JPS5946956B2 - 抗生物質の新規な中間体の製造方法 - Google Patents
抗生物質の新規な中間体の製造方法Info
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- JPS5946956B2 JPS5946956B2 JP55126197A JP12619780A JPS5946956B2 JP S5946956 B2 JPS5946956 B2 JP S5946956B2 JP 55126197 A JP55126197 A JP 55126197A JP 12619780 A JP12619780 A JP 12619780A JP S5946956 B2 JPS5946956 B2 JP S5946956B2
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- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
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- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規な抗生物質の製造に有用な新規な中間生成
物を製造する方法に関するものである。
物を製造する方法に関するものである。
更に詳しくは、本発明は７一位に置換分を有する新規な
７ーアミノセフアロスポラン酸誘導体の製造に有用な新
規な中間体を製造する方法に関するものである。重要に
して、且つ有効である抗生物質であることの判つたペニ
シリンの発見は、この分野における大きな興味を刺戦し
た。
７ーアミノセフアロスポラン酸誘導体の製造に有用な新
規な中間体を製造する方法に関するものである。重要に
して、且つ有効である抗生物質であることの判つたペニ
シリンの発見は、この分野における大きな興味を刺戦し
た。
次に、種々な病原菌による感染を処理する医師の武器を
増大せしめるストレプトマイシン、テトラサイクリン、
ノボビオシンなどの種々な他の抗生物質が見出された。
不幸にして、これらの抗生物質の使用は、これらの既知
の抗生物質に抵抗性の病原菌の菌株を与える。さらに既
知の抗生物質は、或る型の菌に対してのみ有効であつて
、そして広範囲の病原菌に対して有効でないという不利
点を有している。したがつて、他の抗生物質に対する研
究が続けられている。本発明の目的は、抗菌活性を有す
る新規なセフアロスポリンの製造に有用な新規な中間体
の製造方法を提供せんとするものである。本発明に関連
する新規なセフアロスポリンはΔ３−セフアム核すなわ
ち融合β−ラクタムを有するデヒドロチアジン環が７一
位に置換分を含有している化合物である。
増大せしめるストレプトマイシン、テトラサイクリン、
ノボビオシンなどの種々な他の抗生物質が見出された。
不幸にして、これらの抗生物質の使用は、これらの既知
の抗生物質に抵抗性の病原菌の菌株を与える。さらに既
知の抗生物質は、或る型の菌に対してのみ有効であつて
、そして広範囲の病原菌に対して有効でないという不利
点を有している。したがつて、他の抗生物質に対する研
究が続けられている。本発明の目的は、抗菌活性を有す
る新規なセフアロスポリンの製造に有用な新規な中間体
の製造方法を提供せんとするものである。本発明に関連
する新規なセフアロスポリンはΔ３−セフアム核すなわ
ち融合β−ラクタムを有するデヒドロチアジン環が７一
位に置換分を含有している化合物である。
このように、構造式（式中Ｒ’はアシル基を示す。Ａは
有機基を示す。Ｒ１は水素を置換する基を示す。）によ
つて示し得るこれらの新規なセフアロスポリンおよびエ
ステル、アミドおよび塩のようなその誘導体は、価値あ
る新規な抗生物質である。上記の目的を達成する本発明
は、アシル化剤の存在下において、次式： （式中、Ａは水素、カルバモイルオキシ、またはアセト
キシである。
有機基を示す。Ｒ１は水素を置換する基を示す。）によ
つて示し得るこれらの新規なセフアロスポリンおよびエ
ステル、アミドおよび塩のようなその誘導体は、価値あ
る新規な抗生物質である。上記の目的を達成する本発明
は、アシル化剤の存在下において、次式： （式中、Ａは水素、カルバモイルオキシ、またはアセト
キシである。
Ｒ１はメトキシ、メチルチオ、カルバモイルチオまたは
ｔ−ブトキシカルボニルチオである。）を有する化合物
のエステルを還元剤と反応せしめることを特徴とする次
式： （式中、Ａ及びＲ１は前記で定義したものである。
ｔ−ブトキシカルボニルチオである。）を有する化合物
のエステルを還元剤と反応せしめることを特徴とする次
式： （式中、Ａ及びＲ１は前記で定義したものである。
Ｒ’は２−チエニルアセチル、またはアセ千ルである。
）を有する化合物のエステルの製造方法よりなる。
）を有する化合物のエステルの製造方法よりなる。
当該技術において使用されるセフアロスポリン化合物の
命名によれば、構造式により示すことのできるセフアロ
スポリンＣの加水分解により得られる化合物は、７ーア
ミノセフアロスポラン酸または７一ＡＣＡと呼ばれる。
命名によれば、構造式により示すことのできるセフアロ
スポリンＣの加水分解により得られる化合物は、７ーア
ミノセフアロスポラン酸または７一ＡＣＡと呼ばれる。
或る生成物を説明するために、本明細書中において使用
される゛デセフアロスポラン酸″なる語は、構造式を有
する基複素環式核を示す。
される゛デセフアロスポラン酸″なる語は、構造式を有
する基複素環式核を示す。
従つて、式
の化合物はこの命名系を使用して３−メチルーJメ[アミ
ノデセフアロポラン酸と称す。
ノデセフアロポラン酸と称す。
本発明が関係するセフアロスポリン化合物は、また、有
利には、セフアムとして知られている基融合−環β−ラ
クタムチアジン構造を含有する゛セフアム″化合物とも
称し得る。
利には、セフアムとして知られている基融合−環β−ラ
クタムチアジン構造を含有する゛セフアム″化合物とも
称し得る。
このように、セフアロスポリン化合物は、単一オレフイ
ン結合を有する基構造に関しでセフエム″と称される。
例えば、この命名系においては、構造式を有するセフア
ロスポリンＣは、７ −（ ５ ′ ーアミノアジバミ
ド）−３−アセトキシメチル−３−セフエム一４−カル
ボン酸と呼ばれる。
ン結合を有する基構造に関しでセフエム″と称される。
例えば、この命名系においては、構造式を有するセフア
ロスポリンＣは、７ −（ ５ ′ ーアミノアジバミ
ド）−３−アセトキシメチル−３−セフエム一４−カル
ボン酸と呼ばれる。
すなわち本発明は、７ − Ｒ１ − ７ −アジドセ
フアロスポラン酸エステルを一工程で還元及びアシル化
せしめて置換セフアロスポラン酸エステルを形成させる
ものである。
フアロスポラン酸エステルを一工程で還元及びアシル化
せしめて置換セフアロスポラン酸エステルを形成させる
ものである。
得られたエステルは次に分裂せしめて閉鎖基を除去し、
そしてセフアロスポラン酸またはその塩を得る。閉塞基
を分裂する工程は、当該技術に知られている方法によつ
て容易に行なうことができる。例えば、ベンジルエステ
ルのようなアラルキル基は、還元によつて除去される。
シリルエステルは、加水分解によつて除去して遊離酸ま
たはその塩を形成させることができる。ベンズヒドリル
基は、アニソールの存在下におけるトリフルオロ酢酸と
の反応によつて容易に分裂される。この方法においては
、容易に分裂して遊離酸を形成する他のエステル例えば
トリクロロエチル、フタルイミドメチル、サクシンイミ
ドメチル、Ｐ−メトキシベンジル、Ｏ−ニトロベンジル
、フエナシル及びｔ−ブチルなども使用し得る。上記の
還元を実施する種々な方法を使用し得るが、一般に白金
、バラジウムまたはそれらの酸化物のような貴金属触媒
を使用する接触水素還元によつて還元を実施することが
好適である。また、還元的アシル化は、好適にはアシル
無水物の存在下で行なわれる。以下の例は説明のために
与えるものであつて限定のために与えるものではない。
そしてセフアロスポラン酸またはその塩を得る。閉塞基
を分裂する工程は、当該技術に知られている方法によつ
て容易に行なうことができる。例えば、ベンジルエステ
ルのようなアラルキル基は、還元によつて除去される。
シリルエステルは、加水分解によつて除去して遊離酸ま
たはその塩を形成させることができる。ベンズヒドリル
基は、アニソールの存在下におけるトリフルオロ酢酸と
の反応によつて容易に分裂される。この方法においては
、容易に分裂して遊離酸を形成する他のエステル例えば
トリクロロエチル、フタルイミドメチル、サクシンイミ
ドメチル、Ｐ−メトキシベンジル、Ｏ−ニトロベンジル
、フエナシル及びｔ−ブチルなども使用し得る。上記の
還元を実施する種々な方法を使用し得るが、一般に白金
、バラジウムまたはそれらの酸化物のような貴金属触媒
を使用する接触水素還元によつて還元を実施することが
好適である。また、還元的アシル化は、好適にはアシル
無水物の存在下で行なわれる。以下の例は説明のために
与えるものであつて限定のために与えるものではない。
例１は参考のために示す。
例１
Ａ．ベンジルJメ[ジアゾセフアロスポラネート亜硝酸ナ
トリウム１０θ、ベンジルJメ[アミノセフアロスポラネ
ートｐ−トルエンスルフオン酸塩４．５１）塩化メチレ
ン３００ｍ１および水／氷３００ｍ１の混合物を、分離
漏斗中で振盪する。
トリウム１０θ、ベンジルJメ[アミノセフアロスポラネ
ートｐ−トルエンスルフオン酸塩４．５１）塩化メチレ
ン３００ｍ１および水／氷３００ｍ１の混合物を、分離
漏斗中で振盪する。
ｐ−トルエンスルフオン酸−水化物（１．６９）を３回
に分けて２０分で加える。この時間中、分離漏斗をはげ
しく振盪する。塩化メチレン層を分離し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、次に減圧蒸発して４０ｍ１にする。Ｂ．
ベンジルJメ[アジドーJメ[プロモセスアロスポラネート
塩化メチレン４０ｍ１中のベンジルJメ[ジアゾセフアロ
スポラネートの溶液に、ニトロメタン４０ｍ１を加え、
次に得られた溶液を氷浴中で冷却する。
に分けて２０分で加える。この時間中、分離漏斗をはげ
しく振盪する。塩化メチレン層を分離し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、次に減圧蒸発して４０ｍ１にする。Ｂ．
ベンジルJメ[アジドーJメ[プロモセスアロスポラネート
塩化メチレン４０ｍ１中のベンジルJメ[ジアゾセフアロ
スポラネートの溶液に、ニトロメタン４０ｍ１を加え、
次に得られた溶液を氷浴中で冷却する。
この溶液に、以下に説明するようにして製造した塩化メ
チレン中のトリエチルアンモニウムアジド８０ｍ１を加
える。この反応混合物に、よく攪拌しながら、以下に説
明するようにして製造した臭素アジドを含有する塩化メ
チレン４０ｍ１を加える。ガス発生が止んだ後に、０Ｉ
Ｎチオ硫酸ナトリウム２００ｍ１を加え、そして混合物
をはげしく振盪する。次に有機層を分離し、そして水２
００ｍ１を加える。この混合物に、振盪後水性相がＰＨ
７で残るまで、少量づつ固体の重炭酸ナトリウムを加え
る。次に有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
次に減圧蒸発して褐色の油の形態の粗製のベンジルJメ
[アジドーJメ[プロモセフアロスポラネート４．８９を
得る。生成物を１：１および１：３の比のヘキサン／ベ
ンゼンを使用してシリカゲル１２０９上でクロマトグラ
フイー処理することによつて精製する。きれいな生成物
を含有する区分を合し、そして蒸発してベンジルJメ[ア
ジドーJメ[プロモセフアロスポラネートを得る。ＩＲ〔
液体フイルム（１ｉｇ．ｆｉ１ｍ）〕：４．７μ（アジ
ド）、５．６０μ（β−ラクタムカルボニル５．７５μ
（エステル）。ＴＭＳ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ）：２．０１δ（Ｓ，ＣＤＣＩ３
３Ｈ，ＣＨ３Ｃ−０），３．４２δ（ＡＢ，２Ｈ，Ｓ−
ＣＨ２−），４．６８及び４．７１δ（シングレツト、
Ｃ−６水素）。
チレン中のトリエチルアンモニウムアジド８０ｍ１を加
える。この反応混合物に、よく攪拌しながら、以下に説
明するようにして製造した臭素アジドを含有する塩化メ
チレン４０ｍ１を加える。ガス発生が止んだ後に、０Ｉ
Ｎチオ硫酸ナトリウム２００ｍ１を加え、そして混合物
をはげしく振盪する。次に有機層を分離し、そして水２
００ｍ１を加える。この混合物に、振盪後水性相がＰＨ
７で残るまで、少量づつ固体の重炭酸ナトリウムを加え
る。次に有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
次に減圧蒸発して褐色の油の形態の粗製のベンジルJメ
[アジドーJメ[プロモセフアロスポラネート４．８９を
得る。生成物を１：１および１：３の比のヘキサン／ベ
ンゼンを使用してシリカゲル１２０９上でクロマトグラ
フイー処理することによつて精製する。きれいな生成物
を含有する区分を合し、そして蒸発してベンジルJメ[ア
ジドーJメ[プロモセフアロスポラネートを得る。ＩＲ〔
液体フイルム（１ｉｇ．ｆｉ１ｍ）〕：４．７μ（アジ
ド）、５．６０μ（β−ラクタムカルボニル５．７５μ
（エステル）。ＴＭＳ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ）：２．０１δ（Ｓ，ＣＤＣＩ３
３Ｈ，ＣＨ３Ｃ−０），３．４２δ（ＡＢ，２Ｈ，Ｓ−
ＣＨ２−），４．６８及び４．７１δ（シングレツト、
Ｃ−６水素）。
クロロフオルム中の１％メタノールを使用したシリカゲ
ルＧ上の薄層クロマトグラフイ一ＲｆＯ．７Ｏ。トリエ
チルアンモニウムアジドの溶液は、ナトリウムアジド６
．０ｆ１、水２０ｍ１および塩化メチレン５０ｍ１を混
合し、この反応混合物をｏ℃に冷却し、次に濃硫酸６ｍ
１を加えることによつて製造される。
ルＧ上の薄層クロマトグラフイ一ＲｆＯ．７Ｏ。トリエ
チルアンモニウムアジドの溶液は、ナトリウムアジド６
．０ｆ１、水２０ｍ１および塩化メチレン５０ｍ１を混
合し、この反応混合物をｏ℃に冷却し、次に濃硫酸６ｍ
１を加えることによつて製造される。
得られた反応混合物を１０分撹拌し、層を分離し、次に
水性層を少量の塩化メチレンで洗滌する。この塩化メチ
レンは、予め分離した塩化メチレン相に加える。塩化カ
ルシウムで乾燥した後、塩化メチレン溶液をトリエチル
アミンで中和してＰＨ７となし、次に最終容量を塩化メ
チレンで１００ｍ１にする。臭素アジドの溶液は、ナト
リウムアジド２６９、塩化メチレン８０ｍ１および臭素
６．４ｇからなる混合物をｏ℃に冷却し、濃塩酸２０ｍ
１を加え、反応混合物を氷浴中で３時間攪拌し有機相る
分離し、水性相を少量の塩化メチレンで洗滌し、この塩
化メチレンを分離した有機相に加え、次に容量を塩化メ
チレンで１００ｍ１にすることによつて製造される。
水性層を少量の塩化メチレンで洗滌する。この塩化メチ
レンは、予め分離した塩化メチレン相に加える。塩化カ
ルシウムで乾燥した後、塩化メチレン溶液をトリエチル
アミンで中和してＰＨ７となし、次に最終容量を塩化メ
チレンで１００ｍ１にする。臭素アジドの溶液は、ナト
リウムアジド２６９、塩化メチレン８０ｍ１および臭素
６．４ｇからなる混合物をｏ℃に冷却し、濃塩酸２０ｍ
１を加え、反応混合物を氷浴中で３時間攪拌し有機相る
分離し、水性相を少量の塩化メチレンで洗滌し、この塩
化メチレンを分離した有機相に加え、次に容量を塩化メ
チレンで１００ｍ１にすることによつて製造される。
．．ベンジルJメ[アジドーJメ[メトキシセフアロスポラ
ネートメタノール中のベンジルJメ[アジドーJメ[プロモ
セフアロスポラネートの溶液を１当量のフルオロ硼酸銀
で処理する。
ネートメタノール中のベンジルJメ[アジドーJメ[プロモ
セフアロスポラネートの溶液を１当量のフルオロ硼酸銀
で処理する。
鈍黄色に着色した沈澱が急速に形成される。混合物を２
２℃で２３／４時間攪拌する。固体を濾過によつて除去
し、次に濾液を蒸発して粗成のベンジルJメ[アジドーJ
メ[メトキシセフアロスポラネートを得る。この粗生成
物を、ベンゼン中の２％クロロフオロムを使用してシリ
カゲル上でクロマトグラフイ一処理する。望ましい生成
物は次のデータを有ＴＭＳす。
２℃で２３／４時間攪拌する。固体を濾過によつて除去
し、次に濾液を蒸発して粗成のベンジルJメ[アジドーJ
メ[メトキシセフアロスポラネートを得る。この粗生成
物を、ベンゼン中の２％クロロフオロムを使用してシリ
カゲル上でクロマトグラフイ一処理する。望ましい生成
物は次のデータを有ＴＭＳす。
ＮＭＲ（部分的、１００ＭＨｚ）２Ｄ２δＣＤＣｌ３（
Ｓ，３Ｈ，ＣＨ２Ｃ：０），３．６０δ（Ｓ，３Ｈ，Ｏ
ＣＨ３）。
Ｓ，３Ｈ，ＣＨ２Ｃ：０），３．６０δ（Ｓ，３Ｈ，Ｏ
ＣＨ３）。
ＩＲ（液体フイルム）：４．７μ（アジド）、５．６０
μ（β−ラクタム）、６．７０μ（エステル）で強い吸
収ある。クロロフオルム中の１ＣｆＡメタノールを使用
したシリカゲルＧ上の薄層クロマトグラフイ一ＲｆＯ．
６５ＯＤ．ベンジルJメ[アセトアミドーJメ[メトキシセ
フアロスポラネートベンジルJメ[アジドーJメ[メトキシ
セフアロスポラネート７ ０．５〜、酸化白金６９．５
ｍ９および酢酸無水物５．０ｍ１の混合物を、大気圧で
１６時間水素添加する。
μ（β−ラクタム）、６．７０μ（エステル）で強い吸
収ある。クロロフオルム中の１ＣｆＡメタノールを使用
したシリカゲルＧ上の薄層クロマトグラフイ一ＲｆＯ．
６５ＯＤ．ベンジルJメ[アセトアミドーJメ[メトキシセ
フアロスポラネートベンジルJメ[アジドーJメ[メトキシ
セフアロスポラネート７ ０．５〜、酸化白金６９．５
ｍ９および酢酸無水物５．０ｍ１の混合物を、大気圧で
１６時間水素添加する。
溶剤を減圧蒸発し次に粗生成物をクロロフオルムおよび
１〜５％のメタノールを含有するクロロフオルムを使用
してシリカゲル１２ｇ上でクロマトグラフイー処理する
。粗製のベンジルJメ[アセトアミドーJメ[メトキシセフ
アロスポラネートがクロロフオルム中の１％メタノール
で溶離される。ＩＲ（液体フイルム）：３．０μ（ＮＨ
）、５．６０μ（β−ラクタムカルボニル）、５．７５
μ（エステル）、５．９３および６．６０μ（アミド）
。４．７μ（アジド）ＴＭＳ における吸収はない。
１〜５％のメタノールを含有するクロロフオルムを使用
してシリカゲル１２ｇ上でクロマトグラフイー処理する
。粗製のベンジルJメ[アセトアミドーJメ[メトキシセフ
アロスポラネートがクロロフオルム中の１％メタノール
で溶離される。ＩＲ（液体フイルム）：３．０μ（ＮＨ
）、５．６０μ（β−ラクタムカルボニル）、５．７５
μ（エステル）、５．９３および６．６０μ（アミド）
。４．７μ（アジド）ＴＭＳ における吸収はない。
ＮＭＲＣＤＣｌ３（部分的、１００ＭＨｚ）：２．０１
δ（Ｓ，ＣＨ３−Ｃ−Ｏ）、２．０７０および２．１０
δ（シングレツト、ＣＨ３Ｃ−ＮＨ）、３．５０δ（シ
ングレツト、０ＣＨ３）Ｖ５．２Ｏδ（シングレツト、
Ｃ−６水素）。クロロフオルム中の５％メタノールを使
用したシリカゲ゛ルＧ上の薄層クロマトグラフイ一Ｒｆ
Ｏ．４ＯＥ．カリウムJメ[アセトアミドーJメ[メトキシ
セフアロスポラネート１：１の水性メタノール３ｍ１中
のベンジルーアセトアミドーJメ[メトキシセフアロスポ
ラネート（２５〜）の溶液を１０％ＰｄＡｌ虫媒２５〜
を使用して４０ｐ．ｓ．ｉの水素下で１時間水素添加す
る。
δ（Ｓ，ＣＨ３−Ｃ−Ｏ）、２．０７０および２．１０
δ（シングレツト、ＣＨ３Ｃ−ＮＨ）、３．５０δ（シ
ングレツト、０ＣＨ３）Ｖ５．２Ｏδ（シングレツト、
Ｃ−６水素）。クロロフオルム中の５％メタノールを使
用したシリカゲ゛ルＧ上の薄層クロマトグラフイ一Ｒｆ
Ｏ．４ＯＥ．カリウムJメ[アセトアミドーJメ[メトキシ
セフアロスポラネート１：１の水性メタノール３ｍ１中
のベンジルーアセトアミドーJメ[メトキシセフアロスポ
ラネート（２５〜）の溶液を１０％ＰｄＡｌ虫媒２５〜
を使用して４０ｐ．ｓ．ｉの水素下で１時間水素添加す
る。
混合物を濾過し、次に濾液のＰＨを重炭酸カリウムで８
に調整する。水溶液を凍結乾燥してカリウムJメ[アセト
アミド＝７ーメトキシセフアロスポラネートを得る。例
１５ Ａ．ベンズヒドリルJメ[アジドーJメ[エトキシセフアロ
スポラネート無水エタノール１５ｍ１中のベンズヒドリ
ル２１７〜の溶液に、ピリジン３１．６ｍ１及びフルオ
ロ硼酸銀７８〜を加え、次に混合物を光および湿気から
保護して室温で２時間攪拌する。
に調整する。水溶液を凍結乾燥してカリウムJメ[アセト
アミド＝７ーメトキシセフアロスポラネートを得る。例
１５ Ａ．ベンズヒドリルJメ[アジドーJメ[エトキシセフアロ
スポラネート無水エタノール１５ｍ１中のベンズヒドリ
ル２１７〜の溶液に、ピリジン３１．６ｍ１及びフルオ
ロ硼酸銀７８〜を加え、次に混合物を光および湿気から
保護して室温で２時間攪拌する。
混合物を真空蒸発乾個し、次に残留物をシリカゲル２０
９上でクロマトグラフイー処理する。クロロフオルムで
溶離して融点１４４．５〜１４５℃のベンズヒドリルJ
メ[アジドーJメ[エトキシセフアロスポラネート１２１
Ｔｆ１９を得る。Ｂ．ベンズヒドリルJメ[エトキシ一
７ −（ ２ −チエニルアセトアミド）セフアロスポ
ラネートジオキサン３０ゴ中のベンズヒドリルJメ[アジ
ドーJメ[エトキシセフアロスポラネート３２０Ｔｎ９の
溶液を、水素の雰囲気下において酸化白金３２０Ｔｆ１
９とともに室温で１時間攪拌する。更に触媒３２０〜を
導入し、そして水素添加を５時間つづける。混合物を真
空下で蒸発乾個し、次に残留物をクロロフオルムに入れ
、そしてシリカゲルの２吋の床を通してろ過し、次に蒸
発して、黄色の油としてベンズヒドリルJメ[アミノーJ
メ[エトキシセフアロスポラネートを得る。これを塩化
メチレンに溶解し、次に冷却した溶液に攪拌しながらチ
エニルアセチルクロライド０．２ｍ１および乾燥ピリジ
ン０．２ｍ１を加える。混合物をｏ℃で１５分攪拌し、
次に氷上に注加し、そして次に塩化メチレン層を分離し
、重炭酸ナトリウム水溶液で洗滌し、乾燥し、次に蒸発
する。残留物をシリカゲル２０９上でクロマトグラフイ
ー処理する。クロロフオルムで溶離してベンズヒドリル
Jメ[エトキシ一 ７ −（ ２ −チエニルアセトアミ
ド）セプアロスポラネート１２０Ｔｎ９を得る。ＴＬ
ＣＣＨ２Ｃｌ２中２％ＭｅＯＨＲｆＯ．７３。ＩＲ：５
．６５μ（ラクタム）、５．８５，５．９５（エステル
）、６．０（アミド）。ＮＭＲ：８．８２タウ（ＣＨ２
ＣＨ３）、８．０タウ（シングレツト、０ＣＣＨ３）、
６．６４〜 ６．６７タウ（タブレット、ＳＣＨ２）、
６．１４タウ（シングレツト、チエニルＣＨ２）、４．
９６タウ（シングレツト、６Ｈ）。コ．ナトリウムJメ
[エトキシ一 ７ −（ ２ −チエニルアセトアミド
）セフアロスポラネートアニソール６．３５ｍ１および
トリフルオロ酢酸１７．１ｍ１中のベンズヒドリルJメ
[エトキシーラネート０．９θの溶液を、室温で５分保
持し、次に高真空下で蒸発する。
９上でクロマトグラフイー処理する。クロロフオルムで
溶離して融点１４４．５〜１４５℃のベンズヒドリルJ
メ[アジドーJメ[エトキシセフアロスポラネート１２１
Ｔｆ１９を得る。Ｂ．ベンズヒドリルJメ[エトキシ一
７ −（ ２ −チエニルアセトアミド）セフアロスポ
ラネートジオキサン３０ゴ中のベンズヒドリルJメ[アジ
ドーJメ[エトキシセフアロスポラネート３２０Ｔｎ９の
溶液を、水素の雰囲気下において酸化白金３２０Ｔｆ１
９とともに室温で１時間攪拌する。更に触媒３２０〜を
導入し、そして水素添加を５時間つづける。混合物を真
空下で蒸発乾個し、次に残留物をクロロフオルムに入れ
、そしてシリカゲルの２吋の床を通してろ過し、次に蒸
発して、黄色の油としてベンズヒドリルJメ[アミノーJ
メ[エトキシセフアロスポラネートを得る。これを塩化
メチレンに溶解し、次に冷却した溶液に攪拌しながらチ
エニルアセチルクロライド０．２ｍ１および乾燥ピリジ
ン０．２ｍ１を加える。混合物をｏ℃で１５分攪拌し、
次に氷上に注加し、そして次に塩化メチレン層を分離し
、重炭酸ナトリウム水溶液で洗滌し、乾燥し、次に蒸発
する。残留物をシリカゲル２０９上でクロマトグラフイ
ー処理する。クロロフオルムで溶離してベンズヒドリル
Jメ[エトキシ一 ７ −（ ２ −チエニルアセトアミ
ド）セプアロスポラネート１２０Ｔｎ９を得る。ＴＬ
ＣＣＨ２Ｃｌ２中２％ＭｅＯＨＲｆＯ．７３。ＩＲ：５
．６５μ（ラクタム）、５．８５，５．９５（エステル
）、６．０（アミド）。ＮＭＲ：８．８２タウ（ＣＨ２
ＣＨ３）、８．０タウ（シングレツト、０ＣＣＨ３）、
６．６４〜 ６．６７タウ（タブレット、ＳＣＨ２）、
６．１４タウ（シングレツト、チエニルＣＨ２）、４．
９６タウ（シングレツト、６Ｈ）。コ．ナトリウムJメ
[エトキシ一 ７ −（ ２ −チエニルアセトアミド
）セフアロスポラネートアニソール６．３５ｍ１および
トリフルオロ酢酸１７．１ｍ１中のベンズヒドリルJメ
[エトキシーラネート０．９θの溶液を、室温で５分保
持し、次に高真空下で蒸発する。
残留物を水および塩化メチレンとともに攪拌し、次にＰ
Ｈを重炭酸ナトリウム溶液の添加によつて５．８に調整
する。水性層を蒸発し、そして酸性にしてＰＨ２となし
、そしてゴム状沈澱を濾去する。これを酢酸ブチルに溶
解し、濾過し、次に戸液をＰＨ６．５になるように重炭
酸ナトリウム溶液を添加して水とともに攪拌する。水性
抽出液を蒸発し、そして凍結乾燥してナトリウムJメ[エ
トキシ一 ７ −（ ２−チエニルアセトアミド）セフ
アロスポラネート０．２ｇを得る。ブタノールリエタノ
ール：水（４：１：５）中のサーキユラ一 ・ペーバ一
・クロマトグラフイ一は、ＲｆＯ．５５のスポツトを
与える。分析値： 計算値：Ｃ４６．７４，Ｈ４．ｌ４，Ｎ６．Ｏ６実験値
：Ｃ４７．７３，Ｈ４．Ｏ９，Ｎ５．７３さらに本発明
の方法に従うことにより、３ーメチルーJメ[メトキシ一
７ −（ ２ −チエニルアセトアミド）−デセフア
ロスポラン酸を得る。
Ｈを重炭酸ナトリウム溶液の添加によつて５．８に調整
する。水性層を蒸発し、そして酸性にしてＰＨ２となし
、そしてゴム状沈澱を濾去する。これを酢酸ブチルに溶
解し、濾過し、次に戸液をＰＨ６．５になるように重炭
酸ナトリウム溶液を添加して水とともに攪拌する。水性
抽出液を蒸発し、そして凍結乾燥してナトリウムJメ[エ
トキシ一 ７ −（ ２−チエニルアセトアミド）セフ
アロスポラネート０．２ｇを得る。ブタノールリエタノ
ール：水（４：１：５）中のサーキユラ一 ・ペーバ一
・クロマトグラフイ一は、ＲｆＯ．５５のスポツトを
与える。分析値： 計算値：Ｃ４６．７４，Ｈ４．ｌ４，Ｎ６．Ｏ６実験値
：Ｃ４７．７３，Ｈ４．Ｏ９，Ｎ５．７３さらに本発明
の方法に従うことにより、３ーメチルーJメ[メトキシ一
７ −（ ２ −チエニルアセトアミド）−デセフア
ロスポラン酸を得る。
ＵＶ： λＭａｘ２５７５μｍε６５２０２３４０μｍ
ε１０８５０（ＰＨ７緩衝液）Ｃ４５Ｈ５２Ｎ６ＯｌＯ
Ｓ４に対する元素分析値計算値：Ｃ，５６．５４；Ｈ，
５．３６；Ｎ，８．６Ｏ；実験値：Ｃ，５５．７５；Ｈ
，５．ｌ６；Ｎ，８．３７。
ε１０８５０（ＰＨ７緩衝液）Ｃ４５Ｈ５２Ｎ６ＯｌＯ
Ｓ４に対する元素分析値計算値：Ｃ，５６．５４；Ｈ，
５．３６；Ｎ，８．６Ｏ；実験値：Ｃ，５５．７５；Ｈ
，５．ｌ６；Ｎ，８．３７。
例１７Ａ．ベンズヒドリルJメ[クロロ一 ７ −（ ｔ
−ブトキシカルボニルチオ）セフアロスポラネート３
０℃で１：１のモル比でクロロカルボニルスルフエニル
クロライドにｔ−ブタノールを加えることによつて、ｔ
−ブトキシカルボニルスルフエニルクロライドを製造す
る。
−ブトキシカルボニルチオ）セフアロスポラネート３
０℃で１：１のモル比でクロロカルボニルスルフエニル
クロライドにｔ−ブタノールを加えることによつて、ｔ
−ブトキシカルボニルスルフエニルクロライドを製造す
る。
ｔ−ブトキシカルボニルスルフエニルクロライド１０ミ
リモルをＣＨ２Ｃｌ２５Ｏｍｌにとかし、次にドライ・
アイス浴中で−４０’ＱＣ冷却したＣＨ２Ｃｌ２５Ｏゴ
中のベンズヒドリルJメ[ジアゾセフアロスポラネート１
０ミリモルの溶液に滴下する。添加は１５分にわたつて
実施し、そして終りに温度を徐々に−１０℃〜− ５℃
に上昇させる。飽和重炭酸ナトリウムを加え、そして有
機層を分離し、次に水で洗滌する。硫酸ナトリウム上で
乾燥した後、溶剤を真空除去する。粗生成物をＩＲ（ジ
アゾの喪失２１００訓−１、β−ラクタムの存在１７９
０ｃＴｒｒ１、エステル帯の存在１７４５ｃ７ｎ−１）
によつて評価する。さらに、ＴＬＣによつて精製してベ
ンズヒドリルJメ[クロロ一 ７ −（ ｔ 一ブトキシ
カルボニルチオ）セフアロスポラネートを純粋な形態で
得る。Ｂ．ベンズヒドリルJメ[アジド一 ７ −（ ｔ
−ブトキシカルボニルチオ）セフアロスポラネートＤ
ＭＦ５ゴ中のリチウムアジド５ミリモルの溶液に、ベン
ズヒドリルJメ[クロローJヨ黶iｔ−ブトキシカルボニル
チオ）セフアロスポラネート５ミリモルを加える。
リモルをＣＨ２Ｃｌ２５Ｏｍｌにとかし、次にドライ・
アイス浴中で−４０’ＱＣ冷却したＣＨ２Ｃｌ２５Ｏゴ
中のベンズヒドリルJメ[ジアゾセフアロスポラネート１
０ミリモルの溶液に滴下する。添加は１５分にわたつて
実施し、そして終りに温度を徐々に−１０℃〜− ５℃
に上昇させる。飽和重炭酸ナトリウムを加え、そして有
機層を分離し、次に水で洗滌する。硫酸ナトリウム上で
乾燥した後、溶剤を真空除去する。粗生成物をＩＲ（ジ
アゾの喪失２１００訓−１、β−ラクタムの存在１７９
０ｃＴｒｒ１、エステル帯の存在１７４５ｃ７ｎ−１）
によつて評価する。さらに、ＴＬＣによつて精製してベ
ンズヒドリルJメ[クロロ一 ７ −（ ｔ 一ブトキシ
カルボニルチオ）セフアロスポラネートを純粋な形態で
得る。Ｂ．ベンズヒドリルJメ[アジド一 ７ −（ ｔ
−ブトキシカルボニルチオ）セフアロスポラネートＤ
ＭＦ５ゴ中のリチウムアジド５ミリモルの溶液に、ベン
ズヒドリルJメ[クロローJヨ黶iｔ−ブトキシカルボニル
チオ）セフアロスポラネート５ミリモルを加える。
溶液を４０℃〜７一℃で３〜６分加熱し、次に氷水中に
て急冷する。ＤＭＦ−水溶液をＣＨＣｌ３２×２５ｍ１
で抽出し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水２×５０ｍ１
で洗滌し、次に有機層をＮａ２ｓＯ４上で乾燥する。溶
剤を蒸発して異性体の混合物としてベンズヒドリルJメ
[アジド一 ７ −（ ｔ −ブトキシカルボニルチオ
）セフアロスポラネートを得る。このものは、更にシリ
カゲル上の普通のクロマトグラフイ一によつて精製する
ことができる。２つの異性体は、ＩＲ（β−ラクタムの
存在１７９０訓−１、アジド帯の存在２１００ｃＴｎ−
１、エステル帯１７４５ＣＴ！Ｌ−１）によつて評価さ
れる。
て急冷する。ＤＭＦ−水溶液をＣＨＣｌ３２×２５ｍ１
で抽出し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水２×５０ｍ１
で洗滌し、次に有機層をＮａ２ｓＯ４上で乾燥する。溶
剤を蒸発して異性体の混合物としてベンズヒドリルJメ
[アジド一 ７ −（ ｔ −ブトキシカルボニルチオ
）セフアロスポラネートを得る。このものは、更にシリ
カゲル上の普通のクロマトグラフイ一によつて精製する
ことができる。２つの異性体は、ＩＲ（β−ラクタムの
存在１７９０訓−１、アジド帯の存在２１００ｃＴｎ−
１、エステル帯１７４５ＣＴ！Ｌ−１）によつて評価さ
れる。
Ｃ．ベンズヒドリル７ −（ ２ −チエニルアセトア
ミド）− ７ −（ ｔ −ブトキシカルボニルチオ）
セフアロスポラネート工程Ｂで製造した７ーアジド化合
物の異性体の混合物（５ミリモル）を、ピリジン５ミリ
モルおよび２−チエニル酢酸無水物５ミリモルの存在下
において酢酸エチル中で室温、４０ｐ．ｓ．ｉでボルホ
ツフア一（ＢＯｌｈＯｆｆｅｒ）触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ
）３９を使用して還元する。
ミド）− ７ −（ ｔ −ブトキシカルボニルチオ）
セフアロスポラネート工程Ｂで製造した７ーアジド化合
物の異性体の混合物（５ミリモル）を、ピリジン５ミリ
モルおよび２−チエニル酢酸無水物５ミリモルの存在下
において酢酸エチル中で室温、４０ｐ．ｓ．ｉでボルホ
ツフア一（ＢＯｌｈＯｆｆｅｒ）触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ
）３９を使用して還元する。
１時間の終りに、触媒を濾過し、次に酢酸エチルを１Ｎ
ＨＣ１２×２０ｍ１および１０％重炭酸ナトリウム２×
５０ｍ１，．Ｈ２０２×５０ｍ１で抽出する。
ＨＣ１２×２０ｍ１および１０％重炭酸ナトリウム２×
５０ｍ１，．Ｈ２０２×５０ｍ１で抽出する。
酢酸エチルをＮａ２ＳＯ江で乾燥し次に溶剤を真空除去
する。異性体の混合物である粗生成物は、ＩＲ（β−ラ
クタムの存在１７９０（Ｖ７ｌ−！ アジドの喪失２１
００ｃＴｎ− １、新しいアジド帯の出現１６８０ｃｍ
−１）によつて評価される。Ｄ．７−（２−チエニルア
セトアミド）−Jメ[メルカプトセフアロスポラン酸工程
Ｃで製造した２−チエニルアセトアミドベンズヒドリル
エステル５ミリモルをアニソール１０ｍ１に溶解し次に
０℃に冷却する。
する。異性体の混合物である粗生成物は、ＩＲ（β−ラ
クタムの存在１７９０（Ｖ７ｌ−！ アジドの喪失２１
００ｃＴｎ− １、新しいアジド帯の出現１６８０ｃｍ
−１）によつて評価される。Ｄ．７−（２−チエニルア
セトアミド）−Jメ[メルカプトセフアロスポラン酸工程
Ｃで製造した２−チエニルアセトアミドベンズヒドリル
エステル５ミリモルをアニソール１０ｍ１に溶解し次に
０℃に冷却する。
これに、トリフルオロ酢酸２０ｍ１を加える。溶液をｏ
℃に保持し次に１〜３時間攪拌する。過剰のトリフルオ
ロ酢酸およびアニソールを真空ポンプを使用して蒸発に
よつて除去する。生成物は、ＩＲ（カルボキシルの出現
１７１０（Ｖ７ｌ−１、β−ラクタム１７９０ｃＴｎ−
１、エステル帯の喪失）によつて評価される。化合物
のＵＶスペクトル：λＭａｘ２６Ｏ〜２６５ε（８００
０）。例１８ Ａ．ベンズヒドリルJメ[クロローJヨ黶iカルバモイルチ
オ）セフアロスポラネートー７０℃のＣＨ２Ｃｌ２５Ｏ
ｍｌ中のクロロカルボニルスルフエニルクロライドにア
ンモニア２０ミリモルを作用させることによつて製造し
たカルバモイルスルフエニルクロライド（１０ミリモル
）を−４０゜ＣのベンズヒドリルJメ[ジアゾセフアロス
ポラネート１０ミリモルの溶液に滴加する。
℃に保持し次に１〜３時間攪拌する。過剰のトリフルオ
ロ酢酸およびアニソールを真空ポンプを使用して蒸発に
よつて除去する。生成物は、ＩＲ（カルボキシルの出現
１７１０（Ｖ７ｌ−１、β−ラクタム１７９０ｃＴｎ−
１、エステル帯の喪失）によつて評価される。化合物
のＵＶスペクトル：λＭａｘ２６Ｏ〜２６５ε（８００
０）。例１８ Ａ．ベンズヒドリルJメ[クロローJヨ黶iカルバモイルチ
オ）セフアロスポラネートー７０℃のＣＨ２Ｃｌ２５Ｏ
ｍｌ中のクロロカルボニルスルフエニルクロライドにア
ンモニア２０ミリモルを作用させることによつて製造し
たカルバモイルスルフエニルクロライド（１０ミリモル
）を−４０゜ＣのベンズヒドリルJメ[ジアゾセフアロス
ポラネート１０ミリモルの溶液に滴加する。
添加の終りに、温度を彼々に−５℃に上昇させる。飽和
重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍ゜を加え、次に有機層を
分離し、水で洗滌し、次に硫酸ナトリウム上で乾燥する
。溶剤を真空除去してゴム状物を得る。粗生成物はＩＲ
（ジアゾの不存在２１００（Ｖ７！−１、β−ラクタム
の存在、新規なカルバモイル吸収１６８０（１７７！−
１）により評価される。粗生成物は、ＴＬＣによつて精
製される。Ｂ．ベンズヒドリルJメ[アジドーJヨ黶iカル
バモイルチオ）セフアロスポラネートベンズヒドリルJ
メ[クロロ一 ７ −（ ｔ −ブトキシカルボニルチ
オ）セフアロスポラネートの代りに、ベンズヒドリルJ
メ[クロローJヨ黶iカルバモイルチオ）セフアロスポラ
ネートを使用することによつて、例１７の工程Ｂにおけ
るベンズヒドリルJメ[アジド一 ７ −（ ｔ −ブト
キシカルボニルチオ）セフアロスポラネートの製造と同
じ方法で反応を実施する。
重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍ゜を加え、次に有機層を
分離し、水で洗滌し、次に硫酸ナトリウム上で乾燥する
。溶剤を真空除去してゴム状物を得る。粗生成物はＩＲ
（ジアゾの不存在２１００（Ｖ７！−１、β−ラクタム
の存在、新規なカルバモイル吸収１６８０（１７７！−
１）により評価される。粗生成物は、ＴＬＣによつて精
製される。Ｂ．ベンズヒドリルJメ[アジドーJヨ黶iカル
バモイルチオ）セフアロスポラネートベンズヒドリルJ
メ[クロロ一 ７ −（ ｔ −ブトキシカルボニルチ
オ）セフアロスポラネートの代りに、ベンズヒドリルJ
メ[クロローJヨ黶iカルバモイルチオ）セフアロスポラ
ネートを使用することによつて、例１７の工程Ｂにおけ
るベンズヒドリルJメ[アジド一 ７ −（ ｔ −ブト
キシカルボニルチオ）セフアロスポラネートの製造と同
じ方法で反応を実施する。
異性体の混合物である粗生成物はＩＲ（新らしいアジド
帯２１００ＣＴｒＬ−１、β−ラクタム１７９０ｃｍ−
１およびカルバモイル基１６８０ｃｍ−１）により評価
される。
帯２１００ＣＴｒＬ−１、β−ラクタム１７９０ｃｍ−
１およびカルバモイル基１６８０ｃｍ−１）により評価
される。
Ｃ．ベンズヒドリル７ −（ ２ −チエニルアセトア
ミド）−Jヨ黶iカルバモイルチオ）セフアロスポラネー
トベンズヒドリルJメ[アジド一 ７ −（ ｔ −ブト
キシカルボニルチオ）セフアロスポラネートの異性体混
合物の代りに、ベンズヒドリルJメ[アジドーJヨ黶iカル
バモイルチオ）セフアロスポラネートを使用することに
よつて、例１７の工程ＣにおけるベンズヒドリルJメ[ア
ジドーヨラネートに対する方法と同じ方法で還元一アシ
ル化を実施する。
ミド）−Jヨ黶iカルバモイルチオ）セフアロスポラネー
トベンズヒドリルJメ[アジド一 ７ −（ ｔ −ブト
キシカルボニルチオ）セフアロスポラネートの異性体混
合物の代りに、ベンズヒドリルJメ[アジドーJヨ黶iカル
バモイルチオ）セフアロスポラネートを使用することに
よつて、例１７の工程ＣにおけるベンズヒドリルJメ[ア
ジドーヨラネートに対する方法と同じ方法で還元一アシ
ル化を実施する。
粗生成物はＩＲ（アジドの喪失２１００Ｃ７ｒＬ−１、
β−ラクタムの存在、１６８０戴−１における新らしい
アミド）によつて評価される。それは、更にＴＬＣまた
はカラムクロマトグラフイー処理によつて精製し得る。
Ｄ．７−（２−チエニルアセトアミド）−ヨ（カルバモ
イルチオ）セフアロスポラン酸例１７の工程Ｄにおける
７ −（ ２ −チエニルアセトアミド）−Jメ[ブトキ
シカルボニルチオセフアロスポラネートに対すると同じ
方法で、工程Ｃの化合物からのベンズヒドリルエステル
の除去を達成する。
β−ラクタムの存在、１６８０戴−１における新らしい
アミド）によつて評価される。それは、更にＴＬＣまた
はカラムクロマトグラフイー処理によつて精製し得る。
Ｄ．７−（２−チエニルアセトアミド）−ヨ（カルバモ
イルチオ）セフアロスポラン酸例１７の工程Ｄにおける
７ −（ ２ −チエニルアセトアミド）−Jメ[ブトキ
シカルボニルチオセフアロスポラネートに対すると同じ
方法で、工程Ｃの化合物からのベンズヒドリルエステル
の除去を達成する。
粗生成物はＩＲ（エステル帯は１７４０訓−１で消失す
る。酸帯が１７１０（Ｖ７！に出現する。）及びＵＶス
ペクトルλＭａｘ２６Ｏ−２６５ε（８０００）例１９ Ａ．ベンズヒドリルJメ[プロモーJメ[メチルチオセフア
ロスポラネート塩化メチレン１００ｍ１中に溶解したベ
ンズヒドリルJメ[ジアゾセフアロスポラネート１０ミリ
モルをＮ２下において−４０℃に冷却する。
る。酸帯が１７１０（Ｖ７！に出現する。）及びＵＶス
ペクトルλＭａｘ２６Ｏ−２６５ε（８０００）例１９ Ａ．ベンズヒドリルJメ[プロモーJメ[メチルチオセフア
ロスポラネート塩化メチレン１００ｍ１中に溶解したベ
ンズヒドリルJメ[ジアゾセフアロスポラネート１０ミリ
モルをＮ２下において−４０℃に冷却する。
これに、ＣＨ２Ｃｌ２ｌＯＯｍｌ中のメチルスルフエニ
ルプロマイド１２ミリモルをはげしく攪拌しながら滴加
する。窒素発生がすぐにおこる。一４０℃で試薬を添加
した後（１５分）、混合物を徐々に−５℃に加温する。
飽和重炭酸ナトリウム溶液を加え、そして有機層を分離
し、次に水で洗滌する。硫酸ナトリウム上で乾燥した後
、溶剤を室温で真空除去する。粗生成物は、ＩＲ（ジア
ゾの喪失２１００ｃｍ−１、β−ラクタムの存在１７９
０ＣＷＬ−１）及びハロゲンに対する陽性バイルスタイ
ン試薬によつて評価される。粗生成物は、さらに、ＴＬ
Ｃまたはカラムクロマトグラフイー処理によつて精製し
得る。Ｂ．ベンズヒドリルJメ[アジドーJメ[メチルチオ
セフアロスポラネートベンズヒドリルJメ[プロモーJメ
[メチルチオセフアロスポラネート１０ミリモルを、リ
チウムアジド１０ミリモルを含有するＤＭＦ６Ｏｍｌ中
で６８℃で４分加熱する。
ルプロマイド１２ミリモルをはげしく攪拌しながら滴加
する。窒素発生がすぐにおこる。一４０℃で試薬を添加
した後（１５分）、混合物を徐々に−５℃に加温する。
飽和重炭酸ナトリウム溶液を加え、そして有機層を分離
し、次に水で洗滌する。硫酸ナトリウム上で乾燥した後
、溶剤を室温で真空除去する。粗生成物は、ＩＲ（ジア
ゾの喪失２１００ｃｍ−１、β−ラクタムの存在１７９
０ＣＷＬ−１）及びハロゲンに対する陽性バイルスタイ
ン試薬によつて評価される。粗生成物は、さらに、ＴＬ
Ｃまたはカラムクロマトグラフイー処理によつて精製し
得る。Ｂ．ベンズヒドリルJメ[アジドーJメ[メチルチオ
セフアロスポラネートベンズヒドリルJメ[プロモーJメ
[メチルチオセフアロスポラネート１０ミリモルを、リ
チウムアジド１０ミリモルを含有するＤＭＦ６Ｏｍｌ中
で６８℃で４分加熱する。
溶液を水３００ｍ１でうすめ次にクロロフオルム２×５
０ｍ１で抽出する。クロロフオルム層を水３×１００ｍ
１で洗滌し次に無水の硫酸ナトリウム上で乾燥する。粗
ベンズヒドリルJメ[アジドーJメ[メチルチオセフアロス
ポラネートは、ＩＲ（アジド２１００ＣＴｆＬ− １、
β−ラクタム１７９０ｃＴ−１）および陰性ベイルスタ
イン試験によつて評価される。粗生成物は、さらに、Ｔ
ＬＣまたはカラムクロマトグラフイ一処理によつて精製
される。Ｃ．ベンズヒドリル７ −（ ２ −チエニル
アセトアミド）−Jメ[メチルチオセフアロスポラネート
ベンズヒドリルJメ[アジドーJメ[メチルチオセフアロス
ポラネート１０ミリモルを酢酸エチル５０ｍ１に溶解し
、次にテニル酢酸無水物１０ミリモル、ピリジン０．１
ｍ１およびボルホツフアー触媒（ＢＯｌｈＯＨｅｒｃａ
ｔａｌｙｓｔ）８００〜を加える。
０ｍ１で抽出する。クロロフオルム層を水３×１００ｍ
１で洗滌し次に無水の硫酸ナトリウム上で乾燥する。粗
ベンズヒドリルJメ[アジドーJメ[メチルチオセフアロス
ポラネートは、ＩＲ（アジド２１００ＣＴｆＬ− １、
β−ラクタム１７９０ｃＴ−１）および陰性ベイルスタ
イン試験によつて評価される。粗生成物は、さらに、Ｔ
ＬＣまたはカラムクロマトグラフイ一処理によつて精製
される。Ｃ．ベンズヒドリル７ −（ ２ −チエニル
アセトアミド）−Jメ[メチルチオセフアロスポラネート
ベンズヒドリルJメ[アジドーJメ[メチルチオセフアロス
ポラネート１０ミリモルを酢酸エチル５０ｍ１に溶解し
、次にテニル酢酸無水物１０ミリモル、ピリジン０．１
ｍ１およびボルホツフアー触媒（ＢＯｌｈＯＨｅｒｃａ
ｔａｌｙｓｔ）８００〜を加える。
混合物を室温で１時間水素添加する。触媒を濾過によ一
つて除去し、次に残留物を真空蒸発せしめてガラス状物
を得る。粗生成物の赤外分析は、２１００−一１におけ
るアジドの不存在、新規なアミドの出現１６８０（Ｖ７
！−１およびβ−ラクタム１７９０ｃｍ−１を示す。粗
生成物は、ＴＬＣまたはカラムクロマトグラフイー処理
によつて更に精製し得る。Ｄ．７−（２−チエニルアセ
トアミド）−Jメ[メチルチオセフアロスポラン酸ベンズ
ヒドリル７ −（ ２ −チエニルアセトアミド）−J
メ[メチルチオセフアロスポラネート（異性体の混合物
）をアニソール１０ｍ１に溶解し、次に０゜Ｃ＆Ｃ冷却
する。
つて除去し、次に残留物を真空蒸発せしめてガラス状物
を得る。粗生成物の赤外分析は、２１００−一１におけ
るアジドの不存在、新規なアミドの出現１６８０（Ｖ７
！−１およびβ−ラクタム１７９０ｃｍ−１を示す。粗
生成物は、ＴＬＣまたはカラムクロマトグラフイー処理
によつて更に精製し得る。Ｄ．７−（２−チエニルアセ
トアミド）−Jメ[メチルチオセフアロスポラン酸ベンズ
ヒドリル７ −（ ２ −チエニルアセトアミド）−J
メ[メチルチオセフアロスポラネート（異性体の混合物
）をアニソール１０ｍ１に溶解し、次に０゜Ｃ＆Ｃ冷却
する。
溶液に、ｏ℃に冷却したトリフルオロ酢酸１５ｍ１を加
え次に混合物を室温で１時間放置する。過剰のトリフル
オロ酢酸およびアニソールを真空蒸発によつて除去し、
次に残留物をクロロフオルムで２回フラツシユし、次に
蒸発乾個する。粗生成物は、ＩＲ（１７４０ｃｍ−１に
おけるエステルの喪失、および１７１０ＣＴｒＬ−１に
おけるカルボキシルの出現）およびＵＶλＭａｘ２６Ｏ
〜２６２ε（８０００）によつて評価される。式Ｉの新
しいセフアロスポリンは種々のグラム陽性およびグラム
陰性菌に対して活性のある価値ある抗生物質である。
え次に混合物を室温で１時間放置する。過剰のトリフル
オロ酢酸およびアニソールを真空蒸発によつて除去し、
次に残留物をクロロフオルムで２回フラツシユし、次に
蒸発乾個する。粗生成物は、ＩＲ（１７４０ｃｍ−１に
おけるエステルの喪失、および１７１０ＣＴｒＬ−１に
おけるカルボキシルの出現）およびＵＶλＭａｘ２６Ｏ
〜２６２ε（８０００）によつて評価される。式Ｉの新
しいセフアロスポリンは種々のグラム陽性およびグラム
陰性菌に対して活性のある価値ある抗生物質である。
一般に、それらの生物学的スペクトルは既知のセフアロ
スポリンに似ているが、それらの新しいセフアロスポリ
ンは若干の新しい予期されない性質を有する。かくして
、一般に、それらはセフアロリジン、セフアロチンのよ
うな既知のセフアロスポリンに抵抗性である多くの微生
物に対し活性があり、イ・コ一り（Ｅ．ＣＯｌｉ）、工
・クロアセ（Ａ．ｃｌＯａｃａｅ）のような病原菌のセ
フアロスポリン抵抗性臨床分離株により生産．されるβ
−ラクタマーゼに対し抵抗性がある。また、それらは一
般にミラビリス（Ｍｉｒａｂ−Ｉｌｉｓ）のようなプロ
テウス（ＰｒＯｔｅｕｓ）の菌株に対し活性が大きく、
非置換セフアロスポリンに抵抗性のあるプロテウス・モ
ルガニイ（ＰｒＯｔｅｕｓｍＯｒｇａｎｉｉ）の菌株に
対し活性がある。それらは薬用、医用および歯科用装置
から残留する感受性の微生物中の微生物を分離する時お
よび工業的応用、例えば水性ペイントおよび製紙用ミル
の白色水中の有害菌を阻止するための殺菌剤として有用
である。かくして、本発明の方法により製造される７ー
メトキシセフアロスポリンは一般に種々のグラム陰性菌
に対して７一（Ｄ−５’−アミノ− ５’ 一カルボキ
シヴアレルアミド）−Jメ[メトキシセフアロスポリンよ
り活性が大きく、グラム陽性菌に対して増大した活性を
有している。
スポリンに似ているが、それらの新しいセフアロスポリ
ンは若干の新しい予期されない性質を有する。かくして
、一般に、それらはセフアロリジン、セフアロチンのよ
うな既知のセフアロスポリンに抵抗性である多くの微生
物に対し活性があり、イ・コ一り（Ｅ．ＣＯｌｉ）、工
・クロアセ（Ａ．ｃｌＯａｃａｅ）のような病原菌のセ
フアロスポリン抵抗性臨床分離株により生産．されるβ
−ラクタマーゼに対し抵抗性がある。また、それらは一
般にミラビリス（Ｍｉｒａｂ−Ｉｌｉｓ）のようなプロ
テウス（ＰｒＯｔｅｕｓ）の菌株に対し活性が大きく、
非置換セフアロスポリンに抵抗性のあるプロテウス・モ
ルガニイ（ＰｒＯｔｅｕｓｍＯｒｇａｎｉｉ）の菌株に
対し活性がある。それらは薬用、医用および歯科用装置
から残留する感受性の微生物中の微生物を分離する時お
よび工業的応用、例えば水性ペイントおよび製紙用ミル
の白色水中の有害菌を阻止するための殺菌剤として有用
である。かくして、本発明の方法により製造される７ー
メトキシセフアロスポリンは一般に種々のグラム陰性菌
に対して７一（Ｄ−５’−アミノ− ５’ 一カルボキ
シヴアレルアミド）−Jメ[メトキシセフアロスポリンよ
り活性が大きく、グラム陽性菌に対して増大した活性を
有している。
例えば、これらの７ーメトキシセフアロスポリンは、約
１．５ｍｃｇ／Ｔｌｌｌの最小阻止濃度（ＭＩＣ）にお
いてスタフイロコツカス・オーレウス（ Ｓｔａｐｈｙ
ｌＯｃＯｃｃｕｓａｕｒｅｕｓ）、約０．７ｍｃｇｚ４
１（７）ＭＩＣにおいてストレフトコッカス・ピオゲネ
ス（ＳｔｒｅｐｔＯｃＯｃｃｕｓｐｙＯｇａｎｅｓ）、
約０．７ｍｃｇｚ４１のＭＩＣにおいてジプロコツカス
・ニユーモニエ（ＤｉｐｌＯｃＯｃｃｕｓｐｎｅｕｍＯ
ｎｉａｅ）のようなグラム陽性病原菌に対し、約３ｍｃ
ｇｚ４１のＭＩＣにおいてエーロバクタ・エーロゲネス
（ＡｅｒＯｂａｃｔｅｒａｅｒＯｇｅｎｅｓ）、約１．
５ｍｃｇ／ｍｌ（ｌ）ＭＩＣにおいてプロテウス・ヴア
ルガリス（ＰｒＯｔｅｕｓｖｕｌｇａｒｌｓ）、約６ｍ
ｃ’ｍｌにおいてプロテウス・モルガニイ（ＰｒＯｔｅ
ｕｓｍＯｒｇａｎｉｉ）のような陰性菌に対し活性があ
る。かくして、以下の例の菅定の生成物の活性は：３−
カルバモイロキシメチルーJメ[メトキシーヨ４−カルボ
ン酸、融点１４９〜１５０℃（分解）、エス・ビオゲネ
スＭＩＣＯ．７８ｍｃｇｚ４ｌおよびピ・モルガニイＭ
ＩＣｌ．２５ｍｃｇ／ｍｌ； ３ −カルバモイロキシ
メチルーJメ[メトキシ一 ７ −（ ２ −フリルアセ
トアミド）− ３ −セフエム一４−カルボン酸、ＵＶ
：（ＰＨ７緩衝液）λＭａｘ２６５μｍε ７２００Ｎ
ＭＲ：（溶媒−ＣＤ３ＣＤ＋Ｄ２Ｏ）δ＝３．４４（
− ０ＣＨ３，ｓ），〜 ３．３８（ ２ − Ｈ２、
部分的に可視）、５．０２（ ６ − Ｈ，ｓ），４．
８２（１０一Ｈ２，ｄ），３．６６（１３− Ｈ２，ｓ
）。
１．５ｍｃｇ／Ｔｌｌｌの最小阻止濃度（ＭＩＣ）にお
いてスタフイロコツカス・オーレウス（ Ｓｔａｐｈｙ
ｌＯｃＯｃｃｕｓａｕｒｅｕｓ）、約０．７ｍｃｇｚ４
１（７）ＭＩＣにおいてストレフトコッカス・ピオゲネ
ス（ＳｔｒｅｐｔＯｃＯｃｃｕｓｐｙＯｇａｎｅｓ）、
約０．７ｍｃｇｚ４１のＭＩＣにおいてジプロコツカス
・ニユーモニエ（ＤｉｐｌＯｃＯｃｃｕｓｐｎｅｕｍＯ
ｎｉａｅ）のようなグラム陽性病原菌に対し、約３ｍｃ
ｇｚ４１のＭＩＣにおいてエーロバクタ・エーロゲネス
（ＡｅｒＯｂａｃｔｅｒａｅｒＯｇｅｎｅｓ）、約１．
５ｍｃｇ／ｍｌ（ｌ）ＭＩＣにおいてプロテウス・ヴア
ルガリス（ＰｒＯｔｅｕｓｖｕｌｇａｒｌｓ）、約６ｍ
ｃ’ｍｌにおいてプロテウス・モルガニイ（ＰｒＯｔｅ
ｕｓｍＯｒｇａｎｉｉ）のような陰性菌に対し活性があ
る。かくして、以下の例の菅定の生成物の活性は：３−
カルバモイロキシメチルーJメ[メトキシーヨ４−カルボ
ン酸、融点１４９〜１５０℃（分解）、エス・ビオゲネ
スＭＩＣＯ．７８ｍｃｇｚ４ｌおよびピ・モルガニイＭ
ＩＣｌ．２５ｍｃｇ／ｍｌ； ３ −カルバモイロキシ
メチルーJメ[メトキシ一 ７ −（ ２ −フリルアセ
トアミド）− ３ −セフエム一４−カルボン酸、ＵＶ
：（ＰＨ７緩衝液）λＭａｘ２６５μｍε ７２００Ｎ
ＭＲ：（溶媒−ＣＤ３ＣＤ＋Ｄ２Ｏ）δ＝３．４４（
− ０ＣＨ３，ｓ），〜 ３．３８（ ２ − Ｈ２、
部分的に可視）、５．０２（ ６ − Ｈ，ｓ），４．
８２（１０一Ｈ２，ｄ），３．６６（１３− Ｈ２，ｓ
）。
エス・オーレウスＭＩＣ６．２５ｍＣｇ／ＩＲＩおよび
ピ・ヴアルガリスＭＩＣｌ．５６ｍＣｇ／７ＴＬ１；３
−カルバモイロキシメチルーJメ[メトキシーJメ[チオ
フエノキシアセトアミド一３−セフエム一４−カルボン
酸、ＵＶ：（ＰＨ７緩衝液）λＭａｘ２４７μｍε １
０４００ＮＭＲ：（溶媒−ＣＤ３ＣＮ＋Ｄ２Ｏ）δ二３
．３８（刊ＣＨ３，ｓ），３．３４（ ２ −Ｈ２、部
分的に可視）、５．０（ ６−Ｈ，ｓ），４．８２（１
０−Ｈ２，ｓ），３．７１（１３− Ｈ２，ｓ）。
ピ・ヴアルガリスＭＩＣｌ．５６ｍＣｇ／７ＴＬ１；３
−カルバモイロキシメチルーJメ[メトキシーJメ[チオ
フエノキシアセトアミド一３−セフエム一４−カルボン
酸、ＵＶ：（ＰＨ７緩衝液）λＭａｘ２４７μｍε １
０４００ＮＭＲ：（溶媒−ＣＤ３ＣＮ＋Ｄ２Ｏ）δ二３
．３８（刊ＣＨ３，ｓ），３．３４（ ２ −Ｈ２、部
分的に可視）、５．０（ ６−Ｈ，ｓ），４．８２（１
０−Ｈ２，ｓ），３．７１（１３− Ｈ２，ｓ）。
エス・ピオゲネスＭＩＣＯ．７８ｍｃｇｚ４ｌおよびデ
イ・ニユーモニエＭＩＣＯ．７８ｍｃｇ／”；ならびに
３−ピリジウムメチルーJメ[メトキシ一 ７ −（ ２
−チエニルアセトアミド）−３−セフエム一４−カル
ボン酸、ＵＶ：λＭａｘ２３７５μＭＥ％２７６２５８
０μＮｌＥ％１９２ セラチア（Ｓｅｒｒａｔｉａ）ＭＩＣ２５ｍｃｇ／７ｎ
１およびエス・オーレウスＭＩＣｌ５６ｍｃｇ／ｍｌで
ある。
イ・ニユーモニエＭＩＣＯ．７８ｍｃｇ／”；ならびに
３−ピリジウムメチルーJメ[メトキシ一 ７ −（ ２
−チエニルアセトアミド）−３−セフエム一４−カル
ボン酸、ＵＶ：λＭａｘ２３７５μＭＥ％２７６２５８
０μＮｌＥ％１９２ セラチア（Ｓｅｒｒａｔｉａ）ＭＩＣ２５ｍｃｇ／７ｎ
１およびエス・オーレウスＭＩＣｌ５６ｍｃｇ／ｍｌで
ある。
本発明の生成物は、種々の医薬製剤の任意の一において
活性成物として単独または組合せて使用することができ
る。これらの抗生物質およびそれらの対応する塩は、カ
プセルの形、錠、粉末または溶液または懸濁液またはエ
リキシルとして用いることができる。それらは経口、静
脈内または筋肉内に投与することができる。成分中使用
することができる担体は、例えば、アンニトール、シユ
クロース、ゲルコースまたは水、食塩水、グリコールお
よび石油、動物、植物または合成源の油、例えば、落花
生油、鉱油またはごま油のような滅菌液を包含する。ま
た、担体の外に、本組成物は安定剤、結合剤、抗酸化剤
、保存剤、滑沢剤、懸濁剤、粘度剤または付香剤等のよ
うな他の成分を含むことができる。更に、それらは組成
中他の活性成分を包含して抗生活性のスペクトルをより
広くすることができる。投与される量は処置されるべき
対象および宿主の重量に大きく依存し、一般化した感染
に対しては非経口径路、腸感染に対しては経口径路が好
適である。
活性成物として単独または組合せて使用することができ
る。これらの抗生物質およびそれらの対応する塩は、カ
プセルの形、錠、粉末または溶液または懸濁液またはエ
リキシルとして用いることができる。それらは経口、静
脈内または筋肉内に投与することができる。成分中使用
することができる担体は、例えば、アンニトール、シユ
クロース、ゲルコースまたは水、食塩水、グリコールお
よび石油、動物、植物または合成源の油、例えば、落花
生油、鉱油またはごま油のような滅菌液を包含する。ま
た、担体の外に、本組成物は安定剤、結合剤、抗酸化剤
、保存剤、滑沢剤、懸濁剤、粘度剤または付香剤等のよ
うな他の成分を含むことができる。更に、それらは組成
中他の活性成分を包含して抗生活性のスペクトルをより
広くすることができる。投与される量は処置されるべき
対象および宿主の重量に大きく依存し、一般化した感染
に対しては非経口径路、腸感染に対しては経口径路が好
適である。
一般に、一日用量は、対象の体重Ｋｆ７当り活性成分約
１５〜約６００〜、一日当り１回またはそれ以上の適用
より成る。好適な一日用量は体重Ｋ９当り活性成分約８
０〜１２０ＴＩ１９の範囲である。本組成物は数種の単
位投与形態、例えば、固体または液体の経口的に摂取し
得る投与形態で投与することができる。単位用量当りの
成分は、液体であつても固体であつても、一般に成分の
全重量を基にして活性成分約１５〜〜約１５００ｍ９を
含有する；しかし、一般に約２５０，１１夕〜１０００
〜の投与量を用いることが好適である。非経口投与の際
には単位用量は通常わずかに酸性にした滅菌水溶液また
は溶液を意図した可溶性の粉末の形の純粋な化合物であ
る。特定の生成物の代表的な配合は後述する。一つのこ
のような単位使用形態は、３−カルバモイロキシメチル
ーJメ[メトキシーJヨ黶iＤ−α−アミノーフエニルアセ
トアミド）デセフアロスポラン酸ナトリウム塩〔ＵＶ：
（ＰＨ７緩衝液）λＭａｘ２６４μｍε６５２５，ＩＲ
：１７７０（β−ラクタム）２６５０，１５５０（ Ｎ
Ｈ３＋），ＮＭＲ：（溶媒−Ｄ２Ｏ＋ＨＣＯ３−）δ＝
３．７８（−０ＣＨ３，ｓ），３．８４（−０ＣＨ３
，ｓ），３．９０（ ２ −Ｈ２、部分的に可視）〕１
２０Ｔｎ９を乳糖２０７ｒ１９およびステアリン酸マグ
ネシウム５〜と混和し、この１４５ＴＲ９の混合物を３
号ゼラチンカプセルに入れることである。
１５〜約６００〜、一日当り１回またはそれ以上の適用
より成る。好適な一日用量は体重Ｋ９当り活性成分約８
０〜１２０ＴＩ１９の範囲である。本組成物は数種の単
位投与形態、例えば、固体または液体の経口的に摂取し
得る投与形態で投与することができる。単位用量当りの
成分は、液体であつても固体であつても、一般に成分の
全重量を基にして活性成分約１５〜〜約１５００ｍ９を
含有する；しかし、一般に約２５０，１１夕〜１０００
〜の投与量を用いることが好適である。非経口投与の際
には単位用量は通常わずかに酸性にした滅菌水溶液また
は溶液を意図した可溶性の粉末の形の純粋な化合物であ
る。特定の生成物の代表的な配合は後述する。一つのこ
のような単位使用形態は、３−カルバモイロキシメチル
ーJメ[メトキシーJヨ黶iＤ−α−アミノーフエニルアセ
トアミド）デセフアロスポラン酸ナトリウム塩〔ＵＶ：
（ＰＨ７緩衝液）λＭａｘ２６４μｍε６５２５，ＩＲ
：１７７０（β−ラクタム）２６５０，１５５０（ Ｎ
Ｈ３＋），ＮＭＲ：（溶媒−Ｄ２Ｏ＋ＨＣＯ３−）δ＝
３．７８（−０ＣＨ３，ｓ），３．８４（−０ＣＨ３
，ｓ），３．９０（ ２ −Ｈ２、部分的に可視）〕１
２０Ｔｎ９を乳糖２０７ｒ１９およびステアリン酸マグ
ネシウム５〜と混和し、この１４５ＴＲ９の混合物を３
号ゼラチンカプセルに入れることである。
同様に、より多くの活性成分およびより少ない乳糖を用
いることにより、他の投与形態を３号ゼラチンカプセル
に詰めることができ、１４５〜以上の活性成分を混和す
ることが必要ならば圧縮錠およびピルのようなより大き
いカプセルも製造することができる。次の例は例示的な
ものである：３−カルバモイロキシーJメ[メトキシ一
７ −（ ２−チエニルアセトアミド）デセフアロスポ
リン酸５００Ｔｎ９含有非経口用液アンプル： ３−カルバモイロキシメチルーJメ[メトキシーＦリゥ，
５００Ｔｎ９〔ＵＶ（ＰＨ７緩衝液）：Ｅ％２６２ｎ
ｍにおいて１９８，２３６ｎｍにおいて３１５，ＩＲ（
ＫＢｒ）：１７６０（ラクタム），α〕Ｄ＝１８３．１
゜（Ｃ＝１，ｐＨ７緩衝液）〕アンプル： 希釈剤：注射用滅菌水 ７一（Ｄ−５’−アミノ−５’一カルボキシヴアレルア
ミド）−３−カルバモイロキシメチルーJメ[メトキシ一
３−セフエム一４−カルボン酸および上に定義する一般
式−ＣＨ２Ａの３位に種々の置換分を有するその誘導体
はエドワード・Ｏ・スタプレイおよびジヤスト・Ｍ・マ
タの米国特許出願に開示され、特許請求されている：連
番第１９，４９６号、１９７０年３月１３日付連番第５
１，３１９号、１９７０年６月３０日付連番第９６，５
９４号、１９７０年１２月９日付連番第１１５，７７９
号、１９７１年２月１日付。
いることにより、他の投与形態を３号ゼラチンカプセル
に詰めることができ、１４５〜以上の活性成分を混和す
ることが必要ならば圧縮錠およびピルのようなより大き
いカプセルも製造することができる。次の例は例示的な
ものである：３−カルバモイロキシーJメ[メトキシ一
７ −（ ２−チエニルアセトアミド）デセフアロスポ
リン酸５００Ｔｎ９含有非経口用液アンプル： ３−カルバモイロキシメチルーJメ[メトキシーＦリゥ，
５００Ｔｎ９〔ＵＶ（ＰＨ７緩衝液）：Ｅ％２６２ｎ
ｍにおいて１９８，２３６ｎｍにおいて３１５，ＩＲ（
ＫＢｒ）：１７６０（ラクタム），α〕Ｄ＝１８３．１
゜（Ｃ＝１，ｐＨ７緩衝液）〕アンプル： 希釈剤：注射用滅菌水 ７一（Ｄ−５’−アミノ−５’一カルボキシヴアレルア
ミド）−３−カルバモイロキシメチルーJメ[メトキシ一
３−セフエム一４−カルボン酸および上に定義する一般
式−ＣＨ２Ａの３位に種々の置換分を有するその誘導体
はエドワード・Ｏ・スタプレイおよびジヤスト・Ｍ・マ
タの米国特許出願に開示され、特許請求されている：連
番第１９，４９６号、１９７０年３月１３日付連番第５
１，３１９号、１９７０年６月３０日付連番第９６，５
９４号、１９７０年１２月９日付連番第１１５，７７９
号、１９７１年２月１日付。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ アシル化剤の存在下において、 次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａは水素、カルバモイルオキシ、またはアセト
キシである。 Ｒ＿１はメトキシ、メチルチオ、カルバモイルチオまた
はｔ−ブトキシカルボニルチオである。）を有する化合
物のエステルを還元剤と反応せしめることを特徴とする
次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａ及びＲ＿１は前記で定義したものである。 Ｒ′は２−チエニルアセチル、またはアセチルである。
）を有する化合物のエステルの製造方法。
Applications Claiming Priority (23)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB2915870 | 1970-06-16 | ||
| GB29158/70 | 1970-06-16 | ||
| GB320473A GB1348985A (en) | 1970-06-16 | 1970-06-16 | Esters of cephalosporin compounds |
| GB3341570 | 1970-07-09 | ||
| GB33415/70 | 1970-07-09 | ||
| GB46556/70 | 1970-09-30 | ||
| GB4655670 | 1970-09-30 | ||
| GB5873170 | 1970-12-10 | ||
| GB58731/70 | 1970-12-10 | ||
| GB3297/71 | 1971-01-27 | ||
| GB3296/71 | 1971-01-27 | ||
| GB329771 | 1971-01-27 | ||
| GB329871 | 1971-01-27 | ||
| GB3298/71 | 1971-01-27 | ||
| GB329671 | 1971-01-27 | ||
| GB4197/71 | 1971-02-08 | ||
| GB417971 | 1971-02-08 | ||
| GB447971 | 1971-02-11 | ||
| GB448071 | 1971-02-11 | ||
| GB4479/71 | 1971-02-11 | ||
| GB4480/71 | 1971-02-11 | ||
| GB558871 | 1971-02-26 | ||
| GB5588/71 | 1971-02-26 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5677286A JPS5677286A (en) | 1981-06-25 |
| JPS5946956B2 true JPS5946956B2 (ja) | 1984-11-15 |
Family
ID=57538775
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP55126197A Expired JPS5946956B2 (ja) | 1970-06-16 | 1980-09-12 | 抗生物質の新規な中間体の製造方法 |
| JP55126196A Expired JPS5946955B2 (ja) | 1970-06-16 | 1980-09-12 | 抗生物質の新規中間体の製造方法 |
| JP55126195A Expired JPS5946954B2 (ja) | 1970-06-16 | 1980-09-12 | 抗生物質の製法 |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP55126196A Expired JPS5946955B2 (ja) | 1970-06-16 | 1980-09-12 | 抗生物質の新規中間体の製造方法 |
| JP55126195A Expired JPS5946954B2 (ja) | 1970-06-16 | 1980-09-12 | 抗生物質の製法 |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4297488A (ja) |
| JP (3) | JPS5946956B2 (ja) |
| AR (1) | AR197864A1 (ja) |
| AT (1) | AT321457B (ja) |
| CA (1) | CA965089A (ja) |
| CH (1) | CH581660A5 (ja) |
| CS (3) | CS194176B2 (ja) |
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