JPS6092292A - 中間体および新規な抗菌剤としての３‐アジドセフアロスボリン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の目的 多くの３−置換セファロスポリン抗生物質が知られてい
る。例えば、３−ヒドロキシおよび３−メトキシ置換３
−セフェム化合物はＣｈａｕｖｅｔｔｅによりアメリカ
合衆国特許番号３，９１７，５８７および３，９１７，
５８８に記述されており、３−ハロー３−セフェム化合
物はＣｈａｕｖｅＬＬｅによりアメリカ合衆国特許番号
３，９２５，３７２および３，９６２，２２７に、３−
スルホニルオキシ−３−セフェムおよび３−第二アミノ
−３−セフェム化合物はＳｐ　ｉ　ｔ　ｚｅｒにより各
々アメリカ合衆国特許番号３，９８５，７３７および４
．．０１３，６５１に、そして３−へテロ環チオ置換３
−セフェムはアメリカ合衆国特許番号３，９９２．３７
７に記載されている。多くの３−置換メチル−３−セフ
ェム化合物モマたセファロスポリンの技術分野において
よく知られている。アメリカ合衆国特許番号３，２７４
，１．８６．３，２７８，５３１．３，３６０，５１５
および３，６３４，４１８にある３−アジドメチル置換
セファロスポリンは３−置換メチル−３−セフェム化合
物の筒中に入る。３−アジドメチル−３−セフェム化合
物は３−アミノメチル−３−セフェム抗生物質へと変換
されており、Ｉｌｅｙｍｃｓらは３−アミノメチル−３
−セフェム化合物を用いてセファロスポリンＴ−ラクタ
ムを合成した。７−アジドセファロスポリンは、アメリ
カ合衆国特許番号４，２９７，４８８中でＣ１１ｒｉｓ
ｔｅｎｓｅｎらにより有用な中間体として開示されてい
る。

本発明は、中間体および抗菌化合物として有用な新規な
３−アジドセファロスポリンζこ関する。

特に、７−アミノおよび７−アシルアミノ−３−アジド
−３−セフェム−４−カルボン酸もしくはそのエステル
またはその塩が提供されている。３−アジド−３−セフ
ェムは、３−ノ１０−３−セフェムまたは３−アルキル
スルホニルオキシ−３−セフェムのエステルをアルカリ
金属アジドと反応させることによって製造される。その
アジドエステルは脱エステル化されて３−アジド−３−
セフェム−４−カルボン酸を与える。後者は慣用的な方
法により塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩へと変
換できる。３−アジド−３−セフェムは、遊離の酸また
はその塩として、ヒトおよび動物に対して病原となる微
生物の発育を阻害する。本発明の化合物は、抗菌活性を
有する６−チア−１，３−ジアザビシクロＣ５，２，０
’）ノネン、６−チア−１，４−ジアザビシクロ（５，
２，０’）ノネンおよび３−アミノ−２−置換−３−セ
フェム化合物を製造するための有用な中間体でもある。

発明の構成および効果 本発明により、中間体または抗菌剤として有用（式中、
Ｒは水素または技　がＣ１〜Ｃ４アルキル（式中、ａは
ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃアルキル、６
１〜Ｃ４アルコキシ、シアン、ヒドロキシメチル、アミ
ノメチル、カルボキシアミド、カルボキシメチルまたは
０１〜Ｃ４アルコキシカルボニルメチルである。）の−
置換フェニル基ｎ’ （式中、ａ′、ａ″とａ″′　は独立に水素、ハロゲン
、ヒドロキシ、ＣＮ６　アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ア４ ルコキシである。）の二もしくは三置換フェニル基であ
り、ｎがＯまたは１である式 ％式％ のアロイルまたはアラルカッイル基であるか、ｋはＲ３
が式 （式中、ｂはアミノ、保護アミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル
またはフェニルである。）である式％式％ のアリールオキシアセチルまたはアリールチオア七チル
基であるか、ｋは式　Ｒ’−ＣＨ−Ｃ−（式中、Ｒ４は
１．　＋こ定義したに２であるか、チェニル、フリルも
しくは１，４−シクロへキサジェニルである。Ｑはヒド
ロキシ、ホルミルオキシ、カルボキシ、スルホ基−５０
３■またはアミノである。

）のα−置置換アラルカイイルたはへテロアリールアル
カノイル置換基であるか、またはｋは式（式中、Ｒ５は
各々上に定義したＲ２またはに３であり、ｋ　は水素ま
たは０１〜Ｃ３アルキルである。）のオキシイミノ置換
アラルカッイルまたはへテロアリールアルカノイル基で
ある。ｋ　は水素またはカルボキシ保護基である。〕で
表わされる３−アジド−３−セフェムまたは製薬的【こ
許容されるその塩を提供する。さらに、Ｚ′がハロまた
はＣ１〜Ｃ４アルキル−５ｏ２−ｏ−であり、艮とＲ１
が上に定義したものである式（３） の化合物をアジド生成試薬と反応させること、および必
要ならｋが水素である式（１）の化合物をアシル化する
かまたはｋが水素以外のものである式（１）の化合物を
脱アシル化すること、およびさらに必要ならいかなる保
護基をも除去すること、および／またはその生成物を塩
の型にすることを特徴とする上に定義したような式（１
）で表わされる化合物の製造法を提供する。

「０１〜Ｃ４アルキル」はメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、５ｅｃ−ブチルおよび
【−ブチルを指し、「Ｃ０〜Ｃ４アルコキシ」はメトキ
シ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシまたは１
−ブトキシのような基を意味シ、「ハロゲン」はフルオ
ロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。

ＲがＲ−Ｃ（０）−である時、式（１）においてｋによ
り表わされるアシル基の例はアセチル、プロピオニル、
ブチリル、クロロアセチルおよびシアノアセチルである
。ｋがアロイルまたはアラルカッイル基である場合、そ
の例はベンゾイル、４−クロロベンゾイル、２，６−シ
メトキシベンゾイル、４−ヒドロキシベンゾイル、４−
メチルベンゾイル、４−メトキシベンゾイル、３．４−
ジクロロベンゾイル、３−シアノベンゾイル、４−メト
キシカルボニルメチルベンゾイル、４−エチルベンゾイ
ル、４−７’ロモー３−メチルベンゾイル、４−１−ブ
チルベンゾイル、２−フルオロベンゾイル、３−ヒドロ
キシベンゾイル、４−カルバモイルベンゾイル、２−ア
ミノメチルベンゾイル、３−エトキシベンゾイル、フェ
ニルアセチル、４−クロロフェニルアセチル、４−メチ
ルフェニルアセチル、４−ヒドロキシフェニルアセチル
、３，４−ジメチルフェニルアセチル、２−アミノメチ
ルフェニルアセチル、４−メトキシフェニルアセチル、
２．６−シメトキシフエニルアセチル、４−エトキシフ
ェニルアセチル、３−ブロモフェニルアセチル、３．４
−ジヒドロキシフェニルアセチル、３．５−ジクロロ−
４−ヒドロキシフェニルアセチル、３−１０ロー４−ヒ
ドロキシフェニルアセチル、３−エトキシ−４−ヒドロ
キシフェニルアセチル、４−シアノフェニルアセチル、
４−カルボキシフェニルアセチル、４−カルボキシメチ
ルフェニルアセチル、４−【−ブチルフェニルアセチル
、３゜４．５−トリヒドロキシフェニルアセチルおよび
３−フロモー４−エトキシフェニルアセチルヲ包含する
。ｋがへテロアリールアルカノイル基である場合、ｋの
例は２−チェニルアセチル、３−チェニルアセチル、２
−７リルアセチル、ＩＩ］−テトラゾール−１−イルア
セチル、２Ｈ−テトラゾール−５−イルアセチノペチア
ゾールー４−イルアセチル、オキサゾール−４−イルア
セチル、２−メチルチアゾール−４−イルアセチル、２
−アミノチアゾール−４−イルアセチルおよび２−フェ
ニルオキサゾール−４−イルアセチルを含む。Ｒがアリ
ールオキシアセチルまたはアリールチオアセチル基であ
る場合、その例はフェノキシアセチル、４−クロロフェ
ノキシアセチル、３．４−ジクロロフエノキシアセチル
、４−メチルフェノキシアセチル、４−フルオロフェノ
キシアセチル、４−ヒドロキシフェノキシアセチル、３
−クロロ−４−メトキシフェノキシアセチル、４−エト
キシフェノキシアセチル、フェニルチオアセチル、４−
クロロフェニルチオアセチル、３，５−ジクロロフェニ
ルチオアセチルペ４−フルオロフェニルチオアセチル、
３，４−ジクロロフェニルチオアセチル、’４−ブロモ
フェニルチオアセチルおよび４−クロロ−３−メチルフ
ェニルチオアセチルである。

ｋがα−置置換アラルカイイルたはへテロアリールアル
カノイル基である場合、その例はフェニルグリシル、４
−ヒドロキシフェニルグリシル、４−エトキシフェニル
グリシル、４−クロロフェニルクリシル、３−クロロ−
４−ヒドロキシフェニルクリシル、２−チェニルグリシ
ル、マンゾロイル、マロニル、α−スルホフェニルアセ
チルおよびα−アミノ−１，４−シクロへキサジエン−
１−イルアセチルを包含する。ｋがオキシイミノ−置換
アシル基である場合、そのような基の例はα−ヒドロキ
シイミノフェニルアセチル、ａ−メトキシイミノフェニ
ルアセチル、α−メトキシイミノ−２−７リルアセチル
、ａ−メトキシイミノ−２−チェニルアセチル、α−ヒ
ドロキシイミノ−（２−アミノチアゾール−４−イル）
アセチルおよびα−メトキシイミノ−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）アセチルである。

「保護アミノ」は、セファロスポリンおよびペプチドの
技術分野において一般に用いられる慣用的なアミン保護
基によって置換されたアミノ基を指す。そのような基の
例は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、【−
ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ｌ−リクロロエトキシ
力ルボニル、ベンジルオキシカルボニル、Ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルおよびジフェニルメトキシカル
ボニルのようなアルキルオキシカルボニルならびにアラ
ルキルオキシカルボニル基であり、アリルオキシカルボ
ニルおよびジアルキルエチニルカルビニルオキシカルボ
ニル（例えばジメチルエチニルカルビニルオキシカルボ
ニル）のようなアルケニルオキシカルボニルおよびアル
キニルオキシカルボニル基でアリ、シクロペンチルオキ
シカルボニルおよびシクロへキシルオキシカルボニルの
ようなシクロアルコキシカルボニル基であり、アセト酢
酸エチルおよびアセト酢酸メチルのようにアミノ基とエ
ナミンを形成するβ−ケトエステルであり、トリチルの
ようなアリール型の保護基、トリアルキルシリル（例え
ばトリメチルシリルおよびジメチルブチルシリル）のよ
うなシリル型の保護基、アセチル、クロロアセチルおよ
びフタロイルのようなアシルおよびジアシル基、ならび
に他の一般に用いられるアミノ保護基である。

「カルボキシ保護基」は、温和な加水分解または水素化
分解の条件の下で容易に除去され、カルボキシ基の一時
的な保護のためにβ−ラクタムおよびポリペプチドの技
術分野において一般に用いられるエステル形成基を意味
する。そのような基の例は、【−ブチル、２．２．２−
トリクロロエチル、２．２．２−１リブロモエチルおよ
び２−ヨードエチルのようなアルキルおよび置換アルキ
ル基、ベンジル、４−ニトロベンジル、４−メトキシベ
ンジルおよびジフェニルメチルのようなアラルキル基、
トリメチルシリル、トリエチルシリルおよびジメチル−
【−ブチルシリルのようなトリアルキルシリル基、フェ
ナシルおよび置換フェナシル基、またはＮ−オキシコハ
ク酸イミドおよびＮ−オキシフタルイミド基である。

式（１）ｉｎよって表わされる７β−アシルアミノ−３
−アジドセファロスポリンの中で、あるものセチル置換
化合物のようなｋがＲ２＋Ｚ　）ＣＨ２−Ｃ−である化
合物は好ましい。同様に、ｋが□−Ｃ馬−Ｊニー、例え
ば２−または３−チェニルアセチルであるヘテロアリー
ルアルカノイル置換化合物は好ましい。さらに好ましい
３−アジド化合物は・Ｒ”ゞＲ’−Ｃｔ（（Ｑ）と−ア
シル基、特に式中Ｑがヒドロキシ、カルボキシまたはア
ミノであルモのおよびｋ　がフェニル、チェニル、フリ
ルまたは２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イルで
ありｋ　がメチルである ｋが水素である時、式（１）によって表わされる３−ア
ジド化合物は、Ｒ１が式（１月こついて以前に定義（７
たものと同じ意味をもつ式（２）の化合物または無機酸
および有機スルホン酸と形成するその塩として示される
。無機酸と形成する塩は、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩
、硫酸塩およびリン酸塩である。有機スルホン酸で形成
される塩は、例えばメタンスルホン酸塩およびｎ−ブタ
ンスルホン酸塩のような６１〜Ｃ４アルキルスルホン酸
塩ならびにベンゼンスルホン酸塩およびｐ−１−ルエン
スルホン酸塩のようなアリールスルホン酸塩である。

１（がアシル基である式（１）の化合物は、式（３）〔
式中、Ｚ′はハロゲンまたは０１〜Ｃ４アルキル−５Ｏ
２−〇−であり、ｋｌ　はカルボキシ保護基である。ｋ
は式（１）について定義した水素以外のものである。〕
によって表わされる３−ハロー３−セフェムエステルま
たは３−アルキルスルホニルオキシ−３−セフェムエス
テルを用いて製造される。

式（３）において、ハロゲンは好ましくはクロロまたは
ブロモである。３−ハロまたは３−アルキルスルホニル
オキシ−３−セフェムは不活性溶媒中でアルカリ金属ア
ジド、好ましくはアジ化ナトリウムと反応させる。その
アジド〔式（１）〕は〕３−ハロー３−セフェムエステ
およびテトラメチルグアニジニウムアシド（ＴＭＧＡ）
を用いてもまた製造できる。その反応は、出発物質およ
びアジドが少なくとも部分曲に溶解する不活性溶媒中で
行うことができる。無機アジドを用いる反応に適当な溶
媒はジメチルホルムアミド、ジメチルア１９− セトアミドおよＯ・ジメチルスルホキシドである。

アジドとして゛「ＭＧＡを用いる場合、テトラヒドロフ
ラン、アセトニトリルおよび塩化メチレンのような他の
溶媒もまた使用することができる。その反応はテトラア
ルキルアンモニウム塩のようなフェーズトランスファー
（ｐｈａｓｅ　ｔｒａｎｓｆｅｒ）試薬を用いることに
よって、水／有機二相の不均一溶媒系中でも行うことが
できる。

その反応は約０℃ないし約４５℃の温度、好ましくは約
５℃ないし約２５℃で実行される。

別法として、本発明のセファロスポリンアジドは、式（
２）の７−アミノ−３−アジド−３−セフェム−４−カ
ルボン酸エステルをＮ−アシル化スることによっても製
造できる。そのＮ−アシル化は、７−ＡＣＡ、７−ＡＤ
ＣＡおよび７−アミノ−３−ハロー３−セフェムエステ
ルのヨウナ７−アミノセファロスポリン骨核化合物のＮ
−アシル化において一般に用いられるアシル化法により
実行される。例えば、アシル化は、塩化メチレン、アセ
トニトリル、テトラヒドロフランまたはそれ２０− らの混合物のような有機溶媒中、無水の条件下で望まし
いカルボン酸のカルボキシ基の活性誘導体を式（２）の
７−アミノ−３−アジド−３−セフェムエステルとカッ
プリングさせることによって行うことができる。アシル
化の目的に適した活性誘導体は酸ハロゲン化物、酸アジ
ド、混合酸無水物および活性エステルである。アシル化
に、塩化物のような酸ハロゲン化物が用いられる場合、
酸結合剤もまた用いられる。トリエチルアミンのような
第三アミンまたはピリジンおよびキノリンのようなアミ
ンは酸結合剤として適している。

用い得る活性エステルは、縮合剤の存在下、酸およびＮ
−ヒドロキシへテロ環とで形成されるようなものである
。Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ−ヒドロキシフタ
ルイミドおよびヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＢＴ
）は有用な活性エステル形成化合物である。カルボジイ
ミド、例えばジシクロへキシルカルボジイミドおよびジ
エチルカルボジイミドのような縮合剤もまた活性エステ
ルをつくるために用いることができる。

ジシクロへキシルカルボジイミドのようなカルボジイミ
ド゛を用いて酸と７−アミン化合物を縮合することに」
二で）で、式（２）の７−アミノ−３−アジド骨核エス
テルをアシル化することも可能である。

酸を、クロロギ酸のエステルとその酸の反応により生成
する混合酸無水物エステルへと変換することもまたでき
る。適当なエステルはクロロギ酸エチルおよびクロロギ
酸イソブチルである。混合酸無水物はトリエチルアミン
（Ｔ　ＥＡ　）のようなＣ００Ｔｆにおいて、Ｒ４およ
びＱは以前に定義した７−アミノ−３−アジドエステル
のアシル化の間、カルボン酸のアシル化部に存在する遊
離のアミノおよびカルボキシ基はいかなるものも保護さ
れることが望ましい。例えば、式（１）においてＱがア
ミノまたはカルボキシである時、これらの基はアシル化
の間保護され、その後に脱保護を受けて抗菌型の３−ア
ジド化合物を与えることができる。

ｋが水素である式（１）の化合物は、７−アシルアミノ
−３−アジドセファロスポリンエステルの製造について
上に述べた手法に従って、３−ハロ（またはアルキルス
ルホニルオキシ）−７−アミノ−３−セフェムエステル
およびアジドを用いて製造される。別法として、３−ハ
ロまたは３−スルホニルオキシ骨核エステルの７−アミ
ン基は、アジドとの反応の前にアミノ保護基で保護して
もよく、反応の後で保護基は除去される。この目的に有
用な具体的な保護基は、アルコキシカルボニル、置換ア
ルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、ア
リールオキシカルボニルおよびアダマンチルオキシカル
ボニルであり、ジカルボキシ化合物でつくったジアシル
基、トリチル基ならびに７−アミノ化合物と１，２−ジ
フェニル−１゜２−エタンジオール環状カーボネートか
ら生成する「ＯＸ」保護基である。これらの保護された
７−アミノ−３−アジド−３−セフェムエステルは構〔
式中、Ｐは、Ｒ４がＣ１〜Ｃ５アルキル、ハロ置換Ｃ１
〜Ｃ５アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ベンジル
、二ｌ−ロベンジル、ハロペンシル、メトキシベンジル
、ジフェニルメチルもしくはアダマンチルオキシカルボ
ニルである １ Ｒ−０−Ｃ−ＮｔＴ− のモノアシルアミノ基またはＰはＹがＣ１〜Ｃ３アによ
って表わされるジアシルアミノ基、または式によって表
わされる４、５−ジフェニル−４−オキサゾリン−２−
オン（Ｏｘ）である。〕によって表わされる。　０ 式Ｒ４−０−Ｃ−のアミノ保護基の例は、メトキシカル
ボニル、エトキシカルボニル、【−ブトキシカルボニル
、ｎ−アミルオキシカルボニル、トリクロロエトキシカ
ルボニル、シクロプロポキシカルボニル、シクロペント
キシカルボニル、シクロヘキソキシカルボニル、ベンジ
ルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル、ジフェニルメトキシカルボニルおよびアダマンチ
ルオキシカルボニルである。アミノ保護基Ｐの例はフタ
ルイミド、コハク酸イミドおよびグルタルイミドである
。

式（４）により表わされるアミノ保護３−アジドエステ
ルの例は、ｐ−ニトロベンジル７−（ｔ−ブチルオキシ
カルボニルアミノ）−３−アジド−３−セフェム−４−
カルボキシレート、Ｐ−メトキシベンジル７−（２，２
，２−トリクロロエトキシカルボニルアミノ）−３−ア
ジド−３−セフェム−４−カルボキシレート、ジフェニ
ルメチル７−（【−ブチルオキシカルボニルアミノ）−
３−アジド−３−セフェム−４−カルボキシレート、Ｐ
−ニトロベンジル７−フタルイミド−３−アジド−３−
セフェム−４−カルボキシレート、Ｐ−ニトロベンジル
７−（４，５−ジフェニル−４−、ｔキサゾリン−２−
オン−１−イル）−３−アジド−３−セフェム−４−カ
ルボキシレートおヨＯ：　２．２゜２−トリクロロエチ
ル７−（４，，５−ジフェニル−４−オキサゾリン−２
−オン−１−イル）−３−アジド−３−セフェム−４−
カルボキシレートである。

７−アミノ−３−アジド骨核化合物〔式（１）でＫがＩ
（”ｌはまた必要ならば７−アシルアミノ−３−アジド
−３−セフェム−４−カルボン酸エステル〔式（１）で
Ｒは水素以外のものであり、Ｒ１が保護基である〕のＮ
−説アシル化により製造することもできる。そのＮ−説
アシル化は、７−アシルエステルをハロゲン化イミド形
成試薬と反応させて７−アミド基のハロゲン化イミドを
生成することによって実行される。アルコールまたはア
ルキルジオール化合物をハロゲン化イミドに加えて相当
するイミノエーテルを生成し、後者は７−アミノ化合物
へと分解される。有用なハロゲン化イミド形成試薬は、
例えば五塩化リンまたは三塩化リンであり、一方、メチ
ルアルコール、エチルアルコールまたはインブチルアル
コールのような低級アルコール類は適当なイミノエーテ
ル形成試薬として役に立つ。Ｎ−説アシル化は塩化メチ
レンまたはトリクロロエタンのようなハロゲン化炭化水
素溶媒中で行われる。

一般に、ハロゲン化イミド形成の段階は約−５℃ないし
約４５℃の温度範囲で行われ、一方、イミノエーテルの
生成は約−３５℃ないし約５℃の　・より低温で行われ
る。イミノエーテル生成に次いで、反応混合物を約２０
℃ないし２５℃に温め、２７− 水を加えるかまたは自然分解を経て、イミノエーテルは
加水分解されるか分解して７−アミノ−３−アジドエス
テルが生成する。

本発明により提供される化合物は無機または有機酸類お
よび塩基類（Ｒ，が水素である時）と塩を形成すること
かできる。特に、温血動物の化学療法に有用な製薬的に
許容される塩が好ましい。

セファロスポリンの技術分野において一般に見うれるす
べての製薬的に許容される塩は本発明の筒中に包含され
ることになる。

７−アシルアミノ−３−アジド−３−セフェム−４−カ
ルボン酸またはその塩は、ヒトまたは動物にとって病原
となる細菌の発育を阻害する。抗菌活性は、３−アジド
遊離酸またはその塩を代表的な細菌に対して試験する標
準的な試験管内（ｉｎｖｉｔｒｏ）試験において証明さ
れる。例えば、７β−（２−チェニルアセトアミド）−
３−アジド−３−セフェム−４−カルボン酸は次の表−
１に示すように種々の微生物の発育を阻害した。

２８− 表−１ ７β−（２−チェニルアセトアミド）−３−アジド−３
−セフェム−４−カルボン酸の試験管内（ｉｎ　ｖｉｔ
ｒｏ）抗菌活性−ディスクプレート検定法スタフィロコ
ッカス・アウレウス　３０（Ｓ　ｔａｐｈｙｌｏｃｏｃ
ｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ　）バシラス・サチリス　３０ （Ｂａｃｉｌｌｕｓ　５ｕｂｔｉｌｉｓ）バシラス・ス
テアロサーモフィラス　２０（Ｂａｃｉｌｌｕｓ　ｓｔ
ｅａｒｏｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ）ミクロコツカス・
ルテウス　２３ （Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃｕｓ　１ｕｔｅｕｓ）プロテウス
・ブルガリス　２５ （Ｐｒｏｔｅｕｓ　ｖｕｌｇａｒｉｓ）サルモネラ・ガ
リナルム　１９ （Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ　ｇａｌｌｉｎａｒｕｍ）エシ
ェリキア・コリ　２１ （Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ　ｃｏｌｉ）シュードモナス
・ソラナセアルム　２９（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　ｓ
ｏｌａｎａｃｅａｒｕｍ）１、濃度　１〜／屑ｌ 同濃度での同じ試験において、試験化合物は、酵母菌お
よび真菌のサツカロミセス・ポストリアヌス（Ｓａｃｃ
ｈａｒｏｍｙｃｅｓ　ｐｏｓｔｏｒｉａｎｕｓ）、カン
ジダ・アルビカフ　７．　（Ｃａｎｄｉｄａ　ａｌｂｉ
ｃａｎｓ　）およびトリコフィトン・メンタグロフィテ
ス（ＴｒｉｃｈｏｐＨｙｔｏｎ　ｍｅｎｉａ　−ｇｒｏ
ｐｈｙｔｅｓ　）ならびに細菌シュードモナス・アルカ
ノール（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　ａｅｒｕｇｉｎｏｓ
ａ）およびセレイシア−７ルセッセ７　ス（５ｅｒｒａ
ｔｉａ　ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ　）　に対し検出可能な
大きさの阻害の範囲を示さなかった。

標準的な寒天稀釈性試験において、本発明の同じ試験化
合物は表−２に示すように数多くの病原性細菌の発育も
また１（［１害した。

表−２ ７β−（２−チェニルアセトアミド）−３−アジド−３
−セフェム−４−カルボン酸の試験管内（ｉｎ　ｖｉｔ
ｒｏ　）抗菌活性−寒天稀釈法５ｔａｐｈｙｌｏｃｏｃ
ｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ　ＸＩ、ｌ　８〃　Ｖ４］　６４ 〃　Ｘ４００　１２８ ／／　５１３Ｅ　６４ ’　５ｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｅｐｉｄｅｒｍｉｄ
ｉｓ　ＥＰｌ］　１５２２２　４ ２ｐｙｏｇｅｎｅｓ　Ｃ２０３０，５ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ　Ｐａｒｋ　Ｏ，２５ｓｐ、Ｄ　
Ｘ６６　１２８ ｓｐ、Ｄ　２０４１　１２８ ’　Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ　１ｎｆｌｕｅｎｚａｅ　
Ｃ，Ｌ、ｌ　５〃　７６　４ Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ　ｃｏｌ　ｉ　Ｎ　Ｉ　Ｑ　６
４、、ＥＣ１４１６ ｕ　ＴＥＭ　１２８ ５Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ　ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ　Ｘ２
６　４ＫＡＥ　１２Ｂ Ｘ６８　１６ ６Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ　ａｅｒｏｇｅｎｅｓ　Ｃ
３２１２８ＥＢ１７　１２８ ７Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ　ｃｌｏａｃａｅ　ＥＢ　
５　１２　Ｂ〃　２６５Ａ　１２８ ８Ｓａ１ｍｏｎｅｌｌａ　ｔｙｐｈｉ　Ｘ５１４　１６
〃　１３３５　１６ １、ストレプトコッカス・エビデルミゾイス２、ピオゲ
ネス ３、ニューモニエ ４、ヘモフィルス・インフルエンゼ ５、クレブシェラ・ニューモニエ ６、エンテロバクタ−・アエロケネス ７、エンテロバクタ−・クロアカニ ８、サルモネラ・チフィ ３ｌ− −Ｈの試験において、試験化合物はシュードモナス・セ
レイシアおよびプロテウスの菌株に対しＭＩＣ１２８ま
たはそれ以１−を示した。

Ｒ１がカルボキシ保護基である式（１）の化合物は既知
の手法により脱エステル化されて遊離の酸型（Ｒ，＝Ｉ
−１）となる。本発明の３−アジドセファロスポリンの
製造に有用な好ましいカルボキシ保護エステル基はＰ−
ニトロベンジルエステル基である。その３−アジドＰ−
ニトロベンジルエステルは、約５℃ないし１０℃の温度
で亜鉛および塩酸と処理することにより容易に脱エステ
ル化されて３−アジド遊離カルボン酸を与える。

式（１，）　（Ｒ，は保護基）により表わされる３−ア
ジドセファロスポリンエステルは、式（５）で表わされ
る２−置換−３−アミノセファロスポリンおよび式（６
）で表わされる四・七縮環二環性β−ラクタム化合物の
中間体としてもまた有用である。

＝３２＝ ００Ｒ１ これらの式において、ｋとＲ１は式（１）について定義
したものと同じ意味を有しており、Ｒ５はＣ１〜Ｃ４ア
ルキル、フェニルまたは置換フェニルであって、Ｚは０
またはＳであり、Ｙは、ｋ′５がＣ１〜Ｃ３アルキル、
フェニルまたは置換−ｙエニルである二価のラジカル（
ａ）または（ｂ）である。

１ ３−アジド−３−セフェムエステルは低級アルカノール
、フェノール、置換フェノール、チオフェノール、置換
チオフェノールおよび低級アルキルチオールと反応して
式（５）の中間体を与え、一方、低級アルカノールおよ
びフェノールは反応して式（６）の化合物を与える。Ｚ
がＳである式（５）により表わされる２−置換−３−ア
ミノ−３−セフエムエステルは、３−アジドエステルを
チオフェノールまたはアルキルチオールと反応させるこ
とによって得られる。その反応は、２−チオ置換＝３−
セフェムの生成に加え、３−アジドのアミンへの還元も
起る。反応生成物は３−アミノ−３−セフェムエステル
を伴い、これは明らかに２位での相伴う置換反応なしに
３−アジド基の還元から生じたものである。３−アジド
エステルとチオールとの反応は不活性溶媒中、約４５℃
ないし約７５℃の温度範囲で行われる。過剰のチオール
が用いられ、一般に約３〜５当量が最良の結果を得るの
に十分である。その反応は通常約９０分で完結する。ジ
クロロエタン、塩化メチレンおよび類　〜似物のような
ハロゲン化炭化水素がこの反応に適した溶媒である。

２−チオｆｕｔ換−３−アミノー３−セフェムエステル
は単離され、シリカゲルを用いるクロマトグラフィーに
より同時に生成した３−アミノエステルから分離される
。

Ｚが０である式（５）により表わされる化合物および式
（６）により表わされる環拡大した化合物は、３−アジ
ド−３−セフェムエステルと低級アルカノール、フェノ
ールまたは置換フェシールドノ反応によって製造される
。３−アジドエステルとアルカノールまたはフェノール
との反応は大抵の場合、エチルアルコールを用いる下の
反応図式（Ｒ。

はエステル形成基）に例証されているように三つの異性
生成物の混合物を与える。

この反応は、過剰のアルカノールまたはフェノールを用
いて、アセトン、メチルエチルケトン、テトラヒドロフ
ランまたは塩化メチレンのような不活性溶媒中、約４５
℃ないし約７５℃の温度で行われる。反応は素早く進行
し、通常約１時間で完結する。好ま］７くは、この反応
は少なくとも３モル当量過剰のアルカノールまたはフェ
ノールを用いて、アセトン中、還流下で実行される。生
成物は単離され、シリカゲルを用いるクロマトグラフィ
ーにより各々分離される。■がラジカル（ｂ）である式
（６）により表わされる化合物がその反応において主生
成物と（７て得られる。

上の式（５）および（６）において、［６１〜Ｃ４アル
キノ川は、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピノペ　ｎ
−ブチルおよび【−ブチルのような直鎖および分枝鎖の
低級アルキル基を指し、「置換フェニル」は、例えば４
−クロロフェニル、３−１０ロフエニル、３−ブロモフ
ェニル、４−フルオロフェニルおよび２−フルオロフェ
ニルのヨウナハロフェニルを指し、［Ｃ１〜Ｃ４アルコ
キシフエニ−３７ｏ１ｐ ル」は、例えば４−メトキシフェニル、３−エトキシフ
ェニル、３，４−ジメトキシフェニルおよび４−【−ブ
トキシフェニルのような基を意味し、「アルキルフェニ
ル」は、例えば４−メチルフェニル、４−ｔ−’：ｌ；
’チルフェニル、３−メチルフェニル、３，４−ジメチ
ルフェニルまたは４−イソプロビルフェニルヲ意味スル
。

式（５）および（６）によって表わされる化合物はお互
いに異性体の関係にある。式（５）の化合物は２．３−
置換セフェム化合物であり、式（６）の化合物は四員環
β−ラクタム環に縮合した七員環チアジアゼピン環を有
している。式（６）の化合物はここでＡＣ８系に従って
以下のように番号付けされる。

＝３８− 式（６）の化合物は６−チアー■、３−ジアザビシクロ
Ｃ５，２，０）ノン−３−エン〔式（６）でＹ＝ｂ　’
）または６−チア−１，４−ジアザビシクロＣ５，２，
０〕ノン−３−エンと命名される。

式（６）により表わされる七員環チアジアゼピン化合物
は、式（５）の化合物のようなセフェロスポリン３−セ
フェム化合物に特徴的な発色団を持っていない。式（６
）の化合物はＵＶスペクトルにおいて３−セフェム特有
の吸収を示さないことから、式（５）の化合物は式（６
）の化合物と区別できる。

３−アジドセファロスポリンの場合と同様に、ｋが水素
である式（５）および（６）の化合物は、もし必要なら
ばＮ−アシル化合物〔式（５）および（６）でｋがＩＩ
以外のもの〕をＮ−説アシル化することによって製造し
てもよい。そのＮ−説アシル化は、３−アジド化合物の
Ｎ−説アシル化について上に述べたように（７て行われ
る。Ｎ−説アシル化を経て得られる７−アミノ−２−置
換−３−アミノ骨核化合物および８−アミノビシクロノ
ネン骨核化合物は、Ｒ１、Ｒ５およびＹが式（５）およ
び（６）について以前に定義したものと同じ意味を持つ
式（５′）および（６′）によって示される。

上記の骨核化合物は、７−アミノ−３−アジド−３−セ
フェム骨核エステルのアシル化について先に述へたアシ
ル化手法に従ってＮ−アシル化できる。

３．７−ジアミツー３−セフェム化合物〔式（５′）〕
および〕８−アミノービシクロノネン式（６’）’：１
は鉱酸および有機スルホン酸と酸付加塩を形成する。例
えば、そのような塩は塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩お
よびリン酸塩のような鉱酸塩ならびにメタンスルホン酸
塩、Ｐ−トルエンスルホン酸塩およびナフタレンスルホ
ン酸塩のようなスルホン酸塩を包含する。これらの塩は
、」１記骨核化合物の単離、精製および貯蔵に用いるの
に有用で安定な型である。

式（６）により表わされる化合物は好ましい化合物であ
り、特にＹが−Ｎ、＝Ｃ（ＯＲ５’）−でありに５′が
メチルまたはエチルである１、３−ジアザビシクロノン
−３−エンは好ましい。この型のさらに好ましい化合物
は、ｋが次の式のアシル基である式（６）により表わさ
れる。

０　０　０ Ｒ３−ＣＩ（２−へ一、Ｒ２−（Ｚ）−ＣＨ２−Ｌ　、
　Ｒ’−Ｃｔｌ（Ｑ）−Ｃ−〇 または　Ｒ−Ｃ，−Ｃ− ＼。Ｒ６ そのような好ましいビシクロノネンの例は、ｋがフェニ
ルアセチル、フェノキシアセチル、２−チェニルアセチ
ル、フェニルチオアセチル、マンゾロイル、マロニル、
Ｄ−フェニルグリシル、Ｄ　−Ｐ−ヒドロキシフェニル
グリシル、α−メトキシイミノフェニルアセチ／ｌｚ、
α−メトキシイミノ−２−アミノ−１，３−チアゾール
−４−イルアセチル、α−メトキシイミノ−２−７リル
アセチルであり、ｋ５′がメチルまたはエチルであるも
のである。

遊離の酸またはその塩としての３−アミノ−２−置換−
３−セフェム化合物〔式（５）〕および遊離の酸または
その塩としてのビシクロノネン〔式（６）〕は、ヒトま
たは動物に対し病原性の細菌の発育を阻害する抗菌剤で
ある。表−３に、式（５）および（６）により表わされ
る三つの異性体生成物の試験管内（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　
）での抗菌性（ディスクプレート検定法により測定）が
示されている。

（以下余白） 表−３ 試験管内（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　）抗菌活性−ディスクプ
レート試験化合物１ 試験微生物　阻害範囲の大きさく朋、直径）濃度：３１
ｇ／肩ｌ ＢＣ スタフィロコッカス・アウレウス　１８　２９　２９バ
シラス・サチリス　１５　２７　３０ミクロコツカス・
ルテウス　１０　２５　２４トリコフイトン・メンタグ
ロフィテス　ｔｒ、”　−−カンジダ・アルビカンス　
−　１３　−バシラス・ステアロサーモフィラス　１１
　３４　３６エシエリキア・コリ　１２　２５　３０シ
ユードモナス・ソラナセアルム　−１２１１プロテウス
・ブルガリス　−−（「。

１化合物Ａ：Ｃ２Ｒ−（２α、７α、８β）〕−〕４−
メトキシー９−オキソー８−Ｃ（２−チェニルアセチル
）アミン〕−６−チアー１，３−ジアザビシクロＣ５，
２，０’）ノン−３−エン−２−カルボン酸ナトリウム
塩。

化合物Ｂ：（：２Ｒ−（２α、７α、８β））−３−メ
トキシ−９−オキソ−８−（（２−チェニルアセチル）
アミン〕−６−チアー１，４−ジアザビシクロＣ５，２
，０’）ノン−３−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩
。

化合物Ｃニアβ−〔（２−チェニルアセチル）アミンジ
−２−メトキシ−３−アミノ−３−セフェム−４−カル
ボン酸ナトリウム塩。

２【ｒ、は阻害範囲の大きさがこん跡程度であることを
示す。

７β−アシルアミノ−３−アジド−３−セフェム−４−
カルボン酸〔式（１）でｋがアシル〕−７β−アシルア
ミノ−２−置換−３−アミノ−３−セフェム−４−カル
ボン酸〔式（５）でｋがアシル〕および異性体の８β−
アシルアミノビシクロジアザノネン−２−カルボン酸〔
式（６）でｋがアシル〕または製薬的に許容されるその
塩は、細菌感染症を治療または予防するため、傷、切傷
および剥離への局処適用に使用できる。それらは細菌感
染症の治療において非経口または経口でも投与できる。

経口月に、化合物は遊離の酸またはその塩としてカプセ
ル、錠剤または懸濁液に製剤化できる。注射用には、化
合物は０．９％生理食塩水、注射用水、５％デキストロ
ースまたはグルコースのような一般に用いられる生理的
流動体中に懸濁液または溶液として製剤化される。本化
合物は、約５０１＆ないし約２５００１１９の有効で非
毒性の量を一回投与できる。代りの方法として、化合物
を一日２ないし４回または４時間毎に分けて投薬するこ
ともできる。

ｋが水素である式（１）、（５）および（６）によって
表わされる本発明骨核化合物は、先に述べたように相当
するアシルアミノ化合物の製造に有用な中間体である。

同様に、本化合物のエステルも中間体である。

本発明をさらに説明するために次のような発明の範囲を
限定しない実施例を提供する。これらの実施例において
、融点は補正していない。用いられている省略形は次の
通りである：Ｉｋは赤外線スペクトル、ＬＴＶは紫外線
スペクトル、ＮＭＲは核磁気共鳴スペクトルであり、Ｎ
　Ｍ　Ｒスペクトルにおいてシグナルの型を指示する用
語は、ｓ＝−重線、ｍ＝多重線、ｄ−二重線、ｂｒ　−
幅広、Ｊ−結合定数、Ｈ２−ヘルツであって、ｐＮＢは
Ｐ−ニトロベンジル、ＦＤＭＳは電解脱離法マススペク
トルである。

実施例−１ ７β−（２−チェニルアセトアミド）−３−アジド−３
−セフェム−４−カルボン酸アリル７β−（２−チェニ
ルアセトアミド）−３−クロロ−３−セフェム−４−カ
ルボン酸アリル０．４０９ｇをジメチルホルムアミド２
０ｍ１に溶かし、この溶液を水浴で約５℃に冷却し、こ
れにアジ化ナトリウム０．０７３１１’（１，１当量）
を加えた。反応混合物を冷却しながら１時間半攪拌した
後、冷酢酸エチルを含む分液ロートへ移した。その混合
物を水で５回、食塩水で１回洗浄し、硫酸す）　ＩＪウ
ム上で乾燥した後、真空中３０℃で蒸発乾固して３−ア
ジド化合物０．３８９ｇ（９４％）を得た。

ＩＲ（クロロホルム）：　２１００および１７８０１Ｉ
−１ Ｎ　Ｍ　Ｒ（６０ＭＨｚ　、　ＣＤ　Ｃｌ　３）　：δ
３．５８（Ｓ。

２Ｈ、Ｃ，、−Ｈ）　、　３．８３（ｓ、２Ｈ，側鎖の
Ｃ１１２）１４．７２　（ｍ　、　２Ｈ、アリ／ｌ／　
ＣＨ２）　、４−９３（ｄ。

Ｊ　＝　４　Ｈｚ　、　Ｉ　ＥＩ、Ｃａ　Ｈ）　、５．
２〜５．６（ｍ、３Ｈ，７リル）　、　５．７５　（’
ｄｄ　、　Ｊ＝４　、８Ｈｚ　、ＩＨ。

Ｃ７−Ｈ）および７．５０（ｄ、■−１、Ｎ　Ｉ−１）
。

実施例−２ ７β−（２−チェニルアセトアミド）−３−アジド−３
−セフェム−４−カルボン酸Ｐ−ニトロベンジル ７β−（２−チェニルアセトアミド）−３−メチルスル
ホニルオキシ−３−セフェム−４−カルボン酸Ｐ−二ト
ロベンジル０．５５４ｇをＤＭＦＩＯｔｔｒｉに溶かし
、この溶液にアジ化ナトリウムｏ、０６５ｇ（１モル当
量）を加え、その混合物を室温で３０分間攪拌した。混
合物を、酢酸エチルを含む分液ロートへ移して、溶液を
水で３回、食塩水で１回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾
燥した後、蒸発乾固して生成物０．５２３ｇを黄色の泡
として得り。この生成物は、酢酸エチル−トルエン（１
：１）を展開液として用いるシリカゲル薄層クロマトグ
ラフィー（発色剤はヨウ素）」二で単一点を示した。

実施例−３ ７β−（２−チェニルアセトアミド）−３−アジド−３
−セフェム−４−カルボン酸メチル７β−（２−チェニ
ルアセトアミド）−３−クロロ−３−セフェム−４−カ
ルボン酸メチルオヨびその相当する２−セフェム異性体
の混合物２゜ダをＤＭＦ１００＋＊ｌに溶かし、その溶
液を水浴で約５℃に冷却して、これにアジ化ナトリウム
３．８４ｇ（１，１当量）を加えた。その反応混合物を
５℃で３０分間、次いで冷却することなく１時間攪拌し
た後、酢酸エチルを含む分液ロートへ移した。

反応混合物を水で５回、食塩水で１回洗浄し乾燥した後
、蒸発乾固して粗生成物１９．５ｇを褐色の固体として
得た。

ＩＲ（ＣｕＣｌ３）：　２１００（アジド）、１７７０
（β−ラクタムカルボニル）ｍ−１゜ Ｕ■：λｍａｘ　２９６ｎｍ、ε−８，０００Ｃエタノ
ール）。

４７− Ｎ　ＭＲ（６０Ｍｌｌ　ｚ　、　ＣＩ）Ｃｌ　３）　：
δ３．５７　（ｌ）ｒ　ｓ。

２　Ｈ、Ｃ２Ｈ）　、　３．８７　（ｓ　、　２　［１
、側鎖のメチレン）　、４．９７　（ｄ　、　Ｊ−４Ｈ
ｚ　、１　’Ｉ、　Ｃｅ　Ｈ）　。

５−７０　（ｄ　ｄ　１．１　＝４．８　Ｈｚ　、１１
−Ｉ　、　Ｃ７ＩＩ　）。

実施例−４ ７β−フェノキシアセトアミド−３−アジド−３−セフ
ェム−４−カルボン酸ジフェニルメチル７β−フェノキ
シアセトアミド−３−クロロ−３−セフェム−４−カル
ボン酸ジフェニルメチル１、．７２８ＱをＤＭＦ２５ｍ
／！に溶かし、この溶液にアジ化ナトリウム０．２２０
１７（１，０５当量）を加え、その混合物を室温で１時
間攪拌した。反応混合物を、酢酸エチルを含む分液ロー
トへ移し、水で３回、食塩水で１回洗浄し、乾燥した後
、蒸発乾固した。その粗生成物をシリカゲル１５ｇのク
ロマトグラフィーにかけ、トルエン５００ＩＩＩｌ／酢
酸エチル−トルエン（１：１）５００ｍｅで溶出して精
製した。多くの両分を集め、両分２４〜３１をまとめた
。まとめた両分を蒸発乾固して生成物０．７９ｇＭを黄
色の泡として得た。

４８− ＩＲ（ＣｕＣｌ２）：２１０５，１７８５４　。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）：δ２．８０，３．２７（ＡＢｑ
。

Ｊ−１６Ｈｚ　、　２　Ｈ、Ｃ２Ｈ）　、　４．５７　
（ｓ　、　２　Ｈ。

側鎖のＣＨ２）　、４−９２　（ｄ、Ｊ　＝４　Ｈｚ　
、　Ｉ　Ｈ、ＣｅＨ）　、５．５０　（ｄ　ｄ　、　Ｊ
−４、８Ｈｚ　、　Ｉ　Ｈ、Ｃ７−Ｈ）。

実施例−５ ７β−（２−チェニルアセトアミド）−３−アジド−３
−セフェム−４−カルボン酸２．２．２−トリクロロエ
チル ７β−（２−チェニルアセトアミド）−３−クロロ−３
−セフェム−４−カルボン酸２．２．２−トリクロロエ
チル２．９２６ｇをＤＭ　Ｆ　１７　ｒｘｌに溶カし、
この溶液を水浴で５℃に冷却して、これにアジ化ナトリ
ウム０．４２７ｇを加えた。その反応混合物を水浴中で
２時間攪拌した後、酢酸エチルを含む分液ロートへ移し
た。その混合物を水および食塩水で洗浄し、乾燥した後
、蒸発乾固して粗３−アジド生成物２．５４ｇを得た。

１ｋ（ＣｕＣｌ２）＝２１１０，１７８８０−１゜ＵＶ
：　λｍａｘ３００　ｎｍ　、ε＝３，８００（エタノ
ール）。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（６０Ｍ　ＩＩ　ｚ　、　ＣＤ　ＣＩ　ａ　
）　：δ３：５８（Ｓ。

２　ＩＩ　、　Ｃ２ＩＩ　）　、３−８５　（ｓ　、２
　Ｈ１側鎖のＣＨ２）。

４．７５．４．９８（Ａ”Ｑ　、Ｊ＝１．１ｌ−１ｚ、
２Ｈ，エステル）　、　５．００　（ｄ　、　Ｊ−４Ｉ
−１ｚ　、　Ｌ　Ｈ、Ｃ６Ｈ）　、　５−７３　（ｃｏ
ｄ　、　）＝４　、８Ｈｚ　、　１．１−１　、　Ｃ７
−ｆ−１）。

実施例−６ ７β−アセトアミド−３−アジド−３−セフェム−４−
カルボン酸メチル ７β−アセトアミド−３−クロロ−３−セフェム−４−
カルボン酸０．７８４ｇをＤＭＦ４０ｍＪに溶かし、そ
の溶液を水浴で５℃に冷却して、これにアジ化ナトリウ
ム０．１９３ｇを加えた。その反応混合物を冷却しなが
ら４５分間攪拌した後、酢酸エチルを含む分液ロートへ
移した。その混合物を冷水および食塩水で洗浄［７、乾
燥した後、蒸発乾固して３−アジドエステル生成物０．
５８１ｇを黄色固体として得た。

ＩＲ（ＣＩＩＣ＋３）：２１０５（アジド）、１７７０
（β−ラクタムカルボニル）ｍＯ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＩ　３．５　Ｑ　Ｍ　Ｈｚ　）　
：δ２．０７（Ｓ。

３Ｈ，側鎖のＣＨ３）　、　３．５８　（Ｓ　、　３Ｈ
、エステルＣＨ３）　、　３．８３　（ｓ　、　２Ｈ，
Ｃ２−Ｈ）　、　５．００（ｄｌＪ−４Ｈ１１ＩＨＩＣ
６−Ｉ］）＋５．７５（ｄｄ。

１−４．８Ｈｚ　、ＬＨ，Ｃ７Ｈ）。

実施例−７ ７β−（２−チェニルアセトアミド）−３−アジド−３
−セフェム−４−カルボン酸 ７β−（２−チェニルアセトアミド）−３−アジド−３
−セフェム−４−カルボン酸Ｐ−ニトロベンジル０．６
２５ｇをＴ　ＨＦ　２４　ｍｌに溶かし、その溶液を冷
水１０ｍ１で稀釈した後、水浴中で冷却した。その冷却
した溶液へ約２時間かけて亜鉛末１．５８ｆおよび混合
物のｐＨを約４，３に保つのに十分な量の０．ＩＮない
しＩＮ塩酸を少量ずつ加えた。亜鉛および酸を添加する
間、反応混合物の温度を約５℃に保った。亜鉛末添加が
完了した後、ＩＮ塩酸でｐＨを２．７に調整し、混合物
を濾過した。そのｒ液を酢酸エチルと混合し、炭酸水素
ナトリウム水溶液で２回抽出した。水層を分離し、酢酸
エチルを加えて層をつくり、冷却したＩＮ塩酸で酸性化
］７た。有機層を分離して、食塩水で洗浄し、乾燥した
後、溶媒蒸発して表題の酸０．１１６ｇを淡黄色固体と
して得た。その生成物をジエチルエーテルで摩砕し、沢
過した後、風乾して酸生成物８０〜を黄色固体と（７て
得た。

実施例−８ ７β−（２−チェニルアセトアミド）−２−フェニルチ
オ−３−アミノ−３−セフェム−４−カットボン酸Ｐ−
ニトロベンジル ７β−（２−チェニルアセトアミド）−３−アジド−３
−セフェム−４−カルボン酸Ｐ−ニトロベンジル０．６
７５ｇを１，２−ジクロロエタン３３ｍ１に溶かし、こ
の溶液にチオフェノール０．７４ｇ（５当量）を加えた
。その溶液を還流下で９０分間加熱した後、蒸発乾固し
た。反応生成物残留物をシリカゲル（Ｍｅｒｃｋ　、ト
ルエン）８ｇのクロマトグラフィーにかけ、トルエン５
’００ｍｅ１５０係酢酸エチル−トルエン５００ＩＩＩ
ｅを用いて溶出した。

初期の両分（２３〜２６）に出発原料および表題の化合
物の混合物が含まれていた。中間の両分（３１〜３６）
中に表題の化合物０．０３５ｇが含まれており、後の両
分（４５〜５９）は３−アミノエステル０１２３６ｇを
含んでいた。

７β−（２−チェニルアセトアミド）−２−フェニルチ
オ−３−アミノ−３−セフェム−４−カルボン酸Ｐ−ニ
トロベンジル ＩＲ（ＣＨＣＩ３）：　１７７５α　（β−ラクタムカ
ルボニル） ＦＤＭＳ：５８２ Ｎ　Ｍ　Ｒ（６０Ｍ　Ｈｚ　、　ＣＤ　Ｃｌ　ａ　）　
：δ３．８　（Ｓ　、２Ｈ。

チオ７　エフ　Ｈ）　、５．４　（ｍ、　４　Ｈ、Ｃｅ
　Ｈ、Ｃ７−Ｈおよびｐ　ＮＢ　）　、　５．４　（ｂ
ｒ、ＮＨｚプロトン）。

７β−（２−チェニルアセトアミド）−３−アミノ−３
−セフェム−４−カルボン酸Ｐ−ニトロベンジル 融点（ＭＰ）＝２１１〜２１３°Ｃ（塩化メチレン、ア
セトン、ヘキサンから）。

ＭＳ：４７５ ＩＮ（ＫＢｒ）：　１７６２ｃｔｎ　’　（β−ラクタ
ムカルボニル）。

ＵＶ（エタ／−／ｌ／）：λｍａＸ＝２：３６ｎｍ　、
ε＝１４．５００（チオフェン）、λ１□ａｘ　−２８
６ｎｍ　。

ε−１９・０００（ｐＮＢ斗共役Ｎｌ−ｌ２）。

ＮＭＲ（ｒ）ＭＳＯ−ｄ６）：δ３．０Ｂ、３．４２（
ＡＢｑ。

１　＝ｌ　ｌ　Ｈｚ　、　２　ＴＩ　、　Ｃ２ｔｌ　）
　、３．７６　（Ｓ、２　Ｈ９側鎖ＣＨ２）　、　５．
２０　（ｍ　、　４１１．　Ｃ６−４−１、Ｃ，Ｈおよ
びｐＮＢ）　、　７．６　（ｂｒ　ｓ　、Ｎｌｌ２）。

元素分析：計算値：　Ｃ，５０，６２（１，３，８２１
Ｎ１１．１．．８］、、０，２０．２３．測定値：Ｃ，
５０，８６−〇　。

３．７０；Ｎ、１１．９１ｉ０，２０．０９゜実施例−
９ （２Ｒ−（２（ｔ、７α、８β）〕−〕４−メトキシー
９−オキシー８−Ｃ２−チェニルアセチル）アミン〕−
６−チアー１．３−ジアザビシクロ〔５゜２．０〕ノン
−３−エン−２−カルボン酸２−プロペニルエステル ７β−（２−チェニルアセトアミド）−３−アジド−３
−セフェム−４−カルボン酸アリル４．０６ｆｌをアセ
トン７５ｍＪに溶かし、この溶液にメチルアルコール７
５Ｍ１を加えた。その溶液を還流下で１時間加熱した後
、蒸発乾固した。残留物をシリカゲルのクロマトグラフ
ィーにかけ、トルエン６００ｆｆｌ／、次いで８０％酢
酸エチル−トルエン６００ｍ１を用いて溶出した。表題
の化合物を含む両分をまとめ、蒸発して表題の化合物１
．３１ｇを得た。その生成物をシリカゲルのクロマトグ
ラフィーに再びかけ、トルエン５００ａ＋／、次いで８
５％酢酸エチル−トルエンで溶出して精製した。

ＦｐＭＳ：４０９゜ ＩＲ（ＣＨＣＩ３）：　１７７８側−１（β−ラクタム
カルボニル）。

Ｍｐ＝１２５〜１２７℃（塩化メチレン−ヘキサンから
）。

ＵＶ：λｍａｘ−２３２ｎｍ、ε＝９，７００゜ＮＭＲ
（Ｔ−６０、ＣＤＣｌ５）：δ３．２７　、３．５２（
ＡＢＱ　ＩＪ−１６Ｈｚ　、２　Ｈ、Ｓ　ＣＨ２）　、
　ａ、　６３　（ｓ　、　３　Ｈ、ＯＣＨ３）　、３−
８３　（Ｓ、３　Ｈ，チオフェア　）　、　４．７２　
（ｍ　、　２Ｈ、アリルメチレフ）、５゜５５− ２〜５．５　（ｍ、５Ｈ，Ｈ７，Ｈ８およびアリル）。

６、００　（ｓ　、　Ｌ　Ｈ、Ｃ５Ｈ）。

元素分析、Ｃ１□Ｔ］１９Ｎ３０５Ｓ２として：計算値
：Ｃ９４９，８６；ＩＩ、　４．６８　；Ｎ、　１０．
２６　、　測定値：Ｃ１４９，６３、ｔｌ、４．４２　
；Ｎ、９．９７゜実施例−１０ ７β−（２−チェニルアセトアミド）−３−アジド−３
−セフェム−４−カルボン酸Ｐ−ニトロベンジルのメタ
ノールとの反応 ３−アジドエステル４．９５Ｆをアセトン１００ｍ１に
溶かし、この溶液にメチルアルコール１００Ｍｅを加え
た。その溶液を還流下で１時間加熱した後、反応混合物
を蒸発乾固した。残留物をシリカゲル（Ｍｅｒｃｋ　、
　ｌ・ルエン）１４ｇのクロマトグラフィーにかけ、酢
酸エチル−トルエン（容積比１：１）８００＋（＋１次
いでトルエン８００　ｍｌを用いて溶出した。異性体の
環拡大生成物が最初に溶出さし、次いで２−メトキシ−
３−アミノ−３−セフェムエステルが溶出された。

単離された生成物の構造および物理的データー５６− は次の通りである。

ＦＤＭＳ　：　５０４゜ Ｉ　Ｒ（ＣＨＣＩ３）　：　１７７３Ｃ１ｎ　（β−ラ
クタムカルボニル）。

ＵＶ（Ｃ２Ｈ５０Ｈ）：λｍａｘ　２３７　ｎｍ　、　
ｅ　＝　１２゜２５０（チェニル）、２ｍ２１ｚ　２６
８　ｎｍ　、ε−１０，２００（ｐＮＢ）。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３．１０　、３．５０　（Ａ
Ｂｑ　、　Ｊ−１４Ｈ２，２Ｈ，Ｃ２−Ｈ）、３．６５
（Ｓ　、３Ｈ，０ＣＨ３）、３．８３（Ｓ　、２Ｈ，側
鎖ＣＨ２）　、　５．３８　（ｍ　、　４Ｈ，Ｃ７−Ｈ
，Ｃ８−Ｈ，ｐＮＢ）、６．０５（Ｓ　、　１１−Ｉ。

Ｃ３−Ｈ）・ ＦＤＭＳ：５０４゜ Ｉ　Ｒ（ＣＯＣｌ２）　：　１７７５ｍ−１（β−ラク
タムカルボニル）。

Ｉノ　Ｖ　（Ｃ２Ｈ６ＯＨ）　：　λｍａｘ　”　３５
　””　’　ε　＝１３，５００、λｍａｘ２７７ｎｍ
、ε−１３，０００゜ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）：　δ３，
６３（ｓ　、３Ｈ，０ＣＨ３）。

３．８３（Ｓ、２）（、側鎖ＣＩ（２）　、　４．３３
　、４．５５　（ＡＢｑ、　Ｊ−１４Ｈｚ　、　２１−
１　、Ｃ２１−■）　、５．１〜５−６　（ｍ、５Ｈ、
Ｃ７−Ｈ、Ｃ８−１−１、ｐ　ＮＢ　）。

ＦＤＭＳ：ｓ０４゜ Ｍｐ＝２３６℃（ＣＨ，、ＣＩ□−へキサンから、白色
結晶）。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　：　１７７８　’ｌ”　’　。

Ｕ　Ｖ　（Ｃ２Ｈ５０Ｈ）　：λｍａｘ　２３５　Ａｎ
ｍ　、ε−１４，８００、λｍａｘ２９１〜３ｎｍ、ε
−１７，０００゜ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３−３
３　（ｓ　、　３　Ｈ、ＯＣＨ３）、３．９２（Ｓ、２
Ｈ，側鎖ＣＨ２）　、　５．１　（ｓ　、　Ｉ　Ｈ。

Ｃ２−Ｈ）　、　５．１４〜５．３　（ｍ　、　４Ｈ、
Ｃ６−Ｈ、Ｃ７−ＨおよびｐＮＢ）。

元素分析：計算値：　Ｃ，４９，９９ｉ’Ｌ　４．００
　；Ｎ。

１１．１０．測定値：Ｃ，５０，１９；Ｈ，４，０１；
Ｎ、１０．８６６ 実施例−１１ （：２Ｒ−（２α、７α、８β）〕−〕４−メトキシー
９−オキソー８−Ｃ２−チェニルアセチル）アミノシー
６−チア−１，３−ジアザビシクロＣ５，２゜０）ノン
−３−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩 実施例−１０１こ記載したようにして得たＣ２Ｒ−（２
α、７α、８β）〕−〕４−メトキシー９−オキソー８
−Ｃ（２−チェニルアセチル）アミンシー６−チア−１
，３−ジアザビシクロＣ５，２，０）ノン−３−エン−
２−カルボン酸４−ニトロベンジルエステルを酢酸エチ
ル２５ｔｘｌに溶かし、この溶液に最初に炭酸水素す）
　ＩＪウム０．１２１ｇおよび水２５ｍ／を加え、次い
で５％Ｐｄ／ｃ触媒０．３６２ダを加えた。その混合物
をＰａｒｒの水素化装置中、５　Ｑ　ｐｓｉの水素圧の
下、空温で１時間水素化した。

濾過助剤を用いて触媒を濾過し、Ｐ液の水相を分離して
凍結乾燥した。生成物を淡黄色の固体として４％の収率
で得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）：１７５６ｆｆ　（β−ラクタムカルボ
ニル）。

ＮＭＲ（Ｄ２０）：δ３，４５（ｄ、２Ｈ，Ｃ３−Ｈ）
、３゜７　Ｑ　（ｓ　、ＯＣＩ−１ａ　）　、３−９３
　（Ｓ、側鎖メチレン）、　５．１〜５．７　（ｍ　、
　２　Ｆ（、β−ラクタム−Ｈ）、　５．８３（ｓ　、
　Ｉ　Ｈ、Ｃ２Ｉ−１）。

実施例−１２ Ｃ２Ｒ−（２ｄ、７ａ、８β））−３−メトキシ−９−
オキソ−８−Ｃ（２−チェニルアセチル）アミノコ−６
−チア−１，４−ジアザＣ５，２，０）ノン−３−エン
−２−カルボン酸ナトリウム塩実施例−１０に記載した
ようにして得た３−メトキシ−１，４−ジアゾ−ノン−
３−エンＰ−ニトロベンジルエステル０．２７６　ｆ／
　ヲ、実施例−１１に記載した手法に従って水素化した
。表題の化合物０．１２’１（３７％）をクリーム色の
固体として得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）：１７６０（１７１１’。

実施例−１３ ７β−Ｃ（２−チェニルアセチル）アミノ〕−２−メト
キシー３−アミノ−３−セフェム−４−カルボン酸ナト
リウム 実施例−１０に記載したようにして得た７β−〔（２−
チェニルアセチル）アミン〕−２−メトキシー３−アミ
ノ−３−セフェム−４−カルボン酸Ｐ−ニトロベンジル
０．３９９ｇを、実施例−１１の手法に従って５％Ｐｄ
／Ｃ上で水素化した。表題の化合物８０９（１６％）を
淡黄色固体として得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）：１７６１ＣＩｎ　’。

実施例−１４ Ｃ２Ｒ−（２α、７α、８β）〕−〕４−エトキシー９
−オキソー８−ＣＣ２チェニルアセチル）アミノシー６
−チア−１，３−ジアザビシクロＣ５，２゜０〕ノン−
３−エン−２−カルボン酸４−二トロベンジルエステル ７β−Ｃ（２−チェニルアセチル）アミノコ−３−アジ
ド−３−セフェム−４−カルボン酸Ｐ−ニトロベンジル
２．５３１ｉ１をアセトン５０ｄおよびエチルアルコー
ル５０ｍ１に溶かし、その溶液を還流下、１時間１５分
加熱した後、蒸発乾固した。

その粗生成物は薄層クロマトグラム上に三つの点を示し
た。主要な４−エトキシ−１，３−ジアザ異性体（表題
の化合物）を、シリカゲル１５１ｉ’のクロマトクラフ
ィーでトルエン６００＋／、次いで７５％酢酸エチル−
トルエン６００ｒｘｌで溶出して、他の異性体から分離
した。その表題の化合物は、メチルエチルケトン−ヘキ
サンから再結晶後、融点約１５４℃から約１５５℃の細
かい白色針状晶（０，７１３ｇ）として得られた。

その生成物の構造は結晶性生成物のＸ線解析により確認
された。

ＩＲ（ＣＨＣＩ３）：１７７５ｆｆ　。

ＮＭＲ（６ＱＭＨｚ　、ＣＤＣｌ２−ＤＣＤＣｌ５−Ｄ
：δ１．２３（ｔ、３Ｈ，エトキシ）、３．３３（Ｓ　
、２Ｈ。

Ｃ３−Ｈ）、３．８０（Ｓ　、２Ｈ，側鎖メチレンＨ）
。

４．１（ｍ、２Ｈ）、５．４２（Ｓ　、４Ｈ，ｐＮＢｘ
ステル、Ｃ７−ＨおよびＣ３−Ｈ）　、　６．１３　（
Ｓ　、　ＩＨ、Ｃ２−Ｈ）。

ＦＤＭＳ：５１８゜ 元素分析：計算値：Ｃ，５０，９６ｉＨ，４，２８ｉＮ
。

１０．８０．　測定値：Ｃ，５０，９８；Ｈ，４，４９
；Ｎ。

１０．５７゜ 上に述べた主要な異性体（表題の化合物）はクロマトグ
ラフィーカラムから初期の両分中に溶出された。後期の
両分には三異性体すべてが含まれていたが、最終画分に
異性生成物である７β−（（２−チェニルアセチル）ア
ミノシー２−エトキシ−３−アミノ−３−セフェム−４
−カルボン酸Ｐ−ニトロベンジルが４％の収率で含まれ
ていた。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２−ＤＭＳＯ−δ６，６０ＭＨｚ）：
δ１．０７（ｄ　、Ｊ＝８Ｈｚ　、エトキシのＣＨ３）
　、　３．８７（Ｓ、２Ｈ，側鎖メチｌ／７Ｈ）、３．
８０（ｍ、２Ｈ。

エトキシのメチレン）、５．１２（Ｓ、ＩＨ，Ｃ７−Ｈ
）。

５．２〜５．５（ｍ、ｐＮＢ　１ステル、Ｃ６−Ｈおよ
びＣ７−Ｈ）。

６３− ＦＤＭＳ：５１８゜　゛ 実施例−１５ Ｃ２Ｒ−（２α、７α、８β）〕−〕９−オキソー４−
フェノキシー８ＣＣ２−チェニルアセチル）アミノコ−
６−チア−１，３−ジアザビシクロ〔５゜２．０〕ノン
−３−エン−２−カルボン酸４−ニトロベンジルエステ
ル ７β−〔（２−チェニルアセチル）アミン〕−３−アジ
ドー３−セフェム−４−カルボン酸Ｐ−ニトロベンジル
３．３８ｇを、フェノール３．１７５ｇを含むアセトン
９０１１ｔに溶かし、その溶液を還流下で１時間加熱し
た後、蒸発乾固した。

残留物をシリカゲル（トルエン）１８ｇのクロマトグラ
フィーにかけ、トルエン６ｏｏＴＩＬ１１次いで７５％
酢酸エチル−トルエン６００　ｍｌで溶出した。生成物
（表題の化合物）は両分４１〜４３および４９〜５０の
溶出液中で結晶化し、ｐ過して０．１７５ｇを得た。Ｐ
液から更に生成物を０．３３８ｇを得た。一番晶（０，
１７５ｇ）を塩化メチレンから再結晶して融点約１６５
℃ないし約１６７６４− ℃の細かい白色針状晶を得た。

元素分析：計算値：　Ｃ，５５，１１ｉ）（、：３．９
１−Ｎ。

９．８９．測定値：Ｃ，５４，８４ｉＨ，３，６６ｉＮ
、９゜６６゜ ＦＤＭＳ　：　５６６゜ Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　：　１７７９０１　’。

Ｕ■（Ｃ２Ｈ５０Ｈ）：λｍａｘ　２３５ｎｍ、　ｔ＝
　１０，０００、λｍａｘ　２６５　ｎｍ　、ε＝７，
５００゜実施例−１６ Ｃ２Ｒ−（２α、７α、８β）〕−〕４−メトキシー９
−オキソー８−α−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−α−メトキシイミノアセチル）アミノシー６−チア
−１，３−ジアザビシクロＣ５，２゜０〕ノン−３−エ
ン−２−カルボン酸 表題の化合物は骨核物質であるＣ２Ｒ−（２α。

７α、８β）〕−〕４−メトキシー９−オキソー８−ア
ミノ６−チア−１，３−ジアザビシクロ〔５゜２．０〕
ノン−３−エン−２−カルボン酸４−ニトロベンジルエ
ステル（式６′でＹ＝−Ｎ−と−０ＣＨ３゜Ｒ，＝ｐＮ
Ｂ）を塩化メチレン中、等モル量のジシク口へキシルカ
ルボジイミドの存在下で２−（２−トリチルアミノチア
ゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸を用いて
アシル化することによって得られる。アミノ保護のトリ
チル基およびエステル基は、それぞれギ酸および亜鉛−
塩酸還元によって除去され、式 特許出願人　イーライ・リリー・アンド・カンパニ６７
−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 〔式中、ｋは水素またはｋ　が０１〜Ｃ４アルキル（式
   中、３はハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃアル
   キル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、シアノ、ヒドロキシメチ
   ／ｌｚ、アミノメチル、カルボキシアミド、カルボキシ
   メチルまたは０１〜Ｃ４アルコキシカルボニルメチルで
   ある。）の−置換フェニル基もしくは式 （式中、ａ／、ａ″とａ″′は独立に水素、ハロゲン、
   ヒドロキシ、Ｃ−Ｃアルキルまたは６１〜Ｃ４ア４ ルコキシである。）の二もしくは三置換フェニル基であ
   り、ｎがＯまたは１である式 ％式％ のアロイルまたはアラルカッイル基であるか、ｋはに３
   が式 （式中、ｂはアミノ、保護アミノ、ＣｌＮＣ５アルキル
   またはフェニルである。）である式Ｒ３−ＣＨ−Ｃ−の
   ヘテロアリールアルカノイル基であるか、Ｋは■（が上
   に定義したものと同じ意味をもちＺかＯまたはＳである
   式 ％式％ のアリールオキシアセチルまたはアリールチオアセチル
   基であるか、１（は式 ％式％（： （式中、Ｒ４は−１１に定義［７たＲ２であるか、チェ
   ニル、アリールまたは１，４−シクロへキサジェニルで
   ある。Ｑはヒドロキシ、ホルミルオキシ、カルボキシ、
   スルホ基−８Ｏ１１またはアミンである。）のα−置置
   換アラツカノイルたはヘテロアリールアルカノイル置換
   基であるか、またはｋは式％式％ （式中、Ｒ５は各々」−に定義したＲ２およびＲ３であ
   り　Ｂ６は水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルである。）の
   オキシイミノ置換アラルカッイルまたはへテロアリール
   アルカノイル基である。ｋｌは水素またはカルボキシ保
   護基である。〕で表わされる化合物または製薬的に許容
   されるその塩。 （２）Ｒがアシル基Ｒ−Ｃ（０）−である特許請求の範
   囲第１項記載の化合物または製薬的に許容されるその塩
   。　０ （３）ｋがアシル基に−ＣＨ２−Ｃ−である特許請求の
   範囲第１項記載の化合物または製薬的に許容されるその
   塩。 （４）ｋ　が２−チェニルである特許請求の範囲特許請
   求の範囲第１項記載の化合物または製薬的に許容される
   その塩。 （６）　７β−（２−チェニルアセトアミド）−３−ア
   ジド−３−セフェム−４−カルボン酸、７β−（フェノ
   キシアセトアミド）−３−アジド−３−セフェム−４−
   カルボン酸、７β−（アセドア＝　３− ミド）−３−アジド−３−セフェム−４−カルボン酸ま
   たは７β−アミノ−３−アジド−３−セフェム−４−カ
   ルボン酸から成る群から選択される特許請求の範囲第１
   項記載の化合物または製薬的に許容されるその塩。 （７）　Ｚ′がハロまたはＣ１〜Ｃ４アルキル−５０２
   −〇−であり、ＲとＲが特許請求の範囲第１項で定義し
   たものである式（３）の化合物 をアジド生成試薬と反応させること、および必要ならＲ
   が水素である式（１）の化合物をアシル化するかまたは
   ｋが水素以外のものである式（１）の１化合物を脱アシ
   ル化すること、およびさらに必要ならいかなる保護基を
   も除去すること、および／またはその生成物を塩の型に
   することを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の式（
   １）の化合物または製薬的に許容されるその塩の製造法
   。 （８）特許請求の範囲第１項から第６項のいずれ　４− か−項に記載の式（１）の化合物または製薬的に許容さ
   れるその塩の化学療法的に有効な量を温血動物に投与す
   ることを特徴とする温血動物の細菌感染症を治療または
   抑制する方法。 （９）一つまたはそれ以上の製薬的に許容される担体ま
   たはビークルと、活性成分としての特許請求の範囲第１
   項から第６項のいずれか一項に記載の式（１）の化合物
   または製薬的に許容されるその塩から成る製剤。