ES2296137T3 - Metodo para preparar pirrolidin-oximas. - Google Patents

Metodo para preparar pirrolidin-oximas. Download PDF

Info

Publication number
ES2296137T3
ES2296137T3 ES05708062T ES05708062T ES2296137T3 ES 2296137 T3 ES2296137 T3 ES 2296137T3 ES 05708062 T ES05708062 T ES 05708062T ES 05708062 T ES05708062 T ES 05708062T ES 2296137 T3 ES2296137 T3 ES 2296137T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
alkyl
aryl
heteroaryl
cycloalkyl
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES05708062T
Other languages
English (en)
Inventor
William Nadler
Doris Pupowicz
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Serono SA
Original Assignee
Laboratoires Serono SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Laboratoires Serono SA filed Critical Laboratoires Serono SA
Application granted granted Critical
Publication of ES2296137T3 publication Critical patent/ES2296137T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Un método para preparar un compuesto según la fórmula (I): en donde A es un grupo carbonilo -(C=O)-; B se selecciona entre el grupo consistente en un anillo de oxadiazol, un grupo amido de fórmula -(C=O)-NR3R4, y -(CH2)n-X-R8; en donde el anillo de oxadiazol tiene cualquiera de las fórmulas R1 es H o un alquilo C1-C6; R2 se selecciona entre el grupo consistente en arilo, heteroarilo, y cicloalquilo con 3-8 miembros saturado o insaturado; R3 y R4 se seleccionan, de manera independiente, entre el grupo consistente en hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi, sulfanilo, acilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, cicloalquilo con 3-8 miembros saturado o insaturado que puede contener 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O, S, arilo, heteroarilo, (alquil C1-C6)-arilo y (alquil C1-C6)-heteroarilo; X es O ó NR9.

Description

Método para preparar pirrolidín-oximas.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a una nueva síntesis para preparar pirrolidín-oximas de fórmula general (I). Los compuestos son útiles en el tratamiento y/o prevención del trabajo de parto prematuro, el parto prematuro, y la dismenorrea.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a una nueva síntesis para preparar pirrolidín-oximas de fórmula general (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
1 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A es un grupo carbonilo -(C=O)-;
B se selecciona entre el grupo consistente en un anillo de oxadiazol sustituido o sin sustituir, un grupo amido de fórmula -(C=O)-NR_{3}R_{4}, y -(CH_{2})_{n}-X-R_{8};
R_{1} es H o un alquilo C_{1}-C_{6} sin sustituir o sustituido. Preferiblemente, R_{1} es un grupo metilo;
R_{2} se selecciona entre el grupo que comprende o consiste en arilo sin sustituir o sustituido, heteroarilo sin sustituir o sustituido, cicloalquilo con 3-8 miembros saturado o insaturado, sin sustituir o sustituido. Más preferiblemente es un arilo, en particular un grupo fenilo que está opcionalmente sustituido, por ejemplo con otro grupo fenilo (dando así un resto bifenilo);
R_{3} y R_{4} se seleccionan, de manera independiente, entre el grupo que comprende o consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} sin sustituir o sustituido, alquenilo C_{2}-C_{6} sin sustituir o sustituido, alquinilo C_{2}-C_{6} sin sustituir o sustituido, alcoxi sin sustituir o sustituido, sulfanilo sin sustituir o sustituido, acilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, cicloalquilo con 3-8 miembros saturado o insaturado, sin sustituir o sustituido, que puede contener 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O, S, arilo sin sustituir o sustituido, heteroarilo sin sustituir o sustituido, (alquil C_{1}-C_{6})-arilo sin sustituir o sustituido, o bien (alquil C_{1}-C_{6})-heteroarilo;
R_{8} se selecciona entre el grupo consistente en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, (alquil C_{1}-C_{6})-arilo, heteroarilo, (alquil C_{1}-C_{6})-heteroarilo, alquenilo C_{2}-C_{6}, (alquenil C_{2}-C_{6})-arilo, (alquenil C_{2}-C_{6})-heteroarilo, alquinilo C_{2}-C_{6}, (alquinil C_{2}-C_{6})-arilo, (alquinil C_{2}-C_{6})-heteroarilo, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, heterocicloalquilo, (alquil C_{1}-C_{6})-cicloalquilo, (alquil C_{1}-C_{6})-heterocicloalquilo, (alquil C_{1}-C_{6})-carboxi, acilo, (alquil C_{1}-C_{6})-acilo, (alquil C_{1}-C_{6})-aciloxi, (alquil C_{1}-C_{6})-alcoxi, alcoxicarbonilo, (alquil C_{1}-C_{6})-alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, (alquil C_{1}-C_{6})-aminocarbonilo, (alquil C_{1}-C_{6})-acilamino, (alquil C_{1}-C_{6})-ureido, amino, (alquil C_{1}-C_{6})-amino, sulfoniloxi, (alquil C_{1}-C_{6})-sulfoniloxi, sulfonilo, (alquil C_{1}-C_{6})-sulfonilo, sulfinilo, (alquil C_{1}-C_{6})-sulfinilo, (alquil C_{1}-C_{6})-sulfanilo, y (alquil C_{1}-C_{6})-sulfonilamino;
X se selecciona entre el grupo consistente en O y NR_{9};
R_{9} se selecciona entre el grupo consistente en H, alquilo C_{1}-C_{6}, (alquil C_{1}-C_{6})-arilo, (alquil C_{1}-C_{6})-heteroarilo, arilo y heteroarilo;
R_{8} y R_{9} pueden formar, junto con el átomo de N al cual están unidos, un anillo de heterocicloalquilo saturado o insaturado, con 5 a 8 miembros;
n es un número entero de 1 a 3.
Son derivados de pirrolidina preferidos aquellos compuestos según la fórmula I en los cuales R_{1} es un grupo metilo, R_{2} es un bifenilo sustituido o sin sustituir.
De acuerdo con una realización específica, B es un grupo amido de fórmula -(C=O)NHR_{5}, en donde R_{5} es un grupo (alquil C_{1}-C_{6})-arilo sin sustituir o sustituido, por ejemplo un grupo feniletilo, que está opcionalmente sustituido con restos hidrófilos que incluyen amino o hidroxi.
Según otra realización específica, el sustituyente B es un sustituyente de 1,2,4-oxadiazol que puede estar unido al anillo de pirrolidina de las maneras siguientes (Xa) ó (Xb):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
2 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En dichas fórmulas (Xa) y (Xb), R_{7} se selecciona entre el grupo que comprende o consiste en hidrógeno, sulfonilo, amino, alquilo C_{1}-C_{6} sin sustituir o sustituido, alquenilo C_{2}-C_{6} sin sustituir o sustituido, alquinilo C_{2}-C_{6} sin sustituir o sustituido, en donde dichas cadenas de alquilo, alquenilo, alquinilo pueden estar interrumpidas por un heteroátomo seleccionado entre N, O ó S, arilo sin sustituir o sustituido, heteroarilo sin sustituir o sustituido, cicloalquilo con 3-8 miembros saturado o insaturado, sin sustituir o sustituido, heterocicloalquilo sin sustituir o sustituido, en donde dichos grupos cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo pueden estar fusionados con 1-2 grupos cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo adicionales, un resto acilo, (alquil C_{1}-C_{6})-arilo sin sustituir o sustituido, (alquil C_{1}-C_{6})-heteroarilo sin sustituir o sustituido, (alquenil C_{1}-C_{6})-arilo sin sustituir o sustituido, (alquenil C_{1}-C_{6})-heteroarilo sin sustituir o sustituido, (alquinil C_{1}-C_{6})-arilo sin sustituir o sustituido, (alquinil C_{1}-C_{6})-heteroarilo sin sustituir o sustituido, (alquil C_{1}-C_{6})-cicloalquilo sin sustituir o sustituido, (alquil C_{1}-C_{6})-heterocicloalquilo sin sustituir o sustituido, (alquenil C_{1}-C_{6})-cicloalquilo sin sustituir o sustituido, (alquenil C_{1}-C_{6})-heterocicloalquilo sin sustituir o sustituido, (alquinil C_{1}-C_{6})-cicloalquilo sin sustituir o sustituido, (alquinil C_{1}-C_{6})-heterocicloalquilo sin sustituir o sustituido, alcoxicarbonilo sin sustituir o sustituido, aminocarbonilo sin sustituir o sustituido, (alquil C_{1}-C_{6})-carboxi sin sustituir o sustituido, (alquil C_{1}-C_{6})-acilo sin sustituir o sustituido, (alquil C_{1}-C_{6})-aciloxi sin sustituir o sustituido, (alquil C_{1}-C_{6})-alcoxi sin sustituir o sustituido, (alquil C_{1}-C_{6})-alcoxicarbonilo sin sustituir o sustituido, (alquil C_{1}-C_{6})-aminocarbonilo sin sustituir o sustituido, (alquil C_{1}-C_{6})-acilamino sin sustituir o sustituido, (alquil C_{1}-C_{6})-ureido sin sustituir o sustituido, (alquil C_{1}-C_{6})-amino sin sustituir o sustituido, (alquil C_{1}-C_{6})-amonio sin sustituir o sustituido, (alquil C_{1}-C_{6})-sulfoniloxi sin sustituir o sustituido, (alquil C_{1}-C_{6})-sulfonilo sin sustituir o sustituido, (alquil C_{1}-C_{6})-sulfinilo sin sustituir o sustituido, (alquil C_{1}-C_{6})-sulfanilo sin sustituir o sustituido, (alquil C_{1}-C_{6})-sulfonilamino sin sustituir o sustituido, (alquil C_{1}-C_{6})-aminosulfonilo sin sustituir o sustituido, hidroxi, halógeno,
ciano.
En una realización específica R_{7} es un grupo alquilo C_{1}-C_{6} sin sustituir o sustituido, por ejemplo un grupo metilo o etilo que pueden estar opcionalmente sustituidos con restos hidrófilos, entre ellos amino o hidroxi, o bien R_{7} es un cicloalquilo con 3 a 8 miembros que contiene opcionalmente uno o 2 heteroátomos, por ejemplo pirrolidina, furanilo, tienilo, piperidina, morfolina o piperazina.
Según otra realización específica, el sustituyente B es un grupo de fórmula -(CH_{2})_{n}-X-R_{8} en donde X es O, R_{8} es hidrógeno, y n es 1.
El método emplea compuestos de partida comercialmente disponibles o que se pueden obtener con facilidad.
Antecedentes de la invención
El planteamiento sintético para preparar pirrolidín-oximas de fórmula (I) es bien conocido. Varios documentos describen la síntesis de tales compuestos.
El documento WO 01/72705, por ejemplo, describe la síntesis del derivado amida de la pirrolidín-oxima que se muestra a continuación (Esquema 1).
\newpage
Esquema 1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
3 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
PG es un grupo protector. Un compuesto de partida típico empleado en WO 01/72705 es un derivado de pirrolidina protegido con Boc (por ejemplo ácido 1-(t-butoxicarbonil)-4-hidroxi-2-pirrolidín-carboxílico o su producto consecutivo ácido 1-(t-butoxicarbonil)-4-oxo-2-pirrolidín-carboxílico; véase la síntesis del intermedio 7).
Otra solicitud que se refiere a derivados de pirrolidina es el documento WO 04/005249. La solicitud de patente se refiere también al empleo de ácido 1-(t-butoxi-carbonil)-4-hidroxi-2-pirrolidín-carboxílico como compuesto de partida, y describe la siguiente ruta específica para sintetizar derivados de 2-hidroxialquil-pirrolidín-oxima (véase el Esquema 1a). El material de partida para la síntesis es nuevamente una pirrolidina protegida con Boc (por ejemplo ácido 1-(t-butoxi-carbonil)-4-oxo-2-pirrolidín-carboxílico).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 1a
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
4 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Otra solicitud relacionada con pirrolidín-oximas es el documento WO 02/102799. La solicitud de patente se refiere al empleo de un derivado protegido de pirrolidina como compuesto de partida, y describe la siguiente ruta específica para sintetizar oxadiazol-pirrolidín-oximas (véase el Esquema 2).
\newpage
Esquema 2
5
PG es un grupo protector adecuado. De nuevo, el compuesto de partida es una pirrolidina protegida con Boc (por ejemplo ácido 1-(t-butoxicarbonil)-4-oxo-2-pirrolidín-carboxílico).
Otra solicitud más es el documento WO 99/52868 (Procter & Gamble), que describe la síntesis de derivados de hidroxiamida de pirrolidín-oxima. Esta ruta no implica un compuesto de partida protegido (véase el Esquema 3), pero proporciona productos finales estructuralmente diferentes (hidroxiamidas).
Esquema 3
6
La presente invención provee un nuevo método para sintetizar pirrolidín-oximas de fórmula (I) que no precisa del empleo de una pirrolidina protegida con Boc.
Descripción de la invención
La presente invención permite resolver los problemas antes mencionados, por medio de una síntesis que implica cuatro pasos y emplea como compuestos de partida, además, compuestos que pueden ser sintetizados con facilidad o bien están disponibles comercialmente.
Los siguientes párrafos proporcionan definiciones de los diversos restos químicos que componen los compuestos de acuerdo con la invención, las cuales se pretenden aplicar de manera uniforme a lo largo de la memoria descriptiva y de las reivindicaciones, a menos que una definición distinta manifestada expresamente provea una definición más amplia.
"Alquilo C_{1}-C_{6}" se refiere a grupos alquilo monovalentes que tienen 1 a 6 átomos de carbono. Ilustran esta expresión grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, n-hexilo, y similares.
"Arilo" se refiere a un grupo carbocíclico aromático insaturado, con 6 a 14 átomos de carbono, que tiene un único anillo (por ejemplo fenilo) o múltiples anillos condensados (por ejemplo naftilo). Los arilo preferidos incluyen fenilo, naftilo, fenantrenilo, y similares.
"Heteroarilo" se refiere a un grupo heteroaromático monocíclico o a un grupo heteroaromático bicíclico o tricíclico con anillos fusionados. Los ejemplos particulares de grupos heteroaromáticos incluyen piridilo, pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,3,4-triazinilo, 1,2,3-triazinilo, benzofurilo, [2,3-dihidro]benzofurilo, isobenzofurilo, benzotienilo, benzotriazolilo, isobenzotienilo, indolilo, isoindolilo, 3H-indolilo, bencimidazolilo, imidazo[1,2-a]piridilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolizinilo, quinazolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, naftiridinilo, pirido[3,4-b]piridilo, pirido[3,2-b]piridilo, pirido[4,3-b]piridilo, quinolilo, isoquinolilo, tetrazolilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolilo, 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolilo, purinilo, fteridinilo, carbazolilo, xantenilo o benzoquinolinilo, opcionalmente sustituidos.
"Cicloalquilo C_{3}-C_{8}" se refiere a un grupo carbocíclico saturado, con 3 a 8 átomos de carbono, que tiene un único anillo (por ejemplo ciclohexilo) o múltiples anillos condensados (por ejemplo norbornilo). Los cicloalquilo preferidos incluyen ciclopentilo, ciclohexilo, norbornilo y similares.
"(Alquil C_{1}-C_{6})-cicloalquilo" se refiere a grupos alquilo C_{1}-C_{6} que tienen un sustituyente cicloalquilo, entre ellos ciclohexilmetilo, ciclopentilpropilo, y similares.
"Heterocicloalquilo" se refiere a un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{8} según la definición anterior, en el cual hasta 3 átomos de carbono han sido reemplazados con heterátomos elegidos del grupo consistente en O, S, NR, estando definido R como hidrógeno o metilo. Los heterocicloalquilos preferidos incluyen pirrolidina, piperidina, piperazina, 1-metilpiperazina, morfolina, y similares.
"(Alquil C_{1}-C_{6})-heterocicloalquilo" se refiere a grupos alquilo C_{1}-C_{6} que tienen un sustituyente heterocicloalquilo, entre ellos 2-(1-pirrolidin)etilo, 4-morfolinilmetilo, (1-metil-4-piperidinil)metilo y similares.
"Alquenilo C_{2}-C_{6}" se refiere a grupos alquenilo que preferiblemente tienen de 2 a 6 átomos de carbono y que tienen uno o más sitios de insaturación alquenílica.
Los grupos alquenilo preferidos incluyen etenilo (-CH=CH_{2}), n-2-propenilo (alilo, -CH_{2}CH=CH_{2}), y similares.
"Alquinilo C_{2}-C_{6}" se refiere a grupos alquinilo que preferiblemente tienen de 2 a 6 átomos de carbono y que tienen uno o más sitios de insaturación alquinílica.
Los grupos alquinilo preferidos incluyen etinilo (-C\equivCH), propinilo (-CH_{2}C\equivCH), y similares.
"Acilo" se refiere al grupo -C(O)R en el cual R incluye "alquilo C_{1}-C_{6}", "arilo", "heteroarilo", "cicloalquilo C_{3}-C_{8}", "heterocicloalquilo", "(alquil C_{1}-C_{6})-arilo" o "(alquil C_{1}-C_{6})-heteroarilo".
"(Alquil C_{1}-C_{6})-aminocarbonilo" se refiere al grupo -C(O)NRR' en el cual cada uno de R, R' incluye, de manera independiente, hidrógeno o "alquilo C_{1}-C_{6}".
"(Alquil C_{1}-C_{6})-acilamino" se refiere al grupo -NRC(O)R' en el cual cada uno de R, R' es, de manera independiente, hidrógeno o "alquilo C_{1}-C_{6}".
"Halógeno" se refiere a átomos de flúor, cloro, bromo y yodo.
"Sulfonilo" se refiere a un grupo "-SO_{2}-R-" en el cual R se selecciona entre H, "alquilo C_{1}-C_{6}", "alquilo C_{1}-C_{6}" opcionalmente sustituido con halógenos, por ejemplo un grupo -SO_{2}-CF_{3}, "arilo", "heteroarilo", "(alquil C_{1}-C_{6})-arilo" ó "(alquil C_{1}-C_{6})-heteroarilo".
"Sulfoxi" se refiere a un grupo "-S(O)-R-" en el cual R se selecciona entre H, "alquilo C_{1}-C_{6}", "alquilo C_{1}-C_{6}" opcionalmente sustituido con halógenos, por ejemplo un grupo -SO-CF_{3}, "arilo", "heteroarilo", "(alquil C_{1}-C_{6})-arilo" ó "(alquil C_{1}-C_{6})-heteroarilo".
"Sulfinilo" se refiere a un grupo "-SO-R'R" en el cual R se selecciona entre H, "alquilo C_{1}-C_{6}", "alquilo C_{1}-C_{6}" opcionalmente sustituido con halógenos, por ejemplo un grupo -SO-CF_{3}, "arilo", "heteroarilo", "(alquil C_{1}-C_{6})-arilo" ó "(alquil C_{1}-C_{6})-heteroarilo".
"Amino" se refiere al grupo -NRR' en el cual cada uno de R, R' es, de manera independiente, hidrógeno, "alquilo C_{1}-C_{6}", "alquenilo C_{2}-C_{6}", "alquinilo C_{2}-C_{6}", "cicloalquilo C_{3}-C_{8}", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "(alquil C_{1}-C_{6})-arilo" o "(alquil C_{1}-C_{6})-heteroarilo", "(alquenil C_{2}-C_{6})-arilo", "(alquenil C_{2}-C_{6})-heteroarilo", "(alquinil C_{2}-C_{6})-arilo", "(alquinil C_{2}-C_{6})-heteroarilo", "(alquil C_{1}-C_{6})-cicloalquilo", "(alquil C_{1}-C_{6})-heterocicloalquilo", y en el cual R y R', junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, pueden formar opcionalmente un anillo de heterocicloalquilo con 3 a 8 miembros.
"Ureido" se refiere al grupo -NRC(O)NR'R'' en el cual cada uno de R, R', R'' es, de manera independiente, hidrógeno, "alquilo C_{1}-C_{6}", "alquenilo C_{2}-C_{6}", "alquinilo C_{2}-C_{6}", "cicloalquilo C_{3}-C_{8}", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "(alquil C_{1}-C_{6})-arilo" o "(alquil C_{1}-C_{6})-heteroarilo", "(alquenil C_{2}-C_{6})-arilo", "(alquenil C_{2}-C_{6})-heteroarilo", "(alquinil C_{2}-C_{6})-arilo", "(alquinil C_{2}-C_{6})-heteroarilo", "(alquil C_{1}-C_{6})-cicloalquilo", "(alquil C_{1}-C_{6})-heterocicloalquilo", y en el cual R' y R'', junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, pueden formar opcionalmente un anillo de heterocicloalquilo con 3 a 8 miembros.
"Sustituido o sin sustituir": a menos que se restrinja de otro modo por la definición del sustituyente individual, los grupos antes expuestos tales como "alquilo", "arilo" y "heteroarilo", etc., pueden estar sustituidos opcionalmente con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo consistente en "alquilo C_{1}-C_{6}", "amino", "arilo", "heteroarilo", "sulfinilo", "sulfonilo", "alcoxi", "sulfanilo", "halógeno", "carboxi", ciano, hidroxi, mercapto, nitro y similares.
El método de acuerdo con la presente invención comprende los 4 pasos siguientes:
De acuerdo con la presente invención se preparan los compuestos de fórmula (I) partiendo de un ácido 4-hidroxipirrolidincarboxílico sin proteger, de fórmula (II). El compuesto (II) está disponible comercialmente o bien se puede preparar según técnicas conocidas.
Paso 1
En un primer paso (véase el Esquema 4), se transforma la pirrolidina de fórmula (II) en un derivado de acilo de fórmula (IV) empleando un agente acilante (III) adecuado, por ejemplo un cloruro de acilo, un anhídrido, un ácido carboxílico o un éster. Un agente acilante preferido es el cloruro de 1,1'-bifenil-4-carbonilo o el cloruro de 2'-metil-1,1'-bifenil-4-carbonilo. La preparación de tal compuesto está descrita, por ejemplo, en el documento WO 01/72705.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 4
7
La reacción se lleva a cabo preferiblemente en presencia de una base, por ejemplo hidróxido sódico o hidróxido potásico (condiciones de Schotten-Baumann) o empleando una base orgánica, entre ellas trietilamina, N,N-diisopropiletilamina o piridina.
Paso 2
Después se oxida el derivado de acilo (IV) con un agente oxidante adecuado, obteniendo una pirrolidona de fórmula (V). Un agente oxidante adecuado el complejo piridina-trióxido de azufre (Py-SO_{3}) con el empleo de DMSO como disolvente.
La reacción se lleva a cabo preferiblemente en presencia de trietilamina.
Ejemplos adicionales de reactivos oxidantes adecuados incluyen, por ejemplo, cloruro de oxalilo/DMSO, anhídrido de ácido trifluoroacético/DMSO, diciclohexilcarbodiimida/DMSO, dicromato de piridinio, clorocromato de piridinio, el oxidante de Jones, o el peryodinano de Dess-Martin (1,1,1-tris(acetiloxi)-1-\lambda^{5},2-benzoyodooxol-3(1H)-ona).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 5
8
Paso 3
Después se transforma el compuesto de fórmula (V) en el compuesto (VII) empleando una alcoxilamina, ariloxilamina o hidroxilamina de fórmula general (VI) adecuada, por ejemplo hidrocloruro de O-metilhidroxilamina (este compuesto está disponible comercialmente) en presencia de una base orgánica tal como trietilamina o N,N-diisopropiletilamina.
Esquema 6
9
Paso 4
Después se transforma el compuesto (VII) en uno de los compuestos (Ia) o (Ib) empleando respectivamente una amina de fórmula general (VIII) o una N-hidroxi-amidoxima de fórmula general (IX). La preparación de N-hidroxi-amidoximas de fórmula general (IX) está descrita, por ejemplo, en el documento WO 02/102799.
Esquema 7
10
Cuando se desee obtener el producto final (Ic), se debe ajustar el Paso 4 en el sentido de proporcionar primeramente una N-hidroxiamidoxima (VIIb) transformando el compuesto (VII) en un nitrilo (VIIa) (por ejemplo directamente desde el ácido (lo cual es conocido en la bibliografía) o pasando por una amida), que es hecho reaccionar a continuación con un ácido carboxílico de fórmula R^{7}-COOH o bien, por ejemplo, el cloruro de acilo correspondiente, para proporcionar finalmente el compuesto (Ic) tras calentar el producto intermedio con, por ejemplo, un exceso de piridina. Para la reacción de la amidoxima (VIIb) con el ácido carboxílico se emplean preferiblemente agentes copulantes, por ejemplo hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil-carbodiimida, carbonildiimidazol, diciclohexilcarbodiimida, cloruro de pivaloílo, cloroformiato de isobutilo (o cualquier otro de los reactivos usuales conocidos para la formación de enlace peptídico).
Cuando se desee obtener el producto final (Id) en el cual R_{6} es hidrógeno, se pueden emplear diversos agentes esterificantes y reductores bien conocidos para convertir el grupo carboxi en un grupo hidroxialquilo. Son ejemplos de agentes esterificantes el sulfato de dimetilo, yoduro de metilo, tosilato de metilo, derivados de diazometano, por ejemplo trimetilsilil-diazometano, que son todos ellos agentes esterificantes que actúan en condiciones ligeramente básicas o neutras. Son ejemplos de agentes reductores el borohidruro de litio, hidruro de litio y aluminio, hidruro de bis(2-metoxietoxi)aluminio sódico (Red-Al), hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL), y similares.
Los productos finales de fórmulas (Ia), (Ib), (Ic) y (Id) pueden ser transformados ulteriormente, en particular con respecto a los restos R^{1}, R^{2}, R^{7} y R^{8}. Así, en un producto final (Ic) en el cual R^{7} contiene un grupo funcional, se puede transformar dicho resto para dar otro resto por medios adecuados, que incluyen la hidrólisis, esterificación, saponificación, alquilación, etc. Además, se puede someter a los compuestos de la invención a pasos de purificación adicionales, entre ellos la cromatografía y la recristalización.
El nuevo planteamiento sintético para preparar el compuesto de fórmula (I) no implica el uso de la pirrolidina protegida con Boc, que es relativamente cara, sino el de la barata y fácilmente asequible 3-hidroxiprolina.
Otra ventaja del nuevo planteamiento sintético se refiere a la preparación de compuestos que tienen restos polares unidos a la posición 2-carboxamida o 2-oxadiazol (por ejemplo cuando R^{3}, R^{4}, R^{7} son un resto (por ejemplo alquilo o arilo) que contiene por ejemplo un sustituyente hidroxi o amino, y también una amina cíclica). El actual nuevo método evita una etapa de remate final en el N (como se ve en el Esquema 2) que implica el uso de un nucleófilo (por ejemplo un cloruro de acilo) que puede escoger para reaccionar entre la pirrolidín-amina y dicho segundo resto polar, por ejemplo un sustituyente hidroxi o amino.
En una realización, el nuevo planteamiento sintético de preparación se puede emplear para la fabricación industrial de los compuestos de fórmula (I).
Los siguientes ejemplos ilustrarán la presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1
Preparación de (2S, 4E y 4Z)-N-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidín-carboxamida
Paso 1
Preparación de (4R)-4-hidroxi-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4-il)carbonil]-L-prolina (compuesto (IV) en el Esquema 4)
Se cargaron 4-hidroxi-L-prolina (0,625 partes en peso) y agua (3,3 volúmenes) en un matraz de 20 litros de boca con brida. Se añadió gota a gota trietilamina (2,42 volúmenes) al contenido, de manera tal que se mantuvo la temperatura en el intervalo de 10 a 20ºC. Se añadió tetrahidrofurano (5,0 volúmenes), y se enfrió la mezcla de reacción hasta 0 - 5ºC. Se cargaron en otro matraz cloruro de ácido 2'-metil-1,1'-bifenil-4-carboxílico (1,0 partes en peso) y tetrahidrofurano (5,0 volúmenes), se agitaron durante 5 - 10 minutos, y después se añadieron a la mezcla de reacción, asegurándose de mantener la temperatura en el intervalo de 0 a 10ºC.
Se calentó la mezcla de reacción hasta 10 - 25ºC en el transcurso de 60 - 120 minutos, y se mantuvo a 15 - 25ºC hasta que se observó mediante análisis por TLC que la reacción se había completado. Se concentró en vacío, a una temperatura de 35 a 40ºC la mezcla resultante, se añadieron al residuo agua (10,0 volúmenes) y acetato de etilo (5,0 volúmenes), y se agitó el contenido durante 5 - 10 minutos. Se separaron las fases, con ácido clorhídrico acuoso (6M, aproximadamente 3,0 volúmenes) se acidificó hasta pH 1 la fase acuosa, y se enfrió hasta 0 - 10ºC y se envejeció durante 25 - 40 minutos la suspensión resultante. Se separó por filtración el precipitado, se transfirió el sólido aislado a un matraz de boca con brida adecuado, y se suspendió en agua (5,0 volúmenes) caliente (35 - 60ºC) durante 15 - 25 minutos. Se separó por filtración el sólido, y se repitió como antes el tratamiento de suspensión en agua caliente. Después del segundo tratamiento de suspensión se secó azeotrópicamente el sólido con tolueno (2 x 5,0 volúmenes) a 40 - 50ºC. Se añadieron al residuo acetato de etilo (2,5 volúmenes) y heptanos (2,5 volúmenes), y se enfrió hasta 0 - 5ºC y se envejeció durante 30 - 40 minutos la suspensión resultante, se filtró, se lavaron los sólidos recogidos con mezcla preenfriada (0 - 5ºC) de acetato de etilo:heptanos (1:1, 2,0 volúmenes), y se secó con vacío a 30 - 40ºC hasta peso constante, para proporcionar (4R)-4-hidroxi-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4-il)carbonil]-L-prolina en forma de un sólido blanco. Rendimiento: 85,9%.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 2
Preparación de 1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4-il)carbonil]-4-oxo-L-prolina (compuesto (V) en el Esquema 5)
Se cargaron (4R)-4-hidroxi-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4-il)carbonil]-L-prolina (producto del Paso 1, 1,0 partes en peso) y dimetilsulfóxido (2,5 volúmenes) en un matraz de 20 litros de boca con brida. Se calentó el contenido hasta 35 - 40ºC, y se mantuvo a esta temperatura hasta que se consiguió una completa disolución. Se enfrió hasta 5 - 10ºC la disolución, bajo una atmósfera de nitrógeno, y se añadió trietilamina (3,0 volúmenes) de manera tal que se mantuvo la temperatura en el intervalo de 5 a 20ºC. Se cargaron en otro matraz complejo de piridina y trióxido de azufre (1,47 partes en peso) y dimetilsulfóxido (4,9 volúmenes), se agitaron durante 5 - 10 minutos, y después se añadieron a la mezcla de reacción de manera tal que se mantuvo la temperatura en el intervalo de 15 a 25ºC. Se agitó la reacción a 15 - 25ºC hasta que se observó mediante análisis por TLC que la reacción se había completado (típicamente 1 - 3 horas). Se enfrió el contenido del recipiente hasta 0 - 10ºC, y se desactivó con ácido clorhídrico acuoso (3M, 8 volúmenes), manteniendo la temperatura por debajo de 30ºC. Después se añadieron tetrahidrofurano (5,0 volúmenes) y heptanos (1,0 volúmenes), se separaron las fases, se extrajo con tetrahidrofurano (2 x 5,0 volúmenes) la fase acuosa, y se lavaron las fases orgánicas combinadas con ácido clorhídrico acuoso (1M, 2 x 2,0 volúmenes) y disolución saturada de salmuera (2 x 2,0 volúmenes). Se combinaron los lavados acuosos y se extrajeron de nuevo con tetrahidrofurano (2 x 1,0 volúmenes), se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre sulfato magnésico (3 partes en peso), y se filtraron. Se lavó con tetrahidrofurano (1,0 volúmenes) la torta del filtro, y se concentraron a 40 - 45ºC en vacío los filtrados, para proporcionar una espuma de color pardo claro. Se añadió al residuo acetato de etilo (10,0 volúmenes), se agitó el contenido durante 5 - 10 minutos, y se eliminó el disolvente en vacío a 40 - 45ºC. Se transfirió el residuo a un matraz, se añadió acetato de etilo (8,0 volúmenes), y se calentó el contenido hasta reflujo. Se añadió una suspensión de carbón activado (0,14 partes en peso) en acetato de etilo (5,0 volúmenes), se restablecieron las condiciones de reflujo, y se mantuvieron durante 20 - 30 minutos. Se enfrió el contenido hasta 40 - 45ºC, se filtró, se lavó la torta del filtro con acetato de etilo (2,5 volúmenes), y se concentraron hasta 2,5 - 3,0 volúmenes los filtrados, en vacío y a 40 - 45ºC. Se diluyó con acetato de etilo (0,5 volúmenes) la suspensión, y se calentó a reflujo. Se añadió heptano (3,0 volúmenes), y se dejó que el contenido se enfriase hasta 15 - 25ºC en el transcurso de 1 - 2 horas. Se continuó enfriando la suspensión hasta 0 - 5ºC durante 2 - 3 horas, se filtró, y se lavó la torta del filtro con mezcla de acetato de etilo:heptano [(1:1), 1,0 volúmenes] preenfriada hasta 0 - 5ºC, seguida de heptano (5,0 volúmenes). Se secó con vacío a 40 - 45ºC el sólido aislado, para proporcionar 1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4-il)carbonil]-4-oxo-L-prolina en forma de un sólido de color casi blanco. Rendimiento: 60,3%.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 3
Preparación de 4-metoxiimino-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4-il)carbonil]-L-prolina (compuesto (VII) en el Esquema 6)
Se cargaron 1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4-il)carbonil]-4-oxo-L-prolina (del Paso 2, 1,0 partes en peso), hidrocloruro de O-metil-hidroxilamina (0,285 partes en peso) y diclorometano (20 volúmenes) en un matraz de 20 litros de boca con brida, y se enfriaron hasta 0 - 5ºC. Se añadió al matraz trietilamina (0,91 volúmenes) de manera tal que se mantuvo la temperatura en el intervalo de 0 a 10ºC, se calentó la mezcla de reacción hasta 15 - 25ºC, y se mantuvo en este intervalo de temperatura durante 16 - 20 horas. Se concentró en vacío la mezcla de reacción, a una temperatura de 40 - 45ºC, se disolvió en acetato de etilo (10,0 volúmenes) el residuo, y se lavó con ácido clorhídrico acuoso (1M, 2 x 5,0 volúmenes). Se combinaron los lavados acuosos, y se extrajeron de nuevo con acetato de etilo (5,0 volúmenes). Se combinaron los extractos orgánicos, y se lavaron con disolución saturada de salmuera (10,0 volúmenes), se secaron sobre sulfato magnésico (0,5 partes en peso), y se lavó con acetato de etilo (5,0 volúmenes) la torta del filtro. Se concentraron en vacío los filtrados, a una temperatura de 40 - 45ºC, para proporcionar 4-metoxiimino-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4-il)carbonil]-L-prolina en la mezcla E:Z esperada. Rendimiento: 95,6%.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 4
Preparación de N-[2-hidroxi-2-feniletil]-4-metoxiimino-1-[(2'-metil-[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-pirrolidín-carboxamida (compuesto (Ia) en el Esquema 7)
Se cargaron 4-metoxiimino-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4-il)carbonil]-L-prolina (del Paso 3, 1,0 partes en peso) y diclorometano (10,0 volúmenes) en un matraz de 20 litros de boca con brida, y se enfriaron hasta 0 - 5ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadió N-metilmorfolina (0,78 volúmenes) a una temperatura de 0 - 5ºC, seguida de cloruro de pivaloílo (0,37 volúmenes), también a una temperatura de 0 - 5ºC. Se agitó a 0 - 5ºC el contenido del recipiente hasta que se completó la formación del anhídrido mixto (típicamente 30 - 60 minutos). En otro matraz de 20 litros de boca con brida se cargaron (S)-2-amino-1-feniletanol (0,47 partes en peso, 1,2 equivalentes) y diclorometano (3,0 volúmenes) y se agitó durante 5 - 25 minutos la mezcla resultante. Se enfrió la disolución hasta 10 - 15ºC, y se añadió sobre ella el anhídrido mixto, de manera tal que se mantuvo la temperatura en el intervalo de 5 a 15ºC. Se calentó la mezcla de reacción hasta 15 - 25ºC, y se mantuvo en este intervalo de temperatura hasta que se comprobó mediante análisis HPLC que se había completado la reacción. Se concentró en vacío la mezcla resultante, a una temperatura de 35 - 45ºC, se distribuyó el residuo entre t-butil-metil-éter (TBME, 10,0 volúmenes) y disolución acuosa de ácido cítrico (0,1M, 5,0 volúmenes), se separaron las fases, y se lavó otra vez la fase orgánica con disolución acuosa de ácido cítrico (0,1M, 2 x 5,0 volúmenes), con disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (2 x 5,0 volúmenes), y con disolución saturada de salmuera (5,0 volúmenes). Se secó la fase orgánica sobre sulfato magnésico (1 parte en peso), se filtró, y se lavó la torta del filtro con TBME (2,0 volúmenes). Se concentraron en vacío los filtrados, a una temperatura de 35 - 45ºC, para proporcionar un semi-sólido de color pardo. Se añadió diclorometano (5,0 volúmenes) al residuo, y se concentró en vacío el contenido, a una temperatura de 35 - 45ºC, hasta una goma. Se repitió el proceso con otra porción de diclorometano (1,0 volúmenes), y se obtuvo un producto final bruto en forma de la mezcla E:Z esperada. Rendimiento: 84,4%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2
O-Metiloxima de (3E,5S)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-5-[3-(2-hidroxi-etil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-3-pirrolidinona;O-metiloxima de (3Z,5S)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-5-[3-(2-hidroxietil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-3-pirrolidinona
Paso 1
Preparación de ácido (2S,4R)-1-(bifenil-4-ilcarbonil)-4-hidroxi-pirrolidín-2-carboxílico (compuesto (IV) en el Esquema 4)
Se cargaron 4-hidroxi-L-prolina (0,670 kg, 5,11 mol, 0,67 partes en peso), teterahidrofurano (5,00 L, 5,0 volúmenes) y agua (3,30 L, 3,3 volúmenes) en un matraz de 20 litros de boca con brida. Se añadió gota a gota trietilamina (2,570 L, 2,57 volúmenes), de manera tal que se mantuvo la temperatura en el intervalo de 10 a 15ºC, y se enfrió a 0 - 5ºC la mezcla resultante. Se cargaron en otro matraz cloruro de 1,1'-bifenil-4-carbonilo (1,00 kg, 3,78 mol, 1,0 partes en peso) y tetrahidrofurano (5,00 L, 5,0 volúmenes), se agitaron en forma de una suspensión durante 5 - 10 minutos, y después se añadieron a la mezcla de reacción en el transcurso de 40 - 50 minutos, asegurándose de mantener la temperatura en el intervalo de 0 a 10ºC. Se calentó la mezcla de reacción hasta 10 - 25ºC en el transcurso de 60 - 120 minutos, y se mantuvo a 15 - 25ºC hasta que se observó mediante análisis por TLC (diclorometano:metanol:ácido acético 90:10:1; visualización UV; R_{f} del producto 0,13) que la reacción se había completado. Se concentró bajo presión reducida, a una temperatura de 35 - 40ºC, la mezcla de reacción, se añadieron al residuo agua (8,00 L, 8,0 volúmenes) y acetato de etilo (5,00 L, 5,0 volúmenes), y se agitó el contenido durante 5 - 10 minutos. Se separaron las fases, y mediante la adición rápida de ácido clorhídrico acuoso (6M, aproximadamente 900 ml, 0,9 volúmenes) se acidificó hasta pH 1 la fase acuosa, y se enfrió hasta 0 - 10ºC durante 25 - 40 minutos la suspensión resultante. Se aisló por filtración el precipitado, se suspendieron los sólidos aislados en agua caliente (35 - 60ºC, 5,00 L, 5,0 volúmenes) durante 10 - 25 minutos, y se aislaron los sólidos por filtración. Se repitió como antes el tratamiento de suspensión en agua caliente. Se combinaron los sólidos aislados con los de un lote de igual tamaño, se cargaron en un matraz de 20 litros de boca con brida, se añadió acetona (10,00 L, 5,0 volúmenes), y se calentó la mezcla de reacción hasta reflujo y se mantuvo a reflujo (aproximadamente 65ºC) durante 10 - 20 minutos. Se dejó que la mezcla resultante se enfriase hasta 15 - 25ºC, se agitó a una temperatura de 15 - 25ºC durante 12 - 18 horas, y se enfrió aún más hasta 0 - 5ºC y se envejeció a esta temperatura durante 60 minutos. Se aisló por filtración el precipitado, y se lavó con acetato de etilo:acetona (1:1, 4,00 L, 2 volúmenes). Se escurrieron hasta sequedad los sólidos en el filtro, y se continuaron secando en vacío a 40 - 45ºC hasta peso constante, para proporcionar el ácido (2S,4R)-1-(bifenil-4-ilcarbonil)-4-hidroxi-pirrolidín-2-carboxílico en forma de un sólido beis. Se concentraron bajo presión reducida los filtrados hasta un volumen de aproximadamente 3,00 L, para proporcionar una segunda cosecha de material, que se aisló por filtración, se lavó con acetato de etilo:heptanos (1:1, 2 x 4,00 L, 2 x 2 volúmenes), y se escurrió en el filtro hasta sequedad. El secado en vacío a una temperatura de 40 - 45ºC hasta peso constante proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido beis. Cantidad total obtenida: 2,616 kg, rendimiento:
91,9%).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 2
Preparación de ácido (2S)-1-(bifenil-4-ilcarbonil)-4-oxo-pirrolidín-2-carboxílico (compuesto (V) en el Esquema 5)
Se cargaron ácido (2S,4R)-1-(bifenil-4-ilcarbonil)-4-hidroxipirrolidín-2-carboxílico (0,806 kg, 1,0 partes en peso) y dimetilsulfóxido (5,00 L, 6,25 volúmenes) en un matraz de 20 litros de boca con brida, y se agitó bajo nitrógeno hasta que se consiguió una completa disolución. Se enfrió hasta 10 - 15ºC la disolución, y se añadió trietilamina (2,40 L, 3,0 volúmenes) de manera que se mantuvo la temperatura interna en el intervalo de 10 a 20ºC. Se añadió en porciones a la mezcla de reacción complejo de piridina y trióxido de azufre (1,224 kg, 1,53 partes en peso) de manera que se mantuvo la temperatura interna en el intervalo de 10 a 25ºC. Se continuó agitando a 15 - 25ºC hasta que se observó mediante análisis por TLC (diclorometano:metanol:ácido acético 90:10:1; R_{f} del producto 0,28) que la reacción se había completado (típicamente 1 - 3 horas). Se enfrió la mezcla de reacción hasta 0 - 10ºC, y se desactivó con ácido clorhídrico acuoso (3M, 6,460 L, 8,0 volúmenes), manteniendo la temperatura por debajo de 30ºC. Después se añadieron tetrahidrofurano (2,00 L, 2,5 volúmenes) y acetato de etilo (2,00 L, 2,5 volúmenes), se separaron las fases, se extrajo con tetrahidrofurano:acetato de etilo (1:1, 4,00 L, 5,0 volúmenes) la fase acuosa, y se lavaron los extractos combinados con ácido clorhídrico acuoso (1M, 2 x 1,60 L, 2 x 2,0 volúmenes) y con disolución saturada de salmuera (1,60 L, 2,0 volúmenes). Se añadió carbón activado (160 g, 0,2 partes en peso) a la fase orgánica, y se calentó hasta reflujo (65 - 70ºC) y se mantuvo a reflujo durante 0,5 horas la suspensión resultante. Se enfrió la mezcla de reacción hasta 20 - 30ºC, se añadió sulfato magnésico (375 g, 0,5 partes en peso), se continuó agitando durante 10 minutos, y se filtró la mezcla a través de Celite. Se lavaron con acetato de etilo (2 x 0,800 L, 2 x 1,0 volúmenes), y se concentraron bajo presión reducida los filtrados combinados, a una temperatura de 40 - 45ºC, para proporcionar el compuesto del título ácido (2S)-1-(bifenil-4-ilcarbonil)-4-oxo-pirrolidín-2-carboxílico en forma de un aceite anaranjado viscoso (0,769 kg, rendimiento: 96,0%). El material se empleó en el paso siguiente sin más purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 3
Preparación de ácido (2S)-1-(bifenil-4-ilcarbonil)-4-(metoxiimino)-pirrolidín-2-carboxílico (compuesto (VII) en el Esquema 6)
Se cargaron ácido (2S)-1-(bifenil-4-ilcarbonil)-4-oxo-pirrolidín-2-carboxílico (1,550 kg, 5,01 mol, 1,0 partes en peso), hidrocloruro de O-metilhidroxilamina (0,620 kg, 7,42 mol, 0,40 partes en peso), y diclorometano (12,40 L, 8,0 volúmenes) en un matraz de 20 litros de boca con brida, y se enfriaron hasta 0 - 5ºC. Se añadió a la mezcla de reacción trietilamina (1,752 L, 1,13 volúmenes), en el transcurso de 45 - 60 minutos, de manera tal que se mantuvo la temperatura interna en el intervalo de 0 a 10ºC. Se calentó la mezcla de reacción hasta 15 - 25ºC, y se mantuvo en este intervalo de temperatura hasta que se observó mediante análisis por TLC (diclorometano:metanol:ácido acético 90:10:1; visualización UV; R_{f} de producto 0,27, 0,35 Z,E) que la reacción se había completado (típicamente 12 - 18 horas). Se concentró bajo presión reducida, a una temperatura de 40 - 45ºC, la mezcla de reacción, se disolvió en acetato de etilo (12,40 L, 8,0 volúmenes) el residuo, y se lavó con ácido clorhídrico acuoso (2M, 2 x 4,650 L, 2 x 3,0 volúmenes). Se combinaron los lavados acuosos, y se extrajeron de nuevo con acetato de etilo (4,650 L, 3,0 volúmenes). Se combinaron los extractos orgánicos, se lavaron con disolución saturada de salmuera (4,650 L, 3,0 volúmenes), se secaron sobre sulfato magnésico (770 g, 0,5 partes en peso), se filtraron, y se lavó con acetato de etilo (4,650 L, 3,0 volúmenes) la torta del filtro. Se concentraron bajo presión reducida los filtrados, a una temperatura de 40 - 45ºC, para proporcionar un sólido beis. Se suspendió el producto bruto en acetato de etilo (3,10 L, 2,0 volúmenes), a una temperatura de 15 a 20ºC, se añadió ciclohexano (12,40 L, 8,0 volúmenes) en el transcurso de 15 minutos, y se enfrió hasta 0 - 5ºC la suspensión resultante, y se envejeció durante 1 hora. Se aisló por filtración el precipitado, se lavó con acetato de etilo:ciclohexano (1:2; 4,650 L, 3,0 volúmenes), y se secó en vacío a una temperatura de 40-45ºC hasta peso constante, para proporcionar el producto del título en forma de un sólido beis (1,132 kg, rendimiento: 66,8%).
Se combinaron los filtrados del aislamiento (de 9 tandas de la reacción precedente) y se concentraron bajo presión reducida a una temperatura de 40 - 45ºC. Se suspendió el residuo (aproximadamente 1,00 kg), en caliente (70 - 75ºC), en acetato de etilo (7,00 L), se enfrió a 0 - 5ºC, y se envejeció a esta temperatura durante 2 horas, se filtró, y se secaron en vacío los sólidos aislados hasta peso constante, a una temperatura de 40 - 45ºC, para proporcionar una segunda cosecha de ácido (2S)-1-(bifenil-4-ilcarbonil)-4-(metoxiimino)-pirrolidín-2-carboxílico (0,732 kg,
4,9%)
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 4a
Preparación de O-metiloxima de (2S)-1-(bifenil-4-carbonil)-5-[3-(2-trietilsilaniloxietil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-pi- rrolidin-3-ona (compuesto (Ib) en el Esquema 7)
Se cargaron ácido (2S)-1-(bifenil-4-ilcarbonil)-4-(metoxiimino)-pirrolidín-2-carboxílico (0,560 kg, 1,0 partes en peso), y tetrahidrofurano (8,40 L, 15,0 volúmenes) en un matraz de 20 litros de boca con brida, y se enfriaron hasta 0 - 5ºC. Se añadió carbonil-diimidazol (0,280 kg, 0,5 partes en peso) en porciones, de manera tal que se mantuvo la temperatura interna en el intervalo de 0 a 10ºC. Se calentó la mezcla de reacción, y se agitó a 15 - 20ºC hasta que se observó mediante análisis por TLC (acetato de etilo, visualización UV) que la reacción se había completado (1 - 2 horas). Después se añadió en una porción N-hidroxi-3-trietilsilanil-oxipropionamidina (0,381 kg, 0,68 partes en peso, 1,0 equivalentes, corregido teniendo en cuanta el contenido de silanol), en forma de una disolución en tetrahidrofurano (2,80 L, 5,0 volúmenes), y se continuó agitando a 15 - 25ºC controlando la reacción mediante análisis por TLC (acetato de etilo, visualización UV). Se observó que la reacción se había completado al cabo de 1 hora. Se concentró la mezcla de reacción bajo presión reducida, a una temperatura de 40 - 45ºC, y se combinó el residuo con dos lotes de tamaño de partida similar. Se añadió piridina (5,040 L, 3 volúmenes) al material combinado, y se calentó la mezcla resultante hasta 85 - 90ºC y se mantuvo a esta temperatura hasta que el análisis mediante HPLC indicó una ciclización completa. Se concentró la mezcla de reacción bajo presión reducida a una temperatura de 40 - 45ºC, se trató con acetato de etilo (16,80 L, 10 volúmenes) el residuo oleoso oscuro, y se lavó con disolución acuosa al 25% de ácido cítrico (3 x 5,00 L, 3 x 3,0 volúmenes). Se combinaron los extractos acuosos, y se extrajeron de nuevo con acetato de etilo (5,00 L, 3 volúmenes), se lavaron con salmuera (5,00 L, 3,0 volúmenes) los extractos orgánicos combinados, se secaron sobre sulfato magnésico (1,680 kg, 1 parte en peso), se filtraron, y se lavó con acetato de etilo (1,70 L) la torta del filtro. Se concentraron bajo presión reducida los filtrados combinados, a una temperatura de 40 - 45ºC, para proporcionar O-metiloxima de (2S)-1-(bifenil-4-carbonil)-5-[3-(2-trietilsilaniloxietil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-pirrolidin-3-ona bruta, en forma de un aceite pardo que se usó sin más purificación (2,796 kg,
108%).
\newpage
Paso 4b
Preparación de O-metiloxima de (2S)-1-(bifenil-4-carbonil)-5-[3-(2-hidroxietil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-pirrolidin-3-ona
Se trató O-metiloxima de (2S)-1-(bifenil-4-carbonil)-5-[3-(2-trietilsilaniloxietil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-pirrolidin-3-ona bruta (1,398 kg, 1,0 partes en peso), en forma de una disolución en tetrahidrofurano (6,990 L, 5,0 volúmenes), con una disolución al 1% de ácido trifluoroacético en agua (3,495 L, 2,5 volúmenes). El análisis por TLC (acetato de etilo; visualización UV; R_{f} de producto 0,35, 0,48 Z,E) indicó que la reacción se había completado al cabo de 30 minutos. Con disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (1,00 L, 0,72 volúmenes) se ajustó a pH 7 el pH de la mezcla de reacción, y se añadió acetato de etilo (6,990 L, 5 volúmenes). Se separaron las fases, se lavó la fase orgánica con disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (2,796 L, 2,0 volúmenes), se combinaron los lavados acuosos y se extrajeron de nuevo con acetato de etilo (2,796 L, 2,0 volúmenes). Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera (4,794 L, 3 volúmenes), se secaron sobre sulfato magnésico (1,164 kg, 0,75 partes en peso), se filtraron, y se lavó con acetato de etilo (2 x 0,699 L, 2 x 0,5 volúmenes) la torta del filtro. Se concentraron bajo presión reducida, a una temperatura de 40 - 45ºC, los filtrados combinados, para proporcionar un residuo oleoso, que se combinó con el residuo de un segundo lote de cantidad de partida similar. Bruto total: 2,592 kg. Se disolvió en acetonitrilo (2,592 L, 1 volumen) el material bruto, se añadieron heptanos (26,00 L, 10 volúmenes), y se calentó la mezcla resultante hasta 45 - 55ºC, y se mantuvo así durante 30 minutos. Se separó la fase inferior de acetonitrilo, se añadió sobre t-butil-metiléter (56,00 L, 22 volúmenes), vigorosamente agitado, se enfrió hasta 0 - 5ºC la mezcla, y se envejeció a esta temperatura durante 1 - 2 horas, se filtró y se concentró bajo presión reducida, a una temperatura de 40 - 45ºC, para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro (2,037 kg,
93,3%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2a
O-Metiloxima de (3E,5S)-5-[3-(2-hidroxietil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-1-[(2'-metilbifenil-4-il)carbonil]-3-pirrolidinona; O-metiloxima de (3Z,5S)-5-[3-(2-hidroxietil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-1-[(2'-metilbifenil]-4-il)carbonil]-pirrolidin-3-ona
Paso 1
Preparación de (4R)-4-hidroxi-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4-il)-carbonil-L-prolina (compuesto (IV) en el Esquema 4)
Se cargaron 4-hidroxi-L-prolina (0,625 partes en peso) y agua (3,3 volúmenes) en un matraz de 20 litros de boca con brida. Se añadió al contenido, gota a gota, trietilamina (2,42 volúmenes) de manera tal que la temperatura se mantuvo en el intervalo de 10ºC a 20ºC. Se añadió tetrahidrofurano (5,0 volúmenes), y se enfrió hasta 0 - 5ºC la mezcla de reacción. Se cargaron en otro matraz cloruro de ácido 2'-metil-1,1'-bifenil-4-carboxílico (1,0 partes en peso) y tetrahidrofurano (5,0 volúmenes), se agitaron durante 5 - 10 minutos, y después se añadieron a la mezcla de reacción, asegurándose de que la temperatura se mantuviese en el intervalo de 0 a 10ºC. Se calentó la mezcla de reacción hasta 15 - 25ºC en el transcurso de 60 - 120 minutos, y se mantuvo a 15 - 25ºC hasta que se observó mediante análisis por TLC que la reacción se había completado. Se concentró en vacío, a una temperatura de 35 a 40ºC, la mezcla resultante, se añadieron al residuo agua (10,0 volúmenes) y acetato de etilo (5,0 volúmenes), y se agitó el contenido durante 5 - 10 minutos. Se separaron las fases, con ácido clorhídrico acuoso (6M, aproximadamente 3,0 volúmenes) se acidificó hasta pH 1 la fase acuosa, y se enfrió a 0 - 10ºC la suspensión resultante, y se envejeció durante 25 - 40 minutos. Se aisló por filtración el precipitado, se transfirió el sólido aislado a un matraz de boca con brida adecuado, y se suspendió en agua (5,0 volúmenes) caliente (35 - 60ºC) durante 10 - 25 minutos. Se aisló por filtración el sólido, y se repitió el tratamiento de suspensión en agua caliente del mismo modo. Después del segundo tratamiento de suspensión, se secó azeotrópicamente el sólido con tolueno (2 x 5,0 volúmenes) a 40 - 50ºC. Se añadieron al residuo acetato de etilo (2,5 volúmenes) y heptanos (2,5 volúmenes), y se enfrió hasta 0 - 5ºC y se envejeció durante 30 - 40 minutos la suspensión resultante, se filtró, se lavaron los sólidos recogidos con mezcla preenfriada (a 0 - 5ºC) de acetato de etilo:heptanos (1:1, 2,0 volúmenes), y se secaron con vacío hasta peso constante a una temperatura de 30 - 40ºC, para proporcionar (4R)-4-hidroxi-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4-il)carbonil]-L- -prolina en forma de un sólido blanco. Rendimiento:
85,9%.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 2
Preparación de 1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4-il)carbonil]-4-oxo-L-prolina (compuesto (V) en el Esquema 5)
Se cargaron (4R)-4-hidroxi-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4-il)carbonil]-L-prolina (producto del Paso 1, 1,0 partes en peso) y dimetilsulfóxido (2,5 volúmenes) en un matraz de 20 litros de boca con brida. Se calentó el contenido hasta 35 - 40ºC, y se mantuvo a esta temperatura hasta que se consiguió una completa disolución. Se enfrió hasta 5 - 10ºC la disolución, bajo una atmósfera de nitrógeno, y se añadió trietilamina (3,0 volúmenes) de manera tal que se mantuvo la temperatura en el intervalo de 5 a 20ºC. Se cargaron en otro matraz complejo de piridina y trióxido de azufre (1,47 partes en peso) y dimetilsulfóxido (4,9 volúmenes), se agitaron durante 5 - 10 minutos, y después se añadieron a la mezcla de reacción de manera tal que se mantuvo la temperatura en el intervalo de 15 a 25ºC. Se agitó la reacción a 15 - 25ºC hasta que se observó mediante análisis por TLC que la reacción se había completado (típicamente 1 - 3 horas). Se enfrió el contenido del recipiente hasta 0 - 10ºC, y se desactivó con ácido clorhídrico acuoso (3M, 8 volúmenes), manteniendo la temperatura por debajo de 30ºC. Después se añadieron tetrahidrofurano (5,0 volúmenes) y heptanos (1,0 volúmenes), se separaron las fases, se extrajo con tetrahidrofurano (2 x 5,0 volúmenes) la fase acuosa, y se lavaron las fases orgánicas combinadas con ácido clorhídrico acuoso (1M, 2 x 2,0 volúmenes) y disolución saturada de salmuera (2 x 2,0 volúmenes). Se combinaron los lavados acuosos y se extrajeron de nuevo con tetrahidrofurano (2 x 1,0 volúmenes), se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre sulfato magnésico (3 partes en peso), y se filtraron. Se lavó con tetrahidrofurano (1,0 volúmenes) la torta del filtro, y se concentraron a 40 - 45ºC en vacío los filtrados, para proporcionar una espuma de color pardo claro. Se añadió al residuo acetato de etilo (10,0 volúmenes), se agitó el contenido durante 5 - 10 minutos, y se eliminó el disolvente en vacío a 40 - 45ºC. Se transfirió el residuo a un matraz, se añadió acetato de etilo (8,0 volúmenes), y se calentó el contenido hasta reflujo. Se añadió una suspensión de carbón activado (0,14 partes en peso) en acetato de etilo (5,0 volúmenes), se restablecieron las condiciones de reflujo, y se mantuvieron durante 20 - 30 minutos. Se enfrió el contenido hasta 40 - 45ºC, se filtró, se lavó la torta del filtro con acetato de etilo (2,5 volúmenes), y se concentraron hasta 2,5 - 3,0 volúmenes los filtrados, en vacío y a 40 - 45ºC. Se diluyó con acetato de etilo (0,5 volúmenes) la suspensión, y se calentó hasta reflujo. Se añadió heptano (3,0 volúmenes), y se dejó que el contenido se enfriase hasta 15 - 25ºC en el transcurso de 1 - 2 horas. Se continuó enfriando la suspensión hasta 0 - 5ºC durante 2 - 3 horas, se filtró, y se lavó la torta del filtro con mezcla de acetato de etilo:heptano [(1:1), 1,0 volúmenes] preenfriada a 0 - 5ºC, seguida de heptano (5,0 volúmenes).
Se secó en vacío a 40 - 45ºC el sólido aislado, para proporcionar 1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4-il)carbonil]-4-oxo-L-prolina en forma de un sólido de color casi blanco. Rendimiento: 60,3%.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 3
Preparación de 4-metoxiimino-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4-il)carbonil]-L-prolina (compuesto (VII) en el Esquema 6)
Se cargaron 1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4-il)carbonil]-4-oxo-L-prolina (del Paso 2, 1,0 partes en peso), hidrocloruro de O-metil-hidroxilamina (0,285 partes en peso) y diclorometano (20 volúmenes) en un matraz de 20 litros de boca con brida, y se enfriaron hasta 0 - 5ºC. Se añadió al matraz trietilamina (0,91 volúmenes) de manera tal que se mantuvo la temperatura en el intervalo de 0 a 10ºC, se calentó la mezcla de reacción hasta 15 - 25ºC, y se mantuvo en este intervalo de temperatura durante 16 - 20 horas. Se concentró en vacío la mezcla de reacción, a una temperatura de 40 - 45ºC, y se disolvió en acetato de etilo (10,0 volúmenes) el residuo, y se lavó con ácido clorhídrico acuoso (1M, 2 x 5,0 volúmenes). Se combinaron los lavados acuosos, y se extrajeron de nuevo con acetato de etilo (5,0 volúmenes). Se combinaron los extractos orgánicos, y se lavaron con disolución saturada de salmuera (10,0 volúmenes), se secaron sobre sulfato magnésico (0,5 partes en peso), se filtraron, y se lavó con acetato de etilo (5,0 volúmenes) la torta del filtro. Se concentraron en vacío los filtrados, a una temperatura de 40 - 45ºC, para proporcionar 4-metoxiimino-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4-il)carbonil]-L-prolina en la mezcla E:Z esperada.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 4a
Preparación de O-metiloxima de (3EZ,5S)-1-[1-[(2'-metilbifenil-4-il)-carbonil-5-(3-{2-[trietilsililoxi]etil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-pirrolidin-3-ona (compuesto (Ib) en el Esquema 7)
Se enfrió hasta una temperatura interna de 0 a 5ºC una disolución de 4-metoxiimino-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4-il)-carbonil]-L-prolina (80,0 g, 227,02 mmol, 1,00 equivalentes) en tetrahidrofurano (1,00 L). Se añadió en porciones carbonil-diimidazol (38,65 g, 238,37 mmol, 1,05 equivalentes) de manera tal que se mantuvo la temperatura interna en el intervalo de 0 a 5ºC. Se calentó la mezcla de reacción, y se agitó a 20 - 25ºC hasta que se observó mediante análisis por HPLC (desactivando con amoniaco 2,0 M en metanol) que la reacción se había completado (2 - 3 horas). Después se añadió gota a gota N-hidroxi-3-trietilsilanil-oxipropionamidina (81,25 g, 238,37 mmol, 1,05 equivalentes, corregido teniendo en cuanta el contenido de silanol), en forma de una disolución en tetrahidrofurano (330 ml), de manera tal que la temperatura interna se mantuvo entre 20 y 25ºC, y se continuó agitando a 20 - 25ºC controlando la reacción mediante análisis por HPLC. Se observó que la reacción se había completado al cabo de 18 horas. Se concentró la mezcla de reacción bajo presión reducida, a una temperatura de 40 - 45ºC. Se añadió piridina (500 ml) al material, y se calentó la disolución resultante hasta 85 - 90ºC y se mantuvo a esta temperatura hasta que el análisis mediante HPLC indicó una ciclización completa (2 - 3 horas). Se concentró la mezcla de reacción bajo presión reducida, a una temperatura de 40 - 45ºC, se trató con acetato de etilo (1,00 L) el residuo oleoso oscuro, y se lavó con disolución acuosa al 25% de ácido cítrico (3 x 400 ml). Se combinaron los lavados acuosos, y se extrajeron de nuevo con acetato de etilo (250 ml). Se lavaron con salmuera (1,00 L) los extractos orgánicos combinados, se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron, y se lavó con acetato de etilo la torta del filtro. Se concentraron bajo presión reducida los filtrados combinados, a una temperatura de 40 - 45ºC, para proporcionar O-metiloxima de (3EZ,5S)-1-[1-[(2'-metilbifenil-4-il)carbonil-5-(3-{2-[trietilsilil)oxietil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-pirrolidin-3-ona en forma de un aceite pardo, que se usó sin más purificación (126,04 g, 104%).
\newpage
Paso 4b
Preparación de O-metiloxima de (3Z,5S)-5-[3-(2-hidroxietil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-1-[(2'-metilbifenil-4-il)-carbonil]-3-pirrolidinona
Se combinó O-metiloxima de (3EZ,5S)-1-[1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4-il)carbonil-5-(3-{2-trietilsililoxi]etil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-pirrolidin-3-ona bruta (126,04 g) con otro lote de cantidad de partida similar (cantidad total: 257,8 g, 482,11 mmol, 1,0 equivalentes). Se añadió acetonitrilo (1,29 L, 5,0 volúmenes), y se trató la disolución resultante con una disolución al 5% de ácido trifluoroacético en agua (1,065 L). El análisis mediante LCMS indicó que la reacción se había completado tras agitar durante una noche. Se añadió hidrogenocarbonato sódico (48,5 g, 1,2 equivalentes), y se agitó la mezcla de reacción durante 5 minutos. Se extrajo el producto con acetato de etilo (3 x 500 ml), se lavaron con salmuera semisaturada (3 x 300 ml) los extractos combinados, se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida a una temperatura de 40 - 45ºC, para proporcionar un residuo oleoso/sólido bifásico. Se redisolvió en acetonitrilo (1,00 L) el residuo, se lavó con heptano (3 x 200 ml), se separó, y se concentró bajo presión reducida a una temperatura de 40 - 45ºC, para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite pardo (183,9 g, 90,7%).
La purificación del producto E/Z se llevó a cabo con una columna (Novasep, empleando sílice de 40 - 63 micrómetros; EtOAc/ciclohexano = 2:3 y después acetato de etilo puro), seguida por una cromatografía adicional (Novasep, empleando sílice de 15 - 25 micrómetros; EtOAc/ciclohexano = 1:1). Estas dos purificaciones permitieron eliminar la mayoría de los subproductos, proporcionando un aceite de color amarillo claro. Una tercera purificación en las mismas condiciones que se han descrito para la segunda cromatografía proporcionó isómero Z puro en forma de un aceite incoloro que contenía 5 - 10% de la cetona correspondiente. La disolución en THF/DCM = 1:4 (total: 7 volúmenes), el tratamiento con Tris-amina fijada a polímero (1 g para 4,5 g de isómero Z) durante 24 - 48 horas, la filtración y la concentración bajo presión reducida a una temperatura de 40 - 45ºC proporcionaron O-metiloxima de (3Z,5S)-5-[3-(2-hidroxietil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-1-[(2'-metilbifenil-4-il)-carbonil]-3-pirrolidinona en forma de un sólido de color casi blanco (intervalo de rendimiento: 30 - 35%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3
O-Metiloxima de (3EZ,5S)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-5-{5-[(dimetil-amino)-metil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-3-pirrolidinona; O-metiloxima de (3Z,5S)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-5-{5-[(dimetilamino)-metil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-3-pirrolidinona; O-metiloxima de (3Z,5S)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-5-{5-[(dimetilamino)-metil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-3-pirrolidinona
En este ejemplo, los pasos 1, 2 y 3 son los mismos que en el Ejemplo 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 4a
Preparación de (2S,4Z)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarbonitrilo (compuesto (VIIa) en el Esquema 7)
Se enfrió a -20ºC un matraz de 6 litros con tres bocas que contenía, bajo una atmósfera de nitrógeno, ácido (2S)-1-(bifenil-4-ilcarbonil)-4-(metoxiimino)-pirrolidín-2-carboxílico (151,95 g; 449,39 mmol; 1,00 equivalentes) en THF seco (2 500,00 ml), antes de añadir trietilamina (62,46 ml; 449,39 mmol; 1,00 equivalentes) (la temperatura subió hasta -15ºC). Se agitó la disolución durante 10 minutos, y se llevó la temperatura hasta -35ºC. Se añadió a la disolución cloroformiato de etilo (42,78 ml; 449,39 mmol; 1,00 equivalentes) en el transcurso de 10 minutos, manteniendo la temperatura en -35ºC. Se agitó la mezcla de reacción durante 2 horas, dejando que la temperatura se elevase hasta -20ºC. Se añadió gota a gota, en el transcurso de 5 minutos, una cantidad adicional de 4 ml de cloroformiato de etilo, y se agitó la mezcla de reacción a -20ºC durante 30 minutos. Se preparó una disolución de THF saturado con amoniaco haciendo borbotear amoniaco, durante 20 minutos, a través de 500 ml de THF seco a -60ºC, bajo una atmósfera de nitrógeno, y en un matraz de 2 litros con tres bocas. Con un embudo de adición gota a gota se añadió la disolución de amoniaco al matraz de reacción, manteniendo la temperatura por debajo de -25ºC. Se dejó que la disolución alcanzase la temperatura ambiente en el transcurso de 3 horas, y se agitó durante una noche la mezcla de reacción. Se enfrió la mezcla de reacción hasta 10ºC, y se añadieron gota a gota 250 ml más de disolución de THF saturada con amoniaco, a -60ºC, en el transcurso de 10 minutos. Después se agitó la reacción, dejando que la temperatura se elevase hasta la temperatura ambiente. Después de agitar durante 3 horas se hizo burbujear amoniaco directamente en la mezcla de reacción, a 15ºC, durante 10 minutos. Se concentró en vacío la mezcla de reacción hasta un volumen de 1 litro. Se filtró la suspensión resultante, y el residuo obtenido se lavó con NaOH 0,1N. Se lavó con agua el sólido, y se secó para proporcionar (2S,4Z)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida (102,10 g; 67,34%). Se agitó a 80ºC durante una noche, hasta que se completó la reacción, un matraz de 3 litros con tres bocas que contenía (2S,4Z)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarboxamida (102,10 g; 302,63 mmol; 1,00 equivalentes) y cloruro de 4-toluensulfonilo (86,54 g; 453,94 mmol; 1,50 equivalentes) en piridina (1 500,00 ml). Se eliminaron en vacío los componentes volátiles y se tomó el residuo en DCM (1 litro). Se lavó la fase orgánica con HCl 1N (2 x 500 ml), y después con una disolución saturada de NaHCO_{3} (1 x 500 ml). Se secó sobre MgSO_{4} la fase orgánica, se filtró, y se concentró para proporcionar un residuo negro (m = 178 g). Se tomó este residuo en DCM (350 ml) y se filtró la suspensión resultante, para proporcionar un polvo de color crema. Se inyectó el filtrado en una columna cromatográfica (Novasep) (diclorometano) para purificarlo. Se combinaron las fracciones de interés, y se concentraron para proporcionar un residuo de color pardo, que se combinó con el sólido aislado con anterioridad (el polvo de color crema). Se diluyeron con t-butil-metil-éter (500 ml) los sólidos combinados, se filtró la disolución, y se lavó con t-butil-metil-éter para proporcionar (2S,4Z)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarbonitrilo (60,00 g; 62,08%).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 4b
Preparación de O-metiloxima de (3EZ,5S)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-5-{5-[(dimetilamino)metil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-3-pirrolidinona; O-metiloxima de (3Z,5S)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-5-{5-[(dimetilamino)metil]-1,2, 4-oxadiazol-3-il}-3-pirrolidinona; O-metiloxima de (3E,5S)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-5-{5-[(dimetilamino)metil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-3-pirrolidinona
A un matraz de 2 litros con tres bocas que contenía (2S,4Z)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-4-(metoxiimino)-2-pirrolidincarbonitrilo (59,10 g; 185,06 mmol; 1,00 equivalentes) e hidrocloruro de hidroxilamina (15,43 g; 222,07 mmol; 1,20 equivalentes) en EtOH (1 200,00 ml) a temperatura ambiente, se añadió gota a gota, en el transcurso de 5 minutos, trietilamina (30,87 ml; 222,07 mmol; 1,20 equivalentes). Después se agitó a 80ºC la mezcla de reacción, durante una noche, hasta que se comprobó que la reacción se había completado. Se dejó que la temperatura descendiese hasta llegar a la temperatura ambiente, y se eliminó en vacío el EtOH. Se añadió agua (1 litro), y se filtró la suspensión. Para eliminar cualquier subproducto, se lavó dos veces el sólido con acetonitrilo (2 x 100 ml), y después con dietiléter (1 x 100 ml), para proporcionar un producto con un pureza de 75%. Tras secar en vacío a temperatura ambiente, se obtuvo (2S,4Z)-1-(bifenil-4-carbonil)-N'-hidroxi-4-(metoxiimino)-pirrolidin-2-carboximidamida (59,10 g;
84,43%).
A una suspensión de (2S,4Z)-1-(bifenil-4-carbonil)-N'-hidroxi-4-(metoxiimino)-pirrolidin-2-carboximidamida
(11,5 g; 32,63 mmol; 1,00 equivalentes), 4-dimetilamino-piridina (4,78 g; 39,16 mmol; 1,20 equivalentes), N,N-dimetilglicina (= R^{7}-COOH; 4,04 g, 39,16 mmol; 1,20 equivalentes) en 1000 ml de DCM/DMF (1:1), se añadió hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (6,88 g; 35,90 mmol; 1,10 equivalentes). Se agitó a temperatura ambiente la suspensión de color beis resultante. Se continuó agitando durante una noche. Se eliminó el disolvente bajo presión reducida, se disolvió en diclorometano el residuo oleoso remanente, de color pardo, se lavó dos veces con ácido cítrico al 5% (se precisó añadir salmuera para romper la emulsión) y dos veces con NaHCO_{3} saturado, se secó sobre MgSO_{4} la fase orgánica, y se concentró bajo presión reducida para proporcionar 12,45 g de un sólido amarillo parduzco. Se dividió este sólido en tres lotes idénticos (\sim4,15 g), se disolvió cada lote en 500 ml de piridina, y se calentaron las disoluciones resultantes a una temperatura de 120ºC hasta que se completó la reacción. Se combinaron los lotes, se eliminó la piridina en vacío, se disolvió en DCM el residuo remanente, se lavó dos veces con ácido cítrico al 5% (por formarse una emulsión, la separación de fases fue posible sólo después de añadir salmuera), se secó sobre MgSO_{4}, y se evaporó bajo presión reducida para proporcionar 12,9 g de un aceite negro. Se pre-purificó el producto bruto mediante filtración en tapón (sílice; diclorometano/MeOH = 95:5) para proporcionar 10,67 g de un aceite pardo.
La purificación del producto E/Z se llevó a cabo con una columna (empleando sílice convencional; EtOAc/ciclo-
hexano = 9:1). La primera purificación permitió eliminar por completo todos los subproductos, lo que permitió el aislamiento del producto como un sólido de color casi blanco (m = 6,73 g). Una segunda purificación en las mismas condiciones proporcionó isómero Z puro: O-metiloxima de (3Z,5S)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-5-{5-[(dimetilamino)metil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-3-pirrolidinona (4,937 g; 36%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3a
O-Metiloxima de (3EZ,5S)-5-{5-[(dimetilamino)metil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1-[(2'-metilbifenil-4-il)carbonil]-pirrolidin-3-ona; O-metiloxima de (3Z,5S)-5-{5-[(dimetilamino)metil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1-[(2'-metil-bifenil-4-il)carbonil]-pirrolidin-3-ona; O-metiloxima de (3E,5S)-5-{5-[(dimetilamino)metil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1-[(2'-metilbifenil-4-il)carbonil]-pirrolidin-3-ona
En este ejemplo, los pasos 1, 2 y 3 son los mismos que en el Ejemplo 2a.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 4a
Preparación de (2S,4EZ)-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metilbifenil-4-il)carbonil]-pirrolidín-2-carbonitrilo (compuesto (VIIa) en el Esquema 7)
Se enfrió a -25ºC un matraz de 6 litros con tres bocas que contenía, bajo una atmósfera de nitrógeno, 4-(metoxiimi-
no)-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4-il)carbonil]-L-prolina (150,00 g; 425,66 mmol; 1,00 equivalentes) en THF seco (2,5 L), antes de añadir trietilamina (80,11 ml; 576,30 mmol; 1,63 equivalentes) (la temperatura subió hasta -23ºC). Se agitó la disolución durante 10 minutos, y se llevó la temperatura hasta -40ºC. Se añadió a la disolución cloroformiato de etilo (54,56 ml; 576,30 mmol; 1,63 equivalentes) en el transcurso de 30 minutos, manteniendo la temperatura por debajo de -35ºC. Se agitó la mezcla de reacción durante 2,5 horas, dejando que la temperatura se elevase hasta -19ºC. Se obtuvo una suspensión anaranjada. Se preparó una disolución de THF saturado con amoniaco haciendo borbotear amoniaco, durante 20 minutos, a través de 500 ml de THF seco a -40ºC, bajo una atmósfera de nitrógeno, y en un matraz de 1 litro con tres bocas. Con un embudo de adición gota a gota se añadió la disolución de amoniaco (400 ml) al matraz de reacción, manteniendo la temperatura por debajo de -25ºC. Se dejó que la disolución obtenida alcanzase -20ºC en el transcurso de 1 hora, tras de lo cual se halló que la reacción se había completado, y se continuó calentando hasta la temperatura ambiente en el transcurso de la noche. Se concentró en vacío la mezcla de reacción hasta un volumen de 200 ml, y se diluyó con 600 ml de MTBE el residuo remanente. Se filtró la suspensión resultante, se lavó con MTBE (2 x 200 ml) la torta del filtro, y se diluyeron los filtrados recogidos con acetato de etilo (400 ml) y se lavaron con agua (2 x 500 ml). Se extrajo de nuevo la fase acuosa con acetato de etilo (300 ml), se secaron sobre sulfato magnésico las fases orgánicas combinadas, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar (2S,4EZ)-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metilbifenil-4-il)carbonil]-L-prolinamida (163,64 g; 109,4%). Se usó el producto sin más purificación. Se agitó a 80ºC hasta que se hubo completado la reacción (4,5 horas) un matraz de 3 litros con tres bocas que contenía (2S,4EZ)-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metilbifenil-4-il)carbonil]-L-prolina (149,56 g; 425,61 mmol; 1,00 equivalentes, basado el cálculo en un rendimiento de 100% en el paso anterior) y cloruro de 4-toluensulfonilo (121,71 g; 638,41 mmol; 1,50 equivalentes) en piridina (1,5 L). Se eliminaron en vacío los componentes volátiles, a 40 - 45ºC, y se tomó el residuo en DCM (1 litro). Se lavó la fase orgánica con HCl 1N (2 x 500 ml), y después con una disolución saturada de NaHCO_{3} (1 x 500 ml). Se secó sobre sulfato magnésico la fase orgánica, se filtró, y se concentró para proporcionar un residuo negro. Se tomó este residuo en DCM (350 ml) y se inyectó en una columna cromatográfica (Novasep) (diclorometano) para purificarlo. Se combinaron las fracciones de interés, y se concentraron para proporcionar un residuo pardo, que se usó sin más purificación. Rendimiento: (2S,4EZ)-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metilbifenil-4-il)carbonil]pirrolidín-2-carbonitrilo (136,80 g;
65,83%).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 4b
Preparación de O-metiloxima de (3EZ,5S)-5-{5-[(dimetilamino)metil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1-[(2'-metilbifenil-4-il)carbonil]pirrolidin-3-ona; O-metiloxima de (3Z,5S)-5-{5-[(dimetilamino)metil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1-[(2'-metilbifenil-4-il)carbonil]pirrolidin-3-ona; O-metiloxima de (3E,5S)-5-{5-[(dimetilamino)metil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1-[(2'-metilbifenil-4-il)-carbonil] pirrolidin-3-ona
A un matraz de 2 litros con tres bocas que contenía (2S,4EZ)-4-(metoxiimino)- 1-[(2'-metilbifenil-4-il)carbonil]pirrolidín-2-carbonitrilo (136,38 g; 278,70 mmol; 1,00 equivalentes) e hidrocloruro de hidroxilamina (27,11 g; 390,18 mmol; 1,40 equivalentes) en etanol (1,5 L) a temperatura ambiente, se añadió gota a gota, en el transcurso de 5 minutos, trietilamina (54,23 ml; 390,18 mmol; 1,40 equivalentes). Después se agitó a 80ºC la mezcla de reacción, durante una noche, hasta que se comprobó que la reacción se había completado. Se dejó que la temperatura descendiese hasta llegar a la temperatura ambiente, y se eliminó en vacío el etanol. Se añadió agua (1 litro), y se filtró la suspensión. Se lavó dos veces el sólido remanente con acetonitrilo (2 x 150 ml), y se secó en vacío a temperatura ambiente para proporcionar (2S,4EZ)-N'-hidroxi-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metilbifenil-4-il)carbonil]-pirrolidín-2-carboximidamida (52,00 g; 50,92%).
A una suspensión de (2S,4EZ)-N'-hidroxi-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metilbifenil-4-il)carbonil]pirrolidín-2-carboximidamida (19,00 g; 51,85 mmol; 1,00 equivalentes), 4-dimetilamino-piridina (7,60 g; 62,22 mmol; 1,20 equivalentes), N,N-dimetilglicina (= R^{7}-COOH; 6,42 g, 62,22 mmol; 1,20 equivalentes) en 1,8 L de DCM/DMF (1:1), se añadió hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (10,93 g; 57,04 mmol; 1,10 equivalentes). Se agitó a temperatura ambiente durante una noche la suspensión resultante, con lo cual se formó una disolución. Se eliminó el disolvente bajo presión reducida, se disolvió en diclorometano el residuo remanente, se lavó dos veces con ácido cítrico al 5% y dos veces con NaHCO_{3} saturado, se secó sobre sulfato magnésico la fase orgánica, y se concentró bajo presión reducida para proporcionar 24,57 g de un sólido amorfo parduzco. Se dividió este sólido en cinco lotes idénticos (\sim4,91 g), se disolvió cada lote en 200 ml de piridina, y se calentaron las disoluciones resultantes hasta una temperatura de 120ºC hasta que se completó la reacción. Se combinaron los lotes, se eliminó la piridina en vacío, y se pre-purificó mediante cromatografía (Novasep, acetato de etilo al 100%) el residuo remanente, para proporcionar un aceite pardo (m = 10,28 g). La purificación mediante cromatografía "flash", empleando las mismas condiciones, proporcionó un aceite amarillo (m = 2,62 g), que fue purificado repetidamente en las mismas condiciones para proporcionar el compuesto del título como isómero Z puro: O-metiloxima de (3Z,5S)-5-{5-[(dimetilamino)metil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1-[(2'-metilbifenil-4-il)carbonil]pirrolidin-3-ona (3,54 g; 15%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4
O-metiloxima de (3Z/E,5S)-1-(bifenil-4-ilcarbonil)-5-hidroximetil)pirrolidin-3-ona
En este ejemplo, los pasos 1, 2 y 3 son los mismos que en el Ejemplo 2.
\newpage
Paso 4
(4Z/E,2S)-1-(Bifenil-4-ilcarbonil)-4-metoxiimino)-pirrolidín-2-carboxilato de metilo (esterificación en el Esquema 7)
Se cargaron en un matraz de tamaño adecuado, bajo nitrógeno, 4-metoxiimino-1-[(2'-metil-1,1'-bifenil-4-il)-carbonil]-L-prolina (1,0 partes en peso), acetona (10 volúmenes) y carbonato potásico (1 parte en peso). Se enfrió el contenido a una temperatura entre 0 y 10ºC, y se añadió sulfato de dimetilo, manteniendo la temperatura por debajo de 10ºC. Se calentó la reacción a una temperatura entre 16 y 25ºC, y se mantuvo en este intervalo de temperatura hasta que se consideró que la reacción se había completado (tiempo esperado: 1 - 2 horas). Se concentró el contenido, en vacío, a una temperatura de 40 - 45ºC. Se añadieron al residuo acetato de etilo (8 volúmenes) y agua (8 volúmenes), y se separaron las fases. Se lavó la fase orgánica con disolución saturada de salmuera (8 volúmenes), y después se secó sobre sulfato sódico (2 partes en peso). Se filtró el contenido, se lavó la torta del filtro con acetato de etilo (1 volumen), y se concentró el filtrado, en vacío, a una temperatura de 40 - 45ºC. Se disolvió en diclorometano (1 volumen) el residuo, y la disolución resultante se dividió en dos mitades para cromatografiarla. Cada disolución se purificó mediante cromatografía "flash" empleando sílice (1,8 partes en peso) y eluyendo con acetato de etilo al 25% v/v en heptanos (12 volúmenes) seguido de acetato de etilo al 50% v/v en heptanos (12 volúmenes) para eliminar impurezas menores. Se combinaron las fracciones de las dos columnas que contenían producto, y se concentraron en vacío a una temperatura de 40 - 45ºC. Se disolvió en THF (2,5 volúmenes) el residuo, y se concentró nuevamente en vacío a 40 - 45ºC para proporcionar el producto deseado (80 - 100%, 83 - 104% p/p).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 5
Preparación de O-metiloxima de (3Z/E,5S)-1-(bifenil-4-ilcarbonil)-5-hidroximetil)-pirrolidin-3-ona (reducción al compuesto (Id) en el Esquema 7)
Se cargaron en un matraz de tamaño adecuado (4Z/E,2S)-1-(bifenil-4-ilcarbonil)-4-metoxiimino)-pirrolidín-2-carboxilato de metilo (1 parte en peso), THF (4,7 volúmenes), y metanol (4,7 volúmenes). Se enfrió la disolución hasta una temperatura entre 0 y 10ºC, bajo nitrógeno, y se añadió en porciones borohidruro de litio (0,1 partes en peso), manteniendo la temperatura por debajo de 20ºC. Se agitó la reacción a 16 - 25ºC hasta que se consideró por TLC que se había completado (tiempo esperado: 2 - 3 horas). Se desactivó la reacción añadiendo agua (0,8 volúmenes), y se concentró en vacío a 40-45ºC. Se añadieron al residuo acetato de etilo (10 volúmenes) y agua (5 volúmenes), y se separaron las fases. Se extrajo de nuevo la fase acuosa con acetato de etilo (2 volúmenes). Se combinaron las fases orgánicas, y se lavaron con HCl 1M (5 volúmenes), con disolución saturada de NaHCO_{3} (5 volúmenes), y con disolución saturada de salmuera (5 volúmenes). Se secó sobre sulfato magnésico (2 partes en peso) la disolución orgánica. Se filtró el contenido, y se concentró en vacío el filtrado, a una temperatura de 40 - 45ºC, para proporcionar el producto deseado (80 - 100%, 74 - 92% p/p). Posteriormente se purificó el producto bruto.

Claims (12)

1. Un método para preparar un compuesto según la fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
11 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde
A es un grupo carbonilo -(C=O)-;
B se selecciona entre el grupo consistente en un anillo de oxadiazol, un grupo amido de fórmula -(C=O)-NR_{3}R_{4}, y -(CH_{2})_{n}-X-R_{8};
en donde el anillo de oxadiazol tiene cualquiera de las fórmulas
\vskip1.000000\baselineskip
12 
\vskip1.000000\baselineskip
R_{1} es H o un alquilo C_{1}-C_{6};
R_{2} se selecciona entre el grupo consistente en arilo, heteroarilo, y cicloalquilo con 3-8 miembros saturado o insaturado;
R_{3} y R_{4} se seleccionan, de manera independiente, entre el grupo consistente en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, alcoxi, sulfanilo, acilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, cicloalquilo con 3-8 miembros saturado o insaturado que puede contener 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O, S, arilo, heteroarilo, (alquil C_{1}-C_{6})-arilo y (alquil C_{1}-C_{6})-heteroarilo;
X es O ó NR_{9};
R_{8} se selecciona entre el grupo consistente en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, (alquil C_{1}-C_{6})-arilo, heteroarilo, (alquil C_{1}-C_{6})-heteroarilo, alquenilo C_{2}-C_{6}, (alquenil C_{2}-C_{6})-arilo, (alquenil C_{2}-C_{6})-heteroarilo, alquinilo C_{2}-C_{6}, (alquinil C_{2}-C_{6})-arilo, (alquinil C_{2}-C_{6})-heteroarilo, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, heterocicloalquilo, (alquil C_{1}-C_{6})-cicloalquilo, (alquil C_{1}-C_{6})-heterocicloalquilo, (alquil C_{1}-C_{6})-carboxi, acilo, (alquil C_{1}-C_{6})-acilo, (alquil C_{1}-C_{6})-aciloxi, (alquil C_{1}-C_{6})-alcoxi, alcoxicarbonilo, (alquil C_{1}-C_{6})-alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, (alquil C_{1}-C_{6})-aminocarbonilo, (alquil C_{1}-C_{6})-acilamino, (alquil C_{1}-C_{6})-ureido, amino, (alquil C_{1}-C_{6})-amino, sulfoniloxi, (alquil C_{1}-C_{6})-sulfoniloxi, sulfonilo, (alquil C_{1}-C_{6})-sulfonilo, sulfinilo, (alquil C_{1}-C_{6})-sulfinilo, (alquil C_{1}-C_{6})-sulfanilo, y (alquil C_{1}-C_{6})-sulfoni-
lamino;
R_{7} se selecciona entre el grupo consistente en hidrógeno, sulfonilo, amino, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, en donde dichas cadenas de alquilo, alquenilo, alquinilo están opcionalmente interrumpidas por un heteroátomo seleccionado entre N, O ó S, arilo, heteroarilo, cicloalquilo con 3-8 miembros saturado o insaturado, heterocicloalquilo, en donde dichos grupos cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo están opcionalmente fusionados con 1-2 grupos cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo adicionales, un resto acilo, (alquil C_{1}-C_{6})-arilo, (alquil C_{1}-C_{6})-heteroarilo, (alquenil C_{1}-C_{6})-arilo, (alquenil C_{1}-C_{6})-heteroarilo, (alquinil C_{1}-C_{6})-arilo, (alquinil C_{1}-C_{6})-heteroarilo, (alquil C_{1}-C_{6})-cicloalquilo, (alquil C_{1}-C_{6})-heterocicloalquilo, (alquenil C_{1}-C_{6})-cicloalquilo, (alquenil C_{1}-C_{6})-heterocicloalquilo, (alquinil C_{1}-C_{6})-cicloalquilo, (alquinil C_{1}-C_{6})-heterocicloalquilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, (alquil C_{1}-C_{6})-carboxi, (alquil C_{1}-C_{6})-acilo, (alquil C_{1}-C_{6})-aciloxi, (alquil C_{1}-C_{6})-alcoxi, (alquil C_{1}-C_{6})-alcoxicarbonilo, (alquil C_{1}-C_{6})-aminocarbonilo, (alquil C_{1}-C_{6})-acilamino, (alquil C_{1}-C_{6})-ureido, (alquil C_{1}-C_{6})-amino, (alquil C_{1}-C_{6})-amonio, (alquil C_{1}-C_{6})-sulfoniloxi, (alquil C_{1}-C_{6})-sulfonilo, (alquil C_{1}-C_{6})-sulfinilo, (alquil C_{1}-C_{6})-sulfanilo, (alquil C_{1}-C_{6})-sulfonilamino, (alquil C_{1}-C_{6})-aminosulfonilo, hidroxi, halógeno y
ciano;
R_{9} se selecciona entre el grupo consistente en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, (alquil C_{1}-C_{6})-arilo, (alquil C_{1}-C_{6})-heteroarilo, arilo y heteroarilo;
R_{8} y R_{9} pueden formar, junto con el átomo de N al cual están unidos, un anillo de heterocicloalquilo saturado o insaturado, con 5 a 8 miembros; y
n es un número entero de 1 a 3;
y dicho método comprende los pasos siguientes:
Paso 1: transformación de la pirrolidina de fórmula (II) en un derivado de acilo de fórmula (IV) empleando un agente acilante (III):
\vskip1.000000\baselineskip
13 
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 2: oxidación del derivado de acilo (IV) con un agente oxidante, obteniendo una pirrolidona de fórmula (V):
\vskip1.000000\baselineskip
14 
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 3: transformación de la pirrolidona de fórmula (V) en compuesto (VII) empleando una alcoxilamina, ariloxilamina o hidroxilamina adecuada, de fórmula general (VI):
\vskip1.000000\baselineskip
15 
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 4: transformación del compuesto (VII) con una amina de fórmula general (VIII) o una N-hidroxiamidina de fórmula general (IX), proporcionando así compuestos de fórmula (Ia) y (Ib), o bien transformando primeramente el compuesto (VII) en un nitrilo (VIIa) que es transformado después en la hidroxiamidina (VIIb), la cual es hecha reaccionar después con un ácido carboxílico R^{7}-COOH para proporcionar finalmente compuesto (Ic), o bien primeramente esterificando y después reduciendo el compuesto (VII) con empleo, respectivamente, de un agente esterificante o reductor adecuado, proporcionando así compuesto (Id):
16
2. El método para preparar un compuesto según la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1:
17
en donde
A es un grupo carbonilo -(C=O)-;
B es, o bien un grupo amido de fórmula -(C=O)-NR_{3}R_{4}, o bien un anillo de oxadiazol con cualquiera de las fórmulas
18
R_{7} se selecciona entre el grupo consistente en hidrógeno, sulfonilo, amino, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, en donde dichas cadenas de alquilo, alquenilo, alquinilo están opcionalmente interrumpidas por un heteroátomo seleccionado entre N, O ó S, arilo, heteroarilo, cicloalquilo con 3-8 miembros saturado o insaturado, heterocicloalquilo, en donde dichos grupos cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo están opcionalmente fusionados con 1-2 grupos cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo adicionales, un resto acilo, (alquil C_{1}-C_{6})-arilo, (alquil C_{1}-C_{6})-heteroarilo, (alquenil C_{1}-C_{6})-arilo, (alquenil C_{1}-C_{6})-heteroarilo, (alquinil C_{1}-C_{6})-arilo, (alquinil C_{1}-C_{6})-heteroarilo, (alquil C_{1}-C_{6})-cicloalquilo, (alquil C_{1}-C_{6})-heterocicloalquilo, (alquenil C_{1}-C_{6})-cicloalquilo, (alquenil C_{1}-C_{6})-heterocicloalquilo, (alquinil C_{1}-C_{6})-cicloalquilo, (alquinil C_{1}-C_{6})-heterocicloalquilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, (alquil C_{1}-C_{6})-carboxi, (alquil C_{1}-C_{6})-acilo, (alquil C_{1}-C_{6})-aciloxi, (alquil C_{1}-C_{6})-alcoxi, (alquil C_{1}-C_{6})-alcoxicarbonilo, (alquil C_{1}-C_{6})-aminocarbonilo, (alquil C_{1}-C_{6})-acilamino, (alquil C_{1}-C_{6})-ureido, (alquil C_{1}-C_{6})-amino, (alquil C_{1}-C_{6})-amonio, (alquil C_{1}-C_{6})-sulfoniloxi, (alquil C_{1}-C_{6})-sulfonilo, (alquil C_{1}-C_{6})-sulfinilo, (alquil C_{1}-C_{6})-sulfanilo, (alquil C_{1}-C_{6})-sulfonilamino, (alquil C_{1}-C_{6})-aminosulfonilo, hidroxi, halógeno y
ciano;
R_{1} es H o un alquilo C_{1}-C_{6};
R_{2} se selecciona entre el grupo consistente en arilo, heteroarilo, y cicloalquilo con 3-8 miembros saturado o insaturado;
R_{3} y R_{4} se seleccionan, de manera independiente, entre el grupo consistente en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, alcoxi, sulfanilo, acilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, cicloalquilo con 3-8 miembros saturado o insaturado que puede contener 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O, S, arilo, heteroarilo, (alquil C_{1}-C_{6})-arilo y (alquil C_{1}-C_{6})-heteroarilo;
y dicho método comprende los pasos siguientes:
Paso 1: transformación de la pirrolidina de fórmula (II) en un derivado de acilo de fórmula (IV) empleando un agente acilante (III):
19
Paso 2: oxidación del derivado de acilo (IV) con un agente oxidante, obteniendo una pirrolidona de fórmula (V):
\vskip1.000000\baselineskip
20 
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 3: transformación de la pirrolidona de fórmula (V) en compuesto (VII) empleando una alcoxilamina, ariloxilamina o hidroxilamina adecuada, de fórmula general (VI):
\vskip1.000000\baselineskip
21
Paso 4: transformación del compuesto (VII) con una amina de fórmula general (VIII) o una N-hidroxi-amidina de fórmula general (IX), proporcionando así compuestos de fórmula (Ia) y (Ib), o bien transformando primeramente el compuesto (VII) en un nitrilo (VIIa) que es transformado después en la hidroxiamidina (VIIb), la cual es hecha reaccionar después con un ácido carboxílico R^{7}-COOH para proporcionar finalmente compuesto (Ic):
\vskip1.000000\baselineskip
22 
\vskip1.000000\baselineskip
3. El método según la reivindicación 1 o 2, en donde el cloruro de acilo del Paso 1 es cloruro de 1'1-bifenil-4-carbonilo o cloruro de 2'-metil-1'1-bifenil-4-cartbonilo.
4. El método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el agente oxidante del Paso 2 es complejo de piridina y trióxido de azufre (Py-SO_{3}) en combinación con DMSO.
5. El método según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, en donde la reacción se lleva a cabo en presencia de trietilamina.
6. El método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde la alcoxilamina empleada en el Paso 3 es hidrocloruro de O-metilhidroxilamina.
7. El método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde R_{1} es un grupo metilo, R_{2} es un bifenilo.
8. El método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde B es un grupo amido de fórmula -(C=O)NHR_{5}, siendo R_{5} un grupo (alquil C_{1}-C_{6})-arilo.
9. El método según la reivindicación 8, en donde R_{5} es un grupo feniletilo que está sustituido con un grupo amino o hidroxi.
10. El método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde B es un sustituyente 1,2,4-oxadiazol
23
siendo R_{7} un alquilo C_{1}-C_{6} o un cicloalquilo que contiene opcionalmente uno o 2 heteroátomos.
11. El método según cualquiera de las reivindicaciones 1, 3, 4, o 6 a 7, en donde B es -(CH_{2})_{n}-X-R_{8}, siendo X, O; siendo R_{8}, hidrógeno; y siendo n, 1.
12. El método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde el compuesto se selecciona entre el grupo consistente en:
(2S,4E y 4Z)-N-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-4-(metoxiimino)-1-[(2'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)-carbonil]-2-pirrolidín-carboxamida,
O-metiloxima de (3E,5S)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-5-[3-(2-hidroxietil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-3-pirrolidinona,
O-metiloxima de (3Z,5S)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-5-[3-(2-hidroxietil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-3-pirrolidinona,
O-metiloxima de (3E,5S)-5-[3-(2-hidroxietil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-1-[(2'-metilbifenil-4-il)-carbonil]pirrolidin-3-ona,
O-metiloxima de (3Z,5S)-5-[3-(2-hidroxietil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-1-[(2'-metilbifenil]-4-il)-carbonil]pirrolidin-3-ona;
O-metiloxima de (3EZ,5S)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-5-{5-[(dimetilamino)-metil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-3-pi-
rrolidinona,
O-metiloxima de (3Z,5S)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-5-{5-[(dimetilamino)-metil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-3-pirrolidinona,
O-metiloxima de (3E,5S)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilcarbonil)-5-{5-[(dimetilamino)-metil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-3-pirrolidinona,
O-metiloxima de (3EZ,5S)-5-{5-[(dimetilamino)metil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1-[(2'-metilbifenil-4-il)carbonil]-pi-
rrolidin-3-ona;
O-metiloxima de (3Z,5S)-5-{5-[(dimetilamino)metil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1-[(2'-metilbifenil-4-il)carbonil]-pi-
rrolidin-3-ona;
O-metiloxima de (3E,5S)-5-{5-[(dimetilamino)metil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1-[(2'-metilbifenil-4-il)carbonil]-pi-
rrolidin-3-ona, y
O-metiloxima de (3Z/E,5S)-1-(bifenil-4-ilcarbonil)-5-hidroximetil)-pirrolidin-3-ona.
ES05708062T 2004-02-26 2005-02-28 Metodo para preparar pirrolidin-oximas. Active ES2296137T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP04100773 2004-02-26
EP04100773 2004-02-26

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2296137T3 true ES2296137T3 (es) 2008-04-16

Family

ID=34896105

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES05708062T Active ES2296137T3 (es) 2004-02-26 2005-02-28 Metodo para preparar pirrolidin-oximas.

Country Status (21)

Country Link
US (1) US20070197794A1 (es)
EP (1) EP1725526B1 (es)
JP (1) JP2007524702A (es)
KR (1) KR20060124775A (es)
CN (1) CN1946686A (es)
AT (1) ATE380792T1 (es)
AU (1) AU2005217153A1 (es)
BR (1) BRPI0508059A (es)
CA (1) CA2554767A1 (es)
CY (1) CY1107139T1 (es)
DE (1) DE602005003803T2 (es)
DK (1) DK1725526T3 (es)
EA (1) EA011026B1 (es)
ES (1) ES2296137T3 (es)
IL (1) IL177388A0 (es)
NO (1) NO20064352L (es)
PL (1) PL1725526T3 (es)
PT (1) PT1725526E (es)
SI (1) SI1725526T1 (es)
UA (1) UA86226C2 (es)
WO (1) WO2005082848A2 (es)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2845850A1 (en) * 2013-09-10 2015-03-11 ObsEva S.A. Pyrrolidine derivatives as oxytocin/vasopressin V1a receptors antagonists
EP2886107A1 (en) 2013-12-17 2015-06-24 ObsEva S.A. Oral formulations of pyrrolydine derivatives
EP3753921A1 (en) 2014-07-02 2020-12-23 ObsEva S.A. Crystalline (3z,5s)-5-(hydroxymethyl)-1-[(2'-methyl-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl]pyrrolidin-3-one o-methyloxime useful in methods of treating conditions related to the ot-r activity
WO2021165927A1 (en) * 2020-02-21 2021-08-26 Wockhardt Bio Ag 2-cyanopyrroldines, -piperidines or -dazepines as hyperglycemic agents

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6329418B1 (en) * 1998-04-14 2001-12-11 The Procter & Gamble Company Substituted pyrrolidine hydroxamate metalloprotease inhibitors
MXPA02009382A (es) * 2000-03-27 2003-01-28 Applied Research Systems Derivados de pirrolidina farmaceuticamente activos.
BR0211030A (pt) * 2001-06-18 2004-06-22 Applied Research Systems Derivado de pirrolidina oxadiazole, uso de um derivado de pirrolidina oxadiazole, composição farmacêutica contendo pelo menos um derivado de pirrolidina oxadiazole, método para preparação de um composto de pirrolidina oxadiazole

Also Published As

Publication number Publication date
EP1725526A2 (en) 2006-11-29
EA200601456A1 (ru) 2007-02-27
EP1725526B1 (en) 2007-12-12
UA86226C2 (en) 2009-04-10
ATE380792T1 (de) 2007-12-15
DE602005003803D1 (de) 2008-01-24
US20070197794A1 (en) 2007-08-23
JP2007524702A (ja) 2007-08-30
WO2005082848A3 (en) 2005-12-01
CN1946686A (zh) 2007-04-11
KR20060124775A (ko) 2006-12-05
PT1725526E (pt) 2007-12-27
IL177388A0 (en) 2006-12-10
BRPI0508059A (pt) 2007-07-17
NO20064352L (no) 2006-09-26
PL1725526T3 (pl) 2008-03-31
CY1107139T1 (el) 2012-10-24
AU2005217153A1 (en) 2005-09-09
DK1725526T3 (da) 2008-03-03
DE602005003803T2 (de) 2008-12-24
WO2005082848A2 (en) 2005-09-09
CA2554767A1 (en) 2005-09-09
EA011026B1 (ru) 2008-12-30
SI1725526T1 (sl) 2008-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2385505T3 (es) N-fenilmetil-5-oxo-prolina-2-amidas sustituidas como antagonistas del receptor P2X7 y métodos de uso
ES2929369T3 (es) Indolinas espirocíclicas como moduladores de IL-17
JP5324574B2 (ja) Ｃ型肝炎の治療に有用な化合物の合成方法
ES2248307T3 (es) Derivados de 2-oxo-1-pirrolidina, procedimientos para prepararlos y sus usos.
EP3784665A1 (en) Pyridazine derivatives as smarca2/4 degraders
EP1740575A2 (en) Pyrrolidine derivatives useful as bace inhibitors
ES2296137T3 (es) Metodo para preparar pirrolidin-oximas.
CA2719876A1 (en) Hydroxymethyl pyrrolidines as beta 3 adrenergic receptor agonists
EA023287B1 (ru) Пиридин-2-амиды, пригодные в качестве агонистов св2
AU2009219800A1 (en) Indazole derivatives
SG172385A1 (en) Dihydropyridone amides as p2x7 modulators
EP3137449A1 (en) Process for the preparation of substituted cycloserines
ES2651943A1 (es) Agentes antibacterianos de 2-pirrolidin fenilihidrazidas
ES2330841T3 (es) Derivados de pirrolidina en calidad de antagonistas de oxitocina.
KR20110010781A (ko) Ｎｋ2 수용체 길항제로서의 피롤리딘 유도체
JP2016535097A (ja) ４−（インドール−３−イル）−ピラゾール誘導体、医薬組成物および使用のための方法
JPH11505825A (ja) （チオ−）炭酸／カルバミン酸２−ピロリドニル−３−エステル、チオエステル、およびアミドの調製方法
ES2435078T3 (es) Inhibidores de la péptido deformilasa
US6825353B2 (en) Process for producing quinolonecarboxylic acids and intermediates thereof
ES2393632T3 (es) Pirrolidinona anilinas como moduladores de los receptores de progesterona
CA2871681A1 (en) Alpha 7 nicotinic acetylcholine allosteric modulators, their derivatives and uses thereof
CA2400819A1 (en) Method for producing quinolonecarboxylic acids and intermediates thereof
ES2282618T3 (es) Aminas del acido cinamico.
KR19990022022A (ko) 치환된 5-하이드록시-옥사졸리딘-4-온의 제조방법
MXPA97009078A (es) Proceso para preparar 5-hidroxi-oxazolidin-4-ona substituida