JPH0254824B2 - - Google Patents

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JPH0254824B2
JPH0254824B2 JP59038615A JP3861584A JPH0254824B2 JP H0254824 B2 JPH0254824 B2 JP H0254824B2 JP 59038615 A JP59038615 A JP 59038615A JP 3861584 A JP3861584 A JP 3861584A JP H0254824 B2 JPH0254824 B2 JP H0254824B2
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JP
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tad
diz
seryl
acid
chloro
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Hamao Umezawa
Tomio Takeuchi
Rinzo Nishizawa
Katsutoshi Takahashi
Teruya Nakamura
Yoshihisa Umeda
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Microbial Chemistry Research Foundation
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は新規なスパガリン（Spergualin）関連
化合物ならびにその製造法に関し、より詳しくは
一般式 （式中R1はハイドロキシメチル基で置換されて
いてもよい低級アルキレン基を、Ｘは水素原子あ
るいはハロゲン原子を示し、ｍおよびｎは０また
は１ないし５の整数である。） で表わされるスパガリン関連化合物およびその塩
ならびに一般式 〔式中R1はハイドロキシメチル基（ハイドロキ
シル基が保護されていてもよい）で置換されてい
てもよい低級アルキレン基を、R2はアミノ基の
保護基およびR3は保護アミノ基を、またＸ、ｍ
およびｎは前記に同じ〕で表わされる保護スパガ
リン関連化合物から保護基を除去することを特徴
とする一般式（）で表わされるフエニレン基を
有するスパガリン関連化合物およびその塩の製造
法に関する。 スパガリンは本発明者でもある梅沢らによつて
バチルス属のスパガリン生産菌の培養液より単
離された化合物であり、次の構造を有する。 スパガリンはグラム陽性菌およびグラム陰性菌
に対して発育阻止作用を示すとともに、マウス白
血病Ｌ−1210、マウス白血病EL−４、エールリ
ツヒ癌および肉腫180（Ｓ−180）に対する治療実
験で著明な治療効果および延命効果を示し、、抗
腫瘍剤として期待されている化合物である（特開
昭57−48950号参照）。 また、その15位のアシル体等の誘導体も同様な
作用効果を有することも梅沢らにより見い出され
ている（特開昭57−18524および特開昭58−
62152）。 しかしながらスパガリンおよび公知の誘導体は
いずれも水溶液中で不安定である。 そこで本発明者らは水溶液中で安定で高活性な
スパガリン関連化合物を検索すべく鋭意検討した
結果、一般式（）で表わされる化合物がより安
定でかつ活性の高いことを見い出し、本発明を完
成するに至つた。 また本発明化合物は毒性も比較的低いので制が
ん剤などの医薬として期待されるものである。 本発明をさらに詳細に説明すると、一般式
（）のスパガリン関連化合物において、R1はメ
チレン、エチレン、プロピレン、またはハイドロ
キシメチルメチレン、１−ハイドロキシメチルエ
チレン、２−ハイドロキシメチルエチレン、１，
２−ジ（ハイドロキシメチル）エチレン、１−ハ
イドロキシメチルプロピレン、２−ハイドロキシ
メチルプロピレン、３−ハイドロキシメチルプロ
ピレン、１，２−ジ（ハイドロキシメチル）プロ
ピレン、１，３−ジ（ハイドロキシメチル）プロ
ピレン、２，３−ジ（ハイドロキシメチル）プロ
ピレン、１，２，３−トリ（ハイドロキシメチ
ル）プロピレンなどの様なハイドロキシメチル基
を置換基として有していてもよい低級アルキレン
基であり、またＸは水素原子あるいは塩素、臭
素、フツ素、ヨウ素等のハロゲン原子である。 ｍあるいはｎは０または１ないし５の整数を表
わし、それらのメチレン鎖の置換位置関係はオル
ト、メタ、パラのいずれでも特に制限はない。 一般式（）のスパガリン関連化合物の具体的
な代表例としては、次のものをあげることができ
る。但し化合物の名称において「グアニジノフエ
ニル」は「GP」「グアニジノメチルフエニル」は
「GMP」、「グアニジノプロピル」は「Ｇ Pro」、
「トリアザデカン」は「TAD」と略す。 10−｛Ｎ−〔４−（３−GP）ブタノイル〕グリシ
ル｝−１，５，10−TAD 10−｛Ｎ−〔４−（３−GP）ブタノイル〕−Ｌ−
セリル｝−１，５，10−TAD 10−｛Ｎ−〔４−（４−GP）ブタノイル〕グリシ
ル｝−１，５，10−TAD 10−｛Ｎ−〔４−（４−GP）ブタノイル〕−Ｌ−
セリル｝−１，５，10−TAD 10−｛Ｎ−〔４−（４−GP）ブタノイル〕−β−
アラニル｝−１，５，10−TAD 10−｛Ｎ−〔４−（４−GP）ブタノイル〕−γ−
アミノブタノイル｝−１，５，10−TAD 10−｛Ｎ−〔４−（２−クロル−４−GP）ブタノ
イル〕グリシル｝−１，５，10−TAD 10−｛Ｎ−〔４−（２−クロル−４−GP）ブタノ
イル〕−Ｌ−セリル｝−１，５，10−TAD 10−｛Ｎ−〔４−（２−クロル−４−GP）ブタノ
イル〕−β−アラニル｝−１，５，10−TAD 10−｛Ｎ−〔４−（２−クロル−４−GP）ブタノ
イル〕−γ−アミノブタノイル｝−１，５，10−
TAD 10−｛Ｎ−〔４−（３−クロル−４−GP）ブタノ
イル〕グリシル｝−１，５，10−TAD 10−｛Ｎ−〔４−（３−クロル−４−GP）ブタノ
イル〕−Ｌ−セリル｝−１，５，10−TAD 10−｛Ｎ−〔４−（３−クロル−４−GP）ブタノ
イル〕−β−アラニル｝−１，５，10−TAD 10−｛Ｎ−〔４−（３−クロル−４−GP）ブタノ
イル〕−γ−アミノブタノイル｝−１，５，10−
TAD 10−｛Ｎ−〔４−（２−フルオロ−４−GP）ブタ
ノイル〕グリシル｝−１，５，10−TAD 10−｛Ｎ−〔４−（２−フルオロ−４−GP）ブタ
ノイル〕−Ｌ−セリル｝−１，５，10−TAD 10−｛Ｎ−〔４−（３−フルオロ−４−GP）ブタ
ノイル〕グリシル｝−１，５，10−TAD 10−｛Ｎ−〔４−（３−フルオロ−４−GP）ブタ
ノイル〕−Ｌ−セリル｝−１，５，10−TAD 10−｛Ｎ−〔５−（３−GP）ペンタノイル〕グリ
シル｝−１，５，10−TAD 10−｛Ｎ−〔５−（３−GP）ペンタノイル〕−Ｌ
−セリル｝−１，５，10−TAD 10−｛Ｎ−〔５−（４−GP）ペンタノイル〕グリ
シル｝−１，５，10−TAD 10−｛Ｎ−〔５−（４−GP）ペンタノイル〕−Ｌ
−セリル｝−１，５，10−TAD 10−｛Ｎ−〔５−（２−クロル−４−GP）ペンタ
ノイル〕グリシル｝−１，５，10−TAD 10−｛Ｎ−〔５−（２−クロル−４−GP）ペンタ
ノイル〕−Ｌ−セリル｝−１，５，10−TAD 10−｛Ｎ−〔５−（３−クロル−４−GP）ペンタ
ノイル〕グリシル｝−１，５，10−TAD 10−｛Ｎ−〔５−（３−クロル−４−GP）ペンタ
ノイル〕−Ｌ−セリル｝−１，５，10−TAD 10−｛Ｎ−〔６−（４−GP）ヘキサノイル〕グリ
シル｝−１，５，10−TAD 10−｛Ｎ−〔６−（４−GP）ヘキサノイル〕−Ｌ
−セリル｝−１，５，10−TAD 10−｛Ｎ−〔６−（２−クロル−４−GP）ヘキサ
ノイル〕グリシル｝−１，５，10−TAD 10−｛Ｎ−〔６−（２−クロル−４−GP）ヘキサ
ノイル〕−Ｌ−セリル｝−１，５，10−TAD 10−｛Ｎ−〔６−（３−クロル−４−GP）ヘキサ
ノイル〕グリシル｝−１，５，10−TAD 10−｛Ｎ−〔６−（３−クロル−４−GP）ヘキサ
ノイル〕−Ｌ−セリル｝−１，５，10−TAD 10−｛Ｎ−〔３−（３−GMP）プロパノイル〕グ
リシル｝−１，５，10−TAD 10−｛Ｎ−〔３−（３−GMP）プロパノイル〕−
Ｌ−セリル｝−１，５，10−TAD 10−｛Ｎ−〔３−（４−GMP）プロパノイル〕グ
リシル｝−１，５，10−TAD 10−｛Ｎ−〔３−（４−GMP）プロパノイル〕−
Ｌ−セリル｝−１，５，10−TAD 10−｛Ｎ−〔３−（２−クロル−４−GMP）プロ
パノイル〕グリシル｝−１，５，10−TAD 10−｛Ｎ−〔３−（２−クロル−４−GMP）プロ
パノイル〕−Ｌ−セリル｝−１，５，10−TAD 10−｛Ｎ−〔３−（３−クロル−４−GMP）プロ
パノイル〕グリシル｝−１，５，10−TAD 10−｛Ｎ−〔３−（３−クロル−４−GMP）プロ
パノイル〕−Ｌ−セリル｝−１，５，10−TAD 10−｛Ｎ−〔４−（４−GMP）ブタノイル〕グリ
シル｝−１，５，10−TAD 10−｛Ｎ−〔４−（４−GMP）ブタノイル〕−Ｌ
−セリル｝−１，５，10−TAD 10−｛Ｎ−〔４−（２−クロル−４−GMP）ブタ
ノイル〕グリシル｝−１，５，10−TAD 10−｛Ｎ−〔４−（２−クロル−４−GMP）ブタ
ノイル〕−Ｌ−セリル｝−１，５，10−TAD 10−｛Ｎ−〔４−（３−クロル−４−GMP）ブタ
ノイル〕グリシル｝−１，５，10−TAD 10−｛Ｎ−〔４−（３−クロル−４−GMP）ブタ
ノイル〕−Ｌ−セリル｝−１，５，10−TAD 10−｛Ｎ−〔５−（２−GMP）ペンタノイル〕グ
リシル｝−１，５，10−TAD 10−｛Ｎ−〔５−（２−GMP）ペンタノイル〕−
Ｌ−セリル｝−１，５，10−TAD 10−｛Ｎ−〔５−（４−GMP）ペンタノイル〕グ
リシル｝−１，５，10−TAD 10−｛Ｎ−〔５−（４−GMP）ペンレノイル〕−
Ｌ−セリル｝−１，５，10−TAD 10−｛Ｎ−〔５−（２−クロル−４−GMP）ペン
タノイル〕グリシル｝−１，５，10−TAD 10−｛Ｎ−〔５−（２−クロル−４−GMP）ペン
タノイル〕−Ｌ−セリル｝−１，５，10−TAD 10−｛Ｎ−〔５−（３−クロル−４−GMP）ペン
タノイル〕グリシル｝−１，５，10−TAD 10−｛Ｎ−〔５−（３−クロル−４−GMP）ペン
タノイル〕−Ｌ−セリル｝−１，５，10−TAD 10−｛Ｎ−〔３−（３−Ｇ Pro）ベンゾイル〕
グリシル｝−１，５，10−TAD 10−｛Ｎ−〔３−（３−Ｇ Pro）ベンゾイル〕−
Ｌ−セリル｝−１，５，10−TAD 10−｛Ｎ−〔４−（３−Ｇ Pro）ベンゾイル〕
グリシル｝−１，５，10−TAD 10−｛Ｎ−〔４−（３−Ｇ Pro）ベンゾイル〕−
Ｌ−セリル｝−１，５，10−TAD 10−｛Ｎ−〔２−クロル−４−（３−Ｇ Pro）
ベンゾイル〕グリシル｝−１，５，10−TAD 10−｛Ｎ−〔２−クロル−４−（３−Ｇ Pro）
ベンゾイル〕−Ｌ−セリル｝−１，５，10−TAD 10−｛Ｎ−〔３−クロル−４−（３−Ｇ Pro）
ベンゾイル〕グリシル｝−１，５，10−TAD 10−｛Ｎ−〔３−クロル−４−（３−Ｇ Pro）
ベンゾイル〕−Ｌ−セリル｝−１，５，10−TAD 10−｛Ｎ−〔３−（４−（３−Ｇ Pro）フエニ
ル）プロパノイル〕グリシル｝−１，５，10−
TAD 10−｛Ｎ−〔３−（４−（３−Ｇ Pro）フエニ
ル）プロパノイル〕−Ｌ−セリル｝−１，５，10−
TAD 10−｛Ｎ−〔３−（２−クロル−４−（３−Ｇ
Pro）フエニル）プロパノイル〕グリシル｝−１，
５，10−TAD 10−｛Ｎ−〔３−（２−クロル−４−（３−Ｇ
Pro）フエニル）プロパノイル〕−Ｌ−セリル｝−
１，５，10−TAD 10−｛Ｎ−〔３−（３−クロル−４−（３−Ｇ
Pro）フエニル）プロパノイル〕グリシル｝−１，
５，10−TAD 10−｛Ｎ−〔３−（３−クロル−４−（３−Ｇ
Pro）フエニル）プロパノイル〕−Ｌ−セリル｝−
１，５，10−TAD などが挙げられる。 一般式（）のスパガリン関連化合物は酸と塩
を形成するが、塩を形成するための酸としては、
非毒性のものであれば無機酸、有機酸のいずれで
もよい。無機酸としては特に制限はないが、塩
酸、硫酸、硝酸、リン酸などが好ましく、有機酸
も特に制限はないが、酢酸、プロピオン酸、コハ
ク酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、酒石
酸、グルタル酸、クエン酸、ベンゼンスルホン
酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エ
タンスルホン酸、プロパンスルホン酸、アスパラ
ギン酸、グルタミン酸などが好ましい。 本発明の一般式（）のスパガリン関連化合物
は一般式（）の保護スパガリン関連化合物から
公知の方法により保護基を除去することにより製
造することができる。 原料である一般式（）の化合物において、
Ｘ、ｍおよびｎは一般式（）の化合物において
すでに記載した通りであり、R′1はハイドロキシ
メチル基を置換基として有していてもよく、必要
に応じてハイドロキシル基が通常の保護基により
保護されていてもよい。保護基としては、公知の
保護基（例えば、赤堀四郎、金子武夫、成田耕造
編：タンパク質化学１、アミノ酸・ペプチド、共
立出版、昭和44年；泉屋信夫編：ペプチド合成、
丸善、昭和50年；E.Schro¨der and K.Lu¨bke：
The Peptides Academic Press、New York、
1965；E.Wu¨sch：Methoden der Organischen
Chemie（Houben.Weyl）、Synthese von
Peptiden.Georg Thieme Velag Stuttgart、
1947；M.Bodanszky and M.A.Ondetti：Peptid
ｅ Synthesis.Interscience Publishers、New
York、1976等参照） を全て使用することができる。また、R2および
R3のアミノ基の保護基としてやはり公知のアミ
ノ基の保護基（前記の文献参照）を全て使用する
ことができる。R2およびR3アミノ基の保護基は
必ずしも同一である必要はなく適宜組み合せて使
用することもできるが操作性の面から考えると同
一であることが望ましい。 アミノ基またはヒドロキシ基の保護基としては
置換基を有してもよいC1〜C5のアシル基、フエ
ニルモノ又はジカルボニル基、置換基を有しても
よいC1〜C5のアルコキシカルボニル基、置換基
を有してもよいC1〜C5のアルキル基、置換基を
有してもよいフエニルチオ又はC1〜C3のアルキ
ルチオ基、置換基を有してもよいフエニルスルホ
ニル基等をあげることができる。これらの基のア
ルキル基またはアルコキシ基における置換基とし
てはハロゲン原子、ニトロ基、置換または非置換
のフエニル基等があげられる。またフエニル基上
の置換基としてはハロゲン原子、ニトロ基、C1
〜C3のアルキコキシ基、C1〜C3のアルキル基、
または置換基を有してもよいフエニルアゾ基等を
あげることができる。 一般式（）の保護スパガリン関連化合物から
の保護基の除去法は、保護基の種類によつて異な
り公知の除去法（例えば、前記の文献参照）を全
て使用することができる。 保護基の除去は保護基の種類または溶媒等の種
類に応じて、溶媒の沸点以下の温度例えば、−50
℃〜150℃好ましくは−40℃〜120℃の範囲で行う
ことができ、溶媒としては無機、有機の種々の溶
媒を使用することができるが、無機溶媒としては
水、液体アンモニア、液体フツ化水素等が、有機
溶媒としてはC1〜C4のアルコール、酢酸、ジメ
チルホルムアミド、ジオキサン等の水性溶媒、酢
酸低級アルキルエステルなどをあげることがで
き、これらは場合により混合溶媒として使用する
ことができる。 保護基の除去方法としては保護基の種類によ
り、還元（例えば接触還元またはアルカリ金属と
アンモニアによる還元）、加水分解、酸分解、ヒ
ドラジン分解等の方法があげられる。好ましい保
護基の種類と好ましい除去法を第１表に示す。 第１表中において、＋記号は保護基が除去でき
ることを示しており、保護基の除去にはこの記号
のついた方法が使用される。−記号はその方法で
は保護基が除去されないことを示す。±は一部除
去または分解を示し、保護基の除去にはあまり適
さないことを示す。 なお本発明で使用できる保護基としては第１表
記載のものに限定されず、前記のペプチド化学に
関する文献記載のものを使用することができる。
【表】
【表】
【表】
【表】 保護基を除去した反応液から一般式（）のス
パガリン関連化合物の単離は、保護基の除去法に
よつて異なるが、例えばパラジウム黒での接触還
元により保護基を除去した場合は触媒を別し、
液を減圧濃縮し、残渣をCM−セフアデツクス
（Na+）およびセフアデツクス LH−20を用
いる公知の精製法（T.Takeuchi et al.、J.
Antibictics、34、1619（1981）参照）にて精製す
ることにより行われる。また、トリフルオロ酢酸
により保護基を除去した場合は反応液を減圧で濃
縮し、残渣を上述と同様の公知の精製法で精製す
ることにより単離することができる。 上記の精製法により、一般式（）のスパガリ
ン関連化合物は塩酸塩として得られるが、他の塩
に導く場合は、例えば塩酸塩を水に溶かし、その
水溶液を強塩基性イオン交換樹脂に通し、目的物
を含むフラクシヨンを集め、目的とする酸、それ
を含む水溶液またはメタノール、エタノール、ア
セトン、テトラヒドロフラン、ジオキサンのよう
な親水性有機溶媒溶液を加えて中和し、中和液を
減圧乾固するか、有機溶媒を含む場合は有機溶媒
を減圧留去後凍結乾燥することにより行うかまた
は一般式（）の化合物の塩酸塩に水酸化銀また
は酸化銀水溶液を加えて塩酸を中和し、不溶の塩
化銀を別後液に所望の酸を加えて塩とし、凍
結乾燥することにより行われる。 一般式（）の保護スパガリン関連化合物の具
体的な代表例としては、次のようなものがあげら
れる。 なお、化合物の名称中「ジベンジルオキシカル
ボニル」は「diZ」、「ジーtert−ブトキシカルボ
ニル」は「diBOC」と略す。 10−｛Ｎ−〔４−（３−GP）ブタノイル〕グリシ
ル｝−１，５−diZ−１，５，10−TAD 10−｛Ｎ−〔４−（３−GP）ブタノイル〕グリシ
ル｝−１，５−diBOC−１，５，10−TAD 10−｛Ｎ−〔４−（３−GP）ブタノイル〕−Ｏ−
ベンジル−Ｌ−セリル｝−１，５−diZ−１，５，
10−TAD 10−｛Ｎ−〔４−（３−GP）ブタノイル〕−Ｏ−
tert−ブチル−Ｌ−セリル｝−１，５−diBOC−
１，５，10−TAD 10−｛Ｎ−〔４−（４−GP）ブタノイル〕グリシ
ル｝−１，５−diZ−１，５，10−TAD 10−｛Ｎ−〔４−（４−GP）ブタノイル〕グリシ
ル｝−１，５−diBOC−１，５，10−TAD 10−｛Ｎ−〔４−（４−GP）ブタノイル〕−Ｏ−
ベンジル−Ｌ−セリル｝−１，５−diZ−１，５，
10−TAD 10−｛Ｎ−〔４−（４−GP）ブタノイル〕−Ｏ−
tert−ブチル−Ｌ−セリル｝−１，５−diBOC−
１，５，10−TAD 10−｛Ｎ−〔４−（４−GP）ブタノイル〕−β−
アラニル｝−１，５−diZ−１，５，10−TAD 10−｛Ｎ−〔４−（４−GP）ブタノイル〕−γ−
アミノブタノイル｝−１，５−diZ−１，５，10−
TAD 10−｛Ｎ−〔４−（２−クロル−４−GP）ブタノ
イル〕グリシル｝−１，５−diZ−１，５，10−
TAD 10−｛Ｎ−〔４−（２−クロル−４−GP）ブタノ
イル〕−Ｏ−ベンジル−Ｌ−セリル｝−１，５−
diZ−１，５，10−TAD 10−｛Ｎ−〔４−（２−クロル−４−GP）ブタノ
イル〕−γ−アミノブタノイル｝−１，５−diZ−
１，５，10−TAD 10−｛Ｎ−〔４−（３−クロル−４−GP）ブタノ
イル〕グリシル｝−１，５−diZ−１，５，10−
TAD 10−｛Ｎ−〔４−（３−クロル−４−GP）ブタノ
イル〕−Ｏ−ベンジル−Ｌ−セリル｝−１，５−
diZ−１，５，10−TAD 10−｛Ｎ−〔４−（３−クロル−４−GP）ブタノ
イル〕−β−アラニル｝−１，５−diZ−１，５，
10−TAD 10−｛Ｎ−〔４−（２−フルオロ−４−GP）ブタ
ノイル〕グリシル｝−１，５−diZ−１，５，10−
TAD 10−｛Ｎ−〔４−（２−フルオロ−４−GP）ブタ
ノイル〕−Ｏ−ベンジル−Ｌ−セリル｝−１，５−
diZ−１，５，10−TAD 10−｛Ｎ−〔４−（３−フルオロ−４−GP）ブタ
ノイル〕グリシル｝−１，５−diZ−１，５，10−
TAD 10−｛Ｎ−〔４−（３−フルオロ−４−GP）ブタ
ノイル〕−Ｏ−ベンジル−Ｌ−セリル｝−１，５−
diZ−１，５，10−TAD 10−｛Ｎ−〔５−（４−GP）ペンタノイル〕−Ｏ
−ベンジル−Ｌ−セリル−１，５−diZ−１，５，
10−TAD 10−｛Ｎ−〔５−（２−クロル−４−GP）ペンタ
ノイル〕グリシル｝−１，５−diZ−１，５，10−
TAD 10−｛Ｎ−〔５−（３−クロル−４−GP）ペンタ
ノイル〕グリシル｝−１，５−diZ−１，５，10−
TAD 10−｛Ｎ−〔５−（３−クロル−４−GP）ペンタ
ノイル〕−Ｏ−ベンジル−Ｌ−セリル｝−１，５−
diZ−１，５，10−TAD 10−｛Ｎ−〔６−（４−GP）ヘキサノイル〕グリ
シル｝−１，５−diZ−１，５，10−TAD 10−｛Ｎ−〔６−（４−GP）ヘキサノイル〕−Ｏ
−ベンジル−Ｌ−セリル−１，５−diZ−１，５，
10−TAD 10−｛Ｎ−〔６−（３−クロル−４−GP）ヘキサ
ノイル〕−Ｏ−ベンジル−Ｌ−セリル｝−１，５−
diZ−１，５，10−TAD 10−｛Ｎ−〔３−（３−GMP）プロパノイル〕−
Ｏ−ベンジル−Ｌ−セリル｝−１，５−diZ−１，
５，10−TAD 10−｛Ｎ−〔３−（４−GMP）プロパノイル〕−
Ｏ−ベンジル−Ｌ−セリル｝−１，５−diZ−１，
５，10−TAD 10−｛Ｎ−〔３−（２−クロル−４−GMP）プロ
パノイル〕グリシル−１，５−diZ−１，５，10
−TAD 10−｛Ｎ−〔３−（２−クロル−４−GMP）プロ
パノイル〕−Ｏ−ベンジル−Ｌ−セリル｝−１，５
−diZ−１，５，10−TAD 10−｛Ｎ−〔３−（３−クロル−４−GMP）プロ
パノイル〕グリシル｝−１，５−diZ−１，５，10
−TAD 10−｛Ｎ−〔３−（３−クロル−４−GMP）プロ
パノイル〕−Ｏ−ベンジル−Ｌ−セリル｝−１，５
−diZ−１，５，10−TAD 10−｛Ｎ−〔４−（４−GMP）ブタノイル〕グリ
シル｝−１，５−diZ−１，５，10−TAD 10−｛Ｎ−〔４−（４−GMP）ブタノイル〕−Ｏ
−ベンジル−Ｌ−セリル｝−１，５−diZ−１，
５，10−TAD 10−｛Ｎ−〔４−（３−クロル−４−GMP）ブタ
ノイル〕−Ｏ−ベンジル−Ｌ−セリル｝−１，５−
diZ−１，５，10−TAD 10−｛Ｎ−〔５−（２−GMP）ペンタノイル〕−
Ｏ−ベンジル−Ｌ−セリル｝−１，５−diZ−１，
５，10−TAD 10−｛Ｎ−〔５−（４−GMP）ペンタノイル〕グ
リシル−１，５−diZ−１，５，10−TAD 10−｛Ｎ−〔５−（２−クロル−４−GMP）ペン
タノイル〕グリシル｝−１，５−diZ−１，５，10
−TAD 10−｛Ｎ−〔５−（２−クロル−４−GMP）ペン
タノイル〕−Ｏ−ベンジル−Ｌ−セリル｝−１，５
−diZ−１，５，10−TAD 10−｛Ｎ−〔３−（３−Ｇ Pro）ベンゾイル〕
グリシル｝−１，５−diZ−１，５，10−TAD 10−｛Ｎ−〔３−（３−GPro）ベンゾイル〕グリ
シル｝Ｏ−ベンジル−Ｌ−セリル｝−１，５−diZ
−１，５，10−TAD 10−｛Ｎ−〔４−（３−GPro）ベンゾイル〕グリ
シル｝−１，５−diZ−１，５，10−TAD 10−｛Ｎ−〔４−（３−GPro）ベンゾイル〕−Ｏ
−ベンジル−Ｌ−セリル｝−１，５−diZ−１，
５，10−TAD 10−｛Ｎ−〔２−クロル−４−（３−GPro）ベン
ゾイル〕グリシル｝−１，５−diZ−１，５，10−
TAD 10−｛Ｎ−〔２−クロル−４−（３−GPro）ベン
ゾイル〕−Ｏ−ベンジル−Ｌ−セリル｝−１，５−
diZ−１，５，10−TAD 10−｛Ｎ−〔３−（４−（３−GPro）フエニル）
プロパノイル〕グリシル｝−１，５−diZ−１，
５，10−TAD 10−｛Ｎ−〔３−（４−（３−GPro）フエニル）
プロパノイル〕−Ｏ−ベンジル−Ｌ−セリル｝−
１，５−diZ−１，５，10−TAD 10−｛Ｎ−〔３−（２−クロル−４−（３−GPro）
フエニル）プロパノイル〕グリシル｝−１，５−
diZ−１，５，10−TAD 10−｛Ｎ−〔３−（２−クロル−４−（３−GPro）
フエニル）プロパノイル〕−Ｏ−ベンジル−Ｌ−
セリル｝−１，５−diZ−１，５，10−TAD 10−｛Ｎ−〔３−（３−クロル−４−（３−GPro）
フエニル）プロパノイル〕グリシル｝−１，５−
diZ−１，５，10−TAD 10−｛Ｎ−〔３−（３−クロル−４−（３−GPro）
フエニル）プロパノイル〕−Ｏ−ベンジル−Ｌ−
セリル｝−１，５−diZ−１，５，10−TAD 本発明の原料である一般式（）の保護スパガ
リン関連化合物は新規化合物であり、次のように
して合成することができる。 すなわち、一般式 （式中R2およびR3は前記に同じである。）で表わ
される１，５−ジ保護−１，５，10−TADに、
一般式 R5−R6−COOH （） （式中R5はR2およびR3におけるアミノ基の保護
基とは異なるアミノ基の保護基を、R6はハイド
ロキシメチル基を置換基として有していてもよ
く、ハイドロキシル基が必要に応じて保護されて
いてもよいα、βあるいはγ−アミノアルキル基
を示す。） で表わされるＮ−保護α−，β−またはγ−アミ
ノ酸の反応性誘導体を作用させて、一般式 （式中R2、R3、R5およびR6は前記に同じ）で表
わされる10（Ｎ−保護アミノアシル）−１，５−ジ
保護−１，５，10−TADを得、ついでこの化合
物より保護基R5を除去して、一般式 （式中R′1、R2およびR3は前記に同じである。）
で表わされる10−アミノアシル−１，５−ジ保護
−１，５，10−TADを得、さらにこの化合物に
一般式 （式中ｍ、ｎおよびＸは前記に同じである。）で
表わされるフエニレン基を含むω−グアニジノ酸
の反応性誘導体を作用させることにより一般式
（）の保護スパガリン関連化合物を合成するこ
とができる。 上記一般式（）の化合物と、一般式〔Ａ〕の
化合物の縮合はペプチド結合形成に使用される通
常の方法が使用できる。即ち、酸クロライド法、
ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−
８−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイ
ミドなどを用いるカルボジイミド法、ヒドラジド
からのアジド法、クロル炭酸エチル、クロル炭酸
イソブチルなどを用いる混合酸無水物法、シアノ
メチルエステル、ビニルエステル、置換および未
置換フエニルエステル、チオフエニルエステル、
ヒドロキシコハク酸イミドエステルなどの活性エ
ステル法、アセトキシム、シクロヘキサノンオキ
シムなどを用いるＯ−アシルヒドロキシルアミン
誘導体法、カルボニルジイミダゾールなどを用い
るＮ−アシル化合物法などがあげられる。また縮
合に用いる溶媒としては通常のペプチド結合に用
いられる溶媒を使用できる。たとえばジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの
エーテル類、酢酸エチルなどのエステル類、アセ
トン、メチルエチルケトンなどのケトン類、塩化
メチレン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水
素類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトア
ミドなどのアミド類、アセトニトリルなどのニト
リル類などが使用できる。一般式(A)のω−グアニ
ジノ酸としては例えば次のようなものがあげられ
る。 ４−（３または４−GP）酪酸、４−（２または
３−クロル−４−GP）酪酸、４−（２または３−
フルオロ−４−GP）酪酸、５−（３または４−
GP）吉草酸、５−（２または３−クロル−４−
GP）吉草酸、６−（３または４−GP）カプロン
酸、６−（２または３−クロルまたはフルオロ−
４−GP）カプロン酸、３−（３または４−GMP）
プロピオン酸、３−（２または３−クロルまたは
フルオロ−４−GMP）プロピオン酸、４−（３ま
たは４−GMP）酪酸、４−（２または３−クロル
またはフルオロ−４−GMP）酪酸、５−（２，３
または４−GMP）吉草酸、５−（２または３−ク
ロルまたはフルオロ−４−GMP）吉草酸、３ま
たは４−（３−GPro）安息香酸、２または３−ク
ロルまたはフルオロ−（３−Ｇ Pro）安息香酸、
３−〔３または４−（３−Ｇ Pro）フエニル〕プ
ロピオン酸、３−〔２または３−クロルまたはフ
ルオロ−４−（３−Ｇ Pro）フエニル〕プロピ
オン酸、 これらのω−グアニジノ酸は式(B) （式中R7は水素原子あるいは低級アルキル基を
示し、ｍ、ｎおよびＸは前記に同じである。）で
表わされるω−アミノ酸のアミノ基を通常のグア
ニジノ化試薬を用いてグアニジノ化することによ
り合成し、上記一般式(B)においてR7が低級アル
キル基である場合は次いで加水分解することによ
り得ることができる。さらにまた一般式(B)で表わ
されるω−アミノ酸も一部新規化合物であるが、
各々異つた原料より既知の合成法を組み合せるこ
とにより合成することができる。 また一般式（）で示される原料化合物としは
例えば次のものがあげられる。 10−グリシル−１，５−diZ−１，５，10−
TAD 10−グリシル−１，５−diBOC−１，５，10
−TAD 10−（ｏ−ベンジル−Ｌ−セリル）−１，５−
diZ−１，５，10−TAD 10（ｏ−tert−ブチル−Ｌ−セリル）−１，５−
diBOC−１，５，10−TAD 10−β−アラニル−１，５−diZ−１，５，10
−TAD 10−β−アラニル−１，５−diBOC−１，５，
10TAD 10−γ−アミノブタノイル−１，５−diZ−１，
５，10−TAD 10−γ−アミノブタノイル−１，５−diBOC
−１，５，10−TAD 次に実施例により本発明を具体的に説明する。 なお、実施例中に記載した薄層クロマトグラフ
イー（TLC）のRf値はシリカゲル60F254プレー
ト（厚さ0.25mm；メルク社製）を用い、記載の展
開溶媒で約８cm展開し、原点から目的物のスポツ
トの中心までの距離を原点から展開溶媒の先端ま
での距離で割つて算出した。検出はUV（2537
Å）、ニンヒドリン及び坂口試薬を用いて行つた。 実施例 １ 10−｛Ｎ−〔４−（４−GP）ブタノイル〕−Ｌ−
セリル｝−１，５，10−TAD3塩酸塩（化合物
No.１） 淡黄色油状の10−｛Ｎ−〔４−（４−GP）ブタノ
イル〕−Ｏ−ベンジル−Ｌ−セリル｝−１，５−
diZ−１，５，10−TAD塩酸塩4.06ｇ（4.89ｍ
mol）をメタノール50mlおよび酢酸30mlの混液に
溶かし、パラジウム黒0.4ｇを加えて55℃に加温
し、常圧で６時間接触還元を行う。反応後触媒を
別し、液を減圧で濃縮すると油状物2.80ｇが
得られる。この油状物を0.3M塩化ナトリウム60
％（ｖ／ｖ）メタノール水溶液25mlに溶解させ、
あらかじめ同じ溶媒で平衡化しておいたCM−セ
フアデツクス Ｃ−25（Na+）350mlのカラムに付
す。 次いで0.3M塩化ナトリウム60％メタノール水
溶液2000mlと1.0M塩化ナトリウム60％（ｖ／ｖ）
メタノール水溶液2000mlとの間のグラジエント溶
出を行い目的物を含むフラクシヨンを集め、減圧
で乾固し、残査にメタノールを加えて不溶の塩化
ナトリウムを別する。得られた油状物からの目
的物の精製は次のようにして行う。 残存する少量の塩化ナトリウムを除去するため
に得られた油状物をメタノール５mlに溶かし、セ
フアデツクス LH−20 100mlを充填したカラム
に付し、メタノールで溶出し、目的物を含むフラ
クシヨンを集め、減圧で濃縮する。さらに少量の
不純物を除去するために得られた油状物を蒸留水
５mlに溶かし、三菱化成HP−20 80mlを充填し
たカラムにかけ、蒸留水で溶出し、目的物を含む
フラクシヨンを集め、減圧で濃縮する。得られた
油状物を蒸留水５mlに溶かし、不溶物を別後凍
結乾燥すると目的物1.17ｇ（収率44.0％）が得ら
れる。 NMR（DMSO−d6） δ＝1.1〜2.5（ｂ、12H）、2.5〜3.4（ｂ、8H）、
3.4〜3.8（ｂ、3H）、4.0〜4.5（ｂ、Ｈ）、6.8〜7.7
（ｍ、8H）、7.7〜8.8（ｂ、5H）、8.8〜9.7（ｂ、
2H）、10.13（bs、Ｈ）． IR（KBr） ν（cm-1）＝3290、2940、2320、1635、1510、
1450. TLC（ｎ−プロパノール：ピリジン：水：酢酸
＝６：４：３：2v／ｖ） Rf＝0.34 〔α〕19.5 D−13.8゜（Ｃ＝1.17、H2O）． 実施例 ２ 10−｛Ｎ−〔４−（４−GP）ブタノイル〕グリシ
ル｝−１，５，10−TAD3塩酸塩（化合物No.２） 淡黄色油状の10−｛Ｎ−〔４−（４−GP）ブタノ
イル〕グリシル｝−１，５−diZ−１，５，10−
TAD塩3.30ｇ（4.90ｍmol）を酢酸40mlに溶か
し、パラジウム黒0.3ｇを加えて50℃に加温し、
常圧で10時間接触還元を行う。反応後触媒を別
し、液を減圧濃縮すると油状物2.10ｇが得られ
る。 この油状物を蒸留水10mlに溶かし、CM−セフ
アデツクス Ｃ−25（Na+）220mlを充填したカラ
ムにかけ、蒸留水1100mlと1.0M塩化ナトリウム
水溶液1100mlとの間のグラジエント溶出法で溶出
し、目的物を含むフラクシヨンを集め減圧で濃縮
乾固し、乾固物にメタノールを加えて不溶の塩化
ナトリウムを別する。 以上実施例１に準じて目的物の精製を行い目的
物0.89ｇ（収率35.3％）が得られる。 NMR（DMSO−d6） δ＝1.1〜2.5（ｂ、12H）、2.5〜3.3（ｂ、8H）、
3.5〜3.9（bd、2H）、6.9〜7.7（ｍ、8H）、7.7〜
8.3（ｂ、3H）、8.3〜10.0（ｂ、5H）． IR（KBr） ν（cm-1）＝3290、2940、2320、1640、1540、
1455. TLC（ｎ−プロパノール：ピリジン：水：酢酸
＝６：４：３：2v／ｖ） Rf＝0.26 実施例 ３ 10−｛Ｎ−〔３−（４−GMP）プロパノイル〕−
Ｌ−セリル｝−１，５，10TAD3塩酸塩（化合
物No.３） 淡黄色油状の10−｛Ｎ−〔３−（４−GMP）プロ
パノイル〕−Ｏ−ベンジル−Ｌ−セリル｝−１，５
−diZ−１，５，10−TAD2.60ｇ（3.27ｍmol）
をメタノール40mlおよび酢酸30mlの混液に溶か
し、パラジウム黒0.20ｇを加えて55℃に加温し、
常圧で５時間接触還元を行う。反応後触媒を別
し、液を減圧で濃縮すると油状物1.8ｇが得ら
れる。この油状物を蒸留水10mlに溶かし、CM−
セフアデツクス Ｃ−25（Na+）220mlを充填した
カラムにかけ、蒸留水1100mlと1.2M塩化ナトリ
ウム水溶液1100mlとの間のグラジエント溶出法で
溶出し、目的物を含むフラクシヨンを集め、減圧
で濃縮乾固し、乾固物にメタノールを加えて不溶
の塩化ナトリウムを別する。 以上実施例２に準じて目的物の精製を行い目的
物0.84ｇ（収率47.2％）が得られる。 NMR（DMSO−d6） δ＝1.1〜2.4（ｂ、6H）、2.4〜3.4（ｂ、12H）、
3.4〜3.9（bd、3H）、4.0〜4.6（bd、3H）、6.8〜
7.7（ｂ、4H）、7.2（ｓ、4H）、7.7〜8.7（ｂ、
6H）、8.7〜9.7（ｂ、2H）． IR（KBr） ν（cm-1）＝3310、2940、2320、1640、1535、
1450. TLC（ｎ−プロパノール：ピリジン：水：酢酸
＝６：４：３：2v／ｖ） Rf＝0.25 〔α〕19.5 D−24.8゜（Ｃ＝1.0、H2O） 実施例 ４ 10−｛Ｎ−〔４−（３−GPro）ベンゾイル〕−Ｌ
−セリル｝−１，５，10−TAD・３塩酸塩（化
合物No.４） 油状の10−｛Ｎ−〔４−（３−GPro）ベンゾイ
ル〕−Ｏ−ベンジル−Ｌ−セリル｝−１，５−diZ
−１，５，10−TAD2.00ｇ（2.52ｍmol）をメタ
ノール４mlおよび酢酸20mlの混液に溶かしパラジ
ウム黒0.3ｇを加えて50℃に加温し、常圧で６時
間接触還元を行う。反応後触媒を別し液を減
圧で濃縮すると油状物2.60ｇが得られる。この油
状物を蒸留水10mlに溶かし、CM−セフアデツク
ス Ｃ−25（Na+）330mlを充填したカラムにか
け、蒸留水1100mlと1.3M塩化ナトリウ水溶液
1100mlとの間のグラジエント溶出法で溶出し、目
的物を含むフラクシヨンを集め、減圧で濃縮乾固
する。残渣にメタノールを加え不溶の塩化ナトリ
ウムを別する。以下実施例１に準じて目的物の
精製を行い目的物0.642ｇ（収率49.9％）が得ら
れる。 NMR（DMSO−d6） δ＝1.2〜2.4（ｂ、8H）、2.6〜3.4（ｂ、12H）、
3.4〜4.2（bd、3H）、4.2〜4.7（ｂ、1H）、7.1〜
7.5（ｂ、4H）、7.33（ｓ、2H、Ｊ＝８Hz）、7.7
〜8.8（ｂ、6H）、7.90（ｓ、2H、Ｊ＝８Hz）、
8.8〜9.7（ｂ、2H）． IR（KBr） ν（cm-1）＝3300、3150、2950、1640、1535、
1500、1460、1290、1060. TLC（ｎ−プロパノール：ピリジン：水：酢酸
＝６：４：３：2v／ｖ） Rf＝0.31 〔α〕19.5 D＋24.4゜（Ｃ＝0.97、H2O）． 実施例 ５ 10−｛Ｎ−〔３−（３−GMP）プロパノイル〕−
Ｌ−セリル｝−１，５，10−TAD3塩酸塩（化
合物No.５） 淡黄色油状の10−｛Ｎ−〔３−（３−GMP）プロ
パノイル〕−Ｏ−ベンジル−Ｌ−セリル｝−１，５
−diZ−１，５，10−TAD1.61ｇ（2.03ｍmol）
を、実施例３と同様に処理すると目的物0.54ｇ
（収率48.2％）が得られる。 NMR（DMSO−d6） δ＝1.1〜2.3（ｂ、6H）、2.3〜3.4（ｂ、12H）、
3.4〜3.8（bd、3H）、4.0〜4.6（bd、3H）、6.8〜
7.8（ｍ、8H）、7.8〜8.8（ｂ、6H）、8.8〜9.7
（ｂ、2H）． IR（KBr） ν（cm-1）＝3240、2320、1630、1530、1450. TLC（ｎ−プロパノール：ピリジン：水：酢酸
＝６：４：３：2v／ｖ） Rf＝0.35 〔α〕19.5 D−22.0゜（Ｃ＝1.0、H2O） 実施例 ６ 10−｛Ｎ−〔５−（４−GP）ペンタノイル〕−Ｌ
−セリル｝−１，５，10−TAD3塩酸塩（化合
物No.６） 淡黄色油状の10−｛Ｎ−〔５−（４−GP）ペンタ
ノイル〕−Ｏ−ベンジル−Ｌ−セリル｝−１，５−
diZ−１，５，10−TAD2.42ｇ（3.00ｍmol）を
実施例３と同様に処理すると目的物0.69ｇ（収率
41.1％）が得られる。 NMR（DMSO−d6） δ＝1.1〜2.5（ｂ、14H）、2.5〜3.3（ｂ、8H）、
3.4〜3.7（bd、3H）、4.0〜4.4（ｂ、Ｈ）、6.8〜
7.7（ｍ、8H）、7.7〜8.7（ｂ、5H）、8.7〜9.7
（ｂ、2H）、10.05（bs、Ｈ）． IR（KBr） ν（cm-1）＝3300、2940、2330、1640、1510、
1450. TLC（ｎ−プロパノール：ピリジン：水：酢酸
＝６：４：３：2v／ｖ） Rf＝0.31 〔α〕19.5 D−13.9゜（Ｃ＝1.07、H2O） 実施例 ７ 10−｛Ｎ−〔４−（３−Ｇ Pro）ベンゾイル〕−
グリシル｝−１，５，10−TAD・３塩酸塩（化
合物No.７） 油状の10−｛Ｎ−〔４−（３−Ｇ Pro）ベンゾ
イル〕−グリシル｝−１，５−diZ−１，５，10−
TAD1.34ｇ（1.99ｍmol）を酢酸５mlに溶解し冷
却下25％臭化水素酢酸溶液10mlを加える。室温で
30分撹拌反応後、乾燥エチルエーテルを加え析出
した油状物を洗浄し、上澄みをデカンテーシヨン
する。この操作をさらに２回行つた後、油状層を
減圧乾燥すると油状物1.64ｇを得る。以後実施例
２と同様に処理すると目的物0.427ｇ（収率39％）
が得られる。 NMR（DMSO−d6） δ＝1.1〜2.4（ｂ、8H）、2.5〜3.4（ｂ、12H）、
3.7〜4.0（bd、2H）、7.1〜7.5（ｂ、4H）、7.33
（ｄ、2H、Ｊ＝８Hz）、7.7〜8.5（ｂ、8H）、
7.90（ｄ、2H、Ｊ＝８Hz）、8.5〜8.9（ｂ、1H）、
8.9〜9.6（ｂ、2H）． IR（KBr） ν（cm-1）＝3270、2950、2930、1640、1540、
1500、1460、1300. TLC（ｎ−プロパノール：ピリジン：水：酢酸
＝６：４：３：2v／ｖ） Rf＝0.33 実施例 ８ 10−｛Ｎ−〔５−（２−GMP）ペンタノイル〕−
Ｌ−セリル｝−１，５，10−TAD ３塩酸塩
（化合物No.８） 淡黄色油状の10−｛Ｎ−〔５−（２−GMP）ペン
タノイル〕−Ｏ−ベンジル−Ｌ−セリル｝−１，５
−diZ−１，５，10−TAD2.78ｇ（3.38ｍmol）
を実施例３と同様に処理すると目的物0.81ｇ（収
率41.8％）が得られる。 NMR（DMSO−d6） δ＝1.1〜2.5（ｂ、14H）、2.5〜3.4（ｂ、8H）、
3.4〜3.8（bd、3H）、4.0〜4.6（bd、3H）、6.8〜
7.7（ｍ、8H）、7.7〜8.8（ｂ、6H）、8.8〜9.6
（ｂ、2H）． IR（KBr） ν（cm-1）＝3280、2930、2320、1640、1540、
1450. TLC（ｎ−プロパノール：ピリジン：水：酢酸
＝６：４：３：2v／ｖ） Rf＝0.50 〔α〕19.5 D−13.9゜（Ｃ＝1.02、H2O） 実施例 ９ 10−｛Ｎ−〔３−（２−クロル−４−GMP）プロ
パノイル〕−Ｌ−セリル｝−１，５，10−TAD3
塩酸塩（化合物No.９） 油状の10−｛Ｎ−〔３−（２−クロル−４−GMP
プロパノイル〕−Ｏ−ベンジル−Ｌ−セリル｝−
１，５−diZ−１，５，10−TADの1/3リン酸塩
1.60ｇ（1.86ｍmol）に、トリフルオロメタンス
ルホルン酸（3.00ｇ）とチオアニソール（2.48
ｇ）のトリフルオロ酢酸溶液（20ml）を氷冷下加
え、溶解した後、２時間室温で撹拌反応させる。 反応後、乾燥エーテル（100ml）を加え分離し
た油状物を洗浄し、上澄みをデンカーシヨンす
る。この操作をさらに２回行つた後、油状物層を
減圧濃縮し、残渣に浄留水100mlを加え、不溶物
を別後、液をそのまま、CM−セフアデツク
ス Ｃ−25（Na+）300mlを充填したカラムにか
け、以後実施例３と同様に処理すると目的物
0.528ｇ（収率49.0％）が得られる。 NMR（DMSO−d6） δ＝1.2〜2.3（ｂ、6H）、2.5〜3.3（ｂ、12H）、
3.3〜3.7（bd、3H）、4.1〜4.6（bd、3H）、7.1〜
7.7（ｍ、7H）、7.7〜8.6（ｂ、6H）、8.6〜9.5
（ｂ、2H）． IR（KBr） ν（cm-1）＝3300、3150、3050、2950、1645、
1540、1450、1050. TLC（ｎ−プロパノール：ピリジン：水：酢酸
＝６：４：３：2v／ｖ） Rf＝0.35 〔α〕19.0 D−26.1゜（Ｃ＝1.1、H2O） 参考例 １ 10−｛Ｎ−〔４−（４−GP）ブタノイル〕−Ｏ−
ベンジル−Ｌ−セリル｝−１，５−diZ−１，
５，10−TAD塩酸塩の合成 (1) 10−｛Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｏ−
ベンジル−Ｌ−セリル）−１，５−diZ−１，
５，10−TAD −１，５−diZ−１，５，10−TAD4.76ｇ
（11.5ｍmol）を酢酸エチル50mlに溶かし、氷
冷下トリエチルアミン1.04ｇ（10.3ｍmol）を
加え、さらにＮ−tert−ブトキシカルボニル−
Ｏ−ベンジル−Ｌ−セリン Ｎ−ヒドロキシコ
ハク酸イミドエステル5.87ｇ（約15ｍmol）を
加え、室温で一夜反応させる。反応液に酢酸エ
チル50mlを加え、酢酸エチル溶液を、５％炭酸
水素ナトリウム水溶液、0.1N塩酸、飽和食塩
水で順次洗浄する。酢酸エチル層を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後乾燥剤を別し、液を減圧
濃縮すると目的物8.34ｇ（収率定量的）が得ら
れる。 TLC（クロロホルム：メタノール＝９：1v／
ｖ） Rf＝0.80 (2) 10−（Ｏ−ベンジル−Ｌ−セリル）−１，５−
diZ−１，５，10−TAD 10−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｏ−
ベンジル−Ｌ−セリル）−１，５−diZ−１，
５，10−TAD8.00ｇ（11.5ｍmol）にトリフル
オロ酢酸8.0mlを加えて溶かし、室温で３時間
反応させる。反応液を減圧で濃縮し、得られた
油状物を酢酸エチル200mlに溶かし、５％炭酸
水素ナトリウム溶液、蒸留水で順次洗浄し、酢
酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥する。
乾燥剤を別後液を減圧濃縮すると、油状の
目的物6.82ｇ（収率定量的）が得られる。 TLC（クロロホルム：メタノール＝９：1v／
ｖ） Rf＝0.50 (3) 10−｛Ｎ−〔４−（４−GP）ブタノイル〕−Ｏ
−ベンジル−Ｌ−セリル｝−１，５−diZ−１，
５，10−TAD塩酸塩 褐色結晶の４−（４−GP）酪酸塩酸塩1.26ｇ
（4.89ｍmol）をジメチルホルムアミド20mlに
溶かし、氷冷下Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド
0.68ｇ（5.87ｍmol）とＮ，N′−ジシクロヘキ
シルカルボジイミド1.20ｇ（5.87ｍmol）を加
え、室温で一夜反応させる。析出したＮ，
N′−ジシクロヘキシル尿素を別し、液は
そのまま次の反応に使用する。淡黄色油状の10
−（Ｏ−ベンジル−Ｌ−セリル）−１，５−diZ
−１，５，10−TAD3.54ｇ（6.00ｍmol）をジ
メチルホルムアミド30mlに溶かし、氷冷下トリ
エチルアミン0.61ｇ（6.00ｍmol）を加え、次
いで上に述べた４−（４−GP）酪酸塩酸塩Ｎ−
ヒドロキシコハク酸イミドエステルのジメチル
ホルムアミド溶液を加え、室温で一夜反応させ
る。反応液を減圧濃縮し、油状の残渣を酢酸メ
チル150mlとクロロホルム150mlの混液に溶か
し、５％炭酸ナトリウム水溶液0.5N塩酸、飽
和食塩水で順次洗浄する。有機層を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、乾燥剤を別後液を減圧
濃縮すると、淡黄色油状の目的物4.10ｇ（収率
定量的）が得られる。 NMR（DMSO−d6） δ＝1.1〜2.8（ｂ、12H）、2.8〜3.8（ｂ、
10H）、4.2〜4.8（bs、3H）、5.02〜（ｓ、
2H）、5.06（ｓ、2H）、7.3（ｓ、15H）、7.7〜
8.10.1（ｂ、12H） TLC（クロロホルム：メタノール：17％アン
モニア水＝６：15：0.25v／ｖ） Rf＝0.16 なお４−（４−GP）酪酸塩酸塩は次のように
合成された。 茶褐色結晶の４−（４−アミノフエニル）酪
酸1.60ｇ（8.93ｍmol）をテトラヒドロフラン
40mlに溶かし、１−アミジノ−３，５−ジメチ
ルピラゾール硝酸塩2.70ｇ（13.4ｍmol）とＮ，
N′−ジイソプロピルエチルアミン2.19ｇ（17.0
ｍmol）を加え、還流下で一夜反応させる。析
出している結晶を別し、アセトン、メタノー
ル、テトラヒドロフランで順次洗浄し、乾燥す
る。乾燥した褐色結晶を蒸留水10mlに懸濁さ
せ、結晶が完全に溶けるまでＮ塩酸を加える。
その後減圧で濃縮乾固する。残渣にエーテル、
アセトンを加えて各２回洗浄すると褐色結晶
1.54ｇ（収率67.0％）が得られる。 融点157〜160℃ NMR（D2O＋DCl、external TMS） δ＝2.1〜2.6（ｍ、2H）、2.6〜3.3（ｍ、4H）、
7.5〜7.9（ｍ、4H）、 IR（KBr） ν（cm-1）＝3370、3170、2330、1730、1680、
1660、1620、1600、1575、1510、1240、
1220. 参考例 ２ 10−｛Ｎ−〔４−（４−GP）ブタノイル〕グリシ
ル｝−１，５−diZ−１，５，10−TADの合成 (1) 10−（Ｎ，Ｎフタリルグリシル）−１，５−
diZ−１，５，10−TAD −１，５−diZ−１，５，10−TAD12.4ｇ
（30.0ｍmol）をテトラヒドロフラン200mlに溶
かし氷冷下トリエチルアミン4.90ml（35.0ｍ
mol）を加え、さらにフタリルグリシンとＮ−
ヒドロキシコハク酸イミドとのエステル10.6ｇ
（35.0ｍmol）を加え、室温で一夜反応させる。 反応液を減圧乾固し、、残渣を酢酸エチル
1200mlに溶かし、酢酸エチル溶液を５％炭酸水
素ナトリウム水溶液、0.5N塩酸、飽和食塩水
で順次洗浄する。酢酸エチル層を無水硫酸ナト
リウムで乾燥後乾燥剤を別し、液を減圧濃
縮する。残渣に酢酸エチルとエチルエーテルを
加えて結晶させ、結晶を取、乾燥すると目的
物14.6ｇ（収率81.0％）が得られる。 融点102〜104℃ TLC（クロロホルム：メタノール：酢酸＝
95：５：3v／ｖ） Rf＝0.4 (2) 10−グリシル−１，５−diZ−１，５，10−
TAD 10−（Ｎ，Ｎ−フタリルグリシル）−１，５−
diZ−１，５，10−TAD14.4ｇ（24.0ｍmol）
にエタノール370mlおよびヒドラジンヒドラー
ト6.00ｇ（120ｍmol）を加え、２時間還流さ
せる。反応後不溶物を別し、液を減圧濃縮
する。得られた油状物を酢酸エチル300mlに溶
かし、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、蒸留水
で順次洗浄し、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥する。乾燥剤を別後液を減圧濃
縮すると、油状の目的物12.5ｇ（収率定量的）
が得られる。 TLC（クロロホルム：メタノール：酢酸＝
95：５：3v／ｖ） Rf＝0.10 (3) 10−｛Ｎ−〔４−（４−GP）ブタノイル〕グリ
シル−１，５−diZ−１，５，10−TAD 褐色結晶の４−（４−GP）酪酸塩酸塩1.56ｇ
（6.05ｍmol）をジメチルホルムアミド20mlに
溶かし、氷冷下Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド
0.84ｇ（7.26ｍmol）とＮ，N′−ジシクロヘキ
シルカルボジイミド1.50ｇ（7.26ｍmol）を加
え、室温で一夜反応させる。析出したＮ，
N′−ジシクロヘキシル尿素を別し、液は
そのまま次の反応に使用する。 淡黄色油状の10−グリシル−１，５−diZ−
１，５，10−TAD2.59ｇ（5.5ｍmol）をジメ
チルホルムアミド30mlに溶かし、氷冷下トリエ
チルアミン0.61ｇ（6.05ｍmol）を加え、次い
で上に述べた４−（４−GP）酪酸塩酸塩Ｎ−ヒ
ドロキシコハク酸イミドエステルのジメチルホ
ルムアミド溶液を加え、室温で一夜反応させ
る。反応液を減圧濃縮し、油状の残渣を酢酸エ
チル300mlとエタノール60mlの混液に溶かし、
５％リン酸、５％炭酸ナトリウム水溶液、飽和
食塩水で順次洗浄する。洗浄中油状物が析出す
るので少量のエタノールを加えて溶かす。有機
層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を
別後液を減圧濃縮すると、淡黄色油状の目的
物3.30ｇ（収率89.1％）が得られる。 NMR（CDCl3） δ＝1.1〜2.8（ｂ、12H）、2.8〜4.1（ｂ、
10H）、5.04（ｓ、4H）、4.8〜8.1（ｂ、1H）、
7.3（ｓ、10H）． TLC（クロロホルム：メタノール：17％アン
モニア水＝６：3.5：1v／ｖ） Rf＝0.59 参考例 ３ 10−｛Ｎ−〔３−（４−GMP）プロパノイル〕−
Ｏ−ベンジル−Ｌ−セリル｝−１，５−diZ−
１，５，10−TADの合成 淡黄色結晶の３−（４−GMP）プロピオン酸
1.00ｇ（4.52ｍmol）を氷冷却した塩化チオニル
３ml中に少量ずつ４〜５回に分けて加える。添加
後、氷冷下で15分間反応させ、反応液を減圧で濃
縮乾固する。 10−（Ｏ−ベンジル−Ｌ−セリル）−１，５−
diZ−１，５，10−TAD2.00ｇ（3.38ｍmol）を
ジメチルホルムアミド10mlに溶かし、氷冷下トリ
エチルアミン0.92ｇ（9.04ｍmol）を加え、先に
合成した３−（４−GMP）プロピオン酸クロライ
ドの塩酸塩をジメチルホルムアミド４mlに溶かし
た溶液を加え、氷冷下で30分間反応させる。 反応液を減圧で濃縮し、油状の残渣を酢残エチ
ル300mlとエタノール50ml混液に溶かし、５％リ
ン酸、５％炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で
順次洗浄する。洗浄中油状物が析出するので少量
のエタノールを加えて溶かす。有機層を無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を別後液を減圧
で濃縮すると、淡黄色油状の目的物2.67ｇ（収率
定量的）が得られる。 NMR（CDCl3） δ＝1.0〜2.0（ｂ、6H）、2.0〜3.9（ｂ、14H）、
4.0〜4.8（bd、5H）、5.0（ｓ、2H）、5.05（ｓ、
2H）、5.1〜8.3（ｂ、11H）、7.2（ｓ、15H）． TLC（クロロホルム：メタノール：17％アンモ
ニア水＝６：1.5：0.25v／ｖ） Rf＝0.27 なお３−（４−GMP）プロピオン酸は次のよう
に合成された。 (1) ３−（４−アミノメチルフエニル）プロピオ
ン酸メチルエステル 白色結晶の３−（４−シアノフエニル）プロ
ペン酸メチルエステル4.30ｇ（22.97ｍmol）を
アンモニア飽和メタノール350mlに溶かしラネ
ーニツケル３ｇを加え、室温にて60気圧で２時
間水素添加する。反応後触媒を別し、液を
減圧濃縮すると油状物4.02ｇ（収率90.54％）
が得られる。 NMR（CDCl3） δ＝2.4〜3.2（ｍ、6H）、3.63（ｓ、3H）、3.8
〜4.7（ｂ、2H）、7.16（ｓ、4H） TLC（クロロホルム：メタノール＝10：1v／
ｖ） Rf＝0.16 (2) ３−（４−GMP）プロピオン酸 油状の３−（４−アミノメチルフエニル）プ
ロピオン酸メチルエステル3.70ｇ（19.14ｍ
mol）をテトラヒドロフラン150mlに溶かし、
１−アミジノ−３，５−ジメチルピラゾール硝
酸塩5.80ｇ（28.71ｍmol）とＮ，Ｎ−ジイソプ
ロピルエチルアミン4.70ｇ（36.37ｍmol）を加
え還流下で一夜反応させる。反応液を減圧濃縮
すると油状物が得られる。この油状物に５％塩
酸70mlを加え、還流下で３時間反応させる。反
応液を過し、液を氷冷却して10％水酸化ナ
トリウム水溶液を加え、PHを6.4に調整する。
そのまま氷冷却下30分撹拌後析出した結晶を
別し、蒸留水、次いでテトラヒドロフランで洗
浄し、乾燥すると淡黄色結晶2.85ｇ（収率67.4
％）が得られる。融点300℃以上 NMR（D2O＋DCl、external TMS） δ＝3.0〜3.6（ｍ、4H）、4.84（ｓ、2H）、7.7
（ｓ、4H）、 IR（KBr） ν（cm-1）3350、3060、2330、1675、1610、
1550、1460、1405、1150 TLC（クロロホルム：メタノール：17％アン
モニア水＝４：４：2v／ｖ） Rf＝0.60 参考例 ４ 10−｛Ｎ−〔４−（３−Ｇ Pro）ベンゾイル〕−
Ｏ−ベンジル−Ｌ−セリル｝−１，５−diZ−
１，５，10−TADの合成 ４−（３−Ｇ Pro）安息香酸0.85ｇ（3.84ｍ
mol）をチオニルクロライド8.0mlに溶かし、触
媒量の乾燥ピリジンを添加後、室温で６時間撹拌
反応させる。反応液を減圧濃縮し、さらにデシケ
ータ中、粒状水酸化ナトリウム存在下、減圧乾燥
する。得られた４−（３−Ｇ Pro）安息香酸ク
ロライド塩酸塩を乾燥ジメチルホルムアミド６ml
に溶解し、10−（Ｏ−ベンジル−Ｌ−セリル−１，
５−diZ−１，５，10−TAD1.90ｇ（3.18ｍmol）
とトリエチルアミン1.16ｇ（11.5ｍmol）の乾燥
テトラヒドロフラン溶液（15ml）に、氷冷下滴下
する。１時間氷冷撹拌した後、数滴の蒸留水を添
加し、減圧濃縮する。油状の残渣を酢酸エチル
300mlに溶かし、10％炭酸ナトリウム水溶液、５
％リン酸水溶液、10％炭酸ナトリウム水溶液及び
飽和食塩水で順次洗浄する。洗浄中油状物が析出
するので少量のエタノールを加えて溶かす。つい
で、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧
濃縮乾固すると油状の目的物2.20ｇ（収率87.1
％）が得られる。 NMR（CDCl3） δ＝1.3〜2.1（ｂ、8H）、2.5〜4.1（ｂ、12H）、
4.5（ｓ、2H）、5.02（ｓ、2H）、5.05（ｓ、2H）、
6.9〜8.9（ｂ、11H）、7.3（ｓ、15H） TLC（クロロホルム：メタノール：17％アンモ
ニア水＝６：1.5：0.25v／ｖ） Rf＝0.32 なお４−（３−Ｇ Pro）安息香酸は次のよう
にして合成された。 ４−（３−アミノプロピル）安息香酸メチルエ
ステル4.00ｇ（20.7ｍmol）をテトラヒドロフラ
ン150mlに溶かし、１−アミジノ−３，５−ジメ
チルピラゾール・硝酸塩6.25ｇ（31.0ｍmol）と
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン5.08ｇ（39.3ｍ
mol）を加え、一夜加熱還流する。 反応液を減圧濃縮すると油状物が得られる。 次いでこの油状物に6NHCl100mlを加え、４時
間加熱環流する。反応液を酢酸エチル50mlで２回
洗浄し、水層を20％水酸化ナトリウム水溶液を用
いてPH6.0に調整し、冷却する。析出した結晶を
取すると目的物2.53ｇ（収率55.1％）が得られ
る。融点285〜289℃ NMR（DMSO−d6＋DCl、external TMS） δ＝2.0〜2.7（ｍ、2H）、3.1〜3.5（ｍ、2H）、
3.5〜4.0（ｍ、2H）、7.9（ｄ、2H、Ｊ＝８Hz）、
8.4（ｄ、2H、Ｊ＝８Hz） 参考例 ５ 10−｛Ｎ−〔３−（３−GMP）プロパノイル〕−
Ｏ−ベンジル−Ｌ−セリル｝−１，５−diZ−
１，５，10−TADの合成 淡黄色結晶の３−（３−GMP）プロピオン酸
0.55ｇ（2.49ｍmol）と淡黄色油状の10−（Ｏ−ベ
ンジル−Ｌ−セリル）−１，５−diZ−１，５，10
−TAD1.20ｇ（2.03ｍmol）を用い、参考例３と
同様に処理すると淡黄色油状の目的物1.63ｇ（収
率定量的）が得られる。 NMR（CDCl3） δ＝1.1〜2.1（ｂ、6H）、2.1〜3.9（ｂ、14H）、
3.9〜4.7（bd、5H）、5.0（ｓ、2H）、5.05（ｓ、
2H）、6.3〜8.5（ｂ、11H）、7.2（ｓ、15H） TLC（クロロホルム：メタノール：17％アンモ
ニア水＝６：1.5：0.25v／ｖ） Rf＝0.42 なお３−（３−GMP）プロピオン酸は次のよう
に合成された。 (1) ３−（３−アミノメチルフエニル）プロピオ
ン酸メチルエステル 白色結晶の３−（３−シアノフエニル）プロ
ピオン酸メチルエステル4.3ｇ（22.97ｍmol）
を用い、参考例３の(1)と同様に処理すると油状
の目的物4.40ｇ（定量的）が得られる。 NMR（CDCl3） δ＝2.3〜3.2（ｍ、6H）、3.67（ｓ、3H）、4.2
〜6.5（ｂ、2H）、6.7〜7.5（ｍ、4H） TLC（クロロホルム：メタノール＝10：1v／
ｖ） Rf＝0.24 (2) ３−（３−GMP）プロピオン酸 油状の３−（３−アミノメチルフエニル）プ
ロピオン酸メチルエステル4.40ｇ（22.77ｍ
mol）を用い、参考例３−(2)と同様に処理する
と淡黄色結晶の目的物2.1ｇ（収率41.7％）が
得られる。融点273〜276℃ NMR（D2O＋DCl、external TMS） δ＝2.8〜3.5（ｍ、4H）、4.8（ｓ、2H）、7.3〜
7.9、（ｍ、4H） IR（KBr） ν（cm-1）＝3340、3100、2330、1645、1535、
1400、1330 TLC（クロロホルム：メタノール：17％アン
モニア水＝４：４：2v／ｖ） Rf＝0.5 参考例 ６ 10−｛Ｎ−〔５−（４−GP）ペンタノイル〕−Ｏ
−ベンジル−Ｌ−セリル｝−１，５−diZ−１，
５，10−TADの合成 淡黄色結晶の５−（４−GP）ペンタン残0.80ｇ
（3.40ｍmol）と淡黄色油状の10−（Ｏ−ベンジル
−Ｌ−セリル）−１，５−diZ−１，５，10−
TAD1.80ｇ（3.05ｍmol）を用い、参考例３と同
様に処理すると淡黄色油状の目的物2.42ｇ（収率
定量的）が得られる。 NMR（CDCl3） δ＝0.9〜2.8（ｂ、14H）、2.8〜3.9（ｂ、10H）、
4.47（bs、3H）、5.03（ｓ、2H）、5.06（ｓ、2H）、
5.0〜7.9（ｂ、11H）、7.3（ｓ、15H） TLC（クロロホルム：メタノール：17％アンモ
ニア水＝６：1.5：0.25v／ｖ） Rf＝0.38 なお５−（４−GP）ペンタン酸は次のように合
成された。 油状の５−（４−アミノフエニル）ペンタン酸
メチルエステル7.42ｇ（35.80ｍmol）を用い、参
考例３の(2)と同様に処理すると淡黄色結晶の目的
物3.72ｇ（収率44.1％）が得られる。 融点254〜256℃ NMR（D2O＋DCl、external TMS） δ＝1.7〜2.4（ｍ、4H）、2.5〜3.4（ｍ、4H）、
7.5〜8.0（ｍ、4H）． IR（KBr） ν（cm-1）＝3330、2940、2330、1680、1630、
1570、1515、1400、1305、1265. TLC（クロロホルム：メタノール：17％アンモ
ニア水４：４：2v／ｖ） Rf＝0.50 参考例 ７ 10−｛Ｎ−〔４−（３−GP）ベンゾイル〕グリシ
ル｝−１，５−diZ−１，５，10−TAD ４−（３−Ｇ Pro）安息香酸0.66ｇ（2.98ｍ
mol）をチオニルクロライド6.0mlに溶かし、触
媒量の乾燥ピリジンを添加後、室温で４時間撹拌
反応させる。反応液を減圧濃縮し、さらにデシケ
ター中粒状水酸化ナトリウム存在下、減圧乾固す
る。 得られた酸クロライド塩酸塩を乾燥ジメチルホ
ルムアミド４mlに溶かし、10−グリシル−１，５
−diZ−１，５，10−TAD1.27ｇ（2.70ｍmol）
とトリエチルアミン0.46ｇ（4.5ｍmol）の乾燥テ
トラヒドロフラン溶液（10ml）に、氷冷下滴下す
る。 以下参考例４と同様に処理することにより油状
の目的物1.46ｇ（収率80.3％）が得られる。 NMR（DMSO−d6） δ＝1.1〜2.1（ｂ、8H）、2.1〜3.5（ｂ、12H）、
3.7〜4.0（ｂ、2H）、5.01（ｓ、2H）、5.05（ｓ、
2H）、6.8〜8.9（ｂ、11H）、7.30（ｓ、10H） TLC（クロロホルム：メタノール：17％アンモ
ニア水＝６：1.5：0.25v／ｖ） Rf＝0.34 参考例 ８ 10−｛Ｎ−〔５−（２−GMP）ペンタノイル〕−
Ｏ−ベンジル−Ｌ−セリル｝−１，５−diZ−
１，５，10−TADの合成 淡黄色結晶の５−（２−GMP）ペンタン酸1.20
ｇ（4.81ｍmol）と淡黄色油状の10−（Ｏ−ベン
ジル−Ｌ−セリル）−１，５−diZ−１，５，10−
TAD2.00ｇ（3.38ｍmol）を用い、参考例３と同
様に処理すると淡黄色油状の目的物2.90ｇ（収率
定量的）が得られる。 NMR（CDCl3） δ＝1.1〜2.8（ｂ、14H）、2.8〜4.0（ｂ、10H）、
4.2〜4.7（ｂ、5H）、5.0（ｓ、2H）、5.04（ｓ、
2H）、5.0〜8.8（ｂ、11H）、7.2（ｓ、15H） TLC（クロロホルム：メタノール：17％アンモ
ニア水＝６：1.5：0.25v／ｖ） Rf＝0.30 なお５−（２−GMP）ペンタン酸は次のように
合成された。 (1) ５−（２−シアノフエニル）ペンタン酸メチ
ルエステル ５−（２−シアノフエニル）−２，４−ペンタ
ジエン酸メチルエステル15.2ｇ（71.4ｍmol）
をメタノール600mlに溶かし、パラジウム黒0.6
ｇを加えて室温、常圧で６時間接触還元を行
う。反応後触媒を別し、液を減圧濃縮する
と油状物16.47ｇ（収率定量的）が得られる。 NMR（CDCl3） δ＝1.4〜2.1（ｍ、4H）、2.1〜2.6（ｍ、2H）、
2.6〜3.2（ｍ、2H）、3.7（ｓ、3H）、7.0〜7.7
（ｍ、4H） (2) ５−（２−アミノメチルフエニル）ペンタン
酸メチルエステル 油状の５−（２−シアノフエニル）ペンタン
酸メチルエステル15.5ｇ（71.4ｍmol）を用い
参考例３の(1)と同様に処理すると淡黄色油状の
目的物14.7ｇ（収率92.9％）が得られる。 NMR（CDCl3） δ＝1.35（ｓ、2H）、1.3〜2.0（ｍ、4H）、2.1
〜2.9（ｍ、4H）、3.63（ｓ、3H）、3.85（ｓ、
2H）、7.0〜7.5（ｍ、4H） TLC（クロロホルム：メタノール＝10：1v／
ｖ） Rf＝0.26 (3) ５−（２−GMP）ペンタン酸 ５−（２−アミノメチルフエニル）ペンタン
酸メチルエステル8.00ｇ（36.1ｍmol）を用い
参考例３の(2)と同様に処理すると淡黄色結晶
6.41ｇ（収率71.2％）が得られる。 融点275〜277℃ NMR（D2O＋DCl、external TMS） δ＝1.7〜2.4（ｍ、4H）、2.6〜3.3（ｍ、4H）、
4.8（ｓ、2H）、7.5〜7.9（ｍ、4H）． IR（KBr） ν（cm-1）＝3350、3020、2950、2320、1675、
1620、1540、1445、1395、、1145. TLC（クロロホルム：メタノール：17％アン
モニア水＝６：３：0.5v／ｖ） Rf＝0.24 参考例 ９ 10−｛Ｎ−〔３−（２−クロル−４−GMP）プロ
パノイル〕−Ｏ−ベンジル−Ｌ−セリル｝−１，
５−diZ−１，５，10−TAD・1/3リン酸塩の
合成 ３−（２−クロル−４−GMP）プロピオン酸
0.767ｇ（3.00ｍmol）を冷却下チオニルクロライ
ド8.0mlに溶かし、30分撹拌反応させた後、減圧
濃縮する。さらにデシケーター中で粒状水酸化ナ
トリウム存在下、減圧乾燥する。得られた３−
（２−クロル−４−GMP）プロピオン酸クロライ
ド塩酸塩を乾燥ジメチルホルムアミド10mlに溶か
し、10−（Ｏ−ベンジル−Ｌ−セリル）−１，５−
diZ−１，５，10−TAD1.61ｇ（2.73ｍmolとト
リエチルアミン0.91ｇの乾燥ジメチルホルムアミ
ド溶液（15ml）に、氷冷下滴下する。氷冷下１時
間撹拌反応させ、数滴の蒸留水を添加後、反応液
を減圧濃縮する。油状の残渣を酢酸エチル300ml
及び少量のエタノールの混液に溶かし、５％炭酸
ナトリウム水溶液、５％リン酸水溶液、および食
塩水で順次洗浄する。洗浄中油状物が析出するの
で少量のエタノールを添加して溶かす。次いで有
機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮する
と油状の目的物1.97ｇ（収率83.8％）が得られ
る。 NMR（DMSO−d6） δ＝1.0〜2.1（ｂ、6H）、2.2〜3.5（ｂ、12H）、
3.5〜3.8（bd、2H）、4.3〜4.8（bm、5H）、5.02
（ｓ、2H）、5.05（ｓ、2H）、6.8〜8.8（ｂ、
11H）、7.10（ｓ、5H）、7.30（ｓ、10H）． TLC（クロロホルム：メタノール：17％アンモ
ニア水＝６：1.5：0.25v／ｖ） Rf＝0.21 なお３−（２−クロル−４−GMP）プロピオン
酸は次のように合成された。 (1) ３−（２−クロル−４−アセチルアミノメチ
ルフエニル）プロピオン酸メチルエステル ３−（４−アセチルアミノメチルフエニル）
プロピオン酸メチルエステル5.00ｇ（21.25ｍ
mol）を無水塩化アルミニウム14.2ｇ（106ｍ
mol）の塩化スルフリル（85ml）溶液に−25℃
にて加える。加えた後、徐々に５℃まで昇温
し、24時間撹拌反応させる。 次いで大量の氷上に反応液をそそぎ、生じる
不溶物をクロロホルム（約１）を用いて抽出
する。クロロホルム層を蒸留水、５％炭酸ナト
リウム水溶液、５％リン酸水溶液および蒸留水
で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
減圧濃縮すると、茶かつ色油状物6.0ｇが得ら
れる。得られた油状物をシリカゲル（ワコーゲ
ルＣ−200）300ｇによるカラムクロマトグラフ
イーに付し、トルエン−酢酸エチル（１：
1v／ｖ）の混液で展開する。目的物を含むフ
ラクシヨンを合せて濃縮乾固すると目的物1.93
ｇ（収率33.7％）が得られる。 融点91〜93℃ NMR（CDCl3、400MHz） δ＝2.03（ｓ、3H）、2.63（ｔ、2H、Ｊ＝7.7
Hz）、3.04（ｔ、2H、Ｊ＝7.7Hz）、3.67（ｓ、
3H）、4.37（ｄ、2H、Ｊ＝5.9Hz）、5.85（bs、
1H）、7.10（ｄ、1H、Ｊ＝7.8Hz）、7.20（ｄ、
1H、Ｊ＝7.8Hz）、7.26（ｓ、1H）． (2) ３−（２−クロル−４−アミノメチルフエニ
ル）プロピオン酸塩酸塩 ３−（２−クロル−４−アセチルアミノメチ
ルフエニル）プロピオン酸メチルエステル1.10
ｇ（4.08ｍmol）に、2N塩酸（20ml）とジオキ
サン（10ml）の混液を加え８時間加熱還流させ
る。次いで反応液を減圧濃縮乾固すると白色固
体として目的物1.05ｇ（収率定量的）が得られ
る。 融点191〜194℃ NMR（D2O、external TMS） δ＝2.9〜3.7（ｍ、4H）、4.60（ｓ、2H）、7.6
〜8.1（ｍ、3H）． TLC（クロロホルム：メタノール：17％アン
モニア水＝６：３：0.5v／ｖ） Rf＝0.20 (3) ３−（２−クロル−４−GMP）プロピオン酸
３−（２−クロル−４−アミノメチルフエニル）
プロピオン酸塩酸塩1.00ｇ（4.00ｍmol）をメ
タノール40mlに溶解し、１−アミジノ−３，５
−ジメチルピラゾール硝酸塩1.03ｇ（5.12ｍ
mol）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
1.10ｇ（8.51ｍmol）を加え、80℃にて一夜加
熱撹拌する。次いで反応液を減圧濃縮し、残渣
を蒸留水100mlに溶かし、クロロホルム50mlで
２回洗浄し、水層を1N塩酸を用いてPH6.1に調
整後減圧濃縮する。 さらに残渣をアセトン（50ml）に懸濁させ洗
浄後、取し、次いで水で懸濁し、残存する結
晶を取することにより白色結晶の目的物0.75
ｇ（収率73.3％）が得られる。 融点260〜264℃ NMR（D2O＋DCl、external TMS） δ＝2.8〜3.7（ｍ、4H）、4.82（ｓ、2H）、7.5
〜7.9（ｍ、3H）． TLC（クロロホルム：メタノール：17％アン
モニア水＝６：３：0.5v／ｖ） Rf＝0.06 以下に、本発明化合物の水溶液中での安定性、
及びマウス白血病L1210に対する延命効果を示
す。 １ 本発明化合物の水溶液中での安定性 (1) 実験方法 本発明の化合物を0.5（ｗ／ｗ）％になるよ
うに水に溶かす。この水溶液を40±１℃に保
ち、一定時間ごとにサンプリングし、高速液
体クロマトグラフイーによりピーク面積比を
求め、残存率を算出した。 (2) 実験結果 開始時を100％としたときの本発明化合物
の一定時間経過後の残存率を第２表に示す。
【表】 ２ 本発明化合物のマウス白血病L1210細胞に対
するin vitroでの増殖阻害作用 (1) 実験方法 DBA／２系雌性マウスに白血病L1210細
胞を１×105／0.2ml腹腔内に移殖し、４日後
その腹水を採取し、遠心分離することにより
増殖L1210細胞を得る。次にこのL1210細胞
を牛胎児血清と２−メルカプトエタノールを
添加したRPMI1640培地に加え、最終濃度が
５×104／0.9mlになるように希釈し、L1210
細胞浮遊液を得る。 本発明の化合物を上記の培地に溶かし、最
終濃度が0.062から100μｇ／mlになるように
数種の濃度の溶液を調製する。 L1210細胞浮遊液0.9mlと上記被検液0.1ml
をシヤーレ中で混合し、炭酸ガスインキユベ
ーターにより37℃で48時間培養する。培養前
後の細胞数を測定し、コントロールに対して
50％増殖を阻害する濃度（IC50）を求める。 (2) 実験結果 本発明化合物の代表例のマウス白血病
L1210細胞に対する増殖阻害作用をIC50で第
３表に示す。
【表】 ４ 本発明化合物のマウス白血病L1210に対する
延命効果及びその毒性 (1) 実験方法 CDF1−SLC系雌性マウス（１群６匹）に
白血病細胞L1210を１×105／0.2ml腹腔内に
移殖する。本発明の化合物を生理食塩水で各
種濃度に希釈し、移殖した翌日より１日１回
体重10ｇ当り0.1ml（0.1ml／10ｇ／１日）ず
つ９日間連続投与する。対照群には生理食塩
水を投与する。 L1210を移殖した日の翌日から30日間観察
し、各マウスの生存日数より本発明の化合物
投与群の平均生存日を計算する。これを対照
群の平均生存日数で割り、100を掛けて延命
率（Ｔ／Ｃ（％））を算出する。Ｔ／C125以
上が有効と考えられる。 (2) 実験結果 本発明化合物の代表例のマウス白血病
L1210に対する延命効果を（Ｔ／Ｃ）で第４
表に示す。 また実施例１の化合物では12.50mg／Kg／
日、実施例２の化合物では25mg／Kg／日以下
の投与量において、投与中（９日間）の薬剤
の毒性による日立つた体重減少は認められな
い。
【表】

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中R1はハイドロキシメチル基で置換されて
    いてもよい低級アルキレン基を、Ｘは水素原子あ
    るいはハロゲン原子を示し、ｍおよびｎは０また
    は１ないし５の整数である。） で表わされるフエニレン基含有スパガリン関連化
    合物およびその塩。 ２ 一般式 〔式中R′1はハイドロキシメチル基（ハイドロキ
    シル基が保護されていてもよい）で置換されてい
    てもよい低級アルキレン基を、R2はアミノ基の
    保護基およびR3は保護アミノ基を、またＸは水
    素原子あるいはハロゲン原子を示し、ｍおよびｎ
    は０または１ないし５の整数である。〕 で表わされるフエニレン基を有する保護スパガリ
    ン関連化合物から保護基を除去することを特徴と
    する、一般式 （式中R1はハイドロキシルメチル基で置換され
    ていてもよい低級アルキレン基を、Ｘ、ｍおよび
    ｎは前記に同じ）で表わされるフエニレン基を有
    するスパガリン関連化合物およびその塩の製造
    法。
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