JPS59199692A - ベンゾチエニルグリシルセフアロスポリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はダラム陽性菌に対し経口で活性を示す新規なセ
ファロスポリン類に関連している。

セファロスポリン系抗生物質は広範囲に研究され、この
類のあるものは、広いスペクトルのグラム陽性およびク
ラム陰性微生物に起因する細菌性疾患の撲滅のために汎
用されている。そのような化合物の大部分は経口では有
効でなく、むしろ筋肉内または静脈内へ投与され、医学
的に熟練した人々の助けを必要としている。さらに、そ
れらの化合物は広いスペクトルの微生物に対し有効であ
ることから、一般にその特異性の故に使用されているの
ではない。

経口で有効であり、一つまたはそれ以上の微生物類に対
し、かなりの特異性をもつセファロスポリン系抗生物質
の必要性は残されている。本発明はこれらの必要性を満
足させる化合物類を提供するものである。

本発明によると、式（■）： 〔式中、ｋｌは式 （式中、Ｒ７とＲ８は独立に水素、〕・口、ヒドロキシ
、０１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ニトロ
、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルカノイルアミノ、Ｃ−Ｃアル
キルスルホニルアミノであるかＲ７４ とＲ８が一緒になってメチレンジオキシを形成する。）
である。ＡおよびＢは両方とも水素であるか、または−
緒（こなって二重結合を形成する。

Ｒ２は水素、アミン保護基、ヒドロキシもしくはメトキ
シであって、Ｒ３は水素であるか、またはＲ２とＲ３が
一緒になって、Ｍとしか独立に０１〜Ｃ４アルキルであ
るＭ、、Ｌ ７゜、　　　　となる。

Ｒ４は水素、メトキシまたはメチルチオである。

Ｒ５は水素、メトキシ、メチル、）・口、メトキシメチ
ルまたはビニルである。

Ｒ６は水素またはカルボキシ保護基である。但し、Ａと
Ｂが二重結合を完成している時のみ技　はヒトロキシま
たはメトキンであり、Ｒ３か水素以外のものである時Ａ
とＢの両方が水素である。〕で示される（３−ベンゾチ
ェニル）グリシルアミドセファロスポリン誘導体または
製薬的に許容されるその塩は経口で活性な抗生物質とし
て有用である。

本発明（こより提供される好ましい化合物はに１が であって、Ｒ７とＲ８が前に定義したものである式（Ｉ
）で示される化合物を包含する。この群内での好ましい
化合物はに２が水素、アミン保護基、ヒドロキシまたは
メトキシであり、艮６が水素またはカルボキシ保護基で
あるものを包含する。

もう一つの好ましい化合物群はｋ　が ５ であって、Ｒ７とに８が前に定義したものである化Ｂ、
Ｒ”、】（３、Ｒ４およびＲ６ｖべてが水素であるもの
を包含する。

本発明の特別（こ好ましい化合物群は、Ｒ，ＲおよびＲ
７か以前（こ定義したものである式：によって定義され
る。最も好ましい化合物は、Ｒ７カ水素、ハロ、ヒドロ
キシまたはメトキシであり、Ｒ５がメチルまたはクロロ
であって、Ｒ６が水素であるもの、または製薬的に許容
されるナトリウムもしくはカリウムのようなその塩であ
る。

本発明は、製薬担体、稀釈剤または添加剤と、式（Ｉ）
で示されるベンゾチェニルグリシルアミドセファロスポ
リン誘導体または製薬的に許容されるその塩とから成る
製剤をもまた提供している。

好ましい製剤は経口投与に適したものである。

本発明のもう一つの具体化において、式（Ｉ）で示され
る抗菌性化合物または製薬的に許容されるその塩の有効
量を動物に投与することを特徴とする動物の細菌性感染
を処置する方法が提供されている。好ましい処置法にお
いて、グラム陽性微生物に起因する疾病を処置するため
にベンゾチェニルグリシルセファロスポリン誘導体力経
口で投与される。

加つるに、式（Ｉ）で示される化合物の、（Ａ）Ｒ’、
Ｒ５とに６が以前に定義されたものである式（ｎ）の化
合物を、Ａ、Ｂ、Ｒ’とに２が以前に定義されたもので
ある式（ＩＩＩ）のアシル化剤またはその活性化誘導体
を用いてアシル化すること、次いで存在するアミノまた
はカルボキシ保護基を随意に除去すること、（Ｂ）Ｒ６
がカルボキシ保護基である式（”Ｉ）の保護された酸を
脱保護してＲ６が水素である式（■）の化合物を生成す
ること、 （Ｃ）式（Ｉ）の化合物からアミン保護基ｋ　を除去し
てＲ２が水素である式（Ｉ）の化合物を生成すること、 （Ｄ）Ｒ２とに３が、−緒になって、式　Ｍ、　、、Ｌ
／　＼ で示される基を形成する化合物をつくることか望まれる
場合、Ｒ２とＲ３の両方が水素である式（■）の化合物
を、式Ｍ−Ｃ−Ｌのケトンと反応させること（ＭとＬは
前に定義したものである）、または （Ｅ）ＡとＢが一緒になって二重結合を形成し、Ｒ２が
ヒドロキシまたはメトキシである式（Ｉ）の化合物を還
元してＡ、Ｂおよびに２が水素である式（Ｉ）の化合物
を生成すること、および（Ｆ）必要ならは、式（Ｉ）の
化合物を塩の型にすること、または （Ｇ）必要ならば、式（Ｉ）の化合物の塩を遊離のアミ
ンまたはカルボン酸へと変換することを特徴とする製造
法も提供する。

上の式類において、Ｒ１は式： で示される３−ベンゾチェニル基または式：で示される
３−（４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチェニル）
基を表わす。

上記のベンゾチェニルおよびテトラヒドロベンゾチェニ
ル基は、例えばＲ７とＲ８の両方が水素である時のよう
に非置換であってもよく、Ｒとｋのうちの一つが水素で
あり他の一つが水素以外のものである時のように一置換
であってもよく、またはＲ７とに８の両方が水素以外の
ものである時のよう（こ二置換であってもよい。技　は
二環性環組、試の２．４．５．６または７位に位置でき
る。

Ｒ７とＲ”は、ｃ　、−ｃ　　アルキル、Ｃ３〜Ｃ４ア
ル４ コキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルカノイルアミノおよびＣ
１〜Ｃ４アルキルスルホニルアミノを包含するように定
義されている。「０１〜Ｃ４アルキル」は、メチノペエ
チノペインプロピル、ｎ−プロピル、イソフチルおよび
第三ブチルのような当該技術において認識された直線お
よび枝分れした低級アルキル炭素鎖を意味する。同様（
こ、「Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ」は、ベンゾチェニルまた
はテトラヒドロベンゾチェニルニ環外環に酸素原子を通
して結合した低級アルキル基を指す。典型的なＣ１〜Ｃ
４アルコキシ基はメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ
、ｎ−ブトキシおよびインブトキシを含む。「ハロ」は
フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む。好まし
いハロ基はクロロおよびフルオロを含む。

ｋとＲはＣ１〜Ｃ４アルカ／イルアミノおよびＣ１〜Ｃ
４アルキルスルホニルアミノをモ表わす。

典型的なアルカノイルアミノ基はホルミルアミノ、アセ
チルアミノおよびインブチリルアミノを含んでよい。典
型的なＣ１〜Ｃ４アルキルスルホニルアミノ基はメチル
スルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノおよびｎ−
ブチルスルホニルアミノである。

ｋ　とｋ　が隣接した炭素原子上にある場合、それらは
−緒になってメチレンジオキシ基を形成することができ
、例えば のようなに１置換基を形成する。

Ｒ２はグリシル窒素原子上の置換基を表わし、水素およ
びアミン保護基を含むことができる。「アミン保護基」
は、アミノ窒素原子）こ結合でき必要な時に容易に除去
される当該技術において認識された置換基を指す。その
ような保護基は本発明の化合物を製造する際にしばしば
用いられ、有機溶媒中での溶解度を改良したり、遊離の
アミノ基が存在する結果として起る不要な副反応の可能
性を減少させるのに役立つ。Ｒ２か保護基である化合物
は生物活性をもつと期待されるが、最も生物学的（こ望
ましい化合物はＪ（が水素であるものであると考えられ
る。Ｒ２かアミノ保護基である化合物は、より好ましい
遊離のアミン化合物を合成する際の中間体として基本的
に有用である。

アミノ保護基の正確な性質は本発明にとってそれほど重
要なことではなく、よく知られた保護基のいかなるもの
も使用することができる。典型的なアミン保護基は、Ｊ
、　Ｂ、　ＢａｒｔｏｎＨｃよりｌ’−Ｐｒｏｔ−ａｃ
ｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃ
ｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｊ　、　Ｊ、　Ｆ。

ＭｃＯｍ　ｉｅ　Ａｔ１ｉ　、　Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐｒｅ
ｓｓ　、　ニュー　ヨーク市、ニューヨーク州、１９７
３年、第２章中およびＧｒｅｅｎｅにより「Ｐｒｏｔｅ
ｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５
ｙｎＬｈｅｓｉｓｊ　、　Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎ
ｄ　５ｏｎｓ　、　＝ｘ　−ヨーク市、ニューヨーク州
、１９８１年、第７章中に記述されている。これらの参
考文献は両方とも、アミノ保護基についてそれらが教え
る件に関して本明細書に参考として取り入れる。

使用される最も一般的なアミノ保護基は、ホルニル、ア
セチル、クロロアセチル、ジクロロアセチノヘプロピオ
ニノベヘキザノイル、３，３−ジエチルヘキサノイルも
しくはγ−クロ１コフチリルのようなＣ１〜Ｃ１ｏアル
カノイル基、第三ブトキシカルボニル、ペンジルオキシ
カルボニノペアリルオキシ力ルポニル、４−ニトロヘン
シルオキシカルボニルもしくはシンナモイルオキシカル
ボニルのようすＣ１〜Ｃ１ｏアルコキシカルボニルおよ
びＣ５〜Ｃ１，アリールオキシカルボニル基、２，２．
２−トリクロロエトキシカルボニルのようなハロＣ１〜
Ｃ１ｏアルコキシカルボニル基ならびにベンジル、フェ
ネチル、アリルもしくはトリチルのような０１〜Ｃ１，
アリールアルキルおよびアルケニル基である。他の一般
に用いられるアミノ保護基は、メチルまたはエチルアセ
ト酢酸エステルのようなβ−ケトエステルを用いてつく
られるエナミンである。

上式中のに２は、水素またはアミン保護基を表わす他に
、Ｒ３と一緒になって環組織を完成し、〔式中、ｋｌ、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ＭおよびＬは前に定義されたような
ものである。〕で示される化合物を与える。これらの化
合物の典型的なも０）！よ、例えばＭとＬの両方がメチ
ルであるようなアセトナイドである。そのような化合物
は活性持続、＋Ｈ２の打Ｃ菌剤として特に有用である。

上式中のＲ６は水素、アンモニウムもしくはリチウム、
ナトリウム、カリウムといったアルカリ金属陽イオンの
ような付加塩陽イオン、またｉまカルボキシ保護基であ
る。「カルボキン保護基」は、セファロスポリン分子の
他の官能基部か関与する化学反応の間その分子のカルボ
ン酸反応性を封鎖または保護するために一般に用いられ
、必要時には加水分解または水素化分解のような一般に
知られた技術により容易に除去され得る技術的によく認
識された基を指す。典型的なカルボキシ保護基は、Ｅ、
　Ｈａｓｌａｍにより［Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏ
ｕｐｓ　　ｉｎＯｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　
Ｊ　、前記ニ同シ、　第５　］＄　中オよひＧｒｅｅｎ
ｅにより［Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ
　ＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ　Ｊ　、前記に同
じ、第５章中に記述されているようなものを包含し、そ
れらは参考として本明細書中に取り入れる。一般に使用
されるカルボキシ保護基の例は、メチノペ第三ブチル、
デシルのようなＣ１〜Ｃ１ｏアルキル基、２，２．２−
トリクロロエチル、２−ヨードエチルのようなハロＣ１
〜Ｃ１ｏアルキル基、ベンジル、４−メトキシベンジル
、４−ニトロベンジル、トリフェニルメチノペジフェニ
ルメチルのようなＣ５〜Ｃ１，アリールアルキル基、ア
セトキシメチル、プロピオツキジメチルのようなＣ１〜
Ｃ１ｏアルカノイルオキシメチル基、およびフェナシル
、４−ハロフェナシル、アＩＪ／Ｌ／。

ジメチルアリル、トリメチルシリルのようなトリ（０１
〜Ｃ３アルキル）シリル、β−Ｐ−１−ルエンスルホニ
ルエチル、β−Ｐ−ニトロフェニルチオエチル、２，４
．６−　ト！Ｊメチルペンジノｖ、７３−メチルチオエ
チル、フタルイミドメチル、２，４−７ニトロフエニル
スルフエニルまたは２−二トロヘンツヒドリルのような
他の基である。

本発明により提供されるペンツチェニルグリシルセファ
ロスポリン誘導体はいくつかの方法のいずれかによって
つくることができる。好ましい方法ハＩζ４、Ｉ（５と
に６が以前に定義されたものである式（ＩＩ）の７−ア
ミノセフアロスボリン骨核物質を、Ａ、Ｂ、Ｒ１と　Ｒ
２が以前に定義されたようなものである式（Ｎ）のペン
ツチェニルグリシン化合物またはその活性化誘導体と、
次の図式に従って反応させることから成る。そのような
直接（ＩＩＩ）ｄＯＯＲ′ のカップリング反応において一般に使用される典型的な
ベンゾチェニルクリシン誘導体は、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ２お
よびＹか次のようなものである下式の化合物である。

ｋ７Ｒ８に２Ｙ ＨＨ・　　　　クロロアセチル　　　　　　　　ＯＨＨ
Ｈホルミル　　　　　　　　　　　ＣＩＨＩ（ＨＣＩ　
（塩酸塩と して） ＨＩ−１ホルミル　　　　　　　　　　０ＣＨＯ５−Ｃ
Ｉ　　　　　　１−１　　　　　）リクロロアセチル　
　　　　　０ｉ（Ｉ−Ｉ　　　　　　　Ｈ第三フトキシ
力ルホニル　　　　ＯＨ５０ＣＨ３Ｈ４−クロロブチリ
ル　　　　　　０Ｈ６−ＯＣＲ４−ＣＩ　　　第三ブト
キシカルボニル　　　　Ｃ１２−ＯＣＨ５−Ｂ　ｒ　　
　ヘアジルＢｒ７−ＯＣｆ（２ＣｆＩ３■４トリメチル
シリル　　　　　　０ＣＨＯ４−０ＣＩ−１５−ＯＣｆ
（ｐ〜ニトロベンジル　　　　ＯＣＯＣＨ３３ ２−ｃ＋　　　　５−ＮＯ３アセチル　　　　　　　　
　　　ＯＨ２Ｂ　ｒ　　　　５　　Ｎ　Ｈ２ヘンシルオ
キシカルボニル１３ｒ４−Ｆ　　　　　　　Ｈ第三フト
キシカルポニル　　　　Ｃ１７−ＣＨ３Ｈアリルオキシ
カルボニル　　　　０１−１Ｒ７Ｒ８Ｒ２ｙ ７−１　　４−アセチル　　２，２．２−　）ジシクロ
エトキシ　　ＣＩアミン　　　　カルボニル ４　　Ｃ１１３ＨＩ（１３ｒ　（臭化水素酸塩） ２−ＣＦＩ３５−ＣＩ１２ＣＨ３ホルミル　　　　　　
　　　　Ｃ１７−ＣＨ２Ｃ■］３　　　■Ｉ　　　　ア
セチル　　　　　　　　　　０Ｈ５−Ｃ１（２ＣＨ２Ｃ
Ｉ（３６−Ｆ　　　　ベンゾイル　　　　　　　　　Ｏ
Ｃｌ−１０１（６−メチルスルホ　　　　　Ｉ−Ｉ　　
　　　　ＣＩ（塩酸塩）ニルアミノ Ｈ５−ＣＩ　　　アリルオキシカルボニル　　０ＣＯＣ
Ｉ（３ＨＨ−Ｃ二ＣＨＣＯＯＣＨ３ＣＩ Ｃ［（３ 「活性化誘導体」は、式（皿）のアシル化剤のカルポキ
シル官能基を一級アミ７基とのカップリング（こ対し反
応性を高めセファロスポリン骨核物質とアシル側鎖を結
ぶアミド結合を形成させるよう番こした誘導体を意味す
る。適当な活性化誘導体、その製造法および一級アミン
のアシル化剤としての使用は、当業者によって認Ｂｎさ
れている。好ましい活性化誘導体は（ａ）酸／’ｔロゲ
ン化物（例えは、その塩化物または臭化物）（ｂ）ホル
ミルオキシ ＯＣＨＯまたはＯＣＯＣＨ３）のようなアルカノイルオ
キシ る他の方法は、カルボン酸のカルホジイミド（　ｆｌｌ
エバ、Ｎ，Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミドまた
はＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド）との反応
で反応性のある中間体を生成し、これをそのまま７−ア
ミン基と反応させることを含む。この反応は後で詳しく
論述する。

ベンゾチェニルグリシン誘導体は市販品として知られて
いるかまたは有機化学の当業者（こ一般（こよく知られ
ている方法により入手できる。例えは、イギリス特許番
号１，３．９９，０８９は３−ベン゛〕゛チェニルグリ
オキシル酸とオキシムの合成を記述しており、後者は直
ちにベンゾチェニルグリシンへと変換し得る。アメリカ
合衆国特許番号３，　９　７　６。

６８０は光学曲番こ純粋なベンゾチェニルグリシンの製
造法を記述している。これらの手法のいずれをもベンゾ
チェニルグリシン誘導体の製造に用１７）ることかでき
るが、合成の好ましい方法は、トリフルオロ酢酸存在下
でペンツチオフェンまたはテトラヒドロベンゾチオフェ
ンをα−ヒドロキシグリシン化合物と反応させることか
ら成っている。

そのような製法は直接、高収率で３−ベンゾチェニルグ
リシンまたは３−テトラヒドロペンツチェニルクリシン
を与え、これらは本発明で提供されている化合物を製造
するのに用いることかできる。

出発原料であるベンゾチェニルグリシンのように、本発
明の化合物の合成に必要なセファロスポリン骨核物質は
直ちに入手できるかまたは当該技術においてよく知られ
た方法により製造できる。

例えば、３−ハロセファロスポリン骨核物質は、アメリ
カ合衆国特許番号３，９２５．３７歪に教示される方法
により製造することができる。３−メチルセファロスポ
リンは、ペニシリンスルホキシドの環拡張とそれにつつ
く側鎖切断により入手できる。３−ビニルセフェム骨核
物質は、アメリカ合衆国特許番号３，９　９　４，８　
８　４の方法により入手可能である。

本発明の化合物を合成するために用いることのできる式
（ｎ）で示される典型的なセファロスポリン骨核物質を
以下に例示する。

Ｒ’　　　　　　Ｒ”　　　　　　　　Ｒ６ＨＣＨ３Ｈ ＨＣＨ３第三ブチル ＨＣ１ｐ−ニトロベンジル ＣＨ３０Ｈメチル ＣＨ３５ＣＨ３Ｈ Ｈ−ＣＨ２０ＣＨ３２，２，２−）ジシクロエチルＨ−
ＣＨ＝ＣＨ２ベンジル ＨＯＣＨ３アリル ＣＩ（ａＯＢｒ）リメチルシリル ＣＨ３Ｓ　　　　　　Ｈ第三ブチル ＨＩ　　　　　　　　　　　　　Ｎａ ベンゾチェニルグリシン誘導体の７−アミノセファロス
ポリン骨核物質とのカップリングはアシル化の一般的な
手法を用いて達成される。例えば、酸ハロゲン化物のよ
うなベンゾチェニルグリシルアシル化剤またはホルミル
オキシもしくはアセトキシ無水物のようなアルカノイル
オキシ誘導体は。

標準的なアシル化の条件を用いてセファロスポリン骨核
物質と反応させることができる。そのようなアシル化反
応の間、Ｒ２がアミノ保護基であり、Ｋ６がカルボキシ
保護基であることが一般に好ましい。このような保護基
は、不必要な副反応を最小限番こ抑え、各々の反応物の
溶解度を高めるのに役立っている。

アシル化反応は一般に、式（ＩＩＩ）で示されるベンゾ
チェニルグリシルアシル化剤（即ち、酸ハロゲン化物ま
たは混合酸無水物）のはゾ等モル量を７−アミンセファ
ロスポリン骨核物質と結合させることにより達成される
。アシル化反応は普通、ベンゼン、クロロホルム、ジク
ロロメタン、トルエン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
またはアセトニｌ−ＩＪルのような相互溶媒中で行われ
、約−２０から約６０℃の温度で行われる場合、一般に
約１ないし約１２時間後に完結する。必要ならば、約等
モル量のピリジン、トリエチルアミン、アニリンまたは
炭酸ナトリウムのような塩基をその反応（こおいて使用
することができ、これらは酸の除去剤として作用する。

生成物は反応混合物から、例えは減圧下で蒸発するなど
により反応溶媒を除去して単離され、さらに純化するこ
とが必要ならば、クロマトグラフィー、結晶化、溶媒抽
出および他の関連した方法のような慣用的な手法を用い
て達成される。

ペンツチェニルグリシン誘導体を７−アミノセファロス
ポリン骨核物質とカップリングする代りの好ましい方法
は、ペプチドの合成において慣用的に用いられるような
カップリング試薬を使用することである。使用できる典
型的なカップリング試薬は、Ｎ、Ｎ／−ジエチルカルボ
ジイミド、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ
、Ｎ−ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）のよ
うなカルボジイミド類、カルボニルジイミダゾールのよ
うなカルボニルカップリング試薬、Ｎ−エチル−５′−
フェニルインキサシリニウム−３′−スルホネートのよ
うなインキサシリニウム塩、およびＮ−エトキシカルボ
ニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥ
ＤＱ）のようなキノリン化合物である。

ペプチドカップリング試薬を用いる７−アミンセファロ
スポリン骨核物質のベンゾチェニルグリシン誘導体との
カップリングは一般番こ、約等モル量の７−アミノ−３
−セフェム−４−カルボン酸、ベンゾチェニルグリシン
およびペプチドカップリング試薬を、ｋｌ、Ｒ２、Ｒ４
、Ｒ５およびに６が以前に定義されたものである次の図
式に従って結合させることにより達成される。

好ましくは、そのようなカップリング反応の間、に２は
アミン保護基であり、Ｒ６は水素またはカルボキシ保護
基である。その後、いかなる保護基も標準的な方法で除
去することができ、活性な抗生物質を与える。

カップリング反応は通常、ジクロロメタン、アセトン、
水、アセトニトリル　Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドま
たはクロロホルムのような相互溶媒中で行われ、約−２
０から６０℃の温度で約１０分ないし約９０分で一般に
完結する。より長い反応時間は生成物にとって有害では
なく、必要ならば用い得る。生成物であるベンゾチェニ
ルグリシルセファロスポリン誘導体は、例えば減圧下で
の蒸発番こより反応溶媒を除去することによって容易（
こ単離される。その生成物は酸−塩基抽出、クロマトグ
ラフィー、塩形成またはその類似法のような他の標準的
な方法によりさらに純化できる。

−Ｂ 靜 とＢは一緒にな−って結合を形成し、ｋ　はヒドロキン
またはメトキシである。〕で示されるベンゾチェニルオ
キシムまたはその活性化誘導体を用し）る方法である。

Ｒ２がヒドロキシである場合、カップリング反応の間、
ヒドロキシは一般にトリメチ／ｌ／　シＩＪ　／ｌ／、
Ｐ−ニトロ゛ベンジルまたは類似のヒドロキシ保護基で
保護される。そのようなベンゾチェニルオキシム誘導体
はセファロスポリン骨核物質と、上（こ記述した方法（
こよってカップリングすることができ、Ｒ、Ｒ、Ｒおよ
びに６が以前に定義したものである式 で示される化合物を与える。これらの化合物は通常の方
法で容易に還元され、本発明の好ましいベンゾチェニル
グリシル化合物を与えることから、中間体として有用で
ある。加うるしこ、Ｒ６か水素である上式のオキシムお
よびその塩は有用な抗生物質である。

ベンゾチェニルグリシルまたはテトラヒドロベンゾチェ
ニルグリシル側鎖上にニトロ基を有する化合物は修飾す
ることができ、本発明の他の化合物を与える。例えば、
ニトロ置換基は慣用的な還元または水素化手法により還
元されて相当するアミノ置換ベンゾチェニルグリシルセ
ファロス、ｆ’　ＩＪン誘導体を与える。この生成物は
必要ならば、Ｃ１〜Ｃアルカ／イルノλロゲン化物もし
くは無水物またはＣ−Ｃアルキルスルホニル／’ｔロゲ
ン化物ヲ４ 用いてアシル化することができ、相当する本発明のアル
カノイルアミノまたはアルキルスルホニルアミンベンゾ
チェニルグリシルアミドセファロスを形成する本発明の
化合物は、式Ｍ−Ｃ−Ｌ　　のケトンを、Ｒ２とに３の
両方が水素である本発明の化合物と、一般にメタンスル
ホン酸またはその類似物のような触媒量の酸の存在下で
反応させることにより製造される。このようにして製造
された環状化合物、例えばＭとＬの両方かメチルである
ような好ましいアセトニドは、長期間にわたって有効で
あることから経口用抗生物質として特に有用である。

特別に長時間活性型の抗生物質として期待される他の本
発明の化合物は、Ｒ２かホルミルまたはアセチルのよう
なアルカノイルアミン保護基であるようなものである。

そのような化合物は、単にＲ２が水素であるベンゾチェ
ニルグリシルアミドセファロスポリンを、Ｃ１〜Ｃ１ｏ
アルカノイルアシル化剤、例えば塩化ホルミルまたは無
水酢酸と反応させること番こより簡便に製造される。こ
れらのへ−アセナル化された生成物はそれ自身抗生物質
として作用すると期待されるだけでなく、動物組織中で
その親化合物であるベンゾチェニルグリシル誘導体へと
加水分解されてプロドラッグ（　ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ）
として作用することもまた期待される。

本発明のセファロスポリンのベンゾチェニル側鎖は、例
えは八か水素である時、不斉炭素を含むから、本発明の
化合物は光学異性体、即ちＩ）およびＩ、の側鎖異性体
型て存在することかてきる。本発明の化合物はり、Ｌの
混合物として動物の細菌感染を処置するため（こ使用す
ることかでき、必要ならは両異柱体を分離して各々につ
いて用いることもできる。両方の異性体が有効な抗菌剤
であるか、一つの異性体は他のものより強力のよってあ
り、Ｄ異性体と称される。従ってＤ異性体は本発明の好
ましい態様である。

異性体の分離または分割は、セファロヌポリン生成物ま
たは出発原料として用いられるベンゾチェニルクリシン
側鎖について慣用的な方法により達成される。異性体の
分離は、一般に高速クロマトクラフィー、酵素分割、結
晶化または化学的分割番こより行われる。Ｄ−（３−ベ
ンゾチェニル）グリシンを得る特に好ましい方法は、ア
メリカ合衆国特許番号３，９７６，６８０の方法（こ従
って、Ｄ、１−の混合物をベンツアルデヒドおよび光学
活性な酒石酸と反応させることから成っている。もう−
特許奇岩３．　：３８６．δ８８に記述された方法に従
って、ヘ−アシル１−−アミノ酸アミド加水分解酵素を
用いることである。

Ｊｊこ述べたように、本発明の好ましい化合物は上式に
おいてに２が水素であるものである。−級アミンである
そのような化合物は本来、塩基性であり、酸との反応に
より唾ちｔこ塩を形成する。製薬的に許容されるそれら
の塩は、細菌感染を処置するため（こ用いられる好まし
い塩の型である。［製薬的に許容される塩ｊとは、温血
動物の化学療法において有用な塩である。塩を形成する
ために一般に用いられる典型的な酸は、塩酸、臭化水素
酸、硫酸、リン酸のような無機酸、また酢酸、トリフル
オロ酢酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ンユウ酸もし
くはＰ−トルエンスルポン酸のヨウな有機酸をも包含す
る。ｋ２とｌｔｓの両方が水素である本発明の化合物は
容易に分子内酸付加塩、即ち両性イオンを形成する。

さらに、ｋ　が水素である化合物は４−カルホン酸であ
る。そのような化合物は酸性−Ｃ１有機または無機塩基
と容易に塩を形成する。「製薬的（こ許容される塩」は
このような塩基付加塩をも包含する。

本発明により提供される典型的なヘンゾチェニルグリシ
ルセファロスポリン類を特定の化合物と共に下に例示す
る。

ｃ以下余白） 本発明をさら昏こ例証するために次のような本発明範囲
の制限を、故図しない例が提供されている。

参考例−１ ３−ベンゾチェニルグリシン Ａ、オキシムの製造 １〜ベンゾチオフエン（チアナフタレン）９７ｇを無水
酢酸７０ｍ１に溶かし、その溶液を６０°Ｃへ加熱し、
攪拌しなから三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート１７
．５ｍＪを一度に加えた。反応混合物を９０分間攪拌し
、水３００ｍ１中に注いだ。その水性混合物をジエチル
エーテルで数回抽出し、エーテルに抽出液をまとめ、濃
縮乾固し蒸留して３−アセチルベンゾチオフェン６９ｇ
を得た。

上述からの３−アセチルベンゾチオフェン１１ｆをピリ
ジン８Ｑａｌに溶かし、６０″′Ｃｉこ加熱した。

その反応混合物へ二酸化セレン９．９２１を少量ずつ加
えた。反応混合物を１２０℃へ加熱し、次いで９０℃へ
下げその温度で４５分間攪拌した。その混合物を水８０
ｍ１へ注き、ピリジン溶媒を蒸発により除去した。水性
混合物をリン酸で酸性化してｐＨ２，０とし、生成物を
ジエチルエーテルで抽出した。溶媒を蒸発により除き、
生成物をベンセンから結晶化して３−ベンゾチェニルグ
リコール酸３．８５ｇを得た。融点８９〜９１°Ｃ０上
の化合物をメタノール中でヒドロキシルアミンと反応さ
せ、α−ヒドロキシイミノ−α−（３〜ベンゾチエニル
）酢酸３．９３９　ヲ得た。

次の化合物類もまた、本発明の化合物合成において中間
体として使用するために製造された。

α−メトキシイミノ−α−（６−フルオロ−３−ベンゾ
チェニル）酢酸、融点１５０〜１５１℃、α−メトキシ
イミノ−α−（４−フルオロ−３〜ベンゾチエニル）酢
酸、 α−メトキシイミノ−α−（５−フルオロ−３−ベンゾ
チェニル）酢酸、 α−メトキシイミノ−α−（７−フルオロ−３〜ベンゾ
チエニル）酢酸、 α−ヒドロキシイミン−ｄ−（４−メトキシ−３−ベン
ゾチェニル）酢酸エチノペ収率４９％（１，１ｇ）、 α−オキソ−α−（６−ニトロ−３−ベンゾチェニル）
酢酸エチル、融点１５８〜１６００Ｃ。

α−オキンーσ−（５−ニトロ−３−ベンゾチェニル）
ｆｆｌ工ｆル、融点１９８〜２００℃、α−オキソ−α
−（４−ニトロル３−ベンゾチェニル）酢酸エチル、融
点１２０℃、 α〜オキソーα−（７−ニトロ−３−ベンゾチェニル）
酢酸エチル、融点１４０℃、 α−メトキシイミノ−α−（６−メドキシー３−ベンゾ
チェニル）酢酸、収率９０％、α−ヒドロキシイミノ−
α−（５−クロロ−３−ベンゾチェニル）酢酸エチル、 α−メトキシイミノ−α−（４−クロロ−３−ベンゾチ
ェニル）酢酸エチノペおよび α−メトキシイミン−ｄ−（６−クロロ−３＝ベンゾチ
エニル）酢酸エチル。

Ｂ、オキシムの還元 ５％パラジウム−炭素４．Ｏｆをメタ、／−ル２００ｒ
ｎｌに懸濁し、攪拌したその懸濁液にα−ヒドロキシイ
ミノ−α−（３−ベンゾチェニル）　酢ｅ３．９３２を
一度に加えた。その反応混合物を２４℃で３時間、５　
Ｑ　ｐｓｉの水素の下で攪拌した後、ＩＮ塩酸２１ｍ１
を加えて稀釈し、５分間攪拌を続けた。

反応混合物のｐＨを濃水酸化すｌ−ＩＪウム水て４３へ
調整し、生じた沈澱を集め、風乾して３−ベンゾチェニ
ルグリシン１．３５１ｉ’を得た。融点１９５〜１９８
℃。

上（こ述べた種々の置換されたオキシムは接触還元また
は亜鉛とギ酸のような酸を用いる反応により還元されて
、相当する置換３−ベンゾチェニルグリシルを与えた。

参考例−２ α−オキソ−α−（６−アミノ−３−ペンツチェニル）
酢酸エチル ５％パラジウム−炭素１，１ｇを５　Ｑ　ｐｓｉの水素
の下でエタノール１００＋＋＋６に懸濁し、攪拌したそ
ノ懸濁液にα−オキソ−α−（６−ニトロ−３〜ベンゾ
チエニル）酢酸エチル１．１＆をテトラヒドロフラン２
５ｍ１に溶かして一度に加えた。反応混合物を５　Ｑ　
ｐｓｉの水素下、２５℃で４５分間攪拌した後、濾過し
、Ｐ液から溶媒を除去して、α−オキソ−α−（６−ア
ミン−３−ベンゾチェニル）酢酸エチルを得た。メトキ
シルアミンとの反応、次いて加水分解および水素化を行
って（６−アミノ−３−ベンゾチェニル）グリシンとシ
タ。

アミン保護ベンゾチェニルグリシン類の製造参考例−３ Ｎ−（３−クロロプロピルカルボニル）−３−ベンゾチ
ェニルグリシン トリエチルアミ７０．９２ｍｌ　（６，６ｍＭ）および
クロロトリメチルシラン７１７　ｎｕｊを含むジクロロ
メタン１５ｍ１に３−ベンゾチェニルクリシン６２１１
ｆｆ！７（３ｍＭ）を溶かし、５０℃で加熱して３０分
間攪拌した後、５℃に冷却した。塩化４−クロロブチリ
ル０．３３６＋＋＋ｌ（３ｍＭ）をジクロロメタン５　
ｍｌに溶かして、反応混合物に滴下して加え、５℃で攪
拌を１時間継続した。反応混合物を２５℃）こ温ため、
さらに１時間攪拌した。反応混合物を次いで水、各々１
０ｍ１で２回洗浄し、乾燥した後、溶媒を蒸発により除
去して油を得た。その油をア七トンＱ、　７　ｍｌと水
２．７　ｍｌから結晶化し、酢酸エチルから再結晶して
、へ−（３−クロロプロピルカルボニル）−３−ベンゾ
チェニルグリシン１５−ｐ１ηを得た。融点１６７〜１
６８℃。

参考例−４ ベンゾチェニルグリシンのアセト酢酸メチルエナミ　ン Ｄ、Ｌ　−３−ペンツチェニルグリシン２０．７ｇ（１
００ｍＭ）をイソプロパ／−ル３７５ｍ１に懸濁し、攪
拌したその懸濁液（こ水酸化ナトリウム３９３ｇ（１０
０ｍＭ）を一度に加えた。反応混合物を還流しながら１
時間加熱し、約５０°Ｃ（こ冷却した後、アセト酢酸メ
チル２．８ｍＪ（２６ｍＭ）を一度に加えて稀釈した。

その反応混合物を還流しながらさらに９０分間加熱し、
次いで２５℃に冷却して１６時間攪拌した。沈澱した固
体を濾過して集め、風乾してり、Ｌ−３−ペンゾチェニ
ルグリソンナトリウムのアセト酢酸メチルエナミン３０
０６ｇ（収率９２％）を得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−δ６）：δ１．７０（Ｓ、３Ｈ）；
６３．４８　　（Ｓ　　　、　　３Ｈ）　　　；　　　
δ　４．２　　（Ｓ　　、　　　１　　トＩ　）　　　
ｉ　　　δ７．１〜７．４（ｍ、３Ｈ）；δ７．７〜８
．２　（ｍ　、　２Ｈ）：δ９．６２　（ｄ　、、　Ｌ
Ｈ）以下のようなアミン保護ベンゾチェニルグリシン類
もまた製造した。

ヘー第三ブトキシカルホニル−（３−ベンゾチェニル）
グリシン、収率９２％、 ヘーアリルオキシ力ルボニル−（３−ベンゾチェニル）
グリシン、収率８６％、 Ｎ−クロロアセチル−（３−ベンゾチェニル）グリシン
、収率８３％、 Ｎ−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−（３−
ベンゾチェニル）クリシン、収率７６％、へ−第三ブト
キシ力ルボニル−（５−クロロ−３−ベンゾチェニル）
クリシン、収率６６％、ヘー第三ブトキシカルボニル−
（５−メトキシ−３−ベンゾチェニル）グリシン。

以下の参考例はベンゾチェニルグリシン類をつく、る好
ましい方法を例示している。

参考例−５ Ｎ−アリルオキシカルボニル−（３−ベンゾチェニル）
クリシン Ｄ、Ｌ　−Ｎ−アリルオキシカルボニル−α−ヒドロキ
シグリシン５．１５９　（２９，４ｍＭ　）およびベン
ゾＣｂ）チオフェン３．９５　ｇＣ２９，４ｍＭ）をト
リフルオロ酢酸４０ｍ１に溶かし、その溶液を２２．５
℃で１８時間攪拌した後反応混合物を減圧下蒸発により
濃縮し油を得た。その油を酢酸エチル１００ｍ１と水Ｌ
ｏｏｍ／８の混合物に溶かし、有機層を分離した。その
水層を新鮮な酢酸エチル各々５０＋＋＋／！で更に２回
抽出した。有機抽出液をまとめ、水で洗浄し、次いで１
０％炭酸水素ナトリウム水溶液各々１００ゴで２回抽出
した。水性抽出液をまとめ、新鮮な酢酸エチル１００ｍ
１Ｖへ加え、濃塩酸を加えて酸性化しＰＨ２，０とした
。有機層を分離し、酸性の水層を新鮮な酢酸エチル各々
５０ａｌで２回抽出した。有機部をまとめ、乾燥した後
、溶媒を蒸発して除き、Ｎ−アリルオキシカルボニル−
（３−ペンツチェニル）　／”　ｌ）シン７．５５ｇ（
収率８８％）を得た。

元素分析二〇１４■−■１３ＮＯ４Ｓトし−Ｃ１計算値
、ｃ。

５７．９２　；Ｈ、４，５０；Ｎ　、　４．８ｊ　　；
０．２１９７；Ｓ、１１．２７ｏ測定値：Ｃ，５７，９
８；Ｈ２４，５７；Ｎ、４．５４　；０，２１．８０　
：ｓ　、１１．２７゜質量スペクトル：Ｍ　計算値２９
１；測定値２９１゜ＰＫａ（６０％水性ｉ）Ｍ　Ｆ　）
　：　５．７００ＩＲ（ＫＢｒ）：３３１３，１７１１
，１６８３゜１５４３．１４２０，１３１２ｃｙ＋＋　
　’。

次のようなヘンソチェニルグリシン類は同様にして製造
される。

Ｎ−アリルオキシ力ルホニルー（５−メトキシ−３−ペ
ンツチェニル）グリシン、 Ｎ−エトキシカルボニル−（５−メトキシ−３−ベンゾ
チェニル）グリシン、収率４．６２　ｇ（２１％）、 Ｎ−エトキシカルボニル＝（５−ベンゾイルオキシ−３
−ベンゾチェニル）グリシン〔引続いてＮ−エトキシカ
ルボニル（５−ヒドロキシ−３−ベンゾチェニル）グリ
シンへと加水分解される〕、Ｎ−クロロアセチル−（５
−メトキン−３−べ参考例−６ Ｄ−（３−−ベンゾチェニル）クリシンペンツアルテヒ
ド２．６ｍｄ（２５，７ｍＭ　）および（−）酒石酸２
．８８１ｉ’　（１９，４ｍＭ）を含ムアセトニトリル
６５ｍ１にり、Ｌ−（３−ベンゾチェニル）グリシンの
メチルエステル４．３９　（１９，４ｍＭ）を溶かし、
その溶液を水蒸気浴中で１ｏ分間加熱した。反応混合物
を２４℃に冷却し、２６時間攪拌した。反応混合物を濾
過し、得た濾過ケークを真空中４０℃で乾燥して、Ｄ−
（３−ペンツチェニル）クリシンメチルエステルの（−
）ｆｆ、Ｌ６酸塩６．０９５９（収率８５％）を得た。

融点１７４〜１７６℃。

このようにして得た生成物をジクロロメタン２５Ｑｍｌ
に盾、濁し、その混合物を５％（重量／谷積）炭酸水素
すトリウム水溶液２５０　ｍｌへ加えた。

解合物を１ｏ分間攪拌し、有機層を分離して新たな水で
洗浄し、乾燥後、溶媒を蒸発（こより除去しテＤ　−（
３−ヘアソーＪ−エニル）クリシンメチルニー−１７３
，８°。

このようにして生成したエステル（３，２９９ｇ。

１４．９３ｍＭ）を２．２２Ｎ水酸化ナトリウム１３．
７ゴに溶かし、その混合物を、周期的に水浴に浸すこと
によって約２５℃に保ちなから１５分間攪拌した。その
反応混合物を２Ｎ塩酸を加えることによって酸性化して
ｐＨ４，５とし、水線１００１ｎｌを加えて稀釈した。

その水性酸混合物を約９０分間かけて約５℃ζこ冷却し
、沈澱を泥過して取り、真空中６０℃で乾燥してＤ−（
３−ベンゾチェニル）グリシン３．０９ｇ（収率９６％
）を得た。融点２５゜ ２０３〜２０７℃。〔α〕。−−１８２，６つ参考例−
７ Ｄ、Ｌ　−３−ベンゾチェニルグリシンの酵素分割アメ
リカ合衆国特許番号３，３８６，８８８の一般手法に従
って、Ｄ、Ｉ、−Ｎ−クロロアセチル−３−ベンゾチェ
ニルクリシン１０．０ｇをＮ−アシルし定）と反応させ
た。そのクロマトグラフィーは３７℃で、０．１Ｍ塩化
コバルト・６水和物１０シ・ｆを含む０．１Ｍリン酸水
素カリウムｐｉ（７，０バツフアー２００　Ｑ　ｍｅで
溶出しながら行われ、５Ｎ水酸化ナトリウムを加えてｐ
Ｈ７，０８に調節した。流速度は毎分１．１３ｍ１に調
整され、クロマトグラフィーは２８時間１５分で完了し
た。薄層クロマトグラフィーおよびアミノ酸検定法から
一つの生成物を含むとみられる両分をまとめ、濃塩酸を
加えてｐＨ２、Ｏｌこ調整した。その酸性溶液を酢酸エ
チルで数回抽出し、抽出液をまとめて水で洗浄し、乾燥
後、濃縮乾固してＤ−Ｎ−クロロアセチル−３−ベンゾ
チェニルグリシン４．４ｇを得た。

〔α〕５８９　１２２．００．　Ｃα〕３ニド４９０．
８°。

参考例−８ α−メトキシイミノ〜α−（６−メドキシー３−ベンゾ
チェニル）酢酸 ３−メトキシチオフェノール１．４　Ｑとすトリウムメ
トキシド５９４ｇとの反応によりつくったナトリウム３
−メトキシチオフエ／キントのエタン−ル１５０ゴ溶液
（こ攪拌しながら、２−メトキンイミノ−３−オキソ−
４−フロモ酪酸エチル２７．７ｇを１０分間かけて滴下
して加えた。反応混合物を２５°Ｃて１６時間攪拌した
後、減圧下で溶媒を除去し油状物質を得た。その油状物
質を酢酸エチルに溶かし、水で数回洗浄した。有機層を
乾燥し、溶媒を蒸発により除去して２−メトキシイミノ
−３−オキソ−４−（３−メトキシフェニルチオ）酪酸
エチル１６．２８！９を得た。ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ５
）　　：　　１．３２（ｔ　　、３Ｈ）　　逼　３．７
９（Ｓ　　、　　３　Ｈ）　　；４．０５（ｓ　、３Ｈ
）；４．３４（Ｑ　、２Ｈ）；６．７〜７．３（ｍ、４
．Ｈ）。

」二で得た化合物５ｇをメタンスルホン酸４０ｍ６に加
え、その溶液を１５分間２５℃で攪拌した。

その反応混合物を次いて氷水４０’　Ｏｍｅに加え、水
性混合物をジエチルエーテルで数回抽出した。エーテル
抽出液をまとめ、水および炭酸水素すｌ−ＩＪウム水溶
液で洗浄して、乾燥後、溶媒を蒸発により除去してｄ−
メトキシイミノ−α−（６−メドキシー３−ベンゾチェ
ニル）酢酸エチル４．３１ｆ２を′２１＠／こ。　　Ｎ
　八ＩＩ　Ｒ（δ　、　　ＣＤ　ＣＩ　　３　）　　’
　　　Ｌ　　３　６　　（’　　　＋　　３Ｈ）；３．
８０（Ｓ　、３Ｈ）：４．ｏ２＜　Ｓ　、３Ｈ）；４．
３（ｑ　　　、２Ｈ）　　　；６．８−７．２（ｍ、３
Ｎ）　　　；Ｂ、３（ｄ、ＩＨ）。

このよう（こしてつくった化合物２６５ｇを、５Ｎ水酸
化ナトリウム３．６ｍｌを含むエタノール５０ｍ１に溶
かし、その溶液を２５℃で３時間半攪拌した。溶媒を蒸
発して除き油状物質を得、これを酢酸エチルと水に溶か
した。水層を分離し、有機層を炭酸水素す）　ＩＪウム
水溶液で抽出した。水性部をまとめ、ＩＮ塩酸でｐＨ１
，、８へ酸性化し、新たな酢酸エチルで抽出した。有機
抽出液を乾燥、濃縮してα−メトキシイミノ−α−（６
−メドキンー３−ベンゾチェニル）　酢酸１．３９　ｇ
ヲ得り。

Ｎ　＋ｖｌ　Ｒ（δ、　ＤＭＳ　Ｏｄ　ｅ　）　　’　
３−８２　（ｓ　、　３１１　）；４．０２（Ｓ　、３
ＴＩ）、７．０４〜８．４１．　（Ｉｌｌ　、　４Ｈ）
。

参考例−９ α−メトキシイミノ−α−（６−フルオロ−３−ペンツ
チェニル）酢酸 １Ｍエタノール性ナトリウムエトキンド１０７ｍ１およ
びｎ−ブチルニトリル１７．５　ａｔを含むエタノール
１００ｍ１ζこα−（６−フルオロ−３−ベンゾチェニ
ル）酢酸エチル２５．６０ｇを溶かし、その溶液を２４
℃で約２０時間攪拌した。エタノール３００　ａｅおよ
び氷酢酸９．２　ｍ、ｅを加えて、反応混合物を稀釈し
、さらに１時間攪拌した。その反応混合物を濃縮し、水
で稀釈した後、生成物を酢酸エチルへ抽出した。その抽
出液を炭酸水素すｌ−ＩＪウム水溶液で洗浄し、乾燥後
、溶媒を除去し、次いでｎ−ヘキサンおよびジエチルエ
ーテルから結晶化して、α−ヒドロキシイミノ−α−（
６−フルオロ−３−ベンゾチェニル）酢酸エチル７．９
９ｇを得た。融点１６８〜１７１℃。二番晶１０．２５
ｇも回収した。収率６４％。

このようにして得た化合物７．８２９を、ジメチル硫酸
４．１６　ｍｌおよび炭酸カリウム５５３ｇと反応させ
て、α−メトキシイミノ−α−（６−フルオロ−３−ベ
ンゾチェニル）酢酸エチル３．５９ｇ（４８％）を得た
。融点８４．５〜８６℃。

σ−メトキシイミノーα−（６−フルオロ−３−ベンゾ
チェニル）酢酸エチル３．５０　！ｆ’　ヲ、０．５へ
水酸化ナトリウム４０’ｍｌを含むエクノール７５ゴに
溶かし、その溶液を２４℃で１９時間攪拌した。次いて
その溶液を濃縮して約５０肩１の容積にし、水５０ｎｔ
ｌを加えた。その水溶液をジクロロメタンで洗浄し、濾
過した後、６Ｎ塩酸を加えて酸性化しＰＩ４　２とした
。生成した沈澱物を濾過して集め、α−メトキシイミノ
−α−（６−フルオロ−３−ベンゾチェニル）酢酸３．
０２９（９５％）と同定した。融点１５０〜１５１℃。

同様に以−ドのものを製造した。

α−メトキシイミノ−α−（４−フルオロ−３−ベンゾ
チェニル）酢酸、 α−メトキシイミノ−α−（５−フルオロ−３−ペンツ
チェニル）酢酸、および α−メトキシイミノ−α−（７−フルオロ−３−ベンゾ
チェニル）酢酸。

実施例−１ Ｐ−ニトロベンジル７−ＣＮ−Ｃ３−クロロプロピルカ
ルボニル）−３−ヘンゾチェニル〕クリシルアミド−３
−メチル−３〜セフェム−４−カルボキシレート 参考例−３に記述されたよう番こしてつくったヘ−（３
−１０ロプロピル力ルボニル）−３−ベンゾチェニルグ
リシン１．５６ｇ（５ｍＭ）を、ヒドロキシベンツトリ
アゾール・１水和物７５０〜（５ｍ　Ｍ　）を含むアセ
トニトリル７５ｍ１およびテトラヒドロフラン２５ｄの
混液に溶かし、その溶液を２５℃で攪拌しながら、Ｎ、
Ｎ／−ジシクロへキシルカルボジイミド１．２４ｇ（５
ｍＭ）を一度に加えた。反応混合物を２時間半攪拌して
濾過し、そのＰ液を、Ｐ−ニトロベンジル７−アミン−
３−メチル−３−セフェム−４−カルボキシレートｘ、
６５ｇ（５ｍＭ）のアセトニトリル５　Ｑ　ｍｅおよび
テトラヒドロフラン５０ｍ１の溶液へと一度に加えた。

その反応混合物を２５℃で１７時間攪拌し、生じた沈殿
を濾過して集め、Ｐ−ニトロベンジル７−　ＣＮ−（３
−１０ロプロピル力ルボニル）−３−ベンゾチェニルコ
クリシルアミド−３〜メチノｎｙ　（収率２７％）と同
定した。Ｎ１ｖｉＲ（δ、Ｉ）ＭＳＯｄ６）：１．９５
（ｍ、２Ｈ）；２．０２（ｂｒ、ｓ　。

３Ｈ）　、　２．３０　（ｍ　、　２Ｈ）　；　３．２
〜３．７５　（ｍ。

４Ｈ）；５．１２（ｄ　、Ｊ−４，ｓＨｚ　　、ＬＨ）
；５．４２（Ｓ　、２Ｈ）ｉ５．７８（ｄｄ　、Ｊ＝４
．５Ｈｚ。

８、ｌＨｚ　、ＩＨ）ｉ　６．０９　（ｄ　、Ｊ＝９．
Ｈｚ、ＩＨ）ｉ７．４〜８．４（ｍ、９Ｈ）ｉ８．６８
（ｄ　、Ｊ＝９Ｈｚ　、　ｌＨ）　；９，３８　（ｄ　
、　Ｊ＝８．Ｉｆ−Ｉｚ、ＩＨ）。

実施例−２ Ｐ−ニトロベンジルＤ、Ｌ−７−Ｃへ−Ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル−（３−ベンゾチェニル）クリシ
ルアミドシー３−メチル−３−セフェム−４−カルボキ
シレート 参考例−４１こ記述したようにしてつくったＩ）、Ｌ−
Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−（３−ベン
ゾチェニル）グリシン３．８６ｇ（１０ｍＭ）およびヘ
ーエトキシカルポニルー２−工トキシ−１，２−ジヒド
ロキ／　ＩＪ　７２．６０１ｉ’　（１０，５ｍＭ）を
アセトニトリル２５ｍ１に溶かし、その溶液を２５℃で
５分間攪拌し、次いて、Ｐ−ニトロヘンシル７−アミノ
−３−メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート３
．８４＆（１１ｍＭ）のテトラヒドロフラン２００罰の
溶液へと加えた。反応混合物を２５℃で１６時間攪拌し
た後、蒸発により溶媒を除去して白色固体を得た。その
固体をジクロロメタン１０００ｄに溶かし、水、５％炭
酸水素ナトリウム水溶液各々１５０ｄで２回、５％塩酸
で２回、再び水そして最後に食塩水で洗浄した。その溶
液を乾燥した後、溶媒を蒸発して除去しＰ−ニトロベン
ジルＤ、、Ｌ　−７−（ヘーＰ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル−（３−ベンゾチェニル）クリシルアミドシ
ー３−メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート５
．４９ｇ（収率７６％）ヲ得り。ＮＭＲ（δ、ｌ）ＭＳ
Ｏ−ｄ６）：　２．０１および２．０６（二つの一重課
、３Ｈ，ｌ）およびＬ異性体）　ｉ　３．２〜３．８　
（ｍ　、　２１−１　）　；５．０および５．１６（二
つのｄ　、ＩＨ）；５．２１　（Ｓ　、２Ｈ）；５．３
（ｓ　、２Ｈ）ｉ！５．（ｉ　〜５．９（ｍ、２Ｈ）　
；７．２〜８．５　（ｍ　、　１３Ｈ）　ｉ　９．２〜
９．４　（ｍ　、　１Ｈ）。

実施例−３ Ｐ−ニトロベンジルＤ、Ｌ−７−ＣＮ−第三ブトキン力
ルボニル−（３−ベンゾチェニル）クリシルアミドシー
３−メチル−３−セフェム−４−カルボキンレート Ｐ−ニトロベンジル７−アミノ−３−メチル−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート１９．２５ｇ（５５ｍＭ）
をテトラヒドロフラン３５０　ｍｌとアセトニトリル３
５０ｍ１に溶かし、攪拌したその溶液へ、Ｎ−エトキシ
カルボニル−２−工１−　ｌ−ノー１．２−ジヒドロキ
ノリン１３ｇを含むテトラヒドロフラン３５ＱｍＪにり
、Ｌ、Ｎ、ｉ三フトキシ力ルポニル−（３−ペンツチェ
ニル）クリシン１５３５ｙ（５０ｍＭ）を溶かした溶液
を一度に加えた。

その反応混合物を２５℃で５時間半攪拌した後、減圧Ｆ
で蒸発して溶媒を除き油状物質を得た。その油を酢酸エ
チル５００＋＋＋４ｆこ溶かし、水１５０ｍ１．５％炭
酸水素す）　ＩＪウム各々１５０ｆｉｌで２回、５％塩
酸各々１５０ｍＪで２回、再ひ水１５０ｍＪそして最後
に食塩水１５０　ｍｌで洗浄した。その溶液を乾燥後、
蒸発により溶媒除去してＰ−ニトロベンシルＤ、■、−
７−ＣＮ−第三ブトキシ力ルボニル−（３−ベンゾチェ
ニル）グリシルアミド’：］−３−メチル−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート３０．４５ｇ（収率９５％）
を得た。

元素分析：Ｃ３ｏＨ３ｏＮ４０８Ｓ２　として、計算値
：Ｃ，５６，４１蟇Ｈ，４，７３ｉＮ、８．７７゜測定
値：Ｃ，５６，４５ｉＨ，４，８８ｉＮ、８．６１゜Ｉ
Ｒ（ＫＢｒ）＋１７７４．１５２２．１３４８ａｎ−１
゜Ｕｖ（ＣＨ３０Ｈ）：λ２□５ε３２，０００．λ２
６５ε２１，０００゜ＮＭＲ（δ、ＤＭＳＯ−ｄ６）　
：　１．４　（Ｓ　、　９Ｈ）　ｉ２．０１および２．
０５（二つの５　、３Ｈ）　；　３．２８（ｓ　、ＩＨ
）；３．４８（ｍ、２Ｈ）；５．１０（二つのｄ、ＩＨ
）ｉ５．３８（１１，２Ｈ）；５．７０（ｍ、ＬＨ）；
７．３〜８．３（ｍ、９Ｈ）；９．１８（ｍ、２Ｈ）。

実施例−４ Ｐ−ニトロベンジル７−ＣＮ−第三ブトキシカルボニル
−（３−ベンゾチェニル）クリシルアミドレート Ｐ−ニトロベンジル７−アミノ−３−りｏｏ−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート４０６　ｍ９　（１，１ｍ
Ｍ）をテトラヒドロフラン１０ｄおよびアセトニトリル
１０−に溶かし、攪拌したその溶液へ、ヘーエトキシカ
ルボニルー２−エトキシ−１゜２−ジヒドロキノリン２
５９ｑ（１，０５ｍＭ）を含むテトラヒドロフラン１０
ｍ１にへ一第三ブトキシ力ルボニルー（３−ベンゾチェ
ニル）クリシン３０７ＦＷ（１ｍＭ）を溶かした溶液を
一度に加えた。その反応混合物を２５℃で２０時間攪拌
した後、減圧下で蒸発により溶媒を除去して油状物質を
得た。、その油状物質を酢酸エチル１００ｍ１に溶かし
、水５０ｄ、５％炭酸水水素ｌ−ＩＪウム水溶液各々５
０ｍ１で２回、５％塩酸各々５０ｍ／で２回、最後に水
５０ｍ１で洗浄した。有機層を乾燥した後、蒸発により
濃縮乾燥してＰ−ニトロベンジル７−ＣＮ−第三ブトキ
シカルボニル−（３−ベンゾチェニル）クリシルアミド
クー３−クロロ−３−セフェム−４−カルボキシレート
５１０■（収率７９％）を得た。ＮＭＲ（δ、ＤＭＳＯ
−ｄ６）：　１．４０　（Ｓ　、９Ｈ）；３．８１（Ａ
Ｂ　、２Ｈ）ｉ５．２１　（ｄ。

Ｊ＝４．５Ｈｚ　、ＩＨ）；５．４４（Ｓ　、２Ｈ）ｉ
５．７７（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、ＬＨ）；５．８５（ａｄ。

Ｊ　＝４．５）（Ｚ　、　９Ｈｚ　、　ＬＨ）　；　７
．２６〜８．３　（ｍ、１ＯＨ）；９．３３（ｄ、Ｊ＝
９Ｈｚ、ＩＨ）。

実施例−５ ｐ−二＋−ロベンジル７−（３−ペンツチェニル）グリ
シルアミド−３−クロロ−３−セフェム−４−カルボキ
シレート Ｐ−トルエンスルホン酸２５０＋ＩＩｆ（１，２ｍＭ）
を含むアセトニトリル２５−にＰ−ニトロベンジル７−
（Ｎ−％三フトキシ力ルボニルー（３−ベンゾチェニル
）クリシルアミドクー３−クロロ−３−セフェム−４−
カルボキシレート６２０η（０，９６ｍＭ）を溶かし、
その溶液を２５℃で１０分間攪拌し、次いで５℃に１６
時間保った。減圧下で蒸発して反応溶媒を除き、Ｐ−二
トロベンジル７−（３−ベンゾチェニル）クリシルアミ
ド−３−クロロ−３−セフェム−４−力Ｊレボキシレー
ト・ｐ−１−ルエンスルホン酸塩ヲ得り。ＮＭＲ（δ、
ＤＭＳＯ−ｄ６）：　２．３　（Ｓ　、３Ｈ）ｉ　３．
６５　。

３．９２　（ＡＢ　、　Ｊ＝１８Ｈｚ　、　２Ｈ）　；
　５．２　（ｄ。

Ｊ＝５．４Ｈｚ　、１）Ｉ）；ｓ、４４（ｓ　、２Ｈ）
ｉ５．９０　（ｄｄ　、　、Ｊ＝５．４Ｈｚ　、　８．
ｌＨｚ　、　ＬＨ）　；７．０５〜８．３０（ｍ、１３
Ｈ）；９．６８（ｄ、Ｊ＝８．ｌＨｚ、ＩＨ）。

このようにして生成した生成物を酢酸エチル２５ｍ１お
よび１０％炭酸水素ナトリウム水溶液２５ｍ１に溶かし
、盲機層を取り、乾燥後、溶媒を除去してＰ−ニトロベ
ンジル７−（３−ベンゾチェニル）クリシルアミド−３
−クロロ−３−セフェム−４−カルボキシレート２３０
〜を得た。

実施例−６ ７−（３−ベンゾチェニル）グリシルアミド−３−クロ
ロ−３−セフェム−４−カルボン酸５％パラジウム−炭
素２３０１’ｌ！ｊをエタノール２０ｍ１に懸濁し、そ
の懸濁液を６ｏ　ｐｓｉの水素の下、２５℃で３０分間
攪拌した。攪拌したこの混合物に、ＩＮＮ塩酸１ｍ語よ
びテトラヒドロフラン２．５ｍｌを含むメタノール５０
ｍ１ｉこｐ−二トロベンジル７−（３−ベンゾチェニル
）クリシルアミド−３−クロロ−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート（実施例−５で製造）　２３　Ｑ　Ｔｎ
９を溶かした７Ｓ敢を一度に加えた。その反応混合物を
２５℃で６０ｐｓｉの水素の下、２時間攪拌した後、濾
過し、ｐ液を約２ｍｌまで濃縮した。その溶液を水１０
ｍ１で稀釈し、ＩＮ水酸化ナトリウムを用いてｐＨを調
整して７．５にした。混合物を濾過した後、ＩＮ塩酸を
加えてｐＨ４，２５とした。沈澱した固体を濾過して集
め、７−（３−ベンゾチェニル）グリシルアミド−３−
クロロ−３−セフェム−４−カルホン酸６０りとして同
定した（高速液体クロマトグラフィーから７８％のＤ異
性体）。ＮＭＲ（δ。

ＤＭＳＯ−ｄ６）：　３．３８．３．７４　（ＡＢ　、
Ｊ＝１７．１Ｈｚ　、２Ｈ）；５．０２　（ｄ　、Ｊ＝
４．５Ｈｚ　、ＬＨ）、５．３１（Ｓ　、ＩＨ）；５．
６５（ｍ、ＩＨ）ｉ７．２〜８．１　（ｍ　、、５Ｈ）
　ｉ　８．６　（ｍ　、　ＩＨ）。

実施例−７ ｐ−＝　トロベンシル７−（３−ペンツチェニル）り゛
リシルアミドー３−メチルー３−セフェム−４−カルホ
キシレード ア施例−３の方法で製造したＰ−二トロベンジル７−Ｃ
ＩＮ−第三ブトキシカルホニルー（３−ベンゾチェニル
）グリシルアミドシー３−メチル−３−セフェム−４−
カルボ゛キシレート９．６＆（１５ｍＭ）を、ｐ−トル
エンスルホン酸・１水和物３．４２４７　（１８ｍＭ）
を含むアセトニトリル２１０ｍ１に溶かし、その溶液を
２５°Ｃ（こ３日間保った。

生成した沈澱物を濾過して集め、Ｐ〜ニトロベンジル７
−（３−ベンゾチェニル）クリシルアミド−３−メチル
−３−セフェム−４−カルボキシレート・Ｐ−トルエン
スルホン酸塩１水和物と同定した。その塩を１０％炭酸
水素す）　ＩＪウム水溶液６０ｒｎｌに溶かし、その溶
液を酢酸エチルで数回抽出した。抽出液をまとめ、水で
洗浄し、乾燥した後、減圧五で蒸発により濃縮乾燥して
Ｐ−ニトロベンジル７−（３−ベンゾチェニル）グリシ
ルアミド−３−メチル−３−セフェム−４−カルホキシ
レードア、９ＩＣ収率７６％）を得た。へＭＲ（δ、Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６）：　１．９９および２０４（二つの一重
線、３Ｈ，ＤとＬ異性体）　、　３．２〜３．６　（ｍ
。

２Ｈ）、；４．９（Ｓ　、２Ｈ）；５．ｔ（ｄ　、ＩＨ
）；５．３６（ｓ　、２Ｈ）；５．７（ｍ、ＩＨ）；７
．３〜８．２５（ｍ、ｌ０Ｈ）。

実施例−８ ７−（３−ベンゾチェニル）グリシルアミド−３−メチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸ＩＮ塩酸工Ｑｍｅお
よび５％パラジウム−炭素５．２９を含むメタノール１
５０ゴにＰ〜ニトロベンジ／ｌ／　７−　（３−ペンツ
チェニル）クリシルアミド−３−セフェム−４−カルボ
キシレート（実施例−７で製造）５．２ｇを溶かし、そ
の混合物を６０ｐｓｉの水素の下、２５℃で９０分間攪
拌した。反応混合物を濾過し、ｐ液を濃縮乾固してゴム
状物質を得た。そのゴム状物質を水４０ゴおよび酢酸エ
チル４０ｍ１に溶かし、その混合物にＩＮ水酸化ナトリ
ウムを加えて中和しｐＨ７，０とした後、有機層を除き
捨てた。水層をＩＮ塩酸により酸性化して−ｐＨ４，２
５とし、その酸水溶液を凍結乾燥してり。

Ｌ−’１−（３−ベンゾチェニル）グリシルアミド−３
−メチル−３−セフェム−４−カルホン酸１．６２ｇを
得た。異性体の分離は高速液体クロマトグラフィーによ
り達成された（Ｄ異性体２９９．２）ｎｇ、Ｌ異性体１
３１．７ノｉｌｊ／、　Ｄ、Ｌの混合物１０６６ｍｇ　
）。Ｄ異性体のＮ　Ｍ、　Ｒ（δ、Ｔ）ＭＳＯ−ｄ６　
）：１．９４．（Ｓ　、３Ｈ）；ｗａ、２ｏおよび３．
４３　（ＡＢ。

Ｊ＝１９．５Ｈｚ　、２Ｈ）ｉ４．９６（ｄ　、Ｊ＝４
．８４Ｉ（ｚ、ＬＨ）；ｗ５．０７（Ｓ、ＩＨ）；５．
６２（ｄｄ、Ｊ＝４．４Ｉ−（ｚ、ＬＨ）；７．２〜８
．１（ｌη。

６１］）。

実施例−９ ７−（３−ベンゾチェニル）グリシルアミド−３−メチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸１０％パラジウム−
炭素１，４ｇをエタノール５０ｍ１に懸濁し、その）び
濁液を５　Ｑ　ｐｓｉの水素の下、２５℃で３０分間攪
拌した。この念濁液に、ＩＮ塩酸２０ｍ１を含むメタノ
ール１５０ｍＪｉこＰ−ニトロベンジル７−（３−ベン
ゾチェニル）　りｌ）シルアミド−３−メチル−３−セ
フェム−４−カルボキシレート１３８ｇを溶かした溶成
を加えて希釈し、その反応混合物を５　Ｑ　ｐｓｉの水
素の下、２５℃で３時間攪拌した。触媒を沖過して除き
、そのＰ液を濃縮乾固してゴム状物質を得た。そのゴム
状物質を水５Ｑｍｌに懸濁し、ＩＮ水酸化ナトリウムを
加えてｐＨを７０に調整した。不溶性の物質を濾過して
除き、Ｐ液をＩＮ塩酸により酸性化してｐＨ４，５とし
た。その水性混合物を凍結乾燥して７−（３−ベンゾチ
ェニル）グリシルアミド−３−メチル−３−セフェム−
４−カルボン酸６４．３ｍｇ（５，９％）を得た。ＮＭ
Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６）は実施例−８で記載したものと同
一であった。

実施例−１０ Ｐ−ニトロベンジル７−（３−ペンツチェニル）グリシ
ルアミド−３−メチル−３−セフェム−４−カルボキシ
レート 実施例−１に記述したようにして製造したＰ−ニトロベ
ンジル７−４Ｎ−（３−クロロプロピルカルボニル）−
３−ベンゾチェニル〕クリシルアミド−３−メチル−３
−セフェム−４−カルボキシレート１．５４　／／　（
２，５ｍλ４）をアセトン２５０ｍ１、水１２５ｍ１お
よびテトラヒドロフラン２００ｍｆｆ１こ溶かし、その
溶液を５時間加熱還流した後、２５℃に冷却した。有機
溶媒を蒸発により除去し、水性混合物にＩＮＮ塩酸２ｍ
合加えて酸性化し、次いで濾過した。そのｐ液をＩＮ水
酸化す）　ｌ）ウムテ希釈してｐｉ（７，Ｑとし、生成
した沈澱を濾過して集め、乾燥してＰ−ニトロベンジル
７−（３−ペンツチェニル〕グリシルアミド−３−メチ
ル−３−セフェム−４−カルホキシレートロ　５６　Ｎ
１９　（収率５１６％）を得た。ＮＭａ（δ、ｃｐｃ＋
　　）：２．１０（Ｓ　、３Ｈ）；３．０１−３．６０
（ＡＢ　、２Ｈ）ｉ４．９１（ｄ　、ＬＨ）’、４．．
９６（ｄ　、ｌ１ｌ）。

５．２５（Ｓ　、２Ｈ）；ｓ、７ｓ（すｄ、、　ｌ　１
−１　）　；７．２０〜８．２０（ｍ、ｌ（）。

このようにして生成した化合物の水素化分解により７−
（３−ベンゾチェニル）クリシルアミド−３−メチル−
３−セフェム−４−カルボン酸ヲ得た。

実施例−１１ Ｄ、Ｌ−アリル７−〔Ｎ−アリルオキシカルボニル−（
３−ベンゾチェニル）クリシルアミドジ−３−メチル−
３−セフェム−４−カルボキシレートＮ−エトキシカル
ボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン５．
１８ｇ（２１ｍＭ）を含むテトラヒドロフラン２００ｍ
１に参考例−５のようにしてつくったり、Ｌ−Ｎ−アリ
ルオキシカルボニル−（３−ベンゾチェニル）グリシン
５．８２１ｉ’（２０ｍＭ）を溶かし、この溶液を、ア
リル７−アミン−３−メチル−３−セフェム−４−カル
ボキシレート５．６９　（２’　４　ｍＭ　）をアセト
ニトリル２００ｍ１に溶かした溶液へ一度に加えた。そ
の反応混合物を２５℃で１６時間攪拌した後、溶媒を蒸
発して濃縮し油状物質を得た。その油状物質を酢酸エチ
ル１１に溶かし、水５００＋＋＋＃で１回、５％炭酸水
素ナトリウム水溶液各々２５０ゴで２回、５％塩酸で２
回、再び水２５０−そして最後に食塩水２５０　ｔｅｌ
で洗浄した。その溶液を乾燥後、減圧下で溶媒を蒸発に
より除きり、Ｌ−アリル７−〔ヘーアリルオキシ力ルポ
ニル−（３−ペンツチェニル）クリシルアミドジ−３−
メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート１０．４
７ｇ（収率９９％）を得た。

元素分析：Ｃ２，Ｈ２，Ｎ３０６Ｓ２として、計算値二
〇。

５６．９１暮Ｈ，４，７０ｉＮ、７．９６ｏ測定値：Ｃ
２５７，０９、Ｈ，４，９４；Ｎ、７．７９゜ＮＭＲ（
δ。

ＤＭＳＯ−ｄ６）：　２．００および２．０５（二つの
一重線、３Ｈ、ＤおよびＬ異性体）；３．１８〜３８０
（ｍ　、　２Ｈ）　ｉ　４．４．５〜６．１０　（ｍ　
、　１３１（）　；７．３〜８．１　（ｍ、５Ｈ）；Ｗ
９．１〜９．３５　（”　。

Ｉ　Ｉ−１）。

実施例−１２ ＤおよびＬ−７−（３−ベンゾチェニル）クリシルアミ
ド−３−メチル−３−セフェム−４−カルホン酸 四酢酸鉛７２＃ｌ　Ｏ，３２ｍＭ）を、トリフェニルホ
スフィン４１９＋１Ｉｉｊ（１，６ｍＭ）を含むアセト
ン５Ｑｍ／に溶かし、その溶液を２５℃で３０分間攪拌
した後、５℃に冷却し、これを、実施例−１１からの１
〕ルーアリル７−Ｎ−アリルオキシカルボニル−（３−
ベンゾチェニル）　りＩＪシルアミド−３−メチル−３
−セフェム−４−カルボ牛シレートロ、７４ｇ（１２，
８ｍＭ）を含むアセトン３０ｍ１を加えて希釈した。そ
の冷反応混合物を１０分間攪拌し、次いで水素化トリブ
チルスズ７、３６　ｍｌ　（２８，２ｍＭ）を一度に加
えた。反応混合物を０〜５℃で１時間攪拌した後、ＩＮ
Ｎ塩酸５ｍ合加えて稀釈し、さらに１０分間攪拌した。

その反応混合物を水２５−に加え、ｎ−ヘキサン各々５
Ｑｍ６で２回洗浄した後、ＩＮ水酸化すｌ−ＩＪウムに
よりｐＨを４．５４こ調整した。その溶液を、有機溶媒
を蒸発することによって濃縮すると、生成物が沈澱して
米たのでこれを濾過して集め、凍結乾燥してり、Ｌ−７
−（３−ベンゾチェニル）グリシルアミド−３−メチル
−３−セフェム−４−カルボン酸４．１２ｇ（収率８０
％）を得た。このようにして得た生成物の一部（３，６
２５９）を高速液体クロマトグラフィーによりさら（こ
精製して、Ｌ−７−（３−ベンゾチェニル）グリシルア
ミド−３−メチル−そのＤ異性体１．０７５ｇを得た。

元素分析”　Ｉ　８　■ＪＩ　Ｔ、”３９４・京７２と
して、計算値：Ｃ２５３，５８；Ｈ，４，２５、Ｎ、１
０．４１゜測定値二Ｇ、５３．９４ｉＨ，４，２２ｉＮ
、１０．６２゜実施例−１７３ ７−〔α−メト千レジイミノ−α−６−フルオロ−３−
ベンゾチェニル）アセトアミドシー３−メチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸 参考例−１で得たα−メトキシ−ｄ−（６−フルオロ−
３−ペンツチェニル）酢酸２．７０ｇ（１０，７ｍＭ）
を、塩化オキサリル２．８　ｍｌおよびＮ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド４滴を含むベンゼン６０＋Ｉ
ｌｌに溶かし、その溶液を窒素気流下、２５℃で２時間
攪拌した。次いで、減圧下で蒸発により溶媒を除去して
、塩化α−メトキシ−α−（６−フルオロ−３−ベンゾ
チェニル）アセチルを得た。その酸塩化物をアセトン６
０ｍ１に溶かし、炭酸水素ナトリウム２．８４９　（３
３，８ｍＭ　）を含む水１２０ｍ１およびアセトン６０
ｍ１に７−アミノ−３−メチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸２．４１ｇ（１１，３ｍＭ）を溶かした冷溶液
（５℃）（こ、攪拌しなから加えた。その反応混合物を
５℃で２時間攪拌した後、２５℃へ温めさらに２時間攪
拌した。

反応混合物をＩＮ塩酸で稀釈してｐＨ７，５にし、０℃
に１２時間保った。蒸発により反応混合物からアセトン
を除去した後、水性混合物をＩＮ塩酸で酸性化してＰＨ
２とし、その酸水溶液層をジクロロメタンで数回抽出し
た。有機抽出液をまとめ、食塩水で洗浄し、乾燥した後
、減圧下で蒸発により溶媒を除去して７−〔α−メトキ
シイミノ−α−（６−フルオロ−３−ベンゾチェニル）
アセトアミドシー３−メチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸５．０２ｇ（１００％）を得た。ＮＭＲ（δ。

ＣＤＣｌ５）：　２．２４　（Ｓ　、３Ｈ）；　４．０
４および４．１５（二つの一重線、３Ｈ）ｉ５．０８お
よび５．１１（二つのｄｄ　、　ＩＨ）。Ｉ　Ｒ（ＣＨ
Ｃ１３）：１７７４０−１（β−ラクタム）。

実施例−１４〜１６ 実施例−１３の一般的な手法に従って、次のような化合
物類を製造した。

７−〔α−メトキシイミノ−α、−（７−フルオロ−３
−ベンゾチェニル）アセトアミ）’）−３−メチル−３
−セフェム−４−カルボン酸、ＩＲ（１ ＣＨＣ１３）：１７８２０１１　　（β−ラクタム）。

７−〔α−メトキシイミノ−α−（４−フルオロ−３−
ベンゾチェニル）アセトアミド）−３−メチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸、元素分析：Ｃ２，Ｈ４６Ｎ３
０５５２Ｆとしそ、計算値：Ｃ，５０，７７、Ｈ，３，
５９、Ｎ、９．３５　　ｉＦ　　。

４．２３゜測定値：Ｃ，５０，９３ｉ）（，３，７５；
Ｎ。

９．０７　ｉ　Ｆ　、　４．４４゜ＮＭＲ（δ、ＣＩ）
Ｃ１０）：２．２２（Ｓ　　、３Ｈ）、４．０４（Ｓ　
　、３Ｈ）；５．０９（ａ、ＬＨ）ｉ５．９（ｃｔａ、
１）Ｔ）ｉ６．９８〜７．６３（ｍ、６Ｈ）。

７−〔α−メトキシイミノ−α−（５−フルオロ−３−
ペンゾチェニルノアセトアミド）−３−メチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸、ＩＲ（ＣＨ”３　）　＋　１
７７８ｔｙｒｒ　’　（β−ラクタム）、ＮＭＲ（δ、
ＣＤＣｌ５）　　：　２．２３．（Ｓ　、　３Ｈ）　、
　４．０９　（ｓ　、　３ｌ−１）　；　５．１および
５．１３（二つのｄｄ、ＩＨ）；５．ｇおよび５．９４
（二つのｄｄ、ＩＨ）。

実施例−１７ Ｄ−７−（６−フルオロ−３−ペンツチェニル）グリシ
ルアミド−３−メチル−３−セフェム−４−カルボン酸 ７−〔α−メトキシイミノ−α−（６−フルオロ−３−
ベンゾチェニル）アセトアミド）−３−メチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸５．０．１ｇ（１１，１ｍＭ）
を、水２５ｍ１およびギ酸５０ｍ１を含むメタノール５
’０’ｍｌに溶かし、冷却（５℃）して攪拌したその溶
液へ、亜鉛粉末２．７０９　（４１，３ｍＭ）を少量ず
つ２５分間かけて加えた。その反応混合物を添加終了後
さらに２時間攪拌した後、Ｅ過した。減圧下で溶媒を蒸
発してそのＦ液を濃縮乾固し、黄色ゴム状物質を得た。

その物質をジエチルエーテルを用いて摩砕し、真空中で
乾燥した後、Ｄ、Ｌ−７−（５−フルオロ−３−ベンゾ
チェニル）クリシルアミド−３−メチル−３−セフェム
−４−カルボン酸５．３６９を得た。その生成物、の１
ｇを、シリカゲルの高速液体クロマトグラフィーにかけ
、アセトニトリル−酢酸グラジェントで溶出して精製し
、Ｌ−７−（６−フルオロ−３−ベンゾチェニル）グリ
シルアミド−３−メチル−３−セフェム−４−カルボン
酸’１４９π９．そのＤおよびＬ異性体の混合物６０ｍ
ｆ／ならびにＤ異性体３１８〜を得た。

Ｄ異性体の元素分析：Ｃｌ８Ｈ１６Ｎ３０４Ｓ２Ｆとし
て、計算値：Ｃ，５１，３０壬Ｈ、３，８３；Ｎ　、　
９．９７；Ｆ、４．５１゜測定値：Ｃ，４９，２７；Ｈ
，３，９７；へ、９．１４；Ｆ、４．４８゜Ｉ　Ｒ（Ｃ
ＨＣＩ３）　　：１７６３ｃ＋＋＋’（βラクタム）。

実施例−１７の一般的な手法に従って次のような化合物
類を製造した。

Ｄ−７−（５−フルオロ−３−ペンツチェニル）クリシ
ルアミド−３−メチル−３−セフェム−４−カルボン酸
、Ｉ　Ｒ（ＣＨＣＩ　３）　：　１７６１０ｎ　’（β
−ラクタム）。ＮＭＲ（δ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．０
１（ｓ、３Ｈ）；３．３５（ｄｄ　、２Ｈ）；２８〜４
．２（幅広、３Ｈ）；５．０（Ｓ、２Ｈ）；５．６２（
ｄ　　、ＬＨ）；７．２３　（ｍ、ＩＨ）ｉ７．７５〜
８．１０　（ｍ　、　３Ｈ）　ｉ　９．２　（幅広、１
．Ｈ）。

Ｄ−７−（４−フルオロ−３−ベンゾチェニル）クリシ
ルアミド−３−メチル−３−セフェム−４−カルボン酸
、ＮＭＲ（δ、ＤＭＳＯ−ｄ６）　：１．９９　（Ｓ　
、　３Ｈ）　；　２．９〜４．０　（幅広イｍ、５Ｈ）
ｉ５．ｏｌ（Ｓ、、ＩＨ）；５．０２（ｄ、ＩＨ）：５
．６１（ｄ、ＬＨ）；７．０５〜７．９０（ｍ、４Ｈ）
；８．９１（幅広、ＩＨ）。

Ｄ−７−（７−フルオロ−３−ベンゾチェニル）クリシ
ルアミド−３−メチル−３−セフェム−４−カルボン酸
、ＮＭＲ（δ、ＤＭＳＯ−ｄ６）＋１．９９（Ｓ　、３
Ｈ）ｉ５．ｏ（ｍ、２Ｈ）ｉ５．６５（ｄ　、　ＩＨ）
　ｉ　７．２　Ｎ７．９５　（ｍ　、　４Ｈ）。

Ｌ−７−Ｃ７−フルオロ−３−ベンゾチェニル）クリシ
ルアミド−３−メチル−３−セフェム−４−カルボン酸
、Ｉ　Ｒ（ＣＨＣＩ３χ：１７６１Ｃ）ｆｆ−１（β−
ラクタム）。

元素分析二Ｃｌ８Ｈ１６Ｎ３Ｆ０４Ｓ２として、計算値
：Ｃ，５１，，３０；Ｈ，３，８３；Ｎ、９．９７；Ｆ
。

４．５１゜測定値：Ｃ，４９，７９；Ｈ，３，７１、Ｎ
。

９．６４；Ｆ、４・２１０ 実施例−２２ ７−〔σ−メトキシイミノーα−（６−メトキシ−３−
ベンゾチェニル）アセトアミドクー３−メチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸 α−メトキシイミノ−α−７（６−メドキシー３−ベン
ゾチェニル）酢酸（参考例−８で得た）６１０１ｎｇ（
３，７ｍＭ）を、塩化オキサリル１．１　ａｔｅ（１２
，６ｍＭ）およびＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２滴を
含むベンゼン５０ｍ１に溶かし、その溶液を室温で１時
間攪拌した。減圧下で蒸発により溶媒を除去して塩化α
−メトキシイミノ−α−（６−メドキシー３−ベンゾチ
ェニル）アセチルを油状物質として得た。

このようにして得た生成物をアセトン４０ｔ／に溶かし
、この溶液を、炭酸水素ナトリウム９３２〜（１１，１
ｍＭ）を含む水７５ｄおよびアセトン４０ｍ１に７−ア
ミノ−３−メチル−３−セフエム−４−カルホン酸ｓ　
３　ｏｍｇ（３，８５ｍＭ）を溶かして冷却（１０℃）
攪拌した溶液へ、３０分間かけて滴−ドして加えた。滴
加後、反応混合物を２５℃に温め、さらに９０分間攪拌
した。有機溶媒を蒸発して除去し、水性混合物に酢酸エ
チルを加えて層にしＩＮ塩酸で酸性化してｐＨ２，５、
とした。

その有機層を分離し、水で洗浄して乾燥した後、蒸発に
より濃縮乾固して７−〔α−メトキシイミノ−α−（６
−メドキシー３−ベンゾチェニル）アセトアミドシー３
−メチル−３−セフェム−４−カルボン酸８５５　ｍｇ
を得た。

元素分析：Ｃ２ｏＨ１９Ｎ３０６Ｓ２として、計算値：
Ｃ１５２，０６、Ｈ’、　４．１２　ｉＮ、　９．１１
゜測定値：Ｃ２５１，７９；Ｈ，４，１４１，８，７７
ｏＮＭ’Ｒ（δ。

ＤＭＳＯ，−ｄ６）：２．０２（Ｓ　、３Ｈ）；３．３
４　。

３．５４　（Ａｌ１　、　、Ｊ　＝１８．０３Ｈｚ　、
、　２１４）　ｉ３．８３（Ｓ　、３Ｈ）、３．９８（
Ｓ　、３Ｈ）；５．１３（ｄ。

Ｊ＝４．４Ｈｚ　、ＩＨ）ｉ５．７４（ｄｄ　、Ｊ＝４
．４Ｈｚ　、７．９ｌ−１ｚ’、ＬＨ）；７．０５（ｄ
ｄ、Ｊ＝２−４Ｈｚ　、８．７９Ｈｚ　、ＬＨ）ｉ７．
５９（ｄ、Ｊ＝２−４Ｈｚ　　、ＩＨ）ｉ７．６５　　
（Ｓ　　、１Ｂ）ｉ８．４１　（ｄ。

Ｊ＝８．７９Ｈｚ　　、ｌｌ−１）；９．７３（ｄ　、
Ｊ＝７．９Ｈｚ、ｉｎ）　　。

実施例−２３ Ｄ−７−（６−ノドキシ−３〜ペンツチエニル）グリシ
ルアミド−３−メチル−３−セフェム−４−カルボン酸 ７−〔σ−メトキシイミノ〜α−（６−メドキシー３−
ベンゾチェニル）アセトアミド）　−３−メチル−３−
セフェム−４−カルボン酸（実施例−２２で得た）　３
０９ｍｙ（０，６７ｍＭ）をＮ、Ｎ　−ジメチルホルム
アミド０．５　ｍｌおよびギ酸１０　ｍｌの混合物に溶
かし、冷却（５℃）して攪拌したその浴液に亜鉛粉末１
７０１１１（２，６ｍＭ）を一度に加えた。反応混合物
を１時間攪拌した後、シーライトル過励剤を通して濾過
した。濾過ケークをメタノール各々１０ｍ１で２回、水
ＩＱｍ（！で１回、そして再びメタノール１０ｍＪで洗
浄した。そのＦ液を、減圧下で溶媒を蒸発させて濃縮乾
固し、その生成物をジエチルエーテル２５Ｉ＋Ｉｌて摩
砕した後、水２０ｍ１ｉこ懸濁して碩結乾燥しり、Ｌ−
７−（６−メドキンー３−ベンゾチェニル）グリシルア
ミド−３−メチル−３−セフェム−４−カルボン酸２９
０　〃Ｉ＆を得た。異性体を分離するためにこの生成物
を高速液体クロマトクラフィーにより精製しＤ−７〜（
６−メドキシー３−ベンゾチェニル）グリシルアミド−
３−メチル−３−セフェム−４−カルボン酸４２．４　
ｍｙを得た。ＮＭＲ（δ、Ｄ２０　）　　：　１．８２
（Ｓ　　、　３）１）　　；　２．９７　、３．４０　
（ＡＢ　、　Ｊ＝−１７，９Ｈ２，２Ｈ）；　３．９２
（Ｓ　、３Ｈ）；　５．００　（ｄ。

Ｊ　＝４．３ｌ−１ｚ　　、　１）Ｉ）　　；　５．６
２　（ｓ　　、　ＬＨ）　　；５．７０（ｄ、Ｊ＝４．
３Ｈｚ　、ＩＨ）ｉ　７．１６〜７、ｓ４（ｍ、４Ｈ）
。

上に述べた一般的手法番こ従って、次のようなヘンゾチ
ェニルグリシルセファロスポリン類をＭ＆する。

７−（５−クロロ−３−ベンゾチェニル）　りｌ）シル
アミド−３−メチル−３−セフェム−４−カルボン酸 ７−（６−クロロ−３−ペンツチェニル）クリシルアミ
ド−３−メチル−３〜セフェム−４−カルホン酸 ７−＜４．７−’；クロロ〜３−ペンツチェニル）グリ
シルアミド−３−メチル−３−セフェム−４−カルボン
酸 ７−（５−メトキシ−３−ベンゾチェニル）クリシルア
ミド−５−メチル−３−セフェム−４−カルボン酸 ７−（６−ヒｔ’ロキシー３−ベンゾチェニル）クリシ
ルアミド−３−メチル−３−セフェム−４−カルボン酸 ７−（６−メチルスルホニルアミノ−３−ベンゾチェニ
ル）クリシルアミド−３−メチル−３−セフェム−４−
カルホン酸 実施例−３０ Ｄ−７−（３−ベンゾチェニル）クリジルアミ１−′−
３−メチルー３−セフェムー４−カルホン酸Ｄ−（３−
ベンゾチェニル＞　グ’Ｊシン（蚕考例−６で得た）１
．０３５ｇ（５ｍＭ）を、テｌ−ラヒトロフラン２５ｍ
１および水２５ｍ１中てジ第三ブチルジカーポネ−１・
１．２ｍｌ　（５，２ｍＭ　）と反応させて、Ｄ　−Ｎ
　−ｉ４三フトキシ力ルポニル−３−ベンゾチェニルグ
リシンへと変換した（１．５０８ｇ、収率９８％）。実
施例−３の手法に従って、Ｄ−Ｎ−１三ブトキシカルボ
ニル−（３−ベンゾチェニル）グリシン１．３８９　（
４，５ｍＭ）をＥＥＤＱ］、、１．７９　（４，７ｍＭ
’）の存在下でＰ−ニトロベンジル７−アミノ−３−メ
チル−３−セフェム−４−カルボキシレート１．７３９
　（４，９ｍＭ）　、！：反応させＰ−ニトロベンジル
Ｄ−７−（Ｎ−％三ブトキシカルボニルー（３−ベンゾ
チェニル）　りＩＪシルアミド〕−３−メチル−３−セ
フェム−４−カルボキシレート２．６７３ｇ（収率９３
％）を得た。

このようにして得た化合物２．５６９　（４ｍＭ）をア
セトニトリル１８０−に溶かし、攪拌したその溶液に、
Ｐ−トルエンスルホン酸１．６７ｇ（８，８ｍＭ）を含
むアセトニトリル２０ｄを一度に加えた。その反応混合
物を２４℃で３時間攪拌した後、生じた沈澱物を濾過し
て集め（Ｌ６８８９した。さら（こ生じた沈澱物を濾過
して集め（０，５７６ｇ）、沈澱物をまとめて、Ｐ−二
トロベンジルｌ〕−７−（３−ベンゾチェニル）グリシ
ル了ミドー３−メチルー３−セフェム−４−カルホキシ
レー１−　ｐ　−１−ルエンスルホネート・１水和物２
．２６ｇ（収率７８％）と同定した。その生成物はＮ　
Ｍ　Ｒの解析から１００％純粋なり異性体であることが
確言忍された。ＮＭＲ（δ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：　１．
９７（Ｓ　、３Ｈ）１．２８　（Ｓ　、３Ｈ）；ａ、ａ
ｏ　。

３．５２（ＡＢ、Ｊ＝１９．３Ｈ７，２Ｈ）；３．３２
（ｓ　　　、２１１）　　　；５．０５（ｄ　　　、Ｊ
＝４．５Ｈ２、Ｉ　Ｈ）；５．３６（Ｓ　、２Ｈ）；５
．４６（ｂｒ、ｓ、ＩＨ）ｉ５．７９（（Ｉｄ　、Ｊ＝
４．５Ｈｚ　、８．ｌＨｚ　、ＩＨ）　；　７．１〜８
．３　（ｍ　、　９Ｈ）　；　８．７　（ｂｒ、ｓ、　
３Ｈ）；９．５８（ｄ　、Ｊ＝ｓ、ｔＨｚ　、］、ＩＨ
。

上のトンレート塩２．２０　ｆ／　（３，０３ｍＭ）を
ジクロロメタン２５ｆ）ｍｌおよび５％炭炭酸水ナナト
リ　　　　　　　；。

ラム水溶液２００＋＋＋Ｊと共に５分間攪拌した後、有
機層を分離し、乾燥して、溶媒を減圧下で蒸発により除
きＰ−二トロベンシルＤ−７−（３−ベンゾチェニル）
クリシルアミド−３−メチル−３−セフェム−４−カル
ボキシレート１．６０７ｇ（収率９８．５％）を得た。

その生成物をメタノール１００ｍとエタノール２１　ｍ
ｌの混合液中に溶かし、５％パラジウム−炭素２，２ｇ
の存在下、室温、６０ｐｓｉの水素の下で３時間水素化
した。反応混合物を濾過して触媒を除き、触媒を、水１
０ｍ１！を含むメタノールＩＱｒａｌ、次いでメタノー
ル各々１０ｍｇで３回洗浄した。そのｐ液を約２０−の
容積まで濃縮した後、水ＬＯｍｌで稀釈し、酢酸エチル
４０ｍ１を加えて層をつくった。ＩＮ塩酸を加えてｐＨ
を７．０に調節し、水層を分離して酸性化しｐＨ４，６
とした。その溶液を５℃に１２時間保った後、生成した
白色沈澱物を沖過して集め、風乾してＤ−７−（３−ベ
ンゾチェニル）グリシルアミド−３−メチル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸８７５ｍｇ　（収率７３％）を得
た。高速液体クロマトグラフィーからその生成物は１０
０％純粋なり異性体であることがわかった。

元素分析”　ｌ１ｌＨ１７Ｎ３０４”’２　　として、
計算値：Ｃ，５３，５８，Ｈ，４，２５，Ｎ、１０．４
１゜測定値：Ｃ，５３，２０；Ｈ，４，４４；Ｎ、９．
８８゜Ｎ　Ｍ　Ｒ（δ、Ｄ２０−ＤＣ：Ｉ）　　：　２
．０１　ＣＳ　、　３Ｈ）　；３．０９　、３．３３　
（ＡＢ　、　Ｊ＝１８．ｌＨｚ　、　２Ｈ）；　５．０
１　（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ　、ＩＨ）；５．６４（ｄ、
Ｊ＝４．４Ｈ２，ＩＨ）；５．７５（ｓ　、ＩＨ）　；
　７．５〜８．０　（ｍ　、　５Ｈ）。

実施例−３１ Ｐ−二トロベンジルＤ、Ｌ　−７’−［：へ−Ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル−（３−ベンゾチェニル）
クリシルアミドシー３−メナルー３−セフェム−４−カ
ルボキシレート（実施例−２で得たＪ　７１７■（１，
０ｍＭ）を、５％パラジウム−炭素１．（ｌおよび１Ｎ
塩酸４．０　ｍｌを含むエタノール１０罰とテトラヒド
ロフランｉｏｏｍｇの〆足台液中に懸濁し、その懸濁液
を５　Ｑ　ｐｓｉの水素下、２４℃で３時間攪拌した。

その反応混合物を濾過し、Ｐ液を水で稀釈した後、約２
Ｑｍｌへ濃縮して酢酸エチル各々３０ｒｎｌで３回洗浄
し、１１Ｎ塩酸を加えて酸性化しｐＨ４，３にした。そ
の酸性反応混合物を凍結乾燥して、Ｄ、Ｌ−７−（３−
ベンゾチェニル）グリシルアミド−３−メチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸（収率１５％）を得た。ＮＭＲ
（Ｄ・２Ｏ−ＤＣｌ）からその生成物は約６０％のＤ異
性体と約１１のし異性体から戊ることかわかった。

実施例−３２ クロマトグラフィーによるＤおよびＬ異性体の分離 実施例−２で得たＰ−二トロベンジルＤ、Ｌ　−７−Ｃ
Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−（３−ベン
ゾチェニル）グリシルアミド）−３−メチル−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート２ｇをジクロロメタン５０
０ｍＪｆこ溶かし、１５ｇのシリカゲル６０とスラリー
にした。溶媒を除去し、混合物を、トルエン中３００ｇ
のシリカゲル６０の詰った８０×１５ｃ７ｎカラムに入
れた。そのカラムを、トルエン中５％酢酸エチル（容積
比）２１からトルエン中２０％酢酸エチル２βへのグラ
ジチル４１で溶出した。２分毎（こ２５ｍ１の両分を集
めた。、、ＮＭＲおよび薄層クロマトクラフィー分析か
ら、画分１９８〜２０９にＰ−ニトロベンジル１ｌ−７
−ＣＮ−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル＝（３−
ベンゾチェニル）クリシルアミドシー３−メチル−３−
セフェム−４−カルボキシレ−ｌ−（３４７Ｗｒｆ／、
収率３５％）か含まれており、画分２１０〜２４５にＤ
とＬ異性体混合物１．１６３ｇそして画分２４６〜２７
６にＬ異性体１５８　ｍｆ／が含まれていることがわか
った。

その実験を、３５０ｇのシリカゲルの詰ったカラムを用
い、トルエン中１０％酢酸エチル（容積比）ｌからトル
エン中２０％酢酸エチルへ２ｅのグラジェントで溶出し
、最後にトルエン中２０％酢酸エチル４１で溶出して繰
返した。両分２０１〜２２６をまとめ濃縮乾固してＰ−
ニトロベンジルＤ−７−ＣＮ−ｐ−二トロペンジルオキ
シ力ルボニル−（３−ベンゾチェニル）クリシルアミド
シー３−メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート
４９２７η（収率４９％）を得た。

実施例−３３ Ｄ−７−Ｃ３〜ベンゾチエニル）グリシルアミド−３−
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸実施例−３２で
得たＰ−ニトロベンジルＤ−７−（Ｎ−ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル−（３−ベンゾチェニル）クリジ
ルアミｌ’）−３−メチル−３−セフェム−４−カルボ
キシレート７７２＊（１，０７ｍＭ）を、ＩＮ塩酸４，
５ｄおよび５％パラジウム−炭素１．２ｇを含むテトラ
ヒドロフラン９０−とエタノール１２ｍ１の混合液に溶
かし、その混合物を５Ｑｐｓｉの水素下、２５℃で３時
間攪拌した。反応混合物を濾過し、ｐ液を濃縮し、水で
稀釈した後、凍結乾燥してＤ−７−（３−ベンゾチェニ
ル）グリシルアミド−３−メチル−３−セフェム−４−
カルボン酸２７３　ｍｆｔヲ得た。ＮＭＲは実施例−８
で記載したものと同一であった。

実施例−３４ Ｐ−ニトロベンジルＤ−７−ＣＮ−ｆ４三ブトキシカル
ボニル−（３−ベンゾチェニル）　ケＩＪシルアミド〕
−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボキシレート アメリカ合衆国特許３，９９４，８８４に記述されたよ
うにして生成したＰ−ニトロベンジル７−アミノ−３−
ビニル−３−セフェム−４−カルボキシレート４５１１
ｆｆ＆（１，２５ｍＭ）を、Ｄ−へ−第三フトキシ力ル
ボニルー（３−ベンゾチェニル）グリシン４１５ｍ９Ｃ
１，３５ｍＭ）およびＮ−エトキシカルボニル−２−エ
トキシ−１，２−ジヒドロキノリン３５８１１９Ｃ１，
４５ｍＭ）を含むテトラヒドロフラン１０ｍ１に溶かし
、その溶液を２５℃で１６時間攪拌した。その反応混合
物を濃縮乾固して油状残渣を得、その油状物質を酢酸エ
チル５０−および１０％炭酸水素ナトリウム水溶液５０
ゴに溶かした。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液１０罰で１回、水で１回、ＩＮ塩酸各々１０ｍ
１で２回、再び水、そして最後に食塩水１０耐で洗浄し
た。その溶液を乾燥し、溶媒を蒸発！こより除去してＰ
−ニトロベンジルＤ−７−（Ｎ−ｉ三フトキシカルボニ
ルー（３−ベンゾチェニル）グリシルアミド〕−３−ビ
ニル−３−セフェム−４−カルボキシレート７０（１＆
（収率８６％）を得た。

元素分析：Ｃ３１Ｈ３，Ｎ４０８Ｓ２として、計算値：
Ｃ１５７，２２；Ｈ，４，６５ｉＮ、８．６１゜測定値
：Ｃ２５７，５２ｉＨ，４，７８ｉＮ、８．５５６実施
例−３５ Ｄ−７−（３−ベンゾチェニルグリシルアミド）−３−
ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸Ｐ−ニトロベン
ジルＤ−７−ＣＮ−’Ｊ三ジブトキシカルボニル−３−
ベンゾチェニル）クリシルアミドシー３−ビニル−３−
セフェム−４−カルボキシレート４６ｏｍｙ（ｏ、７ｍ
Ｍ）を、９８％蟻酸５−を含む水２．５　ｍｌとメタノ
ール２０縦の混合液に溶かして攪拌したその溶液に亜鉛
粉末３００ｍｇを一度に加えた。その反応混合物を３０
分間、超音波処理した後、濾過した。ｐ液を水５ｍｌで
稀釈し、酢酸エチル各々２０ｍ１で３回抽出した。その
抽出液をまとめ、水および食塩水で洗浄し、乾燥した後
、溶媒を蒸発して除去し赤色固体５４０ＴＴＩ９を得た
。その固体をジクロロタタフ２０ｍ門こ溶かし、その溶
液を２５℃に１２時間保った。その混合物を濾過し、Ｐ
液を濃縮乾固して７−Ｄ−〔Ｎ−第三ブトキシ力ルポニ
ル−（３−ベンゾチェニル）クリシルアミドシー３−ビ
ニル−３−セフェム−４−カルボン酸３２０πｇを得た
。Ｎ　Ｍ　Ｒ（δ、ＤＭＳＯ−ｄ６）　　：　１．３８
　（Ｓ　、９Ｈ）；　３．２〜４．２　（ｍ　、　２Ｈ
）　；　５．０〜５．９　（ｍ　、　５１−１　）　。

６．６〜７．１　（ｍ　、　ＬＨ）　；　７．２〜８．
１　（ｍ　、　５）（）；９．２ｓ（ｄ、ＩＨ）。

上で得た生成物を、トリフルオロ酢酸１扉ｌを含むジク
ロロメタン１０ｄに溶かし、その溶液を２５℃で２時間
攪拌した後、濃縮乾固して橙色の泡状物３３０■を得た
。その泡状物をアセトニトリルＩＱｍｌ＋こ溶かし、そ
の溶液にジイソプロピルエーテルを滴下して希釈した。

生じた沈澱物を濾過して集め、風乾してＤ−７−（３−
ベンゾチェニル　　　　　　　１゜グリシルアミド）−
３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸・トリフル
オロ酢酸塩１９０７ノｌｆ／を得た。ＵＶ　（ＥｔＯＨ
）：　λ　　２２５ε２８，０００゜ａｘ ＩＲ（ＫＢｒ）：１７６９ｃＭ　’　（β−ラクタム）
。

元素分析：Ｃ２１Ｈ１８Ｎ３０６Ｓ２Ｆ３　として、計
算値：Ｃ，４７，６３ｉＨ，３，４３ｉへ、？、９４．
Ｆ。

１０．７６゜測定値：Ｃ，４７，８６ｉＨ，３，５１ｉ
Ｎ、８．１８　；Ｆ、１０．５３゜ 実施例−３６ Ｄ−７−（４−クロロ−３−ベンゾチェニル）グリシル
アミド−３−メチル−３−セフェム−４−カルボン酸 α−メトキシイミノ−α−（４−クロロ−３−ベンゾチ
ェニル）酢酸をベンゼン中で塩化オキサリルおよびＮ、
Ｎ−ジメチルホルムアミドと反応させ、塩化α−メトキ
シイミノ−α−（４−クロロ−３−ベンゾチェニル）ア
セチルを得た。この酸塩化物１．４７　ｇ（５，４５ｍ
Ｍ）を７４　ドア　３０　ｍｌに溶かし、その溶液を、
炭酸水素ナトリウム１，３７ｇ（１６，３５ｍＭ）を含
む水３０ｄおよびアセトン３０ゴの混合液に７−アミノ
−３−メチル−３−セ；７エムー４−カルボン酸１．２
２ｇ（５，７ｍＭ）を溶かし冷却（５℃）攪拌した溶液
へ、１０分間を要して滴下して加えた。その反応混合物
を添加終了後０〜５℃で３０分間攪拌した後、２０℃に
温ため、さらに２時間攪拌した。反応混合物を約３０ｍ
１の容積まで濃縮し、水２０ｍ１で稀釈して、酢酸エチ
ルで数回洗浄した。水性混合物に新たな酢酸エチル５０
ｄを用いて層をつくり、ＩＮ塩酸を加えて酸性化しｐＨ
２，５にした。有機層を分離し、新たな水および食塩水
で洗浄し、乾燥後、溶媒を蒸発により除去して７−〔α
−メトキシイミノ−α−（４−クロロ−３−ベンゾチェ
ニル）アセトアミド〕−３−メチルー３−セフェム−４
−カルボン酸２．１ｇ（収率８３％）を得た。ＮＭＲ（
δ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．０３（Ｓ　、３Ｈ）ｉ３．
５１（幅広いｓ、２Ｈ）；３．９８および４１０（二本
の一重線、３Ｈ）ｉ５．１１（ｄ、ＩＨ）。

５．６８　（ｄｄ　、　ＩＨ）　；　７．３〜８．１　
（ｍ　、　４Ｈ）；８．７８および８．９５（二つのｄ
、ＩＨ）。

上で得たメトキシム２．０２ｇ（４，３３ｍＭ）をメタ
ノール２１．５＋＋＋１１蟻酸２１．５＋＋＋ｌおよび
水１３．５ｍｌの混合液に溶かし、冷却（５℃）し攪拌
したその溶液に亜鉛粉末１．０５９　（１５ｍＭ）を少
量ずつ３０分かけて加えた。その反応混合物を５℃で３
０分間攪拌し、２５℃に温ためてさらに５時間攪拌した
後、０℃に１６時間保ち濾過した。Ｆ液から溶媒を除去
し、Ｄ、Ｌ−７−（４−クロロ−３−ベンゾチェニル）
グリシルアミド−３−メチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸と同定された白色粉末１．７９１１’（収率９５
％）を得た。０１８逆相シリ力ゲル保持体を用いての高
速液体クロマトグラフィーを行い、２％酢酸および５な
いし２５％（容積比）アセトニトリル−水のグラジェン
トで溶出し、適当な両分を濃縮および凍結乾燥して以下
のものを得た。

実施例−３６Ａ：Ｌ−７−（４−クロロ−３−ベンゾチ
ェニル）グリシルアミド−３−メチル−３セフェム−４
−カルボン酸１６９πｙおよび実施例−３６Ｂ：］）−
７−（４−クロロ−３−ベンゾチェニル）グリシルアミ
ド−３−メチル−３−セフェム−４−カルボン酸１　ｇ
　ＯｍｙｌＮＭＲ（δ、ＤＭＳＯ−ｄ６）　　：２．０
１（Ｓ　、３８）、３ｉ〜３．７　（ｒｒｌ　、　２Ｉ
（）　；　４．７−５．９　（ｍ　、　７１１）　；７
．３−８．１　　（ｍ　、　４　Ｈ）。

実施例−３７ 実施例−３６の一般的手法に従って、α−メトキシイミ
ノ−α−（６−クロロ−３−ベンゾチェニル）酢酸２．
８９　（１０，３９ｍＭ）を酸塩化物へとｉ換Ｌ、７−
アミン−３−メチル−３−セフェム−４−カルボン酸２
．３３９　（１０，９１ｍ＋Ｘ４　）と反応させ、７−
〔α−メトキシイミノ−α−（６−クロロ−３−ベンゾ
チェニル）アセトアミド〕−３−メチルー３−セフェム
−４−カルボン酸３．８５ｇ（収率８０％）を得た。Ｎ
　Ｍ、　Ｒ（δ、ＣＤＣｌ５）　：　２．０２および２
．２１（二つのｓ、３ｌ−１）；３．１〜３．８５　（
ｍ、２Ｈ）、４．０１　（Ｓ　、３Ｈ）ｉ５．０６（’
ｄ　　　、　　　ＬＨ）　　　；５．８６（ｄｄ　　　
、ｌＨ）　　　、７．２〜７．８　（ｍ　、　４Ｈ）　
、　８．３〜８．７　（ｍ　、　２Ｈ）。

上で得たメトキシム３．８３９　（８，２ｍＭ）をギ酸
水溶液およびメタノール中で亜鉛粉末３．０４９との反
応により還元して単離し白色粉末４．６ｇを得た。その
生成物をＣ１８逆相シリカゲルカラムのクロマトグラフ
ィーにかけ、高速液体クロマトクラフィーを行って下記
のものを得た。

実施例−３７Ａ：Ｌ−７−（６−クロロ−３−ベンゾチ
ェニル）グリシルアミド−３−メチル−３−セフェム−
４−カルボン酸８ＣＪｍ９．オヨＵ実施例−３７１３：
　Ｄ　−７−（６−クロロ−３−ベンゾチェニル）グリ
シルアミド−３−メチル−３−セフェム−４−カルボン
酸４　ｇ　ｎｒｇ、　ＮＭＲ（δ。

ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．９５（Ｓ　、３Ｈ）１．０５〜
３．６５（ｍ、２Ｈ）、４．５〜６．０（ｍ、６Ｈ）；
７．３〜８．２　（ｍ　、　４Ｈ）。

実施例−３８ ７二（５−クロロ−３−ベンゾチェニル）クリシルアミ
ド−３−メチル−３−セフェム−４−カルボン酸 一クロロアセトンを４−クロロチオフェノールと反応す
せ、（４−クロロフェニル）チオメチルメチルケトンと
し、これをポリリン酸との反応により環化して５−クロ
ロ−３−メチルベンゾチオフェンを得た。後者をヘーフ
ロモコハク酸イミドを用いる光化学反応によりフロム化
して５−クロロ−３−フロモメチルベンゾチオフエンと
し、それをシアン化ナトリウムと反応させて５−クロロ
−３−シアノメチルベンゾチオフェンとした。この化合
物を加水分解およびエステル化してα−（５−クロロ−
３−ベンゾチェニル）酢酸メチルヲ得た。そのエステル
をナトリウムメトキシドおよＯ・亜硝酸ｎ−ブチルと反
応させてα−ヒドロキシイミノ−α−（５−クロロ−３
−ベンゾチェニル）酢酸メチルとした。そのオキシムを
亜鉛およびギ酸で還元し、次いでジ第三ブチルカーボネ
−１・との反応（こよりヘ−第三ブトキシカルボニル−
（５−クロロ−３−ベンゾチェニル）グリシンヲ得り。

〜ＭＲ（δ、ＣＤＣｌ５）：　１．１〜１．５（幅広い
Ｓ。

９Ｈ）；５．４〜５．７（幅広い５．ＩＨ）；７．２〜
８．０（ｍ、４Ｈ）。

Ｎ−ｉ三ブトキシカルボニル−（５−クロロ−３−ベン
ゾチェニル）クリシン７６６〜（２，２ｍＭ）およびＰ
−ニトロベンジル７−アミノ−３−メチル−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート８４４１ｒｙ（２，４ｍＭ　
）を、ヘ−エトキン力ルボニル−２−エトキシ−１，２
−ジヒドロキノリン５４４ｆｆ＆（２，２ｍＭ）を含む
アセトニトリ）Ｉ’　３８０　ｍｌに溶かし、その溶液
を０℃で１時間、２５℃で４時間攪拌した。溶媒を蒸発
してその反応混合物を濃縮乾固し、その生成物を酢酸エ
チル２００ｍＪに溶かした。有機溶液をＩＮ塩酸、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、乾燥した
後、減圧下で蒸発させて溶媒を除去してＰ−ニトロベン
ジルＤ、Ｌ−７−４：Ｎ−％三ブトキシカルボニルー（
５１０ロー３−ベンゾチェニル）　／”　ＩＪシルアミ
ド〕−３−メチル−３−セフェム−４−カルボキシレー
ト１．２８ｇ（収率８７％）を得た。ＮＭＲ（δ、　Ｃ
Ｄ　ＣＩ　３）　　’　１−４８　（ｓ　、　９　■１
）　；　２．１３および２．１９（二つのＳ　、−３Ｈ
）　ｉ　３．１〜３．５（ｍ　、　２Ｈ）　；　４，９
および５．０１（二重線が二組。

ＩＨ）；５．３（幅広いＳ、２Ｈ）；５．５〜５．９（
ｍ　、　３）Ｉ）　；　６．９〜８．３　（ｍ　、　９
Ｈ）。

５％パラジウム−炭素１．８ｇをメタノール３０ｍｅお
よびエタノール１０ｍ１の混合液（こ懸濁し、その懸濁
液を５５ｐｓｉの水素の下、２５℃で３０分間振とうし
た。上で得た化合物１．２８９をテトラヒドロフラン１
００ｍ／！に溶かし、その溶液を反応混合物に加え、５
７ｐｓｉの水素下、２５℃で４５分間（寛拌した。反応
混合物を濾過し、Ｐ７＆から溶媒を除去して、その生成
物をジエチルエーテル５０ｍ１および水５０ｍ１の混合
物に溶かした。その混合物をアルカリ性にしてｐＨ７，
７とし、有機層を分離した。水層を新たなジエチルエー
テルで洗浄した後、ＩＮ塩酸を加えてＰＨ２，０へと酸
性化した。

その酸水層を酢酸エチル各々５０ゴで３回抽出し、抽出
液をまとめ、乾燥した後、濃縮乾固してり、Ｉ、＝７−
ＣＮ−第三フトキシカルポニルー（５−クロロ−３−ベ
ンゾチェニル）クリシルアミドシー３−メチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸７００〃４（収率７０％）を得
た。ＮＭＲ（δ、　ＣＤＣＩ３）：１．４３（Ｓ、９Ｈ
）、２．０９およ１Ｊｒ２．１２（二つのｓ　、　３Ｈ
）　；　３．１−３．５　（ｍ　、　２Ｈ）　；４．８
〜５．３（ｍ、ＩＨ）ｉ５．４〜６．１（ｍ、３Ｈ）ｉ
７．０〜８．４　（ｍ　、　７Ｈ）。

上で得た化合物７００１１９をトリフルオロ酢酸８ｍｌ
に溶かし、その溶液を２５℃で５分間攪拌した後、水２
０ｍ１に注ぎ、１へ水酸化ナトリウムを加えてｐＨを６
に調整した。生成した沈澱物を濾過して集め、風乾して
り、Ｌ−７−（ｓ−クロロ−３−ベンゾチェニル）グリ
シルアミド−３−メチル−３−セフェム−４−カルボン
酸を得た。その異性体をＣ１８逆相シリカゲルカラムの
クロマトグラフィーにかけ、酢酸−アセトニトリル−水
（１：０：９９）から（１：３０：６９）−＼のグラジ
ェントで溶出して分離した。過当な画分をまとめ、溶媒
を蒸発して多量に濃縮し凍結乾燥して以下のものを得た
。

実施例−３８Ａ：Ｌ−７−（５−クロロ−３−ペンツチ
ェニル）クリシルアミド−３−メチル−３−セフェム−
４−一カルボン酸、および実施例−３Ｂ　１３　：　Ｄ
　−７−（５−クロロ−３−ペンツチェニル）クリシル
アミド−３−メチル−３−セフェム−４−カルボン酸、
ＮＭＲ（δ、　ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．９２（Ｓ　、３
Ｆ（）　ｉ３．０６〜３．５８（ｑ　、２Ｈ）；　４．
８〜５．０（幅広いｄ、２Ｈ）；５．５７（ｄ　、ＬＨ
）；７．２〜ｓ、１（ｍ、ｓＨ）。

本発明で提供するベンゾチェニルグリシルセファロスボ
リン類は有益な抗生物質であるかまたはそれらの中間体
である。その化合物は様々なグラム陽性桿菌ζこ対し特
に有効であり、インフルエンサ菌、黄色フドウ球菌、化
膿連鎖球菌およびその類似菌に起因する上部呼吸器系感
染および類似の疾病の処置に特（こ有用である。その化
合物は、ペプトストレプトコッカス・アネロピアス（Ｐ
ｃＰＬｏ−５ＬｒｅｐＬＯＣＯＣＣｕＳ　ａｎａｅｒｏ
ｂｉｕｓ　）、ペプトストレプトコツカス・インターミ
ディアス（Ｐｅｐｔｏｓｃｒｅｐｔ、　１ｎ（ｅｒ　−
ｍｅｃｌｉｕｓ　）、ペプトストレプトコッカス・プロ
タフラス（ＰｅｐｔｏＳｔｒｅｐｔ、　ｐｒｏｄｕｃｔ
ｕｓ　）、ペプトコッヵス・オサッカロリティカス（Ｐ
ｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｏｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉ　
−ｃｕｓ　）、ペプトコツカス・プレポチイ（Ｐ、　ｐ
ｒｅｖｏｔｉｉ）、ペプトコッカス・７　ヘＯヒ”）　
ス（Ｐ、　ａＶａｅｒｌ）ｌ］ｕｓ）、バクテロイデス
・フラキリス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ　ｆｒａｇ−ｉ
ｌｉｓ）、プロピオニバクテリウム・アクネス（１’ｒ
ｏｐｉｏｎｉｂａｃＬｃｒ　ｉｕｍ　ａｃｎｅｓ　）、
フンバクテリウム・ネタロホルム（Ｆｕｓｏｂａｃｔｅ
ｒｉｕｍ　ｎｅｃｒｏ■）ｈｏｒｕｍ　）およびその類
似菌のような嫌気性球菌に起因する病気の処置に゛もま
た有効である。

本発明により提供される典型的かつ好ましい化合物は、
実施例−９で例示した７−（３−ベンゾチェニル）クリ
シルアミド−３−メーｆ−ルー３−セフェム−４−カル
ボン酸である。この化合物の抗菌活性は、標準的な試験
管内での寒天稀釈法において様々なダラム陽性およびダ
ラム陰性微生物に対して測定した。本発明のいくつかの
化合物について、下記の微生物に対して評価した典型的
な最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）をμ９ｈｌで以下の表に
示す。いくつかの既知化合物のＭｉＧも比較のために表
示する。

（以下余白） その化合物類の、嫌気性菌およびインフルエンザ閑に対
する優れた活性は、】Ｕ加した微生物１♀１株を用いる
拡大試験において証明された。実施例−９の化合物は既
知の抗生物質と比較され、既知化合物に比べはるかに強
力であることが証明された。

表■には、バクテロイデス・フラキリスおよびインフル
エンザ閑の広範な種類の菌株に対して得られたＭＩＣ値
を示す。

（以下余白） 上の表のヂークは明らかに、本発明の化合物かもつ強力
な抗菌活性を証明している。

本発明の化合物は、広範な種類の微生物、特にダラム陽
性菌および嫌気性菌に対する強力な抗菌活性を有するこ
と※こ加え、動物（こおいて非常に好ましい薬動力学を
もまた示した。例えば、７−（３−ベンゾチェニルクリ
シルアミド）−３−メチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸２０７Ｉ９　／ｋＱをラットへ静脈内投与した場合
、１時間後の血中濃度は２５．０μ９７ｍｌであり、４
時間後は１０．５　μ９７屑ｔであった。

本発明の化合物はβ−ラクタマーゼに対する優れた安定
性をも有している。表■には、いくつかのセファロスポ
リン類の比較研究の結果（小さい数字であるほど被験β
−ラクタマーセ（こ対し、より安定であることを意味す
る）を示す。

（以下余白） 表■　β−ラクタマーセ（こ対する安定性本発明により
提供される化合物の好ましい薬動力学は、これらの化合
物の優れた抗菌活性および経口吸収性と共に、これらの
化合物を、細菌か原因となる多くの病気を処置するの番
こ特別ζこ魅力ある薬剤にしている。この化合物は外来
患者の処置によく適しており、グラム陽性微生物に起因
する軽い上部気道感染症をこ苦しむ患者の処置に特に適
している。

細菌性感染症をわずらうかまたはその進行性の疑いのあ
る動物を処置する方法もまた本発明により提供されてい
る。提供されている細菌に対する　　　　　　　１゜処
置法は、抗菌時に有効な量のベンゾチェニルグリシルセ
ファロスポリン抗生物質を、処置を必要としている動物
（こ投与すること（こよって行うことができる。その方
法は治療的にも予防的にも行うことかできる。投与され
る活性な抗生物質の量は使用に選ばれた特定の化合物、
治療または予防すべき病気の重さ、処置を受ける個々人
、およびそのような処置の際に一般に遭遇する関連した
因子等に依存する。しかしながら標準的にはその化合物
類は、動物の体重について約０．５ないし約５０ｙＱ　
／　ｋｑの投薬、より好ましくは約１ないし約１０１ｎ
９　／　ｋｑの割合での投薬が行われる。そのような量
は一日一回でもよく、特殊な病気や治療中の患者を処置
する必要に応じてより回数を多くしてもよい。平均的な
成人に対する典型的な一日の投薬量は約２００ないし約
５００りである。

本発明により提供する抗生物質化合物は経口および非経
口いずれの投与経路によっても活性であり、従ってその
ようないずれの望ましい投与経路−用にも処方すること
ができる。そのような製剤は、本発明のもう一つの具体
化を構成するものである。

本発明の製剤は、製薬的に許容される担体、稀釈剤また
は添加剤と、本発明の活性なペンソチェニルクリシルセ
ファロスボ”リン抗生物質を重量で約０．１から約９５
パーセントまで含有する。典型的な製剤は活性成分を重
量で約１０から約６０パーセントまで含み、より好まし
くは約２０から約５０パーセントまで含有する。

便利な経口投与のため（こ、本化合物類は、経口用製剤
において一般に用いられる数多くの稀釈剤、添加剤およ
び担体のいずれかと混合され、錠剤、火剤、トローチの
鋳型にはめられるかまたはセラチンカプセルの中に包ま
れる。一般に用いられる典型的な担体、稀釈剤および添
加剤は馬鈴薯でんぷん、コーンスターチ、白糖、フドウ
糖、微品質セルロース、リン酸二カルシウム、アルギン
酸、アラビアゴムを包含し、ステアリン酸マグネシウム
のような潤滑剤、トラカカントゴムまたはゼラチンのよ
うな結合剤、ハツカ油、サフランボウまたはイチゴ芳香
、冬緑油およびその類似物のような芳香剤を包含する。

本化合物類は、脂肪油、メチルもしくはプロピルパラベ
ン、適当な染料およひ芳香剤のような一般に用いられる
稀釈剤を用いてシロップまたはエリキシルとしてもまた
処方できる。本化合物類は、長期間に亘って活性成分が
持続調整されて分配されるように、バッカル錠（ｂｕｃ
ｃａｌ　５ｅａｌ　）、砥削または他の適当（こ工夫し
た形でもまた処方できる。

本発明の抗生物質は非経口投与、例えば静脈内、筋肉内
または皮下経路および皮膚透過経路を経由する投与用に
処方することもできる。そのような組成物は通常、活性
成分を重量で約０．１から約２０．０パーセント含有す
る。非経口処方のための典型的な添加剤、稀釈剤および
担体は、例えば等浸透圧塩水、稀ブドウ糖水溶液を含み
、グリセリン、フロピレンゲリコールやポリエチレンク
リコールのような脂肪族多価アルコールおよびその混合
物を包含する。非経口用溶液はフェネチルアルコール、
メチルおよびプロピルパラベンまたはチメロチールのよ
うな防腐剤をもまた含んでよい。

もし必要ならば、メタ亜硫酸水素ナトリウムや亜硫酸水
素すｌ−ＩＪウムのような酸化防止剤を重量で約０．０
５ないし０，２０パーセント用いることもてきる。静脈
内使用のためには、好ましい処方は活性成分の初期濃度
を約０．０５ないし０．２５　ｎＩｇ／　ｍｅに落して
用い、筋肉内注射のためには、活性成分の好ましい濃度
は約０２５ないし約０．５０　ｍｆ／／ｍｅである。

以下のような本発明範囲の制限を意図しない実施例によ
り、有用な典型的製剤を例示する。

実施例−３９ 経口用懸濁液の製剤 Ｄ−７−（３−ベンゾチェニルグリ シルアミド）−３−クロロ−３−セ　　５０　Ｑ　ｍｙ
フエムー４−カルボン酸ナトリウム ソルビトール溶液（７０％Ｎ、　Ｆ、）　　　　　４０
ｎｅ女息香酸ナトリウム　　　　　　　　　１５０　＊
／サッカリン　　　　　　　　　　　　　　１ｏｍｙサ
クランボウ芳香剤　　　　　　　　　　　５　Ｑ　Ｔｎ
９蒸留水　　　　　　　　　　　　　全量１００＋＋＋
Ａ’とする量 ソルビトール溶液を蒸留水４９ｍ１に加え、ベンゾチェ
ニルグリシルセファロスポリンをその中に懸濁する。サ
ッカリン、安息香酸ナトリウムおよび芳香剤を加え、溶
かす。蒸留水を加えて、その容積か１００＋ｌＶになる
ように調整する。シロップ各１　ｍｌ　ハペンゾチェニ
ルグリシルセファロスホリン抗生物質５〜を含有する。

この経口用製剤は小児科での使用をこ理想的に適してい
る。

実施例−４０ ２５０ｍ１ｇカプセルの製造 ７−（６−クロロ−３−ベンゾチェ ニルグリシルアミド）−３−メチル　　２５０ｍ９−３
−セフェム−４−カルボン酸 乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　１５０Ｔｎｇ
コーンスターチ　　　　　　　　　　　　１０（１ｇ５
００＋１夕 成分を混ぜ合せて均一にし、ゼラチンカプセルの中へつ
める。そのようなカプセルは経口的に、例えば−日当り
およそ１ないし２カプセルの割合で投与し得る。

実施例−４１ 非経口用溶液の製造 プロピレングリコール７００−および注射用の蒸留水２
００　ｍｌの混合溶液に、Ｄ−７−（３−ベンゾチェニ
ルグリシルアミド）−３−メトキシメチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸・塩酸塩２０．０ｇを溶かす。その
溶液のｐＨを塩酸で５．５に調整し、蒸留水を加えてそ
の容積を１０００　ｍｌにする。その製剤を殺菌し、各
々か２ｍ１（活性成分４（ｌに相当する）を含むように
５．０　ｍｌのアンプル（こつめ、望素の下で密封する
。

第１頁の続き ＠発　明　者　ジャン・アール・ターナ−アメリカ合衆
国インディアナ用 力−メル・アシュ・ドライブ６５ １番地 ７６５−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）式（■）： 〔式中、ｋｌ　　は式 （式中、Ｒ７とに８は独立に水素、〕＼口、ヒドロキシ
   、ＣＮＣアルキル、０１〜Ｃ４アルコキシ、４ ニトロ、アミ／、０１〜Ｃ４アルカメイルアミノ、Ｃ１
   〜Ｃ４アルキルスルホニルアミノであるか、ｋとに８が
   一緒になってメチレンジオキシを形成する。）である。 ＡおよびＢは両方とも水素であるか、または−緒になっ
   て二重結合を形成する。 艮２は水素、アミン保護基、ヒドロキシもしくはメトキ
   シであって、ｋ　は水素であるか、またはに２とに３が
   一緒になって、ＭとＬが独立にＣＪＬ 〜°“／ｌ／　：ｐ　ｔｖ″′〜　　・。・／　＼　　
   　となる。 Ｒ４は水素、メトキシまたはメチルチオである。 ｋ５は水素、メトキシ、メチル、ハロ、メトキシメチル
   またはビニルである。 Ｒ６は水素またはカルボキシ保護基である。但し、Ａと
   Ｂが二重結合を完成している時のみに２はヒドロキシま
   たはメトキシであり、ｋ　が水素以外のものである時Ａ
   とＢの両方が水素である。〕で示される化合物または製
   薬的に許容されるその塩。 （２）Ｒとｋ　が−緒になって 式（Ｉ）の化合物または製薬的に許容されるその塩。 （３）ＡとＢが一緒になって二重結合を形成し、ｋ　か
   メトキシである特許請求の範囲第１項記載の式（Ｉ）で
   示される化合物または製薬的に許容されるその塩。 （４）ｋが Ｒ′ である特許請求の範囲第１項から第３項のいずれか一つ
   に記載の式（Ｉ）の化合物または製薬的に許容されるそ
   の塩。 （５）Ｒ’が ６ である特許請求の範囲第１項から第３項のいずれか一つ
   に記載の式（Ｉ）で示される化合物または製薬的に許容
   されるその塩。 （６）Ｒ７またはＲ８’が独立に水素、７１口、ヒト和
   キシ、０１〜Ｃ４アルコキシ、ニトロまたはアミノであ
   る特許請求の範囲％４項または第５項記載の式（１）で
   示される化合物または製薬的（こ許容されるその塩。 （７）Ｒ７またはに８か独立に水素または７１０である
   特許請求の範囲第６項記載の式（Ｉ）で示される化合物
   または製薬的（こ許容されるその塩。 （８）Ｒ７とに８の両方が水素である特許請求の範囲第
   ６項または第７項記載の式（Ｉ）で示される化合物また
   は製薬的に許容されるその塩。 （９）Ｒ５がメチルまたはクロロである特許請求の範囲
   第１項から第８項のいずれか一つに記載の式（Ｉ）で示
   される化合物または製薬的に許容されるその塩。 （１０）Ｒ４か水素である特許請求の範囲第１項から第
   ９項のいずれか一つに記載の式（Ｉ）で示される化合物
   または製薬的（こ許容されるその塩。 （１１）Ｒ６が水素である特許請求の範囲第１項から第
   １０項のいずれか一つに記載の式（Ｉ）で示される化合
   物または製薬的に許容されるその塩。 （１２）７−　［ｊ）−（３−ベンゾチェニル）クリシ
   ルアミドシー３−メチル−３−セフェム−４−カルボン
   酸である特許請求の範囲第１項記載の式（Ｉ）で示され
   る化合物または製薬的に許容されるその塩。 （１，３）７−　ＣＤ−（６−フルオロ−３−ベンゾチ
   ェニル）クリシルアミドシー３−メチル−３−セフェム
   −４−カルボン酸である特許請求の範囲第１項記載の式
   （Ｉ）で示される化合物または製薬的に許容されるその
   塩。 （１＋）７−１−（５−フルオロ−３−ベンゾチェニル
   ）クリシルアミドシー３−メチル−３−セフェム−４−
   カルボン酸である特許請求の範囲゛第１項記載の式（Ｉ
   ）で示される化合物または製薬的に許容されるその塩。 （１５）７−ＣＤ−（３−ベンゾチェニル）グリシルア
   ミド〕−３−クロロ−３−セフェム−４−カルボン酸で
   ある特許請求の範囲第１項記載の式（Ｉ）で示される化
   合物または製薬的に許容されるその塩。 （１６）７−〔Ｄ−（６−クロロ−３−ベンゾチェニル
   ）グリシルアミドシー３−メチル−３−セフェム−４−
   カルボン酸である特許請求の範囲第１項記載の式（Ｉ）
   で示される化合物または製薬的に許容されるその塩。 （１７）７−ＣＤ−（５−クロロ−３−ベンゾチェニル
   ）クリシルアミド）−３−メチル−３−セフェム−４−
   カルボン酸である特許請求の範囲第１項記載の式（Ｉ）
   で示される化合物または製薬的に許容されるその塩。 （１８）特許請求の範囲第１項から第１７項のいずれか
   一つに記載の式（Ｉ）で示される化合物の、（Ａ）Ｒ’
   、Ｒ５とＲ６か特許請求の範囲第１項において定義され
   たものである式（■）の化合物を、Ａ、　Ｂｊｔ’とＲ
   ２、特許請求の範囲第１項において定義されたものであ
   る式（ＩＩＩ）のアシル化剤またはその活性化誘導体を
   用いてアシル化すること、次いで存在するアミノまたは
   カルボキシ保護基を随意に除去すること、 （Ｂ）Ｒ６かカルボキシ保護基である式（Ｉ）の保護さ
   れた酸を脱保護してＲ６が水素である式（１）の化合物
   を生成すること、 （Ｃ）式（Ｉ）の化合物からアミン保護基ｋ　を１余去
   してＲ２が水素である式（Ｉ）の化合物を生の基を形成
   する化合物をつくることか望まれる時、Ｒ２とＲ３の両
   方が水素である式（Ｉ）の化合物を、式Ｍ−Ｃ−Ｌのケ
   トンと反応させること（Ｍと１ Ｌは特許請求の範囲第１項において定義したとおりであ
   る）、または （Ｅ）ＡとＢが一緒になって二重結合を形成し、Ｒ２が
   ヒドロキシまたはメトキシである式（Ｉ）の化合物を還
   元してＡ、ＢおよびＲ２が水素である式（Ｉ）の化合物
   を生成すること、および（Ｆ）必要ならば、式（Ｉ）の
   化合物を塩の型にすること、または （Ｇ）必要ならば、式（Ｉ）の化合物の塩を遊離のアミ
   ンまたはカルボン酸へと変換することを特徴とする製造
   法。 （１９）一つまたはそれ以上の製薬的に許容される担体
   または賦形剤と、活性成分としての特許請求の範囲＄１
   項から第１７項のいずれか一つに記載の式（Ｉ）で示さ
   れる化合物または製薬的に許容されるその塩とから成る
   製剤。 （２０）錠剤、カプセルまたは経口用懸濁液である特許
   請求の範囲第１９項記載の製剤。 （２、特許請求の範囲第１項から第１７項のいずれか一
   つに記載の式（１）で示される化合物または製薬的に許
   容されるその塩の化学療法的に有効な量を温血動物（こ
   投与することを特徴とする温血動物における微生物感染
   を処置または抑制する方法。