JPH0662529B2 - アミノ酸誘導体 - Google Patents

アミノ酸誘導体

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JPH0662529B2
JPH0662529B2 JP59145731A JP14573184A JPH0662529B2 JP H0662529 B2 JPH0662529 B2 JP H0662529B2 JP 59145731 A JP59145731 A JP 59145731A JP 14573184 A JP14573184 A JP 14573184A JP H0662529 B2 JPH0662529 B2 JP H0662529B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は医薬として有用な一般式(I)を有するアミノ酸
誘導体に関するものである。
R1XNR2YCONR3CR4R5R6 (I) 式中、Ｒ１は炭素数１乃至４のアルキル基（メチル、エ
チル、プロピル、ブチル、イソプロピル、またはｓｅｃ
−ブチルなど）、炭素数３乃至６のシクロアルキル基
（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ま
たはシクロヘキシルなど）、ベンジル基、置換基を有し
てもよいフェニル基（その置換基はハロゲン原子（フッ
素、塩素または臭素など）、炭素数１乃至４のアルキル
基（メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピ
ル、またはｓｅｃ−ブチルなど）、トリフルオロメチル
基、炭素数１乃至３のアルコキシ基（メトキシ、エトキ
シ、プロポキシまたはイソプロポキシなど）またはニト
ロ基であり、こられの置換基を１乃至３個有してもよ
い。）、チエニル基またはピリジル基である。Ｘは−Ｃ
Ｏ−基または−ＳＯ２−基である。Ｒ２は水素原子、炭
素数１乃至４のアルキル基（メチル、エチル、プロピ
ル、またはイソプロピルなど）である。
Ｙは置換基を有してもよい炭素数１乃至５のアルキレン
基（メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレンまたは
ペンチレンなど）〔そのアルキレン基の置換基は炭素数
１乃至４のアルキル基（メチル、エチル、プロピル、ブ
チル、またはイソプロピルなど）、置換基を有する炭素
数１乃至４のアルキル基（メチル、エチル、プロピル、
ブチル、またはイソプロピルなど）、そのアルキル基の
置換基はベンジルオキシ基、水酸基、メルカプト基、炭
素数１乃至４のアルキルチオ基（メチルチオ、エチルチ
オ、プロピルチオ、ブチルチオ、またはイソプロピルチ
オなど）、置換基を有してもよいベンジルチオ基（その
置換基は炭素数１乃至３のアルコキシ基（メトキシ、エ
トキシ、プロポキシまたはイソプロポキシなど）を示
す。）、保護基を有してもよいアミノ基（その保護基は
ベンジルオキシカルボニル基を示す。）、シアノ基、カ
ルバモイル基、カルボキシ基、炭素数２乃至４のアルコ
キシカルボニル基（メトキシカルボニル、エトキシカル
ボニルなど）またはフェニル基を示す。）、カルボキシ
基、チエニル基またはフェニル基を示す。〕である。R3
は、水素原子である。R4は炭素数１乃至４のアルキル基
（メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはブ
チルなど）である。R5は水素原子または炭素数１乃至４
のアルキル基（メチル、エチル、プロピル、ブチル、ま
たはイソプロピルなど）である。R6は炭素数１乃至４の
アルキル基（メチル、エチル、プロピル、ブチルまたは
イソプロピルなど）、または置換基を有してもよいフェ
ニル基であって、その置換基はハロゲン原子（フッ素、
塩素または臭素など）または炭素数１乃至４のアルキル
基（メチル、エチル、プロピル、ブチルまたはイソプロ
ピルなど）を示す。
一般式(I)を有する化合物は以下にのべる(A)，(B)二つ
の方法によつて得られる。
Ａ法 一般式 R1XOH (II) （式中R1およびＸは、前述したものと同意義を示す。）
を有する化合物を縮合剤の存在下またはその反応性誘導
体と一般式 R2HNYCOOH (III) （式中、R2およびＹは、前述したものと同意義を示
す。）を有する化合物を反応させ一般式 R1XR2NYCOOH (IV) （式中、R1，Ｘ，R2およびＹは、前述したものと同意義
を示す。）を有する化合物とした後、この化合物に一般
式 HR3NCR4R5R6 (V) （式中、R3，R4，R5およびR6は、前述したものと同意義
を示す。）を有する化合物を縮合剤の存在下反応させる
と一般式 R1XNR2YCONR3CR4R5R6 (I) （式中、R1，Ｘ，R2，Ｙ，R3，R4，R5およびR6は前述し
たものと同意義を示す。）を有する化合物が得られる。
Ｂ法 一般式 R2HNYCOOH (III) （式中、R2およびＹは、前述したものと同意義を示
す。）を有する化合物と一般式 HR3NCR4R5R6 (V) （式中、R3，R4，R5、およびR6は、前述したものと同意
義を示す。）を有する化合物を縮合させ一般式 R2HNYCONR3CR4R5R6 (VI) （式中、R2，Ｙ，R3，R4，R5、およびR6は前述したもの
と同意義を示す）を有する化合物へ導き、この化合物に
一般式 R1XOH (II) （式中、R1およびＸは、前述したものと同意義を示
す。）を有する化合物またはその反応性誘導体を反応さ
せると一般式 R1XNR2YCONR3CR4R5R6 (I) （式中、R1，Ｘ，R2，Ｙ，R3，R4，R5およびR6は、前述
したものと同意義を示す。）を有する化合物が得られ
る。
Ａ法およびＢ法において一般式(II)の反応性誘導体は、
酸ハロゲン化物、もしくはスルホニルハライドであり、
（この場合のハロゲンは塩素または臭素原子である）、
または酸無水物である。
Ａ法において(II)と(III)の反応において(II)の酸ハラ
イドまたはスルホニルハライドを用いる場合は塩基（水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジン、またはピコ
リンなど）の存在下に反応を行う。反応に用いる溶媒
は、水、メタノール、ジオキサン、メチルセロソルブ、
メチレンクロリド、クロロホルム、ベンゼン、トルエ
ン、ジメチルホルムアミド、またはジメチルアセトアミ
ドが用いられる。反応温度は０℃〜100℃で行われ、反
応時間は30分〜２時間である。本反応によつて得られる
一般式(IV)を有する化合物は常法に従つて精製する。
(IV)と(V)の縮合反応は、縮合剤（ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド、カルボニルイミダゾール、シアノリン酸
ジエチル、ジフエニルホスホリルアジド、2,2′−ジピ
リジルジスルフイド、またはメチルピリジニウムハライ
ドなど）の存在下に行うか、または(IV)を前述の縮合剤
と処理してアズラクトンとするかあるいは塩基（トリエ
チルアミン、ピリジンまたはDBUなど）の存在下にアル
コキシカルボニルクロリド（エトキシカルボニルクロリ
ド、イソブチルオキシカルボニルクロリド、またはベン
ジルオキシカルボニルクロリド）を反応させ(IV)の混合
酸無水物としてこれに(V)を反応させることにより行わ
れる。本反応に用いる溶媒は反応(II)と(III)に用いら
れる溶媒を用いることができる。反応温度は−20°〜15
0℃である。
得られた目的化合物(I)は通常の分離精製手段、たとえ
ば、洗滌、抽出、濃縮、再結晶、カラムクロマトグラフ
イーなどの手段を用いることによつて単離することがで
きる。
式(I)で表わされる化合物は、分子内に不斉炭素を有す
る場合、複数個の立体異性体が存在するが、これらの一
種類の立体異性体またはその混合物はいずれも本発明に
包含される。
一方本合成法により必要に応じて、光学異性体を個別に
合成することも可能である。すなわちその場合はあらか
じめ光学分割された原料化合物を用いて上記の反応を行
うことによつて対応する式(I)の光学異性体を得ること
ができる。
Ｂ法の(III)と(V)の縮合反応において、通常(III)のア
ミノ基は保護（保護基は、イソブチルオキシカルボニル
またはベンジルオキシカルボニルなど）して行われる。
(III)と(V)の縮合反応は、Ａ法で述べた(IV)と(V)の縮
合反応と同様の反応条件下で行われる。(III)と(V)の反
応で得られる化合物(VI)は常法に従つて精製できる。こ
ゝに得られた(VI)のアミノ基の保護基を除去した後、得
られた化合物と化合物(II)を反応させる。本反応はＡ法
で述べた(II)と(III)の反応と同様に行い一般式(I)を有
する化合物が得られる。本発明によつて得られる一般式
(I)を有する具体的化合物を第１表にかゝげる。
表中一般式(I)に不斉炭素がある場合は立体異性体の一
種またはそれらの混合物であることを示す。
一般式(I)を有する化合物は新規化合物であり、すぐれ
た免疫賦活作用および抗腫瘍作用を有するので、各種感
染症および悪性腫瘍の治療剤または予防剤として有用で
ある。次にその薬理活性に関して代表例を挙げて述べ
る。
１）担癌マウスの免疫回復効果 エールリツヒ・癌細胞移植ICR／JCL（雌性）マウスを担
癌マウスとし、対照として非担癌マウスを用い、BCGを
抗原として遅延型アレルギー反応をマウス足蹠反応とし
て調べた。
即ち、免疫９日前に、エールリツヒ・癌細胞２×106個
をマウス腋窩部皮下に移植しマウスを担癌状態として50
0μｇのBCGを１群10匹の担癌マウス背部皮下に投与して
免疫、免疫14日後に後肢足蹠皮内にBCGを再接種、24時
間後の足蹠の腫脹をBCG非再接種足蹠との差によつて測
定した。正常動物対照も同様にBCGにて免疫した。
被検化合物は、0.25％CMC含及生理食塩水に懸濁又は溶
解し、免疫前４日及び２日の２回、１回投与量１mg、又
は10mg／kgを経口、又は腹腔内に投与した。
比較のため、すでに臨床適に応用されている抗腫瘍性免
疫療法剤ベスタチンおよびレバミソールを被検化合物と
同様に投与した。
担癌動物の免疫機能回復は次式に従つて回復率を計算し
求めた。
回復率＝100−〔〔（正常対照動物の足腫脹−担癌被検
化合物投与動物の足蹠腫脹）／（正常対照動物の足蹠腫
脹−担癌対照動物の足蹠腫脹）〕×100〕 被検化合物の免疫回復効果は、正常動物対照に対する統
計学的検討の結果より、投与量のいずれかにおいて回復
率80％以上の場合には、その足蹠反応は正常動物対照の
足蹠反応との間に、差は認められないことにより、有意
な免疫回復効果有り（＋）と判定し、更に回復率70〜80
％の場合を、免疫回復傾向有り（±）と判定した。その
試験結果を第２表に示す。
なお表中の化合物番号は第４表の化合物番号を示す。
この結果から該被検化合物には免疫応答の低下せる担癌
マウス免疫応答を正常動物と同程度にまで回復させる作
用のあることが認められる。
移植腫瘍に対する効果 マウス可移植性実験腫瘍とし、同系腫瘍であり、移植部
位より正常組織内に浸潤、又は転移する頻度が高く、悪
性度が高いMH-134マウス肝癌を選択し、抗腫瘍性化学療
法剤との併用による抗腫瘍効果を検討した。
即ち、C3H／HeN-Crj系（雌）マウスの腋窩部皮下に、同
系MH-134腫瘍細胞２×106個を移植、腫瘍径が約10mmに
達する移植７日目に抗腫瘍性化学療法剤カルボコン２mg
／kgを静脈内に投与し、同時に被検化合物0.1mg／kg、
1.0mg／kg、10mg／kgを腫瘍移植７日目より連日５日間
経口的に投与した。
被検化合物は、微量の界面活性剤Tween80に溶解した
後、生理食塩水を加え、均一な乳液として投与した。
比較のため、すでに臨床的に応用されている抗腫瘍性免
疫療法剤ベスタチンを同様に投与した。
実験期間は腫瘍細胞移植後60日までとし、腫瘍死までの
平均生存日数を算出し、無処置対照群平均生存日数に対
する抗腫瘍性化学療法剤単独投与群及び抗腫瘍性化学療
法剤と被検化合物併用群の平均生存日数増加率（延命
率）を求めた。更に実験期間内において、移植腫瘍部位
より固型腫瘍が完全に、あるいは一旦消失した動物数よ
り奏効率を求めた。
被検化合物の抗腫瘍効果は、抗腫瘍性化学療法剤単独投
与群の延命率および奏効率に対する抗腫瘍性化学療法剤
と被検化合物併用群の延命率の増加（増加延命率）およ
び奏効率の増加（増加奏効率）を指標とし、多くの腫瘍
研究機関にて抗腫瘍性化学療法剤の有効性判定基準とし
て採用されている延命率25％以上を基本に、投与量のい
ずれかにおいて、25％以上の増加延命率を示す場合、又
は抗腫瘍性化学療法剤単独投与群の奏効率が０％である
点より増加奏効率20％以上を示す場合のいずれかの条件
を満たした場合を（＋）と判定した。その試験結果を第
３表に示す。
なお表中の化合物番号は第４表の化合物番号を示す。
この結果から該被検化合物には抗腫瘍性化学療法剤との
併用により、すぐれた抗腫瘍効果のあることが認められ
る。
表２および表３の薬理試験結果から明らかなように、本
発明のアミノ酸誘導体は、免疫系に作用し、後天的免疫
不全状態を改善し、化学療法剤などとの併用または単独
投与により、悪性腫瘍の治療剤としてすぐれていること
が判明した。
本発明のアミノ酸誘導体は、腫瘍、細菌感染症若しくは
自己免疫性疾患を対照とする免疫賦活剤および宿主介在
性制癌剤としてすぐれていることが明らかである。その
投与形態としては皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、
坐剤などによる非経口投与法あるいは錠剤、カプセル
剤、散剤、顆粒剤などによる経口投与法があげられる。
その成人に対する投与量は対象疾患、投与経路および投
与回数などによつて異なるが、通常は１日５乃至300mg
を１回または数回に分けて投与する。
本発明のアミノ酸誘導体は、他の免疫賦活剤および制癌
剤から類推して任意慣用の方法で投与用に調製すること
がきる。従つてこの発明は人体用医薬として好適なアミ
ノ酸誘導体を含有する製剤組成物をも包含するものであ
る。このような組成物は任意所要の製薬用担体により慣
用の方法で使用に供される。これらの組成物が単位投与
量からなる場合には、各単位は５乃至50mgの活性成分を
含有するのが好ましい。
次に参考例、実施例を示して、本発明を説明するが、本
発明の範囲はこれらの実施例に限定されるものではな
い。
参考例１． Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンゾイル）アミノ酢酸
の合成 グリシン（2.0ｇ）と水酸化ナトリウム（2.1ｇ）の水溶
液（15ｍｌ）に、氷冷下激しく攪拌しながら、３−トリ
フルオロメチルベンゾイルクロライト（5.5ｇ）をゆつ
くりと滴下し、滴下終了後70℃でさらに２時間、加熱攪
拌する。放冷後反応液を酢酸エチルで洗滌したのち、水
層を８Ｎ塩酸で中和し、析出する結晶を取し、乾燥す
ると4.6ｇの目的物を得た。
同様にして、式(IV)で表わされる原料中間体を合成する
ことができた。
参考例２． Ｎ−α，α−ジメチルベンジル−３−（ベンジルオキシ
カルボニルアミノ）プロピオンアミドの合成 Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−β−アラニン（6.6
ｇ）とα，α−ジメチルベンジルアミン（4.0ｇ）およ
びトリエチルアミン（7.4ｇ）を乾燥メチレンクロリド
（400ｍ）に溶解し、２−クロル−１−メチルピリジ
ニウムヨード（8.8ｇ）を室温にてゆつくりと加え、添
加後さらに２時間加熱還流する。
反応液を10％水酸化ナトリウム溶液、1N塩酸水で洗滌し
たのち、食塩水で洗滌し、無水硫酸ナトリウムを加えて
乾燥する。反応液を減圧濃縮して得られる粗結晶（10.7
ｇ）をｎ−ヘキサン−ベンゼンより再結晶すると融点96
-97℃を有する目的物を5.6ｇ得た。（収率56％） 参考例３． Ｎ−α，α−ジメチルベンジル−３−アミノプロピオン
アミドの合成 参考例２．の反応で得られた化合物（4.51ｇ）とパラジ
ウム−カーボン（1.5ｇ）とのメタノール−酢酸−水
（８：２：１）混合液（110ｍ）に室温、常圧にて水
素ガスを４時間導入する。次いで不溶物を去した後10
％水酸化ナトリウム液でpH10とし、酢酸エチル（pH150
ｍ）で抽出する。抽出液を食塩水で洗滌し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥したのち減圧濃縮すると目的化合物
（2.3ｇ）を油状分として得た。
同様にして式(VI)で表わされる原料中間体を合成するこ
とができた。
参考例４． Ｎ−α，α−ジメチルベンジル−３−ベンジルオキシ−
２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）プロピオンア
ミド α，α−ジメチルベンジルアミン（5.0ｇ）とトリフエ
ニルホスフイン（10.0ｇ）の塩化メチレン（200ｍ）
溶液に10〜15℃にてＮ−tert−ブトキシカルボニル−０
−ベンジル（Ｌ）セリン（11.0ｇ）を粉末のまま加え、
次いで2,2′−ピリジルジスルフイド（8.2ｇ）の塩化メ
チレン（20ｍ）溶液を滴下した。室温にて１時間攪拌
した後溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフイーに付した。酢酸エチル−ヘキサン（２：１）
の溶出部より目的物を油状物として得た。得量9.2ｇ 参考例５． Ｎ−α，α−ジメチルベンジル−３−ベンジルオキシ−
２−アミノプロピオンアミド・トリフルオロ酢酸塩 参考例４で得られた化合物（9.0ｇ）のアニソール（2.4
ｇ）−塩化メチレン（100ｍ）溶液にトリフルオロ酢
酸（15.0ｇ）を加え室温にて１時間攪拌した。反応終了
後トリフルオロ酢酸を留去し、残渣にエーテルを加え、
8.8ｇの目的化合物を針状晶として得た。融点148〜150
℃。
参考例６． Ｎ−α，α−ジメチルベンジル−２−（tert−ブトキシ
カルボニルアミノ）−３−（ｐ−メトキシベンジルチ
オ）プロピオンアミド α，α−ジメチルベンジルアミン（4.95ｇ）およびトリ
フエニルホスフイン（9.69ｇ）のメチレンクロリド溶液
（150ｍ）にＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−ｓ−（ｐ
−メトキシベンジル）システイン（（α)D＝−2.3°
（Ｃ＝１，CHCl3），12.51ｇ）次いで2,2′−ジピリジ
ンジスルフイド（8.57ｇ）を順次加えN2気流下２時間15
加熱還流した。反応終了後メチレンクロリドを加えメチ
レンクロリド層を冷稀塩酸水で洗滌後３％苛性ソーダ水
（氷冷した）ですばやく洗滌し次いで冷稀塩酸水、Nacl
水で洗滌した。メチレンクロリド層を無水硫酸ナトリウ
ムと共に乾燥後溶媒を留去する。得られた残渣（約30
ｇ）をシリカゲル（500ｇ）を用いたカラムクロマトで
精製した。15〜20％酢酸エチル含有ヘキサン流出部より
15ｇの結晶性残渣が得られた。酢酸エチル含有ヘキサン
から再結晶すると13.3ｇの目的化合物が得られた。融点
81℃， ▲（α）25 D▼＝＋6.7°（Ｃ＝１，CHCl3） 1585,1610,1680,3430 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppm；1.47(9H,S),1.6
9(6H,S) 2.75(2H,d.d,J＝5.8Hz,9Hz） 3,71(2H,S),3.78(3H,S） 4.15(1H,t,J＝5.8Hz），6.8〜7.5(9H,m） 参考例７． Ｎ−α，α−ジメチルベンジル−２−アミノ−３−（ｐ
−メトキシベンジルチオ）プロピオンアミド・トリフル
オロ酢酸塩 Ｎ−α，α−ジメチルベンジル−２−（tert−ブトキシ
カルボニルアミノ）−３−（ｐ−メトキシベンジルチ
オ）プロピオンアミド（6.093ｇ）のクロロホルム（20
ｍ）溶液にチオフエノール（1.6ｇ）を加え氷冷下ト
リフルオロ酢酸（15ｍ）を加え20分間攪拌する。更に
室温にて1.5時間攪拌した後、溶媒および試薬を減圧下
留去して得られる残渣をエーテル（７ｍ）に溶解しヘ
キサン（50ｍ）を加えると目的化合物が得られた。
参考例８． Ｎ−α，α−ジメチルベンジル−２−（tert−ブトキシ
カルボニルアミノ−６−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノヘキサノアミド Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニルリジンのジシクロヘキシルアミン塩（517mg）
を酢酸エチルと少量の水に溶解し、10％クエン酸水溶液
で２回洗滌した。酢酸エチル層を水および飽和食塩水で
洗滌し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後
残渣を塩化メチレン（９ｍ）に溶解し、この溶液にジ
シクロヘキシルカルボジイミド（209mg）とα，α−ジ
メチルベンジルアミン（145mg）の塩化メチレン（６ｍ
）溶液を加え、室温にて2.5時間攪拌した。析出物を
過後、液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し
て10％クエン酸、５％重曹水、飽和食塩水で順次洗滌し
た。無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧留去し、
残渣を酢酸エチル−ヘキサン（１：１）にてシリカゲル
カラムクロマトグラフイーに付すと297mgの目的化合物
が無定形物として得られた。
核磁気共鳴スペクトル(CDCl3)δppm： 1.05-1.86(7H,m),1.43(9H,S),1.62,1.64(6H,s×2),3.11
(2H,br.d.,J＝6Hz),3.72-4.28(1H,br),4.68-5.29(3H,
m),6.40-6.65(1H,br),6.97-7.38(10H,m)。
参考例９． Ｎ−α，α−ジメチルベンジル−２−アミノ−６−（ベ
ンジルオキシカルボニルアミノ）ヘキサノアミド Ｎ−α，α−ジメチルベンジル−２−（tert−ブトキシ
カルボニルアミノ−６−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノヘキサノアミド（2.18ｇ）にアニソール（0.47ｇ）お
よびトリフルオロ酢酸（10ｍ）を加え室温で30分間攪
拌する。反応終了後トリフルオロ酢酸を減圧下留去し、
残渣に５％重曹水を加えて中和し酢酸エチルで抽出す
る。有機層を10％クエン酸水溶液で抽出し、水層を５％
重曹水で中和後再び酢酸エチルで抽出する。抽出液を無
水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧留去すると1.01
ｇの目的化合物が無定形物として得られた。
核磁気共鳴スペクトル(CDCl3)δppm： 1.10-2.08(7H,m),1.61,1.64(6H,s×2),3.11(2H,br.d.,J
＝5.8Hz),4.26-4.74(1H,br.d.),4.97-5.34(3H,m),6.93-
7.15(1H,br.s.),7.15-7.56(10H,m),7.77-8.12(1H,m)。
参考例10 (1R,4R)−３−ベンゾイルチアゾリジン−４−カルボン
酸１−オキサイドおよび(1S,4R)−３−ベンゾイルチア
ゾリジン−４−カルボン酸１−オキサイド （４Ｒ）−３−ベンゾイルチアゾリジン−４−カルボン
酸（13.3ｇ）を塩化メチレン（200ｍ）に溶かし氷冷
下クロロメチルメチルエーテル（4.96ｇ）およびN,N−
ジエチルアニリン（9.21ｇ）を加え室温で３時間攪拌す
る。反応液の溶媒を留去し残留物を酢酸エチル（150ｍ
）に溶かし、水（100ｍ），0.5モルクエン酸水（10
0ｍ），水（100ｍ），４％重曹水（100ｍ），水
（100ｍ）の順で洗い有機層を乾燥する。溶媒を留去
すると（４Ｒ）−３−ベンゾイル−４−メトキシメチル
オキシカルボニルチアゾリジン（12.2ｇ）が得られた。
核磁気共鳴スペクトル(CDCl3)δppm： 2.25(1H,s),2.35(1H,s),3.44(3H,s),4.62(2H,s),5.29(2
H,s),5.4〜5.0(1H,m),7.6〜7.2(5H,m) こゝに得られた（４Ｒ）−３−ベンゾイル−４−メトキ
シメチルオキシカルボニルチアゾリジン（12.2ｇ）を塩
化メチレン（300ｍ）に溶かし、−５℃で85％メタク
ロロ過安息香酸（8.36ｇ）を加え、同温度で３０分間攪
拌する。反応液を４％重曹水（300ｍ×２），水（100
ｍ）の順で洗い、乾燥（Na2SO4）、濃縮する。残留物
をシリカゲル（450ｇ）カラムクロマトにかけてエタノ
ール：塩化メチレン＝2.5：97.5で溶出する部分から（1
RS,4R）−３−ベンゾイル−４−メトキシメチルオキシ
カルボニルチアゾリジン１−オキサイド（10.3ｇ）が油
状物として得られた。こゝに得られたチアゾリジン１−
オキサイド（10.2ｇ）をトリフロロ酢酸（２５ｍ），
メタノール（５０ｍ）および水（２５ｍ）の混合溶
媒に溶かし40℃で3.5時間攪拌する。反応液の溶媒を減
圧下留去し、次いで水100ｍを加えた後減圧下に水を
留去する。残留油状物にエーテル（300ｍ）を加え結
晶化すると白色粉末（5.80ｇ）が得られた。この粉末を
酢酸エチル（200ｍ）で再結晶し得られる結晶をエタ
ノールから分別再結晶を行い(1R,4R)−３−ベンゾイル
チアゾリジン−４−カルボン酸１−オキサイド（2.89
ｇ）が得られた。
融点203〜204℃(dec) 2990,2930,2610,2500,1730,1630,1600 マススペクトルｍ／ｅ：253(M+) ▲〔α〕25 D▼−358°(C＝1.0,CH3OH） 核磁気共鳴スペクトル(DMSO-d6)δppm： 3.21(1H,dd,J＝9,14Hz),3.57(1H,dd,J＝8,14Hz),4.52(1
H,d,J＝10Hz),4.74(1H,d,J＝10Hz),5.33(1H,dd,J＝8,9H
z),7.59(5H,s) 先に述べた分別再結晶を行つたアルコール母液に少過剰
のジシクロヘキシルアミンを加え室温で２時間放置す
る。析出した結晶をエタノールから再結晶すると(1S,4
R)−３−ベンゾイルチアゾリジン−４−カルボン酸１−
オキサイドのジシクロヘキシルアミン塩（3.95ｇ）が得
られた。融点196〜８℃(dec)。こゝに得られたジシクロ
ヘキシルアミン塩（3.0ｇ）を５０％エタノール水溶液
（５０ｍ）に溶かし陽イオン交換樹脂（DOWX50H+,50
ｍ）のカラムにかけ５０％エタノール水溶液で溶出
し、溶媒留去後残留物をエタノール：エーテル＝１：３
で再結晶を行うと(1S,4R)−３−ベンゾイルチアゾリジ
ン−４−カルボン酸（1.54ｇ）が得られた。
融点174〜５℃(dec) 2920,2590,1725,1645 マススペクトルｍ／ｅ：253(M+) ▲〔α〕23 D▼-87.2°(C＝1.0,CH3OH） 核磁気共鳴スペクトル(DMSO-d6)δppm：3.37(1H,s),3.4
4(1H,dd,J＝9,13.5Hz),4.28(1H,d,J＝12Hz),5.11(1H,d,
J＝12Hz),5.27(1H,br.s),7.55(5H,s) 実施例１ Ｎ−α，α−ジメチルベンジル−２−ベンゾイルアミノ
アセトアミド α，α−ジメチルベンジルアミン（1.0ｇ）とトリフエ
ニルホスフイン（1.95ｇ）を溶解した乾燥メチレンクロ
リド（100ｍ）に馬尿酸（1.33ｇ）と2,2′−ジピリジ
ルジスルフイド（1.63ｇ）を順次加えて、２時間加熱還
流する。反応終了後、反応液を１０％水酸化ナトリウム
水溶液で洗滌し、次いで１Ｎ−塩化水溶液で洗滌したの
ち、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。反応液を減圧濃縮
したのち残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
にかけて、分離精製（ヘキサン−酢酸エチル混合溶媒）
すると1.97ｇの目的物を得た。
収率９０％、融点156〜157℃ Anal.Calcd.(C18H20N2O2)： Ｃ，72.95；Ｈ，6.80；Ｎ，9.45. Found：Ｃ，72.99；Ｈ，6.89；Ｎ，9.45. 3380,3280,1680,1645 核磁気共鳴スペクトル(CDCl3)δppm： 1.72（６Ｈ，ｓ），4.21（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Hz），7.2
〜7.7（10Ｈ，ｍ），7.8〜8.0（２Ｈ，ｍ） 実施例２． Ｎ−（1,2,2−トリメチルプロピル）−２−ベンゾイル
アミノアセトアミドの合成 ３−アミノ−2,2−ジメチルブタン（1.0ｇ）と馬尿酸
（1.7ｇ）の酢酸エチル溶液（30ｍ）に、氷冷下ジシ
クロヘキシルカルボジイミド（2.2ｇ）を加え、室温に
て２時間攪拌し、さらに１夜放置する。析出物を別し
た後、液を１０％水酸化ナトリウム溶液で洗滌し、次
いで１Ｎ塩酸で洗滌したのち、さらに食塩水で洗滌し、
反応液を無水硫酸ナトリウムで乾燥する。反応液を減
圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ーで精製すると1.65ｇの目的物を得た。
収率64％，融点124〜126℃ Anal.Calcd.(C15H22N2O2)： Ｃ，68.67；Ｈ，8.45；Ｎ，10.68. Found：Ｃ，68.65；Ｈ，8.60；Ｎ，10.65. 3300,1680,1640 核磁気共鳴スペクトル(CDCl3)δppm： 0.90（９Ｈ，ｓ），1.09（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Hz），3.80
（１Ｈ，q-d，Ｊ＝７Hz，３Hz），4.18（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝７Hz），6.9〜7.1（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），7.3〜7.55
（３Ｈ，ｍ），7.65〜8.0（３Ｈ，ｍ） 実施例３． Ｎ−α−メチルベンジル−２−（2.6−ジクロルベンゾ
イルアミノ）アセトアミドの合成 窒素気流中でＮ−（2.6−ジクロルベンゾイル）グリシ
ン（1.74ｇ）とトリエチルアミン（0.71ｇ）のテトラヒ
ドロフラン（乾燥）溶液（30ｍ）に、−20℃でゆつく
りとイソブチルクロロホルメート（1.05ｇ）を滴下し、
２０分間攪拌する。次いで、α−フエネチルアミン（0.
84ｇ）を加え−10〜−20℃にたもちながら３０分間攪拌
したのち反応液を酢酸エチル（60ｍ）で抽出する。抽
出液を１０％水酸化ナトリウム溶液と１Ｎ塩酸で洗滌し
たのち、さらに食塩水で洗滌し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥する。反応液を減圧濃縮したのち残留物をシリカゲ
ル・カラムクロマトグラフイーにかけて精製すると1.58
ｇの目的物を得た。収率67％、融点155℃ Anal.Calcd.(C17H16N2O2Cl2)： Ｃ，58.13；Ｈ，4.59；Ｎ，7.98.；Cl,20.19. Found：Ｃ，57.98；Ｈ，4.68；Ｎ，8.02.；Cl,20.34. 3340,3230,1645. 核磁気共鳴スペクトル(DMSO-d6)δppm： 1.40（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Hz），3.87（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６
Hz），4.90（１Ｈ，q-d，Ｊ＝７Hz，６Hz），7.07〜8.8
7（１０Ｈ，ｍ） 実施例４． Ｎ−α，α−ジメチルベンジル−３−（ベンゾイルアミ
ノ）プロピオンアミドの合成 Ｎ−α，α−ジメチルベンジル−３−アミノプロピオン
アミド（0.4ｇ）とトリエチルアミン（0.22ｇ）のトル
エン溶液（10ｍ）にベンゾイルクロリド（0.3ｇ）を
ゆつくりと滴下し、さらに２時間攪拌する。次いでエチ
ルエーテル（20ｍ）で希釈したのち、水洗し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥する。反応液を減圧濃縮し、シリカ
ゲル・クロマトグラフイーにかけ精製すると0.52ｇの目
的物を得た。収率87％，融点147〜148℃ Anal.Calcd.(C19H22N2O2)： Ｃ，73.52；Ｈ，7.14；Ｎ，9.02. Found：Ｃ，72.92；Ｈ，7.15；Ｎ，9.02. 3300,1640 核磁気共鳴スペクトル(CDCl3)δppm： 1.69（６Ｈ，ｓ），2.54（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Hz），3.71
（２Ｈ，ｔ−ｄ，Ｊ＝６Hz，６Hz），7.2〜7.6（１０
Ｈ，ｍ），7.7〜8.0（２Ｈ，ｍ） 実施例５． Ｎ−α，α−ジメチルベンジル−２−ベンゾイルアミノ
−３−ベンジルオキシプロピオンアミド 参考例５で得られた化合物をトリエチルアミンにて処理
して得られる油状物（3.2ｇ）とトリエチルアミン（1.5
ｇ）を塩化メチレン（150ｍ）に溶解し、この溶液に
氷冷下ベンゾイルクロリド（1.5ｇ）を滴下した。混合
液を３０分間攪拌した後塩化メチレン層を水洗し無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し残渣をエーテル
−ヘキサンより再結晶すると4.1ｇの目的化合物が得ら
れた。融点88〜90℃ Anal.Calcd.(C26H28N2O3)： Ｃ，74.97；Ｈ，6.78；Ｎ，6.73. Found： Ｃ，74.74；Ｈ，6.85；Ｎ，6.68. 3250,1660,1630 実施例６． Ｎ−α，α−ジメチルベンジル−３−ヒドロキシ−２−
（ベンゾイルアミノ）プロピオンアミド Ｎ−α，α−ジメチルベンジル−２−ベンゾイルアミノ
−３−ベンジルオキシプロピオンアミド（2.0ｇ）を10
％pd/c(0.4ｇ）の存在下、酢酸（４ｍ）−エタノール
(60ｍ）中で接触還元した。反応終了後触媒を去
し、溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸−ヘキサンよ
り再結晶すると1.4ｇの目的化合物が得られた。融点152
〜153℃ Anal.Calcd.(C19H22N2O3)： Ｃ，69.92；Ｈ，6.79；Ｎ，8.58. Found： Ｃ，70.03；Ｈ，6.87；Ｎ，8.66. 3400,3350,1660,1630 実施例７． Ｎ−α，α−ジメチルベンジル−２−ベンゾイルアミノ
−３−（ｐ−メトキシベンジルチオ）プロピオンアミド 参考例６で得られた化合物をトルエン(50ｍ）に溶解
し、トリエチルアミン（4.70ｍ）を加え氷冷下ベンゾ
イルクロリド（2.23ｇ）を徐々に加えた。７０分間攪拌
した後反応液に酢酸エチルを加え食塩水で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し得られた残渣
をシリカゲル（210ｇ）を用いたカラムクロマトグラフ
イーで精製する。30−40％酢酸エチル含有ヘキサン流出
部より4.31ｇの油状物が得られる。このものを酢酸エチ
ル−ヘキサン混液に溶解し析出する結晶（約250mg，
（α）Ｄ＝０，mp189℃）を除き母液を濃縮するとガラ
ス状の目的化合物3.61ｇが得られた。▲（α）25゜ D▼＝
−25.3°(C＝１，CHCl3) 1581,1611,1650,1680,3330,3420 核磁気共鳴スペクトル(CDCl3)δppm： 1.68（６Ｈ，ｓ），2.6−3.2（２Ｈ，ｍ），3.77（２
Ｈ，ｓ），3.81（３Ｈ，ｓ），4.75（１Ｈ，ｍ），6.7
−7.9（１６Ｈ，ｍ） MSm/e：462(M+)，C27H30O3N2S 実施例８ Ｎ−α，α−ジメチルベンジル−２−ベンゾイルアミノ
−３−メルカプトプロピオンアミド Ｎ−α，α−ジメチルベンジル−２−ベンゾイルアミノ
−３−（ｐ−メトキシベンジルチオ）プロピオンアミド
（1.010ｇ）をトリフルオロ酢酸（１０ｍ）に溶かし
アニソール（1.0ｍ）を加え更に氷冷下N2気流中でHg
(OAc)2(793mg)を加え攪拌した。1.5時間攪拌したのち溶
媒を室温で留去し残渣にエーテルを加え析出物を取す
る。得られた析出物（水銀塩）をDMF(50ｍ）に溶解し
氷冷下硫化水素ガスを通じた。1.5時間後析出したHgSを
セライドで去し液を室温で減圧濃縮すると702mgの
目的物が結晶として得られた。融点169−173℃ 1585,1607,1650,1680,3330,3430 核磁気共鳴スペクトル(CDCl3)δppm： 1.68（６Ｈ，ｓ），2.7-3.3（２Ｈ，ｍ），4.90（１
Ｈ，ｍ），7.1-8.0(10H,ｍ） MSm/e：342(M+),343(M++1) C19H22O2N2S 実施例９ Ｎ−α，α−ジメチルベンジル−２−ベンゾイルアミノ
−６−ベンジルオキシカルボニルアミノヘキサノアミド Ｎ−α，α−ジメチルベンジル−２−アミノ−６−ベン
ジルオキシカルボニルアミノヘキサノアミド（2.14ｇ）
とピリジン（0.51ｇ）の塩化メチレン（８０ｍ）溶液
に氷冷攪拌下ベンゾイルクロリド（0.76ｇ）の塩化メチ
レン（３０ｍ）溶液を１０分間で滴下する。混合液を
室温にて1.5時間攪拌した後溶媒を減圧留去し、残渣に
酢酸エチルと少量の水を加え溶解する。１０％クエン酸
水溶液を加えた後酢酸エチルで抽出する。抽出液を５％
重曹水および飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロ
マトグラフイーに付すると酢酸エチル−ヘキサン（１：
１）で流出した部分から2.06ｇの目的化合物が無晶形と
して得られた。融点53-58℃（分解）． Anal.Calcd.(C30H35N3O4)：Ｃ，71.83；H,7.03；N,8.3
8.Found：C,71.28；H,6.83；N,8.29. 3280,1720,1700,1655,1635 核磁気共鳴スペクトル(CDCl3)δppm： 0.95-2.10(6H,m),1.60(6H,br,s),3.12(2H,br.d,J＝5.8H
z),4.53-5.30(4H,m),6.91-7.93(17H,m) 実施例10 Ｎ−α，α−ジメチルベンジル−６−アミノ−２−ベン
ゾイルアミノヘキサノアミド Ｎ−α，α−ジメチルベンジル−６−アミノ−２−ベン
ゾイルアミノ−６−ベンジルアキシカルボニルヘキサノ
アミド（1.73ｇ）をエタノール（８０ｍ）−１Ｎ塩酸
（４ｍ）中10％pd/c(0.33ｇ）存在下室温にて接触還
元した。触媒を別後液を減圧濃縮し1.35ｇの目的化
合物を無晶形として得た。融点94-101℃（分解） C,64.46；H,7.54；N,10.25.Found： C,64.11；H,7.70；N,9.92. 参考例１〜９および実施例１〜１０の方法に準じて第４
表に掲げる化合物を得ることができた。
実施例１１ (4R)−３−ベンゾイル-4-((R)−α−メチルベンジルカ
ルバモイル）チアゾリジン (4R)−チアゾリジン−４−カルボン酸(266.2ｇ）を２規
定水酸化ナトリウム水溶液（１）に溶かしついでアセ
トン（１）を加える。この溶液を冷却し２〜５℃で、
２規定の水酸化ナトリウム水溶液（１）を用いて反応
液のpHを7.5〜8.0に調整しながらベンゾイルクロライド
(280ｇ）のアセトン(0.8）溶液を滴下する。
滴下後反応液を０〜５℃に保ち１時間攪拌する。反応液
が約2.5になるまで減圧濃縮する。濃縮液を酢酸エチ
ル（２）で洗い水層を０〜５℃に保ち濃塩酸でpH2.0
として、酢酸エチル(2×2)で抽出する。酢酸エチル層
を１０％食塩水(1.0×2)で洗浄、乾燥(MgSO4)後、留
去すると(4R)−３−ベンゾイルチアゾリジン−４−カル
ボン酸(511.2ｇ）が得られた。これを塩化メチレン（３
）に溶かし−３０℃でトリエチルアミン（275.9ｍ
）を加え、同温度でクロロ蟻酸ノソブチル(270.5ｇ）
を滴下する。反応液を−40℃〜−30℃で１時間攪拌した
後、同温度で(R)−α−メチルベンジルアミン(212.2
ｇ）を滴下し、次いで３０分間攪拌する。反応液を１０
％食塩水（１）、0.1規定塩酸（１）、１０％食塩
水（１）、４％炭酸ナトリウム水溶液（１）、１０
％食塩水（１）の順で洗い有機層を乾燥(MgSO4)後、
溶媒を減圧下留去する。残留物を塩化メチレン：ジエチ
ルエーテルの１：１溶液（３）に溶かし、この溶液を
活性炭(35ｇ）で処理する。処理した溶液の溶媒を留去
して得られる油状物にエーテル(3）を加えると目的化
合物(515ｇ）が無色柱状晶として得られた。融点111〜1
12℃ 〔α〕２４ Ｄ−99.8(C＝1.0,CH3OH) Anal.Cal.(C19H20N2O2S)： C,67.03；H,5.92；N,8.23；S,9.42 Found： C,67.03；H,6.00；N,8.23；S,9.39 3350,1661(sh),1643 核磁気共鳴スペクトル(CDCl3)δppm： 1.49(3H,d,J＝7.0Hz)、3.18(1H,dd,J＝12,7.5Hz)、3.69(1
H,dd,J＝12,6Hz)、4.37(1H,d,J＝10Hz)、4.63(1H,d,J＝10
Hz)、4.9〜5.3(1H,br.)、5.13(1H,quintet,J＝7Hz)、7.0〜
7.7(1H,br.)、7.30(5H,s)、7.46(5H,s) 実施例１１と同様の反応において、それぞれ4R,4Sまた
は4RSのチアゾリジン−４−カルボン酸およびＲ，Ｓま
たはRSのα−メチルベンジルアミンを用いることにより
以下の化合物が得られた。
(4R)−３−ベンゾイル−４−((S)−α−メチルベンジル
カルバモイル）チアゾリジン 融点121〜122℃ ▲〔α〕24 D▼−296.1°(C＝1.0,CH3OH) 3400,3350,1675,1662,1640,1625 核磁気共鳴スペクトル(CDCl3)δppm： 1.47(3H,d,J＝7Hz)、3.16(1H,dd,J＝12,7.5Hz)、3.49(1H,
dd,J＝12,6Hz)、4.56(1H,d,J＝10Hz)、4.72(1H,d,J＝10H
z)、4.8〜5.3(1H,br.)、5.10(1H,quintet,J＝7Hz)、7.0〜
7.7(1H,br.)、7.33(5H,s)、7.43(5H,s) (4S)−３−ベンゾイル−４−((S)−α−メチルベンジル
カルバモイル）チアゾリジン 融点111〜112℃ ▲〔α〕23 D▼＋100.1°(C＝1.0,CH3OH) 3350,1661,1643 核磁気共鳴スペクトル(CDCl3)δppm： 1.46(3H,d,J＝7Hz)、3.20(1H,dd,J＝12,7.5Hz)、3.55(1H,
dd,J＝12,6Hz)、4.36(1H,d,J＝10Hz)、4.59(1H,d,J＝10H
z)、4.86〜5.33(1H,br.)、5.10(1H,quintet,J＝7Hz)、7.0
〜7.7(1H,br.)、7.26(5H,s)、7.43(5H,s) (4S)−３−ベンゾイル−４−((R)−α−メチルベンジル
カルバモイル）チアゾリジン 融点101〜102℃ ▲〔α〕23 D▼＋296.6°(C＝1.0,CH3OH) 3350,3300,1668,1630 核磁気共鳴スペクトル(CDCl3),δppm： 1.47(3H,d,J＝7Hz)、3.14(1H,dd,J＝12,7.5Hz)、3.55(1H,
dd,J＝12,6Hz)、4.55(1H,d,J＝10Hz)、4.71(1H,d,J＝10H
z)、4.8〜5.3(1H,br.)、5.17(1H,quintet,J＝7Hz)、7.33(5
H,s)、7.43(5H,s) (4R)−３−ベンゾイル−４−((RS)−α−メチルベンジ
ルカルバモイル）チアゾリジン アモルフアス ▲〔α〕23 D▼−196.0°(C＝1.0,CH3OH) 3300,1660,1640 核磁気共鳴スペクトル(CDCl3),δppm： 1.46(1.5H,d,J＝7.5Hz)、1.47(1.5H,d,J＝7.5Hz)、3.13
(0.5H,dd,J＝12,6Hz)、3.14(0.5H,dd,J＝12,6Hz)、3.53
(0.5H,dd,J＝12,6Hz)、3.56(0.5H,dd,J＝12,6Hz)、4.35
(0.5H,d,J＝9Hz)、4.54(0.5H,d,J＝9Hz)、4.61(0.5H,d,J
＝9Hz)、4.75(0.5H,d,J＝9Hz)、4.8〜5.4(2H,m)、7.0〜7.7
(10H,m) 実施例12 (1R,4R)−３−ベンゾイル−４−（(R)−α−メチルベン
ジルカルバモイル）チアゾリジン １−オキサイド (1R,4R)−３−ベンゾイルチアゾリジン−４−カルボン
酸１−オキサイド（507mg）をN,N−ジメチルホルムアミ
ド（６ｍ）に溶かし(R)−α−メチルベンジルアミン
（242mg），Ｎ−ヒドロキシベンツトリアゾール水和物
（306mg）およびジシクロヘキシルカルボジイミド（413
mg）を加え室温で３時間攪拌する。反応液に酢酸エチル
（２５ｍ）を加え不溶物を去し、液を水（10ｍ
），0.1規定塩酸水(15ｍ），水(15ｍ），４％重
曹水(15ｍ），水(15ｍ）の順に洗い、乾燥(Na2S
O4)、留去する。得られる残留物に酢酸エチルを加え不
溶物を去する。液の溶媒を留去して得られる結晶を
酢酸エチル：エーテル＝１：１で再結晶すると目的物
（680mg）が得られた。
融点 138〜139℃ ▲〔α〕24 D▼−157°(C＝1.0,CH3OH） 3300,3070,2990,2940,1675,1650,1600 マススペクトルｍ／ｅ：356(M+) 核磁気共鳴スペクトル(CDCl3)δppm： 1.46(3H,d,J＝7.5Hz),3.23(1H,ddd,J＝2,8,14Hz),3.57
(1H,dd,J＝8,14Hz)3.97(1H,d,J＝12Hz),4.77(1H,br,d,J
＝12Hz),5.03(1H,m),5.67(1H,t,J＝8Hz),7.27(5H,s),7.
46(5H,s),7.70(1H,d,J＝9Hz) 実施例13 (1S,4R)−３−ベンゾイル−４−（(R)−α−メチルベン
ジルカルバモイル）チアゾリジン１−オキサイド (1S,4R)−３−ベンゾイルチアゾリジン−４−カルボン
酸１−オキサイド（760mg）をN,N−ジメチルホルムアミ
ド(10ｍ）に溶かし、(R)−α−メチルベンジルアミン
（364mg），Ｎ−ヒドロキシベンツトリアゾール水和物
（459mg），ジシクロヘキシルカルボジイミド（619mg）
を加え、室温で３時間攪拌する。反応液を実施例１２と
同様に処理し得られる残留物をシリカゲル（80ｇ）カラ
ムクロマトにかけエタノール：塩化メチレン＝3.5：96.
5で溶出して得られる油状物(1.07ｇ）をイソプロパノー
ル：シクロヘキサン＝１：１を用いて結晶化すると目的
物（820mg）が得られた。
融点 80〜83℃ ▲〔α〕24 D▼＋9.8°(C＝1.0,CH3OH) 3580,3430,3300,3070,2930,1685,1655,1635,1600 マススペクトルｍ／ｅ：357(M++1) 核磁気共鳴スペクトル(CDCl3)δppm： 1.44(3H,d,J＝7Hz),3.34(1H,dd,J＝14,15Hz),3.43(1H,
s),4.46(1H,d,J＝12Hz),4.87(1H,d,J＝12Hz),5.03(1H,
m),5.07(1H,m),7.29(5H,s),7.48(5H,s) 実施例14 (4R)−３−ベンゾイル−４−（(R)−α−メチルベンジ
ルカルバモイル）チアゾリジン１，１−ジオキサイド 参考例１０の方法で得られる(1RS,4R)−３−ベンゾイル
−４−メトキシメチルオキシカルボニルチアゾリジン１
−オキサイド(1.2ｇ）を塩化メチレン（30ｍ）に溶か
し、85％メタクロロ過安息香酸(0.82ｇ）を加え室温で
２０時間攪拌する。反応液を４％重曹水（30ｍ），水
（30ｍ）で洗い、乾燥(Na2SO4)し、濃縮する。残留物
をシリカゲル(50ｇ）カラムクロマトにかけエタノー
ル：塩化メチレン＝2.5：97.5で溶出する部分から(4R)
−３−ベンゾイル−４−メトキシメチルオキシカルボニ
ルチアゾリジン1,1−ジオキサイド(1.03ｇ）が得られ
た。こゝに得られたジオキサイド(1.03ｇ）をトリフロ
ロ酢酸（2.5ｍ），メタノール（５ｍ）および水
（2.5ｍ）の混合溶媒に溶かし40℃で４時間攪拌す
る。反応液の溶媒を減圧下留去すると(4R)−３−ベンゾ
イルチアゾリジン−４−カルボン酸1,1−ジオキサイド
の白色粉末（0.6ｇ）が得られた。こゝに得られたカル
ボン酸（0.6ｇ）をN,N−ジメチルホルムアミド（７ｍ
）に溶かし(R)−α＝メチルベンジルアミン(0.27
ｇ），Ｎ−ヒドロキシベンツトリアゾール水和物(0.30
ｇ）およびジシクロヘキシカルボジイミド(0.46ｇ）を
加え室温で３時間攪拌する。反応液に酢酸エチル(25ｍ
）を加え不溶物を去し、液を水(10ｍ），0.1規
定塩酸水溶液（15ｍ），水（15ｍ），４％重曹水
（15ｍ），水（15ｍ）の順に洗い、乾燥(Na2SO4)、
留去する。得られる油状物をシリカゲル(160ｇ）カラム
クロマトにかけ塩化メチレン：エタノール＝97.5：2.5
で溶出する部分から油状物が得られた。これをベンゼン
を用いて結晶化すると目的物(0.4ｇ）が無色結晶として
得られた。
融点 132〜133℃ ▲〔α〕24 D▼＋34.2°(C＝1.0,CH3OH) 1660,1645 核磁気共鳴スペクトル(CDCl3)δppm： 1.47(3H,d,J＝7.5Hz),3.30(1H,ddd,J＝1.5,9,14.5Hz),
3.98(1H,dd,J＝6,14.5Hz),4.17(1H,d,J＝12Hz),4.53(1
H,dd,J＝1.5,12Hz),5.07(1H,quintet,J＝7.5Hz)5.59(1
H,dd,J＝6.9Hz),7.27(5H,s),7.3〜7.7(5H,m) なお実施例１２，１３，１４で得られた化合物は別途次
の方法によつても得ることができた。
実施例15 (1R,4R)−３−ベンゾイル−４−（(R)−α−メチルベン
ジルカルバモイル）チアゾリジン １−オキサイドおよび(1S,4R)−３−ベンゾイル−４−
（(R)−α−メチルベンジルカルバモイル）チアゾリジ
ン１−オキサイド (4R)−３−ベンゾイル−４−（(R)−α−メチルベンジ
ルカルバモイル）チアゾリジン(5.10ｇ）を塩化メチレ
ン（100ｍ）に溶かし、-5℃で85％のメタクロロ過安
息香酸(3.05ｇ）を加える。同温度で３０分間攪拌した
後、反応液を４％重曹水(100ｍ×2)，水(100ｍ）の
順で洗い、乾燥(Na2SO4)する。溶媒を減圧下留去して得
られる油状物をシリカゲル(450ｇ）カラムクロマトにか
けエタノール：塩化メチレン＝3.5＝96.5で溶出し第一
フラクシヨンから原料(0.241ｇ）が得られる。第二フラ
クシヨンから１Ｒ配位の目的物(4.350ｇ）が得られ、こ
のものを酢酸エチル−エーテルを用いて結晶化すると融
点138〜９℃の無色結晶が得られた。
こゝに得られた結晶の物理データーは実施例１２で得ら
れた化合物のそれらと同一であつた。第三のフラクシヨ
ンから１Ｓ配位の目的物(0.540ｇ）が油状物として得ら
れ、このものをイソプロパノール−シクロヘキサンを用
いて結晶化すると融点80〜83℃の無色結晶が得られた。
ここに得られた結晶の物理データーは実施例１３で得ら
れた化合物のそれらと同一であつた。
実施例16 (4R)−３−ベンゾイル−４−（(R)−α−メチルベンジ
ルカルバモイル）チアゾリジン1,1−ジオキサイド (1R,4R)−３−ベンゾイル−４−（(R)−α−メチルベン
ジルカルバモイル）チアゾリジン １−オキサイド（357mg）を塩化メチレン(10ｍ）に溶
かし、85％メタクロロ過安息香酸（203mg）を加え室温
で２０時間攪拌する。反応液を４％重曹水(30ｍ），
水(30ｍ）で洗い乾燥(Na2SO4)する。溶媒を減圧下留
去し得られる油状物をシリカゲル(80ｇ）カラムクロマ
トにかけ塩化メチレン：エタノール＝97.5：2.5で溶出
する部分から油状物が得られた。これをベンゼンを用い
て結晶化すると目的物(266mg)が結晶として得られた。
この結晶の物理データーは、実施例１４で得られた化合
物のそれらと同一であつた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 233/64 １０６ 233/90 277/06 333/24 333/38 521/00 8314−4Ｃ // Ａ６１Ｋ 31/16 31/165 ＡＤＵ 31/195 31/215 31/38 ＡＢＤ 31/425 31/455

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式 〔式中、Ｒ１は炭素数１乃至４のアルキル基、トリフル
    オロメチル基、シクロアルキル基、ベンジル基、置換基
    を有してもよいフェニル基（その置換基はハロゲン原子
    （フッ素、塩素、臭素を示す。）、炭素数１乃至４のア
    ルキル基、トリフルオロメチル基、炭素数１乃至３のア
    ルコキシ基またはニトロ基であり、これらの置換基を１
    乃至３個有してもよい。）、チエニル基またはピリジル
    基を示し、Ｘは−ＣＯ−基または−ＳＯ２−基を示し、
    Ｒ２は水素原子または炭素数１乃至４のアルキル基を示
    し、Ｙは置換基を有してもよい炭素数１乃至５のアルキ
    レン基（その置換基は炭素数１乃至４のアルキル基、置
    換基を有する炭素数１乃至４のアルキル基（その置換基
    はベンジルオキシ基、水酸基、メルカプト基、炭素数１
    乃至４のアルキルチオ基、置換基を有してもよいベンジ
    ルチオ基（その置換基は炭素数１乃至３のアルコキシ基
    を示す。）、保護基を有してもよいアミノ基（その保護
    基はベンジルオキシカルボニル基を示す。）、シアノ
    基、カルバモイル基、カルボキシ基、炭素数２乃至４の
    アルコキシカルボニル基またはフェニル基を示す。）、
    カルボキシ基、チエニル基またはフェニル基を示す。）
    を示し、Ｒ３は水素原子を示し、Ｒ４は水素原子または
    炭素数１乃至４のアルキル基を示し、Ｒ５は炭素数１乃
    至４のアルキル基を示し、Ｒ６は炭素数１乃至４のアル
    キル基または置換基を有してもよいフェニル基（その置
    換基はハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素を示す。）、
    または炭素数１乃至４のアルキル基を示す。）を示
    す。〕を有する化合物。
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