HU193085B - Process for production of spergualin derivatives consosting of new phenilene group and for production of medical preparatives consisting of such compounds - Google Patents

Process for production of spergualin derivatives consosting of new phenilene group and for production of medical preparatives consisting of such compounds Download PDF

Info

Publication number
HU193085B
HU193085B HU85692A HU69285A HU193085B HU 193085 B HU193085 B HU 193085B HU 85692 A HU85692 A HU 85692A HU 69285 A HU69285 A HU 69285A HU 193085 B HU193085 B HU 193085B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
tad
acid
seryl
diz
chloro
Prior art date
Application number
HU85692A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT37117A (en
Inventor
Hamao Umezawa
Tomio Takeuchi
Rinzo Nishizawa
Katsutoshi Takahashi
Teruya Nakamura
Yoshihisa Umeda
Original Assignee
Microbial Chem Res Found
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Microbial Chem Res Found filed Critical Microbial Chem Res Found
Publication of HUT37117A publication Critical patent/HUT37117A/hu
Publication of HU193085B publication Critical patent/HU193085B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C279/14—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/18—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új, fenilcsoportot tartalmazó sperguaiin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Közelebbről, a találmány az új (1) általános képletü spergualin- 5 -származékok — a képletben
R, jelentése adott esetben hidroxi-metilcsoporttal helyettesített metiléncsoport,
X jelentése hidrogén- vagy halogénatom, m és n értéke 0, 1, 2, 3, 4 vagy 5 — 10 gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sók formájában való előállítására vonatkozik úgy, hogy valamely (II) általános képletü védett spergualin-származéknak vagy savaddiciós sójának — a képletben 15
R'i jelentése adott esetben a hidroxilcsoporton a peptidkémiában szokásos védőcsoporttal védett hidroxi-metilcsoporttal adott esetben helyetesített metiléncsoport,
R2 jelentése a peptidkémiában szokásos ami- 20 no-védőcsoport,
R3 jelentése a peptidkémiában szokásos védőcsoporttal védett aminocsoport, továbbá
X, m és n jelentése az (I) általános képletnél 25 megadott — védőcsoportjait eltávolítjuk, és adott esetben a kapott terméket sóvá alakítjuk.
A spergualin olyan vegyület, amely a Bacillus genuszhoz tartozó, spergualint termelő mikroorganizmus szűrt tenyészetéből különíthető el. A spergualin a (III) képlettel jellemezhető.
A spergualin képes Gram-pozitív és Gram-negatív mikroorganizmusok növekedését gá- 35 tolni. Jelentős gyógyhatást, illetve élettartamnövelő hatást mutat L-12120 egér leukémia,
EL-4 egér leukémia és 180 Ehrlich-féle karcinóma /S-180/ gyógyításával kapcsolatos kísérletekben. Ezért a 48597/1982 számú japán 40 közrebocsátási iratban ígéretes tumorelleni szerként hivatkoznak rá.
Umezawa és munkatársai azt találták továbbá, hogy bizonyos spergualin-származékok, például a 15-helyzetben acilezett vegyületek hasonló hatásúak (185254/1982 és 5
62152/1983 számú japán közrebocsátási iratok) .
A spergualin és ismert származékai azon- 5Q bán vizes oldatokban nem stabilak.
Kísérleteket végeztünk tehát olyan spergualin-származékok kidolgozására, amelyek vizes oldatokban stabilak, ugyanakkor megtartják aktivitásukat. Felismertük, hogy a fen- 55 tiekben említett /1/ általános képletü vegyületek nagyobb stabilitással és aktivitással bírnak, mint a spergualin. Az /1/ általános képletü vegyületeknek továbbá viszonylag alacsony a toxieitásuk és így felhasználhatók gyó- θθ gyászati készítmények hatóanyagaiként mint rákelleni hatóanyagok.
Visszatérve az /1/ általános képletre, R, jelentése metilén- vagy hidroxi-metil-metiléncsoport.Ha X jelentése halogénatom, klór-, bróm-, fluor- vagy jódatom lehet. 65
4z /1/ általános képletben a metiléncsoportok egymáshoz viszonyítva orto-, metavagy para-helyzetben lehetnek. Ha R, jelentése hidroxi-metilcsoporttal helyettesített metiléncsoport, az (I) általános képletü vegyület S-konfigurációjú.
Az /1/ általános képletü vegyületekre példaképpen a következő vegyületeket sorolhatjuk fel. A felsorolásnál használt rövidítések jelentése a következő:
GP : guanidino-fenil
GMP: guanidino-metil-fenil
GP10: guanidino-propil
TAD : triaza-dekán
10-{N-/4-(3-GP)-Butanoil/-glicilj-l,5,10-TAD 10-{Ν-/4- (3-GP)-Butanoil/-L-szerilj-1,5,10TAD
1Ö-JN-/4- (4-GP)-Butanoil/-glicilj-1 ,5,10-TAD 10-JN-/4- (4-GP)-Butanoil/-L-szerilj-1,5,10TAD
10- N-/4-(2-Klór-4-GP)- butanoil/ -glicilj -1,5,10-TAD
10- N-/4- (2-Klór-4-GP)-butanoil/-L-szerilj-1,5,10-TAD
10- N-/4-(3-Klór-4-GP)- butanoil/ -glicilj -1,5,10-TAD
10-iN-/4- (3-Klór-4-GP) -butanoiI/-L-szerilj- 1,5,10-TAD
10-(N-/5- (3-GP) -Pentanoil/-glicilj-1,5,10-TAD 10-(N-/5-(3-GP)-Pentánod/-L-szerilj-1,5,10-TaD
10-{N-/5- (4-GP)-Pentánod/-glicilj- 1,5,10-TAD 10 - {N-/5- (4-GP) -Pentanoil/-L-szerd)-l,5,10-TAD jN-/5-(2-Klór-4-GP)- pentánod/- glicilj -1,5,10-TAD {N-/5-(2-Klór-4-GP)-pentanoil/-L-szerilj-1,5,10-TAD
10-{N-/5- (3-Klór-4-GP)- pentánod/ glicilj -1,5,10-TAD
10-JN-/5- (3-Klór-4-GP) -pentanoil/-L-szerilj-1.5,10-TAD
10-ÍN-/6- (4-GP) -Hexánod/-glicilj-1,5,10-triazadekán
10-{N-/6- (4-GP) - Hexánod/-L-szerilj-1,5,10TAD
10-{N-/6-(2-Klór-4-GP) - hexánod/ -glicilj -1,5,10-TAD
10-JN-/6- (2-Klór-4-GP) -hexanod/-L-szerilj-1,5,10-TAD
10-JN-/6-(3-Klór-4-GP) - hexanoil/-glicil) -1,5,10-TAD
10-{N-/6- (3-Klór-4-GP)-hexánod/-L-szerilj-1,5,10-TAD
10-{N-/3-(3-GMP)-Propanod/-glicdj-l,5,10-”AD
10- [N-/3-(3-GMP)-Propaonil/-L-szerilj-l,5,
J-TAD
3-{N-/3- (4-GMP) -Propanod/-glicilj-1,5,10-TAD
J-{N-/3-(4-GMP) -Propánod/-L-szerilj-1,5,10 -TAD
10-(N-/3-(2-Klór-4-GMP)-propanoil/-glicilj- 1,5,10-TAD
10-{N-/3- (2-Klór-4-GMP)-propanoil/-L-szeriij-1,5,10-TAD
-2193085
10-JN-/3- (3-Klór-4-GMP) -propanoil/-glicil}-1,5,10-TAD
10-{N-/3- (3-Klór-4-GMP) -propanoil/-L-szeril}-1,5,10-TAD
10-(N-/4-(4-GMP)- Butanoil/- glicil}- 1,5,10TAD
10-{N-/4- (4-GMP) -Butanoil/-L-szeril}-1,5,10-TAD
10-{N-/4- (2-KIór-4-GMP)-butanoil/-glicil) -1,5,10-TAD
10-(N-/4-(2-Klór-4-GMP)-butanoil/-L-szeril}- 1,5,10-TAD
10-(N-/4-(3-Klór-4-GMP)-butanoil/- glicil) -1,5,10-TAD
10-{N-/4- (3-Klór-4-GMP)-butanoil/-L-szeril)- 1,5,10-TAD
10-{N-/5- (2-GMP) -Pentanoil/-gíicil}-l ,5,10-TAD
10- [N-/5-(2-GMP)-Pentanoil/-L-szeril] -1,5, 10-TAD
10-JN-/5- (4-GMP) -Pentanoil/-glicil}-1,5,10TAD
10-{N-/5- (4-GMP) -Pentanoil/-L-szeril)-1,5,10-TAD
10-{N-/5- (2-Klór-4-GMP)-pentanoil/-glicil}-1,5,10-TAD
10-JN-/5- (2-Klór-4-GMP) -pentanoil/-L-szeril}-1,5,10-TAD
10-(N-/5- (3-Klór-4-GMP)-pentanoil/-glicil)-1,5,10-TAD
10-(N-/5-(3-Klór-4-GMP) -pentanoil/-L-szeril}-1,5,10-TAD
10-{N-/3-(3-GPro) -Benzoil/-glicil}-15,10-TAD 10-(N-/3- (3-GPro)-Benzoil/-L-szeril}-1,5,10-TAD
10-{N-/4- (3-GPro) -Benzoil/-glicil}-1,5,10-TAD
10-{N-/4-(3-GPro)-Benzoil/-L-szeril}-1,5,10-TAD
10-{N-/2-Klór-4-(3-GPro)- benzoil/- glicil} -1,5,10-TAD
10-{N-/2-Klór-4- (3-GPro) -benzoil/-L-szeril}-1,5,10-TAD
10-(N-/3-KIór-4-(3-GPro)- benzoil/- glicil) -1,5,10,TAD
10-{N-/3-Klór-4- (3-GPro) -benzoil/-L-szeril}-1,5,10-TAD
ÍO-{N-/3- (4- (3-GPro) -Fenil)-propanoil/-glicil}-1,5,10,TAD
10-{N-/3- (4- (3-GPro) -Fenil) -propanoil/-L -szeril}-1,5,10-TAD
10-ÍN-/3-(2-Klór-4-(3-GPro) -fenil)-propanoil/-glicil}-1,5,10-TAD
10- [N-/3-(2-Κ10Γ-4- (3-GPro) -fenil) -propanoi 1 / - L-sze rilj-1,5, lö-TAD 10-JN-/3- (3-Klór-4-(3-GPro)-fe'nil) -propanoil/-glicil}-l, 5,10-TAD
10- [N-/3-(3-Klór-4- (3 GPro) -fenil) -propanoil/-L-szeril}-1,5,10-TAD.
Az /1/ általános képletű vegyületeket savaddíciós só formájában különítjük el. A sóképzéshez felhasználhatók nem-toxikus szerves vagy szervetlen savak. Bármely nem-toxikus szervetlen sav használható, előnyös azonban a sósav, kénsav, salétromsav és foszforsav használata. Bár lényegében tetszőleges szer4 vés sav használható a sóképzéshez, előnyös az ecetsav, propionsav, borostyánkősav, fumársav, maleinsav, almasav, borkősav, glutársav, citromsav, benzol-szulfonsav, toluol-szulfonsav, metán-szulfonsav, etán-szulfonsav, prof án-szulfonsav, aszparginsav és a glutaminsav használata.
Az /1/ általános képletű vegyületeket a találmány értelmében tehát a /11/ általános képletű vegyületek védőcsoportjainak önmagában ismert módon való eltávolítása útján állítjuk elő.
A /11/ általános képletben X, m és n jelentése azonos az /1/ általános képletnél megadottal R,' jelentése adott esetben a hidroxilcsoporton védett hidroxi-metilcsoporttal adott esetben helyettesített metiléncsoport. A hidroxilcsoport védőcsoportja bármely e célra alkalmas ismert védőcsoport lehet. Ilyen ismert védőcsoportokat ismertetnek például a .Protein Chemistry I; Amino acids and Peptiles (megjelent 1969-ben Shiro Akabori, Ta<eo Kaneko és Kozo Narita szerkesztésében a Kyoritsu Shuppan kiadó gondozásában); „Peptide Synthesis (megjelent 1975-ben Nobuo Izumiya szerkesztésében a Maruzen kiadó gondozásában); Schröder, E és Lübke, K: „The Peptides (megjelent 1965-ben az Academic Press new-yorki kiadó gondozásában); Wüsch, E.: „Methoden dér Organischen Chemie (Houben, Weyl), Synthese von Pepiiden” (megjelent 1974-ben a Georg Thieme Verlag stuttgarti kiadó gondozásában); valamint Bodanszky, M. és Ondetti, M.A. „Peptide Synthesis (megjelent 1976-ban az Interscience Publishers new-yorki kiadó gondozásában) szakirodalmi helyeken. R2 helyettesítőként, illetve áz R3 aminocsoport védőcsoportjaként bármely ismert amino-védőcsoport hasznosítható. R2 és az R3 aminocsoport védőcsoportja azonos vagy eltérő lehet. Különböző csoportok alkalmas kombinációban hasznosíthatók. Egyszerűség szempontjából azonban előnyös, ha a kétféle csoport azonos. Az amino- és hidroxi-védőcsoportokra példaképpen az adott esetben helyettesített, 1 — 5 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoportokat, fenil-mono- és -dikarbonilcsoportokat, adott esetben helyettesített, 1 — 5 szénatomot tartalmazó alkilcsoportokat, adott esetben helyettesített feniltio- és 1 — 3 szénatomot tartalmazó alkiltiocsoportokat és az adott esetben helyettesített fenil-szulfonilcsoportot említhetjük. Ezeknek a csoportoknak az alkil- vagy alkoxi-részében adott esetben jelenlévő helyettesítőkre példaképpen a halogénatomot, nitrocsoportot vagy adott esetben helyettesített fenilcsoportot említhetjük. A fenilcsoport helyettesítőire példaképpen a halogénatomot, nitrocsoportot, 1 — 3 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportot, 1 —< 3 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot és az adott esetben helyettesített fenil-azocsoportot említhetjük. A /11/ általános képletű védett vegyületek védőcsoporjtjainak eltávolítására konkrét esetben használt eljárás az alkalmazott védőcsoport típusától függően változik, de bármely is3
-3193085 mert módszer (lásd például az előzőekben felsorolt szakirodalmi publikációkban) használható.
A védőcsoportokat eltávolíthatjuk legfeljebb az alkalmazott módszer forráspontjának megfelelő hőmérsékleten, így ez a hőmérséklet a konkrét védőcsoport vagy az oldószer típusától függően változik. Általában a reakcióhőmérséklet -50°C és +150°C között, előnyösen -40°C és +120°C között változhat. A használható oldószerek szervetlen vagy szerves oldószerek lehetnek. A szervetlen oldószerekre példaképpen a vizet, cseppfolyós ammóniát és cseppfolyós hidrogén-fluoridot említhetjük. A szerves oldószerekre példaképpen a vízzel elegyedő oldószereket, így például az 1 — 4 szénatomot tartalmazó alkoholokat, ecetsavat, dimetil-íormamidot, dioxánt, valamint az ecetsav 1 — 5 szénatomot tartalmazó alkilésztereit említhetjük. Kívánt esetben használhatjuk ezeknek az oldószereknek az elegyeit is.
Az eltávolítandó védőcsoport típusától függően az eltávolításra leginkább alkalmas módszert redukciós módszerek /például kata6 litikus redukálás vagy alkálifém és ammónia segítségével végzett redukálás/, hidrolízis, savas lebontás és hidrazinos lebontás közül választhatjuk ki. Az élőnyös védőcsoportokat és az eltávolításukra szolgáló előnyös módszereket az 1. táblázatban soroljuk fel.
Az 1. táblázatban a szimbólum jelzi egy adott védőcsoport eltávolíthatóságát, és a szimbólummal jelzett módszert kell hasz10 nálni ennek áz adott védőcsoportnak az eltávolítására. A„— szimbólum azt jelzi, hogy egy adott védőcsoport nem távolítható el a „—” szimbólummal jelzett módszerrel. A „± „ szimbólum azt jelzi, hogy egy adott védőcso15 port részben távolítható vagy bontható el, és hogy az ezzel a szimbólummal jelölt módszer nem igazán alkalmas ennek az adott védőcsoportnak az eltávolítására.
A találmány szerinti eljárásban használható /édőcsoportok nincsenek korlátozva az 1. táblázatban felsoroltakra, és a korábban említett peptidkémiai publikációkban felsorolt bármely védőcsoport használható.
I. táblázat
Eltávolító módszer Hj/Pd Na/NHS HBr/AcOH HCl AcOH
Oldószer rövidszén- cseppfo- ecetsav etil-ace- ecet-
láncú al- lyós am- tát, tö- sav
kohol, di- mónia vidszén-
metil- láncú al-
formamid, kohol,
ecetsav ecetsav, dioxán
Hőmérséklet szobahő- 0°C szó- 0° C
mérsék- á-30°C 0 ~50°C bahőmér- forrás-
let ~50° C séklet pont
Nyomás 1 bar - 100 bar 1 bar 1 bar 1 bar 1 bar
CaHsCH,0C0 + + + + -
C(CHj)} OCO- - + + +
(CeHs)3C- + + + + +
CH j-^-SOs - - + - - -
HC0- - - + -
xco/ ± - - -
cf3co - -
CHj O-0-CH, OCO- + + + + -
R-0-CHjOCO- + + + + -
Cs Η, CHj 0+-0¾. /CHOCO- ch2-ch2 + +
+
(CeHj \ CH0C00-S- + + + +
XN02 + +
(c6hs)3c-s +
(CHj\ CHOCO-
-4193085
Eltávolító módszer CF, COOH NH2NHj NaOH ΝΗ,ΟΗ cseppfolyós HF CFsS0jH
Oldószer trifluor- rövid- víz, z VÍZ, cseppfo- trifluor-
-ecetsav szénián- rövid- rövid lyós híd- -ecetsav
cú alko- szén- szén- rogén- anízol
hol láncú láncú fluorid
alko- alko-
hol hol·
Hőmérséklet 0°C~szo- szoba- O-SífC 0-50¾ £r20pC szobahőmér-
bahőmér- hőmér- séklet
séklet séklet
Nyomás 1 bar 1 bar 1 bar 1 bar 1 bar 1 bar
CíHsCHíOCO - - - + +
C(CH,)j OCO- + - - - + +
(C4H5)3C- + - - -
CHj -0-SO, - - - - - - +
HCO- - - - - -
VC°\ / xcoz - + + - -
CF, co - ± + + - -
CHj 0-0-0¾ OCH- + - - - +
R-jÓ-CH20C0- - - - -
CtH,CHz- - - - -
0^-0¾
>CHOCO- - - ·♦·
CHj-CHj
(CjH,), CH0C0- + -
0-S- + +
\no,
(C, Hs), C-S-
(CHj), CH0C0- +
'Τ'
Ii_táblázat_folytatása
Eltávolító módszer .H,/P Na/NHj HBi/AcOH HC1 AcOH
Oldódzer rövid- cseppfo- ect tsav etil-ace- ecetsav
szénián- lyós tát, rö-
cú alko- ammónia vid-szén-
hol, di- láncú
metil- alkohol,
formamid, ecetsav,
ecetsav dioxán
Hőmérséklet szobahő- C-30’C 0-50°C 0°C ~szo- o°c
mérsék- bahőmér- forrás-
let -50°C séklet pont
Nyomás
100 bar bar bar bar bar
CHjCO- CtH5C0(fenolos) (CHj)3CCHeHjCHj- + +
CHj -0-SO, - + (fenolos) tetrahidro-2H-pii;án-2-il
CgHgCHjOCO- + + (fenolos) (C«H,),C- +
Φ = feniléncsoport
Ac=acetilcsoport
Az /1/ általános képletü„védőcsoportjaiktól immáron megszabadított spergualin-származékoknak a reakcióelegyből való elkülönítésére szolgáló módszer a védőcsoportok eltávolítására konkrét esetben használt eljárástól függően változik. Ha a védőcsoportokat palládiumkorom jelenlétében végzett katalitikus redukálással távolítottuk ei, az /1/ általános, képletű terméket úgy különítjük el, hogy a katalizátort kiszűrjük, a szűrletet vákuumban
-5193085 bepároljuk és a maradékot ismert módon Na+formájú CM-Cephadex és Cephadex LH-20 gyanták használatával /lásd Takeuchi, T. és munkatársai: J. Antibiotics, 34. 1619 (1981)/ tisztítjuk. Ha a védőcsoportokat trifluór-ecetsavval távolítottuk el, az elkülönítési módszer abban áll, hogy a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a madékot az előzőekben említett ismert módszerrel tisztítjuk.
*Az előzőekben ismertetett tisztítási eljárások valamelyikének használata során az /1/ általános képletű vegyületeket hidrokloridsóik formájában kapjuk. Ha egy másik só előállítása a cél, akkor a következőképpen járhatunk el: a hidroklóridsót vízben oldjuk, a kapott vizes oldatot átbocsátjuk erősen bázikus ioncserélő gyantán, a végterméket tartalmazó frakciókat összeöntjük és az így kapott megfelelő szabad savat tartalmazó vizes oldatot vagy egy hidrofil szerves oldószerrel, például metanollal, etanollal, acetonnal, tetrahidrofuránnal vagy dioxánnal alkotott oldatát semlegesítés után vákuumban szárazra pároljuk. Az esetleg még visszamaradt szerves oldószert vákuumban ledesztilláljuk, majd a maradékot fagyasztva szárítjuk. Alternatív módon az /1/ általános képletű vegyűletek valamelyikének hidrokloridsójához ezüst-hidroxid vagy ezüst-oxid vizes oldatát adjuk a sósav semlegesítése céljából, majd az oldhatatlan ezüst-kloridot szűrés után eltávolítjuk és a megfelelő szabad savat sóvá alakítjuk, mely sót végül fagyasztva szárítjuk.
A következőkben a /11/ általános képletű védett vegyületekre sorolunk fel néhány jellegzetes példát. A felsorolásban használt rövidítések jelentése a következő.
diZ: di-(benziloxi-karbonil) diBOC: di-(terc-butoxi-karbonil)
10-[N-/4- (3-GP) -Butanoil/-glici 1}-1,5-diZ-1,5, 10-TAD
10-{N-/4-(3-GP)-Butanoil/-glicil)-l,5-diBOC-1,5,10-TAD
10-JN-/4- (3-GP)-Butanoil/-o-benzil-L-szeril}-1,5-diZ-l,5,10-TAD
10-{N-/4-(3-GP)-Butanoil/-o-terc-butil-L-szeril}-1,5-diBOC-1, 5,10-TAD
10-{N-/4- (4-GP) -Butanoil/-glici 1}-1,5-diZ-1,5,
10-TAD
10-{N-/4-(4-GP)-Butanoil/-glicil}-l,5-diBOC-1,5,10-TAD
10-{N-/4- (4-GP) -Butanoil/-o-benzil-L-szerilj-1,5-diZ-l, 5,10-TAD
I0-(N-/4- (4-GP)-Butanoil/-o-terc-butil-L-szeril}-l,5-diBOC-l,5,10-TAD 10-(N-/4- (2-Klór-4-PG)-butanoil/-glicil}-l,5-diZ-1,5,10-TAD
10-{N-/4-(2-Klór-4-GP)-butanoil/-o-benzil-L-szeril}-1,5-diZ-1,5,10-TAD 10-{N-/4- (3-Klór-4-GP) -butanoil/-glicilj-1,5-diZ-1,5,10-TAD
10-JN-/4- (3-Klór-4-GP) -butanoil/-o-benzil-L-szeril}-1,5-diZ-1,5,10-TAD 10-jN-/4- (2-Fluor-4-GP) -butanoil/-glici 1}-1,5-diZ-1,5,10-TAD 6
10-JN-/4-(2-Fluor-4-GP)-butanoil/-o-benzil-L· -szerilj-1,5-diZ-1,5,10-TAD 10-(N-/4-(3-Fluor-4-GP)-butanoil/-glicil}-l,5-diZ-1,5,10-TAD
10-{N-/4-(3-Fluor-4-GP)-butanoil/-o-benzil-L-szeril}-1,5-diZ-1,5,10-TAD 10-{N-/5-(4-GP)-Pentanoil/-o-benzil-L-szeril}-1,5 diZ-1,5,10-TAD
10-{N-/5- (2-Klór-4-GP) -pentanoil/-glicil}-1,5diZ-1,5,10-TAD
10-{N-/5- (3-Klór-4-GP) -pentanoil/-gl ici lj-1,5-diZ-1,5,10-TAD
10-{N-/5- (3-Klór-4-GP)-pentanoil/-o-benzil-L-szeril}-1,5-diZ-1,5,10-TAD .10-ÍN-/6-(4-GP) -Hexanoil/-glicil(-l,5-diZ-l,5, 10-TAD
10-.N-/6-(4-GP)-Hexanoil/-o-benzil-L-szeril}-1’,5-diZ-1,5,10-TAD
10-]N-/6-(3-Klór-4-GP)-hexanoil/-o-benzil-L- szeri 1}-1,5-diZ-1,5,10-TAD
10-iN-/3-(3-GMP)-PropanoiI)-o-benzíI-L-szeril} 1,5-diZ-1,5,10-TAD
10-;N-/3-(4-GMP)-Propanoil) -o-b,enzil-L-szeril) 1,5-diZ-l,5,10-TAD
10-{N-/3-(2-Klór-4-GMP)-propanoil/-glicilj-1,5-diZ-1,5,10-TAD
10-{N-/3-(2-Klór-4-GMP)-propanoil/-o-benzil· -L-szeril}-1,5-diZ-l,5,10-TAD 10-(N-/3-(3-Klór-4-GMP)-propanoil/-glicil}- 1,5-diZ-1,5,10-TAD
10-{N-/3-(3-Klór-4-GMP)-propanoil/-o-benzÍl· -L-szeril}-l ,5-diZ-1,5,10-TAD 10· (N-/4-(4-GMP) -Butanoil/-glicil}-1,5-diZ-l,
5,10-TAD {N-/4-(4-GMP) -Butanoil/-o-benzil-L-szeril·;-1,5-diZ-1,5,10-TAD }N-/4-(3-Klór-4-GMP)-butanoil/-o-benzil-L szerilj-1,5,-díZ-l ,5,10-TAD {N-/5-(2-GMP)-Pentánod/-o-benzil-L-szeril -1,5-diZ-1,5,10-TAD
10-{N-/5- (4-GMP - Pentanoil/-glicilj- 1,5-diZ-1,5,10-TAD
10-{N-/5-(2-Klór-4-GMP)-pentanoil /-glicil}-1,5-diZ-l, 5,10-TAD
10-{N-/5- (2-Klór-4-GMP)-pentanoil/-o-benzil-L-szeril}-1,5-diZ-1,5,10-TAD 10-{N-/3- (3-GPro)-Benzoil/-glicil}-1,5-diZ -1, 5, 0-TAD
10-JN-/3- (3-GPro) -Benzoil/-glicil}-o-benzil-L-s^eril-diZ-1,5,10-TAD
10-{N-/4-(3-GPro)-Benzoil/-glicil}-1,5-diZ-1,5, IC-TAD
IC-{N-/4-(3-GPro)-Benzoil/-o-benzil-L-szerilj-1,5-diZ-l,5,10-TAD lC‘-{N-/2-Klór-4- (3-GPro)-benzoil/-glicilj-l,5-diZ-1,5,10-TAD
10-(N-/2-Klór-4-(3-GPro)-benzoil/-o-benzil-1.-szerilj-1,5-diZ-1,5,10-TAD 10-(N-/3- (4- (3-GPro) -Fenil)-propánod/-gliciI)-l,5-diZ-l,5,10-TAD
10-{N-/3-(3-(4-GPro)-Fenil)-propanoil/ -o - beriz i 1 - L-szeril)-1,5-diZ-1,5,10-TAD 10-JN-/3- (2-Klór-4- (3-GPro) -fenil) -propanoil/-glicil)-l,5-diZ-l,5,10-TAD
Ó-{N-/3- (2-Klór-4- (3-GPro) -fenil) -propano11 /-o-benzil-L-szerilj-1,5-diZ-1,5,10-TAD
-6193085
10-(Ν-/3- (3-Κ10Γ-4- (3-GPro)-fenil) -propanoil/-glicil}-1,5-diZ-1,5,10-TAD 10-{N-/3- (á-Klór-4- (3-GPro) -fenil)-propanoil/-o-benzil-L-szeril]-l,5-diZ-l ,5,10-TAD
A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként használt, /11/ általános képletű védett vegyületek új vegyületek és a következőképpen állíthatók elő.
Először valamely /IV/ általános képletű, az 1-es és 5-ös helyzetben védett 1,5,10-TAD vegyületet — a képletben R2 és R3 jelentése a korábbiakban megadott — valamely /V/ általános képletű, N-védett aminosavval — a képletben R5 jelentése R2-től és az R3-ban lévő amino-védőcsoporttól eltérő amino-védőcsoport és Rg jelentése adott esetben a hidroxilcsoportján védett hidroxi-metilcsoporttal adott esetben helyettesített metiléncsoport — reagáltatunk, egy így kapott /VI/ általános képletű, az 1-es és 5-ös helyzetben védett 10-(N-védett amino-acil)- 1,5,10-TAD vegyület — a képletben R2, R3, R5 és R6 jelentése a korábban megadott — R5 védőcsoportját eltávolítjuk, majd egy így kapott /VII/ általános képletű, az 1-es és 5-ös helyzetben védett 10-(aminoacil)-l,5,10-TAD vegyületet — a képletben R',, R2 és R3 jelentése a korábban megadott — valamely /A/ általános képletű, feniléncsoportot tartalmazó omega-guanidin-karbonsav — a képletben m, n és X jelentése a korábban megadott — reakcióképes származékával reagáltatunk.
A /VII/ és az /A/ általános képletű vegyületek kondenzálását a peptidkötés kialakítására ismert bármely hagyományos módszerrel végrehajthatjuk. E módszerekre példaképpen a következőket említhetjük: savkloridos módszer; dicíklohexil-karbodiimidet vagy l-etil-8-/3- (dimetil-amino) - propil/- karbodiimidet használó karbodiimides módszer; hidrazidot alkalmazó azidos módszer; klór-szénsav-etilésztert vagy klór-szénsav-izobutilésztert tartalmazó vegyes savanhidrides módszer; egy ciano-metilésztert, vinilésztert, adott esetben helyettesített fenilésztert, tiofenilésztert vagy hidroxi-borostyánkősav-imidoésztert használó reakcióképes észteres módszer; acetoximot vagy ciklohexanon-oximot használó o-acetil-hidroxil-amin-származékos módszer; és a karbónil-dimidazolt használó N-acetilvegyületes módszer. A kondenzáláshoz használt (Oldószert a peptidkötés kialakításához szokásosan alkalmazott oldószerek közül választhatjuk ki E célra használhatunk például étereket /így például dietil-étert, tetrahidrofuránt vagy dioxánt/, ketonokat /így például acetont vagy metil-etil-ketont/, halogénezett szénhidrogéneket /így például metilén-kloridot vagy kloroformot/, amidokat /így például dimetil-for12 mamidot vagy dimetil-acetamidot/ és nitrileket /így például acetonitrilt/. Az /A/ általános képletű omega-guanidin-karbonsavakra példaképpen megemlíthetjük a 4-(3- vagy 4-GP)-vajsavat, 4-(2- vagy 3-klór-4-GP)-vajsavat, 5-(3- vagy 4-GP)-valeriánsavat, 5-(2vagy 3-klór-4-GP)-valeriánsavat, 6-(2- vagy
3-klór-4-GP)-kapronsavat, 3-(3- -vagy ΤΌΜΕ)-propionsavat, 3-(2- vagy 3-klór-4-GMP) -propionsavat, 4- (3- vagy 4-GMP) -vajsavat, 4- (2- vagy 3-klór-GMP) -vajsavat, 5- (23- vagy 4-GMP)-valeriánsavat, 5-(2- vagy 3-klór-t-GMP)-valeriánsavat, 3- vagy 4-(3TGPrc)-benzoesavat, 2- vagy 3-klór- (3-GPrc/benzoesavat, 3 -/3- vagy 4-(3-GPro)-fenil/-propionsavat és a 3-/2- vagy 3-klór-4- (3-GPro)-fenil/-propionsavat. . Ezeket az omegi-guanidin-karbonsavakat úgy állíthatjuk elő, hogy valamely /B/ általános képletű álfa-aminosavat guanidinocsoport kialakítására ismert reagensek valamelyikével kezelünk az arrinocsoport guanidinocsoporttá alakítása céljából. Ha a /B/ általános Képletben R7 jelentése rővidszénláncú alkilcsoport, akkor a kapott terméket ezután még hidrolízisnek vetjük alá. A /B/ általános képletű alfa-aminosaval közül néhány új vegyület, de ezek is előállíthatók ismert kiindulási anyagokból ismert módon.
A /VII/ általános képletű kiindulási vegyületekie a következő példákat említhetjük: 10-gl cil-1,5-diZ-1,5,10-TAD
10-gl cil-l,5-diBOC-l,5,10-TAD
10-(c-benzil-L-szeril)-l,5-diZ-1,5,10-TAD 10- (c-terc-butil-L-szeril) -1,5-diBOC-1,5 10-TAD
Farmakológiai adatok
A találmány szerinti eljárással előállított új /1/ általános képletű vegyületek vizes oldatokban mutatott stabilitását, illetve az L 1210 egér leukémia elleni, élettartamnövelő hatékonyságukat a következőkben ismertetjük.
1. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek stabilitása vizes oldatban (1) Kísérleti módszer
Mindegyik találmány szerinti vegyületet vízben oldunk, 0,5 súly%-os oldatot előállítva. A vízís oldatokat 40± l°C-on tartjuk és adott időközben mintákat veszünk belőlük. Ezeket a mirtákat azután nagynyomású folyadékkromatografálásnak vetjük alá, majd a százalékban kifejezett maradványt mindegyik mintára kiszámítjuk, a csúcsterületi arányt mérve.
(2) Kísérleti eredmények
A találmány szerinti vegyületek százalékosan kifejezett maradványát egy adott időszak elmúlása után a 2. táblázatban adjuk meg, a kísérlet kezdetére vonatkozó értéket 100% -nak véve.
-7193085
2. táblázat
A találmány szerinti vegyületek százalékos
Vegyület (példa száma) 0 maradványa vizes I d oldatban
ő (óra) 48 72 120 168
12 24
1. 100 99,8 99,6 99,8 99,5 99,6 99,5
2. 100 99,7 99,9 99,8 99,9 100 99,8
3. 100 99,6 99,5 99,8 99,6 99,6 99,8
4. 100 99,6 99,9 99,6 99,7 99,9 99,5
5. 100 99,9 99,6 99,6 99,9 99,6 99,8
6. 100 99,5 99,8 99,7 99,7 99,5 100
7. 100 99,6 99,6 100 100 99,9 99,7
8. 100 99,7 99,9 99,5 98,8 99,7 99,8
9. 100 99,8 99,8 99,7 100 99,5 99,6
jpergualin 100 94,6 90,8 84,6 78,5 69,9 65,1
2. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknek L 1210 egér leukémia ellen in vitro kifejtett gátló hatása (1) Kísérleti módszer
DBA /2 törzsbe tartozó nőstény egerek hasüregébe 1-105/0,2 ml arányban L 1210 leukémia sejteket transzplantálunk. 4 nappal később mintát veszünk a hasüregi folyadékból, majd centrifugáljuk a növekedő L 1210 sejtek elkülönítése céljából. Ezeket a sejteket azután hozzáadjuk borjúembriószérummal és 2-merkapto-etanollal adalékolt RPMI 1640 táptalajhoz. A táptalajt azután hígítjuk, az L 1210 sejtek olyan szuszpenzióját kapva, amelynek végső koncentrációja 5 104 sejt/0,9 ml. Mindegyik találmány szerinti vegyületet feloldjuk az előbb említett táptalajban, majd 0,062 pg/ml és 100 pg/ml közötti koncentrációjú oldatokat készítünk.
Petri-csészében az L 1210 sejtszuszpenzió 0,8 ml térfogatú részét 0,1 ml kísérleti oldattal elegyítjük, majd a kapott keveréket szén-dioxid atmoszférában 37°C-on 48 órán át inkubáljuk. A sejtszámot megállapítjuk mind inkubálás előtt, mind inkubálás után és az L 1210 sejtek növekedésének 50%- os csökkenéséhez szükséges koncentrációt /IC50/ kiszámítjuk.
(2) Kísérleti eredmények A 3. táblázatban megadjuk a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül néhány jellegzetes vegyület IC50 értékében kifejtett gátló hatását az L 1210 egér leukémiái sejtjei növekedésének gátlásában.
3i_táblázat
Az L 1210 egér leukémia sejtjeinek in vitro gátlása
A 3. találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknek az L 1210 egér leukémia el25 ler ében kifejtett élettartamnövelő hatása és toxícitásuk (1) Kísérleti módszer
CDF 1-SLC törzsbe tartozó nőstény egerek 6 — 6 egyedből álló csoportjainak hasüregébe 1 · 105 sejt/0,2 ml arányban L 1210 leukémia sejteket transzplantálunk. Két találmány szerinti vegyületből külön-külön fiziológiás konyhesóoldattal különböző koncentrációjú hígításokat készítünk, majd a transzplantációt követő naptól kezdve 9 egymást követő napon át mindegyik hígítást napi 0,1 ml/10 g (testsúly) arányban beadjuk. A kontrollcsoportnak csak fiziológiás konyhasóoldatot adagolunk.
Az L 1210 sejtek transzplantációját követő 40 naptól kezdve 30 napon át az egereket megfigyeljük, és a mindegyik egér által túlélt napszámot átlagoljuk, hogy megkapjuk mindegyik kezelt csoportra az átlagos túlélési időt. Ezt az átlagszámot osztjuk a kontrollcsoport á lagával és az eredményt százzal szorozva 45 kapjuk a százalékos élettartamnövekedést. (Γ/C). A 125-nél nagyobb T/C értékeket tekintjük hatásosnak.
A 4. táblázatban megadjuk néhány jelleggg zetes találmány szerinti vegyület élettartamnövelő hatását, azaz T/C értékét az L 1210 egér leukémiával szemben.
4x_táblázat
L 1210 egér leukémia elleni élettartamnövelő hatás
Vegyület/a példa IC»
sorszáma (pg/ml)
- 4. 1,1
7. 0,92
8. 0,97
Vegyület Dózis T/c (a példa (mg/kg/nap) (%) sorszáma)
2 3
Kontroll 0,00 100
50,00
25,00 178
-8193085
1 2 3
1. 12,50 420
6,25 435
3,13 435
1,56 435
0,78 406
0,39 149
50,00 15
25,00 435
12,50 435
2. 6,25 435
3,13 435
1,56 435
0,78 145
0,39 109
A találmányt közelebbről a következő kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani. A példákban megadott vékonyrétegkromatográfiás (TLC) Rf-értékeket a következőképpen határozzuk meg: a Merck and Co. amerikai egyesült államokbeli cég által gyártott, 0,25 mm vastag, θθ 1*254 jelzésű szilikagél lemezen a megadott oldószerekkel közel 8 cm-ig futtatunk, majd a kiindulási pont és az adott vegyület adta folt közepe közötti távolságot osztjuk a Jciindulási pont és az oldószer legközelebbi végpontja közötti távolsággal. Az előhívást 2537 A hullámhosszú ibolyántúli fénynél ninhidrinnel és Sakaguchi-féle reagenssel végezzük.
1. példa
10-(N-/4- (4-GP) -Butanoil/-L-szeril}-l ,5,10-TAD-trihidroklorid (1. vegyület) ml metanol és 30 ml ecetsav elegyében feloldunk 4,06 g (4,89 millimól), halványsárga olaj formájú 10-{N-/4-(4-GP)-butanoil/-o-benzil-L-szerilj-l,5,10-TAD-hidrokloridot, majd a kapott oldathoz 0,4 g palládiumkormot adunk,és az így kapott reacióelegyet atmoszférikus nyomáson 55°C-on hidrogéngáz-atmoszférában tartjuk 6 órán át a katalikus redukálás végrehajtása céljából. A reakció befejeződése (ezt a kiindulási anyag vékonyrétegkromatográfiásan megállapítható eltűnésével állapítjuk meg) utána a katalizátort kiszűrjük, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk. Ekkor 2,8 g mennyiségben olajat kapunk, amelyet ezután feloldunk 25 ml 0,3 mólos nátrium-klorid-oldatban, amelyet 60 térfogat %-os vizes metanollal készítettünk. Az így kapott oldatot átbocsátjuk 350 ml CM-Céphadex C-25 (Na*) gyantával töltött oszlopon, amelyet előzetesen az előbb említett oldószereleggyel ekvilíbráltunk. Az oszlop eluálását gradienseluálásos módszerrel végezzük,e célra 2000 ml 0,3 mólos nátrium-klorid-oldatot és 2000 ml 1,0 mólos nátrium-klorid-oldatot használva. Mindkét oldatot szintén 60 térfogat%-os vizes metanollal készítjük el. A végterméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd vákuumban szárazra pároljuk, A maradékhoz metanolt adunk, majd az oldhatatlan nátrium-klo16 ridct kiszűrjük. A célvegyületet ezután a kapott olajos nyers termékből a következőképpen különítjük el. A visszamaradt kis mennyiségű nátrium-klorid eltávolítása céljából az olajos terméket 5 ml metanolban oldjuk, majd a kapott oldatot átbocsátjuk 100 ml Cephadex LH-20 gyantával töltött oszlopon. Az oszlopot etanollal eluáljuk, majd a célvegyületet tartalmazó frakciókat összeöntjük és vákuumban bepároljuk. A még mindig visszamaradt kis mennyiségű szennyezés eltávolítása céljából az ekkor kapott olajos terméket 5 ml desztillált vízben feloldjuk, majd az oldatot 80 ml HP-20 gyantával /a Mitsubishi Chemikal Industries, Lt L japán cég terméke/ töltött oszlopon átbocsátjuk. Az oszlopot desztillált vízzel eluáljuk, majd a célvegyületet tartalmazó frakciókat összeöntjük és vákuumban bepároljuk. Az ekkor kapott olajos terméket 5 ml desztillált víz,20 ben feloldjuk, majd az oldhatatlan részt kiszűrjük. A szűrletet fagyasztva szárítva 1,77 g /44,0%/ mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
N VtR-spektrum /d6-DMSO/
6 - 1,1-2,5 /b, 12H/, 2,5 - 3,4/b, 8H/, 3,4 - 3,8 /bd, 3H/, 4,0 - 4,5 /b, IH/, 6,8 - 7,7 /m, 8H/, 7,7 - 8,8 /b, 5H/, 8,8 - 9,7 /b, 2H/,
10,13 /bs, H/.
IR-spektrum /KBr/ = v 3290, 2940, 2320,
3Q 1635, 1510 és 1450 cm1. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat /a továbbiakban rövidítve: TLC/
Rf=0,34 n-propanol, piridin, víz és ecetsav 6:4:3:2 térfogatarányú elegyével [x]ó9,5=-13,8° /c=l,17, H2O/.
2. példa
10-JN-/4-(4-GP)-butanoil/-glicilj-1,5,10-TAD-trihidroklorid /2. vegyület/ ml ecetsavban feloldunk 3,30 g /4,9 mil40 limól/, halványsárga otáj formájú 10-{N-/4- (4-GP)-butanoil/-glicil)-l,5-diZ-l,5,10-TAD•t, majd a kapott oldathoz 0,3 g palládiumkormot adunk. Az így kapott reakcióelegyet atmoszférikus nyomáson 50°C-on tartjuk 10 órán át, majd a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Az ekkor kapott 2,1 g olajat 10 ml desztillált vízben feloldjuk, majd az oldatot 220 ml CM-Cephadex C-25 (Na*) gyantával töltött oszlopon átbo50 csátjuk. Az oszlop eluálását gradiens-eluálásos módszerrel végezzük, e célra 1100 ml desztillált vizet és 1100 ml 1,0 mólos vizes nátrium-klorid-oldatot használva. A célvegyületet tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd váku55 umban szárazra pároljuk. A kapott száraz csapadékhoz metanolt adunk, majd az oldhatatlan nátrium-kloridot kiszűrjük.
Az így kapott terméket az 1. példában is60 mertetett módszerekhez hasonló módszerekkel tisztítva 0,89 g /35,3%/ mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
NMR-spektrum /d6-DMSO/ δ = 1,1 - 2,5 /b, 12H/, 2,5 - 3,3 /b, 8H/, 3,5 __ - 3,9 /db, 2H/, 6,9 - 7,7 /m, 8H/, 7,7 - 8,3 /b, 3H/, 8,3 - 10,0/b, 5H/.
-9193085
IR-spektrum /KBr/ = v 3290, 2940, 2320, 1640, 1540 és 1455 cm'1. TLC : Rf = 0,26 /1. példa szerinti futtatószerZ.
3. példa
10-{N-/3-(4-GP)-propánod/-L-szeri 1}-1,5,10-TAD-trihidroklorid /3. vegyület/ ml metanol és 30 ml ecetsav elegyében feloldunk 2,6 g /3,27 millimól/, halványsárga olaj formájú 10-(N-/3-(4-GMP)-propanoil/-o-benzil-L-szeril] -1,5-diZ-1,5,10-TAD-t, majd a kapott oldathoz 0,2 g palládiumkormot adunk. Az így kapott reakcióelegyet atmoszférikus nyomáson 55°C-on tartjuk 5 órán át, majd a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk.
Az ekkor kapott 1,8 g olajat 10 ml desztillált vízben feloldjuk, majd az oldatot átbocsátjuk 220 ml CM-Cephadex C-25 (NA+) gyantával töltött oszlopon. Az eluálást gradiens-eluálásos módszerrel végezzük, e célra 1100 ml desztillált vizet és 1100 m! 1,2 mólos vizes nátrium-klorid-oldatot használva. A célvegyüietet tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A kapott száraz csapadékhoz metanolt adunk, majd az oldhatatlan nátrium-kloridot kiszűrjük.
Az így kapott termékei az 1. példában ismertetett módszerekhez hasonló módszerekkel tisztítva 0,84 g /47,2%/ mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
NMR-spektfum /d6-DMSO/
6=1,1- 2,4 /b, 6H/, 2,4 - 3,4 /b, 12H/, 3,4 3,9 /db, 3H/, 4,0 - 4,6 /bd, 3H/, 6,8 - 7,7 /b, 4H/, 7,2 /s, 4H/, 7,7 - 8,7 /b, 6H/, 8,7 - 9,7 /b, 2H/.
IR-spektrum /KBr/= v 3310, 2940, 2320, 1640, 1535 és 1450 cm*1. TLC : Rj = 0,25 /1. példa szerinti futtatószer/ [a],j9,5=-24,8° /c=l,0, H2O/
4. példa
10-(N-/4-(3-GPro) - benzoil/-L-szeri! )-1,5,10-TAD-trihidroklorid /4. vegyület/ ml metanol és 20 ml ecetsav elegyében feloldunk 2,0 g /2,52 millimól/, olaj formájú 10-{N-/4- (3-GPro) -o-benzoil/-o-benzil-L-szerilj-1,5,10-TAD-t, majd a kapott oldathoz 0,3 g palládiumkormot adunk. Az így kapott reakcióelegyet atmoszférikus nyomáson 50°C-on tartjuk 6 órán át, majd a katalizátort kiszűrjük és a szürletet vákuumban szárazra pároljuk. Az ekkor kapott 2,6 g olajat 10 ml desztillált vízben feloldjuk, majd az oldatot 300 ml CM-Cephadex C-25 (Na ) gyantával töltött oszlopon átbocsátjuk. Az eluálást gradiens- eluálásos módszerrel végezzük, e célra 1100 ml desztillált vizet és 1100 ml 1,3 mólos vizes nátrium-klorid-oldatot használva. A célvegyűletet tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékhoz metanolt adunk, majd az oldhatatlan nátrium-kloridot kiszűrjük. Az ekkor kapott terméket az 1. példában ismertetett módszerekhez hasonló módszerekkel tisztítva 0,642 g /49,9%/ mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
NMR-spektrum /d6-DMSO/ δ = 1,2 - 2,4 /b, 8H/, 2,6 - 3,4 /b, 12H/, 3,4 - 4,2 /bd, 3H/, 4,2 - 4,7 /b, IH/, 7,1 - 7,5 ,'b, 4H/, 7,33 /s, 2H, J=8Hz/, 7,7 - 8,8 /b,6H/, 7,90/s,2H, J=8Hz/, 8,8-9,7/b,2H/. IR-spertrum /KBr/ — v 3300, 3150, 2950,
1640, 1535, 1500,
1460, 1290 és 1060 cm**
TLC:Rf=0,31/l. példa szerinti futtatószer/ [aj^-^+24,40 /c=0,97, H2O/
5. példa
10-jN-/3-(3-GMP)-propanoil/-L-szeril}-l,5,10“ -TAD-trihidroklorid /5. vegyület/
Ha 1,61 g /2,03 millimól/, halványsárga olaj formájú 10-{N-/3-(3-GMP)-propanoil/-o-benzil-L-szeril)-l,5-diZ-l,5,10-TÁD-ból indulóink ki és a 3. példában ismertetett módon járunk el, akkor 0,54 g /48,2%/ mennyiségben a dm szerinti vegyületet kapjuk. NMR-spektrum /d6-DMSO/
S == 1,1 - 2,3 /b, 6H/, 2,3 - 3,4 /b, 12H/, 3,4 - 3,8 /bd, 3H/, 4,0 - 4,6 /bd, 3H/, 6,8 - 7,8 /m, 8H/, 7,8-8,8 /b, 6H/, 8,8-9,7 /b, 2H/.
IR-spektrum /KBr/ == v 3240, 2320, 1630, 1530 és 1450 cm*1.
TI C:Rf —0,30 /1. példa szerinti futtatószer/ jol,J9’5=-22,0o /c=l,0, H2O/.
6. példa
10-{N-/5-(4-GP)-pentanoil/-L-szeril)-l,5,10-TAD-trihidroklorid /6. vegyület/
Ha 2,42 g /3,0 millimól/, halványsárga claj formájú 10-(N-/5-(4-GP)-pentanoil/-o-nenzil-L-szerilj-l,5,10-TAD-ból indulunk ki és a 3. példában ismertetett módon járunk el, akkor 0,69 g /41,1 %/ mennyiségben a cím szeinti vegyületet kapjuk.
NMR-spektrum /d6-DMSO/ = 1,1 - 2,5 /b, 14H/, 2,5 - 3,3 /b, 8H/, 3,4 - 3,7 /bd, 3H/, 4,0 - 4,4 /b, H/, 6,8 - 7,7 /m, 8H/, 7,7-8,7 /b, 5H/, 8,7-9,7 /b, 2H/ és 10,05 /bs, H/.
IR-spektrum /KBr/ — v 3300, 2940, 2330, 1640, 1510, 1450 cm*1.
TLC : Rj = 0,31 /1. példa szerinti futtatószer/ '13,9° /c=l,07, H2O/.
7. példa
10-{N-/4- (3-GPro)-benzoil/-glicilj- 1,5,10 -TAD-trihídroklorid /7. vegyület/ ml ecetsavban feloldunk 1,34 g /1,99 millimól/, olaj formájú 10-{N-/4-(3-GPro)-benzoil/-glicil}-l,5-diZ-l,5,10-TAD-t, majd a kapott oldathoz hűtés közben hozzáadunk 10 ml 25%-os ecetsavas hidrogén-bromid-oldatot. Az így kapott elegyet keverés közben szobahőmérsékleten tartjuk 30 percen át, majd vízmentes dietil-étert adunk hozzá és a kicsapódott olajos terméket a felülúszó dekantálását követően mossuk. Ezt a műveletet még kétszer megismételjük, majd az olajos fázist vákuumban szárítjuk. így 1,64 g mennyiségben olajos nyers terméket kapunk, amelyet azután az 1. példában ismertetett módszerekhez hasonló módszerekkel tisztítunk. így 0,427 g /39%/ mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
-10195085
20
NMR-spektrum /d6-DMSO/ δ = 1,1 - 2,4 /b, 8H/, 2,5 - 3,4 /b, 12H/, 3,7 4,0 /bd, 2H/, 7,1 - 7,5 /b, 4H/, 7,33 /d, 2H, J=8Hz/, 7,7 - 8,5 /b, 8H/, 7,90 /d, 2H, J=8Hz/, 8,5 - 8,9 /b, 1H/ és 8,9 - 9,6 /b, 2H/.
IR-spektrum /KBr/ = v 3270, 2950, 2930, 1640, 1540, 1500, 1460 és 1300 cm'.'
TLC : Rf = 0,33 /1. példa szerinti futtatószer/
8. példa
10-(N-/5- (2-GMP) -pentanoil/-L-szer il}-1,5,10-TAD-trihidroklorid /8. vegyület/
Ha 2,78 g /3,38 millimól/, halványsárga olaj formájú I0-{N-/5-(2-GMP)-pentanoil/-o-benzil-L-szeril}-1,5-diZ-1,5,10-TAD-ból indulunk ki és a 3. példában ismertetett módon járunk el, akkor 0,81 g /41,1%/ mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. NMR-spektrum /d6-DMSO/
6=1,1- 2,5 /b, 14H/, 2,5 - 3,4 /b, 8H/, 3,4 - 3,8 /bd, 3H/, 4,0 - 4,6 /bd, 3H/, 6,8 - 7,7 /m, 8H/, 7,7-8,8 /b, 6H/, 8,8-9,6 /b,
IR-spektrum /KBr/ = γ 3280, 2930, 2320, 1640, 1540 és 1450 cm'.'
TLC : Rf = 0,50 /1. példa szerinti futtatószer/ [<z];9‘5=-13,9° /c=l,02, H2O/
9. példa
10-[N-/3- (2-klór-4-GMP) -propanoil/-L-szeril}-1,5,10-TAD-trihidroklorid /9. vegyület/
Jeges hűtés közben 3,0 g trifluor-metán-szulíonsav és 2,48 g tioanizol 20 ml trifluor-ecetsavval készült oldatához hozzáadunk
1,6 g /1,86 millimól/, olaj formájú 10-{N-/3- (2-klór-4-GMP) -propanoil/-o-benzil-L-szeril)-1,5-diZ-1,5,10-TAD-1 /3 foszfátot, majd az így kapott oldatot szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyhez 100 ml vízmentes dietil-étert adunk, majd a kivált olajról a felülúszót dekantáljuk és az olajat mossuk. Ezt a műveletsort még kétszer megismételjük, végül az olajos fázist vákuumban bepároljuk. A maradékhoz 100 ml desztillált vizet adunk, majd az oldhatatlan részt kiszűrjük. A szűrletet közvetlenül átvezetjük 300 ml CM-Cephadex C-25 (Na4) gyantával töltött oszlopon. Az oszlopot ezt követően a 3. példában ismertetett módon kezeljük. így 0,528 g /49,0%/ mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
NMR-spektrum /d6-DMSO/ = 1,2 - 2,3 /b, -6H/, 2,5 - 3,3 /b, I2H/, 3,3 - 3,7 /bd, 3H/, 4,1 - 4,6 /bd, 3H/, 7,1 - 7,7 /m, 7H/, 7,7-8,6 /b, 6H/, 8,6-9,5 /b, 2H/.
IR-spektrurn /KBr/ = v 3300, 3150, 3050, 2950, 1645, 1540,1450 és 1050.
TLC:Rf=0,35/l. példa szerinti futtatószer/ [a]p9’° = -26,1° /c= 1,1, H2O/.
- 1, referenciapélda
10-{N-/4- (4-GP) -butanoil-o-benzil-L-szeril}- 1,5-diZ- 1,5,10-TAD-hidroklorid előállítása (1) 10-/N- (terc-butoxi-karbonil)-o-benzil-L-szeril/-l,5-diZ-l,5,10-TAD ml etil-acetátban feloldunk 4,76 g /11,5 millimól/ l,5-diZ-l,5,10-TAD-t, majd a kapott oldathoz jeges hűtés közben 1,04 g / ’ 0,3 millimól/ trietil-amint adunk. Ezt követően 5,87 g /közel 15 millimól/ N-(terc-butoxi-karbonil) -o-benzil-L-szeril-N-hidpoxi-szukcinimidésztert adagolunk, majd a reakcióele10 gyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át reagálni hagyjuk. Ezt követően a reakcióelegyhez 53 ml etil-acetátot adunk, majd az így kapott
e. il-acetátos oldatot egymás után 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 0,1 n só15 savoldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Ezt követően az etil-acetátos
f. ízist vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjjk, majd szűrjük és vákuumban bepároljuk, így 8,34 g /100%/ mennyiségben a lépés cím20 ;dó vegyülétét kapjuk.
LC : R/ = 0,80 /kloroform és metanol 9 : 1 térfogatarányú elegye/ (2) 10 - (o-benzil-L-szeriD -1,5-diZ-1,5,10 TAD
8,0 milliliter trifluor-ecetsavban feloldunk
8,0 g /11,5 millimól/ (1) lépés szerinti vegyü’etet, majd a kapott oldatot szobahőmérsékleten 3 órán át reagálni hagyjuk. Ezt követően a reakcióelegyet vákuumban betöményítjük, majd a kapott olajos terméket 200 ml etil-acetátban feloldjuk. Az így kapott oldatot egymás után 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd desztillált vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és vá35 kuumban bepároljuk. így 6,82 g/100%/menynyiségben olaj formájában a lépés cimadó vegyületét kapjuk.
TLC.Rf=0,50/kloroform és metanol 9:1 térfogatarányú elegye/ (3) 10-{N-/4-(4-GP)-butanoil/-o-benzil-L-szeril}-1,5-diZ-1,5,10-TAD-hidroklorid ml dimetil- formamidban feloldunk
1,26 g /4,89 millimól/, barna kristályos formájú 4-(4-GP)-vajsav-hidrokloridot, majd a ka45 pott oldathoz 0,68 g /5,87 millimól/ N-hidroxi-szukcinimidet és 1,2 g /5,87 millimól/ N,N’-diciklohexil-karbodiimidet adunk. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át reagálni hagyjuk, majd a kicsapó50 dott Ν,Ν’-diciklohexil-karbamidot kiszűrjük és a szűrletet a következő reagáltatásnál közvetlenül felhasználjuk.
ml dimetil- formamidban feloldunk 3,54 g /6,0 millimól/, (2) lépés szerinti vegyü55 letet’; majd a kapott oldathoz jeges hűtés közben 0,61 g /6,0 millimól/ trietil-amint adunk. Az így kapott elegyhez ezután hozzáadjuk a
4- (4-GP) -vaj sav-N-hidroxi-szűkein imidészter-hidroklórid előző bekezdésben ismertetett módon előállított dimetil-formamidos oldatát. A reakcióelegyet ezután vákuumban betöményítjük, majd az olajos maradékot 150 ml etil-acetát és 150 ml kloroform elegyében feloldjuk. A kapott oldatot egymás után 5%-os vizes R nátrium-karbonát-oldattal, 0,5 n sósavoldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mos11
-11193085 suk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. így
4,10 g /100%/ mennyiségben halványsárga olaj formájában a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk.
NMR-spektrum /d6-DMSO/ δ = 1,1 - 2,8 /b, 12H/, 2,8 - 3,8 /b, 10H/, 4,2 - 4,8 /bs, 3H/, 5,02 /s, 2H/, 5,06 /s, 2H/,
7,3 /s, 15H/, 7,7 - 10,1 /b, 12H/.
TLC : R, ~ 0,16 /kloroform, metanol és 17% -os vizes ammónium-hidroxid-oldat 6 :
: 1,5 : 0,25 térfogatarányú elegye/
A kiindulási anyagként használt 4- (4-GP) -vajsav-hidrokloridot a következőképpen állítjuk elő:
ml tetrahidofuránban feloldunk 1,6 g /8,93 millimól/, barna kristályos formájú 4- (4-amino-fenil)-vajsavat, majd a kapott oldathoz 2,7 g /13,4 millimól/ 1 -amidino-3,5-dimetil-pirazol-nitrátot és 2,19 g 17,0 millimól Ν,Ν-diizopropil-etil-amint adunk. Az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával egy éjszakán át forraljuk, majd a kivált kristályokat kiszűrjük és a szűrletet egymás után acetonna’, metanollal és tetrahidrofuránnal mossuk, végül szárítjuk. A megszárított barna kristályokat 10 ml desztillált vízben szuszpendáljuk, majd sósavat adunk a szuszpenzióhoz mindaddig, míg a kristályok tökéletesen oldódnak. Ezt követően az oldatot vákuumban szárazra pároljuk, majd a maradékot kétszer — kétszer dietiléterrel és acetonnal mossuk. így f,54 g /67,0%/ mennyiségben 157 — 160°C olvadáspontú barna kristályok formájában az előállítani kívánt vegyületet kapjuk.
NMR-spektrum /D2O + DC1, külső standard: TMS/ δ = 2,1 - 2,6 /m, 2H/, 2,6 - 3,3 /m, 4H/, 7,5 - 7,9 /m, 4H/.
IR-spektrum /KBr/ = v 3370, 3170, 2330, 1730, 1680, 1660,
1620, 1600, 1575,
1510, 1240 és. 1220.
2. referenciapélda
10-JN-/4 -(4-GP)- butanoil/-glicilj-1,5-diZ -1,5,10-TAD előállítása (1) 10 - (N,N -ftalil-glicil) -1,5-diZ-1,5,10-TAD
200 ml tetrahidrofuránban feloldunk 12,4 g /30,0 millimól/ l,5-diZ-l,5,10-TAD-t, majd a kapott oldathoz jeges hűtés közben 4,90 g /35,0 millimól/ trietil-amint, ezután pedig
10,6 g /35,0 millimól/ ftalil-glicin-N-hidroxiszukcinimidésztert adunk. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át reagálni hagyjuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A kapott maradékot 1200 ml etil-acetátban feloldjuk, majd az így kapott oldatot egymás után 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 0,5 n sósavoldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetát és dietil-éter adagolásával kristályosítjuk, majd a kristályokat szűréssel elkülönítjük és 12 szárítjuk. így 14,6 g /81%/ mennyiségben a lépés 102 - 104°C olvadáspontú címadó vegyületét kapjuk.
TLC : R/ = 0,4 /kloroform, metanol és ecetsav 95 : 5 : 3 térfogatarányú elegye/ (2) 10-glicil-1,5-d iZ-1,5,10-TAD
14,4 g/24,0 millimól/ (1) lépés szerinti vegyülethez 370 ml etanolt és 6,0 g /120 millimól/ hidrazin-hidrátot adunk, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk. Ezt követően az oldhatatlan részt kiszűrjük, majd a szürletet vákuumban betöményítjük. A kapott olajat etil-acetátban feloldjuk, majd az így nyert oldatot egymás után 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és desztillált vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így 12,5 g /100%/ mennyiségben olaj formájában a lépés címadó vegyületét kapjuk.
TLC : R/ — 0,10 /kloroform, metanol és ecetsav 95 : 5 : 3 térfogatarányú elegye/ (3) 10-{N -/4- (4-GP) -butanoil /-glicill-1,5-d Z-1,5,10-TAD ml dimetil-formamidban feloldunk 1,56 g /6,05 millimól/, barna kristályos formájú 4-(4-GP)-vajsav-hidrokloridot, majd az így kapott oldathoz 0,84 g /7,26 millimól/ N-hidroxi-szukcinimidet és 1,50 g/7,26 millimól/ Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimidet adunk. A? így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át reagálni hagyjuk, majd a k csapódott Ν,Ν’-diciklóhexil-karbamidot kiszűrjük és a szűrletet a következő reagáltatásnál közvetlenül felhasználjuk.
ml dimetil - formamidban feloldunk 2,59 g /5,5 millimól/, halványsárga olaj formájú 10-glicil-1,5-diZ-1,5,10-TAD-t, majd a fapott oldathoz jeges hűtés közben 0,61 g ,6,05 millimól/ trietil-amint, ezt követően pedig az előző bekezdésben ismertetett módon előállított észter-oldatot adjuk. Az így kapott eakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten egy éjszakán át reagálni hagyjuk, majd vákuumban betöményítjük. Az olajos maradékot 300 ml etil-acetát és 60 ml etanol elegyében feloldjuk, majd az oldatot egymás után 5%-os foszforsavval, 5%-os vizes nátrium-karbonát-oldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A mosás során kicsapódott olajat kis mennyiségű etanol adagolásával feloldjuk. A szerves fázist végül vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. így 3,3 g /89,1%/ mennyiségben halványsárga olaj formájában a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk.
NMR-spektrum /CDC13/ δ= 1,1 -2,8/b, 12H/, 2,8—4,1 /b, 10H/, 5,04/s
4H/, 4,8-8,1 /b, UH/, 7,3 /s, 10H/. TLC : R/ = 0,59 /kloroform, metanol és 17%os vizes ammónium-hidroxid oldat 6:
: 3,5 : 1 térfogatarányú elegye/.
3. referenciapélda
10-JN-/3- (4-GMP) -propanoil/-o-benzil-L-szerilj-l ,5-diZ-1,5,10-TÁD előállítása
-12193085
Jeges hűtés közben 3 ml tionil-kloridhoz 4 vagy 5 kis adagban hozzáadunk 1,0 g /4,52 mii* limól/ halványsárga kristályos formájú 3- (4-GMP)-propionsavat, majd az így kapott reakcióelegyet jeges hűtés közben 15 percen át reagálni hagyjuk és ezután vákuumban szárazra pároljuk.
ml dimetil-formamidban feloldunk 2,0 g /3,38 millimól/ 10-.(o-benzil-L-szeril)-l,5-diZ-1,5,10-TAD-t, majd az így kapott oldathoz először 0,92 g /9,04 millimól/ trietil-amint, másodszorra pedig az előzőekben ismertetett módon előállított 3- (4-GP) -propionsav-klorid-hidroklorid 4 ml dimetil-formamiddal készült oldatát adjuk. A reakcióelegyet ezután jeges hűtés közben 30 percen át reagálni hagyjuk, majd vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot 300 ml etil-acetát és 50 ml etanol elegyében oldjuk, majd a kapott oldatot egymás után 5%-os foszforsavoldattal, 5%-os vizes nátrium- karbonát-oldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A mosás során kicsapódó olajos terméket kis mennyiségű etanol adagolásával oldjuk fel. A szerves fázist végül vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. így 2,67 g /100%/ mennyiségben halványsárga olaj formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk. NMR-spektrum /CDC13/ δ = 1,0 - 2,0 /b, 6H/, 2,0 - 3,9 /b, 14H/, 4,0 -4,8/bd,5H/,5,0/s,2H/,5,05/s,2H/,5,l-8,3/b,l lH/,7,2/2,15H/.
TLC : Rj = 0,27 /kloroform, metanol és 17%-os vizes ammónium-hidroxid-oldat 6:1,5:0,25 térfogatarányú elegye/
A kiindulási anyagként használt 3-(4GMP)-propionsavat a kővetkezőképpen állítjuk elő.
(1) 3-/4- (amino-metil) -fenil/-propionsav-metil-észter
350 ml, ammóniával telített metanolban feloldunk 4,3 g /22,97 millimól/, fehér kristályos formájú 3-(4-ciano-fenil)-propénkarbonsav-metilésztert, majd a kapott oldathoz 3 g Raney-nikkelt adunk és az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten és 60 atm nyomáson 2 órán át hidrogénezzük. A reakció befejeződése után a katalizátort kiszűrjük, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk. így 4,02 g /90,54%/ mennyiségben olaj formájában a lépés címadó vegyületét kapjuk.
NMR-spektrum /CDC13/ δ = 2,4 - 3,2 /m,'6H/, 3,63 /s, 3H/, 3,8 - 4,7 /b, 2H/, 7,16 /s, 4H/.
TLC : Rf = 0,16 /kloroform és metanol 10 :
: 1 térfogatarányú elegye/ (2) 3-(4-GMP)-propionsav
150 ml tetrahidrofuránban feloldunk 3,7 g /19,14 millimól/, olaj formájú (1) lépés szerinti vegfületet, majd a kapott oldathoz 5,8 g /28,71 millimól/ l-amidino-3,5-dimeil-pirazoi-nltrátot és 4,7 g /36,37 millimól/ N,N-diizopropil-etil-amint adunk. Az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával egy éjszakán át forraljuk, majd vákuumban bepáro’juk. A kapott olajhoz 70 ml 5%-os sósavoldatot adunk, majd az így kapott elegyet viszszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk. A reakcióelegyet ezt követően szűrjük, majd a szűrletet jéggel lehűtjük. Ezután a szürlet pH-értékét 6,4-re beállítjuk 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal, majd-jeges hűtés közben 30 percen át gyengén keverjük. A kicsapódott kristályokat kiszűrjük, majd először desztillált vízzel, másodszor tetrahidrofuránnal mossuk. A maradék szárításakor
2,85 g /67,4%/ mennyiségben 300°C-nál magasabb olvadáspontú sárga kristályok alakjában a lépés címadó vegyületét kapjuk. NMR-spektrum /D2O + DC1, külső standard: TMS/ δ = 3,0 - 3,6 /m, 4H/, 4,84 /s, 2H/, 7,7 /s, 4H/, IR-spektrum /KBr/ = v 3350, 3060, 2330,
1675, 1610, 1550,
1460, 1405 és 1150.
TLC : Rf = 0,60 /kloroform, metanol és 17%os vizes ammónium-hidroxid oldat 4 :
: 4 : 2 térfogatarányú elegye/
4. referenciapélda :0-(N-/4- (3-GPro)-benzoil/-o-benzil-L-szeril}-1,5-diZ-1,5,10-TAD előállítása
8,0 ml tionil-kloridban feloldunk 0,85 g /3,84 millimól/ 4 - (3-GPro) -benzoesavat, majd a kapott oldathoz katalitikus mennyiségben vízmentes piridint adunk és ezután az így kapott reakcióelegyet keverés közben szobahőmérsékleten 6 órán át reagálni hagyjuk. Ezt követően a reakcióelegyet vákuumban betöményítjük, majd exszikkátorba helyezzük, amelyben vákuum alatt szemcsés nátrium-hidroxid segítségével szárítjuk. Az így kapott 4-(3-GPro)-benzoil-klorid-hidrokloridot feloldjuk 6 ml vízmentes dimetil-formamidban, majd a kapott oldatot jeges hűtés közben cseppenként hozzáadjuk 1,9 g /3,18 millimól/ 10-(o-benzil-L-szeril) -1,5-diZ-1,5,10-TAD és 1,16 g /11,5 millimól/ trietil-amin 15 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához. 1 órán át tartó, jeges hűtés közben végzett keverést követően a reakcióelegyhez néhány csepp desztillált vizet adunk, majd vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot 300 ml etil acetátban feloldjuk, majd a kapott oldatot egymás után 10%-os vizes nátrium-karbonát-oldattal, 5%-os vizes foszforsav-oldattal, 10%-os vizes nátrium-karbonát-oldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A mosás során kicsapódó olajat kis mennyiségű etanol adagolásával oldjuk. Végül a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és vákuumban szárazra pároljuk. így 2,2 g /87,1%/ mennyiségben olaj formájában a cím. szerinti vegyületet kapjuk.
NMR-spektrum /CDC13/ δ=1,3-2,1 /b, 8H/, 2,5-4,1 /b, 12H/, 4,5 /s, 2H/, 5,02 /s, 2H/, 5,05 /s, 2H/, 6,9 - 8,9 /b, 1IH/, 7,3 /s, 15H/.
TLC : Rf = 0,32 /kloroform, metanol és 17%-os vizes ammónium-hidroxid-oldat 6:1,5:0,25 térfogatarányú elegye/
-13193085
A kiindulási anyagként használt 4- (3 -GPro)-benzoesavat a következőképpen állítjuk eló;
150 ml tetrahidrofuránban feloldunk 4,0 g /20,7 millimól/ 4-(3-amino-propil) -benzoesav-metilésztert, majd a kapott oldathoz 6,25 g /31,0 millimól/ l-amidino-3,5-dimetil-pirazol-nitrátot és 5,08 g /39,3 millimól/ N,N-diizopropil-etil-amint adunk. Az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával egy éjszakán át forraljuk, majd vákuumban bepároljuk.
Az ekkor kapott olajos nyers termékhez 100 ml 6 n sósavoldatot adunk, majd az így kapott elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 órán át forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet 50 — 50 ml etil-acetáttal kétszer mossuk, majd a vizes fázis pH-értékét 6,0-ra beállítjuk 20%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal. Lehűtés után a kicsapódott kristályokat kiszűrjük, amikor 2,53 g /55,1%/ mennyiségben az előállítani kívánt, 285 - 289°C olvadáspontú vegyületet kapjuk.
NMR-spektrum /d6-DMSO+DCl, külső standard: TMS/ ’ δ = 2,0 - 2,7 /m, 2H/, 3,1 - 3,5 /m, 2H/, 3,5 -4,0 /m, 2H/, 7,9 /d, 2H, J=8Hz/, 8,4 /d, 2H, J=8Hz/.
5. referenciapélda
10JN-/3-(3-GMP)-propanoil/-o-benzil-L-szeril)-1,5-diZ-l ,5,10-TAD előállítása
Ha 0,55 g /2,49 millimól/, halványsárga kristályos íormájú 3-(3-GMP)-propionsavat és 1,2 g /2,03 millimól/, halványsárga olaj formájú 10- (o-benzil-L-szeríi) -1,5-diZ -1,5,10
TAD-t a 3. referenciapéldában ismertetett módon reagáltatunk, akkor 1,63 g mennyiségben /100%/ halványsárga olaj formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk.
NMR-spektrum /CDC13/ δ = 1,1 - 2,1 /b, 6H/, 2,1 - 3,9 /b, 14H/, 3,9 - 4,7 /bd, 5H/, 5,0 /s,2H/, 5,05 /s, 2H/,
6,3 - 8,5 /b, UH/7,2 /s, 15H/
TLC : Rf = 0,42 /kloroform, metanol és 17%-os vizes ammónium-hidroxid-oldat 6 :
: 1,5 :0,25 térfogatarányú elegye/
A kiindulási anyagként használt 3- (3 -GMP)-propionsavat a következőképpen állíthatjuk elő.
(1) 3-/3- (aminő-metil) -fenil/-propionsav-metitészter
Ha 4,3 g /22,97 millimól/ 3- (3-ciano-fenii)-propénkarbonsav-metiiésziert (fehér kristályok alakjában) a 3. referenciapélda (1) lépésében ismertetett módon reakcióba viszünk,
4,4 g /100%/ mennyiségben olaj formájában a lépés címadó vegyületet kapjuk. NMR-spektrum /CDC13/ δ = 2,3 - 3,2 /m, 6H/, 3,67 /s, 3H/, 4,2 - 6,5 /b, 2H/, 6,7 - 7,5 /m, 4H/.
TLC : Rf = 0,24 /kloroform és metanol 10 :
: 1 térfogatarányú elegye/ (2) 3-(3-GMP)-propionsav
Ha 4,4 g /22,77 millimól/, olaj formájú (1) lépés szerinti vegyületet a 3. referenciapélda (2) lépésében ismertetett módon reakcióba vi14 szülik, 2,1 g /41,7%/ mennyiségben 273 — — 276°C olvadáspontú halványsárga kristályok alakjában a lépés címadó vegyülétét kapjuk.
NMR-spektrum /D2O + DC1, külső standard. TMS/ δ = 2,8 - 3,5 /m, 4H/, 4,8 /s, 2H/, 7,3 - 7,9 /m,
4H/.
IR-spektrum /KBr/ = v 3340, 3100, 2330, 1645, 1535, 1400 és 1330 cm1.
TLC : Rf = 0,5 /kloroform, metanol és I7%-os vizes ammónium-hidroxid-oldat 4 :
: 4 : 2 térfogatarányú elegye/
6. referenciapélda
10-.N-/5- (4-GP) -pentanoil/-o-benzil-L-szeril)-r,5-diZ-l,5,10-TAD előállítása
Ha 0,8 g /3,4 millimól/, halványsárga kristályos formájú 5-(4-GP)-pentánkarbonsavat és 1,8 g /3,05 millimól/, halványsárga olaj formájú 10-(o-benzil-L-szeril)-1,5 -diZ -1,5,10 -TAD-t a 3. referenciapéldában ismertetett módon reagáltatunk, akkor halványsárga olaj formájában 2,42 g /100%/ mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
NMR-spektrum /CDC13/ δ = 0,9 - 2,8 /b, 14H/, 2,8 - 3,9 /b, 1 OH/, 4,47 /bs, 3H/, 5,03 /s, 2H/, 5,06 /s, 2H/, 5,0 - 7,9 /b, 1 IH/, 7,3 /s, 15H/.
A kiindulási anyagként használt 5- (4-GP) -pentánkarbonsavat a következőképpen állíthatjuk elő:
7,42 g /35,8 millimól/, olaj formájú 5- (4-umino-fenil)-pentánkarbonsavat a 3, referencapéldában ismertetett módon reakcióba viszünk. Így 3,72 g /44,1%/ mennyiségben halványsárga, 254 - 256°C olvadáspontú kristályok alakjában az előállítani kívánt vegyületet kapjuk.
NMR-spektrum /D2O + DC1, külső standard: TMS/ f = 1,7 - 2,4 /m, 4H/, 2,5 - 3,4 /m, 4H/, 7,5 -8,0 /m, 4H/.
IR-spektrum /KBr/ : v 3330, 2940, 1680, 1630, 1570, 1515, 1400, 1305 és 1265 cm-’.
TLC : Rj = 0,50 /kloroform, metanol és 17 %-os vizes ammónium-hidroxid-oldat 4 : : 4 : 2 térfogatarányú elegye/
7. referenciapélda
0-{N-/4-(3-GP)-benzoil/-glicil)- 1,5 - diZ 1,5,10-TAD
6,0 ml tionil- kloridban feloldunk 0,66 g /2,98 millimól/ 4-(3- GPro)- benzoesavat, Tiajd a kapott oldathoz katalitikus mennyiségben vízmentes piridint adunk. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverés közben 4 órán át reagálni hagyjuk, majd vákuumban. betöményítjűk és a maradékot exszikkátorban vákuum alatt szemcsés nátrium-hidroxid jelenlétében szárítjuk.
Az így kapott savklorid-hidrokloridot 4 ml vízmentes dimetil - formamidban feloldjuk, majd a kapott oldatot jeges hűtés közben hoz-14193085 zácsepegtetjük 1,27 g /2,70 millimól/ 10-glicil-l,5-diZ-l,5,10-TAD és 0,46 g /4,5 millimól/ trietil-amin 15 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához.
A reakcióelegyet ezután a 4. referenciapéldában ismertetett módon feldolgozzuk, 1,46 g /80,3%/ mennyiségben olaj formájában a cím szerinti vegyületet kapva.
NMR-spektrum /d6-DMSO/
6= 1,1 - 2,1 /b, 8H/, 2,1 - 3,5 /b,12H/, 3,7 - 4,0 /b, 2H/, 5,01 /s, 2H/, 5,05 /s, 2H/,
6,8 - 8,9 /b, 11H/, 7,30 /s, 10H/.
TLC: Rf = 0,34 /kloroform, metanol és 17 %-os vizes ammónium-hidroxid-oldat 6 :
: 1,5 : 0,25 térfogatarányú elegye/
8. referenciapélda
10-{N-/5-(2-GMP)-pentanoi!/-o-benzil-L-szeril}-1,5-diZ-1,5,10-TAD előállítása
Ha 1,2 g /4,81 millimól/, halványsárga kristályos formájú 5-(2-GMP)-pentánkarbonsav és 2,0 g /3,38 millimól/, halványsárga olaj formájú 10- (o-benzil-L-szeril)-l,5-diZ-l,'5,10-TAD a 3. referenciapéldában ismertetett módon reagáltatásra kerül, akkor 2,9 g /100%/ mennyiségben halványsárga olaj formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk. NMR-spektrum /CDC13/ δ = 1,1 - 2,8 /b, 14H/, 2,8 - 4,0 /b, 10H/, 4,2 - 4,7 /b, 5H/, 5,0 /s, 2H/, 5,04 /s, 2H/, 5,0 - 8,8 /b, 11H/, 7,2 /s, 15H/.
TLC : R/ = 0,30 /kloroform, metanol és 17%-os vizes ammónium-hidroxid-oldat 6 :
: 1,5 : 0,25 térfogatarányú elegye/.
A kiindulási anyagként használt 5- (2 -GMP)-pentánkarbonsavat a következőképpen állíthatjuk elő.
(1) 5-(2-ciano-fenil)-pentánkarbonsav-metilérszter
600 ml metanolban feloldunk 15,2 g /71,4 millimól/5- (2-ciano-fenil) -2,4-pentándikarbonsav-metilésztert, majd a kapott oldathoz 0,6 g palládiumkormot adunk. Az így kapott reakcióelegyet atmoszférikus nyomáson es szobahőmérsékleten reagálni hagyjuk 6 órán át, majd a katalizátort kiszűrjük és a szürletet vákuumban bepároljuk. így 16,47 g /100%/ mennyiségben olaj formájában a lépés címadó vegyületét kapjuk.
NMR-spektrum /CDC13/ δ = 1,4 - 2,1 /m, 4H/, 2,1 - 2,6 /m, 2H/, 2,6 -3,2 /m, 2H/, 3,7 /s, 3H/, 7,0-7,7 /m, 4H/.
(2) 5-/2- (amino-metil)-fenil/-pentánkarbonsav-metilésztér
15,5 g/71,4 millimól/ (1) lépés szerinti vegyületből a 3. referenciapélda (1) lépésében ismertetett módon 14,7 g /92,9%/ mennyiségben halványsárga olaj formájában a lépés címadó vegyülete állítható elő.
NMR-spektrum /CDC13/ δ = 1,35 /s, 2H/, 1,3 - 2,0 /pi, 4H/, 2,1 - 2,9 /m, 4H/, 3,63 /s, 3H/, 3,85 /s, 2H/, 7,0 . - 7,5 /m, 4H/.
TLC : Rf = 0,26 /kloroform és metanol 10 : 1 térfogatarányú elegye/ (3) 5-(2-GMP)-pentánkarbonsav
8,0 g /36,1 millimól/ (2) lépés szerinti vegyületből a 3. referenciapélda (2) lépésében ismertetett módon 6,41 g /71,2%/ mennyiségben 275 - 277°C olvadáspontú halványsárga kristályok alakjában a lépés címadó vegyülete á lítható elő.
NMR-spektrum /D2O DC1, külső standard : TMS/ δ= 1,7-2,4 /m, 4H/, 2,6-3,3 /m, 4H/, 4,8 /s, 2H/, 7,5 -7,9 /m, 4H/.
IR-spektrum /KBr/ : v 3350, 3020, 2950, 2320, 1675,1620, 1540, 1445 1395 és 1145 cm'.1
TLC:Rf = 0,24 /kloroform, metanol és 17%-os vizes ammónium-hidroxid-oldat 6 :
: 3 ; 0,5 térfogatarányú elegye/
9. referenciapélda
10-{N-/3- (2-klór-4-GMP) -propanoil/-o-ben zil-L-szeril}-1,5-diZ-1,5,10-TAD-1 /3 foszfát előállítása
Hűtés közben 8 ml tionil-kloridban feloldunk 0,767 g /3,0 millimól/ 3- (2-klór-4-GMP) -propionsavat, majd a kapott oldatot keverés közben 30 percen át reagálni hagyjuk. Ezt követően az oldatot vákuumban bepároljuk, majd a maradékot exszikkátorban vákuum alatt szemcsés nátrium-hidroxiddal megszáritjuk. Az így kapott 3-(2-klór-4-GMP)-propionil-klorid-hidrokloridot 10 ml vízmentes dimetil-formamidban feloldjuk, majd a kapott .oldatot jeges hűtés közben cseppenként hozzáadjuk 1,61 g /2,73 millimól/ 10-(o-benzil-L- szerű) -1,5-diZ -1,5,10-TAD és 0,91 g trietil-amin 15 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatához. A reakcióelegyet ezután jeges hűtés közben 1 órán át keverjük, majd néhány csepp desztillált vizet adunk hozzá és vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot 300 ml etil-acetát és kis mennyiségű etanol elegyében feloldjuk, majd az így kapott oldatot egymás után 5%-os vizes nátrium-karbonát-□ldatal, 5%-os vizes foszforsav-oldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A nosás során kicsapódó olajat kis mennyiségű etanol adagolása útján oldjuk fel. Végül a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. így 1,97 g /83,8%/ mennyiségben olaj formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk. NMR-spektrum /d6-DMSO/ δ = 1,0 - 2,0 /b, 6H/, 2,2 - 3,5 /b, 12H/, 3,5 - 3,8 /bd, 2H/, 4,3 - 4,8 /bm, 5H/, 5,02 /s, 2H/, 5,05 /s, 2H/, 6,8 - 8,8 /b, 11H/, 7,10 /s, 5H/, 7,30 /s, 10H/.
TLC : Rf = 0,21 /kloroform, metanol és 17%-os vizes ammónium-hidroxid-oldat 6 :
: 1,5 : 0,25 térfogatarányú elegye/
A kiindulási anyagként használt 3-(2-klór4-GMP)-propionsavat a következőképpen álT'thatjuk elő:
(1) 3-/2-klór-4- (acetil-amino-metil) -fenil/-propionsav-metilészter
-25°C-on 14,2 g /106 millimól/ vízmentes alumínium-klorid 85 ml szulfuril-kloriddal ke15
-15193085 szült oldatánoz hozzáadunk 5 g /21,25 millimól/ 3-/4-(acetil-amino-metil) -fenil/-propionsav-metilésztert. Az így kapott reakcióelegy hőmérsékletét ezután fokozatosan 5°C-ra emeljük, majd ezen a hőmérsékleten a reakcióelegyet 24 órán át keverés közben reagálni hagyjuk.
Ezt követően a reakcióelegyet, nagy menynyiségű jégre öntjük, majd a képződött oldhatatlan anyagot közel 1000 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist egymás után desztillált vízzel, 5%-os vizes nátrium-karbonát-oldattal, 5%-os vizes foszforsav-oldattal és desztillált vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. Az ekkor kapott 6 g barna színű olajat 300 g Wako Gél C-200 jelzésű szilikagélből álló oszlopon kromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként toluol és etil-acetát 1 : 1 térfogatarányú elegyét használva. A terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük majd szárazra pároljuk. így 1,93 g /33,7%/ menynyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amellynek olvadáspontja 91 - 93°C. NMR-spektrum /CDC13, 400 MHz/ δ = 2,03 /s, 3H/, 2,63 /t, 2H, J=7, 7Hz/, 3,04 /t, 2H, J=7,7Hz/, 3,67 /s, 3H/, 4,37 /d, 2H, J=5,9Hz/, 5,85 /bs, 1H/, 7,10 /d, 1H, J+7,8Hz/, 7,20 /d, 1H, J=7,8Hz/, 7,26 /s, 1H/.
(2) 3-/2-klór-4- (amino-metil) -fenil/-propionsav-hidroklorid
1,1 g /4,08 millimól/ (1) lépés szerinti vegyülethez hozzáadjuk 20 ml 2 n sósavoldat és 10 ml dioxán elegyét, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hütő alkalmazásával 8 órán át forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk. így 1,05 g /100%/ mennyiségben 191 - 194°C olvadáspontú fehér csapadék formájában a lépés címadó vegyületét kapjuk.
NMR-spektrum /D2O, külső standard: TMS/ 6 = 2,9 - 3,7 /m, 4H/, 4,60 /s, 2H/, 7,6 - 8,1 /m, 3H/.
TLC : Rf=0,20/kloroíorm, metanol és 17%-os vizes ammónium-hidroxid-oldat 6 : 3 : 0,5 térfogatarányú elegye/ (3) 3- (2-klór-4-GMP) -propionsav
1,0 g /4,0 millimól/ (2) lépés szerinti vegyületet feloldunk 40 ml metanolban, majd a kapott oldathoz 1,03 g /5,12 millimól/ 1-amidino-3,5-dimetil-pirazol-nitrátot és 1,1 g /8,51 millimól/ N,N-diizopropil-etil-amint adunk. Az így kapott reakcióelegyet 80°C-on egy éjszakán át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 100 ml desztillált vízben feloldjuk, majd a kapott oldatot 50 - 50 ml kloroformmal kétszer mossuk és ezután pH-értékét 6,1-re beállítjuk 1 n sósavoldattal. Végül a vizes oldatot vákuumban bepároljuk.
A maradékot 50 ml acetonban szuszpendáljuk, majd a szuszpenziót mossuk és szűrjük. A kiszűrt anyagot vízben szuszpendáljuk, majd a még megmaradt kristályokat szűrés5 sel elkülönítjük. így 0,75 g /73,3%/ mennyiségben 260 - 264°C olvadásrontú fehér kristályok alakjában a lépés címadó vegyületét kapjuk.
NMR-spektrum /D2O + -DC1, belső standard:
TMS/ δ = 2,8 - 3,7 /m, 4H/, 4,82 /s, 2H/, 7,5 - 7,9 /m, 3H/.
TLC : R/ = 0,06 /kloroform, metanol és 17%-os vizes ammónium-hidroxid-oldat 6 :
: 3 : 0,5 térfogatarányú elegye/

Claims (3)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az új (1) általános képletű vegyületek - a képletben
    20 R| jelentése adott esetben hidroxi-metilcsoporttal helyettesített metiléncsoport
    X jelentése hidrogén- vagy halogénatom, ír és n értéke 0, 1, 2, 3, 4 vagy 5 előállítására gyógyászatilag elfogadható sav25 addiciós sóik formájában, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű védett spergualin-származéknak vagy savaddiciós sójának — a képletben
    R'i jelentése adott esetben a hidroxilcsopor3q tón a peptidkémiában szokásos védőcsoporttal védett hidroxi -metilcsoporttal adott esetben helyettesített metiléncsoport,
    R2 jelentése a peptidkémiában szokásos amino-védőcsoport,
    35 R3 jelentése a peptidkémiában szokásos védőcsoporttal védett aminocsoport, továbbá
    X, m és n jelentése az (I) általános képletnél megadott —
    40 védőcsoportjait eltávolítjuk, és adott esetben a kapott terméket sóvá alakítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal je'lemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (II) általános képletű vegyületet használunk, 4g amelynek képletében X jelentése hidrogén vagy klóratom, m értéke 0, 1, 2 vagy 3 és n értébe 0, 1, 2, 3 vagy 4, míg R] , R2 és R3 jelentése az 1. igénypontban megadott.
  3. 3. Eljárás gyógyászati készítmények előál50 lítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az
    1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyület — a képletben R jelentése adott esetben hidroxi-metilcsoporttal helyettesített metiléncsoport,
    55 X jelentése hidrogén — vagy halogénatom, m és n értéke 0, 1, 2, 3, 4 vagy 5 — gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóját a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy ségédanyagokkal összekeqq verve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
HU85692A 1984-03-02 1985-02-25 Process for production of spergualin derivatives consosting of new phenilene group and for production of medical preparatives consisting of such compounds HU193085B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP59038615A JPS60185758A (ja) 1984-03-02 1984-03-02 フエニレン基を有するスパガリン関連化合物およびその製造法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT37117A HUT37117A (en) 1985-11-28
HU193085B true HU193085B (en) 1987-08-28

Family

ID=12530153

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU85692A HU193085B (en) 1984-03-02 1985-02-25 Process for production of spergualin derivatives consosting of new phenilene group and for production of medical preparatives consisting of such compounds

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4556735A (hu)
EP (1) EP0153720B1 (hu)
JP (1) JPS60185758A (hu)
KR (1) KR910004378B1 (hu)
CN (1) CN1004351B (hu)
AR (1) AR241109A1 (hu)
AT (1) ATE38512T1 (hu)
AU (1) AU575912B2 (hu)
CA (1) CA1242452A (hu)
DE (1) DE3566114D1 (hu)
DK (1) DK164855C (hu)
ES (1) ES8701720A1 (hu)
GR (1) GR850531B (hu)
HU (1) HU193085B (hu)
IE (1) IE57975B1 (hu)
PT (1) PT80038B (hu)
ZA (1) ZA851567B (hu)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61129119A (ja) * 1984-11-13 1986-06-17 Microbial Chem Res Found 新規免疫抑制剤
JPS61165322A (ja) * 1985-01-14 1986-07-26 Microbial Chem Res Found スパガリン類の注射用凍結乾燥製剤
JPH075538B2 (ja) * 1985-08-27 1995-01-25 財団法人微生物化学研究会 フエニレン基を有するスパガリン関連ニトリル化合物及びその製造法
JPH0742268B2 (ja) * 1985-08-27 1995-05-10 財団法人微生物化学研究会 フエニレン基を有するスパガリン類縁化合物及びその製造法
ES2039213T3 (es) * 1986-04-04 1993-09-16 Microbial Chemistry Research Foundation Procedimiento para producir nuevos compuestos relacionados con espergualina.
JP2605762B2 (ja) * 1986-12-10 1997-04-30 武田薬品工業株式会社 δ−ハイドロキシ−β−リジン誘導体およびその製造法
JPH0794424B2 (ja) * 1987-09-30 1995-10-11 財団法人微生物化学研究会 新スパガリン関連化合物およびその製造法
US5061787A (en) * 1988-06-24 1991-10-29 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Novel spergualin-related compounds and compositions
JPH0776204B2 (ja) * 1988-07-01 1995-08-16 寳酒造株式会社 スパガリン類の精製法
US4990536A (en) * 1989-04-03 1991-02-05 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Immunopotentiator and spergualin-related compound therefor
US5162581A (en) * 1989-05-29 1992-11-10 Takaru Shuzo Co., Ltd. Crystalline deoxyspergualin, process for its preparation and suppository containing the same
DE69104291T2 (de) * 1990-07-20 1995-05-18 Nippon Kayaku Kk Spergulinähnliche Verbindungen und ihre Verwendung.

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5748957A (en) * 1980-09-08 1982-03-20 Microbial Chem Res Found Novel antibiotic bmg 162-af2, its preparation and carcinostatic agent comprising it as active ingredient
JPS57185254A (en) * 1981-05-11 1982-11-15 Microbial Chem Res Found Novel carcinostatic substances and their preparation
JPS5862152A (ja) * 1981-10-08 1983-04-13 Microbial Chem Res Found Ｎ−〔４−（３−アミノプロピル）アミノブチル〕−２−（ω−グアニジノ脂肪酸アミド）−２−ヒドロキシエタンアミドおよびその誘導体ならびにその製造法

Also Published As

Publication number Publication date
CN1004351B (zh) 1989-05-31
AU575912B2 (en) 1988-08-11
DK97485A (da) 1985-09-03
IE57975B1 (en) 1993-06-02
JPH0254824B2 (hu) 1990-11-22
KR910004378B1 (ko) 1991-06-26
ZA851567B (en) 1986-01-29
AU3929685A (en) 1985-09-05
ATE38512T1 (de) 1988-11-15
AR241109A2 (es) 1991-11-15
PT80038A (en) 1985-04-01
DE3566114D1 (en) 1988-12-15
AR241109A1 (es) 1991-11-15
HUT37117A (en) 1985-11-28
GR850531B (hu) 1985-07-01
PT80038B (pt) 1987-09-18
US4556735A (en) 1985-12-03
DK164855B (da) 1992-08-31
EP0153720A2 (en) 1985-09-04
CA1242452A (en) 1988-09-27
ES540784A0 (es) 1986-12-01
DK97485D0 (da) 1985-03-01
ES8701720A1 (es) 1986-12-01
JPS60185758A (ja) 1985-09-21
CN85101425A (zh) 1987-01-17
KR850006932A (ko) 1985-10-25
IE850518L (en) 1985-09-02
EP0153720A3 (en) 1986-06-11
EP0153720B1 (en) 1988-11-09
DK164855C (da) 1993-01-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1331614C (en) Substituted acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline- 3-carboxylic acids
US5061806A (en) Phosphinic acid derivatives
CZ333895A3 (en) Starting compounds for synthesis of serine-prosthetic inhibitor
CA2286722C (en) Peptidyl-2-amino-1-hydroxyalkanesulfonic acid cysteine protease inhibitors
FR2514350A1 (fr) N-(4- (3-aminopropyl) aminobutyl)-2-(o-guanidino (acide gras)amido)-ethanamides substitues en position 2 et leurs sels, procede pour leur preparation et leur application therapeutique
HU193085B (en) Process for production of spergualin derivatives consosting of new phenilene group and for production of medical preparatives consisting of such compounds
KR900008137B1 (ko) 스페르구알린-관련 화합물의 제조방법
US5959123A (en) 3,4-Disubstituted azetidin-2-one derivatives useful as cysteine proteinase regulators
GB1591089A (en) 1,4-dihydropyridine derivatives and process for preparation thereof
NZ242246A (en) Amidinophenylalanine derivatives and pharmaceutical compositions.
EP0241797B1 (en) Novel spergualin-related compounds and process for producing the same
EP0817795B1 (en) Novel 4-substituted-3-peptidyl-azetidin-2-one derivatives useful as cysteine proteinase inhibitor
JPH10316662A (ja) 置換された６−および７−アミノテトラヒドロイソキノリンカルボン酸
WO2000002864A1 (en) Precusors for pna-monomers
CA2070983A1 (en) Cyclic renin inhibitors
US20050004100A1 (en) ACE inhibitor derivatives
RO104347B1 (en) Production method of amids acids cyclomethylen - 1,2 - dicarboxylic
US4490386A (en) Phosphate salts of 1-[2-[(1-alkoxycarbonyl-3-aralkyl)-amino]-1-oxoalkyl]octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids, preparation of, and medical compositions thereof
EP0285992B1 (en) Crystalline quinapril and a process for producing the same
EP0058567A1 (en) Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-isoindole-1-carboxylic acids and esters
US5151521A (en) 1-aminoethyl phosphonic acid derivatives
US5061787A (en) Novel spergualin-related compounds and compositions
LU83068A1 (fr) Nouveaux thiols et leur preparation
KR850000049B1 (ko) α-치환 우레이도 벤질 페니실린 유도체의 제조방법
JPH0359899B2 (hu)

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee