ES2651943A1 - Agentes antibacterianos de 2-pirrolidin fenilihidrazidas - Google Patents

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Abstract

Agentes antibacterianos de 2-pirrolidin fenilhidrazidas. La presente invención se refiere a compuestos de 2-pirrolidin fenilhidrazidas de fórmula (I), que son antibacterianos selectivos específicamente contra Acinetobacter baumannii. La invención también se refiere a su uso terapéutico como antibacterianos, a un procedimiento para su preparación y a composiciones farmacéuticas que los contienen.

Description

Agentes antibacterianos de 2-oirrolidin fenilhidrazidas
La presente invención se refiere a nuevos agentes antibacterianos, particularmente a compuestos de 2-pirrotidin fenilhidrazida que muestran actividad antibacteriana selectiva contra la bacteria Gram-negativa Acinetobacter baumannií.
ESTADD DE LA TÉCNICA Las infecciones provocadas por bacterias Acinetobacter baumannii (A. baumannit) se están reconociendo cada vez más como un riesgo grave para la salud, especialmente en instalaciones de cuidados sanitarios, y se asocian con aumento de la morbilidad, mortalidad y duración de la estancia en hospital, asf como con altos costes de los cuidados sanitarios (Giamarellou el al. Acinetobacler baumanníi: a universal threat lo public health? Int. J. Antimicrob. Agents, 2008, 32(2), 106-9; Howard el al. Acinetobacter baumannii. An emerging opporlunistic pathogen. Virulence 2012, 3(3), 243-250).
A. baumannii es un bacilo Gram-negativo en forma de bastón que es aeróbico y no móvil. Se comporta como un patógeno oportunista que afecta principalmente a sujetos inmunocomprometidos, por ejemplo a los que tienen una enfermedad subyacente, tal como enfermedad pulmonar crónica o diabetes, y los hospitalizados durante periodos largos y sometidos a múltiples procedimientos invasivos.
A. baumannii está con frecuencia implicada en infecciones intrahospitalarias, de modo que tiene una alta incidencia entre pacientes que experimentan una estancia en hospital prolongada, y es una fuente particularmente relevante de infecciones en unidades de cuidados intensivos (UCI) hospitalarias. Entre los principales factores de riesgo para adquirir A baumannii está el uso de dispositivos artificiales habitualmente empleados en ámbitos hospitalarios, tales como diálisis, ventilación mecánica, suturas o catéteres, debido a la conocida capacidad de A baumannii para sobrevivir durante periodos prolongados en superficies ambientales.
A baumannii puede provocar infecciones en prácticamente todos los sistemas de órganos del cuerpo humano, incluyendo neumonía, infecciones de sitio quirúrgico, infecciones cuténeas y de tejido blando, infecciones del tracto urinario, meningitis postoperatoria e infecciones relacionadas con catéteres.
La neumonra adquirida en hospitales es la infección adquirida en hospitales potencialmente mortal más habitual, y se asocia principalmente con el uso de ventilación mecánica, conocida como neumonra asociada con ventilador (VAP). Las infecciones de VAP provocadas por Acinetobacter están entre el 8% y el 35% de los casos de VAP totales.
Las infecciones del torrente sangurneo (BSI) también son infecciones hospitalarias comunes, que también se asocian con aumento de la morbilidad, mortalidad y duración de la estancia en el hospital. Las infecciones provocadas por Acinetobacter corresponden al 2% de los casos de BSI totales, con una incidencia particularmente alta en BSI adquiridas en la UCI.
Otras infecciones adquiridas en hospitales indicadas asociadas con A. baumanníi son, por ejemplo, infecciones de sitio quirúrgico (ISO) e infecciones del tracto urinario, tales como infecciones del tracto urinario asociadas con catéteres (lTUAC) o infecciones del tracto urinario adquiridas en hospitalización.
Las infecciones por A. baumannii se tratan en la actualidad con diferentes antibióticos de amplio espectro o espectro semiamplio o combinaciones, incluyendo, por ejemplo, los carbapenémicos imipenem, meropenem y doripenem, que son fármacos de primera elección. Sin embargo, el tratamiento de infecciones por A. baumannii es dificil ya que ha surgido como un patógeno altamente resistente a fármacos, especialmente resistente a carbapenémicos, y por lo tanto también se usan en terapia otros antibacterianos de amplio espectro alternativos, tales como polimixinas (colistina, polimixina E y polimixina B), tigeciclina, tetraciclinas (minociclina y doxiciclina) o aminoglucósidos (amicacina y tobramicina). Ninguno de los tratamientos usados habitualmente son especificas para A. baumannii.
El uso de dichos antibacterianos de amplio espectro implica importantes desventajas, ya que tienen una influencia importante en la flora normal, disminuyendo potencialmente la función inmunológica de la microbiota y generando potencialmente coinfecciones inducidas por tratamiento provocadas por cepas resistentes, como se desvela por ejemplo en Jernberg et al. Long~term impacts o( antibiotic exposure on the human intestinal microbiota, Microbiology, 2010, 156(Pt 11), 3216-3223.
Además, en un estudio de retrospectiva realizado con 26.107 pacientes, se concluyó que el uso de antibióticos de amplio espectro puede tener una relación con el desarrollo de slndrome de intestino irritable (Sil), como se desvela en Villarreal
el al. Use o( broBd-spectrum antíbiotics and the deve/opment o( irritabfe bowef syndrome, WMJ, 2012, 111(1), 17-20.
Como se ha comentado previamente, cuando se utilizan antibióticos de amplio espectro, no solo el organismo patogénico puede desarrollar resistencia, sino que cualquier otro microorganismo presente en el sujeto tratado (sea humano o animal) la puede desarrollar. Esto último suele suceder si el antibiótico es moderadamente activo, pero no letal para el microorganismo. Además es conocido en el estado de la técnica que cunado un microrganismo desarrolla una resistencia a un fármaco es capaz de transferir dicha resistencia a otros miembros de su especie o incluso transferir dicha resistencia a otras especies, esto se conoce como transferencia Horizontal de Genes (HGT siglas del inglés Horizontal Gene Transfer), como se divulga en Wintersdorff, et al. Dissemination 01 Antimicrobial Resistance in Microbiaf Ecosystems through Horizontal Gene Transler, Front MicrobioL 2016, 7:173. Por lo tanto, es una ventaja del tratamiento especifico de patógenos que la generación de resistencias en la especie patogénica no se pueda llevar a cabo por este proceso de dos pasos, es decir, primero que se produczca en otro microorganismo y después de transfiera por HGT a la especia patogénica.
Por el contrario, tratamientos que usen antibacterianos especificas de patógeno que destruyan exclusivamente las bacterias infecciosas minimizarian el impacto sobre la flora normal y evitarlan la selección de cepas resistentes de bacterias no infecciosas de microbiota, minimizando de este modo cualquier comorbilidad inducida por tratamiento y reduciendo la Transferencia Horizontal de Genes entre especies.
Los únicos agentes antibacterianos selectivos para Acinetobacter baumannii desvelados hasta la fecha en el estado de la técnica son una serie de arilhidrazidas que contienen un resto de 2-piridona, como se desvela en la solicitud de patente intemacional W02016/016291-A 1.
Por lo tanto, seria deseable proporcionar nuevos compuestos que sean agentes antibacterianos selectivos contra bacterias Acinelobacler baumannií, para aumentar de este modo el número de fármacos selectivos disponibles en la actualidad. que son tanto eficaces para el tratamiento de las infecciones con peligro para la vida provocadas por A. baumannii como altamente selectivos para estas bacterias, para evitar las desventajas asociadas con los antibióticos de amplio espectro no selectivos usados actualmente en la terapia.
OBJETO DE LA INVENCiÓN El objeto de la presente invención es un compuesto de fórmula (1) como se define posteriormente.
Un segundo aspecto de la presente invención se refiere al compuesto de fórmula (1) para su uso como un medicamento. Un tercer aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (1) para su uso como un agente antibacteriano, particularmente para el 5 tratamiento o la prevención de infecciones por A baumannii.
Un cuarto aspecto de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (1) y al menos un excipiente y/o vehiculo farmacéuticamente aceptable.
Un quinto aspecto de la presente invención se refiere a un 10 procedimiento para preparar compuestos de fórmula (1).
DESCRIPCiÓN DETALLADA DE LA INVENCiÓN En un primer aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (1):
15 (1)
o una salo soivato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R, y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C, ..... haloalquilo C,""' e hidroxialquilo e,....;
20 R3, R", Rs, Rs y R1 se seleccionan independientemente de hidrógeno, -OH, halógeno. alcoxi e,-s. haloalcoxi e,.... , -O-cicloalquil e3-6a1quilo e o..t, alquilo C,-EI. cicloalquil Clsalquilo CI)-4, haloalquilo C,-EI. hidroxialquilo C,-EI. alcoxi C, ....alquilo C,-e, alcoxi C, ....alcoxi C,-<I. -OCORll , -OS(0 2)Rll • -NR" R'2, -NR" COR'2, -NRll C02R'2, -NRl1 S(02)R'2, -OCONR" R12, -CONR" R12, -S(02)NR I1 R'2. -S(02)R" . -eN y -e02Rl1 : o dos de R3 a
25 R7 unidos a átomos de carbono adyacentes están conectados para formar un cicloalquilo de 5 ó 6 miembros, donde 1 6 2 grupos metileno del cicloalquilo pueden estar reemplazados por O, dicho cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C'-4 o haloalquilo C, ....; Rs se selecciona entre -OH, alquilo C'-EI, haloalquilo C'-EI, hidroxialquilo C, .., alcoxi C,.
30 .alquilo CQ-4, cicloalquil C3-6alqurlo CQ-4, aciJo C2•S, -C(O)cicloalquil C3-6a1quilo C0-2, -CONR13R, •. -C(NR,s)NR" R,:¡ Y -C02Rl1 ;
Rg se selecciona entre hidrógeno, alquilo Cl ..-y haloalquilo C,..-: n es 0, 1, 2 6 3; cada R,o, si está presente, se selecciona independientemente entre -OH, halógeno,
alquilo C,-6, haloalquilo C,-6, alcoxi C,-6, alcoxi C,..-alquilo CI-6, -O-cicloalquil Cualquilo CQ-<I, -SRll , -NR" R12, -OCORn, -OS(02)R11, -NR"eOR'2, -NR1\e0 2RI2, -NR11 S(02)RI2, -oeONR'IRI2, -eN, fenilo, anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros que comprende 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre N, O Y S; donde dicho fenilo y dicho anillo heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más alquilo e l""' o haloalquilo e 1-'1 : o dos R10 unidos a un átomo de carbono común forman un oxo; o dos R10 unidos a un átomo de carbono común forman un espiro cicloalquilo CH, o dos R10 unidos a átomos de carbono adyacentes están conectados para formar un cicloalquilo de 3 a 6 miembros, dicho cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1.... , haloalquilo Cl -4 y halógeno: cada RlI y R12 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo Cl-4 , haloalquilo e l-4 y cicloalquil Cu;alquilo C~; cada R13 y R,~ se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo Cl-4 , cicloalquil e3-6alquilo CO.o\ y Hetu , donde cada alquilo C1-'1 y cicloalquil CHalquilo CO.o\ puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R16, y donde cada alquilo el"" puede estar opcionalmente sustituido con uno o más HetH : o R13 y RH forman, junto con el átomo de N al que están unidos, un heterociclo saturado de 4 a 6 miembros, que puede contener opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre N, S Y 0 , dicho heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo e,"", haloalquilo C, .... y acilo C2-S; R1S se selecciona entre hidrógeno, alquilo C,-6, haloalquilo C,-6, -CN, -CONRl1 RI2,
-S(02)R11 , -SOR1, y -S(02)NR11 RI2: cada R16 se selecciona independientemente entre alquilo, halógeno, -CN, -e0 2Rll , -ORII, -SRl1, -NR17R'$, -CONR17RI8 y -OeOR11 : Hetu es un anillo heteroclclico monociclico saturado de 3 a 6 miembros que contiene
un heteroátomo seleccionado entre O, S Y N, donde dicho anillo está enlazado al resto de la molécula a través de cualquier átomo de e disponible y donde dicho anillo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo el.... o haloalquilo e l .... : y cada R17 y R18 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo e,.... y
haloalquilo e '--4, o Rl1 y R,a forman, junto con el átomo de N al que están unidos, un heterociclo saturado de 4 a 6 miembros, que puede contener opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre N, 5 Y O, dicho heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo e, ... y haloalquilo e, ... : y donde se excluyen los siguientes productos: ácido 1,2-pirrolidindicarboxllico, 1-(1 , 1-dimetiletil) éster, 2-(2-fenilhidrazida), (2S)-, ácido 1,2-pirrolidindicarboxilico, 1-(1, 1-dimetiletil) éster, 2-(1-metil-2-fenilhidrazida), (2S)-, ácido 1,2-pirrolidindicarboxllico, 4-mercapto-, 1-(1, 1-dimetiletil) éster, 2-[2-[3(aminosulfonil)fenil]hidrazida], (25,45)-, ácido 1,2-pirrolidindicarboxílico, 4-mercapto-, 1-(1, 1-dimetiletil) éster, 2-[2-(3carboxifenil)hidrazida), (25,45)-, ácido 1,2-pirrolidindicarboxilico, 4-mercapto-, 1-(1, 1-dimetiletil) éster, 2-{2-[2(trifluorometil)fenil)hidrazida), (25,45)-, y ácido 1,2-pirrolidindicarboxllico, 4-mercapto-, 1-(1.1-dimetiletil) éster, 2-[2-[2-cloro-5(trifluorometil)fenil)hidrazida), (25,45)-.
Los autores de la presente invención han desarrollado un grupo de compuestos de fenilhidrazida que contienen un resto 2-pirrolidina como se representa en la fórmula (1) que, sorprendentemente, muestran actividad antibacteriana frente a bacteria Acinetobacter baumannii (A. baumannii) Gram-negativa, proporcionando por tanto un nueva y más segura herramienta terapéutica para tratar las infecciones provocadas por esta bacteria, mientras se evita el dano a la flora intestinal y resistencias múltiples implicadas con el tratamiento con los antibacterianos de amplio espectro.
Además, no únicamente los compuestos de fórmula (1) son altamente activos y los antibacterianos selectivos frente a A. baumannii, como se determina mediante ensayos in vitra, o no que también son altamente estables en plasma sangulneo, por lo que se espera que mantengan su actividad antibacteriana in vivo, del mismo modo.
Los siguientes compuestos se excluyen del primer aspecto de la presente invención:
•
ácido 1,2-pirrolidindicarboxllico, 1-(1,1-dimetiletil) éster, 2-(2-fenilhidrazida), (25)-(CA5 474316-85-3)
•
ácido 1,2-pirrolidindicarboxllico, 1-(1 , 1-dimetiletil) éster, 2-(1 -metil-2
fenilhidrazida), (2S)-(CAS 1361235-82-6)
•
ácido 1,2-pirrolidindicarboxllico, 4-mercapto-, 1-(1 , 1-dimetiletil) éster, 2-(2-(3(aminosulfonil)fenillhidrazida), (2S,4S)-(CAS 1188957-98-3)
•
ácido 1,2-pirrolidindicarboxílico, 4-mercapto-, 1-(1 , 1-dimetiletil) éster, 2-{2-(3carboxifenil)hidrazida), (2S,4S)-(CAS 1188958-01-1)
•
ácido 1,2-pirrolidindicarboxllico, 4-mercapto·, 1-(1, 1-dimetiletil) éster, 2-[2-[2(trifluorometil)fenil)hidrazida), (2S,4S)-(CAS 1188958-02-2)
•
ácido 1,2-pirrolidindicarboxilico, 4-mercapto-, 1-(1, 1-dimetiletil) éster, 2-[2-[2
cloro-5-(trifluorometil)fenil]hidrazida1, (2S,4S)-(CAS 1188958-04-4) Estos compuestos se han descrito en los siguientes documentos de la técnica anterior: Liu el al., J. Med. Chem., 2012, 55(5), 1868-1897 (compuestos 474316-85-3 y 1361235-82-6) Y CN101525336-A (compuestos 1188957-98-3, 1188958-01-1, 1188958-02-2 Y 1188958-04-4). Estos compuestos se describen únicamente como intermedios de reacción, pero su uso médico no se describe o sugiere en la técnica anterior.
Definiciones
Dentro del significado de la presente invención, la expresión alquilo C,-a, como un grupo o parte de un grupo, significa una cadena de alquilo lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono e incluye, entre otros, los grupos metito, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tare-butllo, n-pentilo, isopentilo
o n-hexilo. De un modo similar, la expresión alquilo e,..., como un grupo o parte de un grupo, significa una cadena de alquilo lineal o ramificada que contiene de 1 a 4 átomos de carbono y es un subgrupo de alquilo e ,-6 que incluye los grupos metilo. etilo, npropilo, isopropilo, n-butilo, isobutito, sec-butito y tere-butilo. De un modo similar, la expresión alquito e,_2 significa una cadena de alquito que contiene 1 ó 2 átomos de carbono e incluye los grupos metilo y etilo.
Halógeno o su abreviatura halo significa flúor, cloro, bromo o yodo.
Un grupo haloalquito e'-6 significa un grupo resultante del reemplazo de uno o más átomos de hidrógeno de un grupo alquilo C,-6 con uno o más átomos de halógeno (es decir, flúor, cloro, bromo o yodo), que pueden ser iguales o diferentes. Los ejemplos incluyen, entre otros, los grupos fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, clorofluorometilo, diclorofluorometilo, clorodifluorometilo, 2-fluoroetilo, 2-cloroetilo, 2-bromoetito, 2yodoetito, 2-fluoropropilo, 3-f1uoropropilo, 2,2-difluoropropilo, 2,3-difluoropropilo, 2cloropropilo, 3-cloropropilo, 2,3-dicloropropilo, 4-fluorobutilo, 4-clorobutilo, 4bromobutilo. nonafluorobutilo, 5-fluoropentilo. 5-cloropentilo, 5-bromopentilo, 5yodopentilo, undecafluoropen!ilo, 6-fluorohexilo, 6-clorohexilo, 6-bromohexilo, 6yodohexilo. De un modo similar, el grupo haloalquilo C,.04 significa un grupo resultante del reemplazo de uno o más átomos de hidrógeno de un grupo alquilo e , .... con uno o más átomos de halógeno (es decir, flúor, cloro, bromo o yodo), que pueden ser iguales
o diferentes, y es un subgrupo de haloalquilo C,-6. Los ejemplos incluyen, entre otros, los grupos fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo. clorofluorometilo, diclorofluorometilo, clorodifluorometilo, 2-f1uoroetilo, 2cloroetilo, 2-bromoetilo, 2-yodoetilo, 2-f1uoropropilo, 3-fluoropropilo, 2,2-difluoropropilo, 2,3-difluoropropilo, 2-cloropropilo, 3-cloropropilo, 2,3-dicloropropilo, 4-f1uorobutilo. 4clorobutilo, 4-bromobutilo y nonafluorobutilo.
Un grupo hidroxialquilo C-6 significa un grupo resultante del reemplazo
'de uno o más átomos de hidrógeno de un grupo alquilo C-6 por uno o más grupos '
hidroxi. Los ejemplos incluyen, entre otros, los grupos hidroximelilo, 1-hidroxietilo, 2hidroxietilo, 1,2-dihidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-hidroxipropilo, 1-hidroxipropilo, 2,3dihidroxipropilo, 4-hidroxibutilo, 3-hidroxibutilo, 2-hidroxibutilo, 1-hidroxibutilo, 5hidroxipentilo, 4-hidroxipentilo, 3-hidroxipentilo, 2-hidroxipentilo, 1-hidroxipentilo, 6hidroxihexilo, 5-hidroxihexilo, 4-hidroxihexilo, 3-hidroxihexilo, 2-hidroxihexilo, y 1hidroxihexilo. De un modo similar, un grupo hidroxialquilo C,.... significa un grupo resultante del reemplazo de uno o más átomos de hidrógeno de un grupo alquilo C,.04 por uno o más grupos hidroxi, y es un subgrupo del grupo hidroxialquio C,-6. Los ejemplos del grupo hidroxialquilo C.04 incluyen, por ejemplo, hidroximetilo, 1
' hidroxietil0, 2-hidroxietilo, 1,2-dihidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-hidroxipropilo, 1hidroxipropilo, 2,3-dihidroxipropilo, 4-hidroxibutilo, 3-hidroxibutilo, 2-hidroxibutilo y 1hidroxibutilo,
Un grupo acilo C2•S significa un grupo de fórmula -C(O)alquilo C1.04,
donde el resto alquilo C,.... tiene el mismo significado que se ha descrito anteriormente. Los ejemplos incluyen, entre otros, acetilo, propanoílo, n-butanoílo, sec-butanoilo, tercbutanoilo, o n-pentanoilo, De un modo similar, un grupo acilo C2_3 significa un grupo de fórmula -C(O)alquilo C,_2, donde el resto alquilo C'_2 tiene el mismo significado que se ha descrito anteriormente. Los ejemplos incluyen acetilo y propanollo,
Un grupo alcoxi C-6, como un grupo o parte de un grupo, significa un
'grupo de fórmula -Oalquilo C-6, donde el resto alquilo Cl -6 tiene el mismo significado
'que se ha descrito anteriormente, Los ejemplos incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi. sec-butoxi. terc-butoxi, n-pentoxi, isopentoxi, neopentoxi, o n-hexoxi, entre otros, De un modo similar, un grupo alcoxi e, ..... como un
grupo o parte de un grupo, significa un grupo de fórmula -Oalquilo C,~, donde el resto alquilo e,,,,,, tiene el mismo significado que se ha descrito anteriormente y es un subgrupo del alcoxi C,-6 que incluye, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n~ butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y tero-butoxi.
Un grupo alco>cj C,..¡alcoxi e,... significa un grupo resultante del reemplazo de un átomo de hidrógeno de un grupo alcoxi e,... con un grupo alcoxi e,... , tal como se ha definido anteriormente. los ejemplos incluyen, entre otros, metoximetoxi, metoxi-1-etoxi, metoxi-2-etoxi, etoximetoxi, etoxi-1-etoxi, etoxi-2-etoxi, metoxi-3-propoxi, etoxi-3-propoxi, y propoxi-3-propoxi.
Un grupo haloalcoxi e, ... significa un grupo resultante del reemplazo de uno o más átomos de hidrógeno de un grupo alcoxi e,... con uno o más atamos de halógeno (es decir, flúor, cloro, bromo o yodo), que pueden ser iguales o diferentes. Los ejemplos incluyen. entre otros, los grupos f1uorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, clorometoxi, diclorometoxi, triclorometoxi, clorofluorometoxi, diclorofluorometoxi, clorodifluorometoxi, 2-fluoroetoxi, 2-cloroetoxi, 2-bromoetoxi, 2yodoetoxi, 2-fluoropropoxi, 3-fluoropropoxi, 2,2-difluoropropoxi, 2,3-difluoropropoxi, 2cloropropoxi, 3-cloropropoxi, 2,3-dicloropropoxi, 4-fluorobutoxi, 4-clorobutoxi, 4bromobutoxi o nonafluorobutmci.
Un grupo alcoxi e, ...alquilo C,06 significa un grupo resultante del reemplazo de uno o más átomos de hidrógeno de un grupo alquilo e'06 por uno o mas grupos alcoxi e, ... como se ha definido anteriormente, que pueden ser iguales o diferentes. Los ejemplos incluyen, entre otros, los grupos metoximetilo, etoximetilo, propoximetilo, isopropoximetilo, butoximetilo, isobutoximetilo, sec-butoximetilo, tere· butoximetilo, dimetoximetilo, 1-metoxietilo. 2-metoxietilo, 2-etoxietilo, 1,2-dietoxietilo, 1butoxietilo, 2-sec-butoxietilo, 3-metoxipropilo, 2-butoxipropilo, 1-metoxi-2-etoxipropilo, 3-fere-butoxipropilo, 4-metoxibutilo, 5-metoxipentilo, 4-etoxipentil0 y 2-metoxi-3metilpenilo. De un modo similar, un grupo alcoxi C, ...alquilo el ... significa un grupo resultante del reemplazo de uno o más átomos de hidrógeno de un grupo alquilo e , ... por uno O más grupos alcoxi C, ... como se ha definido anteriormente, y es un subgrupo del grupo alcoxi C1..alquilo e 1.fi. Los ejemplos de alcoxi C, ...alquilo e,... incluye, entre otros, metoximetilo, etoximetilo, propoximetilo, isopropoximetilo, butoximetilo, isobutoximetilo, sec-butoximetilo, ferc-butoximetilo, dimetoximetilo, 1-metoxietilo, 2metoxietilo, 2-etoxietil0, 1,2-dietoxietilo. 1-butoxietilo, 2-sec-butoxietito. 3-metoxipropilo, 2-butoxipropilo, 1-metoxi-2-etoxipropilo, 3-terc-butoxipropilo y 4-metoxibutilo.
Un grupo cicloalquilo el.f¡, como un grupo o como parte de un grupo, significa un grupo de anillo hidrocarburo saturado, monocíclico que comprende de 3 a 6 átomos de carbono, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C,~, alcoxi C,~ y halógeno, es decir, uno o más átomos de hidrógeno del anillo pueden estar reemplazados por un alquilo C,~, un alcoxi C,~ o un halógeno. Cuando hay más de una sustitución, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. Los ejemplos de grupos cicloalquilo Cu incluyen, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
Un grupo cicloalquil Cu alquilo C,~, como un grupo o como parte de un grupo, significa un grupo resultante del reemplazo de un átomo de hidrógeno de un grupo alquilo C,~ por un grupo cicloalquilo Cu , tal como se ha definido anteriormente. Los ejemplos incluyen, entre otros, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, ciclopropiletilo, 2-ciclopropilpropilo, 3-ciclopentilpropilo y 4ciclopentilbutan-2-ilo. De un modo similar, un grupo cicloalquil C)oóalquilo C'.2, como un grupo o como parte de un grupo, significa un grupo resultante del reemplazo de un átomo de hidrógeno de un grupo alquilo C'.2 por un grupo cicloalquilo C3-6, como se ha definido anteriormente, es un subgrupo del grupo cicloalquil Cu alquilo C,~, incluyendo, entre otros, los siguientes ejemplos: ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, ciclopropiletilo, ciclobutiletil0, ciclopentiletil0, y ciclohexiletiJo. Por tanto, por ejemplo, el grupo -C(O)cicloalquiJ C3-6alquilo C'.2 significa un grupo resultante del reemplazo de un átomo de hidrógeno de un grupo -C(O)alquilo
C'.2 por un grupo cicloalquilo Cu . De forma análoga, el grupo -O-cicloalquil CHalquilo C,~ significa un grupo resultante del reemplazado de un átomo de hidrógeno de un grupo -Oalquilo Cl "", por un grupo cicloalquilo CH.
La expresión alquilo Co indica que el grupo alquilo está ausente.
Por tanto, por ejemplo, la expresión cicloalquil C3-6alquilo CQ-4 incluye cicloalquilo Cu y cicloalquil C3-6alquilo C,,,,,,, como se ha definido anteriormente, y la expresión cicloalquil CH alquilo C0-2incluye cicloalquilo CJ.tI y cicloalquil C).tialquilo C,_2. De forma análoga, la expresión -C(O)cicloalquil C3-6a1quilo Co-2 incluye C(O)cicloalquilo Cu y -C(O)cicloalquil Cu alquilo C'.2 y la expresión -O-cicloalquil Cl6alquilo CQ-4 incluye -O-cicloalquilo C3-6 y -O-cicloalquil C3-6alquilo C,,,,,,.
Del mismo modo, la expresión alcoxi C,~alquilo Cn-6 incluye alcoxi CH y alcoxi C,,,,,,alquilo C,-8 como se ha definido anteriormente.
Un grupo "oxo~ significa =0.
Un grupo "metileno~ significa -CH;r.
El término "saturado~ se refiere a grupos que no tienen ningún doble ni triple enlace.
Cualquier átomo de carbono, asl como cualquier heteroátomo con valencias sin satisfacer en las fórmulas y esquemas representados en la presente descripción se asume que tienen el número suficiente de átomos de hidrógeno para satisfacer las valencias.
5 La expresión "opcionalmente sustituido con uno o más· significa que un grupo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes, preferiblemente 1, 2, 3 ó 4, más preferiblemente 1, 2 ó 3, y más preferiblemente 1 ó 2 sustituyentes, con la condición de que el grupo tenga suficientes posiciones disponibles susceptibles de estar sustituidas. es decir, suficientes átomos de hidrógeno disponibles para
10 reemplazo por un sustituyente. Cuando hay más de un sustituyente presente, estos pueden ser iguales o diferentes y pueden situarse en cualquier posición disponible. En los compuestos de fórmula (1) , el punto de unión variable representado por los sustituyentes R,o significa que, si están presentes, cada R,o puede estar unido a una cualquiera de las tres posiciones disponibles del anillo de
15 pirrolidina susceptible de estar sustituido, es decir, que tienen átomos de hidrógeno disponibles para su reemplazo por un R,o, como se muestra con un asterisco (.) en la figura siguiente. Cada uno de los tres átomos de carbono marcados del anillo de pirrolidina tiene dos hidrógenos, por lo que cada uno de los átomos de carbono marcados puede tener hasta dos sustituyentes R,o, o dos R,o unidos a un átomo de
20 carbono común pueden formar un grupo oxo, o dos R,o unidos a un átomo de carbono común forman un espiro cicloalquilo Cu. Si más de un R,o está presente, a menos que formen un grupo oxo o un espiro cicloalquilo, preferiblemente no estén unidos al mismo átomo de carbono del anillo de pirrolidina. O
IR,,~,
.(X' R I
\..-N '
. ,
R,
25 Un anillo heteroarilo de 5 6 6 miembros que comprende 1 6 2 heteroétomos seleccionados entre N, O Y S, como se usa en la presente invención, incluye, por ejemplo, anillos piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, furano, tiofeno, pirrol, imidazol y liazol. En la definición de la fórmula (1) anterior, dos grupos de R3 a Rr unidos
30 a átomos de carbono adyacentes del anillo fenilo pueden conectarse para formar un cicloalquilo de 5 6 6 miembros, donde 1 ó 2 grupos metileno del cicloalquilo pueden estar reemplazados por O. Dicho cicloalquilo está, por lo tanto, condensado al anillo fenilo en la fórmula (1); los ejemplos de dichos anillos cicloalquilo condensados incluyen, entre otros, los siguientes:
/ o /
1'"
IxX
R, Ro R, Ro R7 h R5 R, Ro R, R,
'"
/ o /
o /*0 R,
l .ij
R, Ro R, Ro R7 R5 R,
'" '" '" '"
R, R, R, o
o R,
:*>: "' :*)
R, R,
'" '"
En la definición de la fórmula (1) anterior, dos R,o unidos a átomos de carbono adyacentes del anillo pirrolidina pueden estar conectados para formar un
5 cicloalquilo de 3 a 6 miembros. Dicho cicloalquilo esta, por lo tanto, condensado al anillo de pirrolidina en la fórmula (1); los ejemplos de dichos anillos cicloalquilo condensados incluyen los siguientes:
En la definición de la fórmula (1) anterior, R'3 y R,. pueden formar, junto
10 con el átomo de N al que están unidos, un heterociclo saturado de 4 a 6 miembros, que puede contener opcionalmente un heterociltomo adicional seleccionado entre N, S Y 0 , dicho heterociclo pude estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo e '-<4, haloalquilo e ,-<4 y acilo e2_S, es decir, uno o más átomos de hidrógeno del anillo pueden estar reemplazados por un alquilo Ct --4 , haloalquilo Ct --4 o acilo C2_S, la sustitución puede estar en un átomo de e o un átomo de N, si está presente. Los ejemplos de tales heterociclos incluyen azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina o tiomorfolina, entre otros.
De un modo similar, R17 y R18 pueden formar, junto con el átomo de N al que están unidos, un heterociclo saturado de 4 a 6 miembros, que puede contener opcionalmente un heleroátomo adicional seleccionado entre N, S Y 0 , dicho heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con uno O más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo Cl~ y haloalquilo Cl~, es decir, uno O más átomos de hidrógeno del anillo pueden estar reemplazados por un alquilo CI --4 o haloalquilo Cl~, la sustitución puede estar en un átomo de C o un átomo de N, si está presente. Los ejemplos de tales heterociclos incluyen azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina o tiomorfolina, entre otros.
A lo largo de la descripción de la presente invención, se entiende que cuando cualquier variable (por ejemplo, alquilo C1-6. alquilo CI--4, alcoxi Cl~. etc.) aparece más de una vez en un compuesto de fórmula (1), su definición en cada aparición es independiente de su definición en cualquier otra aparición, por lo que la variable puede ser igualo diferente en cada ocasión.
Del mismo modo, cuando un grupo variable, tal como Rto, R11 o R12 , aparece más de una vez en un compuesto de fórmula (1), su definición en cada aparición es independiente de su definición en cualquier otra aparición, por lo que el grupo variable se selecciona independientemente entre sus significados posibles en cada aparición, y pueden tener el mismo significado o significados diferentes en cada ocasión. Esto puede indicarse mediante la expresión Mcada uno seleccionado independientemente entre~.
De un modo similar, la expresión ~seleccionados independientemente entre~ se aplica a la definición de un grupo de grupos variables diferentes (por ejemplo, R3, R~. R5, R6 Y R7) , significa que la definición de cada variable de ese grupo se selecciona independientemente entre la definición de cualquier otra variable del mismo grupo, y puede tener el mismo significado o significados diferentes.
Compuestos de la invención
También se incluyen dentro del alcance de la invención las sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, isótopos, estereoisómeros y polimorfos de compuestos de fórmula (1). Por tanto, cualquier referencia a un compuesto de fórmula
(1) a lo largo de la presente memoria descriptiva incluye una referencia a cualquier sal
farmacéutica mente aceptable, solvato, isótopo o polimorfo de tal compuesto de
fórmula (1).
Los compuestos de fórmula (1) tienen uno o más centros asimétricos o
quirales y por lo tanto existen en diferentes formas estereoisoméricas. Se pretende
5
que todas las formas estereoisoméricas de los compuestos de fórmula (1), incluyendo
diaestereómeros, enantiómeros, así como mezclas de los mismos, tales como mezclas
racémicas, formen parte de la invención.
Los compuestos de la invención contienen átomos de nitrógeno básico y
pueden, por lo tanto, formar sales con ácidos orgánicos o inorgánicos. La expresión
1O
~sales farmacéuticamente aceptablesft como se usa en el presente documento, abarca
cualquier sal sin ninguna ·Iimitación sobre el tipo de sal que puede usarse, con la
condición de que estas sean aceptables para su administración a un paciente, lo que
significa que no inducen excesiva toxicidad, irritación, respuestas alérgicas, o
similares. Las sales farmacéuticamente aceptables se conocen bien en la técnica.
15
Por ejemplo, las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas para
usarse en la presente invención incluyen aquellas obtenidas a partir de los siguientes
ácidos: ácidos bromhidrico, clorhídrico, fosfórico , nftrico, sulfúrico, acético. adípico.
aspártico, bencenosulfónico, benzoico, cítrico, etanosulfónico , fórmico , fumárico,
glutámico, láctico, maleico, málico, malónico, mandélico, metanosulfónico, 1,5·
20
naftalenodisulfónico, oxálico, piválico, propiónico, p.toluenosulfónico, succfnico y
tártárico, y similares. Se prefiere ácido clorhldrico.
Las sales de un compuesto de fórmula (1) pueden obtenerse, por
ejemplo, durante el aislamiento final y purificación de los compuestos de la invención,
o pueden prepararse tratando un compuesto de fórmula (1) con una cantidad suficiente
25
del ácido deseado para dar la sal de una manera convencionaL
El término ~solvatosft como se usa en el presente documento, abarca
una combinación de un compuesto de fórmula (1) con moléculas de disolvente,
enlazadas mediante un enlace no covalente. Las moléculas de disolvente bien
conocidas que son capaces de formar sotvatos incluyen agua, alcoholes y otros
30
disolventes orgánicos polares. Cuando el solvato se forma con agua, también se
conoce como un hidrato.
El término "isótoposft como se usa en el presente documento abarca
cua lquier forma marcada isotópicamente de los compuestos de fórmu la (1), donde uno
o más átomos están reemplazados por un átomo que tiene el mismo número atómico,
35
pero una masa atómica o numero másico diferente de la masa atómica o número
másico que se encuentra normalmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que
pueden incorporarse en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, tales como 2H y 3H, carbono, tales como " c, 13C y '~C, cloro, tales como 36CI. flúor, tales como 18F, yodo, tales como 1231y 1251, nitrógeno, tales como 13N y 15N, oxigeno, tales como 150 , 170 Y 180 , Y azufre, tales como 35S. Esos compuestos marcados isotópicamente son útiles, por ejemplo, en estudios metabólicos o cinéticos, particularmente aquellos marcados con 2H, 3H, Y HC. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, 2H, puede proporcionar determinadas ventajas terapéuticas que dan como resultado mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, semivida in vivo aumentada o requerimientos de dosificación reducidos.
Los compuestos marcados isotópicamente de la invención pueden prepararse generalmente por procedimientos análogos a los descritos en el presente documento, usando un reactivo adecuadamente marcado isotópicamente en lugar del reactivo no marcado que de lo contrario se emplea.
Los compuestos de fórmula (1) pueden existir en formas físicas diferentes, es decir, formas amorfa y cristalina. Además, los compuestos de la invención pueden tener la capacidad de cristalizarse en más de una forma, una caracterlstica que se conoce como polimorfismo. Las formas polimórficas pueden distinguirse por diversas propiedades físicas bien conocidas en la técnica, tales como patrón de difracción de rayos X, punto de fusión o solubilidad, Todas estas formas físicas de los compuestos de fórmula (1), incluyendo todas las formas polimórficas rpolimorfos~) se incluyen dentro del alcance de la invención.
Además, cualquier fórmula dada en el presente documento también está destinada a representar las formas tautoméricas correspondientes. ~Tautómero" se refiere a formas alternativas de una molécula que se diferencian en la posición de un protón. Los ejemplos incluyen. entre otros, las formas amida·ácido imldico, ami na· imina y ceto~nol.
El primer aspecto de la invención se define además mediante algunas realizaciones especificas y preferidas como se desvelan más adelante. En una realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (1)
o una salo solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde: R, y R2se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C,""'; R3, R~, Rs, Rs Y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno, -OH. halógeno, alquilo C'-6, cicloalquil CH alquilo C0-<4, -NRllR'2, haloalquilo C'-6, hidroxialquilo C'-6,
alcoxi CHalquilo CG-6, alcoxi C, ...alcoxi C, .... -CONR"R'2, -SOr NR1,R'2, y haloC,. ~alcoxi, o dos de R3 a R7 unidos a átomos de carbono adyacentes están conectados para formar un cicloalquilo de 5 ó 6 miembros, donde 1 ó 2 grupos meUleno del
cicloalquilo pueden estar reemplazados por 0 , dicho cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más alquilos e, .... ; Ra se selecciona entre -OH, alquilo C,-6, haloalquilo e l-6, hidroxialquilo el ...., alcoxi e ,_
.alquilo C(I.-<II, cicloalquil e 3-6alquilo C0-4, acilo e 2_S, -C(O)cicloalquil e 3-6alquilo e o.2, -CONR13RH y -C(NR,s)NRllR'2:
Rg se selecciona entre hidrógeno y alquilo e , ....; n es 0, 1, 2 ó 3; cada R,o, si está presente, se selecciona independientemente entre -OH, halógeno.
alquila C,-fi, alcoxi e,....alquilo e o.fi, -SR" y -NR, IR,2; o dos R,o unidos a un átomo de carbono común forman un oxo; o dos R,o unidos a átomos de carbono adyacentes están conectados para formar un cicloalquilo de 3 a 6 miembros, dicho cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo e l .... y halógeno; cada R '1 y R12 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo e,....; cada R13 y R,. se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo e , ..... o R13 y R14 forman, junto con el átomo de N al que están unidos, un heterociclo saturado de 4 a 6 miembros. que puede contener opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre N y O, dicho heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo e, .... y acilo
e2_S; y R' 5 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C'-6, haloalquilo e '-6, -eN, -CONR1,R,2,-S02-RI1 , -SO-R" y -SOr NR"R ,2.
En una realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (1) donde el anillo fenilo tiene uno, dos o tres sustituyentes, es decir, al menos uno de R3 a R7 no es hidrógeno y al menos dos de R3 a R7 son hidrógeno.
En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (1), donde R1 y R2 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y metilo. En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (1), donde R, y R2 son hidrógeno. En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmu la (1), donde uno de R, y R2 es hidrógeno y el otro es alquilo e,.....preferiblemente es metilo.
En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (1), donde R, y R2 son alquilo e, ...., que son iguales o diferentes, preferiblemente R, y R2 son el mismo alquilo C'--4, y más preferiblemente R, y R2 son ambos metilo.
En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (1), donde R3, R4, Rs, R6 y R, se seleccionan independientemente de hidrógeno, -OH, halógeno, alquilo C,-6, cicloalquil C3-6alquilo CI)...!, -NR" R'2. haloalquilo C'-6, hidroxialquilo C,.3, alcoxi C,~alquilo CG.f;, alcoxi C,-<lalcoxi C,~, -CONRl1 R'2, -SOrNR\,R,2 y haloalcoxi C,-<I; preferiblemente se seleccionan independientemente entre hidrógeno, -OH, halógeno, alquilo C'.3, haloalquilo C,-6, alcoxi C'-'lalquilo C0.6, alcoxi C,""alcoxi C,"", -S02-NR"R'2 y haloalcoxi C,""; más preferiblemente se
seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno, alquilo C,~, haloalquilo C,~, alcoxi C,"", -SOrNR"R'2 y haloalcoxi C,~; y aún más preferiblemente R3, R4, Rs, Ra Y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno, flúor, cloro, metilo, etilo, metoxi, etoxi, triftuorometilo, trifluorometoxi y -S02-NH2.
En una realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (1), donde R5 se selecciona entre -OH, halógeno, alquilo C,-6, cicloalquil CJ,alquilo CI)...!, -NR l1 R, 2. haloalquil0 C, ..., hidroxialquilo C, ... , alcoxi C,""alquilo Co.e, alcoxi C, .. alcoxi C,~, -CONRl1 R'2, -SOrNRl1 R12 y haloalcoxi C,~; preferiblemente se selecciona entre -OH, halógeno, alquilo C'-6, haloalquilo C'-6, alcoxi C,~alquilo C0.6, alcoxi C,""alcoxi C,~, -SOr NR" R'2 y haloalcoxiC,""I; más preferiblemente se selecciona entre halógeno, alquilo C,"", haloalquilo C,~, alcoxi C,~, -SOrNRllR'2 y haloalcoxi C,",,; aún más preferiblemente se selecciona entre flúor, cloro, metilo, etilo, metoxi, etoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi y -S02-NH2: y aún más preferiblemente Rs es flúor; R3 se selecciona entre hidrógeno, halógeno y alquilo C'.3: más preferiblemente R3 se selecciona entre hidrógeno, halógeno y alquilo C,~, aún más preferiblemente R3 se selecciona entre hidrógeno, flúor, cloro, etilo y metilo: y aún más preferiblemente R3es hidrógeno; y~, ~y R7 son hidrógeno.
En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (1), donde ~y R6 se seleccionan independientemente entre -OH, halógeno, alquilo C,-6. cicloalquil C3-6alquilo CI)...!. -NR" R12• haloalquilo C,-6. hidroxialqullo C,..fi,
alcoxi C,~alquilo Co-e. alcoxi C,~alcoxi C,~. -CONRlIR,2, -SOrNR"R'2 y haloalcoxi C,~; preferiblemente se seleccionan entre -OH, halógeno, alquilo C,-6. haloalquilo C'-6, alcoxi C,""alquilo CG.f; y haloalcoxi C,""; más preferiblemente se seleccionan entre
halógeno, alquilo C,~, haloalquilo C,~, alcoxi C,~ y haloalcoxi C,",,: y aún más preferiblemente se seleccionan entre flúor, cloro, metilo, etilo, metoxi, etoxi, trifluorometilo y trifluorometoxi; y R3, Rs y R7 son hidrógeno.
En otra realización preferida. dos de R3 a R7 unidos a átomos de carbono adyacentes están conectados para formar un cicloalquilo de 5 ó 6 miembros, donde 1 ó 2 grupos metileno del cicloalquilo pueden estar reemplazados por O, dicho cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más alquilas C, ...; y preferiblemente los otros tres de R3 a R7 son hidrógeno; más preferiblemente R. y Rs están conectados para formar un cicloalquilo de 5 ó 6 miembros, donde 1 ó 2 grupos metileno del cicloalquilo pueden estar reemplazados por O, dicho cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más alquilas C,-<I. y R3, R6 Y R7 son hidrógeno; más preferiblemente R. y Rs están conectados para formar un cicloalquilo saturado de 6 miembros, donde 1 Ó 2 grupos metileno del cicloalquilo pueden estar reemplazados por átomos de O. dicho cicloalquil0 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más alquilas C'-<I, y R3. Rs Y R7 son hidrógeno; y aún más preferiblemente R. y Rs están conectados para formar un 1,4-dioxano. y R3, Rs y R7 son hidrógeno.
En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (1), donde Ra se selecciona entre -OH, alquilo C,-ti, cicloalquil Cl-tialquiJo CI)-<I, acilo C2_S, -CONR13R,. y -C(NR,s)NR" R'2; donde cada R13 y R'4 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C'-<I, o R13 y R,. forman, junto con el átomo de N al que están unidos, un heterociclo saturado de 4 a 6 miembros. que puede contener opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre N, S Y O, preferiblemente seleccionado entre N y 0 , dicho heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C'-<I y acilo C2_S; más preferiblemente Ra se selecciona entre -OH, alquilo C'-<I, cicloalquil Cl-tialquilo C'-<I, acilo C2_S, -CONR13R,. y -C(NR '5)NR" R'2; donde cada R'3 y R,. se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C'-<I, o R'3 y R,. forman, junto con el átomo de N al que están unidos. un heterociclo saturado de 6 miembros, que contiene un heteroátomo adicional seleccionado entre N y 0 , preferiblemente dicho heterociclo es piperazinilo o mor1olinilo, dicho heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C,-<I y acilo C2_3:
En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (1) , donde Rg es alquilo C,-<I, preferiblemente es metilo. En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (1), donde Rg es hidrógeno.
En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (1), donde n es 1, 2 ó 3, preferiblemente 1 Ó 2, y cada R,o se selecciona independientemente entre halógeno, alquilo C,-<I y -NR" R'2; o dos R,o unidos a un átomo de carbono común forman un oxo; o dos R,o unidos a átomos de carbono adyacentes están conectados para formar un cicloalquilo de 3 a 6 miembros, más preferiblemente un cicloalquilo de 3 a 5 miembros, y aún más preferiblemente un cicloalquilo 3 miembros, dicho cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo CI-4 y halógeno; más preferiblemente, cada R,o se selecciona independientemente entre cloro, flúor, metilo, etilo, y -NH2• o dos Rlo unidos a un átomo de carbono común forman un oxo; o dos Rlo unidos a átomos de carbono adyacentes están conectados para formar un cicloalquilo de 3 miembros.
En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (1), donde n es O. En una realización preferida, la invención se refiere a compuestos de
fórmula (1), donde: R, y R2 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo CI.... : preferiblemente entre hidrógeno y metilo, y más preferiblemente R, y R2 son hidrógeno; R3, R., Rs, Rs y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno, -OH. halógeno, alquilo C,~, eicloalquil C:)06alquilo CQ-4, -NRI,RI2, haloalquilo CI~, hidroxialquilo C,-6, alcoxi C, ....alquilo Co-e. alcoxi C'-4alcoxi C,-4, -CONR " R12, -S02-NR" R12 y haloalcoxi C,-4; preferiblemente se seleccionan independientemente entre hidrógeno, -OH, halógeno. alquilo C,-6, haloalquilo
C'-6, alcoxi C'-4alquilo CQ.6, alcoxi C,-4alcoxi e , ...., -SO;r-NR" R'2 y haloalcoxi e,. . ; más preferiblemente se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno, alquilo e,-4, haloalquilo e '-4, alcoxi e l""', -S02-NRl1R'2 y haloalcoxi Cl -4; y aun más preferiblemente R3, R.,. , Rs, R6 y R, se seleccionan independientemente de hidrógeno, flúor, cloro, metilo, etilo, metoxi, etoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi y -S02-NH2; Rs se selecciona entre -OH, alquilo C,-6, haloalquilo e l-6, hidroxialquilo CI-4. alcoxi C,....alquilo CQ-I, cicloalquil C3-óalquilo CQ.4, acllo C2•5, -C(O)eicloalquil Cl6alquilo Co-2, -eONR'3R,. y -C(NR,s)NR" R'2: preferiblemente seleccionado entre -OH, alquilo C,..fi, cicloalquil C~alquilo Co.... aeilo C2•5 , -CONR13R14 y -C(NR1S)NR'lR12; donde cada R13 y R,~ se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo CI-4. o R13 y R,. forman, junto con el átomo de N al que están unidos, un heterociclo saturado de 4 a 6 miembros, que puede contener opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre N, S Y O, preferiblemente seleccionado entre N y 0 , dicho heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
independientemente entre alquilo C'-<I y acilo C2-6; más preferiblemente R8 se
selecciona entre -OH, alquilo C'-<I, cicloalquil Cl-6alquilo C,-<I, acilo C2•5,
-
CONR'3R'4 y -C(NR,s)NR" R'2: donde cada R13 y RH se seleccionan
independientemente entre hidrógeno y alquilo C'-<I, o R13 y R,. forman, junto
con el átomo de N al que están unidos, un heterociclo saturado de 6 miembros,
que contiene un heteroátomo adicional seleccionado entre N y O,
preferiblemente dicho heterociclo es piperazinilo o morfolinilo, dicho heterociclo
puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes
seleccionados independientemente entre alquilo e '-<I y acilo e 2-3;
Rg se selecciona entre hidrógeno y alquilo C,-<I, preferiblemente se selecciona
entre metilo e hidrógeno, más preferiblemente es hidrógeno; y
n es 1, 2 ó 3, preferiblemente 1 6 2, Y cada R,o se selecciona
independientemente entre -OH, halógeno, alquilo C'-I:I, alcoxi C' -<lalquilo CG-6,
-
SR'1 y -NRll R12; o dos R,o unidos a un átomo de carbono común forman un
oxo; o dos R,o unidos a átomos de carbono adyacentes están conectados para
formar un cicloalquilo de 3 a 6 miembros, más preferiblemente un cicloalquilo
de 3 a 5 miembros, y aún más preferiblemente un cicloalquilo 3 miembros,
dicho cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más
sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo e,.... y halógeno;
más preferiblemente. cada R,o se selecciona independientemente entre
halógeno, alquilo e, .. y -NR"R,2. o dos R,o unidos a un átomo de carbono
común forman un oxo; o dos R'0 unidos a átomos de carbono adyacentes
están conectados para formar un cicloalquilo de 3 a 5 miembros,
preferiblemente un cicloalquilo de 3 miembros, dicho cicloalquilo puede estar
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
independientemente entre alquilo e,.. y halógeno; y aún más preferiblemente,
cada R,o se selecciona independientemente entre cloro, flúor, metilo, etilo, y
-
NH2• O dos R,o unidos a un átomo de carbono común forman un oxo; o dos
R,o unidos a átomos de carbono adyacentes están conectados para formar un
cicloalquilo de 3 miembros;
y donde:
preferiblemente al menos uno de R3 a R7 no es hidrógeno y al menos dos de R3 a R7
son hidrógeno;
cada R" y R'2 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo e 1-<l, y
preferiblemente se seleccionan entre hidrógeno y metilo; y
R'5 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C,-fi. haloalquilo e1-fi. -eN, -CONR" R,2•
-
SOr R". -SO-R" y -S02-NRllR'2; preferiblemente se selecciona entre hidrógeno, -eN y alquilo C,-4; y más preferiblemente R'5 se selecciona entre hidrógeno y alquilo
e, ....;
o una sal o sotvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de
fórmula (1), donde: R, y R2 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C,-4: preferiblemente entre hidrógeno y metilo, y más preferiblemente R, y R2 son hidrógeno; Rs se selecciona entre -OH, halógeno, alquilo C,-6. cicloalquil CH alquilo C0-4, -NRllR'2, haloalquil0 C'-6, hidroxialquilo C'-6, alcoxi C'-4a1quilo CI)-6, alcoxi e,_ 4alcoxi e, ... , -CONRllR12, -SOr NRllR'2 yhaloalcoxi C,-4; preferiblemente se selecciona entre -OH, halógeno, alquilo C,.fi, haloalquilo CH , alcoxi C'-4alquilo
CI).f¡, alcoxi C,-4alcoxi C,-4, -SOr NR" R12 y haloalcoxiC'-4I; más preferiblemente se selecciona entre halógeno, alquilo C,-.4, haloalquilo C,-.4, alcoxi e,-.4, -S02-NRnR'2 y haloalcoxi e,....; aún más preferiblemente se selecciona entre flúor, cloro, metilo, etilo, metoxi, etoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi y -S02-NH2; y aún más preferiblemente Rs es flúor; RJ se selecciona entre hidrógeno, halógeno y alquilo e,-6; más preferiblemente R3 se selecciona entre hidrógeno, halógeno y alquilo CH , aún más preferiblemente R3 se selecciona entre hidrógeno, flúor, cloro. etilo y metilo; y aún más preferiblemente R3 es hidrógeno; R", Re Y R7 son hidrógeno; Ra se selecciona entre -OH, alquilo C'-6, haloalquilo C'-6, hidroxialquilo C,-.4, alcoxl C'-4a1qullo CQ..4, clcloalquil C3-6alqullo CI).oI, acllo CM, -C(O)cicloalquil Cl6alquilo e 0-2, -eONR1~R'4 y -e(NR,s)NR" R,2; preferiblemente seleccionado entre -OH, alquilo C'-6, cicloalquil CHalquilo CI).oI, acUo C2-5, -CONR13R14 y -C(NR,s)NR" R12; donde cada R13 y R'4 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alqUilo e,,,,,, o R13 y R,,, forman, junto con el átomo de N al que están unidos, un heterociclo saturado de 4 a 6 miembros, que puede contener opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre N, S Y O. preferiblemente seleccionado entre N y O, dicho heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C,-.4 y acilo C2-5; más preferiblemente Rs se selecciona entre -OH, alquilo C,-.4, cicloalquil C3-6alquilo C,-.4, acilo C2_S•
-
eONR13R'4 y -C(NR,s)NR ll R'2: donde cada R'3 y R,. se seleccionan
independientemente entre hidrógeno y alquilo el~, o R'3 y R'4 forman, junto
con el átomo de N al que están unidos, un heterociclo saturado de 6 miembros,
que contiene un heteroétomo adicional seleccionado entre N y O,
preferiblemente dicho heterociclo es piperazinilo o morfolinilo, dicho heterociclo
puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes
seleccionados independientemente entre alquilo e,..04 y acilo e 2-3:
Rg se selecciona entre hidrógeno y alquilo C, .... , preferiblemente se selecciona
entre metilo e hidrógeno, más preferiblemente es hidrógeno: y
n es 1, 2 6 3, preferiblemente 1 ó 2, y cada R10 se selecciona
independientemente entre -OH, halógeno, alquilo e,~, alcoxi C'..04alquilo Co-s,
-
SR" y -NR"R12: o dos R,o unidos a un átomo de carbono común forman un
oxo; o dos R,o unidos a átomos de carbono adyacentes están conectados para
formar un cicloalquilo de 3 a 6 miembros, más preferiblemente un cicloalquilo
de 3 a 5 miembros, y aún más preferiblemente un cicloalquilo 3 miembros,
dicho cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más
sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C,..04 y halógeno;
más preferiblemente, cada R,o se selecciona independientemente entre
halógeno, alquilo e, .... y -NR" R12. o dos R,o unidos a un átomo de carbono
común forman un oxo; o dos R,o unidos a átomos de carbono adyacentes
están conectados para formar un cicloalquilo de 3 a 5 miembros,
preferiblemente un cicloalquilo de 3 miembros, dicho cicloalquilo puede estar
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
independientemente entre alquilo e , .... y halógeno; y aún más preferiblemente,
cada R,o se selecciona independientemente entre cloro, flúor, metilo, etilo, y
-
NH2, o dos R,o unidos a un átomo de carbono común forman un oxo; o dos
R,o unidos a átomos de carbono adyacentes están conectados para formar un
cicloalquilo de 3 miembros;
y donde:
cada R" y R'2 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C' ..04, y
preferiblemente se seleccionan entre hidrógeno y metilo; y Ru¡ se selecciona entre hidrógeno, alquilo C,~, haloalquilo e ,.." -CN, -CONR" R'2,
-
SO;rR", -SO-R" Y -S02-NR"R'2: preferiblemente se selecciona entre hidrógeno,
-
eN y alquilo C,..04; y más preferiblemente R,s se selecciona entre hidrógeno y alquilo
C,..04:
o una salo solvato farmacéutica mente aceptable del mismo. En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de
fórmula (1), donde: R, y R2 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C,-4; preferiblemente entre hidrógeno y metilo, y mas preferiblemente R, y R2 son hidrógeno; R4 y R6 se seleccionan independientemente entre -OH, halógeno, alquilo C,-6. cicloalquil C3-6a1quilo CQ-oI, -NRlIR'2, haloalquilo C,-4I. hidroxialquilo C'-6, alcoxi C,.....alqui1o CG-6. alcoxi C'-4alcoxi e, ....., -CONRll R12, -S02-NR" R'2 yhaloalcoxi e,-4; preferiblemente se seleccionan entre -OH, halógeno, alquilo C,-6. haloalquilo C,-6. alcoxi C'-4a1quilo CD-6 yhaloalcoxi e, .....;más preferiblemente se seleccionan entre halógeno, alquilo C,""', haloalquilo C'-4, alcoxi C'-4 y haloalcoxi C,-4; y aún más preferiblemente se seleccionan entre flúor. cloro, metilo, etilo, metoxi, etoxi, trifluorometilo y trifluorometoxi; R3. R5 Y R1 son hidrógeno; Re se selecciona entre -OH, alquilo C,-8. haloalquilo C,-8, hidroxialquilo C-4,
'alcoxi C'-4alquilo C0-<4, cicloalquil Cu alquilo C0-<4, acilo C2_5, -C(O)cicloalquil C~
6a1quilo CG-2, -CONR'3R,. y -C(NR'5)NRllR'2: preferiblemente seleccionado entre -OH, alquilo C,-&, cicloalquil CH alquilo C0-<4, acilo C2_5 -CONR'3R,. y -C(NR,s)NRll R12 : donde cada R'3 y R,. se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C,-4, o R13 y R,. forman, junto con el átomo de N al que están unidos, un heterociclo saturado de 4 a 6 miembros, que puede contener opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre N, S Y 0 , preferiblemente seleccionado entre N y O, dicho heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C'-4 y acilo C2-s: más preferiblemente Re se selecciona entre -OH, alquilo C -4, cicloalquil C:H;alquilo C --4 , acilo C2_S,
'
' -CONR13R'4 y -C(NR'5)NRll R, 2 : donde cada R'3 y R,. se seleccionan
independientemente entre hidrógeno y alquilo e'--4 , o R13 y R,. forman, junto con el átomo de N al que están unidos, un heterociclo saturado de 6 miembros, que contiene un heteroátomo adicional seleccionado entre N y 0 , preferiblemente dicho heterociclo es piperazinilo o morfolinilo, dicho heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C'-4 y acilo C2-3: R, se selecciona entre hidrógeno y alquilo C --4, preferiblemente se selecciona
' entre metilo e hidrógeno, más preferiblemente es hidrógeno; y
n es 1, 2 ó 3, preferiblemente 1 ó 2, y cada R10 se selecciona
independientemente entre -OH, halógeno, alquilo Cl -6, alcoxi C, ...alquilo CQ.-6,
-
SR" y -NR"R'2; o dos R,o unidos a un átomo de carbono comun forman un oxo; o dos R,o unidos a átomos de carbono adyacentes están conectados para formar un cicloalquilo de 3 a 6 miembros, más preferiblemente un cicloalquilo de 3 a 5 miembros, y aun más preferiblemente un cicloalquilo 3 miembros, dicho cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo e,... y halógeno; más preferiblemente, cada R,o se selecciona independientemente entre halógeno, alquilo e,.. y -NR"R,2. o dos R,o unidos a un átomo de carbono comun forman un oxo; o dos R,o unidos a átomos de carbono adyacentes están conectados para formar un cicloalquilo de 3 a 5 miembros, preferiblemente un cicloalquilo de 3 miembros, dicho cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo e, .. y halógeno; y aun más preferiblemente, cada R, o se selecciona independientemente entre cloro, flúor, metilo, etilo, y -NH2• o dos R,o unidos a un átomo de carbono comun forman un oxo; o dos R,o unidos a átomos de carbono adyacentes están conectados para formar un cicloalquilo de 3 miembros;
y donde:
cada Rl1 Y R'2 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C,... , o
preferiblemente se seleccionan entre hidrógeno y metilo; y R,s se selecciona entre hidrógeno, alquilo e l -6, haloalquilo C,-6, -eN, -CONRl1 R, 2,
-
SO:z-R", -SO-R" y -S02-NR" R,2; preferiblemente se selecciona entre hidrógeno,
-
eN y alquilo C,...; y más preferiblemente R'5 se selecciona entre hidrógeno y alquilo
e,..,;
o una salo solvato farmacéutica mente aceptable del mismo. En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de
fórmula (1), donde: R, y R2 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo e,... ; preferiblemente entre hidrógeno y metilo, y más preferiblemente R, y R2 son hidrógeno; dos de R3 a R1 unidos a átomos de carbono adyacentes están conectados para formar un cicloalquilo de 5 ó 6 miembros, donde 1 ó 2 grupos metileno del cicloalquilo pueden estar reemplazados por 0, dicho cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más alquilas e, .... ; y preferiblemente los otros tres de R3 a R7 son hidrógeno; más preferiblemente, R4 y Rs están conectados para formar un cicloalquilo de 5 6 6 miembros, donde 1 6 2 grupos metileno del cicloalquilo pueden estar reemplazados por 0 , dicho cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más alquilas el ...., y preferiblemente R3, R6 Y R7 son hidrógeno: aun más preferiblemente R. y Rs están conectados para formar un cicloalquilo saturado de 6 miembros, donde 1 6 2 grupos metileno del cicloalquilo pueden estar reemplazados por átomos de 0 , dicho cicloalqullo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más alquilas e,.... , y R3. Rs y R7 son hidrógeno; y aun más preferiblemente ~y Rs están conectados para formar un 1,4-dioxano, y ~, R6 Y R7 son hidrógeno: Re se selecciona entre -OH, alquilo C,-tl, haloalquilo C,-6, hidroxialquilo C,-4,
alcoxi C'-4alquilo C(l-4, cicloalquil C3-{ialquilo C(l-4, acilo C2-S, -C(O)cicloalquil Cl. salquilo C0-2, -CONR'3R,. y -C(NR,s)NRnR'2: preferiblemente seleccionado entre -OH, alquilo C,-tl. cicloalquil C3-tlalquilo CQ-,t, acilo CH, -CONR '3RU y -C(NRI5)NR" R'2: donde cada R13 y R,. se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C'-4, o R13 y R,. forman, junto con el átomo de N al que están unidos, un heterociclo saturado de 4 a 6 miembros, que puede contener opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre N, S Y O, preferiblemente seleccionado entre N y 0 , dicho heterociclo puede estar
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C, .. y acilo C2-6: más preferiblemente Re se selecciona entre -OH, alquilo e, .., cicloalquil CJ.tjalquilo C,.., acilo C2-5. -CONR13R,4 y -C(NR,s)NRl1 R,2: donde cada R13 y R,. se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo e,...." o R13 y R'4 forman, junto con el átomo de N al que están unidos, un heterociclo saturado de 6 miembros, que contiene un heteroátomo adicional seleccionado entre N y 0 , preferiblemente dicho heterociclo es piperazinilo o morfolinilo, dicho heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C'-4 y acilo C2-3: Rg se selecciona entre hidrógeno y alquilo C,-4, preferiblemente se selecciona entre metilo e hidrógeno, más preferiblemente es hidrógeno: y n es 1, 2 ó 3, preferiblemente 1 ó 2, y cada R,o se selecciona independientemente entre -OH, halógeno, alquilo C,-tl, alcoxi C'-4alquilo CO-tl, -SR" y -NR"R12: o dos R,o unidos a un átomo de carbono comun forman un
oxo; o dos R,o unidos a átomos de carbono adyacentes están conectados para
formar un cicloalquilo de 3 a 6 miembros, mas preferiblemente un cicloalquilo
de 3 a 5 miembros, y aún más preferiblemente un cicloalquilo 3 miembros,
dicho cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más
sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo e,.... y halógeno;
más preferiblemente, cada R,o se selecciona independientemente entre
halógeno, alquilo C,.... y -NRllR12. o dos R,o unidos a un átomo de carbono
común forman un oxo; o dos R,o unidos a átomos de carbono adyacentes
están conectados para formar un cicloalquilo de 3 a 5 miembros,
preferiblemente un cicloalquilo de 3 miembros, dicho cicloalquilo puede estar
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
independientemente entre alquilo e,.... y halógeno; y aún más preferiblemente,
cada R10 se selecciona independientemente entre cloro, flúor, metilo, etilo, y
-
NH2, o dos R,o unidos a un átomo de carbono común forman un oxo; o dos
R,o unidos a átomos de carbono adyacentes están conectados para formar un
cicloalquilo de 3 miembros;
y donde:
cada R11 y R'2 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C,-4, o
preferiblemente se seleccionan entre hidrógeno y metilo; y
R'5 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C,-6, haloalquilo C,-6. -CN, -eONR,IR12.
-
SOrR'l, -SO-Rll y -S02-NRI1R'2; preferiblemente se selecciona entre hidrógeno,
-
CN y alquilo C'-4: y más preferiblemente R'5 se selecciona entre hidrógeno y alquilo
Cl -4;
o una salo solvato farmacéuticamenle aceptable del mismo. En una realización preferida, la invención se refiere a compuestos de
f6rmula (1), donde: R, y R2 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C,.... : preferiblemente entre hidrógeno y metilo, y más preferiblemente R, y R2 son hidrógeno; RJ, R4, Rs, R6 y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno, -OH.
halógeno, alquilo C,-6, cicloalquil C3-6alquilo CD-(, -NR,IR,2. haloalquilo C,-6, hidroxialquilo C,-6, alcoxi C'-4alquilo C0-6. alcoxi e ,-4alcoxi C,-4. -CONR" R'2, -SOr NRllR12 y haloalcoxi C'-4: preferiblemente se seleccionan independientemente entre hidrógeno, -OH, halógeno, alquilo C'-6, haloalquilo Cl-6. alcoxi Cl-4alquilo C0-6, alcoxi C, .... alcoxi C,-4. -SOrNR"R'2 y haloalcoxi e,_
,.; más preferiblemente se seleccionan independientemente entre hidrógeno,
halógeno, alquilo e,,,,,,, haloalquilo e ,,,,,,, alcoxi e,""", -SO;rNRllR12 y haloalcoxi e ,...(; y aún más preferiblemente R3, R4, Rs, R6 y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno, flúor, cloro, metilo, etilo, metoxi, etoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi y -SO;rNH2;
Re se selecciona entre -OH, alquilo e -6, haloalquilo e,-6, hidroxialquilo eH, ' alcoxi e ,...(alquilo el)-'l, cicloalquil e3-6alquilo el)-'l, acilo e 2_S, -C(O)cicloalquil C3
6alquilo e o.2, -eONR13R'4 y -C(NR'S)NRll R'2; preferiblemente seleccionado
entre -OH, alquilo e -6, cicloalquil eualquilo Co..., acilo e2.S, -CONR'3R'4 y ' -C(NR15)NR,lR'2; donde cada R'3 y R'4 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo e ,...(, o Rl3 y Rl4 forman, junto con el átomo de N al que están unidos, un heterociclo saturado de 4 a 6 miembros, que puede contener opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre N, S Y O, preferiblemente seleccionado entre N y 0 , dicho heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo e,""" y acilo e 2-!i; más preferiblemente Re se selecciona entre -OH, alquilo e,""", cicloalquil e3-6alquilo e ,...(, acilo e 2_S,
-
eONR,3R14 y -C(NR'S)NRllR'2; donde cada y R,,. se seleccionan
R'3 independientemente entre hidrógeno y alquilo C,...(, o Rl3 y Rl4 forman, junto con el átomo de N al que están unidos, un heterociclo saturado de 6 miembros, que contiene un heteroátomo adicional seleccionado entre N y O, preferiblemente dicho heterociclo es piperazinilo o morfolinilo, dicho heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo e,""" y acilo e 2-3; Rg se selecciona entre hidrógeno y alquilo e,...(, preferiblemente se selecciona entre metilo e hidrógeno, más preferiblemente es hidrógeno; y n es O; y donde: preferiblemente al menos uno de R3 a R7 no es hidrógeno y al menos dos de R3 a R7 son hidrógeno; cada Rll Y R'2 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo e,...(, y preferiblemente se seleccionan entre hidrógeno y metilo; y R,S se selecciona entre hidrógeno, alquilo e -6, haloalquilo e,-6, -eN, -eONR" R,2,
'-S0 2-Rll, -SO-R y -S02-NR11RI2; preferiblemente se selecciona entre hidrógeno, " -eN y alquilo e ,"",,: y más preferiblemente R'5 se selecciona entre hidrógeno y alquilo
e,,",,;
o una salo solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra realización preferida , la invención se refiere a compuestos de
fórmula (1), donde: R, y R2 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo e l....; preferiblemente entre hidrógeno y metilo, y m~s preferiblemente R, y Rz son hidrógeno; Rs se selecciona entre -OH, halógeno, alquilo C,-6, cicloalquil C3-6alquilo C0-4.
-
NR"R'2, haloalquilo C,.6, hidroxialquilo GI -6. alcoxi C'-4alquilo CI).6, alcoxi e,. .alcoxi e, ...., -CONRllR'2, -SOr NRllR'2y haloalcoxi e, ....; preferiblemente se selecciona entre -OH, halógeno, alquilo C'-6, haloalquilo C,-6. alcoxi C'-4a1quilo CQ.ti, alcoxi C'-4alcoxi e, ... ,-SOrNR" R'2 y haloalcoxiC'-4I; más preferiblemente se selecciona entre halógeno, alquilo e,... haloalquilo el../" alcoxi e, .., -S02-NRl1R'2 y haloalcoxi e , ..; aún más preferiblemente se selecciona entre fluor, cloro, metilo, etilo, metoxi, etoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi y -S02-NH2: y aun más preferiblemente Rs es flúor; R3 se selecciona entre hidrógeno, halógeno y alquilo C,~: más preferiblemente R3 se selecciona entre hidrógeno. halógeno y alquilo e ,... aún más preferiblemente R3 se selecciona entre hidrógeno, flúor, cloro, etilo y metilo; y aun más preferiblemente R3 es hidrógeno; R", Ra y R1 son hidrógeno: Ra se selecciona entre -OH, alquilo C,-6, haloalquilo C l-6, hidroxialquilo C,../" alcoxi C,....alquilo ClJ...!, cicloalquil CH alquilo ClJ...!, acilo C2-5• -C(O)cicloalquil Clsalquilo Co-2• -CONR13R,~ y -C(NR,s)NR'lR12: preferiblemente seleccionado entre -OH. alquilo C,-6. cicloalquil C3-6alquilo ClJ...!, acilo C2•5, -CONR13R,~ y -e(NR,s)NR"R12: donde cada R13 y R'4 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C, ..... o R'3 y R'4 forman, junto con el átomo de N al que están unidos, un heterociclo saturado de 4 a 6 miembros, que puede contener opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre N, S Y O, preferiblemente seleccionado entre N y 0 , dicho heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo e, .... y acilo e2.s: más preferiblemente Ra se selecciona entre -OH. alquilo e, .... , cicloalquil C3-6alquilo C1../" acilo CM. -CONR'3R'4 y -C(NR1S)NR'IR12: donde cada R13 y R'4 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo G,../" o R'3 y R'4 forman, junto
con el átomo de N al que estan unidos, un heterociclo saturado de 6 miembros, que contiene un heteroátomo adicional seleccionado entre N y O, preferiblemente dicho heterociclo es piperazinilo o morfolinilo, dicho heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con uno O mas sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C,~ y acilo C2•3: R9 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C,~, preferiblemente se selecciona entre metilo e hidrógeno, más preferiblemente es hidrógeno; y n es O:
y donde: cada R" y R'2 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo e,..." y preferiblemente se seleccionan entre hidrógeno y metilo; y R'5 se selecciona entre hidrógeno, alquilo e'-6, haloalquilo e'-6, -CN, -CONR" R'2, -SOr R", -SO-R" y -S02-NR" R'2: preferiblemente se selecciona entre hidrógeno, -CN y alquilo e,~; y más preferiblemente R'5 se selecciona entre hidrógeno y alquilo e,~;
o una salo solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de
fórmula (1), donde: R, y R2 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo e ,...,: preferiblemente entre hidrógeno y metilo, y más preferiblemente R, y R2 son hidrógeno: R" Y R6 se seleccionan independientemente entre -OH, halógeno, alquilo e,-6, cicloalquil Cu alquilo C0..4, -NR" R'2, haloalquilo e ,.fI, hidroxialquilo e,.fI, alcoxi C,~alquilo CO-f¡, alcoxi C,~alcoxi C,~, -CONRl1R'2, -S02-NR" R'2 y haloalcoxi C,...,; preferiblemente se seleccionan entre -OH, halógeno, alquilo C'-6, haloalquilo C'-6, alcoxi C,~alquilo C0-6 y haloalcoxi e ,...,; se seleccionan preferiblemente entre halógeno. alquilo e,..." haloalquilo C,~, alcoxi C,..., y haloalcoxi C,~; más preferiblemente se selecciona entre ffúor, cloro, metilo, etilo, metoxi, etoxi, trifluorometilo y trifluorometoxi: R3. Rs Y R7 son hidrógeno; Rs se selecciona entre -OH, alquilo C,-6, haloalquilo C,-6, hidroxialquilo e ,..." alcoxi C,~alquilo C0..4, cicloalquil eu alquilo e 0-<4, aeilo C2•S, -C(O)eieloalquil C:l
6alquilo C0-2, -CONRuR,,, y -C(NR'5)NR" R12 : preferiblemente seleccionado entre -OH, alquilo e '-6, cieloalquil C3-tjalquilo el)-4, acilo CN, -CONR13R,,, y -C(NR15)NR" R12: donde cada R'3 y R,. se seleccionan independientemente
entre hidrógeno y alquilo e ,-4, o R'3 y R,. forman, junto con el átomo de N al que están unidos, un heterociclo saturado de 4 a 6 miembros, que puede contener opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre N, S Y O, preferiblemente seleccionado entre N y O, dicho heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo e'-4 y acilo e 2oÓ ; más preferiblemente Rs se selecciona entre -OH, alquilo e,-4, cicloalquil e3-6alquilo e,-4, acilo e 2.s, -CONR'3R,. y -C(NR,s)NRllR12; donde cada R'3 y R,. se seleccionan
independientemente entre hidrógeno y alquilo e ,-4, o R'3 y Rl. forman, junto con el átomo de N al que están unidos, un heterociclo saturado de 6 miembros, que contiene un heteroátomo adicional seleccionado entre N y O, preferiblemente dicho heterociclo es piperazinilo o morfolinilo, dicho heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo e l -4 y acilo e2_3 ; R9 se selecciona entre hidrógeno y alquilo e l ... , preferiblemente se selecciona entre metilo e hidrógeno, más preferiblemente es hidrógeno; y n es O;
y donde: cada Rll y R'2 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo el -4, y preferiblemente se seleccionan entre hidrógeno y metilo: y R1S se selecciona entre hidrógeno, alquilo C,.{¡, haloalquilo e,.6, -eN, -eONR" R'2, -SO;z-R", -SO-R" y -S02-NR" R12; preferiblemente se selecciona entre hidrógeno, -eN y alquilo e ,-4; y más preferiblemente R,S se selecciona entre hidrógeno y alquilo
el ... :
o una salo solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de
fórmula (1), donde: Rl y R2 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo e , ...; preferiblemente entre hidrógeno y metilo, y más preferiblemente R, y R2 son hidrógeno; dos de R3 a R7 unidos a átomos de carbono adyacentes están conectados para formar un cicloalquilo de 5 6 6 miembros, donde 1 6 2 grupos metileno del cicloalquilo pueden estar reemplazados por 0 , dicho cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más alquilos el ...; y preferiblemente los otros tres de R3 a R7 son hidrógeno; más preferiblemente, R. y Rs están conectados para formar un cicloalquilo de 5 ó 6 miembros, donde 1 6 2 grupos metileno del cicloalquilo pueden estar reemplazados por 0 , dicho cicloalquilo
puede estar opcionalmente sustituido con uno o más alquilas C,-4. y
preferiblemente RJ, Rs Y R7 son hidrógeno; aún más preferiblemente ~ y Rs
están conectados para formar un cicloalquito saturado de 6 miembros, donde 1
Ó 2 grupos metileno del cicloalquilo pueden estar reemplazados por átomos de
0 , dicho cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más
alquilas e , .... y R3. Rs y R7 son hidrógeno; y aún más preferiblemente R~ y Rs
están conectados para formar un 1 ,4-dioxano, y ~, Re Y R7 son hidrógeno;
Re se selecciona entre -OH. alquilo C,.(I. haloalquilo C,-6. hidroxialquilo e,.... alcoxi Cl-4a1quilo C()-.4, cicloalquil C3-E;aJquilo C0-4, acito C2_5, -C(O)cicloalquil Cl6a1quilo CG-2, -CONR,3R'4 y -C(NR,s)NR" R'2: preferiblemente seleccionado entre -OH, alquilo C1-'!, cicloalquil C:l-6alquilo ~, acilo e 2_s, -eONR,3R'4 y -C(NR,s)NR" R12: donde cada R13 y R'4 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo e,"", o R'3 y R'4 forman, junto con el átomo de N al que están unidos, un heterociclo saturado de 4 a 6 miembros, que puede contener opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre N, S YO, preferiblemente seleccionado entre N y 0, dicho heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo e,"" y acilo C2-6; más preferiblemente Rs se selecciona entre -OH, alquilo el'" cicloalquil e:l-6alquilo el"", acilo e2-5,
-
eONR13R'4 y -e(NR15)NR" R'2: donde cada R'3 y R'4 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo e,"", o R13 y R14 forman, junto con el átomo de N al que están unidos, un heterociclo saturado de 6 miembros, que contiene un heteroátomo adicional seleccionado entre N y 0, preferiblemente dicho heterociclo es piperazinilo o morfolinilo, dicho heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo e,"" y acilo e 2_3 ; R9 se selecciona entre hidrógeno y alquilo CI "", preferiblemente se selecciona entre metilo e hidrógeno, más preferiblemente es hidrógeno; y n es O;
y donde:
cada R" Y R12: se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo e ,"", y
preferiblemente se seleccionan entre hidrógeno y metilo; y
R'5 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C'06, haloalquilo e'-6, -eN, -CONR" R12•
-
SO;z-R", -SO-R" y -S02-NR" R'2; preferiblemente se selecciona entre hidrógeno,
-CN Y alquilo e,,,,,, ; y más preferiblemente R15 se selecciona entre hidrógeno y alquilo
Cl -4;
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización preferida, el compuesto de fórmula el) se selecciona
5
entre la siguiente lista de compuestos:
-N'-(4-fluorofenil)-1 ,5-dimetilpirrolidin-2-carbohidrazida
-{R)-2-{2-{4-fluorofenil)hidrazlnocarbonil)pirrolidin-1-carboxamida
-(8)-2-(2-( 4-fluorofenil)h idrazinocarbonil)pirrolidin-1-carboxam ida
-2-(2-( 4-fluorofen iI}hid razinocarbonil) pirro1idin-1-carboxa mida
1 O
-2-(2-( 4-f1uoro-2 -meti tfenil)h idrazin-1 -carbonll)pirrolidin-1-carboxamida
-2-(2-(3, 5-difluorofenil)h idrazinocarboniI)pirrolidin-1-ca rboxa mida
-2-(2-( 4-(trifluorometoxi)fen il) hidrazinoca rboni t)pirrolid í n-1-carboxam ida
-2-(2-( 4-(trifluorometil)fenil)h idrazinoca rbon i 1)pirrolidin-1-carboxamida
-2-(2-( 4-cloro-2 -fluorofenil)h id razinoca rbon il) pi rrolidin-1 -carboxamida
15
-2-(2-(4-metoxifenil)hidrazinocarbonil)pirrolidin-1-carboxamida
-2-(2-(2, 3-dih idrobenzo[b][ 1 ,4 )dioxin-6-il)hid razinoca rbonil)pirrolidin-1
carboxamida
-2-(2-( 4-sulfa moilfen iI)hídrazi nocarbonil)pirrolidin-1-carboxa mida
-(2S, 4 S)-4-fluoro-2-(2 -( 4-f1uorofenil) hidrazinocarbonil)pirrolidin-1-ca rboxam ida
20
-(R)-1-acetil-N'-(4-fluorofenil)pirrolidin-2-carbohidrazida
_ N'-(4-fluorofenil)-1-hidroxipírrolidin-2-carbohidrazida
-N'-(4-fluorofenil)-1 ,2-dimetilpirrolidin-2-carbohidrazida
-2-(2-( 4-fluorofen il) hidrazi nocarbon il)-N, N-dimeUlpirrolidín-1-carboxam ida
-N' -( 4-fl uorofen il}-1-(piperazin-1-carbon il) pirrolidín-2-carbohidrazida
25
-1-(4-acetilpíperazin-1-carbonil)-N'-(4-fluorofenll)pirrolidin-2-carbohidrazida
-N' -( 4-f! u orofen il)-1-( mo rfolin-4-ca rbon il) pirrolidin-2 -carboh idrazida
-N' -( 4-fI uorofen il)-1-metil-5-oxopirrol idin-2 -carbohidrazid a
-N'-(4-fluorofenil)-1-metilpirrolidin-2-carbohidrazida
-4-amino-N' -( 4-fluorofenil)-1-metilpirrolidin-2 -carbohidrazida
30
-4-f1uoro-N'-(4-fluorofenil)-1-metilpirrolidin-2-carbohidrazida
-(8)-1-( ciclopropil metil)-N' -{ 4-fluorofenil)pirrolidín-2 -carboh idrazida
-N'-( 4-fl uo rofen il)-3-metil-3-aza biciclo[3, 1 ,OJhexan0-2 -carbohidrazida
-N'-(4-fluorofenil)-1 ,4-dimetilpirrolidin-2-carbohidrazida
-N'-(4-fluorofeniJ)-1 .3-dimetilpirrolidin-2-carbohidrazida
35
-1-etil-N'-(4-fluorofenil)pirrolidin-2-carbohidrazida
-2-(2-( 4-fluorofenil) hidrazinocarbonil)pirrolidin-1-carboximida mida -2-(2 -fenilh idrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carboxamida -2-( 1-metil-2 -fenilhidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carboxam ida -2-(2 -metil-2 -fenilhidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carboxam ida -2-(2 -( 4-fluorofenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carboxamida -2-(2-(3-fluorofenil)hidrazina-1 -carboniJ)pirrolidina-1-carboxamida -2-(2-(2 -fluorofen il}hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carboxam ida -2-(2-( 4-clorofen iI)h idrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carboxam ida -2-(2-( 3-clorofen iI)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carboxam ida -2-(2-(2-clorofenil}hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carboxamida -2-(2-( 4-metoxifenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidi na-1-carboxamida -2-(2 -(3-metoxifenil)hidrazin a-1-carbonil)pirrolidi na-1-carboxamida -2-(2-(2 -metoxifenil)hidrazin a-1-carbonil)pirrolidi na-1-carboxamida -2-(2-(p-tolil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carboxamida -2-(2-(m-tolil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carboxamida _ 2-(2-( o-tolil)hidrazina-1-ca rbonil)pirrolid i na-1-ca rboxamida -2-(2-( 4-(trifluorometil)fenil)hid razina-1-ca rbon il)pi rrolidina-1-carboxam ida -2-(2 -(3-(trifluorometil)fenil)hid razina-1-ca rbon ¡I)pl rrolidina-1-carboxam ida -2-(2-(2 -(trifluorometi I)fenil)h id razina-1-ca rbon ¡I)pi rrolidina-1-carboxam ida -4-(2-(carbamoilprom)hidrazinil)benzoato de etilo -3-(2-(carbamoilproliJ)hidrazinil)benzoato de etilo -2-(2-(carbamoilprolil)hidrazinil)benzoato de etilo -2-(2-( 4-cia nofen il}hidrazina-1-ca rboni l)pirrolidina-1-carboxam ida -2-(2-(3-cianofenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carboxamida -2-(2-(2-cianofenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carboxamida -Ácido 4-(2-(carbamoilprolil)hidrazinil)benzoico -Ácido 3-(2-(carbamoilprolil)hidrazinil)benzoico -Ácido 2-(2-(carbamoilprolil)hidrazinil)benzoico -N-meti~2-{2 -fenilhidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carboxamida -N-meti~2-(1-metil-2-fenilhidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carboxamida -N-meti~2-(2-metil-2-fenilhid razina-1-ca rbonll)pl rrolidina-1-carboxamida -2 -(2-( 4-f1uorofenil)hidrazina-1-carbonil)-N-metilpirrolidina-1-ca rboxa mida -2-(2-(3-fluorofenil)hidrazina-1-carbonil)-N-metilpirrolidina-1-ca rboxamida -2-(2-(2 -f1u orofen il)h idrazina-1-carbonil)-N-met ilpirrolidina-1-ca rboxamida -2-(2-( 4-clorofenif)hidrazina-1-carbonil)-N-metilpirrol idina-1-carboxamida -2-(2 -(3-clorofen il) hidrazina-1-carbonil)-N-metilpirrolidina-1-carboxam ida -2-(2-(2-clorofen il) hidrazina-l-carbonil)-N-metilpirrolidina-1-carboxam ida -2-(2 -( 4-metoxifenil)hidrazina-1-carbonil)-N-metilpirrolidina-1-ca rboxa mida -2 -(2 -(3-metoxifenil)hidrazina-1-carbonil)-N-metilpirrolidina-1-ca rboxamida -2-(2 -(2 -metoxifenil)hidrazina-1-carbonil)-N-metilpirrolidina-1-ca rboxa mida -N-metil-2 -(2 -(p-tol il) hid razina-1-carbonil)pi rrol idina-l-carboxamida -N-metil-2 -(2 -( m-tol iI)hid razi na-1-ca rbonil)pirrolidina-1-ca rboxa mida -N-metil-2 -(2 -( o-tol il) hidrazin a-1-carbonil)pi rrolidina-l-carboxamida -N-metil-2-(2-(4-(trifluorometil)fenil)hidrazina-l-carbonil)pirrolidina-1
carboxamida -N-metil-2 -(2 -(3-(trifluorometil)fenil) hid razina-'-carbonil) pirrolid i na-lcarboxamida -N-metil-2-(2-(2-(trifluorometil)fenil)hidrazina-l-carbonil)pirrolidina-1
carboxamida -4-(2-«metilcarbamoil)prolil)hidrazinil)benzoato de etilo -3-(2-«metilcarbamoil)prolil)hidrazinil)benzoato de etilo -2-(2-«metilcarbamoll)prolil)hidrazinil)benzoato de etilo -2-(2-( 4-cia nofen i I)hidrazina-1-carbon iI)-N-metilpirrolidi na-1-ca rboxa mida -2-(2 -(3-cia nofe n il) hidrazina-l-carbonil)-N-metilpirrolidi na-1-ca rboxa mida -2 -(2-(2-cia nofen il) hidrazina-1-carbon il)-N-metilpirrolid i na-1-ca rboxa mida -Ácido 4-(2-«metilcarbamoil)prolil)hidrazinil)benzoico -Ácido 3-(2-«metilcarbamoil)prolil)hidrazinil)benzoico -Ácido 2-(2-«metllcarbamoil)prolil)hidrazinil)benzoico -N-ciclopropil-2-(2-fenilhidrazina-l-carbonil)pirrolidina-l-carboxamida -N-ciclopropil-2-(1-metil-2-fenilhidrazina-l-carbonil)pirrolidina-1 -carboxamida -N-ciclo pro pil-2 -(2 -meti 1-2-fenilhidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1 -ca rboxa mida -N-ciclopropil-2-(2 -( 4-f1uo rofen il) hid razina-l-carbonil) pirrol idi na-1-ca rboxa mida -N-ciclopropil-2 -(2 -(3-tI uorofenil)h idrazina-1-carbon i I)pirrol idi na-1-ca rboxa mida -N-ciclopropil-2-(2 -(2 -fluorofenil)h idrazina-1-carbon il)pirrol idi na-1-carboxa mida -2-(2-( 4-clorofen il) hidrazina-1-carbon il)-N-ciclopropilpirrolidina-l-carboxa mida -2 -(2-(3-clorofen il) hidrazina-1-carbonil)-N-ciclopropilpi rrolidina-l-carboxamida -2-(2-(2 -clorofen il) hidrazina-l-carbonil)-N-ciclopropilpi rrolidina-l -carboxamida -N-ciclo pro pil-2 -(2 -( 4-metoxifenil)hidrazina-1-ca rbonil)pi rrolid i na-l-carboxamida -N-ciclopropil-2 -(2 -( 3-metoxifenil)h idrazina-l-carbon il) pirrolidina-l-carboxamida -N-ciclopropil-2-(2-(2~metoxifenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-l-carboxamida -N-ciclopropil-2 -(2 -(p-toli1)hidrazina-1-carbon iI)pirrolidi na-1-carboxamida -N-ciclo propil-2 -(2 -( m-lolil) hidrazi n a-1-carbonil)pirrolid i na-1-carboxa mida -N-ciclo propil-2-(2 -( o-loliI) h idrazina-1-carbon i 1) pirrolidi na-1-carboxamida -N-ciclopropil-2 -(2-( 4-{trifluo rometil)fenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1
carboxamida -N-ciclopro pi!-2 -(2 -(3-(trifluorometil)fenil)hidrazina-1-<;arbonil)pirrolidina -1
carboxamida -N-ciclopropil-2 -(2 -(2-(trifluorometil)fenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1
carboxamida -4-(2-«ciclopropilcarbamoil)prolil)hidrazinil)benzoato de etilo -3-(2-«ciclopropilcarbamoil)prolil}hidrazinil)benzoato de etilo -2-(2-{(ciclopropilcarbamoil)prolil)hidrazinil)benzoato de etilo -2-(2-( 4-cia nofenil)h idrazina-1-carbonil)-N-ciclopropilpirrolidina-1-ca rboxamida -2-(2 -(3-cia nofenil)hidrazina-1-carbonil)-N-ciclopropilpirrolidina-1-ca rboxamida -2-(2-(2-cianofenil)hidrazina-1-carbonil)-N-ciclopropilpirrolidina-1-carboxamida -Acido 4-(2-«cíclopropilcarbamoil)prolil)hidrazinil)benzoico -Acid o 3-(2-« ciclopro piIcarbamoi I)prol iI)hid razin iI)benzo ico -Acido 2-{2-«ciclopropilcarbamoil)prolil)hidrazinil)benzoico -(2-{2-fenilhidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carbonil)alaninato de etilo -(2-(1-metil-2-fenilhidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carbonil)alaninato de etilo -(2-(2-metil-2-fenílhidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-<;arbonil)alaninato de etilo -(2-(2-(4-fluorofenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carbonil)alaninato de etilo -{2-(2-{3-fluorofenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carbonil)alaninato de etilo -(2-(2-(2-f1uorofenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carbonil)alaninato de etilo -(2-(2-(4-clorofenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carbonil)alaninato de etilo -(2-(2 -(3-clorofenil)hid razina-1-carbonil)pirrolidina-1-carbonil)ala ninato de etilo -{2-(2-(2-clorofenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carbonil)alaninato de etilo -(2-(2-(4-metoxifenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carbonil)alaninato de etilo -{2-(2-(3-metoxifenil)hidrazina-1-<;arbonil)pirrolidina-1-carbonil)alaninato de etilo -(2-(2-(2-metoxifenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carbonil)alaninato de etilo -(2-(2-(p-tolil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carbonil)alaninato de etilo -(2-(2-(m-tolll)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carboni1)alaninato de etilo -(2-(2-(0-tolil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carboniI)alanínato de etilo -(2-(2-( 4-(lrifluorometil)fen i1) hidrazina-1-ca rbon il) pi rrolid ina-1-carbonil)ala ninalo
de etilo
-
(2-(2 -(3-(trifl uorometil)fenil)hidrazin a-1-carbon il) pirro I idina-1-carbonil)ala ninato de etilo -(2-(2-(2 -(tritluorometil)fenil)hidrazi n a-1-ca rbon il) pirro I idina-1-carbonil)alaninato
de etilo -4-(2-«(1-etoxi-1-oxopropan-2-il)carbamoil)prolil)hidrazinil)benzoato de etilo -3-(2-«(1-etoxi-l-oxopropan-2-il)carbamoil)prolil)hidrazinil)benzoato de etilo -2-(2-«(1-etoxi-1-oxopropan-2-il)carbamoil)prolil)hidrazinil)benzoato de etilo -(2-(2-(4-cianofenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-l-carbonil)alaninato de etilo -(2-(2-(3-cianofenil)hidrazina-l-carbonil)pirrolidina-1-carbonil)alaninato de etilo -(2-(2-(2-cianofenil}hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-l-carbonil)alaninato de etilo -Ácido 4-(2-«(1-etoxi-l-oxopropan-2-il)carbamoil)prolil)hidrazinil)benzoico -Ácido 3-(2-«(l-etoxi-l-oxopropan-2 -il)carbamoil) prolil)h idrazin i I)benzoico -Ácido 2-(2-«(1-etoxi-l-oxopropan-2-il)carbamoil)prolil)hidrazinil)benzoico -2-(2-fenilhidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carboxilato de metilo -2-(1 -metil-2-fenilhidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carboxilato de metilo -2-(2-metil-2-fenilhidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carboxilato de metilo -2-(2-(4-fluorofenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carboxilato de metilo -2-(2-(3-fluorofenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carboxilato de metilo -2-(2-(2-fluorofenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-l-carboxilato de metilo -2-(2-(4-clorofenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carboxilato de metilo -2-(2-(3-clorofenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carboxilato de metilo -2-(2-(2-clorofenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carboxilato de metilo -2-(2-(4-metoxifenil)hidrazina-l-carbonil)pirrolidina-1-carboxilato de metilo -2-(2-(3-metoxifenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-l-carboxilato de metilo -2-(2-(2-metoxifenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-l-carboxilalo de metilo -2-(2-(p-tolil)hidrazina-l-carbonil)pirrolidina-1-carboxilato de metilo -2-(2-(m-tolil)hidrazina-l-carbonil)pirrolidina-1-carboxilato de metilo -2-(2-(o-tolil)hidrazina-l-carbonil)pirrolidina-l-carboxilato de metilo -2-(2-(4-(trifluorometil)fenil)hidrazina-l-carbonll)pirrolidina-'-carboxilato de
metilo -2-(2-( 3-(trifluorometil)fen i I)hidrazi na-l-carbonil)pirrolidina-1-carboxilato de metilo -2-(2-(2 -(trifluorometil)fenil)hidrazi na-l-carbon il)pirrolidina-l -carboxilato de metilo -2-(2-(4-( etoxicarbonil)fenil}hidrazi na-l-carbonll) pirrolidin a-1-carboxilato de
metilo
-2-(2-(3-( etoxicarbon il)fenil)hidrazi na-1-ca rbon il) pirrolidina-1-ca rboxilato de metilo -2-(2-(2-(etoxicarbonil)fenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carboxilato de
5 metilo -2-(2-(4-cianofenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carboxilato de metilo -2-(2-(3-cianofenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carboxilato de metilo -2-(2-(2-cianofenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-' -carboxilato de metilo -Ácido 4-(2-«metoxicarbonil)prolil)hidrazinil)benzoico
1 O -Acido 3-(2-«metoxicarbonil)prolil)hidrazinil)benzoico -Ácido 2-(2-«metoxicarbonil)prolil)hidrazinil)benzoico -2-(2-( 4-ftuorofen il) hidrazi na-1-carbonif)pirrolidina-1-ca rboxa mida -2-(2-( 4-fluorofen il) hidrazi na-1-carbonil)-N-metilpirrolidina-1-ca rboxamida -N-etil-2 -(2 -( 4-f1uorofenil)h idrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-ca rboxamida
1 5 -2-(2-( 4-fluorofen il) hidrazi na-1-carbonil)-N-isopropilpirrolidina-1-ca rboxa mida -2-(2-(4-fIuorofen il) hidrazi na-1-carbonil)-N-(2 -h idroxietil)pirrolidina-1carboxamida -2-(2-( 4-fl u orofen il) hidrazi na-1-carbonil)-N-(2 -metoxieti I)pirrolidina-'carboxamida 20 -N-(2-aminoetil)-2-(2-(4-fluorofenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carboxamida -N-(2 -( dimetilamino )etil)-2 -(2 -( 4-fluorofenil)hid razina-1 -carbonil)pirrolidina-1carboxamida -2-(2-( 4-fl u oroten iI)hid razi n a-1-carbonil)-N-(2 -(piperazin-1-il)etil) pirrol idina-1carboxamida 25 -2-(2-( 4-fl u orofen il) h id razina-1-ca rbonil)-N-(2 -( 4-metilpiperazin-1-il)etil) pirrolid ina1-carboxamida -2-(2-( 4-flu orofenil) h idrazina-'-carboni1)-N-(2-morfolinoetil)pirrolidina-,carboxamida -N-cictopropil-2-(2 -( 4-fluorofenil) hid razina-1-carbonil)pirrolidina-1-carboxamida
30 -N-ciclobutiI-2-(2-(4-fluorofenil)hidrazina-'-carbonil)pirrolidina-1-carboxamida -N-cictopenti1-2-(2-( 4-fluorofenil)hidfaz ina-1-carbonil)pirrolidina-1-carboxamida -2-(2-( 4-fluorofenil) h idrazina-'-carbonil)-N-(tetrahidro-2 H-pi ran-4-il)pirrolidina-1
carboxamida -2-(2-( 4-tlu orotenil) h idrazina-'-carbon i I)-N ,N-dimetilpirrolidina-1 -carboxa mida 35 -N'-(4-fluorofenil)-1 -(piperazina-1-carbonil)pirrolidina-2-carbohidrazida
-
N' -( 4-f1uo rofen il}-1-( 4-metilpiperazina-1-carbonil)pirrolid ina-2 -ca rboh idrazida -N' -( 4-fluorofen il)-1-( morfolina-4-carbonH)pirrolid ina-2 -ca rbohidrazid a -N-(2 -am i no-2 -oxoetil)-2 -(2 -( 4-fluorofenil) hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1
carboxamida -N-( 1-ami no-1-oxopropan-2 -il)-2 -(2 -( 4-fluorofen il)hidrazi na-1-ca rbon il) pirrolidinal-carboxamida -N-( 1-amino-3-hidroxi-'-oxo butan-2 -il)-2 -(2 -( 4 -fl uorofenil)h idrazina-1carbonil)pirrolidina-1-ca rboxa mida -N-( 1-a mino-3-metoxi-'-oxobutan-2 -il)-2 -(2-( 4-fluorofenil)h idrazin a-1carbonil)pirrolidina-1-carboxamida -Acetato de 4-amino-3-{2-{2-(4-fluorofenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1carboxamido)-4-oxobutan-2-il -N-( 1-amino-3-hidroxi-l-oxopropan-2 -il)-2 -(2 -( 4-fluorofenil)h idrazina-1
carbon il) pirrolid ina -1 -carboxamida -2-(2-(4-fluorofenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carboxilato de metilo -2-(2-(4-fluorofeni1)hidrazina-l-carbonil)pirrolidina-l-carboxilato de etito -2-{2-(4-fluorofenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-l-carboxilato de isopropilo -2-{2-(4-fluorofenil)hidrazina-1 -carbonil)pirrolidina-l-carboxilato de ciclopentilo -2-(2-(4-metoxifenil)hidrazina-l-carbonil)pirrolidina-l-carboxamida -2 -{2-( 4-metoxifenil)hidrazina-1-carbonil)-N-metilpirrolidina-1-ca rboxa mida -N-etil-2 -(2 -( 4-metoxifenil)h idrazina-1-carbonil)pirrolidina-l-carboxa mida -N-isopropil-2 -(2 -( 4-metoxifen il)h idrazina-l-carbonil)pirrolidina-'-carboxamid a -N-(2 -hid roxietil)-2 -(2 -( 4-metoxifenil)h idrazina-l-carbonil)pirrolidina-1
carboxamida -N-(2 -metoxietil)-2 -(2 -( 4-metoxifenil) hidrazina-l-carbonil)pirrolidina-lcarboxamida -N-(2 -aminoetil)-2 -(2 -( 4-metoxifen il)hidrazi na-1-ca rbon ¡I)pi rrol id in a-lcarboxamida -N-(2 -( dimeti lamino )etil)-2 -(2 -( 4-metoxifenil)hid razina-1-ca rbon il) pirrolidina-1carboxamida -2-(2-( 4-metoxifen il) hidrazina-1-carbonil)-N-(2 -(piperazin-1-il)etil)pi rrolidina-1carboxamida -2-(2-( 4-metoxifen il)hidrazin a-1-carbonil)-N-(2 -( 4-metil pi pe razín-' il}etil)pirrolidina-1-carboxamida -2-(2-( 4-metoxifenil)hidrazi na-l-carbonil)-N-(2 -morfol inoetil)pirrolidi na-l
carboxamida
-N-ciclopropil-2 -(2 -( 4-metoxifen il) hidrazina-l-carbonil)pi rrolidina-l-carboxamida -N-ciclobutil-2 -(2 -( 4-metoxifen il)h id razina-1-ca rbonil) pirrolidina-1-ca rboxamida -N-ciclopentil-2 -(2-( 4-metoxifenil) hidrazina-l-carbonil) pirrolidina-l-carboxamida
5 -2-(2-( 4-metoxifenil)hidrazin a-l-carbonil)-N-(tetrah idro-2 H-piran-4-il) pirrolld ina-l
carboxamida -2-(2-( 4-metoxifenil)hid razi n a-l-carbonil)-N ,N-dimetilpirrolidina-l-carboxamida -N'-( 4-metoxifenil)-1-(piperazina-1-ca rbonil) pirrol idi na-2 -ca rboh idrazida -N'-( 4-metoxifenil)-1-( 4-metilpiperazina-l-carbonil)pi rrotid i n a-2-carbohidrazida
1 O -N'-( 4-metoxifenil)-1-( morfolina-4-ca rbon il)pi rrolidina-2 -carbohidrazida -N-(2 -a mino-2 -oxoetil)-2 -(2-( 4-metoxifen iI)hid razin a-1-carbonil)pirrolidina-1carboxamida -N-(1-amino-1-oxopropan-2-il)-2-(2-(4-metoxifenil)hidrazina-lcarbonil)pirrolidina-1-carboxa mida 15 -N-(1-amino-3-hidroxi-l-oxobutan-2-il)-2-(2-(4-metoxifenil)hidrazina-1carbonil)pirrolidina-1-carboxa mida -N-( 1-a mino-3-metoxi-1-oxobutan-2 -il)-2 -(2 -( 4 -metoxifenil)h idrazi na-lcarbonil)pirrolidina-l-carboxamida -Acetato de 4-amino-3-(2-(2-(4-metoxifenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-120 carboxamido)-4-oxobutan-2-iI -N-(1-amino-3-hidroxi-1 -oxopropan-2-il)-2-(2-(4-metoxifenil)hidrazina-1
carbon il) pirrolid ina-l-carboxamida -2-(2-(4-metoxifenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-l-carboxilato de metilo -2-(2-(4-metoxifenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-l-carboxilato de etilo
25 -2-(2-(4-metoxifenil}hidrazina-1-carbonil}pirrolidina-1-carboxilato de isopropilo -2-(2-(4-metoxifenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carboxilato de ciclopentilo -2-(2-( 4-fluo rofen i l)hidrazina-l-carbonil)pirrolidina-1-ca rboxa mida -5-(2-( 4-fluo rofenil)hidrazina-1-carbonil)-2 ,2-d imetilpirrolidina-1-carboxa mida -2-(2-( 4-fluorofenil)hidrazina-1-carbonil)-4-metil pirrolidina-1-carboxamida
30 -2-(2-( 4-f1uorofeni l)hidrazina-1-carbonil)-4-isopropilpirrolidina-1-ca rboxa mida -6-(2-( 4-f1uorofenil)hidrazina-1-carbonil)-5-aza spiro[2.4 ]heptano-5-carboxamida -2-(2-( 4-f1uorofenil)hidrazina-1-carbonil)-4-h idroxipirrolidina-1-ca rboxa mid a -2-(2-(4-fluorofenil)hidrazina-1-carbonil)-4-metoxipirrolidina-1-carboxamida -Acetato de 1-carbamoil-5-(2-(4-fluorofenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidin-3-il
35 -2-(2-( 4-f1uorofenil)hidrazina-1-carbon il)-4-fluoropirrolidina-1-carboxamida -4, 4...<fifluoro-2 -(2-( 4-fluorofenil) h idraz ina-1-ca rbon iI)pirrol idin a-1-carboxamida -2-(2-( 4-fl U orotenil) h idrazina-1-ca rbon il)-4-(trifl uorometil)pirrolid i na-1
carboxamida -4-cia no-2 -(2 -( 4-fluorofen il) hidrazina-1-carbonil)pi rrolidina-1-carboxamida -2-(2-( 4-fl Uorofenll) h idrazina-1-ca rbonil)-3-fenilpirrolidina-1-carboxa mida -2-(2-( 4-fl Uorotenil) h idrazina-1-ca rbonil)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxamida -2-(2-( 4-fl u orofenll) h idrazina-1-ca rbon i 1)-3-metoxi pirrolidina-1-carboxamida -Acetato de 1-carbamoil-2-(2-(4-f1uorofenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidin-3-il -2-(2-(4-fluorofenll)hidrazina-1-carbonil)-3-azabiciclo(3.1.0]hexano-3
carboxamida -2-(2-( 4-metoxifenil)h idrazina-1-carbon il) pirroJidi na-1-ca rboxa mida -S-(2-(4-metoxifeniJ)hidrazina-1-carboniJ}-2,2...<fimetiJpirroJidina-1-carboxamida -2-(2-( 4-metoxifeniJ)hid razina-1-carbon il)-4-metilpirrolidina-1-ca rboxamida -4-isopro pil-2 -(2 -( 4-metoxifeni1) hidrazina-1-carbon il) pirrolidina-1-carboxa mida -6-(2-(4-metoxifenil)hidrazina-1-carbonil}-S-azaspiro[2.4)heptano-5-carboxamida -4-h idroxi-2 -(2 -( 4-metoxifen il) hidrazi n a-1-ca rbonil)pirrolidina-1-carboxamida -4-metoxi-2 -(2 -( 4-metoxifen il) hidrazi na-1-ca rbon il) pirrolid ina-1-carboxamida -Acetato de 1-carbamoil-S-(2-(4-metoxifenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidin-3-il -4-f1uoro-2-(2-(4-metoxifenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carboxamida -4,4-difluoro-2-(2-(4-metoxifenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carboxamida -2-(2-( 4-metoxifenil)hid razina-1-ca rbon il}-4-(trifluorometil)pirrolidina-1
carboxamida -4-cia no-2 -(2 -( 4-metoxifen il) hidrazi na-1-carbonil)pirrolid ina-1-ca rboxa mida -2-(2-( 4-metoxifenil)hid razina-1-carbon il}-3-fenilpirrolidina-1-ca rboxa mida -3-h idroxi-2 -(2 -( 4-metoxifen 11)hidrazi na-1-ca rbon il) pirrolid ina-1-carboxamida -3-metoxi-2 -(2 -( 4-metoxifen iI)hidraz i na-1-carbon iI)pirrolid ina-1-carboxamida -Acetato de 1-carbamoil-2-(2-(4-metoxifenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidin-3-il -2-(2-( 4-metoxifenil)hidrazina-1-carbonil}-3-azabiciclo[3.1.0)hexano-3
carboxamida -N-ciclopropil-2-(2-(4-fluorofenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carboxamida -N-c1c1opropil-5-(2 -( 4-fluorofenil)h idrazina-1-carbonil)-2,2...<fimetilpirrolidina-1
carboxamida -N-ciclopropil-2 -(2 -( 4-fluorofenil)h idrazina-1-carbonil)-4-metilpirrolidina-1carboxamida -N-ciclopropil-2 -(2 -( 4-fluorofenil) h idrazin a-1-carbonil)-4-isopropilpirrolid i na-1
carboxamida
-N-ciclopropil-6-(2 -( 4-f1uorofen il) hidrazina-1-ca rbonil)-5-azaspiro[2.4 Jheptano-5carboxamida
-N-ciclopropil-2-(2-(4-t1uorofenil)hidrazina-1-carbonil)-4-hidroxipirrolidina-lcarboxamida
-N-ciclopropil-2-(2-( 4-f1uorofen il)hidrazina-1-carbon il)-4-metoxi pirrolid i na-l
carboxamida
-
Acetato de 1-(ciclopropilcarbamoil)-5-(2 -( 4-f1uorofen il)hidrazina-1 -
carbonil)pirrolidin-3-iI
-
N-ciclopropil-4-f1uoro-2-(2-(4-fluorofenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1
carboxamida
N-ciclopropil-4 ,4-difluoro-2 -(2 -( 4-fluorofeni I)hid razina-1-carbonil)pi rrolidina-l
carboxamida
N-ciclopropil-2 -(2 -( 4-tluorofenil) hidrazina-1-carbonil)-4-(trifluorometil)pirrolidina
1-carboxamida
-4-cia no-N-ciclopropil-2 -(2 -( 4-fluorofenil)h idrazi na-1-carbonil)pirrolidi na-1carboxamida -N-ciclopropil-2-(2 -( 4-fluorofen il) hidrazina-1-carbon il)-3-fen ji pirrolidina-1carboxamida -N-ciclopropil-2-(2-(4-fluorofenil)hidrazina-1-carbonil)-3-hidroxipirrolidina-1carboxamida -N-ciclopropi 1-2-(2-( 4-fl uorofenil)h idrazina-1-carbonil)-3-metoxipirrolidina-1carboxamida -Acetato de 1-( ciclopropilcarba moil)-2 -(2 -( 4-fluorofenil)h idrazina-1carbonil)pirrolidin-3-il -N-ciclopropil-2-(2-(4-fluorofenil)hidrazina-1-carbonil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano3-carboxamida -N-ciclopropil-2 -(2 -( 4-metoxifen iI)h idrazina-1-carbonil)pi rrolidina-1-ca rboxa mid a y las sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En olra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (1) que tienen una concentración inhibidora mínima (Mle) contra Acinetobacter baumannii de menos de aproximadamente 50 ~g/ml, preferentemente de menos de aproximadamente 25 J.lg/ml, y más preferentemente de menos de aproximadamente 10 J.lg/ml, en un ensayo como el descrito en el Ejemplo 31 .
En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (1) que tienen (a) una MIC contra Acinetobacter baumannii de menos de aproximadamente 50 ¡Jg/ml, preferentemente de menos de aproximadamente 25 ¡Jglml, y mas preferentemente de menos de aproximadamente 10 ¡Jg/ml; y (b) una MIC mayor de aproximadamente 100 IJg/ml contra al menos una de las siguientes bacterias: Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Enterococcus faecium, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae y Escherichia coli, preferentemente contra al menos dos de estas bacterias, y aún mas preferentemente contra al menos tres de estas bacterias en un ensayo como el descrito en el Ejemplo 31 .
Uso de los compuestos
Como se muestra en el Ejemplo 31 , sorprendentemente, los compuestos de la presente invención mostraron alta actividad antimicrobiana contra la bacteria A baumannii, con valores de concentración inhibidora mlnima (MIC) iguales a
o menores de 25 ¡Jg/ml, o incluso menores, para lodos los compuestos ensayados, mientras que fueron inactivos contra las otras bacterias ensayadas, es decir
Staphylococcus aureus (S. aureus), Streptococcus pneumoniae (S. pneumoniae), Enterococcus faecium (E. faecium), Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa), Klebsiella pneumonise (K. pneumoniae) y Eseheriehia eoli (E. eoll), con valores de MIC mayores de 128 para casi todos los compuestos.
Por lo tanto, un segundo aspecto de la presente invención es un compuesto de fórmula (1), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como un medicamento.
Un tercer aspecto de la presente invención es un compuesto de fórmula (1), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como agente antibacteriano, preferentemente para tratar o prevenir infecciones por A. baumannii.
Una realización preferida se refiere a cualquiera de las realizaciones particulares y preferidas de compuestos de fórmula (1) anteriormente desvelados en relación con el primer aspecto de la presente invención para su uso como agentes antibacterianos, preferentemente para tratar o prevenir infecciones por A. baumannii.
Este aspecto de la presente invención puede reformularse de forma similar de acuerdo con los siguientes aspectos.
Por lo tanto, otro aspecto de la presente invención se refiere a un método para tratar infecciones bacterianas en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (1) como se ha definido anteriormente, o una salo un solvato farmacéutica mente aceptable del mismo, al sujeto.
Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (1) como se ha definido anteriormente, o una sal o un solvato farmacéutica mente aceptable del mismo, como agente antibacteriano.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a un método para tratar una infección por A. baumannii en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (1) como se ha definido anteriormente, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, al sujeto.
Otro aspecto más de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (1) como se ha definido anteriormente, o una salo un solva10 farmacéuticamente aceptable del mismo, para tratar infecciones por A. baumannii.
Los compuestos de la presente invención pueden usarse sin limitación para el tratamiento de todas las infecciones provocadas por A. baumannii. Por ejemplo, se pueden usar para tratar neumonla, particularmente neumonía asociada con ventilador; infecciones de sitio quirúrgico; infecciones de heridas; infecciones cutáneas y de tejido blando: infecciones del tracto urinario; meningitis postoperatoria; cualquier tipo de infección relacionada con catéteres, por ejemplo infección del tracto urinario asociada con catéter; o infección del torrente sangulneo.
Como se usa en el presente documento los términos "tratamiento~ o ~tratar" se refieren tanto a tratamiento profiláctico como a tratamiento terapéutico de infecciones por A. baurnannii es decir a prevenir o inhibir que se produzca la infección en un sujeto que puede estar predispuesto a infectarse pero que no se ha diagnosticado aún que tenga la infección, y a reducir o eliminar la infección después de su aparición en un sujeto, asl como a aliviar y disminuir sus slntomas asociados.
Particularmente. los términos ~prevencjón" o "prevenir" se refieren más específicamente al tratamiento profiláctico de infecciones por A. baumannii, es decir a prevenir o inhibir que se produzca la infección en un sujeto que puede estar predispuesto a infectarse pero al que no se ha diagnosticado aún la infección.
Como se usa en el presente documento el término gsujeto" se refiere a seres humanos.
Como se usa en el presente documento la expresión uen un sujeto que lo necesite-se refiere a un sujeto que no se ha infectado pero que puede estar predispuesto a adquirir la infección asl como a un sujeto que se ha infectado con A.
baumannii.
Los compuestos de la presente invención se administran en una dosis que es terapéuticamente activa para tratar las infecciones, y el experto en la materia no tendrá ninguna dificultad en ajustar la dosis exacta para administrar basándose en el tipo de paciente, la infección especifica para tratar y su gravedad.
Tlpicamente, los compuestos de la invención se administran en una cantidad que varía de 1 a 20 mglkg de peso corporal.
En otra realización, debido a la alta actividad de los compuestos de fórmula 1 contra A. baumannii, estos compuestos pueden usarse en terapia en combinación con otros antibacterianos, típicamente con antibacterianos de amplio espectro. que pueden tener menos actividad o no ser activos especfficamente contra
A. baumannii, para reforzar de este modo la eficacia antibacteriana de la terapia. Los compuestos de fórmula (1) pueden combinarse con cualquier tipo de agente antibacteriano usado en terapia, por ejemplo, con antibióticos de ~Iactama, tales como penicilinas, cefalosporinas, monobactamicos o carbapenémicos, entre otros.
La combinación del compuesto de fórmula (1) con un agente antibacteriano adicional puede realizarse administrando ambas sustancias como una combinación de dosis fija en forma de una única forma de dosificación farmacéutica o, como alternativa, ambos fármacos pueden administrarse independientemente, de acuerdo con una pauta de combinación terapéutica.
Como alternativa, el compuesto de fórmula (1) puede combinarse con otro agente antibacteriano por enlace qulmico de ambos compuestos para formar una única molécula. Por ejemplo, puede unirse un compuesto de fórmula (1) a un compuesto antibacteriano de tipo carbapenémico, para formar un compuesto doble, que tiene, por ejemplo, la siguiente fórmula:
R(RX-O )*R3 R
R)±(-~ JlNR2 .
. /, ('R:I I
/ l \.-N, R, ó
N// RII R1 R5
o
caOH Rs
Composiciones farmacéuticas
Un cuarto aspecto de la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (1) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un excipiente y/o vehlculo farmacéutica mente aceptable.
La composición farmacéutica que es un aspecto de la presente invención puede adaptarse a cualquier forma de administración, por ejemplo para administración oral, parenteral, por inhalación, rectal, transdérmica o tópica. De forma similar, dependiendo de la via pretendida, la composición puede estar en forma sólida, liquida o semisólida, y todas ellas están abarcadas por el alcance de la presente invención.
Los excipientes adecuados para usar en la composición farmacéutica asi como sus métodos de preparación variaran dependiendo de la forma y via pretendida de administración,
Las composiciones sólidas para uso oral incluyen, por ejemplo, comprimidos, ctlpsulas y granulados. Pueden contener excipientes tales como, por ejemplo, agentes antiapelmazantes, aglutinantes, diluyentes, agentes disgregantes, emolientes, lubricantes, agentes saporlferos y agentes edulcorantes. Los comprimidos pueden estar recubiertos con diversos agentes de recubrimiento. Las ctlpsulas pueden ser cápsulas duras o cápsulas blandas como se conoce bien en la técnica.
Las formas Hquidas para administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones y jarabes y pueden incorporar diversos vehlculos o excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como un vehiculo liquido, agentes emulsionantes, agentes de suspensión, agentes saporlferos, agestes colorantes, agentes tamponantes, agentes conservantes y diluyentes.
Las preparaciones inyectables comprenden soluciones, suspensiones o emulsiones estériles en disolventes acuosos o no acuosos tales como propilenglicol, polietilenglicol o aceites vegetales, y pueden administrarse por via intravenosa, por via subcutánea o por vía intramuscular.
Las composiciones para administración rectal pueden estar en forma de supositorios, por ejemplo en una base oleosa. Pueden contener otros excipientes tales como adsorbentes, agentes tensioactivos, antioxidantes, conservantes y colorantes.
Las composiciones para administración tópica pueden estar en forma de cremas, geles, pomadas o pastas, por ejemplo. Pueden contener excipientes tales como emulsionantes, agentes que aumentan la viscosidad, conservantes, antioxidantes y agentes estabilizantes.
En cada caso, las composiciones farmacéuticas pueden prepararse usando métodos convencionales que conocen bien los expertos en la materia tales como los descritos en manuales de tecnologia farmacéutica, por ejemplo el libro Remington The Science and Practice of Pharmacy, 20· edición, Lippincott, Williams & Wilkins, Filadelfia, 2000 [ISBN: 0-683-306472].
Además los excipientes ylo vehlculos para usar en dichas
composiciones se conocen bien, como se desvela, por ejemplo, en el libro R. C. Rowe,
P. J. Sheskey y M. E. Quinn, Handbook of Pharmaceutical Excipients, 68 edición, Pharmaceutical Press, Londres, 2009 (ISBN: 978 O 85369 792 3). Dichas composiciones tipicamente contienen del 1 al 40 % en peso del 5 compuesto de fórmula (1) como principio activo, siendo el resto de la composición vehlculos y/o excipientes farmacéuticos.
Opcionalmente, la composición farmacéutica puede contener un
principio activo adicional. en combinación con el compuesto de fórmula (1).
preferentemente la composición farmacéutica puede contener otro agente
10 antibacteriano.
Procedimiento para preparar los compuestos de la invención
Un quinto aspecto de la presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (1) como se ha definido 15 anteriormente, o una sal o solvato farmacéutica mente aceptable del mismo, que
comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (11) O
(R"~
"
XOR"
~
R,
N,
R"
(11)
con un compuesto de fórmula (111) o una sal o solvato farmacéutica mente aceptable del mismo:
(111)
20 donde R16 es hidrógeno o un alquilo C,~, R17 es hidrógeno o Rs, y donde n y R1 a R1!;, tienen el mismo significado que se ha definido anteriormente en relación a los compuestos de fórmula (1). El procedimiento puede representarse de acuerdo con el Esquema 1: 25
(11)
ESQUEMA!
Como es bien conocido para el experto en la materia , el uso de grupos protectores convencionales puede ser necesario para prevenir reacciones indeseadas de algunos grupos reactivas o lábiles. La elección de un grupo protector adecuado para un grupo funcional particular, asl como las condiciones adecuadas para proteger y desproteger diversos grupos funcionales son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, se describen numerosos grupos protectores, y su introducción y retirada, en
T. W. Greene y G. M. Wuts, ·Protecting Groups in Organic Synthesis~. Tercera edición, Wiley, Nueva York, 1999, y las referencias citadas en el mismo.
Por ejemplo, los procedimientos pueden implicar la reacción de una forma protegida del compuesto de fórmula (11), o/y una forma protegida de amino del compuesto de fórmula (111), y el procedimiento puede seguirse, en caso necesario, por la retirada de cualquiera de los grupos protectores que puedan estar presentes.
En una realización R17 es Re y el compuesto de fórmula 11 es un compuesto de fórmula (11.). De acuerdo con esta realización, el compuesto de fórmula
(1) puede obtenerse directamente después de la reacción de acoplamiento entre el compuesto de fórmula (11. ) y el compuesto de fórmula (111), seguido, en caso necesario, de la retirada de cualquiera de los grupos protectores convencionales que puedan estar presentes (Método A).
En otra realización R17 es hidrógeno y el compuesto de fórmula (11) es un compuesto de fórmula (lit,). De acuerdo con esta realización, el compuesto de fórmula (!lb), opcionalmente en una forma protegida, se acopla en primer lugar con el compuesto de fórmula (111), para formar un compuesto de fórmula (IV), y el grupo Re puede introducirse después de la reacción de acoplamiento (Método B), como se representa a continuación en el Esquema 11.
o
(R,,~ Jl
«I'Ro ' OR"
\..NH g
(11.) ~I I)
(B)
ESQUEMA 11
5 Para proteger el grupo amina del anillo de pirrolidina, así como cualquier otro grupo amina que pueda necesitar protegerse, puede usarse cualquier grupo protector adecuado, por ejemplo, puede usarse el grupo protector terc-butoxicarbonilo
(Boc) o el grupo protector carboxibencilo (Cbz o Z). En otra realización, el compuesto de fórmula (1) obtenido de acuerdo 10 con el procedimiento del Esquema I puede convertirse en otro compuesto de fórmula
(1) convirtiendo uno o más de los radicales R,. R2, R3, ~, Rs. Rs. R7 , Re. Rg y RlO (si
está presente) en otros radicales R" R2, R3. R •. Rs, R6, R1• Rg• Y R,o, respectivamente,
o añadiendo un radical R,o adicional, o retirando un radical R,o. usando procedimientos conocidos.
15 La reacción de acoplamiento entre el compuesto de fórmula (11), tanto (11.) o (lIb) , y el compuesto de fórmula (111), para formar un enlace de amida, se realiza preferiblemente en presencia de un agente de acoplamiento, como es bien conocido para el experto en qulmica orgánica. Entre otros. pueden usarse los siguientes agentes de acoplamiento: clorhidrato de etil-(N',N'--dimetilamino)propilcarbodiimida
20 (también conocido como EDC.HCI), o (hexafluorofosfato de 1[bis(dimetilamino)metileno]-1 H-l ,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio-3-óxido) (también conocido como HATU). Además, la reacción de acoplamiento pude realizarse usando trimetilaluminio (AIMe3) como auxiliar de acoplamiento.
Los compuestos (11) y (111) se hacen reaccionar adecuadamente en 25 presencia de un agente de acoplamiento y en presencia de una base. Las bases adecuadas incluyen, pero sin limitación, N,N--diisopropiletilamina (DI PEA), trietilamina
(TEA), 4--dimetilaminopiridina (DMAP), o mezclas de los mismos.
La reacción de acoplamiento puede tener lugar en un disolvente orgánico inerte. Son disolventes orgánicos adecuados, por ejemplo, hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, cloroformo o dicloroetano; éteres, tales como tetrahidrofurano (THF), dioxano, dietiléter o diisopropil éter; nitrilos, tales como acetonitrilo o propionitrilo; cetonas, tales como acetona, metil etil cetona o dietil cetona; alcoholes, tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol o n-butanol; y también dimetilformamida (DMF) o dimetilsulfóxido (DMSO), o mezclas de los mismos. Son disolventes preferidos diclorometano, tolueno, tetrahidrofurano y dimetilformamida.
Un método preferido para realizar la reacción de acoplamiento del compuesto (11) con el compuesto (111), como se ha definido anteriormente, implica usar el agente de acoplamiento HATU, más preferiblemente en presencia de la base DIPEA. Preferentemente, la reacción se realiza usando dimetilformamida como disolvente, ya aproximadamente temperatura ambiente.
Otro método preferido para realizar la reacción de acoplamiento del compuesto (11) con el compuesto (111), como se ha definido anteriormente. implica usar el agente de acoplamiento EDC.HCI, más preferiblemente en presencia de la base DMAP, y opcionalmente en presencia de hidroxibenzotriazol (HOSt). Preferentemente, la reacción se realiza usando diclorometano como disolvente, y a aproximadamente temperatura ambiente.
Otro método preferido para realizar la reacción de acoplamiento del compuesto (lIb) con el compuesto (111), por ejemplo, cuando R16 es metilo o etilo, implica usar trimetilaluminio como auxiliar de acoplamiento. Preferentemente, la reacción puede realizarse en presencia de trietilamina. El disolvente se selecciona preferiblemente entre tolueno, tetrahidrofurano o mezclas de los mismos. Preferiblemente, el disolvente es tolueno. La reacción se realiza preferiblemente a una temperatura en el intervalo de 50-130 oC. Por ejemplo, la reacción puede realizarse en un reactor de microondas.
Se apreciará que aunque en el presente documento se describen algunas condiciones preferidas para realizar los procedimientos, tales como temperatura, reactivos, o disolventes, por ejemplo, será cuestión de rutina para el experto en la materia ajustar tales condiciones a cada caso particular para conseguir resultados optimizados.
Los compuestos de fórmula (11) y fórmula (111) están disponibles en el mercado o pueden prepararse usando métodos conocidos para el experto en la materia.
Por ejemplo, un compuesto de fórmula (11.) puede obtenerse a partir de un compuesto de fórmula (II~) uniendo un grupo Re al átomo de N del anillo de pirrolidina usando métodos conocidos.
5 Por ejemplo, cuando Re es un alquilo Cl -6, el compuesto de fórmula (11, ) puede obtenerse mediante N-alquilación de pirrolidina de acuerdo con métodos bien conocidos en la técnica, por ejemplo, usando haluros de alquilo o alcoholes como agentes de alquilación, o mediante alquilación reductora por medio de un aldehldo o cetona en presencia de un agente de reducción.
10 Cuando Re es un grupo -CONH2, el compuesto de fórmula (11, ) puede obtenerse, por ejemplo, haciendo reaccionar el compuesto correspondiente de fórmula (1Ib) con cianato potásico (KOCN).
Cuando Re es un grupo -CONR13R104 , el compuesto de fórmula (11. ) puede obtenerse, por ejemplo, haciendo reaccionar el compuesto correspondiente de 15 fórmula (H b) con CICONR13R14.
Como alternativa, cuando RB es un grupo -CONR13R14 , el compuesto de fórmula (H.) puede obtenerse, por ejemplo, mediante una reacción de transacilación promovida por carbonildiimidazol, como se representa en el Esquema 111:
R"
1-
HN ,
R"
Ao N...-R13 I •
R1•
ESQUEMA 111
x.e ""
// -N Ak-N: I
\;:::::J
Los compuestos de la invención, asl como los productos intermedios, pueden prepararse por los métodos descritos en el presente documento, o pequeñas variaciones de los mismos, asr como usando métodos alternativos, como será cuestión
25 de rutina para el experto en la materia. Los siguientes ejemplos se proporcionan a modo de ilustración y no deben interpretarse como limitantes de la presente invención,
Ejemplos
Abreviaturas:
-
Boc: terc·butoxicarbonilo
-
(BochO o anhldrido de Boc: dicarbonato de di·terc·butilo
-
Cbz: carboxibencilo
-
DCM: diclorometano
-
DIPEA: N,N~iisoprop¡letilamina
-
DMF: dimetilformamida
-
EOC.HCI: clorhidrato de eW·(N',N'·dimetilamino)propilcarbodiimida
-
EtOAc: acetato de etilo
-
HATU: (hexafluorofosfato de 1·[bis(dimetilamino)metilen)·1 H·1 ,2,3·triazolo[4,5·
b]piridinio·3·óxido)
-
LiHMOS: bis(trimetilsilil)amida de litio
-
mCPBA: ácido meta·cloroperoxibenzoico
-
MeOH: metanol
-
Pd/C: paladio sobre carbón activado
-
TEA: trietilamina
-
THF: tetrahidrofurano
Mátodos generales:
Se realizaron reacciones sensibles a la humedad y al oxigeno en material de vidrio seco (matraces Schlenk cerrados herméticamente con un septo de goma) en una atmósfera de nitrógeno.
Disolventes
Todos los disolventes usados fueron de una calidad de grado analltico y si no se menciona lo contrario se usó agua desmineralizada.
Los disolventes exentos de agua se destilaron en fresco antes de su uso en una atmósfera de N2• -Tetrahidrofurano (THF) a partir de sodio·benzofenona cetilo,
Metanol a partir de metanolato de magnesio, Oiclorometano (CH2Cb) a partir de hidruro de calcio. Los disolventes de HPLC tenlan una calidad de grado de gradiente y se usó agua doblemente destilada. Todos los eluyentes se desgasificaron mediante
ultrasonidos antes de su uso.
Cromafografla de capa fina (TLC)
Se realizó cromatografla de capa fina con gel de srtice 60 F254 de TLC 5 sobre láminas de aluminio (Merck) en una cámara saturada a temperatura ambiente. Los puntos se visualizaron bajó luz UV (254 nm) y con reactivos, tales como vapor de yodo con calentamiento adicional. Como el valor del F, depende fuertemente de la proporción exacta de los componentes del eluyente y algunos de estos componentes son altamente 10 volátiles, los valores de Fr dados representan simplemente valores aproximados.
Cromatografla en columna uftraffápida (fe)
Se realizó cromatografla en columna ultrarrápida (fe) con gel de sllice gel (100 -200 11m) (Spectrochem) como fase estacionaria. Se usó aire comprimido 15 para empujar el disolvente a través de la columna.
Método d. HPLC
Modelo: Módulo de separación Waters 2695 Columna: Waters XTerrao MS C18 (5 ~m) 20 Columna de 2,1 x 250 mm Disolvente: A: acetonitrilo con ácido fórmico al 0,05 % (vlv).
B: agua con ácido fórmico al 0,05 % (vlv) Gradiente:
tiempo [minI
disolvente A ['lo] disolvente B [minI
0 ,0
5,0 95,0
3 ,0
5,0 95,0
10,0
100,0 0,0
15,0
100,0 0,0
17,0
5,0 95,0
18,0
5,0 95,0
25 Caudal: 0,30 ml/min Inyección: volumen: 2,0 jJl Longitud de onda: 210 -240 nm
Auto-cero de linea base: 0,0 min
Cálculo: usar la resta de blanco de la misma serie
Integración: manual
Método de cálculo: % de área
5
Todos los métodos de HPLC se realizaron a temperatura ambiente.
Espectrometrla de masas
Los espectros de masas se registraron con un espectrómetro de masas
Micromass Quatro micro™ APio Todas las muestras se midieron en modo de ion
1O
positivo y negativo, todos los fragmentos especificados muestran iones o radicales
cargados positivamente. Se dan las proporciones masa a carga miz y las intensidades
de señal relativas [%) de los iones.
Espectroscopia de RMN
15
Se registraron espectros de RMN ' H (500 MHz) en un Brucker
UltraShiefd (500 MHz), funcionando a 23 oC. Los desplazamientos químicos 3 se
indican en partes por millón (ppm) frente al compuesto de referencia tetrametilsilano y
se calculan usando el desplazamiento qulmico de la señal del disolvente sin deuterar.
Abreviaturas para las multiplicidades de las señales:
20
s =singlete, d = doblete, t = triplete, c = cuadruplete, quint. =
quintuplete, m = multiplete, dd = doblete de dobletes, etc.
Intermedio 1: 5-Oxopirrolidin-2-carboxilato de metilo
A una solución agitada de ácido 5-oxopirrolidin-2-carboxílico (10 g,
25
77,4 mmol) en MeOH (100 mi) se le anadió cloruro de tionilo (6,7 mi, 92,9 mmol) a
OoC y la mezcla de reacción se agitó a 70 oC durante 16 h. El progreso de la reacción
se controló mediante TLC. El exceso de MeOH se evaporó, el residuo se diluyó con
EtOAc (2 x 25 mi), la capa orgánica combinada se agitó sobre K2C03 (3 g), se lavó con
agua (20 mI) y salmuera (20 mi) y se separó la capa orgánica, se secó sobre Na2S004
30
anhidro y se concentró a presión reducida . El compuesto en bruto se purificó por
cromatografla en columna uttrarrápida (gel de sflice, malla 100-200) para proporcionar
el compuesto del Utulo (4,3 g, rendimiento del 39 %) en forma de un liquido de color
pardo.
RMN ' H (500 MHz, CDCI,) b: 6,12 (s, 1H), 4,27 (e, J = 5,44 Hz, 1H),
35
3,79 (s, 3H), 2,51-2,41 (m, 1H), 2,43-2,37 (m, 2H), 2,34-2,24 (m, 1H).
54
Intennedio 2: S...Qxopirrolidin-1,2-dlcarboxilato de 1-terc-butil-2-metilo
A una solución agitada de 5-oxopirrofidin-2-carboxilato de metilo (Intermedio t) (4,3 g, 30,06 mmol) en DCM (43 mi), se le añadió DMAP (3,6 g, 29,50 mmol), seguido de TEA (8,39 mi, 64,79 mmol) y Boe-anhldrido (20,7 mi,
5 90,10 mmoi) a O oC y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1
h. El progreso de la reacción se controló por TLC. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (50 mi), se lavó con una solución acuosa 1 N de HC! (20 mi) seguido de salmuera (20 mi). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró a presión reducida. El compuesto en bruto se purificó por cromatografla en
10 columna ultrarrápida (gel de sllice, malla 100-200) para proporcionar el compuesto del titulo (6,8 g, rendimiento del 93 %) en forma de un liquido de color pardo.
RMN 'H (400 MHz, CDCI,) 6 4,62 (dd, J = 9,32, 2,68 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,70-2,60 (m, 1H), 2,58-2,44 (m, 1H), 2,35-2,28 (m, 1H), 2,06-1 ,99 (m, 1H), 1,5 (s, 9H)
Intennedio 3: 1,5-Dimetilpirrolidin-2-carboxilato de metilo
El intermedio del titulo se preparó a partir del intermedio 2 (-5oxopirrolidin-l ,2--dicarboxilato de l -tero-butil-2-metilo) de acuerdo con el procedimiento representado en el Esquema IV.
aoe...... ~:c:oeH ,
.
...... CH3 (Etapa 2)
o o
o
o/eH,
N,
~eH,
H,c
20 ESQUEMA IV
Etapa 1: Preparación de 2-(terc-butoxicarbonifamino)-5-oxohexanoato de metilo A una solución agitada de 5-oxopirrolidin-1 ,2-dicarboxilato de 1-terc25 butil-2-metilo (6.8 g, 27,89 mmol) en THF (68 mi), se le a/iadió CH3MgBr (3 M en éter.
12.12 mI, 36,36 mmol) a O oC en una atmósfera inerte y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h a la misma temperatura. El progreso de la reacción se controló por TLC. La mezcla de reacción se ¡nactivó con una solución acuosa de NH~CI y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 50 mi). La capa orgánica combinada se lavó con agua (20 mi) y salmuera (20 mi), se secó sobre Na2S0 .. anhidro y se concentró a presión reducida. El compuesto en bruto se purificó por cromatografla en columna ultrarrápida (gel de sflice, malla 100-200) para proporcionar el compuesto del título (3,6 g,
5 rendimiento del 49 %) en forma de un liquido de color amarillo.
RMN 'H (400 MHz, CDCI,) 6 5,10 (s a, 1 H), 4,25 (s, 1 H), 4,12 (d, J = 7,04 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 2,59-2,47 (m, 2H), 2,1 (s, 2H), 2,03 (s, 1H), 1,89-1,84 (m, 1H), 1,4 (s, 9H)
10 Etapa 2: Preparación de 5-metil-3,4-dihidro-2H-pirroJ-2-carboxilato de metilo A una solución agitada de 2-(teffi-butoxicarbonilamino)-5-oxohexanoato de metilo (6,8 g, 27,89 mmol) en DCM (36 mi), se le añadió ácido trifluoroacético (5,3 mi. 40,9 mmol) a OoC y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. El progreso de la reacción se controló por TLC. La mezcla de reacción se
15 concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del titulo (3,6 g, rendimiento del 28 %) en forma de un liquido de color amarillo. El compuesto en bruto se usó para la siguiente etapa sin purificación.
Etapa 3: Preparación de 5-metilpirrolidin-2-carboxilato de metilo
20 A una solución agitada de 5-metil-3,4-dihidro-2H-pirrol-2-carboxilato de metilo (3,6 g, 25,53 mmo1) en etanol (36 mi), se le aliadió Pd/C (10 % húmedo, 1 g) en una atmósfera de nitrógeno y la mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 16 h a temperatura ambiente. El progreso de la reacción se controló por TLC. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de ceJite y el filtrado se
25 concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del titulo (3,5 g, rendimiento del 95 %) en forma de un liquido de color pardo. El compuesto en bruto se usó para la siguiente etapa sin purificación.
Etapa 4: Preparación de 1,5-dimetilpirrolidin-2-carboxilato de metilo
30 A una solución agitada de 5-metilpirrolidin-2-carboxilato de metilo (2,2 g, 13,99 mmol) en MeOH (15,4 mi) se le añadió NaHCO, (1 ,29 g, 15,38mmol) a O· C. Después de agitar la mezcla de reacción durante 5 min. se añadió formaldehldo acuoso (37 %p, 1,14 mI. 30,76 mmol) y se continuó agitando durante 2 h. seguido de la adición de NaBH~ (0,876 g, 23 mmo1) a la misma temperatura. La mezcla de
35 reacción se agitó durante 1 h más a temperatura ambiente. El progreso de la reacción se controló por TLC. El exceso de MeOH se evaporó, el residuo se diluyó con agua (20 mi), y se extrajo con EtOAc (2 x 20 mi). La capa organica combinada se lavó con agua (10 mi) y salmuera (10 mi), se secó sobre Na2S0 4 y se concentró a presión reducida. El compuesto en bruto se purificó por cromatograffa en columna ultrarrapida (gel de sllice, malla 100-200) para proporcionar el compuesto del titulo en forma de un Hquido de color pardo.
RMN 'H (400 MHz, CDCI,) O 3,75 (1, J = 9,08 Hz, 3H), 2,92 (1, J = 8,32 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,04-1,92 (m, 1H), 1,87-1,85 (m, 3H), 1,28-1,25 (m, 1H), 1,15 (d, J = 5,96 Hz, 3H)
Intermedio 4: Ácido (R)-1~arbamoilpirrolidin-2-carboxílico
A una solución agitada de D-Prolina (1 g, 8,69 mmol) en agua (50 mi) se le añadió HCI concentrado (pH -5), seguido de KOCN (2,11 g, 26,01 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 60 oC durante 4 h. El progreso de la reacción se controló por TLC. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se acidificó con HCI concentrado (pH -4), el sólido formado se filtró, se lavó con agua enfriada con hielo (2 x 100 mI) y se secó al vaclo para proporcionar el compuesto del Utulo (460 mg, rendimiento del 33 %) en forma de un sólido de color blanco.
Intermedio 5: Ácido (S)-1-carbamoilpirrolidin-2-carboxílico
El compuesto del Utulo (500 mg, rendimiento del 36 %) se preparó siguiendo un procedimiento análogo al del Intermedio 4, pero usando L-Prolina (1 g, 8,69 mmol), como material de partida.
Intermedio 6: Ácido 1-carbamoilpirrolldin-2-carboxilico
El compuesto del titulo (500 mg, rendimiento del 14 %) se preparó a partir de DL-prolina (2,5 g, 21,7 mmol), siguiendo un procedimiento análogo al del Intermedio 4.
RMN 'H (400 MHz, DMSO-d,) O 12,35 (s, 1 H), 5,85 (s, 2H), 4,15 (d, J = 8,44Hz, 1 H), 3,25 (m, 1 H), 2,05 (m, 1 H), 1,8 (d, J = 5,2 Hz, 3H),
Intermedio 7: Ácido (2S,4S)-1-carbamoil-4-fluoropirrolidin-2-carboxillco
El compuesto del titulo (260 mg, rendimiento del 79 %) se preparó a partir de ácido (2S,4S)-4-fluoropirrolidin-2-carboxllico (260 mg, 1,87 mmol), siguiendo un procedimiento análogo al del Intermedio 4.
Intermedio 8: Pirrolidin-2-carboxilato de metilo
A una solución agitada de ácido pirrolidin-2-carboxUico (1 g, 8,69 mmol) en MeOH (10 mi) se le añadió cloruro de tionilo (0,75 mi, 10,43 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura de reflujo durante 16 h. El progreso de la reacción se controló por TLC. La mezcla de reacción se concentró, el residuo se diluyó con DCM (15 mi), el exceso de cloruro de tionilo se inactivó con NaHC03 sólido, se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del titulo (1 ,1 g, rendimiento delg8 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido.
Intermedio 9: 2-Metil pirrolidin-1 ,2-dicarboxilato de 1·terc·butilo
A una solución agitada de pirrolidin-2-carboxilato de metilo (Intermedio 8) (1 g, 7,74 mmol) en DCM (10 mi) se le anadió TEA (2,7 mi), seguido de dicarbonato de di-tere-butilo (anhldrido de Boc, (BochO) (l ,86 g, 8,51 mmol) a O oC y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El progreso de la reacción se controló por TLC. La mezcla de reacción se inactivó con agua (20 mi) y se extrajo con cloroformo (2 x 20 mI). La capa orgánica combinada se lavó con agua (10 mi) y salmuera (10 mI), se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró a presión reducida. El compuesto en bruto se purificó por cromatograffa en columna (gel de sllice, malla 100200) para proporcionar el compuesto del titulo (1 ,3 g, rendimiento del 73 %) en forma de un liquido de color amarillo pálido.
Intermedio 10: 2·Metilpirrolidin·1,2-dicarboxllato de 1·terc-butIl2-metilo
A una solución agitada de pirrolidin-1,2--dicarboxilato de 1-terc-butil 2metilo (Intermedio 9) (2,75 g, 12,00 mmol) en THF (5,5 mI), se le anadió LiHMDS (bis(trimetilsilil)amida de litio) (1 M en n-hexano, 19,21 mI, 19,23 mmol) a -20 oC. Después de agitar la mezcla de reacción durante 1,5 h a la misma temperatura, se le añadió yodometano (Mel) (2,72 g, 19,16 mmol) y se continuó agitando a temperatura ambiente durante 18 h. El progreso de la reacción se controló por TLC. La mezcla de reacción se inactivó con una solución de NH4CI y se extrajo con EtOAc (2 x 30 mi). La capa orgánica combinada se lavó con agua (15 mi) y salmuera (15 mi), se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró a presión reducida. El compuesto en bruto se purificó por cromatografla en columna (gel de sUice, malla 100-200) para proporcionar el compuesto del titulo (1 ,5 g, rendimiento del 51 %) en forma de un liquido de color amarillo pálido. CGEM miz:243
Intermedio 11: 1·Hidroxipirrolidin·2--carboxllato de metilo
El compuesto del titulo se preparó a partir de pirrolidin-2-carboxilato de metilo (Intermedio 8) de acuerdo con el procedimiento representado en el Esquema V:
° ....CH,
ce o ....CH,
o • O •
NH (Etapa 1) N (Etapa 2)
~CN
ESQUEMA V
Etapa 1: Preparación de 1-(2-cianoetil)pirrolidin-2-carboxi/ato de metilo
A una solución agitada de pirrolidin-2-carboxilato de metilo (Intermedio 8) (250 mg, 1,937 mmol) en MeOH (2 mi), se añadió acrilonitrilo (0,15 mi, 2,264 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El progreso de la reacción se controló por TLC. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (200 mg, rendimiento del 56 %) en forma de un liquido incoloro. El compuesto en bruto se usó para la siguiente etapa sin purificación.
RMN 'H (400 MHz, CDCI,) 6 3,75 (s, 3H), 3,35 (s a, 1 H), 3,22-3,20 (m, 1H), 3,19-3,10 (m, 1H), 2,86-2,81 (m, 1H), 2,58-2,55 (m, 3H), 2,15-2,13 (m, 1H), 2,001,85 (m, 3H).
Etapa 2: Preparación de 1-hidroxipirrolidin-2-carboxi/ato de metilo
A una solución agitada de 1-(2-cianoetil)pirrolidin-2-carboxilato de metilo
(1 g, 5,49 mmol) en DCM (15 mi), se le a~adi6 mCPBA (1,9 g, 8,715 mmol) a O oC y la
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El progreso de la reacción se controló por TLC. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El compuesto en bruto se purificó por cromatografla en columna ultrarrápida (gel de sllice, mana 100-200) para proporcionar el compuesto del titulo (150 mg, rendimiento del 18 %) en forma de un liquido incoloro.
RMN ' H (400 MHz, DMSO-d,) 6 8,1 (s, 1H), 3,6 (s, 3H), 3,4 (1, J = 7,8 Hz, 1H), 3,03-3,08 (m, 1H), 2,7 (e, J =8,24 Hz, 1H), 2,05-1 ,98 (m, 1H), 1,77-1 ,71 (m, 3H).
Intermedio 12: 1..(Oimetilcarbamoil)pirrolidin-2-carboxllato de metilo
A una solución agitada de pirrolidin-2-carboxilato de metilo (200 mg, 1,74 mmol) en DCM (10 mi) se le añadió TEA (0,72 mi, 5,27 mmol), seguido de cloruro dimetilcarbámico (0,19 mi, 2,08 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 2 h. El progreso de la reacción se controló por TLC. La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 mi) y se extrajo con DCM (2 x 15 mi). La capa orgánica combinada se lavó con agua (10 mi) y salmuera (10 mi), se secó sobre Na2S0~ anhidro y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del
5 tftulo {180 mg, rendimiento del 51 %} en forma de sólido de color blanquecino.
Intermedio 13: 4..(2-(Metoxicarbonil)pirrolidin-1<arbonil)piperazin-1<arboxilato de terc-butllo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento 10 representado en el Esquema VI:
E saUEMA VI
Etapa 1: Preparación de 4-(1H-imidazo/-1-carbonif)piperazin-1-carboxilato de tere15 butilo
A una solución agitada de carbonildiimidazol (5 g, 30,84 mmol) en DCM (50 mi) se le arladieron TEA (4,33 mi, 30,83 mmol) y Boc-piperazina (5,74 g, 30,83 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El progreso de la reacción se controló por TLC. La mezcla de reacción se inactivó con
20 agua (50 mi) y se extrajo con OCM (2 x 50 mi). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2S0~ anhidro y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del titulo (3 g, en bruto) en forma de un sólido de color blanquecino. El compuesto en bruto se usó para la siguiente etapa sin purificación.
25 Etapa 2: Preparación de yoduro de 1-(4-(terc-butoxicarboniJ)piperazin-1-carbonil)-3metil-1 H-imidazol-3-io A una solución agitada de 4-(1 H-imidazol-1-carbonil)piperazin-1
carboxilato de le/ti-butilo (3 g, 10,67 mmol) en acetonitrilo (15 mi), se le af'ladió yodometano (2,64 mI, 42,70 mmo1) a OoC y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El progreso de la reacción se controló por TLC. El disolvente se evaporó a presión reducida para proporcionar el compuesto del titulo
5 (3 g, en bruto) en forma de un sólido de color blanquecino. El compuesto en bruto se usó para la siguiente etapa sin purificación.
Etapa 3: Proparaci6n de 4-(2-(metoxicarbonil)pirrolidin-1-carbonil)piperazin-1carooxi/ato de terc-butilo
10 A una solución agitada de yoduro de 1-(4-(terc-butoxicarbonil)piperazin1-carbonil)-3-metil-1H-imidazol-3-io (3 g, 10,16 mmol) en DCM (30 mi), se le añadieron TEA (1 ,42 mi, 50,84 mmol) y éster metflico del ácido pirrolidin-2-carboxllico (2,62 g, 20,35 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El progreso de la reacción se controló por TLC. La mezcla de reacción se ¡nactivó con
15 agua (50 mi), y se extrajo con DCM (2 x 50 mi). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró a presión reducida. El compuesto en bruto se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del titulo (1 g, rendimiento del 29 %) en forma de sólido de color blanquecino.
20 Intermedio 14: 1-iMorfolln-4-carbonil)pirrolidin-2-carboxilato de metilo El compuesto del Utulo se preparó de acuerdo con el procedimiento representado en el Esquema VII:
ESQUEMA VII
Etapa 1: Preparaci6n de (1 H-imidazo/-1-il)(morfolino)metanona A una solución agitada de carbonildiimidazol (5 g, 30,83 mmol) en DCM (50 mi), se le at'ladieron TEA (4,3 mi, 30,83 mmol) y morfolina (2,5 g, 29,06 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El progreso de la reacción se controló por TLC. La mezcla de reacción se inactivó con agua (20 mi) y se extrajo con DCM (2 X 50 mi). La capa orgánica combinada se lavó con agua (20 mi) y salmuera (20 mi), se secó sobre Na2S0,. anhidro y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (3 g, en bruto) en forma de un sólido de color blanquecino. El compuesto en bruto se usó para la siguiente etapa sin purificación.
Etapa 2: Preparación de yoduro de (3-metif-1-(morfofin-4-carbonil)-1H-imidazof-3-io
A una solución agitada de (1H-imidazol-1-il)(morfolino)metanona (3 g, 16,55 mmol) en acetonilrilo (15 mi) se le añadió yodometano (4,1 mi, 66,22 mmol) a OoC y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El progreso de la reacción se controló por TLC. El disolvente se evaporó a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (2 g, en bruto) en forma de un sólido de color blanquecino. El compuesto en bruto se usó para la siguiente etapa sin purificación.
Etapa 3: Preparación de 1-(morfolin-4-carbonil)pirrolidin-2-carboxifato de metilo
A una solución agitada de yoduro de (3-metil-1-(morfolin-4-carbonil)-1Himidazol-3-io (2 g, 10,16 mmol) en DCM (30 mi) se le añadieron TEA (7,1 mi, 50,84 mmol) y éster metílico del ácido pirrolidin-2-carboxHico (2,62 9, 20,35 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El progreso de la reacción se controló por TLC. La mezcla de reacción se inactivó con agua (20 mi) y se extrajo con DCM (2 x 25 mi). La capa orgánica combinada se lavó con agua (10 mi) y salmuera (10 mi), se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró a presión reducida. El compuesto en bruto se purificó por cromatografla en columna para proporcionar el compuesto del titulo (1 9, rendimiento del 41 %) en forma de sólido de color blanquecino.
Intermedio 15: 1-Metil-6.oxopirrolidin-2-carboxilato de metilo
A una solución en agitación de hidruro sódico (2 equiv.) en DMF anhidra (2 mI) en una condición enfriada con hielo en una atmósfera de argón, se le añadió gola a gota una solución de 5-oxopirrolidin-2-carboxilato de etilo (300 mg en 3 mi de DMF) durante un periodo de tiempo de 10 min, y la mezcla de reacción se agitó durante 15 min a la misma temperatura. A continuación, se añadió yodometano y se dejó en agitación durante 3 h. Para interrumpir la reacción se afíadió una solución saturada de NH~CI (5 mi) y se extrajo con DCM (2 x 10 mI). La porción orgénica combinada se secó sobre sulfato sódico anhidro y se retiró por destilación a presión reducida para obtener el compuesto del titulo (175 mg).
CL-EM: 172,2 (M+H).
Intermedio 16: Ácido 1,2-dimetilpirrolidin-2.oCarboxilico
El compuesto del titulo se obtuvo mediante N-metilación de ácido 2metilpirrolidin-2-carboxilico. Por tanto, a una solución agitada de ácido 2-metilpirrolidin2-carboxilico (300 mg) en MeOH anhidro (10 mi), se le af'iadió gota a gota 1 mi de formaldehido a O oC, seguido de una cantidad catalítica de ácido acético, y la mezcla de reacción se agitó durante 10 min a la misma temperatura. A continuación, se añadieron 50 mg de Pd al 10 %/C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en presencia de una atmósfera de hidrógeno durante 2 h. El progreso de la reacción se controló por TLC. Después del consumo completo de los materiales de partida, la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite para retirar el residuo sólido, que se lavó varias veces con MeOH. El filtrado se recogió y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del titulo (300 mg).
CL-EM: 144,18 (M+H)
Intermedio 17: Ácido 4-fluoro-1-metilpirrolidin-2.oCarboxílico
El compuesto del trtulo se obtuvo mediante N-metilaci6n de ácido 4fluoropirrolidin-2-carboxilico, siguiendo un procedimiento análogo al desvelado anteriormente para la preparación del Intermedio 16. 150 mg de ácido 4fluoropirrolidin-2-carboxilico proporcionaron 120 mg del compuesto del titulo.
CL-EM: 148,2 (M+H).
Intermedio 18: Ácido 3-metil-3-azabiciclo[3,1 ,O]hexano-2.carboxílico
El compuesto del título se obtuvo mediante N-metilación de écido 3azabiciclo[3,1,0)hexano-2-carboxilico, siguiendo un procedimiento análogo al desvelado anteriormente para la preparación del Intermedio 16. 300 mg de ácido 3azabiciclo[3,1,0)hexano-2-carboxilico proporcionaron 300 mg del compuesto del título.
CL-EM: 144,18 (M+H).
Intermedio 19: Ácido 1,4-dimetilpirrolidin-2-carboxilico El compuesto del titulo se obtuvo mediante N-metilación de ácido 4metilpirrolidin-2-carboxilico, siguiendo un procedimiento análogo al desvelado
anteriormente para la preparación del Intermedio 16. 250 mg de ácido 4·metilpirrotidin2-carboxílico proporcionaron 250 mg del compuesto del titulo. CL-EM: 144,18 (M+H)
5 Intermedio 20: Ácido 1,3-dimetilpirrolidin·2--<:arboxílico
El compuesto del titulo se obtuvo mediante N-metilación de ácido 3metilpirrolidin-2-carboxílico, siguiendo un procedimiento análogo al desvelado anteriormente para la preparación del Intermedio 16. 250 mg de ácido 3-metilpirrolidin2-carboxilico proporcionaron 250 mg del compuesto del título.
10 CL-EM: 144,18 (M+H)
Intermedio 21: Ácido 1-etilpirrolidin-2-carboxílico El compuesto del titulo se obtuvo mediante N-etilación de ácido pirrolidin-2-carboxllico, siguiendo un procedimiento análogo al de la N-metilación
15 desvelada anteriormente para la preparación del Intermedio 16, pero usando acetaldehido en lugar de formaldehldo. 1 9 de ácido pirrotidin-2-carboxilico proporcionó 187 mg del compuesto del titulo. CL-EM: 144,18 (M+H)
20 Intermedio 22: Ácido 1·(benclloxlcarbonll)plrroJidln·2-carboxílico Una mezcla de ácido pirrolidin·2-carboxílico (2,5 g, 21 ,7 mmol), NaOH (solución 2 M, 10 mI) y cloruro de carbobenzoxi (3,7 g, 21,7 mmol) se agitaron a temperatura ambiente durante 6 h. El progreso de la reacción se controló por TLC. La mezcla de reacción se acidificó con HCI 2 N Y se extrajo con EtOAc (2 x 50 mi). La
25 capa orgánica combinada se lavó con agua (15 mi) y salmuera (15 mi), se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del titulo (1 ,5 g, rendimiento del 27 %) en forma de un liquido incoloro.
Ejemplo 1: N'-i4-fluorofe n i 1)-1,5-d imeti I pi rro I id i n-2-ca rboh id razida
A una solución agitada de 1,5-dimetilpirrolidin-2-carboxilato de metilo (Intermedio 3) (0,3 g, 1,91 mmol) en tolueno (6 mi) se le añadieron clorhidrato de 4· fluorofenilhidrazina (0,31 g, 1,91 mmol), TEA (0,536 mi, 4,13 mmol) y trimetilaluminio (solución 2 M en tolueno, 0,96 mi, 1,91 mmol) a OoC y la mezcla de reacción se agitó a 70 oC en un microondas durante 1 h. El progreso de la reacción se controló por TLC. La mezcla de reacción se inactivó con agua enfriada con hielo (5 mi), se extrajo con EtOAc (2 x 20 mi). La capa orgánica combinada se lavó con agua (5 mi) y salmuera
5 (5 mi), se secó sobre Na2S0.. anhidro y se concentró a presión reducida. El compuesto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, maUa 100200) para proporcionar el compuesto del Utulo (18 mg, rendimiento del 3 %) en forma de un sólido de color pardo pálido. RMN 'H (400 MHz, DMSO-d,) O 9,98 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 6,95 (1, J =
10 8,72 Hz, 2H), 6,7 (e, 4,68 Hz, 2H), 3,4 (s, 1H), 3,1 (s, 1H), 2,3 (s, 3H), 2,05-2,00 (m, 2H), 1,68-1 ,65 (m, 1 H), 1,40-1 ,30 (m, 1 H), 0,93 (d, J =6 Hz, 3H) CL-EM miz (M+H): 252,2 Pureza (HPLC): 99,3 %
15 Ejemplo 2: {R)-2-{2-{4-fluorofenil)hidrazinocarbonil)pirrolidin-1-carboxamida
o
H2N--( O
if~~~UF
A una solución agitada de ácido (R)-1-carbamoilpirrolidin-2-carboxílico (Intermedio 4) (500 mg, 3,16 mmol) en DMF (5 mi) se le af'ladieron OIPEA (1 ,61 mi, 20 9,23 mmol), HATU (1 ,44 g. 3,79 mmol) y clorhidrato de 4-fluorofenilhidrazina (563 mg, 3,48 mmol) a O oC en una atmósfera de nitrógeno y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El progreso de la reacción se controló por TLC. La mezcla de reacción se inactivó con agua enfriada con hielo (25 mi) y se extrajo con EtOAc (2 x 15 mi). La capa orgánica combinada se lavó con agua (10 mi) y salmuera
25 (10 mI), se secó sobre Na~O.. anhidro y se concentró a presión reducida. El compuesto en bruto se purificó por cromatograffa en columna ultrarrápida (gel de sllice, mana 100-200) para proporcionar el compuesto del titulo (28 mg) en forma de un sólido blanquecino.
RMN 'H (400 MHz, DMSO-d.) O 9,61 (d, J = 2,6Hz, 1H), 7,59 (d, J = 30 2,4Hz, 1H), 6,91 (1, J = 8,8 Hz, 2H), 6,75-6,72 (m, 2H), 5,85 (s, 2H), 4,21-4,18 (m, 1H),
3,41-3,30 (m, 1H), 3,25-3,19 (m, 1 H), 2,09-1,97 (m, 1H), 1,94-1,78 (m, 3H) CL-EM miz (M-H): 265,1 Pureza (HPLC): 99,8 %
Ejemplo 3: (S)-2-(2-(4-fluorofenil) hidrazinocarbonil)pirrolidin-1-carboxamida
o
H2N--( O
o,)l(~UF
El compuesto del titulo se preparó siguiendo un procedimiento análogo
5 al del Ejemplo 2, pero usando ácido (S)-1-carbamoilpirrolidin-2-carboxllico (Intermedio 5) como material de partida. 500 mg del Intermedio 5 proporcionaron 35 mg (rendimiento del 4 %) del compuesto del titulo en forma de un sólido de color blanquecino.
RMN ' H (400 MHz, DMSO-d,) O 9,62 (s, lH), 7,60 (s, lH), 6,91 (1, J = 10 8,88 Hz, 2H), 6,75-6,72 (m, 2H), 5,86 (s, 2H), 4,21-4,18 (m, lH), 3,38-3,31 (m, lH), 3,25-3,19 (m, 1 H), 2,06-1 ,91 (m, lH), 1,89-1,79 (m, 3H) CL-EM miz (M-H): 265,0
Pureza (HPLC): 99,6 %
15 Ejemplos 4-12
Los Ejemplos 4-12 se prepararon siguiendo procedimientos análogos al desvelado para el Ejemplo 2, usando ácido 1-carbamoilpirrolidin-2-carboxllico (Intermed io 6) y la hidrazina adecuada como materiales de partida:
20 Ejemplo 4: 2-(2-(4-fluorofenil)hidrazinocarbonil)pirrolidin-1-carboxamida
o
H2N--( O
if~~~~
~F
RMN 'H (400 MHz, DMSO-d,) O 9,6 (s, lH), 7,6 (s, lH), 6,9 (1, J =8,88 Hz, 2H), 6,80-6,70 (m, 2H), 5,85 (s, 2H), 4,2 (dd , J = 3,04 Hz, J = 8,44 Hz, 1 H), 3,4-3,3 (m, lH), 3,3-3,2 (m, lH), 2,1-2,0 (m, lH), 1,90-1 ,70 (m, 3H)
25 CL-EM miz (M-H): 265 Pureza (HPLC): 99,0 % Punto de fusión: 140-144 oC
Ejemplo 5: 2-(2-(4-fluoro-2-metilfenil)hidrazin-1-carbonil)pirrolidin-1carboxamlda
o
H2N-( o
if~~~n
H3C F
RMN 'H (400 MHz, DMSO-d,) fi 9,63 (d, J • 2,3Hz, 1 H), 6,91 (d, J • 2,1Hz, 1H), 6,85-6,72 (m, 3H), 5,85 (s, 2H), 4,25-4,22 (m, 1H), 3,42-3,38 (m, 1H), 3,29
5 3,20 (m, 1 H), 2,12 (s, 3H), 2,07-1,97 (m, 1 H), 1,96-1,83 (m, 3H) CL-EM miz (M-H): 279,2 Pureza (HPLC): 99,8 %
Ejemplo 6: 2-(2..(3,5.c1lfluorofenll)hldraz¡nocarbonll)pirrolidln~1-carboxamida
H2N-(o o
if~~~yF
10 F RMN ' H (400 MHz, DMSO-d,) fi 9,73 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 6,40-6,33 (m, 3H), 5,90 (s, 2H), 4,19-4,16 (m, 1H), 3,41-3,36 (m, 1H), 3,24-3,20 (m, 1H), 2,09-2,02 (m, 1H), 1,95-1 ,80 (m, 3H) CL-EM miz (M-H): 283,1
15 Pureza (HPLC): 99,6 %
Ejemplo 7: 2..(2..(4..(trlfluorometoxi)fenil)hidrazinocarbonll)pirrolidin~1 ~ carboxamida
o
H2N-( o H
,~J ~Nl0-1 U ~ ~~'~VCF'
20 RMN 'H (400 MHz, DMSO-d,) fi 9,67 (d, J • 2,OHz, 1H), 7,89 (d, J. 1,9Hz, 1H), 7,06 (d, J. 8,6Hz, 2H), 6,79 (d, J. 8,9Hz, 2H), 5,86 (s, 2H), 4,22-4,19 (m, 1 H), 3,41-3,36 (m, 1 H), 3,29-3,20 (m, 1 H), 2,08-2,01 (m, 1 H), 1,92-1,78 (m, 3H)
CL-EM miz (M-H): 331,1
Pureza (HPLC): 99,3 %
Ejemplo 8: 2-i2-i4-itrlfluorometil)fenil)hldrazlnocarbonil)pirrolidin-1carboxamlda
RMN 'H (400 MHz, DMSO-d,) 6 9,77 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,38 (d, J = 5 8,3Hz, 2H), 6,84 (d, J = 8,3Hz, 2H), 5,86 (s, 2H), 4,23-4,20 (m, 1 H), 3,39 (s, 1 H), 3,293,20 (m, 1 H), 2,12-2,03 (m, 1 H), 1,95-1 ,81 (m, 3H) Cl-EM miz (M-H): 315,2
Pureza (HPLC): 99,8 %
10 Ejemplo 9: 2-i2-i4~loro-2-f1uorofenll)hidrazlnocarbonil)plrrolldin-1 carboxamida
RMN 'H (400 MHz, DMSO-d,) 6 9,72 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,21 (d, J = 10,7Hz, 1H), 7,19-6,92 (m, 2H), 5,87 (s, 2H), 4,22-4,19 (m, 1H), 3,41-3,35 (m, 1H),
15 3,29-3,20 (m, 1H), 2,07-2,00 (m, 1H), 1,95-1,79 (m, 3H) Cl-EM miz (M-H): 299,1 Pureza (HPlC): 99,9 %
Ejemplo 10: 2-i2-i4-metoxifenil)hldrazlnocarbonll)plrrolldln-1-carboxamIda
o
H~-( O
,~-Jl /~~ U ~ V'VeH'
20 RMN 'H (400 MHz, DMSO-<l,) 6 9,55 (d, J = 2,7Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 6,77 (s, 4H), 5,84 (s, 2H), 4,21-4,19 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,38-3,31 (m, 1H), 3,24-3,18 (m,1 H), 2,05-1,90 (m, 1H), 1,88-1,79 (m, 3H) Cl-EM miz (M-H): 277,0 25 Pureza (HPLC): 99,7 %
Ejemplo 11: 2-(2-(2,3-Dihidrobenzo[b][1 ,4]dioxin-6-il) hidrazinocarbonil)
pirrolidin-1-carboxamida
O
H2N-{ O
(r~'~1;()
O RMN 'H (400 MHz, DMSO-d,) O 9,51 (s, 1H), 7,21-6,95 (m, 1H), 6,58 (d , 5 J= 8,2Hz, lH), 6,25-6,23 (m, 2H), 5,82 (s, 2H), 4,21-4,10 (m, 5H), 3,37-3,25 (m, lH), 3,22-3,15 (m, 1H), 2,10-1,95 (m, 1H), 1,87-1,81 (m, 3H) CL-EM miz (M+H): 306,2 Pureza (HPLC): 99,7 %
10 Ejemplo 12: 2-(2-(4-sulfamoilfenil)hidrazlnocarbonil)pirrolidln-1-carboxamlda
o
N
H2-{ o H
H o
I
(rN'"'Q
fi ~....... NH2 1I
o RMN 'H (400 MHz, DMSO-d,) O 9,77 (s, 1 H), 8,29 (s, 1H), 7,51 (d , J = 8,7Hz, 2H), 6,99 (s, 2H), 6,80 (d, J =8,6Hz, 2H), 5,88 (s, 2H), 4,23-4,20 (m, 1H), 3,413,36 (m, 1 H), 3,26-3,20 (m, 1 H), 2,09-2,02 (m, 1 H), 1,94-1,80 (m, 3H) 15 CL-EM miz (M-H): 326,1 Pureza (HPLC): 98,2 %
Ejem plo 13: (2S,4S)-4-fl uoro-2 -( 2 -( 4-fluorofen i I)h id razi nocarbonil) pi rroli d i n-1
carboxamida
o
H2N-{ o
o,,)l~'~'QF
< 20 f
El compuesto del titulo (30 mg) se preparó siguiendo un procedimiento análogo al del Ejemplo 2, pero usando ácido (2S,4S)-1-carbamoil-4-f1uoropirrolidin-2
carboxilico (Intermedio 7) (260 mg, 1,47 mmol) como material de partida.
RMN 'H (400 MHz, DMSO-d,) O9,58 (s, 1H), 7,57 (s, 1 H), 6,92-6,88 (m, 25 2H), 6,70-6,75 (m, 2H), 5,99 (s, 2H), 5,38-5,24 (m, 1H), 4,36 (d, J = 9,6Hz, 1H), 3,69
3,51 (m, 2H), 2,48-2,20 (m, 2H) CL-EM miz (M-H): 283,2 Pureza (HPLC): 99,2 %
Ejem plo 14: (R)-1-acetil-N' -( 4-fluorofe n i1)pirro Iidin-2 -ca rbo h Idrazid a
A una solución agitada de ácido (R)-1-acetilpirrolidin-2-carboxflico
(50 mg, 0,31 mmol) en DMF seca (2 mi), se le a~adieron DIPEA (82 mg, 0,63 mmol),
HATU (181 mg, 0,47 mmol) y clorhidrato de 4-ftuorofenilhidrazina (65 mg, 0,37 mmot) a OoC y después la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente.
10 El progreso de la reacción se controló por TLC. La mezcla de reacción se diluyó con agua enfriada con hielo (10 mi), el sólido formado se filtró y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del titulo (30 mg, rendimiento del 35 %) en forma de sólido de color blanquecino.
RMN 'H (400 MHz, CD,OD) O6,95-6,84 (m, 4H), 4,45 (dd, J =3,8Hz, J 15 = 8,6Hz, 1H), 3,70-3,60 (m, 2H), 2,2-2,16 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 2,07-2,00 (m, 4H) CL-EM miz (M-H): 266,2
Pureza (HPLC): 98,8 %
Ejem plo 15: N' -(4-fluorofenll)-1-hidroxipirrolidin-2-carbohidrazida
(JY~~
20 ~F
A una solución agitada de 1-hidroxipirrolidin-2-carboxilato de metilo (Intermedio 11) (250 mg, 1,373 mmol) en tolueno seco (5 mi), se le añadieron clorhidrato de 4-f1uorofenilhidrazina (223 mg, 1,37 mmol), TEA (0,355 mi, 2,74 mmol) y trimetilaluminio (2 M en tolueno, 0,69 mi, 1,37 mmol) a OoC y la mezcla de reacción se
25 agitó a 70 oC durante 1,5 h en un microondas. El progreso de la reacción se controló por TLC. La mezcla de reacción se inactivó con agua enfriada con hielo (20 mi); la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 15 mi). La capa orgánica combinada se lavó con agua (10 mi) y salmuera (10 mi), se secó sobre Na2S0" anhidro y se concentró a presión reducida . El compuesto en bruto se purificó por cromatografia en columna
30 ultrarrápida (gel de silice, malla 100-200) para proporcionar el compuesto del título (30
mg, rendimiento del 7 %) en forma de sólido de color blanquecino.
RMN 'H (400 MHz, DMSO-d,) O 9,4 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 6,95 (t, J = 8,84 Hz, 2H), 6,7 (m, 2H), 3,3 (s, 1 H), 3,15 (s, 1 H), 2,7 (c, J = 8,76 Hz, 1 H), 2,1 (c, J = 9,76 Hz, 1 H), 1,81-1 ,65 (m, 3H)
5 CL-EM miz (M+H): 240,2
Pureza (HPLC): 98,8 %
Ejemplo 16: N' -(4-fluorofenll)-1 ,2~imetilplrrolidln·2.oCarbohldrazida
O
~~J~
~t: ~F
10 Método A Se disolvió ácido 1,2-dimetilpirrolidin-2-carboxllico (Intermedio 16) (200 mg, 1,40 mmol) en 7 mi de DCM seco y posteriormente se añadieron TEA (3 equiv.), EDC.HCI (1 ,5 equiv.) y DMA? (1 ,5 equiv.). Después de agitar durante
15 10 min a O oC , se añadió clorhidrato de 4-f1uorofenilhidrazina (1 ,5 equiv.) en una atmósfera de arg6n. Después de completarse la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se retiró y el residuo se disolvió con MeOH al 5 % en DCM (20 mi) y se lavó con agua (2 x 10 mi). La fase orgánica recogida se secó sobre Na2S0. anhidro y se concentró a presión reducida
20 para obtener el compuesto del titulo, que se purificó por cromatografia en columna
(DCM: MeOH = 9,5:0,5) (42 mg, rendimiento del 12 %).
RMN 'H (500 MHz, DMSO-d,) O1,12 (s, 3H), 1,17-1 ,67 (m, 3H), 2,05 (s, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,54-2,51 (m, 1H), 3,02 (d, J = 1,5 Hz, t H), 6,70-6,58 (m, 2H), 6,996,96 (m, 2H), 7,51 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 9,56 (d, J = 2,8 Hz, 1H) ppm
25 CL-EM: 252,4 (M+H) Pureza (HPLC): 96,0 %
Método B
El compuesto del titulo se preparó acoplando 2-metilpirrolidin-2
30 carboxilato de metilo protegido con N-Boc (Intermedio 10) con 4-fluorofenilhidrazina, seguido de desprotección y metilación del átomo de N del anillo de pirrolidina , de acuerdo con el procedimiento representado en el Esquema VIII:
1: ~'
o NH:
~
d'o/CH,_,____.
N,Boc (Etapa 1)
ESQUEMA VIII
Etapa 1: Preparación de 2-(2-(4-ffuorofenil)hidrazinocarbonil)-2-metifpinulidin-15 carboxilato de terc-butilo
A una solución agitada de 2-metilpirrolidin-1,2-dicarboxilato de 1-tercbutil 2-metilo (Intermedio lO) (3 g, 12,34 mmol) en tolueno (24 mi) se le af'iadi6 clorhidrato de 4-fluorofenilhidrazina (2.4 g, 14,81 mmol), seguido de TEA (3,1 g, 30,69 mmol) y trimetilaluminio (2 M en tatueno, 2.65 g, 36,80 mmol) a temperatura
10 ambiente y la mezcla de reacción se agitó a 60 oC en microondas durante 1 h. El progreso de la reacción se controló por TLC. La mezcla de reacción se inactivó con una solución de NH..CI y se extrajo con EtOAc (2 x 50 mi). La capa orgánica combinada se lavó con agua (20 mi) y salmuera (20 mi), se secó sobre NalSO" anhidro y se concentró a presión reducida. El compuesto en bruto se purificó por
15 cromatografía en columna (gel de sílíce, malla 100-200) para proporcionar el compuesto del titulo (2,2 g, rendimiento del 53 %) en forma de sólido de color blanquecino.
RMN ' H (400 MHz, CDCI, ) ~ 9,13 (s, 1H), 6,94-6,92 (m, 2H), 6,81 (s, 2H), 6,00 (s, 1H), 3,51 (s a, 2H), 2,66 (s, 1H), 1,80 (s, 3H), 1,68 (s, 3H), 1,49 (s, 9H) 20 CL-EM miz (M-H): 336,2
Etapa 2: Preparación de N'-(4-fluorofenil)-2-metilpirrolidin-2-carbohidrazida
A una solución agitada de 2-(2-{4-f1uorofenil)hidrazinocarbonil)-2metilpirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (2,2 g, 6,52 mmol) en DCM (4 mi), se le 25 af'iadió ácido trifluoroacético (4,4 mi) a OoC y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. El progreso de la reacción se controló por TLC. La mezcla de reacción se concentró, el residuo se co-destiló con OCM (3 x 10 mi). El compuesto en bruto se neutralizó con una solución saturada de NaHC03 (3 mi) y se
extrajo con MeOH al10 %/cloroformo (2 x 30 mi). La capa orgánica combinada se lavó con agua (20 mi) y salmuera (20 mi), se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del Iftulo (1 g, rendimiento del 64 %) en forma de un sólido de color pardo.
5 Etapa 3: Preparación de N'-(4-fluorofenil)-1, 2-dimetifpirrolidin-2-carbohidrazida
A una solución agitada de N'-(4-fluorofenil)-2-metilpirrolidin-2carbohidrazida (1 g, 4,21 mmol) en acetonitrilo (50 mi , se le anadió K2C03 (1 ,439, 10,51 mmol), seguido de yodometano (0,313 mi, 5,07 mmol) a OoC y la mezcla de
10 reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. El progreso de la reacción se controló por TLC. La mezcla de reacción se inactivó con agua (30 mI) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 mi). La capa orgánica combinada se lavó con agua (10 mi) y salmuera (10 mi), se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró a presión reducida. El compuesto en bruto se purificó por cromatografia en columna (gel de sllice, mana 100
15 200) para proporcionar el compuesto del titulo (350 mg, rendimiento del 33 %) en forma de un sólido de color rojo ladrillo. RMN 'H (400 MHz, CDCI,) O9,14 (s, 1H), 6,95-6,920 (m, 2H), 6,79-6,76 (m, 2H), 5,97 (s, 1H), 3,19-3,08 (m, 1H), 2,59-2,53 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,20 (s, 1H), 1,85-1 ,77 (m, 3H), 1,23 (s, 3H)
20 CL-EM miz (M+H): 252,2
Ejemplo 17: 2-( 2 -(4-fluorofeniI)h idrazi n ocarboniI)-N, N -dim eti Ipi rrolidi n -1carboxamlda
\ o
/ N-( o
(r(~~
~F
25 El compuesto del titulo se preparó siguiendo un procedimiento ana lago al del Ejemplo 15, usando 1-(dimetilcarbamoil)pirrolidin-2-carboxilato de metilo (Intermedio 12) (100 mg, 0,49 mmol) como material de partida. En este caso, la reacción se realizó a 90 oC durante 60 min, y la mezcla de reacción se inactivó con NH.CI. El compuesto en bruto se purificó por TLC preparativa para proporcionar el
30 compuesto del titulo (30 mg, rendimiento del 20 %) en forma de sólido de color blanquecino. RMN 'H (400 MHz, DMSO-d,) O 8,44 (d , J = 3,9 Hz, 1H), 6,97-6,90 (m,
2H), 6,88-6,75 (m, 2H), 5,97 (d, J = 4,3Hz, 1 H), 4,62 (1, J = 7,9Hz, 1 H), 3,50-3,40 (m, 2H), 2,90 (s, 6H), 2,32-2,24 (m, 1 H), 2,22-2,10 (m, 1 H), 2,09-1,94 (m, 1 H), 1,86-1 ,74
(m, 1H) CL-EM miz (M-H): 293,2 5 Pureza (HPLC): 98,2 %
Ejemplo 18: Clorhidrato de N'-(4-fluorofenil)-1-(piperazin-1~arbonil)pirrolidin-2
carbohidrazida
HN~ o
~Ny O
,~J~~~
U ~ ~HCI
F
10 El compuesto del título se preparó acoplando el intermedio de pirrolidina correspondiente (Intermedio 13), que porta un grupo protector Boc en el anillo de
piperazina, con 4-fluorofenilhídrazina, y desprotección posterior, de acuerdo con el procedimiento representado en el Esquema IX:
(Etapa 2)
ESQUEMA IX
Etapa 1: Preparación de 4-(2-(2-(4-fluorofenil)hidrazinocarboniJ)pirrolidin-1carbonil)piperazin-1-carboxiJato de terc-butilo
20 La reacción de acoplamiento se realizó siguiendo un procedimiento análogo al desvelado en el Ejemplo 2, usando 4-(2-(metoxicarbonil)pirrolidin-1carbonil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (Intermedio 13) (1 g, 2,92 mmol) como material de partida, para proporcionar el compuesto del Utulo (100 mg, rendimiento del
8 %) en forma de sólido de color amarillo.
Etapa 2: Preparación de clorhidrato de N'-(4-fluorofenil)-1-(piperazin-1carbonil)piffOfidin-2-carbohidrazida
5 Para la desprotección, una mezcla de 4-(2-(2-(4nuorofenil)hidrazinocarbonil)pirrolidin-1-carbonil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (100 mg, 0,22 mmol) en dioxano.HCI (1 mI) se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. El progreso de la reacción se controló por TLC. El disolvente se evaporó a presión reducida. El compuesto en bruto se lavó con éter dietrlico (5 mI) para proporcionar el
10 compuesto del titulo (30 mg, rendimiento del 36 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido.
RMN 'H (400 MHz, DMSO-d,) ~ 9,68 (s, 1H), 8,91 (s a, 2H), 7,66 (s, 1H), 6,97-6,93 (m, 2H), 6,70-6,67 (m, 2H), 4,32 (t, J = 8,8 Hz, 1 H), 3,47-3,31 (m, 5H), 3,08-3,02 (m, 4H), 2,21 (s, 1H), 1,91 (s, 1H), 1,74-1,69 (m, 2H)
15 CL-EM miz (M+H): 373,0 Pureza (HPLC): 99,5 %
Ejemplo 19: Clorhidrato de 1~4-acetllpiperazin-1-carbonil)-N'~4
fluorofenil)pirrolidin-2..c;arbohidrazida
o
}-N"\
H,C ~N-(O o
},)l /~~
HC1
U ~ lA
20 F A una solución agitada de clorhIdrato de N'-(4-fluorofenil)-1-(piperazin-1carbonil)pirrolidin-2-carbohidrazida (Ejemplo 18) (200 mg, 0,53 mmol) en piridina (2 mi) se le añadió gota a gota cloruro de acetilo (42 mg. 053 mmol) a OoC y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El progreso de la reacción se 25 controló por TLC. La mezcla de reacción se evaporó, el residuo se inactivó con agua enfriada con hielo (15 mi) y se extrajo con MeOH al 10 %/DCM (2 x 10 mI). La capa orgánica combinada se lavó con agua (10 mi), salmuera (10 mI). se secó sobre Na2So." anhidro y se concentró a presión reducida. El compuesto en bruto se disolvió en dioxano,HCl (10 mi) a temperatura ambiente y se agitó durante 10 min, el
30 disolvente se evaporó y se lavó con EtOAc (5 mi) para proporcionar el compuesto del título (50 mg, rendimiento del 22 %) en forma de un sólido de color blanco.
RMN 'H (400 MHz, DMSO-d,) O 9,63 (d, J = 2,4Hz, 1H), 7,64 (d, J = 2,OHz, 1H), 6,93 (1, J = 8,8Hz, 2H), 6,70-6,66 (m, 2H), 4,33 (1, J = 4,4Hz, 1H), 3,463,44 (m, 3H), 3,39-3,35 (m, 3H), 3,29-3,20 (m, 1H), 3,19-3,14 (m, 3H), 2,18 (s, 1H), 1,97 (s, 3H), 1,91 (s, 1H), 1,74-1 ,61 (m, 2H)
5 CL-EM miz (M+H): 415,1
Pureza (HPLC): 99,8 %
Ejemplo 20: Clorhidrato de N'-(4-f1uorofenil)-1..(morfolin-4<arbonil)pirrolidin-2
carbohidrazida
o/j o
~N--{ o
6)tyH N
UHCI
lO F
El compuesto del titulo se preparó siguiendo un procedimiento análogo al del Ejemplo 15, usando 1-(morfolin-4-carbonil)pirrolidin-2-carboxilato de metilo
(Intermedio 14) (1 g, 4,12 mmol) como material de partida. El compuesto en bruto
obtenido se purificó por cromatografia en columna y el compuesto resultante se trató
15 con clorhidrato de dioxano durante 15 mio a temperatura ambiente y el disolvente se evaporó para proporcionar el compuesto del título (30 mg) en forma de un sólido de color blanquecino.
RMN 'H (400 MHz, DMSO-d,) O 9,62 (d , J =2,5Hz, 1H), 7,65 (d , J = 2,5Hz, lH), 6,96-6,92 (m, 2H), 6,70-6,67 (m, 2H), 4,32 (1, J= 7,9Hz, lH), 3,61-3,51 (m, 20 4H), 3,50-3,44 (m, 1H), 3,42-3,30 (m, 1H), 3,28-3,24 (m, 2H), 3,15-3,10 (m, 2H), 2,19
2,15 (m, 1H), 1,89 (s, 1 H), 1,75-1 ,68 (m, 2H) CL-EM miz (M-H): 374,0
Pureza (HPlC): 99 ,7 %
25 Ejemplo 21 : N'·(4~fluorofenll)·1--metil·5.oxoplrrolidln·2.carbohldrazida
H'C~ o ~~U
o ~ I
=<Jl
.ó
F
A una solución de 1-metil·5~oxopirrolidin·2-carboxilato de etilo (Intermedio 15) (500 mg en 5 mi de tolueno), se le ai'iadió trimetilaluminio (3 equiv.) en condiciones de refrigeración con hielo y se agitó en una atmósfera de argón durante
15 mino Después, se aliadió clorhidrato de 4w fluorofenilhidrazina (1 equiv.) en 2 mI de tolueno a la mezcla de reacción y se sometió a reflujo a 120 oC durante 4 h. Tras la finalización de la reacción, la mezcla de reacción se inactivó con una solución saturada de NH~CI y se extrajo con EtOAc (3 x 15 mi). La fase orgánica recogida se secó sobre
5 Na2S0~ anhidro y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (DCM:MeOH = 9.7:0,3) y se recristalizó en DCM y éter dietílico para obtener el compuesto del titulo (25 mg , rendimiento del 3.15 %).
RMN 'H (500 MHz, DMSO-d,) 6 2,01 (s, lH), 2,21 (s, 2H), 2,37 (s, lH), 2,69 (s, 3H), 5,08 (d, J= 7,7 Hz, lH), 5,41 (s, 2H), 7,22 (s a, 2H), 7,60 (s a, 2H) ppm 10 CL-EM (M+H): 252,2 Pureza (HPLC): 95 %
w
Ejem plo 22: N'-(4w fluorofenil)-1-metilpirrolidin2-carbohidrazida
15 El compuesto del titulo se preparó usando un procedimiento análogo al desvelado para el Ejemplo 16 (método A), empleando ácido 1-metilpirrolidin-2carbox flico (400 mg) como producto de partida. El producto en bruto obtenido en la reacción se purificó por cromatografia en columna (DCM:MeOH = 9,5:0,5) para proporcionar 27 mg del compuesto del título (rendimiento del 3.7 %).
20 RMN 'H (500 MHz, DMSO-d,) 61,79 -1,73 (m, 3H), 2,09 (s, lH). 2,272,25 (m, lH), 2,34 (s, 3H), 2,86-2,83 (m, lH), 3,03 (s, lH), 6,71-6,67 (m, 2H), 7,006,96 (m, 2H), 7,62 (s, lH), 9,61 (s, lH) ppm
CL-EM (M+H): 238,8 Pureza (HPLC): 95,0 % 25 Ejemplo 23: 4-amino-N' -{4-fluorofenll)-1-metilplrrolidin-2-carbohidrazida
El compuesto del título se obtuvo acoplando 4-fluorofenilhidrazina con ácido 4·amino-1·metilpirrolidin-2·carboxflico, protegiendo previamente la amina del 30 último con un grupo protector Boc, y desprotegiéndolo después de la reacción de
acoplamiento, como se representa en el Esquema X:
ESQUEMA X
5 Etapa 1: Preparación de ácido 4·((terc·butoxicarbonil)amino)·1·metifpirrolidin·2carboxflico
A una solución de ácido 4·amino-1·metilpirrolidin-2·carboxflico (1 equiv.) en 60 mi de dioxano:H20 (2:3), se le af'iadió Na2C03 (3 equiv.) y se agitó durante 10 min a O oC. Después, a esta mezcla de reacción se le al'ladió gota a gota anhldrido
10 de Boc (1 ,1 equiv.) a la misma temperatura y se dejó en agitación a temperatura ambiente durante una noche. Después de que se completara la reacción, la mezcla de reacción se acidificó con HCI 1 N para llevar el pH a 3 y se extrajo con MeOH al 10 % en DCM (60 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2S0~ anhldrido. El disolvente orgánico se retiró por destilación a presión reducida para obtener el compuesto del
15 titulo en bruto, que se purificó por cromatografla en columna (DCM: MeOH = 9,6:0,4) para proporcionar el compuesto del titulo purificado (rendimiento del 9,8 %). Cl-EN (M+H): 245,3
Etapa 2: Preparación de (5-(2-(4-fluorofenil)hidrazinocarbonil)-1-metifpirrofidin-320 il)carbamato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó usando un procedimiento análogo al desvelado para el Ejemplo 16 (método A), empleando ácido 4·«tercbutoxicarbonil)amino)-1-metilpirrolidin-2-carboxflico (100 mg) como producto de partida. El producto en bruto obtenido en la reacción se purificó por cromatografla en
25 columna (DCM:MeOH = 9,5:0,5) para proporcionar 50 mg del compuesto del titulo (rendimiento del 34,71 %). Cl-EM (M+H): 353,4
Pureza (HPLC): 92,14 %
Etapa 3: Preparación de 4-amino-N'-(4-fluorofeniJ)-1-metifpirrofidin-2-carbohidrazida
Para la desprotección, se añadieron gota a gota 5 mi de HCI 5 N a OoC
5 a una solución de (5-(2-(4-f1uorofenil)hidrazinocarbonil)-1-metilpirrolidin-3-il)carbamato de lerc-butilo (1 equiv.) en 5 mi de DCM, y la mezcla se dejó en agitación durante 4 h. Después del consumo completo del material de partida, el disolvente se retiró por destilación a presión reducida para obtener un sólido pegajoso, que se disolvió en MeOH al 10 % en DCM y se lavó con una solución saturada de NaHC03. La porción
10 orgánica se recogió y se secó sobre Na2S04, la porción orgánica se retiró por destilación a presión reducida para obtener el compuesto del titulo (25 mg, 69,4 %). RMN 'H (500 MHz, DMSO-d,) 61 ,65-1,4 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,472,41 (m, 3H), 2,77 (d, J = 9,05 Hz, 1H), 2,82 (t, J = 6,35 Hz, 1H), 6,74-6,71 (m, 2H), 6,99 -6,96 (m, 2H), 7,62 (s, 1H), 9,75 (s a, 1H) ppm; los protones de NH,
15 permanecieron sin disolver.
Cl-EM (M+H): 253,4
Pureza (HPLC): 95,0 %
Ejemplo 24: 4-fluoro-N'~4-fluorofenil)-1-metllplrro"dln-2-carbohldrazlda
El compuesto del titulo se preparó usando un procedimiento análogo al desvelado para el Ejemplo 21 , empleando ácido 4-fluoro-1-metilpirrolidin-2-carboxllico (Intermedio 17) como material de partida. 90 mg de ácido 4-f1uoro-l-metilpirrolidin-2carboxílico proporcionaron el compuesto del titulo en forma de un producto en bruto. El
25 producto en bruto se purificó por cromatografía en columna usando DCM como eluyente para proporcionar 20 mg del compuesto del título (rendimiento del13 %). RMN 'H (500 MHz, DMSO-<1,) 6 2,35-2,25 (m, 1H), 2,57 (s, 3H), 2,642,62 (m, 1H), 3,21 (d, J =7,5 Hz, 1H), 3,47-3,45 (m, 1H), 5,22 (m, 1H), 5,97 (d, J = 3,5 Hz, 1 H), 6,82-6,80 (m, 2H), 6,95-6,91 (m, 2H), 8,94 (s, 1 H) ppm
30 Cl-EN (M+H): 256,4
Pureza (HPLC): 95,0 %
Ejemplo 25: (S)-1-{ciclopropilmetil)-N'-{4-fluorofenil)pirrolidin-2-carbohidrazida
El compuesto del titulo se preparó usando un procedimiento análogo al desvelado para el Ejemplo 16 (método A), empleando ácido (R)-1(ciclopropilmetil)pirrolidin-2-carboxílico (120 mg) como material de partida. El producto
5 en bruto se purificó por cromatografía en columna usando DCM como eluyente para proporcionar 30 mg del compuesto del titulo (rendimiento del 12,2 %).
RMN 'H (500 MHz, DMSO-d.) 6 0,11 (s, 1H), 0,49-0,44 (m, 2H), 0,9-1,1 (m, 1 H), 1,78-1 ,76 (m, 3H), 1,99-2,05 (m, 1 H), 2,42-2,28 (m, 2H), 3,05 (s, 1 H), 3,31 (s, 1H), 6,71-6,67 (m, 2H), 6,99-6,96 (m, 2H), 7,60 (s, 1H), 9,51 (s, 1H) ppm:
10 Cl-EN (M+H): 278,2
Pureza (HPLC): 96,2 %
Ejemplo 26: N'-(4-fluorofenil)·3·metll·3·azabiciclo[3,1 ,O]hexano·2--carboh idrazida
\ o
if~/~UF
15 El compuesto del titulo se preparó usando un procedimiento análogo al desvelado para el Ejemplo 16 (método A) , empleando ácido 3-metil-3azabiciclo[3, 1 ,0]hexano-2-carboxilico (Intermedio 18) (25 mg, 0,18 mmol) como material de partida, lo que proporcionó 3 mg del producto final (rendimiento del 7 %).
RMN 'H (500 MHz, CDCI,) 6 0,52 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 0,78 (s, 1 H), 1,16 20 (d, J= 4,0 Hz, 1 H), 1,43 (t, J = 6,5 Hz, 1 H), 2,73 (5, 3H), 2,59 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 3,233,16 (m, 2H), 6,01 (s, 1 H), 6,83-6,80 (m, 2H), 6,95 -6,92 (m, 2H), 8,38 (5, 1 H) ppm Cl-EN (M+H): 250,2
Pureza (HPLC): 98,2 %
25 Ejemplo 27: N' -(4-fluorofenil)-1 ,4-dimetilpirrolidin-2-carbohidrazida
",C o
V~/~UF
H,C
columna usando 9,5:0,5 (vlv) de MeOH:DCM como eluyente para producir 30 mg del
compuesto del titulo (rendimiento del 17 %).
RMN 'H (500 MHz, CDCI,) 6 1,17 (1, J; 7,2 Hz, 3H), 1,88-1 ,85 (m, 2H), 1,96 (d, J ; 4,0 Hz, 1 H), 2,22-2,20 (m, 1 H), 2,45 (s a, 1H), 2,62 (s, 1 H), 2,78 (1, J; 7,3 5 Hz, 1H), 3,24 (d, J; 6,5 Hz, 1H), 3,31 (s, 1H), 6,11 (s. 1H), 6,79-6,69 (m, 2H), 6,95
6,90 (m, 2H), 9,21 (s a, 1H) ppm CL-EM (M+H): 252,5
Pureza (HPLC): 96,45 %
10 Ejemplo 30: Clorhidrato de 2-(2-(4-fluorofenil)hidrazinocarbonil)pirrolidin-1carboximidamida
NH
H2 O H
N -f
¿r~~N~ Hel
V-F
El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el método general B (Esquema 11) acoplando ácido pirrolidin-2-carboxíllco protegido con N-Cbz (Intermedio 15 22) con 4-fluorofenilhidrazina protegida con N-Boc. seguido de desprotección del átomo de N de la pirrolidina, introducción del grupo amidina, y retirada de los grupos protectores restantes, de acuerdo con los procedimientos representados en el
Esquema XI:
ESQUEMA XI
Etapa 1: Preparación de 2-(2-(terc-butoxicarbonil)-2-(4fluorofenif)hidrazinocarbonil)pirrofidin-1-carboxilato de bencilo
A una solución agitada de ácido 1-(benciloxicarbonil)pirrolidin-2carboxilico (Intermedio 22) (1 g, 4,01 mmol) en DMF (15 mi) se le añadieron DI PEA (1,55 g, 12,01 mmol), HATU (1,9 g, 5,0 mmot) y 1-(4-fluorofenil)hidrazincarboxilato de tere-butilo (1 ,15 g, 4,38 mmol) a O oC y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El progreso de la reacción se controló por TLC. La mezcla de reacción se vertió en agua enfriada con hielo (25 mi) y se extrajo con EtOAc (2 x 25 mi). La capa orgánica combinada se lavó con agua (15 mi) y salmuera (15 mi), se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró a presión reducida. El compuesto en bruto se purificó por cromatografla en columna ultrarrápida (gel de sllice, malla 100-200) para proporcionar el compuesto del titulo (500 mg, rendimiento del 27 %) en forma de un semisólido de color amarillo pálido. Etapa 2: Preparación de 1-(4-fluorofenif)-2-(pirrolidin-2-carbonil)hidrazincarboxilato de terc-butilo
A una solución agitada de 2-(2-(terc-butoxicarbonil)-2-(4f1uorofenil)hidrazinocarbonil)pirrolidin-1-carboxilato (500 mg, 1,09 mmol) en MeOH (10 mi) se le añadió PdlC (10 % húmedo, 100 mg, 20 % p/p) Y la mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 16 h. El progreso de la reacción se controló por TLC. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite; y el filtrado se evaporó a presión reducida. El compuesto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sllice, malla 100200) para proporcionar el compuesto del titulo (200 mg, rendimiento del 28 0/1:1) en forma de un sólido de color blanquecino.
RMN 'H (400 MHz, DMSO-d,) 6 10,42 (s, 1 H), 7,34 (c, J = 3,8Hz, 2H), 7,16-7,11 (m, 2H), 3,62 (c, J =3,1Hz, 1H), 2,83 (1, J =6,5 Hz, 2H), 1,98-1,94 (m, 1H), 1,76-1,70 (m, 2H), 1,67-1,57 (m, 2H), 1,38 (s, 9H)
CL-EM miz (M+H): 324,11
Etapa 3: Preparación de 2-(1-(N,N'-bis(terc-butoxicarbonil)carbamimidoil) pirrolidin-2carbonil)-1-(4-fluorofenil)hidrazincarboxi/ato de terc-butilo
A una solución agitada de 1-(4-f1uorofenil)-2-(pirrolidin-2-carbonil) hidrazincarboxilato de terc-butilo (300 mg, 0,928 mmol) en OMF (3 mi) se le añadieron 1,3-bis(terc-butoxicarbonil)-2-metil-2-tiopseudourea (294 mg, 1,01 mmol), TEA (234 mg, 2,314 mmol) y HgCI2(251 mg, 0,926 mmol) a OoC y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. El progreso de la reacción se controló por TLC. La mezcla de reacción se vertió en agua (20 mi), se extrajo con EtOAc (2 x 10 mi). La capa orgánica combinada se lavó con agua (5 mi) y salmuera (5 mi), se secó sobre Na2S0. anhidro y se concentrÓ a presión reducida. El compuesto en bruto se purificó por cromatografla en columna ultrarrápida (gel de sllice, malla 60-120) para proporcionar el compuesto del Utulo (200 mg, rendimiento del 38 %) en forma de un sólido de color blanco.
CL-EM (M+H): 566,3
Etapa 4: Preparación de clorhidrato de 2-(2-(4-fluorofenil)hidrazinocarbonil)pirrolidin-1carboximidamida
Una solución de 2-(1-(N,N'-bis(tem-butoxicarbonil)carbamimidoil) pirrolidin-2-carbonil)-1-(4-fluorofenil)hidrazincarboxilato de tem-butilo (200 mg, 0,35 mmol) en 1 ,4-dioxano.HCI (4 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El progreso de la reacción se controló por TLC. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida: el residuo se codestiló con DCM para proporcionar el compuesto del tftulo (25 mg, rendimiento del 26 %) en forma de un liquido de color amarillo pálido.
RMN 'H (400 MHz, DMSO-d,) ~ 9,92 (s, lH), 7,32 (s, 4H), 6,96 (1, J = 8,8Hz, 2H), 6,73 (c, J = 4,2Hz, 2H), 4,62 (d, J = 6,2Hz, lH), 3,69-3,61 (m, 2H), 3,543,50 (m, 2H), 3,42 (c, J = 7Hz, 2H)
CL-EM miz (M+H): 301 ,75
Pureza (HPLC): 94,0 %
Ejemplo 31: Actividad antimicrobiana
Los productos de la presente invención se ensayaron con respecto a su actividad contra Acinetobacter baumannii (A. baumannil) as; como contra las siguientes bacterias: Staphylococcus aureus (S. aureus), Streptococcus pneumoniae
(S. pneumoniae), Enterococcus fBecium (E. faecium). Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa), Kfebsiella pneumoniae (K. pneumoniae) y Escherichia coli (E. coll) .
Se determinaron las concentraciones inhibidoras mlnimas (MIC) usando un método de dilución de microtitulación convencional, de acuerdo con los procedimientos del Instituto de Estándares Cllnicos y de Laboratorio (CLSI), en particular de acuerdo con M07-A9: ~Methods for Dilution Antimicrobial SusceptibiJity Tests for Bacteria That Grow Aerobically; Approved Standard -Novena Edición".
Brevemente, los compuestos se disolvieron con dimetil sulfóxido
(DMSO) a 12,8 mg/ml. Se realizaron diluciones dobles en serie de los compuestos en DMSO y se transfirió 1 ~I de cada dilución a placas de cultivo de microtitulación, seguido de 100 ~I de medio de cultivo inoculado para proporcionar una concentración de microorganismo final de 5x10s unidades formadoras de colonias/mI. Las placas se 5 incubaron a 37 DC durante 24 horas y las MIC se determinaron como la concentración de compuesto menor que inhibió el crecimiento. Los medios usados en determinaciones fueron caldo de cultivo Mueller-Hinton con cationes ajustados para todos los microorganismos excepto para S. pneumoniae y E. faeeíum cuyos medios de cultivo se complementaron con 2,5 % de sangre de caballo lisada. Se realizaron
10 incubaciones en atmósfera aérea excepto cultivos de S. pneumoniae que se incubaron con atmósfera de CO2 al 5 %. Los valores de MIC hallados (en ~g/ml) para los compuestos ensayados se proporcionan en la Tabla 1 a continuación. TABLA 1
Ej.
A. baumanni¡ S. aureus S. pneumo níae E. (aeeium P. aerugino S8 K. pneumo níae E. coN
2
4 >128 >128 >128 >128 >128 >128
3
4 >128 >128 >128 >128 >128 >128
4
2 >128 >128 >128 >128 >128 >128
7
8 128 >128 >128 >128 >128 >128
9
8 >128 >128 >128 >128 >128 >128
10
2 >128 >128 >128 >128 >128 >128
11
8 >128 >128 >128 >128 >128 >128
14
2 >128 >128 >128 >128 >128 >128
15
1 >128 >128 >128 >128 >128 >128
16
0,25 >128 >128 >128 >128 >128 >128
18
8 128 >128 >128 >128 >128 >128
25
0,25 >128 >128 >128 >128 >128 >128
26
0,25 >128 >128 >128 >128 >128 >128
30
2 >128 >128 >128 >128 >128 >128
Como se muestra en la Tabla 1, los compuestos de fórmula (1) de acuerdo con la presente invención son antibacterianos altamente eficaces contra A. Baumannii. Particularmente, los valores de MIC obtenidos en el ensayo fueron de 8 IJg/ml o menores para los compuestos ensayados. Sorprendentemente, todos los compuestos mostraron una gran selectividad para A. baumannii, ya que fueron prácticamente inactivos contra las otras bacterias ensayadas.
Ejemplo 32: Ensayo de estabilidad in vitro en plasma de ratón
Se ensayaron varios compuestos de la presente invención con respecto a su estabilidad en plasma de ratón, mediante detección de CL-EM/EM. La concentración de los compuestos ensayados en el ensayo fue 1 ¡JM Y el % restante de cada compuesto ensayado se calculó en los siguientes puntos temporales: O, 15, 30 Y 60 minutos.
El plasma de ratón congelado se descongeló a temperatura ambiente se centrifugó a 1400 x RCF, a 4 oC, durante 15 minutos. Aproximadamente el 90 % de la fracción de sobrenadante transparente se transfirió a un tubo separado y se usó para el ensayo.
Se preparó una reserva 1 mM de compuesto de ensayo en acetonitrilo:agua diluyendo a partir de una reserva de 10 mM (es decir se af'iadieron 10 !JI de una solución de reserva 10 mM a 90 !JI de acetonitrilo:agua (50:50». Se preparó una reserva de compuesto de ensayo 25 j.JM en acetonitrilo:agua diluyendo a partir de una reserva 1 mM (es decir se af'iadieron 2,5 !JI de solución de reserva 1 mM a 97,5 !JI of acetonitrilo:agua (50:50».
Para muestras a los O minutos, el plasma se inactivó por calor a 56 oC. A 72 !JI de plasma ¡nactivado por calor se af'iadieron 3 !JI de compuesto de ensayo 25 !JM . Se tomó una alícuota de 50 ¡JI de la mezcla y se trituró con 200 !JI de acetonltrilo que contenta un patrón interno y se procesó adicionalmente junto con otros puntos temporales.
Se preparó una reseNa de trabajo final de 1 IJM diluyendo en plasma (es decir se af'iadieron 10 ¡JI de reserva de acetonitrilo:agua 25 ¡JM a 240 ¡JI de plasma). Se incubaron 250 ¡JI de plasma que contenta el compuesto de ensayo durante 60 min a 37 oC en baño de agua agitado con agitación suave. Se precipitaron 50 1011 de aHcuota de muestra a los 15, 30 Y 60 min inmediatamente con 200 ¡JI de acetonitrilo que contenia patrón interno y se centrifugó a 4000x RCF, 4 oC durante 20 minutos. Se diluyeron 150 ¡JI de sobrenadante con 150 IJI de agua y se analizaron mediante CL-EM/EM .
El porcentaje restante de la sustancia de ensayo se calculó como la relación de área pico en cada punto temporal con respecto a relación de área pico a los cero minutos, multiplicado por 100.
5 El método de CUEM/EM usado se define por los siguientes parámetros: API4000 (MS), Shimadzu Prominance (Le), volumen de inyección de 20 ~I: columna: Waters Xbridge, C18, 50" 4,6 mm, 3,5 !-1m; eluyente A: ácido fórmico 0,1 % en agua, eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0-0,80 min 95 % A, 5 % B; 0,08-1,6 min 5 % A, 95 % B; 1.6-2,5 min 95 % A. 5 % B; caudal: 1 mi/m in.
10 Se descubrió que los compuestos de fórmula (1) eran altamente estables en este ensayo, con porcentajes restantes en el plasma de ratón después de 1 hora de 80 % o superior, en la mayorla de los casos de más de 90 %. Estos datos son altamente relevantes para el uso de los compuestos de la presente invención como fármacos, ya que es deseable una larga estabilidad en
15 plasma para obtener buena exposición farmacocinética del fármaco y mantener la actividad in vivo y es por lo tanto significativo para conseguir una buena eficacia antibacteriana terapéutica.

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES
    1.-Un compuesto de fórmula (1) :
    (R'O~n ~*R3
    O R
    X~ RgN ' Re
    N......I R, R7 I ~ ó 4 R5
    Rs
    (1)
    O una salo solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. donde R, y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno. alquilo C,-4. haloalquilo C'-4 e hidroxialquilo C,-4; R3. R4. R5. Rs Y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno. -OH. halógeno.
    alcoxi C,-6. haloalcoxi C,-4. -O-cicloalquil C3-6alquilo C0-4. alquilo C,-s. cicloalquil C3salquilo C0-4. haloalquilo C,-6. hidroxialquilo C,-6. alcoxi C'-4alquilo C,-6. alcoxi C'-4alcoxi C,-4. -OCOR11 • -OS(02)R". -NR" R12• -NR" COR'2. -NR" C02R'2. -NR11S(02)R'2. -OCONR" R'2. -CONR" R'2. -S(Oú NR"R'2. -S(02)R" . -CN y -C02R,,; o dos de R3 a R7 unidos a átomos de carbono adyacentes están conectados para formar un cicloalquilo de 5 ó 6 miembros. donde 1 ó 2 grupos metileno del cicloalquilo pueden estar reemplazados por O. dicho cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C'-4 o haloalquilo CH ; Re se selecciona entre -OH. alquilo C,_s. haloalquilo C,_s. hidroxialquilo C,-4. alcoxi C,_ 4alquilo C0-4. cicloalquil C3-6alquilo C0-4. acilo C2-5. -C(O)cicloalquil C3-6alquilo C0-2. -CONR,3R'4. -C(NR'5)NR"R'2Y-C02R,,; Rg se selecciona entre hidrógeno. alquilo C'-4 y haloalquilo C,-4; n es O. 1. 2 ó 3; cada R,o. si está presente. se selecciona independientemente entre -OH. halógeno. alquilo C,_s. haloalquilo C,_s. alcoxi C,_s. alcoxi C'-4alquilo C,-6. -O-cicloalquil C3-6alquilo
    C0-4. -SR". -NR" R'2. -OCOR" . -OS(02)R". -NR" COR'2. -NR"C02R'2. -NR" S(02)R'2. -OCONR" R'2. -CN. fenilo. anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros que comprende 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre N. O Y S; donde dicho fenilo y dicho anillo heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más alquilo C'-4 o haloalquilo C,-4; o dos R,o unidos a un átomo de carbono común forman un oxo; o dos R,o unidos a un átomo de carbono común forman un espiro cicloalquilo C3-s. o
    dos Rl0 unidos a átomos de carbono adyacentes están conectados para formar un cicloalquilo de 3 a 6 miembros, dicho cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo Cl-4, haloalquilo Cl -4 y halógeno: cada Rl1 y R12 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo Cl -4, haloalquilo Cl -4 y cicloalquil C3-salquilo CQ-4: cada R13 y R14 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo Cl -4, cicloalquil C3-6alquilo CQ-4 y Het3-6, donde cada alquilo Cl -4 y cicloalquil C3-salquilo CQ-4 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R1S, Y donde cada alquilo Cl -4 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más Het3-6: o R13 y R14 forman, junto con el átomo de N al que están unidos, un heterociclo saturado de 4 a 6 miembros, que puede contener opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre N, S Y O, dicho heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo Cl -4, haloalquilo Cl -4 y acilo C2-S: R1S se selecciona entre hidrógeno, alquilo Cl -6, haloalquilo Cl -6, -CN, -CONRl1 R12, -S(02)Rll, -SORll y -S(02)NRl1 R12: cada R1S se selecciona independientemente entre alquilo, halógeno, -CN, -C02Rll , -ORl1 , -SRl1 , -NR17R18, -CONR17R18 y -OCORll : Het3-6 es un anillo heterociclico monocíclico saturado de 3 a 6 miembros que contiene un heteroátomo seleccionado entre O, S Y N, donde dicho anillo está enlazado al resto de la molécula a través de cualquier átomo de C disponible y donde dicho anillo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo Cl -4 o haloalquilo Cl -4: y cada R17 y R18 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo Cl -4 y haloalquilo Cl -4, o R17 y R18 forman, junto con el átomo de N al que están unidos, un heterociclo saturado de 4 a 6 miembros, que puede contener opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre N, S Y O, dicho heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo Cl -4 y haloalquilo Cl -4: y donde se excluyen los siguientes productos: (S)-2-(2-fenilhidrazina-1-carbonilo )pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo, (R)-2-( 1-metil-2-fenilhidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo, (2S, 4S)-4-mercapto-2-(2 -(3-su Ifamoilfen il)h idrazi na-1-carbonil)pi rrolidi na-1-carboxilato
    de terc-butilo, ácido 3-(2-((2 S, 4S)-1-(terc-butoxicarbon il)-4-mercaptopirrolidi na-2-carbonil)h idrazinil)
    benzoico, (28,48)-4-mercapto-2-(2-(2-(trifluorometil)fenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1carboxilato de terc-butilo, y (28,48)-2-(2 -(2 -cloro-5-(trifluorometil)fenil)hid razina-1-carbon il)-4-mercaptopi rrolidine1-carboxilato de terc-butilo.
  2. 2.-Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde R1y R2se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-4; R3, R4, Rs, R6 Y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno, -OH, halógeno, alquilo CH>, cicloalquil C3-6alquilo C0-4, -NR11R12, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, alcoxi C1-4alquilo C0-6, alcoxi C1-4alcoxi C1-4, -CONR11R12, -S02-NR11R12, y haloC1_ 4alcoxi, o dos de R3 a R7 unidos a átomos de carbono adyacentes están conectados para formar un cicloalquilo de 5 ó 6 miembros, donde 1 ó 2 grupos metileno del cicloalquilo pueden estar reemplazados por O, dicho cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más alquilos C1-4; Rs se selecciona entre -OH, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo CH , alcoxi C14alquilo C0-4, cicloalquil C3-6alquilo C0-4, acilo C2-S, -C(O)cicloalquil C3-6alquilo C0-2, -CONR13R14 y -C(NR1S)NR11R12; Rs se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-4; n es O, 1, 2 ó 3; cada R10, si está presente, se selecciona independientemente entre -OH, halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-4alquilo Co-s, -SR11 y -NR11 R12; o dos R10 unidos a un átomo de carbono común forman un oxo; o dos R10 unidos a átomos de carbono adyacentes están conectados para formar un cicloalquilo de 3 a 6 miembros, dicho cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-4 y halógeno; cada R11 y R12 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-4; cada R13 y R14 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-4, o R13 y R14 forman, junto con el átomo de N al que están unidos, un heterociclo saturado de 4 a 6 miembros, que puede contener opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre N, S Y O, dicho heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-4 y acilo C2-S; y R1S se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, -CN, -CONR11R12, -S02-R11, -SO-R11 y -S02-NR11R12.
  3. 3.-Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 ó 2, donde al menos uno de R3 a R7 no es hidrógeno y al menos dos de R3 a R7 son hidrógeno.
  4. 4.-Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde R3, ~, Rs, Rs Y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno, -OH, halógeno, alquilo C1-S, haloalquilo C1-S, alcoxi C1-4alquilo C()-s, alcoxi C1-4alcoxi C1-4, -S02-NR11R12 y haloalcoxi C1-4.
  5. 5.-Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, donde R3, R4, Rs, Rs Y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, -S02-NR11R12 y haloalcoxi C1-4.
  6. 6.-Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, donde Rs se selecciona entre halógeno, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, -S02-NR11R12 y haloalcoxi C1-4; R3 se selecciona entre hidrógeno, halógeno y alquilo C1-4; y R4, Rs Y R7 son hidrógeno.
  7. 7.-Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 ó 2, donde R4 y Rs están conectados para formar un cicloalquilo de 5 ó 6 miembros, donde 1 ó 2 grupos metileno del cicloalquilo pueden estar reemplazados por O, dicho cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más alquilos C1-4, y R3, Rs Y R7 son hidrógeno.
  8. 8.-Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde R1, R2Y Rg son hidrógeno.
  9. 9.-Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde Re se selecciona entre -OH, alquilo C1-4, cicloalquil C3-salquilo C1-4, acilo C2-S, -CONR13R14 y -C(NR1S)NR11R12; donde cada R13 y R14 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-4, o R13 y R14 forman, junto con el átomo de N al que están unidos, un heterociclo saturado de 6 miembros, que contiene un heteroátomo adicional seleccionado entre N y O, dicho heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-4 y acilo
    C2-3.
  10. 10.-Un compuesto de acuerdo cualquiera de con las reivindicaciones 1 a 9, donde n es 1 ó 2 y cada R10 se selecciona independientemente entre halógeno, alquilo C1-4 y -NR1,R12; o dos R,o unidos a un átomo de carbono común forman un oxo; o dos R10 unidos a átomos de carbono adyacentes están conectados para formar un cicloalquilo de 3 a 5 miembros, dicho cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C'-4 y halógeno.
  11. 11 .-Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, donde n es O.
  12. 12.-Un compuesto de acuerdo con cualquiera de la reivindicación 1, que se
    selecciona entre el grupo que consiste en: -N' -(4-fluorofenil)-1 ,5-dimetilpirrolidin-2-carbohidrazida _ (R)-2-(2-(4-fluorofenil)hidrazinocarbonil)pirrolidin-1-carboxamida -(S)-2-(2-(4-fluorofenil)hidrazinocarbonil)pirrolidin-1-carboxamida -2-(2-(4-fluorofenil)hidrazinocarbonil)pirrolidin-1-carboxamida -2-(2-( 4-fluoro-2-metilfenil)hidrazin-1-carbonil)pirrolidin-1-carboxamida -2 -(2-(3, 5-difluorofen il) h idrazinocarbon il)pirrolidin-1-carboxa mida -2 -(2-( 4-(trifluorometoxi)fenil)hid razi nocarbonil) pirrolidin-1-carboxamida -2 -(2-( 4-(trifluorometil)fenil)hidrazinocarbonil)pirrolidin-1 -carboxamida -2-(2-( 4-cloro-2-fluorofenil)hidrazinocarbonil)pirrolidin-1-carboxamida -2-(2-( 4-metoxifenil)hidrazinocarbonil)pirrolidin-1-carboxamida -2-(2-(2,3-dihidrobenzo[b][1.41dioxin-6-il)hidrazinocarbonil)pirrolidin-1
    carboxamida -2-(2-(4-sulfamoilfenil)hidrazinocarbonil)pirrolidin-1-carboxamida -(2S,4S)-4-fluoro-2-(2-(4-fluorofenil)hidrazinocarbonil)pirrolidin-1-carboxamida -(R)-1-acetil-N'-(4-fluorofenil)pirrolidin-2-carbohidrazida
    -
    N'-(4-fluorofenil)-1-hidroxipirrolidin-2-carbohidrazida
    _
    N'-(4-fluorofenil)-1 ,2-dimetilpirrolidin-2-carbohidrazida
    _
    2-(2_(4-fluorofen il)h idrazinocarbonil)-N, N-d imetilpirrolidin-1-carboxamida
    -
    N'-(4-fluorofenil)-1-(piperazin-1-carbonil)pirrolidin-2-carbohidrazida -1-( 4-acetilpiperazi n-1-carbonil)-N' -( 4-fluorofen il)pirrolidin-2 -carboh idrazida -N'-( 4-fluorofenil)-1-( morfolin-4-ca rbonil) pirrolidin-2 -carbohidrazida -N'-( 4-fluorofenil)-1-metil-5-oxopi rrolidin-2-carbohidrazida -N'-( 4-fluorofenil)-1-metilpirrolidin-2 -carboh idrazida -4-amino-N'-(4-fluorofenil)-1-metilpirrolidin-2-carbohidrazida
    -4-fluoro-N'-( 4-fluorofenil)-1-metilpirrolidin-2-carbohidrazida -(S)-1-(ciclopropilmetil)-N'-(4-fluorofenil)pirrolidin-2-carbohidrazida -N'-(4-fluorofenil)-3-metil-3-azabiciclo[3, 1 ,O)hexano-2-carbohidrazida -N'-(4-fluorofenil)-1 ,4-dimetilpirrolidin-2-carbohidrazida
    5 -N'-(4-fluorofenil)-1 ,3-dimetilpirrolidin-2-carbohidrazida -1-etil-N'-(4-fluorofenil)pirrolidin-2-carbohidrazida -2-(2-(4-fluorofenil)hidrazinocarbonil)pirrolidin-1-carboximidamida
    o una salo solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
    10 13.-Un compuesto de fórmula (1):
    (1)
    o una salo solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde
    15 R, Y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C'-4, haloalquilo C'-4 e hidroxialquilo C,-4; R3, R4, Rs, R6 Y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno, -OH, halógeno, alcoxi C,-6, haloalcoxi C'-4, -O-cicloalquil C3-6alquilo C().4, alquilo C'-6, cicloalquil C36alquilo C().4, haloalquilo C'-6, hidroxialquilo C'-6, alcoxi C'-4alquilo CH , alcoxi C1-4alcoxi
    20 C'-4, -OCOR", -OS(02)R", -NR" R'2, -NR" COR12, -NR" C02R'2, -NR" S(02)R'2, -OCONR11 R'2, -CONR" R12, -S(02)NR11R12, -S(02)R11, -CN y -C02R11; o dos de R3 a R7 unidos a átomos de carbono adyacentes están conectados para formar un cicloalquilo de 5 ó 6 miembros, donde 1 ó 2 grupos metileno del cicloalquilo pueden estar reemplazados por O, dicho cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con
    25 uno o más alquilo C'-4 o haloalquilo C1-4; Re se selecciona entre -OH, alquilo C'-6, haloalquilo C'-6, hidroxialquilo C'-4, alcoxi C,_ 4alquilo C().4, cicloalquil C3-6alquilo C().4, acilo C2-S, -C(O)cicloalquil C3-6alquilo C()'2, -CONR'3R14, -C(NR1S)NR" R'2 y -C02R,,; Rg se selecciona entre hidrógeno, alquilo C'-4 y haloalquilo C,-4;
    30 n es O, 1, 2 ó 3; cada R,o, si está presente, se selecciona independientemente entre -OH, halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcoxi CH alquilo C1-6, -O-cicloalquil C3-6alquilo CQ-4, -SR11, -NR11R12, -OCOR11, -OS(02)R11, -NR11COR12, -NR11C02R12, -NR11S(02)R12, -OCONR11R12, -CN, fenilo, anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros que comprende 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre N, O Y S; donde dicho fenilo y dicho anillo heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más alquilo C1-4 o haloalquilo C1-4; o dos R10 unidos a un átomo de carbono común forman un oxo;
    o dos R10 unidos a un átomo de carbono común forman un espiro cicloalquilo C3-6, o dos R10 unidos a átomos de carbono adyacentes están conectados para formar un cicloalquilo de 3 a 6 miembros, dicho cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-4, haloalquilo C1-4 y halógeno; cada R11 y R12 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4 y cicloalquil C3-6alquilo CQ-4; cada R13 y R14 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-4, cicloalquil C3-6alquilo CQ-4 y Het3-6, donde cada alquilo C1-4 y cicloalquil C3-6alquilo CQ-4 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R16, y donde cada alquilo C1-4 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más Het3-6; o R13 y R14 forman, junto con el átomo de N al que están unidos, un heterociclo saturado de 4 a 6 miembros, que puede contener opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre N, S Y O, dicho heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-4, haloalquilo C1-4 y acilo C2-5; R15 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo CH, -CN, -CONR11R12, -S(02)R11,-SOR11 Y -S(02)NR11R12; cada R16 se selecciona independientemente entre alqUilo, halógeno, -CN, -C02 R11, -OR11, -SR11. -NR17R18, -CONR17R18 Y-OCOR11; Het3-6 es un anillo heterociclico monocíclico saturado de 3 a 6 miembros que contiene un heteroátomo seleccionado entre O, S Y N, donde dicho anillo está enlazado al resto de la molécula a través de cualquier átomo de C disponible y donde dicho anillo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-4 o haloalquilo C1-4 ; y cada R17 y R18 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-4 y haloalquilo C1-4, o R17 Y R18 forman, junto con el átomo de N al que están unidos, un heterociclo saturado de 4 a 6 miembros, que puede contener opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre N, S Y O, dicho heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C'-4 y haloalquilo C,-4;
    para su uso como medicamento.
  13. 14.-Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 12 para uso 5
    como un medicamento.
  14. 15.-Un compuesto para uso de acuerdo con las reivindicaciones 13 ó 14, para uso como agente antibacteriano, preferentemente para tratar o prevenir infecciones por A.
    baumannii.
    10 16.-Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (1):
    (1)
    o una salo solvato farmacéuticamente aceptable del mismo,
    15 donde R, y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C,-4, haloalquilo C'-4 e hidroxialquilo C,-4; R3, R4, R5, R6 Y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno, -OH, halógeno,
    alcoxi C,-6, haloalcoxi C'-4, -O-cicloalquil C3-6alquilo CQ-4, alquilo C'-6, cicloalquil C3
    20 6alquilo CQ-4, haloalquilo C'-6, hidroxialquilo C'-6, alcoxi C'-4alquilo C'-6, alcoxi C'-4alcoxi C'-4, -OCOR", -OS(02)R", -NR"R'2, -NR" COR'2, -NR" C02R'2, -NR"S(02)R'2, -OCONR" R'2, -CONR" R'2, -S(02)NR" R'2, -S(02)R" , -CN y -C02R,,; o dos de R3 a R7 unidos a átomos de carbono adyacentes están conectados para formar un cicloalquilo de 5 ó 6 miembros, donde 1 ó 2 grupos metileno del cicloalquilo pueden
    25 estar reemplazados por O, dicho cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C'-4 o haloalquilo C,-4; Re se selecciona entre -OH, alquilo C'-6, haloalquilo C'_6, hidroxialquilo C'-4, alcoxi C,_ 4alquilo CQ-4, cicloalquil C3-6alquilo CQ-4, acilo C2-5, -C(O)cicloalquil C3-6alquilo C0-2, -CONR13R'4, -C(NR'5)NR" R'2 y -C02R,,;
    30 Rs se selecciona entre hidrógeno, alquilo C'-4 y haloalquilo C,-4; n es O, 1, 2 ó 3; cada R,o, si está presente, se selecciona independientemente entre -OH, halógeno,
    alquilo C,-s, haloalquilo C'-6, alcoxi C'-6, alcoxi C'-4alquilo C,_s, -O-cicloalquil C3-6alquilo CQ-4, -SR", -NR" R'2, -OCOR", -OS(02)R", -NR" COR'2, -NR" C02R'2, -NR" S(02)R'2, -OCONR"R'2, -CN, fenilo, anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros que comprende 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre N, O Y S; donde dicho fenilo y dicho anillo heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más alquilo CH o haloalquilo C,-4; o dos R,o unidos a un átomo de carbono común forman un oxo; o dos R,o unidos a un átomo de carbono común forman un espiro cicloalquilo C3-S, o dos R,o unidos a átomos de carbono adyacentes están conectados para formar un cicloalquilo de 3 a 6 miembros, dicho cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C'-4, haloalquilo C'-4 y halógeno; cada R" y R'2 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C'-4, haloalquilo C'-4 y cicloalquil C3-salquilo CQ-4; cada R'3 y R'4 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C'-4, cicloalquil C3-6alquilo CQ-4 y Het3-6, donde cada alquilo C'-4 y cicloalquil C3-salquilo CQ-4 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R,s, Y donde cada alquilo C'-4 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más Het3-6; o R'3 y R'4 forman, junto con el átomo de N al que están unidos, un heterociclo saturado de 4 a 6 miembros, que puede contener opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre N, S Y O, dicho heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más
    sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C'-4, haloalquilo C'-4 y acilo C2-5; R'5 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C,-s, haloalquilo C'-6, -CN, -CONR" R'2, -S(02)R", -SORl1 Y-S(02)NR" R'2;
    cada R'6 se selecciona independientemente entre alquilo, halógeno, -CN, -C02R", -OR", -SR" . -NR17R,8, -CONR17R'8 Y-OCOR,,; Het3-6 es un anillo heterocíclico monocíclico saturado de 3 a 6 miembros que contiene un heteroátomo seleccionado entre O, S Y N, donde dicho anillo está enlazado al resto de la molécula a través de cualquier átomo de C disponible y donde dicho anillo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C'-4 o haloalquilo C,-4; Y cada R'7 y R'8 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C'-4 y haloalquilo C'-4, o R17 Y R'8 forman, junto con el átomo de N al que están unidos, un heterociclo saturado de 4 a 6 miembros, que puede contener opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre N, S Y O, dicho heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
    independientemente entre alquilo C'-4 y haloalquilo C,-4; y al menos un excipiente y/o portador farmacéuticamente aceptable.
  15. 17.-Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la reivindicación 1, que 5
    comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (11) O
    (R'O~
    n
    X~ R9 OR'6
    N,
    R17
    (11)
    con un compuesto de fórmula (111) o una salo solvato farmacéuticamente aceptable del mismo
    (111)
    10 donde R,s es hidrógeno o un alquilo C'-4, R17 es hidrógeno o Re, Y n Y R, a R'5 tienen el mismo significado que se ha descrito en la reivindicación 1.
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