CZ346398A3 - D-prolinové deriváty - Google Patents

D-prolinové deriváty Download PDF

Info

Publication number
CZ346398A3
CZ346398A3 CZ983463A CZ346398A CZ346398A3 CZ 346398 A3 CZ346398 A3 CZ 346398A3 CZ 983463 A CZ983463 A CZ 983463A CZ 346398 A CZ346398 A CZ 346398A CZ 346398 A3 CZ346398 A3 CZ 346398A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
carboxylic acid
pyrrolidine
mmol
carboxypyrrolidin
tert
Prior art date
Application number
CZ983463A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ296252B6 (cs
Inventor
Cornelia Hertel
Torsten Hoffmann
Roland Jakob-Roetne
Roger David Norcross
Original Assignee
F. Hoffmann-La Roche Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F. Hoffmann-La Roche Ag filed Critical F. Hoffmann-La Roche Ag
Publication of CZ346398A3 publication Critical patent/CZ346398A3/cs
Publication of CZ296252B6 publication Critical patent/CZ296252B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D419/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D419/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Vynález se týká D-prolinů vzorce I-A a I-B kde R Je SH, benzyl nebo fenyl, případně substituovaný hydroxy nebo nižším alkoxy nebo skuIpina vzorce X, R1 je vodík nebo halogen, X je /CH2/n·, -CH/R2//CH2/n-. -CH2O/CH2/n-. >. CH2NH-, benzyl,-C/R2/=CH-,-CH2CH/OH/; , nebo thiazol-2,5-diyl; Y Je -S-S-, -/CH2/n’. [ Ο-, -NH-, -N/R2/-, -CH=CH-, -NHC/O/NH-, 2' N/R2/C/O/N/R2/-, -N[CH2C6H3/OCH3/2l· { N/CH2C6H5/-, <
·, Ϊ 00 N/CH2C6H5/C/O/N/CH2CeH5-, -N/alkoxyM alkyl/-, -N/cykloalkylmethyl/-, 2,6-pyridyl,
2,5-furanyl, 2,5-thienyl, 1,2-cyklohexyl, 1,3cyklohexyl, 1,4-cyklohexyl, 1,2-naftyl, 1,5naftyl, 1,6-naftyl, bifenyl, nebo 1,2-fenylen, 1,3-fenylen a 1,4-fenylen, kde fenylenové skupiny Jsou případně substituovány, N-hydroxykarbamimidoyl, 5-oxo-[l, 2, 4]oxadiazolyl, X je -/CH2/n-, -/CH2/nCH/R2/-, /ČH2/nOCH2-, -NHCH2-, benzyl, CH-C/R2/-, -CH/OH/CH2, nebo thiazol-2,5diyl, R2 je nižší alkyl, nižší alkoxy nebo benzyl
N a n je 0 až 3, a farmaceuticky akceptivaM telných solí a jejich monoesterů a diesterů. D3463-98 (13) Druh dokumentu: A3 (51) Int. Cl.6:
C 07 D C 07 D C 07 D C 07 D A 61 K proliny vzorce I-A a I-B mohou být použity při léčení nebo prevencí všech forem centrální a systemické amyloidózy.
HO.,0 ίκ,ΟΗ a
(Mí (MS)
* 0 · 0 0·0 000 • 0
99
D-Frolinové deriváty
Oblast techniky
Vynález se týká D-prolinovýčh derivátů, způsobu jejich výroby a jejich použití.
Podstata vynálezu
Vynález se týká D-prolinů vzorce I-A nebo I-B
kde
R je Sil, benzyl nebo fenyl, případně substituovaný hydroxy nebo nižším alkoxy nebo
0^ .OH je -S-S-, -NHC(O)NH-N(R2)-, -CH=CH-, -N [CH2C6H3(OCH3)2) —N y )
skupina, je vodík nebo halogen, je -(CH2) -CH(R2)(CH2)n-, -CH2O(ClI2)n-,
-CH2NH“, benzyl, -C(R2)=CH-, -CH2CH(OH)-, nebo thianol-2,5-diy1,
X
-(CH2) -, -0-, -NH-, , -N(R2)C(O)N(R2)-, • « • * 4 4 ·· * 4 · · · • « 4 4« 4 · * ♦·♦♦·» • « · »Ι· · 4 «4 4*44 4 · «4
- 2 -Ií(CH2C6H5) -, -N(CH2C6H5)C<O)M(CH2C6H5)-,
-Ν(alkoxyalkyl)-, -Ν(cykloalkylmethyl)-, 2,6-pyridyl, 2,5-furanyl, 2,5-thienyl, 1,2-cyklohexyl, 1, . cyklohexyl, 1,4-cyklohexyl, 1,2-naftyl, 1,4-naftyl, 1,5-naftyl, l/G-naftyl, bifenylen, nebo 1,2-fenylen, 1,3-fenylen a 1,4-fenylen, kde fenylenové skupiny ι“ jsou případně substituovány jedním až čtyřmi substi tuenty vybranými ze skupiny zahrnující halogen, nižší alkyl, nižší alkoxy, hydroxy, karboxy, -COO-nišší alkyl, nitrilo, 5-tetrazol, (2-karboxylová kyselina-pyrrolidin-l-yl)-2-oxoethoxy, N-hydroxykarbamimidoyl, 5-oxo-[l,2,4]oxadiazolyl, 2-oxo- [1,2,3,5]oxathiadiazolyl, 5-thioxo-[l, 2,4] óxadiažólýl a 5-terč.butylšulfanyl-[1,2;4]oxadiazolyl,
Ύ/ je -(CH„) -(CH)CH(R2)-, - £ CH,) OCEI,-, -NHCH η , 2 n 2 n 2 2· benzyl, -CH=C(RZ)-, -CHÍOHjC^r nebo thiazol-2,5'.diyl,
R je nižší alkyl, nižší alkoxy nebo benzyl a n je O až 3, a farmaceuticky akceptovatelných solí a jejich monoesterů a diesterů.
Sloučeniny vzorce I-A a 1-2 jsou nové sloučeniny s výjimkou (R)-1-[(R)- a (R)-l-[(S)-3-merkapto-2-methylpropioí nyl]pyrrolidin-2-kdřboxylove kyseliny. Tyto sloučeniny jsou h
popsány v WO 97/10225, která má antibakteriální účinek vůči B. fragilis. Dále jsou popsány v J. Comput.-Aided Mol.Des. (1937), 1(2) 133-42 v teoretické studii angiotensin-konverzních tenzidových inhibitorů.
Sloučeniny vzorců X-A nebo X-B mohou obsahovat 4 nebo 2 asymetrické atomy uhlíku.
··« ·· b · · ·
Φ b b · « Φ · · ·«··*· «baba* b * b«a a b ·í a * a a b · ·»
V souhlase s tím předložený vynález zahrnuje všechny stereoisomerní formy sloučenin vzorce I-A nebo I-B včetně každého z jednotlivých enantiomerů a jeich směsí.
Bylo překvapivě zjištěno, že D-proliny vzorce ΙΑ a I-B mohou být použity při léčení nebo prevenci všech forem centrální a systemické amyloidózy, což je porucha metabolismu proteinů, při níž normálně rozpustné autologní proteiny se uklá dají v tkáních jako abnormálně nerozpustné fibrily, které vyvolávají strukturní a funkční trhliny. Nejběžnější poruchy spojené s amyloidózou jsou Alzheimerova choroba (AD), diabetes vzniklý v dospělosti nebo amyloidóza
- jako významná příčina neischemického selhání srdce,
- jako komplikace dlouhodobé hemodialýzy při selhání ledvin,
- jako komplikace monoklonální gamopathie,
- z chronických zánětlivých poruch,
- z chronických infekcí nebo z různých typů rakoviny.
Dále amyloidóza zahrnuje mnoho rozdílných chorob, jako jsou formy dědičné amyloidózy nejběžnější familiární amyloidní polyneuropathie (FAP), svrbivku a Kreuzfeld-Jakobovu nemoc.
Běžný patologický rys je extracelulární uložení tzv. amyloidních proteinů v b-strukturovaných vláknech a stejné barvicí charakteristiky.
Sérová amyloidní P komponenta (SAP) je normální plasmový protein a prekursor amyloidní komponenty, univerzální složky abnormálních tkáňových uloženin při amyloidóze.
Je rezistentní vůči proteasám a tudíž hraje klíčovou roli při perzistenci amyloidu in vivo. Pro terapii farmaceuticky aktivních sloučenin se musí zjistit, které by zabránily interakci SAP s amyloidními fibrilami. Tato interakce jak bylo demonstrováno, je interakcí proteinového vlákna spíše než interakcí s obecnějšími vláknitými složkami jako jsou glykosaminoglykany.
• frfrfr · · k fr · · frfr fr · · fr' · · frfr···· fc « » fr · · · · • •fr frfr fr Ί · fr·fr · · ··
SAP sestává jako pentamer z 5 identických nekovalentně spojených subjednotek. Dva pantamery se mohou nekovalentně spojit do dekameru s dvěma pentamerními diskovitými kruhy působícími čelem k sobě. SAP je na vápníku závislý ligandový vazební protein. Vytváří se a degraduje exkluzivně v hepatocytech a je extrémně stabilní mimo játra.
Participace SAP v patogenezi amyloidu in vivo potvrzuje, že inhibice vazby k amyloidním fibrilám je atraktivním terapeutickým cílem v oblasti vážných lidských nemocí.
Předmětem předloženého vynálezu jsou výše uvedené sloučeniny vzorce I-A a I-B a jejich, soli a estery jako takové a jako terapeuticky účinné látky, jejich výroba a jejich použití pro terapeutické účely a případně pro produkci odpovídajích léčiv stejně jako léčiv obsahujících sloučeninu vzorce I-Aa I-B jebo její sul a produkce těchto léčiv pro uvedený ucel.
Výraz nižší alkyl se týká nerozvětvených nebo rozvětvených nasycených uhlovodíkových zbytků, výhodně s jedním až čtyřmi atomy uhlíku jako je methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, 2-butyl, isobutyl a terč.buty.
Halogen znamená chlor, jod, fluor a brom.
Sloučeniny vzorce I-A a I-B mohou tvořit soli s kovy napříkladsoli s alkalickými kovy jako je sodík nebo draslík nebo soli s kovy alkalických zemin jako jsou vápenaté nebo hořečnaté soli s organickými bázemi, například soli s aminy jako je N-ethylpiperidin, prokain nebo dibenzylamin nebo soli se základními aminokyselinami jako jsou soli s argininem nebo lysinem. Tyto soli mohou být vytvořeny a izolovány postupy dobře známými v dosavadním stavu techniky.
Sloučeniny mohou být také použity v esterové formě ·· < * » 9 · «*«· * · ·· ·« i · » · ·
W « · · » t » · »«»·»· fc · · b » ·· « · <«* · * ·« ···· «· ·· kteréžto estery mohou být alifatické nebo aromatické jako jsou například alkylestery a fenolické estery. Nejvýhodnější estery jsou alkylestery odvozené od C^_^alkanolů, zejména methylestery a ethylestery.
Sloučeniny vzorců I-A a I-B mohou být také použity ve formě jejich předléčiv buž v jedné nebo obou karbonylových funkcích. Příklady jsou estery, intramolekulární estery, fosfátové estery, podvojné estery, glykolamidové estery, glyceridové konjugáty, dihydropyridinové deriváty nebo 8-(hydroxymethyl )-1-naftylmethyldisulfidové estery. Předléčiva mohou přidat hodnotu předložených sloučenin výhodnou při absorpci, farmakokinetice při distribuci a transportu do mozku.
(WO 9514705, H.Bundgaard a j., Drugs of the Future, 10, 443, 1991, A.N.-Saab a-j., Pharmaceutical Science, 79, 802, 1990, D.M.Lambert a j., Current Medical Chemistry l·, 376, 1995).
Výhodné'jsou sloučeniny vzorce I-A. Zvlášt výhodné sloučeniny vzorce I-A v rozsahu tohoto vynálezu jsou ty, kde 2 2 2
X je CH(R )(CH ) - a kde R je methyl nebo methoxy a n je 0 nebo 1.
Dále jsou uvedeny příklady takovýchto sloučenin.
(R)-l-[(Ξ)-3-[(Ξ)-3-[(R)-2-Karboxypyrrolidin-l-yl]-2-methyl3-oxopropyldisulfanyl]-2-methylpropionyl]pyrrolidin-2-karboxylová kyselina, (R)-1-[8-[(R)-2-karboxypyrrolidin-l-yl]-2,7-dimethyl-8-oxooktanoyl]pyrrolidin-2-karboxylová kyselina, (R)-1-[8-[(R)-2-karboxypyrrolidin-l-yl]-2,7-dimethoxy-3-oxooktanoyl]pyrrolidin-2-karboxylová kyselina a (R)-1-[ύ-[(R)-2-karboxypyrrolidin-l-yl]-2,5-dimethyl-6-oxohexanovl]pyrrolidin-2-karboxylová kyselina (směs tří diastereomerů) .
#» ·· ·# ·' » · * · » « ί··· · · b v ♦ · b b · * b * · * « • « · · · ·· · «»· « » · *
Zvlášt výhodné jsou také sloučeniny, v nichž X je -(CH2) - a n je 0 nebo 1. Takovéto sloučeniny jsou (R)-1-[7- [ (R)-2-karboxypyrrolidin-l-yl]-7-oxoheptanoyl]pyrrolidin-2-karboxylová kyselina, (R)-1-[6-[(R)-2-karboxypyrrolidin-l-yl]-6-oxohexanoyl]pyrrolidin-2-karboxylová kyselina, (R)-1- [5-[(R)-2-karboxypyrrolidin-l-yl] -5-oxopentanoyl] pyrrolidin-2-karboxylová kyselina, (R)-l-[[4-[2-[(R)-2-karboxypyrrolidin-l-yl]-2-oxoethyl]fenyl]acetyl]pyrrolidin-2-karboxylová kyselina, (R)-1-[[3-[2- [(R)-2-karboxypyrrolidin-l-yl]-2-oxoethoxy]ureido]pyrrolidin-2-karboxylová kyselina, {R)-1-[[benzyl- [2-[(R)-2-karboxypyrrolidin-l-yl]-2-oxoethyl]amino]acetyl]pyrrolidin-2-karboxylová kyselina, (R)-1-[cis-4- [(R)-2-karboxypyrrolidin-l-karbonyl]cyklohexankarbonyl]pyrrolidin-2-karboxylová kyselina a (R)—1—[ [3- [(R-2-karboxypyrrolidin-l-yl]-2-oxoethyl]fenyl]acetyl]pyrrolidin-2-karboxylová kyselina.
Výhodné jsou další sloučeniny vzorce I-A, kde X je -CH2~.
Příklady takovýchto sloučenin jsou následující:
(R)-1-[ [2- [2- [{R)-2-karboxypyrrolidin-l-yl]-2-oxoethoxy]fenoxy]acetyl]pyrrolidin-2-karboxylová kyselina, {R)-l-[[4-[2-£(R)-2-karboxypyrrolidin-l-yl]-2-oxoethoxy]fenoxy]acetyl]pyrrolidin-2-karboxylová kyselina, (R)-l-[[4-[2- [(R)-2-karboxypyrrolidin-l-yl]-2-oxoethoxy]-2methoxyfenoxy]acetyl]pyrrolidin-2-karboxylová kyselina, (R)-l-[ [3-[2-[(R)-2-karboxypyrrolidin-l-yl]-2-oxoethoxy]fenoxy]acetyl]pyrrolidin-2-karboxylová kyselina,
• * to' · to· to · · v (R)-1-[[3- [2-[(R)-2-karboxypyrrolidin-l-yl]-2-oxoethoxy]-2meathylfenoxy]acetyl]pyrrolidin-2-karboxylová kyselina a {R)-1-[[5- [2-[(R)-2-karboxypyrrolidin-l-yl]-2-oxoethoxy]naftalen-l-yloxy]acetyl]pyrrolidin-2-karboxylová kyselina.
Dále jsou výhodné sloučeniny, ve kterých X je -CHjNH. Příkladem takovéto sloučeniny je (R)-1- [ [4-[2-[(R)-2-karboxypyrrolidin-l-yl]-2-oxoethylamino]f enylaminoj acetyl]pyrřolidin-2-karboxylová kyselina.
Dále jsou výhodné sloučeniny, ve kte^rých X je -CI^CHÍOH)-. Taková sloučenina je například {2E,4E)-(R)-l-[6-[ (R)-2-karboxypyrrolidin-l-yl]-2,5-dimethyl6-oxohexá-2,4-dienoyl]pyrrolidin-2-karboxylová kyselina.
Výše zmíněné sloučeniny vzorce I-A a I-B mohou být vyrobeny podle vynálezu
a) převedením sloučeniny vzorce II
I») na sloučeninu vzorce I-B-I
HO .0 'SH
a pak na sloučeninu vzorce I-A-l
· · · · to to«·· to* ·
2 -, kde R , X a X' mají výše uvedené významy a R je nižší alkyl, nebo
b) zpracováním sloučeniny vzorce VIII o r ..... o (Vlil) se sloučeninou vzorce V
NH r’zxr1 Ív) na sloučeninu vzorce I-A odštěpením chránící skupiny, kde X, Y a X* mají výše uvedené významy a R^ je hydroxid nebo halogen nebo
c) reakcí sloučeniny vzorce IX
s aminem vzorce
NH2R' a odštěpením chránící skupiny ze sloučeniny vzorce XI
- 9 • ··· · · b *·»· • · · 9 · b * · ··· ··· • · · b b · b · • 0b ·· ·· «··· «« «0
kde R1 alkyl, methyl
5 a R mají výše uvedené významy a R je vodík, nižší nižší alkoxy, benzyl, nižší alkoxyalkyl, cykloalkyl nebo -CH2CgH3(OCH3)2, nebo
d) reakcí sloučeniny vzorce V R3Ck Λ
NH
R1
B’ se sloučeninou vzorce XV
R30 .0
R1/R1 (XV) a odštěpením chránicí skupiny sloučeniny vzorce XVI kde r1,
R
a X mají výše uvedené významy, nebo φ φ ♦ φ1 φ · φφφ *
Φ·
- 10 e) reakcí sloučeniny vzorce XV se sloučeninou vzorce
a odštěpením chránící skupiny sloučenin vzorce
7 kde R , R a X mají výše uvedené významy a R je halogen, nižší alkyl, nižší alkoxy, hydroxy, karbaoxy, -COO-nižší alkyl, nitrilo, 5-tetrazol, (2-karboxylová kyselina-pyrrolidin-l-yl)2-oxoethoxy, H-hydroxykarbamimidoyl, 5-oxo-[l,2,4]oxadiazolyl, 2-oxo-[1,2,3,5]oxathiadiazolyl, 5-thioxo-[l,2,4] oxadiazolyl a 5-ter^c.butylsulfanyl-[l,2,4]oxadiazolyl a m je O - 4, nebo
f) odštěpením chránící skupiny ze sloučeniny vzorců III a IV
• ·| - # ♦ * « v * i ··« * » » ««·«» *«'»« b b · ··« ·' ··♦ « · * · ·ι ♦ b4 ·* · 4' '«» ···· · · ' · ·
3 kde R, R , X, Y a X' mají výše uvedený význam a R je chránící skupina/ čímž se získá sloučenina vzorce I-A nebo I-B a když je třeba převedením sloučeniny obecných vzorců I-A a 1-3 na farmaceuticky využitelné soli nebo na monoester a diester.
Podle postupu varianta a) se sloučenina vzorce I-A-l získá převedením sloučeniny vzorce XI například l-[(S)-3-acetylsulfanyl-2-methylpropionyl]-(R)-pyrrolidin-2karboxylové kyseliny na sloučeninu vzorce X-B-l a pak na sloučeninu vzorce I-A-l.
Reakce se vhodně provádí pod inertní atmosférou při teplotě místnosti v přítomnosti amoniaku v rozpouštědle jako je methanol. Po míchání po dobu asi 2 hodin se sloučenina oddělí'a následně může být reakční produkt zpracován na požadovaný čistý produkt pomocí obecně obvyklých postupů.
Sloučeniny vzorce I-A-l se získají mícháním výše uvedené sloučeniny v roztoku CuSOá ve vodě při teplotě místnosti. Přesné reakční podmínky jsou popsány detailněji v příkladech provedení vynálezu.
Podle rakční varianty b) se chráněný D-prolin zpracuje s odpovídající dikarbokylovou kyselinou nebo s odpovídajícím acetylhalogenidem při 0°C.
Výhodné jsou následující dikarboxylove kyseliny:
2,4~dimethylglutarová kyselina, 2,3-dimethyljantarová kyselina, cyklohexan-1,4-dikarboxylová kyselina, cyklohexan-1,3-dikarboxylová kyselina, cyklohexan-1,2-dikarboxylová kyselina,
1,4-fenylendioctová kyselina, 1,3-fenylendioctová kyselina, benzen-l,4-diová kyselina, benzen-l,3-diová kyselina, · fc 9 4 9 4 9« 9 4 • fc » 4 9 9 9, 4 9 9 9 fc 99 * » ,9' 9 : · 9 fc fc fc, · » fc fc 4 · 9ofc 49fc fc I · · 4 . fc: . fc .9 9 • 99 99 44 »9 9 9 «4 4« pyridin-2,5-dikarboxylová kyselina, thiofen-2,5-dikarboxylová kyselina, furan-2,5-dikarboxylová kyselina, adipová kyselina, 1,4-fenylendioctová kyselina, 1,2-fenylendioctová kyselina, (4-karbo::ymathylnaftylen-l-yl) octová kyselina, {6-karboxymethylpyridin-2-yl)octová kyselina, (5-karboxymethylthiofen-2-yl)octová kyselina, 2,5-dimethoxyhexandiová kyselina, 2,5-dibenzyl-hex-3-endiová kyselina nebo 2,5-diisopropylhex-3-endiová kyselina. Detailní postup je popsán v příkladech v obecném postupu A.
• I
Reakční varianta c) popisuje zpracování aminu například propylaminu, cyklopropyImethylaminu, methoxyethylaminu, benzylaminu nebo veratřylaminu se sloučeninou vzorce IX. Tato reakce se provádí při. teplotě 2.0. až 8,0 °C..v rozpouštědle, jako je acetonitril.
Padle varianty d) se připraví sloučenina vzorce I-B. Kě sloučenině vzorce XV v dichlormethanu při O °C se přidá odpovídající bromacetylový čftrivát jako je bromacetylbromid a sloučenina vzorce V. Deprotekce se provede postupy známými v dosavadním stavu techniky.
Sloučeniny, ve kterých Y je případně substituován 1,2-, 1,3- nebo 1,4-fenylenovou skupinou, mohou být připraveny podle reakční varianty e). Ke sloučenině vzorce XV se přidá odpovídající dihydroxyderivát vzorce XVII. Reakce se pro vádí v dimethylformamidu při teplotě místnosti. Výhodné jsou následující dihydroxyderiváty: hydrochinon, tetrafluorhydrochinon, chlorhydrochinon, methoxyhydrochinon, resorcinol,
2,5-dihydroxytoluen, 5-methoxyresorcinol, 3,5-dihydroxybenzoat, 3,5-dihydroxybanzonitrol, floroglucinol, pyrogallol-l-methylether, 3-methylkatechol, tetrachlorkatechol, 2,5-dihydroxynaftalen, 1,5-dihydroxynaftalen, 2,3-dihydroxynaftalen, 2,2'-dihydroxybifenyl, 1,4-naftochinon nebo 2,7-dihydroxynaftalen.
• 4'4 « *4 4» 44 44 *4 4 ···'· 4*4 *444 44 * 444 *4 4 4 4 4' 4 4 '· 4 4 4
4*44*4 ·' 4
Λ 4 4' 4 4 4*44 *4 4*
- 13 Podle postupové varianty f) se sloučenina III’nebo IV deprotektuje na sloučeninu obecného vzorce I-A nebo I-B. Vhodné chránící skupiny a postupy pro jejich odštěpení jsou dobře známy kterémukoli odborníku v oboru, ačkoli ovšem mohou být použity jen ty chránící skupiny, které mohou být odštěpeny postupy za takových podmínek, za kterých jiné strukturální prvky nejsou ovlivněny. Terč.butylová skupina a benzylová skupina jsou výhodnými O-chránicími skupinami. Postup se provádí konvenčním způsobem. Například sloučenina vzorce III se rozpustí ve vhodném rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel jako je ethanol a ethylacetát a hydrogenuje se v přítomnosti Pd na uhlíku při teplotě místnosti a atmosférickém tlaku.
Farmaceuticky akceptovatelné soli a estery mohou být vyráběny postupy, které jsou o sobě známy a jsou běžné pro odborníky v oboru.
Ve schématech 1 až 9 jsou popsány postupy pro přípravu sloučenin vzorců I-A a 1-3, přičemž se vychání ze známých sloučenin nebo ze sloučenin, které mohou být připraveny kovenČním způsobem.
Výchozí látky vzorců V, VI, VIII, IX, X, XII, XIV, XVII, XX a XXIV jsou komerčními produkty nebo mohou být připraveny postupy o sobě známými.
Příprava sloučenin vzorců I-A a I-B je popsána detailněji v příkladech provedení 1 až 104.
Schéma 1 * Φ Φ'ι ·' · · a i > φ φ Φ *
Φ Φ Φ Φ «ί 9 Φ φ' φ* φ Φ
Φ ΦΓ Φφφ · » φ φ···φφφ
Φ Φ Φ! Φ Φ Φ Φ- Φ'
ΦΦ* · ·' * »» ΦΦΦΦ ΦΦ ΦΦ
kde R1, a R3 je
X a X' mají výše uvedené významy, chránící skupina.
R' je nižší alkyl
- 15 Schéma RyvxVR<
kde X, Y a X' halogen.
jí výše uvedené významy a R
Schéma
+ NHjR5 .
fc)
R1
je hydroxy nebo
HO,
Cl-A-2) /XI)
4 4- 4
4 4
4 4
4 * ·* 4444 « 4
4 4» · 4 · · «
444 ·· · * 4
4 4 4 • •4 *44 • 4 *4 4«
3 kde R a RJ mají výše uvedené významy a IC je vodík, nižší alkyl, nižší alkoxy, benzyl, nižší alkoxyalkyl, cykloalkylmethyl nebo - CHjCgH^(OCH^^;
Schéma 4
6 kde R , R , X a X' mají výše uvedené významy a R je vodík; nižší alkyl, nižší alkoxy nebo benzyl.
Schéma 5
OR3
(l-B-2)
3 kde R , R a X mají výše uvedené významy
- 17 ·♦ · 0, 0 0ή 0 * 0·0 0 0 t « v v
0p 00 0 0 0 0 000 000 .0 · ·' 0 0 0 0 0 004 00 -00 0000 00 00
Schéma 6
3 7 kde R , R a X mají výše uvedené významy a R je halogen, nižší alkyl, nižší alkoxy, hydroxy, karboxy, -COO-nižší alkyl, nitrilo, 5-tetrazol, (2-karboxylová kyselina-pyrrolidin-l-yl)2-oxoethoxy, N-hydroxykarbamimidoy 1., 5-oxo- [l, 2,4]oxadiazoly 1, 2-oxo-[l,2,3,5]oxathiadiazolyl, 5-thioxo-[l,2,4]oxadiazolyl, a 5-terc.butylsulfanyl-[l,2,4]oxadiazolyl, a m je O až 4..
Schéma. 7
5 kde R , R , R x a X' mají výše uvedené významy.
- 18 ·«* • t * · • · * »* • ·ρ • *, · · ♦ · · « · t · • · · * ·«· · · · * t » · » »· ··· ·· ··
2 kde R a R mají výše uvedené významy.
Schéma 9
kde R má výše uvedený význam.
Příprava následujících příkladných sloučenin je popsána detailněji:
HO
- 19 φφφ φ φ φ. φ φ φφ * φφφφ φ φ φ φ. φ · φ φφ φφφ φ φ φ Φφφ φφφ φφφ φ. φ φ · φφφ φ* φφ φφφφ φφ φφ
X Y X’ R R1 příklad
-ČH-CHj- -s-s- -ch2-čh- - H ld
1 -CH-CHj- - SH H lc
1 -CH-CHj- -s-s- 1 -CHj-CH- - H 2c
-CH-CHj- - - SH H 2b
-(CH2)r -S-S- -{CH2)2- H 3
-(CH2)3- -CHr -(CH2)j- H 4b
-CH{CH3)CHj- -(CH2)2- -CHjCH(CH3)- - H 5
CH(OCH3)CHj -(CH2)2- -CH2CH(OCH3)- H 6b .
-(CH2)2- -CH2- -(CH2)2- H 7
-ch2- -(CH2)2- -ch2- H 8b (R).(R)
-ch2- -CH2- -CHj- H 9b
' -CHr vazba -CH2- H 10b
-CH2O(CH2)2- -0- -(CH2)2OCH2- H 11
-(CH2)2- -O- (CH2)2- H 12
-CHr “O“ -ch2- H 13 (R),(R)
-CH2O- Λ -och3- - H 14b (R).(R)
-(CH2)2- A ' -(CH2)2- - H 15c
-(CH2)2- -N[(CH2)2CH3]- -(CH2)j- - H 16c
-CHr -NHC(Ú)NH- -ch2- H 17c
-(CH2)3- -(CH2)r -(čh2)3- H 18
to • · toto • to • to · to · • toto ·« • •toto to.
• to 4 · • toto · • « to • · · * ·« • · «to to·
•(CH2)2- -(CH2)2- -(CH2)r - H 19
A vazba & - H 20b
-CH2- - Λ H 21d
-ch2o- -o- -0CHr H 22b
-ch2o- -OCH,- - H 23b
-ch2o- -OCHr - H 24b
-ch2o- . A- . -OCHr - H 25b
-ch2o- - - ltU« 70 H 26b
-CH2O- A -och2- - H 27b
-ch2o- A H 28b
-ch2o- -OCHr - H 29b
-ch2o- A -OCHr - H 30b
-ch2o- ’ -OCHj- - . H 31b
-ch2o- 0!5xOH Λ -OCHr - H 32
-ch2o- λ -OCH2- - H 33b
-ch2o- N=N Ň<JnH A -OCH2- - H 34
»·· «· »· • ♦ · · » * · • ··» · · · · # « ··♦·· · · «»» ♦ ·· ·· ·· ···· φ» ··
-ch2o- OH Λ -OCHr - H 35b
-CH2O- Λ -och2- - H 36b
-ch2o- OH Nfez’*'» Λ -och2- - H 37b
-ch2o- NyNH Λ -och2- - H 38b
-CH2O- . .0 ... .. 0-f Νχ,ΝΗ A -och2- - H 39b
-ch2o- -och2- - H 40b
-CHjO- jQ^° -och2- - H 41b
-ch2o- A -och2- - H 42b
-ch2o- a ct -och2- - H 43b
-ch2o- AX -och2- - H 44b
-ch2o- -och2- H 45b
-CHjO- o o -och2- H 46b
00 • · · ·
0 0
0·0
0 0 *« 000«
B 9
0 til ' 0 • 0 •
00» • 0 0
0 a a
00« • 0 ·
000
B
-ch2o- & -och2- H 47b
-ch2o- -och2- t H 48b
-ch2o- -och2- H 49b
-ch2nh- A -NHCHj- - , H 50b
-ch2nh- ~o~ -NHCH2- H 51b
-ch2- -N[(CH2)3CH3]- -ch2- - H 52b
-ch2- -N[(CH2)2OCH3).- -ch2- - H 53b
-ch2- -N(CH2C6H5)- -ch2- H 54b
-CHr. ' -N[(CH2)3CH3]CO-N[(CH2)3CH3]- -ch2- - H 55c
-ch2- -N[CH2CťH5]- CO-N(CH2C6Hj]- -CHj- - H 56c
-CHjNH- benzyl H 57
-CH{CHj)- -ch2- -CH(CHj)- H 58b
-CH(CHj)- vazba -CH{CH3)- H 59b
vazba ^»»1 vazba - H 60b
vazba o- vazba - H 61b
vazba A vazba - H 62b
vazba A vazba - H 63b
-ch2- OH ý OH -CHj- - H 64b
a· aa aa a a · * « ··· a a a a a a a a a » a a a a « ·· a« aaaa aa aa a a a a a a a · a aa· ··· » a a* aa
-CHj- A -CHj- - H 65b
vazba -O- vazba H 66b
vazba A vazba ·' - H 67b
vazba A vazba - H 68b
vazba vazba - H 69b
vazba vazba - H 70b
-CHj- -CHj- -CHj- H 71b (S),(S)
-CHj- -O-..... .....-CHj- ’ h' 72b (S),(S)
-CHjO- A -OCHj- - H 73b (S),(S)
-CHj- -R -CHj- - H 74d
-CHj- A -CHj- - H 75d
-CHj- -CHj- - H 76e
/ 0 •CH -(CHj)j- ✓ 0 1 -CH- - H 77d
o' -(CHj)j- θ'* - H 78f
cF -ÍH -(CHj)j- ox -Ah - H 79 2 diastereomer.y
CH(CH2C6H5) -(CHj)j- -CH{CH2CeHj)- - H 80d
-chkchjM- -(CHj)j- -CH[(CHj)4]- H 81d
-CH[(CHj)4]- -(CHj)j- -CH[(CHj)J- - H 82 2 diastereomeiy
-CH(i-prop.)- -(CHj)r -CH{i-prop.)- H 83d
φφφ φ φ φ · · · · · φφφφ φ φ φ φ · · ♦ φφ φφφ φ φ * φφφφφφ φφφ φφ φ φ φ •ΦΦ φφ φφ ·φφ« φ· ··
-CH[(CH,),0 CHj]- -(CH,),- -CH[(CH2)2OCHj]- - H 84d
-CH(CHj)- -O- -CH(CHj) - - H 85e 3 diastereomeii’
-C{CHj}=CH- vazba -CH=C(CH3)- H 86b
-CH(CHj)- -(CH,),- -CH(CH3)- H 87
-CHjCH(OH)- vazba -CH(OH)CHr H 88c
-CH,- -CH=CH- -CH,- H 89b
-(CH,),- -N[(CH2)2CH3). -(CH,),- H 90c
-(CH,),- -N (CHjcyklopropyl) - -(CH,),- H 91b
-(CH2)2- -N[CH,C6H3(OCH3),]- -(CH,),- - H 92c
-(ch,),- -N[CH,),OCH3]- -(CH,),- - H 93b
-(CH,),- -N(CH2C6Hj)- -(CH,)r . H 94b
-(ch,),- -NH- -(CH,),- H 95c
-(ch,),- -N(CH2CHj}- -(CH,),- H 96
-(CH,),- -N[CH,C6H4CF3]- -(CH,),- - H 97
-ch2- -(CH,),- -CH,- H 98c (R),(S)
-CHr -(CH2)2- -CH,- H 99c
-CHj- -(CH2)2- -CH,- F lOOe
-CH2O- Λ -OCHr - F 101b
-CH2- -G- -CH,- F 102b
-CH,- -(CH,),- -CH,- - H, VAT - 103f
-CH2O- A -OCH2- H, vaz. 104b
• · · · · « * · · · · • •flfl flfl · · · · · • fl flflfl fl · V ······ •••flfl * 9 ··· ·· fl* ···· ·· ··
- 25 Jak bylo uvedeno dříve, sloučeniny obecného vzorce
I-A a I-S podle vynálezu mají významné farmakologické vlastnosti. Mohou být použity proti všem formám centrální a systemické amyloidÓzy, což je porucha metabolizmu proteinů, při které normálně rozpustné autologní proteiny se ukládají v tkáních jako abnormální nerozpustné fibrily, které vyvolávají strukturální a funkční poškození.
Sloučeniny vzorce I-A a I-B byly testovány následující metodou:
Testovací metoda
Vazba SAP (sérový amyloid P) na lidské amyloidní AS(1-42) fibrily
IJunc Fluoro Polysorp 95 důlkové plotny byly pokryty 0,5 mikrogramy/důlek AS1-42, které byly ponechány uležet po dobu 7 dní při 37 °C. Plotny byly sušeny po dobu 3 dnů při teplotě 37 °C, promyty dvakrát 150 mikrolitry TC (10 mí«l tris, 138 mil NaCI, 5 mM CaCl^, 0,05 % NaNy pH 8,0) s 1 % bovínního sérového albuminu. Pak bylo přidáno 50 mikrolitrů TC obsahujícího 8 % bovinního sérového albuminu, 25 mikrolitrů sloučeniny v TC a 25 mikrolitrů 40 nM [l25l] sérového amyloidního proteinu v TE (10 mil EGTA místo Ca) na důlek. Inkubace byla prováděna přes noc při teplotě místnosti a důlky byly promyty dvakrát 180 mikrolitry TC obsahujícího 1¾ bovinního sérového albuminu. K určení radioaktivity bylo přidáno 100 mikrolitrů Microscintu 40 na důlek a radioaktivita byla měřena v TopCount (Packard). IC^g (mikroM) výhodných sloučeniny vzorce I-A a I-B jsou v rozmezí asi 0,2 až 2,0.
Sloučeniny vzorce I-A a I-B a jejich farmaceuticky akceptovatelné adiční soli s kyselinami, jejich monoestery a diestery a jejich cyklické imidy mohou být použity jako léčiva, například ve formě farmaceutických přípravků.
- 26 ··«· · · · ···* « * · fr · · « · ·«♦·» • fr··»* · · ··· ·« ·· ·*·· ·· ♦·
Farmaceutická přípravky mohou být podávány orálně, například ve formě tablet, povlečených tablet, dražé, tvrdých a měkkých želatinových tobolek, roztoků, emulzí nebo suspenzí. Podávání může však být prováděno také rektálně, například ve formě čípků, parenterálně, například ve formě injekčních roztoků nebo nasálně.
Pro výrobu farmaceutických přípravků mohou být sloučeniny vzorců I-A a I-B a jejich farmaceuticky akceptovatelné soli s kyselinou a jejich estery zpracovány s farmaceuticky inertními anorganickými nebo organickými nosiči.
Laktosa, kukuřičný škrob nebo jeho deriváty, talek, kyselina stearová nebo„ její soli a podobně mohou být. použity-například----jako takové nosiče pro tablety, povlečené tablety, dražé a tvrdé želatinové tobolky. Vhodné nosiče pro měkké želatinové tobolky jsou například rostlinné oleje, vosky, tuky, polotuhé a kapalné polyoiy a podobně. V závislosti na původu aktivní látky Žádné nosiče nejsou však obvykle vyžadovány v případě měkkých želatinových tobolek.
Vhodné nosiče pro výrobu roztoků a sirupů jsou napři klad voda, polyoiy, glycerol, rostlinné oleje a podobně. Vhodné nosiče pro čípky jsou například přírodní nebo ztužené oleje, vosky, tuky, polokapalné nebo kapalné polyoiy a pod.
Farmaceutické přípravky mohou navíc obsahovat konzervační látky, sblubilizační prostředky, stabilizátory, smáčecí prostředky, emulgátory, sladidla, barviva, ochucovadla, soli pro změnu osmotického tlaku, pufry, povlakové prostředky nebo antioxidanty. Mohou také obsahovat ještě jiné terapeuticky hodnotné látky.
Léčiva obsahující sloučeninu vzorců I-A nebo I-S nebo její farmaceuticky akceptovatelnou adiční sůl s kyselinou nebo její monoestery a diestery a terpeuticky inertní fr · » frfr · • · · frfr ···
- 27 fr « nosič jsou také předmětem předloženého vynálezu stejně jako způsob jejich výroby, který zahrnuje přivedení jedné nebo více sloučenin vzorce I-A a I-B a/nebo farmaceuticky akceptovatelných adičních solí s kyselinou a jejich monoesterů a diesterů do galenické podávači formy společně s jedním nebo více terapeuticky inertními nosiči.
Podle vynálezu sloučeniny obecného vzorce I-A a Ι-Ξ stejně jako jejich farmaceuticky akceptovatelné adiční soli s kyselinou a jejich monoestery a diestery mohou být použity při léčení nebo prevenci centrální systemické amyloidózy. Nejběžnější poruchy spojená s amyloidózou jsou Alzheimerova nemoc (AD), diabetes vzniklá v dospělosti nebo amyloidóza
- jako významná příčina neischemického selhání srdce,
- jako komplikace dlouhodobé 'nemodialýzy při selhání ledvin,
- jako komplikace monoklonální gamopathie,
- z chronických zánětlivých poruch,
- z chronických infekcí, a
- z určitých typů rakoviny.
Dále amyloidóza zahrnuje mnoho různých nemocí jako jsou formy dědičné amyloidózy, nejběžnější familiální amyloidní polyneuropatie (FAP), svrbivky a Kreuzfeld-Jakobovy nemoci.
Dále předložený vynález může být použit pro výrobu odpovídajících léčiv. Dávkování může kolísat v širokých hranicích a bude ovšem vyhovovat jednotlivým požadavkům v každém příslušném případě. V případě orálního podávání dávkování leží v rozmezí asi 0,1 mg na dávku do asi 5 000 mg na den sloučeniny obecných vzorců I-A nebo I-B nebo odpovídajícího množství farmaceuticky akceptovatelné adiční soli s kyselinou nebo jejího monoesterů a diesterů, ačkoli horní limit může být také překročen, když se ukáže, že je to vhodné.
* 0
0« · · ·
- 28 • · 0·»0
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady znázorňují předložený vynález podrobněji. Avšak nejsou určeny žádným způsobem k omezení jeho rozsahu. Všechny teploty jsou uvedeny ve °C.
Příklad 1 (R)-l-[(S)-3“[(S)-3-[(R)-2-karboxypyrrolidinl-yl] -2-methyl-3-oxopropyldisulfanyl]-2-methylpropionylj pyrrolidin-2-karboxylová kyselina
a) Terc.butylester 1-[(S)-3-(acetylsulfanyl)-20-methylpropionylJ-(R)-pyřrolidin-2-karboxylové kyseliny a terc.butylester 1- [ (R )-3-( acetylsulf anyl) -20-methylpropion.yl] (R)-pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny
18,6 ml triethylaminu bylo dáno při 0 až 5 °C do roztoku 23,2 ,g (135 mmol) terc.butylesteru D-prolinu v 230 ml suchého dichlormethanu. Roztok 24,5 g (135 mmol) esteru S-(3-chlor-2-methyl-3-oxopropyl)ethanthiové kyseliny ve 116 ml dichlormethanu byl přidán při této teplotě během 1 hodiny a míchání pokračovalo při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Sraženina byla odstraněna filtrací. Roztok byl promyt vodou a vysušen síranem sodným. Odpaření rozpouštědla při sníženém tlaku poskytlo 41,4 g bezbarvého oleje, který byl chromatografován ,na 4 kg silikagelu směsí ether/cyklohexan 2/1, čímž se získalo 19,6 g (46 %) terc.butylesteru l-[(R)-3(acetylsulfanyl)-20-methylpropionyl]-(R)-pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny a 18,2 g (43,0 %) 1-[(S)-3-(acetylsulfanyl)20-methylpropionylJ-(R)-pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny také ve formě terc.butylesteru a 1,6 g směsi epimerů.
MS m/e (%) = 315 (M+,3), 259(10), 242(10), 214(100), 172(10), 145(32), 70(22), [a]D = -0,7° (l£ní EtOH).
MS m/e (%) = 315 (M+,4), 259(7), 242(9), 214(100), 172(9), 145(33), 70(33), [a]D = 4- 156,7° (l%ní EtOH).
• fr fr « · · frfrfr • · ·
b) 1-[(S)-3-acetylsulfanyl-2-methylpropionylJ-(R)-pyrrolidin2-karboxylová kyselina
15,45 g (48,9 mmol) terč.butylesteru l-[(s)-3(acetylsulfanyl)-20-methylpropionyl]-(R)-pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny bylo mícháno s 99 ml trifluorové kyseliny a 55 ml anisolu pod argonem po dobu 3 hodin. Směs byla odpařena za vakua. Zbytek byl rozpuštěn v asi 100 ml ledově studeného ethylacetátu a promyt asi 200 ml ledově studeného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Pak byla přidána koncentrovaná chlorovodíková kyselina za chlazení ledem až do pH 1 až 2. Vodná fáze byla extrahována 4x ledově studeným ethylacetatem, vysušena síranem sodným a odpařena, výtěžek byl 11,6 g (91 %) l-[(S)-3-acetylsulfanyl-2-methylpropionyl](R)-pyrrolidin-2-karboxylové' kyseliny, která byla použita bez dalšího čištění.
[a] = -11,8° (l,6%ní EtOH).
c) 1- [ (S)-3-Merkapto-2-methylpropionyl]-(R)-pyrrolidin-2-karboxylová kyselina
11,59 g (44,69 mmol) 1-[(S)-3-acetylsulfanyl-2methylpropionyl]-(R}-pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny bylo rozpuštěno při teplotě místnosti pod argonem v 70 ml argonem promytého methanolu. Po přidání 70 ml 10N amoniaku v methanolu pokračovalo míchání po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Pak bylo rozpouštědlo oddestilováno za vakua.
Zbytek byl vyzvednut 5%ním vodným roztokem KHSO^ a extrahován Sx dichlormethanem. Organické vrstvy byly promyty 2x 5%ním vod ným roztokem KHSO^, 3x IN kyselinou chlorovodíkovou a vysušeny nad síranem sodným. Odpaření rozpouštědla a krystalizace ze směsi ethylacetat/hexan poskytlo 6,25 g (64 %) l-[(S)-3merkapto-2-methylpropionyl]-(R)-pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny s teplotou tání 99 až 101 °C.
[a]D = +40,7° (l%ní EtOH).
d) (R)-1-[(S)-3-[(S)-3-[(R)-2-Karboxypyrrolidin-l-yl]-2-methyl-3-oxopropyldisulfanyl]-2-methylpropionyl]pyrrolidin-2karboxylová kyselina
Roztok 749 mg (3,0 mmol) CuSO. . 5H-0 v 90 ml 4 e vody byl přidán při teplotě místnosti do roztoku 551,35 mg (3,0 mmol) 1-[(S)-3-merkapto-2-methylpropionyl]-(R)-pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny v 90 ml dichlormethanu. Směs byla živě míchána po dobu 10 minut a zfiltrována. Vodná fáze byla promyta 5x dichlormethanem, organické fáze byly promyty solankou a vysušeny síranem hořečnatým a rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua. Krystalizace ze směsi dichlormethan/hexan poskytla 275,3 mg (43,0 %) (R)-l-[(S)-3-[(S)-3-[(R)-2-karboxypyrrolidin-l-yl]-2-methyl-3-oxopropyldisulfanyl]-2-methylpropionyl] pyrrolidin-2-karboxylóvé kyseliny s teplotou tání 142-144 °C.
[a]D=+42,8° (l%ní CHC13).
Příklad 2 (R)-l-[(R)-3-[(R)-3-[(R)-2-Karboxypyrrolidin-l-yl]-2-methyl3-oxopropyldisulfanyl] -2-methylpropionyl] pyrrolidin-2-karboxylová kyselina
a) 1- [(R)-3-Acetylsulfanyl-2-methylpropionyl] -(R)-pyrrolidin2-karboxylová kyselina
18,9 g (60,0 mmol) terč.butylesteru l-(3-acetylsulfanyl-2-methylpropionyl)pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny bylo přidáno se 120 ml trifluorové kyseliny a 75 ml anisolu pod argonem po'dobu 3 hodin. Směs byla odpařena za vakua. Zbytek byl rozpuštěn v ledově studeném ethylacetátu a promyt ledově studeným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Koncentrovaná kyselina chlorovodíková byla přidáno za chlaze ní ledem až do pH 2 až 3.
• «
9 9 « · ·* 9
Vodná fáze byla extrahována 3x ledově studeným ethylacetátem, vysušena síranem sodným a odpařena. Výtěžek byl 15,3 g (98
1- [(R)-3-acetylsulfanyl-2-methylpropionyl]- (R)-pyrrolidin-2karboxylové kyseliny, která byla použita bez dalšího čištění.
[a]d=+127,8° (l%ní EtOH).
b) 1-[(Pj-S-Merkapto-Ž-methylpropionyl]-(R)-pyrrolidin-2-karboxylová kyselina
2,98 g (11,5 mmol) l-[(R)-3-acetylsulfanyl-2-methylpropionyl]-(R)-pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny bylo rozpuštěno při teplotě místnosti pod argonem v 15 ml argonem promytého methanolu. Po přidání 15 ml ION amoniaku v methanolu míchání pokračovalo po dobu'2 hodin při teplotě místnosti. Pák bylo rozpouštědlo oddestilováno za vakua při teplotě místnosti.
Zbytek byl vyzvednut 5%ním vodným roztokem KHSO^ a extrahován 6x dichlormethanem a 3x ethylacetátem. Organické vrstvy byly promyty 2x 5%ním vodným roztokem KHSO^, 3x IN chlorovodíkovou kyselinou a vysušeny nad síranem sodným. Odpaření rozpouštědla a krystalizace ze směsi ethylacetat/hexan poskytlo 1,59 g (64 %) 1-[(R)-3-merkapto-2-methylpropionyl]-(R)-pyrrolidin2- karboxylové kyseliny s teplotou tání 98 - 100 °C.
[a]D=+128,8° (l%ní EtOH).
c) (R)-1-[(R)-3-£(R)-3-[(R)-2-Karboxypyrrolidin-l-yl]-2-raethyl3- oxopropyldisulfanyl]-2-methylpropionyl]pyrrolidin-2-karboxylová kyselina
Analogicky jako v příkladu ld).
MS m/s <%)s 432(M+,2), 217(100), 184(76), 172(67), 142(13), 70(79), 41(21).
« * · • · · ··« »·· • ♦
Příklad 3 ·· * · • »»« « · · ·«*«♦· · · *4« ·· 4« ···· ·· ·· (R)-1-f3 — f 3 —[(R)-2-Karboxypyrrolidin-l-yl]-3-oxopropyldisulfanyl] propionyl]pyrrolidin-2-karboxylová kyselina
0,9 g (4 mmol) l-(3-merkaptopřopionyl)-(R)-pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny (surová látka) bylo rozpuštěno v dichlormethanu a extrahováno 50 ml nasyceného vodného roztoku CuSO^. Vodná fáze byla extrahována 2x dichlormethanem, sloučené organické fáze zfiltrovány, vysušeny síranem hořečnatým a odpařeny. Chromatografie směsí dichlormethan/aceton/kyselina mravenčí 80/20/1 poskytla 70 mg (R)-l-[3-[-3-[(R)2-karboxypyrrolidin-l-yl-]-3-oxopropyldisulfanylJpropionyl]pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny jako bezbarvý olej.
ISN-i-iS: 403 (M-K)·.-- -..... ' ........
Příklad 4 (R)-l- [9-[(R)-2-Karboxypyrrolidin-l-yl]-9-oxononanoyl]pyrrolidin-2-karboxylová kyselina
a) benzylester (R)-l-[9-[(R)-2-benzyloxykarbonylpyrrolidin1-yl]-9-oxononanoyl]pyrrolidin-2-karboxylove kyseliny
0,97 g (4 mmol) benzylesterhydrochloridu D-prolinu v 25 ml dichlormethanu bylo mícháno s 450 mg (2 mmol) azelaoylchloridu a 1,2 ml (8 mmol) triethylaminu po dobu 20 hodin pod argonem při teplotě místnosti. Extrakce 2N chlorovodíkovou kyselinou a solankou, vysušení síranem sodným a odpaření poskytlo 1,2 g oleje, který byl chromatografován přes silikagel s acetoctanem, čímž se získalo 0,9 g (80 %) benzylesteru (R)-1- [9-[(R)-2-benzyloxykarbonylpyrrolidin-l-yl] -9oxononanoyl]pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny jako bezbarvý olej.
1H-NMR (CDC13, ppm): 1,1-2,4 (m,22H), 3,4-3,7 (m,4H), 4,4-4,6 (m,2H), 5,1-5,3 (2.AB,4I-I), 7,34 (m,10H) .
• to · to · ·· to · to • · to * · · · · • to toto « «to · toto · to · · ·«· to · « toto · • to toto • ·* to • ·· to to · · · · · • ·
b) (R)-l- [9 - [(R)-2-Karboxypyrrolidin-l-yl]-9-oxononanoyl] pyrro lidin-2-karboxylová kyselina
100 mg {0,18 mmol) benzylesteru (R)-l-[9-[(R)-2benzyloxykarbonylpyrrolidin-l-yl] -9-oxononanoyl]pyrrolidin-2karboxylové kyseliny ve 20 ml ethanolu bylo hydrogenováno v přítomnosti 20 mg 5%ního Pd na uhlíku po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Filtrace a odpaření poskytly 60 mg (R)-l-[9[(R)-2-karboxypyrrolidin-l-yl]-9-oxononanoyl]pyrrolídin-2-karboxylové kyseliny jako bezbarvý olej.
ISP-MSí 383(MH+).
Příklad 5 (R)-1-[8-[(R)-2-Karboxypyrrolidin-l-yl] -2,7-dimethyl-8-oxooktanoyl]pyrrolidin-2-karboxylová kyselina
1,2 g (5,0 mmol) 2,7-dimethyloktandioylchloridU bylo rozpuštěno ve 100 ml dimethylformamidu, a bylo přidáno 1,15 g (10 mmol) D-prolinu a 1,4 ml (10 mmol) triethy laminu, a směs zahřívána na 50 °C po dobu 5 minut. Míchání pokračovalo při teplotě místnosti přes noc. Rozpouštědlo bylo oddestilováno a zbytek vyzvednut ve 30 ml 2N chlorovodíkové kyseliny. Extrakce ethylacetátem, vysušení síranem sodným, odpaření a chromatografie přes silikagel pomocí směsi chloroform/aceton/kyselina mravenčí 80/15/5 poskytly 0,11 g (R)-l-[8-[(R)-2-karboxypyrrolidin-1- yi}-2, 7-dimethyl-8-oxooktanoyl]pyrrolidin-2karboxylové kyseliny jako bezbarvý olej.
ISP-MSí 397(MH)+.
«0 «0 ··
0 0 0 0
000 9 9
9 0 9 « 9
9 9 9 ·
09· 90 99
00
9 9 · · 9 9 9 • 9 990 990 ·9
9*9 00 ··
Příklad 5 (R)-l-[3-[(R)-2-Karboxypyrrolidín-l-yl] -2,7-dimethoxy-8-oxooktanoyl]pyrrolidin-2-karboxylová kyselina
a) benzylester (R)-l-[8-[(R)-2-benzýloxykarbonylpyrrolidin1-yl] -2,7-dimethoxy-8-oxooktanoylj pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny
Do 0,25 g (1,1 mmol) 2,7-dimethoxyoktandiové kyseliny ve směsi 25 ml tetrahydrofuranu a 20 ml dichlormethanu byl přidán roztok 0,35 g (2,1 mmol) karbonyldiimidazolu v 15 ml tetrahydrofuranu. Po míchání při teplotě místnosti po dobu 2 hodin bylo přidáno 0,52 g (2,16 mmol) D-prolinbenzylesterhydrochloridu v .10 ml.dichlormethanu a 0,54 g triethylami-nu a míchání pokračovalo po dobu 13 hodin.
Po filtraci bylo rozpouštědlo oddestilováno a zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu a extrahován 2N chlorovodíkovou kyselinou a vodou. Vysušení síranem sodným, odpaření rozpouštědla a chromatografie přes silikagel pomocí ethylacetátu poskytlo 0,21 g benzylesteru (R)-l-[3-[(R)-2-benzyloxykarbonylpyrrolidin-l-yl] -2,7-dimethoxy-8-oxooktanoly| pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny jako bezbarvý olej.
S-ISP: 609 (M+H)+.
b) (R)-1-[8-[(R)-2-Karboxypyrrolidin-l-ylJ -2,7-dimethoxy-8oxooktanoylj pyrrolidin-2-karboxylová kyselina
182 mg (0,3 mmol) benzylesteru (R)-l-[8-[(R)-2benzyloxykarbonylpyrrolidin-l-ylj -2,7-dimethoxy-8-oxooktanoylJpyrrolidin-2-karboxylové kyseliny v 10 ml methanolu bylo hydrogenováno v přítomnosti 30 mg 5%ního Pd na uhlíku.
Filtrace a odpaření rozpouštědla poskytly 109 mg (84 %) (R)1~[8- [(R)-2-karboxypyrrolidin-l-yl]-2,7-dimethóxy-8-oxooktanoyl]pyrrolidin~2-karboxylové kyseliny jako bezbarvý olej.
MS: 427 (il-H).
• 00 00 00 ·· 00 • · · ···· 0 0 · . 0
0·· 0 · · 0. · ♦ · • 0 * 0 · 0 · 0 ··#·♦·
0 · 0 0 0 · «0·* ··
Příklad 7 (R)-1- [7-[(R)-2-Karboxypyrrolidin-l-ylj -7-oxoheptanoyl]pyrrolidin-2-karboxylova kyselina
Směs 0,99 g (5 mmol) pimeloylchloridu, 1,15 g (10 mmol) D-prolinu a 1,4 ml (10 mmol) triethylaminu v 100 ml dimethylformamidu bylo zahříváno až do získání čistého roztoku a pak mícháno přes noc při teplotě místnosti. Rozpouštědlo bylo oddestilováno za vakua. Zbytek byl vyzvednut 2N chlorovodíkovou kyselinou a extrahován dichlormethanem. Odpaření rozpouštědla a chromatografie přes silikagel směsí chlorform/aceton/kyselina mravenčí v poměru 80:15:5 poskytlo 0,27 g (R) -1-[7-[{R)-2-karboxypyrrolidin-l-ylj-7-oxoheptanoyljpyrrolidin-2-karboxylové’ kyseliny jako olej............
MS: 353 (M-H).
Příklad 8 (R)-1-[δ-[(R)-2-Karboxypyrrolidin-l-yl] -δ-oxohexanoyljpyrrolidin-2-karboxylová kyselina
a) Benzylester (R)-l-[S-[(R)-2-benzyloxykarbonylpyrrolidin1-ylJ-6-oxohexanoyljpyrrolidin-2-karboxylové kyseliny 0,97 g (10 mmol) benzylesterhydrochloridu D-prolinu v 70 ml dichlormethanu bylo mícháno s 0,92 g (5 mmol) adipóylchloridu a 2,8 ml (20 mmol) triethylaminu po dobu víkendu pod argonem při teplotě místnosti. Extrakce 2N chlorovodíkovou kyselinou a vodou, vysušení síranem sodným, odpařením a chromatografováním přes silikagel pomocí acetoctanu se získalo 0,42 g (16 %) benzylesteru (R)-1-[5-[(R)-2-benzyloxykarbonylpyrrolidin-l-ylj-6-oxohexanoyljpyrrolidin-2-karboxylové kyseliny.
MS-ISP: 521 (M+H)+.
φφφ φ φ φ • φ φ φφφ ·φ·
b) (R)-1-[6-[(R)-2-Karboxypyrrolidin-l-yl]-5-oxohexanoyl]pyrrolidin-2-karboxylové kyselina
410 mg (0,73 mmol) benzylesteru (R)-l-[5-[_(R)-2benzyloxykarbonylpyrrolidin-l-yl] -S-^oxohexanoyl] pyrrolidin2-karboxylové kyseliny ve 100 ml methanolu bylo hydrogenováno v přítomnosti 50 mg 5%ního Pd na uhlíku. Filtrace a odpaření rozpouštědla poskytly 150 mg (59 S) (R)-l-[6-[(R)-2-karboxypyrrolidin-l-yl]-5-oxohexanoyl]pyrrolidin-2-karboxylovou kyselinu jako bezbarvý olej.
MS: 339 (M-H)“.
Příklad 9 (R)-l-[5-[{R)-2-Karboxypyrrolidin-l-yl]-5-oxopentanóýl]pyrrolidin-2-karboxylová kyselina
a) Benzylester (R)-l-[5-[(R)-2-benzyloxykarbonylpyrrolidin-lýl]-5-oxopentanoyl]pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny
0,97 g (10 mmol) benzylesterhydrocnloridu Ď-prolinu v 70 ml dichlormethanu bylo mícháno s 0,85 g (5 mmol) glutaryldichloridu a 2,8 ml (20 mmol) triethyleminu přes noc pod argonem při teplotě místnosti. Extrakce 2N chlorovodíkovou kyselinou a solankou, vysušení síranem sodným, odpaření a chromatografie přes silikagel pomocí acetoctanu se získalo 0,44 g (17 %) benzylesteru (R)-1-[5-[(R)-2-benzyloxykarbonylpyrrolidin-l-yl]-5-oxopentanoyl]pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny jako bezbarvý olej.
MS-ISP: 507 (M+H)+.
b) (R)-1-[5-[(R)-2-Karboxypyrrolidin-l-yl]-5-oxopentanoyl]pyrrolidin-2-karboxylová kyselina • fl • flfl • flfl·· • · · · · · · fl* ♦ fll ♦ · · · flflfl··· ······ · fl • •fl flfl flfl flfl·· flfl flfl
440 mg (0,87 mmol) benzylesteru (R)-l-[5-[(R)-2benzyloxykarbonylpyrrolidin-1-yl]-5-oxopentanoyl] pyrrolidin2-karboxylové kyseliny ve 100 ml ethanolu bylo hydrogenováno v přítomnosti 40 mg 5%ního Pd na uhlíku. Filtrace a odpaření rozpouštědla poskytlo 130 mg (46 %) (R)-l-[5-[(R)-2-karboxypyrrolidin-l-yl]-5-oxopentanoyl]pyrrolidin-2-karboxylove kyseliny jako bezbarvý olej.
MS-ISP: 327 (M+H)+.
Příklad 10 (R)-l- [*4- [(R)-2-Karboxypy rrol idin-l-yl] -4-oxobutyryl] pyrrolidin-2-karboxylová kyselina
a) Benzylester (R)-l-^4-[(R)-2-benzyloxykarbonylpyrrolidin1-yl]-4-oxobutyryl]pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny
Do roztoku 300 mg (1,2 mmol) benzylesterhydrochlo-. ridu D-prolinu a 0,35 ml (2,5 mmol) triethylaminu v 9 ml dichlormethanu při 0 °C bylo po kapkách přidáno 68 ml (0,6 mmol) sukcinylchloridu a míchání pokračovalo po dobu 24 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs pak byla promyta postupně nasyceným roztokem chloridu amonného, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nakonec vodou a zpětně extrahované vodné fáze pomocí dichlormethanu. Sloučené organické extrakty byly vysušeny síranem sodným a koncentrovány za vakua, čímž se získalo 236 mg (94 %) nadepsané sloučeniny jako bleděžlutý olej.
MS m/e (¾): 510ÍM+MH +,20), 493(M+H+,100), 238 (80).
b) (R)-1-[4- f\R)-2-karboxypyrrolidin-l-yl]-4-oxobutyryl]pyrrolidin-2-karboxylová kyselina
Roztok 256 mg (0,5 mmol) benzylesteru (R)-l-[4-[(R)-2-benzyloxykarbcnylpyrrolidin-l-yl]-4-oxobutyryl|pyrrolidin38 «· ·· * *· *· ·« · «*·· · · i · · · · » · * · « » « r > iat μ· *>·«·« · * ·*♦ ·· «· *«·· ·· ··
2-karboxylové kyseliny v 5 ml ethanolu bylo mícháno se 13 mg 10%ního palladia na uhlíku pod tlakem 0,1 MPa vodíku po dobu 16 hodin, při teplotě místnosti. ,Po filtraci k odstranění katalyzátoru, koncentraci za vakua, bylo získáno 170 mg (100 %) nadepsané sloučeniny, to je (R)-l-[.4-[(R)-2-karboxypyrrolidinl“yi]-4-oxobutyryl]pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny jako bezbarvý viskózní olej.
MS m/e (%): 313 (M+H)'1', 100).
Příklad 11.
(R)-l-[[2-[2- [2-[(R)-2-Karboxypyrrolidin-l-yl] -2~oxoethoxy| e thoxy] et hoxy]. ace tyl} pyr rolidin-2-karboxy lová kyselina
Směs 1,04 g (4 mmol) 2,2'-[oxybis(-2,1-ethandiyloxy)]bisacetylchloridu, 0,92 g (8 mmol) D-prolinu a 1,2 ml tri ethylaminu ve 200 ml dimethylformamidu byla míchána po dobu 3 dní při teplotě místnosti. Rozpouštědlo bylo oddestilováno za vakua. Zbytek byl chromatografován přes silikagel pomocí methanolu, čímž se získalo 0,42 g (R)-l-[[2-[2-[2-[(R)-2-karbo xypyrrolidin-l-yl]-2-oxoethoxy]ethoxy]ethoxy] acetyl] pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny jako béžová hygroskopická tuhá ' látka.
MS-ISP: 417 (M+H)+.
Příklad 12.
(R)-l-[3- [4-[3- [(R)-2-karboxypyrrolidin-l-yl] -3-oxopropyl|fenyl]propionyl]pyrrolidin-2-karboxylová kyselina
Směs 0,3 g (5 mmol) 1,4-benzendipropanoyldichlorídu, 1,15 g (10 mmol) D-prolinu a 1,5 ml triethylaminu ve 100 ml dimethylformamidu byla míchána po dobu 24 hodin při teplotě okolí. Suspenze byla zfiltrována a rozpouštědlo bylo oddestilováno za vakua.
* ·· · · a a »*♦ · « * a a a a a a a a a * aaa aa *a •a «« ar a a · · · a a aaaa a a aaa ··· a a a *aaa *· ··
Zbytek byl vyzvednut v acetoctanu, promyt 2N chlorovodíkovou kyselinou, vysušen nad síranem sodným a chromatografován přes silikagel pomocí směsi dichlormethan/aceton/kyselina mravenčí v poměru 80/5/15, čímž se získalo 0,48 g (R)-l-[3-[4-[3[(R)-2-karboxypyrrolidin-l-yl] -3-oxopropyl] fenyl]propionyl] pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny jako bezbarvá pěna.
MS-ISP: 417 (M+H)+.
Příklad 13 (R)-1- [ [4- [2 [(R)-2-Rarboxypyrrolidin-l-yl] -2-oxoethyl]fenyl]acetyl]pyrrolidin-2-karboxylová kyselina
Směs 1,15 g (5 mmol) 1,4-benzendiacetyldichloridu, 1,15 g (10'mmol·) D-prolinu a 1,5 ml ťriethylaminu ve 100, ml dimethylformamidu byla míchána po dobu 20 hodin při okolní teplotě. Rozpouštědlo bylo oddestilováno za vakua. Zbytek byl vyzvednut ve 30 ml 2N chlorovodíkové kyseliny, zpracován ultra zvukem, zfiltrován a vysušen, čímž se získalo 1,19 g hnědé tuhé látky.
Tato tuhá látka byla míchání a refluxována po dobu 30 minut vs 300 ml methanolu. Filtrace, odpaření a rekrysta lizace ze směsi methanol/acetoctan poskytly 0,18 g (R)-l-[[4[2- [(R)-2-karboxypyrrolidin-l-yl] -2-oxoethyl]-fenyl]acetyl] pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny jako žluté krystaly s teplotou tání 210 - 214 °C.
MS-ISP: 389 (M+H)+.
Příklad 14 (R)-l-[ [-2-{2- [(R)-2-Karboxypyrrolidin-l-yl] -2-oxoethoxy] fenoxy]acetyl]pyrrolidin-2-karboxylová kyselina * ·
a) Benzylester (R)-1-[[-2-[2-[(R)-2-benzyloxykarbonylpyrrolidin-l-yl] -2-oxoethoxy] f enoxy] acetyl] pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny
Do 0,566 g (2,5 mmol) 1,2-fenylendioctové kyseliny v 50 ml tetrahydrofuranu byl přidán roztok 0,81 g (5 mmol) karbony ldiimidazolu v 25 ml tetrahydrofuranu. Po míchání při teplo tě místnosti po dobu 2 hodin bylo přidáno 1,21 g (5 mmol) D-prolinbenzylesterhydrochloridu ve 30 ml dichlormethanu a 1,4 ml triethylaminu a míchání pokračovalo přes víkend.
Směs byla extrahována 2N kyselinou chlorovodíkovou a solankou.
Vysušení, síranem sodným, odpaření rozpouštědla a. chromatografie přes silikagel pomocí ethylacetátu poskytlo 0,25 ..g benzylesteru...(R)-.lr [ [-2- [2-[(R)-2-benzyloxykarbony1pyrrolidin-l-yl]-2-oxoethoxy]fenoxy]acetyl]pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny jako bezbarvý olej.
MS m/e (%): 500 (1,M+), 509 (1), 368 (25), 246 (17), 217 (19),. 204 (14), 91 (100).
b) (R)-l-[ [2-[2-[(R)-2-Karboxypyrrolidin-l-yl]-2-oxoethoxy]fenoxy]acetyl]pyrrolidin-2-karboxylová kyselina
230 mg (0,38 mmol) benzylesteru (R)-l-[[2-[2-[(R)~ 2-benzyloxykarbonylpyrrolidin-l-yl]-2-oxoethoxy]fenoxy]acetyl] pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny ve 100 ml ethanolu bylo hydrogenováno v přítomnsti 30 mg 5%ního Pd na uhlíku. Filtrace a odpaření rozpouštědla, poskytlo 0,2 g (R)-l-[ [2-[2-[(R)-2-kar- . boxypyrrolidin-l-yl]-2-oxoethoxy]fenoxy]acetyl]pyrrolidin-2karboxylové kyseliny jako bezbarvé sklo (které ještě obsahovalo malá množství ethanolu).
MS-ISP: 421 (íi+H) + .
. ·
• » · · * · .
t« ···· ·· *« ·«
Příklad 15 (R) —1 — [3 — [δ-[3- [(R)-2-Karboxypyrrolidin-l-ylj -3-oxopropyl] pyridin-2-yl]propionyí]pyrrolidin-2-karboxylová kyselina
a) 3-[6-(2-Karboxyethyl)pyridin-2-yl] propionová kyselina
Směs 25,6 g (0,2 mol) naftalinu a 1,39 g (0,2 mol) lithia ve 150 ml tetrahydrofuranu byla míchána po dobu 30 hodin při teplotě místnosti. Po ochlazení na -15 °C byl přidán roztok 5,72 ml (0,1 mol) kyseliny octové v 10 ml tetrahydrofuranu a míchání pokračovalo po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Pak bylo přidáno 13,3 g (0,5 mol) 2,6-bis(brommethyl)pyridinu v 65 ml tetrahydrofuranu a míchání pokračovalo přes noc při teplotě místnosti. Bylo přidáno ,200 ml. .etheru ..a směs,.... byla extrahována vodou. Vodné vrstvy byly zfiltrovány přes 200 ml BioRad AG1-X8 měnič iontů. lontoměnič byl promyt vodou aš byl neutrální a pak eluován směsí kyselina, octová/voda. Produkt obsahující frakce byl odpařen, rozpuštěn ve vodě a lyofilizován, čímž se získalo 3,9 g (35 %) 3-[6-{2-karboxyethyl )pyridin-2-yl] propionové kyseliny jako světležlutý prášek.
MS m/e (%): 223 (M4',15)f 178(100), 160(81), 132(68), 104(16), 77(13).
b) Benzylester (R)-l-[3-[6-[3-[(R)-2-benzyloxykarbonylpyrrolidin-l-yl] -3-oxopropyl]pyridin-2-ylJpropionyr| pyrrolidin] -2karboxylové kyseliny
Do 0,45 g (2,0 mmol) 3-f6-(2-karboxyethylJpyridin2-yl]propionová kyseliny ve směsi 0,25 ml tetrahydrofuranu a 25 ml dichlormethanu byl přidán roztok 0,65 g (4,0 mmol) karbony ldiimidazolu ve 20 ml tetrahydrofuranu. Po míchání ' při teplotě místnosti po dobu 2 hodin bylo přidáno 0,97 g (4,0 mmol) benzylesterhydrochloridu D-prolinu v 50 ml dichlormethanu a 1,2 g triethylaminu a míchání pokračovalo po dobu 18 hodin.
i · » · » « * · · « * · ♦ • · ·
M Mil • ·· i I
Pak. byl přidán do směsi ethylacetát, načež následovala extrakce vodou. Vysušení síranem sodným, odpaření rozpouštědla a chromatografie přes silikagel pomocí směsi ethylacetat/hexan v poměru 2/8, pak ethylacetátem, pak směsí etnylacetat/methanol 95/5, načež následovala druhá chromtografie produktu obsahujícího frakce na silikagelu pomocí áceton/hexan 6/4, poskytlo 0,18 g (15 %) benzylesteru (R)-1-[3-[6-[3-[[(R)2-benzyloxykarbonylpyrrolidin-l-yl]-3-oxopropylJpyridin-2-yl2 propionylJpyrrolidin-2-karboxylové kyseliny jako bezbarvý olej..
I1S-ISP: 598 (M+H)1.
c) (R)-l- [3-[6- [3- £(R)-2-Karboxypyrrolidin-l-yl]-3-oxopropy.l] pyridin-2-ylJpropionyljpyrrolidin-2-karboxylová kyselina
0,17 g (0,29 mmol) benzylesteru (R)-1-[3-[6-[3- [(R)-2-benzyloxykarbonylpyrrolidin-l-yl] -3-oxopropylj pyridin2-ylJpropionyljpyrroIidin-2-karboxylové kyseliny ve 100 ml ethanolu bylo hydrogenováno v přítomnosti 35 mg 5%ního Pd na uhlíku. Filtrace a odpaření rozpouštědla poskytly 0,11 g (92 %) (R) -1- [3- £6- [3-[(R)-2-karboxypyrrolidin-l-ylj -S-oxopropyl'} pyridin-2-yl2propionylJpyrrolidin-2-karboxylové kyseliny jako bezbarvý olej.
MS-ISP: 418 (íl+H) + .
Příklad 16 (R) -1- [3-J [3- [(R) -2-Karboxypyrrolidin-l-yl] -3-oxopropyl~| propylaminoJpropionyljpyrrolidin-2-karboxylová kyselina .
a) Benzylester (R)-l-akryloylpyrrolidin-2-karboxylové kyseliny
Do roztoku 390 mg (1,6 mmol) benzylesterhydrochloridu D-prolinu a 0,47 ml (3,4 mmol) triethylaminu ve 20 ml * · « ·' 9 4··· * * · · ♦·· ♦ · · fc · · · • fc · 9 fc · β » ··»···
- / 7 _ fc fc I * · · · · *1 *J ttt ·· »9 ···· * * dichlormethanu při 0 °C byl přidán po kapkách 0,2 ml (2,4 mmol) akryloylchloridu a míchání kpokračovalo po dobu 24 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs pak byla promyta postupně vodou, IM kyselinou chlorovodíkovou a ještě jednou vodou a vodné fáze zpětně extrahovány dichlormethanem. Sloučené organické extrakty byly vysušeny nad síranem sodným a koncentrovány ve vakuu, čímž se získalo 420 mg (100· Š)·nadepsané sloučeniny, benzylesteru, (R)-l-akryloylpyrrolidin-2-karboxylové kyseliny jako bezbarvý olej.
MS m/e (3): 259 (ř?,25), 124(100), 91(25), 70(21).
b) Benzylester (R) -1- [3- [ Q3- [j R) -2-benzy loxy kar bony Ipyrrol idin1- y l] -3-oxopropyl]propyl^aminojpropionyl] pyrrol idin-2-karboxylové kyseliny
Roztok 400 mg (1,5 mmol) benzylesteru (R)-l-akryloylpyrrolidin-2-karboxylové kyseliny a 63 ml (0,75 mmol) propylaminu v 5 ml acetonitrilu byl míchán po dobu 16 hodin při teplotě místnosti, pak po dobu 6 hodin při '45 °C a nakonec po dobu 16 hodin při 80 °C. Koncentrace za vakua a mžiková chromatografie (20 %H2O v acetonu) poskytla 84 mg (19 %) nadepsané sloučeniny benzylesteru (R)-1-[-3-[[3-[(R)-2-benzyloxykarbonylpyrrolidin-1-yl]-3-oxopropyl]propylamino]propionyl]pyrrolidin2- karboxylové kyseliny jako bleděžlutý olej.
MS m/e (¾)2 578 (M+H+,100).
c) (R)-l-{3-[[3-[(R)-2-Karboxypyrrolidin-l-yl]-3-oxopropyl] propylamino]propionyl]pyrrolidin-2-karboxylová kyselina
Roztok 84 mg(0,15 mmol) benzylesteru (R)-l-[3[[3- £ (R)-2-benzyloxykarbonylpyrrolidin-l-yl}-3-oxopropyl]propylamino]propionyl]pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny ve 3 ml ethanolu byl míchán s 10 mg lOšního palladia na uhlíku pod tlakem 0,1 HPa vodíku po dobu 16 hodin při teplotě místnosti.
• fl • · · • · · · · • fl · · v · · ··« ♦ · · ·····« · ·' «•fl «· «· ···· ·· ·
Po filtraci k odstranění katalyzátoru, koncentraci za vakua, se získalo 58 mg (100 %) nadepsané sloučeniny (R)-l-[3[[3-[(R)-2-karboxypyrrolidin-l-yl]-3-oxopropyl]propy lamino] propionyl]pyrrolidin-2-karboxylová kyselina jako bílá tuhá latka.
MS m/e (¾): 398(2-l+H*,100).
Příklad 17 (R)-1- [3- β2- [(R)-2-Karboxypyrrolidín-l-yl] -2-oxoethoxy]ureido pyrrolidinJ-2-karboxylová kyselina
a) Benzylester (R)-l-terc.butoxykarbonylaminoacetylpyrrolidin2-karboxylové kyseliny .. ........... - . - ···
1,21 g (5 mmol) benzylesterhydrochloridu D-prolinu bylo rozpuštěno ve 100 ml dichlormethanu a mícháno s 0,7 ml triethylaminu. Směs byla extrahována vodou, vysušena síranem sodným a odpařena. Zbytek byl rozpuštěn ve směsi 100 ml tetrahydrofuranu a 50 ml chloroformu. Bylo přidáno 1,03 g ( (5 mmol) N,Nf-dicyklohexylkarbodiimidu a 0,88 g (5 mmol) BOC-glycinu a míchání pokračovalo po dobu 18 hodin při teplotě místnosti.
Bylo přidáno 5 kapek kyseliny octové a po 10 minutách při teplotě místnosti byla směs zfiltrována a rozpouštědla byla oddestilována. Zbytek byl vyzvednut v acetoctanu, promyt vodnou kyselinou citrónovou, vodným hydrogenuhličitanem sodným a vodou, vysušen síranem sodným a rozpouštědlo bylo oddestilováno. Chromatografie na silikagelu pomocí směsi dichlormethan/methanol 99/1 poskytla 1,43 g (79 S) benzylesteru (R)-1-terc.butoxykarbonylaminoacetylpyrrolidin-2-karboxylové kyseliny jako bezbarvý olej.
MS m/e (¾): 363(IRH+,1), 306(29), 289(10), 114(44), 91(76)
70(100), 57(64).
0 • 0 «00 * «
b) Benzylester (R)-l-[[3-[2-[jR)-2-benzyloxykarbonylpyrrolidin1-yl]-2-oxoethoxy3ureidojpyrrolidin]-2-karboxylové kyseliny
8,6 ml trifluorové kyseliny bylo přidáno po kapkách při 0 °C do roztoku 1,57 g (4,34 mmol) benzylesteru (R)-l-terc.butoxykarbonylamínoacetylpyrrolidin-2-karboxylové kyseliny v 8,6 ml dichlormethanu a míchání pokračovalo po dobu 0,5 hodiny při teplotě místnosti. Roztok byl promyt vodným hydrogenuhličitanem sodný, vysušen síranem sodným a odpařen. Zbytek byl rozpuštěn ve 200 ml dichlormethanu a míchán s 0,21 g (0,7 mmol) trifosgenu a 0,18 ml (13 mmol) triehtylaminu po dobu 4 hodin pří teplotě místnosti.
Směs byla extrahována IN kyselinou chlorovodíkovou, vysušena síranem sodným.a odpařena. Zbývajících 1,15 g zbytku bylo chromatografováno na silikagelu pomocí směsi dichlormethan/methanol 96/4 a frakce obsahující produkt byly chromatografovány znovu na silikagelu směsí dichlormethan/aceton/kyselina mravenčí v poměru 80/15/5, čímž se získalo 0,23 g (33 %) benzylesteru (R)-l-[[3-[2-Q(R)-2-benzyloxykarbonylpyrrolidin-l-yl] -2-oxoethoxy] ureido] pyrrolidin]-2-karboxylové kyseliny jako olej.
I4S-ISP: 551 (M+H)+.
c) (R)-l-[ [3-[2-[(R)-2-Xarboxypyrrolidin-l-yl]-2-oxoethoxy]ureido]pyrrolidin-2-karboxylová kyselina
0,14 g (0,36 mmol) benzylesteru (R)-l-[[3-[2-j(R)2-benzyloxykarbonylpyrrolidin-l-yl] -2-oxoethoxy]ureido]pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny v 60 ml ethanolu bylo hydrogenováno v přítomnosti 45 mg 5%ního Pd na uhlíku. Filtrace, odpaření rozpouštědla a krystalizace ze směsi methanol/ethylacetat poskytlo 0,07 g (52 %) jako bílé krystaly s teplotou tání 157-160 °C.
• « — 46 • · · · • · * · «»· » * · ·*» ·· * V · · * * ·* ·· ··«· ·· ··
Příklad 18
Vápanatá sůl (R)-l-[lO-[(R)-2-karboxypyrrolidin-l-yl]-10-oxodekanoyl]pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny (1:1)
Směs 1,20 g (5 mmol) sebakoylchloridu, 1,15 g (10 mmol) D-prolinu a 1,4 ml (10 mmol) triethylaminu ve 100 ml dimethylformamidu bylo mícháno přes víkend při teplotě okolí. Rozpouštědlo bylo oddestílováno za vakua. Zbytek byl vyzvednut 40 ml vodné kyseliny citrónové a extrahován ethylacetatem. Odpaření rozpouštědla a chromatografie na silikagelu směsí chloroform/aceton/kyselina mravenčí 80/5/15 poskytlo 1,21 g (R)-1-[10-[(R)-2-karboxypyrrolidin-l-yl]-10-oxodekanoylJpyrrolidin-2-karboxylové kyseliny jako olej.
MS-XSP: 397 (M+H)+. . ..... ...
0,89 g (2,24 mmol) tohoto oleje bylo rozpuštěno ve 20 ethanolu a mícháno s 0,75 g (2,24 mmol) hydroxidu vápenatého po dobu 48 hodin. Suspenze byla. zfíltrována. Tuhý zbytek byl vyzvednut v 15 ml vody, ohřát na 80 °C, zfiltrován za horka a odpařen. Zbytek byl suspendován v etheru, zfiltrován a promyt etherem, čímž se získalo 0,5 g vápenaté soli (R)-l[10-[(R)-2-karboxylpyrrolidin-l-yl]-10-oxodekanoyl]pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny (1:1) jako bílá tuhá látka.
C (teorie) 55,28, H (teorie) 5,9δ, N (teorie) 5,45.
C (nalez.) 55,29, H (nalez.) 7,11, H (nalez.) 6.08.
Příklad 19
Ca sůl (R)-1- [8- [(R)-2-karboxypyrrolidin-l-yl]-8-oxooktanoyl]pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny (1:1)
Směs 1,10 g (5 mmol) suberoylchloridu, 1,15 g (10 mmol), D-prolinu a 1,5 ml (10 mmol) triethylaminu ve 100 ml dimethylformamidu byla míchána po dobu 20 h při teplotě místnosti.
« · to to · to * ♦ • toto toto ♦ · · to to « ··» · a # ······ • · · · · « ·· ·« ···· ·· ··
Rozpouštědlo bylo oddestilováno za vakua. Zbytek byl vyzvednut 40 ml vodné kyseliny citrónové a extrahován ethylacetátem. Odpaření rozpouštědla a chromatografie na silikagelu pomocí směsi chloroform/aceton/kyselina mravenčí 80/5/15 poskytlo 0,8 g. (R)-l-[8-[(R)-2-karboxypyrrolidin-l-yl]-8-oxooktanoyl]pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny jako olej.
MS-ISM: 357 (M-il).
0,79 g (2,15 mmol) tohoto oleje bylo rozpuštěno ve 40 ml ethanolu a mícháno s 0,167 g (2,15 mmol) hydroxidu vápenatého po dobu 20 hodin. Suspenze byla zfiltrována a tuhý zbytek byl téměř rozpuštěn ve 25 ml vody. Roztok byl zfiltrován a odpařen, čímž se získalo 0,5 g Ca soli (R)-1-[8-[(R)-2-karboxypyrrolidin-l-yl] -S-oxooktanoyl]pyrrolidin-2-karboxylové
- kyseliny (-1:1) jako bílá tuhá látka.
Příklad 20 (R)-1-[4'- [(R,-2-Karboxypyrrolidin-l-ylkarbonyl]-[2,2]-bithiazolyl-4-yl]pyrrolidin-2-karboxylová kyselina
a) Benzylester (R)-l-[4'-[(R)-2-karboxypyrrolidin-l-ylkarbonyl] -(”2,2] bithiazolyl-4-yl] pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny
Thionylchlorid (2 ml) byl přidán do roztoku 0,26 g (1 mmol) [2,2']bithiazolyl-4,4*-dikarboxylové kyseliny ve 20 ml tetramethylmočoviny a směs byla míchána po dobu 3 dnů pří teplotě místnosti. Přebytek thionylchloridu a rozpouštědla byl oddestilován za vakua. Zbytek byl třikát vyzvednut v dimethylformamidu a odpařen a pak rozpuštěn v 50 ml pyridinu.
Bylo přidáno 0,28 g (1,00 mmol) benzylesterhydrochloridu
D-prolinu a míchání pokračovalo při teplotě místnosti po dobu hodin.
• ·· ·· ·♦ ·« * ·> · · ♦ · · «·«« • *1« «· · *·*« ·· *·«* 4 · ·«* ··· ·»*·»« « * ··· ·· ·· ·«· ·· ··
Rozpouštědlo bylo oddestilováno, zbytek vyzvednut v acetoctanu a extrahován 2 HCI a solankou. Vysušení uhličitanem sodným, odpaření rozpouštědla a chromatografíe na silikagelu pomocí sraěsi acetoctan/hexan 1/1 poskytlo 0,094 g benzylesteru (R)-1-[4'- [ (R) -2-karboxypyrrolidin-l-ylkarbonyl) [2,2]bithiazolyl-4-yl]pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny.
MS ia/s (δ): G30 (řl+,24), 539(17), 495(44), 449(51), 380(25), 329(33), 313(30), 223(38), 194(83), 130(65), 145(24), 137(21), 91/100).
b) (R)-l-[4'-[(R)-2-Karboxypyrrolidin-l-yl-karbonyl]-[2,2]bithiazolyl-4-yl]pyrrolidin-2-karboxylová kyselina
0,51 g (0,08 mmol) benzylesteru (R)-l-[4'-[(R)2-benzyloxykarbonylpyrrolidin-l-yl] - [2,2]bithiazol-4-yl] pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny v 55 ml methanolu bylo mícháno s 5 ml 2tí roztoku hydroxidu sodného při teplotě místnosti po dobu 64 hodin. Po přídavku 2N kyseliny chlorovodíkové až do · pH 1 byla směs extrahována dichlormethanem. Extrakty byly vysušeny síranem sodným a odpařeny. Chromatografíe na silikagelu pomocí směsi dichlormethanu/acetonu/kyselina mravenčí 80/1,5/5 poskytla 0,04 g {R)-l-[4'~[(R)-2-karboxypyrrolidin-l-ylkarbonyl] - [2,2] bithiazolyl-4-yl]pyrrolidin-2-karboxylovou kyslinu jako bezbarvou tuhou látku.
11S-ISP: 451(Μ-ί-Η) + .
Příklad 21 (R) -1- [ [ (R) -2-Karboxypyrrolidin-l-yl] acetyl] pyrrolidin-2-karboxylová kyselina
a) terc.Butylester (R)-pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny
Nadepsaná sloučenina byla připravena podle postupu uvedeného v literatuře (M.Thorsen, T.p.Andersen,U.Pedersen, t · · · · · · *··· • to·· ··- · · » · to • to · to · to · to to····· toto···· · · • •to ··* ·· ···· ·· toto
B.Yde a S.O.Lawesson, Tetrahedron 1985, 41, 5533-5635).
Vycházeje z 25,0 g (217 mmol) D-prolinu, bylo získáno 27,52 g (74 0) terč.butylesteru (R)-pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny' jako bezbarvý olej.
b) terc.Butylester (R)'-l-bromacetylpyrroliáin-2-karboxylové kyseliny
Do roztoku 64,9 g (322 mmol) bromacetylbromidu v 250 ml dichlormethanu při 0 °C byl po kapkách přidán roztok 27,5 g (151 mmol) terč.butylesteru (R)-pyrrolidin-2-karboxylove kyseliny a 30 ml (177 mmol) N-ethyldiisopropylaminu ve 150 ml dichlormethanu během 40 minut. Reakční směs byla ponechána ohřát na teplotu místnosti přes noc a byla nalita do 500 ml vody.
Organická fáze byla oddělena a vodná fáze byla extrahována. 600 ml dichlormethanui Sloučené organická; fáze byly promyty nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, vysušeny (síran hořečnatý) a odpařeny, čímž se získalo 44,1 g (34 %) nadepsané sloučeniny jako hnědý olej, který krystalizoval při stání při teplotě místnosti.
Teplota tání 51,5 - 53,2 °C.
c) terc.Butylester (R)-1-[[(R)-2-terc.butoxykarbonylpyrrolidin1-yljacetyl]pyrrolidin]-2-karboxylové kyseliny
Do roztoku 34,3 g (200 mmol) terč.butylesteru (R)l-bromacetylpyrrolidin-2-karboxylové kyseliny ve 350 ml dichlormethanu při O °C bylo po kapkách přidáno 27,9 ml (200 mmol) triethylaminu. Po míchání po dobu 45 minut při této teplotě bylo po kapkách přidáno 17,3 g (200. mmol) bromacetylbromidu. Míchání pokračovalo při 0 °C po dobu 3 hodin a bylo přidáno 250 ml IN kyseliny chlorovodíkové. Organická fáze byla oddělena a byla promyta nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, vysušena (síran hořečnatý) a odpařena, čímž se získalo 45 g hnědého oleje.
Triturace ethylacetátem a ochlazení na -78 °C poskytlo
7,1 g (9 5) bleděžluté tuhé látky.
Teplota tání 75,0 - 76,0 °C.
MS m/e (ϊ): 405 (M+Na*,ll), 333 (£-1+2,100).
• ·+ φ9 99 · ♦· ·« · «·«· 9 · · · ···· » · · 9 · 9 * • « 9 9 9 » · ······ «*«·*» ♦ · ··» «« ·« ···· ·· ··
d) (R)-1-[ [(R)-2-Karboxypyrrolidin-l-yl]acetyijpyrrolidin-2karboxylová kyselina
Roztok 382 mg (1,0 mmol) terč.butylesteru (R)-l[[(R)-2-terc.butoxykarbonylpyrrolidin-l-yl]acetyl]pyrrolidin2-karboxylové kyseliny ve 4 ml triíluoroctové kyseliny byl míchán po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua a zbytek suspendován v 10 ml etheru. Výsledn suspenze byla míchána přes noc. Filtrace a vysušení poskytly 300- mg (kvantitativně) RO-64-2799/000 jako bleděžlutou amorfní a hygroskopickou tuhou látku, která ještě obsahuje stopová množství triíluoroctové kyseliny.
MS m/e {%); 259- (M-h, '4,5), 113(CF CC>2, 10.0).
Příklad 22 (R)-1-{[4-2- [(R)-2-Karboxypyrrolidin-l-yl] -2-oxoethoxy]f enoxy] acety l]pyrrolidin-2-karboxylová kyselina
á) terč.Butylester (R)-l-[[4-[2-[(R)-2-terc.butoxykarbonylpyrrolidin-l-yl]-2-oxoethoxy]fenoxy]acety l]pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny
Do roztoku 236 mg (2,1 mmol) terc.butylatu draselného ve 2 ml dimethylformamidu při teplotě místnosti byl přidán po kapkách roztok 110 mg (1,0 mmol) hydróchinonu ve 2 ml dimethylformamidu. Míchání pokračovalo po dobu 2 aš 3 minut a byl přidán roztok 584 mg (2,0 mmol) terč.butylesteru (R)-lbromacetylpyrrolidin-2-karboxylové kyseliny ve 4 ml dimethylformamidu během 1 až 2 minut.
• ·· frfr frfr *· ♦·
9 9 9 9 9 9 9 9 9 frfrfr 9 9 · fr · fr « frfr' 9 9 9 9 9 9 »·· *** frfrfr·*· * •frfr ·· frfr ···« ·· ··
Reakční směs byla míchána po další 3 hodiny při teplotě místnosti. Rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua a zbytek byl vyčištěn mžikovou chromatografíí, čímž se získalo 380 mg (71 %) nadepsané sloučeniny jako bezbarvý olej.
MS m/e (%): 550 (M+NH4 +, 100), 477(23), 421(65).
b) (R)-l-[[4-[2-[(R)-2-Karboxypyrrolidin-l-yl]-2-oxoethoxy]- . f enoxy]acetyl]pyrrolidin-2-karboxylová kyselina
Roztok 350 mg (0,66 mmol) terč.butylesteru (R)-1- [ [4- [2- [ (R) -2-terc.butoxykarbonylpyrrolidin-l-yl] -2-oxoethoxy] fenoxy]acetyl]pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny ve 4 ml trifluoroctové kyseliny byla míchána po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua, zbytek suspendován v 10 ml etheru. Výsledná suspenze byla míchána přes noc. Filtrace a sušení poskytly 265 mg (96 %) nadepsané sloučeniny jako bílý prášek.
MSm/e ($): 443 (M+Ma+, 48), 438 (M+NH4 + , 39), 421 (M-řH+,100) .
Příklad 23 (R)-l-[ [4-[2-Γ(R)-2-Karboxypyrrolidin-l-yl]-2-oxoethoxý]2,3,5,6-tetrafluorfenoxy]acetyl]pyrrolidin-2-karboxylová kyselina
a) terc.butylester (R)-l-[[4-[2-[(R)-2-terc.butoxykarbonylpyrolidin-l-yl] -2-oxoethoxy] -2,3,5,6—tetrafluorfenoxy]acetyl]pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny
Do roztoku 185 mg (1,65 mmol) terc.butylatu draselného v 1 ml dimethylformamidu při teplotě místnosti byl přidán po kapkách roztok 137 mg (0,75 mmol) tetrafuluorhydrochinonu v 1 ml dimethylformamidu. Míchání pokračovalo po dobu 2 až 3 minut a byl přidán roztok 438 mg (1,5 mmol) ,terč.butylesteru ·0 0
0 0 * ·00 000
0
00
00 ·0 0« • 0 · · 0 « · ··· 0 0 0 ·’ « 0 0 0 0
0 0 0 0 *
000 00 00 000· ·· (R)-l-bromacetylpyrrolidin-2-karboxylové kyseliny ve 2 ml dimethylformamidu v rozmezí 1 až 2 minuty. Reakční směs byla míchána po další 4 hodiny při teplotě místnosti. Rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua a zbytek vyčištěn mžikovou chromatografií, čímž se získalo 37 mg (19 %) nadepsané sloučeniny jako bílá pěna.
MS m/e (%): 622 (Μ+ΗΗ^^,ΙΟΟ), 549 (32), 493 (57).
b) (R)-l-[[4- [2-[(R)-2-Karboxypyrrolidin-l-ylJ.-2-oxoethoxy}2,3,5,6-tetrafluorfenoxy] acety lj pyrrolidin-2-karboxylová kyselina
Roztok 80 mg (0,13 mmol) terč.butylesteru (R)-l[_[.4- [2- [(.R)“2-terc..butoxykarbonylpyrrolidin-l-yl^ -2-oxoethoxyJ2,3,5,6-tetrafluorfenoxy]acetyl]pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny v 1,5 ml trifluoroctové kyselilny byl míchán po dobu 4 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua a zbytek suspendován v 10 ml etheru. Výsledná suspenze byla míchána přes noc. Filtrace a vysušení poskytly 64 mg (95 š) nadepsané sloučeniny jako bílý prášek.
MS m/e (%): 491 (M-H~,100).
Příklad 24 (R)-1-[[4-[2-[(R)-2-Karboxypyrrolidin-l-yl]-2-oxoethoxy]-2chlorf enoxy]· ace tyl] pyrrolidin-2-karboxylová kyselina
a) terc.Butylester (R)-lr-[[_4-[^2-^(R)-2-terc.butoxykarbonyl pyrrolidin-l-ylj -2-oxoethoxy]-2-chlorfenoxyj acety l] pyrrolidin-2karboxylové kyseliny
Do roztoku 185 mg (1,65 mmol) terc.butylatu drasel něho va 100 ml dimethylformamidu při teplotě místnosti byl při53 • φφ φφ *· φφ φφ • φ φ φ φ φ · φ φ » · φ φφφ ♦ · φ φφφ· φ φ φφφ φ · φ φφφ φφφ φ Φ: φ Φ Φ φ φ * φφφ φφ φφ φφφφ φφ φφ dán po kapkách roztok 108 mg (0,75 mmol) chlorhydrochinonu v 1 ml dimethylformamidu. Míchání pokračovalo po dobu 2 až 3 minut a byl přidán roztok 438 mg (1,5 mmol) terč.butylesteru (R)-l-bromacetylpyrrolidin-2-karboxylové kyseliny ve- .2 ml dimethylformamidu během 1 až 2 minut. Reakční směs byla míchána po další 4 hodiny při teplotě místnosti. Rozpouštěšdlo bylo odstraněno za vakua a zbytek vyčištěn mžikovou chromatografií, čímž se získalo 149 mg (35 %) nadepsané sloučeniny jako bílá pěna.
MSm/e (%): 534(M-f-MH4 +,100), 511(48), 455(95).
b) (R)-l-f[4-[2-[(R)-2-Karboxypyrrolidin-l-yl] -2-oxoethoxý]-2chlorf enoxyj acetyl]pyrrolidin-2-karboxylová kyselina
Roztok 140 mg (0,25 mmol) terc.butylesteru (R) -1-[[4-£2- [(R) -2-terc.butoxykarbonylpyrrolidin-l-yl] -2-oxoethoxy] -2-chlorf enoxy] acetyl] pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny byl míchán po dobu 4 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua a zbytek suspendován v 10 ml etheru. Výsledná suspenze byla míchána přes noc. Filtrace a vysušení poskytly 125 mg (kvantitativně) nadepsané sloučeniny jako bílý prášek.
MS m/e (%): 453 (H-H~,100).
Příklad 25 (R) -1- [[4- [j2- [(R)-2-Karboxypyrrolidin-l-yl]-2-oxoethoxy] -2methoxyfenoxy]acetyl]pyrrolidin-2-karboxylová kyselina
a) terc.Butylester (R)-l-[[4-[2-[(R)-2-terc.butoxykarbonylpyrrolidin-l-yl] -2-oxoethoxy] -2-methoxyfenoxy]acetyl] pyrrolidin 2-karboxylové kyseliny “54 • ·♦ »· fc* ·· »· té I · · · · · · t t ···« »1 · t · · · • · · · ♦ t · * ···»·· ··'!*»· · · ··· ·· tt ···· ·· ··
Do roztoku 236 mg (2,1 mmol) terc.butylatu draselného ve 2 ml dimethylformamidu při teplotě místnosti byl přidán po kapkách roztok 140 mg (1,0 mmol) methoxyhydrochinonu Ve 2 ml dimethylformamidu. Míchání pokračovalo po dobu 2 až minut a byl přidán během 1 až 2 minut roztok 584 mg (2,0 mmol) terč.butylesteru (R)-l-bromacetylpyrrolidin-2-karboxylové kyseliny ve 4 ml dimethylformamidu.Reakční směs byla míchána po další 3 hodiny při teplotě místnosti. Rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua a zbytek vyčištěn mžikovou chromatografií, čímž se získalo 280 mg (50 %) nadepsané sloučeniny jako bezbarvý olej.
MS m/e (%): 580(M+NH4 +,100), 563 (M+H*, 75), 507 (62), 451 (67).
b) (R)-1-[[4-[2-£(R)-2-Karboxypyrrolidin-l-yl]-2-oxoethoxy]2-methóxyfenyl]acetýl]pyřřolidih-2-karboxylová kyselina
Roztok 250 mg (0,44 mmol) terč.butylesteru (R)-l[[4“ [2- [(R)-2-terc.butoxykarbonylpyrrolidin-l-yl]-2-oxoethoxy] 2-methoxyfenoxy] acetyl]pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny ve ml trifluoroctové kyseliny byl míchán po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo bylo odstraněno za..vaku a zby tek suspendován v 10 ml etheru. Výsledná suspenze byla míchána přes noc. Filtrace a vysušení poskytly 188 mg (94 %) nadepsané sloučeniny jako bílý prášek.
MS m/e (%); 473(M+Ka+,45), 468(M+NH +,24), 451(M+H+,100).
Příklad 36
Směs (R)-1-[(4-hydroxy-3- a -2-methoxyfenoxy)acetyl]pyrrolidin2-karboxylové kyseliny
a) Směs terč.butylesteru (R)-l-£(4~hydroxy-3- á -2-methoxyfenoxy)acetyl]pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny «« • » • · bbb b · • ·· bb b* b· « « · » b • b ·· » · · ·«·»«> · b • ·, · · · · • •b ·· ·« ···« ·· • b « b ··· b
b·
Nadepsané sloučeniny byly vytvořeny jako vedlejší produkty během přípravy terc.butylesteru (R)-l-[[4-[2-[(R)-2terč.butoxykarbonylpyrrolidin-1-yl] -2-oxoethoxy]-2-methoxyfenoxy] acetyljpyrrolidin-2-karboxylové kyseliny.
Izolace a vyčištění mžikovou chromatografií poskytly 80 mg (23 £) RO-64-2915/000 jako bezbarvý olej.
“H-nMR (CDC13, (ppm): 1,41 (s,2,4,H), 1,45 (s,5,6 H), 1,31 2,32 (m,4H), 3,55-3,82 (m,2H), 3,75 (s,3H), 4,39-4,78 (m,3E), 6,16-6,26 (m,lH), 6,40-6,43 (m,lH), 6,67-5,74 (m,lH).
b) Směs (R)-l-[(4-hydroxy-3- a -2-methoxyfenoxy)acetyl]pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny
Do roztoku 80 mg (0,23 mmol) směsi terc.butylesteru (R)-1-[(4-hydroxy-3- a -2-methoxyfenoxy)acetyl]pyrrolidin-2karboxylové kyseliny v 1 dichlormethanu bylo přidáno 5 ml 4N roztoku chlorovodíkové:kyseliny v dioxanu. Po 24 hodinách bylo rozpouštědlo odstraněno za vakua a zbytek.suspendován v 10 ml etheru.Výsledná suspenze bia míchána přes noc.
Filtrace a vysušení poskytly 65 mg (97 £) nadepsané sloučeniny jako bílý prášek.
MS m/e (%): 296 (11+3-3^,100).
Příklad 27 (R) -1- [ [3- [2-(R) -2-3'arboxypyrrolidin-l-yl] -2-oxoethoxy] f enoxy] acetyl] pyrrolidin-2-karboxylová kyselina
a) terc.Butylester (RT)-1-[[3-[2-[(R)-2-terc.butoxakarbonylparrolidin-l-yl]-2-oxoethoxy]fenoxy] acetyl]pyrrolidin-2-karboxy.lové kyseliny
Do roztoku 561 mgr (5,0 mmol) terč.butylatu draselného ve 4 ml dimethylformamidu při teplotě místnosti byl při56 » ·* ·· ·* ·· *· « · ♦ ···· φ ·· · • ·>· · « · · · * · • »1' 4 « 4 · 4 4 »·4 444
4.1 4 4 4 4 4 4 «44 44 ·4 4444 4« «4 dán po kapkách roztok 275 mg (2,5 mmol) resorcinolu v 4 ml dimethylf ormamidu. Míchání pokračovalo po dobu 2 až 3 minut a pak byl přidán roztok 1,45 mg (5,0 mmol) (R)-l-bromacetylpyrrolidin-2-karboxylové kyseliny ve formě terč.butylesteru v 5 ml dimethylformamidu během 1 až 2 minut. Reakční směs byla míchána po další 3 hodiny při teplotě místnosti. Rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua a zbytek byl vyčištěn mžikovou chromatografií, čímž se získalo 830 mg (62 %) nadepsané sloučeniny jako bezbarvý olej.
MS m/e (%): 550 (M+NH4 +,100), 533 (M+H+,95), 477 (48), 421 (95).
b) (R)-1-[]3-^-£(R)-2-Karboxypyrrolidin-l-yl]-2-oxoethoxý]fenoxy]acetylJpyrrolidin-2-karboxylová kyselina
Roztok 750 mg (1,41 mmol) terč.butylesteru (R)-l[[3-^2-[(R)-2-terc.butoxykarbonylpyrrolidin-l-yl]-2-oxoethoxy]fenoxy]acetyl]pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny v 6 ml trifluoroctové kyseliny byl míchán po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua a zbytek suspendován v 15 ml etheru. Výsledná suspenze byla míchána přes noc. Filtrace a vysušení poskytly 581 mg (98%) nadepsané sloučeniny jako bílý prášek.
MS m/e (%): 443 (M+Ha+,32), 438 (M+NH4 +, 20) 421 (M+H+,100).
Příklad 28 (R)-1- [(3-Hydroxyfenoxy)acetyl] pyrrolidin-2-karboxylová ky selina
a) terč.Butylester (R)-l-[(3-hydroxyfenoxy)acetyl]pyrrolidin2-karboxylové kyseliny
Nadepsaná sloučenina byla vytvořena jako vedlejší • ·♦ 00 00 »» 00 00 · 0 0 9 0 « 9 ♦ ·
9.99 9 9 9 0 9 0 0
990 9 9 0 »99000 »> * · 0 . » 9 0 • 90 *» 09 0000 90 90 produkt během přípravy terč.butylesteru (R)-1-J[3-[2-f(R)2-terc.butoxykarbonylpyrrolidin-l-yl]-2-oxoethoxy]f enoxy] acetyl]pyrrolidin-2-karboxylové kyselina
Izolace a vyčištění mžikovou chromatografií poskytly 120 mg (37 %) RO-54-2802/000 jako bezbarvý olej.
MS m/e (%): 344 (M+Na+,9), 322 (NHI+,73), 26S (100).
b) (R) -1- [(3-Hydroxyfenoxy)acetyl]pyrrolidin-2-karhoxylová kyselina
Do roztoku 120 mg (0,37 mmol) terč.butylesteru (R)-l-[(3-hydroxyfenoxy)acetyl]pyrrolidin-2-karboxylově kyseliny v 1 ml dichlormethanu bylo přidáno 5 ml 4N roztoku chlorovodíkové kyseliny v dioxanu. Po 3 dnech bylo rozpouštědlo odstraněno za vakua a zbytek suspendován v 10 ml etheru. Výsledná suspenze bia míchána přes noc. Filtrace a vysušení poskytly 95 mg (97 £) nadepsané sloučeniny jako bílý prášek. MS m/e (δ): 264 (M-H~,100).
Příklad 29 (R)-l-[[3-[2-[(R)-2-Karboxypyrrolidin-l-yl] -2-oxoethoxy]2-methylfenoxy]acetyl] pyrrolidin-2-karboxylová kyselina
a) terc.Butylester (R)-l-[j^3i-[2-[(R)-2-terc.butoxykarbonylpyrrolidin-l-yl]-2-oxoethoxy]-2-methylfenoxy] acetyl]pyrrolidin2^-karboxylové kyselina
Do roztoku 236 mg (2,1 mmol) terč.butylatu draselného ve 2 ml dimethylfOrmamidu při teplotě místnosti byl po kapkách přidán roztok 124 mg (1,0 mmol) 2,6-dihydroxytoluenu ve 2 ml dimethylfOrmamidu.
fl· • flfl • fl fl· fl* flfl • flfl · · · · · • · · flflfl· fl flflfl fl! · fl flflfl··· fl fl · fl « flfl fl flfl flfl flflflfl flfl flfl
Míchání pokračovalo po dobu 2 až 3 minut a byl přidán roztok 534 mg (2,0 mmol) terc.butylesteru (R)-l-bromacetylpyrrolidin-2-karboxylové kyseliny ve 4 ml dimethylformamidu během 1 až 2 minut. Reakční směs byla míchána po další 3 hodiny při teplotě místnosti. Rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua a zbytek vyčištěn mžikovou chromatografií, čímž se získalo 335 mg (61 S) nadepsané sloučeniny jako bezbarvý olej.
MS m/e (¾) s 564 (I-l+NH. + ,100) , 491 (27), 435(71).
b) (R)-1-[[3-£2-[(R)-2-Karboxypyrrolidin-l-yl]-2-oxoethoxy] 2-methylfenoxy]acetyl] pyrrolidin-2-karboxylová kyselina
Roztok 300 mg. terc.butylesteru-(.R)-l-[ [3-[2-[(R)-2 terc.butoxykarbonylpyrrolidin-l-ylJ-2-oxoethoxy] -2-methy lf enoxy] acetyl] pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny ve 4 ml trifluoroctové kyseliny byl míchán po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua a zbytek suspendován v 10 m etheru. Výsledná suspenze byla míchána přes noc. Filtrace a vysušení poskytly 226 mg (55 %) nadepsané slou ceniny jako bílý prášek.
MS m/e (S): 457 (M+Na+,54) , 452 (M+NH4 +, 55) , 435 (M+H+,100).
Příklad 30 (R) -1-]|3-[2-[(R)-2-Karboxypyrrolidin-l-yl] -2-oxoethoxy]-5methoxyfenoxy]acetyl] pyrrolidin-2-karboxylová kyselina
a) terč.Sutylester (R)-l-[[3-£2-f(R)-2-terc.butoxykarbonyl pyrrolidin-l-yl] -2-oxoethoxy] -5-methoxyfenoxy] acetyl] pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny
Do roztoku 236 mg (2,1 mmol) terč.butylatu draselného ve 2 ml dimethylformamidu při teplotě místnosti flfl , * flfl ·« ·· · · • flfl fl · fl · flflflfl flflfl · flfl « flflflfl flfl flflfl · fl · flflflfl*· • •flflflfl · · •flfl flfl flfl fl·*· flfl flfl byl přidán po kapkách roztok 140 mg (1,0 mmol) 5-methoxyresorcinolu ve 2 ml dimethylformamidu. Míchání pokračovalo po dobu 2 až 3 minut a byl přidán roztok 584 mg (2,0 mmol) terc.butylesteru (R)-l-bromacetylpyrrolidin-2-karboxylové kyseliny ve 4 ml dimethylformamidu během 1 až 2 minut. Reakční směs byla míchána po další 3 hodiny při teplotě místnosti. Rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua a zbytek vyčištěn mžikovou chromatografií, čímž se získalo 407 mg (72 %) nadepsané sloučeniny jako bezbarvý olej.
MS m/e (¾): 580 (M+NHZ +,98), 563 (M+H+,100), 507 (54), 451 (95).
b)(R)-l-[[3-[2-[(R)-2-Karboxypyrrolidin-l-yl]-2-oxoethoxy]5-methoxyfenoxy]acetyl] pyrrolidin-2-karboxylová kyselina
Roztok 370 mg (0,66 mmol) terc.butylesteru (R)-l[[3-[2-[(R)-2-terc.butoxykarbonylpyrrolidin-l-yl]-2-oxoethoxy]5-raethoxyfenoxy]acetyl]pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny ve 4 ml trifluoroctové kyseliny byl míchán po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua a zbytek suspendován v 10 ml etheru. Výsledná suspenze byla míchána přes noc. Filtrace a vysušení poskytly 237 mg (97 %) nadepsané sloučeniny jako bílý prásek.
MG m/e (¾): 473 (M+Ka+, 4Š ), 468 (M+NH4 +,
30), 451 (M+H ,100).
Příklad 31 (R)-l-[^3-p-f(R)-2-Karboxypyrrolidin-l-yl]-2-oxoethoxy]methoxykarbonylfenoxy] acetyl]pyrrolidin-2-karboxylová kyselina
a) terč.Butylester (R)-1-[[3-[2-£(R)-2-terc.butoxykarbonylpyrrolidin-l-yl]-2-oxoethoxy]-5-methoxykarbonylfenoxy]acetyl]pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny
Do roztoku 595 mg (5,3 mmol) terc.butylatu draselného ve 4 ml dimethylformamidu při teplotě místnosti byl při- 60 • · ·· • · • « « « ·· ·· • · t · • · · * « · · • · » ·· ·*·« • t • · · t • · « · a ·«· α·α • · • · · · dán po kapkách ro2tok 420 mg (2,5 mmol) 3,5-dihydroxybenzoatu vs 4 ml dimethylformamidu. Míchání pokračovalo po dobu 2 až 3 minut a byl přidán roztok 1,46 mg (5,0. mmol) terč.butylesteru (R)-l-bromacetylpyrrolidin-2-karboxylové kyseliny v 5 ml dimethylformamidu během 1 až 2 minut. Reakční směs byla míchá- ; na po další 2 hodiny při teplotě místnosti. Rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua a zbytek byl vyčištěn mžikovou chromatografií, čímž se získalo 1,01 g (68 %) nadepsané sloučeniny jako bezbarvý olej.
MÁ m/e (%): 608 (M+NH4 +,92), 531 . (M+H+,48), 535 (41), 479 (100).
b) (R)-l- [[3- [2-[(R)-2-Karboxypyrrolidin-l-yl]-2-oxoethoxy]-5methoxykarbonylfenoxy]acetyl]pyrrolidin-2-karboxylová kyselina
Roztok 710 mg (1,2 mmol) terč.butylesteru (R)-l£[3-[2-{(R)-2-terč.butoxykarbonylpyrrolidin-l-yl]-2-oxoethoxy]5-methoxykarbonylfenoxy]acetyl]pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny v 10 ml trifluoroctové kyseliny byl míchán po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua a zbytek byl suspendován ve 20 ml etheru. Výsledná suspenze byla míchána přes noc. Filtrace a vysušení poskytly 540 mg (94 %) nadepsané sloučeniny jako bílý prásek.
MS m/e (%)s 477 (M-H-,100).
Příklad 32 · (R)-l-[[3-Karboxy-5-[2-[(R)-2-karboxypyrrolidin-l-yl]-2-oxoethoxy J fenoxy]acetyl]pyrrolidin-2-karboxylová kyselina
Do 10 ml' 0,5N roztoku hydroxidu lithného v mshanol/voda = 3:1 bylo přidáno 100 mg (0,2 mmol) (R)-l-[[3-[2[(-R) -2-karboxypyrrorlidin-l-yl]-2-oxoethoxy]-5-methoxy• i • · · • I
-f »
·«
- Sl • I • ··· * * 9 I · I * · ♦ I « ··· || ·· • I II II
I 11*1 • I I I I I I lil lil
I II • III II II karbonylfenoxy]acetylJpyrrolidin-2-karboxylové kyseliny Roztok byl ponechán stát při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Směs byla nastavena na pil o přídavkem roztoku chlorovodíkové kyseliny po kapkách a lyofilizována, čímž se získalo 800 mg bílého prásku. Produkt byl izolován chromatografií pomocí iontoměnné pryskyřice (Dovzex). Lyofilizace poskytla 20 mg (22 %) nadepsané sloučeniny jako bílý prášek.
MS m/e (S): 487 (M+Ka+, S1), 482 (M+NH,54), 465 (Μ+Η+,100).
/4
Příklad 33
a) terč.Butylester (R)-l-[^3-^2^(R)-2-terc.butoxykarbonylpyrrolidin-l-yl]-2-oxoethoxy] -5-kyanfenoxy]acetyl]pyrrolidin2-karboxylové kyseliny ....... .......
Do roztoku 1,35 g (10 mmol) 3,5-dihydroxybensonitrilu a 5,84 g (20 ramol) terč.butylesteru (R)-í-bromacetylpyrrolidinu2-karboxylové kyseliny ve 25 ml dimethylformamidu při teplotě místnosti bylo přidáno 7 g bezvodého uhličitanu draselného.
Po.míchání po dobu dalších 20 byly draselná soli odfiltrovány a rozpouštědlo odstraněno za vakua. Zbytek byl vyčištěn mžikovou chromatografií, čímž se získalo 4,77 g (86 3) nadepsané sloučeniny jako bezbarvá pěna.
MS m/e (%): 575 (Μ+ΚΙΐ/,ΙΟΟ), 558 (11+11^,42), 502 (35), 445 (85).
b) (R)-1- [ [3- [2-[(R)-2-Karboxypyrrolidin-l-yl]-2-oxoethoxv]5-kyanfenoxy]acetylJpyrrolidin-2-karboxylová kyselina
Roztok 230 mg (0,5 mmol) terč.butylesteru (R)-l[[3-[2-[(R)-2-terc.butoxykarbonyIpyrrolidin-1-yl] -2-oxoethoxy]5-kyanfenoxy]acetylJpyrrolidin-2-karboxylové kyseliny v 5 ml trifluoroctové.kyseliny byl míchán po dobu 18 hodin-při teplotě místnosti. Rozpouštědlo bylo odstraněno Za vakua a zbytek • · ♦ · · · φ · · · φ · · » · · · * ί φ φ φφφφφφ φφφφφφ · φ _ >^2 ·* ··· φ* ** φφφ* ·* ·· suspendován ν 10 ml etheru. Výsledná suspenze byla míchána přes noc. Filtrace a vysušení poskytly 280 mg (72 %) nadepsané sloučeniny jako bílý prášek.
KS m/e (£): 444 (M-H-, 100).
Příklad 34 (R)-1- [ [3- [2- [(R) -2-Iíarboxypyrrolidin-l-yl] -2-oxoethoxy] -5lH-tetrazol-5-ylJ fenoxy] acetylJpyrrolidin-2-karboxylové kyselina
Do roztoku 110 mg (0,2 mmol) terč.butylesteru (R) -l-£[3-[2-[(R) -2-terc .butoxykarbonylpyrrolidin-l~yl] -2oxoethoxyJ-5-kyanfenoxyJacetyl*] pyrrol-idín-2-karboxylové ky- šaliny v 10 ml 1,2-dimethoxyethanu bylo přidáno 200 mg (0,6 mmol) tributylcínazidu. Směs byla zahřívána při refluxu po dobu 3 dnů. Po ochlazení na teplotu místnosti bylo probubláno 1,4 g plynné chlorovodíkové kyseliny do roztoku, čímž se získal 4U roztok chlorovodíkové kyseliny v 1,2-di— msthoxyethanu a míchání pokračovalo po dobu 12 hodin. Rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua a olejový zbytek byl,, t triturován etherem, čímž se získalo 61 mg (92 %) nadepsané sloučeniny jako bleděžlutá amorfní tuhá látka.
KS m/e U): 511 (M-tfJa*, 41), 506 (H+Níl/1’, 32), 489 (M+H+,100).
Příklad 35 (R) -l-[ [3- [2-£{R)-2-Karboxypyrrolidin-l-yl]J -2-oxoethoxy] -5hydroxyfenoxyJacetyl2pyrrolidin-2-karboxylová kyselina
a) terc.Eutylester (R)-l-[[3-[2-£(R)-2-terc.butoxykarbonylpyrrolidin-l-yl] -2-oxoethoxy] -5-hydroxyř enoxyjacetylj pyrrolidin-2-karboxylové. kyseliny , .. .
• · · • to totototo
Do roztoku 95 mg (0,75 mmol) floroglucinolu a 438 mg (1,5 mmol) terč.butylesteru (R)-1-bromacetyl-l-pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny ve 2 ml dimethylformamidu při teplotě místnosti bylo přidáno 520 mg bezvodého uhličitanu sodného. Po míchání přes noc byly draselné soli odfiltrovány a rozpouštědlo odstraněno za vakua. Zbytek byl vyčištěn mžikovou chromatografíí, čímž se získalo 50 mg (12 %) nadepsané sloučeniny jako
MS m/e (%): 555 437 (100).
bílá pěna.
(MH4 +, 96), 549 (M-í-H+, 83), 493 (47),
b) (R)-l- [[-3- [2-[/R-2-Karboxypyrrolidin-l-ylj -2-oxoethoxý}5-hydroxyfenoxy] acetylJpyrrolidin-2-karboxylová kyselina
Roztok 46 mg (0,084 mmol) terč.butylesteru (R)-l[ [3- [2- £(R) -2-terc .butoxykarbonylpyrrolidin-l-ylj -2-oxoethoxyj -5-hydroxyfenoxyJacetylJpyrrolidin-2-karboxylové kyseliny vlnil trifluoroctové kyseliny býl míchán po dobu 4 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua a zbytek suspendován v 5 ml etheru. Výsledná suspenze byla míchána přes noc. Filtrace a vysušení poskytly 35 mg (96 %) nadepsané sloučeniny jako světlehnědý prášek.
MS m/e (%): 435 (Ι·Ι-κ'\ΐ00).
Příklad 36 (R)-l£enoxy [3,5-bis-[2-[(R)-2-Xarboxypyrrolidin-l-ylJ-2-oxoethox acetyl]pyrrolidin-2-karboxylová kyselina
a) terc.Butylester (R)-l-[[3,5-bis-[2-{\R)-2-terc.butoxykarbonylpyrrolidin-l-ylj -2-oxoethoxyJ f enoxy-] acetyl] pyrrolidin-2karboxylové kyseliny
Do roztoku 95 mg (0,75 mmol) floroglucinolu a 220 mg (0,75 mmol) terč.butylesteru (R)-l-bromacetylpyrrolidin• · • «·* toto · · to · · • · · · « to « · ······ ·*··· · · •toto ·· · ···· ·· ··
2-karboxylové kyseliny ve 2 ml dimethylformamidu při teplotě místnosti bylo přidáno 520 mg bezvodého uhličitanu draselného. Po 2 hodinách a 6 hodinách míchání při teplotě místnosti bylo přidáno 220 mg (0,75 mmol) terč.butylesteru (R)-l-bromacetylpyrrolidin-2-karboxylové kyseliny (na přídavek) a míchání pokračovalo po dobu 18 hodin. Draselné soli byly odfiltrovány a rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua. Zbytek byl vyčištěn mžikovou chromát ografií , čímž se získalo 4S5 mg (82 š) nadepsané sloučeniny jako bezbarvá pěna.
MS m/e (%): 777 100), 760 (M+H+ , 4), 704 (11), 648 (22), 592 (22).
b) (R)-l-[[3,5-bis-[2-[(R)-2-Karboxypyrrolidin-l-yi]-2-oxoethoxyj.f enoxyj acetyl]pyrrolidin-2-karboxylová- kyselina
Roztok 350 mg (0,47 mmol) terč.butylesteru (R)-l[[3,5-bis-[2-[(R)-2-terc.butoxykarbonylpyrrolidin-l-yl]2-oxoethoxy]fenoxy]acetyl]pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny v 1,5 ml trifluoroctové kyseliny byl míchán po dobu 4 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua a zbytek suspendován v 10 ml etheru. Výsledná suspenze byla míchána přes noc. Filtrace a vysušení poskytly 254 mg (92 S) nadepsané sloučeniny jako světlehnědý prášek.
MS m/e (¾): 614 (M+Ka+, 73), 509 (Μ+ΗΗΔ +, 100), 592 (M+H+, 56).
Příklad 37
Směs (E)- a (Z)-(R)-l-[[3-[2-[(R)-2-karboxypyrrolidin-l-yl]2-oxoethoxy] -5-{M-hydroxykarbamimidoyl)fenoxy]acetyl]pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny
a) Směs terč .butylesteru (Ξ)- a (Z)-(R)-l-[[3-[2-[(R)-2-terc.butoxykarbonylpyrrolidin-l-yl]-2-oxoethoxy] -5-(M-hydroxykarbamimidoyl)fenoxy]acetyl]pyrrolidxn-2-karboxylové kyseliny • ·· * frfr frfr frfr • · « frfrfr· ···· • frfrfr ·· · frfr·· • · frfrfr · · · ······ ··*·· fr · frfrfr frfr frfr ··· frfr frfr
Do roztoku 1,25 g (17,9 mmol) hydroxylaminhydrochloridu v 6 ml dimethylsulfoxidu bylo přidáno 1,82 g (18 mmol) triethylaminu. Nerozpustný materiál byl odfiltrován a byl promyt 5 ml tetrahydrofuranu. Filtrát byl koncentrován za vakua při 100 milibarech k odstranění tetrahydrofuranu a bylo přidáno 2,0 g (3,59 mmol) terč.butylesteru (R)-l-J f3-[2-[(R)-2-. terč.butoxykarbonylpyrrolidin-l-yl] -2-oxoethoxy]-5-kyanfenoxy]acetyl]pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny.
Po míchání po dobu 20 hodin při 75 °C byla'směs zředěna vodou a extrahována ethylacetátem. Organický roztok byl extrahován IN roztokem chlorovodíková kyseliny. Vodný roztok byl nastaven na pH 10 roztokem IN hydroxidu sodného a extrahován ethylacetátem. Organický roztok byl promyt vodou, vysušen (síran sodný) a odpařen, čímž se získalo 1,74 g nadepsané sloučeniny jako bezbarvá pěna.
MS m/e (¾): 613 (ΜΊ-Na*, 7), 591 (M-:-H+, 100), 535 (21), 479 · (15) .
b) Směs (E)- a (Z)-(R)-l-[[-3-[2-{(R)-2-karboxypyrrolidin-lyl]-2-oxoethoxy]-5 - (N-hydroxykarbamimidoy1)f enoxy]acetyl]pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny
Roztok 120 mg (0,2 mmol) směsi terč.butylesteru (E)- a (Z)“(E)-l-[£3-[2-[(R)-2-terc.butoxykarbonylpyrrolidin1-yl] -2-oxoethoxy]-5-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenoxyjacetyl]pyrrolidín-2-karboxylové kyseliny v 1,5 ml trifluoroctové kyseliny byla míchána po dobu 4 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua a zbytek suspendován v 10 ml etheru. Výsledná suspenze byla míchána přes noc- Filtrace a vysušení poskytly 96 mg (kvantitativně) nadepsané sloučeniny jako světlehnědý prášek.
MS m/e (%): 501 (M-i-Na*, 31), 479 (M+H+, 100).
• · fr * · · · fr fr · · • fr fr · frfr · · · · · • fr ««fr · · fr frfrfr frfrfr • fr fr fr fr · fr fr
Příklad 38 (R) -1- [[3-[2-[(R)-2-Karboxypyrrolidin-l-yl] -2-oxoethoxy] 5-(5-σχο-ί,5-dihydro-[i,2,4]cxadiazol-3-yl)fenoxy]acetyl]pyrrolidin-2-karboxylová kyselina
a) terč.Butylester (R)-l-[[3-[2-[(R)-2-terc.butoxykarbonylpyrrolidin-l-yl] -2-oxoethoxy] -5-(5-oxo-4,5-dihydro- [l, 2,4·] oxadiazol-3-yl)-fenoxy]acetyl]pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny
Do ledově studeného roztoku 300 mg (0,51 mmol) směsi terč .butylesteru (E)- a (Z)-(R)-l-[ [.3- [2-{[(R)-2-terc. butoxy karbonylpyrrolidin-l-yl]-2-oxoethoxy]-5-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenoxy]acetyl]pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny a 43 mg (0,55 mmol) pyridinu v -2 ml dimethylformamidu bylo po- kapkách přidáno 200 mg (0,51 mmol) 2-ethylhexylchlorformatu.^
..Směs byla míchána, při. O °C po dobu 30 minut, zředěna vodou a extrahována ethylacetátem. Organická fáze.byla vysušena (síran sodný), odpařena a olejovitý zbytek byl rozpuštěn ve 20 ml toluenu. Po 16 h míchání při teplotě místnosti byl toluenový roztok promyt solankou, vysušen (síran sodný) a zfiltrován přes silikagel, čímž se získalo 230 mg (39 %) nadepsané sloučeniny jako viskozní olej.
MS m/e (%): Ú3S (ři+Na+, 51), 634 (íď-í-NH^, 100), 617 (M+H*, 14) 561 (40), 505 (79).
b) (R)-l-[[3-[2-[(R)-2-Karboxypyrrolidin-l-yl]-2-oxoethoxy}5-(5-oxo-4,5-dihydro[l,2,4] oxadiazol-3-yl)fenoxy]acetyl] pyrrolidin-2-karboxylová kyselina
Roztok 220 mg (0,36 mmol) terč.butylesteru (R-l[[3-[2-[(R)-2-terc.butoxykarbonylpyrrolidin-l-yl] -2-oxoethoxy} -5- (5-ΟΧΟ-4,5-dihydro jjL, 2,4] bxadiazoI-3-ylj fenoxy}• « · • · · · · · • 4 · · · · ··· • · « * · · ·* « · * · · ♦ · · · · acetyl]pyrrolidin-2-karboxylově kyseliny v 1,5 ml trifluoroctové kyseliny byly míchána po dobu 4 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua a zbytek suspendován v 10 ml etheru. Výsledná suspenze byla míchána přes noc. Filtrace a. vysušení-poskytly 135 mg {74 £) nadepsané sloučeniny jako světlehnědý prášek.
MS ra/e (S) s 527 (M+Na+, 73), 522 (Μ+ΝΙΙΛ +, 75), 505 (M+H*, 10 0)
Příklad 39 (R)-1-[[3- [2-[(R)-2-Karboxypyrrolidin-l-yl]-2-oxoethoxy] 5-(2-oxo-2,3-dihydro[1,2,3,5]oxathiadiazol-4-yl)fenoxy]acety]pyrrolidin-2-karboxylová kyselina (konfigurace S-oxid R.:S = 1:1)
a) terč.Butylester (R)-l-[[3-[2-£(R)-2-terc.butoxykarbonylpyrrolidin-l-yl]-2-oxoethoxy] -5-( 2-oxo-2,3-dihydro jjL,2,3,5]oxathiadiazól-4-ýl)f enoxy] acetyl]pyrrolidin-2-karboxy lově kyseliny (konfigurace S-oxid R:S = 1:1)
Do ledově studeného roztoku 300 mg (0,51 mmol) směsi terc.butylesteru (E)- a (Z)-(R)-l-[[3-[2-[(R)-2-terc.butoxykarbonylpyrrolidin-l-yl] -2-oxoethoxy] -5-(N-hydroxykarbamimidoyl )fenoxy] acetyl] pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny a 80 mg (1 mmol) pyridinu ve 2 ml dichlormethanu byl po kapkách přidán thionylchlorid v množství 50 mg (0,51 mmol) (rozpuštěný v 0,3 ml dichlormethanu). Směs byla míchána při O °C po dobu 45 minut, zředěna dichlormethanem, promyta vodou, vysušena (síran sodný) a odpařena. Mžiková chromatografie poskytla 190 mg (59 %) nadepsané sloučeniny jako polotuhou kapalinu.
MS m/e (S): 659 (M+Ma+, 14), 654 (IRNH 100), 537 (M-5-H+, 11)
581 (14), 525 (74).
• 0 * 0 0 « 0 · · 0 0 • »0« 00 · * 0 · 0 » 0 000 0 0 » 000 000 «00000 · · •00 00 00 0000 00 0«
b) (Pd -1- [ [3- [2- [(R) -2-Karboxy pyrrol idin-l-yl] -2-oxoethoxy] 5-(2-oxo-2,3-dihydro[1,2,3,5] oxathiadiazol-4-yl)fenoxy]-acetyl]PYri'°lidin-2-karboxylová kyselina (uspořádání 3-oxid R:S = 1:1)
Roztok 165 mg (0,26 mmol) terc.butylesteru (R)-1- [ [3- [2- [(R)-2-terč.butoxykarbonylpyrrolidin-1-yl]-2-oxo ethoxy]-5-(2-oxo-2,3-dihydro[l, 2,3,5] oxathiadiazol-4-yl)řenoxy]acetyl]pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny (konfigurace S-oxid R:S = 1:1) v 1,5 ml trifluoroctové kyseliny byl míchán po dobu 4 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua a zbytek byl suspendován v 10 ml etheru. Výsledná suspenze byla míchána přes noc. Filtrace a vysušení poskytly 115 mg (85 %) nadepsané sloučeniny jako světlehnědý prášek.
MS m/e (S): 547 (M+Ha+, 65), 542 (M+KH
86), 525 (M+H+,100)
Příklad 40 (R)-1-[[3-[2-[(R)-2-Karboxypyrrolidin-l-yl] -2-oxoethoxy]-5(5-terc.butylsulfanylj 1,2,4] oxadiazol-3-yl)fenoxy]acetyl]pyrrolidin-2-karboxylová kyselina
a) terč.Sutylester (R)-1-[[3-[2-[(R)-2-terč.butoxykarbonylpyr rolidin-l-yl]-2-oxoethoxy]-5-(5-thioxo-4,5-dihydro [l ,2,4]oxadiazol-3-yl)fenoxy]acetyljpyrrolidin-2-karboxylové kyseliny
Směs 515 mg (0,87 mmol) směsi terc.butylesteru (E) - a (Z)-(R)-1-[[3-[z-[(R)-2-terc.butoxykarbonylpyrrolidin1-yl]-2-oxoethoxy]-5-(N-hydroxykarbamimidoy1)fenoxy]acetyl]pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny, 177 mg (0,94 mmol) 1,1'thiokarbonyldiimidazolu a 530 mg (3,5 mmol) 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-enu v 10 ml acetonitrilu byla míchána při teplotě místnosti po dobu 4 hodin. Směs byla koncentrována za vakua, zředěna vodou, nastavena na pH 4 až 5 IN roztokem kyseliny chlorovodíkové a extrahována ethylacetátem.
• 4 • · · a · ♦ * · • · 4 4 4 · 444 4·4 • · · 4 ·
4 · 4444 4· ··
Extrakt byl znovu koncentrován, zbytek byl rozpuštěn ve 100 ml 1H roztoku hydroxidu sodného a promyt etherem. Vodný roztok byl nastaven na pK 4 1K roztokem kyseliny chlorovodíkové a byl extrahován ethylacetátem. Organická fáze byla promyta vodou, vysušena,' (síran sodný) a byla odpařena, čímž se získalo 490 mg (89 %) nadepsané sloučeniny jako bleděhftědá pěna.
MS m/e (%): 655 (K+Na+, 35), 650 (M+NH/, 100), 633 (M+II+, 14), 577 (31), 521 (52).
b) (R)-1-[ [3- [2-[(R)-2-Karboxypyrrolidin-l-yl]-2-cxoathoxy]5-(5-terc.butylsulfanyl]1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenoxy]acetyl]pyrrolidin-2-karboxylová kyselina
Roztok 315 mg (0,5 mmol) terč.butylesteru (R)-l[[3- [2- [(R)-’2-terc.butoxykarbonylpyrrolidin-l-yl] -2-oxoethoxy]5-(5-thioxo-4,5-dihydro [1,2,4]oxadiazol-3-yl)fenoxy]acetyl]pyrrolidín-2-kárbcxylové kyseliny v 1,5 ml trifluoroctové kyseliny byl míchán po dobu. 4 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua. a.zbytek suspendován, v 10 ml etheru. Výsledná suspenze byla míchána přes noc. Filtrace a vysušení poskytly 160 mg (57 δ) nadepsané sloučeniny jako bílý prášek.
MS m/e (%): 593 (M-:-Na+, 54), 594 (M+NH4 +, 71), 577 (M+H+, 100), 521 (37),
Příklad 41 {R)-1-[ [2 - [2-[(R)-2-Karboxypyrrolidin-l-y l]-2-oxoethoxy]-3methoxyfenoxy]acetyl]pyrrolidin-2-karboxylová kyselina
a) terc.Butylester (R)-l-[[2-[2~[(R)-2-terc.butoxykarbonylpyrrolidin-l-yl]-2-oxosthoxy]-3-methoxyfenoxy]acetyl]-pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny
Do roztoku 236 mg'(2,1 mmol) terč.butylatu draselného ve 2 ml dimethylformamidu při teplotě místnosti byl po kap0 0 ♦ *·
0» 000 « Β Β Β Β 0 00 ·
Β 0 * Β I Β 0 —70— »··.· *·...· . · ·· kach přidán roztok 140 mg (1,0 mmol) pyrogallol-l-methyletheru ve 2 ml dimethylformamidu. Míchání pokračovalo po dobu 2 až 3 minut a byl přidán roztok 584 mg (2,0 mmol) tsrc·butylesteru (R)-l-bromacetylpyrrolidin-2-karboxylové kyselinvy ve 4 ml dimethylformamidu během 1 až 2 minut. Reakční směs byla míchána po další 3 hodiny při teplotě místnosti. Rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua a zbytek vyčištěn mžikovou chromatografií, čímž se získalo 375 mg (67 %) nadepsané sloučeniny jako bezbarvý olej.
MS m/e (%): 580 (M+NH4 +, 14), 563 (M-:-H+, 100), 507 (14),
451 (12).
b) (R)-l-[[2-[2-[(R)-2-karboxypyrrolidin-l-yl]-2-oxoethoxy]3-methoxyfenoxy]acetyl]pyrrolidin-2-karboxylová kyselina
Roztok 345 mg (0,61 mmol) terč.butylesteru (R)-l[[2-[2-[(R)-2-terc.butoxykarbonylpyrrolidin-l-yl]-2-oxoethoxy] 3-msthoxyf enoxy] acetyl] pyrr'olidin-2-karboxylové kyseliny ve 4 ml trifluoroctové kyseliny byl míchán po dobu 4 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua a zby tek suspendován v 10 ml etheru. Výsledná suspenze byla míchána přes noc. Filtrace a vysušení poskytly 265 mg (96 %) nadepsané sloučeniny jako bílý prášek.
MS m/e (%): 473 (M+Ma+, 54), 451 100).
Příklad 42 (R)-1-[[2-[2-[(R)-2-Karboxypyrrolidin-l-yl]-2-oxoethoxy]-3msthylfenoxy] acetyl]pyrrolidin-2-karboxylová kyselina
a) terc.Butylester (R)-1-[[2-[2-[/R)-2-terc.butoxykarbonylpyrrolidin-l-yl]-2-oxoethoxy] -3-methylfenoxy] acetyl]pyrrolidin2-karboxvlové kyseliny
Do roztoku 236 mg (2,1 mmol) terc.butylatu • ·· 44 44 4« 44 *·« 4«·· 444* > β β ·« 4 4*44 * 4 *4* * « 444444 *••4*4 4 4
4*4 44 *4 *444 44 44 draselného νε 2 ml dimethylformamidu při teplotě místnosti byl po kapkách přidán roztok 124 mg (1,0 mmol) 3-methylkatecholu ve 2 ml dimethylformamidu. Í-Iíchání pokračovalo po dobu 2 až 3 minut a byl přidán roztok 584 mg (2,0 mmol) vterc.butylssteru (R)-l-bromacetylpyrrolidin-2-karboxylové kyseliny va 4 ml dimethylformamidu během 1 až 2 minut. Reakční směs byla míchána po další 3 hodiny při teplotě místnosti. Rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua a zbytek byl vyčištěn mžikovou chromatografií, čímž se získalo 355 mg (65 %) nadepsané sloučeniny jako bezbarvý olej.
MS m/e (¾)ϊ 547 (M+H+, 100), 491 (14), 435 (17).
b) (R)-1-[ [2- [2- [(R)-2-Karboxypyrrolidin-l-yl]-2-oxoethoxy]3-methylfenoxy]acetyl]pyrrolidin-2-karboxylová kyselina
Roztok 325 mg (0,60 mmol) terč.butylesteru (R)-l[[2- [2- [(R) -2-terc.butoxykarbonylpyrrolidin-l-yl] -2-oxoethoxy] 3-methylfenoxy]acetyl] pyrrolidin-2-kařboxylové kyseliny ve.
ml trifluoroctové kyseliny byl míchán po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua a zby tek suspendován v 10 ml etheru. Výsledná suspenze byla míchána přes noc. Filtrace a vysušení poskytly 235 mg (91 %) nadepsané sloučeniny jako bílý prášek.
MS m/e (%): 457 {M+řla+, 59), 435 (M-t-H+' 100) .
Příklad 43 (R)-l- [[2- [2- (jR) -2-karbaoxypyrrolidin-l-yl] -2-oxoethoxy] -34,5,6—tetrachlorf enoxy] acetyl] pyrřolidin-2-karboxylová kyselina
a) terc.Butylester (R)-1-[[2-[2-£(R)-2~terc.butoxykarbonylpyrrolidin-l-yl]-2-oxoethoxy] -3,4,5,6-tetrachlorfenoxy]acetyl]oyrrolidin-2-karboxylové kyseliny • flfl flfl flfl ·· ·· •flfl flflflfl ·«·« • fl·· tfl · flflflfl • · flflfl fl fl fl flflfl flflfl • •«flflfl · · ··· flfl ·· flflflfl flfl flfl
- 72 Do roztoku 135 mg {1,65 mmol) terč.butylatu draselného v 1 ml dimethylformamidu při teplotě místnosti byl po kapkách přidán roztok 186 mg {0,75 mmol) tetrachlorkatscholu v 1 ml dimethylformamidu. Míchání pokračovalo po dobu 2 až 3 minut a byl přidán roztok 438 mg (1,50 mmol) terc.butylesteru (R)-l-bromacetylpyrrolidin-2-karboxylové kyseliny ve 2 ml dimethylformamidu během 1 až 2 minut. Reakční směs byla míchána po dobu dalších 4 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua a zbytek byl vyčištěn mžikovou chromatografií, Čímž se získalo 229 mg (45 3) nadepsané sloučeniny jako bílá pěna.
MS m/e (%): 671 (M+H+, 100), 615 (19), 559 (14).
b) (R)-l- [[2-[2- [(R)-2-karboxypyrrolidin-l-yl] -2-oxoethoxy] 3,4,5,6-tetracholrfenoxy]acetyl]pyrrolidin-2-karboxylová kyselina
Roztok 220 mg (0,34 mmol) terc.butylesteru (R)-l[ [2- [2- [(R)-2-terc .butoxykarbonylpyrrolidin-l-yl] -2-oxoethoxy]
3,4,5,6-tetrachlcrfenoxy] acetyl]pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny v 1,5 ml trifluoroctové kyseliny byl míchán po dobu 4 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua a zbytek suspendován v 10 ml etheru. Výsledná suspenze byla míchána přes noc. Filtrace a vysušení poskytly 172 mg (94 %) nadepsané sloučeniny jako bílý prášek.
MS m/e (%): 559 (Μ-ίΓ, 100).
Příklad 44 (R)-1- [ [δ- [2-[(R)-2-Karboxypyrrolidin-l-yl]-2-oxoethoxy]naftalen-2-yloxy]acetyl]pyrrolidin-2-karboxylová kyselina
a) terc.Butylester (R)-l-[[2-[(R)-2-terc.butoxykarbonylpyrrolidin-l-yl]-2-oxoethoxy] naftalen-2-yloxy] acetyl] pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny ♦ at ·* aa aa ·· • a · aaaa * · a a a » a a · · a a a a · · · a a 9 a a · aa a aa a a a a a a · · • ta a· aa aaaa ♦· ·♦
Do roztoku 236 mg (2,1 mmol) terč.butylatu draselného ve 2 ml dimethylformamidu při teplotě místnosti byl po kapkách přidán roztok 150 mg (1,0 mmol) 2,6-dihydroxynaftalonu ve 2 ml dimethylformamidu. Míchání pokračovalo po dobu 2 až 3-minut a byl přidán roztok-584 mg (2,0 mmol) terc.butylesteru (R)-l-bromacetylpyrrolidin-2-karboxylové kyseliny ve 4 ml dimethylformamidu během 1 až 2 minut. Reakční směs byla míchána po další 3 hodiny při teplotě místnosti. Rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua a zbytek vyčištěn mžikovou chromatografií, čímž se získalo 120 mg (21 %) nadepsané sloučeniny jako bílá tuhá látka.
MS m/e (¾): 605 (M+Na+, 14), 600 (M+HH4 +, 92), 533 (M+H+, 5), 527 (32), 471 (100).
b) (R)-1-[[S-[2- [(R)-2-Karboxypyrrolidin-l-yl]-2-oxoethoxy]naftalen-2-yloxy]acetyl]pyrrolidin-2-karboxylová kyselina
Roztok 75 mg (0,13 mmol) terc.butylesteru (R)-l[[o- jjž- [(R) -2-terc .butoxykarbonylpyrrol idin-l-yl] -2-oxoethoxy] naftalen-2-yloxy] acetyl] pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny v 1,5 ml trifluoroctové kyseliny byl míchán po dobu 18 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua a zbytek byl suspendován v 10 ml etheru. Výsledná suspenze byla míchána přes noc. Filtrace a vysušení poskytly 60 mg (98 £) nadepsané sloučeniny jako bílý prášek.
MS m/e (%): 493 (M+Na+, 58), 488 (M+NH,+, 33), 471 (M+H+, 100).
Příklad 45 (R)-l-[[5-[2-[(R)-2-Rsrboxypyrrolidin-l-yl]-2-óxoethoxy]naftalen-l-yloxy]acetyl]pyrrolidin-2-karboxylové kyselina • ·· ·· ·· flfl ·« ··· · · · · · · · · • flflfl · · · flflflfl •fl ··· · fl fl ······ • •••fl · · ··· flfl ·* flflflfl flfl flfl
a) terč.Sutylestar (R)-l-[[5-[2-[(R)-2-terc.butoxykarbonylpyrrolidin-l-yl] -2-oxoethoxy] naftalen-l-yloxy] acetyl] pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny
Do toztoku 236 mg (2,1 mmol) terc.butylatu draselného ve 2 ml dimethylformamidu při- teplotě místnosti byl po kapkách přidán roztok 160 mg (1,0 mmol) 1,5-dihydroxynaftalenu va 2 ml dimethylformamidu. Míchání pokračovalo po dobu 2 až 3 minut a byl přidán roztok 584 mg (2,0 mmol) terc.butylesteru (R)-l-bromacetylpyrrolidin-2-karboxylové kyseliny ve 4 ml dimethylformamidu během 1 až 2 minut. Reakční směs byla míchána po dobu dalších 3 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua a zbytek vyčištěn mžikovou chromatografií, čímž se získalo 470 mg (81 %) nadepsané sloučeniny jako bledežlutá pěna.
MS m/e (¾): 605 (M+Ma+, 10), 600 (M+KH4 +, 100), 527 (20),
471 (63).
b) (R)-1-[[5-[2-[(R)-2-Karboxypyrrolidin-l-yl]-2-oxoethoxy]naftalen-l-yloxy]acetyl]pyrrolidin-2-karboxylová kyselina
Roztok 290 mg (0,5 mmol) terc.butylesteru (R)-l[[5-[2-[(R)-2-terc.butoxykarbonylpyrrolidin-l-yl]-2-oxoethoxy] naftalen-l-yloxy]acetyl]pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny v 5 ml trifluoroctové kyseliny byl míchán po dobu 18 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua a zbytek suspendován v 10 ml etheru. Výsledná suspenze byla míchána přes noc. Filtrace a vysušení poskytly 230 mg (98 §) nadepsané sloučeniny jako bílý prášek.
MS m/e (%): 493 (M+Ma+, 45), 488 (M+NHd +, 37), 471 (M+H+, 100)
Příklad 46
- 7o * té ·» ·« ·· ·· • · t # · t « · · · · • ♦·· · · · · · · t · · » · · « « ··««·· *«··»· · · ··* · t «· ···· » et (R)—1— [ [3- [2-[(R)-2-Xarboxypyrrolidin-l-yl] -2-oxoethoxy]naftalen-2-yloxyjacetyl]pyrrolidin-2-karboxylová kyselina
a) terč.Butylester (R)-I-[[3-[2-[(R)-2-terč.butoxykarbonylpyrro lidin-l-yl]-2-oxoethoxy] naftalen-2-yloxy]acetyl] pyrrolidin2-karboxylové kyseliny
Do roztoku 236 mg (2,1 mmol) terc.butylatu draselného ve 2 ml dimethylformamidu při teplotě místnosti byl přidán po kapkách roztok 160 mg (1,0 mmol) 2,3-dihydroxynaftalenu ve 2 ml dimethylformamidu. Míchání pokračovalo po dobu 2 až 3 minut a byl přidán roztok 534 mg (2,0 mmol) terč.butylesteru (R)-l-bromacetylpyrrolidin-2-karboxylové kyseliny ve 4 ml dimethylformamidu během 1 až 2 minut. Reakční směs:- byla míchána po další 3 hodiny při teplotě místnosti. Rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua a zbytek vyčištěm mžikovou chromatografií, čímž se získalo 310 mg (53 %) nadepsané sloučeniny jako bezbarvý olej.
MS m/e (S): 505 (M+Na+, 27 527 (16), 471 (24).
16), 583 (M+H', 100)
b) (R)-l-f[3- [2- [(R)-2-Karboxypyrrolidin-l-yl]-2-oxoethoxy]naftalen-2-yloxy] acetyl]pyrrolidin-2-karbč£oxylová kyselina
Roztok 230 mg (0,4 mmol) terč.butylesteru (R)-lf [3- [2- [{R)-2-terc.butoxykarbonylpyrrolidin-l-ylj-2-oxoethoxy] naftalen-2-yloxy]acetyl]pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny v 5 ml trifluoroctové kyseliny byl míchán po dobu 18 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua a zbytek suspendován v 10 ml etheru, výsledná suspenze byla míchána přes noc. Filtrace a vysušení poskytly 180 mg (96 %) nadepsané sloučeniny jako bílý prášek.
MS m/e (%): 469 (Μ-Ι-Γ, 100).
• 44 ·· 4 » 444 • « 4 4
4 4 | 44 · 4 · «4 4 «4 4 · · • · 4 ···
4· • · * ·
4 4 * 4 · 4 4 4 » « 4
4 4 4
Příklad 47 (R)-1-[ [2' - [2- [{R)-2-Karboxypyrrolidin-l-yl] -2-oxoethoxy]bifenyl-2-yloxy]acetyl]pyrrolidin-2-karboxylová kyselina
a) terc.Butylester (R)-l-[[2'-[2-[(R)-2-terc.butoxykarbonylpyrrolidin-l-yl]-2-oxoethoxy] bifenyl-2-yloxy] acetyl] pyrrolidin2-karboxylové kyseliny
Do roztoku ICO mg (1,44 mmol) terč-butylatu draselného v 1,5 ml dimethylformamidu při teplotě místnosti byl přidán po kapkách roztok 127 mg (0,69 mmol) 2,2'-dihydroxybifenylu ve 100 ml dimethylformamidu. Míchání pokračovalo po dobu 2 až 3 minut a byl přidán roztok 400 mg (1,37 mmol) terč.butylesteru (R)-l-bromacetylpyrrolidin-2-karboxylové kyseliny ve 4 ml dimethylformamidu během 1 až 2 minut. Reakční směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti. Rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua a zbytek byl vyčištěn mžikovou, chro ma.tografií, čímž se získalo 84 mg (20 %) nadepsané Sloučeniny jako světlehnědý olej.
MS m/e {%): 531 (M+Na+, 22), 525 (M-i-KH4 +, 100), 509 (M+H+, 16).
b) (R)-1-[[2'-[2-[(R)-2-karboxypyrrolidin-l-yl]-2-oxoethoxy]bifenyl-2-yloxy]acetyl]pyrrolidin-2-karboxylová kyfilina
Roztok 87 mg (0,14 mmol) terč.butylesteru (R)-l[ [2'- [2- [(R)-2-terc.butoxykarbonylpyrrolidin-1-yl] -2-oxoethoxy] bif eny 1-2-yloxy] acetyl]pyrrolidin-2-karboxylove kyseliny v 1 ml trifluoroctové kyseliny· byl míchán, po dobu 4 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua a zbyté]; suspendován v 10 ml etheru. Výsledná suspenze byla míchána přes noc. Filtrace a vysušení poskytly 31 mg (47 %) nadepsané sloučeniny jako světlehnědý prášek.
MS m/e (%): 519 (LI+Na+, 62), 497 (H+H+, 100).
Φφφ «Φ φφ ί» ΦΦ φ · ♦ φ · · · φφφφ • φφφ φ φ φ * · φ φ φφ φ · φ « φ φ ΦΦΦΦ·· • ••««φ · φ ·· · ΦΦ φ· · φ Φ 9 ·Φ φφ
Příklad 48 (R)-1- [ [4-[2-£( R)-2-Karboxypyrrolidin-l-yl]-2-oxoethoxy]naftalen-l-yloxy]acetyl]pyrrolidin-2-karboxylová kyselina
a) terc.Butylester (R)-1-[[4-[2-[(R)-2-terc.butoxykarbonylpyrrolidin-l-yl]-2-oxoethoxy] naftalen-l-yloxy]acetyl] pyrrolidin 2-karboxylové kyseliny
Do roztoku 150 mg (1,44 mmol) terč.butylatu draselné ho v 1,6 ml dimethylformamidu při teplotě místnosti byl přidán po kapkách roztok 116 mg (0,59 mmol) 1,4-naftochinonu v 1 ml dimethylformamidu. Míchání pokračovalo po dobu 2 až 3 minut a byl přidán roztok 400 mg (1,37 mmol) terc.butylesteru (R)-l-bromacetylpyrrolidin-2-karboxylové kyseliny ve 4 ml dimethylformamidu během 1 až 2 minut. Reakční směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti. Rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua a zbytek vyčištěn mžikovou chromatografií, čímž se získalo 269 mg (67 £) nadepsané sloučeniny jako světlehnědá pěna.
MS m/e (%): 600 (M+NH4 +, 100).
b) (R)-1-[[4-[2-[(R)-2-Karboxypyrroliúin-l-yl]-2-oxoethoxy]naftalen-l-yloxy]acaetyl] pyrrolidin-2-karboxylová kyselina
Roztok 172 mg (0,30 mmol) terc.butylesteru (R)-l[[4- [2- [(R) -2-terc.butoxykarbonylpyrrolidin-l-yl] -2-oxoethoxy]naftalen-l-yloxy]acetyl]pyrrolxdin-2-karboxylové kyseliny v 1,5 ml trifluoroctové kyseliny byl míchán po dobu 4 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua a zbytek suspendován v 10 ml etheru. Výsledná suspenze byla míchána přes noc. Filtrace a vysušení poskytly 140 mg (kvantitativně) nadepsané sloučeniny jako světlehnědý prášek.
MS ,/e (%): 469 (M-H*’, 100).
• fl» flfl ·» -9· fl* *· · »«»» fl fl fl ··»· · < fl · · · •••••fl fl * flflfl ·<· fl····· · · • fl· »fl ·· ···· flfl fl·
Příklad 49 (R)-1-[[7-[2-[(R)-2-Karboxypyrrolidin-l-yl]-2-oxoethoxy]naftalen-2-yloxy] acetyl]pyrrolidin-2-karboxylová kyselina
a) terč.Butylester (R)-1-[[7-[2-[(R)-2-terč.butoxykarbonylpyrrolidin-l-yl] -2-oxoethoxy]naftalen-2-yloxy]acetyl] pyrrolidin2-karbo?:ylové kyseliny
Do roztoku 110 mg (0,69 mmol) terč.butylesteru 2,7-dihydroxynaftalenu a 400 mg (1,37 mmol) terč.butylesteru (R)-(l)-bromacetylpyrrolidin-2-karboxylové kyseliny v 1,5 ml dimethylformamidu- při teplotě místnosti bylo přidáno 480 mg bezvodého uhličitanu draselného. Po míchání po dobu dalších 20. hodin byly draselné soli odfiltrovány a rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua. Zbytek'byl vyčištěn'mžikovou chromatogra- fií, čímž se získalo 296 mg (74 %) nadepsané sloučeniny jako bílá pěna.
MS m/e (%): 600 (M+MH.-+, 100), 527 (25), 471 (99).
b) (R}-1-[[7- [2-[(R)-2-Karboxypyrrolidin-l-yl]-2-oxoethoxy]naftalen-2-yloxy]acetyl]pyrrolidin-2-karboxylová kyelina
Roztok 272 mg (0,47 mmol) terč.butylesteru (R)-l[C?“[(R)-2-terc.butoxykarbonylpyrrolidin-l-yl]-2-oxoethoxy] naftalen-2-yloxy]acetyl]pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny v 1,5 ml trifluoroctové kyseliny byl míchán po dobu 4 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua a zbytek byl suspendován v 10 ml etheru. Výsledná suspenze byla míchána přes nc. Filtrace a vysušení poskytly 209 mg .
(95 5) nadepsané sloučeniny jako bílý prášek.
MS m/e (%): 493 (M+Ma”, 48)
488 (DÍ+NH *, 23), 471 (M+H+, 100).
• 9 0 · * 9 9 9 · 0 9 • · 9 9 9·· «99 9
9 9 9 0 0 9 9999
9 9 9 91 9 99 099 099 • 9 9 9 9 9 9
00000 40 4*99 04 44
Příklad 50
Trifluoracetat (R)-1- [ [3- [2-j^(R) -2-karboxypyrrolidin-l-yl]2-oxoethylamino]fenylamino]acetyl]pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny (1:2)
a) terč .Butyles.ter (R)-1- [ [3- [2- [(R) -2-terč.butoxykarbonylpyrrolidin-l-yl]-2-oxoethylamino]fenylamino] acetyl]pyrrolidin2-karboxylově kyseliny
Do roztoku 75 mg (0,59 mmol) 1,3-fenylendiaminu a 400 mg (1,37 mmol) terč.butylesteru (R)-1-bromacetylpyrrolidin2-karboxylové kyseliny ve 3 ml dichlormethanu při teplotě místnosti bylo přidáno 0,21 ml (1,5 mmol) trietnylaminu. Reakční směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti. Organická fáze byla promyta IN roztokem uhličitanu sodného a solankou vysušena (síran sodný) a odpařena. Zbytek byl vyčištěn mžikovou chromatografií, čímž se získalo 285 mg (73 %) nadepsané sloučeniny jako světlehnědá pěna.
MS m/e (¾) : 553 (M*Na+,15), 531 (M+H*, 100), 475 (20), 419 (10).
b) Trif luoracetat (R)-l-[[3- [2-j](R)-2-karboxypyrrolidin-l-yl] 2-oxoethylamino]fenylamino]acetyl]pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny (1:2)
Roztok 170 mg (0,32 mmol) terč.butylesteru (R)-l[^3-[2-[(R)-2-terc.butoxykarbonylpyrrolidin-l-yl]-2-oxoethylamino] fenylamino]acetyl]pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny ve 4 ml trifluoroctové kyseliny byl míchán po dobu 4 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua a zbytek suspendován v 10 ml etheru. Výsledná suspenze byla míchána přes noc. Filtrace a vysušení poskytly 130' mg (53 £) nadepsané sloučeniny jako hnědou pěnu.
MS m/e (%): 417 (M-H+, 100).
to «· ·* ·· ·· ·· • •to ··*· toto·* ·«·« toto · · · · · ·· ·«· · · · ······ ·'···· · · • •to ·· ·· ···· ·· ··
Příklad 51
Trifluoracetat (R)-1-[ [4-[2- [(R)-2-karboxypyrrolidin-l-yl]2-oxoethylamino]fenylamino]acetyl]pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny
a) terc.Butylester (R)-1-[[4-[2-[(R)-2-terc.butoxykarbonylpyrrolídin-l-yl]-2-oxoethylamino] f enylamino] acetyl] pyrrolidin· 2-karboxylové kyseliny
Do roztoku 75 mg (0,69 mmol) l,4-£sny_lendiaminu a 400 mg (1,37 mmol) terč.butylesteru (R)-1-bromacetylpyrrolidin-2-karboxylové kyseliny ve 4 rol tetrahydrofuranu při teplotě místnosti, bylo přidáno 190 mg bezvodého uhličitanu draselného. Reakční směs byla míchána přes noc při 40 °C. Draselné soli byly odfiltrovány a rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua. Zbytek byl vyčištěn mžikovou chromatografii, čímž se získalo 180 mg (50 %) nadepsané sloučeniny jako hnědá pěna. .
MS m/e (%): 553 (M-I-Ma+,26), 531 (M+H+, 100).
b) Trifluoracetat (R)-l-[[4-[2-[(R)-2-karboxypyrroIidin-l-yl]2-oxoethylamino]fenylamino] acetyl]pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny (1:2)
Roztok 168 mg (0,32 mmol) terč.butylesteru (R)-l[[4-[2-[(R)-2-terc.butoxykarbonylpyrrolidin-l-yl] -2-oxoethylamino]fenylamino]acetyl]pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny vé 2 ml trifluoroctové kyseliny byl míchán po dobu 4 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo bylo odstraněno, zbytek suspendován v toluenu a rozpouštědlo znovu odstraněno, aby se eliminoval přebytek trifluoroctové kyseliny. Zbytek byl resuspendován v 10 ml etheru. Výsledná suspenze byla míchána přes noc. Filtrace a vysušení poskytly 150 mg (78 %) nadepsané slou ceniny jako hnědá pěna.
MS m/e (%): 470 (M-Ii,100).
• · fl • flfl flfl u I · · · i · · k 4 ·
I · · i · · · · ·
4· 4* • 4 · • · 4 • fl · · · · • a fl flfl
Příklad 52
Trifluoracetat (R)-l-[[f2-[(R)-2-karbonylpyrrolidin-l-yl] -2oxoethyl]butylamino] acetyl]pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny (1:1)
a) terc.Butylester (R)-1-[[[2-[(R)-2-terc.butoxykarbonylpyrrolidin-l-yl] -2-oxoethyl]butyljamino] acetyl] pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny
Do roztoku 135 mt (1,85 mmol) butylaminu a 995 mg (3,40 mmol) terc.butylesteru (R)-l-bromacetylpyrrolidin-2-kar~ boxylove kyseliny ve 4 ml dichlormethanu při teplotě místnosti bylo přidáno 0,52 ml (3,74 mmol) triethylaminu. Suspenze byla míchána přes noc při teplotě místnosti. Organická fáze byla promyta IN roztokem uhličitanu sodného a solankou, vysušena (síran sodný) a odpařena. Zbytek byl vyčištěn mžikovou chromatografií, čímž se získalo 830 mg (98 3) nadepsané sloučeniny jako světlehnědý o'lej.
MS m/e (%): 524' (2M+NiÝ, 37), 496 (M-i-íT, 100), 458 (2), 440 (7).
b) Trifluoracetat (R)-1-[[[2-[(R)-2-karbonylpyrrolidin-l-yl]2-oxoethyl]butylamino] acetyl]pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny (1:1)
Roztok 50 mg (0,1 mmol) terc.butylesteru (R)-l[ [ [2- [{R) -2-terc .butoxykarbonylpyrrolidin-l-yl] -2-oxoethyl] butylamino] acetyl]pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny v 0,2 ml trifluoroctové kyseliny byl míchán po dobu 4 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua a zbytek suspendován v 1.0 ml etheru. Výsledná suspenze byla míchána přes noc. Filtrace a vysušení poskytly 45 mg (92 3) nadepsané sloučeniny jako světlehnědý prášek.
MS m/e (3): 382 (M-H_, 100).
• 0 0· • ·0 · ·0 · • 0 0 0 0 0 • « • 0 0 0 ·· 00 00 • * * 0 0 * * • ·Φ« 0 · • * · * 0 0 • 00 0 · 0
000 00 00 0000
Příklad 53
Trifluoracetat (R)-l-[ [[2-[(R)-2-karbonypyrrolidin-l-yl]-2-oxoethyl] -(2-methoxyethyl)amino] acetyl]pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny
a) terc.Butylester (R)-1-[[[2-[(R)-2-terc.butoxykarbonylpyrrolidin-l-yl]-2-oxoethyl]-(2-methoxyethyl)aminoj acetyl]pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny
Do roztoku 137 mg (1,83 mmol) · 2-methoxyethylaminu a 970 mg (3,33 mmol) terč.butylesteru (R)-1-bromacetylpyrrolidin-2-karboxylové kyseliny ve 4 ml dichlormethanu při teplotě místnosti bylo přidáno 0,51 ml (3,66 mmol) triehtylaminu. Suspenze byla míchána přes noc při teplotě místnosti. Organická fáze byla promyta IR roztokem uhličitanu sodného a solankou, vysušena (síran sodný) a odpařena. Zbytek byl vyčištěn mžikovou chromatografií,. čímž se získalo 397 mg ('48 %) nadepsané sloučeniny jako světlehnědý olej.
MS m/e (%): 520 (I4+Ma*, 50), 498 (ϊΨί-ϊΓ, 100).
b) Trifluoracetat (R)-1-[[[2-[(R)-2-karbonylpyrrolidin-l-yl]2-oxoethyl] - (2-methoxyethyl) amino] acetyl] pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny
Roztok 367 mg (0,74 mmol) terč.butylesteru (R)-lí[ [2-[(R)-2-terc.butoxykarbonylpyrrolidin-l-yl] -2-oxoethyl](2-methoxyethyl)amino] acetyl] pyrrolidiň-2-karboxylové kyseliny ve 2 ml trifluoroctové kyseliny byl míchán po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua a zbytek suspendován v 10 ml etheru. Výsledná suspenze byla míchána přes noc. Filtrace a vysušení poskytly 350 mg (95 %) nadepsané sloučeniny jako světlehnědou pěnu.
MS m/e (%): 384 (M-Ií, 100).
* «« ·· ·· ·» toto • to to to · to to » · to · ···· · · · · · to to··*·» · ···· ·«· • •••to · · ····· ·· to··· to· to·
Příklad 54
Trifluoracetat (R)-1-[[benzyl-[2-[(R)-2-karboxypyrrolidin-lyl] -2-oxoethyl]amino] acetyl] pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny (1:1) .
a) terč.Butylester (33.)-1-[[benzyl-[2-[(R)-2-terc.butoxykarbonyl pyrrolidin-l-yl]-2-oxoethy1] amino]acetyl] pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny
Do roztoku 104 mg (0,37 nunol) bsnzylaminu a 514 mg (1,76 mmol) terč.butylesteru (R)-l-bromacetylpyrrolidin-2-karboxylové kyseliny v 5 ml dichlormethanu při teplotě místnsoti bylo přidáno 0,27 ml (1,94 mmol) triethylaminu. Suspenze byla míchána přes noc při teplotě místnosti. Organická fáze byla promyta lil roztokem uhličitanu sodného a solankou, vysušena (síran sodný) a odpařena. Zbytek byl vyčištěn mžikovou chromatografií, čímž se získalo 270 mg (5S %) nadepsané sloučeniny jako světlehnědý' olej.
MS m/e (%): 552 (Μ-ΗΜα4', 12), 530 (M+H+, 100).
b) Trifluoracetat (R)-1-[[benzyl-[2-[(R)-2-karboxypyrrolidÍn1- yl]-2-oxoethyl] amino] acetyl]pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny
Roztok 200 mg (0,38 mmol) terč.butylesteru (R)-l[[benzyl-[2-[(R)-2-terč.butoxykarbonylpyrrolidin-l-yl]2- oxoethyl]amino]acetyl]pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny ve 2 ml trifluoroctové kyseliny byl míchán po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua a zbytek byl suspendován v 10 ml etheru. Výsledná suspenze byla míchána přes noc. Filtrace a vysušení poskytly 189 mg (94 ξ) nadepsané sloučeniny jako bílé krystaly.
HS m/e (%): 440 (M+Ha*, 16), 418 (M+Ii1, 100).
« ·»
4 4 · · · ·
4 4 4 · * * « · 4 · · ·
4 4 · * *
4*4 44 44 ·»··
4·
4 4
4 4 • 4 4 « 4 4 ·
4 4
Příklad 55 (R)-i-[[3-[2-[(R)-2-Karboxypyrrolidin-l-yl]-2-oxoethyl] -1,3dibutylureido]acetyl]pyrrolidin-2-karboxylová kyselina
a) terc.Butylester· (R)-l-butylaminoacetylpyrrolidin-2-karboxylové kyseliny
Do roztoku 1,58 ml (16 mmol) butylaminu v 1 ml dichlormethanu byl po kapkách přidán roztok 470 mg (1,5 mmol) terč.butylesteru (R)-l-bromacetylpyrrolidin-2-karboxylové kyseliny ve 2 ml dichlormethanu při teplotě místnosti.
Suspenze byla míchána přes noc. Organická fáze byla promyta ltT roztokem uhličitanu sodného a solankou, vysušena (síran scdný) a odpařena. Zbytek byl vyčištěm mžikovou chromatografií čímž se získalo 370 mg (81 %) nadepsané sloučeniny jako světle hnědý olej.
MS m/e (%): 235 (Μ-ΗΙ*. 100) .
b) terc.Butylester (R)-l-[[3-[2-[(R)-2-terc.butoxykarbanylpyrrolidin-l-yl]-2-oxoethyl]-1,3-dibutylureidoJ acetyl] pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny
Do roztoku 165 mg (0,58 mmol) terč.butylesteru (R)-l-butylaminoacetylpyrrolidin-2-karboxylové kyseliny v 5 ml toluenu bylo přidáno 305 mg bezvodého uhličitanu sodného. Suspenze byla odpařena do sucha a zbytek byl resuspendován ve 2 ml tetrahydrofuranu. Pak bylo přidáno 1,4 ml (2,30 mmol) roztoku fosgenu (20%ní v toluenu) a.míchání pokračovalo po dobu 6 hodin při teplotě 50 °C. Sodné soli byly odfiltrovány a promyty tetrahydrofuranem. Filtrát byl odpařen a znovu bylo přidáno 155 mg (0,58 mmol) RO-54-2576/000 rozpuštěného ve 2 ml tetrahydrofuranu a 305 mg bezvodého uhličitanu sodného.
Po míchání přes noc při teplotě 50 °C byla organická fáze promyta ID] roztokem kyseliny chlorovodíkově, vysušena (síran • *· ·· ·· «· «Φφ ««·» · · · * «··« · · · · · · hořečnatý) a odpařena, čímž se získalo 330 mg (91 %) nadepsané sloučeniny jako světlehnědý prášek.
MS m/e (S): 617 (M+Ma+, 19), 595 (M+H+, 100).
c) (R)-1- [ [3- [z- [(R)-2-Karboxypyrrolidin-l-yl] -2-oxoethyl] 1.3- dibutylureido]acetylJpyrrolidin-2-karboxylová kyselina
Roztok 278 mg (0,47 mmol) terč-butylesteru (R)-l[ [3- [2-[(R)-2-terc.butoxykarbonylpyrrolidin-l-yl] -2-oxoethyl]1.3- dibutylureido] acetyl]pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny ve 2 ml trifluoroctové kyseliny byl míchán po dobu 4 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua a zbytek byl vysušen, čímž se získalo 167 mg (74 δ) nadepsané sloučeniny jako hnědá pěna.
MS m/e (%): 505 (M-hNa*, 11), 487 (33), 483 33),
465 (100).
Příklad 56(R)-l-[ [l,3-Dibenzyl-3-[2 - [(R)-2-karboxypyrrolidin-l-yl22-oxoethylJ ureido] acetylJpyrrolidin-2-karboxylová kyselina
a) terc.Eutylester (R)-l-benzylaminoacetylpyrrolidin-2-karboxy lové kyseliny
Do roztoku 1,25 ml (11,4 mmol) benzylaminu v 1 ml dichlormethanu byl po kapkách přidán roztok 335 mg (1,14 mmol) terč.butylesteru (R)-l-bromacetylpyrrolidin-2-karboxylové kyseliny ve 2 ml dichlormethanu při 0 °C. Suspenze byla míchána po dobu 4 hodin při této teplotě. Organická fáze byla promyta IN roztokem uhličitanu sodného, vysušena (síran sodný) a odpařena. Zbytek byl vyčištěn mžikovou chromatografií, čímž se získalo 312 mg (86 %) nadepsané sloučeniny jako amorfní tuhá látka.
MS m/e (%): 319 (M+íí+. 100).
- 8δ • frfr frfr frfr ·· ·· frfrfr frfrfr* frfrfr· • fr·· frfr · · · · · ·· frfr· · · fr ······ • ••frfrfr * · frfrfr frfr frfr ·· frfr frfr
b) terc.Butylester (R)-l-£[l,3-dibsnzyl-3-[2-[(R)-2-terc.butoxykarbony lpyrrolidin-l-yl] -2-oxoethyl]ureido] acetyl] pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny
Do roztoku 233 mg (0,73 mmol) terč.butylesteru (R)-l-benzylaminoacetylpyrrolidin-2-karboxylové kyseliny ve 2 ml toluenu při teplotě místnosti bylo přidáno 0,20 ml (1,34 mmol) triethylaminu. Po době 3 hodin bylo přidáno 0,30 ml (0,70 mmol) roztoku fosgenu (20%ní v toluenu) v δ podílech a míchání pokračovalo po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Organická fáze byla promyta IN roztokem kyseliny chlorovodíkové, líl roztokem uhličitanu sodného a solankou, vysušena (síran hořečnatý) a odpařena. Zbytek byl vyčištěn mžikovou chro matografií, čímž se získalo 345 mg (50 %) nadepsané sloučeniny jako světležlutý olej.
MS m/e (%): 585 (M+Ka*, 28), 580 (M+HR^*, 100), 553 (I-HR+, 30).
ch (R)-l- [ [1,3-dibenzyl-3- [2-[(R)-2-karboxypyrrolidin-l-yl] 2-oxoethyl]ureido] acetyl]pyrrolidin-2-karboxylová kyselina
Roztok 220 mg (0,33 mmol) terč.butylesteru (R)-l[ [l, 3-dibenzyl-3- [2- [_(R) -2-terc.butoxykarbonylpyrrolidin-l-yl] 2-oxoethyl] ureido] acetyl]pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny v 5 ml 4N roztoku kyseliny chlorovodíková v dioxanu byl míchán po dobu 5 hodin při teplotě místnosti. Produkt byl extrahován IR roztokem hydroxidu sodného, zásaditý extrakt byl okyselen IN roztokem kyseliny chlorovodíkové na pH 4 a produkt extrahován ethylacetátem. Organická fáze byla· vysušena (síran hořečnatý) a odpařena, čímž se získalo 74 mg (41 S) nadepsané sloučeniny jako hnědý olej.
MS m/e (%): 549 (Η-Ι-Γ, 100).
Příklad 57 • ·· fl· · ·· flfl flfl· · 9 9 ♦ fl·»· flfl·· flfl ♦ flflflfl • fl flflfl · fl · ····· • flflflfl· · · ··· flfl ·· ···· ·· ·· (R)-l-Benzylaminoacetylpyrrolidin-2-karboxylová kyselina
Nadepsaná sloučenina byla vytvořena pomocí odštěpení močoviny jako vedlejšího produktu během přípravy (R)-l[[i,3-dibenzyl-3-{2-[(R)-2-karboxypyrrolidin-l-yl]-2-oxoethyl] ureido]acetyl]pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny. Byla izolována z okyseleného vodného roztoku následovně.
Vodná fáze byla koncentrována a zbytek byl suspendován ve 2-propanolu. Organické soli byly odfiltrovány přes celit. Odpaření a vysušení poskytly 78 mg (45 %} (R)-1-benzylaminoacetylpyrrolidin-2-karboxylové kyseliny jako bezbarvou pěnu.
MS m/e (.%): 251 (tl-H-, 100).
V následujících příkladech jsou použity tyto obecné postupy:
Obecný postup A: EDO kopulační reakce
Do míchaného roztoku benzylesterhydrochloridu D-pro linu (2 ekvivalenty), dikarboxylové kyseliny (1 ekvivalent), N-methylmorfolinu (5 ekvivalentů) a hydroxybenztriazolu (2 ekvivalenty) v dichlormethanu při 0 °C byl přidán N-(3-dimethylaminopropyl)-N'-ethylkarbodiimidhydrochlorid (2 ekvivalenty) a míchání pokračovalo při O °C po dobu 2 hodin a pak při teplotě místnosti po dobu 15 hodin. Reakční směs pak bia promy ta postupně lil· kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanů sodného a nakonec nasycenou solankou a vodné fáze byly zpětně extrahovány dichlormethanem. Sloučené organické extrakty byly vysušeny nad síranem sodným a koncentrovány za vakua. Vyčištěním mžikovou chromatografií na silikagelu se pak získala nadepsaná sloučenina.
• · • · fl 9
99 · · · ♦ · · · «· · ··· • ·
4* 4«
Obecný postup B: Hydrogenolýza benzylesteru
Roztok benzylesteru v isopropanolu byl míchán s 5 hmotnostními S 10?>ního palladia na aktivním uhlí za tlaku 0,1 MPa vodíku pó dobu 16 hodin při teplotě místnosti. Po filtraci 3c odstranění katalyzátoru byla reakční směs koncentrována za vakua a azeotropována 3 x chloroformem na rotační odparce, čímž se odstranily poslední stopy isopropanolu. výsledný produkt (často viskózní olej, polotuhá látka nebo pěna) byl triturován v etheru a pak vysušen za vakua (10 mbar) při teplotě 50 °C po dobu 16 hodin.
Příklad 53 (R) — 1 — [5-.[ (R) -2-Karboxypyrrolidin-l-yl] -2,4-dimethyl-5-oxopentanoyl]pyrrolidin-2-karboxylová kyselina (směs 3 diastereoisomerů)
a) Benzylester (R)-1-[5-[(R)-2-benzylóxymethyÍpyrrolidin-l-yl]
2,4-dimethyl-5-oxopentanoyl]pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny (směs 3 diastereoisomerů)
Za použití obecného postupu A s 6,05 g (25 mmol) benzylesterhydrochloru D-prolinu a 2,0 g (12,5 mmol) 2,4-dimethylglutarové kyseliny se získalo po mžikové chromatografií (EtOAc), 4,3 g (64 %) nadepsané sloučeniny jako světležlutý olej.
MS m/sB): 535 (íl+H+, 100).
b) (R)-1- [5- [{R)-2-Karboxypyrrolidin-l-yl] -2,4-dimethyl-5-oxopentanoylJpyrrolidin-2-karboxylová kyselina (směs 3 diastereoisomerů )
Pomocí obecného postupu 3 se 4,30 g (8,05 mmol) benzylesteru (R)-1-[5-[(R)-2-benzyloxyraethylpyrrolidin-l-yl]2,4-dimethyl-5-oxopentanoyl] pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny
0·
0 0
0 0
000 00· • 0
00
0· » 0· *
0 0 0
000 (směs 3 diastereoisomerů) se získalo 2,58 g (91 £) nadepsané sloučeniny jako bílá pěna.
MS m/e (%): 355 (M+H*, 100).
Příklad 59 (R)-1-[4-[(R)-2-Karboxypyrrolidin-l-yl] -2,3-dimethyl-4-oxobutyryl]pyrrolidin-2-karboxylová kyelina (směs 3 diastereoisomerů)
a) Benzylester (R)-l-[4-[(R)-2-benzyloxykarbonylpyrrolidin1-yl]-2,3-dimethyl-4-oxobutyryl]pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny (směs 3 diastereoisomerů)
Za použití obecného postupu A s 2,0 g (8,2 mmol) benzylestsrhydrochloridu D-prolinu a 600 mg (4,1 mmol) 2,3-dimethyljantarové kyseliny se získalo po mžikové chromatografií (EtOAc) 1,45 g (59 S) nadepsané sloučeniny jako bezbarvý olej. MS m/e {%): 521 (I4+H*, 100).
b) . (R)-1-[4-[(R)-2-Karboxypyrrolidin-l-yl] -2,3-dimethy1-4-oxobutyrylJpyrrolidin-2-karboxylová kyselina (směs 3 díastereoisomerů)
Za použití obecného postupu B s 1,45 g (2,78 mmol) benzylesteru (R)-1-[4-[(R)-2-benzyloxykarbonylpyrrolidin-l-yl] 2,3-dimethyl-4-oxobutyryl]pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny (směs 3 diastereoisomerů) se získalo 730 mg (80 £) nadepsané sloučeniny jako bílá pěna.
MS m/e (£): 341 (M+H*, 100).
Příklad 60 (R)-1-[trans-4-[(R)-2-karboxypyrrolidin-l-karbonyl]cyklohexankarbonyl] pyrrolidin-2-karboxylová kyselina
a) Benzylester (R)-l- [trans-4-[(R)-2-benzyloxykarbonylpyrrolidin-l-karbonyl]cyklohexankarbonyl] pyrrol idin-2-karboxylové kyseliny
Φ 4· v* 44 ·· ·· • Φ* « · · · 4 · · ·
Φ Φ44 * · Φ 4 · 4 Φ · 444 4 4 44* 444
Φ · 4 4 · · · ·
4*4 44 44 4444 ·· ··
Za použití obecného postupu A s 2,0 g (8,2 mmol) banzylesterhydrochloridu D-prolinu a 700 mg (4,1 mmol) transcyklohexan-1,4-dikarboxylové kyseliny se získalo po mžikové chromatografií (EtOAc), 1,67 g (76 %) nadepsané sloučeniny jako bezbarvý olej.
MS m/e (S): 547 (ř-RH+,100).
b) (R)-l- [trans-4- [(R)-2-Karboxypyrrolidin-l-karbonylj cyklohexankarbonyl]pyrrolidin-2-karboxylová kyselina
Za použití obecného postupu B s 1,61 g (2,95 mmol) benzylesteru (R)-1-[trans-4-f(R)-2-benzyloxykarbonylpyrrolidin-l-karbonylj cyklohexankarbonylj pyrrolidin-2-karboxylové. kyseliny se získalo 1,07 g (99 %) nadepsané sloučeniny jako bílá pěna.
MS m/e (5): 367 (MHÍ\ 100).
Příklad 61
I (R)-1-[cis-4- [/R)-2-Karboxypyrrolidin-l-karbonyl] cyklohexankarbonyl] pyrrolidin-2-karboxylová kyselina
a) Benzylester (R)-1-[cis-4-£(R)-2-benzyloxykarbonylpyrrolidin1-karbonylJ cyklohexankarbonyl]pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny
Za použití obecného posstupu A s 2,0 g (8,2 mmol) benzylesterhydrochloridu D-prolinu a 700 mg (4,1 mmol) ciscyklohaxan-l,4-dikarboxylové kyseliny se získalo, po mžikové chromatografií (EtOAc), 2,0 g (91 %) nadepsané sloučeniny jako bezbarvý olej.
MS m/e (%): 547 (M+K+, 100).
SI « t« *· ·· ·· ·· ··· * · * ♦♦·♦ • ·«· a · a · · a a a* ·♦· · a a »»···· • a··*· * · aaa aa aa aaaa aa ·«
b) (R)-1-[cis-4- [(R)-2-Karboxypyrrolidin-l-karbonyl]cyklohaxankarbonyl]pyrroiidin-2-karboxylová kyselina
Za použití obecného postupu S se 2,0 g (3,66 mmol) benzylesteru (R)-1-[cis-4-[(R)-2-benzyloxykarbonylpyrrolidin1-karbonyl]cyklohexankarbonyl] pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny se získalo 930 mg (69 %) nadepsané sloučeniny jako bílá pěna.
MS m/e (%): 365 (M-Η’, 100).
Příklad 62 (R)-l- [3- [(R)-2-Karboxypyrrolidin-l-karbonyl]cyklohexankarbonyl]pyrrolidin-2-karboxylová kyselina (směs tří diastere isomerů)
a) Eanzylester (R)-l-[3-[(R)-2-benzyloxykarbonylpyrrolidin1-karbonyl]cyklohaxankarbonyl]pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny (směs tří diastereoisomerů)
Za použití obecného postupu A s 5,6 g (23,2 mmol) benzylesterhydrochloridu D-prolinu a 2,0 g (11,5 mmol) cyklohexan-l,3-dikarboxlyové kyseliny se získalo po mžikové chromá tografii (EtOAc), 4,4 g (70 %) nadepsané sloučeniny jako bezbarvý olej.
MS m/e (%): 547 (M+H+, 100).
b) (R)-1-[3-[(R)-2-Karboxypyrrolidin-l-karbonylJcyklohexankar bonylj pyrrolidin-2-karboxylová kyselina (směs tří diastereois raerů)
Za použití obecného postupu B s 4,4 g (8,05 mmol) benzylesteru (R)-1-[3-[(R)-2-benzyloxykarbonylpyrrolidin-1karbonyl] cvklohexankarbonyl] pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny (směs tří diastereoisomerů se získalo 2,9 g (93 £) • ·· ♦ · tt ·· ·· fc · · «fc·· « · · · fc ··· · · · fc fc · « fc · · · · fc · · ··· ··· • ••••fc fc « *· ·· fc· fcfcfcfc fc* fc* nadepsané sloučeniny jako bílá pěna.
MS m/e U): 367 (M+H+, 100).
Příklad 53
Směs (R)-1-[(IR,2R)- a -[(lS,2S)-2-[(R)-2-karboxypyrrolidin1-karbonyl]cyklohexankarbonyl]pyrrolidin-2-karboxylove kyseliny
a) Směs benzylesteru (R)-l-[(1R,2R)- a -[(lS,2S)-2-[(R)-2-benzyloxykarbonyIpyrrolidin-1-karbonyl]cyklohexankarbonyl]pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny
Za použití obecného postupu A se 2,0 g (8,2 mmol) benzylesteřhydrochloridu D-prolinu a 7.00 mg (4,1 mmol) transcyklohexan-1,2-dikarboxylové kyseliny se získalo po mžikové chromatografií {EtOAc) 1,3tí g (62 š) nadepsané sloučeniny jako bezbarvý olej.
MS m/e (%): 547 (M+H+, 100).
b) Směs (R)-l-f(1R,2R)- a -[(lS,2Ξ)-2-£(R)-2-karboxypyrrolidin1- karbonyl]cyklohexankarbonyl]pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny
Za použití obecného postupu B s 1,36 g (2,48 mmol) benzylesteru směsi (R)-1-[(IR,2R)- a -[(lS,2S)-2-[(R)-2-benzyloxykarbonylpyrrolidin-1-karbonyl]cyklohexankarbonyl]pyrrolidin2- karboxylové kyseliny se získalo 900 mg (99 %).nadepsané sloučeniny jako bílá pěna.
MS m/e (%): 3S7 (M+H+, 100).
Příklad 64 (R)-l-[[2,5-Dihydroxv-4-[2-[(R)-2-karboxypyrrolidin-l-yl]-2oxoethyl]fenyl]acetyl] pyrrolidin-2-karboxylová kyselina
4« 44 ·4 44 ·4
4 · «444 4444 • 4*4 4 4 4 4 4 4 4 *44 4 * 4 444 444
444444 4 4
444 *4 44 4444 *4 44
a) Benzylester (R)-l-[[4-[2-[(R)-2-benzyloxykarbonylpyrrolidin-l-yl]-2-oxoethyl]-2,5-dihydroxyfenyl]acetyl]pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny
Pomocí obecného postupu A s 10,7 g (44,2 mmol) benzy esterhydrochloridu D-prolinu a 5,0 g (22,1 mmol) 2,5-dihydroxy-1,4-fenylendioctové kyseliny se získalo po mžikové chromátografii (gradient: 70-100 % EtOAc/hexan) 3,17 g (24 %) nadepsané sloučeniny jako bezbarvá pěna.
MS m/e (%): 601 (M-t-IÍ*, 100).
b) (R)-l-[[-2-,5-Dihydroxy-4-[2- [(R)-2-karboxypyrrolidin-l-yl]- 2-oxoethyl]fenyl]acetyl]pyrrolidin-2-karboxylová kyselina
Za použití obecného postupu B s 3,17 g (5,3 mmol) benzylesteru (R)-1- [ [4- [2-[{R)-2-benzyloxýkarbonylpyrrolidinl-yl] -2-oxoethyl]-2,5-dihydroxyfenyl]acetyl]pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny se získalo 2,2 g (99 %) nadepsané sloučeniny jako bílá krystalická látka.
MS m/e (%): 421 (ii+H+, 100).
Příklad 65 (R)-1-[[3-[2- [(R)-2-Karboxypyrrolidin-2-l-yl]-2-oxoethyl]fenyl]' acetyl]pyrrolidin-2-karboxylová kyselina
a) Benzylester (R)-1— ζ[3-[2-[(R)-2-benzyloxykarbonylpyrrolidinl-yl]-2 -oxoethyl]fenyl]acetyl]pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny
Pomocí obecného postupu A s 2,0 g (8,2 mmol) benzylestérhydrochloridu D-prolinu a 800 mg (4,1 mmol), 1,3-fenylendioctové kyseliny se získalo po mžikové chromatografii (EtOAc) 1,93 g (84 %) nadepsané sloučeniny jako bezbarvý olej.
MS m/e (%): 586 (M+NH.+, 100), 569 (M+H+, 60).
φ «φ φφ φφ φφ φφ • φφ * · · φφφφ • φφφ φ φ φ φ · φ φ φφ φφφ φ φ φ φφφ φφφ φφφφφφ * φ φφφ φφ φφ φφφφ φ» «φ
- 94 b) (R) -1- £[3- fe- [(R)-2-Karboxypyrrolidin-l-yl] -2-oxoethyl] fenyl]acetyl]pyrrolidin-2-karbaoxylová kyselina
Za použití obecného postupu 3 s 1,84 g (3,2 mmol) benzylesteru (R)-l-[[3-[2-£(R)-2-benzyloxykarbonylpyrrolidin1-yl] ^-2-oxoethyl] fenyl] acetyl] pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny se získalo 1,21 g (97 %) nadepsané sloučeniny jako bílá pěna.
MS m/e (%): 421 (M+K*, 100).
Příklad 56 (R)-I-[4- -Karboxypyrrolidin-1-karbonyl]benzoyl]pyrrolidin-2-karboxylová. kyselina
a) Benzylester (R)-1-[4-[(R)-2-benzyloxýkarbonylpyrrolidin-lkarbonyl]benzoyl]pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny
Za použití obecného postupu A s 5,8 g (24,0 mmol) benzylesterhydrocnloridu D-prolinu a 2,0 g (12,0 mmol) benzen
1,4-diové kyseliny, bylo získáno po mžikové chromatografií (EtOAc), 4,66 g (72 £) nadepsané sloučeniny jako žlutý olej. MS m/e (¾): 558 (řl+ím/, 100), 541 (M+H+, 95).
b) (R)-l- [4- [(R)-2-Karnoxypyrrolidin-l-karbonyl]benzoyl]pyrrolidin-2-karboxy lová kyselina
Za použití obecného postupu 3 s 4,66 g (8,62 mmol) benzylesteru (R)-1-[4-[(R)-2-benzyloxykarbonylpyrrolidin-lkarbonyl]benzoyl]pyrrolidin-2-karboxylove kyseliny se získalo 3,05 g (95 %) nadepsané sloučeniny jako bezbarvá pěna.
MS m/e (5): 373 (M+Hn/, 100), 361 (M+H*, 55).
• fr r · fr » • · · · • fr« frfrfr fr * ·· fr· • ι· fr· · ·· · · « · « • «·· · · · ·*«*·· » · t · · * e · «•t · ·· «frfrfr
Příklad 67 (R)-l- [3- [(R)’-2-Karboxypyrrolidin-l-karbonylj benzoy lj pyrrolidin-2-karboxylová kyselina
a) Benzylester (R)-l-[3-[(R)-2-benzyloxykarbonylpyrrolidin1-karbonylJbenzoyÍJpyrrclidin-2-karboxylové kyseliny
Za použití obecného postupu A s 5,8 g (24,0 mmol) benzylesterhydrochloridu D-prolinu a 2,0 g (12,0 mmol) benzen1,3-diové kyseliny se získalo po mžikové chromatografií (EtOAc), 4,68 g (72 %) nadepsané sloučeniny jako žlutý olej.
MS m/e (%) : 558 (M+ŇH^*, 10 Oj ,' 541 ’(M+H+, 90).
b) (R) -1- [-3- [(R) -2-karboxypyrroli’din-1 -karbonyl}benzoyijpyrrolidin-2-karboxylová kyselina
Za použití obecného postupu B s 2,83 g (5.,24 mmol) benzylesteru (R)-l-[3-£(R)-2-benzyloxykarbonylpyrrolidin-l-karbonyl^benzoylJpyrrolidin-2-karboxylové kyseliny se získalo 1,3 g (100 %) nadepsané sloučeniny jako bezbarvá pěna.
MA m/e (%): 378 (Μ+ΝΗΛ*, 100), 351 (M+H*, 35).
Příklad 68 (R)-l- [S-[(R)-2-Karboxypyrrolidin-l-karbonyl]pyridin-2-karbonyl[ pyrrolidin-2-karboxylová kyselina
a) Benzylester (R)-l-[δ-[(R)-2-benzyloxykarbonylpyrrolidin-lkarbonyl]pyridin-2-karbonyl}pvrrolidin-2-karboxylové kyseliny
Za použití obecného postupu A s 5,8 g (24,0 mmol) benzylesterhydrochloridu D-prolinu a 2,0 g (12,0 mmol) pyridin2,6-dikarboxylové kyseliny se získalo po mžikové chromatografií (EtOAc), 5,0 g (77 6) nadepsané sloučeniny jako žlutý olej.
MS m/e (%): 559 (M+NH4 +, 60), 542 (M+H+).
99
F 9 9 9 · t 9 9 9 ··· 999
9
99
9δ • ·· 99 «9 *· » * * · · • 999 · · ·
9 9 9 9 9 · • 9 · · 9 9
9·· 99 99 999·
b) (R)-1- [6-£(R)-2-Karboxypyrrolidin-l-karbonyl]pyridin-2-karbonyl]pyrrolidin-2-karboxylová kyselina
Za použití obecného postupu 3 s 3,2 g (5,9 mmol) benzylesteru (H)—1—[o-[(R)-2-benzyloxykárbonylpyrrolidin-1karbony l]pyridin-2-karbonyl]pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny se získalo 1,9 g { 90 %) nadepsané sloučeniny jako bílá pěna.
MS m/e (%}: 379 (ΜοΝΗ/*-, 100), 362 (M+H+, 65).
Příklad 69 (R)-1- £5-f(R)-2-Karboxypyrrolidin-l~karbonyl]thiofen-2-karbony1]pyrrolidin-2-karboxylová kyselina
a) Banzylester (R)-l-[5-[(R)-2-benzyloxykarbonylpyrrolidin-lkarbonyl]thiofen-2-karbonyl]pyrrolidin-2-karboxylove kyseliny
Za použití obecného postupu A s 2,0 g (8,2 mmol) benzylesterhydrochloridu D-prolinu a 700 mg (4,1 mmol) thiofen2,5-dikarboxylové kyseliny se získalo po mžikové chromatografii (EtOAc) 1,84 g (84 %) nadepsané sloučeniny jako žlutá krystalická tuhá látka.
MS m/e (%) ϊ 554 (M+NH4 +, 70), 547 (M+H+, 100).
b) (R)-l-[5- [(R)-2-Karboxypyrrolidin-l-karbonyl]thiofen-2-karbonyljpyrrolidin-2-karboxylová kyselina
Za použití obecného postupu B se 1,84 g (3,3 mmol) benzylesteru (R)—1— [5-Q(R)-2-benzyloxykárbonylpyrrolidin1-karbonyl] thiofen-2-karbonyl]pyrrolidin-2-karboxylevé kyseliny se získalo 770 mg (63 %) nadepsané sloučeniny RO-S4-26S7/ /000 jako bílá krystalická látka.
MS m/e (%): 365 (M-H~, 65).
• flfl • · •I *·»· • fl · fl» • · «' fl «
Příklad 70 (R)-l- [5- (R)-2-Karboxypyrrolidin-l-karbonyl] furan-2-karbonyl] pyrrolídin-2-karboxylové kyselina
a) Benzylester (R)-l-f5-[(R)-2-benzyloxýkarbonylpyrrolidin1-karbonyl]furan-2-karbonyl]pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny
Za použití obecného postupu A s 2,0 g {8,2 nunol) benzylesterhydrochloridu D-prolinu a 640 mg (4,1 mmol) řuran2,5-dikarboxylové kyseliny se získalo po mžikové chromatografi (EtOAc) 1,7 g (78 %) nadepsané sloučeniny jako žlutý olej.
b) (R)-l-J 5-1 (R)-2-iíarboxypyrrolidin-l-karbonyl | furan-2-karbonyl|pyrrolidin-2-karboxylová kyselina
Za použití obecného postupu Ξ s 1,7 g (3,2 mmol) benzylesteru (R)-l-[5-[(R)-2-benzyloxykarbonylpyrrolidin-l-kar bonyl]furan-2-karbonyl]pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny se získalo 1,02 g (91 δ) nadepsaná sloučeniny jako bílá pěna. MS m/e (¾): 351 (M+H*, 100).
Příklad 71 {Ξ) -1- [6- [(S)-2-Rarboxypyrrolidin-l-yl'] -6-oxohexanoyl| pyrrolidin-2-karboxylová kyselina
a) Benzylester (S)-l-[6-[(S)-2-Eenzyloxykarbonylpyrrolidin1-yl]“6“oxohexanoyl]pyrrolidin-2“karboxylově kyseliny
Za použití obecného postupu A s 1,0 g (4,1 mmol) benzylesterhydrochloridu L-prolihu a 300 mg (2,1 mmol) kyseliny adipové se získalo po mžikové chromatografií (EtOAc) 1,07 g (100 %) nadepsané sloučeniny jako bezbarvý olej.
MS m/e' (¾): 521 (M+H*, 100).
fl « • flfl flflfl flfl • flfl · fl· ·
A ··· ··« • fl • fl flfl
b) (Ξ)-1-[S-£(S)-2-Karboxypyrrolidin-l-vl] -6-oxohexanoyl]pyrrolidin-2-karboxylova kyselina
Za použitzí obecného jpcstupu B s 1,07 g (2,1 mmol) benzylesteru (S)-1-[5-[(S)-2-benzyloxykarbonylpyrrolidin-l-yl]6-oxohexanoyl]pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny se'získalo 609 mg (87 3,) nadepsané sloučeniny jako bílá. krystalická tuhá látka.
MS m/e (3): 341 (M+H+, 100).
Příklad 72 (S)—1—[ [4-[2-[{S)-2-Karboxypyrrolidin-l-yl]-2-oxoethyl]řenvl]acetyl]pyrrolidin-2-karboxylová kyselina
a) Benzylester (Ξ)-1-[[4-[2-[(S)-2-benzyloxykarbonylpyrrolidinl-yl] -2-oxoethyl]fenyl]acetyl]pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny
Za použití obecného postupuA s 1,0 g (4,1 mmol) benzylesterhydrochloridu L-prolinu a 400 mg (2,1 mmol) 1,4-fanylendioctové kyseliny se získalo po mžikové chromatografií (EtOAc) 1,07 g (91 3) nadepsané sloučeniny jako bezbarvý olej. MS m/e (5): 586 (M+KH^*, 100), 569 (Π+ί-Γ, 97).
b) (Ξ)-1-[[4-[2- [JΞ)-2-Karboxypyrrolidin-l-yl]-2-oxoethyl]fenyl]acetyl]pyrrolidin-2-karboxylová kyselina
Za použití, obecného postupu 3 s 1,07 g (1,88 mmol) benzylesteru (S)-1-[[4-[2-[(S)-2-behzyloxykarbonylpyrřrolidin1-yl]-2-oxoethyl]fenyl]acetyl]pyrrolidín-2-karboxylové kyseliny se získalo 410 mg (56 3) nadepsané sloučeniny jako bílá krystalická tuhá látka.
MS m/e (3): 389 (M+H*, 100).
Příklad 73 • · »4 44 *4 44 « I 4 · · «444
444 44 * 444 ·.
4 · 4 · 4 « 444 444
Μ 4 4 4 4 4 4
44 4444 *4 44 (S)-1- [[2- [2 Γ (S)-2-Karboxypyrrolidin-1-yl]-2-oxoethoxy]fenoxy]acetyl] pyrroličlin-2-karboxylova kyselina
a) Benzylester (5)-l-[[2-[2~[(S)-2-benzyloxykarbonyIpyrrolidinl-yl] -2-oxoethoxy]fenoxy] acetyl] pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny
Za použití obecného postupu A s 1,0 g (4,1 mmol) benzylesterhydrochloridu L-prolinu a 790 mg (2,1 mmol) 1,2-fenylendioxyoctove kyseliny se získalo po mžikové chromatografií (EtÓÁč), IJCíS g (37 %) nadepsané sloučeniny jako bezbarvý olej.
MS m/e (δ): 601 (M+H+, 100).
b) (S)-1- [[2- [2-[{S)-2-karboxypyrrolidin-l-yl]-2-oxoethoxy]fenoxy]acetyl]pyrrolidin-2-karboxylová kyselina
Za použití obecného postup B s 1,03 g (1,3 mmol)' benzylesteru (S)-1-[[2-[2-[(3)-2-benzyloxykarbonylpyrrolidin1-yl]-2-oxoetnoxy]fenoxy] acetyl]pyrrolidin-2-karboxylové ky- . seliny se získalo 717 mg (95 δ) nadepsané sloučeniny jako bílá krystalická tuhá látka.
MS m/e (δ): 421 (M+H , 100).
Příklad 74 (R)-l- [[4- [2- [(R)-2-Karboxypyrrolidin-l-yl]-2-oxcsthyl]naftalen-l-yl]acetyl]pyrrolidin-2-karboxylová kyselina
a) 2-Diazo-l-(4-diazoacetylnaftalen-l-yl)ethanon
Do míchaného roztoku 3,0 g (13,9 mmol) naftalen-i,4dikarboxylove kyseliny a 4,4 ml (30,5 mmol) triethylaminu ve
200 ml THP při -15 °C bylo přidáno po kapkách 2,9 ml (30,6 mmol) ethylchlorformatu.
to· *« i toto « to toto • to · toto to'· toto · • to • to to · «•••toto ·· ··· • to to to · ♦ · tto* toto «to toto·· ·· *·
100
Po míchání po dobu 15 minut bylo přidáno 250 ml {přibližně Ό,3Μ, přibližně 75 mmol) .etherického roztoku diazomethanu při 0 °C a míchání kpokračovalo po dobu 16 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs pak byla promyta postupně nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným roztokem chloridu amonného a nakonec nasycenou solankou a vodné fáze byly zpětně extrahovány etherem.
Sloučené organické extrakty byly vysušeny nad síranem hořečnatým a koncentrovány za vakua. Mžiková chromatografie (gradient: 15-50 % EtOAc/hexan) poskytla 450 mg (12 %} nadepsané sloučeniny jako žlutou krystalickou látku.
MS m/e (%): 323 (M+OAc, 100).
b) (4-Karbcxymethylnaftalen-l-y1)octová kyselina
Do míchaného roztoku 450 mg (1,7 mmol) 2-diazo-l(•4-diazoacetylnaftalen-l-y 1)ethanonu va 20 ml THF při -20 °C bylo přidáno postupně ve tmě 1,5 ml vody, 86 mg (375 mmol) benzoatu stříbrného (0,22 ekvivalentu) a 587 ml (4,9 mmol) triethylaminu (2,3 ekvivalentu) a míchání pokračovalo po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs pak.byla zředěna 100 ml etheru a extrahována 2x nasyceným roztokem hydrogen- , uhličitanu sodného.
Sloučené vodné fáze byly extrahovány 3x etherem, pak okyseleny koncentrovanou.kyselinou chlorovodíkovou a extrahovány znovu 3x etherem. Poslední organické extrakty byly sloučeny a vysušeny nad síranem sodným a koncentrovány za vakua, čímž se získalo 330 mg (80 %) nadepsané sloučeniny jako žlutá krystalická látka.
MS m/e (S): 244 (M+, 100), 199 (M-CO2H, 80).
- 101 • ·· flfl ·· ·· fl* • flfl flflflfl flflfl· flflflfl flfl · flflflfl fl fl fl · 4 ·· ··· ··· • b * · * · · · «·· ·♦ »· ···· ♦· ··
c) Benzylester (E)-l-[[4-L2-[(R)-2-benzyloxykarbonylpyrrolidin1-yl]-2-oxoethylJnaftalen-l-yl}acetyljpyrrolidin-2-karboxylové kyseliny
Za poiužití obecného.postupu A s 200 mg (0,82 mmol) benzylesterhydrochloridu D-prolinu a 100 mg (0,41 mmol) (4-karboxymethylnaftalen-l-yl)octové kyseliny se získalo po mžikové chromatografií (EtOAc) 188 mg (75 %) nadepsané sloučeniny jako bezbarvý olej.
MS m/e U): 536 (Μ+ΝΗΛ +, 100), 619 (M+I-I+, 75).
d) (R)-1-[[4-[2-[(Ř)-2-Karboxypyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl]naftalen-l-yl]acetyl]pyrrolidin-2-karboxylová kyselina
Za použití obecného postupu B se 130 mg (0,21 mmol) benzylesteru (R)-l- [ [4 - [2-[(R)-2-benzyloxykarbonylpyrrolidin1-yl]-2-oxoethyl]naftalen-l-yl]acetyl]pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny Se získalo 79 mg (86 ' %) nadepsané sloučeniny, jako bílá krystalická látka.
MS m/e (3): 437 (M-H~, 100).
Příklad 75 (R)-1- f [6-[2-[(R)-2-Karboxypyrrolidin-l-yl] -2-oxoethyl] pyridin-2-yl]acetylJpyrrolidin-2-karboxylová kyselina
a) (6-Kyanmethylpyridin-2-yl)acetonitril
Do míchaného roztoku 3,47 g (13,1 mmol) 2,5-bis(brommethyl)pyridinu v 50 ml dichlormethanu byl po kapkách přidán roztok 4,1 g (26,2 mmol) tetraethylamoniumkyaniau ve 20 ml dichlormethanu a reakční směs pak byla zahřívána při 45 °C po dobu 72 hodin. Reakční směs pak byla ochlazena na teplotu místnosti a zfiltrována.
* 99 ·· ·· ·· ·· • · 0 ··*· 0 * · · « »*<> 9 4 · 4 4 0 0
9 0 9 4 9 · 990999
0 9 0 0 0 · * '«« 94 49 4400 0·» ·*
102
Filtrát byl zkoncentrován sa vakua, resuspendcván v ethylacetátu, znovu zfiltrován a druhý filtrát koncentrován za vakua. Mžiková chromatografie (33¾ EtOAc/hsxan) poskytla 1,77 g (84 %) nadepsané sloučeniny' jako bílou krystalickou látku.
MS m/e (¾): 157 (M+, 100), 130 (M-HCN*, 95), 90 (55).
b) (G-Karboxymethylpyridin-2-yl)octová kyselina
Roztok 3,0 g (19,1 mmol) (6-kyanmethylpyrídin-2-yl) acetonitrilu v 30 ml koncentrované kyseliny chlorovodíková byl zahříván při teplotě 100 °C po dobu 24 hodin... Reakční směs .pak byla ochlazena na teplotu místnosti a koncentrována za vakua. Zbytek byl znovu rozpuštěn ve vodě, bylo přidáno aktivní uhlí a směs byla zahřívána při 50 °C po dobu 30’ minut. Po odstranění aktivního uhlí filtrací byl filtrát koncentrován za vakua a zbytek rekrystalizován z vody při 4 °C, čímž se získalo 2,48 g (100¾) nadepsaná sloučeniny jako bělave krystalické tuhé látky.
Ή NMR d (250 MHz, D?O) 8,42 (IH,t,J=3Hz), 7,80 (2H,d,J=8Hz)
c) Benzylester (R)-l-[[6-[2-[(R)-2-benzyloxykarbonylpyrrolidin 1-yl] -2-oxoethyl]pyridin-2-yl]acetyl] pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny
Za použití obecného postupu A s 9,7 g (40 mmol) benzylesterhydrochloridu D-prolinu a 3,9 g (20 mmol) (u-karbox methylpyridin-2-yl)octové kyseliny se získalo po mžikové chromatografii (gradient: 0-10¾ IúeOH/EtOAc), 890 mg (8 £) nadepsán sloučeniny jako žlutý olej.
MS m/e (%): 570 (M+H*, 100).
d) (R)-l- [ [δ- [2-[(R)-2-Karboxypyrrolidi.n-l-yl]-2-oxoethyl]pyridin-2-yl]acetyl]pyrrolidin-2-karboxylová kyselina • · φφ φφφφ φ · φ· φ» ** φ « 1 «φφ ·♦
103 (R)-1-[[6-[2-[(Π)-2-Karboxypyrrolidin-l-yl]-2-oxoethyl]pyridin 2-yl]acetyl]pyrrolidin-2-karboxylové kyselina
Za použití obecného postupu B s 830 mg {1,56 mmol) benzylesteru (R)-l-[[6-[2-[(R)-2-benzyloxykarbonylpyrrolidin1-ylJ-2-oxoethyl]pyridin-2-yl]acetylJpyrrolidin-2-karboxylové kyseliny se získalo 410 mg (67 %) nadepsané sloučeniny jako žlutá krystalická látka.
MS m/e (?□): 390 (M+H'\ 100).
Příklad 75 (R) -l-[ [5- [2 - [(R) -2-Karboxypyrrolidin-l-yl]-2-oxoethyl]'thiof en 2-yl]acetyl]pyrrolxdin-2-karboxylová kyselina
a) 2,5-bischlormethylthiofen
Do 63,4 ml 37£ního vodního roztoku formaldehydu byl přidán po kapkách za chlazení ledem koncentrovaný roztok chlorovodíkové kyseliny v množství 15,3 ml a pak bylo po kapkách přidáno 20 ml (0,25 mol) thiofenu a míchání pokračovalo po dobu 30 minut při teplotě místnosti. Reakční směs pak byla extrahována etherem a organické fáze byly postupně promyty vodou nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nakonec nasycenou solankou. Vodné fáze byly zpětně extrahovány etherem a sloučené organické extrakty byly vysušeny nad síranem sodným a koncentrovány za vakua, čímž se získalo 38,8 g (SS %) neodepsané sloučeniny RO-64-44S3/QGQ jako jantarově zbarvený olej.
MS m/e (¾) ϊ 184 (M\ 8), 182 (K*, 15), 180 (lf, 24), 147 <[M-C1],44), 145 ([M-Cl] + , 100), 110 (64).
b) {5-Kyanmethylthiofen-2-yl)acetonitril
Do míchaného roztoku 15 g (82,8 mmol) 2,5-bis-cnlor methyIthiofsnu v 500 ml dichlormethanu' byl přidán po kapkách roztok 23,5 g (182 mmol) triethylamoniumkyanidu ve 100 ml ·» *
• «·» • ft « « • · · ·« «· ·· ** ρ · » 9 9 9 9 J »4 · · · * ’ r « » ··* · ·< é · · ' «'· · · · · · · · ·
- 104 dichlormethanu a reakční směs pak byla zahřívána při 45 °C po dobu 24 hodin. Reakční směs pak byla ochlazena na teplotu místnosti a promyta dvakrát vodou. Organická fáze byla vysušena nad síranem sodným a koncentrována vs vakuu. Mžiková chromatografie (20%ní EtOAc/hexan) poskytla 4,83 g {35 %) nadepsané sloučeniny jako žlutý olej.
MS m/é {%): 1S2 (M*, 44), 122 ([m-CH9CN]*, 100).
c) (5-Karboxymethylthiofen~2-yl)octová kyselina
Do míchaného roztoku 1,2 g (7,4 mmol) (5-kyanmethylthiofen-2-yl)acetonitrilu. v 5 .ml ethanolu a 5 ml vody bylo při- -·· dáno 1,74 g (31,8 mmol) hydroxidu draselného a reakční směs byla zahřívána při teplotě 100 °C po dobu 1 hodiny. Reakční 'směs pak byla ochlazena na teplotu místnosti a koncentrována ve vakuu. Zbytek byl okyselen chlorovodíkovou kyselinou a extrahován třikrát etherem. Sloučené organické fáze byly vysušeny nad síranem hořečnatým a koncentrovány zá vakua, Čímž· .se získalo 1,3 g (83 %) nadepsané sloučeniny jako hnědá krystalická tuhá látka.
Ms m/e (%): 221 ([M+Ma-iíf,50) , 199 ([m-íi]“, 45), 155 ([m-CO^í]“, 100).
d) terč.Eutylester (R)-l-[[5-[(E)-2-terc.butoxykarbonylpyrrolidin-l-yl] -2-oxoethylJ thiof en-2-yl] acetyíJpyrrolidin-2-karboxylové kyseliny
Za použití obecného postupu A s 2,23 g (13 mmol) benzylesterhydrochloridu D-prolinu a 1,3 g (5,5 mmol) (5-karboxymethylthiofen-2-yl)octové kyseliny se získalo po mžikové chromatografií (gradient: 1-10 § MeOH/EtOAc), 2,5 g (79 ?ó) nadepsané sloučeniny jako žlutý olej.
MS m/e (S): 524 (M+HH<t*, 90), 507 (M+H*, 10), 451 ( [í-l+H-C^H^J*,
30), 395 ( [M+H-2CHZiH3]*, 100).
frfr *· • · * v * frfr· • * · • v · ·· frfr frfr fr · * » • · · •frfr fr··
105
e) (R)-1-[[5-[2-[(R)-2-Karboxypyrrrolidin-l-ylJ-2-oxoethyl]thiofen-2-yl]acetyl]pyrroIidin-2-karboxylová kyselina
Za použití obecného postupu 3 s 500 mg (1,13 mmol) terč.butylesteru (R)-l-[[3-[2-[(R)-2-terc.buto>:ykarbonylpyrrolidin-l-yl] 2-oxoethyl]thiofen-2-yl]acetyl]pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny se získalo 100 mg (21 %) nadepsané sloučeniny jako béžová krystalická látka.
MS m(e (%): 395 (M-f-íi*, 100).
Příklad 77 (R)-1-[(2R,5S)—6— ] (R)—2—Xarboxypyrrc1idin—1—y1]-2,5-dimethoxyS-oxohexanoyl]pyrrolidin-2-karboxylová kyselina ... .
a) (3R,63)-3,5-Dimethoxycyklohexen
WI
Literatura J.Org.Chem. 1988, 53', 5595 .
Do míchaného roztoku 0,70 g (3,1 mmol) octanu palladia, 15,9 g (156 mmol) benzochinonu a 0,4 ml (5,2 mmol) methansulfonová kyseliny ve 200 ml methanolu při teplotě místnosti bylo přidáno lineárním čerpadlem během 4 hodin roztok 5,95 ml (62 mmol)
1,3-cyklohexadienu v 5 ml methanolu a míchání pokračovalo po dobu dalších 16 hodin. Reakční směs byla extrahována třikrát etherem a sloučené organické extrakty byly postupně promyty vodou 2M roztokem hydroxidu sodného a nasyceným solným roztokem Organické fáze byly vysušeny nad síranem sodným a koncentrovány ve vakuu. Destilace (5 rnbar, teplota v sušárně 120 °C) poskytla 5,42 g (51 S) nadepsané sloučeniny jako bezbarvý olej.
1,
NMR d{250 MHz, CDCln) 5,92 <2H,s), 3,70 (2H,t,J=5Hz), 3,37 (GH,s), 1,90-1,55 (4H,m).
·· «0 ** ·· · · · 0 0 0*00 00 0« 00 · · * * · *0 ·«· « 0 ·«···· , * 0 * · 0 0 · 000 00 «0 0000 00 ··
- 106 b) (2R, 53) -2,5-dimethoxyhsxandiová kyselina , Literatura J.Am.Chem.Soc. 1983-, 105, 5633.
Do míchaného roztoku 5,0 g (35,2 mmol) (3R,5S)-3,6-dimeťnoxycyklohexenu ve 120 ml acetonu a 120 ml vody bylo' přidáno 37,6 g (176 mmol) jodistanu sodného a 50 mg (0,24 mmol) chloridu ruthsnitého a míchání pokračovalo po dobu 16 hodin při teplotě místnosti. Bylo přidáno 5 ml isopropanolu a míchání pokračovalo po dobu 30 minut, pak byla reakční směs zfiltrována a filtrát koncentrován za vakua na poloviční objem. Pak bylo po částech přidáno.5 g hydrogenuhličitanu· sodného a směs extrahována· tři- krát ethylacetátem. Sloučené organické fáze byly promyty nasyceným solným roztokem, vysušeny nad síranem sodným a koncentrovány' za vakua, čímž se získalo 1,0 g (14 S) nadepsané sloučeniny jako oranžový olej.
MS m/e (¾): 205 ( [m-H], 100) .
c) Benzylester (R)-l-[(2R,5S)-6-[(R)-2-benzyloxykarbonylpyrrolidin-l-yl]-2,5-dimethoxy-b-oxohexanoyl]pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny a použiti postupu Λ s 1,5 hydrochloridu D-prolinu a 643 mg (3,1 methoxyhexandiové kyseliny se získalo (gradient: 10-100%ní EtOAc/hexan, oak
L g (6,2 mmol) benzylestermmol) (2R,5£)-2,5-dipo mžikové chromatografií
10%ní MeOH/EtOAc),
643 mg (36 %) nadepsané sloučeniny jako žlutý olej.
MS m/e (5): 581 (M+H , 100).
d) (R)—1—[(2R,5£)-6-[(R)-2-Karboxypyrrolidin-l-yl]-2,5-dimethoxy6-oxohsxanoyl]pyrrolidin-2-karboxylová kyelina
Za použití obecného postupu B s 640 mg (1,10 mmol) bbenzylesteru (R)-l-[(2R,5S}-S-[(R)-2-benzyloxykarbonylpyrrolidin-l-ylJ-2,5-dimethoxy-6-oxohexanoyl]pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny se získalo 440 mg (100 Š) nadepsané sloučeniny jako žlutá tuhá látka.
MS m/e (S): 339 100).
• · «· ····
- 107 ρ lad 73 •
«» · • · *« • « • ♦ ·· ·· (R)-1-[(23,53)- nebo -[(2R,5R)-6-[(R)-2-Hydroxymethylpyrrolidin-l-yl] -2,5-dimethoxy-G-oxche?:anoyl]pyrrolidin-2-karboxylová kyselina
a) (lR3,4RS)-4-acetoxycyklohex-2-enylester kyseliny octové
Literatura J.Org.Chem. 1984, 49, 4519.
Do míchaného rozteku 2,8 g (12,5 mmol) octanu palladia, 27,2g (257 mmol) octanu lithného a 7,54 g (70,7 mmol) benzochinonu ve 200 ml kyseliny octové při teplotě místnosti bylo přidáno 25,1 g (300 mmol) oxidu manganičitého a roztok 23,3 ml (250 mmol) 1,3-cyklohexadienu vs 400 ml pentanu a míchání pokračovalo po dobu 15 hodin. Dvoufázová reakční směs byla rozdělena a fáze kyseliny octové extrahována dvakrát psntanem. Sloučené organické extrakty byly postupně promyty nasyceným solným' roztokem, vodou a 2M roztokem hydroxidu sodného, pak byly organické fáze vysušeny nad síranem sodným a koncentrovány ve vakuu. Rskrystalizace z pentanu poskytla 15,1 g (33,0%) nadepsané sloučeniny jako bělavou krystalickou látku.
MS m/e (%): 138 {[m-AcOH]~, 3), 95 ( [M-AcOH-COCiL·]'r, 100), (40).
b) (1RS,4RS)-Cyklohex-2-en-l,4-áiol
Literatura J.Org.Chem. 1984, 49, 4519.
Do míchaného roztoku 19,8 g (99,8 mmol) (1ΚΞ,4RS)-4-acetoxvcyklohex-2-enylesteru kyseliny octové v 500 ml methanolu bylo přidáno 120 ml 2M roztoku hydroxidu sodného a reakční směs byla refluxována po dobu 15 minut. Po ochlazení na teplotu místnosti byla reakční směs koncentrována ve vakuu na 100 ml a pak nasycena peletami hydroxidu sodného.. Směs byla opakovaně extrahována ethylacetátem a sloučené organické, fáze vysušeny nad síranem sodným a koncentrovány za vakua, čímž se získalo 10,2g (S0 %) nadepsané sloučeniny jako bělavé krystalické látky.
MS m/e {%): 113 ( [μ-ϊϊ] +, 13), 95 ( [Μ-Η2θ] +, 35), 70 ( ,
100).
• 4· *4 * 4» 4« ·» I « * 4' * 4 4 4 4 «4«'· 4 4 *' 4 4*4 • 4 · » 4 4 · · 444 ·»4 • 44444 · · «44 44 44 4444 «4 44
- 103 c) (3RS,5RS)-3,6-Dimethoxycyklohexsn
Literatura J.Org.Chem. 1938, 53, 5695.
Do 14,3 g (328 mmol) hydridu sodného (55%ní disperzev oleji) bylo přidáno po kapkách při 0 °C za míchání roztok 10,1 g, (8,85 mmol) (1R8,4RS)-cyklohex-2-en-l,4-diolu ve 100 ml THF.
Pak bylo přidáno 34 ml (545 mmol) methyljodidu a míchání pokračovalo po dalších 48 hodin při teplotě místnosti. Reakce byla zchlazena nasyceným roztokem chloridu amonného a extrahována etherem. Sloučené organické extrakty byly promyty postupně nasyceným roztokem chloridu amonného a nasyceným solným roztor. kem, vysušeny nad síranem sodným a koncentrovány za vakua, čímž se získalo 11,5 g (91 %) nadepsané sloučeniny jako slutý olej. Aí NMR d(250MHz, CDCLp 5,S0(2H,s), 3,82 (2H,br t), 3,37 (ΰΚ, s), 2,10 (2H,m), 1,51 (2K,m).
d) (2R3,5RB)-2,5-Dimethoxyhexandioyá kyselina
Do míchaného roztoku -5,0 g (42,2 mmol) (3RS,5RS)3,ΰ-dimethoxycyklohexenu vs 140 ml acetonu a 140 ml vody bylo přidáno 50,5 g (23-5 mmol) jodistanu sodného a -57 mg (0,32 mmol) chloridu ruthenitého a míchání pokračovalo po dobu 16 hodin při teplotě místnosti. Sylo přidáno 10 ml isopropanolu a míchání pokračovalo po dobu 30 minut, pak byla reakční směs zfiltrována a filtrát koncentrován za vakua na polovinu objemu. Pak bylo po částech přidáno 5 g hydrogenuhličitanu sodného a směs extrahována třikrát etherem. Vodná, fáze byla okyselena
25%ní kyselinou chlorovodíkovou a extrahována opakovaně ethylacetatem. Sloučené organické fáze byly vysušeny nad síranem sodným a koncentrovány za vakua, čímž se získalo 1,32 g (15 %) nadepsané sloučeniny RO-64-5650/000 jako oranžový olej. Pokračující extrakce vodné fáze po dobu 43 hodin poskytla dalších 608 mg (7 S) produktu.
MS m/e (%): 151{[m=CO2HJ*,20), 113 (58), 101 (69), 35 (50), (100).
- 109 * ·· • · · · I fc· · « fc · fcfcfcfc fc fc fc fc fc · fc fc fcfc fcfc · fc « fc fc fc · fc
e) Benzylester (R)-1-[(2S,5S)- nebo - [_( 2R, 5R)-6-[(R)-2-benzyloxymethylpyrrolidin-l-ylJ-2,5-dimethoxy-5-oxohexanoyl] pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny a benzylester (R)-1-[(2R,5R)-nebo [(2S, 5S) -δ-[(R)-2-benzyloxýmethyIpyrrolidin-1-ylj-2,5-dimathoxy-6-oxohexanoyl]pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny
Za použití obecného postupu Λ s 1,57 g (5,9 mmol) benzylesteřhydrochloridu D-prolinu a 250 mg (1,2 mmol) (2RS, 5RS)-2,5-dimethoxyhexandiové kyseliny se získalo po mžikové chromatografií (gradient: 50-100 % StOAc/hexan, pak 10%ní MeOH/EtOAc), 95 mg (13 £) nadepsané sloučeniny (směs dvou .. diastereoisomei'ů) jako hnědý olej a 172 mg (24 %) nadepsané sloučeniny (jednotlivé separované diastereoisomery) jako žlutý °iej. ' , ' .....
MS m/e (%): 581 (M+HT, 100).
f) (R)-i-[{2Ξ,5S)- nebo -[(2R,5R)-S-[(R)-2-Hydroxymethylpyrrolidin-l-yl] -2,5-áimethoxy-G-oxohexanoyl}pyrrolidin-2^karboxylová kyselina
Za použití obecného postupu B s 150 mg (0,28 mmol) benzylesteru (R)-1-[(2.R,5R)- nebo [(2S,5S)-5-[(R)-2-benzyloxymethylpyrroiidin-l-yl] -2,5-dimsthoxy-6-oxohexanoyl] pyrrolidin-. 2-karboxylové kyseliny se získalo 90 mg (82 š) nadepsané slouče niny jako bílá pěna.
řiS m/e (%): 399 ([m-rJ, 100), 355 ( [m-H-CoJ “, 61).
Příklad 79 (R)-1- [(2R,5R)- nebo - [(23,53)-S-[(R)-2-HydroxymethyIpyrrolidin 1-yl]-2,5-dimethoxy-C-oxohexanoyl]pyrrolidin-2-karboxylová kyselina
Za použití obecného postupu B s 95 mg (0,28 ramol) benzylesteru (R)-1-[(2S,5S)- nebo -[(2R,5R)-6-[’(R)-2-benzyl- 110 • fl* ·· *fl flfl «· • · · · · fl: fl flfl * • · · · ♦ · · fl » * fl • •flfl*» ♦ · -flflfl flflfl • •«flflfl fl fl
O·· flfl «· «flflfl ·· flfl oxymsthylpyrrolidin-l-yl] -2, 5-airaethoxy-6-oxohexanoyl] pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny se získalo 70 mg (100 %) nadepsán sloučeniny jako bílá pěna.
MS m/e (¾): 399 ( [m-h]“, 100), 355 ([m-H-CO^-, 20).
Příklad 80 (R) -1- [2,5 ,Dibenzyl-6“ [(R) -2-karboxypyrrolidin-l-yÍj-6“Oxohexa· noyl]pyrrolidin-2-karboxylové! kyselina (směs tří diastersoisomerů)
a) Směs dietnylesterů (E)-(2R,5S)- a -{2F.S, 5SR)-2,5-dibanzylhex-3-endiové kyseliny
Do míchaného roztoku 588 mg (3-,44 mmol) diethyle-stc ru trans-2-buten-l,4-dikarboxylové kyseliny v 35 ml THE bylo přidáno 1,46 g (34,4 mmol) bezvodého. chloridu lithného a výsledná . suspenze; ochlazena na -78:°C. Po .kapkách bylo přidáno 3,44 ml (6,80 mmol.) 2M roztoku. LDA v THF-a míchání pokračovalo po dobu 45 minut. Pak bylo přidáno 0,82 ml (6,9 mmol) banzylbroraidu a míchání pokračovalo po dobu 1 hodiny při -73 °C a 10 minut při 0 C. Reakce byla při této teplotě zchlazena přídavkem nasyceného roztoku chloridu amonného a směs byla extrahována třikrát etherem. Sloučené organické fáze byly promyty nasyceným solným roztokem, vysušeny had síranem sodným a koncentrovány za vakua. Mžiková chromatografie (5¾ EtOAc v hexanu) poskytla 927 mg (71 £) nadepsané sloučeniny jako žlutolej.
MS m/e (%)-: 398 ( [i4+dHj + , 100).
b) Směs (E)-(2R,5S)- a -(2RS,5£R)-2,5-dibenzylhex-3-endiové kyseliny
Do míchaného roztoku 200 mg (0,53 mmol) směsi diethylssteru (E)-(2R,5S)- a (2R3,5SR)-2,5-dibenzylhex-3-enáiov·; kyseliny v 5 ml THE bylo přidáno 4,3 ml (4,3 mmol) lil roztoku hydroxidu sodného.
0· «00
111 •0 0·0· ?o míchání po dobu 68 hodin při teplotě místnosti byla reakční směs okyselena na pR 3 přídavkem l*i kyseliny chlorovodíkové a extrahována třikrát ethylacetátem. Sloučené organické fázebyly promyty postupně vedou a nasyceným solným roztokem a vysušeny nad síranem sodným -a koncentrovány za vakua. Mžiková chromatografie (50%ní EtOAc v hexanu obsahujícím 1% AcOH) poskytla 127 mg (74 ΐ) nadepsané sloučeniny jako bílou krystalickou látku.
MS m/e (%): 342 ( IQ0).
o) benzylester (E)-(R)-l-[2,5-dibenzyl-6-[(R)-2-banzyloxykarbonylpyrrolidin-l-yl]-6-oxohex-3-enoyl]pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny (směs tří diastereoisomerů).
Za použití obecného postupu A s 1,04 g (4,3 mmol) bsnsylesterhydrochloridu D-prolinu a 700 mg (2,16 mmol) směsi diethylesteru (E)-(2Σ<,5S)- a -(2RS,5SR)-2,5-dibenzylhex3-endiové kyseliny se získalo'po mžiková chromatografií (5£ní JieOH v EtOAc) 926 mg (51 %) nadepsané sloučeniny jako žlutý olej.
MS m/e (¾): 715 (M+MI-y‘, 100), 699 i+, 85).
d) (R)-1- [2,5-Dibensyl-S-[(R)-2-karboxypyrrolidin-i-yljG-oxohexanoylJpyrrolidin-2-karboxylová kyselina (směs tří diastereoisomerů ,
Za použití obecného postupu B s 926 mg (1,33 mmol) benzylesteru {Ξ)-(R)-1-J2,5-dibenzyl-S-j(R)-2-benzyloxykarbonylpyrrolidin-l-y1J-S-oxohax-3-enoyl{pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny (směs tří diastereoisomerů) poskytlo 610 mg (89 £) nadepsané sloučeniny jako bílou krystalickou látku.
MS m/e (¾): 519 ([il-Il], 100).
·· • ·
- 112 • ·· » · · · ··· ·· ·
Příklad 31 (R)-1-[2,5-Dibutyi-S-[(R)-2-karboxypyrrolidin-l-yl]-6-oxohexanoyl]pyrrolidin-2-karboxylová. kyselina (jeden 2 3 možných diástereoisomerůj '
a) Směs diethylesteru (S)-(2R,5S)- a -(2RS,5SR)-2,5-dibutylhex-3-endiové kyseliny
Do míchaného roztoku 2,0 g (9,99 mmol) diethylesteru trans-2-buten-l,4-dikarboxylové kyseliny v 30 ml THF bylo přidáno 2,54 g (59,9 mmol) bezvodého chloridu lithného..a vý.-.....
sledná suspenze byla ochlazena na -78 °C. Po kapkách bylo přidá no 10,0 ml (20,0 mmol) 2M roztoku LDA v THF a míchání pokračovalo po dobu 45 minut.’ Pak'bylo přidáno 2,2' ml (20,4 mmol) butylbromidu a míchání pokračovalo po dobu 15 minut při -78 °C, kpak 30 minut při 0 °C a pak 4 hodiny při teplota místnosti.
Reakce byla zchlazena přídavkem nasyceného roztoku chloridu sodného a směs extrahována třikrát etherem. Sloučené organické fáze byly postupně promyty nasyceným roztokem chloridu amonného, vodou a nasyceným solným roztokem, vysušeny nač síranem sodným a koncentrovány za vakua. Následná mžiková chromatografie (lOSní EtOAc v hexanu pro první kolonu, pak gradient 10 až 100 % toluenu v cyklohexanu pro druhou kolonu) poskytla 500 mg (15 %) nadepsané sloučeniny jako Slutý olej.
'MS m/s (δ) í. 330 . .( [ίΊ+ϊ1ΗΔ 100).
b) Směs (E)-(2R,5S)- a -(2RS,5SR)-2,5-dibutylhsx-3-endiové kyseliny
Do míchaného roztoku 435 mg (1,39 mmol) směsi diethylesteru (E)-(2R,5S)- a -{2RS,5SR)-2,5-dibutylhex-3-endiové kyseliny v 10 ml THF bylo přidáno 25 ml (26 mmol) IM roztoku hydroxidu sodného.
flfl ··
I ·« fl
113 flfl · • ♦ ·· • · · « fl flfl· flflfl
Iflfli flfl flfl ·«·· flfl flfl • flfl · • flfl fl • fl« flflfl • · flfl flfl ?o míchání po dobu 72 hodin při teplotě místnosti byla reakční směs okyselena na pH 3 přídavkem líi chlorovodíkové kyseliny a extrahována 3x ethylacetátem. Sloučená organické fáze byly promyty postupně vodou e nasycenou solankou, vysušeny nad síranem' sodným a koncentrovány za vakua, čímž se získalo 346 mg {37 3) nadepsané sloučeniny jako bílá krystalická látka MS m/e (%); 255 ([m-H], 50), 211 ( [m-R-CO,], 100).
c} Benzylester (E) - (R) -1- [2,5-dibutyl-S- J](R) -2-bsnzyloxýkarbonylpyrrolidin-l-yl] -S-oxohex-3-enoyl] pyrrolidin-ž-karborxylové kyseliny (směs 2 ze 3 možných díastereoisonerů) a benzylester (S)-(R)-l-[2,5-dibutyi-6-[(R)-2-benzyloxykarbony Ipvrrolidin-l-yl] -C-o::ohex-3-enoyl]pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny (v podstata jeden-ze·tří možných diastereoísomerů)
2a použití obecného postupu A s 553 mg (2,70 mmol) benzylesterhydrochloridu..D-prolinu a 346 mg (1,35 mmol) směsi {E)-(2S,50}- a -{2R5,5SR)-2,5-dibutylhex-3-endiové kyseliny se získalo po mžikové chromatografií (gradient 33 až 50 %
EtOAc v hexanu) 143 mg (17 %) nadepsané sloučeniny RO-S4-3271/ /000 (směs dvou diastereoísomerů) jako žlutý olej a 116 mg (14 S) nadepsané sloučeniny (jeden diastereoísomerů jako žlutý olej.
MS m/e (S); 648' (M+NH. + , 30), 631 (M+II*, 100).
d) (R)-1-[2,5-Dibutyl-6- [(R)-karboxypyrrolidin-l-yl]-6-oxohexanoyl] pyrrolidin-2-karboxylová kyselina (jeden ze tří možných distereoisomerů)
2a použití obecného postupu 3 se 140 mg (0,22 mol) benzylesteru (Ξ)-(R)-1-[2,5-dibutyl-S-[(R)-2-benzyloxykarbony1 pyrrolidin-l-yl]-5-oxohex-3-enoyl]pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny (v podstatě jeden ze tří možných diastereoísomerů) se získalo 81 mg (31 %) nadepsaná sloučeniny RO-S4-3273/OOQ (jeden diasteroisomer jako bezbarvý olej.
MS m/e (%): 451 ([m-h]-, 100).
- 114 *4 ·· *4 4·
4 4 4 4 44 4
4 4 4 4 4 4
4 · · · 4 4 · 4 4
4 4 4 4
4444 44 4·
Příklad 82 (?.) -1- [l,5-Dibutyl-6- [(R)-2-karboxypyrrolidín-l-yl]-6-οχοhexanoyl]pyrrolidin-2-karboxylová kyselina (směs dvou ze tří možných diastereoisomerů)
2a použití obecného postupu 3 se 110 mg (0,22 mmol) benzylesteru (Ξ)-(R)-1- [2,5-dibutyl-í-[(R)-2-benzyloxykarbony1pyrrolidin-l-yl]-S-oxohsx-3-enoyl]pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny (směs dvou ze tří možných diastereoisomerů) se získalo 63 mg (83 %) nadepsané sloučeniny (2 diastereoisomery) jako bezbarvý olej.
MS m/e (%): 451 ([m-h]~, 100).
Příklad 83 (R)-1- [2,5-Diisopropyl-5-[(R)-2-karboxypyrrolidin-l-yl] -5-oxohexanovl]pyrrolidin-2-karboxylová kyselina- (směs tří diastereoisomerů)
a) Směs diethylesteru (E)-(2R,5S)- a (2RS,5SR)-2,5-diisopropylhex-3-endiové kyseliny
Do míchaného roztoku 5,0 g (25,0 raraol) diethyleste- 1 ru trans-2-buten-l,4-díkarboxylové kyseliny ve 120 ml THE bylo přidáno 5,35 g (.150 mmol) bezvodého chloridu lithného a výsledná suspenze byla ochlazena na -78 °C. Po kapkách bylo .přidáno 25,0 ml (50.,0 mmol) 2I-i roztoku LDA v THF a míchání pokračovalo po dobu 45 minut. Pak bylo přidáno 4,7 ml (50 mmol) isopropylbromidu a míchání pokračovalo po dobu 15 minut při -78 °C, pak 4 hodiny při 0 °C a pak 43 hodin při teplotě místnosti.
Reakce byla zchlazena přídavkem nasyceného roztoku chloridu amonného a směs extrahována třikrát etherem.
• · fl*
- 115 •·· ·· ···· ·· t · · ·
I flfl · • flfl · · · fl · • fl flfl
Sloučené organické fáze byly promyty postupné nasyceným roztokem chloridu amonného a nasyceným solným roztokem, vysušeny nad síranem sodným a koncentrovány za vakua. Následná mžiková chromatograf ie (20. Sní EtOAc v hexanu pro první kolonu,
5Sňí EtoAc v hexanu pro druhou kolonu, lOSní EtOAc v hexanu pro třetí kolonu) poskytla 259 mg (4 S) nadepsané sloučeniny jako žlutý olej.
MS m/e (3): 302 ( [m+MIíJ*, 100).
b) Směs (E)-(2P.,5S)- a -(2RS,5SR)-2,5-diÍ3opropylhex-3-éndiové kyseliny
Do míchaného roztoku 10tí mg (0,38 mmol) směsi diethyl· esteru (Ξ)-(2R,5S)- a -{2RS,5SR)-2,5-diisopropylhex-3-endiove kyseliny v 5 ml TH? bylo přidáno 10 ml (10 mmol) 1M roztoku hydroxidu sodného. Po míchání po dobu 33 hodin při teplotě místnosti byla reakční směs okyselena přídavkem 1ί·1 kyseliny chlorovodíkové a extrahována třikrát ethylacetátem. Sloučené orgánic] fáze byly promyty postupně vodou a nasyceným solným roztokem, vysušeny nad síranem sodným a koncentrovány v vakuu, čímž se získalo 70 mg (81 3) nadepsané sloučeniny jako žlutý olej.
MS m/a (%): 227 ( [M-Il], 100).
c) Benzylester (E)-(R)-l-[2,5-diisopropyl-6-[(R)-2-benzyloxykarbonylpyrrolidin-l-yl] -Ó-oxohex-3-enoyl] pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny (směs tří diastercoisomerú) .Za použití obecného postupu 2\ se 114 mg (0,47.mmol) benzylesterhydrochloridu D-prolinu a 54 mg (0,24 mmol) směsi (E)-(2E,5S)- a (2RS,5SR)-2,5-diisopropylhex-3-endiové kyseliny poskytlo po mžikové chromatografii (gradient 33 až 50%ní EtOAc v hexanu) 15 mg (11 3) nadepsané sloučeniny jako bezbarvý olej.
MS m/e (3): S20 (M+Wíi/',
100) .
• ·· • 4 · ···
- 11ο ·* ·· 4» 4»
4·*« ··«« • · 4 4 e « a
0« 004 4 9 4 494 4«4
44494· · «
444 44 44 4 ·4 ·· ·*
ύ) (R)-1- [2, 5-Diisopropyl-S-[(R)-2-karboxypyrrolidin-l-yl]S-oxchexanoyl]pyrrolidin-2-karboxylová kyselina (směs tří diastereoisomerů)
Za použití obecného postupu B s 41 mg (0,07 mmol) benzylesteru (e)-(E)-1- [2,5-diisopropy1-6-£(r)-2-benzyloxykarbony Ipyrrol idin-1-yl] -S-oxohex-3-enoyl]pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny (směs tří diastereoisomerů) se získalo 28 mg (100¾) nadepsané sloučeniny jako bezbarvý olej.
MS m/s (%): 423 ( [m-h]~, 100).
Příklad 84 (Ř)-Í- [5-[(E)-2-Karboxypyrrclidin-l-karbonyl] -7-methoxy-2(2-methoxysthyl) haptanoyl] pyrrolidin-2-karboxylová kyselina (směs tří diastereoisomerů)
a) Směs' di.sthylesteru (E)-(2R,5S)- a -(2SS,oSR)-2,5-bis(2-mathoxyethyl)hex-3—endiové kyseliny
Do míchaného roztoku 5,0 g (25,0 mmol) diethylesteru trans-l-buten-l,4-dikarboxyiové kyseliny ve 125 ml THF bylo přidáno S,35 g (150 mmol) bezvodého chloridu lithného a výsledná suspenze ochlazena na -78 °C. Pak bylo přidáno po kapkách 25,0 ml (50,0 mmol) 2Ií roztoku LDA v THF a míchání pokračovalo po dobu 45 minut. Pak bylo přidáno 7,4 ml (78,7 mmol) 2-methoxyethylbromidu a míchání pokračovalo po dobu lb minut oři -78 °C, pak 1 hodinu při 8. °G a pak 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakce byla zchlazena přídavkem nasyceného roztoku chloridu amonného a směs byla extrahována třikrát etherem. Sloučené organické fáze byly promyty postupně nasyceným roztokem chloridu amonného, vodou a nasycenou solankou, vysušeny nad síranem sodným a koncentrovány za vakua. Mžiková chromatografie (50%ní toluen v EtOAc) poskytla 1,29 g (16 Ss) .nadepsané sloučeniny jako žlutý olej.
MS m/e (%): 334 ( jíRL-IH ,]*, 100).
- 117 4 4
44* 4«
4* 4* 4* 44 «· 4 r · « 4
4 4 4 »· » 4 44 4 444 • 4 4 ·
4* 44*4 r· 4»
b) Směs (Έ)-(2R,5S)- a -(2RS,5S&)-2,5-bis(2-msthoxyethyl)hex3-endiová kyselina
Do míchaného roztoku 1,23 g {4,08 mmol) směsi diethylesteru (E)-(2E,5S)- a -{2RS,5SR)-2,5-bis(2-methoxyethyl)hex-3-andiové kyseliny v 10 ml TKF bylo přidáno 33 ml (33 mmol) lfl roztoku hydroxidu sodného. Po míchání po dobu 13 hodin pří teploto místnosti byla reakční směs okyselena na pH 3 přídavkem lí-1 kyseliny chlorovodíkové a extrahovány třikrát ethylacetatem. Sloučené organické fáze byly promyty postupně vodou a nasyceným solným roztokem, vysušeny nad síranem sodným a koncentrovány za vakua, čímž se získalo 894 mg (34 %) nadepsané sloučeniny jako žlutý olej.
• iS m/e (¾) i '253 '( [í-i-rl] **, Ϊ00).
c) Benzylester (E)-(R)-1-[5-[(R)-2-benzyloxykarbonylpyrrolidin1- kařbonyl]--7-methcxy-2- (2-methoxyethyl) heptanoyl] pyrrolidinu
2- karbozylové kyseliny (směs tří diastereoisomerú) '
Za použití obecného postupu A s 1,8 5 g (7,55 mmol) benzylesterhydrochloridu D-prolinu a 894 mg (3,84 mmol) směsi (E)-(2H,5Ξ)- a (2RS,5SR)-2,5-bis(2-methoxyethyl)hex-3-endiove kyseliny se získalo po následné mžikové chromatografií (gradient 50 až 100 % EtOAc v hexanu, pak 10 % MeOH v EtOAc pro první kolonu, 20¾ toluenu EtOAc pro druhou kolonu, δ toluenu v EtOAc pro třetí kolonu, gradient 25 až 20 δ toluenu v EtOAc pro čtvrtou kolonu), 145 mg (7 %) nadepsané sloučeniny jako světležlutý olej'.
MS m/e (%): 552 (M+HH/’, 50), 635 (M-K-I*, 100).
d) (R)-1- [5-[(R)-2-Karboxypyrrolidin-l-karbonylJ-7-methoxy2-(2-methoxyethyl)heptanoyl] pyrrolidin-2-karboxylová kyselina (směs tří diastereoisomerů)
Za použití obecného postupu 3 se 140 mg (0,23 mmol)
113 • ·· ·· *» ·· ·» »· » · · · · » * ··· · · · · · · · ·»»··· . « ··· ··< ······ · · ··» «· ·· ··<· «· ·· benzylesteru (E)-(R)-1- [5-{(R)-2-benzy loxy karbony lpyrrolidin1- karbonyIJ-7-methoxy-2-(2-methoxyethyl)heptanoyl]pyrrolidín2- karboxylová kyseliny (směs tří diastsreoisomerů) ss získalo 32 mg (33 %} nadepsané sloučeniny jako bezbarvý olej.
MS m/e (¾): 455 ([M-h]“, 100).
Příklad 35 (R)-i- [2- [4- [2- [(R)-2-Karboxypyrrolidin-l-yl] -l-methyl-2-oxoethyl]fenyl]propionyl]pyrrolidin-2-karboxylová kyselina (směs tří dia-stereoisomeru) ...... .........'......
a) jr (4-benzyloxykarbonylmethylfenyl)octové kyseliny
Do suspenze 10,0 g (51,5 mmol) benzen-1,4-dioctové kyseliny, 0,94 g (7,73 mmol) 4-dimethylaminopyridinu a 5,33 ml.(51,5 mmol) bénzylalkoholu ve 150 ml dichlormethanu při 0 °C bylo přidáno 11,35 g (61,3 mmol) M-(3-dimethylamínopropyl)-N'-ethylkarbodiiraidu a míchání pokračovalo při 0 °C po dobu 2 hodin a pak při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Rešakční směs pa!; byla promyta postupně lE-í kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a konec ně nasyceným solným roztokem a vodná fáze zpětné extrahována dichlormethanem. Sloučené organické extrakty byly vysušeny nad síranem sodným a koncentrovány za vakua. Mžiková chromatografi (50 % EtOAc v hexanu) pak poskytla nadepsanou sloučeninu jako světležlutý olej, který při stání krystalizovalMS m/s <%): 374 (M+, 10), 233 ( [ří-3n]+ , 16), 239 ( [k-Sn-CO,]+ , 13), 91 (BnJ‘‘, 100).
b) Směs benzylesteru (R)-2-[4-[{S)- a (RS)-2-[4-[(RS)-1-benzyl oxykarbonylethyljfsnyljpropionové kyseliny
Do míchaného roztoku 2,0 g (5,3 mmol) benzylesteru {4-benzyloxykarbonylmethylfenyl)octové kyseliny v 30 ml TRP bylo přidáno 1,35 g (32 mmol) bezvodého chloridu lithného a • · · « · · výsledná suspenze byla ochlazena na -73 °C. ?c kapkách • · · »· ♦
- lis bylo přidáno 10,7 ml (21,4 mmol) ní pokračovalo po dobu 45 minut. (21,3 mmol) methyljodidu a míchá nut při -73 °C, pak 20 minut při při t-áťo teplotě přídavkem nasycená směs byla extrahována třikrát ether byly vysušeny nad síranem sodným a vá chromatografie (EtOAc) poskytla ceniny jako hnědý olej.
2M roztoku LDA v TH? a míchá?ak bylo přidáno 1,33 ml ní pokračovalo po dobu 15 mi0 °C. Reakce byla zchlazena ho chloridu amonného a sít.. Sloučené organické fáze koncentrovány za vakua. Mžiko· 2,1 g (100 ϋ) nadepsané slouMS m/e (%) s 420 ( [í-ívNHj
100) .
c) Směs (R)-2-[4-[{S)- a (RG)-2-[4-[(RS)-l-karboxyethyljfenyl}· propionové kyseliny
Roztok 230' mg (0,57 mmol) benzylesteru směsi (R)2-[4-[(£)~ a (RS)-2-(gi-[}RS)-l-benzyloxykarbohylethyijfenyl]propionové kyseliny ve 20 ml ethanolu byl míchán s' 5 hmotnostními % 10%ního palladia na aktivním uhlí pod 1 atm vodíku po dobu 15 hodin pří teplotě místnosti. Po filtraci k odstranění katalyzátoru byla reakčni směs koncentrována v vakuu, čímž se získalo 70 mg (55 %) nadepsané sloučeniny jako bílá krystalická látka·
MS m/e (%): 222 (M*, 23) , 177 < [m-CO?H]“, 100), 131.
d) Bensylester (R)-l-[2-[4-[2-£(R)-2-benzyloxykarbonylpyrrolidin-l-yl]-l-methyl-2-oxoethyl]fenyl] propionyi]pyrrolidin-2karbcxylové kyseliny (směs tří diastsreoisomerů)
Za použití obecného postupu Δ s 370 mg (1,53 mmol) benzylesterhydrochloridu D-prolinu a 170 mg (0,77 mmol) směsi (R)-2-[4-jj S) - a (RS)-2-[4-[(RS)-l-karboxyethyl}fenyl}propionové kyseliny poskytla po mžikové chromatografií (EtOAc) 170 mg (33 Š) nadepsané sloučeniny jako bezbarvý olej.
MS m/e (S): 614 (M+NM^-,
100), 597 (M+H‘, 60).
• · •4 ·4·«
- 120 4 4« fr 4 · fr 4 4 ·
s) (R)-l- [2-[4-[2 [(R)-2-Karboxypyrrolidin-l-yl]-l-methyl-2oxoethyl]fenyl]propionyl]pyrrolidin-2-karboxylová kyselina (směs tří diastereoisomeru)
Za použití obecného postupu 2 sa 170 mg (0,20 mmol) benzylesteru (R)-1- [2- [4-[2- [(R) -2-benzylcxykarbonylpyrrolidin-l-yl]-l-methyl-2-oxoethyl]fenyljpropionyl]pyrrolidin-2karboxylové kyseliny (směs tří diastereoisomcrů) se získalo 50 mg (42 S) nadepsané sloučeniny jako bílá pěna.
MS m/e (%): 415 (Qd-κ], 100).
Příklad 86 {2E, 4E.) - (R) -1- [6- [(R) -2 -Karboxypyrrol idin-l-yl] -2,5-dimethyl·“5-oxohexa-2,4-disnoyljpyrrolidin-2-karboxylová kyselina
a) Benzylester (2E,4E)-(R)-1-[s-[(R)-2-benzyloxýkarbonylpyrrolidin-l-ylj-2 ,,5-dimethyl-ΰoxohaxa-2,4-dieonyl] pyrrolidin-2-. karboxylové kyseliny
Do míchané suspenze 0,91 g (5,32 mmol) 2,5-dimethyl hex-2,4-dien-l,6-diové kyseliny v 80 ml dichlormethanu obsahujícím 2 kapky pyridinu byl přidán po kapkách při teplotě místnosti 0,77 ml (10,6 mmol) thionylchloridu a reakční směs pa]; byla zahřívána při teplotě 50 °G po dobu 2 hodin. Výsledný roztok byl ochlazen na O °C a přidán po kapkách do róztoim 2,57 g (10,6 mmol) benzylesterhydrochloridu D-prolinu a 3,0ml (21,5 mmol) triethylaminu v 50 ml dichlormethanu- při 0 °C. Míchání pokračovalo po dobu 2 hodin při O °C a pak 24 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs byla pak promyta postupně li-l chlorovodíkovou kyselinou a vodou a vodná fáze zpětně extra hovány dichlormethanem. Sloučené organické extrakty byly vysušeny nad síranem sodným a koncentrovány ve vakuu. Mžiková chromatografie (EtOAc) poskytla 2,73 g (95 %) nadepsané sloučeniny jako bezbarvý olej.
MS m/e (%): 5ΰ2 (I-í+bJH 100), 545 (M+H*, 5).
• · • ·
- 121
b) (2E, 43) - (R) -1- [6- [(R)-2-Karboxypyrrolidin-l-yl] -2, methyl-G—cxohexa-2, 4-dieonyl]pyrrolidin-2-karboxylová selina
Y“
Za použití obočného postupu Ξ s 1,14 g (2,09 mmol) benzylesteru (2Ξ, 4E) - (R) -1- [5- [ (ií.) -2 -benzy loxy karbony jjpyrrolidin-l-yl]-2,5-dimsthyl-S-oxchexá-2,4-dieonylpyrrolidin~2karboxylové kyseliny a s dioxanem jako rozpouštědlem se získalo 127· mg (15 5) nadepsané sloučeniny jako bílá tuha látka. MS m/e (5):355 (ΙΊ+ΚΓ, 100).
Příklad 37 (R)“1~ [δ.- [(R)-2-karboxypyrrolidin-l-yl] -2,5-dimethyÍ-S-oxohexanoyl]pyrrolidin-2-karboxylová kyselina (směs tří aiastereoisomerň)
Roztok 593 mg (1,09 mmol) benzylesteru (2Ε,4Ξ)(k)-1- [δ - £(R)-2-benzyloxykarbonylpyrroliáin-l-yl] -2,5-dimethyl5-oxohexa-2,4-dienoyl]pyrrolidin-2-karhoxylove kyseliny v 15 ml dioxanu byl míchán s 25 mg (0,11 mmol) oxidu platiničitého pod 1 atm vodíku po dobu 72 hodin při teplotě místnosti.
Po filtraci pro odstranění katalyzátoru byla reakční směs končen1 trována za vakua a azeotropována třikrát chloroformem na rotační odparce k odstranění posledních stop dioxanu, pak triturovár.a v etheru, čímž se získalo 400 mg (100 5) nadepsaná sloučeniny jako bílá pěna.
MS m/e (5): 359 (Μ+Η*, 100).
Příklad 33
Sm· es (R)-1-[(3E,4?J- a -p3S,4S)-3,4-dihydroxy-5-[(R)-2-karboxypyrrolidin-í-yl]-u-oxohexanoyl] pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny ···
- 122
a) Benzylester (2)-1-[5-L(2)“2-benzyloxykarbonylpyrrolidinl-karbonyl]pyridin-2-karbonyl]_pyrrolidin-2-karboxvlové kyseliny
Za použití obecného postupu -A s· 5,0 g (20,5 mmol) bsnzylesternydrochloridu D-prolinu a 1,5 g (10,3 mmol) trans3- hexendiové kyseliny se získalo po mžikové chromatografii (EtOAc) 3,15 g (59 %) nadepsané sloučeniny jako světležlutý olej.
MS m/e (%): 535 (M+NHz/‘, 100), SIS (M+H+, 30).
b) Benzylestar směsi (2)-1-^(32,42)- a -^(SS^Sj-S-^Rj-S-benzyloxykarbonylpyrrolidin-l-yl]-3,4-dihydroxy-S-oxohexanoyl|pvrrolidin.-2.-karboxylové kyseliny
Do míchaného roztoku 3,13 g (5,04 mmol) benzylester (2)-l-[5-[(R)-2-benzvloxykarbonylpyrrolidin-l-karbonyl] pyridin 2-karbonyl]pyrrolidiň-2-karboxylovš kyseliny v 10.ml'acetonu a 10 ml vody bylo přidáno 330 mg (7,25 mmol) 4-methylmorfolin4- oxidu a 0,6 ml 2,5%ního roztoku oxidu osmicslého v terc.buta nolu a míchání pokračovalo po dobu 32 hodin při teplotě místnosti. Pak bylo přidáno 50 ml 38%ního roztoku hydrogansiřičitanu sodného při 0 °C a míchání pokračovalo po dobu dalších minut. Reakční směs pak byla zfiltrována a extrahována třikrát ethylacetátem. Sloučené organické extrakty byly promyty postupně 114 chlorovodíkovou kyselinou a nasycenou solankou, vysušeny nad síranem sodným a koncentrovány ve vakuu, čímž se získalo 3,34 g (100 S) nadepsané sloučeniny jako bezbarvý olej.
HS m/e (%): 575 (M+Ite*, 35 ), 570 (Μ-!·ΗΗ* 55), 535 (vi+H*, 100)
c) Směs (2)-l-[(32,42)- a -[(3S,4S)-3,4-dihydroxy-6-[(R)-2-kar boxypyrrolidin-l-yl] -o-oxohexanayl]pyrrolidin-2-karboxylove kyseliny >· 99 9 99 99
9 9 9 9 9 9 9 9 ···· 9 9 · ···· « · ··· · · 9 999999
9 · 9 9 9 9 9
999 99 99 9999 99 99
- 123 Za použití obecného postupu
506 πια (0,92 mmol) směsi benzylesteru (R)-1-[(3R,4R)- a - [(33, zyloxykarbonylpyrrolidin-l-yl]-3,4-d.ihydroxy
3)-5- Q( R >-2-ben5-oxohexanoyl]pyrroliáin-2-karbonylová kyseliny se získalo 341 mg (100 5) nadepsané sloučeniny jako bílá tuhá látka.
HS m/e (S): 335 (H-MIH/, 55), 373 (M-hT, 100),
Příklad 39 (E) -{R) -1- [5- [(R)-2-Karboxypyrrolidin-l-ylJ -5-cxohex-3-enoyl]oyrrolidin-2-karboxylová kyselina. ......... ...... ítoxykarbonyla) terč.Butylester (E)-(R)-1-[6-[(S)-2-terc. bul pyrrolidin-l-y1)-S-okohen-3-enoyl]pyrrolidin-2-karboxylevé kyseliny
Za’použití obecného postupu.Á s 1,5 'g (8,75 mmol) terc.butylesteru D-prolinu a 630 mg (4,37 mmol) trans-3-hexendiová kyseliny ss získalo po mžikové chromatografií (ΙΟΐηί StOH v EtOAc) 1,59 g (77 %) nadepsané sloučeniny jako bílá k krystalická látka.
MS m/e (S): 563 <M-í-NÍÍ, 35), 451 100), 395 (
32), 332 { [MHÍ-2C-.H.J*, 40).
*- 3 O **
b) (Ξ)-(R)-1-[6- [(R)-2-Karboxypyrrolidin-l-yl)-S-oxo'nex-3enoyl]pyrrolidi'r,-2-karboxylová kyselina
Do míchaného roztoku 500 mg (1,33 mmol) (E)~(R)-1[5- [(R) -2-terc .butoxykarbonylpyrrolidin-l-yl) -u-oxořtax-S-enoyi] pyrrolidin-2-karboxylové kys v 15 ml dichlormethanu při 0 sliny ve formě terc.butylesteru °C bylo přidáno po kapkách 4,4 ml (57,8 mmol) trifluoroctové kyseliny a míchání pokračovalo po dobu 15 hodin při teplotě místnosti. Koncentrace za vakua a azeotropování 3 x chloroformem na rotační odparce poskytlo 402 mg (90 S) nadepsané sloučeniny jako bílou pěnu.
MS m/e (%)s 339 (MtH+, 100).
'4 .-3»
- 124 • φφ φ» φ φφ φφ φφφ φφφφ φφφφ φφφφ φφ · φφφφ « φ φφφ φ φ φ φφ* φφφ «φφφφφ φ · φφφ φφ φφ φφφφ φφ ··
Příklad 9ϋ (R)-1-[3-[ £>-[(R)-2-Karboxypyrrolidin-l-yl]-3-oxopropyi]propylamino]propionyl]pyrrolidin-2-karboxylová kyselina
a) Benzylester (R)-l-akrylcylpyrrolidin-2-karboxylové linv
Do míchaného hydrochioridu D-prolinu ve 20 ml dichlormethanu roztoku 390 mg {1,6 mmol) benzylestera 0,47 ml (3,4 mmol) triethylaminu při 0 A bylo po kapkách přidáno
0,2 ml (2,4 mmol) akryloylchloridu a míchání pokračovalo po dobu 24 hodin při teplotě místnosti. Reakční snes pak byla promyta postupně vodou, lil chlorovodí jednou vodou a vodné fáze byly zpětně methanem.. Sloučená . organické extrakty sodným a koncentrovány ve vakuu, čímž sovou kyselinou a ještě extrahovány dichlorbyly vysušeny na síranem se získalo 420 mg (100 %) nadepsané sloučeniny jako bezbarvý olej.
m/e (%): 259 (ií* , 25), 124 (100), 51 (25), .70 (21)
b) Benzylester (R) -1- [3-(^3- Q(R)-2-beňzyloxykarbonylpyrrolidin 1-yl] -3-oxopropyl]propylamino] propiony l] pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny
Roztok 400 mg (1,5 mmol) ben ylpyrrolidin-2-karboxylové kyseliny a 5 zylesteru (R)-1-akrylo3 ml (0,75 mmol) propyl aminu v 5 ml acetonitrilu byl míchán po dobu 15 plotě místnosti, pak po dobu S hodin při 45 °C hodin při 80 C. Koncentrace za vakua a mžiková hodin při tenakonec 16 chromatografie (20%ní H^O v acetonu) poskytlo 84 mg (19 %) nadepsané sloučeniny jako bledežlutý olej.
MS m/e{%): 573 (M+K*, 100).
o) (R)-1-[3-[[3-[(R)-2-Karboxypyrrolidin-l-yl]-3-oxopropyl]propylamino]propionyl]pyrrolidin-2-karboxylová kyselina
- 125 • flfl • fl
Roztok 34 mg (0,15 mmol) benzylesteru (R)-l-[3[[3- |](R)-2~b2nzyloxykarbonylpyrrolidin-l-yl]-3-oxopropyl] propylamino]propionyl]pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny ve 3 ml ethanolu byl míchán s 10 mg lOSního palladia na aktivním uhlí pod tlakem 0,1 MPa vodíku po dobu-16 hodin při teplotě místnosti. Po filtraci k odstranění katalyzátoru, koncentraci za vakua se získalo 53 mg (100 S) nadepsané sloučeniny jako bílá tuhá látka.
MS m/e (¾) : 353 (M-H-I+, 100).
Příklad 91 (R) -1- [3- [ [3- [_(R) -2-Karboxypyrrolidin-l-yl] -3-oxopropyl] cyklopropy Imethylaminoj propionyl]pyrrolidin-2-karboxylová kyselina
a) Benzylester (R)-1-[3-[Q3-J](R)-2-benzyloxykarbonypyrrolidin1- yl] -3-oxopropyl] cyklopropylmathylamino] propionyl] pyrrolidin2- karboxylová kyseliny
Roztok 444 mg (1,71 mmol) benzylesteru (R)-l-akrylo ylpyrrolidin-2-karboxylová kyseliny a 74 ml (0,35 mmol) cyklopropy Imethylaminu v 5 ml acetonitrilu byl míchán po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti, pak po dobu 16 hodin při 30 °C. Koncentrace za vakua a mžiková chromatografie (gradient 0 až 100 % Σ-leOH v 2tOAc) poskytla 220 mg (44 %) nadepsané sloučeniny jako žlutý olej.
MS m/e {%): 590 (ίί+ΐϊ1, 100).
b) (R)-1- [3-£[2- [(R)-2-Rarboxypyrrolidin-l-yl] -3-oxopropyl] cyklopropy lme thylaminoj propionyl] pyrrol idin-2-karbony lová kyselina
Roztok 220 mg (0,37 mmol) benzylesteru (R)—1— £3—
Lt- •~2-benzyloxykarbonylpyrrolidin-‘-l-yl]-3-oxcpropyÍ] cyklopropy lme thy lamino] propionyl] pyrrolidin-2-karboxy lové • · · « · »
- 126
4444 )
kyseliny ve 20 ml isopropanolu bylo mícháno s 10 mg
10%ního palladia na aktivním uhlí pod 0,1 MPa vodíku po dobu hodin při teplotě místnosti, katalyzátoru, koncentraci za.val· nadepsané sloučeniny jako žlutá
Po filtraci pro odstranění .ua, se získalo 153 mg (100 tuhá látka.
O, o ·
MS m/e (%): 408 ( [í-ϊ-li], 100).
Příklad 92
Trifluoracatat (R) -1- [3- [(3,é-dimethoxybenzyl)- [ji-ξ(Κ)-2-karboxypyrrolidin-l-yl] -3-oxopropyl] amino] propionyí] pyrrolidin2-karboxylové kyseliny (1:1)
a).terč.Eutylester .(R)-i-akryloylpyrrolidin-2-karboxylové kyseliny
Do míchaného roztoku 5,0 g (29,2 mmol) terč.butylesteru D-prolinu a 4,5'ml (32,1 mmol) triehtylaminu ve 180 ml dichlormethanu při 0 °C bylo přidáno po kapkách 3,5 ml (43,8 mmol) akryloylchloridu a míchání pokračovalo po dobu 48 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs pak byla promyta pos/tupně vodou, nasyceným roztokem chloridu amonného, znovu vodou a pak nasycenou solankou a vodné fáze byly zpětně extrahovány dichlormethanem. Sloučené organické extrakty byly vysušeny nad ’ síranem sodným a koncentrovány za vakua, čímž se získalo S,6g (100 %) nadepsané sloučeniny jako žlutý olej.·
MS m/e (%): 243 (M+Nh/, 33)., 225 {m+H+, 100) .
b) terč .Eutylester (R) -1- [3- [ J*3- [jR) -2-terč.butoxykarbonylpyrrolidin-l-yl] -3-oxopropyl] - (3,4-dimethoxybenzyl) amino] propionyí | pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny
Roztok 1,0 g (4,44 mmol) terč.butylesteru (R)-l-akryloylpyrrolidin-2-karboxylové kyseliny a 0,33 ml (2,22 mmol)
- 127 to « •to *·«· • to·
I to to veratrylaminu ve 25 ml acetonitrilu byl míchán po· dobu 15 hodin při teplotě 80 °C. Koncentrace za vakua a mžiková chromatografie (gradient 0 až 10 § MeOH v EtOAc) poskytly 150 mg (10 δ) nadepsané sloučeniny jako světlehnědý olej.
MS m/e (δ): SIS (M+H*, 100).
c) Trif luoracetat (R)-l-[3-[{3,4-dimethoxybenzyl)-[3-Q(R)-2karboxypyrrolidin-l-yl]-3-oxopropyl]amino]prcpionyl]pyrrolidin
2-karboxylové kyseliny (1:1)
Do.míchanéhoroztoku 150 mg (0,24 mmol) terc.butylesteru“(R)-l-[3-[[3- [(R)-2-terc.butoxykarbonylpyrrčlidiň-1y1J-3-oxopropyl]-(3,4-dimsthoxybanzyl)amino] propionyl] pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny v 5 ml dichlormethanu při 0 °C byla po kapkách přidána trifluoroctová kyselina v množství 1,0 ml a míchání pokračovalo po dobu IS hodin při teplotě místnost Koncentrace za vakua a azeotropování 3 x chloroformem na rotační odparce poskytly po trit.uraci v etheru 130 mg (87 %) nadepsané sloučeniny jako žlutou krystalickou látku.
ÍÍS m/e (%): 505 100).
Příklad 93
Trifluoracetat (R) -1- [3- [[3-Q(R)-2-karboxypyrrolidin-l-yl]3-oxopropyl]-(2-methoxysthyl)amino]propionyl]_pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny (1:1)
a) terc.Butylester (R)-1- [3-[[3-[(R) -2-terc.butoxykarbonyIpyrrolidin-l-yl]-3-oxopropyl]-(2-methoxyethyl)amino] propionyl]pyrro1idi n-2-karboxy1ové ky se1iny terč.
Roztok 1,0 g (4,44 mmol) butylesteru (R)-1-akryloylpyrrolidin-2-karboxylové kyseliny a 0,19 ml (2,22 mmol) 2methoxyethylaminu vs 25 ml acetonitrilu byl míchán po dobu hodin pří 80 °C. Koncentrace za vakua a mžiková cnromato0 0 «
· 0
128
0 ·**« grafie (gradient O až 10 % MeOH v EtOAc) poskytly 300 mg (23 3) nadepsané sloučeniny jako světlehnědý olej.
MS m/e (S): 525 (M+H*, 100).
b) Trif luoracetat (R) -1-[3-[ [3-(jR)-2-karboxypyrrolidin-l-yl]3-oxopropyl]-(2-methoxyethyl)amino] propionyl] pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny (1:1)
Do míchaného roztoku 150 mg (0,29 mmol) terč.butylesteru (E) -1- [3- [ [3- [(E) -2-terc ..butoxy karbony lpyrrol idin-l-yl] 3-oxopropyl]-(2-methoxyethyl)amino]propionyl]pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny v 5 ml dichlormethanu při 0 °C byl po kapkách přidán 1,0 ml trifluoroctová kyseliny a míchání pokračovalo po dobu 16 hodin 'při teplotě místnosti. Koncentrace za vakua a. azeotropování.třikrát chloroformem na rotační-odparce poskytly po resuspenzi ve vodě a následné lyofilizaci
100 mg (57 3) nadepsané sloučeniny jako MS. m/e. (3): 435 (M+Ma+, 35), 414
Slutý olej. (M+H*, 100).
Příklad 24
Trifluoracetat (R)-1-[3-[benzyl- [3-[(R)-2-ksrboxypyrrolidin1- yl] -3-oxopropyl] -amino]propiony 1] pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny (1:1)
a) terc.Butylester (K)-l-[3-[benzyl-[3-[(E)-2-terc.butoxykarbonylpyrrolidin-l-yl] -3-oxopropyl]amino]propionyl] pyrrolidin2- karboxylove kyseliny
Roztok 1,0 g (4,44 mmol) terč.butylesteru (E)-l-akr loylpyrrolidin-2-karboxylové kyseliny a 0,24 ml (2,22 mmol) benzylaminu v 25 ml acetonitrilu byl míchán po dobu 15 hodin při teplotě 80 °C. Koncentrace za vakua a mžiková chromatografie· (gradient 0 až 10 % MeOH v EtOAc) poskytly 470 mg. (34 5) nadepsané sloučeniny jako žlutý olej.
MS m/e (3): 558 (M+H+, 100).
12S fl· flfl flfl flfl fl* « flfl·· flflfl* fl·· flfl · flflfl* fl flflfl · · · flflfl ·*· flfl flfl · · · flfl ·· flflflfl · · ·
b) Trifluoracetat (R)-1-[3-[benzyl-[3-[.(Rj^-karboxypyrrolidin-l-ylJ -3-oxopropyl] amino] prcpionyl] pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny (1:1)
Do míchaného roztoku 200 mg (0,3ó mmol) terc.butylesteru (R)-1- [3-[benzyl-[3- [(R)-2-terc.butoxykarbonylpyrrolidin-I-yl]-3-oxcpropyl]amino] propionyl] pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny v 5 ml,dichlormethanu při 0 cC byl přidán po kapkách 1,0 ml trifluoroctové kyseliny a míchání pokračovalo po dobu 16 hodin při teplotě místnosti. Koncentrace za vakua a trojnásobné azsotropování chloroformem na rotační odparce poskytly po ceniny jako trituraci v etheru 160 mg (SO 3) nadepsané sloušlutou krystalickou látku. - - .....
m/e {%): 4 53 (II+Ne
30),
100)
Příklad 95
Trifluoracetat (R)-l-[3-[3-£(R)-2-karboxypyrrolidin-l-yl]-3pxopropylamino]propionyl]pyrrolidih-2-3:arbo.xylové kysseliny (1:1)
a) terc.Butylester (E)-1-[3-[[3-[(R)-2-terc.butoxykarbonylpyrrolidin-l-yl]-3-oxopropyl]-(4-trifluormethylbenzyl)amino]. propionyl] pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny
Roztok 1,0 g (4,44 mmol) terc.butylesteru (R)-lakryloylpyrrolidin-2-karboxylové kyseliny a 0,32 ml (2,22 mmol) para-trifluormethylbanzylaminu ve 25 ml acetonitrilu byl míchán po.dobu 15 hodin při 80 °C. Koncentrace za vakua a mžilíová chro matografie (gradient 0 až 10 ’ MeOH v EtOAc) poskytly 430 mg (31 3) nadepsané sloučeniny jako světlehnědý olej.
MS m/e (3): 626 (Μ+ϊΓ, 100).
b) terc.Butylester (R)-l-[3-[3-[(R)-2-terc.butoxykarbonylpyrro1idin-l-yl]-3-oxopropylamino]propionyl] pyrrolidin-2“karboxylové kyseliny a terc.butylester (R)-l-£3-[[3-£(R)-2-terc.butoxykarbonylpyrrolidin-l-yl] -3-oxopropyl] ethy lamino] propionyljpyrrolidin-2-karboxylové kyseliny
130
00 0· ·0 »· »· 000 000· 0 · 0 · ··· 0 · 0 0 0 · 0 0 0 00» · 0 0 0 · · · » · 000·00 · 0
000 00 »· »0Β· ·· >0
Roztok 290 mg (0,45 mmol) terč-butylesteru (R)-l[3-[ [3-[(R)-2-terc. butoxykarbony lpyrrolidin-l-yl]-3-oxopropyl j (4-trifluormethylbenzyl) amino]propionyl]pyrroliúin-2-karboxyilová kyseliny v 50 ml ethanolu byl míchán o 30 mg lQšního palladia na aktivním uhlí pod tlakem 0,1-idPa vodíku po dobu 72 hodin při teplotě místnosti. Po filtraci k odstranění katalyzátoru poskytla koncentrace ve vakuu a mžiková chromatografia (gradient 0 až 100 MeOH v EtOAc obsahujícím 1 % EtoN) 35 mg (17 %) nadepsané sloučeniny terc.butylesteru (R)-i-[3-[3-[(R)2-tsrc.butoxykarbonylpyrrolidin-l-ylj -3-oxopropylaminoJpropionyl]pyrrolidin-2~karboxylovs kyseliny jako žlutý olej.
MS-m/e (% ) :' 458 (ií-l-H*, 1Ό0 )'............ .........
Další mžiková chromatografie méně polárních (gradient 0 až 20 £ MeOH v EtOAc obsahujícím 1 £ Et0N) poskytla 37 mg (33 £) vedlejšího produktu terc.butylesteru (R)-l-[3[ [3 - [ (R} - 2 -1src. butoxykarbony 1 pyrro 1 idin-1 -yl] - 3 -oxopropy íj ethylamino]propionyl]pyrroli'din-2-karboxylové kyseliny jakožlutý olej.
MS m/e (£): 495 (M+H'1', 100)
c) Trifluoracetat (R) -1- [3-[3- [(R)-2-karboxypyrrolidin-l-yl]3-oxopropylamino]propionylJpyrrolidin-2-karboxylové kyseliny (1:1)
Do míchaného roztoku 33 mg (0,07 mmol) terc.butylesteru (R)-l- [3- [3-[(R)-2-terc.butoxykarbonylpyrrolidin-l-yl]3-oxopropylamino]propionyl]pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny v 5 ml dichlormethanu při 0 °C byl přidán po kapkách 1,0 ml trifluoroctové kyseliny a míchání pokračovalo po dobu 16 h při teplotě místnosti. Koncentrace ve vakuu a azeotropování třikrát chloroformem na rotační odparce poskytly dači ve vodě a náslendé lyofiiizaci 19 mg (75 %) sloučeniny jako žlutou sklovitou látku.
MS m/e (%): 354 { jýi-Il]“, 100).
po resuspennadepsané
Příklad 35
131' « * v • flfl flfl ·«·· · ·» • fl · • · fl • flfl flfl v • · flfl flfl
Trifluoracetat (R)-l- [3- [ethyl-[3- Q(R)-2-karboxypyrrolidinl-yl] -3-oxopropyl]amino]propionyl]pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny (1:1)
Do míchaného roztoku 85 mg (0,17 mmol) terč.butylesteru (R)-1-[3-[[3-[(R)-2-terc.butoxykarbonylpyrrolidin-lyl] -3-oxopropyl]ethylamino] propiony l]pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny v 5 ml dichlormethanu při 0 C byl po kapkách přidán 1,0 ml trifluoroctové kysellinv a míchání pokračovalo po dobu 16 hodin při teplotě místnosti. Koncentrace za vakua a azeotropování třikrát chloroformem na rotační.odparce.poskytly .po. rssuspendáci ve vody a lyofilizaci 63 mg (37 3) nadepsaná sloučeniny jako slutou krystalickou látku.
MS m/e (%):442 ([m+OAc], 3 5} , 332 ([ii-hj“, 100).
Příklad 97
Trif luoracetat (R) -1-' [3-[ [3- [(R) -2-karboxypyrrolidin-l-yl]-3oxopropylj - (4-trifluorraathylbanzyl) amino] propionyl] pyrrolidin2-karboxylové kyseliny
Do míchaného roztoku 200 mg (0,32 mmol) terč.butylesteru (R)-l-[3-[[3- []{R)-2-terc.butoxykarbonylpyrrolidin-lyl] -3-oxopropyl]-(4-trifluormethylbenzyl)amino]propiony l]pyrro lidin-2-karboxylové kyseliny v 5 ml dichlormethanu při 0 °C byl přidán po kapkách 1,0 ml trifluoroctové kyseliny a míchání pokračovalo po dobu 15' hodin při. teplotě místnosti·. Koncentrace za vakua a azeotropevaní třikrát s chloroformem na rotační odparce poskytly po trituraci v etheru 150 mg (75 %) nadepsané sloučeniny jako žlutou krystalickou látku.
MS m/e (%): 535 (Kvría ‘ , 20), 514 (ϊ-1+Ií' , 100).
fcfc fcfc r · « » « ·· · *fc« ·♦· • · fcfc «fc fc· « · fc · fc · • · fc » •
« fc fc fcfcfcfc fcfc
- i;
• · fc fc fcfc· • > · · fcfc* ··· >
fcfc
Příklad 98
Směs (R)-I-[6-ζ(5)- a (RS)-l-[6-[(R3)-2-karboxypyrrolidin-lylj -5-oxohexanoyl]. pyrrolidin-2-karboxylová kyselina
a) Benzylester iH-pyrro1-2-karboxylové kyseliny
Literatura J.Org.Chem.1379, 44, 375.
Do míchaného roztoku 5,0 g (45,0 mmol) pyrrol-2-karboxylové kyseliny a 31,3 ml (225 mmol) triethylaminu ve 100 ml DHF bylo přidáno 26 ml (225 mmol) benzylbromidu a míchání pokračovalo po dobu 72 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs pak byla konceantrována za vakua a zbytek resuspendován v dichlormathanu a promyt dvakrát nasyceným roztokem· hydrogenuhličitanu sod-·· něho a dvakrát vodou a vodné fáze zpětně extrahovány dichlormethanem. Sloučené organické extrakty byly vysušeny nad síranem sodným a koncentrovány za..vakua. Mžiková chromatografie (25 % EtOAc v hexanu) poskytla 8,23 g (90 $) nadepsané sloučeniny jako slutý olej.
MS m/e (%) : 2Q1 (ii*, 33), 3 4 (βΐ-ΟΒη} + , 22), 91 (Bn*, 100).
b) Benzylester 1- [5-(2-benzyloxykarbonyIpyrrol-1-yl)-5-oxohexnnoylj-lH-pyrrol-2~karboxylové kyseliny '
Do míchaného roztoku 1,0 g (4,97 mmol) benzylesteru lH-pyrrol-2-karboxylovs kyseliny, 0,06 g (0,50 mmol)
4-dimethylaminopyridinu a 0,82 ml (5,47 mmol) 1,8-diazabicykloQ5,4, oJundec-7-enu v 40 ml dichlormethanu při 0 °C bylo po kapkách přidáno 0,35 ml (2,49 mmol) adipoylchloridu a míchání pokračovalo po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs pak byla promyta postupně IM chlorovodíkovou kyselinou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nakonec nasycenou solankou a vodné fáze zpětně extrahovány dichlormethanem.
4 Μ » 4 · 4 ř 4 · * 4 · » · 4
4444
4 4 4
4 4 4
4« *44 • 4 • 4 4 4
- 133 Sloučené organické extrakty byly vysušeny nad síranem sodným a koncentrovány za vakua. Mžiková chromatografie (25 % EtOAc v hexanu) poskytla 450 mg (35 %) nadepsaná sloučeniny jako bílou krystalickou tuhou látku.
MS m/ -s ( ?ó ): 530 {I-H-í-lH Λ +, 100).
c) Směs (Ε)-1-[β-[.{3)- a (R5)-l-£ú-[(ES)-2-karboxypyrro±iáinl-yl]-6-oxohexanoyl]pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny
2a použití obočného postupu 3 s 800 mg (1,56 mmol) benzylesteru 1- [j5-( 2-benzyloxykarbonylpyrrol-l-yl)-5-oxchexanoyl] -lH-pyrrol-2-karboxylovš kyseliny se získalo 470 mg (91 %) nadepsané sloučeniny jako bílá krystalická látka.
MS m/e (¾ ):.339 ( Q-I-líj , 100). ..........
Příklad 93
1-[δ-(2-karboxypyrrol-l-yl)-5-oxohaxanoyl] -lH-pyrrol-2-karboxylová kyselina
a) terc.Butylester lH-pyrrol-2-karboxylové kyseliny
Literatura Tetrahedron 1935, 41, 5333.
Do míchaného roztoku 10,0 g (90,0 mmol) pyrrcl-2-karboxylové ' kyseliny ve 180 ml dioxanu bylo po kapkách přidáno při 0 °C 18 ml koncentrovaná kyseliny sírové. 2-methylpropen pak byl kondenzován do reakční baňky během 1 hodiny za použití chladiče se suchým ledem a míchání pokračovalo po dobu 15 hodin při 0 °C, přičemž chladič se suchým ledem byl periodicky znovu naplňován tak, aby se udržov<al mimy reflux 2-methylpropenu. Reakční směs pak byla nalita opatrně do ledem chlazené směsi . 400 ml etheru a 150 ml 2M roztoku hydroxidu sodného.
Byly odděleny fáze a vodná fáze extrahována ještě dvakrát etherem. Sloučené organické fáze byly promyty postupně 2il roztoí kam hydroxidu sodného, vodou a nakonec nasycenou solankou, pak byly vysušeny nad síranem sodným, koncentrovány za vakua, čimž se získalo 9,07 g (50 %) nadepsané sloučeniny jako bezr · · 4 » « « I • · · · · ί ·· ·*·· barvy olej, který ještě obsahoval nějaký dioxan.
1H Líř-IR d (250 MHz, CDC13) 9,50 (lř'í,br,s), 5,90 (lH,m), 5,83 (lil , ΚΙ) , ϋ , 2 2 { 1W , ΓΠ ) , 1,21) (li h , S ) .
b) terč.Eutylester 1-fs-(2-terč.butoxykarbonylpyrrol-l-yl)-G oxohsxanoylj -lí-I-pyrrcl-2-karboxylová kyseliny
Do míchaného roztoku 1,3 g (7,77 mmol) tore.butylesteru lH-pyrrol-2-karboxylová kyseliny, 95 mg (0,78 mmol)
4-dimathylaminopyridinu a 1,23 ml (8,56 mmol) 1,8-diazabicyklo. [5,4,u]undec-7-enu ve 40 ml.dichlormethanu při 0 °C bylo po .. kapkách přidáno 0,57 ml (3,91 mmol) adipoylchloridu a míchání pokračovalo po dobu 16 hodin při teplotě místnosti.
Dále bylo přidáno 95 mg ('0,78' mmol) 4-dimethylaminopyřidir«u a 1,28 ml (8,55 mmol) 1,3-aiazabicyklo[5,4]undec-7-snu a míchání pokračovalo po dobu dalších 4 hodin při teplotě místnosti.
Reakční směs pak byla promyta postupně 1M chlorovodíkovou kyselinou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nakonec nasycenou solankou a vodné ráze byly zpětně extrahovány dichlormethanem. Sloučené organické extrakty byly vysušeny nad síranem sodným a koncentrovány za vakua. Mžiková chromatografie (gradient 10 až 20 % EtOAc v hexanu) poskytla 464 mg (13 %) nadepsané sloučeniny jako světležlutou krystalickou látku.
MS m/e (%): 452 (M+JÍH 100). . .
c) i- [5-(2-Sarboxypyrrol-l-yl)-6-oxohexanoyl] -lH-pyrrol-2-karbo xylová kyselina
Do míchaného roztoku 55 mg (0,12 mmol) terč.butylesteru 1- [6-(2-terc.butoxykarbonylpyrrol-l-yl)-6-oxo-hexanoyl]lII-pyrrol-2-karboxylová kyseliny v 8 ml dichlormethanu při °C. bylo po kapkách přidáno 0,15 ml (1,27 mmol) trifluorocflfl ♦♦ pK
JL »···»♦ · • · · · * *<« flfl flfl flflflfl tové kyseliny a míchání pokračovalo po dobu 15 hodin při teplotě místnosti. Koncentrace za vakua a azeotropování třikrát s chloroformem na rotační odparce poskytly 33 mg (35 %) nadepsaná sloučeniny jako bšlávou krystalickou látku. MS m/e (%): 350 100).
Příklad 100 (R)-1-fS-[(R) -2-Kar'boxy-4,4-dif luorpyrrolidin-l-yl] -5-oxohexanoylJ-4,4-dixluorpyrrolidin-2-karboxylová kyselina
a) 2-Eenzylester-l-terc.butylester (2R) -4-ox.o.pyrrol.idin-l ,2d ikarboxy1ové kyseliny
Roztok 15','6''ml‘(0,'22 mol) dimethýlsulfoxidu v ml dichlormethanu byl dán do 9,5 ml oxalylchloridu ve 150. ml dichlormethanu při -55 °C během 10 minut. Po 5 minutách pn -55 C byl přidán z-bsnzylester-l-terc.butylester ·( 2R,2K) -4-hydrcxypyrrolidin-l,2-dikarboxylové kyseliny ve- lOÓml dichlormethanu a po dalších 15 minutách 24,4 ml (C,18 mol) triethylaminu. Chladicí lázeň byla odstraněna, míchání po-k kračovalo přes noc a pak byla směs nalita do vody s ledem. Extrakce dichlormethanem 'následovaná promytím 0,0511 HCI, hydrogenuhličitanem a vodou a chlromatografia přes 'silikagel di- , chlor/ethylacetat 33:2 poskytly 11,1 g (35 %) 2-benzylester1-tarc.butylestsru (2R)-4-oxopyrrolidin-l,2-dikarboxylové kyseliny jako bezbarvou kapalinu.
MS m/e (Ϊ): 253 U'I-iscbútylen,7), 213 (8), 134 (24), 128 (14), (55), 34 (40), 57 (100), [alfa] - +1,1° (C=l % v methanolu).
D
b) 2-Banzylester-l-terc.butylester (2ii) -4,4-dif lucrpyrrolidin1,2-dikarboxylové kyseliny
136 % · * · « · · · · · fr fr fr frfrfr fr fr · frfrfr frfrfr ·«·« · fr ·♦· frfr frfr frfrfr· ·* frfr
Roztok 0,64 g {0,002 mol) 2-benzylester-l-terc.butylestsru (2R)-4-cxopyrrolidin-l,2-dikarboxylové kyseliny ve 3 ml dichlormethanu byl zpracován při 0 °C 0,79 ml (0,006 mol diethylaminosulfurtrifluoridu, micnani pokračovafrf lo při teploto místnosti po dobu 32 hodin a pa); byla. směs nalita na led. Extrakce dichlormethanem'a filtrace ořeš silikagel s hexanem následovaná elucí dichlormethanem poskytly 0,62 g (30 %) 2-benzylester-l-terc.butylesteru (2R)-4,4-difluorpyrrolidin-1,2-dikarboxylové kyseliny jako světležlutý olej.
MS m/e (¾)s 285 (1), 206.(6), 106 (33), 91 (35), 57 (100), _{oó.]D = +4.3.,0° (c=l .¾ v methanolu). . ,.
c) Benzylesterhydrcchlorid (2R)-4,4-difluorpyrrolidin-2-karboxylové kyseliny (1:1)
100 ml suchého chlorovodíku v diethyletheru bylo přidáno do roztoku 71,5 g (0,022 mol) 2-benzylester-l-terc-bu tylesteru (2R)-4,4-difluorpyrrolidin-1,2-dikarboxylové kyselí ny ve směsi 100 mi diethyletheru á 20 ml dichlormethanu. Po míchání po dobu 2 dnů bylo filtrac benzylesterhydrochloridu (2R)-4,4í izolováno 5,84 g (36 £) difluorpyrrolidin-2-karboxy lová kyseliny (1:1) a vysušeno sníženi ;no tlaku.
t.t
118-120 °C, [oC jD +29,3^ (c=l % v methanolu).
d) Benzylester (R)-l-[S-[(R)-2-benzyloxykarbonyl-4,4-difluorpyrrolidift-l-yl]-5-oxohsxanoyl}-4,4-difluorpyrrolidin-2-karbo xylové kyseliny
Do supsenze 1,11 g (0,04 mol) benzylesterhydrochlo ridu (2R)-4,4-difluorpyrrrOlidin-2 tarboxylová kyseliny (1:1) bylo přidáno 1,17 ml (0,008 mol) tri,002 mol) adipoyldichloridu v 5 ml dií při teplotě místnosti přes noc byla , vodou a vodným roztokem hydrogenve 20 ml dichlormethanu ethylaminu a 0,29 ml (0 chlormethanu. Po míchán směs extrahována IN HCl sodného a vysušena síranem sodným. Chromatografie gel pomocí dichlormethan/ethylacetat 8:2 poskytla ”□) benzylesteru (R)-1-[5-[(R)-2-benzyloxykarboluorpyrrolidin-l-yl]-5-oxohexanoyl]-4,4-difiuoruhličitanu
137 • * · · · Μ * · *» • 00 0··· · · · · ···· · 0 · ·««· 0 · · · · 0 · · ·*···· 0 10 0 0* · · ·0· ·1 «· ···· ·· 09 přes silika 0,79 c (56 nyl-4,4-dif pyrrolidin-2 ;arboxylové. kyseliny jako bezbarvý olej.
593 (MH) r, [t^]D = +67,3° (c=l % v methanolu).
e) (R)-i- [υ- f(R)-2-Karboxy-4,4-difluorpyrrolidin-l-yl] -6-oxohexanoyl]-4,4-difluorpyrrolidin-2-karboxylová kyselina
0,59 g (0,001 mol) benzylesteru (R)-l-[S-£(R)-2benzyloxykarbonyi-4,4-difluorpyrrolidin-l-yl]-S-oxohexanoyl]4,4-difluorpyxrolidin-2-karboxylove kyseliny .ve 20 ml ethanolu·· bylo -hydrogenováno při teplotě místnosti a atmosférickém' tlaku v přítomnosti 0,12 g 5%ního palladia na aktinvím uhlí.
Po dokončení reakce byl katalyzátor odfiltrován, rozpouštědlo oddestilováno' a zbytek byl rozpuštěn v dichlormethanu. Odpaření poskytlo 0,4 g (97 %) (R)-l-[s-£(R)-2-karboxy-4,4-di^ fluorpyrrolidin-l-yl]-6-oxohexanoyl]-4,4-difluorpyrrolidin-2karboxylové kyseliny jako bílou panu.
ISP-íiS: 413 (ΜΗ)* , [cá]D = 1.54,2° (c=l % v dimethylsulfoxidu),
Příklad 101 (R)-1- [[2- [2- [(R)-2-Karboxy-4,4-difluorpyrrolidin-l-yl] -2-oxoathoxyi] fenoxy] acetyl]-4,4-difluorpyrrolidin-2-karbpxylová kyselina
a) Benzylester (R)-1 £[?.- [2- [(R) -2-benzy loxykarbony 1-4,4-dif luorpyrrolidin-l-yl] -2-oxoethoxyl]fenoxy]acetyl]-4,4-difluorpyrrolidin-2-karboxylové kyseliny
Do směsi 1,11 g (0,003 mol) benzylesterhydrochloridu (2R)-4,4-difluorpyrrolidin-2-karboxylové kyseliny (1:1),
0,45 g (0,002 mol) 1,2-fenylendioxydioctové kyseliny, : :: i
- 138 • fr fr * · · · fr fr 4 fr fr fr 4
4 4 4 fr fr ·
4* fr fr t
444 4» ♦» 44*4
1,21 g (0,012 mel) N-methylmorfolinu a 0,ól g (0,004 mol)
1- hydroxybenzotriazolhydratu v SO ml dichlormethanu bylo přidáno 0,77 g (0,004 mol) 1-(3“dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiiraidhydrochloridu. Po míchání při teplotě místnosti po dobu 18 hodin byla směs extrahována IN HCI, vodou, 10%ním vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a znovu vodou. Chromatografíe přes silikagel pomocí dichlormsthan/dichloracetat 9:1 poskytla 0,52 g (39 %) benzylesteru (R)-l-[[2-[2-[(R)~
2- benzyloxykarbonyl-4,4-difluorpyrrolidin-l-yl] “2-oxoethoxyl]fenoxy]acetyl]-4,4-difluorpyrrolidin-2-karboxylové kyseliny jako bezbarvý olej.
ISP-I1S: 673 (MH)r, [od] = + 68,4° (c=l δ v methanolu).
b) (R)-1-[[2-[2-|(R)-2-Karboxy-4,4-difluorpyrrclidin-l-yl]2-oxoethoxyl]fenoxy]acetyl]-4,4-difluorpyrrolidin-2-karboxylová kyselina .
0,47 g (0,0007 mol) benzylesteru (R)-l-[[2-[2-](R)2-benzyloxykarbonyl-4,4-difluorpyrrolidin-l-yl] -2-oxoethoxy11fenoxy]acetyl]-4,4-difluorpyrrolidin-2-karboxylové kyseliny ve 20 ml ethanolu bylo hydrogsnováno při teplotě místnosti a atmosfériekstm tlaku v přítomnosti 0,09 g 5 δ palladia na aktivním uhlí. Ro dokončení reakce byl katalyzátor odfiltrován, rozpouštědlo oddestilováno a. zbytek byl rozpuštěn v dichlormethanu. Odpaření poskytlo 0,32 g (94 S) (R)-1-[[2-[2-](R)2-karboxy-4,4-difluorpyrrolidin-l-yl]-2-oxoethoxyí]fenoxy]acetyl]-4,4-difluorpyrrolidin-2-karboxylové kyseliny jako světležlutou pěnu.
ISP-ííS: 493 (ΜΗ) \ ]oč]^ “ + 46,8° (c=l δ v dimethylsulfoxidu)
139 * 4« 4« 4» »· · i 4 4 · » · 4 4 * 4 *
4444 4 4 4 «44 4
4 4 4 4 4 4« *44 444
4*4*4 · 4
444 4» 4 4 >4*4 ·4 *4
Příklad 102 (R)-1- [ pí- [2 - [(R)-2-Karboxy-4, 4-difluorpyrrolidin-l-yl] -2oxoethyl]fenyl]acetyl]-4,4-difluorpyrrolidin-2-karboxylová kyselina
a) benzylester (R)-l-[[4-[2-[(R)-2-benzyloxykarbonyl-4,4difluorpyrrol idin-l-yl] -2-oxoethyl] fenyl] ace tyl]-4,4-difluorpyrrolidin-2-karboxylové kyseliny
Do směsi 1,11 g (0,004 mol) benzylesterhydrochloridu (2R)-4,4-difluorpyrrolidin-2-karboxylové kyselilny (1:1),
0,39 g (0,002 mel) 1,4-fenylendioctové kyseliny, 1,21 g (0,012 mol) N-methylrnoríolinu a 0,61 g (0,004 mol) 1-hydroxybenzotriazolhydratu v 90 ml dichlormethanu bylo přidáno 0,77g (0,00-4 -mol)- l“(-3-dirnethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimiáhydro“ chloridu. Po míchání při tep! byla směs extrahována IR HCl, hydrogenuhličitanu sodného a otě místnosti po dobu 13 hodin vodou, 10%ním vodným roztokem znovu vodou. .
Chromatografie přes silikagel pomocí dichlormethan/ethylacetát 9:1 poskytla 0,72 g (55 %) (R)-1-[ [4-[2-](R)-2benzyloxykarbonyl-4,4-difluorpyrrolidin-l-yl]-2-oxoethyl]fenyl] acetyl]-4,4-diflucrpyrrolidin-2-karboxylové kyseliny ve formě jejího benzylestru jako bezbarvý olej.
ISP-MS: 653 (Μίίί'Ρ )*, [có] = +55,5° (c=l % v methanolu).
b) (R)-1-[[4-[2-[(R)-2-Karboxy-4,4-difluorpyrrolidin-l-yi]2-oxoethyl] f enyl] ace tyl]-4,4-difluorpyrrolidin-2-karboxylová kyselina
0,64 g (0,001 mol) benzylesteru (R)-l-[[4-[2-jjE}2-benzyloxykarbonyl-4,4-dif luorpyrrol idin-l-y l}-2-oxoethyl] fenyijacetyl]-4,4-difluorpyrrolidin-2-karboxylové kyseliny ve 20 ml ethanolu bylo hydrogénováno při teplotě místnosti v* toto • to* · » to to * « to to · to· to··to tototo to
- 140 % palladia odfiltrován, rozpuštěn v na dichlor a atmosférickém tlaku v přítomnosti 0,13 g (5 uhlíku). Po dokončení reakce byl katalyzátor rozpouštědlo bylo oddestilováno a zbytek byl methanu. Odpaření poskytlo 0,28 g (51 %) (R)-1-[jji-[2-[(R)2-karboxy-4,4-difluorpyrrolidin-l-yl]-2-oxoethyl]fenyl]acetyl]4,4-difluorpyrrolidin-2-karboxylové kyseliny jako světležlutou panu.
ISP-MS: 478 () *’, [tZ oxidu).
4-50,3° (c=0,44 %) v dimethylsulfPříklad 103 ..........
(R) — 1 — [5- [(R)-2-Karboxy-2,5-dihydropyrrol-l-yl]-5-oxohexanoyl]2,5-dihydropyrrol7.2-_karboxylová kyselina . ....
a) 2-Benzylester-l-terc.butylester (2R,4R)-4-^oluen-4-sulfonyloxy)pyrrolidin-l,2-dikarboxylové kyseliny
Roztok 2,35 g (0,07 mol) 2-bsnzylaster-l-terc.butylesteru (2R,2R)-4-hydroxypyrrolidin-l,2-dikarboxylové kyseliny ve 22 ml pyridinu byl zpracován při 5 °C 1,53 g ( 0,008 mel.) p-toluensulfonylchloridem a udržován v chladničce po dobu 15 lnů. Pyridin byl pak oddestilován za vakua a zbytek byl vyčištěn chromatografií na silikagelu pomocí dichlormsthan/ethylacetat 95:5, čímž ss·získalo 2,81 g (81 %) 2-benzylester-l-terc. butylesteru (2R,4R)-4-(toluen-4-sulionyloxy)pyrrolidin-1,2-dikarboxylové kyseliny jako bezbarvá kapalina.
MS m/e (%): 375 (2), 340 (10), 284 (6), 240 (21), 91 (48), 58 (100), 57 (53), ~ 4-24,5° (c=l % v methanolu).
b) 1-terč.fíutylester-2-ethyloster (2R,4S)-4-fenylselanylpyrrolidin-1,2-dikarboxylové kyseliny
Φ φ
Φ··.
φφφ ·*Φ r φ · k · » Φ Φ
Φ* ΦΦΦΦ
ΦΦΦ
Φ 4
- 141 Roztok 7,99 g (0,02δ mol) difenyldiselsnidu v 250 ml ethanolu byl zpracován s 1,59 g (0,042 mol) tetrahydroborita nu sodného a míchání pokračovalo as ss zs žlutého roztoku stal roztok bezbarvý. Po přídavku 20,0 g (0,042 mol) 2-benzylester1-terč.butylesteru (2R,4R)-4-(toluen-4-sulfonyloxy)pyrrolidin1,2-dikarboxylové kyseliny byla směs refluxována po dobu 2,5 hodiny. Bílá sraženina byla odfiltrována a .rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua. Chromatografie na silikagelu pomocí dichlormethan/methanol 38:2 poskytla 3,43 g (51 %) Ι-terc.butylester-2-ethylesteru (2R,4S)-4-fenylselánylpyrrclidin-1,2-dikarboxylové kyseliny jako bezbarvý olej.
MS m/e (¾) : 39-9· (-7-)-, 320 -(13)-, 270-(18)-, 225 (38), 13G (35)·/’ ' 53 (50), 57 (100), 41 (28). = +40,4° (c=l š v methanolu).
Navíc bylo izolováno 0,6 g 2-benzylester-l-terc.butylesteru (2R,43)-4-fenylselánylpyrrolidin-1,2-dikarboxylovó kyseliny jako bezbarvý olej.
MS m/e (š): 451 (7), 325 (21) , 270 (37.)., 248 (48), 226 (43), 209 (30), 31 (100), 58 (54), 57 (96).
LcClo = +33f2“ (c==i % v methanolu).
c) 1-terc.Butylester-2-ethylester (R)-2,5-dihydropyrrol-I,2dikarboxylové kyseliny
Do roztoku 7,35 g (0,015 mol) 1-terc.butylester-2ethylesteru (2R,43)-4-fenylselanylpyrrolidin-1,2-dikarboxylové kyseliny v 30 ml dichlormethanu bylo přidáno při’ 0 az 5 C 1,93 ml (0,024' mol) pyridinu a 4,5 ml 30%ního peroxidu vodíku a míchání pokračovalo po dobu 1,5 hodin. Směs byla extrahována 5%ní vodnou HCl, nasycena vodným uhlčítaném sodným a vodou. Chromatografie na silikagelu pomocí sthylacetat/hexan 1:5 poskytla 2,93 g (77 S) 1-terc.butylester-2-ethylesteru (R)—2,5dihydropyrrol-l,2-dikarboxylové kyseliny jako bezbarvý olej..
142 • «0 ·· ♦· 0* «00 * · * 0 · · · ·
00·· «· · · 0 · ·
0 0 » 0 0 * · ····♦ « » 0 0 0 * 0 ·· ·· 00 0000 00 00
MS m/e (%): 136 (11), 158 (48), 140 (32), 112 (100), 63 (35), (58). = +242° (c=l 3 v chloroformu).
d) Ethylestertrifluoracetat (E)-2,5-dihydro-líí^pyrrol-2-karboxylové kyseliny (1:1)
1,5 g (0,06 mol) 1-terc .butyl£-ster-2-ethylesteru (R)-2,5-dihydropyrrol-l,2-dikarboxylové kyseliny bylo rozpuštěno při 5 °C v 10 ml trifluoroctové kyseliny a míchání pokračovalo při teplotě místnosti po dobu 3 hodin. Odpaření rozpouštědla za vakua poskytlo 2,05 g (kvantitativně ethylestertrifluoracetatu (R)-2,5-dihydro-lH-pyrrol-2-karboxylové kyseliny (1:1) jako-- žlutý olej.
MS m/e (3): 142 (1), 68 (100), 45 (10), 41 (15).
[o6]rj = 4-95,5° (c=Í % v methanolu).
e) Ethylester (R)-1-[6- [(R)-2-ethyloxykarbonyl-2,5-dihydropyrrol-l-yl] -S-oxohexanoyl] -2,5-'dihydropyrrol-2-karboxylové kyšeliny
Do suspenze 0,99 g (0,003 mol) ethylestertrifluoracetatu (R)-2,5-dihydro-lH-pyrrol-2-karboxylové kyseliny (1:1) ve 20 mi dichlormethanu bylo přidáno 1,3 ml (0,09 mol) triethylaminu a 0,22 ml (0,0015 mol) adipoyldichloridu v 5 ml dichlormethanu. Po míchání při teplotě místnosti přes noc byla směs extrahována 1ΙΊ HCI, vodou a vodným hydrogenuhličitanem sodným a vysušena síranem sodným. Chromatografie přes sililíagel pomocí' ethylacetátu poskytla 0,37 g (32 3) ethylesteru (R)-1-[6-[(R)-2-ethyloxykarbony1-2,5-dihydropyrrol-lyl]-6-oxohsxanoyl]-2,5-dihydropyrrol-2-karboxylové kyseliny jako Slutý olej.
ISP-MS: 393 (MK)+.
• φ
- 143
Φφ Φ* ** • fe · · Φ · · • ÍM fe Φ ·
Φ Φ Φ Φ fe fe Φ ΦΦ· φφφ
ΦΦΦ ΦΦ Φ· ΦΦΦΦ fe
Φ fe
Φ.Φ
f) (R)-1-[β-[(R)-2-Karboxy-2,5-dihydropyrrol-l-yl]-ΰ-oxohexanoyl]-2,5-dihydropyrrol-2-karboxvlová kyselina
0,C9g (0,0002 mol).ethylesteru (R)-l-[6-[(R)-2ethyloxykarbonyl-2,5-dihydropyrrol-l-yl]-S-oxohexánoyl]-2,5dihydropyrrol-2-karboxylové kyseliny bylo mícháno .s vodnou HCl při 50 C po dobu 3 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek rozpuštěn ve vodě a lyofilizován, čímž se získalo 0,03 g (97 %) (R)-1-[5-[(R)-2-karboxy-2,5-dihydropyrrol-l-yl]0-oxohexanoyl-2,o-dihydropyrrol-2-karboxylová kyseliny jako světležlutá pěna.
ISP-MS: 335 (M-H)
Příklad 104 (R)-1- [ [2-[2-[(R)-2-Karbcxy-2,5-dihydropyrrol-l-y ^-2-oxoethoxy1J f-anoxy] acetyl]-2,5-dihydropyrrol-2-karboxylcvá. kyselina
a) Ethylester (R)-l-[[2-[2-[(R)-2-ethvlkarbonyl-2,5-dihydropyrrol-l-yl] -2-oxoethoxy l]f enoxy] acetyl] -2,5-dihydropyrrol-2karboxylové kyseliny
Do směsi 0,S3 g (0,003 mol) athylestertrifluorace- , tátu (R)-2,5-dihydro-lH-pyrrol-2-karboxylové kyseliny (1:1),
0,34 g (0,0015 mol) 1,2-fenylendioxydiootové kyseliny,
1,3 ml (0,012 mol) K-methylmorfolinu a 0,4S g (0,003 mol) 1-hydroxybenzotriazolhydratu v 30 ml dichlormethanu bylo přidáno 0,57 g (0,003 mol) l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochloridu. Po míchání při teplotě místnosti po dobu 18 hodin byla směs extrahována 1U HCl, vodou, 10%n.ím vodným hydrogenuhličitanem sodným a znovu vodou. Chromatografie přes silikagel pomocí ethylacetátu poskytla 0,45 g (32 0) ethylesteru (R)-1-[[2-[2-£(R)-2-sthylkarbony1-2,5-dihydropyrrol-l-yl]-2fr · ·
4 frfr • · * 4 fr fr · ·
- Uá cxosthoxyl]fenoxy]acetyl] -2,5-dihydropyrrol-2-karboxyloví kyseliny jako bezbarvý olej.
ISP-MS: 473 (Xh)*.
b) (R) -1- [ [2- [2- [(R) -2-Karboxy-2,5-aihydropyrrol-l-yl] -2-oxoethoxyl] fenoxy] acetyl] -2,5-dihydropyr.rol-2-karboxylová kyselina
0,17 g (0,0004 mol) ethylesteru (R)-1-[ [2-[2-[(R)2-ethy lkarbony 1-2,5 -dihydropyrro 1-1-yl]- 2-oxoethoxy l] f enoxy] acetyl]-2,5-di.hýdropyrrol-2-karboxylové kyseliny bylo mícháno s vodou HCI při teplotě 50 °C po dobu 3 hodin..Rozpouštědlo, bylo odpařeno a zbytek rozpuštěn ve vodě a lyofilizován, čí řas se získalo 0,13 g (85 .%) .(R)-l-[[2-[2-[(íi)-2-karboxy-2,5-dihydropyrro-1—1-yl] -2-oxoethoxyl] £2noxy]'acetyl]'-2y5-dihydropyrrol-2-karboxylové kyseliny jako bílý amorfní prásek.
ISP-MS: 417 (MH)'.
*4 • fl flfl • fl flfl • · · · flflfl* «·fl flflfl fl · flfl ··
- 145 Příklad A
Tablety následujícího složení byly připraveny obvyklým způsobem:
• fl · fl fl·· « fl * · » · fl fl· · ·· ř fl fl fl· ····
mg/tabl
aktivní složka 100
prášková laktosa 95
bílý kukuřičný škrob 3 5
polyvinylpyrrolidon 8
Na karboxymethylškrcb 10
stearan hořečnatý ... ,2.
hmotnost tablety 250
Příklad 3
Tablety následujícího složení se připraví obvyklým
mg/tabl.
aktivní složka 200
prášková laktosa 100
bílý kukuřičný škrob 64
polyvinylpyrrolidon 12
Na karboxymethylškrob 20
stearan hořečnatý . 4
hmotnost tablety 400
146 ·Α ·* ·· ·· ·* • fl · *··« fl fl: · * fl fl·· flfl * flflfl· • fl · · fl fl · · ··· flfl· ««flflfl· * A ·· ·· ·· ·«·· ··
Příklad C
Tobolky následujícího složení se připraví:
aktivní složka 50
krystalická laktosa 00
mikrokrystalická celulosa 34
t a 1 e κ 5
.stearan..horečnatý . . .. 1
hmotnost náplně tobolky 150
.Aktivní složka mající vhodnou velikost castic, krystalická laktos vzájemně smíchají, hořečnatý. Konečná tobolek vhodné velikosti.
. a mikrokrystalic prosejí a pak se směs se naplní do ká celulosa'.se homogenně přimísí talek a stearan tvrdých ž e1atinovýcn
- I 1.
« • · ·· • · « ···· · · · · • * · · · « · • · · · ·♦· ··· «* ··«· ·· ··'
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (15)

  1. Sloučeniny obecných vzorců I-Δ a I-B
    HO. / O
    O. .OH
    ..nebo (l-A) kde
    R je SH, benzyl nebo fenyl, případně substituovaný hydroxy nebo nižším alkoxy nebo
    X skupina, je vodík nebo halogen, je -(CH2)n-, -CH(R2)(CH2)n-, -CII2O(ClI2)n-, -CH2NH-, benzyl, -C(R2)=CH-, -CH2CH(OH)-, nebo thiaaol-2,5-diyl, je -Ξ-S-, -(CIL·) -, -0-, -NH-, -N(R2)-, -CH=CII-, 2 n _
    -NHC(O)NH-?, -N(RZ)C(0)N(R )-, -N[CHjCgHg(OCH3 ) J • 4 * ··· 4 ·. 4 4 4 4 4
    4 · 4 4 4 4 « «φφ «««
    4 · » 4 4 * « « «4 4 ·4 44' 4444 «4 4.4 ”11
    -U(CH2C6H5)-, -N(CH2CgH5)C(O)N(CH2C6H5)-, -W(alkoxyalkyl)-, -N(cykloalkylmethyl)-, 2,C-pyridyl, 2,5-furanyl, 2,5-thienyl, 1,2-cyklohexyl, 1,3 cyklohexyl, 1,4-cyklohexyl, 1,2-naftyl, 1,4-ňaftyl, 1,5-naftyl, 1,6-naftyl, bifenylen, nebo 1,2-fenylen, 1,3-fenylen a 1,4-fenylen, kde fenylenové skupiny jsou případně substituovány jedním až čtyřmi substituenty vybranými ze skupiny zahrnující halogen, nižší alkyl, nižší alkoxy, hydroxy, karboxy, -COO-nižší alkyl, nitrilo, 5-tetrazol, (2-karboxy— lová-kyselina-pyrrolidin-l-yl)r2-oxoethoxy,
    N-hydroxykarbamimidoyl, 5-oxo-[l, 2,4]oxadiazolyl, 2-oxo-[1,2,3,5]oxathiadiazolyl, 5-thioxo-[1,2,4]oxaďiazolyl a 5-ťerc.butylsulfanyl-[l,2,4]oxadiazolyl,
    X’ je -<CH2)n-, -(CK2)nCH(R2) -, -(CH2 )nOCH2-, -NIICH^/ benzyl, -CH=C(R2)-, -CH(OH)CH2, nebo thiazol-2,5diyl,
    R je nižší alkyl, nižší alkoxy nebo benzyl a n je O až 3, a farmaceuticky akceptovatelných solí a jejich monoesterů a diesterů s výjimkou (R)-l-|(R)- a (R)-l-J(S)-3-merkapto-2-methylpropionyl|pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny.
  2. 2. Sloučeniny obecného vzorce Ι-A podle nároku 1.
  3. 3. Sloučeniny podle nároku 2, kde X je CH(R2(CH2)n 2 a R je methyl nebo methoxy a n je O nebo 1.
    Sloučeniny podle nároku 3, kterými jsou
  4. 4.
    III • flfl · fl fl · flflflfl fl fl fl *1 flfl· flflflfl flfl flflfl fl fl fl «·« flflfl flflfl·*· fl fl flflfl flfl flfl flflflfl flfl flfl (R)-1-[(S)-3-[{S)-3-[(R)-2-Karboxypyrrolidin-l-yl]-2-methyl3-oxopropyldisulfanyl]-2-methylpropiónyl]pyrrolidin-2-karboxylová kyselina, (R)-1-[8-[(R)-2-karboxypyrrolidin-l-yl]-2,7-dimethyl-8-oxooktanoyl]pyrrolidin-2-karboxylová kyselina, £ R)-1-[8-[(R)-2-karboxypyrrolidin-l-yl]-2,7-dimethoxy-8-oxooktanoyl]pyrrolidin-2-karboxylová kyselina a (R)-1-[6-[(R)-2-karboxypyrrolidin-l-yl]-2,
  5. 5-dimethyl-6-oxohexanoyl]pyrrolidin-2-karboxylová kyselina (směs tří diastereomerů).
    '5. Sloučeniny, podle, nároku 2, kde X je ~ a n je 0 nebo 1.
  6. 6· Sloučeniny podle nároku 5, kterými jsou (R)-l-[
  7. 7-[(R)-2-karboxypyrrolidin-l-yl]-7-oxoheptanoyl]pyrrolidin-2-karboxylová kyselina, (R)-1-[6-[(R)-2-karboxypyrrolidin-l-yl]-6-oxohexanoyl]pyrrolidin- 2-karboxylová kyselina, (R)-l-[5-[(R)-2-karboxypyrrolidin-l-yl]-5-oxopentanoyl]pyrrolidin-2-karboxylová kyselina, (R)-1-[[4-[2-[(R)-2-karboxypyrrolidin-l-yl]-2-oxoethyl]fenyl]acetyl]pyrrolidin-2-karboxylová kyselina, (R)-1-[[3-[2- [(R)-2-karboxypyrrolidin-l-yl]-2-oxoethoxy]ureido] pyrrolidin-2-karboxylová kyselina, (R)-1-[[benzyl-[2-[(R)-2-karboxypyrrolidin-l-yl]-2-oxoethyl]amino]acetyl]pyrrolidin-2-karboxylová kyselina, (R)-1-[cis-4- [(R)-2-karboxypyrrolidin-l-karbonyl]cyklohexankarbonyl]pyrrolídin-2-karboxylová kyselina a (R)-l-[[3-[(R-2-karboxypyrrolidin-l-yl]-2-oxoethyl]fenyl]acetyl] pyrrolidin-2-karboxylová kyselina.
    * « • · • ··« · · * ·♦· ··««·· · ♦ ··♦ ««···· 9 * ··« «· ·· ···♦ ·· *·
    - IV 7. Sloučeniny podle nároku 2, kde X je -Ct^O-·
  8. 8. Sloučeniny podle nároku 7, kterými jsou (R)-1-[ [2-[2-[(R)-2-karboxypyrrolidin-l-yl]-2-oxoethoxy]fenoxy ] acetyl]pyrrolidin-2-karboxylová kyselina, (R)-1-[[4-[2- £ (R)-2-karboxypyrrolidin-l-yl]-2-oxoethoxy]fenoxy] acetyl]pyrrolidin-2-karboxylová kyselina, (R)-l-[[4-[2- [(R)-2-karboxypyrrolidin-l-yl]-2-oxoethoxy]-2methoxyfenoxy]acetyl]pyrrolidin-2-karboxylová kyselina, (R}—1—[[3-[2-[(R)-2-karboxypyrrolidin-l-yl]-2-oxoethoxy] fenoxy] acetyl]pyrrolidin-2-karboxylová kyselina, (R)-1-[ [3-[2-[(R)-2-karboxypyrrolidin-l-yl]-2-oxoethoxy] -2- , me^thylfenoxy]acetyl]pyrrolidin-2-karboxylová kyselina a (R)-1-[[5-[2-[{R)-2-karboxypyrrolidin-l-yl]-2-oxoethoxy]naftalen-l-yloxy]acetyl]pyrrolidin-2-karboxylová kyselina.
  9. 9. Sloučeniny podle nároku 2, kde X je
  10. 10. Sloučenina podle nároku 9, kterou je {R)-l-[[4[2- [(R)-2-karboxypyrrolidin-l-yl]-2-oxoethylamino’|fenylamino]acetyl]pyrrolidin-2-karboxylová kyselina.
  11. 11. Sloučeniny podle nároku 2, kde X je -CHjCHÍOH)-.
  12. 12. Sloučenina podle nároku 11, kterou je (2E,4E)-(R)1-[6-[(R)-2-karboxypyrrolidin-l-yl]-2,5-dimethyl-6-oxohexa-2, 4dienoyl]pyrrolidin-2-karboxylová kyselina.
  13. 13. Léčivo, zejména pro léčení nebo prevenci amyloidózy, vyznačené tím, že obsahuje sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 12 nebo (R)-1-[(R)- a (R)-!-[(S)-3-merkapto-2-methylpropionyl] pyrrolidin-2-karboxylovou kyselinu nebo její farmaceuticky akceptovatelnou sůl nebo její monoester a diester stejně jako terapeuticky inertní nosný materiál.
    fl* flfl • · · * • flfl * •flfl ··· • · flfl »* • fl flfl « fl· · flfl · flfl· flfl· »fl flflflfl fl flfl • fl · fl · a fl • flfl ··· «·· ··
  14. 14. Způsob výroby sloučenin podle kteréhokoli z nároků 1 až 12 vyznačený tím, že zahrnuje
    a) odštěpení chránící skupiny ze sloučeniny vzorců III a IV
    1 >3 kde R, R , X, Y a x' jsou popsány v nároku 1 a R je chránící skupina, čímž se získá sloučenina vzorce I-Λ nebo I-B a když je třeba,
    Sloučenina obecných vzorců I-A a I-B se převede na farmaceuticky použitelnou sůl nebo na její monoester a diester.
  15. 15. Sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 12 kdyf
CZ0346398A 1997-10-31 1998-10-29 D-Proliny, zpusob jejich výroby a pouzití a lécivo s jejich obsahem CZ296252B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP97119031 1997-10-31
EP98113851 1998-07-24

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ346398A3 true CZ346398A3 (cs) 1999-05-12
CZ296252B6 CZ296252B6 (cs) 2006-02-15

Family

ID=26145860

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0346398A CZ296252B6 (cs) 1997-10-31 1998-10-29 D-Proliny, zpusob jejich výroby a pouzití a lécivo s jejich obsahem

Country Status (35)

Country Link
US (4) US6103910A (cs)
EP (1) EP0915088B1 (cs)
JP (1) JP3048558B2 (cs)
KR (2) KR100313637B1 (cs)
CN (1) CN100357270C (cs)
AR (1) AR015473A1 (cs)
AT (1) ATE224366T1 (cs)
AU (1) AU750734B2 (cs)
BR (1) BR9804378B1 (cs)
CA (1) CA2252163C (cs)
CO (1) CO5011076A1 (cs)
CZ (1) CZ296252B6 (cs)
DE (1) DE69808017T2 (cs)
DK (1) DK0915088T3 (cs)
EG (1) EG23756A (cs)
ES (1) ES2182203T3 (cs)
HK (1) HK1019875A1 (cs)
HR (1) HRP980572B1 (cs)
HU (1) HUP9802465A1 (cs)
ID (1) ID21194A (cs)
IL (1) IL126787A (cs)
MA (1) MA26559A1 (cs)
MY (1) MY142803A (cs)
NO (1) NO312064B1 (cs)
PE (1) PE123499A1 (cs)
PL (1) PL196967B1 (cs)
PT (1) PT915088E (cs)
RS (1) RS49589B (cs)
RU (1) RU2201937C2 (cs)
SA (1) SA98190749B1 (cs)
SG (1) SG74094A1 (cs)
SI (1) SI0915088T1 (cs)
TR (1) TR199802197A3 (cs)
TW (1) TW585854B (cs)
UY (1) UY25230A1 (cs)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060211731A1 (en) * 1999-05-05 2006-09-21 Les Laboratories Servier New substituted pyridine or piperidine compounds
FR2793245B1 (fr) * 1999-05-05 2002-10-11 Adir Nouveaux composes pyridiniques ou piperidiniques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO2001010836A1 (en) * 1999-08-05 2001-02-15 The Procter & Gamble Company Method of treating hair loss using multivalent ketoamides and amides
CA2413418A1 (en) 2000-06-21 2001-12-27 Joseph B. Santella Piperidine amides as modulators of chemokine receptor activity
FI20011466A0 (fi) * 2001-07-04 2001-07-04 Orion Corp Prolyylioligopeptidaasia inhiboivaa aktiivisuutta omaavia yhdisteitä, niiden valmistusmenetelmiä ja käyttö
DE60219926T2 (de) 2001-08-08 2007-11-22 Pentraxin Therapeutics Ltd. Wirkstoff zur entfernung einer unerwünschten proteinpopulation aus dem plasma
GB0119370D0 (en) 2001-08-08 2001-10-03 Univ London Therapeutic agent
US6903129B2 (en) * 2001-12-14 2005-06-07 Hoffman-La Roche Inc. D-proline prodrugs
US7091357B2 (en) * 2001-12-26 2006-08-15 University Of Kentucky Research Foundation Chain-modified pyridino-N substituted nicotine compounds for use in the treatment of CNS pathologies
AU2003223708A1 (en) * 2002-04-23 2003-11-10 Axys Pharmaceuticals, Inc. Novel phenyl derivatives as inducers of apoptosis
DE10240026A1 (de) * 2002-08-27 2004-03-11 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von Monoalkylaminoketonen
FI20030014A0 (fi) * 2003-01-03 2003-01-03 Orion Corp Prolyylioligopeptidaasia inhiboivaa aktiivisuutta omaavia yhdisteitä
CA2525302A1 (en) * 2003-05-12 2004-11-18 David Bundle Multivalent inhibitors of serum amyloid p component
WO2004103995A1 (en) * 2003-05-20 2004-12-02 Novartis Ag N-acyl nitrogen heterocycles as ligands of peroxisome proliferator-activated receptors
GB0313386D0 (en) * 2003-06-10 2003-07-16 Univ London Treatment of disease
DE102004010943A1 (de) * 2004-03-03 2005-09-29 Degussa Ag Verfahren zur Herstellung von N-geschützten 4-Ketprolinderivaten
ITMI20041567A1 (it) * 2004-07-30 2004-10-30 Maycos Italiana Di Comini Miro "derivati n-acilati di acidi bicarbossilici con amminoacidi e con idrolizzati proteici vegetali e loro applicazione in prodotti cosmetici, dermofarmaceutici e farmaceutici"
CN1834095B (zh) * 2005-03-18 2011-04-20 中国科学院上海药物研究所 一类非核苷类抗病毒抑制剂及其制备方法和用途
JP2009504756A (ja) * 2005-08-17 2009-02-05 シェーリング コーポレイション 新規な高親和性のチオフェンベースおよびフランベースのキナーゼリガンド
US9345722B2 (en) * 2006-07-24 2016-05-24 Emisphere Technologies, Inc. Pharmaceutical formulations for the treatment of alzheimer's disease
WO2009155962A1 (en) * 2008-06-27 2009-12-30 Pentraxin Therapeutics Limited Use
GB0712503D0 (en) * 2007-06-27 2007-08-08 Therapeutics Pentraxin Ltd Use
GB2470187A (en) * 2009-05-11 2010-11-17 Pharmapatents Global Ltd Captopril polymers
UA108227C2 (xx) 2010-03-03 2015-04-10 Антигензв'язуючий білок
US9434716B2 (en) 2011-03-01 2016-09-06 Glaxo Group Limited Antigen binding proteins
JP6209588B2 (ja) * 2012-03-30 2017-10-04 ジボダン エス エー 食品フレーバー付与化合物としてのｎ−アシルプロリン誘導体
CN103333095B (zh) * 2013-06-26 2015-06-24 中国人民解放军第二军医大学 己二酰二d-羟脯氨酸衍生物及其作为核酸疫苗佐剂的应用
DE102013012622A1 (de) * 2013-07-30 2015-02-05 Clariant lnternational Ltd Neue sterisch gehinderte cyclische Amine
GB201407506D0 (en) 2014-04-29 2014-06-11 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compound
DE102015000124A1 (de) * 2015-01-07 2016-07-07 Clariant International Ltd. Verfahren zur Stabilisierung von Polyamiden
GB201518950D0 (en) * 2015-10-27 2015-12-09 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Compound
WO2017072090A1 (en) * 2015-10-27 2017-05-04 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combination therapy

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2328391A1 (de) * 1972-06-19 1974-01-10 Degussa Trialkoxycinnamoylaminocarbonsaeuren
US4105776A (en) * 1976-06-21 1978-08-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Proline derivatives and related compounds
US4046889A (en) * 1976-02-13 1977-09-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. Azetidine-2-carboxylic acid derivatives
AU509899B2 (en) * 1976-02-13 1980-05-29 E.R. Squibb & Sons, Inc. Proline derivatives and related compounds
JPS53108922A (en) * 1977-03-04 1978-09-22 Sumitomo Chem Co Ltd Novel synthesis of opticallactive hydroxyacid
US4499102A (en) * 1979-12-13 1985-02-12 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazolidine and pyrrolidine compounds and pharmaceutical compositions containing them
CA1247086A (en) * 1982-02-17 1988-12-20 Francis R. Pfeiffer Renally active tetrapeptides
US4386075A (en) * 1982-02-17 1983-05-31 Smithkline Beckman Corporation Renally active tetrapeptides
CA1333807C (en) * 1987-06-15 1995-01-03 David R. Kronenthal Process for preparing (trans)-4-phenyl-l-proline derivatives
JPH0832704B2 (ja) * 1987-11-30 1996-03-29 キッセイ薬品工業株式会社 プロリルエンドペプチダーゼ阻害剤
JPH01250370A (ja) * 1987-12-23 1989-10-05 Zeria Pharmaceut Co Ltd 新規アミノ酸イミド誘導体、製法ならびに用途
JPH02157262A (ja) * 1988-12-10 1990-06-18 Meiji Seika Kaisha Ltd 生理活性を有する新規なピロリジン誘導体
US4999417A (en) * 1989-03-30 1991-03-12 Nova Pharmaceutical Corporation Biodegradable polymer compositions
GB8912303D0 (en) * 1989-05-27 1989-07-12 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5439930A (en) * 1992-04-14 1995-08-08 Russian-American Institute For New Drug Development Biologically active n-acylprolydipeptides having antiamnestic, antihypoxic and anorexigenic effects
JPH0661099A (ja) * 1992-08-05 1994-03-04 Mitsubishi Petrochem Co Ltd 電解コンデンサ駆動用電解液
JP3274247B2 (ja) * 1993-09-20 2002-04-15 杏林製薬株式会社 光学活性なインドリン誘導体の製法と中間体
FR2712888B1 (fr) * 1993-11-23 1996-02-09 Bioeurope Utilisation de alpha-D-alkylglucopyranosides et esters de ceux-ci pour la préparation de prodrogues capables de traverser la barrière hématoencéphalique, prodrogues obtenues et précurseurs de celles-ci.
JPH0840896A (ja) * 1994-08-04 1996-02-13 Teisan Seiyaku Kk カプトプリル類似体からなる医薬製剤
AU7084996A (en) * 1995-09-15 1997-04-01 Smithkline Beecham Plc Pyrrolidine and thiazole derivatives with antibacterial and metallo-beta-lactamase inhibitory properties
JPH09157251A (ja) * 1995-10-06 1997-06-17 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd Ｎ−（Ｄ−α−メチル−β−メルカプトプロピオニル）−Ｌ−プロリン及び該中間体の製造方法
EP0866805A1 (en) * 1995-12-12 1998-09-30 Karolinska Innovations AB PEPTIDE BINDING THE KLVFF-SEQUENCE OF AMYLOID $g(b)

Also Published As

Publication number Publication date
DE69808017T2 (de) 2003-04-30
YU47698A (sh) 2001-07-10
PL329440A1 (en) 1999-05-10
IL126787A (en) 2003-12-10
KR19990037520A (ko) 1999-05-25
HRP980572B1 (en) 2004-06-30
NO985059L (no) 1999-05-03
US6512001B1 (en) 2003-01-28
US6103910A (en) 2000-08-15
SI0915088T1 (en) 2002-12-31
PL196967B1 (pl) 2008-02-29
CA2252163A1 (en) 1999-04-30
TR199802197A2 (xx) 1999-05-21
CA2252163C (en) 2008-09-09
KR100313637B1 (ko) 2002-01-12
CN100357270C (zh) 2007-12-26
PE123499A1 (es) 1999-12-13
US6262089B1 (en) 2001-07-17
MY142803A (en) 2011-01-14
JP3048558B2 (ja) 2000-06-05
AU750734B2 (en) 2002-07-25
CO5011076A1 (es) 2001-02-28
SA98190749B1 (ar) 2006-05-13
RU2201937C2 (ru) 2003-04-10
ATE224366T1 (de) 2002-10-15
UY25230A1 (es) 2001-01-31
RS49589B (sr) 2007-06-04
ES2182203T3 (es) 2003-03-01
HU9802465D0 (en) 1998-12-28
EP0915088A1 (en) 1999-05-12
KR20010083247A (ko) 2001-08-31
DK0915088T3 (da) 2003-01-27
MA26559A1 (fr) 2004-12-20
EP0915088B1 (en) 2002-09-18
ID21194A (id) 1999-05-06
US20030100770A1 (en) 2003-05-29
HRP980572A2 (en) 1999-08-31
US6740760B2 (en) 2004-05-25
AR015473A1 (es) 2001-05-02
PT915088E (pt) 2003-01-31
HK1019875A1 (en) 2000-03-03
EG23756A (en) 2007-08-08
AU8959998A (en) 1999-05-20
KR100342284B1 (ko) 2002-06-29
CZ296252B6 (cs) 2006-02-15
BR9804378A (pt) 2000-06-13
DE69808017D1 (de) 2002-10-24
IL126787A0 (en) 1999-08-17
JPH11209343A (ja) 1999-08-03
CN1217327A (zh) 1999-05-26
HUP9802465A1 (hu) 2000-12-28
BR9804378B1 (pt) 2010-07-13
NO985059D0 (no) 1998-10-30
TR199802197A3 (tr) 1999-05-21
TW585854B (en) 2004-05-01
NO312064B1 (no) 2002-03-11
SG74094A1 (en) 2000-07-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ346398A3 (cs) D-prolinové deriváty
US6297233B1 (en) Lactam inhibitors of FXa and method
AU2002212745B2 (en) Cyanopyrrolidine derivatives
US6555542B1 (en) Sulfonamide lactam inhibitors of FXa and method
KR19990082323A (ko) 치환된 설폰산 n-[(아미노이미노메틸)페닐알킬]-아자헤테로사이클아미드 화합물
MXPA05010445A (es) Derivados de azaprolina.
ES2651943B2 (es) Agentes antibacterianos de 2-pirrolidin fenilihidrazidas
US6201006B1 (en) Aromatic amidine derivatives useful as selective thrombin inhibitors
US6544981B2 (en) Lactam inhibitors of factor Xa and method
WO2000055156A1 (en) Substituted aromatic amidine derivative and medicinal composition comprising the same
AU2002248391A1 (en) Sulfonamide lactam inhibitors of factor XA

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20111029