2,4-diclorofenil)metil]-2metil-5-oxoprolinamida 355/357 2,78
E125
N 0 0 N H Cl Cl N-[(2,4-diclorofenil)metil]-2-metil-1-(1metiletil)-5-oxoprolinamida 343/345 2,64
E126
N 0 0 N H Cl Cl N-[(2,4-diclorofenil)metil]-1,2-dimetil-5oxoprolinamida 315 2,39
15 Ejemplm�12� N-[(2,4-diclorofenil)metil]-1,3,3-trimetil-5-oxoprolinamida �(E12�)
A una disoluci6n de (2,4-diclorofenil)metil isocianuro (0,094 g, 0,5 mmol) y acido 3,3-dimetil-4-oxobutanoico (0,065 mg, 0,5 mmol, preparada como se describi6 anteriormente) en metanol (2 ml) se le anadi6 metilamina (0,080 ml, disoluci6n al 33% en etanol). La mezcla se calent6 en un microondas a 100°C durante 30 minutos. El disolvente se elimin6 al vacfo y el residuo se purific6 por HPLC automatica dirigida a masas para proporcionar una goma incolora que se tritur6 con eter dietflico para dar N-[(2,4-diclorofenil)metil]-1,3,3-trimetil-5-oxoprolinamida como un s6lido blanco pegajoso (0,043 g).
LC/MS [M+H]+ = 329/331, tiempo de retenci6n = 2,42 minutos.
El acido 3,3-dimetil-4-oxobutanoico empleado en el procedimiento anterior se prepar6 de la siguiente manera:
Se disolvi6 acido 3,3-dimetil-4-pentenoico (1,3 g, 10,14 mmol) en diclorometano (25 ml) y se enfri6 hasta -78°C en un bano de C02/acetona. Se burbuje6 oxfgeno a traves de la mezcla durante 5 minutos seguido por ozono durante 25 minutos (obteniendo una disoluci6n azul). Se burbuje6 oxfgeno a traves de la mezcla durante otros 5 minutos seguido por arg6n durante 10 minutos. Luego se anadi6 dimetilsulfuro (2,23 ml, 30,4 mmol) a la mezcla, y esta se elimin6 del bano de enfriamiento y se agit6 durante 2,5 horas. La disoluci6n incolora resultante se redujo al vacfo para proporcionar acido 3,3-dimetil-4-oxobutanoico como un aceite incoloro que se us6 sin mas purificaci6n.
Ejemplm�128 N-{[2-cloro-3-(trifluorometil)fenil]metil}-1,3,3-trimetil-5-oxoprolinamida �(E128)
Se prepar6 N-{[2-cloro-3-(trifluorometil)fenil]metil}-1,3,3-trimetil-5-oxoprolinamida en un modo analogo a aquel descrito anteriormente para la sfntesis de N-[(2,4-diclorofenil)metil]-1,3,3-trimetil-5-oxoprolinamida �(E12�) pero usando [2-cloro-3-(trifluorometil)fenil]metil isocianuro (preparado como se describi6 en el ejemplo 40) en lugar de (2,4-diclorofenil)metil isocianuro.
LC/MS [M+H]+ = 363/365, tiempo de retenci6n = 2,49 minutos.
Ejemplm�12� N-{[2-cloro-3-(trifluorometil)fenil]metil}-1,3-dimetil-5-oxoprolinamida �(E12�)
Se combinaron 1,3-dimetil-5-oxoprolina (0,620 g, 3,6 mmol, preparada como se describe a continuaci6n), hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (0,822 g, 4,3 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (0,581 g, 4,3 mmol), N-etil morfolina (1,4 ml, 10,8 mmol) y {[2-cloro-3-(trifluorometil)fenil]metil}amina (0,828 g, 3,96 mmol) en una mezcla de diclorometano (10 ml) y dimetilformamida (5 ml), y se agit6 en arg6n durante una noche. La mezcla se lav6 luego en secuencias con agua (50 ml), cloruro de hidr6geno acuoso 0,5 N (50 ml), agua (50 ml), carbonato de hidr6geno s6dico saturado acuoso (50 ml) y agua (50 ml). La capa de diclorometano se pas6 a traves de una frita hidr6foba y se evapor6 al vacfo para dar el producto bruto. Esto se purific6 adicionalmente por HPLC automatica dirigida a masas para proporcionar N-{[2-cloro-3-(trifluorometil)fenil]metil}-1,3-dimetil-5-oxoprolinamida pura (0,613 g).
LC/MS [M+H]+ = 349, tiempo de retenci6n = 2,31, 2,38 minutos.
La 1,3-dimetil-5-oxoprolina utilizada en el procedimiento anterior se prepar6 como se describe a continuaci6n:
(i) Se trat6 (R,R,R)-2-hidroxipinen-3-ona (10,9 g, 64,8 mmol) y ester glicina-t-butflico (13 g, 97,2 mmol) en tolueno anhidro (200 ml) con trifluoruro de boro-dietil eterato (0,460 g, 3,24 mmol) y luego se calent6, en arg6n, durante 6 horas a reflujo. Luego se enfri6 la mezcla de reacci6n hasta temperatura ambiente y se agit6 durante la noche. La filtraci6n a traves de un filtro sinterizado, seguida por evaporaci6n, proporcion6 una goma amarilla que se purific6 por cromatograffa en columna rapida sobre gel de sflice (usando Biotage SP4), eluyendo con una mezcla de acetato de etilo al 25% en hexano, para proporcionar algo de 1,1-dimetiletil N-[(1R,2R,5R)-2-hidroxi-2,6,6
trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-ilideno]glicinato puro (3,68 g) y algunas fracciones mixtas. El material impuro se purific6 adicionalmente, nuevamente usando cromatograffa en columna automatica rapida sobre gel de sflice (Biotage SP4), pero eluyendo con un gradiente de 0-25% acetato de etilo en hexano (0-15% en 10 volumenes de columna 10 y 1525% en 5 volumenes de columna), para dar otra cosecha de 1,1-dimetiletil N-[(1R,2R,5R)-2-hidroxi-2,6,6trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-ilideno]glicinato puro (1,73 g). Las dos partidas de 1,1-dimetiletil N-[(1R,2R,5R)-2-hidroxi2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-ilideno]glicinato puro se combinaron (5,41 g) y este material se us6 en la etapa siguiente.
(Nota: El ester glicina-t-butflico utilizado anteriormente podrfa tambien reemplazarse con hidrocloruro de ester glicina-t-butflico y un equivalente molar de carbonato de potasio.
(ii) Se enfri6 una disoluci6n de 1,1-dimetiletil N-[(1R,2R,5R)-2-hidroxi-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-ilideno]glicinato (11,05 g, 39,3 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (100 ml) hasta -30°C y se trat6 con una disoluci6n 3M de bromuro de metilmagnesio en eter dietflico (17,1 ml, 51,1 mmol). Se anadi6 luego 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (7,78 g, 51,1 mmol) y la mezcla se agit6 por 20 minutos mas a -30°C. La mezcla se trat6 luego con crotonato de etilo y se sigui6 agitando durante 1 hora. La mezcla se enfri6 rapidamente por adici6n de disoluci6n saturada acuosa de cloruro de amonio (35 ml) y luego se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Los extractos organicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron para proporcionar un aceite amarillo. Este material se purific6 por cromatograffa automatica en columna rapida sobre gel de sflice (usando Biotage SP4), eluyendo con un gradiente de 0-20% (en 5 volumenes de columna) luego 20-35% (en 14 volumenes de columna) acetato de etilo en hexano, para dar 1-(1,1-dimetiletil) 5-etil N-[(1R,2R,5R)-2-hidroxi-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-ilideno]-3metilglutamato (4,2 g) que se us6 en la etapa siguiente.
(iii) Se anadi6 una disoluci6n al 10% acuosa de acido cftrico (11 ml, 5,6 mmol) a una disoluci6n de 1-(1,1-dimetiletil) 5-etil N-[(1R,2R,5R)-2-hidroxi-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-ilideno]-3-metilglutamato ( 2g) en tetrahidrofurano (10 ml), y la mezcla se agit6 a temperatura ambiente durante 4 dfas. La mezcla se evapor6 y el residuo se suspendi6 en agua (50 ml) y se lav6 con eter dietflico (100 ml). La fase acuosa se ajust6 luego hasta pH-7 usando disoluci6n acuosa de carbonato de hidr6geno s6dico y luego se extrajo con eter dietflico (3 x 100 ml). Las fracciones organicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron para proporcionar 1-(1,1-dimetiletil) 5etil 3-metilglutamato (1,1 g) como un aceite amarillo que se utiliz6 en la etapa siguiente sin mas purificaci6n.
(iv)
Se dej6 reposar 1-(1,1-dimetiletil) 5-etil 3-metilglutamato (1,1 g, 4,5 mmol), se uni6 a una lfnea de alto vacfo durante una noche y luego durante un fin de semana. El material de partida era aun evidente en esta etapa, de modo que se anadi6 tolueno (30 ml) y la mezcla resultante se calent6 a 110°C durante una noche. La evaporaci6n proporcion6 1,1-dimetiletil 3-metil-5-oxoprolinato (0,79 g) que se us6 en la siguiente etapa sin mas purificaci6n.
(v)
Se disolvi6 1,1-dimetiletil 3-metil-5-oxoprolinato (0,79 g, 3,96 mmol) en tetrahidrofurano (8 ml) y se trat6 con yoduro de metilo (0,27 ml, 4,36 mmol). La mezcla se enfri6 luego hasta 0°C y se trat6 con porciones de hidruro de sodio (60% en aceite, 0,170 g,4,36 mmol). La mezcla dej6 de burbujear despues de 30 minutos a 0 °C y despues se dej6 calentar a temperatura ambiente y se agit6 durante la noche. La mezcla se enfri6 rapidamente por adici6n de disoluci6n saturada acuosa de cloruro de amonio (10 ml) y la capa organica se separ6 y apart6. La capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 20 ml) y despues los extractos combinados se secaron usando una frita hidr6foba. Todas las fracciones organicas (incluyendo la parte apartada previamente) se combinaron y evaporaron para producir 1,1dimetiletil 1,3-dimetil-5-oxoprolinato bruto (0,770 g) como una goma amarilla que se us6 sin mas purificaci6n.
(vi)
Se suspendi6 1,1-dimetiletil 1,3-dimetil-5-oxoprolinato (0,770 g, 3,62 mmol) en diclorometano (5 ml) y se trat6 con acido trifluoroacetico (0,4 ml, 5,4 mmol). La mezcla se agit6 durante 5 horas y despues se evapor6. La mezcla azeotr6pica del residuo resultante con tolueno produjo entonces el material de partida sin reaccionar (0,600 g). Este se absorbi6 nuevamente en diclorometano (2 ml) y se trat6 con acido trifluoroacetico (2 ml) una vez mas. Despues de agitar durante 2 horas, la mezcla se evapor6 y el residuo se mezcl6 azeotr6picamente de nuevo con tolueno (10 ml) para dar 1,3-dimetil-5-oxoprolina bruta (0,760 g) que se us6 sin purificaci6n adicional.
Ejemplm�1�0 N-[(2-cloro-4-fluorofenil)metil]-1-etil-4,4-dimetil-5-oxoprolinamida �(E1�0)
Se disolvieron 1-etil-4,4-dimetil-5-oxoprolina (0,130 g, 0,702 mmol, preparada como se describe a continuaci6n), 1hidroxibenzotriazol (0,161 g, 1,053 mmol) e hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (0,202 g, 1,053 mmol) en diclorometano (5 ml), y se agit6 durante 15 minutos a temperatura ambiente. Se anadieron luego [(2cloro-4-fluorofenil)metil]amina (0,134 g, 0,842 mmol) y diisopropiletilamina (0,184 ml, 1,053 mmol) a la mezcla y se sigui6 agitando durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla se concentr6 luego al vacfo y el residuo se reparti6 entre acetato de etilo y agua, y se extrajo con acetato de etilo. Las capas organicas combinadas se lavaron
en secuencias con acido cftrico 3N, agua, carbonato s6dico saturado acuoso, agua (x3) y luego salmuera, y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. La concentraci6n produjo un s6lido bruto que se purific6 posteriormente por HPLC automatica dirigida a masas para dar N-[(2-cloro-4-fluorofenil)metil]-1-etil-4,4-dimetil-5-oxoprolinamida (0,146 g) como un s6lido. LC/MS [M+H]+ = 327/329, tiempo de retenci6n = 2,35 minutos.
La 1-etil-4,4-dimetil-5-oxoprolina utilizada en el procedimiento anterior se prepar6 como se describe a continuaci6n:
(i)
Se disolvi6 (S)-(+)-L-5-tritiloximetil-2-pirrolidinona (7,51 g, 20 mmol) en dimetilformamida (25 ml) a 0°C y se trat6 con porciones de borohidruro de sodio (suspensi6n al 60% en aceite, 0,880 g, 22 mmol). La mezcla se agit6 a 0°C durante 1 hora y despues se trat6 con yoduro de etilo (1,78 ml, 22 mmol). La mezcla se dej6 calentar nuevamente a temperatura ambiente y se agit6 durante la noche. La mezcla se verti6 luego en hielo y se extrajo con acetato de etilo (x3). Los extractos organicos combinados se lavaron en secuencias con agua, disoluci6n acuosa de cloruro de sodio al 50% (3x) y disoluci6n saturada acuosa de cloruro de sodio, y luego se secaron sobre sulfato de sodio. La concentraci6n proporcion6 un s6lido bruto que se purific6 por cromatograffa automatica en columna rapida sobre gel de sflice (Biotage SP4), eluyendo con un gradiente de 0-100% de acetato de etilo en hexano, para producir 1-etil-5{[(trifenilmetil)oxi]metil}-2-pirrolidinona pura (7,09 g).
(ii)
Se anadi6 una disoluci6n 2M de diisopropilamina de litio en tetrahidrofurano (1,912 ml, 3,82 mmol), a -78°C, a una disoluci6n de 1-etil-5-{[(trifenilmetil)oxi]metil}-2-pirrolidinona (1,34 g, 3,48 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml), y la mezcla resultante se agit6 durante 1 h a -78°C. Se anadi6 luego yodometano (0,239 ml, 3,82 mmol) y, despues de agitar durante una hora mas a -78°C, la mezcla se dej6 calentar hasta temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se volvi6 a enfriar hasta -78°C y se trat6, gota a gota, con otra parte alfcuota de una disoluci6n 2M de diisopropilamida de litio en tetrahidrofurano (1,912 ml, 3,82 mmol). Despues de agitar por una hora mas a -78°C, la mezcla se trat6 nuevamente con yodometano (0,239 ml, 3,82 mmol) y luego la mezcla se dej6 calentar hasta temperatura ambiente y se agit6 durante una noche. La mezcla se enfri6 rapidamente con cloruro de amonio saturado acuoso y luego se extrajo con acetato de etilo (2x). Los extractos organicos combinados se lavaron luego con agua (3x) y despues con disoluci6n saturada acuosa de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron hasta obtener un s6lido oleoso bruto (1,7 g). El s6lido bruto se purific6 por cromatograffa automatica en columna rapida sobre gel de sflice (Biotage SP4), eluyendo con un gradiente de 0-100% de acetato de etilo en hexano, para proporcionar las fracciones de producto bruto (es decir, 1-etil-3,3-dimetil-5{[(trifenilmetil)oxi]metil}-2-pirrolidinona (0,468 g)) como tambien material monoalquilado bruto (es decir, 1-etil-3-metil5-{[(trifenilmetil)oxi]metil}-2-pirrolidinona (0,524 g)) y una mezcla de estos dos (0,240 g). El producto deseado se apart6 mientras se combinaban 1-etil-3-metil-5-{[(trifenilmetil)oxi]metil}-2-pirrolidinona y el material mixto, y se disolvi6 en tetrahidrofurano (20 ml). Esta disoluci6n se anadi6 luego gota a gota a una disoluci6n 2M de diisopropilamida de litio en tetrahidrofurano (1,912 ml, 3,82 mmol) a -78°C y se sigui6 agitando a esta temperatura durante 1 h. Se anadi6 luego yodometano (0,239 ml, 3,82 mmol) a la mezcla, y esta se dej6 calentar hasta temperatura ambiente durante 4 horas. El tratamiento segun lo anteriormente descrito produjo una partida adicional de 1-etil-3,3-dimetil-5-{[(trifenilmetil)oxi]metil}-2-pirrolidinona (0,846 g) como un aceite que se combin6 con el material previamente apartado (masa total = 1,08 g) y se us6 en la siguiente etapa sin mas purificaci6n.
(iii) Se lav6 Amberlyst 15® (5,56 g, 26,1 mmol) tres veces con metanol y luego se anadi6 una disoluci6n de 1-etil3,3-dimetil-5-{[(trifenilmetil)oxi]metil}-2-pirrolidinona (1,08 g, 2,61 mmol) en metanol (50 ml). La mezcla se dej6 en reposo durante 4 dfas a temperatura ambiente y luego se quit6 la resina por filtraci6n (lavando con metanol). Las fracciones de metanol combinadas se concentraron para dar un aceite bruto (1,62 g) que se purific6 por cromatograffa automatica en columna rapida sobre gel de sflice (Biotage SP4), eluyendo con un gradiente 0-100% de acetato de etilo en hexano, para obtener 1-etil-5-(hidroximetil)-3,3-dimetil-2-pirrolidinona pura (0,376 g) como un aceite que se solidific6 en reposo.
(iv) Se combinaron 1-etil-5-(hidroximetil)-3,3-dimetil-2-pirrolidinona (0,366 g, 2,1 mmol), clorito de sodio (0,387 g, 4,3 mmol) y disoluci6n acuosa tamp6n monobasica de sodio 1M (2,46 ml, 2,46 mmol) en acetonitrilo (3 ml), y se calentaron a 40°C. Se anadieron luego a la mezcla algunos cristales de TEMP0 (radical libre 2,2,6,6-tetrametil-1piperidiniloxi) y aproximadamente 1 gota de blanqueador (disoluci6n de hipoclorito de sodio, disponible como cloro >12%) y se sigui6 agitando a 40°C durante 4 horas. La mezcla se verti6 despues en hielo que contenfa sulfito de sodio al 1% p/p, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (x3). Los extractos organicos combinados se lavaron con cloruro de sodio saturado acuoso y luego se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron para proporcionar 1-etil-4,4-dimetil-5-oxoprolina (0,392 g) como un s6lido blanco que se utiliz6 sin purificaci6n adicional. m/z [M+H]+ = 186.
Ejemplm�1�1 N-{[2-cloro-3-(trifluorometil)fenil]metil}-1-etil-4,4-dimetil-5-oxoprolinamida �(E1�1)
Se prepar6 N-{[2-cloro-3-(trifluorometil)fenil]metil}-1-etil-4,4-dimetil-5-oxoprolinamida en un modo analogo a aquel descrito para la sfntesis de N-[(2-cloro-4-fluorofenil)metil]-1-etil-4,4-dimetil-5-oxoprolinamida �(E1�0) pero usando {[2cloro-3-(trifluorometil)fenil]metil}amina en lugar de [(2-cloro-4-fluorofenil)metil]amina.
LC/MS [M+H]+ = 377/379, tiempo de retenci6n = 2,63 minutos.
Ejemplm�1�2 N-[(2-cloro-3,4-difluorofenil)metil]-1-etil-4,4-dimetil-5-oxoprolinamida �(E1�2)
Se prepar6 N-[(2-cloro-3,4-difluorofenil)metil]-1-etil-4,4-dimetil-5-oxoprolinamida en un modo analogo a aquel descrito anteriormente para la sfntesis de N-[(2-cloro-4-fluorofenil)metil]-1-etil-4,4-dimetil-5-oxoprolinamida �(E1�0) pero usando hidrocloruro de [(2-cloro-3,4-difluorofenil)metil]amina (preparado como se describi6 anteriormente para el Ejemplo 36) en lugar de [(2-cloro-4-fluorofenil)metil]amina.
LC/MS [M+H]+ = 345/347, tiempo de retenci6n = 2,43 minutos.
Ejemplm�1�� N-[(2-cloro-4-fluorofenil)metil]-1-etil-5-oxo-4,4-bis(fenilmetil)prolinamida �(E1��)
Se prepar6 N-[(2-cloro-4-fluorofenil)metil]-1-etil-5-oxo-4,4-bis(fenilmetil)prolinamida en un modo analogo a aquel descrito anteriormente para la sfntesis de N-[(2-cloro-4-fluorofenil)metil]-1-etil-4,4-dimetil-5-oxoprolinamida �(E1�0) pero usando 1-etil-5-oxo-4,4-bis(fenilmetil)prolina en lugar de 1-etil-4,4-dimetil-5-oxoprolina. Se prepar6 1-etil-5-oxo4,4-bis(fenilmetil)prolina en un modo analogo a aquel descrito para 1-etil-4,4-dimetil-5-oxoprolina del ejemplo 130 anterior, pero usando 1-etil-3,3-bis(fenilmetil)-5-{[(trifenilmetil)oxi]metil}-2-pirrolidinona (aislada como producto secundario en el metodo B, Ejemplo 37) en lugar de 1-etil-3,3-dimetil-5-{[(trifenilmetil)oxi]metil}-2-pirrolidinona.
LC/MS [M+H]+ = 479/481, tiempo de retenci6n = 3,32 minutos.
Ejemplm�1�-N-{[2-cloro-3-(trifluorometil)fenil]metil}-1-etil-5-oxo-4-(fenilmetil)prolinamida �(E1�-)
Ph
Se prepar6 N-{[2-cloro-3-(trifluorometil)fenil]metil}-1-etil-5-oxo-4-(fenilmetil)prolinamida en un modo analogo a aquel descrito anteriormente para la sfntesis de N-[(2-cloro-4-fluorofenil)metil]-1-etil-5-oxo-4-(fenilmetil)-prolinamida �(E��), pero usando {[2-cloro-3-(trifluorometil)fenil]metil}amina en lugar de [(2-cloro-4-fluorofenil)metil]amina. Se us6 el Metodo B, como se describi6 en el Ejemplo 37, para preparar la 1-etil-5-oxo-4-(fenilmetil)-prolina.
LC/MS [M+H]+ = 439/441, tiempo de retenci6n = 2,99 minutos.
Ejemplm�1�� N-{[2-ciano-3-(trifluorometil)fenil]metil}-1-metil-5-oxoprolinamida (E1��)
N
N
CF3
N
Se prepar6 N-{[2-ciano-3-(trifluorometil)fenil]metil}-1-metil-5-oxoprolinamida en un modo analogo a aquel descrito anteriormente para la sfntesis de N-{[2-ciano-3-(trifluorometil)fenil]metil}-1-etil-5-oxoprolinamida (E10�) pero usando 1-metil-5-oxo-prolina en lugar de 1-etil-5-oxo-prolina.
LC/MS [M+H]+ = 326, tiempo de retenci6n = 2,02 minutos.
Ejemplm�1�� N-(2-bifenililmetil)-1-etil-5-oxoprolinamida �(E1��)
Se prepar6 N-(2-bifenililmetil)-1-etil-5-oxoprolinamida en un modo analogo a aquel descrito anteriormente para la sfntesis de N-[(2,3-dimetilfenil)metil]-1-etil-5-oxoprolinamida �(E�0) pero usando (2-bifenililmetil)amina en lugar de 2,3-dimetil bencilamina.
LC/MS [M+H]+ = 323, tiempo de retenci6n = 2,38 minutos.
Reacomr�de�micrmmndas
Cuando se indica en los ejemplos anteriores, el reactor de microondas utilizado fue un Biotage InitiatorT. Las reacciones se llevaron a cabo usando potencia electrica normal a menos que se especifique de otro modo.
HPLC aeommaoica dirigida a masas
Cuando se indica en los ejemplos anteriores, la purificaci6n por HPLC automatica dirigida a masas se llev6 a cabo usando el aparato y las condiciones siguientes:
Hardware
M6dulo de Gradiente Binario Waters 2525 Bomba de Preparaci6n Waters 515 M6dulo de Control de Bomba Waters Colector de Inyecci6n Waters 2767 Conductor de Fluidos de la Columna Waters Detector de Serie de Fotodiodos Waters 2996 Espectr6metro de Masas Waters ZQ Colector de fracciones Gilson 202 Colector de residuos Gilson Aspec
Smfoware
Waters Masslynx versi6n 4 SP2
Cmlemna:
Las columnas usadas son Waters Atlantis, cuyas dimensiones son 19 mm x 100 mm (escala pequena) y 30 mm x 100 mm (escala grande). El tamano de partfculas de la fase estacionaria es de 5 µm.
Dismlvenoes
A: Disolvente acuoso = agua + acido f6rmico al 0,1%
B: Disolvente organico = Acetonitrilo + acido f6rmico al 0,1% Disolvente de preparaci6n = Metanol : agua Disolvente de aclarado de agujas = Metanol
Meomdms
Se usan cinco metodos dependiendo del tiempo de retenci6n analftico del compuesto de interes. Todos tienen un tiempo de ejecuci6n de 13,5 minutos, que comprende un gradiente de 10 minutos seguido de un lavado abundante de la columna de 3,5 minutos y una etapa de re-equilibrado.
Escala Grande/Pequena 1,0-1,5 = 5-30% de B Escala Grande/Pequena 1,5-2,2 = 15-55% de B Escala Grande/Pequena 2,2-2,9 = 30-85% de B Escala Grande/Pequena 2,9-3,6 = 50-99% de B Escala Grande/Pequena 3,6-5,0 = 80-99% de B (en 6 minutos seguida de lavado abundante de 7,5 minutos y re
equilibrado)
Caedal
Todos los metodos anteriores tienen un caudal de 20 ml/min (Small Scale) o 40 ml/min (Large Scale)
HPLC�qeiral
Los aparatos y las condiciones utilizados para caracterizar la pureza enanti6mera de las muestras seleccionadas fueron los siguientes:
Meomdm�a)
Instrumento: Agilent 1100 Serie Liquid Chromatogram Columna: Chiralpak AD (250mm x 4,6mm; tamano de partfcula 10um) Fase m6vil: Heptano:etanol absoluto (70:30) v/v bomba mixta Caudal: 1 ml/min Temperatura: Ambiente Longitud de onda U.V.: 215 nM Meomdm�(8) Instrumento: Agilent 1100 Serie Liquid Chromatogram Columna: Chiralpak AD (250mm x 4,6mm; tamano de partfcula 10um) Fase m6vil: Heptano:etanol absoluto (50:50) v/v bomba mixta Caudal: 1 ml/min Temperatura: Ambiente Longitud de onda U.V.: 215 nM
Meomdm (C)
Instrumento: Agilent 1100 Serie Liquid Chromatogram Columna: Chiralpak AD (250mm x 4,6mm; tamano de partfcula 10um) Fase m6vil: Heptano:etanol absoluto (80:20) v/v bomba mixta Caudal: 1 ml/min Temperatura: Ambiente Longitud de onda U.V.: 215 nM
Meomdm (D)
Instrumento: Agilent 1100 Serie Liquid Chromatogram
Columna: Chiralpak AS (250mm x 4,6mm; tamano de partfcula 10um) Fase m6vil: Heptano:etanol absoluto (80:20) v/v bomba mixta Caudal: 1 ml/min Temperatura: Ambiente
5 Longitud de onda U.V.: 215 nM
Crmmaomgrafia�liqeida�s�Especormmeoria�de masas
El analisis de los Ejemplos anteriores por Cromatograffa Lfquida / Espectrometrfa de Masas (LC/MS) se llev6 a cabo usando los siguientes aparatos y condiciones:
Hardware
10 Bomba de gradiente Agilent 1100 Autoinyector Agilent 1100 Detector Agilent 1100 DAD Desgasificador Agilent 1100 Estufa Agilent 1100
15 Controlador Agilent 1100 Espectr6metro de Masas Waters ZQ Sedere Sedex 85 Smfoware Waters Masslynx versi6n 4.0 SP2
20 Cmlemna:
La columna usada es una Waters Atlantis, cuyas dimensiones son 4,6 mm x 50 mm. El tamano de partfculas de la fase estacionaria es de 3 µm.
Dismlvenoes
A: Disolvente acuoso = agua + acido f6rmico al 0,05% 25 B: Disolvente organico = Acetonitrilo + acido f6rmico al 0,05%
Meomdm
El metodo generico usado tiene un tiempo de ejecuci6n de 5 minutos.
Tiempo / min
%B
0
3
0,1
3
4
97
4,8
97
4,9
3
5,0
3
El metodo anterior tiene un caudal de 3 ml/min 30 El volumen de inyecci6n para el metodo generico es 5 ul.
La temperatura de la columna es de 30 grados.
El intervalo de detecci6n UV es de 220 a 330 nm.
Daoms farmacmlogicms
Los compuestos de la invenci6n se pueden ensayar para actividad biol6gica in vitro en el receptor P2X7 de acuerdo con los siguientes estudios:
Ensaym de acemelacion de eoidim
Los estudios se realizaron usando un tamp6n de ensayo de NaCl de la siguiente composici6n (en mM): NaCl 140mM, HEPES 10, N-metil-D-glucamina 5, KCl 5,6, D-glucosa 10, CaCl2 0,5 (pH 7,4). Se cultivaron celulas HEK293, que expresan los receptores P2X7 humanos recombinantes, en placas de 96 pocillos pre-tratadas con poliL-lisina durante 18-24 h. (La clonaci6n del receptor P2X7 humano se describe en el documento US 6.133.434). Las celulas se lavaron dos veces con 350µl de tamp6n de ensayo antes de la adici6n de 50µl del compuesto de ensayo. Las celulas se incubaron luego a temperatura ambiente (19-21 °C) durante 30 min antes de la adici6n de ATP y etidio (concentraci6n de ensayo final 100µM). La concentraci6n de ATP se seleccion6 cercana al CE80 para el tipo de receptor y fue 1 mM para los estudios en el receptor P2X7 humano. Las incubaciones continuaron durante 8 6 16 min y finalizaron con la adici6n de 25µl de sacarosa 1,3M que contenfa 5mM del antagonista del receptor P2X7 receptor reactivo negro 5 (Aldrich). La acumulaci6n celular de etidio se determin6 midiendo la fluorescencia (longitud de onda de excitaci6n de 530nm y longitud de onda de emisi6n de 620nm) de debajo de la placa con un Canberra Packard Fluorocount (Pangbourne, Reino Unido) o un Flexstation.II (Molecular Devices). Los valores pCI50 antagonistas para bloquear las respuestas ATP se determinaron usando las tecnicas de ajuste de curvas iterativas.
Ensaym Ca de Lecomra de placa de imagenes flemrescenoes (FLIPR)
Los estudios se realizaron usando un tamp6n de ensayo de NaCl de la siguiente composici6n (en mM) para P2X7 humano: 137 NaCl; 20 HEPES; 5,37 KCl; 4,17 NaHC03; 1 CaCl2; 0,5 MgS04; y 1g/L de D-glucosa (pH 7,4).
Se cultivaron celulas HEK293, que expresan los receptores P2X7 humanos recombinantes, en placas de 384 pocillos pre-tratadas con poli-L-lisina durante 42-48h. (La clonaci6n del receptor P2X7 humano se describe en el documento US 6.133.434). Las celulas se lavaron tres veces con 80µl de tamp6n de ensayo, se cargaron durante 1h a 37°C con 2µM Fluo4 (Teflabs), se lavaron tres veces de nuevo y se dejaron con 30µl tamp6n antes de la adici6n de 10 µl de 4x del compuesto de ensayo concentrado. Las celulas se incubaron luego a temperatura ambiente durante 30 min antes de la adici6n (en lfnea, mediante instrumento FLIPR384 o FLIPR3 (Molecular Devices)) de Benzoilbenzoil-ATP (BzATP), concentraci6n de ensayo final 60µM. La concentraci6n de BzATP se eligi6 cercana al CE80 para el tipo de receptor. Las incubaciones y lecturas continuaron durante 90 segundos, y el incremento de calcio intracelular se determin6 midiendo la fluorescencia (longitud de onda de excitaci6n de 488nm y longitud de onda de emisi6n de 516nm) de debajo de la placa, con camara FLIPR CCD. Los valores pCI50 antagonistas para bloquear las respuestas BzATP se determinaron usando tecnicas de ajuste de curvas iterativas.
Los compuestos de los Ejemplos 1-136 se ensayaron en el ensayo Ca FLIPR Ca y/o en el Ensayo de Acumulaci6n de Etidio para la actividad del antagonista de los receptores P2X7 humanos y se hall6 que tienen valores pCI50 > 4,7 en el Ensayo Ca FLIPR y/o valores pCI50 > 5,5 en el Ensayo de Acumulaci6n de Etidio.
Daoms in vivo
Mmdelm de raoa de dmlmr neermpaoicm
Colocando ligaduras constrictivas flojas alrededor del nervio ciatico comun, se puede producir una mononeuropatfa periferica, que proporciona asf un modelo de rata de dolor neuropatico, Bennet et al., Pain, Vol.33, pp87-107 (1988). Ratas macho adultas aleatorias Hooded (180-200g) de Charles River, Reino Unido se anestesiaron con isoflurano (3%). El nervio ciatico de la pierna izquierda se expuso en el nivel medio del muslo y se ataron 4 ligaduras flojas de catgut Chromic 4.0 alrededor del nervio como lo describen Bennet et al., Pain, Vol.33, pp87-107 (1988). Se cerr6 la herida y se asegur6 con grapas. Las ratas control se sometieron al mismo procedimiento pero no se aplicaron ligaduras sueltas. La presencia de alodinia mecanica (tactil) se evalu6 usando aplicaci6n manual de monofilamentos de pelm Von Frey. Los monofilamentos se aplicaron en orden ascendente a la regi6n plantar de la garra trasera (intervalo: 1,4g-26g). Cada pelo se aplic6 durante aprox. 3-5 segundos hasta que se observ6 una respuesta de retirada de la pata. Despues de la confirmaci6n con reaplicaci6n de pelos inferiores y/o superiores, se registr6 el pelo mas inferior en dar una retirada de la pata como la respuesta umbral (g). Cuando se estableci6 la alodinia estable, a las ratas se les administr6, 26-33 dfas despues de la cirugfa, el compuesto dos veces al dfa durante 8 dfas, y se registraron las mediciones de alodinia por lo menos tres veces durante el perfodo de administraci6n. N-[(2,4diclorofenil)metil]-1-metil-5-oxo-prolinamida �(E10) y N-{[2-cloro-3-(trifluorometil)fenil]metil}-1-metil-5-oxoprolinamida (E�1) revirtieron significativamente la alodinia mecanica inducida por CCI en comparaci6n con la respuesta del vehfculo.
Mmdelm de raoa de dmlmr aroicelar
Midiendo la hipersensibilidad post inyecci6n intra-articular de FCA a la rodilla, se puede evaluar la eficacia de un analgesico potencial para revertir la hipersensibilidad inducida por FCA en un modelo de dolor articular de dolor inflamatorio cr6nico. Las ratas macho adultas aleatorias Hooded (150-180g) de Charles River, Reino Unido se anestesiaron brevemente con isoflurano (3%). Se les inyect6 a las ratas 150 1l de adyuvante completo de Freund (FCA) en la articulaci6n de la rodilla izquierda (intra-articularmente). Se midi6 la capacidad de soportar peso en cada pata trasera (carga de peso, g) antes y despues de usar un Promediador de Peso de Doble Canal (Linton Instruments). Cuando se estableci6 una diferencia estable en la carga de peso entre las patas inyectadas y contralaterales, se administr6 una dosis oral a las ratas (normalmente 13-17 dfas despues de la cirugfa) del compuesto dos veces al dfa durante 5 dfas con mediciones de carga de peso que se registraron a diario. N-[(2,4diclorofenil)metil]-1-metil-5-oxo-prolinamida �(E10) y N-{[2-cloro-3-(trifluorometil)fenil]metil}-1-metil-5-oxoprolinamida (E�1) revirtieron significativamente la diferencia inducida por FCA (i.art) en la carga de peso, en comparaci6n con la respuesta del vehfculo, y produjeron ED50 <20mg/kg obtenidos a partir de los calculos del Area Debajo de la Curva (AUC).
Mmdelm de raoa de dmlmr inflamaomrim agedm
Un modelo animal util para dolor inflamatorio agudo es el modelo de inflamaci6n inducido por Adyuvante Completo de Freund (FCA). Clayton et al. describen un modelo similar que usa carragenina en lugar de FCA, en Br. J. Pharmacol. 1997; 120, 219P. Las ratas macho adultas aleatorias Hooded (180-220g) de Charles River, Reino Unido, recibieron una inyecci6n intraplantar (i.pl) de 100 1l de FCA en la superficie plantar de la pata trasera izquierda. Se midi6 la capacidad de soportar peso en cada extremidad trasera (carga de peso g) antes y 24 horas despues de la inyecci6n de FCA, usando un Promediador de Peso de Doble Canal (Linton Instruments). Despues de la lectura post-FCA, las ratas se administraron tfpicamente por vfa oral con el compuesto, despues de lo cual se registraron las mediciones de carga de peso. N-[(2,4-diclorofenil)metil]-1-metil-5-oxo-prolinamida (E10) y N-{[2-cloro-3(trifluorometil)fenil]metil}-1-metil-5-oxoprolinamida �(E�1) revirtieron significativamente la diferencia inducida por FCA (i.pl) en la carga de peso, en comparaci6n con la respuesta del vehfculo y produjeron ED50 <20mg/kg obtenidos a partir de las curvas de dosis y respuesta.

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de f6rmula (I) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables:
    R4 R3 R2
    R11 N H 0 N R1 R5 R6 R7 R8 R9
    0
    R10
    (I)
    donde:
    R1 representa metilo o etilo, o cicloalquilo C3-5 no sustituido, piridinilmetil-, fenilo o bencilo;
    R2 y R3 independientemente representan hidr6geno, hal6geno, alquilo C1-6, arilmetil-, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 o cicloalquilmetil-C3-6; y cualquiera de dichos alquilo C1-6, arilmetil-, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 o cicloalquilmetil-C3-6 esta opcionalmente sustituido con 1, 2 6 3 atomos de hal6geno;
    R4, R5 y R6 independientemente representan hidr6geno, fluor o metilo; y
    R7, R8, R9, R10 y R11 independientemente representan hidr6geno, hal6geno, ciano, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6 o fenilo, y cualquiera de dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C36 o fenilo esta opcionalmente sustituido con 1, 2 6 3 atomos de hal6geno; o R10 y R11, junto con los atomos de carbono a los que estan unidos, forman un anillo de benceno que esta opcionalmente sustituido con 1, 2 6 3 atomos de hal6geno;
    con la condici6n de que cuando R7 y R11 se seleccionan ambos de hidr6geno o fluor, por lo menos uno de R8, R9 y R10 es un atomo de hal6geno, o R8, R9 y R10 se seleccionan del grupo que consiste en hidr6geno y CF3, y uno, pero no mas de uno, de R8, R9 y R10 es CF3.
  2. 2. Un compuesto de f6rmula (I) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables: R7
    R5 0
    R4 R8 R3
    N R6 H R2 N
    R11
    R9
    R1 0 R10
    (I) donde: R1 representa metilo o etilo, o cicloalquilo C3-5 no sustituido, fenilo o bencilo; R2 y R3 independientemente representan hidr6geno, hal6geno, alquilo C1-6, arilmetilo, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 o cicloalquilmetilo C3-6; y cualquiera de dichos alquilo C1-6, arilmetilo, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 o cicloalquilmetilo C3-6 puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 6 3 atomos de hal6geno;
    R4, R5 y R6 independientemente representan hidr6geno o fluor; y R7, R8, R9, R10 y R11 independientemente representan hidr6geno, hal6geno, ciano, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquiloC3-6 o fenilo; y cualquiera de dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C36 o fenilo puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 6 3 atomos de hal6geno;
    con la condici6n de que cuando R7 y R11 independientemente representan hidr6geno o fluor, por lo menos uno de R8, R9 y R10 es un atomo de hal6geno.
  3. 3.
    Un compuesto de f6rmula (I), segun la reivindicaci6n 1, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables,
    en donde: R2 y R3 representan ambos hidr6geno; R4, R5 y R6 independientemente representan hidr6geno o metilo; y R7, R8, R9, R10 y R11 independientemente representan hidr6geno, cloro, fluor, bromo, metilo o trifluorometilo.
  4. 4.
    Un compuesto de f6rmula (I), o una de sus sales, segun la reivindicaci6n 1, que es un compuesto, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, como se describe a continuaci6n:
    Nmmbre�qeimicm
    Esorecoera
    N-[(2-cloro-4-fluorofenil)metil-5-oxo-1-(fenilmetil)prolinamida
    N-[(2-cloro-4-fluorofenil)metil-1-etil-5-oxoprolinamida
    N-[(2-cloro-4-fluorofenil)metil-1-ciclopentil-5oxoprolinamida
    N-[(2-cloro-4-fluorofenil)metil-1-ciclobutil-5oxoprolinamida
    N-[(2-cloro-4-fluorofenil)metil-5-oxo-1-fenil-prolinamida
    N-[(2,4-diclorofenil)metil-1-metil-5-oxoprolinamida
    N-[(2-cloro-4-fluorofenil)metil-1-metil-5-oxoprolinamida
    1-etil-5-oxo-N-[(2,3,4-trifluorofenil)metil-prolinamida
    N-[(2-bromofenil)metil-1-etil-5-oxoprolinamida
    Nmmbre�qeimicm
    Esorecoera
    N-[(2-cloro-6-fluorofenil)metil-1-etil-5-oxoprolinamida
    N-[(3-clorofenil)metil-1-etil-5-oxoprolinamida
    N-[(4-clorofenil)metil-1-etil-5-oxoprolinamida
    N-[(2,4-diclorofenil)metil-1-etil-5-oxo-prolinamida
    1-etil-5-oxo-N-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}-prolinamida
    N-[(4-cloro-2-metilfenil)metil-1-etil-5-oxoprolinamida
    N-[(2-cloro-3,6-difluorofenil)metil-1-etil-5-oxoprolinamida
    N-[(2-clorofenil)metil-1-etil-5-oxoprolinamida
    N-[(3,4-diclorofenil)metil-1-etil-5-oxo-prolinamida
    1-etil-N-{[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]metil}-5oxoprolinamida
    N-[(2,4-dimetilfenil)metil-1-etil-5-oxoprolinamida
    N-[(2-cloro-6-metilfenil)metil-1-etil-5-oxoprolinamida
    Nmmbre�qeimicm
    Esorecoera
    N-[(2-cloro-6-fluoro-3-metilfenil)metil-1-etil-5oxoprolinamida
    N-[(6-cloro-2-fluoro-3-metilfenil)metil-1-etil-5oxoprolinamida
    N-[(2,3-diclorofenil)metil-1-etil-5-oxoprolinamida
    N-[(3-cloro-2-metilfenil)metil-1-etil-5-oxoprolinamida
    N-[(2,6-diclorofenil)metil-1-etil-5-oxoprolinamida
    1-etil-N-{[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]metil}-5oxoprolinamida
    N-{[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]metil}-1-etil-5-oxoprolinamida
    N-[(4-bromo-2-fluorofenil)metil-1-etil-5-oxoprolinamida
    1-etil-N-[(2-metilfenil)metil-5-oxoprolinamida
    N-{[2-cloro-3-(trifluorometil)fenil]metil}-1-etil-5oxoprolinamida
    N-[(2-cloro-3,4-difluorofenil)metil-1-etil-5-oxoprolinamida
    N-[(2-cloro-4-fluorofenil)metil-1-etil-5-oxo-4-(fenilmetil)prolinamida
    Nmmbre�qeimicm
    Esorecoera
    1-ciclopropil-N-[(2,4-diclorofenil)metil-5-oxoprolinamida
    N-{[2-cloro-3-(trifluorometil)fenil]metil}-1-ciclopropil-5oxoprolinamida
    N-[(2-cloro-4-fluorofenil)metil-1-ciclopropil-5oxoprolinamida
    N-[(2,4-diclorofenil)metil-1-etil-4,4-dimetil-5oxoprolinamida
    N-[(2,3-dimetilfenil)metil-1-etil-5-oxoprolinamida
    N-{[2-cloro-3-(trifluorometil)fenil]metil}-1-metil-5oxoprolinamida
    N-[(2,3-dicloro-4-fluorofenil)metil-1-metil-5oxoprolinamida
    N-[(2-cloro-3,4-difluorofenil)metil-1-metil-5oxoprolinamida
    N-[(4-cloro-2-metilfenil)metil-1-metil-5-oxoprolinamida
    N-{[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]metil}-1-metil-5oxoprolinamida
    N-[(2,3-diclorofenil)metil-1-metil-5-oxoprolinamida
    N-[(2,6-diclorofenil)metil-1-metil-5-oxoprolinamida
    N-[(3-cloro-2-metilfenil)metil-1-metil-5-oxoprolinamida
    Nmmbre�qeimicm
    Esorecoera
    N-{[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]metil}-1-metil-5oxoprolinamida
    N-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil-1-metil-5-oxoprolinamida
    N-[(2,4-dicloro-6-metilfenil)metil-1-metil-5oxoprolinamida
    1-metil-N-{[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]metil}-5oxoprolinamida
    N-[(2-bromo-4-fluorofenil)metil-1-metil-5-oxoprolinamida
    N-{[3-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]metil}-1-metil-5oxoprolinamida
    N-[(2,3-dicloro-4-fluorofenil)metil-1-etil-5-oxoprolinamida
    1-etil-5-oxo-N-[(2,4,6-trimetilfenil)metil-prolinamida
    N-[(2,3-difluorofenil)metil-1-etil-5-oxoprolinamida
    N-[(3,5-diclorofenil)metil-1-etil-5-oxoprolinamida
    N-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil-1-etil-5-oxoprolinamida
    Nmmbre�qeimicm
    Esorecoera
    N-[(5-cloro-2-metilfenil)metil-1-metil-5-oxoprolinamida
    N-{[2-cloro-3-(trifluorometil)fenil]metil}-1-ciclopentil-5oxoprolinamida
    N-{[2-cloro-3-(trifluorometil)fenil]metil}-5-oxo-1(fenilmetil)- prolinamida
    1-etil-N-{[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]metil}-5oxoprolinamida
    N-[(2-cyanofenil)metil-1-etil-5-oxoprolinamida
    N-{[2-cyano-3-(trifluorometil)fenil]metil}-1-etil-5oxoprolinamida
    1-etil-N-(1-naphthalenylmetil)-5-oxoprolinamida
    1-etil-5-oxo-N-{[4-(trifluorometil)fenil]metil}prolinamida
    1-etil-5-oxo-N-{[3-(trifluorometil)fenil]metil}prolinamida
    1-metil-N-(1-naphthalenylmetil)-5-oxoprolinamida
    N-{[2-cloro-4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]metil}-1-metil-5oxoprolinamida
    N-{[2-cloro-3-(trifluorometil)fenil]metil}-1-ciclobutil-5oxoprolinamida
    Nmmbre�qeimicm
    Esorecoera
    N-[(3-cloro-2-metilfenil)metil-1-ciclobutil-5oxoprolinamida
    1-ciclobutil-N-[(2,4-diclorofenil)metil-5-oxoprolinamida
    N-[(2-cloro-3,4-difluorofenil)metil-1-ciclobutil-5oxoprolinamida
    1-ciclobutil-N-[(2,3-diclorofenil)metil-5-oxoprolinamida
    1-ciclobutil-N-{[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]metil}-5oxoprolinamida
    N-{[2-cloro-3-(trifluorometil)fenil]metil}-5-oxo-1-(2piridinilmetil)prolinamida
    N-{[2-cloro-3-(trifluorometil)fenil]metil}-5-oxo-1-(3piridinilmetil)prolinamida
    N-[(2,4-diclorofenil)metil-5-oxo-1-(3piridinilmetil)prolinamida
    1-ciclopropil-N-[(2,4-diclorofenil)metil-2-metil-5oxoprolinamida
    N-[(2,4-diclorofenil)metil-1-etil-2-metil-5-oxoprolinamida
    Nmmbre�qeimicm
    Esorecoera
    1-ciclobutil-N-[(2,4diclorofenil)metil-2-metil-5oxoprolinamida
    N-[(2,4-diclorofenil)metil-1,2-dimetil-5-oxoprolinamida
    N-[(2,4-diclorofenil)metil-1,3,3-trimetil-5-oxoprolinamida
    N-{[2-cloro-3-(trifluorometil)fenil]metil}-1,3,3-trimetil-5oxoprolinamida
    N-{[2-cloro-3-(trifluorometil)fenil]metil}-1,3-dimetil-5oxoprolinamida
    N-[(2-cloro-4-fluorofenil)metil-1-etil-4,4-dimetil-5oxoprolinamida
    N-{[2-cloro-3-(trifluorometil)fenil]metil}-1-etil-4,4-dimetil5-oxoprolinamida
    N-[(2-cloro-3,4-difluorofenil)metil-1-etil-4,4-dimetil-5oxoprolinamida
    N-[(2-cloro-4-fluorofenil)metil-1-etil-5-oxo-4,4bis(fenilmetil)prolinamida
    N-{[2-cloro-3-(trifluorometil)fenil]metil}-1-etil-5-oxo-4(fenilmetil)prolinamida
    N-{[2-ciano-3-(trifluorometil)fenil]metil}-1-metil-5oxoprolinamida
    Nmmbre�qeimicm
    Esorecoera
    N-(2-bifenililmetil)-1-etil-5-oxoprolinamida
  5. 5.
    Un compuesto de f6rmula (I) o una de sus sales, segun la reivindicaci6n 1, que es N-{[2-cloro-3(trifluorometil)fenil]metil}-1-metil-5-oxoprolinamida o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
  6. 6.
    Un compuesto de f6rmula (I) o una de sus sales, segun la reivindicaci6n 1, que es N-{[2-cloro-3(trifluorometil)fenil]metil}-1-metil-5-oxo-L-prolinamida o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
  7. 7.
    Un compuesto de f6rmula (I) o una de sus sales, segun la reivindicaci6n 1, que es N-[(2,4-diclorofenil)metil]1-metil-5-oxoprolinamida o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
  8. 8.
    Un compuesto de f6rmula (I) o una de sus sales, segun la reivindicaci6n 1, que es N-[(2,4-diclorofenil)metil]1-metil-5-oxo-L-prolinamida o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
  9. 9.
    Una composici6n farmaceutica que comprende un compuesto de f6rmula (I) o una de sus sales, segun cualquiera de las reivindicaciones precedentes, y un vehfculo o excipiente farmaceuticamente aceptable.
  10. 10.
    Un compuesto, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para uso en terapia.
  11. 11.
    Un compuesto, o una de sus sales, segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para uso en el tratamiento o la prevenci6n de dolor, inflamaci6n o una enfermedad neurodegenerativa.
  12. 12.
    Un compuesto de f6rmula (I) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables: R7
    R5 0
    R4 R8 R3
    N R6 H R2 N
    R9
    R1 0 R10
    (I)
    donde:
    R1 representa alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6 , cicloalquilmetil -C 3-6 o piridinilmetil-, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 6 3 atomos de hal6geno; o fenilo o bencilo no sustituido;
    R2 y R3 independientemente representan hidr6geno, hal6geno, alquilo C1-6, arilmetil-, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 o cicloalquilmetil-C3-6; y cualquiera de dichos alquilo C1-6, arilmetil-, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 o cicloalquilmetil-C3-6 esta opcionalmente sustituido con 1, 2 6 3 atomos de hal6geno;
    R4, R5 y R6 independientemente representan hidr6geno o fluor; y
    R7, R8, R9, R10 y R11 independientemente representan hidr6geno, hal6geno, ciano, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6 o fenilo; y cualquiera de dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C36 o fenilo esta opcionalmente sustituido con 1, 2 6 3 atomos de hal6geno; o R10 y R11 junto con los atomos de carbono a los que estan unidos forman un anillo de benceno que esta opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 atomos de hal6geno;
    con la condici6n de que cuando R7 y R11 independientemente se seleccionan ambos de hidr6geno o fluor, por lo menos uno de R8, R9 y R10 es un atomo de hal6geno, o R8, R9 y R10 se seleccionan del grupo que consiste en hidr6geno y CF3 y uno, pero no mas de uno, de R8, R9 y R10 es CF3,
    para uso en el tratamiento o la prevenci6n de dolor, inflamaci6n o una enfermedad neurodegenerativa.
  13. 13. Un compuesto de f6rmula (I), o una de sus sales, para uso en el tratamiento o prevenci6n de dolor, inflamaci6n o una enfermedad neurodegenerativa segun la reivindicaci6n 12, en donde R1 representa alquilo C1-4 no sustituido, alquenilo C1-4, cicloalquilo C3-6, piridinilmetil-, fenilo o bencilo; R2 y R3 representan ambos hidr6geno;
    5 R4, R5 y R6 independientemente representan hidr6geno o metilo; y R7, R8, R9, R10 y R11 independientemente representan hidr6geno, cloro, fluor, bromo, metilo o trifluorometilo.
  14. 14. Un compuesto de f6rmula (I), o una de sus sales, para uso en el tratamiento o la prevenci6n de dolor, inflamaci6n o una enfermedad neurodegenerativa, segun una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13, en donde el uso para el tratamiento o la prevenci6n de dolor inflamatorio, dolor neuropatico o dolor visceral, o para el tratamiento
    10 o la prevenci6n de la enfermedad de Alzheimer.
  15. 15. Uso de un compuesto de f6rmula (I), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, R7
    R5 0
    R4 R8 R3
    N R6 H R2 N
    R9
    R1 0 R10
    (I)
    donde:
    15 R1 representa alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6 o cicloalquilmetil-C 3-6, o piridinilmetil-, cualquiera de los cuales esta opcionalmente sustituido con 1, 2 6 3 atomos de hal6geno; o fenilo o bencilo no sustituido;
    R2 y R3 independientemente representan hidr6geno, hal6geno, alquilo C1-6, arilmetil-, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 o cicloalquilmetil-C3-6; y cualquiera de dichos alquilo C1-6, arilmetil-, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 o cicloalquilmetil-C3-6 20 esta opcionalmente sustituido con 1, 2 6 3 atomos de hal6geno;
    R4, R5 y R6 independientemente representan hidr6geno, fluor o metilo; y
    R7, R8, R9, R10 y R11 independientemente representan hidr6geno, hal6geno, ciano, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6 o fenilo; y cualquiera de dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C36 o fenilo esta opcionalmente sustituido con 1, 2 6 3 atomos de hal6geno; o R10 y R11 junto con los atomos de
    25 carbono a los que estan unidos forman un anillo de benceno que esta opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 atomos de hal6geno;
    con la condici6n de que cuando R7 y R11 independientemente se seleccionan ambos de hidr6geno o fluor, por lo menos uno de R8, R9 y R10 es un atomo de hal6geno, o R8, R9 y R10 se seleccionan del grupo que consiste en hidr6geno y CF3 y uno, pero no mas de uno, de R8, R9 y R10 es CF3,
    30 para la fabricaci6n de un medicamento para el tratamiento o la prevenci6n de dolor, inflamaci6n o una enfermedad neurodegenerativa.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8063050B2 (en) 2006-07-06 2011-11-22 Array Biopharma Inc. Hydroxylated and methoxylated pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
PT2049478E (pt) 2006-07-06 2012-07-16 Glaxo Group Ltd N-fenilmetil-5-oxo-prolina-2-amidas substituídas como antagonistas do recetor p2x7 e seus métodos de utilização
WO2008006039A1 (en) 2006-07-06 2008-01-10 Array Biopharma Inc. Dihydrothieno pyrimidines as akt protein kinase inhibitors
DE602007011628D1 (de) 2006-07-06 2011-02-10 Array Biopharma Inc Dihydrofuropyrimidine als akt-proteinkinaseinhibitoren
UA99597C2 (ru) 2006-07-06 2012-09-10 Еррей Біофарма Інк. Пиримидилциклопентаны как ингибиторы акт протеинкиназ
DE102006047617B4 (de) * 2006-10-09 2008-11-27 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung basischer (Meth)acrylamide
DE102006047619B4 (de) * 2006-10-09 2008-11-13 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung basischer Fettsäureamide
CN103767810B (zh) * 2006-10-22 2016-06-15 Idev科技公司 自伸展支架的成形方法
GB0705882D0 (en) 2007-03-27 2007-05-02 Glaxo Group Ltd Novel compounds
JP2010522711A (ja) * 2007-03-28 2010-07-08 グラクソ グループ リミテッド Ｐ２ｘ７調節因子としてのピペリジノンカルボキサミド誘導体
JP2010522710A (ja) * 2007-03-29 2010-07-08 グラクソ グループ リミテッド Ｐ２ｘ７調節因子としてのオキサゾリジンおよびモルホリンカルボキサミド誘導体
KR20090127435A (ko) 2007-04-03 2009-12-11 글락소 그룹 리미티드 Ｐ2ｘ7 조절제로서의 이미다졸리딘 카르복스아미드 유도체
EP2173723B3 (en) 2007-07-05 2014-11-19 Array Biopharma Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as akt protein kinase inhibitors
US9409886B2 (en) 2007-07-05 2016-08-09 Array Biopharma Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
CA2692502C (en) 2007-07-05 2016-03-01 Array Biopharma Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as akt protein kinase inhibitors
US8846683B2 (en) 2007-07-05 2014-09-30 Array Biopharma, Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as Akt protein kinase inhibitors
WO2009074518A1 (en) * 2007-12-12 2009-06-18 Glaxo Group Limited Combinations of prolinamide p2x7 modulators with further therapeutic agents
JP2011506554A (ja) * 2007-12-18 2011-03-03 グラクソ グループ リミテッド Ｐ２ｘ７調節因子としての５−オキソ−３−ピロリジンカルボキサミド誘導体
GB0724625D0 (en) * 2007-12-18 2008-01-30 Glaxo Group Ltd Novel compounds
KR101624752B1 (ko) 2008-01-09 2016-05-26 어레이 바이오파마 인크. Ａｋｔ 단백질 키나제 저해물질로써의 수산화된 피리미딜 시클로펜탄
WO2009089459A1 (en) 2008-01-09 2009-07-16 Array Biopharma Inc. Hydroxylated pyrimidyl cyclopentanes as akt protein kinase inhibitors
GB0803729D0 (en) * 2008-02-29 2008-04-09 Ge Healthcare Ltd Imaging the central nervous system
EP2105164B1 (en) 2008-03-25 2011-01-12 Affectis Pharmaceuticals AG Novel P2X7R antagonists and their use
DE102008017217A1 (de) * 2008-04-04 2009-10-08 Clariant International Ltd. Kontinuierliches Verfahren zur Herstellung von Amiden aromatischer Carbonsäuren
DE102008017218B4 (de) * 2008-04-04 2011-09-22 Clariant International Ltd. Kontinuierliches Verfahren zur Herstellung von Amiden niederer aliphatischer Carbonsäuren
DE102008017213B4 (de) * 2008-04-04 2012-08-09 Clariant International Limited Kontinuierliches Verfahren zur Herstellung von Amiden aliphatischer Hydroxycarbonsäuren
DE102008017214B4 (de) * 2008-04-04 2012-02-16 Clariant International Limited Kontinuierliches Verfahren zur Herstellung von Fettsäurealkanolamiden
DE102008017219A1 (de) * 2008-04-04 2009-10-08 Clariant International Ltd. Verfahren zur Herstellung von Amiden in Gegenwart von überhitztem Wasser
DE102008017215B4 (de) * 2008-04-04 2012-08-09 Clariant International Ltd. Kontinuierliches Verfahren zur Herstellung von Amiden ethylenisch ungesättigter Carbonsäuren
DE102008017216B4 (de) * 2008-04-04 2013-08-14 Clariant International Ltd. Kontinuierliches Verfahren zur Herstellung von Fettsäureamiden
US8629157B2 (en) 2009-01-05 2014-01-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrrolidine compounds which modulate the CB2 receptor
BRPI1014902A2 (pt) 2009-04-14 2016-04-19 Affectis Pharmaceuticals Ag composto antagonista de p2x7r, sua composição e seus usos
DE102009031059A1 (de) 2009-06-30 2011-01-05 Clariant International Ltd. Vorrichtung zur kontinuierlichen Durchführung chemischer Reaktionen bei hohen Temperaturen
DE102009042523B4 (de) 2009-09-22 2012-02-16 Clariant International Ltd. Vorrichtung und Verfahren zur kontinuierlichen Durchführung heterogen katalysierter chemischer Reaktionen bei hohen Temperaturen
DE102009042522A1 (de) 2009-09-22 2011-04-07 Clariant International Ltd. Kontinuierliches Umesterungsverfahren
AU2010328203B2 (en) * 2009-12-08 2014-05-15 The United States Government As Represented By The Department Of Veterans Affairs Improved methods and compositions for vein harvest and autografting
JP2013521002A (ja) 2010-03-05 2013-06-10 プレジデント アンド フェロウズ オブ ハーバード カレッジ 誘導樹状細胞組成物及びその使用
EP2569281A1 (en) 2010-05-14 2013-03-20 Affectis Pharmaceuticals AG Novel methods for the preparation of p2x7r antagonists
DE102010056565A1 (de) 2010-12-30 2012-07-05 Clariant International Ltd. Verfahren zur Modifizierung Hydroxylgruppen tragender Polymere
DE102010056564A1 (de) 2010-12-30 2012-07-05 Clariant International Limited Hydroxylgruppen und Estergruppen tragende Polymere und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP2661433B1 (en) * 2011-01-04 2017-08-16 Novartis AG Indole compounds or analogues thereof useful for the treatment of age-related macular degeneration (amd)
WO2012110190A1 (en) 2011-02-17 2012-08-23 Affectis Pharmaceuticals Ag Novel p2x7r antagonists and their use
EP3009427B1 (en) * 2011-03-03 2019-12-18 Zalicus Pharmaceuticals Ltd. Benzimidazole inhibitors of the sodium channel
CA2844699C (en) 2011-04-01 2019-05-07 Genentech, Inc. Combinations of akt inhibitor compounds and abiraterone, and methods of use
TR201815685T4 (tr) 2011-04-01 2018-11-21 Genentech Inc Kanser tedavisi için akt ve mek inhibe edici bileşiklerin kombinasyonları.
WO2012163456A1 (en) 2011-05-27 2012-12-06 Affectis Pharmaceuticals Ag Novel p2x7r antagonists and their use
WO2012163792A1 (en) 2011-05-27 2012-12-06 Affectis Pharmaceuticals Ag Novel p2x7r antagonists and their use
EP2734526B1 (en) 2011-07-22 2016-04-06 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Heterocyclic amide derivatives as p2x7 receptor antagonists
ES2563189T3 (es) 2012-01-20 2016-03-11 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Derivados de amida heterocíclica como antagonistas del receptor P2X7
US9075975B2 (en) * 2012-02-21 2015-07-07 Andrew Bud Online pseudonym verification and identity validation
BR112015013463B1 (pt) 2012-12-12 2022-06-14 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Derivados de carboxamida indol como antagonistas do receptor de p2x7
WO2014097140A1 (en) 2012-12-18 2014-06-26 Actelion Pharmaceuticals Ltd Indole carboxamide derivatives as p2x7 receptor antagonists
ES2616883T3 (es) 2013-01-22 2017-06-14 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Derivados amida heterocíclicos como antagonistas del receptor P2X7
US9388197B2 (en) 2013-01-22 2016-07-12 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Heterocyclic amide derivatives as P2X7 receptor antagonists
TWI636047B (zh) 2013-08-14 2018-09-21 英商卡爾維斯塔製藥有限公司 雜環衍生物
FR3026102A1 (fr) * 2014-09-19 2016-03-25 Univ Nice Sophia Antipolis Conjugues d'acide amine-pyridine/pyridinium et leurs utilisations en tant qu'agents biocides
GB201421083D0 (en) 2014-11-27 2015-01-14 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Enzyme inhibitors
PT3464271T (pt) 2016-05-31 2020-07-20 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Derivados de pirazol como inibidores da calicreína plasmática
GB201609607D0 (en) 2016-06-01 2016-07-13 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Polymorphs of N-(3-Fluoro-4-methoxypyridin-2-yl)methyl)-3-(methoxymethyl)-1-({4-((2-oxopy ridin-1-yl)methyl)phenyl}methyl)pyrazole-4-carboxamide and salts
DE102016111711A1 (de) * 2016-06-27 2017-12-28 Abb Schweiz Ag Installationsschaltgerät mit einem Gehäuse und mit einer Schraubanschlussklemme
BR112019017333A2 (pt) * 2017-03-13 2020-03-31 Raqualia Pharma Inc. Composto, uso de um composto, método para tratamento de uma condição ou distúrbio mediado pela atividade antagonista do receptor p2x7, composição farmacêutica, e, processo para preparação de uma composição farmacêutica.
WO2019006074A1 (en) * 2017-06-28 2019-01-03 Indiana University Research And Technology Corporation PHARMACEUTICAL AGENT THAT RELATES TO THE P2X7 RECEIVER
PT3716952T (pt) 2017-11-29 2022-04-14 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Formas de administração que incluem um inibidor de calicreína plasmática
GB201719881D0 (en) 2017-11-29 2018-01-10 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Solid forms of plasma kallikrein inhibitor and salts thereof
EP3773557A1 (en) 2018-03-29 2021-02-17 Centre national de la recherche scientifique P2rx7 modulators in therapy
EP4010333A1 (en) 2019-08-09 2022-06-15 Kalvista Pharmaceuticals Limited Plasma kallikrein inhibitors
CN115605194A (zh) 2020-03-31 2023-01-13 诺莫雷蒂斯私人有限公司（Be） 过度炎症综合征的治疗

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2651639A (en) 1951-08-22 1953-09-08 American Cyanamid Co 2-pyrrolidone-5-carboxamide derivatives and methods of preparing the same
FR2273533A1 (fr) * 1974-06-04 1976-01-02 Ferlux Sa Nouveaux derives n-substitues d'acides pyrrolidones-2 carboxyliques-5
JPH0699307B2 (ja) 1987-08-20 1994-12-07 キッセイ薬品工業株式会社 抗痴呆剤
US4772601A (en) 1988-01-25 1988-09-20 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 5-Substituted 1-(4-(1-pyrrolidinyl)-2-butynyl)-2-pyrrolidinones, pharmaceutical compositions and use
WO1997017958A1 (en) 1995-11-13 1997-05-22 Smithkline Beecham Corporation Hemoregulatory compounds
US6054579A (en) 1997-06-26 2000-04-25 Leukosite, Inc. Synthesis of substituted lactams
SE9704546D0 (sv) * 1997-12-05 1997-12-05 Astra Pharma Prod Novel compounds
SE9704544D0 (sv) * 1997-12-05 1997-12-05 Astra Pharma Prod Novel compounds
AU2160900A (en) 1998-12-11 2000-06-26 American Biogenetic Sciences, Inc. Substituted nitrogen heterocyclic compounds and therapeutic uses thereof
CN1215028C (zh) 2002-05-24 2005-08-17 中国科学院上海有机化学研究所 外消旋的联二酚的光学拆分方法
US7288538B2 (en) * 2003-02-20 2007-10-30 Encysive Pharmaceuticals, Inc. Phenylenediamine urotensin-II receptor antagonists and CCR-9 antagonists
PL1663185T3 (pl) * 2003-09-22 2009-06-30 Onepharm Res & Development Gmbh Zapobieganie i leczenie utraty kości wywołanej przez zapalenie i/lub za pośrednictwem układu odpornościowego
US20080021034A1 (en) * 2006-04-10 2008-01-24 Painceptor Pharma Corporation Compositions and methods for modulating gated ion channels
WO2008005368A2 (en) * 2006-06-30 2008-01-10 Abbott Laboratories Piperazines as p2x7 antagonists
PT2049478E (pt) 2006-07-06 2012-07-16 Glaxo Group Ltd N-fenilmetil-5-oxo-prolina-2-amidas substituídas como antagonistas do recetor p2x7 e seus métodos de utilização
ES2391671T3 (es) * 2006-07-22 2012-11-28 Oxagen Limited Compuestos con actividad antagonista de CRTH2
WO2008066789A2 (en) * 2006-11-27 2008-06-05 H. Lundbeck A/S Heteroaryl amide derivatives
US8093265B2 (en) * 2007-03-09 2012-01-10 Renovis, Inc. Bicycloheteroaryl compounds as P2X7 modulators and uses thereof
GB0705882D0 (en) * 2007-03-27 2007-05-02 Glaxo Group Ltd Novel compounds
JP2010522711A (ja) * 2007-03-28 2010-07-08 グラクソ グループ リミテッド Ｐ２ｘ７調節因子としてのピペリジノンカルボキサミド誘導体
JP2010522710A (ja) * 2007-03-29 2010-07-08 グラクソ グループ リミテッド Ｐ２ｘ７調節因子としてのオキサゾリジンおよびモルホリンカルボキサミド誘導体
KR20090127435A (ko) * 2007-04-03 2009-12-11 글락소 그룹 리미티드 Ｐ2ｘ7 조절제로서의 이미다졸리딘 카르복스아미드 유도체
CN103204852A (zh) * 2007-04-10 2013-07-17 H.隆德贝克有限公司 作为p2x7拮抗剂的杂芳基酰胺类似物

Also Published As

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