FI57954C - Foerfarande foer framstaellning av 7-aminocefalosporansyraderivat med antibiotisk verkan - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av 7-aminocefalosporansyraderivat med antibiotisk verkan Download PDFInfo
- Publication number
- FI57954C FI57954C FI772428A FI772428A FI57954C FI 57954 C FI57954 C FI 57954C FI 772428 A FI772428 A FI 772428A FI 772428 A FI772428 A FI 772428A FI 57954 C FI57954 C FI 57954C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- benzhydryl
- solution
- tau
- water
- cephalosporanate
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/02—Preparation
- C07D501/04—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/57—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with a further substituent in position 7, e.g. cephamycines
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
UTIT· -I r-, KUULUTUSjULKAISU _ _ ä _ W <11> utlAggninosskmft 5 7 9 5 4 C Patentti myönnetty 10 11 19S0
Patent tneddelat ^ (S1) *Mk?/int.a3 0 O? D $01/57 SUOMI—FINLAND (21) p^uii»rt«iiu«-Nt«n«wötaiiB* 772U28 (22) Haktmltpllvi—Ameknlngrtig 12.08.77 (23) Alkupa*·—GIM|h«tadag 15.06.T1 (41) Tullut julktoktl — Uhrit uffumllg 12.0 8.7 7
HtmttU Ja rukifrihallltuf (44) NlhttvikslpHWn „ ^Llulk^un pvm.-
Patant- och ragiatarstyralMn ' Anuakin uäagd o«* uti.«km«n pubiicund 31.07.80 "" (32)(33)(31) W««y utue)lMu»-au^rt priortm 16.06.70 Ο9.Ο7.7Ο, 3Ο.Ο9.7Ο, lO.i2.7O, 27.Ol.7i, 27.Ol.7i, 27.01.71, 08.02.71, 11.02.71, 11.02.71, 26.02.71, 30.Olt.71, 30.01+.71, 30.01+.71, 30.0l|.71, 30.Oli.71, 30.011.71, 30.0U.71, 30.0U.71, 30.0U.71, 30.0U.71, 30.0U.7i Englanti-Englajid(GB) 29158/70, 33U15/70, U6556/70, 58731/70, 3296/71, 3297/71, 3298/71, U179/71, UU79/71, UU80/71, 5588/71, 29158/70, 33U15/70, U6556/70, 58731/70, 3296/71, 3297/71, 3298/71, U179/71, UU79/71, UU80/71, 5588/71 (71) Merck & Co., Inc., Rahway, New Jersey, USA(US) (72) Burton Grant Christensen, Scotch Plains, New Jersey, Meyer Sletzinger,
North Plainfield, New Jersey, Sandor Karady, Elizabeth, New Jersey,
Lovji Dadi Cama, Edison, New Jersey, USA(US) (7I+) 0y Kolster Ah (5U) Menetelmä 7~aminokefalosporaanihappojohdannaisten valmistamiseksi, joilla on antibioottinen vaikutus - Förfarande för framställning av 7~aminocefalosporan-syraderivat med antibiotisk verkan (62) Jakamalla erotettu hakemuksesta 1675/71 (patentti 56686) -Avdelad frän ansökan 1675/71 (patent 56686) Tämä keksintö koskee menetelmää uusien antibioottien 7-ami-nokefalosporaanihappojohdannaisten valmistamiseksi, joissa on substituentti 7-asemassa.
Penisilliinien keksiminen, jonka todettiin olevan tärkeän ja tehokkaan antibiootin, kiihdytti suurta kiinnostusta tällä alalla.
Sen jälkeen löydettiin erilaisia muita antibiootteja, kuten streptomysiini, tetrasykliinit, novobiosiini ja sen kaltaiset, jotka suuresti lisäsivät lääkäreiden lääkintämahdollisuuksia erilaisten patogeenien aiheuttamien infektioiden hoitamista varten. Onnettomuudeksi näiden antibioottien käyttö on aikaansaanut patogeenien kantoja, jotka kestävät näitä tunnettuja antibiootteja. Lisäksi tunnetuilla antibiooteilla on se haitta, että ne ovat tehokkaita ainoastaan mikro-organismien tiettyjä lajeja vastaan ja eivät ole tehokkaita patogeenien laaja aluetta vastaan. Näin ollen muiden antibioottien etsiminen on j atkunut.
2 57954
Keksinnön mukaisesti valmistetut uudet kefalosporiinit ovat q yhdisteitä, joissa on Δ -kefami-runko, nimittäin dehydrotiatsiini-rengas yhteenliittyneenä/tf-laktaamin kanssa, joka sisältää substitu-entin 7-asemassa. Näillä uusilla kefalosporiineilla, joita voidaan esittää rakennekaavalla: R1 R'-NH---(I>
J-N^J—C^A
V I
COOR8 jossa R' on 2-tienyyliasetyyli, 2-furyyliasetyyli, fenyyli-asetyyli, ίΛ-atsidofenyyliasetyyli, (fenyyli)-Λ-karboksiasetyyli, p-guanidinofenyyliasetyyli, cHrfluorifenyyliasetyyli tai tetratsolyyli-asetyyli, R^ on alempi alkoksi, erikoisesti metoksi, metyyli, metyylimer-
Q
kapto tai etoksi-karbonyyliamino, A on asetyyIloksi, ja R on vety tai natrium tai kalium, on arvokkaita antibioottisia ominaisuuksia.
Kefalosporiini-yhdisteiden nimistön mukaisesti yhdistettä, joka saadaan hydrolysoimalla kefalosporiini C, jota voidaan esittää rakennekaavalla:
h2n -/S X
^ch2ococh3
COOH
kutsutaan 7-aminokefalosporaanihapoksi tai 7-ACA.
Tässä käytetty sanonta "dekefalosporaanihappo" kuvaa tiettyjä tuotteita, jotka edustavat emäksistä heterosyklistä runkoa, jolla on rakennekaava cp
COOH
3 57954
Siten yhdistettä, jolla on kaava h2n__-/ \ o^—N\^X“CH3
COOH
kutsutaan 3-metyyli-7aminodekefalosporaanihapoksi käytettäessä tätä nimistön järjestelmää.
Keksinnön mukaisia kefalosporiiniyhdisteitä nimitetään myös sopivasti "kefaami"-yhdisteiksi, jotka sisältävät emäksisen yhteenliit-" tyneen rengas ^-laktaami-tiatsiini-rakenteen 7-fl^\ 0 joka on tunnettu nimellä kefarriini. Siten kefalosporiiniyhdisteitä kutsutaan nimellä "kefeemi" viitaten perusrakenteeseen, jossa on yksinkertainen olefiini-sidos. Esim. tässä nimistöjärjestelmässä kefalosporiinia C, jolla on rakennekaava COOH n u
/ OH S
CH(CH2)3-C-N—|-S' η NH2 §-N CH2OCOCH3 0
COOH
kutsutaan 7—C 5 *-aminoadipamido)-3-asetoksimetyyli-3-kefeemi-4-karbonihapoksi.
Keksinnön mukaisia uusia kefalosporiineja voidaan käyttää vapaana happona, suolana, kuten alkalimetalli-, maa-alkalimetalli- tai ammoniumsuoloina, esim. natrium-, kalsium-, trietyyliammonium-, prokaiini- ja senkaltaisena suoloina.
Kaavan I mukaiset uudet kc?falosporiinit ovat arvokkaita antibiootteja erilaisia gram-posii i;visia ja gram-negatiivisia bekteereja 4 57954 vastaan. Vaikkakin yleensä niiden biologiset spektrit ovat samankaltaisia kuin tunnetut kefalosporiini-spektrit,.on näillä uusilla kefalosporiinoilla tiettyjä uusia ja odottamattomia ominaisuuksia.
Siten ne yleensä ovat tehokkaita useita mikro-organismeja vastaan, jotka ovat vastustuskykyisiä tunnettuja kcfalosporiineja kuten kefaloridiinia ja kefalotiinia vastaan ja jotka ovat vastustuskykyisiä ^3-laktamaasia vastaan, jonka muodostaa kefalosporiinin suhteen vastustuskykyiset patogeenien, kuten . E. coli ja Λ. cloacae, kliiniset eristeet. Myös ne ovat yleensä tehokkaampia Proteus-kantoja kuten mirabilis vastaan ja ne ovat tehokkaita sellaisia Proteus morganii kantoja vastaan, jotka ovat vastustuskykyisiä substituoimattomia kefalosporiineja vastaan. Ne ovat myös käyttökelpoisia erotettaessa mikro-organismeja jälelle jääneistä mahdollisista mikro-organismeista _ farmaseuttisista, lääkinnällisistä ja hammaslääkinnällisistä välineistä ja ne ovat käyttökelpoisia bakteereja tappavina aineina teollisuuskäytöissä, esim vesipohjaisissa maaleissa ja paperitehtaiden 0-vedes-sä haitallisten bakteerien kasvun estämiseksi.
Siten 7-metoksikefalosporiinit, jotka on valmistettu keksinnön mukaisesti, ovat yleensä tehokkaampia kuin 7-(D-5'-amino-5'-karboksi = valeramido)-7-metoksi-kefalosporiinit erilaisia gram-negatiivisia organismeja vastaan ja niillä on suurempi vaikutus gram-positiivisia organismeja vastaan. Esim. nämä 7-metoksikefalosporiinit ovat tehokkaita sellaisia gram-positiivisia patogeenejä kuin Staphylococcus aureus vastaan sellaisella pienimmillä estoväkevyydellä (MIC), joka on niin pieni kuin noin 1,5 ^ug/ml, Streptococcus pyogenes vastaan estoväkevyydellä noin 0,7 ^ug/ml ja Diplococcus pneumoniae vastaan estoväkevyydellä noin 0,7 ^ug/ml; ja gram negatiivisia organismeja kuten Aerobacter aerogenes vastaan estoväkevyydellä noin 3 ug/ml,
Proteus vulgaris vastaan estoväkevyydellä noin 1,5 ^ug/ml ja Proteus morganii vastaan estoväkevyydellä noin 6 ug/ml. Niinpä esim 3- asetoksimetyyli-7-metoksi-7-(2-tienyyliasetamido)-3-kefeemi-4-kar- bonihapolla on seuraavat aktiviteetit: S. pyogenes MIC 1,56 ^ug/ml ja P. vulgaris MIC 0,78 ^ug/ml.
<· 5 57954
Seuraavassa taulukossa I on esitetty muutamien keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden entsymaattinen hajoaminen verrattuna 3 tunnettuun yhdisteeseen kefamysiiniin C (SF patentti U5990), kefalotiiniin ja kefaloridiiniin. Taulukossa II on esitetty yhdisteen 3 ja mainittujen tunnettujen yhdisteiden in vivo aktiviteetti.
Tutkitut yhdisteet ** S \ R ' -N --S ^
J-Nv^“CVA
COOH'
Yhdiste R * R1 A
1 2-tienyyliasetyyli OCH3 asetyylioksi 2 2-furyyli asetyyli OCH3 asetyylioksi 3 fenyylimalonyyli OCH3 asetyylioksi
Kefamysiini C aminoadipoyyli OCH3 karbamoyylioksi
Kefalotiini tienyyliasetyyli H asetyylioksi
Kefaloridiini tienyyliasetyyli H pyridinium • 6 5 7 9 5 4
Taulukko I
Kefalosporiini-analogien entsymaattinen hajoaminen χ
Inaktivoitumis-%
Yhdiste Escherichia coli Aerobacter cloacae entsyymi entsyymi 1 16 16 - 2 0 0 3 0 0
Kefamysiini C 0 71
Kefalotiini >95 74
Kefaloridiini >95 >95 *
Liuosta 250 ^pg/ml pidetty 37°C:ssa 3 tuntia.
Kuten taulukon I arvoista ilmenee ovat keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet 1, 2, 3 huomattavasti vastustuskykyisempiä entsymaattista hajoamista vastaan kuin vertailuna käytetyt tunnetut yhdisteet.
Taulukko II
Kefalosporiini-analogien in vivo aktiviteetti ED50 (yUg x 2 , s .c.)
Yhdiste Staph, aureus E. coli Proteus morganii 3 >2,000 90
Kefamysiini C 15,500 164 151
Kefalotiini 14.0 1,210 >20,000
Kefaloridiini 0.2 133 5,300
Taulukosta II ilmenee että yhdisteen aktiviteetti erikoisesti mikro-organismia Proteus morganii vastaan on selvästi parempi kuin vertailuyhdisteiden aktiviteetti.
7 57954
Kekinnön mukaisia tuotteita voidaan käyttää aktiivisena ainesosana yksinään tai yhdistelmänä erilaisissa farmaseuttisissa valmisteissa. Näitä antibiootteja ja niiden vastaavia suoloja voidaan käyttää kapseleissa tai tableteissa, jauheina tai liuoksina tai suspensioina tai eliksiireinä. Niitä voidaan annostella suun kautta, laskimonsisäisesti tai lihaksensisäisesti. Sopivia kantoaineita, joita voidaan käyttää mainituissa kokoomuksissa, ovat esim. mannitoli, sakkaroosi, glukoosi tai steriilit nesteet kuten vesi, suolaliuos, glykolit ja mineraali-, eläin-, kasvis- tai synteettistä alkuperää ^ olevat öljyt, kuten esim. maapähkinäöljy, mineraaliöljy tai seesam-öljy. Myös kantoaineiden lisäksi voidaan kokoomuksissa käyttää muita ainesosia, kuten stabiloimis-, side-, hapettumisenestoaineita, säilöntäaineita, liukkaaksi tekeviä aineita, suspensoimisaineita, viskositeettiaineita tai makuaineita tai senkaltaisia. Lisäksi kokoomuksissa voi olla muita aktiivisia ainesosia antibioottisen vaikutuksen laajemman spektrin aikaansaamiseksi.
Annettava annos riippuu suuressa määrin käsiteltävän kohteen tilasta ja potilaan painosta, jolloin parenteraalinen annostus on edullinen yleisiä infektioita varten ja suun kautta tapahtuva annostelu vatsainfektiota varten. Yleinen päivittäinen annos käsittää noin 15-600 mg aktiivista ainesosaa kg kohti ruumiinpainoa yhtenä tai useampana eränä päivässä. Yleensä päivittäinen annos on alueella noin 80 - 120 mg aktiivista ainesosaa kg kohti ruumiinpainoa.
Tuotteita voidaan annostella yksikköannosmuodoissa, esim. kiinteässä tai nestemäisessä muodossa suun kautta annettavassa annosmuo-dossa. Yksikköannos nestemäisenä tai kiinteänä sisältää yleensä noin 15 - 1500 mg aktiivista ainesosaa laskettuna valmisteen kokonaispainosta; kuitenkin on yleensä edullista käyttää annospitoisuutta noin ^ 250-1000 mg. Parenteraalista annostelua varten sisältää yksikköannos tavallisesti puhdasta yhdistettä lievästi happameksi tehdyssä steriilissä vesiliuoksessa tai liukoisena jauheena, joka on tarkoitettu liuotettavaksi.
Uudet 7-aminokefalosporaanihappojohdannaiset valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että käsitellään yhdistettä, jolla on kaava: 8 57954 R1 π2ν J-
O
COORJ
jossa R* ja A merkitsevät samaa kuin edellä ja R^ on sama kuin F? tai esteritähde, erikoisesti bentshydryyliryhmä, asyloimisaineella, joka on kaavan R'-OH mukainen karboksyylihappo, jossa R' merkitsee samaa kuin edellä, tai sen reaktiokykyinen johdannainen, ja että mikäli saatu tuote on esteri se lohkaistaan vastaavaksi vapaaksi hapoksi tai suolaksi ja haluttaessa suola muutetaan vastaavaksi vapaaksi hapoksi tai vapaa happo muutetaan vastaavaksi suokaksi.
Menetelmässä käytetty lähtöyhdiste voidaan valmistaa tunnetulla tavalla, esim. siten kuin kuvattu suomalaisessa patenttijulkaisussa 56 686 (hakemus 1675/71). Seuraava reaktiokaavio kuvaa lähtöyhdisteen ja lopputuotteen valmistusta.
N"i— j—"yJ-cv 0 COORg
V
, JL/s w3
j-\J~ CH2A
COORg V/ 9 57954 R1 K s ^ΤΓίΧα,Λ g. τ COORg if I12N-- //-Ν\^-α,2Λχ COORg \ Φ \l ^ H 1,1
HjN--^ _ Ii'-N--_/S\j /-^ /]-·!\^-α'2Α
COOH COOH
(I) \ 10 5 7 9 5 4 Lähtöyhdisteen karboksiryhmä voi olla suojattu, esim. muodostamalla sopiva esteri. Lähtöyhdiste voidaan esteröidä tunnetulla tavalla esim. esterien saamiseksi, joissa Rg on alkyyli tai substi-tuoitu alkyyli kuten metyyli, t-butyyli, pivaloyylioksimetyyli asetoksimetyyli ja senkaltainen, halogeenialkyyli kuten trikloori-etyyli, alkenyyliryhmä kuten alkyyli, alkynyyliryhmä kuten propar-gyyli, aralkyyliryhmä kuten bentsyyli, bentshydryyli, o-nitrobent-syyli, 3,S-dinitrobentsyyli tai p-metoksibentsyyli, aryyliryhmä kuten fenasyyli, organometalliryhmä esim. silyyliryhmä kuten trimetyyli-silyyli, tai stannyyliryhmä kuten tributyylitina, fenasyyli tai trikloorietoksikarbonyyli.
Mikäli asyloidaan lähtöyhdiste esterinä voidaan suojaryhmä poistaa asyloimisen jälkeen tunnetulla tavalla vapaan hapon tai sen suolan saamiseksi. Esim. aralkyyliryhmä kuten bentshydryyli-ryhmä poistetaan pelkistämällä ja silyyliesteri voidaan poistaa hydrolyysin avulla.
Asyloiminen suoritetaan antamalla amiiniyhdisteen reagoida asyylihapon kanssa kun läsnä on aktivoivaa ainetta, kuten disyklo-heksyylidi-imidiä, asyylianhydridin kanssa, asyylihalogenidin kuten happokloridin kanssa tai hapon aktivoidun esterin, kuten p-nitrofe-nyyliesterin kanssa.
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä.
Esimerkki 1 Lähtöyhdisteen valmistus A. Bentshydryyli-7-aminokefalosporanaatti
Lietteeseen, jossa on 6,8 g (0,025 moolia) 7-amino-kefalospo-raanihappoa 300 ml:ssa peroksidista vapaata dioksaania, lisätään huoneen lämpötilassa samalla sekoittaen 4,3 g (0,022 moolia) p-tolueenisulfonihappo-monohydraattia. Kirkas liuos väkevöidään tyhjössä ja huuhdotaan kahdesti dioksaanilla.
Jäännös liuotetaan 300 ml:aan dioksaania huoneenlämpötilassa ja lisätään 15 minuutin aikana pisaroittaan liuos, jossa on 10 g (0,05 moolia) difenyylidiatsometaania 25 ml:ssa dioksaania. Viininvä-rista liuosta sekoitetaan vielä 30 minuuttia ja sen jälkeen lisätään 2 5 ml M EU M ylimäärän (^CN,-, hajottamiseksi. Seos väkevöidään tyhjössä ja jäännös jaetaan 200 ml:n CHjCl^ ja 200 ml vettä kesken, joka sisältää 10 g K^HPO^ (pH = 8,5). Orgaaninen faasi pestään vedel- 57954 lä, kuivataan natriumsulfaatilla ja väkevöidään tyhjössä öljyksi.
öljyä sekoitetaan 100 ml:n kanssa eetteriä 1 tunti. Sakka suodatetaan, pestään eetterillä ja kuivataan vakiopainoon. 4,7 g.
(43 %), sp. = 126-128°C. Analyysi laskettu: C, 63,0; H, 5,101; N, 6,37. Löydetty: C, 62,7; H, 5,18; N, 5,18.
IR CHCl^issa on 5,6 ^u (/^-laktaami C=0) ja 5,8 ^u (esteri C = 0).
NMR CDClgissa on 0 1,85J (singletti, NHj); 2,0 £( singletti, CH^C); 3,45 S (kaksois , CI-^S); 4 ,8 ^(singletti, Ci^OAC); 4,7^ (kaksois,
- .Q
CgH); 4,9 ^/(kaksois , CyH) ; 6,98 £ (kaksois CH); ja 7,4cf(sing- letti, fenyyli. ^ B. Bentsyyli-7-diatsokefalosporanaatti
Sekoitettuun seokseen, jossa on 1,6 g natriumnitriittiä, 30 ml vettä ja 40 ml CH2 0-2 0°C:ssa, lisätään 880 mg (0,002 moolia) bentshydryyli-7-aminokefalosporanaattia ja sen jälkeen liuos, jossa on 760 mg (0,004 moolia) p-tolueenisulfonihappoa 5 ml:ssa vettä, muutamien minuuttien aikana. Seosta sekoitetaan 0°C:ssa 20 minuuttia, sen jälkeen orgaaninen faasi erotetaan, pestään 10 ml :11a jää-vettä, kuivataan natriumsulfaatilla 0°C:ssa, suodatetaan ja väkevöidään tyhjössä huoneen lämpötilassa, jolloin saadaan 900 mg bents-hydryyli-7-diatsokefalosporanaatin lasimaista ainetta. IR on 4,8 ^u (voimakas N = N, 5,6 ^u(-lakt aarni C = 0) ja 5,8 ^,u (esteri C-0).
NMR CDCl^rssa on 2,0 S (singletti, [j CH3C; 3,4 S (kaksois, CH2S); 4,8J(singletti, CH20AC); 5,6 (singletti, CrH); 6,98 (singletti, * ja 7,4 (singletti, fenyyli).
C. Bentshydryyli-7-bromi-7-atsidokefalosporanaatti Liuokseen, jossa on 900 mg bentshydryyli-7-diatsokefalospo- ranaattia 20 ml:ssa CH2C12 ja 10 ml:ssa CH3N02 0-10°C:ssa lisätään yhdellä kertaa trietyyliammoniumatsidiliuosta (Et3NHN3) (valmistus kuvataan myöhemmin) ja sen jälkeen BrNg-liuosta (valmistus kuvataan myöhemmin) ja sen jälkeen 50 ml vettä sekä kiinteätä NaHCOg pH-arvoon 8 saakka.
Orgaaninen kerros erotetaan ja uutetaan kahdesti 20 ml :11a vettä, kuivataan natriumsulfaatilla ja väkevöidään tyhjössä, joi- 12 5 7 9 5 4 loin saadaan 900 mg (83 %) bentshydryyli-7-bromi-7-atsido-kefalospo-ranaattia.
NMR vahvistaa rakenteen. Ohutkerroskromatografia silikagee-lillä käyttäen CHClg osoittaa päätäplän kohdassa Rf 0,2. Kromatogra-foitaessa 900 mg raakatuotetta käyttäen 25 g silikageeliä ja elu-oiden CHClg:11a saadaan 400 mg (39 %) yhden täplän antavaa ainetta öljynä.
IR CHClgissa on 4,72 (Ng), 5,56 -laktaami C=0 ja 5,75 ^u (esteri C=Q). NMR CDClg’.ssa on 2,0 S (singletti, 0 CHgC; 3,38 j (CH2S)i 4,7 S (singletti CHgO); 4,9 S (CgH); 6,95 6 (singletti Q\ CH); ja 7,4 (singletti, fenyyli).
BrNg-liuoksen valmistus 8 mlraan CH2C12 o°C:ssa lisätään 2,66 g (0,04 moolia) NaNg ja sen jälkeen 0,65 g (0,0042 moolia) bromia. Tähän sekoitettuun seokseen 0°C:ssa lisätään pisaroittaan 2 ml väkevää kloorivety-happoa. Seosta sekoitetaan 3 tuntia 0°C:ssa.
Orgaaninen kerros dekantoidaan pois ja vesipitoinen kerros uutetaan 5 ml :11a CH2C12, Yhdistettyä orgaanista faasia pidetään -10°C:ssa.
htgi^Ng-liuoksen valmistus
Lietteeseen, jossa on 1,5 g NaNg 5 ml:ssa vettä ja 10 mlrssa OHgClg -10°C:ssa lisätään pisaroittaan -10° - 0°C:ssa 4 ml 50 %:sta H g S 0· Orgaaninen faasi kaadetaan erilleen vesipitoisesta tahnasta ja vesipitoinen uute pestään 5 ml :11a CaClg. Yhdistetty orgaaninen faasi kuivataan CaCl2:lla. Dekantoitu HNg-liuos saatetaan pH-arvoon 7 Et g N:llä ja siten saatu trietyyliammoniumatsidi pidetään -10°C:ssa.
D. Bentshydryyli-7-metoksi-7-atsidokefalosporanaatti Liuokseen, jossa on 400 mg (0,00072 moolia) bentshydryyli-7-bromi-7-atsidokefalosporanaattia 30 ml:ssa metanolia, lisätään 150 mg (0,0008 moolia) AgBF^. Seosta sekoitetaan pimeässä 2 1/2 tuntia .
Seos väkevöidään tyhjössä ja jäännös otetaan 50 ml:aan L’H2C1 . Suodattamisen jälkeen suodos huuhdotaan kahdesti kyllästetyllä NaliCU g-liuoksella, kahdesti vedellä, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan 300 mg (H 3 %) kiteitä, sp. 14 5-14 8°C.
13 57954 IR CHCl^rssa on M·,72 (N^-nauha), 5,6 <A -laktaami) ja 5,75 ,u (esteri C = 0). NMR on 2,0 .^(singletti, ?, ' CH3C); 3 ^^(CHjS) ; 3 ,6 </(singletti , OCHj); 4,88 & (singletti , C^H); 4,9 </ (CHjO); 6,98 (singletti,
V
CH); ja 7,4 (singletti, fenyyli).
Analyysi laskettu: C, 58,4; H, 4,45, N, 11,3; S, 6,5.
Löydetty: C, 58,56; H, 4,65; N, 11,30; S, 5,70.
E. Bentshydryyli-7-metoksi-7-aminokefalosporanaatti 1,0 g bentshydryyli-7-atsido-7-metoksikefalosporanaattia liuotetaan 100 ml:aan dioksaania. Lisätään 1,0 g platinaoksidia ja ^ reaktioseosta sekoitetaan vedyn alla ilmakehän paineessa 1 tunti.
Lisätään toinen 1,0 g platinaoksidia ja reaktioseosta pidetään uudelleen vedyn alla ja sekoitetaan 3 tuntia siihen saakka kunnes atsidi on täydellisesti reagoinut, mikä määrätään infrapuna-analyy-sin avulla. Liuotin poistetaan vähennetyssä paineessa ja jäännös otetaan 50 ml:aan kloroformia ja suodatetaan silikageelin G lävitse kloroformissa 10 ml:n sintratussa suppilossa. Aine eluoidaan kloroformilla siihen saakka kunnes saadaan 200 ml kloroformiuutetta. Kloroformi poistetaan vähennetyssä paineessa, jolloin saadaan 0,632 g bentshydryyli-7-metoksi-7-aminokefalosporanaattia.
Lopputuotteen valmistus
Bentshydryyli-7-metoksi-7-(2-tienyyliasetamido)-kefalosporanaatt i 0,632 g bentshydryyli-7-metoksi-7-aminokefalosporanaattia otetaan 25 ml: aan metyleenikloridia ja jäähdytetään 0oC.:seen. Lisätään pisaroittain 30 sekunnin aikana 0,6 ml 2-tienyyliasetyyliklo-ridia ja sen jälkeen 0,6 ml pyridiiniä 60 sekuntia myöhemmin. Reak-tioseosta sekoitetaan 0°C:ssa 15 minuuttia ja kaadetaan murskattuun jäähän. Seosta sekoitetaan ja orgaaninen kerros erotetaan ja pestään kerran 20 ml:11a vettä, kerran 20 ml:11a 5 %:sta natriumbikarbonaattia ja vielä kerran 20 ml :11a vettä. Metyleenikloridi kuivataan ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan 1,417 g raakatuotetta.
Tämä aine pannaan kolonniin, jossa on 60 g silikageeliä bentseenissä, ja kolonni eluoidaan bentseenillä, jolloin otetaan 100 ml:n fraktioita, ja sen jälkeen 300 ml metyleenikloridi/bentseeniä (1:1) 5 7954 14 3 fraktiona ja 5Q0 ml metyleenikloridia 5 fraktiona. Tuote poistetaan kolonnista eluoimalla 400 ml:11a kloroformia 4 fraktiona, jolloin saadaan 0,59.2 g. Tämä aine otetaan 25 ml: aan metyleenikloridia ja sekoitetaan huoneenlämpötilassa 20 ml:n kanssa liuosta, jossa on 0,120 g natriumbikarbonaattia vedessä, 1/2 tuntia. Kerrokset erotetaan ja orgaaninen kerros pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan 0,420 g bentshydryyli-7-metoksi-7-(2-tienyyliasetamido)kefalosporanaattia, joka antaa yksinkertaisen täplän ohutkerroskromatografialevyllä. IR: 3,05 j\i (NH); 5,62 ^,u (/¾ -1 akt aami - 0 C); 5,75 ^u (esteri C-0); 5,92 ^u (amidi C). NMR: 2,6-3,2 tau (C,Hc & b o _ H Ji \. / protonit); 4,94 tau (S, 6H); 5,05 tau g (Cf^-OAc); 6,11 tau (S, p_. ; 6,52 tau (S, OCHg); J-ch2 xs b,64 tau (-CH2-S); 7,99 tau (S, CH3-C=0).
Natrium-7-metoksi-7-(2-tienyyliasetamido)kefalosporanaatti.
0,420 g bentshydryyli-7-metoksi-7-(2-tienyyliasetamido)-kefalosporanaattia liuotetaan 3,5 ml:aan anisolia ja käsitellään 10 ml :11a trifluorietikkahappoa huoneenlämpötilassa 10 minuuttia.
Trifluorietikkahappo ja anisoli poistetaan vähennetyssä paineessa yllä pitäen lämpötilaa noin 40°C ja jäännös otetaan 25 ml:aan kloroformia ja käsitellään 20 ml :11a vettä, joka sisältää 0,120 g natriumbikarbonaattia. Seosta sekoitetaan 1/2 tuntia huoneenlämpö-tilassa ja orgaaninen faasi erotetaan ja pestään vedellä. Yhdistetty vesipitoinen faasi pestään kahdesti metyleenikloridilla ja lyofili-soidaan, jolloin saadaan 0,382 g natrium-7-metoksi-7-(2-tienyyliasetamido )kefalosporanaattia ruskehtavana aineena. IR: 5,65 ^u (/>-! ak tuumi ) , 5,91 (amidi-karbonyyli) . NMR (DMSOD^): 2,65 tau (uing letti) ja 3,06 tau (kaksois) (tienyyli-protonit); 5,04 tau (singlet ti, 611); 57954 o 5,16 tau g (CHo-0-C-CH„); 6,19 tau (singletti, - 1 5 ) \ j—CH2 6,65 tau (singletti, OOH-); 6,77 tau, (-S-CH0); 8,01 tau 0 o i „ (CH -C).
Esimerkki 2 A. 7-metoksi-7-(p-guanidinofenyyliasetamido)kefalosporaani-happo-bentshydryyliesteri-hydrokloridi
Liuokseen, jossa on 250 mg 7-amino-7-metoksikefalosporaani-happo-bentshydryyliesteriä liuotettuna 1,5 ml:n kuivaa dimetyyli-formamidia, lisätään yhdellä kertaa samalla jäähdyttäen ja sekoit-^ taen 0,15 g p-guanidinofenyyliasetyylikloridia ja 0,15 ml pyri- diiniä. Reaktioseosta sekoitetaan 5°C:ssa 5 minuuttia ja huoneenlämpötilassa 10 minuuttia. Liuos laimennetaan 15 ml :11a metyleeniklo-ridia ja uutetaan kolmasti 15 ml :11a vettä. Metyleenikloridiliuos kuivataan ja haihdutetaan kuiviin tyhjössä ja jäännös kromatografoi-daan käyttäen 20 g silikageeliä. Eluoidaan kloroformilla ja sen jälkeen etanoli/kloroformi-seoksella (1:1), jolloin saadaan 100 mg 7-metoks i-7-(p-guanidinofenyyliasetamido)kefalosporanaanihappo-bentshydryyliesterihydrokloridia. Ohutkerroskromatografiaa käyttäen silikageeliä ja eluoiden 1:1 etanoli/kloroformilla antaa yksinkertaisen täplän Rf-arvo 0,6. IR: 6,5 ^u (laktaami), 5,8 ^u (esteri).
B. 7-metoksi-7-(p-guanidinofenyyliasetamido)kefalosporaani-happo
Liuos, jossa on 88 mg edellä mainittua esteriä ja 0,7 ml anisolia liuotettuna 1,8 ml:aan trifluorietikkahappoa, pidetään huoneenlämpötilassa 10 minuuttia. Liuos haihdutetaan suurtyhjöpum-^ pussa 5 minuuttia ja jäännös trituroidaan eetterin kanssa kunnes se jäähtyy. Sen jälkeen kun eetteri on dekantoitu pois sekoitetaan kiinteätä ainetta 50 ml:n kanssa vettä ja suodatetaan. Kirkas suodos lyofilisoidaan, jolloin saadaan 40 mg 7-metoksi-7-(p-guanidinofenyyliasetamido )kefalosporaanihappoa. Pyöreä-paperikromatografiaa käyttäen butanoli/etikkahappoa vedessä (3:1:1) antaa yksinkertaisen täplän Rf-arvolla 0,25, joka antaa positiivisen Sakaguchi-kokeen ja bioaktiivisuuden B. subtilis. bakteeria vastaan. IR: 5,7 ^u (esteri, olka), 5,65 ^u (laktaami).
16
Esimerkki 3
Natrium-7-metoksi-7-(2-furyyliasetamido)kefalosporanaatti
Bentshydryyli-7-metoksi-7-atsidokefalosporanaattia (1,00 g) hydrataan 100 ml:ssa dioksaania 1 tunti käyttäen 1 g Pt02, ja sen jälkeen 3 tuntia käyttäen toinen g Pt02> Liuotin poistetaan tyhjössä lämpötilassa alle 30°C. Jäännös otetaan kloroformiin ja suodatetaan kerroksen läpi, jossa on noin 1 tuuma silikageeliä (ohutker-roskromatografia-aste), pestään kloroformilla, jolloin kokonaistilavuudeksi saadaan noin 500 ml. Poistettaessa kloroformi tyhjössä saadaan bentshydryyli-7-metoksi-7-aminokefalosporanaatti.
Lisätään HO ml metyleenikloridia ja sen jälkeen 0°C:ssa ensinnä 0,7 ml 2-furyyliasetyylikloridia ja sitten 1 ml pyridiiniä. Sen jälkeen kun on sekoitettu 25 minuuttia 0°C:ssa lisätään vettä ja sekoittamista jatketaan vielä muutama minuutti. Kerrokset eroi-tetaan, orgaaninen kerros pestään peräkkäin 1 %:lla vesipitoisella H^PO^rllä, vedellä ja kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesi-liuoksella. Sen jälkeen kun metyleenikloridiliuos on kuivattu magnesiumsulfaatilla, suodatettu ja liuotin haihdutettu pois saadaan bentshydryyli-7-metoksi-7-(2-furyyliasetamido)-kefalosporanaatti.
Se puhdistetaan kromatografoimalla käyttäen 60 g neutraalia silikageeliä (Brinkmann'in 70-325 mesh ASTM) ja eluoidaan kloroformi/ etyyliasetaatilla 4:1. Sen Rf on kolonnissa 0,69-0,45 ja TLC:llä samassa järjestelmässä todetaan olevan 0,69-0,57, yksinkertainen täplä. Sen IR-spektrillä (CHCl^-liuos) on nauhat kohdissa 3,0 (N-H), 5,61 ^u {/& -laktaami), 5,76 ^u (esterit) ja 5,9 ^u (amidi).
NMR CDCl3:ssa nauhat kohdissa 8,05 tau (3H, singletti, -COCHg), 6,65, 6,70 tau (2H, S-CH^-), 6,55 tau (3H, singletti, -OCH^), 6,32 tau (2H, singletti, furyyli-Ct^-) , H,85 5,05 , 5 ,15 , 5,35 tau (2H, AB qt. , J = 14 Hz, -CH20Ac), 4,97 tau (1H, singletti, Cg-H), 3,72 tau (2H, m, furyyliy5*H), 3,09 tau (1H, singletti, -CHQ2), 2,7 tau (6H, m, fenyyli ja furyyli /^-H).
0,57 g tätä yhdistettä käsitellään 0°C:ssa 5 minuuttia 0,8 mlrlla anisolia ja 4,0 ml:lla trifluorietikkahappoa. TFA ja anisoli poistetaan alle 30°C tyhjössä ja lisätään 2 ml lisää anisolia ja haihdutetaan kuten edellä. Jäännös otetaan muutamaan ml:aan vettä, joka sisältää 0,1 g NaHCO^, ja lyofilisoidaan jauheeksi, joka pestään eetterillä ja kuivataan, jolloin saadaan 0,45 g natrium-7-metoksi-7-(2-furyyliasetamido)kefalosporanaattia. Sen IR-spektrillä 17 57954 (CHClg-liuos) on nauhat kohdissa 3,1 (leveä, N-H), 5,67 (y*>-lakt aarni), 5,75 (esteri), 5,92 (amidi) ja 5,18 (COONa).
Sen NMR-spektrillä D20:ssa on nauhat kohdissa 7,92 tau (3H, -C0CH3), 6,60, 6,66 tau (2H, S-CH2~), 6,47 tau (3H, -OCHg), 6,20 tau (2H, furyyli-CH2-), 5,38 tau (HDO), 5,13 tau (2H, -CH20Ac), 4,88 tau (1H, Cg-H), 3,63 tau (2H, furyyli /?-H), 2,53 tau (1H, furyyli /^-H). UV-spektrillä pH 7 puskurissa on ^.maks. 263 nm, E% = 141.
Sen TLfcllä (silikageeli, asetoni-AcOH 9:1) on 0,68.
Esimerkki 4 ^ A. Bentshydryyli-7-metoksi-7-tetratsolyyliasetamidokefalospo- ranaatti
Liuokseen, jossa on 1,17 g bentshydryyli-7-amino-7-metoksi-^ kefalosporanaattia 100 ml:ssa metyleenikloridia jäähdytettynä 0-5°C:een jäähauteella, lisätään 1,78 ml pyridiiniä samalla sekoittaen ja sen jälkeen jäähdytetty liuos, jossa on 1,17 g tetratsolyyliasetyyli-kloridia 100 ml:ssa metyylikloridia. Sitten sitä ravistellaan 200 ml:n kanssa fosfaattipuskuria, jonka pH-arvo on 2. Metyleeni-kloridikerros haihdutetaan. Raakatuote (1,2 g) eluoidaan käyttäen 48 g silikageeliä ja eluoiden kloroformilla. Haluttu tuote eluoidaan 2 % metanoli/kloroformilla, jolloin saadaan 450 mg bentshydryy li-7-metoksi-7-tetratsolyyliasetamidokefalosporanaatti.
NMR: 8,0 tau (asetyyli-singletti), 6,53 tau (SCH2), 4,84 tau (6H, singletti), 3,0 tau (singletti, bentshydryylin CH), 2,6 tau (singletti, aromaattinen), 1,1 tau (tetratsoli H). TLC silikagee-lillä 5 % metanoli kloroformissa Rf = 0,28.
-- B. Natrium-7-metoksi-7-tetratsolyyliasetamidokefalospora- naatti
Seosta, jossa on 680 mg bentshydryyli-7-metoksi-7-tetratso-„ lyyliasetamidokefalosporanaattia, 4,4 ml anisolia ja 12,2 ml tri- fluorietikkahappoa, sekoitetaan huoneenlämpötilassa 8 minuuttia. Ylimäärä happoa haihdutetaan vähennetyssä paineessa, jäännös huuhdotaan kahdesti hiilitetrakloridilla ja sitten kolmasti heksaanilla. Kiinteä jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin, säädetään pH-arvoon 5,8 natriumbikarbonaattiliuoksella, uutetaan vedellä ja jäähdytyskuiva- taan, jolloin saadaan 420 mg natrium-7-metoksi-7-tetratsolyyli- H 0 asetamidokefalosporanaattia. nv 2 265 E% 104.
maks.
57954 18
Esimerkki 5 A. Bentshydryyli-7- (D-c^-atsido-2-fenyyliasetamido )-7-metoksi-kefalosporanaatti
Liuokseen, jossa on 1 g bentshydryyli-7-amino-7-metoksi-kefalosporanaattia 25 ml:ssa metyleenikloridia 0°C:ssa, lisätään 1,1 g D-otatsidofenyyliasetyylikloridia 15 ml:ssa metyleenikloridia, ja sen jälkeen 1 ml pyridiiniä. 15 minuutin sekoittamisen jälkeen 0°C:ssa seos uutetaan kahdesti 5 ml:11a kylmää vettä, kolmasti 5 ml :11a 1 %:sta fosforihapon vesiliuosta, kolmasti 5 ml :11a natriumbikarbonaatin kyllästettyä vesiliuosta ja kahdesti 5 ml :11a vettä. Metyleenikloridiliuos kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja väkevöidään vähennetyssä paineessa, jolloin saadaan 1,1 g bent shydryyli-7-(D-»<c ats ido-2-fenyyliasetamido )-7-metoksikefalospo-ranaattia öljynä. Tämä tuote kromatografoidaan käyttäen 60 g neutraalia silikageeliä ja tuote eluoidaan kloroformilla. Haihdutettaessa liuotin saadaan 600 mg bentshydryyli-7-(D-o/ratsido-2-fenyyliasetamido)-7-metoksikefalosporanaattia, jonka Rf kolonnissa on 0,069-0,047 ja TLC:llä (silikageeli, CHClg) on 0,25, yksinkertainen täplä. Sen IR-spektrillä (CHCl^-liuos) on nauhat kohdissa 3,0 ^u (N = H), 4,74 ^,u (atsidi), 5,62 ^u (/& -laktaami) , 5,76 ^u (esteri) ja 5,88 ^,u (amidi). NMR-spektrillä CDCl^issa on nauhat kohdissa 8,05 tau (3H, singletti, -COCHg), 6,65 tau (kaksois, 2H, S-^ 6,55 tau (3H, singletti, -OCH^), 4,85, 5,05, 5,15, 5,35 tau (2H, AB qt., J - 14 Hz, -CH^OAc), 4,97 tau (1H, singletti, Cg-H), 4,89 tau (1H, singletti, Q(Ng)C-H), 3,09 tau (1H, singletti, -CHQ2), 2,65, 2,75 tau (15H, fenyyli).
B. 7- (D-ö£· atsido-2-fenyyliasetamido)-7-metoksikefalosporaani-happo
Vaiheessa A saatua tuotetta (600 mg) käsitellään 5 minuuttia 0°C:ssa 1 ml :11a anisolia ja 5 ml:11a trifluorietikkahappoa.
Saatu reaktioseos haihdutetaan 30°C:ssa paineessa 0,1 mm ja käsitellään sen jälkeen kahdesti anisolilla ja haihdutetaan uudelleen. Siten saatu jäännös liuotetaan 25 ml:aan metyleenikloridia ja uutetaan neljästi 3 ml:11a natriumbikarbonaatin kyllästettyä vesiliuosta. Vesiliuos pestään kerran 5 ml:11a metyleenikloridia, säädetään pH-arvoon 1,8 5 %:lla fosforihapolla ja uutetaan kolmasti 10 ml :11a etyyliasetaattia. Etyyliasetaattiliuos kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan, jolloin saadaan 37 0 mg 7-(D-^6-atsido-2- 57954 fenyyliasetamido)-7-metoksikefalosporaanihappoa. IR-spektri (CHClg): 3-4 (COOH), 4,74 (atsidi), 5,62 (/^-laktaami), 5,75 (esteri), 5,85 (amidi), noin 8 (happo C=0). NMR-spektri (CDC13): 7,92 tau (3H, singletti, -C0CH3), 6,65 tau (2H, kaksois, S-CH2-), 6,51 tau (3H, singletti, -0CH3), 4,96 tau (2H, kaksois, -CH20Ac), 4,92 tau (1H, singletti, Cg-H), 4,83 tau (1H, singletti, Q(N3)C-H), 2,55 tau (5H, fenyyli).
Esimerkki 6 A. Bentshydryyli-7-(2-karboksi-2-fenyyliasetamido)-7-metoksi-" kefalosporanaatti
Liuokseen, jossa on 0,5 g bentshydryyli-7-amino-7-metoksi-kefalosporanaattia 15 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään monobentshydryy-^ li-fenyylimalonyylikloridia (valmistus kuvattu myöhemmin) ja sen jälkeen 0,5 ml pyridiiniä. Saatua reaktioseosta sekoitetaan 30 minuuttia ja sitten lisätään 12 ml vettä. Vesipitoista seosta sekoitetaan 5 minuuttia ja kerrokset erotetaan. Metyleenikloridiosa pestään 2,5 N HCl:llä, vedellä, kahdesti natriumbikarbonaatin vesi-liuoksella ja kyllästetyllä natriumkloridilla. Liuotinkerros kuivataan sitten magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan alle 25°C vähennetyssä paineessa, jolloin saadaan 0,695 g bentshydryyli-7- (2-karboksi-2-fenyyliasetamido)-7-metoksikefaiospora-naattia. Tämä kromatografoidaan käyttäen 50 g neutraalia silikagee-liä ja eluoidaan kloroformilla, jolloin saadaan 400 mg tuotetta lasimaisena massana. IR: 3,03 ^u (NH), 5,62 ^,u (^/3-laktaarni ) , 5,78 /U (esteri), 5,88 ^u (amidi). NMR (CCl^): 8,18 tau (3H, singletti, asetyyli) , 7,0 tau (2H, S-C^-), 6,80 , 6,73 tau (3H, kaksois, diastereometrinen OCHg's), 5,2 tau (4H, moninkertainen, -CH20-, C6 protoni, malonyyli CH) , 3,17 tau (2H, CHQ2);j ^ s ö tau i2Uh, aromaattinen), 2,0 tau (1H, amidi NH).
Edellä käytetty monobentshydryyli-fenyylimalonyylikloridi valmistetaan seuraavasti: liuokseen, jossa on 19,25 g fenyylimaloni-happoa 165 ml:ssa etyyliasetaattia, lisätään liuos, jossa on 25 g difenyylidiatsometaania 100 ml:ssa etyyliasetaattia, 15 minuutin aikana 15-20°C:ssa. Liuosta sekoitetaan vielä 10 minuuttia ja lisätään 500 ml vettä ja 15°C:ssa lisätään riittävästi 50 %:sta natrium-hydroksidia reaktioseoksen tekemiseksi alkaaliseksi. Seoksen liuotinkerros erotetaan ja uutetaan kahdesti natriumbikarbonaatin vesi- 20 57954 liuoksella. Yhdistetyt vesiliuokset pestään kahdesti etyyliasetaatilla, jäähdytetään, tehdään happameksi kloorivetyhapolla ja uutetaan kolmasti etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattiuutteet pestään kahdesti vedellä, kerran natriumkloridin kyllästetyllä liuoksella ja sitten kuivataan magnesiumsulfaatilla. Liuotin haihdutetaan sitten pois lämpötilassa alle 25°C vähennetyssä paineessa öljyksi, joka kiteytetään 200 ml:sta 1:3 eetteriä petrolieetteristä, jolloin saadaan 20,9 g monobentshydryyli-fenyylimalonaattia, sp. 119,5 -122°C. Lietteeseen, jossa on 0,7 g tätä monoesteriä 5 ml:ssa vettä, lisätään 2,10 ml 0,962 N natriumhydroksidia. Liuosta sekoitetaan " 3 minuuttia, suodatetaan ja jäähdytyskuivataan monoesterinatrium-suolan saamiseksi. Tähän natriumsuolaan lisätään 5 ml bentseeniä ja lietettä käsitellään 0°C:ssa 1,5 ml:11a oksalyylikloridia.
10 minuutin kuluttua 0°C:ssa ja 5 minuutin kuluttua 25°C:ssa seos haihdutetaan lämpötilassa alle 25°C vähennetyssä paineessa ja jäännös väkevöidään kahdesti hiilitetrakloridista. Kuivissa olosuhteissa suodatetaan tuote 5 ml:ssa hiilitetrakloridia ja väkevöidään monctoents-hydryyli-fenyylmalonyylikloridin saamiseksi.
B. Dinatrium-7-(2-karboksi-2-fenyyliasetamido)-7-metoksike-falosporanaatti 400 mg bentshydryyli-7-(2-karboksi-2-fenyyliasetamido)-7-metoksikefalosporanaattia käsitellään 0°C:ssa 2 minuuttia 1,2 ml :11a anisolia ja 6 ml :11a trifluorietikkahappoa. Saatu reaktiotuote jäähdytetään, haihdutetaan alhaisessa lämpötilassa ja suurtyhjössä, laimennetaan anisolilla ja haihdutetaan uudelleen 25°C:ssa. Jäännös käsittäen vapaan hapon otetaan 20 ml:aan 1 molaarista natriumbikar-bonaattiliuosta, pestään neljästi pienellä määrällä metyleeniklo-ridia, tehdään happameksi HCl:llä, kyllästetään NaCl:llä ja uutetaan neljästi 10 ml:11a etyyliasetaattia. Liuotinuutteet pestään kahdesti kyllästetyllä natriumkloridilla, kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan vähennetyssä paineessa, jolloin saadaan 218 mg 7-(2-karboksi-2-fenyyliasetamido)-7-metoksikefalosporaa-nihappoa keltaisena siirappina. Tämä liuotetaan 5 ml:aan vettä, joka sisältää 79 mg natriumbikarbonaattia ja jäähdytyskuivataan. Jääh-dytyskuivattu liuos liuotetaan 5 ml:aan vettä, suodatetaan ja lyo-filisoidaan uudelleen, jolloin saadaan 182 mg dinatrium-7-(2-karboksi-2-fenyyliasetamido)-7-metoksikefalosporanaattia. Siten saatu tuote yhdistetään 550 mg:n kanssa toisesta käsittelystä saatua 21 57954 samaa tuotetta ja liuotetaan 10 ml:aan vettä. Saatu liuos suodatetaan ja lyofilisoidaan, jolloin saadaan 647 mg tuotetta. UV (pH 7): /Imaks. 265 nm., C = 6300. NMR (Dg0): 7,90 tau (3H, singletti, asetyyli), 6,70, 6,54 tau (2H, 2 AB kvartetit, diastereo-meerinen S-CH^-), 6,50, 6,38 tau (3H, kaksois, diastereomeerinen 0CH3's), 5,22 tau (2H, leveä s, -CH2o), 4,85 tau (1H, singletti,
Cg protoni), 2,55 tau (5H, singletti, aromaattinen). Suuri HOD-piik-ki peittää malonyyliprotoni-adsorption. Elektroforeesilla pH-arvos-sa 7 tuote liikkuu kuten dianioni, yksinkertainen täplä. 10 %:sen ^ vesiliuoksen pH on 8,8. Laskettu yhdisteelle C2oHi8N2S04Na2 +
Na2CO2 + 0,4 NaHCOg + H20: C, 38,59 ; H, 3,09; N, 4,21; S, 4,81; tuhka (Na:na) 15,19. Löydetty: C, 38,99; H, 3,10; N, 4,17; S, 4,91; tuhka (Na:na) 15,3.
Esimerkki 7 A. Bentshydryyli-7-atsido-7-metyylimerkaptokefalosporanaatti
Liuokseen, jossa on 2 g bentshydryyli-7-diatsokefalospora- naattia, joka on·valmistettu esimerkissä IB kuvatulla tavalla, 100 ml:ssa metyleenikloridia -75°C:ssa, lisätään typen alla liuos, jossa on 1 ml metyylisulfenyylikloridia 10 ml:ssa metyleenikloridia, samalla voimakkaasti sekoittaen. Välittömästi alkaa kehittyä typpeä. Sen jälkeen kun reagenssin lisäys on päättynyt noin 10 minuutin kuluttua saatetaan seos -5°C:seen asteettain noin 1/2 tunnissa. Lisätään kyllästettyä natriumbikarbonaattia ja orgaaninen kerros eroitetaan ja pestään vedellä. Sen jälkeen kun on kuivattu natrium-sulfaatilla poistetaan liuotin huoneenlämpötilassa vähennetyssä ^ paineessa, jolloin saadaan bentshydryyli-7-kloori-7-metyylimerkapto- kefalosporanaatti. Tätä tuotetta sekoitetaan 20 ml:n kanssa trime-tyyliammoniumatsidin liuosta metyleenikloridissa 0-5°C:ssa typen ^ alla 1 1/2 tuntia. Sen jälkeen liuos pestään natriumbikarbonaatin kyllästetyllä liuoksella, vedellä ja kuivataan natriumsulfaatilla. Haihdutettaessa liuotin pois saadaan raakaa bentshydryyli-7-atsido-7-metyylimerkaptokefalosporanaatti.
B. Bentshydryyli-7-metyylimerkapto-7-fenyyliasetamidokefalospo-ranaatti
Liuos, jossa on 1,2 g bentshydryyli-7-atsido-7-metyylimerkapto-kefalosporanaattia 25 ml:ssa kuivaa etyyliasetaattia, joka sisältää 0,8 ml di-isopropyylietyyliamiinia, hydrataan kun läsnä on 1,2 g 10 %:sta palladiumia hiilellä, 18 tuntia huoneenlämpötilassa.
22 57954
Sen jälkeen saatu 7-amino-johdannainen asyloidaan seuraavasti. Lisätään 0,1 g fenyylietikkahappoanhydridiä ja seosta pidetään 45 minuuttia huoneenlämpötilassa. Seos laimennetaan 200 ml :11a eetteriä, lisätään 200 ml pH 7 fosfaattipuskuria ja seosta sekoitetaan voimakkaasti 1/2 tuntia. Eetterikerros erotetaan, pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan bentshydryyli-7-metyylimerkapto-7-fenyyli-asetamidokefalosporanaatin saamiseksi.
C. Natrium-7-metyylimerkapto-7-fenyyliasetamidokefalospora-naatti
Liuosta, jossa on 0,4 g bentshydryyli-7-metyylimerkapto-7-fenyyliasetamidokefalosporanaattia 3,5 ml:ssa anisolia, käsitellään 10 ml:11a trifluorietikkahappoa huoneenlämpötilassa 10 minuuttia. Trifluorietikkahappoanisoli poistetaan vähennetyssä paineessa, lämpötilaa ylläpidetään alle 40°C ja jäännös otetaan 25 ml:aan kloroformia ja käsitellään 20 ml :11a vettä, joka sisältää 0,12 g natriumbikarbonaattia. Seosta sekoitetaan 1/2 tuntia huoneenlämpö-tilassa ja orgaaninen faasi erotetaan ja pestään vedellä. Yhdistetty vesipitoinen faasi pestään kahdesti metyleenikloridilla ja sitten lyöfilisoidaan natrium-7-metyylimerkapto-7-fenyyliasetamido-kefalosporanaatin saamiseksi.
Esimerkki 8 A. Bentshydryyli-7-atsido-7-etoksikefalosporanaatti
Liuokseen, jossa on 217 mg bentshydryyli-7-atsido-7-bromi- kefalosporanaattia 15 ml:ssa absoluuttista etanolia, lisätään 31,6 ml pyridiiniä ja 78 mg hopeafluoriboraattia ja seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 2 tuntia suojattuna valolta ja kosteudelta. Seos haihdutetaan kuiviin tyhjössä ja jäännös kromatografoidaan käyttäen 20 g silikageeliä. Eluoitaessa kloroformilla saadaan 121 mg bentshydryyli-7-atsido-7-etoksikefalosporanaattia, sp. 144,5-145°C.
B. Bentshydryyli-7-etoksi-7-(tienyyliasetamido)kefalospora-naatti
Liuosta, jossa on 320 mg bentshydryyli-7-atsido-7-etoksi-kefalosporanaattia 30 ml:ssa dioksaania, sekoitetaan 320 mg:n kanssa platinaoksidia huoneenlämpötilassa vetykaasussa 1 tunti. Lisätään vielä 320 mg katalyyttiä ja hydrausta jatketaan 5 tuntia.
Seos haihdutetaan tyhjössä kuiviin ja jäännös otetaan kloroformiin ja suodatetaan silikageelin 2 tuuman paksun pylvään lävitse ja 23 579 54 haihdutetaan, jolloin jälelle jää bentshydryyli-7-amino-7-etoksi-kefalosporanaatti keltaisena öljynä. Tämä liuotetaan metyleeniklo-ridiin ja jäähdytettyyn liuokseen lisätään samalla sekoittaen 0,2 ml tienyyliasetyylikloridia ja 0,2 ml kuivaa pyridiiniä. Seosta sekoitetaan 15 minuuttia 0°C:ssa, sitten kaadetaan jäähän ja metyleeni-kloridikerros eroitetaan, pestään vesipitoisella natriumbikarbonaat-tiliuoksella, kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös kromatografoidaan käyttäen 20 g silikageeliä. Eluoitaessa kloroformilla saadaan 120 mg bentshydryyli-7-etoksi-7-(tienyyliasetamido)kefalosporanaat-tia. TLC 2 % MeOH:ssa CH2C12 Rf 0,73. IR: 5,65 /u (laktaami); 5,85, 5,95 (esteri); 6,0 (amidi). NMR: 8,82 tau (CHjCHg), 8,0 tau (singletti, 0 0CCH3), 6,64-6,67 tau (kaksois, SCH2), 6,14 tau (singletti, tienyyli CH2), 4,96 tau (singletti, 6H).
C. Natrium7-etoksi-7-(tienyyliasetamido)kefalosporanaatti
Liuos, jossa on 0,9 g bentshydryyli-7-etoksi-7-tienyyli-asetamidokefalosporanaattia 6,35 ml:ssa anisolia ja 17,1 ml:ssa trifluorietikkahappoa, pidetään huoneenlämpötilassa 5 minuuttia ja sitten haihdutetaan suurtyhjössä. Jäännöstä sekoitetaan veden ja metyleenikloridin kanssa ja pH säädetään arvoon 5,8 lisäämällä natriumbikarbonaattiliuosta. Vesikerros erotetaan ja tehdään happa-meksi pH-arvoon 2 ja kumimainen sakka suodatetaan pois. Se liuotetaan butyyliasetaattiin, suodatetaan ja suodosta sekoitetaan veden kanssa samalla lisäten natriumbikarbonaattiliuosta pH-arvoon 6,5 saakka. Vesipitoinen uute haihdutetaan ja jäähdytyskuivataan, jolloin jälelle jää 0,2 g natrium-7-etoksi-7-(tienyyliasetamido)-kefa-losporanaattia. Pyöreäpaperikromatografia butanoli/etanoli/vedessä (4:1:5) antaa täplän, jonka Rf on 0,55. Analyysi: laskettu: C, 46,74; H, 4,14; N, 6,06. Löydetty: C, 47,73; H, 4,09; N, 5,73.
Esimerkki 9 A. Bentshydryyli-7- (dl-*>^-fluorifenyyliasetamido )-7-metoksi-kefalosporanaatti
Liuokseen, jossa on 0,9 g bentshydryyli-7-amino-7-metoksi-kefalosporanaattia 45 ml:ssa metyleenikloridia 0°C:ssa, lisätään samalla sekoittaen 0,96 ml dl—a4-fluorifenyyliasetyylikloridia. Minuutin kuluttua lisätään 0,96 ml pyridiiniä ja seosta sekoitetaan 15 minuuttia. Sitten reaktioseos kaadetaan jäähän, ravistetaan 24 57954 ja metyleenikloridikerros poistetaan. Vesipitoinen kerros uutetaan kahdesti metyleenikloridilla. Yhdistetyt vesipitoiset kerrokset pestään vesipitoisella natriumbikarbonaatilla, sitten vedellä ja kuivataan natriumilla. Liuotin haihdutetaan, jolloin saadaan 1,2 g bentshydryyli-7-(dl—air fluorifenasetyyliamido)-7-metoksikefalospora-naattia. Tuote kromatografoidaan metyleenidiliuoksessa käyttäen 90 g silikageeliä. Silikageelikolonni kehitetään perättäin 1000 ml :11a metyleenikloridia, 500 ml:11a metyleenikloridia, joka sisältää 5 % kloroformia, ja sitten 300 ml:n erillä etyleenikloridia, joka sisältää 10 %, 25 % ja 50 % kloroformia vastaavasti. Fraktiot, jotka saadaan käyttäen 50 %:sta kloroformia, haihdutetaan vähennetyssä paineessa, jolloin saadaan 370 mg tuotetta. Analyysi laskettu: C, 63,56; H, 4,83; N, 4,63. Löydetty: C, 62,71; H, 5,02; N, 4,38.
TLC 5 %:ssa etyyliasetaatissa metyleenikloridissa osoittaa kahta täplää Rf arvoilla 0,406 ja 0,54.
B. Natrium-7- (dl-ws^fluorifenyyliasetamido )-7-metoksikefalospo-ranaatti
Liuokseen, jossa on 360 mg bentshydryyli-7-(dl-c>£-fluorifenyyliasetamido )-7-metoksikefalosporanaattia 2,44 ml:ssa anisolia, lisätään 6,9 ml trifluorietikkahappoa ja reaktion annetaan tapahtua 15 minuutin aikana. Seos haihdutetaan vähennetyssä paineessa ja jäännös otetaan seokseen, jossa on vettä ja metyleenikloridia.
Seoksen pH säädetään arvoon 6,8 ja vesipitoinen kerros jäähdytys-kuivataan natrium-7-(dl-otfluorifenyyliasetamido)-7-metoksikefalospo-ranaatin saamiseksi, jonka Rf-arvot butanoli/etanoli/vedessä (4:1:5) ovat 0,41 ja 0,60.
Esimerkki 10
Natrium-7-etoksikarbonyyliamino-7-(2-tienyyliasetamido)- kefalosporanaattia A. Bentshydryyli-7-atsido-7-etoksikarbonyyliamino)-kefalospo-ranaatti 3,9 g bentshydryyli-7-atsido-7-bromikefalosporanaattia lisätään 36 g:aan etyylikarbamaattia, jotacn ylläpidetty 65°C:ssa. Saatuun seokseen lisätään annoksittain sulatteena 3,6 g hopeatetra-fluoriboraattia liuotettuna 18 g:aan etyylikarbamaattia ja reaktio-seosta pidetään 67-70°C:ssa 5 minuuttia. Sitten seos kaadetaan eetteriin samalla sekoittaen ja saatu liete suodatetaan Celiten 25 57954 lävitse hopeabromidin poistamiseksi. Eetteri uutetaan peräkkäin 100 ml:11a vettä, 100 ml:11a natriumbikarbonaatin kyllästettyä vesiliuosta ja kahdella 100 ml:n erällä vettä. Uutettu eetteriliuos kuivataan natriumsulfaatilla ja sitten haihdutetaan vähennetyssä paineessa. Saatu jäännös sekoitetaan kolmasti pienen määrän vettä ja sen jälkeen liuotetaan kloroformiin. Kloroformiliuos kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan 2,1 g bentshydryyli-7-atsido-7-(etoksikarbonyyliamino)kefalosporanaattia.
B. Bentshydryyli-7-amino-7-(etoksikarbonyyliamino)-kefalospo-ranaatti 1,0 g bentshydryyli-7-atsido-7-(etoksikarbonyyliamino)-kefalosporanaattia liuotetaan 100 ml:aan dioksaania. Lisätään 1,0 g platinaoksidia ja reaktioseosta sekoitetaan typen alla ilmakehän paineessa 1 tunti. Lisätään vielä 1,0 g platinaoksidia ja reaktio-seos pannaan uudelleen vedyn alle ja sekoitetaan 3 tuntia siihen saakka kunnes atsidi on täydellisesti reagoinut määrättynä infrapuna-analyysin avulla. Liuotin poistetaan vähennetyssä paineessa ja jäännös otetaan 50 ml:aan kloroformia ja suodatetaan silikageelin G lävitse kloroformissa 60 ml:n sintratussa lasisuppilossa. Saatu aine eluoidaan kloroformilla siihen saakka kunnes 200 ml kloroformia on otettu talteen. Sen jälkeen kloroformi poistetaan vähennetyssä paineessa, jolloin saadaan bentshydryyli-7-amino-7-(etoksikarbo-nyyliamino)-kefalosporanaatti (0,6 g).
C. Bentshydryyli-7-etoksikarbonyyliamino-7-(2-tienyyliasetami-do )kefalosporanaatti ^ 0,6 g vaiheessa B saatua bentshydryyli-7-amino-7-etoksi- karbonyyliamino)-kefalosporanaattia otetaan 25 ml:aan metyleeni-kloridia ja jäähdytetään 0°C:seen. Lisätään pisaroittaan 30 sekun-" nin aikana 0,6 ml (0,038 moolia) 2-tienyyliasetyylikloridia ja sen jälkeen 0,6 ml (0,01 moolia) pyridiiniä 60 sekuntia myöhemmin. Reaktioseosta sekoitetaan 0°C:ssa 15 minuuttia ja kaadetaan murskattuun jäähän. Seosta sekoitetaan ja orgaaninen kerros erotetaan ja pestään kerran 20 ml:11a vettä, kerran 20 ml:11a 5 %:sta natriumbikarbonaattia ja uudelleen 20 ml:11a vettä. Metyleenikloridiseos kuivataan sen jälkeen ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan 1,42 g raakaa bentshydryyli-7-etoksikarbonyyliamino-7-(2-tienyyliasetamido)-kefalosporanaattia. Tämä aine pannaan kolonniin, jossa on 60 g silikageeliä bentseenissä, ja kolonni eluoidaan bentseenillä, jolloin otetaan 100 ml:n fraktioita ja sen jälkeen 300 ml metyleeni- 26 5 7 9 5 4 kloridi/bentseeniä Cl:1) kolmena fraktiona ja 500 ml metyleeni-kloridia viitenä fraktiona. Tuote poistetaan kolonnista eluoimalla kloroformilla (400 ml) neljänä fraktiona, jolloin saadaan 0,55 g bentshydryyli-7-etoksikarbonyyliamino-7-(2-tienyyliasetamido)-kefalosporanaattia. Tämä aine otetaan 25 ml:aan metyleenikloridia ja sekoitetaan huoneenlämpötilassa 20 ml:n kanssa liuosta, jossa on 0,120 g natriumbikarbonaattia vedessä, 0,5 tuntia. Saadut kerrokset erotetaan sitten ja orgaaninen kerros pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan 0,4 g bentshydryyli-7-etoksikarbonyyliamino-7-(2-tienyyliasetamido)kefalosporanaattia.
D. Natrium-7-etoksikarbonyyliamino-7-(2-tienyyliasetamido)-kefalosporanaatti 0,4 g bentshydryyli-7-etoksikarbonyyliamino-7-(2-tienyyliasetamido )kefalosporanaattia liuotetaan 2,5 ml:aan anisolia ja käsitellään 10 ml:11a trifluorietikkahappoa huoneenlämpötilassa 10 minuuttia. Trifluorietikkahappo ja anisoli poistetaan vähennetyssä paineessa samalla kun lämpötilaa ylläpidetään alle 40°C ja jäännös otetaan 25 ml:aan kloroformia ja käsitellään 20 ml:11a vettä, joka sisältää 0,120 g natriumbikarbonaattia. Seosta sekoitetaan 0,5 tuntia huoneenlämpötilassa ja orgaaninen faasi erotetaan ja pestään vedellä. Yhdistetty vesipitoinen faasi pestään sitten kahdesti metyleenikloridilla ja lyofilisoidaan, jolloin saadaan 0,32 g natrium-7-etoksikarbonyyliamino-7-(2-tienyyliasetamido)-kefalosporanaattia ruskehtavana aineena.
Esimerkki 11
Natrium-7o4me tyyli- V* -(2-tienyyliasetamido)-kefalosporanaatti A. Bentshydryyli-7«stmetyyli-7/^ -(2-tienyyliasetamido)-kefalosporanaatti 80 mg bentshydryyli-7o£-metyyli-7y5>-aminokefalosporanaattia 3 ml:ssa käsitellään 0,1 ml:lla pyridiiniä ja 27 mg:lla 2-tie- nyyliasetyylikloridia. 5 minuutin kuluttua 25°C:ssa lisätään 25 ml bentseeniä ja liuos pestään vesipitoisella pH 2-fosfaattipuskurilla, vedellä ja vesipitoisella pH 8-fosfaattipuskurilla. Sen jälkeen kun on kuivattu magnesiumsulfaatilla, suodatettu ja liuotin haihdutettua saadaan 98 mg tuotetta. Se puhdistetaan kromatografiän avulla käyttäen 5 g silikageeliä ja eluoiden kloroformi/etyyliasetaatilla suhteessa 4:1, jolloin saadaan 78 mg puhdasta bentshydryyli-7o^me-tyyli- y3-< 2-tienyyliasetamido)-kefalosporanaattia. nmr: l,8^(7-me- 27 5 7954 tyyli), 1,97 S (asetyyli), 3,35 «TCSCH^), 3,75 <i(tienyyli-CH2), 4,7 8 S (6JcH), 4,6, 4,83, 4,94 , 5,16«/(CHgOAc), 6,9, 6,95 <£ (CH02 ja tienyyli/^-H's), 7,3^$ (aromaattinen ja tienyyli o4~H). ir: 2,9-3,0 (NH), 5,62 (/$-laktaami), 5,74 (esteri), 597 (amidi).
B. Natrium-7oirmetyyli-y^ -(2-tienyyliasetamido)-kefalospora-naatti 7 8 mg bentshydryyli-70(c‘inetyyli-7/5 - ( 2-tienyyliasetamido )-kefalosporanaattia käsitellään 4 minuuttia 0°C:ssa 0,1 ml :11a ani-_ solia ja 0,5 ml :11a trifluorietikkahappoa. TFA pumpataan pois lämpö tilassa 0°C/0,1 mm ja anisoli lämpötilassa 30°/0,l mm. Lisätään 1 ml anisolia ja imetään pois TFA:n täydellisen poistumisen varmistamiseksi. Jäännöstä käsitellään 1 ml:11a vettä, joka sisältää 13 mg NaHCOg, pestään kahdesti C^C^illa ja lyofilisoidaan, jolloin saadaan 43 mg puhdasta natrium-7c£-metyyli-7y^>-( 2-tienyyliasetamido) -kefalosporanaattia.
nmr (D20:ssa; HOD kohdassa 4,6-/): 1,7 cT(7öirmetyyli) , 2,02^( ase-tyyli), 2 ,95 , 3,25, 3,4, 3,7<i*( SC^ ) , 3,75^ (tienyyli-C^ ), 4,8 /(6 -H), 4,72, 4,8e/(CH20Ac), 6,9, 6,95J (tienyyli^-H's), 7,18, 7 ,23 , 7 , 28 (tienyyli oL“H) .
ir: 3 ^u (NH), 5,65 ^u {/b-laktaami), 5,72 ^u (esteri), 6 ^u (amidi), 6,2 jn (COONa).
Esimerkki 12
Natrium-7-metyyli-7-(2-tienyyliasetamido)kefalosporanaatti Lähtöaineen valmistus ^ A. Bent shydryyli-7-dimetyyliboori-7-metyylikefalosporanaatti %
Liuos, jossa on 0,228 g bentshydryyli-7-diatsokefalospora-naattia 5 ml:ssa metyleenikloridia,.
laimennetaan tilavuuteen noin 10 ml tetrahydrofuraanilla ja jäähdytetään noin -78°C:seen kuivalla jäähauteella. Tähän jäähdytettyyn liuokseen lisätään 3,5 ml trimetyylibooriliuosta samalla sekoittaen 10 minuutin aikana. Saadun reaktioseoksen annetaan seistä vielä 10 minuuttia -78°C:ssa. Tästä liuoksesta otetun näytteen infrapuna-spektri tässä vaiheessa ei osoita mitään diatso-nauhaa. Reaktioseos sisältäen bentshydryyli-7-dimetyyliboori-7-metyylikefalosporanaatti käytetään sellaisenaan esimerkissä 12 b.
28 5 7 9 5 4 Tässä esimerkissä käytetty trimetyylibooriliuos valmistetaan seuraavasti: metyylimagnesiumjodidi valmistetaan 1,44 g:sta magnesiumia ja 8,5 g:sta metyylijodidia 40 ml:ssa eetteriä ja saatu Grignard-liuos laimennetaan tilavuuteen 50 ml lisäämällä eetteriä.
5 ml tätä liuosta pannaan 3-kaulan pyöröpohjaiseen pulloon, joka on varustettu tiputussuppilolla, magneettisella sekoittajalla ja typen syöttöputkella. Pullo yhdistetään kaasun syöttöputkeen, joka on asennettu 2-kaulaiseen pulloon, joka sisältää 5 ml eetteriä, jäähdytetään -78°C:seen kuivalla jäähauteella ja molemmat pullot pannaan typpiatmosfääriin; typpikaasua johdetaan ensimmäiseen pulloon ja annetaan kuplia eetteriin toiseen pulloon. 0,2 ml booritrifluo-ridieteraattia laimennetaan tilavuuteen 2 ml eetterillä, lisätään pisaroittain ensimmäiseen pulloon ja muodostunut trimetyyliboori otetaan talteen toisessa pullossa. Typpivirtaa jatketaan siihen saakka kunnes eetteri ensimmäisessä pullossa on siirtynyt toiseen pulloon, jolloin saadaan noin 9 ml trimetyylibooriliuosta.
B. Bentshydryyli-7-atsido-7-metyylikefalosporanaatti
Kohdassa A valmistettuun bentshydryyli-7-dimetyyliboori-7-metyylikefalosporanaatin liuokseen lisätään bromiatsidin liuos mety-leenikloridissa, jonka valmistus kuvataan seuraavassa. Saatu reak-tioseos muuttuu oranssinväriseksi ja sen annetaan seistä yli yön huoneen lämpötilassa. Sitten se kaadetaan kylmään N/10 natrium-tiosulfaattiliuokseen. Orgaaninen faasi eroitetaan, pestään yhtä suurella tilavuudella natriumbikarbonaatin 5 %:sta vesiliuosta ja sitten vedellä. Pesty orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan bentshydryyli-7-atsido-7-metyylikefalosporanaatin saamiseksi.
Bromiatsidiliuos valmistetaan seuraavasti: Liuokseen, jossa on 2,4 g natriumatsidia 4 ml:ssa vettä, lisätään 40 ml metyleeni-kloridia ja seos jäähdytetään 0°C:sta vesiliuosta 5 minuutin aikana ja seoksen annetaan seistä vielä 5 minuuttia. Vesikerros jäähdytetään jäähdyttämällä kiinteällä hiilidioksidihauteella ja orgaaninen faasi dekantoidaan pois ja kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla. Hydratsiinihapon tähän liuokseen lisätään 2 g N-bromi-sukkinamidia ja seosta sekoitetaan 15 minuuttia 0°C:ssa siihen saakka kunnes kaikki N-bromisukkinamidi on liuennut.
57954 29 C. Bentshydryyli-7-amino-7-metyylikefalosporanaatti 1,0 g bentshydryyli-7-atsido-7-metyylikefalosporanaattia liuotetaan 100 ml: aan dioksaania. Lisätään 1,0 g platiriaoksidia ja reaktioseosta sekoitetaan vedyn alla ilmakehän paineessa 1 tunti. Lisätään toinen 1,0 g platinaoksidia ja reaktioseosta pidetään uudelleen vedyn alla ja sekoitetaan 3 tuntia siihen saakka kunnes atsidi on täydellisesti reagoinut, mikä määrätään infrapuna-ana-lyysin avulla. Liuotin poistetaan vähennetyssä paineessa ja jäännös otetaan 50 ml:san kloroformia ja suodatetaan silikageelin G lävitse kloroformissa 60 ml:n sintratussa lasisuppilossa. Aine eluoidaan kloroformilla siihen saakka kunnes saadaan 200 ml kloroformiuutetta. Kloroformi poistetaan vähennetyssä paineessa, jolloin saadaan ^ 0,632 g bentshydryyli-7-amino-7-metyylikefalosporanaattia, joka asyloidaan suoraan puhdistamatta.
Lopputuotteen valmistus D. Bentshydryyli-7-metyyli-7-(2-tienyyliasetamido)-kefalospo-ranaatti 0,632 g bentshydryyli-7-metyyli-7-aminokefalosporanaattia otetaan 25 ml:aan metyleenikloridia ja jäähdytetään 0°C:seen. Lisätään pisaroittaan 30 sekunnin aikana 0,6 ml (0,038 moolia) 2-tienyy-liasetyylikloridia ja sen jälkeen 0,6 ml (0,01 moolia) pyridii-niä 60 sekuntia myöhemmin. Reaktioseosta sekoitetaan 0°C:ssa 15 minuuttia ja kaadetaan murskattuun jäähän. Seosta sekoitetaan ja orgaaninen kerros erotetaan ja pestään kerran 20 ml :11a vettä, kerran 20 ml :11a 5 %:sta natriumbikarbonaattia ja vielä kerran 20 ml :11a - vettä. Metyleenikloridi kuivataan ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan 1,917 g raakatuotetta. Tämä aine pannaan kolonniin, jossa on 60 g silikageeliä bentseenissä, ja kolonni eluoidaan bentseenil-_ lä, jolloin otetaan 100 ml:n fraktioita, ja sen jälkeen 300 ml metyleenikloridi/bentseeniä (1:1) 3 fraktiona ja 500 ml metyleenikloridia 5 fraktiona. Tuote poistetaan kolonnista eluoimalla 400 ml :11a kloroformia 4 fraktiona, jolloin saadaan 0,592 g. Tämä aine otetaan 25 ml:aan metyleenikloridia ja sekoitetaan huoneenlämpötilassa 20 ml:n kanssa liuosta, jossa on 0,120 g natriumbikarbonaattia vedessä, 1/2 tuntia. Kerrokset erotetaan ja orgaaninen kerros pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan 0,420 g bentshydryyli-7-metyyli-7-(2-tienyyliasetamido)-kefalosporanaattia.
57954 30 E. Natrium-7-metyyli-7-(2-tienyyliasetamido)kefalosporanaatti 0,420 g bentshydryyli-7-metyyli-7-(2-tienyyliasetamido)-kefalosporanaattia liuotetaan 3,5 ml:aan anisolia ja käsitellään 10 ml :11a trifluorietikkahappoa huoneenlämpötilassa 10 minuuttia. Trifluorietikkahappo ja anisoli poistetaan vähennetyssä paineessa yllä pitäen lämpötilaa noin 40°C ja jäännös otetaan 25 ml:aan kloroformia ja käsitellään 20 ml :11a vettä, joka sisältää 0,120 g natriumbikarbonaattia. Seosta sekoitetaan 1/2 tuntia huoneenlämpö-tilassa ja orgaaninen faasi erotetaan ja pestään vedellä. Yhdistetty vesipitoinen faasi pestään kahdesti metyleenikloridilla ja lyofilisoidaan, jolloin saadaan 0,382 g natrium-7-metyyli-7-(2-tie-nyyliasetamido)kefalosporanaattia ruskehtavana aineena.
Claims (1)
- 31 „ . . 57954 Patenttivaatimus: Menetelmä 7-aminokefalosporaanihappojohdannaisten valmistamiseksi, joilla on antibioottinen vaikutus ja joilla on kaava: ί1 R'-NH—-ζ N S-MVj^"CH2A COOR8 - jossa R' on 2-tienyyliasetyyli, 2-furyyliasetyyli» fenyyliasetyyli, dv-atsidofenyyliasetyyli, (fenyyli)-öHcarboksiasetyyli, p-guanidino-fenyyliasetyyli, <^-fluorifenyyliasetyyli tai tetratsolyyliasetyyli, R^ on alempi alkoksi, erikoisesti metoksi, metyyli, metyyli-merkapto tai g etoksi-karbonyyliamino, A on asetyylioksi, ja R on vety tai natrium tai kalium, tunnettu siitä, että käsitellään yhdistettä, jolla on kaava R1 H2N -I—^ COORg 1. jossa R ja A merkitsevät samaa kuin edellä ja Rg on sama kuin R tai esteritähde, erikoisesti bentshydryyliryhmä, asyloimisaineella, joka on kaavan R'-0H mukainen karboksyylihappo, jossa R' merkitsee samaa kuin edellä, tai sen reaktiokykyinen johdannainen, ja että mikäli saatu tuote on esteri se lohkaistaan vastaavaksi vapaaksi hapoksi tai suolaksi ja haluttaessa suola muutetaan vastaavaksi vapaaksi hapoksi tai vapaa happo muutetaan vastaavaksi suolaksi.
Applications Claiming Priority (23)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB320473A GB1348985A (en) | 1970-06-16 | 1970-06-16 | Esters of cephalosporin compounds |
| GB2915870 | 1970-06-16 | ||
| GB2915870 | 1970-06-16 | ||
| GB3341570 | 1970-07-09 | ||
| GB3341570 | 1970-07-09 | ||
| GB4655670 | 1970-09-30 | ||
| GB4655670 | 1970-09-30 | ||
| GB5873170 | 1970-12-10 | ||
| GB5873170 | 1970-12-10 | ||
| GB329871 | 1971-01-27 | ||
| GB329771 | 1971-01-27 | ||
| GB329871 | 1971-01-27 | ||
| GB329771 | 1971-01-27 | ||
| GB329671 | 1971-01-27 | ||
| GB329671 | 1971-01-27 | ||
| GB417971 | 1971-02-08 | ||
| GB417971 | 1971-02-08 | ||
| GB447971 | 1971-02-11 | ||
| GB448071 | 1971-02-11 | ||
| GB447971 | 1971-02-11 | ||
| GB448071 | 1971-02-11 | ||
| GB558871 | 1971-02-26 | ||
| GB558871 | 1971-02-26 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI772428A FI772428A (fi) | 1977-08-12 |
| FI57954B FI57954B (fi) | 1980-07-31 |
| FI57954C true FI57954C (fi) | 1980-11-10 |
Family
ID=57538775
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI1675/71A FI56686C (fi) | 1970-06-16 | 1971-06-15 | Foerfarande foer framstaellning av 7-aminocefalosporansyraderivat med antibiotisk verkan |
| FI772428A FI57954C (fi) | 1970-06-16 | 1977-08-12 | Foerfarande foer framstaellning av 7-aminocefalosporansyraderivat med antibiotisk verkan |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI1675/71A FI56686C (fi) | 1970-06-16 | 1971-06-15 | Foerfarande foer framstaellning av 7-aminocefalosporansyraderivat med antibiotisk verkan |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4297488A (fi) |
| JP (3) | JPS5946956B2 (fi) |
| AR (1) | AR197864A1 (fi) |
| AT (1) | AT321457B (fi) |
| CA (1) | CA965089A (fi) |
| CH (1) | CH581660A5 (fi) |
| CS (3) | CS194155B2 (fi) |
| DE (1) | DE2129675C3 (fi) |
| DK (2) | DK157320C (fi) |
| EG (1) | EG10530A (fi) |
| FI (2) | FI56686C (fi) |
| GB (2) | GB1348985A (fi) |
| HK (1) | HK20878A (fi) |
| IE (1) | IE35656B1 (fi) |
| IL (1) | IL36989A (fi) |
| NO (2) | NO145883C (fi) |
| PH (1) | PH11550A (fi) |
| YU (1) | YU35602B (fi) |
Families Citing this family (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE428022B (sv) * | 1972-06-29 | 1983-05-30 | Ciba Geigy Ag | 7beta-amino-cefam-3-on-4-karboxylsyraforeningar till anvendning for framstellning av cefalosporinderivat |
| AR206201A1 (es) * | 1972-06-29 | 1976-07-07 | Ciba Geigy Ag | Procedimiento para la obtencion de compuestos de acido 7beta-amino-3-cefem-3-01-4-carboxilico0-substituidos |
| AR206204A1 (es) * | 1972-10-16 | 1976-07-07 | Lilly Co Eli | Procedimiento para la preparacion de 7-acilamido-7-alcoxicefalosporinas |
| US3962232A (en) * | 1973-11-05 | 1976-06-08 | Eli Lilly And Company | 7-methoxycephalosporins |
| GB1449420A (en) * | 1973-11-26 | 1976-09-15 | Sankyo Co | 7alpha-methoxycephalosporing derivatives |
| DE2460537C2 (de) * | 1973-12-21 | 1987-01-22 | Glaxo Laboratories Ltd., Greenford, Middlesex | 7-β-Acylamido-3-em-4-carbonsäure-Antibiotika |
| DK151027C (da) * | 1974-08-09 | 1988-03-07 | Takeda Chemical Industries Ltd | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 7alfa-methoxy-7beta-(2-aminothiazol-4-ylacetamido)cephalosporiner eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf |
| CH632508A5 (de) * | 1975-11-21 | 1982-10-15 | Merck & Co Inc | Verfahren zur herstellung von neuen estern des n-acylierten thienamycins. |
| NZ182630A (en) * | 1975-11-21 | 1979-07-11 | Merck & Co Inc | Substituted n-methylene dervatives of thienamycin and pharmaceutical compositions |
| GB1570986A (en) * | 1975-11-21 | 1980-07-09 | Merck & Co Inc | Derivatives of thienamycin and its isomers |
| US4368198A (en) * | 1976-03-03 | 1983-01-11 | Sumitomo Chemical Company Limited | Cephalosporins |
| JPS5321191A (en) * | 1976-08-10 | 1978-02-27 | Shionogi & Co Ltd | 7-arylmalonamidocephem derivatives |
| US4101661A (en) | 1977-06-03 | 1978-07-18 | Warner-Lambert | Novel antibacterial amide compounds and process means for producing the same |
| JPS6052713B2 (ja) * | 1978-04-11 | 1985-11-20 | 三共株式会社 | ７−メトキシセフアロスポリン化合物、その製法及びその化合物を主成分とする抗菌剤 |
| JPS5583791A (en) * | 1978-12-18 | 1980-06-24 | Meiji Seika Kaisha Ltd | 7-methoxycephalosporin derivative and its preparation |
| GB2161803B (en) * | 1981-07-25 | 1986-07-23 | Beecham Group Plc | Intermediates for b-lactam antibiotics |
| US4623645A (en) | 1983-04-18 | 1986-11-18 | Merck & Co., Inc. | Substituted cephalosporin sulfoxides as anti-inflammatory and antidegenerative agents |
| US5132301A (en) * | 1983-05-02 | 1992-07-21 | Merck & Co., Inc. | Substituted cephalosporin sulfones as anti-inflammatory and anti-degenerative agents |
| EP0168177A3 (en) * | 1984-06-28 | 1987-04-01 | Pfizer Limited | Cephalosporin antibiotics |
| GB8531202D0 (en) * | 1985-12-18 | 1986-01-29 | Pfizer Ltd | Cephalosporin antibiotics |
| JPS6466192A (en) * | 1987-09-07 | 1989-03-13 | Meiji Seika Kaisha | Beta-lactams and their preparation |
| JPH04118219U (ja) * | 1991-03-27 | 1992-10-22 | 石川島播磨重工業株式会社 | 横押しベンダ−の自動送り装置 |
| US6159706A (en) * | 1997-12-23 | 2000-12-12 | Newbiotics, Inc. | Application of enzyme prodrugs as anti-infective agents |
| WO2004083217A1 (en) * | 2003-03-20 | 2004-09-30 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd | An improved process for the preparation of cefoxitin |
| AU2003294161A1 (en) * | 2003-03-20 | 2004-10-11 | Orchid Chemicals And Pharmaceuticals Ltd | An improved process for the preparation of cefoxitin |
| KR20070045195A (ko) * | 2004-07-05 | 2007-05-02 | 오키드 케미칼즈 앤드 파마수티컬즈 리미티드 | 세팔로스포린 항생제의 제조에 있어서의 새로운 염 |
| ITMI20071951A1 (it) | 2007-10-09 | 2008-01-08 | Acs Dobfar Spa | Processo per la produzione di 7-metossi-3-desacetilcefalotina |
| CN101429538B (zh) * | 2008-12-12 | 2011-05-25 | 河北九派制药有限公司 | 7-α-甲氧基-3-去乙酰基头孢噻吩苄星盐的制备方法 |
| CN102391290B (zh) * | 2011-05-31 | 2013-01-02 | 深圳信立泰药业股份有限公司 | 头孢西丁酸无水结晶物、其制备方法及由其制备头孢西丁钠的方法 |
| CN104230956B (zh) * | 2012-04-24 | 2016-07-06 | 齐鲁安替（临邑）制药有限公司 | 一种头孢西丁的制备方法 |
| CN102633819A (zh) * | 2012-04-24 | 2012-08-15 | 齐鲁安替（临邑）制药有限公司 | 一种头孢西丁的制备方法 |
| CN105385746A (zh) * | 2015-11-02 | 2016-03-09 | 四川清山绿水实业发展有限公司 | 一种头孢西丁酸的合成方法 |
| CN111217836A (zh) * | 2020-03-20 | 2020-06-02 | 侯二美 | 一种头孢西丁的制备方法 |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1960643A1 (de) * | 1968-12-12 | 1970-07-02 | Ciba Geigy | Verfahren zur Herstellung neuer Derivate der 7-Aminocephalosporansaeure |
| US4173702A (en) * | 1969-08-12 | 1979-11-06 | Eli Lilly And Company | 7-(5-Amino-5-carboxyvaler-amido)-3-(carbamoyloxymethyl)-7-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid |
| BE754693A (fr) | 1969-08-12 | 1971-02-11 | Lilly Co Eli | Nouvel antibiotique et procede pour le preparer |
| US3914157A (en) * | 1970-03-13 | 1975-10-21 | Merck & Co Inc | Preparation of antibiotics by fermentation |
| US3719563A (en) * | 1970-08-03 | 1973-03-06 | Lilly Co Eli | Process for producing 7-(5-amino-5-carboxyvaleramido)-7-methoxycephalosporamic acid |
| US3687947A (en) * | 1970-10-29 | 1972-08-29 | Lilly Co Eli | Method for recovery of cephaloridine |
| US3985742A (en) * | 1971-12-01 | 1976-10-12 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing 3-hydroxymethyl cephalosporins |
| US3801464A (en) * | 1972-02-09 | 1974-04-02 | Lilly Co Eli | Antibiotic a16886 and process for production thereof |
| USB526096I5 (fi) | 1972-06-07 | 1976-02-03 | ||
| US3920639A (en) * | 1973-04-23 | 1975-11-18 | Squibb & Sons Inc | Cyanomethylthioacetyl-7-methoxycephalosporins |
| US3962232A (en) * | 1973-11-05 | 1976-06-08 | Eli Lilly And Company | 7-methoxycephalosporins |
| GB1449420A (en) * | 1973-11-26 | 1976-09-15 | Sankyo Co | 7alpha-methoxycephalosporing derivatives |
| US4017487A (en) * | 1973-12-01 | 1977-04-12 | Merck & Co., Inc. | 7β-(D-5-amino-5-carboxyvaleramido)-7-methoxy-3-substituted-3-cephem-4-carboxylic acid antibiotics |
| US4036696A (en) * | 1975-01-14 | 1977-07-19 | Merck & Co., Inc. | Preparation of antibiotics by fermentation |
| US4005081A (en) * | 1975-09-11 | 1977-01-25 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 3-Heterothiomethyl-7α-methoxy-7β-tetrazolylmethylthioacetamido-3-cephem derivatives |
| US4165429A (en) * | 1976-06-28 | 1979-08-21 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | 7α-METHOXY-CEPHALOSPORANIC ACID DERIVATIVES |
-
1970
- 1970-06-16 GB GB320473A patent/GB1348985A/en not_active Expired
- 1970-06-16 GB GB29158/70*2A patent/GB1348984A/en not_active Expired
-
1971
- 1971-06-02 US US05/149,364 patent/US4297488A/en not_active Expired - Lifetime
- 1971-06-07 IL IL7136989A patent/IL36989A/en unknown
- 1971-06-08 CS CS714191A patent/CS194155B2/cs unknown
- 1971-06-08 CS CS757079A patent/CS194177B2/cs unknown
- 1971-06-08 YU YU1480/71A patent/YU35602B/xx unknown
- 1971-06-08 CA CA115,151A patent/CA965089A/en not_active Expired
- 1971-06-08 CS CS757078A patent/CS194176B2/cs unknown
- 1971-06-09 PH PH12528A patent/PH11550A/en unknown
- 1971-06-14 AT AT511771A patent/AT321457B/de not_active IP Right Cessation
- 1971-06-14 AR AR236155A patent/AR197864A1/es active
- 1971-06-15 EG EG257/71A patent/EG10530A/xx active
- 1971-06-15 NO NO2243/71A patent/NO145883C/no unknown
- 1971-06-15 FI FI1675/71A patent/FI56686C/fi active
- 1971-06-15 CH CH875371A patent/CH581660A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-06-15 IE IE772/71A patent/IE35656B1/xx unknown
- 1971-06-15 DK DK291871A patent/DK157320C/da not_active IP Right Cessation
- 1971-06-15 DE DE2129675A patent/DE2129675C3/de not_active Expired
-
1972
- 1972-09-01 NO NO3120/72A patent/NO145884C/no unknown
-
1977
- 1977-08-12 FI FI772428A patent/FI57954C/fi not_active IP Right Cessation
-
1978
- 1978-04-20 HK HK208/78A patent/HK20878A/xx unknown
- 1978-10-06 DK DK444478A patent/DK158672C/da not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-09-12 JP JP55126197A patent/JPS5946956B2/ja not_active Expired
- 1980-09-12 JP JP55126195A patent/JPS5946954B2/ja not_active Expired
- 1980-09-12 JP JP55126196A patent/JPS5946955B2/ja not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI57954C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 7-aminocefalosporansyraderivat med antibiotisk verkan | |
| PH26644A (en) | Acyl derivatives | |
| AU624810B2 (en) | Acyl derivatives | |
| US3929779A (en) | Aminopyridinium acetyl cephalosporanes | |
| EP0114752B1 (en) | Beta-lactam antibacterial agents | |
| US4064122A (en) | Hydroxy-substituted cephalosporins | |
| US4014873A (en) | Process for the production of 7-acylamidocephalosporins | |
| US4325951A (en) | 1-Oxadethiacephalosporin derivatives and antibacterial use thereof | |
| US4058661A (en) | 7-Diacyl cephalosporins | |
| US4219462A (en) | 6-Methyl penicillins | |
| JPH1036375A (ja) | 新規なセファロスポリン誘導体またはその塩 | |
| US4081595A (en) | Reduction giving 3-cephem compounds | |
| US5147871A (en) | Anti-bacterial cephalosporin compounds | |
| IE42707B1 (en) | 6-methoxy-6-( -carboxy thienylacetamido)-penicillins | |
| US3943129A (en) | 7-Amino-3-(1,3,4-thiadiazolinylthio-methyl) cephalosporins | |
| KAISER et al. | Modifications of the B-Lactam System | |
| FI57953C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 7-aminocefalosporansyraderivat med antibiotisk verkan | |
| US3708480A (en) | 3-cyanomethyl-delta-3-cephalosporin antibiotics and intermediates | |
| Numata et al. | NEW CEPHALOSPORINS WITH 7-ACYL GROUPS DERIVED FROM β-KETOACIDS II. FURTHER MODIFICATIONS OF 7-(3-OXOBUTYRYLAMINO)-CEPHALOSPORINS | |
| CA1214166A (en) | Cephalosporin analogs for oral use | |
| US3804832A (en) | Derivatives of 3-heterocyclylmercaptomethyl 7-aminocephalosporanic acids | |
| EP0006011B1 (en) | Cephalosporins and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4631275A (en) | 1-Oxadethiacephalosporin derivatives and antibacterial use thereof | |
| EP0098615B1 (en) | 1-oxadethiacephalosporin compound and antibacterial agent containing the same | |
| KR810000893B1 (ko) | 7-치환 아미노 아세타미도 옥사데티아-세팔로스포린류의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |
Owner name: MERCK & CO INC |