ES2651943B2 - Agentes antibacterianos de 2-pirrolidin fenilihidrazidas - Google Patents

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Abstract

Agentes antibacterianos de 2-pirrolidin fenilhidrazidas.#La presente invención se refiere a compuestos de 2-pirrolidin fenilhidrazidas de fórmula (I), que son antibacterianos selectivos específicamente contra Acinetobacter baumannii. La invención también se refiere a su uso terapéutico como antibacterianos, a un procedimiento para su preparación y a composiciones farmacéuticas que los contienen.

Description

Agentes antibacterianos de 2-pirrolidin fenilhidrazidas
La presente invención se refiere a nuevos agentes antibacterianos, particularmente a compuestos de 2-pirrolidin fenilhidrazida que muestran actividad antibacteriana selectiva contra la bacteria Gram-negativa Acinetobacter baumannii.
ESTADO DE LA TÉCNICA
Las infecciones provocadas por bacterias Acinetobacter baumannii (A. baumannii) se están reconociendo cada vez más como un riesgo grave para la salud, especialmente en instalaciones de cuidados sanitarios, y se asocian con aumento de la morbilidad, mortalidad y duración de la estancia en hospital, así como con altos costes de los cuidados sanitarios (Giamarellou et al. Acinetobacter baumannii: a universal threat to public health? Int. J. Antimicrob. Agents, 2008, 32(2), 106-9; Howard et al. Acinetobacter baumannii. An emerging opportunistic pathogen. Virulence 2012, 3(3), 243-250).
A. baumannii es un bacilo Gram-negativo en forma de bastón que es aeróbico y no móvil. Se comporta como un patógeno oportunista que afecta principalmente a sujetos inmunocomprometidos, por ejemplo a los que tienen una enfermedad subyacente, tal como enfermedad pulmonar crónica o diabetes, y los hospitalizados durante periodos largos y sometidos a múltiples procedimientos invasivos.
A. baumannii está con frecuencia implicada en infecciones intrahospitalarias, de modo que tiene una alta incidencia entre pacientes que experimentan una estancia en hospital prolongada, y es una fuente particularmente relevante de infecciones en unidades de cuidados intensivos (UCI) hospitalarias. Entre los principales factores de riesgo para adquirir A. baumannii está el uso de dispositivos artificiales habitualmente empleados en ámbitos hospitalarios, tales como diálisis, ventilación mecánica, suturas o catéteres, debido a la conocida capacidad de A. baumannii para sobrevivir durante periodos prolongados en superficies ambientales.
A. baumannii puede provocar infecciones en prácticamente todos los sistemas de órganos del cuerpo humano, incluyendo neumonía, infecciones de sitio quirúrgico, infecciones cutáneas y de tejido blando, infecciones del tracto urinario, meningitis postoperatoria e infecciones relacionadas con catéteres.
La neumonía adquirida en hospitales es la infección adquirida en hospitales potencialmente mortal más habitual, y se asocia principalmente con el uso de ventilación mecánica, conocida como neumonía asociada con ventilador (VAP). Las infecciones de VAP provocadas por Acinetobacter están entre el 8% y el 35% de los
5 casos de VAP totales.
Las infecciones del torrente sanguíneo (BSI) también son infecciones hospitalarias comunes, que también se asocian con aumento de la morbilidad, mortalidad y duración de la estancia en el hospital. Las infecciones provocadas por Acinetobacter corresponden al 2% de los casos de BSI totales, con una incidencia
10 particularmente alta en BSI adquiridas en la UCI. Otras infecciones adquiridas en hospitales indicadas asociadas con A. baumannii son, por ejemplo, infecciones de sitio quirúrgico (ISQ) e infecciones del tracto urinario, tales como infecciones del tracto urinario asociadas con catéteres (ITUAC) o infecciones del tracto urinario adquiridas en hospitalización.
15 Las infecciones por A. baumannii se tratan en la actualidad con diferentes antibióticos de amplio espectro o espectro semiamplio o combinaciones, incluyendo, por ejemplo, los carbapenémicos imipenem, meropenem y doripenem, que son fármacos de primera elección. Sin embargo, el tratamiento de infecciones por A. baumannii es difícil ya que ha surgido como un patógeno altamente resistente a
20 fármacos, especialmente resistente a carbapenémicos, y por lo tanto también se usan en terapia otros antibacterianos de amplio espectro alternativos, tales como polimixinas (colistina, polimixina E y polimixina B), tigeciclina, tetraciclinas (minociclina y doxiciclina) o aminoglucósidos (amicacina y tobramicina). Ninguno de los tratamientos usados habitualmente son específicos para A. baumannii.
25 El uso de dichos antibacterianos de amplio espectro implica importantes desventajas, ya que tienen una influencia importante en la flora normal, disminuyendo potencialmente la función inmunológica de la microbiota y generando potencialmente coinfecciones inducidas por tratamiento provocadas por cepas resistentes, como se desvela por ejemplo en Jernberg et al. Long-term impacts of antibiotic exposure on the
30 human intestinal microbiota, Microbiology, 2010, 156(Pt 11), 3216-3223. Además, en un estudio de retrospectiva realizado con 26.107 pacientes, se concluyó que el uso de antibióticos de amplio espectro puede tener una relación con el desarrollo de síndrome de intestino irritable (SII), como se desvela en Villarreal
et al. Use of broad-spectrum antibiotics and the development of irritable bowel 35 syndrome, WMJ, 2012, 111(1), 17-20.
Como se ha comentado previamente, cuando se utilizan antibióticos de amplio espectro, no solo el organismo patogénico puede desarrollar resistencia, sino que cualquier otro microorganismo presente en el sujeto tratado (sea humano o animal) la puede desarrollar. Esto último suele suceder si el antibiótico es
5 moderadamente activo, pero no letal para el microorganismo. Además es conocido en el estado de la técnica que cunado un microrganismo desarrolla una resistencia a un fármaco es capaz de transferir dicha resistencia a otros miembros de su especie o incluso transferir dicha resistencia a otras especies, esto se conoce como transferencia Horizontal de Genes (HGT siglas del inglés Horizontal Gene Transfer),
10 como se divulga en Wintersdorff, et al. Dissemination of Antimicrobial Resistance in Microbial Ecosystems through Horizontal Gene Transfer, Front Microbiol. 2016, 7:173. Por lo tanto, es una ventaja del tratamiento específico de patógenos que la generación de resistencias en la especie patogénica no se pueda llevar a cabo por este proceso de dos pasos, es decir, primero que se produczca en otro microorganismo y después
15 de transfiera por HGT a la especia patogénica. Por el contrario, tratamientos que usen antibacterianos específicos de patógeno que destruyan exclusivamente las bacterias infecciosas minimizarían el impacto sobre la flora normal y evitarían la selección de cepas resistentes de bacterias no infecciosas de microbiota, minimizando de este modo cualquier comorbilidad
20 inducida por tratamiento y reduciendo la Transferencia Horizontal de Genes entre especies. Los únicos agentes antibacterianos selectivos para Acinetobacter baumannii desvelados hasta la fecha en el estado de la técnica son una serie de arilhidrazidas que contienen un resto de 2-piridona, como se desvela en la solicitud de
25 patente internacional WO2016/016291-A1. Por lo tanto, sería deseable proporcionar nuevos compuestos que sean agentes antibacterianos selectivos contra bacterias Acinetobacter baumannii, para aumentar de este modo el número de fármacos selectivos disponibles en la actualidad, que son tanto eficaces para el tratamiento de las infecciones con peligro para la vida
30 provocadas por A. baumannii como altamente selectivos para estas bacterias, para evitar las desventajas asociadas con los antibióticos de amplio espectro no selectivos usados actualmente en la terapia.
OBJETO DE LA INVENCIÓN
El objeto de la presente invención es un compuesto de fórmula (I) como 35 se define posteriormente.
Un segundo aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) para preparar un medicamento.
Un tercer aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) para preparar un medicamento antibacteriano, 5 particularmente para preparar un medimento destinado al tratamiento o la prevención
de infecciones por A. baumannii.
Un cuarto aspecto de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) y al menos un excipiente y/o vehículo farmacéuticamente aceptable.
10 Un quinto aspecto de la presente invención se refiere a un procedimiento para preparar compuestos de fórmula (I).
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
En un primer aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I):
(I)
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R1 y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4
20 e hidroxialquilo C1-4; R3, R4, R5, R6 y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno, OH, halógeno, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-4, O-cicloalquil C3-6alquilo C0-4, alquilo C1-6, cicloalquil C36alquilo C0-4, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, alcoxi C1-4alquilo C1-6, alcoxi C1-4alcoxi C1-4, OCOR11, OS(O2)R11, NR11R12, NR11COR12, NR11CO2R12, NR11S(O2)R12,
25 OCONR11R12, CONR11R12, S(O2)NR11R12, S(O2)R11, CN y CO2R11; o dos de R3 a R7 unidos a átomos de carbono adyacentes están conectados para formar un cicloalquilo de 5 ó 6 miembros, donde 1 ó 2 grupos metileno del cicloalquilo pueden estar reemplazados por O, dicho cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1-4 o haloalquilo C1-4;
30 R8 se selecciona entre OH, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-4, alcoxi C14alquilo C0-4, cicloalquil C3-6alquilo C0-4, acilo C2-5, C(O)cicloalquil C3-6alquilo C0-2,
CONR13R14, C(NR15)NR11R12 y CO2R11;
R9 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-4 y haloalquilo C1-4; n es 0, 1, 2 ó 3; cada R10, si está presente, se selecciona independientemente entre OH, halógeno,
5 alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcoxi C1-4alquilo C1-6, O-cicloalquil C3-6alquilo C0-4, SR11, NR11R12, OCOR11, OS(O2)R11, NR11COR12, NR11CO2R12, NR11S(O2)R12, OCONR11R12, CN, fenilo, anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros que comprende 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre N, O y S; donde dicho fenilo y dicho anillo heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más alquilo
10 C1-4 o haloalquilo C1-4; o dos R10 unidos a un átomo de carbono común forman un oxo; o dos R10 unidos a un átomo de carbono común forman un espiro cicloalquilo C3-6, o dos R10 unidos a átomos de carbono adyacentes están conectados para formar un cicloalquilo de 3 a 6 miembros, dicho cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-4,
15 haloalquilo C1-4 y halógeno; cada R11 y R12 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4 y cicloalquil C3-6alquilo C0-4; cada R13 y R14 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-4, cicloalquil C3-6alquilo C0-4 y Het3-6, donde cada alquilo C1-4 y cicloalquil C3-6alquilo C0-4
20 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R16, y donde cada alquilo C1-4 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más Het3-6; o R13 y R14 forman, junto con el átomo de N al que están unidos, un heterociclo saturado de 4 a 6 miembros, que puede contener opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre N, S y O, dicho heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más
25 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-4, haloalquilo C1-4 y acilo C2-5;
R15 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, CN, CONR11R12,
S(O2)R11, SOR11 y S(O2)NR11R12;
cada R16 se selecciona independientemente entre alquilo, halógeno, CN, CO2R11,
30 OR11, SR11, NR17R18, –CONR17R18 y –OCOR11;
Het3-6 es un anillo heterocíclico monocíclico saturado de 3 a 6 miembros que contiene un heteroátomo seleccionado entre O, S y N, donde dicho anillo está enlazado al resto de la molécula a través de cualquier átomo de C disponible y donde dicho anillo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
35 independientemente entre alquilo C1-4 o haloalquilo C1-4; y
cada R17 y R18 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-4 y haloalquilo C1-4, o R17 y R18 forman, junto con el átomo de N al que están unidos, un heterociclo saturado de 4 a 6 miembros, que puede contener opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre N, S y O, dicho heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-4 y haloalquilo C1-4; y donde se excluyen los siguientes productos: ácido 1,2-pirrolidindicarboxílico, 1-(1,1-dimetiletil) éster, 2-(2-fenilhidrazida), (2S)-, ácido 1,2-pirrolidindicarboxílico, 1-(1,1-dimetiletil) éster, 2-(1-metil-2-fenilhidrazida), (2S)-, ácido 1,2-pirrolidindicarboxílico, 4-mercapto-, 1-(1,1-dimetiletil) éster, 2-[2-[3(aminosulfonil)fenil]hidrazida], (2S,4S)-,
ácido
1,2-pirrolidindicarboxílico, 4-mercapto-, 1-(1,1-dimetiletil) éster, 2-[2-(3
carboxifenil)hidrazida], (2S,4S)-,
ácido
1,2-pirrolidindicarboxílico, 4-mercapto-, 1-(1,1-dimetiletil) éster, 2-[2-[2
(trifluorometil)fenil]hidrazida], (2S,4S)-, y ácido 1,2-pirrolidindicarboxílico, 4-mercapto-, 1-(1,1-dimetiletil) éster, 2-[2-[2-cloro-5(trifluorometil)fenil]hidrazida], (2S,4S)-.
Los autores de la presente invención han desarrollado un grupo de compuestos de fenilhidrazida que contienen un resto 2-pirrolidina como se representa en la fórmula (I) que, sorprendentemente, muestran actividad antibacteriana frente a bacteria Acinetobacter baumannii (A. baumannii) Gram-negativa, proporcionando por tanto un nueva y más segura herramienta terapéutica para tratar las infecciones provocadas por esta bacteria, mientras se evita el daño a la flora intestinal y resistencias múltiples implicadas con el tratamiento con los antibacterianos de amplio espectro.
Además, no únicamente los compuestos de fórmula (I) son altamente activos y los antibacterianos selectivos frente a A. baumannii, como se determina mediante ensayos in vitro, o no que también son altamente estables en plasma sanguíneo, por lo que se espera que mantengan su actividad antibacteriana in vivo, del mismo modo.
Los siguientes compuestos se excluyen del primer aspecto de la presente invención:  ácido 1,2-pirrolidindicarboxílico, 1-(1,1-dimetiletil) éster, 2-(2-fenilhidrazida), (2S)-(CAS 474316-85-3)
 ácido 1,2-pirrolidindicarboxílico, 1-(1,1-dimetiletil) éster, 2-(1-metil-2fenilhidrazida), (2S)-(CAS 1361235-82-6)  ácido 1,2-pirrolidindicarboxílico, 4-mercapto-, 1-(1,1-dimetiletil) éster, 2-[2-[3(aminosulfonil)fenil]hidrazida], (2S,4S)-(CAS 1188957-98-3) 5  ácido 1,2-pirrolidindicarboxílico, 4-mercapto-, 1-(1,1-dimetiletil) éster, 2-[2-(3carboxifenil)hidrazida], (2S,4S)-(CAS 1188958-01-1)  ácido 1,2-pirrolidindicarboxílico, 4-mercapto-, 1-(1,1-dimetiletil) éster, 2-[2-[2(trifluorometil)fenil]hidrazida], (2S,4S)-(CAS 1188958-02-2)  ácido 1,2-pirrolidindicarboxílico, 4-mercapto-, 1-(1,1-dimetiletil) éster, 2-[2-[2
10 cloro-5-(trifluorometil)fenil]hidrazida], (2S,4S)-(CAS 1188958-04-4) Estos compuestos se han descrito en los siguientes documentos de la técnica anterior: Liu et al., J. Med. Chem., 2012, 55(5), 1868-1897 (compuestos 474316-85-3 y 1361235-82-6) y CN101525336-A (compuestos 1188957-98-3, 1188958-01-1, 1188958-02-2 y 1188958-04-4). Estos compuestos se describen únicamente como
15 intermedios de reacción, pero su uso médico no se describe o sugiere en la técnica anterior.
Definiciones Dentro del significado de la presente invención, la expresión alquilo C1-6,
20 como un grupo o parte de un grupo, significa una cadena de alquilo lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono e incluye, entre otros, los grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo
o n-hexilo. De un modo similar, la expresión alquilo C1-4, como un grupo o parte de un grupo, significa una cadena de alquilo lineal o ramificada que contiene de 1 a 4 átomos
25 de carbono y es un subgrupo de alquilo C1-6 que incluye los grupos metilo, etilo, npropilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo. De un modo similar, la expresión alquilo C1-2 significa una cadena de alquilo que contiene 1 ó 2 átomos de carbono e incluye los grupos metilo y etilo.
Halógeno o su abreviatura halo significa flúor, cloro, bromo o yodo.
30 Un grupo haloalquilo C1-6 significa un grupo resultante del reemplazo de uno o más átomos de hidrógeno de un grupo alquilo C1-6 con uno o más átomos de halógeno (es decir, flúor, cloro, bromo o yodo), que pueden ser iguales o diferentes. Los ejemplos incluyen, entre otros, los grupos fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, clorofluorometilo,
35 diclorofluorometilo, clorodifluorometilo, 2-fluoroetilo, 2-cloroetilo, 2-bromoetilo, 2yodoetilo, 2-fluoropropilo, 3-fluoropropilo, 2,2-difluoropropilo, 2,3-difluoropropilo, 2
cloropropilo, 3-cloropropilo, 2,3-dicloropropilo, 4-fluorobutilo, 4-clorobutilo, 4bromobutilo, nonafluorobutilo, 5-fluoropentilo, 5-cloropentilo, 5-bromopentilo, 5yodopentilo, undecafluoropentilo, 6-fluorohexilo, 6-clorohexilo, 6-bromohexilo, 6yodohexilo. De un modo similar, el grupo haloalquilo C1-4 significa un grupo resultante del reemplazo de uno o más átomos de hidrógeno de un grupo alquilo C1-4 con uno o más átomos de halógeno (es decir, flúor, cloro, bromo o yodo), que pueden ser iguales
o diferentes, y es un subgrupo de haloalquilo C1-6. Los ejemplos incluyen, entre otros, los grupos fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, clorofluorometilo, diclorofluorometilo, clorodifluorometilo, 2-fluoroetilo, 2cloroetilo, 2-bromoetilo, 2-yodoetilo, 2-fluoropropilo, 3-fluoropropilo, 2,2-difluoropropilo, 2,3-difluoropropilo, 2-cloropropilo, 3-cloropropilo, 2,3-dicloropropilo, 4-fluorobutilo, 4clorobutilo, 4-bromobutilo y nonafluorobutilo.
Un grupo hidroxialquilo C1-6 significa un grupo resultante del reemplazo de uno o más átomos de hidrógeno de un grupo alquilo C1-6 por uno o más grupos hidroxi. Los ejemplos incluyen, entre otros, los grupos hidroximetilo, 1-hidroxietilo, 2hidroxietilo, 1,2-dihidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-hidroxipropilo, 1-hidroxipropilo, 2,3dihidroxipropilo, 4-hidroxibutilo, 3-hidroxibutilo, 2-hidroxibutilo, 1-hidroxibutilo, 5hidroxipentilo, 4-hidroxipentilo, 3-hidroxipentilo, 2-hidroxipentilo, 1-hidroxipentilo, 6hidroxihexilo, 5-hidroxihexilo, 4-hidroxihexilo, 3-hidroxihexilo, 2-hidroxihexilo, y 1hidroxihexilo. De un modo similar, un grupo hidroxialquilo C1-4 significa un grupo resultante del reemplazo de uno o más átomos de hidrógeno de un grupo alquilo C1-4 por uno o más grupos hidroxi, y es un subgrupo del grupo hidroxialquio C1-6. Los ejemplos del grupo hidroxialquilo C1-4 incluyen, por ejemplo, hidroximetilo, 1hidroxietilo, 2-hidroxietilo, 1,2-dihidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-hidroxipropilo, 1hidroxipropilo, 2,3-dihidroxipropilo, 4-hidroxibutilo, 3-hidroxibutilo, 2-hidroxibutilo y 1hidroxibutilo.
Un grupo acilo C2-5 significa un grupo de fórmula C(O)alquilo C1-4, donde el resto alquilo C1-4 tiene el mismo significado que se ha descrito anteriormente. Los ejemplos incluyen, entre otros, acetilo, propanoílo, n-butanoílo, sec-butanoílo, tercbutanoílo, o n-pentanoílo. De un modo similar, un grupo acilo C2-3 significa un grupo de fórmula C(O)alquilo C1-2, donde el resto alquilo C1-2 tiene el mismo significado que se ha descrito anteriormente. Los ejemplos incluyen acetilo y propanoílo.
Un grupo alcoxi C1-6, como un grupo o parte de un grupo, significa un grupo de fórmula Oalquilo C1-6, donde el resto alquilo C1-6 tiene el mismo significado que se ha descrito anteriormente. Los ejemplos incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, n-pentoxi, isopentoxi,
neopentoxi, o n-hexoxi, entre otros. De un modo similar, un grupo alcoxi C1-4, como un grupo o parte de un grupo, significa un grupo de fórmula Oalquilo C1-4, donde el resto alquilo C1-4 tiene el mismo significado que se ha descrito anteriormente y es un subgrupo del alcoxi C1-6 que incluye, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n
5 butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y terc-butoxi.
Un grupo alcoxi C1-4alcoxi C1-4 significa un grupo resultante del reemplazo de un átomo de hidrógeno de un grupo alcoxi C1-4 con un grupo alcoxi C1-4, tal como se ha definido anteriormente. Los ejemplos incluyen, entre otros, metoximetoxi, metoxi-1-etoxi, metoxi-2-etoxi, etoximetoxi, etoxi-1-etoxi, etoxi-2-etoxi,
10 metoxi-3-propoxi, etoxi-3-propoxi, y propoxi-3-propoxi. Un grupo haloalcoxi C1-4 significa un grupo resultante del reemplazo de uno o más átomos de hidrógeno de un grupo alcoxi C1-4 con uno o más átomos de halógeno (es decir, flúor, cloro, bromo o yodo), que pueden ser iguales o diferentes. Los ejemplos incluyen, entre otros, los grupos fluorometoxi, difluorometoxi,
15 trifluorometoxi, clorometoxi, diclorometoxi, triclorometoxi, clorofluorometoxi, diclorofluorometoxi, clorodifluorometoxi, 2-fluoroetoxi, 2-cloroetoxi, 2-bromoetoxi, 2yodoetoxi, 2-fluoropropoxi, 3-fluoropropoxi, 2,2-difluoropropoxi, 2,3-difluoropropoxi, 2cloropropoxi, 3-cloropropoxi, 2,3-dicloropropoxi, 4-fluorobutoxi, 4-clorobutoxi, 4bromobutoxi o nonafluorobutoxi.
20 Un grupo alcoxi C1-4alquilo C1-6 significa un grupo resultante del reemplazo de uno o más átomos de hidrógeno de un grupo alquilo C1-6 por uno o más grupos alcoxi C1-4 como se ha definido anteriormente, que pueden ser iguales o diferentes. Los ejemplos incluyen, entre otros, los grupos metoximetilo, etoximetilo, propoximetilo, isopropoximetilo, butoximetilo, isobutoximetilo, sec-butoximetilo, terc
25 butoximetilo, dimetoximetilo, 1-metoxietilo, 2-metoxietilo, 2-etoxietilo, 1,2-dietoxietilo, 1butoxietilo, 2-sec-butoxietilo, 3-metoxipropilo, 2-butoxipropilo, 1-metoxi-2-etoxipropilo, 3-terc-butoxipropilo, 4-metoxibutilo, 5-metoxipentilo, 4-etoxipentilo y 2-metoxi-3metilpenilo. De un modo similar, un grupo alcoxi C1-4alquilo C1-4 significa un grupo resultante del reemplazo de uno o más átomos de hidrógeno de un grupo alquilo C1-4
30 por uno o más grupos alcoxi C1-4 como se ha definido anteriormente, y es un subgrupo del grupo alcoxi C1-4alquilo C1-6. Los ejemplos de alcoxi C1-4alquilo C1-4 incluye, entre otros, metoximetilo, etoximetilo, propoximetilo, isopropoximetilo, butoximetilo, isobutoximetilo, sec-butoximetilo, terc-butoximetilo, dimetoximetilo, 1-metoxietilo, 2metoxietilo, 2-etoxietilo, 1,2-dietoxietilo, 1-butoxietilo, 2-sec-butoxietilo, 3-metoxipropilo,
35 2-butoxipropilo, 1-metoxi-2-etoxipropilo, 3-terc-butoxipropilo y 4-metoxibutilo. Un grupo cicloalquilo C3-6, como un grupo o como parte de un grupo,
significa un grupo de anillo hidrocarburo saturado, monocíclico que comprende de 3 a 6 átomos de carbono, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-4, alcoxi C1-4 y halógeno, es decir, uno o más átomos de hidrógeno del anillo pueden estar reemplazados por un alquilo C1-4, un alcoxi C1-4 o un halógeno. Cuando hay más de una sustitución, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. Los ejemplos de grupos cicloalquilo C3-6 incluyen, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
Un grupo cicloalquil C3-6alquilo C1-4, como un grupo o como parte de un grupo, significa un grupo resultante del reemplazo de un átomo de hidrógeno de un grupo alquilo C1-4 por un grupo cicloalquilo C3-6, tal como se ha definido anteriormente. Los ejemplos incluyen, entre otros, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, ciclopropiletilo, 2-ciclopropilpropilo, 3-ciclopentilpropilo y 4ciclopentilbutan-2-ilo. De un modo similar, un grupo cicloalquil C3-6alquilo C1-2, como un grupo o como parte de un grupo, significa un grupo resultante del reemplazo de un átomo de hidrógeno de un grupo alquilo C1-2 por un grupo cicloalquilo C3-6, como se ha definido anteriormente, es un subgrupo del grupo cicloalquil C3-6alquilo C1-4, incluyendo, entre otros, los siguientes ejemplos: ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, ciclopropiletilo, ciclobutiletilo, ciclopentiletilo, y ciclohexiletilo. Por tanto, por ejemplo, el grupo –C(O)cicloalquil C3-6alquilo C1-2 significa un grupo resultante del reemplazo de un átomo de hidrógeno de un grupo –C(O)alquilo C1-2 por un grupo cicloalquilo C3-6. De forma análoga, el grupo O-cicloalquil C3-6alquilo C1-4 significa un grupo resultante del reemplazado de un átomo de hidrógeno de un grupo Oalquilo C1-4 por un grupo cicloalquilo C3-6.
La expresión alquilo C0 indica que el grupo alquilo está ausente.
Por tanto, por ejemplo, la expresión cicloalquil C3-6alquilo C0-4 incluye cicloalquilo C3-6 y cicloalquil C3-6alquilo C1-4, como se ha definido anteriormente, y la expresión cicloalquil C3-6alquilo C0-2 incluye cicloalquilo C3-6 y cicloalquil C3-6alquilo C1-2. De forma análoga, la expresión –C(O)cicloalquil C3-6alquilo C0-2 incluye – C(O)cicloalquilo C3-6 y –C(O)cicloalquil C3-6alquilo C1-2 y la expresión O-cicloalquil C36alquilo C0-4 incluye O-cicloalquilo C3-6 y O-cicloalquil C3-6alquilo C1-4.
Del mismo modo, la expresión alcoxi C1-4alquilo C0-6 incluye alcoxi C1-4 y alcoxi C1-4alquilo C1-6 como se ha definido anteriormente.
Un grupo “oxo” significa =O.
Un grupo “metileno” significa –CH2–.
El término “saturado” se refiere a grupos que no tienen ningún doble ni
triple enlace.
Cualquier átomo de carbono, así como cualquier heteroátomo con valencias sin satisfacer en las fórmulas y esquemas representados en la presente descripción se asume que tienen el número suficiente de átomos de hidrógeno para
5 satisfacer las valencias.
La expresión “opcionalmente sustituido con uno o más” significa que un grupo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes, preferiblemente 1, 2, 3 ó 4, más preferiblemente 1, 2 ó 3, y más preferiblemente 1 ó 2 sustituyentes, con la condición de que el grupo tenga suficientes posiciones disponibles susceptibles de
10 estar sustituidas, es decir, suficientes átomos de hidrógeno disponibles para reemplazo por un sustituyente. Cuando hay más de un sustituyente presente, estos pueden ser iguales o diferentes y pueden situarse en cualquier posición disponible.
En los compuestos de fórmula (I), el punto de unión variable representado por los sustituyentes R10 significa que, si están presentes, cada R10 15 puede estar unido a una cualquiera de las tres posiciones disponibles del anillo de pirrolidina susceptible de estar sustituido, es decir, que tienen átomos de hidrógeno disponibles para su reemplazo por un R10, como se muestra con un asterisco (*) en la figura siguiente. Cada uno de los tres átomos de carbono marcados del anillo de pirrolidina tiene dos hidrógenos, por lo que cada uno de los átomos de carbono
20 marcados puede tener hasta dos sustituyentes R10, o dos R10 unidos a un átomo de carbono común pueden formar un grupo oxo, o dos R10 unidos a un átomo de carbono común forman un espiro cicloalquilo C3-6. Si más de un R10 está presente, a menos que formen un grupo oxo o un espiro cicloalquilo, preferiblemente no están unidos al mismo átomo de carbono del anillo de pirrolidina.
25 Un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros que comprende 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, como se usa en la presente invención, incluye, por ejemplo, anillos piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, furano, tiofeno, pirrol, imidazol y tiazol. 30 En la definición de la fórmula (I) anterior, dos grupos de R3 a R7 unidos a átomos de carbono adyacentes del anillo fenilo pueden conectarse para formar un cicloalquilo de 5 ó 6 miembros, donde 1 ó 2 grupos metileno del cicloalquilo pueden estar reemplazados por O. Dicho cicloalquilo está, por lo tanto, condensado al anillo
fenilo en la fórmula (I); los ejemplos de dichos anillos cicloalquilo condensados incluyen, entre otros, los siguientes:
En la definición de la fórmula (I) anterior, dos R10 unidos a átomos de carbono adyacentes del anillo pirrolidina pueden estar conectados para formar un cicloalquilo de 3 a 6 miembros. Dicho cicloalquilo está, por lo tanto, condensado al anillo de pirrolidina en la fórmula (I); los ejemplos de dichos anillos cicloalquilo condensados incluyen los siguientes:
En la definición de la fórmula (I) anterior, R13 y R14 pueden formar, junto con el átomo de N al que están unidos, un heterociclo saturado de 4 a 6 miembros, que puede contener opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre N, S y O, dicho heterociclo pude estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-4, haloalquilo C1-4 y
acilo C2-5, es decir, uno o más átomos de hidrógeno del anillo pueden estar reemplazados por un alquilo C1-4, haloalquilo C1-4 o acilo C2-5, la sustitución puede estar en un átomo de C o un átomo de N, si está presente. Los ejemplos de tales heterociclos incluyen azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina o tiomorfolina, entre otros.
De un modo similar, R17 y R18 pueden formar, junto con el átomo de N al que están unidos, un heterociclo saturado de 4 a 6 miembros, que puede contener opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre N, S y O, dicho heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-4 y haloalquilo C1-4, es decir, uno o más átomos de hidrógeno del anillo pueden estar reemplazados por un alquilo C1-4 o haloalquilo C1-4, la sustitución puede estar en un átomo de C o un átomo de N, si está presente. Los ejemplos de tales heterociclos incluyen azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina o tiomorfolina, entre otros.
A lo largo de la descripción de la presente invención, se entiende que cuando cualquier variable (por ejemplo, alquilo C1-6, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, etc.) aparece más de una vez en un compuesto de fórmula (I), su definición en cada aparición es independiente de su definición en cualquier otra aparición, por lo que la variable puede ser igual o diferente en cada ocasión.
Del mismo modo, cuando un grupo variable, tal como R10, R11 o R12, aparece más de una vez en un compuesto de fórmula (I), su definición en cada aparición es independiente de su definición en cualquier otra aparición, por lo que el grupo variable se selecciona independientemente entre sus significados posibles en cada aparición, y pueden tener el mismo significado o significados diferentes en cada ocasión. Esto puede indicarse mediante la expresión “cada uno seleccionado independientemente entre”.
De un modo similar, la expresión “seleccionados independientemente entre” se aplica a la definición de un grupo de grupos variables diferentes (por ejemplo, R3, R4, R5, R6 y R7), significa que la definición de cada variable de ese grupo se selecciona independientemente entre la definición de cualquier otra variable del mismo grupo, y puede tener el mismo significado o significados diferentes.
Compuestos de la invención
También se incluyen dentro del alcance de la invención las sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, isótopos, estereoisómeros y polimorfos de compuestos de fórmula (I). Por tanto, cualquier referencia a un compuesto de fórmula
(I) a lo largo de la presente memoria descriptiva incluye una referencia a cualquier sal farmacéuticamente aceptable, solvato, isótopo o polimorfo de tal compuesto de fórmula (I).
Los compuestos de fórmula (I) tienen uno o más centros asimétricos o quirales y por lo tanto existen en diferentes formas estereoisoméricas. Se pretende que todas las formas estereoisoméricas de los compuestos de fórmula (I), incluyendo diaestereómeros, enantiómeros, así como mezclas de los mismos, tales como mezclas racémicas, formen parte de la invención.
Los compuestos de la invención contienen átomos de nitrógeno básico y pueden, por lo tanto, formar sales con ácidos orgánicos o inorgánicos. La expresión “sales farmacéuticamente aceptables” como se usa en el presente documento, abarca cualquier sal sin ninguna limitación sobre el tipo de sal que puede usarse, con la condición de que estas sean aceptables para su administración a un paciente, lo que significa que no inducen excesiva toxicidad, irritación, respuestas alérgicas, o similares. Las sales farmacéuticamente aceptables se conocen bien en la técnica.
Por ejemplo, las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas para usarse en la presente invención incluyen aquellas obtenidas a partir de los siguientes ácidos: ácidos bromhídrico, clorhídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, acético, adípico, aspártico, bencenosulfónico, benzoico, cítrico, etanosulfónico, fórmico, fumárico, glutámico, láctico, maleico, málico, malónico, mandélico, metanosulfónico, 1,5naftalenodisulfónico, oxálico, piválico, propiónico, p-toluenosulfónico, succínico y tártárico, y similares. Se prefiere ácido clorhídrico.
Las sales de un compuesto de fórmula (I) pueden obtenerse, por ejemplo, durante el aislamiento final y purificación de los compuestos de la invención,
o pueden prepararse tratando un compuesto de fórmula (I) con una cantidad suficiente del ácido deseado para dar la sal de una manera convencional.
El término “solvatos” como se usa en el presente documento, abarca una combinación de un compuesto de fórmula (I) con moléculas de disolvente, enlazadas mediante un enlace no covalente. Las moléculas de disolvente bien conocidas que son capaces de formar solvatos incluyen agua, alcoholes y otros disolventes orgánicos polares. Cuando el solvato se forma con agua, también se conoce como un hidrato.
El término “isótopos” como se usa en el presente documento abarca cualquier forma marcada isotópicamente de los compuestos de fórmula (I), donde uno
o más átomos están reemplazados por un átomo que tiene el mismo número atómico, pero una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número
másico que se encuentra normalmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, tales como 2H y 3H, carbono, tales como 11C, 13C y 14C, cloro, tales como 36CI, flúor, tales como 18F, yodo, tales como 123l y 125l, nitrógeno, tales como 13N y 15N, oxígeno, tales como 15O, 17O y 18O, y azufre, tales como 35S. Esos compuestos marcados isotópicamente son útiles, por ejemplo, en estudios metabólicos o cinéticos, particularmente aquellos marcados con 2H, 3H, y 14C. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, 2H, puede proporcionar determinadas ventajas terapéuticas que dan como resultado mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, semivida in vivo aumentada o requerimientos de dosificación reducidos.
Los compuestos marcados isotópicamente de la invención pueden prepararse generalmente por procedimientos análogos a los descritos en el presente documento, usando un reactivo adecuadamente marcado isotópicamente en lugar del reactivo no marcado que de lo contrario se emplea.
Los compuestos de fórmula (I) pueden existir en formas físicas diferentes, es decir, formas amorfa y cristalina. Además, los compuestos de la invención pueden tener la capacidad de cristalizarse en más de una forma, una característica que se conoce como polimorfismo. Las formas polimórficas pueden distinguirse por diversas propiedades físicas bien conocidas en la técnica, tales como patrón de difracción de rayos X, punto de fusión o solubilidad. Todas estas formas físicas de los compuestos de fórmula (I), incluyendo todas las formas polimórficas (“polimorfos”) se incluyen dentro del alcance de la invención.
Además, cualquier fórmula dada en el presente documento también está destinada a representar las formas tautoméricas correspondientes. “Tautómero" se refiere a formas alternativas de una molécula que se diferencian en la posición de un protón. Los ejemplos incluyen, entre otros, las formas amida-ácido imídico, aminaimina y ceto-enol.
El primer aspecto de la invención se define además mediante algunas realizaciones específicas y preferidas como se desvelan más adelante.
En una realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I)
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde: R1 y R2 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-4; R3, R4, R5, R6 y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno, OH, halógeno, alquilo C1-6, cicloalquil C3-6alquilo C0-4, NR11R12, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, alcoxi C1-4alquilo C0-6, alcoxi C1-4alcoxi C1-4, CONR11R12, SO2NR11R12, y haloC14alcoxi, o dos de R3 a R7 unidos a átomos de carbono adyacentes están conectados
para formar un cicloalquilo de 5 ó 6 miembros, donde 1 ó 2 grupos metileno del cicloalquilo pueden estar reemplazados por O, dicho cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más alquilos C1-4;
R8 se selecciona entre OH, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-4, alcoxi C1
5 4alquilo C0-4, cicloalquil C3-6alquilo C0-4, acilo C2-5, C(O)cicloalquil C3-6alquilo C0-2,
CONR13R14 y C(NR15)NR11R12;
R9 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-4; n es 0, 1, 2 ó 3; cada R10, si está presente, se selecciona independientemente entre OH, halógeno,
10 alquilo C1-6, alcoxi C1-4alquilo C0-6, SR11 y NR11R12; o dos R10 unidos a un átomo de
carbono común forman un oxo; o dos R10 unidos a átomos de carbono adyacentes están conectados para formar un cicloalquilo de 3 a 6 miembros, dicho cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-4 y halógeno;
15 cada R11 y R12 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-4; cada R13 y R14 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-4, o R13 y R14 forman, junto con el átomo de N al que están unidos, un heterociclo saturado de 4 a 6 miembros, que puede contener opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre N y O, dicho heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con
20 uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-4 y acilo
C2-5; y
R15 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, CN,
CONR11R12, SO2R11, SOR11 y SO2NR11R12.
En una realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) 25 donde el anillo fenilo tiene uno, dos o tres sustituyentes, es decir, al menos uno de R3 a R7 no es hidrógeno y al menos dos de R3 a R7 son hidrógeno. En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), donde R1 y R2 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y metilo. En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), 30 donde R1 y R2 son hidrógeno. En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), donde uno de R1 y R2 es hidrógeno y el otro es alquilo C1-4, preferiblemente es metilo. En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), donde R1 y R2 son alquilo C1-4, que son iguales o diferentes, preferiblemente R1 y R2 35 son el mismo alquilo C1-4, y más preferiblemente R1 y R2 son ambos metilo. En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I),
donde R3, R4, R5, R6 y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno, OH, halógeno, alquilo C1-6, cicloalquil C3-6alquilo C0-4, NR11R12, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, alcoxi C1-4alquilo C0-6, alcoxi C1-4alcoxi C1-4, CONR11R12, SO2NR11R12 y haloalcoxi C1-4; preferiblemente se seleccionan independientemente 5 entre hidrógeno, OH, halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-4alquilo C0-6, alcoxi C1-4alcoxi C1-4, SO2NR11R12 y haloalcoxi C1-4; más preferiblemente se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, SO2NR11R12 y haloalcoxi C1-4; y aún más preferiblemente R3, R4, R5, R6 y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno, flúor, cloro, metilo, etilo,
10 metoxi, etoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi y SO2NH2. En una realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), donde R5 se selecciona entre OH, halógeno, alquilo C1-6, cicloalquil C36alquilo C0-4, NR11R12, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, alcoxi C1-4alquilo C0-6, alcoxi C1-4alcoxi C1-4, CONR11R12, SO2NR11R12 y haloalcoxi C1-4; preferiblemente se
15 selecciona entre OH, halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-4alquilo C0-6, alcoxi C1-4alcoxi C1-4, SO2NR11R12 y haloalcoxiC1-4l; más preferiblemente se selecciona entre halógeno, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, SO2NR11R12 y haloalcoxi C1-4; aún más preferiblemente se selecciona entre flúor, cloro, metilo, etilo, metoxi, etoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi y SO2NH2; y aún más preferiblemente R5
20 es flúor; R3 se selecciona entre hidrógeno, halógeno y alquilo C1-6; más preferiblemente R3 se selecciona entre hidrógeno, halógeno y alquilo C1-4, aún más preferiblemente R3 se selecciona entre hidrógeno, flúor, cloro, etilo y metilo; y aún más preferiblemente R3 es hidrógeno; y R4, R6 y R7 son hidrógeno. En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de
25 fórmula (I), donde R4 y R6 se seleccionan independientemente entre OH, halógeno, alquilo C1-6, cicloalquil C3-6alquilo C0-4, NR11R12, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, alcoxi C1-4alquilo C0-6, alcoxi C1-4alcoxi C1-4, CONR11R12, SO2NR11R12 y haloalcoxi C1-4; preferiblemente se seleccionan entre OH, halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-4alquilo C0-6 y haloalcoxi C1-4; más preferiblemente se seleccionan entre
30 halógeno, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4 y haloalcoxi C1-4; y aún más preferiblemente se seleccionan entre flúor, cloro, metilo, etilo, metoxi, etoxi, trifluorometilo y trifluorometoxi; y R3, R5 y R7 son hidrógeno.
En otra realización preferida, dos de R3 a R7 unidos a átomos de carbono adyacentes están conectados para formar un cicloalquilo de 5 ó 6 miembros, 35 donde 1 ó 2 grupos metileno del cicloalquilo pueden estar reemplazados por O, dicho
cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más alquilos C1-4; y preferiblemente los otros tres de R3 a R7 son hidrógeno; más preferiblemente R4 y R5 están conectados para formar un cicloalquilo de 5 ó 6 miembros, donde 1 ó 2 grupos metileno del cicloalquilo pueden estar reemplazados por O, dicho cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más alquilos C1-4, y R3, R6 y R7 son hidrógeno; más preferiblemente R4 y R5 están conectados para formar un cicloalquilo saturado de 6 miembros, donde 1 ó 2 grupos metileno del cicloalquilo pueden estar reemplazados por átomos de O, dicho cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más alquilos C1-4, y R3, R6 y R7 son hidrógeno; y aún más preferiblemente R4 y R5 están conectados para formar un 1,4-dioxano, y R3, R6 y R7 son hidrógeno.
En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), donde R8 se selecciona entre OH, alquilo C1-6, cicloalquil C3-6alquilo C0-4, acilo C2-5, CONR13R14 y C(NR15)NR11R12; donde cada R13 y R14 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-4, o R13 y R14 forman, junto con el átomo de N al que están unidos, un heterociclo saturado de 4 a 6 miembros, que puede contener opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre N, S y O, preferiblemente seleccionado entre N y O, dicho heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-4 y acilo C2-5; más preferiblemente R8 se selecciona entre OH, alquilo C1-4, cicloalquil C3-6alquilo C1-4, acilo C2-5, CONR13R14 y C(NR15)NR11R12; donde cada R13 y R14 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-4, o R13 y R14 forman, junto con el átomo de N al que están unidos, un heterociclo saturado de 6 miembros, que contiene un heteroátomo adicional seleccionado entre N y O, preferiblemente dicho heterociclo es piperazinilo o morfolinilo, dicho heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-4 y acilo C2-3;
En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), donde R9 es alquilo C1-4, preferiblemente es metilo.
En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), donde R9 es hidrógeno.
En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), donde n es 1, 2 ó 3, preferiblemente 1 ó 2, y cada R10 se selecciona independientemente entre halógeno, alquilo C1-4 y NR11R12; o dos R10 unidos a un átomo de carbono común forman un oxo; o dos R10 unidos a átomos de carbono adyacentes están conectados para formar un cicloalquilo de 3 a 6 miembros, más
preferiblemente un cicloalquilo de 3 a 5 miembros, y aún más preferiblemente un cicloalquilo 3 miembros, dicho cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-4 y halógeno; más preferiblemente, cada R10 se selecciona independientemente entre
5 cloro, flúor, metilo, etilo, y NH2, o dos R10 unidos a un átomo de carbono común forman un oxo; o dos R10 unidos a átomos de carbono adyacentes están conectados para formar un cicloalquilo de 3 miembros.
En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), donde n es 0. 10 En una realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), donde:
-
R1 y R2 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-4; preferiblemente entre hidrógeno y metilo, y más preferiblemente R1 y R2 son hidrógeno;
15 -R3, R4, R5, R6 y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno, OH, halógeno, alquilo C1-6, cicloalquil C3-6alquilo C0-4, NR11R12, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, alcoxi C1-4alquilo C0-6, alcoxi C1-4alcoxi C1-4, CONR11R12, SO2NR11R12 y haloalcoxi C1-4; preferiblemente se seleccionan independientemente entre hidrógeno, OH, halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo
20 C1-6, alcoxi C1-4alquilo C0-6, alcoxi C1-4alcoxi C1-4, SO2NR11R12 y haloalcoxi C14; más preferiblemente se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, SO2NR11R12 y haloalcoxi C1-4; y aún más preferiblemente R3, R4, R5, R6 y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno, flúor, cloro, metilo, etilo, metoxi, etoxi,
25 trifluorometilo, trifluorometoxi y SO2NH2; -R8 se selecciona entre OH, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-4, alcoxi C1-4alquilo C0-4, cicloalquil C3-6alquilo C0-4, acilo C2-5, C(O)cicloalquil C36alquilo C0-2, CONR13R14 y C(NR15)NR11R12; preferiblemente seleccionado entre OH, alquilo C1-6, cicloalquil C3-6alquilo C0-4, acilo C2-5, CONR13R14 y
30 C(NR15)NR11R12; donde cada R13 y R14 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-4, o R13 y R14 forman, junto con el átomo de N al que están unidos, un heterociclo saturado de 4 a 6 miembros, que puede contener opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre N, S y O, preferiblemente seleccionado entre N y O, dicho heterociclo puede estar
35 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
independientemente entre alquilo C1-4 y acilo C2-5; más preferiblemente R8 se
selecciona entre OH, alquilo C1-4, cicloalquil C3-6alquilo C1-4, acilo C2-5,
CONR13R14 y C(NR15)NR11R12; donde cada R13 y R14 se seleccionan
independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-4, o R13 y R14 forman, junto
5 con el átomo de N al que están unidos, un heterociclo saturado de 6 miembros, que contiene un heteroátomo adicional seleccionado entre N y O, preferiblemente dicho heterociclo es piperazinilo o morfolinilo, dicho heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-4 y acilo C2-3;
10 -R9 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-4, preferiblemente se selecciona entre metilo e hidrógeno, más preferiblemente es hidrógeno; y -n es 1, 2 ó 3, preferiblemente 1 ó 2, y cada R10 se selecciona
independientemente entre OH, halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-4alquilo C0-6,
SR11 y NR11R12; o dos R10 unidos a un átomo de carbono común forman un
15 oxo; o dos R10 unidos a átomos de carbono adyacentes están conectados para formar un cicloalquilo de 3 a 6 miembros, más preferiblemente un cicloalquilo de 3 a 5 miembros, y aún más preferiblemente un cicloalquilo 3 miembros, dicho cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-4 y halógeno;
20 más preferiblemente, cada R10 se selecciona independientemente entre halógeno, alquilo C1-4 y NR11R12, o dos R10 unidos a un átomo de carbono común forman un oxo; o dos R10 unidos a átomos de carbono adyacentes están conectados para formar un cicloalquilo de 3 a 5 miembros, preferiblemente un cicloalquilo de 3 miembros, dicho cicloalquilo puede estar
25 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-4 y halógeno; y aún más preferiblemente, cada R10 se selecciona independientemente entre cloro, flúor, metilo, etilo, y NH2, o dos R10 unidos a un átomo de carbono común forman un oxo; o dos R10 unidos a átomos de carbono adyacentes están conectados para formar un
30 cicloalquilo de 3 miembros; y donde: preferiblemente al menos uno de R3 a R7 no es hidrógeno y al menos dos de R3 a R7 son hidrógeno; cada R11 y R12 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-4, y
35 preferiblemente se seleccionan entre hidrógeno y metilo; y
R15 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, CN, CONR11R12,
SO2R11, SOR11 y SO2NR11R12; preferiblemente se selecciona entre hidrógeno, CN y alquilo C1-4; y más preferiblemente R15 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-4;
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. 5 En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), donde:
-
R1 y R2 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-4; preferiblemente entre hidrógeno y metilo, y más preferiblemente R1 y R2 son hidrógeno;
10 -R5 se selecciona entre OH, halógeno, alquilo C1-6, cicloalquil C3-6alquilo C0-4, NR11R12, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, alcoxi C1-4alquilo C0-6, alcoxi C14alcoxi C1-4, CONR11R12, SO2NR11R12 y haloalcoxi C1-4; preferiblemente se selecciona entre OH, halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-4alquilo C0-6, alcoxi C1-4alcoxi C1-4, SO2NR11R12 y haloalcoxiC1-4l; más preferiblemente
15 se selecciona entre halógeno, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, SO2NR11R12 y haloalcoxi C1-4; aún más preferiblemente se selecciona entre flúor, cloro, metilo, etilo, metoxi, etoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi y SO2NH2; y aún más preferiblemente R5 es flúor; -R3 se selecciona entre hidrógeno, halógeno y alquilo C1-6; más preferiblemente
20 R3 se selecciona entre hidrógeno, halógeno y alquilo C1-4, aún más preferiblemente R3 se selecciona entre hidrógeno, flúor, cloro, etilo y metilo; y aún más preferiblemente R3 es hidrógeno; -R4, R6 y R7 son hidrógeno; -R8 se selecciona entre OH, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-4,
25 alcoxi C1-4alquilo C0-4, cicloalquil C3-6alquilo C0-4, acilo C2-5, C(O)cicloalquil C36alquilo C0-2, CONR13R14 y C(NR15)NR11R12; preferiblemente seleccionado entre OH, alquilo C1-6, cicloalquil C3-6alquilo C0-4, acilo C2-5, CONR13R14 y C(NR15)NR11R12; donde cada R13 y R14 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-4, o R13 y R14 forman, junto con el átomo de N al
30 que están unidos, un heterociclo saturado de 4 a 6 miembros, que puede contener opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre N, S y O, preferiblemente seleccionado entre N y O, dicho heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-4 y acilo C2-5; más preferiblemente R8 se
35 selecciona entre OH, alquilo C1-4, cicloalquil C3-6alquilo C1-4, acilo C2-5,
CONR13R14 y C(NR15)NR11R12; donde cada R13 y R14 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-4, o R13 y R14 forman, junto con el átomo de N al que están unidos, un heterociclo saturado de 6 miembros, que contiene un heteroátomo adicional seleccionado entre N y O,
5 preferiblemente dicho heterociclo es piperazinilo o morfolinilo, dicho heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-4 y acilo C2-3;
-
R9 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-4, preferiblemente se selecciona entre metilo e hidrógeno, más preferiblemente es hidrógeno; y 10 -n es 1, 2 ó 3, preferiblemente 1 ó 2, y cada R10 se selecciona
independientemente entre OH, halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-4alquilo C0-6, SR11 y NR11R12; o dos R10 unidos a un átomo de carbono común forman un oxo; o dos R10 unidos a átomos de carbono adyacentes están conectados para formar un cicloalquilo de 3 a 6 miembros, más preferiblemente un cicloalquilo 15 de 3 a 5 miembros, y aún más preferiblemente un cicloalquilo 3 miembros, dicho cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-4 y halógeno; más preferiblemente, cada R10 se selecciona independientemente entre halógeno, alquilo C1-4 y NR11R12, o dos R10 unidos a un átomo de carbono
20 común forman un oxo; o dos R10 unidos a átomos de carbono adyacentes están conectados para formar un cicloalquilo de 3 a 5 miembros, preferiblemente un cicloalquilo de 3 miembros, dicho cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-4 y halógeno; y aún más preferiblemente,
25 cada R10 se selecciona independientemente entre cloro, flúor, metilo, etilo, y NH2, o dos R10 unidos a un átomo de carbono común forman un oxo; o dos R10 unidos a átomos de carbono adyacentes están conectados para formar un cicloalquilo de 3 miembros; y donde:
30 cada R11 y R12 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-4, y preferiblemente se seleccionan entre hidrógeno y metilo; y R15 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, CN, CONR11R12, SO2R11, SOR11 y SO2NR11R12; preferiblemente se selecciona entre hidrógeno, CN y alquilo C1-4; y más preferiblemente R15 se selecciona entre hidrógeno y alquilo
35 C1-4;
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), donde: -R1 y R2 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-4; 5 preferiblemente entre hidrógeno y metilo, y más preferiblemente R1 y R2 son hidrógeno;
-
R4 y R6 se seleccionan independientemente entre OH, halógeno, alquilo C1-6, cicloalquil C3-6alquilo C0-4, NR11R12, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, alcoxi C1-4alquilo C0-6, alcoxi C1-4alcoxi C1-4, CONR11R12, SO2NR11R12 y haloalcoxi
10 C1-4; preferiblemente se seleccionan entre OH, halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-4alquilo C0-6 y haloalcoxi C1-4; más preferiblemente se seleccionan entre halógeno, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4 y haloalcoxi C1-4; y aún más preferiblemente se seleccionan entre flúor, cloro, metilo, etilo, metoxi, etoxi, trifluorometilo y trifluorometoxi;
15 -R3, R5 y R7 son hidrógeno; -R8 se selecciona entre OH, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-4, alcoxi C1-4alquilo C0-4, cicloalquil C3-6alquilo C0-4, acilo C2-5, C(O)cicloalquil C36alquilo C0-2, CONR13R14 y C(NR15)NR11R12; preferiblemente seleccionado entre OH, alquilo C1-6, cicloalquil C3-6alquilo C0-4, acilo C2-5 CONR13R14 y
20 C(NR15)NR11R12; donde cada R13 y R14 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-4, o R13 y R14 forman, junto con el átomo de N al que están unidos, un heterociclo saturado de 4 a 6 miembros, que puede contener opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre N, S y O, preferiblemente seleccionado entre N y O, dicho heterociclo puede estar
25 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-4 y acilo C2-5; más preferiblemente R8 se selecciona entre OH, alquilo C1-4, cicloalquil C3-6alquilo C1-4, acilo C2-5, CONR13R14 y C(NR15)NR11R12; donde cada R13 y R14 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-4, o R13 y R14 forman, junto
30 con el átomo de N al que están unidos, un heterociclo saturado de 6 miembros, que contiene un heteroátomo adicional seleccionado entre N y O, preferiblemente dicho heterociclo es piperazinilo o morfolinilo, dicho heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-4 y acilo C2-3;
35 - R9 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-4, preferiblemente se selecciona
entre metilo e hidrógeno, más preferiblemente es hidrógeno; y
-
n es 1, 2 ó 3, preferiblemente 1 ó 2, y cada R10 se selecciona independientemente entre OH, halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-4alquilo C0-6, SR11 y NR11R12; o dos R10 unidos a un átomo de carbono común forman un
5 oxo; o dos R10 unidos a átomos de carbono adyacentes están conectados para formar un cicloalquilo de 3 a 6 miembros, más preferiblemente un cicloalquilo de 3 a 5 miembros, y aún más preferiblemente un cicloalquilo 3 miembros, dicho cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-4 y halógeno;
10 más preferiblemente, cada R10 se selecciona independientemente entre halógeno, alquilo C1-4 y NR11R12, o dos R10 unidos a un átomo de carbono común forman un oxo; o dos R10 unidos a átomos de carbono adyacentes están conectados para formar un cicloalquilo de 3 a 5 miembros, preferiblemente un cicloalquilo de 3 miembros, dicho cicloalquilo puede estar
15 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-4 y halógeno; y aún más preferiblemente, cada R10 se selecciona independientemente entre cloro, flúor, metilo, etilo, y NH2, o dos R10 unidos a un átomo de carbono común forman un oxo; o dos R10 unidos a átomos de carbono adyacentes están conectados para formar un
20 cicloalquilo de 3 miembros; y donde: cada R11 y R12 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-4, o preferiblemente se seleccionan entre hidrógeno y metilo; y R15 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, CN, CONR11R12,
25 SO2R11, SOR11 y SO2NR11R12; preferiblemente se selecciona entre hidrógeno, CN y alquilo C1-4; y más preferiblemente R15 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-4;
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de 30 fórmula (I), donde:
-
R1 y R2 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-4; preferiblemente entre hidrógeno y metilo, y más preferiblemente R1 y R2 son hidrógeno;
-
dos de R3 a R7 unidos a átomos de carbono adyacentes están conectados para 35 formar un cicloalquilo de 5 ó 6 miembros, donde 1 ó 2 grupos metileno del cicloalquilo pueden estar reemplazados por O, dicho cicloalquilo puede estar
opcionalmente sustituido con uno o más alquilos C1-4; y preferiblemente los otros tres de R3 a R7 son hidrógeno; más preferiblemente, R4 y R5 están conectados para formar un cicloalquilo de 5 ó 6 miembros, donde 1 ó 2 grupos metileno del cicloalquilo pueden estar reemplazados por O, dicho cicloalquilo 5 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más alquilos C1-4, y preferiblemente R3, R6 y R7 son hidrógeno; aún más preferiblemente R4 y R5 están conectados para formar un cicloalquilo saturado de 6 miembros, donde 1 ó 2 grupos metileno del cicloalquilo pueden estar reemplazados por átomos de O, dicho cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más
10 alquilos C1-4, y R3, R6 y R7 son hidrógeno; y aún más preferiblemente R4 y R5 están conectados para formar un 1,4-dioxano, y R3, R6 y R7 son hidrógeno;
-
R8 se selecciona entre OH, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-4, alcoxi C1-4alquilo C0-4, cicloalquil C3-6alquilo C0-4, acilo C2-5, C(O)cicloalquil C36alquilo C0-2, CONR13R14 y C(NR15)NR11R12; preferiblemente seleccionado 15 entre OH, alquilo C1-6, cicloalquil C3-6alquilo C0-4, acilo C2-5, CONR13R14 y C(NR15)NR11R12; donde cada R13 y R14 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-4, o R13 y R14 forman, junto con el átomo de N al que están unidos, un heterociclo saturado de 4 a 6 miembros, que puede contener opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre N, S y O, 20 preferiblemente seleccionado entre N y O, dicho heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-4 y acilo C2-5; más preferiblemente R8 se selecciona entre OH, alquilo C1-4, cicloalquil C3-6alquilo C1-4, acilo C2-5, CONR13R14 y C(NR15)NR11R12; donde cada R13 y R14 se seleccionan 25 independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-4, o R13 y R14 forman, junto con el átomo de N al que están unidos, un heterociclo saturado de 6 miembros, que contiene un heteroátomo adicional seleccionado entre N y O, preferiblemente dicho heterociclo es piperazinilo o morfolinilo, dicho heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes
30 seleccionados independientemente entre alquilo C1-4 y acilo C2-3; -R9 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-4, preferiblemente se selecciona entre metilo e hidrógeno, más preferiblemente es hidrógeno; y -n es 1, 2 ó 3, preferiblemente 1 ó 2, y cada R10 se selecciona
independientemente entre OH, halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-4alquilo C0-6,
35 SR11 y NR11R12; o dos R10 unidos a un átomo de carbono común forman un
oxo; o dos R10 unidos a átomos de carbono adyacentes están conectados para formar un cicloalquilo de 3 a 6 miembros, más preferiblemente un cicloalquilo de 3 a 5 miembros, y aún más preferiblemente un cicloalquilo 3 miembros, dicho cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-4 y halógeno; más preferiblemente, cada R10 se selecciona independientemente entre halógeno, alquilo C1-4 y NR11R12, o dos R10 unidos a un átomo de carbono común forman un oxo; o dos R10 unidos a átomos de carbono adyacentes están conectados para formar un cicloalquilo de 3 a 5 miembros, 10 preferiblemente un cicloalquilo de 3 miembros, dicho cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-4 y halógeno; y aún más preferiblemente, cada R10 se selecciona independientemente entre cloro, flúor, metilo, etilo, y NH2, o dos R10 unidos a un átomo de carbono común forman un oxo; o dos
15 R10 unidos a átomos de carbono adyacentes están conectados para formar un cicloalquilo de 3 miembros; y donde: cada R11 y R12 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-4, o preferiblemente se seleccionan entre hidrógeno y metilo; y
20 R15 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, CN, CONR11R12,
SO2R11, SOR11 y SO2NR11R12; preferiblemente se selecciona entre hidrógeno,
CN y alquilo C1-4; y más preferiblemente R15 se selecciona entre hidrógeno y alquilo
C1-4;
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. 25 En una realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), donde:
-
R1 y R2 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-4; preferiblemente entre hidrógeno y metilo, y más preferiblemente R1 y R2 son hidrógeno;
30 -R3, R4, R5, R6 y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno, OH,
halógeno, alquilo C1-6, cicloalquil C3-6alquilo C0-4, NR11R12, haloalquilo C1-6,
hidroxialquilo C1-6, alcoxi C1-4alquilo C0-6, alcoxi C1-4alcoxi C1-4, CONR11R12,
SO2NR11R12 y haloalcoxi C1-4; preferiblemente se seleccionan
independientemente entre hidrógeno, OH, halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo
35 C1-6, alcoxi C1-4alquilo C0-6, alcoxi C1-4alcoxi C1-4, SO2NR11R12 y haloalcoxi C1
4; más preferiblemente se seleccionan independientemente entre hidrógeno,
halógeno, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, SO2NR11R12 y haloalcoxi
C1-4; y aún más preferiblemente R3, R4, R5, R6 y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno, flúor, cloro, metilo, etilo, metoxi, etoxi, 5 trifluorometilo, trifluorometoxi y SO2NH2;
-
R8 se selecciona entre OH, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-4,
alcoxi C1-4alquilo C0-4, cicloalquil C3-6alquilo C0-4, acilo C2-5, C(O)cicloalquil C36alquilo C0-2, CONR13R14 y C(NR15)NR11R12; preferiblemente seleccionado entre OH, alquilo C1-6, cicloalquil C3-6alquilo C0-4, acilo C2-5, CONR13R14 y 10 C(NR15)NR11R12; donde cada R13 y R14 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-4, o R13 y R14 forman, junto con el átomo de N al que están unidos, un heterociclo saturado de 4 a 6 miembros, que puede contener opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre N, S y O, preferiblemente seleccionado entre N y O, dicho heterociclo puede estar 15 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-4 y acilo C2-5; más preferiblemente R8 se
selecciona entre OH, alquilo C1-4, cicloalquil C3-6alquilo C1-4, acilo C2-5,
CONR13R14 y C(NR15)NR11R12; donde cada R13 y R14 se seleccionan
independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-4, o R13 y R14 forman, junto
20 con el átomo de N al que están unidos, un heterociclo saturado de 6 miembros, que contiene un heteroátomo adicional seleccionado entre N y O, preferiblemente dicho heterociclo es piperazinilo o morfolinilo, dicho heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-4 y acilo C2-3;
25 -R9 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-4, preferiblemente se selecciona entre metilo e hidrógeno, más preferiblemente es hidrógeno; y
-
n es 0; y donde: preferiblemente al menos uno de R3 a R7 no es hidrógeno y al menos dos de R3 a R7
30 son hidrógeno; cada R11 y R12 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-4, y preferiblemente se seleccionan entre hidrógeno y metilo; y
R15 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, CN, CONR11R12,
SO2R11, SOR11 y SO2NR11R12; preferiblemente se selecciona entre hidrógeno,
35 CN y alquilo C1-4; y más preferiblemente R15 se selecciona entre hidrógeno y alquilo
C1-4;
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), donde:
5 -R1 y R2 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-4; preferiblemente entre hidrógeno y metilo, y más preferiblemente R1 y R2 son hidrógeno;
-
R5 se selecciona entre OH, halógeno, alquilo C1-6, cicloalquil C3-6alquilo C0-4, NR11R12, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, alcoxi C1-4alquilo C0-6, alcoxi C110 4alcoxi C1-4, CONR11R12, SO2NR11R12 y haloalcoxi C1-4; preferiblemente se selecciona entre OH, halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-4alquilo C0-6, alcoxi C1-4alcoxi C1-4, SO2NR11R12 y haloalcoxiC1-4l; más preferiblemente se selecciona entre halógeno, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, SO2NR11R12 y haloalcoxi C1-4; aún más preferiblemente se selecciona entre
15 flúor, cloro, metilo, etilo, metoxi, etoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi y SO2NH2; y aún más preferiblemente R5 es flúor; -R3 se selecciona entre hidrógeno, halógeno y alquilo C1-6; más preferiblemente R3 se selecciona entre hidrógeno, halógeno y alquilo C1-4, aún más preferiblemente R3 se selecciona entre hidrógeno, flúor, cloro, etilo y metilo; y
20 aún más preferiblemente R3 es hidrógeno; -R4, R6 y R7 son hidrógeno; -R8 se selecciona entre OH, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-4, alcoxi C1-4alquilo C0-4, cicloalquil C3-6alquilo C0-4, acilo C2-5, C(O)cicloalquil C36alquilo C0-2, CONR13R14 y C(NR15)NR11R12; preferiblemente seleccionado
25 entre OH, alquilo C1-6, cicloalquil C3-6alquilo C0-4, acilo C2-5, CONR13R14 y C(NR15)NR11R12; donde cada R13 y R14 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-4, o R13 y R14 forman, junto con el átomo de N al que están unidos, un heterociclo saturado de 4 a 6 miembros, que puede contener opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre N, S y O,
30 preferiblemente seleccionado entre N y O, dicho heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-4 y acilo C2-5; más preferiblemente R8 se selecciona entre OH, alquilo C1-4, cicloalquil C3-6alquilo C1-4, acilo C2-5, CONR13R14 y C(NR15)NR11R12; donde cada R13 y R14 se seleccionan
35 independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-4, o R13 y R14 forman, junto
con el átomo de N al que están unidos, un heterociclo saturado de 6 miembros, que contiene un heteroátomo adicional seleccionado entre N y O, preferiblemente dicho heterociclo es piperazinilo o morfolinilo, dicho heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes
5 seleccionados independientemente entre alquilo C1-4 y acilo C2-3; -R9 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-4, preferiblemente se selecciona entre metilo e hidrógeno, más preferiblemente es hidrógeno; y -n es 0; y donde: 10 cada R11 y R12 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-4, y preferiblemente se seleccionan entre hidrógeno y metilo; y
R15 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, CN, CONR11R12,
SO2R11, SOR11 y SO2NR11R12; preferiblemente se selecciona entre hidrógeno,
CN y alquilo C1-4; y más preferiblemente R15 se selecciona entre hidrógeno y alquilo 15 C1-4;
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), donde: -R1 y R2 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-4; 20 preferiblemente entre hidrógeno y metilo, y más preferiblemente R1 y R2 son
hidrógeno; -R4 y R6 se seleccionan independientemente entre OH, halógeno, alquilo C1-6,
cicloalquil C3-6alquilo C0-4, NR11R12, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, alcoxi
C1-4alquilo C0-6, alcoxi C1-4alcoxi C1-4, CONR11R12, SO2NR11R12 y haloalcoxi
25 C1-4; preferiblemente se seleccionan entre OH, halógeno, alquilo C1-6,
haloalquilo C1-6, alcoxi C1-4alquilo C0-6 y haloalcoxi C1-4; se seleccionan preferiblemente entre halógeno, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4 y haloalcoxi C1-4; más preferiblemente se selecciona entre flúor, cloro, metilo, etilo, metoxi, etoxi, trifluorometilo y trifluorometoxi;
30 -R3, R5 y R7 son hidrógeno;
-
R8 se selecciona entre OH, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-4,
alcoxi C1-4alquilo C0-4, cicloalquil C3-6alquilo C0-4, acilo C2-5, C(O)cicloalquil C3
6alquilo C0-2, CONR13R14 y C(NR15)NR11R12; preferiblemente seleccionado
entre OH, alquilo C1-6, cicloalquil C3-6alquilo C0-4, acilo C2-5, CONR13R14 y
35 C(NR15)NR11R12; donde cada R13 y R14 se seleccionan independientemente
entre hidrógeno y alquilo C1-4, o R13 y R14 forman, junto con el átomo de N al que están unidos, un heterociclo saturado de 4 a 6 miembros, que puede contener opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre N, S y O, preferiblemente seleccionado entre N y O, dicho heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-4 y acilo C2-5; más preferiblemente R8 se selecciona entre OH, alquilo C1-4, cicloalquil C3-6alquilo C1-4, acilo C2-5, CONR13R14 y C(NR15)NR11R12; donde cada R13 y R14 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-4, o R13 y R14 forman, junto con el átomo de N al que están unidos, un heterociclo saturado de 6 miembros, que contiene un heteroátomo adicional seleccionado entre N y O, preferiblemente dicho heterociclo es piperazinilo o morfolinilo, dicho heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-4 y acilo C2-3;
-
R9 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-4, preferiblemente se selecciona entre metilo e hidrógeno, más preferiblemente es hidrógeno; y
-
n es 0;
y donde:
cada R11 y R12 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-4, y
preferiblemente se seleccionan entre hidrógeno y metilo; y
R15 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, CN, CONR11R12,
SO2R11, SOR11 y SO2NR11R12; preferiblemente se selecciona entre hidrógeno,
CN y alquilo C1-4; y más preferiblemente R15 se selecciona entre hidrógeno y alquilo
C1-4;
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), donde:
-
R1 y R2 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-4; preferiblemente entre hidrógeno y metilo, y más preferiblemente R1 y R2 son hidrógeno;
-
dos de R3 a R7 unidos a átomos de carbono adyacentes están conectados para formar un cicloalquilo de 5 ó 6 miembros, donde 1 ó 2 grupos metileno del cicloalquilo pueden estar reemplazados por O, dicho cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más alquilos C1-4; y preferiblemente los otros tres de R3 a R7 son hidrógeno; más preferiblemente, R4 y R5 están conectados para formar un cicloalquilo de 5 ó 6 miembros, donde 1 ó 2 grupos
metileno del cicloalquilo pueden estar reemplazados por O, dicho cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más alquilos C1-4, y preferiblemente R3, R6 y R7 son hidrógeno; aún más preferiblemente R4 y R5 están conectados para formar un cicloalquilo saturado de 6 miembros, donde 1
5 ó 2 grupos metileno del cicloalquilo pueden estar reemplazados por átomos de O, dicho cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más alquilos C1-4, y R3, R6 y R7 son hidrógeno; y aún más preferiblemente R4 y R5 están conectados para formar un 1,4-dioxano, y R3, R6 y R7 son hidrógeno;
-
R8 se selecciona entre OH, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-4,
10 alcoxi C1-4alquilo C0-4, cicloalquil C3-6alquilo C0-4, acilo C2-5, C(O)cicloalquil C3
6alquilo C0-2, CONR13R14 y C(NR15)NR11R12; preferiblemente seleccionado
entre OH, alquilo C1-6, cicloalquil C3-6alquilo C0-4, acilo C2-5, CONR13R14 y
C(NR15)NR11R12; donde cada R13 y R14 se seleccionan independientemente
entre hidrógeno y alquilo C1-4, o R13 y R14 forman, junto con el átomo de N al
15 que están unidos, un heterociclo saturado de 4 a 6 miembros, que puede contener opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre N, S y O, preferiblemente seleccionado entre N y O, dicho heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-4 y acilo C2-5; más preferiblemente R8 se
20 selecciona entre OH, alquilo C1-4, cicloalquil C3-6alquilo C1-4, acilo C2-5, CONR13R14 y C(NR15)NR11R12; donde cada R13 y R14 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-4, o R13 y R14 forman, junto con el átomo de N al que están unidos, un heterociclo saturado de 6 miembros, que contiene un heteroátomo adicional seleccionado entre N y O,
25 preferiblemente dicho heterociclo es piperazinilo o morfolinilo, dicho heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-4 y acilo C2-3; -R9 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-4, preferiblemente se selecciona entre metilo e hidrógeno, más preferiblemente es hidrógeno; y
30 -n es 0; y donde: cada R11 y R12 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-4, y preferiblemente se seleccionan entre hidrógeno y metilo; y R15 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, CN, CONR11R12,
35 SO2R11, SOR11 y SO2NR11R12; preferiblemente se selecciona entre hidrógeno,
CN y alquilo C1-4; y más preferiblemente R15 se selecciona entre hidrógeno y alquilo
C1-4;
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra realización preferida, el compuesto de fórmula (I) se selecciona
5 entre la siguiente lista de compuestos:  N’-(4-fluorofenil)-1,5-dimetilpirrolidin-2-carbohidrazida  (R)-2-(2-(4-fluorofenil)hidrazinocarbonil)pirrolidin-1-carboxamida  (S)-2-(2-(4-fluorofenil)hidrazinocarbonil)pirrolidin-1-carboxamida  2-(2-(4-fluorofenil)hidrazinocarbonil)pirrolidin-1-carboxamida
10  2-(2-(4-fluoro-2-metilfenil)hidrazin-1-carbonil)pirrolidin-1-carboxamida  2-(2-(3,5-difluorofenil)hidrazinocarbonil)pirrolidin-1-carboxamida  2-(2-(4-(trifluorometoxi)fenil)hidrazinocarbonil)pirrolidin-1-carboxamida  2-(2-(4-(trifluorometil)fenil)hidrazinocarbonil)pirrolidin-1-carboxamida  2-(2-(4-cloro-2-fluorofenil)hidrazinocarbonil)pirrolidin-1-carboxamida
15  2-(2-(4-metoxifenil)hidrazinocarbonil)pirrolidin-1-carboxamida  2-(2-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)hidrazinocarbonil)pirrolidin-1
carboxamida  2-(2-(4-sulfamoilfenil)hidrazinocarbonil)pirrolidin-1-carboxamida  (2S,4S)-4-fluoro-2-(2-(4-fluorofenil)hidrazinocarbonil)pirrolidin-1-carboxamida
20  (R)-1-acetil-N’-(4-fluorofenil)pirrolidin-2-carbohidrazida  N’-(4-fluorofenil)-1-hidroxipirrolidin-2-carbohidrazida  N’-(4-fluorofenil)-1,2-dimetilpirrolidin-2-carbohidrazida  2-(2-(4-fluorofenil)hidrazinocarbonil)-N,N-dimetilpirrolidin-1-carboxamida  N'-(4-fluorofenil)-1-(piperazin-1-carbonil)pirrolidin-2-carbohidrazida
25  1-(4-acetilpiperazin-1-carbonil)-N'-(4-fluorofenil)pirrolidin-2-carbohidrazida  N'-(4-fluorofenil)-1-(morfolin-4-carbonil)pirrolidin-2-carbohidrazida  N'-(4-fluorofenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carbohidrazida  N'-(4-fluorofenil)-1-metilpirrolidin-2-carbohidrazida  4-amino-N'-(4-fluorofenil)-1-metilpirrolidin-2-carbohidrazida
30  4-fluoro-N'-(4-fluorofenil)-1-metilpirrolidin-2-carbohidrazida  (S)-1-(ciclopropilmetil)-N'-(4-fluorofenil)pirrolidin-2-carbohidrazida  N'-(4-fluorofenil)-3-metil-3-azabiciclo[3,1,0]hexano-2-carbohidrazida  N'-(4-fluorofenil)-1,4-dimetilpirrolidin-2-carbohidrazida  N'-(4-fluorofenil)-1,3-dimetilpirrolidin-2-carbohidrazida
35  1-etil-N'-(4-fluorofenil)pirrolidin-2-carbohidrazida
 2-(2-(4-fluorofenil)hidrazinocarbonil)pirrolidin-1-carboximidamida  2-(2-fenilhidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carboxamida  2-(1-metil-2-fenilhidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carboxamida  2-(2-metil-2-fenilhidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carboxamida
5  2-(2-(4-fluorofenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carboxamida  2-(2-(3-fluorofenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carboxamida  2-(2-(2-fluorofenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carboxamida  2-(2-(4-clorofenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carboxamida  2-(2-(3-clorofenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carboxamida
10  2-(2-(2-clorofenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carboxamida  2-(2-(4-metoxifenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carboxamida  2-(2-(3-metoxifenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carboxamida  2-(2-(2-metoxifenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carboxamida  2-(2-(p-tolil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carboxamida
15  2-(2-(m-tolil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carboxamida  2-(2-(o-tolil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carboxamida  2-(2-(4-(trifluorometil)fenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carboxamida  2-(2-(3-(trifluorometil)fenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carboxamida  2-(2-(2-(trifluorometil)fenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carboxamida
20  4-(2-(carbamoilprolil)hidrazinil)benzoato de etilo  3-(2-(carbamoilprolil)hidrazinil)benzoato de etilo  2-(2-(carbamoilprolil)hidrazinil)benzoato de etilo  2-(2-(4-cianofenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carboxamida  2-(2-(3-cianofenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carboxamida
25  2-(2-(2-cianofenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carboxamida  Ácido 4-(2-(carbamoilprolil)hidrazinil)benzoico  Ácido 3-(2-(carbamoilprolil)hidrazinil)benzoico  Ácido 2-(2-(carbamoilprolil)hidrazinil)benzoico  N-metil-2-(2-fenilhidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carboxamida
30  N-metil-2-(1-metil-2-fenilhidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carboxamida  N-metil-2-(2-metil-2-fenilhidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carboxamida  2-(2-(4-fluorofenil)hidrazina-1-carbonil)-N-metilpirrolidina-1-carboxamida  2-(2-(3-fluorofenil)hidrazina-1-carbonil)-N-metilpirrolidina-1-carboxamida  2-(2-(2-fluorofenil)hidrazina-1-carbonil)-N-metilpirrolidina-1-carboxamida
35  2-(2-(4-clorofenil)hidrazina-1-carbonil)-N-metilpirrolidina-1-carboxamida
 2-(2-(3-clorofenil)hidrazina-1-carbonil)-N-metilpirrolidina-1-carboxamida  2-(2-(2-clorofenil)hidrazina-1-carbonil)-N-metilpirrolidina-1-carboxamida  2-(2-(4-metoxifenil)hidrazina-1-carbonil)-N-metilpirrolidina-1-carboxamida  2-(2-(3-metoxifenil)hidrazina-1-carbonil)-N-metilpirrolidina-1-carboxamida
5  2-(2-(2-metoxifenil)hidrazina-1-carbonil)-N-metilpirrolidina-1-carboxamida  N-metil-2-(2-(p-tolil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carboxamida  N-metil-2-(2-(m-tolil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carboxamida  N-metil-2-(2-(o-tolil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carboxamida  N-metil-2-(2-(4-(trifluorometil)fenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1
10 carboxamida  N-metil-2-(2-(3-(trifluorometil)fenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1carboxamida  N-metil-2-(2-(2-(trifluorometil)fenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1carboxamida
15  4-(2-((metilcarbamoil)prolil)hidrazinil)benzoato de etilo  3-(2-((metilcarbamoil)prolil)hidrazinil)benzoato de etilo  2-(2-((metilcarbamoil)prolil)hidrazinil)benzoato de etilo  2-(2-(4-cianofenil)hidrazina-1-carbonil)-N-metilpirrolidina-1-carboxamida  2-(2-(3-cianofenil)hidrazina-1-carbonil)-N-metilpirrolidina-1-carboxamida
20  2-(2-(2-cianofenil)hidrazina-1-carbonil)-N-metilpirrolidina-1-carboxamida  Ácido 4-(2-((metilcarbamoil)prolil)hidrazinil)benzoico  Ácido 3-(2-((metilcarbamoil)prolil)hidrazinil)benzoico  Ácido 2-(2-((metilcarbamoil)prolil)hidrazinil)benzoico  N-ciclopropil-2-(2-fenilhidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carboxamida
25  N-ciclopropil-2-(1-metil-2-fenilhidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carboxamida  N-ciclopropil-2-(2-metil-2-fenilhidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carboxamida  N-ciclopropil-2-(2-(4-fluorofenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carboxamida  N-ciclopropil-2-(2-(3-fluorofenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carboxamida  N-ciclopropil-2-(2-(2-fluorofenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carboxamida
30  2-(2-(4-clorofenil)hidrazina-1-carbonil)-N-ciclopropilpirrolidina-1-carboxamida  2-(2-(3-clorofenil)hidrazina-1-carbonil)-N-ciclopropilpirrolidina-1-carboxamida  2-(2-(2-clorofenil)hidrazina-1-carbonil)-N-ciclopropilpirrolidina-1-carboxamida  N-ciclopropil-2-(2-(4-metoxifenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carboxamida  N-ciclopropil-2-(2-(3-metoxifenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carboxamida
35  N-ciclopropil-2-(2-(2-metoxifenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carboxamida
 N-ciclopropil-2-(2-(p-tolil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carboxamida  N-ciclopropil-2-(2-(m-tolil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carboxamida  N-ciclopropil-2-(2-(o-tolil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carboxamida  N-ciclopropil-2-(2-(4-(trifluorometil)fenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1
5 carboxamida  N-ciclopropil-2-(2-(3-(trifluorometil)fenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1carboxamida  N-ciclopropil-2-(2-(2-(trifluorometil)fenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1carboxamida
10  4-(2-((ciclopropilcarbamoil)prolil)hidrazinil)benzoato de etilo  3-(2-((ciclopropilcarbamoil)prolil)hidrazinil)benzoato de etilo  2-(2-((ciclopropilcarbamoil)prolil)hidrazinil)benzoato de etilo  2-(2-(4-cianofenil)hidrazina-1-carbonil)-N-ciclopropilpirrolidina-1-carboxamida  2-(2-(3-cianofenil)hidrazina-1-carbonil)-N-ciclopropilpirrolidina-1-carboxamida
15  2-(2-(2-cianofenil)hidrazina-1-carbonil)-N-ciclopropilpirrolidina-1-carboxamida  Ácido 4-(2-((ciclopropilcarbamoil)prolil)hidrazinil)benzoico  Ácido 3-(2-((ciclopropilcarbamoil)prolil)hidrazinil)benzoico  Ácido 2-(2-((ciclopropilcarbamoil)prolil)hidrazinil)benzoico  (2-(2-fenilhidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carbonil)alaninato de etilo
20  (2-(1-metil-2-fenilhidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carbonil)alaninato de etilo  (2-(2-metil-2-fenilhidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carbonil)alaninato de etilo  (2-(2-(4-fluorofenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carbonil)alaninato de etilo  (2-(2-(3-fluorofenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carbonil)alaninato de etilo  (2-(2-(2-fluorofenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carbonil)alaninato de etilo
25  (2-(2-(4-clorofenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carbonil)alaninato de etilo  (2-(2-(3-clorofenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carbonil)alaninato de etilo  (2-(2-(2-clorofenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carbonil)alaninato de etilo  (2-(2-(4-metoxifenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carbonil)alaninato de etilo  (2-(2-(3-metoxifenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carbonil)alaninato de etilo
30  (2-(2-(2-metoxifenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carbonil)alaninato de etilo  (2-(2-(p-tolil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carbonil)alaninato de etilo  (2-(2-(m-tolil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carbonil)alaninato de etilo  (2-(2-(o-tolil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carbonil)alaninato de etilo  (2-(2-(4-(trifluorometil)fenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carbonil)alaninato
35 de etilo
 (2-(2-(3-(trifluorometil)fenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carbonil)alaninato de etilo  (2-(2-(2-(trifluorometil)fenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carbonil)alaninato de etilo
5  4-(2-(((1-etoxi-1-oxopropan-2-il)carbamoil)prolil)hidrazinil)benzoato de etilo  3-(2-(((1-etoxi-1-oxopropan-2-il)carbamoil)prolil)hidrazinil)benzoato de etilo  2-(2-(((1-etoxi-1-oxopropan-2-il)carbamoil)prolil)hidrazinil)benzoato de etilo  (2-(2-(4-cianofenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carbonil)alaninato de etilo  (2-(2-(3-cianofenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carbonil)alaninato de etilo
10  (2-(2-(2-cianofenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carbonil)alaninato de etilo  Ácido 4-(2-(((1-etoxi-1-oxopropan-2-il)carbamoil)prolil)hidrazinil)benzoico  Ácido 3-(2-(((1-etoxi-1-oxopropan-2-il)carbamoil)prolil)hidrazinil)benzoico  Ácido 2-(2-(((1-etoxi-1-oxopropan-2-il)carbamoil)prolil)hidrazinil)benzoico  2-(2-fenilhidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carboxilato de metilo
15  2-(1-metil-2-fenilhidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carboxilato de metilo  2-(2-metil-2-fenilhidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carboxilato de metilo  2-(2-(4-fluorofenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carboxilato de metilo  2-(2-(3-fluorofenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carboxilato de metilo  2-(2-(2-fluorofenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carboxilato de metilo
20  2-(2-(4-clorofenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carboxilato de metilo  2-(2-(3-clorofenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carboxilato de metilo  2-(2-(2-clorofenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carboxilato de metilo  2-(2-(4-metoxifenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carboxilato de metilo  2-(2-(3-metoxifenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carboxilato de metilo
25  2-(2-(2-metoxifenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carboxilato de metilo  2-(2-(p-tolil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carboxilato de metilo  2-(2-(m-tolil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carboxilato de metilo  2-(2-(o-tolil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carboxilato de metilo  2-(2-(4-(trifluorometil)fenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carboxilato de
30 metilo  2-(2-(3-(trifluorometil)fenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carboxilato de metilo  2-(2-(2-(trifluorometil)fenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carboxilato de metilo 35  2-(2-(4-(etoxicarbonil)fenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carboxilato de
metilo  2-(2-(3-(etoxicarbonil)fenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carboxilato de metilo  2-(2-(2-(etoxicarbonil)fenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carboxilato de
5 metilo  2-(2-(4-cianofenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carboxilato de metilo  2-(2-(3-cianofenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carboxilato de metilo  2-(2-(2-cianofenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carboxilato de metilo  Ácido 4-(2-((metoxicarbonil)prolil)hidrazinil)benzoico
10  Ácido 3-(2-((metoxicarbonil)prolil)hidrazinil)benzoico  Ácido 2-(2-((metoxicarbonil)prolil)hidrazinil)benzoico  2-(2-(4-fluorofenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carboxamida  2-(2-(4-fluorofenil)hidrazina-1-carbonil)-N-metilpirrolidina-1-carboxamida  N-etil-2-(2-(4-fluorofenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carboxamida
15  2-(2-(4-fluorofenil)hidrazina-1-carbonil)-N-isopropilpirrolidina-1-carboxamida  2-(2-(4-fluorofenil)hidrazina-1-carbonil)-N-(2-hidroxietil)pirrolidina-1carboxamida  2-(2-(4-fluorofenil)hidrazina-1-carbonil)-N-(2-metoxietil)pirrolidina-1carboxamida 20  N-(2-aminoetil)-2-(2-(4-fluorofenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carboxamida  N-(2-(dimetilamino)etil)-2-(2-(4-fluorofenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1carboxamida  2-(2-(4-fluorofenil)hidrazina-1-carbonil)-N-(2-(piperazin-1-il)etil)pirrolidina-1carboxamida 25  2-(2-(4-fluorofenil)hidrazina-1-carbonil)-N-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)pirrolidina1-carboxamida  2-(2-(4-fluorofenil)hidrazina-1-carbonil)-N-(2-morfolinoetil)pirrolidina-1carboxamida  N-ciclopropil-2-(2-(4-fluorofenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carboxamida
30  N-ciclobutil-2-(2-(4-fluorofenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carboxamida  N-ciclopentil-2-(2-(4-fluorofenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carboxamida  2-(2-(4-fluorofenil)hidrazina-1-carbonil)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidina-1
carboxamida  2-(2-(4-fluorofenil)hidrazina-1-carbonil)-N,N-dimetilpirrolidina-1-carboxamida 35  N'-(4-fluorofenil)-1-(piperazina-1-carbonil)pirrolidina-2-carbohidrazida
 N'-(4-fluorofenil)-1-(4-metilpiperazina-1-carbonil)pirrolidina-2-carbohidrazida  N'-(4-fluorofenil)-1-(morfolina-4-carbonil)pirrolidina-2-carbohidrazida  N-(2-amino-2-oxoetil)-2-(2-(4-fluorofenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1
carboxamida 5  N-(1-amino-1-oxopropan-2-il)-2-(2-(4-fluorofenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina1-carboxamida  N-(1-amino-3-hidroxi-1-oxobutan-2-il)-2-(2-(4-fluorofenil)hidrazina-1carbonil)pirrolidina-1-carboxamida  N-(1-amino-3-metoxi-1-oxobutan-2-il)-2-(2-(4-fluorofenil)hidrazina-110 carbonil)pirrolidina-1-carboxamida  Acetato de 4-amino-3-(2-(2-(4-fluorofenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1carboxamido)-4-oxobutan-2-il  N-(1-amino-3-hidroxi-1-oxopropan-2-il)-2-(2-(4-fluorofenil)hidrazina-1carbonil)pirrolidina-1-carboxamida
15  2-(2-(4-fluorofenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carboxilato de metilo  2-(2-(4-fluorofenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carboxilato de etilo  2-(2-(4-fluorofenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carboxilato de isopropilo  2-(2-(4-fluorofenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carboxilato de ciclopentilo  2-(2-(4-metoxifenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carboxamida
20  2-(2-(4-metoxifenil)hidrazina-1-carbonil)-N-metilpirrolidina-1-carboxamida  N-etil-2-(2-(4-metoxifenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carboxamida  N-isopropil-2-(2-(4-metoxifenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carboxamida  N-(2-hidroxietil)-2-(2-(4-metoxifenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1
carboxamida 25  N-(2-metoxietil)-2-(2-(4-metoxifenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1carboxamida  N-(2-aminoetil)-2-(2-(4-metoxifenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1carboxamida  N-(2-(dimetilamino)etil)-2-(2-(4-metoxifenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-130 carboxamida  2-(2-(4-metoxifenil)hidrazina-1-carbonil)-N-(2-(piperazin-1-il)etil)pirrolidina-1carboxamida  2-(2-(4-metoxifenil)hidrazina-1-carbonil)-N-(2-(4-metilpiperazin-1il)etil)pirrolidina-1-carboxamida 35  2-(2-(4-metoxifenil)hidrazina-1-carbonil)-N-(2-morfolinoetil)pirrolidina-1
carboxamida  N-ciclopropil-2-(2-(4-metoxifenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carboxamida  N-ciclobutil-2-(2-(4-metoxifenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carboxamida  N-ciclopentil-2-(2-(4-metoxifenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carboxamida
5  2-(2-(4-metoxifenil)hidrazina-1-carbonil)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidina-1
carboxamida  2-(2-(4-metoxifenil)hidrazina-1-carbonil)-N,N-dimetilpirrolidina-1-carboxamida  N'-(4-metoxifenil)-1-(piperazina-1-carbonil)pirrolidina-2-carbohidrazida  N'-(4-metoxifenil)-1-(4-metilpiperazina-1-carbonil)pirrolidina-2-carbohidrazida
10  N'-(4-metoxifenil)-1-(morfolina-4-carbonil)pirrolidina-2-carbohidrazida  N-(2-amino-2-oxoetil)-2-(2-(4-metoxifenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1carboxamida  N-(1-amino-1-oxopropan-2-il)-2-(2-(4-metoxifenil)hidrazina-1carbonil)pirrolidina-1-carboxamida 15  N-(1-amino-3-hidroxi-1-oxobutan-2-il)-2-(2-(4-metoxifenil)hidrazina-1carbonil)pirrolidina-1-carboxamida  N-(1-amino-3-metoxi-1-oxobutan-2-il)-2-(2-(4-metoxifenil)hidrazina-1carbonil)pirrolidina-1-carboxamida  Acetato de 4-amino-3-(2-(2-(4-metoxifenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-120 carboxamido)-4-oxobutan-2-il  N-(1-amino-3-hidroxi-1-oxopropan-2-il)-2-(2-(4-metoxifenil)hidrazina-1
carbonil)pirrolidina-1-carboxamida  2-(2-(4-metoxifenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carboxilato de metilo  2-(2-(4-metoxifenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carboxilato de etilo
25  2-(2-(4-metoxifenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carboxilato de isopropilo  2-(2-(4-metoxifenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carboxilato de ciclopentilo  2-(2-(4-fluorofenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carboxamida  5-(2-(4-fluorofenil)hidrazina-1-carbonil)-2,2-dimetilpirrolidina-1-carboxamida  2-(2-(4-fluorofenil)hidrazina-1-carbonil)-4-metilpirrolidina-1-carboxamida
30  2-(2-(4-fluorofenil)hidrazina-1-carbonil)-4-isopropilpirrolidina-1-carboxamida  6-(2-(4-fluorofenil)hidrazina-1-carbonil)-5-azaspiro[2.4]heptano-5-carboxamida  2-(2-(4-fluorofenil)hidrazina-1-carbonil)-4-hidroxipirrolidina-1-carboxamida  2-(2-(4-fluorofenil)hidrazina-1-carbonil)-4-metoxipirrolidina-1-carboxamida  Acetato de 1-carbamoil-5-(2-(4-fluorofenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidin-3-il
35  2-(2-(4-fluorofenil)hidrazina-1-carbonil)-4-fluoropirrolidina-1-carboxamida
 4,4-difluoro-2-(2-(4-fluorofenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carboxamida  2-(2-(4-fluorofenil)hidrazina-1-carbonil)-4-(trifluorometil)pirrolidina-1carboxamida  4-ciano-2-(2-(4-fluorofenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carboxamida
5  2-(2-(4-fluorofenil)hidrazina-1-carbonil)-3-fenilpirrolidina-1-carboxamida  2-(2-(4-fluorofenil)hidrazina-1-carbonil)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxamida  2-(2-(4-fluorofenil)hidrazina-1-carbonil)-3-metoxipirrolidina-1-carboxamida  Acetato de 1-carbamoil-2-(2-(4-fluorofenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidin-3-il  2-(2-(4-fluorofenil)hidrazina-1-carbonil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3
10 carboxamida  2-(2-(4-metoxifenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carboxamida  5-(2-(4-metoxifenil)hidrazina-1-carbonil)-2,2-dimetilpirrolidina-1-carboxamida  2-(2-(4-metoxifenil)hidrazina-1-carbonil)-4-metilpirrolidina-1-carboxamida  4-isopropil-2-(2-(4-metoxifenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carboxamida
15  6-(2-(4-metoxifenil)hidrazina-1-carbonil)-5-azaspiro[2.4]heptano-5-carboxamida  4-hidroxi-2-(2-(4-metoxifenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carboxamida  4-metoxi-2-(2-(4-metoxifenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carboxamida  Acetato de 1-carbamoil-5-(2-(4-metoxifenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidin-3-il  4-fluoro-2-(2-(4-metoxifenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carboxamida
20  4,4-difluoro-2-(2-(4-metoxifenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carboxamida  2-(2-(4-metoxifenil)hidrazina-1-carbonil)-4-(trifluorometil)pirrolidina-1
carboxamida  4-ciano-2-(2-(4-metoxifenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carboxamida  2-(2-(4-metoxifenil)hidrazina-1-carbonil)-3-fenilpirrolidina-1-carboxamida
25  3-hidroxi-2-(2-(4-metoxifenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carboxamida  3-metoxi-2-(2-(4-metoxifenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carboxamida  Acetato de 1-carbamoil-2-(2-(4-metoxifenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidin-3-il  2-(2-(4-metoxifenil)hidrazina-1-carbonil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3
carboxamida 30  N-ciclopropil-2-(2-(4-fluorofenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carboxamida  N-ciclopropil-5-(2-(4-fluorofenil)hidrazina-1-carbonil)-2,2-dimetilpirrolidina-1carboxamida  N-ciclopropil-2-(2-(4-fluorofenil)hidrazina-1-carbonil)-4-metilpirrolidina-1carboxamida 35  N-ciclopropil-2-(2-(4-fluorofenil)hidrazina-1-carbonil)-4-isopropilpirrolidina-1
carboxamida  N-ciclopropil-6-(2-(4-fluorofenil)hidrazina-1-carbonil)-5-azaspiro[2.4]heptano-5carboxamida  N-ciclopropil-2-(2-(4-fluorofenil)hidrazina-1-carbonil)-4-hidroxipirrolidina-15 carboxamida  N-ciclopropil-2-(2-(4-fluorofenil)hidrazina-1-carbonil)-4-metoxipirrolidina-1carboxamida  Acetato de 1-(ciclopropilcarbamoil)-5-(2-(4-fluorofenil)hidrazina-1carbonil)pirrolidin-3-il 10  N-ciclopropil-4-fluoro-2-(2-(4-fluorofenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1carboxamida  N-ciclopropil-4,4-difluoro-2-(2-(4-fluorofenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1carboxamida  N-ciclopropil-2-(2-(4-fluorofenil)hidrazina-1-carbonil)-4-(trifluorometil)pirrolidina15 1-carboxamida  4-ciano-N-ciclopropil-2-(2-(4-fluorofenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1carboxamida  N-ciclopropil-2-(2-(4-fluorofenil)hidrazina-1-carbonil)-3-fenilpirrolidina-1carboxamida 20  N-ciclopropil-2-(2-(4-fluorofenil)hidrazina-1-carbonil)-3-hidroxipirrolidina-1carboxamida  N-ciclopropil-2-(2-(4-fluorofenil)hidrazina-1-carbonil)-3-metoxipirrolidina-1carboxamida  Acetato de 1-(ciclopropilcarbamoil)-2-(2-(4-fluorofenil)hidrazina-125 carbonil)pirrolidin-3-il  N-ciclopropil-2-(2-(4-fluorofenil)hidrazina-1-carbonil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano3-carboxamida  N-ciclopropil-2-(2-(4-metoxifenil)hidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carboxamida y las sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos. 30
En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) que tienen una concentración inhibidora mínima (MIC) contra Acinetobacter baumannii de menos de aproximadamente 50 µg/ml, preferentemente de menos de aproximadamente 25 µg/ml, y más preferentemente de menos de aproximadamente
35 10 µg/ml, en un ensayo como el descrito en el Ejemplo 31.
En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) que tienen (a) una MIC contra Acinetobacter baumannii de menos de aproximadamente 50 µg/ml, preferentemente de menos de aproximadamente 25 µg/ml, y más preferentemente de menos de aproximadamente 10 µg/ml; y (b) una MIC mayor de aproximadamente 100 µg/ml contra al menos una de las siguientes bacterias: Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Enterococcus faecium, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae y Escherichia coli, preferentemente contra al menos dos de estas bacterias, y aún más preferentemente contra al menos tres de estas bacterias en un ensayo como el descrito en el Ejemplo 31.
Uso de los compuestos
Como se muestra en el Ejemplo 31, sorprendentemente, los compuestos de la presente invención mostraron alta actividad antimicrobiana contra la bacteria A. baumannii, con valores de concentración inhibidora mínima (MIC) iguales a
o menores de 25 µg/ml, o incluso menores, para todos los compuestos ensayados, mientras que fueron inactivos contra las otras bacterias ensayadas, es decir Staphylococcus aureus (S. aureus), Streptococcus pneumoniae (S. pneumoniae), Enterococcus faecium (E. faecium), Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa), Klebsiella pneumoniae (K. pneumoniae)y Escherichia coli (E. coli), con valores de MIC mayores de 128 para casi todos los compuestos.
Por lo tanto, un segundo aspecto de la presente invención es el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento.
Un tercer aspecto de la presente invención es el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento antibacteriano, preferentemente para preparar un medicamento destinado al tratamiento o prevención de infecciones por A. baumannii.
Una realización preferida se refiere a cualquiera de las realizaciones particulares y preferidas de compuestos de fórmula (I) anteriormente desvelados en relación con el primer aspecto de la presente invención para su uso en la preparación de un medicamento antibacteriano, preferentemente para su uso en la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o prevención de infecciones por A. baumannii.
Este aspecto de la presente invención puede reformularse de forma similar de acuerdo con los siguientes aspectos. Por lo tanto, otro aspecto de la presente invención se refiere a un
método para tratar infecciones bacterianas en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) como se ha definido anteriormente, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, al sujeto.
Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) como se ha definido anteriormente, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento antibacteriano.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a un método para tratar una infección por A. baumannii en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) como se ha definido anteriormente, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, al sujeto.
Otro aspecto más de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) como se ha definido anteriormente, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para preprar un medicamento destinado al tratamiento de infecciones por A. baumannii.
Los compuestos de la presente invención pueden usarse sin limitación para la preparación de un medicamneto destinado al tratamiento de todas las infecciones provocadas por A. baumannii. Por ejemplo, se pueden usar para tratar neumonía, particularmente neumonía asociada con ventilador; infecciones de sitio quirúrgico; infecciones de heridas; infecciones cutáneas y de tejido blando; infecciones del tracto urinario; meningitis postoperatoria; cualquier tipo de infección relacionada con catéteres, por ejemplo infección del tracto urinario asociada con catéter; o infección del torrente sanguíneo.
Como se usa en el presente documento los términos “tratamiento” o “tratar” se refieren tanto a tratamiento profiláctico como a tratamiento terapéutico de infecciones por A. baumannii es decir a prevenir o inhibir que se produzca la infección en un sujeto que puede estar predispuesto a infectarse pero que no se ha diagnosticado aún que tenga la infección, y a reducir o eliminar la infección después de su aparición en un sujeto, así como a aliviar y disminuir sus síntomas asociados.
Particularmente, los términos “prevención” o “prevenir” se refieren más específicamente al tratamiento profiláctico de infecciones por A. baumannii, es decir a prevenir o inhibir que se produzca la infección en un sujeto que puede estar predispuesto a infectarse pero al que no se ha diagnosticado aún la infección.
Como se usa en el presente documento el término “sujeto” se refiere a
seres humanos.
Como se usa en el presente documento la expresión “en un sujeto que lo necesite” se refiere a un sujeto que no se ha infectado pero que puede estar predispuesto a adquirir la infección así como a un sujeto que se ha infectado con A.
5 baumannii.
Los compuestos de la presente invención se administran en una dosis que es terapéuticamente activa para tratar las infecciones, y el experto en la materia no tendrá ninguna dificultad en ajustar la dosis exacta para administrar basándose en el tipo de paciente, la infección específica para tratar y su gravedad.
10 Típicamente, los compuestos de la invención se administran en una cantidad que varía de 1 a 20 mg/kg de peso corporal. En otra realización, debido a la alta actividad de los compuestos de fórmula 1 contra A. baumannii, estos compuestos pueden usarse en terapia en combinación con otros antibacterianos, típicamente con antibacterianos de amplio
15 espectro, que pueden tener menos actividad o no ser activos específicamente contra
A. baumannii, para reforzar de este modo la eficacia antibacteriana de la terapia. Los compuestos de fórmula (I) pueden combinarse con cualquier tipo de agente antibacteriano usado en terapia, por ejemplo, con antibióticos de β-lactama, tales como penicilinas, cefalosporinas, monobactámicos o carbapenémicos, entre otros.
20 La combinación del compuesto de fórmula (I) con un agente antibacteriano adicional puede realizarse administrando ambas sustancias como una combinación de dosis fija en forma de una única forma de dosificación farmacéutica o, como alternativa, ambos fármacos pueden administrarse independientemente, de acuerdo con una pauta de combinación terapéutica.
25 Como alternativa, el compuesto de fórmula (I) puede combinarse con otro agente antibacteriano por enlace químico de ambos compuestos para formar una única molécula. Por ejemplo, puede unirse un compuesto de fórmula (I) a un compuesto antibacteriano de tipo carbapenémico, para formar un compuesto doble, que tiene, por ejemplo, la siguiente fórmula:
Composiciones farmacéuticas
Un cuarto aspecto de la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un excipiente y/o vehículo farmacéuticamente aceptable.
La composición farmacéutica que es un aspecto de la presente invención puede adaptarse a cualquier forma de administración, por ejemplo para administración oral, parenteral, por inhalación, rectal, transdérmica o tópica. De forma similar, dependiendo de la vía pretendida, la composición puede estar en forma sólida, líquida o semisólida, y todas ellas están abarcadas por el alcance de la presente invención.
Los excipientes adecuados para usar en la composición farmacéutica así como sus métodos de preparación variarán dependiendo de la forma y vía pretendida de administración.
Las composiciones sólidas para uso oral incluyen, por ejemplo, comprimidos, cápsulas y granulados. Pueden contener excipientes tales como, por ejemplo, agentes antiapelmazantes, aglutinantes, diluyentes, agentes disgregantes, emolientes, lubricantes, agentes saporíferos y agentes edulcorantes. Los comprimidos pueden estar recubiertos con diversos agentes de recubrimiento. Las cápsulas pueden ser cápsulas duras o cápsulas blandas como se conoce bien en la técnica.
Las formas líquidas para administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones y jarabes y pueden incorporar diversos vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como un vehículo líquido, agentes emulsionantes, agentes de suspensión, agentes saporíferos, agestes colorantes, agentes tamponantes, agentes conservantes y diluyentes.
Las preparaciones inyectables comprenden soluciones, suspensiones o emulsiones estériles en disolventes acuosos o no acuosos tales como propilenglicol, polietilenglicol o aceites vegetales, y pueden administrarse por vía intravenosa, por vía subcutánea o por vía intramuscular.
Las composiciones para administración rectal pueden estar en forma de supositorios, por ejemplo en una base oleosa. Pueden contener otros excipientes tales como adsorbentes, agentes tensioactivos, antioxidantes, conservantes y colorantes.
Las composiciones para administración tópica pueden estar en forma de cremas, geles, pomadas o pastas, por ejemplo. Pueden contener excipientes tales como emulsionantes, agentes que aumentan la viscosidad, conservantes, antioxidantes y agentes estabilizantes.
En cada caso, las composiciones farmacéuticas pueden prepararse
usando métodos convencionales que conocen bien los expertos en la materia tales como los descritos en manuales de tecnología farmacéutica, por ejemplo el libro Remington The Science and Practice of Pharmacy, 20ª edición, Lippincott, Williams & Wilkins, Filadelfia, 2000 [ISBN: 0-683-306472].
5 Además los excipientes y/o vehículos para usar en dichas composiciones se conocen bien, como se desvela, por ejemplo, en el libro R. C. Rowe,
P. J. Sheskey y M. E. Quinn, Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6ª edición, Pharmaceutical Press, Londres, 2009 [ISBN: 978 0 85369 792 3]. Dichas composiciones típicamente contienen del 1 al 40 % en peso del 10 compuesto de fórmula (I) como principio activo, siendo el resto de la composición vehículos y/o excipientes farmacéuticos.
Opcionalmente, la composición farmacéutica puede contener un principio activo adicional, en combinación con el compuesto de fórmula (I), preferentemente la composición farmacéutica puede contener otro agente
15 antibacteriano.
Procedimiento para preparar los compuestos de la invención
Un quinto aspecto de la presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) como se ha definido 20 anteriormente, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, que
comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II)
con un compuesto de fórmula (III) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo:
donde R16 es hidrógeno o un alquilo C1-4, R17 es hidrógeno o R8, y donde n y R1 a R15, tienen el mismo significado que se ha definido anteriormente en relación a los compuestos de fórmula (I).
El procedimiento puede representarse de acuerdo con el Esquema I:
ESQUEMA I
5 Como es bien conocido para el experto en la materia, el uso de grupos protectores convencionales puede ser necesario para prevenir reacciones indeseadas de algunos grupos reactivos o lábiles. La elección de un grupo protector adecuado para un grupo funcional particular, así como las condiciones adecuadas para proteger y desproteger diversos grupos funcionales son bien conocidas en la técnica. Por
10 ejemplo, se describen numerosos grupos protectores, y su introducción y retirada, en
T. W. Greene y G. M. Wuts, “Protecting Groups in Organic Synthesis”, Tercera edición, Wiley, Nueva York, 1999, y las referencias citadas en el mismo. Por ejemplo, los procedimientos pueden implicar la reacción de una forma protegida del compuesto de fórmula (II), o/y una forma protegida de amino del 15 compuesto de fórmula (III), y el procedimiento puede seguirse, en caso necesario, por la retirada de cualquiera de los grupos protectores que puedan estar presentes.
En una realización R17 es R8 y el compuesto de fórmula II es un compuesto de fórmula (IIa). De acuerdo con esta realización, el compuesto de fórmula
(I) puede obtenerse directamente después de la reacción de acoplamiento entre el
20 compuesto de fórmula (IIa) y el compuesto de fórmula (III), seguido, en caso necesario, de la retirada de cualquiera de los grupos protectores convencionales que puedan estar presentes (Método A). En otra realización R17 es hidrógeno y el compuesto de fórmula (II) es un compuesto de fórmula (IIb). De acuerdo con esta realización, el compuesto de
25 fórmula (IIb), opcionalmente en una forma protegida, se acopla en primer lugar con el compuesto de fórmula (III), para formar un compuesto de fórmula (IV), y el grupo R8 puede introducirse después de la reacción de acoplamiento (Método B), como se representa a continuación en el Esquema II.
ESQUEMA II
5 Para proteger el grupo amina del anillo de pirrolidina, así como cualquier otro grupo amina que pueda necesitar protegerse, puede usarse cualquier grupo protector adecuado, por ejemplo, puede usarse el grupo protector terc-butoxicarbonilo (Boc) o el grupo protector carboxibencilo (Cbz o Z). En otra realización, el compuesto de fórmula (I) obtenido de acuerdo
10 con el procedimiento del Esquema I puede convertirse en otro compuesto de fórmula
(I)
convirtiendo uno o más de los radicales R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y R10 (si está presente) en otros radicales R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R9, y R10, respectivamente,
o añadiendo un radical R10 adicional, o retirando un radical R10, usando procedimientos conocidos.
15 La reacción de acoplamiento entre el compuesto de fórmula (II), tanto (IIa) o (IIb), y el compuesto de fórmula (III), para formar un enlace de amida, se realiza preferiblemente en presencia de un agente de acoplamiento, como es bien conocido para el experto en química orgánica. Entre otros, pueden usarse los siguientes agentes de acoplamiento: clorhidrato de etil-(N’,N’-dimetilamino)propilcarbodiimida
20 (también conocido como EDC.HCl), o (hexafluorofosfato de 1[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio-3-óxido) (también conocido como HATU). Además, la reacción de acoplamiento pude realizarse usando trimetilaluminio (AlMe3) como auxiliar de acoplamiento.
Los compuestos (II) y (III) se hacen reaccionar adecuadamente en 25 presencia de un agente de acoplamiento y en presencia de una base. Las bases adecuadas incluyen, pero sin limitación, N,N-diisopropiletilamina (DIPEA), trietilamina
(TEA), 4-dimetilaminopiridina (DMAP), o mezclas de los mismos.
La reacción de acoplamiento puede tener lugar en un disolvente orgánico inerte. Son disolventes orgánicos adecuados, por ejemplo, hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, cloroformo o dicloroetano; éteres, tales como tetrahidrofurano (THF), dioxano, dietiléter o diisopropil éter; nitrilos, tales como acetonitrilo o propionitrilo; cetonas, tales como acetona, metil etil cetona o dietil cetona; alcoholes, tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol o n-butanol; y también dimetilformamida (DMF) o dimetilsulfóxido (DMSO), o mezclas de los mismos. Son disolventes preferidos diclorometano, tolueno, tetrahidrofurano y dimetilformamida.
Un método preferido para realizar la reacción de acoplamiento del compuesto (II) con el compuesto (III), como se ha definido anteriormente, implica usar el agente de acoplamiento HATU, más preferiblemente en presencia de la base DIPEA. Preferentemente, la reacción se realiza usando dimetilformamida como disolvente, y a aproximadamente temperatura ambiente.
Otro método preferido para realizar la reacción de acoplamiento del compuesto (II) con el compuesto (III), como se ha definido anteriormente, implica usar el agente de acoplamiento EDC.HCl, más preferiblemente en presencia de la base DMAP, y opcionalmente en presencia de hidroxibenzotriazol (HOBt). Preferentemente, la reacción se realiza usando diclorometano como disolvente, y a aproximadamente temperatura ambiente.
Otro método preferido para realizar la reacción de acoplamiento del compuesto (IIb) con el compuesto (III), por ejemplo, cuando R16 es metilo o etilo, implica usar trimetilaluminio como auxiliar de acoplamiento. Preferentemente, la reacción puede realizarse en presencia de trietilamina. El disolvente se selecciona preferiblemente entre tolueno, tetrahidrofurano o mezclas de los mismos. Preferiblemente, el disolvente es tolueno. La reacción se realiza preferiblemente a una temperatura en el intervalo de 50-130 ºC. Por ejemplo, la reacción puede realizarse en un reactor de microondas.
Se apreciará que aunque en el presente documento se describen algunas condiciones preferidas para realizar los procedimientos, tales como temperatura, reactivos, o disolventes, por ejemplo, será cuestión de rutina para el experto en la materia ajustar tales condiciones a cada caso particular para conseguir resultados optimizados.
Los compuestos de fórmula (II) y fórmula (III) están disponibles en el mercado o pueden prepararse usando métodos conocidos para el experto en la
materia.
Por ejemplo, un compuesto de fórmula (IIa) puede obtenerse a partir de un compuesto de fórmula (IIb) uniendo un grupo R8 al átomo de N del anillo de pirrolidina usando métodos conocidos.
5 Por ejemplo, cuando R8 es un alquilo C1-6, el compuesto de fórmula (IIa) puede obtenerse mediante N-alquilación de pirrolidina de acuerdo con métodos bien conocidos en la técnica, por ejemplo, usando haluros de alquilo o alcoholes como agentes de alquilación, o mediante alquilación reductora por medio de un aldehído o cetona en presencia de un agente de reducción.
10 Cuando R8 es un grupo CONH2, el compuesto de fórmula (IIa) puede obtenerse, por ejemplo, haciendo reaccionar el compuesto correspondiente de fórmula (IIb) con cianato potásico (KOCN).
Cuando R8 es un grupo CONR13R14, el compuesto de fórmula (IIa) puede obtenerse, por ejemplo, haciendo reaccionar el compuesto correspondiente de 15 fórmula (IIb) con ClCONR13R14.
Como alternativa, cuando R8 es un grupo CONR13R14, el compuesto de fórmula (IIa) puede obtenerse, por ejemplo, mediante una reacción de transacilación promovida por carbonildiimidazol, como se representa en el Esquema III:
20 ESQUEMA III
Los compuestos de la invención, así como los productos intermedios, pueden prepararse por los métodos descritos en el presente documento, o pequeñas variaciones de los mismos, así como usando métodos alternativos, como será cuestión
25 de rutina para el experto en la materia. Los siguientes ejemplos se proporcionan a modo de ilustración y no deben interpretarse como limitantes de la presente invención.
Ejemplos
Abreviaturas:  Boc: terc-butoxicarbonilo
5  (Boc)2O o anhídrido de Boc: dicarbonato de di-terc-butilo  Cbz: carboxibencilo  DCM: diclorometano  DIPEA: N,N-diisopropiletilamina  DMF: dimetilformamida
10  EDC.HCl: clorhidrato de etil-(N’,N’-dimetilamino)propilcarbodiimida  EtOAc: acetato de etilo  HATU: (hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5
b]piridinio-3-óxido)  LiHMDS: bis(trimetilsilil)amida de litio
15  mCPBA: ácido meta-cloroperoxibenzoico  MeOH: metanol  Pd/C: paladio sobre carbón activado  TEA: trietilamina  THF: tetrahidrofurano
Métodos generales:
Se realizaron reacciones sensibles a la humedad y al oxígeno en material de vidrio seco (matraces Schlenk cerrados herméticamente con un septo de goma) en una atmósfera de nitrógeno.
Disolventes
Todos los disolventes usados fueron de una calidad de grado analítico y si no se menciona lo contrario se usó agua desmineralizada. Los disolventes exentos de agua se destilaron en fresco antes de su
30 uso en una atmósfera de N2.  Tetrahidrofurano (THF) a partir de sodio-benzofenona cetilo,  Metanol a partir de metanolato de magnesio,  Diclorometano (CH2Cl2) a partir de hidruro de calcio.
Los disolventes de HPLC tenían una calidad de grado de gradiente y se 35 usó agua doblemente destilada. Todos los eluyentes se desgasificaron mediante
ultrasonidos antes de su uso.
Cromatografía de capa fina (TLC)
Se realizó cromatografía de capa fina con gel de sílice 60 F254 de TLC 5 sobre láminas de aluminio (Merck) en una cámara saturada a temperatura ambiente. Los puntos se visualizaron bajó luz UV (254 nm) y con reactivos, tales como vapor de yodo con calentamiento adicional. Como el valor del Fr depende fuertemente de la proporción exacta de los componentes del eluyente y algunos de estos componentes son altamente 10 volátiles, los valores de Fr dados representan simplemente valores aproximados.
Cromatografía en columna ultrarrápida (fc)
Se realizó cromatografía en columna ultrarrápida (fc) con gel de sílice gel (100 – 200 m) (Spectrochem) como fase estacionaria. Se usó aire comprimido 15 para empujar el disolvente a través de la columna.
Método de HPLC
Modelo: Módulo de separación Waters 2695 Columna: Waters XTerra® MS C18 (5 µm) 20 Columna de 2,1 x 250 mm Disolvente: A: acetonitrilo con ácido fórmico al 0,05 % (v/v).
B: agua con ácido fórmico al 0,05 % (v/v) Gradiente:
tiempo [min]
disolvente A [%] disolvente B [min]
0,0
5,0 95,0
3,0
5,0 95,0
10,0
100,0 0,0
15,0
100,0 0,0
17,0
5,0 95,0
18,0
5,0 95,0
25 Caudal: 0,30 ml/min Inyección: volumen: 2,0 µl Longitud de onda: 210 – 240 nm
Auto-cero de línea base: 0,0 min Cálculo: usar la resta de blanco de la misma serie Integración: manual Método de cálculo: % de área
5 Todos los métodos de HPLC se realizaron a temperatura ambiente.
Espectrometría de masas
Los espectros de masas se registraron con un espectrómetro de masas Micromass Quatro microTM API. Todas las muestras se midieron en modo de ion
10 positivo y negativo, todos los fragmentos especificados muestran iones o radicales cargados positivamente. Se dan las proporciones masa a carga m/z y las intensidades de señal relativas [%] de los iones.
Espectroscopía de RMN
15 Se registraron espectros de RMN 1H (500 MHz) en un Brucker UltraShield (500 MHz), funcionando a 23 ºC. Los desplazamientos químicos  se indican en partes por millón (ppm) frente al compuesto de referencia tetrametilsilano y se calculan usando el desplazamiento químico de la señal del disolvente sin deuterar.
Abreviaturas para las multiplicidades de las señales: 20 s = singlete, d = doblete, t = triplete, c = cuadruplete, quint. = quintuplete, m = multiplete, dd = doblete de dobletes, etc.
Intermedio 1: 5-Oxopirrolidin-2-carboxilato de metilo
A una solución agitada de ácido 5-oxopirrolidin-2-carboxílico (10 g,
25 77,4 mmol) en MeOH (100 ml) se le añadió cloruro de tionilo (6,7 ml, 92,9 mmol) a 0 ºC y la mezcla de reacción se agitó a 70 ºC durante 16 h. El progreso de la reacción se controló mediante TLC. El exceso de MeOH se evaporó, el residuo se diluyó con EtOAc (2 x 25 ml), la capa orgánica combinada se agitó sobre K2CO3 (3 g), se lavó con agua (20 ml) y salmuera (20 ml) y se separó la capa orgánica, se secó sobre Na2SO4
30 anhidro y se concentró a presión reducida. El compuesto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, malla 100-200) para proporcionar el compuesto del título (4,3 g, rendimiento del 39 %) en forma de un líquido de color pardo. RMN 1H (500 MHz, CDCl3)  6,12 (s, 1H), 4,27 (c, J = 5,44 Hz, 1H),
35 3,79 (s, 3H), 2,51-2,41 (m, 1H), 2,43-2,37 (m, 2H), 2,34-2,24 (m, 1H).
Intermedio 2: 5-Oxopirrolidin-1,2-dicarboxilato de 1-terc-butil-2-metilo
A una solución agitada de 5-oxopirrolidin-2-carboxilato de metilo (Intermedio 1) (4,3 g, 30,06 mmol) en DCM (43 ml), se le añadió DMAP (3,6 g, 29,50 mmol), seguido de TEA (8,39 ml, 64,79 mmol) y Boc-anhídrido (20,7 ml,
5 90,10 mmol) a 0 ºC y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1
h. El progreso de la reacción se controló por TLC. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (50 ml), se lavó con una solución acuosa 1 N de HCl (20 ml) seguido de salmuera (20 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El compuesto en bruto se purificó por cromatografía en
10 columna ultrarrápida (gel de sílice, malla 100-200) para proporcionar el compuesto del título (6,8 g, rendimiento del 93 %) en forma de un líquido de color pardo. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 4,62 (dd, J = 9,32, 2,68 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,70-2,60 (m, 1H), 2,58-2,44 (m, 1H), 2,35-2,28 (m, 1H), 2,06-1,99 (m, 1H), 1,5 (s, 9H).
Intermedio 3: 1,5-Dimetilpirrolidin-2-carboxilato de metilo
El intermedio del título se preparó a partir del intermedio 2 (-5oxopirrolidin-1,2-dicarboxilato de 1-terc-butil-2-metilo) de acuerdo con el procedimiento representado en el Esquema IV.
Etapa 1: Preparación de 2-(terc-butoxicarbonilamino)-5-oxohexanoato de metilo A una solución agitada de 5-oxopirrolidin-1,2-dicarboxilato de 1-terc
25 butil-2-metilo (6,8 g, 27,89 mmol) en THF (68 ml), se le añadió CH3MgBr (3 M en éter, 12,12 ml, 36,36 mmol) a 0 ºC en una atmósfera inerte y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h a la misma temperatura. El progreso de la reacción se controló por TLC. La mezcla de reacción se inactivó con una solución acuosa de NH4Cl y la capa acuosa
se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (20 ml) y salmuera (20 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El compuesto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, malla 100-200) para proporcionar el compuesto del título (3,6 g, rendimiento del 49 %) en forma de un líquido de color amarillo.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 5,10 (s a, 1H), 4,25 (s, 1H), 4,12 (d, J = 7,04 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 2,59-2,47 (m, 2H), 2,1 (s, 2H), 2,03 (s, 1H), 1,89-1,84 (m, 1H), 1,4 (s, 9H)
Etapa 2: Preparación de 5-metil-3,4-dihidro-2H-pirrol-2-carboxilato de metilo
A una solución agitada de 2-(terc-butoxicarbonilamino)-5-oxohexanoato de metilo (6,8 g, 27,89 mmol) en DCM (36 ml), se le añadió ácido trifluoroacético (5,3 ml, 40,9 mmol) a 0 ºC y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. El progreso de la reacción se controló por TLC. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (3,6 g, rendimiento del 28 %) en forma de un líquido de color amarillo. El compuesto en bruto se usó para la siguiente etapa sin purificación.
Etapa 3: Preparación de 5-metilpirrolidin-2-carboxilato de metilo
A una solución agitada de 5-metil-3,4-dihidro-2H-pirrol-2-carboxilato de metilo (3,6 g, 25,53 mmol) en etanol (36 ml), se le añadió Pd/C (10 % húmedo, 1 g) en una atmósfera de nitrógeno y la mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 16 h a temperatura ambiente. El progreso de la reacción se controló por TLC. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (3,5 g, rendimiento del 95 %) en forma de un líquido de color pardo. El compuesto en bruto se usó para la siguiente etapa sin purificación.
Etapa 4: Preparación de 1,5-dimetilpirrolidin-2-carboxilato de metilo
A una solución agitada de 5-metilpirrolidin-2-carboxilato de metilo (2,2 g, 13,99 mmol) en MeOH (15,4 ml) se le añadió NaHCO3 (1,29 g, 15,38mmol) a 0 ºC. Después de agitar la mezcla de reacción durante 5 min, se añadió formaldehído acuoso (37 %p, 1,14 ml, 30,76 mmol) y se continuó agitando durante 2 h, seguido de la adición de NaBH4 (0,876 g, 23 mmol) a la misma temperatura. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h más a temperatura ambiente. El progreso de la reacción se controló por TLC. El exceso de MeOH se evaporó, el residuo se diluyó con agua
(20 ml), y se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (10 ml) y salmuera (10 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El compuesto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, malla 100-200) para proporcionar el compuesto del título en forma de un
5 líquido de color pardo.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 3,75 (t, J = 9,08 Hz, 3H), 2,92 (t, J = 8,32 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,04-1,92 (m, 1H), 1,87-1,85 (m, 3H), 1,28-1,25 (m, 1H), 1,15 (d, J = 5,96 Hz, 3H)
10 Intermedio 4: Ácido (R)-1-carbamoilpirrolidin-2-carboxílico A una solución agitada de D-Prolina (1 g, 8,69 mmol) en agua (50 ml) se le añadió HCl concentrado (pH ~5), seguido de KOCN (2,11 g, 26,01 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 60 ºC durante 4 h. El progreso de la reacción se controló por TLC. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se acidificó
15 con HCl concentrado (pH ~4), el sólido formado se filtró, se lavó con agua enfriada con hielo (2 x 100 ml) y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título (460 mg, rendimiento del 33 %) en forma de un sólido de color blanco.
Intermedio 5: Ácido (S)-1-carbamoilpirrolidin-2-carboxílico
20 El compuesto del título (500 mg, rendimiento del 36 %) se preparó siguiendo un procedimiento análogo al del Intermedio 4, pero usando L-Prolina (1 g, 8,69 mmol), como material de partida.
Intermedio 6: Ácido 1-carbamoilpirrolidin-2-carboxílico
25 El compuesto del título (500 mg, rendimiento del 14 %) se preparó a partir de DL-prolina (2,5 g, 21,7 mmol), siguiendo un procedimiento análogo al del Intermedio 4.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,35 (s, 1H), 5,85 (s, 2H), 4,15 (d, J = 8,44Hz, 1H), 3,25 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,8 (d, J = 5,2 Hz, 3H). 30
Intermedio 7: Ácido (2S,4S)-1-carbamoil-4-fluoropirrolidin-2-carboxílico
El compuesto del título (260 mg, rendimiento del 79 %) se preparó a partir de ácido (2S,4S)-4-fluoropirrolidin-2-carboxílico (260 mg, 1,87 mmol), siguiendo un procedimiento análogo al del Intermedio 4.
Intermedio 8: Pirrolidin-2-carboxilato de metilo
A una solución agitada de ácido pirrolidin-2-carboxílico (1 g, 8,69 mmol) en MeOH (10 ml) se le añadió cloruro de tionilo (0,75 ml, 10,43 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura de reflujo durante 16 h. El progreso de la reacción se controló por TLC. La mezcla de reacción se concentró, el residuo se diluyó con DCM (15 ml), el exceso de cloruro de tionilo se inactivó con NaHCO3 sólido, se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (1,1 g, rendimiento del 98 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido.
Intermedio 9: 2-Metil pirrolidin-1,2-dicarboxilato de 1-terc-butilo
A una solución agitada de pirrolidin-2-carboxilato de metilo (Intermedio 8) (1 g, 7,74 mmol) en DCM (10 ml) se le añadió TEA (2,7 ml), seguido de dicarbonato de di-terc-butilo (anhídrido de Boc, (Boc)2O) (1,86 g, 8,51 mmol) a 0 ºC y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El progreso de la reacción se controló por TLC. La mezcla de reacción se inactivó con agua (20 ml) y se extrajo con cloroformo (2 x 20 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (10 ml) y salmuera (10 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El compuesto en bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 100200) para proporcionar el compuesto del título (1,3 g, rendimiento del 73 %) en forma de un líquido de color amarillo pálido.
Intermedio 10: 2-Metilpirrolidin-1,2-dicarboxilato de 1-terc-butil 2-metilo
A una solución agitada de pirrolidin-1,2-dicarboxilato de 1-terc-butil 2metilo (Intermedio 9) (2,75 g, 12,00 mmol) en THF (5,5 ml), se le añadió LiHMDS (bis(trimetilsilil)amida de litio) (1 M en n-hexano, 19,21 ml, 19,23 mmol) a -20 ºC. Después de agitar la mezcla de reacción durante 1,5 h a la misma temperatura, se le añadió yodometano (MeI) (2,72 g, 19,16 mmol) y se continuó agitando a temperatura ambiente durante 18 h. El progreso de la reacción se controló por TLC. La mezcla de reacción se inactivó con una solución de NH4Cl y se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (15 ml) y salmuera (15 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El compuesto en bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 100-200) para proporcionar el compuesto del título (1,5 g, rendimiento del 51 %) en forma de un líquido de color amarillo pálido. CGEM m/z: 243
Intermedio 11: 1-Hidroxipirrolidin-2-carboxilato de metilo
El compuesto del título se preparó a partir de pirrolidin-2-carboxilato de metilo (Intermedio 8) de acuerdo con el procedimiento representado en el Esquema V:
ESQUEMA V 5
Etapa 1: Preparación de 1-(2-cianoetil)pirrolidin-2-carboxilato de metilo
A una solución agitada de pirrolidin-2-carboxilato de metilo (Intermedio 8) (250 mg, 1,937 mmol) en MeOH (2 ml), se añadió acrilonitrilo (0,15 ml, 2,264 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El progreso de
10 la reacción se controló por TLC. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (200 mg, rendimiento del 56 %) en forma de un líquido incoloro. El compuesto en bruto se usó para la siguiente etapa sin purificación.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 3,75 (s, 3H), 3,35 (s a, 1H), 3,22-3,20 (m, 15 1H), 3,19-3,10 (m, 1H), 2,86-2,81 (m, 1H), 2,58-2,55 (m, 3H), 2,15-2,13 (m, 1H), 2,001,85 (m, 3H).
Etapa 2: Preparación de 1-hidroxipirrolidin-2-carboxilato de metilo
A una solución agitada de 1-(2-cianoetil)pirrolidin-2-carboxilato de metilo
20 (1 g, 5,49 mmol) en DCM (15 ml), se le añadió mCPBA (1,9 g, 8,715 mmol) a 0 ºC y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El progreso de la reacción se controló por TLC. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El compuesto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, malla 100-200) para proporcionar el compuesto del título (150 mg, rendimiento
25 del 18 %) en forma de un líquido incoloro. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,1 (s, 1H), 3,6 (s, 3H), 3,4 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 3,03-3,08 (m, 1H), 2,7 (c, J = 8,24 Hz, 1H), 2,05-1,98 (m, 1H), 1,77-1,71 (m, 3H).
30 Intermedio 12: 1-(Dimetilcarbamoil)pirrolidin-2-carboxilato de metilo A una solución agitada de pirrolidin-2-carboxilato de metilo (200 mg, 1,74 mmol) en DCM (10 ml) se le añadió TEA (0,72 ml, 5,27 mmol), seguido de cloruro dimetilcarbámico (0,19 ml, 2,08 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 2 h. El progreso de la reacción se controló por TLC. La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con DCM (2 x 15 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (10 ml) y salmuera (10 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del
5 título (180 mg, rendimiento del 51 %) en forma de sólido de color blanquecino.
Intermedio 13: 4-(2-(Metoxicarbonil)pirrolidin-1-carbonil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento 10 representado en el Esquema VI:
SQUEMA VI
Etapa 1: Preparación de 4-(1H-imidazol-1-carbonil)piperazin-1-carboxilato de terc15 butilo
A una solución agitada de carbonildiimidazol (5 g, 30,84 mmol) en DCM (50 ml) se le añadieron TEA (4,33 ml, 30,83 mmol) y Boc-piperazina (5,74 g, 30,83 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El progreso de la reacción se controló por TLC. La mezcla de reacción se inactivó con
20 agua (50 ml) y se extrajo con DCM (2 x 50 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (3 g, en bruto) en forma de un sólido de color blanquecino. El compuesto en bruto se usó para la siguiente etapa sin purificación.
25 Etapa 2: Preparación de yoduro de 1-(4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-carbonil)-3metil-1H-imidazol-3-io A una solución agitada de 4-(1H-imidazol-1-carbonil)piperazin-1
carboxilato de terc-butilo (3 g, 10,67 mmol) en acetonitrilo (15 ml), se le añadió yodometano (2,64 ml, 42,70 mmol) a 0 ºC y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El progreso de la reacción se controló por TLC. El disolvente se evaporó a presión reducida para proporcionar el compuesto del título
5 (3 g, en bruto) en forma de un sólido de color blanquecino. El compuesto en bruto se usó para la siguiente etapa sin purificación.
Etapa 3: Preparación de 4-(2-(metoxicarbonil)pirrolidin-1-carbonil)piperazin-1carboxilato de terc-butilo
10 A una solución agitada de yoduro de 1-(4-(terc-butoxicarbonil)piperazin1-carbonil)-3-metil-1H-imidazol-3-io (3 g, 10,16 mmol) en DCM (30 ml), se le añadieron TEA (1,42 ml, 50,84 mmol) y éster metílico del ácido pirrolidin-2-carboxílico (2,62 g, 20,35 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El progreso de la reacción se controló por TLC. La mezcla de reacción se inactivó con
15 agua (50 ml), y se extrajo con DCM (2 x 50 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El compuesto en bruto se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título (1 g, rendimiento del 29 %) en forma de sólido de color blanquecino.
20 Intermedio 14: 1-(Morfolin-4-carbonil)pirrolidin-2-carboxilato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento representado en el Esquema VII:
ESQUEMA VII
Etapa 1: Preparación de (1H-imidazol-1-il)(morfolino)metanona
A una solución agitada de carbonildiimidazol (5 g, 30,83 mmol) en DCM
(50 ml), se le añadieron TEA (4,3 ml, 30,83 mmol) y morfolina (2,5 g, 29,06 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El progreso de la reacción se controló por TLC. La mezcla de reacción se inactivó con agua (20 ml) y se extrajo con DCM (2 x 50 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (20 ml) y salmuera (20 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (3 g, en bruto) en forma de un sólido de color blanquecino. El compuesto en bruto se usó para la siguiente etapa sin purificación.
Etapa 2: Preparación de yoduro de (3-metil-1-(morfolin-4-carbonil)-1H-imidazol-3-io
A una solución agitada de (1H-imidazol-1-il)(morfolino)metanona (3 g, 16,55 mmol) en acetonitrilo (15 ml) se le añadió yodometano (4,1 ml, 66,22 mmol) a 0 ºC y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El progreso de la reacción se controló por TLC. El disolvente se evaporó a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (2 g, en bruto) en forma de un sólido de color blanquecino. El compuesto en bruto se usó para la siguiente etapa sin purificación.
Etapa 3: Preparación de 1-(morfolin-4-carbonil)pirrolidin-2-carboxilato de metilo
A una solución agitada de yoduro de (3-metil-1-(morfolin-4-carbonil)-1Himidazol-3-io (2 g, 10,16 mmol) en DCM (30 ml) se le añadieron TEA (7,1 ml, 50,84 mmol) y éster metílico del ácido pirrolidin-2-carboxílico (2,62 g, 20,35 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El progreso de la reacción se controló por TLC. La mezcla de reacción se inactivó con agua (20 ml) y se extrajo con DCM (2 x 25 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (10 ml) y salmuera (10 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El compuesto en bruto se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título (1 g, rendimiento del 41 %) en forma de sólido de color blanquecino.
Intermedio 15: 1-Metil-5-oxopirrolidin-2-carboxilato de metilo
A una solución en agitación de hidruro sódico (2 equiv.) en DMF anhidra (2 ml) en una condición enfriada con hielo en una atmósfera de argón, se le añadió gota a gota una solución de 5-oxopirrolidin-2-carboxilato de etilo (300 mg en 3 ml de DMF) durante un periodo de tiempo de 10 min, y la mezcla de reacción se agitó durante 15 min a la misma temperatura. A continuación, se añadió yodometano y se dejó en agitación durante 3 h. Para interrumpir la reacción se añadió una solución
saturada de NH4Cl (5 ml) y se extrajo con DCM (2 x 10 ml). La porción orgánica combinada se secó sobre sulfato sódico anhidro y se retiró por destilación a presión reducida para obtener el compuesto del título (175 mg).
CL-EM: 172,2 (M+H).
Intermedio 16: Ácido 1,2-dimetilpirrolidin-2-carboxílico
El compuesto del título se obtuvo mediante N-metilación de ácido 2metilpirrolidin-2-carboxílico. Por tanto, a una solución agitada de ácido 2-metilpirrolidin2-carboxílico (300 mg) en MeOH anhidro (10 ml), se le añadió gota a gota 1 ml de formaldehído a 0 ºC, seguido de una cantidad catalítica de ácido acético, y la mezcla de reacción se agitó durante 10 min a la misma temperatura. A continuación, se añadieron 50 mg de Pd al 10 %/C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en presencia de una atmósfera de hidrógeno durante 2 h. El progreso de la reacción se controló por TLC. Después del consumo completo de los materiales de partida, la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite para retirar el residuo sólido, que se lavó varias veces con MeOH. El filtrado se recogió y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (300 mg).
CL-EM: 144,18 (M+H)
Intermedio 17: Ácido 4-fluoro-1-metilpirrolidin-2-carboxílico
El compuesto del título se obtuvo mediante N-metilación de ácido 4fluoropirrolidin-2-carboxílico, siguiendo un procedimiento análogo al desvelado anteriormente para la preparación del Intermedio 16. 150 mg de ácido 4fluoropirrolidin-2-carboxílico proporcionaron 120 mg del compuesto del título.
CL-EM: 148,2 (M+H).
Intermedio 18: Ácido 3-metil-3-azabiciclo[3,1,0]hexano-2-carboxílico
El compuesto del título se obtuvo mediante N-metilación de ácido 3azabiciclo[3,1,0]hexano-2-carboxílico, siguiendo un procedimiento análogo al desvelado anteriormente para la preparación del Intermedio 16. 300 mg de ácido 3azabiciclo[3,1,0]hexano-2-carboxílico proporcionaron 300 mg del compuesto del título.
CL-EM: 144,18 (M+H).
Intermedio 19: Ácido 1,4-dimetilpirrolidin-2-carboxílico
El compuesto del título se obtuvo mediante N-metilación de ácido 4metilpirrolidin-2-carboxílico, siguiendo un procedimiento análogo al desvelado
anteriormente para la preparación del Intermedio 16. 250 mg de ácido 4-metilpirrolidin2-carboxílico proporcionaron 250 mg del compuesto del título. CL-EM: 144,18 (M+H)
5 Intermedio 20: Ácido 1,3-dimetilpirrolidin-2-carboxílico
El compuesto del título se obtuvo mediante N-metilación de ácido 3metilpirrolidin-2-carboxílico, siguiendo un procedimiento análogo al desvelado anteriormente para la preparación del Intermedio 16. 250 mg de ácido 3-metilpirrolidin2-carboxílico proporcionaron 250 mg del compuesto del título.
10 CL-EM: 144,18 (M+H)
Intermedio 21: Ácido 1-etilpirrolidin-2-carboxílico
El compuesto del título se obtuvo mediante N-etilación de ácido pirrolidin-2-carboxílico, siguiendo un procedimiento análogo al de la N-metilación
15 desvelada anteriormente para la preparación del Intermedio 16, pero usando acetaldehído en lugar de formaldehído. 1 g de ácido pirrolidin-2-carboxílico proporcionó 187 mg del compuesto del título. CL-EM: 144,18 (M+H)
20 Intermedio 22: Ácido 1-(benciloxicarbonil)pirrolidin-2-carboxílico Una mezcla de ácido pirrolidin-2-carboxílico (2,5 g, 21,7 mmol), NaOH (solución 2 M, 10 ml) y cloruro de carbobenzoxi (3,7 g, 21,7 mmol) se agitaron a temperatura ambiente durante 6 h. El progreso de la reacción se controló por TLC. La mezcla de reacción se acidificó con HCl 2 N y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). La
25 capa orgánica combinada se lavó con agua (15 ml) y salmuera (15 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (1,5 g, rendimiento del 27 %) en forma de un líquido incoloro.
Ejemplo 1: N’-(4-fluorofenil)-1,5-dimetilpirrolidin-2-carbohidrazida
A una solución agitada de 1,5-dimetilpirrolidin-2-carboxilato de metilo
(Intermedio 3) (0,3 g, 1,91 mmol) en tolueno (6 ml) se le añadieron clorhidrato de 4
fluorofenilhidrazina (0,31 g, 1,91 mmol), TEA (0,536 ml, 4,13 mmol) y trimetilaluminio
(solución 2 M en tolueno, 0,96 ml, 1,91 mmol) a 0 ºC y la mezcla de reacción se agitó a 70 ºC en un microondas durante 1 h. El progreso de la reacción se controló por TLC. La mezcla de reacción se inactivó con agua enfriada con hielo (5 ml), se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (5 ml) y salmuera
5 (5 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El compuesto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, malla 100200) para proporcionar el compuesto del título (18 mg, rendimiento del 3 %) en forma de un sólido de color pardo pálido. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,98 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 6,95 (t, J =
10 8,72 Hz, 2H), 6,7 (c, 4,68 Hz, 2H), 3,4 (s, 1H), 3,1 (s, 1H), 2,3 (s, 3H), 2,05-2,00 (m, 2H), 1,68-1,65 (m, 1H), 1,40-1,30 (m, 1H), 0,93 (d, J = 6 Hz, 3H) CL-EM m/z (M+H): 252,2 Pureza (HPLC): 99,3 %
15 Ejemplo 2: (R)-2-(2-(4-fluorofenil)hidrazinocarbonil)pirrolidin-1-carboxamida
A una solución agitada de ácido (R)-1-carbamoilpirrolidin-2-carboxílico (Intermedio 4) (500 mg, 3,16 mmol) en DMF (5 ml) se le añadieron DIPEA (1,61 ml, 20 9,23 mmol), HATU (1,44 g, 3,79 mmol) y clorhidrato de 4-fluorofenilhidrazina (563 mg, 3,48 mmol) a 0 ºC en una atmósfera de nitrógeno y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El progreso de la reacción se controló por TLC. La mezcla de reacción se inactivó con agua enfriada con hielo (25 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 15 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (10 ml) y salmuera
25 (10 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El compuesto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, malla 100-200) para proporcionar el compuesto del título (28 mg) en forma de un sólido blanquecino.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,61 (d, J = 2,6Hz, 1H), 7,59 (d, J = 30 2,4Hz, 1H), 6,91 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 6,75-6,72 (m, 2H), 5,85 (s, 2H), 4,21-4,18 (m, 1H),
3,41-3,30 (m, 1H), 3,25-3,19 (m, 1 H), 2,09-1,97 (m, 1H), 1,94-1,78 (m, 3H) CL-EM m/z (M-H): 265,1 Pureza (HPLC): 99,8 %
Ejemplo 3: (S)-2-(2-(4-fluorofenil) hidrazinocarbonil)pirrolidin-1-carboxamida
El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento análogo
5 al del Ejemplo 2, pero usando ácido (S)-1-carbamoilpirrolidin-2-carboxílico (Intermedio 5) como material de partida. 500 mg del Intermedio 5 proporcionaron 35 mg (rendimiento del 4 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,62 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 6,91 (t, J =
10 8,88 Hz, 2H), 6,75-6,72 (m, 2H), 5,86 (s, 2H), 4,21-4,18 (m, 1H), 3,38-3,31 (m, 1H), 3,25-3,19 (m, 1 H), 2,06-1,91 (m, 1H), 1,89-1,79 (m, 3H) CL-EM m/z (M-H): 265,0 Pureza (HPLC): 99,6 %
15 Ejemplos 4-12 Los Ejemplos 4-12 se prepararon siguiendo procedimientos análogos al desvelado para el Ejemplo 2, usando ácido 1-carbamoilpirrolidin-2-carboxílico (Intermedio 6) y la hidrazina adecuada como materiales de partida:
20 Ejemplo 4: 2-(2-(4-fluorofenil)hidrazinocarbonil)pirrolidin-1-carboxamida
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,6 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 6,9 (t, J = 8,88
Hz, 2H), 6,80-6,70 (m, 2H), 5,85 (s, 2H), 4,2 (dd, J = 3,04 Hz, J = 8,44 Hz, 1H), 3,4-3,3
(m, 1H), 3,3-3,2 (m, 1H), 2,1-2,0 (m, 1H), 1,90-1,70 (m, 3H)
CL-EM m/z (M-H): 265 Pureza (HPLC): 99,0 % Punto de fusión: 140-144 ºC
Ejemplo 5: 2-(2-(4-fluoro-2-metilfenil)hidrazin-1-carbonil)pirrolidin-1
carboxamida
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,63 (d, J = 2,3Hz, 1H), 6,91 (d, J =
2,1Hz, 1H), 6,85-6,72 (m, 3H), 5,85 (s, 2H), 4,25-4,22 (m, 1H), 3,42-3,38 (m, 1H), 3,29
3,20 (m, 1H), 2,12 (s, 3H), 2,07-1,97 (m, 1H), 1,96-1,83 (m, 3H)
CL-EM m/z (M-H): 279,2 Pureza (HPLC): 99,8 %
Ejemplo 6: 2-(2-(3,5-difluorofenil)hidrazinocarbonil)pirrolidin-1-carboxamida
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,73 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 6,40-6,33 (m, 3H), 5,90 (s, 2H), 4,19-4,16 (m, 1H), 3,41-3,36 (m, 1H), 3,24-3,20 (m, 1H), 2,09-2,02 (m, 1H), 1,95-1,80 (m, 3H) CL-EM m/z (M-H): 283,1
15 Pureza (HPLC): 99,6 %
Ejemplo 7: 2-(2-(4-(trifluorometoxi)fenil)hidrazinocarbonil)pirrolidin-1carboxamida
20 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,67 (d, J = 2,0Hz, 1H), 7,89 (d, J = 1,9Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,6Hz, 2H), 6,79 (d, J = 8,9Hz, 2H), 5,86 (s, 2H), 4,22-4,19 (m, 1H), 3,41-3,36 (m, 1H), 3,29-3,20 (m, 1H), 2,08-2,01 (m, 1H), 1,92-1,78 (m, 3H) CL-EM m/z (M-H): 331,1 Pureza (HPLC): 99,3 %
Ejemplo 8: 2-(2-(4-(trifluorometil)fenil)hidrazinocarbonil)pirrolidin-1carboxamida
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,77 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,38 (d, J =
5 8,3Hz, 2H), 6,84 (d, J = 8,3Hz, 2H), 5,86 (s, 2H), 4,23-4,20 (m, 1H), 3,39 (s, 1H), 3,29
3,20 (m, 1H), 2,12-2,03 (m, 1H), 1,95-1,81 (m, 3H)
CL-EM m/z (M-H): 315,2
Pureza (HPLC): 99,8 %
10 Ejemplo 9: 2-(2-(4-cloro-2-fluorofenil)hidrazinocarbonil)pirrolidin-1carboxamida
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,72 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,21 (d, J = 10,7Hz, 1H), 7,19-6,92 (m, 2H), 5,87 (s, 2H), 4,22-4,19 (m, 1H), 3,41-3,35 (m, 1H),
15 3,29-3,20 (m, 1H), 2,07-2,00 (m, 1H), 1,95-1,79 (m, 3H) CL-EM m/z (M-H): 299,1 Pureza (HPLC): 99,9 %
Ejemplo 10: 2-(2-(4-metoxifenil)hidrazinocarbonil)pirrolidin-1-carboxamida
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,55 (d, J = 2,7Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 6,77 (s, 4H), 5,84 (s, 2H), 4,21-4,19 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,38-3,31 (m, 1H), 3,24-3,18 (m, 1 H), 2,05-1,90 (m, 1H), 1,88-1,79 (m, 3H)
CL-EM m/z (M-H): 277,0 25 Pureza (HPLC): 99,7 %
Ejemplo 11: 2-(2-(2,3-Dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il) hidrazinocarbonil) pirrolidin-1-carboxamida
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,51 (s, 1H), 7,21-6,95 (m, 1H), 6,58 (d, 5 J = 8,2Hz, 1H), 6,25-6,23 (m, 2H), 5,82 (s, 2H), 4,21-4,10 (m, 5H), 3,37-3,25 (m, 1H),
3,22-3,15 (m, 1H), 2,10-1,95 (m, 1H), 1,87-1,81 (m, 3H) CL-EM m/z (M+H): 306,2 Pureza (HPLC): 99,7 %
10 Ejemplo 12: 2-(2-(4-sulfamoilfenil)hidrazinocarbonil)pirrolidin-1-carboxamida
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,77 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,51 (d, J =
8,7Hz, 2H), 6,99 (s, 2H), 6,80 (d, J = 8,6Hz, 2H), 5,88 (s, 2H), 4,23-4,20 (m, 1H), 3,41
3,36 (m, 1H), 3,26-3,20 (m, 1H), 2,09-2,02 (m, 1H), 1,94-1,80 (m, 3H)
CL-EM m/z (M-H): 326,1 Pureza (HPLC): 98,2 %
Ejemplo 13: (2S,4S)-4-fluoro-2-(2-(4-fluorofenil)hidrazinocarbonil)pirrolidin-1carboxamida
20 El compuesto del título (30 mg) se preparó siguiendo un procedimiento análogo al del Ejemplo 2, pero usando ácido (2S,4S)-1-carbamoil-4-fluoropirrolidin-2carboxílico (Intermedio 7) (260 mg, 1,47 mmol) como material de partida. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,58 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 6,92-6,88 (m, 25 2H), 6,70-6,75 (m, 2H), 5,99 (s, 2H), 5,38-5,24 (m, 1H), 4,36 (d, J = 9,6Hz, 1H), 3,69
3,51 (m, 2H), 2,48-2,20 (m, 2H) CL-EM m/z (M-H): 283,2 Pureza (HPLC): 99,2 %
Ejemplo 14: (R)-1-acetil-N’-(4-fluorofenil)pirrolidin-2-carbohidrazida
A una solución agitada de ácido (R)-1-acetilpirrolidin-2-carboxílico (50 mg, 0,31 mmol) en DMF seca (2 ml), se le añadieron DIPEA (82 mg, 0,63 mmol), HATU (181 mg, 0,47 mmol) y clorhidrato de 4-fluorofenilhidrazina (65 mg, 0,37 mmol) a 0 ºC y después la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente.
10 El progreso de la reacción se controló por TLC. La mezcla de reacción se diluyó con agua enfriada con hielo (10 ml), el sólido formado se filtró y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título (30 mg, rendimiento del 35 %) en forma de sólido de color blanquecino. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 6,95-6,84 (m, 4H), 4,45 (dd, J = 3,8Hz, J
15 = 8,6Hz, 1H), 3,70-3,60 (m, 2H), 2,2-2,16 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 2,07-2,00 (m, 4H) CL-EM m/z (M-H): 266,2 Pureza (HPLC): 98,8 %
Ejemplo 15: N’-(4-fluorofenil)-1-hidroxipirrolidin-2-carbohidrazida
20 A una solución agitada de 1-hidroxipirrolidin-2-carboxilato de metilo (Intermedio 11) (250 mg, 1,373 mmol) en tolueno seco (5 ml), se le añadieron clorhidrato de 4-fluorofenilhidrazina (223 mg, 1,37 mmol), TEA (0,355 ml, 2,74 mmol) y trimetilaluminio (2 M en tolueno, 0,69 ml, 1,37 mmol) a 0 ºC y la mezcla de reacción se 25 agitó a 70 ºC durante 1,5 h en un microondas. El progreso de la reacción se controló por TLC. La mezcla de reacción se inactivó con agua enfriada con hielo (20 ml); la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 15 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (10 ml) y salmuera (10 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El compuesto en bruto se purificó por cromatografía en columna 30 ultrarrápida (gel de sílice, malla 100-200) para proporcionar el compuesto del título (30
mg, rendimiento del 7 %) en forma de sólido de color blanquecino.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,4 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,65 (s, 1H),
6,95 (t, J = 8,84 Hz, 2H), 6,7 (m, 2H), 3,3 (s, 1H), 3,15 (s, 1H), 2,7 (c, J = 8,76 Hz, 1H),
2,1 (c, J = 9,76 Hz, 1H), 1,81-1,65 (m, 3H)
CL-EM m/z (M+H): 240,2 Pureza (HPLC): 98,8 %
Ejemplo 16: N’-(4-fluorofenil)-1,2-dimetilpirrolidin-2-carbohidrazida
10 Método A Se disolvió ácido 1,2-dimetilpirrolidin-2-carboxílico (Intermedio 16) (200 mg, 1,40 mmol) en 7 ml de DCM seco y posteriormente se añadieron TEA (3 equiv.), EDC.HCl (1,5 equiv.) y DMAP (1,5 equiv.). Después de agitar durante
15 10 min a 0 ºC, se añadió clorhidrato de 4-fluorofenilhidrazina (1,5 equiv.) en una atmósfera de argón. Después de completarse la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se retiró y el residuo se disolvió con MeOH al 5 % en DCM (20 ml) y se lavó con agua (2 x 10 ml). La fase orgánica recogida se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida
20 para obtener el compuesto del título, que se purificó por cromatografía en columna (DCM: MeOH = 9,5:0,5) (42 mg, rendimiento del 12 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,12 (s, 3H), 1,17-1,67 (m, 3H), 2,05 (s, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,54-2,51 (m, 1H), 3,02 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,70-6,58 (m, 2H), 6,996,96 (m, 2H), 7,51 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 9,56 (d, J = 2,8 Hz, 1H) ppm
25 CL-EM: 252,4 (M+H) Pureza (HPLC): 96,0 %
Método B El compuesto del título se preparó acoplando 2-metilpirrolidin-2
30 carboxilato de metilo protegido con N-Boc (Intermedio 10) con 4-fluorofenilhidrazina, seguido de desprotección y metilación del átomo de N del anillo de pirrolidina, de acuerdo con el procedimiento representado en el Esquema VIII:
ESQUEMA VIII
Etapa 1: Preparación de 2-(2-(4-fluorofenil)hidrazinocarbonil)-2-metilpirrolidin-15 carboxilato de terc-butilo
A una solución agitada de 2-metilpirrolidin-1,2-dicarboxilato de 1-tercbutil 2-metilo (Intermedio 10) (3 g, 12,34 mmol) en tolueno (24 ml) se le añadió clorhidrato de 4-fluorofenilhidrazina (2,4 g, 14,81 mmol), seguido de TEA (3,1 g, 30,69 mmol) y trimetilaluminio (2 M en tolueno, 2,65 g, 36,80 mmol) a temperatura
10 ambiente y la mezcla de reacción se agitó a 60 ºC en microondas durante 1 h. El progreso de la reacción se controló por TLC. La mezcla de reacción se inactivó con una solución de NH4Cl y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (20 ml) y salmuera (20 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El compuesto en bruto se purificó por
15 cromatografía en columna (gel de sílice, malla 100-200) para proporcionar el compuesto del título (2,2 g, rendimiento del 53 %) en forma de sólido de color blanquecino.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,13 (s, 1H), 6,94-6,92 (m, 2H), 6,81 (s, 2H), 6,00 (s, 1H), 3,51 (s a, 2H), 2,66 (s, 1H), 1,80 (s, 3H), 1,68 (s, 3H), 1,49 (s, 9H) 20 CL-EM m/z (M-H): 336,2
Etapa 2: Preparación de N’-(4-fluorofenil)-2-metilpirrolidin-2-carbohidrazida
A una solución agitada de 2-(2-(4-fluorofenil)hidrazinocarbonil)-2metilpirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (2,2 g, 6,52 mmol) en DCM (4 ml), se le 25 añadió ácido trifluoroacético (4,4 ml) a 0 ºC y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. El progreso de la reacción se controló por TLC. La mezcla de reacción se concentró, el residuo se co-destiló con DCM (3 x 10 ml). El compuesto en bruto se neutralizó con una solución saturada de NaHCO3 (3 ml) y se
extrajo con MeOH al 10 %/cloroformo (2 x 30 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (20 ml) y salmuera (20 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (1 g, rendimiento del 64 %) en forma de un sólido de color pardo.
Etapa 3: Preparación de N’-(4-fluorofenil)-1,2-dimetilpirrolidin-2-carbohidrazida
A una solución agitada de N’-(4-fluorofenil)-2-metilpirrolidin-2carbohidrazida (1 g, 4,21 mmol) en acetonitrilo (50 ml , se le añadió K2CO3 (1,43 g, 10,51 mmol), seguido de yodometano (0,313 ml, 5,07 mmol) a 0 ºC y la mezcla de
10 reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. El progreso de la reacción se controló por TLC. La mezcla de reacción se inactivó con agua (30 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (10 ml) y salmuera (10 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El compuesto en bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 100
15 200) para proporcionar el compuesto del título (350 mg, rendimiento del 33 %) en forma de un sólido de color rojo ladrillo. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,14 (s, 1H), 6,95-6,920 (m, 2H), 6,79-6,76 (m, 2H), 5,97 (s, 1H), 3,19-3,08 (m, 1H), 2,59-2,53 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,20 (s, 1H), 1,85-1,77 (m, 3H), 1,23 (s, 3H)
20 CL-EM m/z (M+H): 252,2
Ejemplo 17: 2-(2-(4-fluorofenil)hidrazinocarbonil)-N,N-dimetilpirrolidin-1carboxamida
25 El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento análogo al del Ejemplo 15, usando 1-(dimetilcarbamoil)pirrolidin-2-carboxilato de metilo (Intermedio 12) (100 mg, 0,49 mmol) como material de partida. En este caso, la reacción se realizó a 90 ºC durante 60 min, y la mezcla de reacción se inactivó con NH4Cl. El compuesto en bruto se purificó por TLC preparativa para proporcionar el
30 compuesto del título (30 mg, rendimiento del 20 %) en forma de sólido de color blanquecino. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,44 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 6,97-6,90 (m,
2H), 6,88-6,75 (m, 2H), 5,97 (d, J = 4,3Hz, 1H), 4,62 (t, J = 7,9Hz, 1H), 3,50-3,40 (m, 2H), 2,90 (s, 6H), 2,32-2,24 (m, 1H), 2,22-2,10 (m, 1H), 2,09-1,94 (m, 1H), 1,86-1,74 (m, 1H)
CL-EM m/z (M-H): 293,2 Pureza (HPLC): 98,2 %
Ejemplo 18: Clorhidrato de N'-(4-fluorofenil)-1-(piperazin-1-carbonil)pirrolidin-2carbohidrazida
El compuesto del título se preparó acoplando el intermedio de pirrolidina correspondiente (Intermedio 13), que porta un grupo protector Boc en el anillo de piperazina, con 4-fluorofenilhidrazina, y desprotección posterior, de acuerdo con el procedimiento representado en el Esquema IX:
ESQUEMA IX
Etapa 1: Preparación de 4-(2-(2-(4-fluorofenil)hidrazinocarbonil)pirrolidin-1carbonil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
20 La reacción de acoplamiento se realizó siguiendo un procedimiento análogo al desvelado en el Ejemplo 2, usando 4-(2-(metoxicarbonil)pirrolidin-1carbonil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (Intermedio 13) (1 g, 2,92 mmol) como material de partida, para proporcionar el compuesto del título (100 mg, rendimiento del
8 %) en forma de sólido de color amarillo.
Etapa 2: Preparación de clorhidrato de N'-(4-fluorofenil)-1-(piperazin-1carbonil)pirrolidin-2-carbohidrazida
5 Para la desprotección, una mezcla de 4-(2-(2-(4fluorofenil)hidrazinocarbonil)pirrolidin-1-carbonil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (100 mg, 0,22 mmol) en dioxano.HCl (1 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. El progreso de la reacción se controló por TLC. El disolvente se evaporó a presión reducida. El compuesto en bruto se lavó con éter dietílico (5 ml) para proporcionar el
10 compuesto del título (30 mg, rendimiento del 36 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,68 (s, 1H), 8,91 (s a, 2H), 7,66 (s, 1H), 6,97-6,93 (m, 2H), 6,70-6,67 (m, 2H), 4,32 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,47-3,31 (m, 5H), 3,08-3,02 (m, 4H), 2,21 (s, 1H), 1,91 (s, 1H), 1,74-1,69 (m, 2H)
15 CL-EM m/z (M+H): 373,0 Pureza (HPLC): 99,5 %
Ejemplo 19: Clorhidrato de 1-(4-acetilpiperazin-1-carbonil)-N'-(4fluorofenil)pirrolidin-2-carbohidrazida
20 A una solución agitada de clorhidrato de N'-(4-fluorofenil)-1-(piperazin-1carbonil)pirrolidin-2-carbohidrazida (Ejemplo 18) (200 mg, 0,53 mmol) en piridina (2 ml) se le añadió gota a gota cloruro de acetilo (42 mg, 053 mmol) a 0 ºC y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El progreso de la reacción se 25 controló por TLC. La mezcla de reacción se evaporó, el residuo se inactivó con agua enfriada con hielo (15 ml) y se extrajo con MeOH al 10 %/DCM (2 x 10 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (10 ml), salmuera (10 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El compuesto en bruto se disolvió en dioxano.HCl (10 ml) a temperatura ambiente y se agitó durante 10 min, el 30 disolvente se evaporó y se lavó con EtOAc (5 ml) para proporcionar el compuesto del título (50 mg, rendimiento del 22 %) en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,63 (d, J = 2,4Hz, 1H), 7,64 (d, J = 2,0Hz, 1H), 6,93 (t, J = 8,8Hz, 2H), 6,70-6,66 (m, 2H), 4,33 (t, J = 4,4Hz, 1H), 3,463,44 (m, 3H), 3,39-3,35 (m, 3H), 3,29-3,20 (m, 1H), 3,19-3,14 (m, 3H), 2,18 (s, 1H), 1,97 (s, 3H), 1,91 (s, 1H), 1,74-1,61 (m, 2H)
CL-EM m/z (M+H): 415,1 Pureza (HPLC): 99,8 %
Ejemplo 20: Clorhidrato de N'-(4-fluorofenil)-1-(morfolin-4-carbonil)pirrolidin-2carbohidrazida
10 El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento análogo al del Ejemplo 15, usando 1-(morfolin-4-carbonil)pirrolidin-2-carboxilato de metilo (Intermedio 14) (1 g, 4,12 mmol) como material de partida. El compuesto en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna y el compuesto resultante se trató 15 con clorhidrato de dioxano durante 15 min a temperatura ambiente y el disolvente se evaporó para proporcionar el compuesto del título (30 mg) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,62 (d, J = 2,5Hz, 1H), 7,65 (d, J = 2,5Hz, 1H), 6,96-6,92 (m, 2H), 6,70-6,67 (m, 2H), 4,32 (t, J = 7,9Hz, 1H), 3,61-3,51 (m, 20 4H), 3,50-3,44 (m, 1H), 3,42-3,30 (m, 1H), 3,28-3,24 (m, 2H), 3,15-3,10 (m, 2H), 2,192,15 (m, 1H), 1,89 (s, 1H), 1,75-1,68 (m, 2H) CL-EM m/z (M-H): 374,0 Pureza (HPLC): 99,7 %
25 Ejemplo 21: N'-(4-fluorofenil)-1-metil-5-oxopirrolidin-2-carbohidrazida
A una solución de 1-metil-5-oxopirrolidin-2-carboxilato de etilo (Intermedio 15) (500 mg en 5 ml de tolueno), se le añadió trimetilaluminio (3 equiv.) en condiciones de refrigeración con hielo y se agitó en una atmósfera de argón durante
15 min. Después, se añadió clorhidrato de 4-fluorofenilhidrazina (1 equiv.) en 2 ml de tolueno a la mezcla de reacción y se sometió a reflujo a 120 ºC durante 4 h. Tras la finalización de la reacción, la mezcla de reacción se inactivó con una solución saturada de NH4Cl y se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml). La fase orgánica recogida se secó sobre
5 Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (DCM:MeOH = 9,7:0,3) y se recristalizó en DCM y éter dietílico para obtener el compuesto del título (25 mg, rendimiento del 3,15 %).
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 2,01 (s, 1H), 2,21 (s, 2H), 2,37 (s, 1H), 2,69 (s, 3H), 5,08 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,41 (s, 2H), 7,22 (s a, 2H), 7,60 (s a, 2H) ppm 10 CL-EM (M+H): 252,2 Pureza (HPLC): 95 %
Ejemplo 22: N'-(4-fluorofenil)-1-metilpirrolidin-2-carbohidrazida
15 El compuesto del título se preparó usando un procedimiento análogo al desvelado para el Ejemplo 16 (método A), empleando ácido 1-metilpirrolidin-2carboxílico (400 mg) como producto de partida. El producto en bruto obtenido en la reacción se purificó por cromatografía en columna (DCM:MeOH = 9,5:0,5) para proporcionar 27 mg del compuesto del título (rendimiento del 3,7 %).
20 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,79 -1,73 (m, 3H), 2,09 (s, 1H), 2,272,25 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,86-2,83 (m, 1H), 3,03 (s, 1H), 6,71-6,67 (m, 2H), 7,006,96 (m, 2H), 7,62 (s, 1H), 9,61 (s, 1H) ppm CL-EM (M+H): 238,8 Pureza (HPLC): 95,0 %
25 Ejemplo 23: 4-amino-N'-(4-fluorofenil)-1-metilpirrolidin-2-carbohidrazida
El compuesto del título se obtuvo acoplando 4-fluorofenilhidrazina con ácido 4-amino-1-metilpirrolidin-2-carboxílico, protegiendo previamente la amina del 30 último con un grupo protector Boc, y desprotegiéndolo después de la reacción de
acoplamiento, como se representa en el Esquema X:
ESQUEMA X
5 Etapa 1: Preparación de ácido 4-((terc-butoxicarbonil)amino)-1-metilpirrolidin-2carboxílico
A una solución de ácido 4-amino-1-metilpirrolidin-2-carboxílico (1 equiv.) en 60 ml de dioxano:H2O (2:3), se le añadió Na2CO3 (3 equiv.) y se agitó durante 10 min a 0 ºC. Después, a esta mezcla de reacción se le añadió gota a gota anhídrido
10 de Boc (1,1 equiv.) a la misma temperatura y se dejó en agitación a temperatura ambiente durante una noche. Después de que se completara la reacción, la mezcla de reacción se acidificó con HCl 1 N para llevar el pH a 3 y se extrajo con MeOH al 10 % en DCM (60 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhídrido. El disolvente orgánico se retiró por destilación a presión reducida para obtener el compuesto del
15 título en bruto, que se purificó por cromatografía en columna (DCM: MeOH = 9,6:0,4) para proporcionar el compuesto del título purificado (rendimiento del 9,8 %). CL-EN (M+H): 245,3
Etapa 2: Preparación de (5-(2-(4-fluorofenil)hidrazinocarbonil)-1-metilpirrolidin-320 il)carbamato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó usando un procedimiento análogo al desvelado para el Ejemplo 16 (método A), empleando ácido 4-((tercbutoxicarbonil)amino)-1-metilpirrolidin-2-carboxílico (100 mg) como producto de partida. El producto en bruto obtenido en la reacción se purificó por cromatografía en
25 columna (DCM:MeOH = 9,5:0,5) para proporcionar 50 mg del compuesto del título (rendimiento del 34,71 %). CL-EM (M+H): 353,4
Pureza (HPLC): 92,14 %
Etapa 3: Preparación de 4-amino-N'-(4-fluorofenil)-1-metilpirrolidin-2-carbohidrazida
Para la desprotección, se añadieron gota a gota 5 ml de HCl 5 N a 0 ºC
5 a una solución de (5-(2-(4-fluorofenil)hidrazinocarbonil)-1-metilpirrolidin-3-il)carbamato de terc-butilo (1 equiv.) en 5 ml de DCM, y la mezcla se dejó en agitación durante 4 h. Después del consumo completo del material de partida, el disolvente se retiró por destilación a presión reducida para obtener un sólido pegajoso, que se disolvió en MeOH al 10 % en DCM y se lavó con una solución saturada de NaHCO3. La porción
10 orgánica se recogió y se secó sobre Na2SO4, la porción orgánica se retiró por destilación a presión reducida para obtener el compuesto del título (25 mg, 69,4 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,65-1,4 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,472,41 (m, 3H), 2,77 (d, J = 9,05 Hz, 1H), 2,82 (t, J = 6,35 Hz, 1H), 6,74-6,71 (m, 2H), 6,99 -6,96 (m, 2H), 7,62 (s, 1H), 9,75 (s a, 1H) ppm; Los protones de NH2
15 permanecieron sin disolver. CL-EM (M+H): 253,4 Pureza (HPLC): 95,0 %
Ejemplo 24: 4-fluoro-N'-(4-fluorofenil)-1-metilpirrolidin-2-carbohidrazida
20 El compuesto del título se preparó usando un procedimiento análogo al desvelado para el Ejemplo 21, empleando ácido 4-fluoro-1-metilpirrolidin-2-carboxílico (Intermedio 17) como material de partida. 90 mg de ácido 4-fluoro-1-metilpirrolidin-2carboxílico proporcionaron el compuesto del título en forma de un producto en bruto. El 25 producto en bruto se purificó por cromatografía en columna usando DCM como eluyente para proporcionar 20 mg del compuesto del título (rendimiento del 13 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 2,35-2,25 (m, 1H), 2,57 (s, 3H), 2,642,62 (m, 1H), 3,21 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 3,47-3,45 (m, 1H), 5,22 (m, 1H), 5,97 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,82-6,80 (m, 2H), 6,95-6,91 (m, 2H), 8,94 (s, 1H) ppm 30 CL-EN (M+H): 256,4 Pureza (HPLC): 95,0 %
Ejemplo 25: (S)-1-(ciclopropilmetil)-N'-(4-fluorofenil)pirrolidin-2-carbohidrazida
El compuesto del título se preparó usando un procedimiento análogo al desvelado para el Ejemplo 16 (método A), empleando ácido (R)-1(ciclopropilmetil)pirrolidin-2-carboxílico (120 mg) como material de partida. El producto
5 en bruto se purificó por cromatografía en columna usando DCM como eluyente para proporcionar 30 mg del compuesto del título (rendimiento del 12,2 %).
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 0,11 (s, 1H), 0,49-0,44 (m, 2H), 0,9-1,1 (m, 1H), 1,78-1,76 (m, 3H), 1,99-2,05 (m, 1H), 2,42-2,28 (m, 2H), 3,05 (s, 1H), 3,31 (s, 1H), 6,71-6,67 (m, 2H), 6,99-6,96 (m, 2H), 7,60 (s, 1H), 9,51 (s, 1H) ppm;
10 CL-EN (M+H): 278,2 Pureza (HPLC): 96,2 %
Ejemplo 26: N'-(4-fluorofenil)-3-metil-3-azabiciclo[3,1,0]hexano-2-carbohidrazida
15 El compuesto del título se preparó usando un procedimiento análogo al desvelado para el Ejemplo 16 (método A), empleando ácido 3-metil-3azabiciclo[3,1,0]hexano-2-carboxílico (Intermedio 18) (25 mg, 0,18 mmol) como material de partida, lo que proporcionó 3 mg del producto final (rendimiento del 7 %).
RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 0,52 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 0,78 (s, 1H), 1,16 20 (d, J= 4,0 Hz, 1H), 1,43 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 2,73 (s, 3H), 2,59 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 3,23
3,16 (m, 2H), 6,01 (s, 1H), 6,83-6,80 (m, 2H), 6,95 -6,92 (m, 2H), 8,38 (s, 1H) ppm CL-EN (M+H): 250,2 Pureza (HPLC): 98,2 %
25 Ejemplo 27: N'-(4-fluorofenil)-1,4-dimetilpirrolidin-2-carbohidrazida
El compuesto del título se preparó usando un procedimiento análogo al desvelado para el Ejemplo 16 (método A), empleando ácido 1,4-dimetilpirrolidin-2carboxílico (Intermedio 19) (100 mg, 0,70 mmol) como material de partida, lo que proporcionó 14 mg del producto final (rendimiento del 9 %).
5 RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 1,13 (s, 3H), 1,63 (s a, 3H), 2,42 (s, 1H), 2,82 (s, 3H), 2,97 (s, 1H), 6,27 (s, 1H), 6,83-6,80 (m, 2H), 6,93 -6,89 (m, 2H) ppm, un protón de NH permaneció sin disolver
CL-EM (M+H): 252,4 Pureza (HPLC): 95,1 %
10 Ejemplo 28: N'-(4-fluorofenil)-1,3-dimetilpirrolidin-2-carbohidrazida
El compuesto del título se preparó usando un procedimiento análogo al desvelado para el Ejemplo 16 (método A), empleando ácido 1,3-dimetilpirrolidin-2
15 carboxílico (Intermedio 20) (200 mg, 1,4 mmol) como material de partida, lo que proporcionó 48 mg del producto en bruto, que se purificó por cromatografía en columna usando MeOH al 2 % en DCM como eluyente para proporcionar 29 mg del compuesto del título (rendimiento del 8 %).
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,06 (s, 3H), 1,38 (s, 1H), 2,06-2,03 (m, 20 1H), 2,20 (s, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,35 -2,31 (m, 1H), 3,04 (t, J = 3,8 Hz, 1H), 6,71-6,58
(m, 2H), 7,00-6,96 (m, 2H), 7,63 (s, 1H), 9,63 (s, 1H) ppm; CL-EM (M+H): 252,4 Pureza (HPLC): 96,78 %
25 Ejemplo 29: 1-etil-N'-(4-fluorofenil)pirrolidin-2-carbohidrazida
El compuesto del título se preparó usando un procedimiento análogo al desvelado para el Ejemplo 16 (método A), empleando ácido 1-etilpirrolidin-2carboxílico (Intermedio 21) (100 mg, 0,70 mmol) como material de partida, lo que
30 proporcionó 30 mg del producto en bruto, que se purificó por cromatografía en
columna usando 9,5:0,5 (v/v) de MeOH:DCM como eluyente para producir 30 mg del compuesto del título (rendimiento del 17 %).
RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 1,17 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,88-1,85 (m, 2H), 1,96 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 2,22-2,20 (m, 1H), 2,45 (s a, 1H), 2,62 (s, 1H), 2,78 (t, J = 7,3 5 Hz, 1H), 3,24 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 3,31 (s, 1H), 6,11 (s, 1H), 6,79-6,69 (m, 2H), 6,95
6,90 (m, 2H), 9,21 (s a, 1H) ppm CL-EM (M+H): 252,5 Pureza (HPLC): 96,45 %
10 Ejemplo 30: Clorhidrato de 2-(2-(4-fluorofenil)hidrazinocarbonil)pirrolidin-1carboximidamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método general B (Esquema II) acoplando ácido pirrolidin-2-carboxílico protegido con N-Cbz (Intermedio
15 22) con 4-fluorofenilhidrazina protegida con N-Boc, seguido de desprotección del átomo de N de la pirrolidina, introducción del grupo amidina, y retirada de los grupos protectores restantes, de acuerdo con los procedimientos representados en el Esquema XI:
Etapa 1: Preparación de 2-(2-(terc-butoxicarbonil)-2-(4fluorofenil)hidrazinocarbonil)pirrolidin-1-carboxilato de bencilo
A una solución agitada de ácido 1-(benciloxicarbonil)pirrolidin-2carboxílico (Intermedio 22) (1 g, 4,01 mmol) en DMF (15 ml) se le añadieron DIPEA (1,55 g, 12,01mmol), HATU (1,9 g, 5,0 mmol) y 1-(4-fluorofenil)hidrazincarboxilato de terc-butilo (1,15 g, 4,38 mmol) a 0 ºC y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El progreso de la reacción se controló por TLC. La mezcla de reacción se vertió en agua enfriada con hielo (25 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 25 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (15 ml) y salmuera (15 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El compuesto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, malla 100-200) para proporcionar el compuesto del título (500 mg, rendimiento del 27 %) en forma de un semisólido de color amarillo pálido. Etapa 2: Preparación de 1-(4-fluorofenil)-2-(pirrolidin-2-carbonil)hidrazincarboxilato de terc-butilo
A una solución agitada de 2-(2-(terc-butoxicarbonil)-2-(4fluorofenil)hidrazinocarbonil)pirrolidin-1-carboxilato (500 mg, 1,09 mmol) en MeOH (10 ml) se le añadió Pd/C (10 % húmedo, 100 mg, 20 % p/p) y la mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 16 h. El progreso de la reacción se controló por TLC. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite; y el filtrado se evaporó a presión reducida. El compuesto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, malla 100200) para proporcionar el compuesto del título (200 mg, rendimiento del 28 %) en forma de un sólido de color blanquecino.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,42 (s, 1H), 7,34 (c, J = 3,8Hz, 2H), 7,16-7,11 (m, 2H), 3,62 (c, J = 3,1Hz, 1H), 2,83 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 1,98-1,94 (m, 1H), 1,76-1,70 (m, 2H), 1,67-1,57 (m, 2H), 1,38 (s, 9H)
CL-EM m/z (M+H): 324,11
Etapa 3: Preparación de 2-(1-(N,N’-bis(terc-butoxicarbonil)carbamimidoil) pirrolidin-2carbonil)-1-(4-fluorofenil)hidrazincarboxilato de terc-butilo
A una solución agitada de 1-(4-fluorofenil)-2-(pirrolidin-2-carbonil) hidrazincarboxilato de terc-butilo (300 mg, 0,928 mmol) en DMF (3 ml) se le añadieron 1,3-bis(terc-butoxicarbonil)-2-metil-2-tiopseudourea (294 mg, 1,01 mmol), TEA
(234 mg, 2,314 mmol) y HgCl2 (251 mg, 0,926 mmol) a 0 ºC y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. El progreso de la reacción se controló por TLC. La mezcla de reacción se vertió en agua (20 ml), se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (5 ml) y salmuera (5 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El compuesto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, malla 60-120) para proporcionar el compuesto del título (200 mg, rendimiento del 38 %) en forma de un sólido de color blanco.
CL-EM (M+H): 566,3
Etapa 4: Preparación de clorhidrato de 2-(2-(4-fluorofenil)hidrazinocarbonil)pirrolidin-1carboximidamida
Una solución de 2-(1-(N,N’-bis(terc-butoxicarbonil)carbamimidoil) pirrolidin-2-carbonil)-1-(4-fluorofenil)hidrazincarboxilato de terc-butilo (200 mg, 0,35 mmol) en 1,4-dioxano.HCl (4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El progreso de la reacción se controló por TLC. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida; el residuo se codestiló con DCM para proporcionar el compuesto del título (25 mg, rendimiento del 26 %) en forma de un líquido de color amarillo pálido.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,92 (s, 1H), 7,32 (s, 4H), 6,96 (t, J = 8,8Hz, 2H), 6,73 (c, J = 4,2Hz, 2H), 4,62 (d, J = 6,2Hz, 1H), 3,69-3,61 (m, 2H), 3,543,50 (m, 2H), 3,42 (c, J = 7Hz, 2H)
CL-EM m/z (M+H): 301,75
Pureza (HPLC): 94,0 %
Ejemplo 31: Actividad antimicrobiana
Los productos de la presente invención se ensayaron con respecto a su actividad contra Acinetobacter baumannii (A. baumannii) así como contra las siguientes bacterias: Staphylococcus aureus (S. aureus), Streptococcus pneumoniae
(S. pneumoniae), Enterococcus faecium (E. faecium), Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa), Klebsiella pneumoniae (K. pneumoniae)y Escherichia coli (E. coli).
Se determinaron las concentraciones inhibidoras mínimas (MIC) usando un método de dilución de microtitulación convencional, de acuerdo con los procedimientos del Instituto de Estándares Clínicos y de Laboratorio (CLSI), en particular de acuerdo con M07-A9: “Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically; Approved Standard – Novena Edición”.
Brevemente, los compuestos se disolvieron con dimetil sulfóxido
(DMSO) a 12,8 mg/ml. Se realizaron diluciones dobles en serie de los compuestos en DMSO y se transfirió 1 µl de cada dilución a placas de cultivo de microtitulación, seguido de 100 µl de medio de cultivo inoculado para proporcionar una concentración de microorganismo final de 5×105 unidades formadoras de colonias/ml. Las placas se 5 incubaron a 37 °C durante 24 horas y las MIC se determinaron como la concentración de compuesto menor que inhibió el crecimiento. Los medios usados en determinaciones fueron caldo de cultivo Mueller-Hinton con cationes ajustados para todos los microorganismos excepto para S. pneumoniae y E. faecium cuyos medios de cultivo se complementaron con 2,5 % de sangre de caballo lisada. Se realizaron
10 incubaciones en atmósfera aérea excepto cultivos de S. pneumoniae que se incubaron con atmósfera de CO2 al 5 %. Los valores de MIC hallados (en µg/ml) para los compuestos ensayados se proporcionan en la Tabla 1 a continuación. TABLA 1
Ej.
A. baumannii S. aureus S. pneumo niae E. faecium P. aerugino sa K. pneumo niae E. coli
2
4 >128 >128 >128 >128 >128 >128
3
4 >128 >128 >128 >128 >128 >128
4
2 >128 >128 >128 >128 >128 >128
7
8 128 >128 >128 >128 >128 >128
9
8 >128 >128 >128 >128 >128 >128
10
2 >128 >128 >128 >128 >128 >128
11
8 >128 >128 >128 >128 >128 >128
14
2 >128 >128 >128 >128 >128 >128
15
1 >128 >128 >128 >128 >128 >128
16
0,25 >128 >128 >128 >128 >128 >128
18
8 128 >128 >128 >128 >128 >128
25
0,25 >128 >128 >128 >128 >128 >128
26
0,25 >128 >128 >128 >128 >128 >128
30
2 >128 >128 >128 >128 >128 >128
Como se muestra en la Tabla 1, los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la presente invención son antibacterianos altamente eficaces contra A. Baumannii. Particularmente, los valores de MIC obtenidos en el ensayo fueron de 8 µg/ml o menores para los compuestos ensayados. Sorprendentemente, todos los compuestos mostraron una gran selectividad para A. baumannii, ya que fueron prácticamente inactivos contra las otras bacterias ensayadas.
Ejemplo 32: Ensayo de estabilidad in vitro en plasma de ratón
Se ensayaron varios compuestos de la presente invención con respecto a su estabilidad en plasma de ratón, mediante detección de CL-EM/EM. La concentración de los compuestos ensayados en el ensayo fue 1 µM y el % restante de cada compuesto ensayado se calculó en los siguientes puntos temporales: 0, 15, 30 y 60 minutos.
El plasma de ratón congelado se descongeló a temperatura ambiente se centrifugó a 1400 x RCF, a 4 ºC, durante 15 minutos. Aproximadamente el 90 % de la fracción de sobrenadante transparente se transfirió a un tubo separado y se usó para el ensayo.
Se preparó una reserva 1 mM de compuesto de ensayo en acetonitrilo:agua diluyendo a partir de una reserva de 10 mM (es decir se añadieron 10 µl de una solución de reserva 10 mM a 90 µl de acetonitrilo:agua (50:50)). Se preparó una reserva de compuesto de ensayo 25 µM en acetonitrilo:agua diluyendo a partir de una reserva 1 mM (es decir se añadieron 2,5 µl de solución de reserva 1 mM a 97,5 µl of acetonitrilo:agua (50:50)).
Para muestras a los 0 minutos, el plasma se inactivó por calor a 56 ºC. A 72 µl de plasma inactivado por calor se añadieron 3 µl de compuesto de ensayo 25 µM. Se tomó una alícuota de 50 µl de la mezcla y se trituró con 200 µl de acetonitrilo que contenía un patrón interno y se procesó adicionalmente junto con otros puntos temporales.
Se preparó una reserva de trabajo final de 1 µM diluyendo en plasma (es decir se añadieron 10 µl de reserva de acetonitrilo:agua 25 µM a 240 µl de plasma). Se incubaron 250 µl de plasma que contenía el compuesto de ensayo durante 60 min a 37 ºC en baño de agua agitado con agitación suave. Se precipitaron 50 µl de alícuota de muestra a los 15, 30 y 60 min inmediatamente con 200 µl de acetonitrilo que contenía patrón interno y se centrifugó a 4000x RCF, 4 ºC durante 20 minutos. Se diluyeron 150 µl de sobrenadante con 150 µl de agua y se analizaron
mediante CL-EM/EM.
El porcentaje restante de la sustancia de ensayo se calculó como la relación de área pico en cada punto temporal con respecto a relación de área pico a los cero minutos, multiplicado por 100.
5 El método de CL/EM/EM usado se define por los siguientes parámetros: API4000 (MS), Shimadzu Prominance (LC), volumen de inyección de 20 μl; columna: Waters Xbridge, C18, 50* 4,6 mm, 3,5 µm; eluyente A: ácido fórmico 0,1 % en agua, eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0-0,80 min 95 % A, 5 % B; 0,08-1,6 min 5 % A, 95 % B; 1,6-2,5 min 95 % A, 5 % B; caudal: 1 ml/min.
10 Se descubrió que los compuestos de fórmula (I) eran altamente estables en este ensayo, con porcentajes restantes en el plasma de ratón después de 1 hora de 80 % o superior, en la mayoría de los casos de más de 90 %. Estos datos son altamente relevantes para el uso de los compuestos de la presente invención como fármacos, ya que es deseable una larga estabilidad en
15 plasma para obtener buena exposición farmacocinética del fármaco y mantener la actividad in vivo y es por lo tanto significativo para conseguir una buena eficacia antibacteriana terapéutica.
18·04·2018

Claims (12)

  1. REIVINDICACIONES
    1.-Un compuesto de fórmula (1):
    5
    (1)
    o una salo solvato farmacéuticamente aceptable del mismo,
    donde
    R, y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo CH , haloalquilo C,,,,
    e hidroxialquilo c,,,,;
    1 O
    R3 , Rt, Rs, Rs Y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno, ~OH, halógeno,
    alcoxi C,_s, haloalcoxi C'-4, -O-cicloalquil C3-6alquilo CO-4, alquilo C'-6, cicloalquil C3
    6alquilo C0-4 , haloalquilo C'-6, hidroxialquilo C1-6, alcoxi C'_4alquilo C,-6, alcoxi C,-4alcoxi
    C'4, -OCOR", -OS(O,)R" , -NR" R12• -NRllCOR12, -NR"CO, R12, -NR"S(O,)R12 ,
    -OCONR" R' 2, -CONR" R'2,-S(O;¿)NR" R'2, -S(O;¿)R" , -CN y-CO;¿R,, ; o dos de R3 a
    15
    R7 unidos a átomos de carbono adyacentes están conectados para formar un
    cicloalquilo de 5 ó 6 miembros, donde 1 ó 2 grupos metileno del cicloalquilo pueden
    estar reemplazados por O, dicho cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con
    uno o más alqUilo C,,,, o haloalquilo C,,,,;
    Rs se selecciona entre -OH, alquilo C'-6, haloalquilo C'-6, hidroxialquilo C'-4, alcoxi C,_
    20
    4alquilo C0-4, cicloalquil C3-6alquilo CO-4, acilo C2_S, -C(O)cicloalquil C3-{jalquilo Co-2,
    -CONR'3R'4, -C(NR,s)NR" R'2 y -C02R,1;
    R9 se selecciona entre hidrógeno, alqUilo Cl", y haloalquilo Cl",;
    n es O, 1, 2 Ó 3;
    cada RlO, si está presente, se selecciona independientemente entre -OH, halógeno,
    25
    alquilo C'-6, haloalquilo C'-6, alcoxi C,-6, alcoxi Cl-4alquilo C,-6, -O-cicloalquil C3-6alquilo
    CQ-4, -SR" , -NR" R'2, -OCOR'l. -OS(02)R" . -NR"COR'2. -NR"C02R'2.
    -NR11S(02)R12, -OCONR'lR'2, -eN, fenilo, anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros que
    comprende 1 Ó 2 heteroatomos seleccionados entre N, O Y S; donde dicho fenilo y
    dicho anillo heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más alquilo
    30
    Cl-4 o haloalquilo C,-4; o dos RlO unidos a un átomo de carbono común forman un oxo;
    O dos RlO unidos a un átomo de carbono común forman un espiro cicloalquilo C3-6, o
    dos R,o unidos a átomos de carbono adyacentes están conectados para formar un cicloalquilo de 3 a 6 miembros, dicho cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C'-4, haloalquilo C'-4 y halógeno;
    5 cada R" y R'2 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C'-4, haloalquilo C'-4 y cicloalquil C3-6a1quilo C0-4; cada R'3 y R'4 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C'-4, cicloalquil CJ_salquilo C0-4 y Heh 6, donde cada alquilo C'_4 y cicloalquil C3-6alquilo C0-4 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R'6, y donde cada alquilo C'-4
    10 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más Het3-6; o R13 y R'4 forman, junto con el átomo de N al que están unidos, un heterociclo saturado de 4 a 6 miembros, que puede contener opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre N, S Y 0 , dicho heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo CH , haloalquilo C'-4 y
    15 acila C2-5; R'5 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C,-6, haloalquilo C,-6, -eN, -CONR" R,2, -S(O,)R", -SOR" Y-S(O,)NR" R,,; cada R'6 se selecciona independientemente entre alquilo, halógeno, -CN, -C02R" , -OR" , -SR11, -NR17R,8, -CONR17R'8 y -OCOR1,;
    20 Heh6 es un anillo heterocíclico monociclico saturado de 3 a 6 miembros que contiene un heteroátomo seleccionado entre 0 , S Y N, donde dicho anillo está enlazado al resto de la molécula a través de cualquier átomo de C disponible y donde dicho anillo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C'-4 o haloalquilo C1-4; y
    25 cada R17 y R18 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C,-4 y haloalquilo C'-4, o R17 y R18 forman, junto con el átomo de N al que están unidos, un heterociclo saturado de 4 a 6 miembros, que puede contener opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre N, S Y 0 , dicho heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
    30 independientemente entre alquilo C'-4 y haloalquilo C,--4; y donde se excluyen los siguientes productos: (S}-2-(2-fenilhidrazina-1-carbonilo )pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo, (R)-2-( 1-metil-2-fenilhidrazina-1-carbonil)pirrolidina-1-carboxilato de tero-butilo , (2S,4 S)-4-me rcapto-2 -(2 -(3-sulfamoilfenil)h idrazina-1-carbon il)pi rrolidi na-1-carbox ilato
    35 de terc-butilo, ácido 3-(2-«2 S,4 S)-l -(terc-butoxicarbonil )-4-merca ptopirrolid ina-2-carbon il )hidrazi nil)
    benzoico, (2S,4S)-4-me rcapto-2 -(2-(2 -( trifluorometil )fen il)hidrazin a-1-carbon il)pirrolid i na-1carboxilato de terc-butilo, y (2S,4 S)-2-(2-(2-cloro-5-( trifl uorometil )fen i I)hidrazina-1-carbonil )-4-mercaptopirrolid i ne5 1-carboxilato de terc-butilo.
  2. 2.-Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde R1y R2se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo Cl-4;
    R3, ~, Rs, Rs y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno, -OH, halógeno,
    10 alquilo Cl _6, cicloalquil C:}-6alquilo CQ.4, ~NRllR12, haloalquilo C1..fi, hidroxialquilo CH'),
    alcoxi C'-4alquilo C1>-6, alcoxi C'-4alcoxi C'_4, -CONR11R'2, ~SOrNRllR12, y haloC1_ 4alcoxi, o dos de R3 a R1 unidos a átomos de carbono adyacentes están conectados para formar un cicloalquilo de 5 ó 6 miembros, donde 1 ó 2 grupos metileno del
    cicloalquilo pueden estar reemplazados por O, dicho cicloalquilo puede estar 15 opcionalmente sustituido con uno o más alquilos Cl-4;
    Rs se selecciona entre -OH, alquilo C,.s, haloalquilo CH , hidroxialquilo C'-4, alcoxi C,.
    4alquilo C1>-4, cidoalquil C3-6alquilo CQ..4, acilo C2.S, ~C(O)cicloalquil CH alquilo C1>-2,
    -
    CONR'3R14 y -C(NR1S)NR" R'2; R9 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C'_4; 20 n es O, 1, 2 6 3;
    cada RlO, si está presente, se selecciona independientemente entre -OH, halógeno, alquilo C'_6, alcoxi C,.4alquilo C1>-6, -SR'l y -NR'lR'2; o dos R,o unidos a un átomo de carbono común forman un oxo; o dos R,o unidos a átomos de carbono adyacentes están conectados para formar un cidoalquilo de 3 a 6 miembros, dicho cicloalquilo
    25 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C,-4 y halógeno;
    cada R" y R'2 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo Cl-4; cada R'3 y Ru se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo Cl-4, o R'3 y R14 forman, junto con el átomo de N al que están unidos, un heterociclo saturado de
    30 4 a 6 miembros, que puede contener opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre N, S Y O, dicho heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C'-4 y
    acila e2-S; y
    R1S se selecciona entre hidrógeno, alquilo Cl..fi, haloalquilo C,..fi, -CN, -CONR"R'2,
    35 -SOr R",-SO-R" y -SO;z-NR"R'2>
  3. 3.-Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 ó 2, donde al menos uno de R3 a R1 no es hidrógeno y al menos dos de R3 a R1 son hidrógeno.
  4. 4.-Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde R3,
    ~, R5, Rs Y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno, -OH, halógeno,
    alquilo C,_s, haloalquilo C,_s, alcoxi C'_4alquilo C0-6, alcoxi C'-4alcoxi C'-4, -SOz-NR"R'2 y haloalcoxi C,-4.
  5. 5.-Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, donde R3, ~, R5, ~Y R1 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo C'-4, haloalquilo C'-4,
    alcoxi Cl-4, -S0z-NR" R12y haloalcoxi CH.
  6. 6.-Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, donde Rs se selecciona entre
    halógeno, alquilo C'-4, haloalquilo C'_4, alcoxi C'_4, -SOrNR"R'2 y haloalcoxi Cl -4: R3 se selecciona entre hidrógeno, halógeno y alquilo Cl -4; y ~, ~y R1 son hidrógeno.
    7_-Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 ó 2, donde ~ y R5 están conectados para formar un cidoalquila de 5 ó 6 miembros, donde 1 ó 2 grupos metileno del cicloalquilo pueden estar reemplazados por 0 , dicho cidoalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más alquilas C'-4, y RJ, ~ y R7 son hidrógeno_
  7. 8.-Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde R1, R2 Y R9 son hidrógeno_
    9_-Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde Re
    se selecciona entre -OH, alqUilo C'-4, cicloalquil C3-6alquilo C'-4, acila C2_5, -CONR,3R,4
    y -C(NR'5)NR"R'2: donde cada R'3 y R'4 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C'-4, o R'3 y R'4 forman, junto con el átomo de N al que están unidos, un heterociclo saturado de 6 miembros, que contiene un heteroátomo adicional seleccionado entre N y 0, dicho heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo Cl -4 y acilo
    C2-3
  8. 10.-Un compuesto de acuerdo cualquiera de con las reivindicaciones 1 a 9, donde n
    es 1 ó 2 y cada R10 se selecciona independientemente entre halógeno, alquilo C1-4 y -NR11 R12; o dos R10 unidos a un átomo de carbono común forman un oxo; o dos R10 unidos a átomos de carbono adyacentes están conectados para formar un cicloalquilo de 3 a 5 miembros, dicho cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o
    5 más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-4 y halógeno.
  9. 11.-Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, donde n es O.
    10 12.-Un compuesto de acuerdo con cualquiera de la reivindicación 1, que se
    selecciona entre el grupo que consiste en: -N' -( 4-fI uorofen il)-1 ,5-dimetil pirrol idin-2 -ca rbohid razida -(R)-2-(2-(4-f1uorofenil)hidrazinoca rbon il)pirrolidin-1-carboxa m ida -(S)-2-(2-(4-f1uorofen il)hidrazinoca rbonil)pirrolidin-1-carboxam ida
    15 -2-(2-(4-f1uorofenil)hidrazinocarbonil)pirrolidin-1-carboxamida -2-(2-(4-f1uoro-2-metilfenil)h id razin-1-ca rbonil )pi rrol id i n-1-carboxamida -2-(2-(3,5-difl uorofen il)hid razi noca rbon il)pirrolidin -1-ca rboxamida
    -2-(2-( 4-(trifl uorometoxi )fenil)h id razi nocarbonil )pi rrol id i n-1-ca rboxamida -2-(2-(4-( trifl uorometi I )fenil)h id razi nocarbonil )pi rrol id i n-1-carbo xamida
    20 -2-(2-( 4-cloro-2 -fluorofenil)h idrazinocarbon il)pirrolidin-1-ca rboxa m ida -2-(2-(4-metoxifenil)hidrazinocarbonil)pirrolidin-1-carboxamida -2-(2-(2, 3-dihid robenzo[b][ 1 ,4]d ioxi n-6-il )hidrazinoca rbon il)pirrolidin-1
    carboxamida -2-(2-( 4-sulfamoilfen i I )hidrazinoca rbon il)pirrolidin-1-carboxa m ida
    25 -(2 S ,4S)-4-f1 uoro-2 -(2-( 4-f1uorofeni I)h id razi nocarbonil )pi rrol id i n-1-carboxamida -(R)-1-acetil-N'-(4-f1uorofenil)pirrolidin-2-carbohidrazida -N' -( 4-tl uorofen il)-1-hid roxipi rrol id i n-2-ca rbohidrazida -N' -( 4-fI uorofen il)-1 ,2 -dimetil pirrol idin-2 -ca rbohid razida -2-(2-(4-0 uarelenil)h idrazinoca rban il)-N, N-di metil pirralidi n-1-carbaxamida
    30 -N' -( 4-tl uorofen il)-1-(pi perazin-1-ca rbonil )pi rrol id i n-2 -carboh id razida -1-( 4-acetilpi pe razin-1-carbonil )-N' -(4-f1uorofenil )pi rrol id i n-2-carboh id razida -N' -( 4-tl uorofen il)-1-( morfol i n-4-carbon il)pirrolidin-2 -carbohid razida -N' -( 4-fI uorofen il)-1-metil-5-oxopi rrol id i n-2-carboh id razida -N'-(4-nuaralenil)-1-metilpirralidi n-2 -carbah idrazida
    35 -4-amino-N'-(4-fluorofenil)-1-metilpirrolidin-2-carbohidrazida
    -4-fl uoro-N '-(4-'0uorofenil }-1-metilp irrolidin-2 -carboh idrazida -(S}-1-(ciclopropilmetil }-N' -( 4-'Ouorofenil )pirrolidin-2-carbohid razida -N' -( 4-'0uorofenil}-3-metil-3-azabiciclo[3, 1 ,O]hexano-2 -ca rboh idrazida -N' -( 4-'0uorofen il}-1 ,4-d i metilpi rrol id i n-2 -carboh idrazida
    5 -N'-(4-'Ouorofenil)-1 ,3-dimetilpirrolidin-2-carbohidrazida -1-eti I-N '-( 4-f1uorofenil)pirrolidi n-2-carboh idrazida -2-(2-(4-'0 uorofenil)h id razi noca rbon il)pirrolidin-1-carboxi m idam ida
    o una salo solvato farmacéulicamenle aceptable del mismo.
    10 13.-Uso de un compuesto de fórmula (1):
    (R~~(~*2R4
    1:
    \-.N, R, ó
    Rs R7 Rs
    R6
    (1)
    o una salo solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde
    15 R, Y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C,-4, haloalquilo C,-4 e hidroxialquilo C,-4; R3, ~, Rs, Rs Y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno, -OH, halógeno, alcoxi C,_s, haloalcoxi C'-4, -O-cicloalquil CJ..Oalquilo C0-4, alquilo C'-6, cicloalquil Clsalquilo CQ-4, haloalquilo C,_s, hidroxialquilo Cl-6, alcoxi C1_4alquilo Cl-6, alcoxi C1-4alcoxi
    20 Cl-4, -OCOR", -OS(02)R", -NR"R'2. -NR,lCOR,2, -NR"C02R'2, -NR"S(02)R'2. -OCONR"R' 2, -CONR"R'2,-S(02)NR'1R'2, -S(02)R" , -CN y -C02R,,; o dos de R3 a R7 unidos a átomos de carbono adyacentes están conectados para formar un cicloalquilo de 5 Ó 6 miembros, donde 1 Ó 2 grupos metileno del cicloalquilo pueden estar reemplazados por O, dicho cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con
    25 uno o más alquilo C'-4 o haloalquilo C,-4; Ra se selecciona entre -OH, alquilo C,-s, haloalquilo C,-6, hidroxialquilo C,-4, alcoxi C,_ 4alquilo C0-4, cidoalquil C3-sa1quilo C0-4• acilo C2_S, --G(O)cicloalquil C3-6alquilo C0-2,
    -
    CONR'3R'4, -C(NR,s)NR" R'2 y -C02R1,; Rg se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-4 y haloalquilo C1-4; 30 n es O, 1, 2 Ó 3: cada RlO, si está presente, se selecciona independientemente entre -OH, halógeno,
    alquilo C,_s, haloalquilo C,_s, alcoxi C'-6, alcoxi C'-4alquilo C'-6, -O-cicloalquil C3-6alquilo C0-4, -SR", -NR"R'2, -OCOR", -OS(02)R" , -NR" COR'2. -NR" C02R'2, -NR" S(02)R12, -OCONR11 R'2, -CN, fenilo, anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros que comprende 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre N, O Y S; donde dicho fenilo y
    5 dicho anillo heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más alquilo C'-4 o haloalquilo e '.4; o dos R,o unidos a un átomo de carbono común forman un oxo; o dos R,o unidos a un átomo de carbono común forman un espiro cicloalquilo C3-6, o dos R,o unidos a átomos de carbono adyacentes están conectados para formar un cicloalquilo de 3 a 6 miembros, dicho cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido
    10 con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C'-4, haloalquilo Cl..... y halógeno; cada R11 y R'2 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo Cl....., haloalquilo e l ..... y cicloalquil e 3--sa1quilo Co.4; cada R'3 y R'4 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo el.....,
    15 cicloalquil C3.ealquilo CI)-4 y Hehs, donde cada alquilo C'_4 y cicloalquil C3-6alquilo CI)-4 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R'6, y donde cada alquilo C'4 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más Het3-6; o R13 y R'4 forman, junto con el átomo de N al que están unidos, un heterociclo saturado de 4 a 6 miembros, que puede contener opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre N, S
    20 Y O, dicho heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo e, ..... , haloalquilo C, ..... y acilo C2-5; R'5 se selecciona entre hidrógeno, alquilo e'-6, haloalquilo C'-6, -CN, -CONR"R12,
    -
    S(O,)R", -SOR" Y-S(O,)NR"R,,;
    25 cada R'6 se selecciona independientemente entre alquilo, halógeno, -CN, -C02R" , -OR" , -SR'1. -NR17R18, -CONR17R'8 Y-OCOR11 ; Het3--6 es un anillo heterocíclico monocíclico saturado de 3 a 6 miembros que contiene un heteroátomo seleccionado entre O, S Y N, donde dicho anillo está enlazado al resto de la molécula a través de cualquier átomo de C disponible y donde dicho anillo puede
    30 estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C,-4 o haloalquilo C,-4; y cada R17 y R'8 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C,-4 y haloalquilo Cl -4. o R17 y R18 forman , junto con el átomo de N al que están unidos. un heterociclo saturado de 4 a 6 miembros, que puede contener opcionalmente un
    35 heteroátomo adicional seleccionado entre N, S Y 0, dicho heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
    independientemente entre alquilo C'+4 y haloalquilo C,-4;
    para preparar un medicamento.
  10. 14.-Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 12 5 para preparar un medicamento.
  11. 15.-Uso de un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 13 Ó 14, para preparar un medicamento antibacteriano, preferentemente para preparar un medicamento destinado al tratamiento o prevención de infecciones por A. baumannii.
    10 16.-Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (1):
    (1)
    O una salo solvato farmacéuticamente aceptable del mismo,
    15 donde R, y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C'+4, haloalquilo C'+4 e hidroxialquilo C,-4; R3, ~, R5, Rs Y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno, -OH, halógeno,
    alcoxi C,_s, haloalcoxi C'_4, -O-cicloalquil C3-6alquilo CQ-4, alquilo C'-6, cicloalquil C3
    20 salquilo CQ-4. haloalquilo C,_s, hidroxialquilo C'-6, alcoxi C'_4alquilo C1-6, alcoxi C,-4alcoxi Cl-4, -OCOR'1, -OS(02)R'1, -NR"R'2. -NR,lCOR,2, -NR"C02R'2, -NR11 S(02)R' 2, -OCONR1,R' 2, -CONR1,R12,-S(02)NR" R12, -S(02)R'1, -CN y -C02R,1; o dos de R3 a R7 unidos a átomos de carbono adyacentes están conectados para formar un cicloalquilo de 5 Ó 6 miembros, donde 1 Ó 2 grupos metileno del cicloalquilo pueden
    25 estar reemplazados por O, dicho cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C'+4 o haloalquilo C,-4; Re se selecciona entre -OH, alquilo Cl -6, haloalquilo Cl -6, hidroxialquilo Cl-4, alcoxi Cl_ 4alquilo CO-4, cicloalquil C3-salquilo Co-4• acilo C2-5, --C(O)cicloalquil C3-6alquilo Co-z, -CONR13R14 , -C(NR15)NRl1 R12 y -CO,Rl1 :
    30 Rg se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1+4 y haloalquilo C1+4; n es O, 1, 2 Ó 3; cada R,o, si está presente , se selecciona independientemente entre -OH, halógeno,
    alquilo C,_s, haloalquilo C,_s, alcoxi C'-6, alcoxi C'-4alquilo C'-6, -O-cicloalquil C3-6alquilo C0-4, -SR", -NR"R'2, -OCOR", -OS(02)R" , -NR" COR'2. -NR" C02R'2, -NR" S(02)R12, -OCONR11 R'2, -CN, fenilo, anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros que comprende 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre N, O Y S; donde dicho fenilo y
    5 dicho anillo heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más alquilo C'-4 o haloalquilo e '.4; o dos R,o unidos a un átomo de carbono común forman un oxo; o dos R,o unidos a un átomo de carbono común forman un espiro cicloalquilo C3-6, o dos R,o unidos a átomos de carbono adyacentes están conectados para formar un cicloalquilo de 3 a 6 miembros, dicho cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido
    10 con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo e'-4, haloalquilo el ..... y halógeno; cada R" y R'2 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo e,....., haloalquilo e l ..... y cicloalquil C3--sa1quilo Co.4; cada R'3 y R'4 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo e,.....,
    15 cicloalquil C3•ealquilo e l)-4 y Hehs, donde cada alquilo C'_4 y cicloalquil C3-6alquilo CI)-4 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R'6, y donde cada alquilo e'4 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más Het3-6; o R13 y R'4 forman, junto con el átomo de N al que están unidos, un heterociclo saturado de 4 a 6 miembros, que puede contener opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre N, S
    20 Y O, dicho heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo e, ..... , haloalquilo C, ..... y acilo C2-5; R'5 se selecciona entre hidrógeno, alquilo e'-6, haloalquilo e'-6, -eN, -eONR"R12,
    -
    S(O,)R", -SOR" Y-S(O,)NR"R,,;
    25 cada R'6 se selecciona independientemente entre alquilo, halógeno, -eN, -C02R" , -OR" , -SR'1. -NR17R'8, -CONR17R'8 Y-OCOR11 ; Het3--6 es un anillo heterocíclico monocíclico saturado de 3 a 6 miembros que contiene un heteroátomo seleccionado entre O, S Y N, donde dicho anillo está enlazado al resto de la molécula a través de cualquier átomo de C disponible y donde dicho anillo puede
    30 estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo e , ..... o haloalquilo Cl -4; y cada R17 y R'8 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo Cl ..... y haloalquilo Cl -4. o R17 y R18 forman , junto con el átomo de N al que están unidos. un heterociclo saturado de 4 a 6 miembros, que puede contener opcionalmente un
    35 heteroátomo adicional seleccionado entre N, S Y 0, dicho heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
    18·04·2018
    independientemente entre alquilo C'+4 y haloalquilo C,-4; y al menos un excipiente y/o portador farmacéutica mente aceptable.
  12. 17.-Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la reivindicación 1, que 5 comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (11)
    O
    IR1O~'
    X~
    Rg OR" N, R"
    (11)
    con un compuesto de fórmula (111) o una salo solvato farmacéutica mente aceptable del mismo
    (111)
    10 donde R'6 es hidrógeno o un alquilo C,-4, R17 es hidrógeno o Re, y n y R, a R'5 tienen el mismo significado que se ha descrito en la reivindicación 1.
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