JPH01250370A - 新規アミノ酸イミド誘導体、製法ならびに用途 - Google Patents

新規アミノ酸イミド誘導体、製法ならびに用途

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JPH01250370A
JPH01250370A JP63256940A JP25694088A JPH01250370A JP H01250370 A JPH01250370 A JP H01250370A JP 63256940 A JP63256940 A JP 63256940A JP 25694088 A JP25694088 A JP 25694088A JP H01250370 A JPH01250370 A JP H01250370A
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amino acid
substituted amino
phenylbutanoyl
compound
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JP63256940A
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English (en)
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Yoshiaki Tanaka
芳明 田中
Tomoshi Aozuka
知士 青塚
Naomi Kobayashi
直美 小林
Naoki Nakada
直樹 中田
Kuniyoshi Ogura
邦義 小倉
Motoki Toritsuka
鳥塚　元樹
Naoyoshi Miura
直良 三浦
Heihachiro Arai
新井　平八郎
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Zeria Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Zeria Pharmaceutical Co Ltd
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、脳循環・脳代謝・記憶改善作用を有する一般
式（ｆ） （式中ｎはＯ〜５の整数を示し、ＸおよびＹは同一また
は異って、それぞれメチレン基または硫黄原子を示す、
ただし、ＸおよびＹがともにメチレン基である場合を除
く、）で表わされるＮ−置換アミノ酸イミド誘導体、そ
の製造法及びその用途ならびにその製造中間体に関する
。
［従来技術及び発明が解決しようとする課題］高齢化社
会の到来に伴い脳血管障害・脳循環障害・脳代！Ｉｉｊ
！害、記憶障害に起因する種々の老人性痴呆症が社会問
題化しており、これら疾患に対して有用な治療剤・予防
剤の創製が望まれている。
最近の臨床報告（Ｍ、Ｆ、Ｍａｚｕｒｅｋら、Ｎｅｕｒ
ＯＩＯｇｙ＋　　旦、１１３３（１９８６））によると
、老人性痴呆症患者の脳において、記憶や神経伝達に関
与するペプチドの顕著な低下が認められている。
ブＯリルエンドペプチダーゼはパップレシンなどプロリ
ンを含む脳内神経ペプチドを分解し、不活化することか
ら、プロリルエンドペプタチダーゼを阻害する化合物は
、抗健忘作用を示すことが知られている（特開昭６２−
２０１８７７号、日薬理誌、南里ら、１旦、３２３　（
１９８７）、同誌、　平ら、　　８９．　２４３（１９
８７））。
一方、脳血管Ｆｔ嘗の治療薬としては、脳循環改善剤、
脳血管拡張剤、脳代謝改善剤等が臨床上用いられている
が、これらの薬剤は自覚症状の改善は認められているも
のの、神経症状群、日常生活動作障害の改善率は低い、
従って、脳代謝改善作用とプロリルエンドペプチダーゼ
阻害による抗健忘作用を併せ持つ薬物が望まれている。
［課題を解決するための手段］ 本発明者らは、プロリルエンドペプチダーゼ阻害作用と
脳循環・脳代謝改善の両件用を併せ持つ新規な脳循環・
脳代謝・記憶改善薬を創製すべく鋭意研究を行い、本発
明を完成するに至った。
本発明は、一般式（１）で表わされるＮ−置換アミノ酸
イミド誘導体、その製造法およびこれを有効成分として
含有する脳循環・脳代謝・記憶改善剤を提供するもので
ある。
本発明に係る化合物の代表的なものとしては、次の化合
物が例示される。
・Ｎ−（４−フェニルブタノイル）−Ｌ−チオプロリル
チアゾリジンイミド ・Ｎ−（４−フェニルブタノイル）−Ｄ−チオプロリル
チアゾリジンイミド ・Ｎ−（４−フェニルブタノイル）−Ｌ−チオブロリル
ビロリジンイミド ・Ｎ−（４−フェニルブタノイル）−Ｄ−チオプロリル
ピロリジンイミド ・Ｎ−（４−フェニルブタノイル）−Ｌ−プロリルチア
ゾリジンイミド ・Ｎ−（４−フェニルブタノイル）−Ｄ−プロリルチア
ゾリジンイミド ・Ｎ−（３−フェニルプロピオニル）−Ｌ−チオプロリ
ルチアゾリジンイミド ・Ｎ−（３−フェニルプロピオニル）−Ｄ−チオプロリ
ルチアゾリジンイミド ・Ｎ−（３−フェニルプロピオニル）−Ｌ−チオプロリ
ルピロリジンイミド ΦＮ−（３−フェニルプロピオニル）−Ｄ−チオプロリ
ルピロリジンイミド ・Ｎ−（３−フェニルプロピオニル）−Ｌ−プロリルチ
アゾリジンイミド ・Ｎ−（３−フェニルプロピオニル）−Ｄ−プロリルチ
アゾリジンイミド ・Ｎ−（５−フェニルペンタノイル）−Ｌ−チオプロリ
ルチアゾリジンイミド ・Ｎ−（５−フェニルペンタノイル）−Ｄ−チオプロリ
ルチアゾリジンイミド ・Ｎ−（５−フェニルペンタノイル）−Ｌ−プロリルチ
アゾリジンイミド ・Ｎ−（５−フェニルペンタノイル）−Ｄ−プロリルチ
アゾリジンイミド ・Ｎ−（６−フェニルヘキサノイル）−Ｌ−プロリルチ
アゾリジンイミド ・Ｎ−（６−フェニルヘキサノイル）−Ｄ−プロリルチ
アゾリジンイミド ・Ｎ−ベンゾイル−し−プロリルチアゾリジンイミド ・Ｎ−ベンゾイル−〇−プロリルチアゾリジンイミド 本発明の前記一般式（１）の化合物は、以下のようにし
て製造することができる。
（以下余白） 一般式（ｎ） （式中ｎは０〜５の整数を示し、Ｘはメチレン基または
硫黄原子を示す、）で表わされるＮ−置換アミノ酸とチ
アゾリジンまたはピロリジン（Ｘが硫黄原子である場合
）とを縮合させることにより、一般式（１） （式中ｎはＯ〜５の整数を示し、ＸおよびＹは同一また
は異って、それぞれメチレン基または硫黄原子を示す、
ただし、ＸおよびＹがともにメチレン基である場合を除
く、）で表わされる本発明のＮ−置換アミノ酸イミド誘
導体が得られる。
一般式（ｎ）の中Ｘが硫黄原子であるＮ−置換アミノ酸
誘導体は新規化合物である。
新規なＮ−１を換アミノ酸誘導体の代表的なものとして
は、次の化合物が例示される。
・Ｎ−（４−フェニルブタノイル）−Ｌ−チオプロリン ・Ｎ−（４−フェニルブタノイル）−Ｄ−チオプロリン ・Ｎ−（３−フェニルプロピオニル）−Ｌ−チオプロリ
ン ・Ｎ−（３−フェニルプロピオニル）−Ｄ−チオプロリ
ン ・Ｎ−（５−フェニルペンタノイル）−Ｌ−チオプロリ
ン ・Ｎ−（５−フェニルペンタノイル）−Ｄ−チオプロリ
ン 一般式（ＩＩ）とチアプリジンまたはピロリジンとの縮
合剤としては、一般に用いられるものでよく、好ましく
はＮ−エチル−Ｎ″−（３−ジメチルアミノプロピル）
カルボジイミドまたはその塩酸塩、Ｎ、Ｎ’−ジシクロ
へキシルカルボジイミド等のカルボジイミド類があげら
れる。さらに、他の方法、例えば酸クロリド法、混合酸
無水物法、活性エステル法などの一般に常用されている
方法（ペプチド合成の基礎と実験、楽屋ら、丸善（１９
８５））でもよい。
ここで原料として用いられる前記−線式（ＩＩ）の化合
物は一般式（ｍ） （式中ｎは０〜５の整数を示し、Ｚはハロゲン原子を示
す、）で表わされるカルボン酸ハライドと、−線式（Ｉ
Ｖ） （式中Ｘはメチレン基または硫黄原子を示す、）で表わ
されるアミノ酸を塩基存在下または非存在下で反応させ
ることにより製造される。
−線式（ｍ）と（ｒＶ）との反応で用いる塩基はアルカ
リ金属の水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム等が好ましく、他にアルカリ金属の炭酸塩、トリ
アルキルアミン、芳香族アミン等があげられる。また、
反応温度は室温以下が好ましく、溶媒は上記の塩基を溶
かすものであればよい。
一般式（ｍ）と−線式（ＩＶ）の化合物の反応において
、−線式（ｍ）の代わりに、−線式（■′）（式中ｎは
０〜５の整数を示す、）を用いてもよく、この場合反応
に関与しない有機溶媒中でカルボジイミド化合物類を縮
合剤として用い反応を行うことができる。
かくして得られた本発明化合物（１）は後記に示す如く
優れたプロリルエンドペプチダーゼ阻害作用及び抗低酸
票作用を併せ持ち、かつ安全性も高いので、脳循環・脳
代謝・記憶改善剤として有用である。
本発明化合物（１）は、製薬上許容される補助剤を配合
して、経口投与あるいは非経口投与用製剤とすることが
できる。経口投与用の製剤としては、上記化合物を適当
な添加剤、たとえば乳糖、マンニット、トウモロコシデ
ンプン、結晶セルロース等の賦形剤、セルロース誘導体
、アラビアゴム、ゼラチン等の結合剤、カルボキシメチ
ルセルロースカルシウム等の崩壊剤、タルク、ステアリ
ン酸マグネシウム等の滑沢剤等々と適当に組み合わせる
ことにより錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤とすること
ができる。また、これらの固型製剤をヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロースアセテートサクシナート、セルロースア
セテートフタレート、メタアクリレートコーポリマーな
どの被覆用基剤を用いて腸溶性製剤とすることができる
。
非経口投与用の製剤としては、例えば水、エタノール、
グリセリン、慣用な界面活性剤等を組み合わせることに
より注射用液剤、また、止剤用の基剤を用いて串刺とす
ることができる。
投与量は年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、投与
期間により異なるが、通常、経口投与の場合には１〜２
０００ｍｇ／日、好ましくはｌＯ〜２００ｍｇ／日の投
与範囲で１日ｌ〜３回の範囲で投与するのが好適である
。
〔作用］ くフラボバクテリウム由来プロリルエンドペプチダーゼ
阻害活性〉 フラボバクテリウム由来プロリルエンドペプチダーゼ活
性の測定はＹｏｓｈｉｍｏＬｏとＴｓｕｒｕの方法（Ａ
ｒｇ、Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、、４２゜２４１９　（１９
７Ｂ））に準じ、以下の通り実施した。
プロリルエンドペプチダーゼが０．４単位／ｍｌになる
ように２０ｍＭ）リス塩酸緩衝液（ｐＨ７゜４）に希釈
溶解し、この溶液１００μｌを同緩衝液８９０μｌに加
え１０分間室温放置した（以下、酵素溶液とする）、ま
た同緩衝液９９０μｌを補正？ｉＪ液とする。
酵素溶液に被検化合物のジメチルスルホキシド溶液ｌＯ
μｌを加え攪拌混合した後、１０分間室温放置した。一
方、酵素溶液にジメチルスルホキシド１０μＩを加え同
様に操作したものを対照とした。
補正溶液には以下同様の操作を行う。
４０％ジオキサンに２．５ｍＭとなるように溶解したカ
ルボベンゾキシグリシルプロリルパラニトロアニリドを
２００μｌ加え３７℃にてｌＯ分閏反応を行った。
反応停止液（トリトンＸ−１００１０ｇ／９５　ｍ　Ｉ
　Ｉ　Ｍｌｆｆｌ［緩衝液（ｐＨ４，０））を２０００
μｌ加えた後、分光光度計により４１０ｎｍにおける吸
光度を測定した。
補正溶液の測定値を盲検値として、各々の被検化合物と
対照の測定値か、ら差し引いた値を真の酵素活性とした
。
各被検化合物のプロリルエンドペプチダーゼ阻害強度（
ＩＣｓｅ値）は、対照の酵素活性を５０％阻害する濃度
（Ｍ）として求めた。結果を以下の表１に示した。
表１ 本　特開昭６２−２０１８７７号公報記載の化合物 く脳由来プロリルエンドペプチダーゼ阻害活性〉脳由来
のプロリルエンドペプチダーゼはＹｏｓｈｉｍｏｔ’ｏ
らの方法（Ｊ、Ｂｉｏｃｈｅｍ、＋旦、３２５（１９８
３））に準じ、イヌ脳よりｖ４Ｉ！シた。
本測定には以下に記載の緩衝液を用いた。
緩衝液Ａ：　　２０ｍＭ）リス塩酸緩衝液（ｐＨ７，０
） 緩衝液Ｂ：　　０．１％ゼラチン、１ｍＭ　　ＥＤＴＡ
。
１ｍＭメルカプトエタノールを含む 緩衝液Ａ プロリルエンドペプチダーゼが０．４単位／ｍｌになる
ように緩衝ｆｉＢに希釈溶解し、この溶液５０μｍを緩
衝液Ａ　９４０μｍに加え、３７℃にて１０分間放置し
た（以下、酵素溶液とする）。
また、緩衝液８　５０μｌと緩衝液Ａ　９４０μｍの混
合液を補正溶液とする。
酵素溶液に被検化合物のジメチルスルホキシド溶液ｌＯ
μｍを加え攪拌混合した後、３７℃にて１０分間放置し
た。一方、酵素溶液にジメチルスルホキシドｌＯμｍを
加え同様に操作したものを対照とした。
補正溶液には以下同様の操作を行う。
４０％ジオキサンに２．５ｍＭとなるように溶解したカ
ルボベンゾキシグリシルプロリルパラニトロアニリドを
１００μｌ加え３７℃にて１０分間反応を行った。
反応停止液（１０％トリトンＸ−１００を含む５０％酢
Ｒ）を１００μ！加えた後、分光光度計により４１０ｎ
ｍにおける吸光度を測定した。
補正溶液の測定値を盲検値として、各々の被検化合物と
対照の測定値から差し引いた値を真の酵素活性とした。
各被検化合物のプロリルエンドペプチダーゼ阻害強度（
ＩＣｓｉ値）は、対照の酵素活性を５０％阻害する濃度
（Ｍ）として求めた。結果を以下の表２に示した。
（以下余白） 表２ 〈抗低酸素作用〉 ４〜５週齢のＩＣＲ系雄性マウス（チャールス・リバー
社）１群１０匹を、２４時時間量後に用いた。容器中の
空気を１ｔＮｊＩできるように上下２つのコックを有す
る透明な合成樹脂製円筒容器（直径１９　ｃ　ｍ、　　
高さ３０ｃｍ）にマウスを入れ、上部コックより４％０
２＋９６％Ｎ２混合ガスを１０１／分の流速にて流入さ
せた。混合ガスの流入開始より、それぞれのマウスが呼
吸停止にいたるまでの時間を測定し、生存時間とした。
被検化合物を５％アラビアゴム液に懸濁し、混合ガス流
入開始３０分前に腹腔内投与した。また、５％アラビア
ゴム液のみを腹腔内投与したマウスをコントロールとし
た。
なお、上記条件で検体の懸濁性が悪い場合は終濃度が３
％になるようにＴｗｅｅｎ　　８０を加え可溶化後、さ
らに５％アラビアゴム液を加え懸濁した。
抗低酸素作用は、下式より算出し、結果を表３に示した
。
抗低酸素作用（％） コントロール群の生存時間 （以下余白） 表３ 表１．２及び３から明らかなように、本発明化合物は、
フラボバクテリウム由来及びイヌ脳由来のプロリルエン
ドペプチダーゼ阻害活性並びに抗低酸素作用において、
アニラセタム、ホパンテン酸カルシウム、イデベノンな
どの公知化合物及び特開昭８２−２０１８７７号公報記
載の化合物ＳＵＡＭ１２２１より優れていた。
〈毒性試験〉 ４〜５週齢のＩＣＲ系マウス（チャールス・リバー社）
を１群１０匹として用いた。実施例１または実施例２の
化合物を５％アラビアゴムに懸濁した後、それぞれ３０
０ｍｇ／ｋｇの用量にて腹腔内投与し、７日問にわたり
観察を行った。その結果上記条件において死亡例は認め
られなかった。
以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが
、本発明はこれら実施例により限定されるものではない
。
実施例ｌ Ｎ−４−（フェニルブタノイル）−Ｌ−チオプロリルチ
アゾリジンイミド Ｌ−チオプロリン６．６５　ｇを１規定の水酸化ナトリ
ウム１００ｍ１に溶解し、さらに５０ｍ１の水を加え、
攪拌下に４−フェニルブタノイルクロリド９．１０ｇを
ベンゼン５０ｍ１に溶解した溶液を滴下した。その後、
さらに１規定の水酸化ナトリウム５０ｍ１を加え、−昼
夜攪拌した。ペンゼン屡を除き、水層を７０ｍ１のエー
テルで２回洗浄した。さらに７％の塩酸を水層に加え酸
性とした後、７０　ｍ　ｌの酢酸エチルで３回抽出し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。酢酸エチルを留去し、
得られた油状物残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付し、クロロホルム−メタノール分画よりＮ−（
４−フェニルブタノイル）−Ｌ−チオプロリン１１．４
ｇを無色結晶として得た。
ｍｐ９３−９４℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’：　　２４００〜３１００゜１
？１０，１６００，１４３０．　１２７５．１２３０．
１２１Ｏ ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｚ）δ：１．６２〜２．５０　（４Ｈ
，ｍ）、２．６２（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．１６
　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、４．３７　（２Ｂ。
ｓ−１１ｋｅ）、５．０２　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ）
、７．１　（５Ｈ，ｓ−１１ｋｅ）、９．６９　（ＩＨ
。
ｂｒｓ） 次に、得られたＮ−（４−フェニルブタノイル）−し−
チオプロリン１．４ｇをチアゾリジン４４５ｍｇおよび
Ｎ−エチル−Ｎ’　−（３−ジメチルアミノプロピル）
カルボジイミド１．０５ｇとともに塩化メチレン２０　
ｍ　ｌに加え、−昼夜攪拌した。
反応後、１規定の塩酸、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。塩化メチレンを留去し、得られた油
状物残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し
、クロロホルム−メタノール分画より目的とするＮ−（
４−フェニルブタノイル）−Ｌ−チオプロリルチアゾリ
ジンイミド８３３ｍｇを無色結晶として得た。
ｍｐ　　８０−８２℃　［α１２２−９３．０°　（Ｃ
＝１．ＭｅＯＨ） ＩＲ（ＫＢｒ）ａｍ”　：　　２９４０．　１６３５゜
１４２０、　１４１０．　１３４０．　１２６５，７４
０．７０Ｏ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ：１．６４〜２．６（４Ｈ。
ｍ）、２．６４　（２Ｈ，ｔ、　　Ｊ＝６Ｈｚ）、２．
７９〜４．２６　（６Ｈ，ｍ）、４．５２　（４）（、
ｓ　−１１ｋｅ）、５．０３　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ
）＋７−１５　　（５Ｈ，ｓ−１１ｋｅ） 実施例２ Ｎ−（４−フェニルブタノイル）−Ｌ−プロリルチアゾ
リジンイミド Ｌ−プロリン５．７５ｇ及び４−フェニルブタノイルク
ロリド９．１０ｇを用いた以外は実施例１の前半部に記
載の方法に準拠してＮ−（４−７エニルブタノイル）−
Ｌ−プロリン１１．５ｇを無色結晶として得た。
次に、得られたＮ−（４−フェニルブタノイル）−Ｌ−
プロリン３．９２ｇをチアプリジン１．３４ｇおよびＮ
、Ｎ’−ジシクロヘキ、ジルカルボジイミド３．０ｇと
ともに塩化メチレン５０　ｍ　ｌに加え、−昼夜攪拌し
た０反応終了後、１規定塩酸、飽和食塩水、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。
次いで、塩化メチレンを留去し、得られた油状物残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホ
ルム−メタノール分画より目的とするＮ−（４−フェニ
ルプタノイルンーＬ−プロリルチアゾリジンイミド２．
３７ｇを無色油状物として得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−’：　　２９５０．２８８０゜
１６５０、　１４２５．　１３２０．　７５０，７０Ｏ
ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）δ：１．４４〜２．３８（６Ｈ，
ｍ）、　　２．２７　（２Ｈ，ｔ、　　Ｊ＝８Ｈｚ＞、
　　２．８５　（２１（、ｔ、　　Ｊ＝８Ｈ２）、２．
８５〜４．８３　（７Ｈ，ｍ）、４．５３　（２Ｈ＋　
　ｓ−１ｊｋｅ）。
７．１６　（５Ｈ，ｓ−１１ｋｅ） この油状物に石油エーテルを加え、水冷下で処理するこ
とにより結晶化させた。
ｍｐ５３−５５℃　　［αコ２２−２４°　（Ｃ＝１．
ＭｅＯＨ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’　：　　２９５０．１６３５゜
１４３５、　１３５０．　１３２０．　１２８５．７４
０．７０Ｏ ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３＞　ｌ；：　　１．４４〜２．３８
　（８Ｈ，ｍ）、２．２７（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝＝８Ｈ２）
、２．６５　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６Ｈ２＞、２．８５〜４
．８３　　（７Ｈ，ｍ）１　４．５３　　（２Ｈ，Ｓ−
１１ｋｅ）＋７．１６　　（５Ｈ，ｓ−１１ｋｅ） 実施例３ Ｎ−（４−フェニルブタノイル）−Ｌ−チオプロリルピ
ロリジンイミド 実施例１の前半部に記載の方法に準拠して得られたＮ−
（４−フェニルブタノイル）　−Ｌ−チ、ｔプロリン８
．４０ｇ及びピロリジン２．１０ｇを用い、実施例１の
後半部に記載の方法に準拠してＮ−（４−フェニルブタ
ノイル）−Ｌ−チオプロリルピロリジンイミド５．５０
ｇを無色結晶として得た。
ｍｐ６７−７０℃　　［αジ２２−１０５．６゜（Ｃ＝
１．　　ＭｅＯＨ） ＩＲ（ＫＢｒ）　　ｃｍ−’　　：　　２ＢＢ０．　１
　６３５゜１４４５、　　１４１０．　　１２９０．　
　１１６ＯＮＭＲ（ＣＤＣ＋３）　　δ：１．５３〜２
．３７（６Ｈ，ｍ）、　　２．２３　　（２Ｈ，ｔ、　
　Ｊ＝６Ｈｚ）、　　２．６７（２Ｈ，ｔ、　　Ｊ＝６
Ｈ２）、　　３．０１〜３．９８　　（６Ｈ＋　　ｍ）
、　　４．５５　　（２Ｈ＋　　ｓ−１１ｋｅ）。
５．０２　　（ＩＨ，ｔ、　　７Ｈｚ）、　　７．１４
　　（５Ｈ。
５−１ｉｋｅ） 実施例４ Ｎ−（４−フェニルブタノイル）−Ｄ−プロリルチアゾ
リジンイミド Ｄ−プロリン３．４５ｇを１規定水酸化ナトリウム６０
ｍ１および水３０　ｍ　ｌに溶解し、４−フェニルブタ
ノイルクロリド５．５８ｇをベンゼン３０ｍ１に溶解し
た溶液を湾下し、滴下後、さらに１規定水酸化ナトリウ
ム３０　ｍ　ｌを加え、−昼夜室温下撹拌した。ベンゼ
ン層を除き、水層を５０ｍ１のエーテルで２回洗浄した
。水層に７％塩酸を加え酸性とした後、７０ｍ１の酢酸
エチルで３回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
酢酸エチルな留去後、得られた油状物残渣をヘキサンに
て処理することによりＮ−（４−フェニルブタノイル）
−Ｄ−プロリン５．２８ｇを無色結晶として得た。
ｍｐ８６−８７．５℃ 次に、得られたＮ−（４−フェニルブタノイル）−Ｄ−
プロリン１．３１　ｇをチアプリジン０．４５ｇおよび
Ｎ−エチル−Ｎ’　−（３−ジメチルアミノプロピル）
カルボジイミド１．０５　ｇとともに塩化メチレン２０
ｍ１に加え一昼夜室温下攪拌した。
反応終了後、反応液を１規定塩酸、飽和食塩水、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄した
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
塩化メチレンを留去し、得られた油状物残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メ
タノール分画より目的とするＮ−（４−フェニルブタノ
イル）−Ｄ−プロリルチアゾリジンイミド６６２ｍｇを
無色油状物として得た。
［ａ］”　　＋２４°　（Ｃ＝１．ＭｅＯＨ）製剤例１ 実施例１の化合物　　　　　　　　　５０ｇ乳ＩＩ　　
　　　　　　　　　　　　　３１５ｇトウモロコシデン
プン　　　　　　１２５ｇ結晶セルロース　　　　　　
　　　　　２５ｇ上記成分を均一に混合し、７．５％ヒ
ドロキシプロピルセルロース水溶液２００　ｍ　ｌを加
え、押出し造粒機により、直径０．５　ｍｍスクリーン
を用いて顕粒とし、直ちにマルメライザーにより丸めた
後、乾燥し顆粒剤とした。
この乾燥顆粒剤に下記組成のフィルムコーティング液１
．９ｋｇを流動層造粒機を用いてコーティングし、ｌｌ
Ｉ溶性顆粒剤とした。
コーティング液組成： ヒドロキシプロピルメチルセルロース フタレ−）　　　　　　　５．０　　　（ｗ／ｗ）％ス
テアリン酸　　　　　０．２５　　（ｗ／ｗ）％塩化メ
チレン　　　　５０．０　　　（ｗ／ｗ）％エタノール
　　　　　４４．７５　　（ｗ／ｗ）％製剤例２ 実施例２の化合物　　　　　　　　　２０ｇ乳＄１ｉ　
　　　　　　　　　　　　　　１００ｇトウモロコシデ
ンプン　　　　　　　３６ｇ結晶セルロース　　　　　
　　　　　３０ｇカルボキシメチルセルロースカルシウ
ム０ｇ ステアリン酸マグネシウム　　　　　　４ｇ上記朝成の
成分を均一に混合し、単発打錠機にて直径７．５ｍｍの
杵で１錠２００ｍｇの錠剤とした。
次いで、この錠剤に下記組成のコーテイング液をスプレ
ーコーティングし、１錠当り１０ｍｇの被覆を施し、！
ｌＩ溶性溶性フィルムコ−ティン側錠剤た。
コーティング液組成： ヒドロキシプロピルメチルセルロース フタレート　　　　　　　　　８．０（ｗ／ｗ）％グリ
セリン脂肪酸エステル　０．４（ｗ／ｗ）％塩化メチレ
ン　　　　　　５０．０　（ｗ／ｗ）％サラシミツロウ
　　　　　　０．１（ｗ／ｗ）％イソプロパツール　　
　　４１．５　（ｗ／ｗ）％［発明の効果］ 上記のごとく、本発明の化合物はプロリルエンドペプチ
ダーゼ阻害作用及び抗低酸素作用を有することから、記
憶改善作用と脳循環・脳代謝改善の両件用を併せ持ち、
かつ安全性も高く脳出血後遺症、脳手術後遺症、脳動脈
硬化症、くも膜下出血後遺症、頭部外傷後遺症、脳手術
後遺症、脳血管性痴呆症、パーキンソン病、アルツハイ
マー病、ビック病、−酸化炭素中毒後遺症等を含む低酸
素中毒後遺症、アルコール脳症等の治療薬として有用で
ある。
出願人　ゼリア新薬工業株式会社

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中ｎは０〜５の整数を示し、ＸおよびＹは同一また
    は異って、それぞれメチレン基または硫黄原子を示す。 ただし、ＸおよびＹがともにメチレン基である場合を除
    く。）で表わされるＮ−置換アミノ酸イミド誘導体。
  2. （２）Ｌ体である請求項（１）記載のＮ−置換アミノ酸
    イミド誘導体。
  3. （３）Ｄ体である請求項（１）記載のＮ−置換アミノ酸
    イミド誘導体。
  4. （４）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中ｎは０〜５の整数を示し、Ｘはメチレン基または
    硫黄原子を示す。）で表わされるＮ−置換アミノ酸とチ
    アゾリジンまたはピロリジンを縮合させることを特徴と
    する一般式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中ｎは０〜５の整数を示し、ＸおよびＹは同一また
    は異なって、それぞれメチレン基または硫黄原子を示す
    。ただし、ＸおよびＹがともにメチレン基である場合を
    除く。）で表わされるＮ−置換アミノ酸イミド誘導体の
    製造法。
  5. （５）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中ｎは１〜５の整数を示す。）で表わされるＮ−置
    換アミノ酸誘導体。
  6. （６）Ｌ体である請求項（５）記載のＮ−置換アミノ酸
    誘導体
  7. （７）Ｄ体である請求項（５）記載のＮ−置換アミノ酸
    誘導体
  8. （８）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中ｎは０〜５の整数を示し、ＸおよびＹは同一また
    は異ってそれぞれメチレン基または硫黄原子を示す。た
    だし、ＸおよびＹがともにメチレン基である場合を除く
    。）で表わされるＮ−置換アミノ酸イミド誘導体を有効
    成分として含有する脳循環・脳代謝・記憶改善剤。
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