KR850000049B1 - α-치환 우레이도 벤질 페니실린 유도체의 제조방법 - Google Patents

α-치환 우레이도 벤질 페니실린 유도체의 제조방법 Download PDF

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다까오 노또
도시유끼 네바시
유우스께 하라다
히사오 엔도오
다까오 기무라
가나 고자마
마사히꼬 마쓰모도
히로시 오까자끼
하루끼 오가와
미노루 신도
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쥬우가이 세이야꾸 가부시끼 가이샤
우에노 기미오
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Abstract

내용 없음.

Description

α-치환 우레이도 벤질 페니실린 유도체의 제조방법
본 발명은 일반식(I)
Figure kpo00001
(식중, R1은 수소원자 또는 수산기를, X는 C1~5의 저급 알킬기를, 그리고 Y는 X의 치환기로서, 기
Figure kpo00002
을 뜻한다. R2는 수소원자, C1~4의 저급알킬기, C2~4의 저급알카노일기 또는 수산기 또는 C1∼4의 저급알콕시기로써 치환된 C2∼4저급알킬기를, R3는 수소원자 또는 C1~4의 저급알킬기를, R4는 수소원자, 니트로기 또는 C1~4의 저급알콕시기를, R5는 수산기 또는 기 -COOR3(R3는 전기와 같다)을 뜻하며, m은 1,2 또는 3을, ℓ은 0,1,2 또는 3을 뜻한다)로 나타내는 혼합물 또는 그의 약으로서 허용될 수 있는 염의 제조방법에 관한 것이다.
상기 일반식(I)로 나타내는 α-치환 우레이도벤질페니 실린류는 문헌에 발표되지 않은 신규 화합물로서 그람 양성균 및 그람 음성균에 대하여 강한 항균작용을 나타내며, 특히 슈우도모나스족균에 강한 항균활성을 나타내며, 또 생체 내활성에 있어 종래 기지의 화합물에 비하여 뛰어나다는 점 등에 특징이 있다. 즉, 상기 일반식(I)로 나타내는 화합물 및 그의 약으로서 허용될 수 있는 염은 항균제로서 유용하다.
즉, 본 발명은 상기 일반식(I)로 나타내는 뛰어난 항균성 화합물 및 그의 약으로서 허용될 수 있는 염을 제공함을 목적으로 하는 것이다.
일반식(I)에서, X는 저급알킬기, R2는 저급알킬기, 저급 알카노일기 및 저급알콕시기, R3는 저급알킬기 및 R4는 저급 알콕시기로서 모두 직쇄 또는 측쇄 포화탄화 수소기이다. X로 나타낸 저급알킬기의 탄소원자수는 치환기 Y가
Figure kpo00003
일때 2~5의 범위에서 선택되며, Y가
Figure kpo00004
이외의 기, 즉, 기
Figure kpo00005
을 뜻할때는 1~5의 범위에서 선택된다.
X가 저급알킬기인 경우, 치환기 Y의 위치는 1 내지 5 또는 2 내지 5의 탄소원자의 어느 위치라도 무방하다.
본 발명에 관한 α-치환 우레이도 벤질 페니실린류는 그 3위 및 때에 따라서 Y에 카르복실기를 갖기 때문에 그기에 있어 여러가지의 염기성 물질과 염을 형성할 수가 있으며, 그중에서도 의약으로서 허용될 수 있는 염기성 물질과의 염은 중요하다. 그와 같은 염의 예로서는 부기염기의 염, 예를 들면, 나트륨 및 칼륨과 같은 알킬리금속의 염, 칼슘과 같은 알킬리토류 금속의 염 및 유기염기의 염, 예를들면, 푸로카인 및 디벤질 에틸렌디아민염을 들수 있다. 이들 염은 통상의 방법에 의해 즉, 그 카르복실기를 몰당량 상기의 염기로써 처리함으로써 제조할 수가 있다.
본 발명의 화합물 중에는 6-아세트아미드기중의 비대칭 탄소원자 때문에 광학 이성체가 존재한다. DL-, D-및 L-이성체, 또한 경우에 따라서 부분 입체 이성체가 존재하는데 이들은 모두 본 발명의 범위에 포함된다.
일반식(I)로 나타내는 화합물 α-치환 우레이드 벤질 페니실린류는 다음의 방법으로 제조할 수가 있다.
예를들면, 다음 일반식(Ⅱ)
Figure kpo00006
(식중, R11은 수소원자, 수산기 또는 보호된 수산기를, R6는 수산기 또는 보호된 수산기를, Y1은 전기 일반식(I)에서 Y와 동일하든지 아니면 Y중에 수산기 또는 카르복실기가 존재할때는 그(들)가 보호되어 있는 것을 뜻한다. X는 상기 정의한 것과 동일하다)로 나타내는 α-치환 우레이도 페닐초산 또는 그 반응성 유도체와, 다음 일반식(Ⅲ)
Figure kpo00007
(식중, R7은 수소원자 또는 보호기를 나타낸다)으로 나타내는 6-아미노페니실린산 또는 그 반반성 유도체와를 반응시키고, 이어서 R11,R6,R7또는 Y1이 보호기를 갖는때는 그(들)를 제거함을 특징으로 하는 제법이다.
일반식(Ⅱ)에 있어, R11,R6및 Y1에 포함되는 수산기의 보호기는 완화한 조건으로 용이하게 이탈하는 기이면 족하며, 예를들면, 포밀기, 아세틸기, 푸로피오닐기, 부티릴기, 클로로아세틸기와 같은 아실기, 벤질기, 벤즈히드릴기, 트리틸기와 같은 아랄킬기 또는 그들의 아릴핵상에 메톡시기, 니트로기 등의 치환기를 갖는 치환아랄킬기, 트리메틸실릴기, 트리에틸실릴기, 디메틸메톡시실릴기, 디에틸메톡시실릴기, 트리메톡시실릴기와 같은 1가의 실릴기나 디메틸실릴기와 같은 2가의 실릴기 및 실릴기 및 t-부틸기, 메톡시메틸기, 펜아실기, 테트라히드로피라닐기와 같은 수산기 때문에 통상 사용되는 보호기등을 들수가 있다.
또, Y1에 포함되는 카르복실기의 보호기는 클로로메틸기, 2,2,2-트리클로로에틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기와 같은 할로겐화 저급알킬기, 벤질기, 벤즈히드릴기, 트리틸기와 같은 아랄킬기 또는 그들의 아릴핵상에 메톡시기, 니트로기등의 치환기를 갖는 치환 아랄킬기를 들수가 있다.
일반식(Ⅱ)로 나타내는 α-치환 우레이도 페닐초산의 반응성 유도체는 반응에 관여하는 카르복실기가 활성화된 유도체를 뜻한다. 예를들며, 산무수물, 활성에스테르, 활성아미드, 산할로겐화물 등이다.
구체적으로는 예를들면, 피파린산, 트리클로로초산, 펜탄산과 같은 지방족 카르본산과의 혼합무수물 ; 알킬탄산 혼합 무수물 ; 페닐인산 혼합무수물 ; 방향족 카르본산혼합무수물 ; 1-히드록시벤조트리아조릴에스테르, 2,4-디니트로페닐에스테르, N-히드록시신이미딜에스테르, N-히드록시프탈이미딜에스테르, 펜타클로로페닐에스테르, 페닐아조페닐에스테르, 시아노메틸에스테르, 메톡시메틸에스테르 ; 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸 등과의 산아미드 등이다.
그리고, R7이 보호기 특히 에스테르를 구성할 수 있는 기를 나타내는 경우, 아미드 결합 형성 반응은 치환 우레이도 페닐초산을 반응성 유도체에 유도함이 없이 카르본산대로 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, N,N'-디메틸카르보디이미드, N-시클로헥실-N'-모르폴리노에틸카르보디이미드, N,N'-디이소프로필카르보디이미드 등의 카르보디이미드류를 축합체로서 사용하여 높은 효율로 얻을 수도 있다.
또한, 일반식(Ⅱ)에서, R11,R6및 Y1에 포함되는 수산기 및 카르복실기의 모두가 보호되어 있는 경우는 그 α-치환 우레이도 페닐초산을 할로겐화물의 형식으로 반응에 제공할 수가 있다. 산화로겐화물로 유도하기 위하여는 염화옥사릴, 염화티오닐과 같은 통상 사용되는 할로겐화제를 작용시키는 방법 또는 디메틸포름아미드 또는 N-메틸포름아닐리드와 염화티오닐, 옥시염화인, 트리클로로메틸클로로 포르메이트 또는 포스겐등과의 반응으로써 얻어지는 빌스마이어시약을 작용시키는 방법이 사용된다.
일반식(Ⅲ)으로 나타내는 6-아미노페니실란산의 R7이 보호기인 경우 그 보호기의 예로서 알칼리금속, 알칼리토금속, 트리에틸아민, N-메틸피페리딘, 피리딘 등의 염을 형성 할수 있는 무기 또는 유기염기, 클로로메틸기, 2,2,2-트리클로로에틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기와 같은 할로겐화 저급알킬기, 벤질기, 벤즈히드릴기, 트리틸기와 같은 아랄킬기 또는 그들의 아릴핵상에 메톡시기, 니트로기 득의 치환기를 갖는 치환 아랄킬기, 트리메틸실릴기, 트리에틸실릴기, 디메틸메톡시실릴기, 디에틸메톡시실릴기, 트리메톡시실릴기, 트리페닐실릴기와 같은 실릴기 등을 들 수가 있다.
또, 그 6-아미노페니실란산의 반응성 유도체는 6-아미노기가 활성화된 유도체를 뜻한다. 활성화는 예를들면, 트리메틸실릴기와 같은 실릴기의 도입에 의하여 행해진다.
아미드 결합형성 반응은 용매중에서 행하는 것이 바람직하며, 용매로서는 아세톤, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 피리딘, 아세트니트릴, 디옥살산, 클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 초산에틸과 같은 불활성 유기용매가 사용된다. 이들 가운데 친수성용매는 물과 혼합하여 사용할수도 있다. 반응은 통상 냉각하지 않은 실온에서 행해지는데 가온하에서 행할때도 있다. 즉, 통상은 -30~30℃의 범위에서 선택되지만 바람직하게는 α-치환 우레이도 페닐초산을 활성에스테르 및 활성아미드의 형식으로 사용할 경우는 0~10℃ 산무수물의 형식으로 사용할 경우는 -15~5℃, 또 산할로겐화물의 형식으로 사용할 경우는 -20~-10℃이다.
반응시간은 반응온도, 반응에 제공되는 화합물, 용매등에 따라서 다르지만 통상 0.5~48시간, 바람직하게는 1~24시간의 범위에서 알맞게 선택된다.
아미드 결합형성 반응을 행한후, 해당하는 생성물이 보호기를 갖는 경우는 그 제거를 행한다.
상기 R11,R6및 Y1에 포함되는 수산기의 보호기의 제거는 아실기의 경우는 무기 또는 유기염기에 의한 처리로써 행할수가 있으며, 무기염기의 예로서는 수산화나트륨, 수산화칼륨등의 수산화 알칼리금속, 수산화마그네슘, 수산화칼슘 등의 수산화 알칼리토금속, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 탄산알칼리금속염, 탄산마그네슘, 탄산칼슘 등의 탄산알칼리토금속염, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등의 중탄산알칼리금속염, 인산칼슘과 같은 인산알칼리토금속염, 인산수디소나트륨, 인산수소디칼륨 등의 인산수소알칼리금속염, 암모니아 등을 들 수가 있으며, 유기염기의 예로서는 알칼리금속의 초산염, 트리메틸아민, 트리에틸아민 등의 트리알킬아민, 디에틸아미노에탄올, 트리에탄올아민 등의 알콜아민을 들 수가 있다. 이들 염기에 의하 아실기의 제거는 물 또는 알콜성 수산기를 갖는 유기용매(예를들면, 메탄올, 에탄올, 에탄올아민) 또는 그들의 혼합물을 사용하여 행해진다. 바람직한 예로서는 메탄올성 암모니아, 트리에틸아민-트리에탄올아민-디메틸포름아미드 혼합물을 들 수가 있다.
보호기가 아랄킬기 또는 치환아랄킬기인 경우는 접촉환원, 예를들면, 팔라듐-탄소를 사용한 접촉환원, 예를들면, 라듐-탄소를 사용한 접촉환원에 의하여 제거를 행할수가 있다. 또한, t-부틸기, 메톡시메틸기, 펜아실기, 테트라히드로피라닐기 및 실리기는 염산과 같은 무기산을 사용하여 제거할 수가 있다.
상기 Y1에 포함되는 카르복실기의 보호기 및 전기 R7이 뜻하는 보호기의 제거는 할로겐화 저급알킬기의 경우는 금속과 산, 예를들면, 아연-초산에 의한 환원에 의하여 아랄킬기 및 치환 아랄킬기의 경우는 접촉환원, 예를들면, 팔라듐-탄소를 사용한 접촉환원에 의하여, 또는 산, 예를들면 개미산, 트리플루오로초산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 염산, 양이온 교환수지등의 유기 또는 무기산 또는 염화알루미늄과 같은 루이스산을 사용하여 행할수가 있으며, 또한 실릴기는 상기 산 또는 메탄올과 같은 알콜에 의한 처리로써 제거할 수가 있다. R7이 염 형성 염기의 경우는 산으로 처리함으로써 제거할 수가 있다.
반응 혼합물로 부터의 목적물의 단리, 정제는 보통 사용되는 방법에 따라서 용이하게 행할수가 있다.
예를들면, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라히드로푸탄, 초산에틸과 같은 유기용매에 의한 추출 또는 활성탄소 실리카겔, 이온 교환수지, 텍스트란 가교중합체, 스틸렌-DB=N-벤젠 또는 아크릴산 에스텔의 다공질 중합체등을 사용한 각종의 크로마토그래피를 적용하여 행할수가 있다.
상기 일반식(Ⅱ)로 나타내는 α-치환 우레이도 페닐 초산은 신규 화합물이므로, 예를들면 상당하는 α-아미노 페닐초산에 수산기 및/또는 카르복실기가 보호된 상당하는 N-치환벤조일-N-치환알킬카르바민산할라이드를 반응시키고 이어서 필요에 따라서 보호기를 탈리시킴으로써 제조할 수가 있다. 여기에서 사용되는 보호기 및 그들의 탈리수단은 R6,R11및 Y1의 보호기에 대하여 전술한 바와 같다.
본 발명의 목적화합물 즉, 상기 일반식(I)로 나타내는 화합물 및 그의 약으로서 허용될 수 있는 염은 다른 페닐실린계 화합물의 경우와 같이 여러가지의 투여방법에 적합한 형태로처방할 수 있다. 따라서, 본 발명의 실시의 태양에는 사람 또는 동물의약용으로 적합한 여러가지의 제약조성물이 포함된다. 그들의 조성물은 필요한 제약 담체 또는 부형제를 사용하여 통상의 방법에 의하여 제공된다. 즉, 주사용 조성물로서 제공하는 경우는 유성 또는 수성 부형제로는 현탁액, 용액, 유탁액과 같은 제형을 취할 수가 있다.
좌제로 할수도 있으며, 통상의 좌제기질, 예를들면 코코아 유지 또는 기타의 글리셀리드를 사용할수가 있다.
이들 조성물은 투여방법에 따라서 0.1% 이상, 예를들면, 5~99%, 바람직하게는 10~60%의 활성물질을 함유할 수가 있다.
사람에 대한 투여량은 통상 성인의 경우 100~3000mg의 범위에서 선택된다. 예를들어, 투여경로, 회수 또는 체중, 연령, 증상에도 따르지만 1일 500~2000mg의 투여량이 바람직한 예이다.
본 발명의 목적 화합물의 약학상의 특징을 나타내기 위하여 그 몇가지에 대하여 각종 균에 대한 균발육최소저지농도(MIC ㎍/ml) 및 쥐에 있어서의 슈도모나스족 균에 대한 감염치료 실험의 결과(ED50)를 종래 그 균에 효력이 있음이 알려져 있는 6-[D(-)-α-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라디닐카르보닐아미노)페닐아세트아미드]페니실란산(일반명 : 피페라실린) 및 6-[D(-)-α-｛3-(3,4-디히드록시벤조일)-3-메틸-1-우레이도｝-α-페닐아세트아미드]페니실란산(이하 화합물 Z라고도 한다. 서독 특허공개공보 No. 2921324에 기재)와 비교하여 나타낸다.
1. MIC 측정결과
(1) 시험방법
하기의 한천평판 배수 희석법에 의하여 시험관의 항균 활성을 측정하였다. 하트 인퓨전프로스중에서 하루밤 배양하여 1000배 희석한 시험균주의 1백금귀를 각 농도의 화합물을 포함하는 하트인퓨전한천(HI 한천)에 접종하고, 37℃로써 20시간 배양한후 MIC를 측정하였다.
(2) 결과
표 I에 나타낸다. 시험화합물을 나타내는 기호(A,B,……)는 실시예에 있어서의 기호에 대응한다. 이하 같다.
[표 I]
Figure kpo00008
2. ED50측정결과
(1) 시험방법
5주령, 체중21~25g의 ddY계 쥐 5마리를 1그룹으로 하여 사용하였다. 피검균주는 불레인하트 인퓨전 한천 상에서 37℃로써 하루밤 배양된 것을 5% 무틴중에 현탁시켜서 쥐의 복강내에 투여 하였다. 시험화합물은 여러가지의 농도로 조제되어 균접종 1시간 및 3시간 후에 쥐에 피하주사하였다. 5일 후 각 투여량에 있어서의 쥐의 생존수로부터 ED50치를 산출하였다.
(2) 시험결과
표 Ⅱ에 시험결과를 나타낸다.
[표 Ⅱ]
Figure kpo00009
상기 결과는 본 발명의 목적 화합물이 시험관내 활성에 있어 대조 화합물에 비해뒤 떨어지지만 적어도 어떤 계통의 세균성질병에 대하여 생체내 활성으로서는 뛰어남을 나타내고 있다.
다음에 실시예를 들어 본 발명의 목적 화합물의 제조방법을 구체적으로 설명한다.
[실시예 1]
(1) N-(3-히드록시프로필)-3,4-디히드록시벤즈아미드 5.0g과 트리메틸실릴클로라이드 12.9g을 함유하는 건조 디클로로메탄 70ml의 현탁액에 트리에틸아민 11.5g을 함유하는 디클로로메탄용액 40ml을 빙수 냉각하에 적하한다. 혼액을 질소 대기중에서 40분간 가열환류시키고, 이어서 -10~-5℃냉각하에 트리클로로메틸클로로포르메이트 2.8ml를 적하한다. 용액의 온도를 서서히 상승시켜서 0~5℃에서 2시간 교반한 후 감압하여 과잉의 포스겐 및 용매를 유거한다. 잔류물에 냉각한 건조 디클로로메탄 80ml을 가하고 불용물을 자연여과에 의하여 제거하여 다음 반응에 제공한다.
(2) D(-)-페닐글리신 4.7g와 트리메틸실릴클로라이드 7.8g을 함유하는 건조 디클로로메탄 100ml의 현탁액에 트리에틸아민 7.1g을 5~10℃에서 적하한다. 이어서, T,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드 1ml을 동 온도에서 적하하고 실온에서 1시간 교반한후 실시예 1(1)에서 조제한 디클로로메탄 용액을 5~10℃에서 교반하에 적하한다. 동 온도에서 1시간 교반하고 이어서 감압하에 실온에서 증발 건고시킨 후 잔사에 초산에틸 300ml와 냉 1N-염산 100ml의 혼합액을 가하여 유기층을 분취한다. 그 유기층을 냉포화 식염수 300ml로써 세정한 후 냉포화 탄산수소나트륨 수용액 300ml로써 2회에 나누어 목적물을 추출한다. 이어서 그 수층에 초산에틸 250ml을 가하고 냉 6N-염산으로써 pH치를 약 1.5로 하고 이에 식염을 가하여 수성층을 포화시킨후 유기층을 분취한다. 분취한 유기층을 냉포화식염수 100ml로써 세정후 무수황산 마그네슘으로써 건조시키고 감압하에 용매를 유거한다. 잔류물을 아세톤-클로로포름으로써 결정시키고 동 용매계로서 재결정을 행하면 D(-)-α-[3-(3,4-디히드록시벤조일(-3-(3-히드록시프로필)-1-우레이도]페닐초산 5.5g이 백색분말로써 얻어진다.
융점 : 139~141℃(분해).
원소분석 : C19H20N2O7.H2O로 하여 :
Figure kpo00010
NMR(DMSO-d6, 60MHZ)
Figure kpo00011
(ppm) : 1.3~2.0(2H,m), 3.35(2H,t, J=6Hz), 3.73(2H, t, J=6.5Hz), 5.22 (1H,d, J=7Hz), 6.7~7.5(8H,m), 9.19(1H,d, J=7Hz).
염화 제2철 정색반응 : 양성(암록색).
(3) 상기 (2)에서 얻어지는 페닐초산 4.0g과 트리메틸실릴클로라이드 4.9g을 함유하는 건조디클로로메탄 50ml의 현탁액에 5~10℃에서 트리에틸아민 4.2g을 적하후 15~20℃에서 1시간 교반하여 상기 페닐초산의 트리메틸실릴화용액을 얻어 다음 반응에 제공한다.
(4) 트리클로로메틸클로로포르메이트 1.2g을 함유하는 건조 디클로로메탄용액 30ml에 -20℃에서 디메틸 포름아미드 0.8g을 가하여 0~5℃에서 1시간교반한후 -30℃에서 상기 (3)에서 조제한 디클로로메탄 용액을 가하고 -10~-15℃에서 1.5시간 교반한다. 이러서, 이에 6-아미노페니실란산 2.9g을 함유하는 디클로로메탄 50ml의 현탁액에 N,O-비스트리메틸실릴아세트아미드 5.5g을 가하여 용액시킨 액을 -10~-15℃에서 적하하고 등 온도에서 1시간 교반한 후 감압하에 실온에서 증발건조시키고 잔사에 초산에틸 300ml과 냉 1N-염산 100ml의 혼합액을 가하여 유기층을 분취한다. 그 유기층을 냉포화식염수 300ml로써 세정하고 이어서 냉포화탄산수소나트륨 수용액 300ml로써 2회에 나누어서 추출한다. 분리한 수층을 초산에틸 100ml로써 세정하고 이에 초산에틸 250ml을 가하고 냉 6N-염산으로써 PH치를 약 1.5로 하고, 또한 식염을 가하여 수성층을 포화시킨후 유기층을 분취한다. 그 유기층을 냉포화식염수 100ml로써 세정후 무수황산마그네슘으로써 건조시켜서 감압하에서 용매를 유거한다. 잔류물을 활성탄소(크로마토그래프용)의 컬럼 크로마토그래피에 부하고 초산에틸로써 용출시킨다. 용출액을 모아서 액량이 약 30ml되기까지 감압농축하고 이어서 이를 n-헥산 300ml중에 교반하에 가하면 6-[D(-)-α-｛3-(3,4-디히드록시벤조일)-3-(3-히드록시프로필)-1-우레이도｝-α-페닐아세트아미드]페닐실란산(이하 화합물 A라고도 한다)5.0g이 백색분말로서 얻어진다.
Figure kpo00012
(가) 실시예 1(2)에서 N-(3-히드록시프로필)-3,4-디히드록시벤즈아미드 대신에 N-(2-히드록시에틸)-3,4-디히드록시벤즈아미드를 사용하여 상기와 같이 처리하여 D(-)-α-｛3-(3,4-디히드록시벤조일)-3-(2-히드록시에틸)-1-우레이도｝페닐초산을 합성하고 이를 실시예 1(3)과 같은 조작을 행함으로써 6-[D(-)-α-{3-(3,4-디히드록시벤조일)-3-(2-히드록시에틸)-1-우레이도}-α-페닐아세트아미드]페니실란산(이하 화합물 B라고도 한다) 3.0g을 백색분말로써 얻는다.
Figure kpo00013
염화 제2철 정색반응 : 양성(암록색).
(나) 실시예 1(2)에 있어 N-(3-히드록시프로필)-3,4-디히드록시벤즈아미드 대신에 N-(5-히드록시벤틸)-3,4-디히드록시벤즈아미드를 사용하여 이하 같이 처리하여 D(-)-α-｛3-(3,4-디히드록시벤조일)-3-(5-히드록시벤틸)-1-우레이드 페닐초산을 합성하고 이것을 실시예 1(2)와 같은 조작을 행함으로써 6-[D(-)-α-｛3-(3,4-디히드록시벤조일)-3-(5-히드록시벤틸)-1-우레이도｝-α-페닐아세트아미드] 페니실란산(이하 화합물C라고도 한다) 5.2g을 백색분말로서 얻어진다.
Figure kpo00014
염화 제2철 정색반응 : 양성(암록색).
(다) 실시예 1(2)에 있어 N-(3-히드록시프로필)-3,4-디히드록시벤즈아미드 대신에 N-2-(2-히드록시)에톡시-3,4-에틸디히드록시벤즈아미드를 사용하여 이하 같이 처리하여 D(-)-α-[3-(3,4-디히드록시벤조일)-3-2-(2-히드록시에톡시)에틸-1-우레이도]페닐초산을 합성하고 이것을 실시예 1(2)와 같은 조작을 행함으로써 6-[D(-)-α-｛3-(3,4-디히드록시벤조일)-3-2-(2-히드록시에톡시)에틸-1-우레이도｝-α-페닐아세트아미드]페니실란산(이하 화합물 D라고도 한다)5.2g을 백색분말로서 얻는다.
Figure kpo00015
염화 제2철 정색 반응 : 양성(암록색).
(라) 실시예 1(1)에 있어 N-(3-히드록시프로필)-3,4-디히드록시벤즈아미드 대신에 N-(2-메톡시에틸)-3,4-디히드록시벤즈아미드를 사용하고, 또한 트리메틸실릴클로라이드 및 트리에틸아민의 양을 1몰당량분 만큼 줄여서 사용하고 이하 같이 처리하여 D(-)-α-｛3-(3,4-디히드록시벤조일)-3-(2-메톡시에침)-1-우레이도｝페닐초산을 합성하고 이것을 실시예 1(2)와 같은 조작을 행함으로써 6-[D(-)-α-｛3-(3,4-디히드록시벤조일)-3-(2-메톡시에틸)-1-우레이도｝-α-페닐아세트아미드]페니실란산(이하 화합물 E라고도 한다) 7.0g을 백색 분말로써 얻는다.
Figure kpo00016
염화 제2철 정색반응 : 양성(암록색).
(마) 실시예 1(1)에 있어 N-(3-히드록시프로필)-3,4-디히드록시벤즈아미드 대신에 N-(2-시아노에틸)-디히드록시벤즈아미드를 사용하고, 또한 트리메틸실릴클로라이드 및 트리에틸아민의 양을 1몰당량 분만큼 줄여서 사용하고, 이하 같이 처리하여 D(-)-α-｛3-(3,4-디히드록시벤조일)-3-(2-시아노에틸)-1-우레이도｝페닐초산을 합성하고, 이것을 실시예 1(2)와 같은 조작을행함으로써 6-[D(-)-α-｛3-(3,4-디히드록시벤조일)-3-(2-시아노에틸)-1-우레이도｝-α-페닐아세트아미드]페니실란산(이하 화합물F라고도한다) 4.0g을 백색분말로써 얻는다.
Figure kpo00017
염화 제2철 정색반응 : 양성(암록색).
(바) 실시예 1(1)에 있어 N-(3-히드록시프로필)-3,4-디히드록시벤즈아미드 대신에 N-에톡시카르보닐메틸-3,4-디히드록시벤즈아미드를 사용하고 또한 트리메틸실릴클로라이드 및 트리에틸아민의 양을 1몰 당량분만큼 줄여서 사용하고, 이하 같이 처리하여 D(-)-α-｛3-(3,4-디히드록시벤조일)-3-에톡시카르보닐메틸-1-우레이도｝페닐초산을 합성하고, 이것을 실시예1(2)와 같은 조작을 행함으로써 6-[D(-)-α-｛3-(3,4-디히드록시벤조일)-3-에톡시카르보닐메틸-1-우레이도｝-α-페닐아세트 아미드]페니실란산(이하 화합물 G라고도 한다) 4.0g을 백색분말로써 얻는다.
Figure kpo00018
염화 제2철 정색반응 : 양성(암록색).
(사) 실시예 1(1)에 있어 N(3-히드록시프로필)-3,4-디히드록시벤즈아미드 대신에 N-벤질-3,4-디히드록시벤즈아미드를 사용하고, 또한 트리메틸실릴 클로라이드 및 트리에틸아민의 양을 1몰 당량분만큼 줄여서 사용하고, 이하 같이 처리하여 D(-)-α-{3-(3,4-디히드록시벤조일)-3-벤질-1-우레이도}페닐초산을 합성하고, 이것을 실시예 1(2)와 같은 조작을 행함으로써 6-[D(-)-α-{3-(3,4-디히드록시벤조일)-3-벤질-1-우레이도}-α-페닐아세트아미드]페니실란산(이하 화합물 H라고도 한다) 4.0g을 백색 분말로써 얻는다.
Figure kpo00019
염화 제2철 정색반응 : 양성(암록색).
(아) 실시예 1(1)에 있어 N-(3-히드록시프로필)-3,4-디히드록시벤즈아미드 대신에 N-시아노메틸-3,4-디히드록시벤즈아미드를 사용하고, 또한 트리메틸실릴클로라이드 및 트리에틸아민의 양을 1몰당량 분만큼 줄여서 사용하고, 이하 같이 처리하여 D(-)-α-｛3-3,4-디히드록시벤조일)-3-(3-시아노에틸)-1-우레이도｝페닐초산을 합성하고, 이것을 실시예1(2)와 같은 조작을 행함으로써 6-[D(-)-α-｛3-(3,4-디히드록시벤조일)-3-시아노메틸-1-우레이도｝-α-페닐아세트아미드]페니실란산(이하 화합물 I라고도 한다) 2.0g을 백색 분말로써 얻는다.
Figure kpo00020
염화 제2철 정색반응 : 양성(암록색).
(자)실시예 1(1)에 있어 N-(3-히드록시프로필)-3,4-디히드록시벤즈아미드 대신에 N-프로푸릴-3,4-디히드록시벤즈아미드를 사용하고, 또한 트리메틸실릴클로라이드 및 트리에틸아민의 양을 1몰당량분만큼 줄여서 사용하고, 이하 같이 처리하여 D(-)-α-｛3-(3,4-디히드록시벤조일)-3-프루푸릴-1-우레이도｝페닐초산을 합성하고, 이것을 실시예 1(2)와 같은 조작을 행함으로써 6-[D(-)-α-｛3-(3,4 디히드록시벤조일)-3-프루푸릴-1-우레이도｝-α-페닐아세트아미드]페니실란산(이하 화합물 J라고도 한다) 5.5g을 백색분말로써 얻는다.
Figure kpo00021
염화 제2철 정색반응 : 양성(암록색).
(차) 실시예 1(1)에 있어 N-(3│히드록시프로필)-3,4-디히드록시벤즈아미드 대신에 N-(3-아세톡시프로필)-3,4-디히드록시벤즈아미드를 사용하고, 또한 트리메틸실릴클로라이드 및 트리에틸아민의 양을 1몰당량분 만큼 줄여서 사용하고, 이하 같이 처리하여 D(-)-α-｛3-(3,4-디히드록시벤조일)-3-3-아세톡시프로필)-1-우레이도｝페닐초산을 합성하고, 이것을 실시예 1(2)와 같은 조작을 행함으로써 6-[D(-)α-｛3-(3,4-디히드록시 벤조일)-3-(3-아세톡시프로필)-1-우레이도｝-α-페닐아세트아미드]페니실란산(이하 화합물 K라고도 한다) 3.5g을 백색분말로써 얻는다.
Figure kpo00022
염화 제2철 정색반응 : 양성(암록색).
(카) 실시예 1(1)에 있어 D(-)-페닐글리신 대신에 D(-)-(4-히드록시페닐)글리신을 사용하여 이하 같이 처리하여 D(-)-α-｛3-(3,4-디히드록시벤조일)-3-(3-히드록시프로필)-1-우레이도｝-α-(4-히드록시페닐) 초산을 합성하고 이것을 실시예1(2)와 같은 조작을 행함으로써 6-[D(-)-α-｛3-(3,4-디히드록시벤조일)-3-(3-히드록시프로필)-1-우레이도｝-α-(4-히드록시페닐)아세트아미드]페니실란산(이하 화합물 L이라고도 한다) 4.5g을 백색 분말로써 얻는다.
Figure kpo00023
염화 제2철 정색반응 : 양성(암록색).

Claims (1)

  1. 다음 일반식(Ⅱ)로 나타내는 α-치환 우레이도 페닐초산 또는 그의 반응성 유도체와 다음 일반식(Ⅲ)으로 나타내는 6-아미노페니실란산 또는 그의 반응성 유도체와를 불활성 유기용매중에서 -30~30℃에서 반응시키고, 생성물 중에 존재하는 보호기를 제거함을 특징으로 하는 다음 일반식(I)로 나타내는 화합물 또는 의약에 허용될수 있는 그의 염의 제조방법.
    Figure kpo00024
    (식중, R1은 수소원자 또는 수산기를, X는 C1-5의 저급알킬기를, 그리고 Y는 X의 치환기로써, 기
    Figure kpo00025
    을 뜻한다. R2는 수소원자, C1-4의 저급알킬기, C2-4의 저급알킬기 또는 수산기, 또는 C1-4의 저급알콕시기로써 치환된 C2-4의 저급알킬기를, R3는 수소원자 또는 C1-4의 저급알킬기를, R4는 수소원자, 니트로기 또는 C1-4의 저급알콕시기를, R5는 수산기 또는 기 -COOR3(R3는 상기와 동일함)을 뜻하며, m은 1,2 또는 3을, ℓ은 0,1,2 또는 3을 뜻한다).
    Figure kpo00026
    (식중, R11은 수소원자, 수산기 또는 보호된 수산기를, R6는 수산기 또는 보호된 수산기를, Y1은 상기 일반식(I)에 있어서의 Y와 동일하든지 아니면 Y중에 수산기 또는 카르복실기가 존재할 때는 그(들)가 보호되어 있는 것을 나타내고, X는 상기와 동일하다).
    일반식(Ⅲ)
    Figure kpo00027
    (식중, R7는 수소원자 또는 보호기를 뜻한다).
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ZA (1) ZA815222B (ko)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5810585A (ja) * 1981-07-10 1983-01-21 Chugai Pharmaceut Co Ltd α−置換ウレイドベンジルペニシラン酸
GB2168975A (en) * 1984-12-20 1986-07-02 Procter & Gamble Amides and compositions thereof having anti-inflammatory and analgesic activity
JPH06159622A (ja) * 1992-11-19 1994-06-07 Miura Kenkyusho:Kk 燃焼ガス自己循環式気化燃焼バーナ

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1250611A (ko) 1968-02-03 1971-10-20
IE32700B1 (en) 1968-02-03 1973-10-31 Beecham Group Ltd Penicillins
DE1770620A1 (de) 1968-06-12 1971-11-11 Bayer Ag Neue Penicilline
US3978223A (en) * 1970-05-25 1976-08-31 Bayer Aktiengesellschaft Ureidoacetamido-penicillins for treating bacterial infections
US4016282A (en) * 1970-05-25 1977-04-05 Bayer Aktiengesellschaft Ureidoacetamido-penicillins
US3933795A (en) * 1970-05-25 1976-01-20 Hans-Bodo Konig Ureidoacetamido-penicillins
US3959258A (en) * 1970-05-25 1976-05-25 Bayer Aktiengesellschaft Ureidoacetamido-penicillins
US3939149A (en) * 1970-05-25 1976-02-17 Bayer Aktiengesellschaft Ureidoacetamido-penicillins
US3974140A (en) * 1970-05-25 1976-08-10 Bayer Aktiengesellschaft Ureidoacetamido-penicillins
US3936442A (en) * 1970-05-25 1976-02-03 Bayer Aktiengesellschaft Unreidoacetamido-penicilins
CH562249A5 (ko) 1970-05-25 1975-05-30 Bayer Ag
US3980792A (en) * 1970-05-25 1976-09-14 Bayer Aktiengesellschaft Ureidoacetamido-penicillins
GB1433131A (en) 1972-03-13 1976-04-22 Astra Laekemedel Ab Penicillins
DE2258973A1 (de) 1972-12-01 1974-06-06 Bayer Ag Penicilline, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
GB1562802A (en) 1976-06-26 1980-03-19 Beecham Group Ltd Pharmaceutical compositions containing containing clavulanic acid
JPS5524135A (en) * 1978-08-11 1980-02-21 Chugai Pharmaceut Co Ltd Penicillin derivative and its preparation
US4229348A (en) * 1978-05-26 1980-10-21 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Penicillanic acid derivatives
JPS54163590A (en) * 1978-06-13 1979-12-26 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Penicilunic acid derivative and salt thereof
JPS54154782A (en) * 1978-05-26 1979-12-06 Chugai Pharmaceut Co Ltd Penicillin derivative and its salt
JPS5583789A (en) 1978-12-18 1980-06-24 Bristol Myers Co Preparation of penicillin
US4240960A (en) * 1979-03-19 1980-12-23 Bristol-Myers Company Trimethylsilyl substituted penicillins

Also Published As

Publication number Publication date
AU542522B2 (en) 1985-02-21
JPH0118916B2 (ko) 1989-04-07
DK159272B (da) 1990-09-24
ZA815222B (en) 1982-08-25
NO158300B (no) 1988-05-09
KR830006306A (ko) 1983-09-20
IL63456A (en) 1984-12-31
ATE10635T1 (de) 1984-12-15
AU7354981A (en) 1982-02-11
FI70220B (fi) 1986-02-28
NO812630L (no) 1982-02-08
EP0045523B1 (en) 1984-12-05
DK343481A (da) 1982-02-06
CA1203530A (en) 1986-04-22
FI812395L (fi) 1982-02-06
JPS5732289A (en) 1982-02-20
US4355038A (en) 1982-10-19
FI70220C (fi) 1986-09-15
EP0045523A1 (en) 1982-02-10
MX6943E (es) 1986-12-17
IL63456A0 (en) 1981-10-30
KR850000048B1 (ko) 1985-02-14
DK159272C (da) 1991-02-18
DE3167610D1 (en) 1985-01-17
NO158300C (no) 1988-08-17

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