JPS6052713B2 - ７−メトキシセフアロスポリン化合物、その製法及びその化合物を主成分とする抗菌剤 - Google Patents
７−メトキシセフアロスポリン化合物、その製法及びその化合物を主成分とする抗菌剤Info
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- JPS6052713B2 JPS6052713B2 JP53042360A JP4236078A JPS6052713B2 JP S6052713 B2 JPS6052713 B2 JP S6052713B2 JP 53042360 A JP53042360 A JP 53042360A JP 4236078 A JP4236078 A JP 4236078A JP S6052713 B2 JPS6052713 B2 JP S6052713B2
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は一般式
を有する７ーメトキシセフアロスポリン化合物及びその
薬理上許容される塩、その製法並びにその化合物を主成
分とする抗菌剤に関するものである。
薬理上許容される塩、その製法並びにその化合物を主成
分とする抗菌剤に関するものである。
上記式中、Ｒ１は水酸基、アルコキシ基、アシルオキシ
基またはスルホン酸残基を示し、Ｒ２は水素原子、アル
キル基またはハロゲン原子を示し、Ｒ３は水素原子、ア
セトキシ基、カルバモイルオキシ基または複素環チオ基
を示す。
基またはスルホン酸残基を示し、Ｒ２は水素原子、アル
キル基またはハロゲン原子を示し、Ｒ３は水素原子、ア
セトキシ基、カルバモイルオキシ基または複素環チオ基
を示す。
前記一般式（１）において好適には、Ｒ１は水酸基、例
えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキ”シ、イソプロ
ポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシのような炭素数１
乃至４個を有する直鎖状若しくは分枝鎖状のアルコキシ
基、例えばアセトキシ、プロビオ３ニルオキシ、ブチリ
ルオキシ、イソブチリルオキシ、ピバロイルオキシのよ
うな炭素数２乃至５個を有する脂肪族アシルオキシ基あ
るいは置換基としてメチル、エチル、ｎ−プロピル、イ
ソプロピルのような低級アルキル基、メトキシ、エトキ
シ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシのような低級アル
コキシ基、ニトロ基若しくは塩基、臭素のようなハロゲ
ン原子を有するか有しないベンゾイルオキシ基などのア
シルオキシ基または例えばメタンスルホニルオキシ、エ
タンスルホニルオキシ、ｎ−プロパンスルホニルオキシ
、メトキシメタンスルホニルオキシ、シアノメタンスル
ホニルオキシ、２−ニトロエタンスルホニルオキシ、２
−クロロエタンスルホニルオキシ、エトキシカルボニル
メタンスルホニルオキシのような炭素数１乃至３個を有
する非置換または低級アルコキシ基、シアノ基、ニトロ
基、ハロゲン原子若しくは低級アルコキシカルボニル基
置換アルカンスルホニルオキシ基あるいは置換基として
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルのような
低級アルキル基、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ
、イソプロポキシのような低級アルコキシ基若しくは塩
素、臭素のようなハロゲン原子を有するか有しないベン
ゼンスルホニルオキシ基などのスルホン酸残基を示し、
Ｒ２は水素原子、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル
、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルのような炭素
数１乃至４個を有する直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキ
ル基または例えば塩素、臭素のようなハロゲン原子を示
し、Ｒ３は水素原子、アセトキシ基、カルバモイルオキ
シ基または例えば置換基としてメチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、イソプロピルのような低級アルキル基、スルホ
メチル基若しくはジメチルアミノエチル、ジエチルアミ
ノプロピルのようなジアルキルアミノ低級アルキル基を
有するか有しないテトラゾリルチオ、チアジアゾリルチ
オ、オキサジアゾリルチオなどの複素環チオ基を示す。
えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキ”シ、イソプロ
ポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシのような炭素数１
乃至４個を有する直鎖状若しくは分枝鎖状のアルコキシ
基、例えばアセトキシ、プロビオ３ニルオキシ、ブチリ
ルオキシ、イソブチリルオキシ、ピバロイルオキシのよ
うな炭素数２乃至５個を有する脂肪族アシルオキシ基あ
るいは置換基としてメチル、エチル、ｎ−プロピル、イ
ソプロピルのような低級アルキル基、メトキシ、エトキ
シ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシのような低級アル
コキシ基、ニトロ基若しくは塩基、臭素のようなハロゲ
ン原子を有するか有しないベンゾイルオキシ基などのア
シルオキシ基または例えばメタンスルホニルオキシ、エ
タンスルホニルオキシ、ｎ−プロパンスルホニルオキシ
、メトキシメタンスルホニルオキシ、シアノメタンスル
ホニルオキシ、２−ニトロエタンスルホニルオキシ、２
−クロロエタンスルホニルオキシ、エトキシカルボニル
メタンスルホニルオキシのような炭素数１乃至３個を有
する非置換または低級アルコキシ基、シアノ基、ニトロ
基、ハロゲン原子若しくは低級アルコキシカルボニル基
置換アルカンスルホニルオキシ基あるいは置換基として
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルのような
低級アルキル基、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ
、イソプロポキシのような低級アルコキシ基若しくは塩
素、臭素のようなハロゲン原子を有するか有しないベン
ゼンスルホニルオキシ基などのスルホン酸残基を示し、
Ｒ２は水素原子、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル
、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルのような炭素
数１乃至４個を有する直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキ
ル基または例えば塩素、臭素のようなハロゲン原子を示
し、Ｒ３は水素原子、アセトキシ基、カルバモイルオキ
シ基または例えば置換基としてメチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、イソプロピルのような低級アルキル基、スルホ
メチル基若しくはジメチルアミノエチル、ジエチルアミ
ノプロピルのようなジアルキルアミノ低級アルキル基を
有するか有しないテトラゾリルチオ、チアジアゾリルチ
オ、オキサジアゾリルチオなどの複素環チオ基を示す。
本発明の前記一般式（１）を有する７α−メトキシセフ
アロスポリン誘導体またはその塩は新規化合物であり、
すぐれた抗菌作用を有し医薬として有用な化合物である
。セフアロスポリン系化合物は現在すぐれた抗菌剤とし
ていくつかは実用に供せられているが、最近セフアロス
ポリン核の７位にメトキシ基を有する化合物が研究され
、これらの化合物が対応する７位が水素原子である化合
物に較べて、セフアロスポリン耐性菌に対する活性が強
いこと、セラチア、インドール陽性プロテウス属に対す
る活性が強いことが一般的特徴である。
アロスポリン誘導体またはその塩は新規化合物であり、
すぐれた抗菌作用を有し医薬として有用な化合物である
。セフアロスポリン系化合物は現在すぐれた抗菌剤とし
ていくつかは実用に供せられているが、最近セフアロス
ポリン核の７位にメトキシ基を有する化合物が研究され
、これらの化合物が対応する７位が水素原子である化合
物に較べて、セフアロスポリン耐性菌に対する活性が強
いこと、セラチア、インドール陽性プロテウス属に対す
る活性が強いことが一般的特徴である。
一方、他の菌に対しては同等若しくは若干活性が低下す
ることも知られている。しかるに、本発明者等は前記一
般式（１）を有する化合物が対応する公知の７位が水素
原子である化合物（特開昭５０−２９５９１号）に較べ
て、驚くべきことには殆どの菌に対して抗菌活性が強い
ことを見い出して本発明を完成するに到つた。
ることも知られている。しかるに、本発明者等は前記一
般式（１）を有する化合物が対応する公知の７位が水素
原子である化合物（特開昭５０−２９５９１号）に較べ
て、驚くべきことには殆どの菌に対して抗菌活性が強い
ことを見い出して本発明を完成するに到つた。
例えば本発明によつて得られる化合物の一つである７β
−〔（３−ヒドロキシイソオキサゾールー５−イル）ア
セトアミド〕−７α−メトキシー３−（１−メチルー１
Ｈ−テトラゾールー５−イル）チオメチルー３−セフエ
ムー４−カルボン酸囚と対応する７位が水素原子である
化合物（Ｂ）との抗菌力〔最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）
〕を比較すると、次の表１のようである。本発ｉ龜よら
て得られる前記一般式（１）を有：ーる化合物としては
例えば以下に記載する化合物・くあげられる。
−〔（３−ヒドロキシイソオキサゾールー５−イル）ア
セトアミド〕−７α−メトキシー３−（１−メチルー１
Ｈ−テトラゾールー５−イル）チオメチルー３−セフエ
ムー４−カルボン酸囚と対応する７位が水素原子である
化合物（Ｂ）との抗菌力〔最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）
〕を比較すると、次の表１のようである。本発ｉ龜よら
て得られる前記一般式（１）を有：ーる化合物としては
例えば以下に記載する化合物・くあげられる。
）７β−〔（３−ベンゾイルオキシイソオキサゾールー
５−イル）アセトアミド〕−７α−メトキシー３−（１
−メチルー１Ｈ−テトラゾールー５−イル）チオメチル
ー３−セフエムー４−カルボン酸り７β−〔（３−ヒド
ロキシイソオキサゾールー５−イル）アセトアミド〕−
７α−メトキシー３−（１−メチルー１Ｈ−テトラゾー
ルー５−イル）チオメチルー３−セフエムー４−カルボ
ン酸（）７β−〔（３−メトキシイソオキサゾールー５
−イル）アセトアミド〕−７α−メトキシー３−（１−
メチルー１Ｈ−テトラゾールー５一イル）チオメチルー
３−セフエムー４−カルボン酸１）７β−〔（３−ベン
ゾイルオキシイソオキサゾールー５−イル）アセトアミ
ド〕−７α−メトキシー３−アセトキシメチルー３−セ
フエムー４−カルボン酸７β一〔（３−ヒドロキシイソ
オキサゾールー５−イル）アセトアミド〕−７α−メｌ
・キシー３−（５−メチルー１，３，４−チアジアゾー
ルー２−イル）チオメチルー３−セフエムー４−カルボ
ン酸１）７β−〔（４−ブロモー３−ヒドロキシイソオ
キサゾールー５−イル）アセトアミド〕−７α−メトキ
シー３−（１−メチルー１Ｈ−テトラゾールー５−イル
）チオメチルー３−セフエムー４−カルボン酸（７）７
β−〔（４−クロロー３−ヒドロキシイソオキサゾール
ー５−イル）アセトアミド〕−７α−メトキシー３−（
１−メチルー１Ｈ−テトラゾールー５−イル）チオメチ
ルー３−セフエムー４−カルボン酸（８）７β−〔（３
−メトキシイソオキサゾールー５−イル）アセトアミド
〕−７α−メトキシー３−カルバモイルオキシメチルー
３−セフエムー４−カルボン酸（９）７β一〔（３−ト
シルオキシイソオキサゾールー５−イル）アセトアミド
〕−７α−メトキシー３−（１−メチルー１Ｈ−テトラ
ゾールー５−イル）チオメチルー３−セフエムー４−カ
ルボン酸（１０）７β−〔（３−メシルオキシイソオキ
サゾールー５−イル）アセトアミド〕−７α−メトキシ
ー３−（１−メチルー１Ｈ−テトラゾールー５−イル）
チオメチルー３−セフエムー４−カルボン酸（１１）７
β−〔（３−アセトキシイソオキサゾールー５−イル）
アセトアミド〕−７α−メトキシー３−（１−メチルー
１Ｈ−テトラゾールー５−イル）チオメチルー３−セフ
エムー４−カルボン酸（１２）７β−〔（３−ヒドロキ
シー４−メチルイソオキサゾールー５−イル）アセトア
ミド〕−７α−メトキシー３−（１−メチルー１Ｈ−テ
トラゾールー５−イル）チオメチルー３−セフエムー４
−カルボン酸（１３）７β−〔（３−ベンゾイルオキシ
イソオキサゾールー５−イル）アセトアミド〕−７αー
メトキシー３−カルバモイルオキシメチルー３−セフエ
ムー４−カルボン酸（１４）７β−〔（３−メシルオキ
シイソオキサゾールー５−イル）アセトアミド〕−７α
−メトキシー３−カルバモイルオキシメチルー３−セフ
エムー４−カルボン酸（１５）７β−〔（３−エタンス
ルホニルオキシイソオキサゾールー５−イル）アセトア
ミド〕−７α−メトキシー３−（１−メチルー１Ｈ−テ
トラゾールー５−イル）チオメチルー３−セフエムー４
−カルボン酸（１６）７β−〔（３−メトキシメタンス
ルホニルオキシイソオキサゾールー５−イル）アセトア
ミド〕−７α−メトキシー３−（１−メチルー１Ｈ−テ
トラゾールー５−イル）チオメチルー３−セフエムー４
−カルボ゛ン酸１７）７β−〔（３−シアノメタンスル
ホニルオキシイソオキサゾールー５−イル）アセトアミ
ド〕−７α−メトキシー３−（１−メチルー１Ｈ−テト
ラゾールー５−イル）チオメチルー３−セフエムー４−
カルボン酸１８）７β（〔３−（２−ニトロエタンスル
ホニルオキシ）イソオキサゾールー５−イル〕アセトア
ミド）−７α−メトキシー３−（１−メチルー１Ｈ−テ
トラゾールー５−イル）チオメチルー３−セフエムー４
−カルボン酸１９）７β−〔（３−エトキシカルボニル
メタンスルホニルオキシイソオキサゾールー５−イル）
アセトアミ，ド〕−７α−メトキシー３−（１−メチル
ー１Ｈ−テトラゾールー５−イル）チオメチルー３−セ
フエムー４−カルボン酸？１７β−（〔（３−（２−ク
ロロエタンスルホニルオキシ）イソオキサゾールー５−
イル〕アセトアミド）−７α−メトキシー３−（１−メ
チルー１Ｈ−テトラゾールー５−イル）チオメチルー３
−セフエムー４−カルボン酸２１）７β−〔（３−ベン
ゼンスルホニルオキシイソオキサゾールー５−イル）ア
セトアミド〕一７α−メトキシー３−（１−メチルー１
Ｈ−テトラゾールー５−イル）チオメチルー３−セフエ
ムー４−カルボン酸？２）７β−〔（４−クロロー３−
メシルオキシイソオキサゾールー５−イル）アセトアミ
ド〕−７α−メトキシー３−（１−メチルー１Ｈ−テト
ラゾールー５−イル）チオメチルー３−セフエムー４−
カルボン酸２３）７β−〔（３−ピバロイルオキシイソ
オキサゾールー５−イル）アセトアミド〕−７α一メト
キシー３−（１−メチルー１Ｈ−テトラゾールー５−イ
ル）チオメチルー３−セフエムー４−カルボン酸本発明
の前記一般式（１）を有する化合物は一量式（式中、Ｒ
３は前述したものと同意義を示し、Ｍはカルボキシル基
の保護基または塩を形成する基を示す。
５−イル）アセトアミド〕−７α−メトキシー３−（１
−メチルー１Ｈ−テトラゾールー５−イル）チオメチル
ー３−セフエムー４−カルボン酸り７β−〔（３−ヒド
ロキシイソオキサゾールー５−イル）アセトアミド〕−
７α−メトキシー３−（１−メチルー１Ｈ−テトラゾー
ルー５−イル）チオメチルー３−セフエムー４−カルボ
ン酸（）７β−〔（３−メトキシイソオキサゾールー５
−イル）アセトアミド〕−７α−メトキシー３−（１−
メチルー１Ｈ−テトラゾールー５一イル）チオメチルー
３−セフエムー４−カルボン酸１）７β−〔（３−ベン
ゾイルオキシイソオキサゾールー５−イル）アセトアミ
ド〕−７α−メトキシー３−アセトキシメチルー３−セ
フエムー４−カルボン酸７β一〔（３−ヒドロキシイソ
オキサゾールー５−イル）アセトアミド〕−７α−メｌ
・キシー３−（５−メチルー１，３，４−チアジアゾー
ルー２−イル）チオメチルー３−セフエムー４−カルボ
ン酸１）７β−〔（４−ブロモー３−ヒドロキシイソオ
キサゾールー５−イル）アセトアミド〕−７α−メトキ
シー３−（１−メチルー１Ｈ−テトラゾールー５−イル
）チオメチルー３−セフエムー４−カルボン酸（７）７
β−〔（４−クロロー３−ヒドロキシイソオキサゾール
ー５−イル）アセトアミド〕−７α−メトキシー３−（
１−メチルー１Ｈ−テトラゾールー５−イル）チオメチ
ルー３−セフエムー４−カルボン酸（８）７β−〔（３
−メトキシイソオキサゾールー５−イル）アセトアミド
〕−７α−メトキシー３−カルバモイルオキシメチルー
３−セフエムー４−カルボン酸（９）７β一〔（３−ト
シルオキシイソオキサゾールー５−イル）アセトアミド
〕−７α−メトキシー３−（１−メチルー１Ｈ−テトラ
ゾールー５−イル）チオメチルー３−セフエムー４−カ
ルボン酸（１０）７β−〔（３−メシルオキシイソオキ
サゾールー５−イル）アセトアミド〕−７α−メトキシ
ー３−（１−メチルー１Ｈ−テトラゾールー５−イル）
チオメチルー３−セフエムー４−カルボン酸（１１）７
β−〔（３−アセトキシイソオキサゾールー５−イル）
アセトアミド〕−７α−メトキシー３−（１−メチルー
１Ｈ−テトラゾールー５−イル）チオメチルー３−セフ
エムー４−カルボン酸（１２）７β−〔（３−ヒドロキ
シー４−メチルイソオキサゾールー５−イル）アセトア
ミド〕−７α−メトキシー３−（１−メチルー１Ｈ−テ
トラゾールー５−イル）チオメチルー３−セフエムー４
−カルボン酸（１３）７β−〔（３−ベンゾイルオキシ
イソオキサゾールー５−イル）アセトアミド〕−７αー
メトキシー３−カルバモイルオキシメチルー３−セフエ
ムー４−カルボン酸（１４）７β−〔（３−メシルオキ
シイソオキサゾールー５−イル）アセトアミド〕−７α
−メトキシー３−カルバモイルオキシメチルー３−セフ
エムー４−カルボン酸（１５）７β−〔（３−エタンス
ルホニルオキシイソオキサゾールー５−イル）アセトア
ミド〕−７α−メトキシー３−（１−メチルー１Ｈ−テ
トラゾールー５−イル）チオメチルー３−セフエムー４
−カルボン酸（１６）７β−〔（３−メトキシメタンス
ルホニルオキシイソオキサゾールー５−イル）アセトア
ミド〕−７α−メトキシー３−（１−メチルー１Ｈ−テ
トラゾールー５−イル）チオメチルー３−セフエムー４
−カルボ゛ン酸１７）７β−〔（３−シアノメタンスル
ホニルオキシイソオキサゾールー５−イル）アセトアミ
ド〕−７α−メトキシー３−（１−メチルー１Ｈ−テト
ラゾールー５−イル）チオメチルー３−セフエムー４−
カルボン酸１８）７β（〔３−（２−ニトロエタンスル
ホニルオキシ）イソオキサゾールー５−イル〕アセトア
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−カルボン酸１９）７β−〔（３−エトキシカルボニル
メタンスルホニルオキシイソオキサゾールー５−イル）
アセトアミ，ド〕−７α−メトキシー３−（１−メチル
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フエムー４−カルボン酸？１７β−（〔（３−（２−ク
ロロエタンスルホニルオキシ）イソオキサゾールー５−
イル〕アセトアミド）−７α−メトキシー３−（１−メ
チルー１Ｈ−テトラゾールー５−イル）チオメチルー３
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ゼンスルホニルオキシイソオキサゾールー５−イル）ア
セトアミド〕一７α−メトキシー３−（１−メチルー１
Ｈ−テトラゾールー５−イル）チオメチルー３−セフエ
ムー４−カルボン酸？２）７β−〔（４−クロロー３−
メシルオキシイソオキサゾールー５−イル）アセトアミ
ド〕−７α−メトキシー３−（１−メチルー１Ｈ−テト
ラゾールー５−イル）チオメチルー３−セフエムー４−
カルボン酸２３）７β−〔（３−ピバロイルオキシイソ
オキサゾールー５−イル）アセトアミド〕−７α一メト
キシー３−（１−メチルー１Ｈ−テトラゾールー５−イ
ル）チオメチルー３−セフエムー４−カルボン酸本発明
の前記一般式（１）を有する化合物は一量式（式中、Ｒ
３は前述したものと同意義を示し、Ｍはカルボキシル基
の保護基または塩を形成する基を示す。
）を有する化合物一般式
（式中、Ｒ１およびＲ２は前述したものと同意義を示し
、Ｘはハロゲン原子を示す。
、Ｘはハロゲン原子を示す。
）を有する酸ハライドを反応させて一般式
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＭは前述したものと同
意義を示す。
意義を示す。
）を有する化合物を得て、次いで必要ならばカルボキシ
ル基の保護基を除去し、さらにＲ１がアシルオキシ基で
ある時には所望に応じてこれを水酸基に変換することに
よつて得ることができる。
ル基の保護基を除去し、さらにＲ１がアシルオキシ基で
ある時には所望に応じてこれを水酸基に変換することに
よつて得ることができる。
この方法の出発物質として用いられる前記一般式（）を
有する化合物は例えば特開昭５０−５０３９４号および
５０−１１７７９３号に記載されている方法によつて得
ることができ、他方の出発物質である前記一般式（）を
有する化合物は例えば特開昭５０−２９５９１号または
ジャーナル オブ ケミカル ソサイエテイー、１９襲
年、１７２頁乃至１８４頁に記載されている方法に準じ
て得ることができる。前記一般式（）を有する化合物の
カルボキシル基の保護基は、通常この技術分野で使用さ
れる基を特に限定なく用いることができる。そのような
保護基としてはベンズヒドリル基、ｐ−メトキシベンジ
ル基、Ｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジルオキシメチル基、
メトキシメチル基、ｐ−プロモフエナシル基、トリメチ
ルシリル基などがあげられる。またカルボン酸の塩とし
てはナトリウム、カリウム、リチウムなどのアルカリ金
属の塩、アンモニウム塩またはジイソプロピルアミン、
ピリジンなどの有機塩基の塩等があげられる。本発明の
方法において、前記一般式（）で表わされる化合物を製
造する反応は、通常適当な不・活性溶媒中、酸結合剤の
存在下で前記一般式（）を有する化合物に前記一般式（
）を有するカルボン酸ハライドを作用させることにより
実施することができる。
有する化合物は例えば特開昭５０−５０３９４号および
５０−１１７７９３号に記載されている方法によつて得
ることができ、他方の出発物質である前記一般式（）を
有する化合物は例えば特開昭５０−２９５９１号または
ジャーナル オブ ケミカル ソサイエテイー、１９襲
年、１７２頁乃至１８４頁に記載されている方法に準じ
て得ることができる。前記一般式（）を有する化合物の
カルボキシル基の保護基は、通常この技術分野で使用さ
れる基を特に限定なく用いることができる。そのような
保護基としてはベンズヒドリル基、ｐ−メトキシベンジ
ル基、Ｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジルオキシメチル基、
メトキシメチル基、ｐ−プロモフエナシル基、トリメチ
ルシリル基などがあげられる。またカルボン酸の塩とし
てはナトリウム、カリウム、リチウムなどのアルカリ金
属の塩、アンモニウム塩またはジイソプロピルアミン、
ピリジンなどの有機塩基の塩等があげられる。本発明の
方法において、前記一般式（）で表わされる化合物を製
造する反応は、通常適当な不・活性溶媒中、酸結合剤の
存在下で前記一般式（）を有する化合物に前記一般式（
）を有するカルボン酸ハライドを作用させることにより
実施することができる。
この反応に使用する溶媒としては反応に関与しない溶媒
であれば特に限定なく使用できるが、好適なものとして
は塩化メチレン、ジクロルエタン、クロロホルムのよう
なハロゲン化炭化水素があげられる。前記一般式（）で
示される酸ハライドとしては特に酸クロリドが好適であ
る。反応に使用する酸結合剤としてはジ”メチルアニリ
ン、ジエチルアニリンのようなジアルキルアニリン、ピ
リジン、ピコリンのような異項環塩基、トリエチルアミ
ン、トリブチルアミンのようなトリアルキルアミン、炭
酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのようなアルカリ
金属重炭酸塩、プロピレンオキシドなどが好適である。
反応温度および反応時間は特に限定はないが、０℃乃至
室温付近で１紛間乃至２時間かけて好適に行なわれる。
反応終了後、前記一般式（）を有する化合物は常法によ
り採取される。
であれば特に限定なく使用できるが、好適なものとして
は塩化メチレン、ジクロルエタン、クロロホルムのよう
なハロゲン化炭化水素があげられる。前記一般式（）で
示される酸ハライドとしては特に酸クロリドが好適であ
る。反応に使用する酸結合剤としてはジ”メチルアニリ
ン、ジエチルアニリンのようなジアルキルアニリン、ピ
リジン、ピコリンのような異項環塩基、トリエチルアミ
ン、トリブチルアミンのようなトリアルキルアミン、炭
酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのようなアルカリ
金属重炭酸塩、プロピレンオキシドなどが好適である。
反応温度および反応時間は特に限定はないが、０℃乃至
室温付近で１紛間乃至２時間かけて好適に行なわれる。
反応終了後、前記一般式（）を有する化合物は常法によ
り採取される。
例えば反応混合物を水洗後、溶媒を留去し、必要ならば
カラムクロマトグラフィーによつてさらに精製すること
ができる。このようにして得られた化合物（）は常法に
従つて必要ならばカルボン酸の保護基または塩の除去処
理を行なつて、一般式（１）で示される目的化合物に変
換することができる。
カラムクロマトグラフィーによつてさらに精製すること
ができる。このようにして得られた化合物（）は常法に
従つて必要ならばカルボン酸の保護基または塩の除去処
理を行なつて、一般式（１）で示される目的化合物に変
換することができる。
保護基の除去はその種類によつて異なるが、一般にこの
分野の技術で知られている方法によつて除去される。例
えば最もよく利用される保護基であるベンズヒドリル基
（ジフェニルメチル基）は通常トリフルオロ酢酸によつ
て容易に除去することができる。さらに、前記一般式（
１）を有する化合物のうちで置換遵８１が水酸基を表わ
す化合物を製造する反応は、上記の反応によつて得られ
た前記一般式（１）を有する化合物のうちのＲ１がアシ
ルオキシ基を表わす化合物を水性溶剤の存在下で塩基で
処理することにより実施することができる。この反応に
使用する水性溶剤としては通常の加水分解反応に使用さ
れる溶剤であれば特に限定はないが、水あるいは水とメ
タノール、エタノール、ｎ−プロパノールのようなアル
コール類若しくはテトラヒドロフラン、ジオキサンのよ
うなエーテル類、アセトン、メチルエチルケトンのよう
なケトン類などの有機溶剤との混合溶剤が好適である。
また、塩基としては化合物の他の部分、特にβ−ラクタ
ム環に影響を与えないものであれば特に限定はないが、
好適にはアンモニア水、リン酸水素二ナトリウム、リン
酸水素二カリウムのようなアルカリ金属リン酸塩、炭酸
水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのようなアルカリ金
属重炭酸塩を用いて反応液をＰＨ７乃至１０ｆｊ近に調
整することによつて行なわれる。反応温度は特に限定は
ないが、副反応を抑制するためにＯ℃乃至室温付近が好
適である。反応時間は原料化合物のアシルオキシ基の種
類および反応温度などによつて異なるが、通常は約１乃
至６時間てある。反応終了後、前記一般式（１）を有す
る本発明の目的化合物は常法により採取される。
分野の技術で知られている方法によつて除去される。例
えば最もよく利用される保護基であるベンズヒドリル基
（ジフェニルメチル基）は通常トリフルオロ酢酸によつ
て容易に除去することができる。さらに、前記一般式（
１）を有する化合物のうちで置換遵８１が水酸基を表わ
す化合物を製造する反応は、上記の反応によつて得られ
た前記一般式（１）を有する化合物のうちのＲ１がアシ
ルオキシ基を表わす化合物を水性溶剤の存在下で塩基で
処理することにより実施することができる。この反応に
使用する水性溶剤としては通常の加水分解反応に使用さ
れる溶剤であれば特に限定はないが、水あるいは水とメ
タノール、エタノール、ｎ−プロパノールのようなアル
コール類若しくはテトラヒドロフラン、ジオキサンのよ
うなエーテル類、アセトン、メチルエチルケトンのよう
なケトン類などの有機溶剤との混合溶剤が好適である。
また、塩基としては化合物の他の部分、特にβ−ラクタ
ム環に影響を与えないものであれば特に限定はないが、
好適にはアンモニア水、リン酸水素二ナトリウム、リン
酸水素二カリウムのようなアルカリ金属リン酸塩、炭酸
水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのようなアルカリ金
属重炭酸塩を用いて反応液をＰＨ７乃至１０ｆｊ近に調
整することによつて行なわれる。反応温度は特に限定は
ないが、副反応を抑制するためにＯ℃乃至室温付近が好
適である。反応時間は原料化合物のアシルオキシ基の種
類および反応温度などによつて異なるが、通常は約１乃
至６時間てある。反応終了後、前記一般式（１）を有す
る本発明の目的化合物は常法により採取される。
例えば塩基て処理した場合には反応混合物をＰＨ２付近
に調整して有機溶剤で抽出した後、必要ならば有機溶剤
を減圧下で留去した上でイソプロピルエーテルのような
目的化合物を析出させる有機溶剤を加えることによつて
沈澱として得ることができる。このようにして得られた
目的化合物は必要ならば常法、例えば再沈澱法あるいは
分取用薄層クロマトグラフィーによつてさらに精製する
ことができる。ついで本発明の前記一般式（１）を有す
る化合物のうちでＲ３が複素環チオ基である化合物、す
なわち一般式（式中、Ｒ１およびＲ２は前述したものと
同意義を示し、Ｒ３″複素環基を示す。
に調整して有機溶剤で抽出した後、必要ならば有機溶剤
を減圧下で留去した上でイソプロピルエーテルのような
目的化合物を析出させる有機溶剤を加えることによつて
沈澱として得ることができる。このようにして得られた
目的化合物は必要ならば常法、例えば再沈澱法あるいは
分取用薄層クロマトグラフィーによつてさらに精製する
ことができる。ついで本発明の前記一般式（１）を有す
る化合物のうちでＲ３が複素環チオ基である化合物、す
なわち一般式（式中、Ｒ１およびＲ２は前述したものと
同意義を示し、Ｒ３″複素環基を示す。
）を有する化合物は一般式
（式中、Ｒ１およびＲ２は前述したものと同意義を示し
、Ａはアセトキシ基またはカルバモイルオキシ基を示す
。
、Ａはアセトキシ基またはカルバモイルオキシ基を示す
。
）を有する化合物またはその塩類に一般式
（式中、Ｒ３″は複素環基を示す。
）を有する複素環チオールまたはそのアルカリ金属塩を
反応させることによつても得ることができる。
反応させることによつても得ることができる。
前記一般式（）を有する化合物は前述した方法によつて
製造される化合物（１）に含まれるものであるが、その
種類としてはナトリウム塩、カリウム塩のようなアルカ
リ金属塩あるいはアンモニウム塩などがあげられる。
製造される化合物（１）に含まれるものであるが、その
種類としてはナトリウム塩、カリウム塩のようなアルカ
リ金属塩あるいはアンモニウム塩などがあげられる。
本発明の方法は前記一般式（）を有する化合物またはそ
の塩類に前記一般式（）を有する複素環チオールまたは
そのナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属塩を反応
させることにより実施することができる。
の塩類に前記一般式（）を有する複素環チオールまたは
そのナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属塩を反応
させることにより実施することができる。
反応に使用する複素環チオールとしては例えば複素環に
低級アルキル基、スル゛ホメチル基若しくはジアルキル
アミノ低級アルキル基を有するか有しないテトラゾール
ー５−チオール、チアジアゾールー２−チオール、オキ
サジアゾールー２−チオールなどがあげられる。この反
応は通常溶媒の存在下で行なわれる。溶媒は反応に関与
しないものであれば特に限定なく用いられるが、水およ
びエタノール、アセトンなどの有機溶媒が好適である。
これらのうち、水溶性の溶媒は水と混合して用いること
もできる。本反応は弱酸性乃至弱アルカリ性で行なうこ
とが望ましく、従つて遊離のカルボン酸（）を用いる場
合には、水酸化アルカリ、リン酸アルカリなどの存在下
で水溶液中で行なうのが好適である。なお、このような
塩基性下の反応条件において、前記一般式（Ｖ）を有す
る化合物の置換基Ｒ１がアシルオキシ基を示す場合には
同時に水酸基に変換された化合物が得られる。反応温度
は特に限定はないが、通常室温付近または６０乃至１０
０℃に加温しながら行なう。反応終了後、前記一般式（
１ａ）を有する化合物は常法によつて反応混合物から採
取される。
低級アルキル基、スル゛ホメチル基若しくはジアルキル
アミノ低級アルキル基を有するか有しないテトラゾール
ー５−チオール、チアジアゾールー２−チオール、オキ
サジアゾールー２−チオールなどがあげられる。この反
応は通常溶媒の存在下で行なわれる。溶媒は反応に関与
しないものであれば特に限定なく用いられるが、水およ
びエタノール、アセトンなどの有機溶媒が好適である。
これらのうち、水溶性の溶媒は水と混合して用いること
もできる。本反応は弱酸性乃至弱アルカリ性で行なうこ
とが望ましく、従つて遊離のカルボン酸（）を用いる場
合には、水酸化アルカリ、リン酸アルカリなどの存在下
で水溶液中で行なうのが好適である。なお、このような
塩基性下の反応条件において、前記一般式（Ｖ）を有す
る化合物の置換基Ｒ１がアシルオキシ基を示す場合には
同時に水酸基に変換された化合物が得られる。反応温度
は特に限定はないが、通常室温付近または６０乃至１０
０℃に加温しながら行なう。反応終了後、前記一般式（
１ａ）を有する化合物は常法によつて反応混合物から採
取される。
例えば反応液を酸性にして析出した生成物をｐ取するか
、または有機溶剤て抽出し、乾燥後溶媒を留ィで示され
るセフアマイシンＣのアミノ基およびカルボキシル基を
保護した後、モレキユラーシーブまたはシリル化剤の存
在下で前記一般式（）を有する酸ハライドを反応させ、
カルボキシル基の保護基を除去することによつても得る
ことができる。本発明の方法は前記式（）を有するセフ
アマイシンＣの７位の側鎖のアミノ基の保護工程（第一
工程）、カルボキシル基の保護工程（第二工程）、前記
一般式（）を有する酸ハライドによるアシル化工程（第
三工程）、カルボキシル基の復元工程（第四工程） を経て実施することができる。
、または有機溶剤て抽出し、乾燥後溶媒を留ィで示され
るセフアマイシンＣのアミノ基およびカルボキシル基を
保護した後、モレキユラーシーブまたはシリル化剤の存
在下で前記一般式（）を有する酸ハライドを反応させ、
カルボキシル基の保護基を除去することによつても得る
ことができる。本発明の方法は前記式（）を有するセフ
アマイシンＣの７位の側鎖のアミノ基の保護工程（第一
工程）、カルボキシル基の保護工程（第二工程）、前記
一般式（）を有する酸ハライドによるアシル化工程（第
三工程）、カルボキシル基の復元工程（第四工程） を経て実施することができる。
第一工程は、後に第三工程において除かれるアシル基の
側鎖のアミノ基が、不要な妨害をしないようにするため
にアミノ基の保護を行なう工程であつて、保護基として
はアミノ基に導入し得るものであれば全く限定なく使用
しうる。
側鎖のアミノ基が、不要な妨害をしないようにするため
にアミノ基の保護を行なう工程であつて、保護基として
はアミノ基に導入し得るものであれば全く限定なく使用
しうる。
例えば原料セフアマイシンＣ（）にアセチルクロリド、
べ本去し、必要ならば分取用薄層クロマトグラフィーに
よつてさらに精製することによつて得ることができる。
また本発明の前記一般式（１）を有する化合物のうちで
Ｒ３がカルバモイルオキシ基である化合物、すなわち一
般式（式中、Ｒ１およびＲ２は前述したものと同意義を
示す。
べ本去し、必要ならば分取用薄層クロマトグラフィーに
よつてさらに精製することによつて得ることができる。
また本発明の前記一般式（１）を有する化合物のうちで
Ｒ３がカルバモイルオキシ基である化合物、すなわち一
般式（式中、Ｒ１およびＲ２は前述したものと同意義を
示す。
）を有する化合物は式
ンゾイルクロリド、無水酢酸等のアシルハライド、酸無
水物を反応させることによる通常のアシル化によるアシ
ル基の導入、クロル炭酸メチル、クロル炭酸エチル、ク
ロル炭酸イソブチル、ベンジルオキシカルボニルクロラ
イド、Ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアザイド等のアル
キル（若しくはアラルキル）炭酸の反応性誘導体を反応
させることによるアルコキシカルボニル基の導入、ベン
ゼンスルホニルクロライド、ｐ−トルエンスルホニルク
ロライド等のアリールスルホニルハライドを反応させる
ことによるアリールスルホニル基の導入等があげられる
。
水物を反応させることによる通常のアシル化によるアシ
ル基の導入、クロル炭酸メチル、クロル炭酸エチル、ク
ロル炭酸イソブチル、ベンジルオキシカルボニルクロラ
イド、Ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアザイド等のアル
キル（若しくはアラルキル）炭酸の反応性誘導体を反応
させることによるアルコキシカルボニル基の導入、ベン
ゼンスルホニルクロライド、ｐ−トルエンスルホニルク
ロライド等のアリールスルホニルハライドを反応させる
ことによるアリールスルホニル基の導入等があげられる
。
上記各種の保護基の導入の反応条件は、特に限定された
条件はなく夫々の反応の常法にしたがつて行なうことが
できる。一般的に云えば通常室温又は冷却された温度に
おいて、適当な不活性溶剤中で塩基の存在下または不存
在下でセフアマイシンＣと保護基の導入試薬とを接触さ
せることによつて容易に実施される。反応に要する時間
は通常数時間である。反応終了後、この工程の目的化合
物は常法によつて反応混合物から採取される。例えば反
応溶剤が水のときは酸性にして抽出し、抽出液より溶剤
を留去することによつて得ることがてきる。又反応溶剤
が有機溶剤のときは溶剤を留去するかまたは留去するこ
となく水を加え、酸性にして上と同様の処理をすること
によつて得ることができる。得られた化合物は必要なら
ば常法によつて更に精製することができる。第二工程は
、第三工程のアシル化の際に遊離のカルボキシル基が酸
ハライドと反応して収率の低下をおこすことを防ぐため
に、遊離のカルボキシル基を保護閉塞することを目的と
する工程てあり、したがつて第三工程でシリル化剤の存
在下に酸ハライドを反応させる方法を採用した場合には
、シリル化剤によるカルボキシル基の保護が行なわれる
のでこの工程は第三工程中に含まれることもあると云う
ことになる。
条件はなく夫々の反応の常法にしたがつて行なうことが
できる。一般的に云えば通常室温又は冷却された温度に
おいて、適当な不活性溶剤中で塩基の存在下または不存
在下でセフアマイシンＣと保護基の導入試薬とを接触さ
せることによつて容易に実施される。反応に要する時間
は通常数時間である。反応終了後、この工程の目的化合
物は常法によつて反応混合物から採取される。例えば反
応溶剤が水のときは酸性にして抽出し、抽出液より溶剤
を留去することによつて得ることがてきる。又反応溶剤
が有機溶剤のときは溶剤を留去するかまたは留去するこ
となく水を加え、酸性にして上と同様の処理をすること
によつて得ることができる。得られた化合物は必要なら
ば常法によつて更に精製することができる。第二工程は
、第三工程のアシル化の際に遊離のカルボキシル基が酸
ハライドと反応して収率の低下をおこすことを防ぐため
に、遊離のカルボキシル基を保護閉塞することを目的と
する工程てあり、したがつて第三工程でシリル化剤の存
在下に酸ハライドを反応させる方法を採用した場合には
、シリル化剤によるカルボキシル基の保護が行なわれる
のでこの工程は第三工程中に含まれることもあると云う
ことになる。
また、その場合には第三工程の後処理の段階でシリル基
が除去されるので、所望工程である第四工程を経ること
なく遊離の目的物が得られることになる。それ以外のカ
ルボキシル基の保護基としては、後にセフエム核の他の
部分に影響を与えることなく穏和な条件で除去しうる基
であり、そのような基の具体的なものとしては、例えば
ベンズヒドリル基、Ｔｅｒｔ−ブチル基、メトキシメチ
ル基、置換または非置換ベンジル基等があげられる。こ
れらの反応を実施するに当つての反応条件は、何れも常
法によつて行なわれる。第三工程のアシル化反応は、７
一β位のモノアシルアミドをジアシル化合物に変換する
と同時に先に存在したアシル基を除去するアシル交換反
応である。
が除去されるので、所望工程である第四工程を経ること
なく遊離の目的物が得られることになる。それ以外のカ
ルボキシル基の保護基としては、後にセフエム核の他の
部分に影響を与えることなく穏和な条件で除去しうる基
であり、そのような基の具体的なものとしては、例えば
ベンズヒドリル基、Ｔｅｒｔ−ブチル基、メトキシメチ
ル基、置換または非置換ベンジル基等があげられる。こ
れらの反応を実施するに当つての反応条件は、何れも常
法によつて行なわれる。第三工程のアシル化反応は、７
一β位のモノアシルアミドをジアシル化合物に変換する
と同時に先に存在したアシル基を除去するアシル交換反
応である。
反応は適当な溶剤中でモレキユラーシーブまたはシリル
化剤の存在下に第二工程で得られた化合物を前記一般式
（）を有する酸ハライドと接触させることによつて得る
ことができる。この場合シリル化剤の存在下に行なう場
合には第一工程で得られた化合物を使用し、系内でシリ
ルエステルに変換させて反応せしめてもよい。その場合
にはシリル化剤を余分に使用することになる。反応に使
用される溶剤としてはアプロテイツクな溶媒が好ましく
、ノ和ゲン化炭化水素、環状エーテル、酢酸エステルが
あげられる。モレキユラーシーブとしては市販されてい
るモレキユラーシーブ？、仏、５Ａ（日本クロマト工業
製）が通常好適に使用される。シリル化剤としては通常
活性水素のシリル化に使用されるものを特に限定なく使
用しうるが、好適にはＮ−シリルアミド化合物例えばＮ
−（トリメチルシリル）アセトアミド、Ｎ，Ｎ−ビス（
トリメチルシリル）アセトアミド、Ｎ−（トリメチルシ
リル）トリクロロ（又はフルオロ）アセトアミド、Ｎ，
Ｎ−ビス（トリメチルシリル）トリクロロ（又はフルオ
ロ）アセトアミド等があげられる。反応温度に特に限定
はないが通常室温かまたはや）外から温めた温度がよく
約５０〜７０℃が最適である。反応に要する時間は数時
間〜２轍時間である。反応終了後、この工程の目的化合
物は常法によつて反応混合物から採取される。例えば反
応混合物より不溶物を枦去し、沖液を水洗しまたは水洗
することなく溶剤を留去することによつて、あるいは反
応混合物が均一層のときには水洗しまたは水洗すること
なく溶剤を留去することによつて得ることができる。こ
のものは必要に応じて常法例えばカラムクロマトグラフ
ィー等によつて更に精製することができる。この工程に
おいて出発物質としてシリルエステルが使用された場合
には後処理の段階でこれが分解され、遊離のカルボキシ
ル化合物が得られる。第四工程は遊離のカルボキシル基
を復元させる工程であり、使用された保護基の種類によ
つて夫々の常法によつてそれを除去することができる。
即ち、例えばメトキシメチルエステルおよびＴｅｒｔ−
ブチルエステルは適当な不活性溶剤中稀酸と接触させる
ことによつて、ベンズヒドリルエス″テルは適当な不活
性有機溶剤中トリフルオロ酢酸と接触させることによつ
て、ベンジルエステルは適当な不活性溶剤中パラジウム
触媒の存在下接触還元することによつてカルボキシル基
に復元することができる。反応終了後本工程の目的化合
物は常法によつて反応混合物から採取される。例えば反
応混合物に不溶の異物があるときはこれを戸去し、淵液
より減圧で溶剤および／または過剰の試薬等を留去する
ことにより、或いは反応混合物若しくは前述の淵液また
は枦液濃縮の残留物を適当ｊな溶剤に溶かした溶液を水
洗した後溶剤を留去することにより得ることができる。
このものは必要ならば常法例えば再抽出法およびカラム
クロマトグラフィーあるいは結晶性アミン塩にすること
によつて更に精製することができる。以上の製法によつ
て得られる前記一般式（１）を有する化合物は、常法に
よつてそれらの薬理上許容される非毒性塩例えばアルカ
リ金属塩、アンモニウム塩、有機塩基の塩にすることが
できる。
化剤の存在下に第二工程で得られた化合物を前記一般式
（）を有する酸ハライドと接触させることによつて得る
ことができる。この場合シリル化剤の存在下に行なう場
合には第一工程で得られた化合物を使用し、系内でシリ
ルエステルに変換させて反応せしめてもよい。その場合
にはシリル化剤を余分に使用することになる。反応に使
用される溶剤としてはアプロテイツクな溶媒が好ましく
、ノ和ゲン化炭化水素、環状エーテル、酢酸エステルが
あげられる。モレキユラーシーブとしては市販されてい
るモレキユラーシーブ？、仏、５Ａ（日本クロマト工業
製）が通常好適に使用される。シリル化剤としては通常
活性水素のシリル化に使用されるものを特に限定なく使
用しうるが、好適にはＮ−シリルアミド化合物例えばＮ
−（トリメチルシリル）アセトアミド、Ｎ，Ｎ−ビス（
トリメチルシリル）アセトアミド、Ｎ−（トリメチルシ
リル）トリクロロ（又はフルオロ）アセトアミド、Ｎ，
Ｎ−ビス（トリメチルシリル）トリクロロ（又はフルオ
ロ）アセトアミド等があげられる。反応温度に特に限定
はないが通常室温かまたはや）外から温めた温度がよく
約５０〜７０℃が最適である。反応に要する時間は数時
間〜２轍時間である。反応終了後、この工程の目的化合
物は常法によつて反応混合物から採取される。例えば反
応混合物より不溶物を枦去し、沖液を水洗しまたは水洗
することなく溶剤を留去することによつて、あるいは反
応混合物が均一層のときには水洗しまたは水洗すること
なく溶剤を留去することによつて得ることができる。こ
のものは必要に応じて常法例えばカラムクロマトグラフ
ィー等によつて更に精製することができる。この工程に
おいて出発物質としてシリルエステルが使用された場合
には後処理の段階でこれが分解され、遊離のカルボキシ
ル化合物が得られる。第四工程は遊離のカルボキシル基
を復元させる工程であり、使用された保護基の種類によ
つて夫々の常法によつてそれを除去することができる。
即ち、例えばメトキシメチルエステルおよびＴｅｒｔ−
ブチルエステルは適当な不活性溶剤中稀酸と接触させる
ことによつて、ベンズヒドリルエス″テルは適当な不活
性有機溶剤中トリフルオロ酢酸と接触させることによつ
て、ベンジルエステルは適当な不活性溶剤中パラジウム
触媒の存在下接触還元することによつてカルボキシル基
に復元することができる。反応終了後本工程の目的化合
物は常法によつて反応混合物から採取される。例えば反
応混合物に不溶の異物があるときはこれを戸去し、淵液
より減圧で溶剤および／または過剰の試薬等を留去する
ことにより、或いは反応混合物若しくは前述の淵液また
は枦液濃縮の残留物を適当ｊな溶剤に溶かした溶液を水
洗した後溶剤を留去することにより得ることができる。
このものは必要ならば常法例えば再抽出法およびカラム
クロマトグラフィーあるいは結晶性アミン塩にすること
によつて更に精製することができる。以上の製法によつ
て得られる前記一般式（１）を有する化合物は、常法に
よつてそれらの薬理上許容される非毒性塩例えばアルカ
リ金属塩、アンモニウム塩、有機塩基の塩にすることが
できる。
本発明の目的化合物（１）はすぐれた抗菌作用を有する
もので、寒天平板希釈法により測定した試験結果を次表
に示す。以上の如く、本発明で得られる前記一般式（１
）を有する化合物は、広範囲の病原菌に対しすくれた抗
菌作用を有し、抗菌剤として有用てある。
もので、寒天平板希釈法により測定した試験結果を次表
に示す。以上の如く、本発明で得られる前記一般式（１
）を有する化合物は、広範囲の病原菌に対しすくれた抗
菌作用を有し、抗菌剤として有用てある。
その目的のためにこれらの化合物は経口的または非経口
的に例えはカプセル剤、錠剤、注射剤等の形て投与する
ことができる。
的に例えはカプセル剤、錠剤、注射剤等の形て投与する
ことができる。
通常は注射剤が好ましい。投与量は年令、症状、体重等
並びに投与経路および投与回数によつて異なるが、通常
は成人に対し１日約２５０〜３０００ｍ９を投与する。
しかし必要に応じそれ以上の量を使用することもできる
。従つて、前記一般式（１）を有する化合物は任意慣用
の方法で投与用に調整することができる。
並びに投与経路および投与回数によつて異なるが、通常
は成人に対し１日約２５０〜３０００ｍ９を投与する。
しかし必要に応じそれ以上の量を使用することもできる
。従つて、前記一般式（１）を有する化合物は任意慣用
の方法で投与用に調整することができる。
それ故、本発明は人体用医薬として好適な７ーメトキシ
セフアロスポリン化合物（１）または製薬上許容し得る
その塩を含有する製剤組成物をも包含するものである。
このような組成物は任意所要の製薬用担体あるいは賦形
剤により慣用の方法で使用に供することができる。この
組成物は胃腸管からの吸収に好適な形態で提供されるの
が望ましい。
セフアロスポリン化合物（１）または製薬上許容し得る
その塩を含有する製剤組成物をも包含するものである。
このような組成物は任意所要の製薬用担体あるいは賦形
剤により慣用の方法で使用に供することができる。この
組成物は胃腸管からの吸収に好適な形態で提供されるの
が望ましい。
経口投与用の錠剤およびカプセルは単位置投与形態であ
り、結合剤例えばシロツプ、アラビアゴム、ゼラチン、
ゾルビット、トラガカント、またはポリビニルピロリド
ン、賦形薬例えば乳糖、砂糖、とうもろこし澱粉、りん
酸カルシウム、ゾルビットまたはグリシン、潤滑剤例え
ばステアリン酸マグネシウム、夕・ルク、ポリエチレン
グリコールまたはシリカ、崩壊剤例えば馬鈴薯澱粉ある
いは許容し得る湿潤剤例えばラウリル硫酸ナトリウムの
ような慣用の賦形剤を含有していてもよい。錠剤は当業
界において周知の方法でコーティングしてもよい。経口
用・液体製剤は水性または油性懸濁液、溶液、シロツプ
、エリキシル剤その他であつてもよく、あるいは使用す
る前に水または他の適当なビヒクルで再溶解させる乾燥
生成物てあつてもよい。このような液体製剤は普通に用
いられる添加剤例えば懸濁ノ化剤例えばソルビツトシロ
ツプ、メチルセルロース、グルコース／糖シロツプ、ゼ
ラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチ
ルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水
素化食用脂、乳化剤例えばレシチン、モノオレイン酸ゾ
ルビタンまたはアラビアゴム、非水性ビヒクル例えばア
ーモンド油、分別ココナツト油、油性エステル、プロピ
レングリコールまたはエチルアルコール、防腐剤例えば
ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香
酸プロピルまたはゾルピン酸を含有してもよい。注射用
組成物は単位投与量アンプルあるいは添加防腐剤と共に
多投与量容器中に提供される。
り、結合剤例えばシロツプ、アラビアゴム、ゼラチン、
ゾルビット、トラガカント、またはポリビニルピロリド
ン、賦形薬例えば乳糖、砂糖、とうもろこし澱粉、りん
酸カルシウム、ゾルビットまたはグリシン、潤滑剤例え
ばステアリン酸マグネシウム、夕・ルク、ポリエチレン
グリコールまたはシリカ、崩壊剤例えば馬鈴薯澱粉ある
いは許容し得る湿潤剤例えばラウリル硫酸ナトリウムの
ような慣用の賦形剤を含有していてもよい。錠剤は当業
界において周知の方法でコーティングしてもよい。経口
用・液体製剤は水性または油性懸濁液、溶液、シロツプ
、エリキシル剤その他であつてもよく、あるいは使用す
る前に水または他の適当なビヒクルで再溶解させる乾燥
生成物てあつてもよい。このような液体製剤は普通に用
いられる添加剤例えば懸濁ノ化剤例えばソルビツトシロ
ツプ、メチルセルロース、グルコース／糖シロツプ、ゼ
ラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチ
ルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水
素化食用脂、乳化剤例えばレシチン、モノオレイン酸ゾ
ルビタンまたはアラビアゴム、非水性ビヒクル例えばア
ーモンド油、分別ココナツト油、油性エステル、プロピ
レングリコールまたはエチルアルコール、防腐剤例えば
ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香
酸プロピルまたはゾルピン酸を含有してもよい。注射用
組成物は単位投与量アンプルあるいは添加防腐剤と共に
多投与量容器中に提供される。
組成物は懸濁液、溶液、油性または水性ビヒクル中の乳
液のような形態であつてもよく、懸濁化剤、安定化剤お
よび（または）分散剤のような処方剤を含んでいてもよ
い。一方、活性成分は使用する前に適当なビヒクル例え
ば発熱物質不含の滅菌した水て再溶解させる粉末であつ
てもよい。これらの組成物が単位投与量からなる場合に
は、各単位は２５０乃至５００７Ｆ！９の活性成分を含
有するのが好ましい。
液のような形態であつてもよく、懸濁化剤、安定化剤お
よび（または）分散剤のような処方剤を含んでいてもよ
い。一方、活性成分は使用する前に適当なビヒクル例え
ば発熱物質不含の滅菌した水て再溶解させる粉末であつ
てもよい。これらの組成物が単位投与量からなる場合に
は、各単位は２５０乃至５００７Ｆ！９の活性成分を含
有するのが好ましい。
次に参考例、製造例および製剤例をあげて本発明を更に
具体的に説明するが、本発明はこれによつて限定される
ものではない。
具体的に説明するが、本発明はこれによつて限定される
ものではない。
参考例１
３−ヒドロキシイソオキサゾールー５−イル酢酸ベンズ
ヒドリルエステル３−ヒドロキシイソキサゾールー５−
イル酢酸５．７２ｙ（４０ＴＬｍ０りのアセトン５０ｍ
１氷冷溶液にジフェニルジアゾメタン７．７６ｙ（４０
ＴｒＬｍ０１）のアセトン５０ｍ１溶液を滴下した。
ヒドリルエステル３−ヒドロキシイソキサゾールー５−
イル酢酸５．７２ｙ（４０ＴＬｍ０りのアセトン５０ｍ
１氷冷溶液にジフェニルジアゾメタン７．７６ｙ（４０
ＴｒＬｍ０１）のアセトン５０ｍ１溶液を滴下した。
そのま）氷浴中で１時間かきまぜて、ジフェニルジアゾ
メタンの赤色が消えたのを確かめ、溶剤を減圧下て留去
し、残留物にイソプロピルエーテル１００ｍｔを加えて
表題化合物の結晶を析出させた。収量９．３ｙ（７５％
）。融点１０５−１０６さＣ赤外線吸収スペクトルｃ『
１（ヌジヨール）核磁気共鳴スペクトルδ〜（．平クロ
ロホルム）参考例２３−ベンゾイルオキシイソオキサゾ
ールー５ーイル酢酸ベンズヒドリルエステル参考例１で
得た３−ヒドロキシイソオキサゾールー５−イル酢酸ベ
ンズヒドリルエステル９．３ｙ（３０ｗｔ，ｍ０りのメ
チレンクロリド１００ｍ１とエチルエーテル１００ｍ１
の混合溶液を氷冷してトリエチルアミン３．０ｙ（３０
ｍｍ０Ｉ）とベンゾイルクロリド４．２Ｖ（３０ＴｒＬ
ｍ０Ｉ）を順次加えて２時間かきまぜた。
メタンの赤色が消えたのを確かめ、溶剤を減圧下て留去
し、残留物にイソプロピルエーテル１００ｍｔを加えて
表題化合物の結晶を析出させた。収量９．３ｙ（７５％
）。融点１０５−１０６さＣ赤外線吸収スペクトルｃ『
１（ヌジヨール）核磁気共鳴スペクトルδ〜（．平クロ
ロホルム）参考例２３−ベンゾイルオキシイソオキサゾ
ールー５ーイル酢酸ベンズヒドリルエステル参考例１で
得た３−ヒドロキシイソオキサゾールー５−イル酢酸ベ
ンズヒドリルエステル９．３ｙ（３０ｗｔ，ｍ０りのメ
チレンクロリド１００ｍ１とエチルエーテル１００ｍ１
の混合溶液を氷冷してトリエチルアミン３．０ｙ（３０
ｍｍ０Ｉ）とベンゾイルクロリド４．２Ｖ（３０ＴｒＬ
ｍ０Ｉ）を順次加えて２時間かきまぜた。
エチルエーテル２００ｍ１を加えた反応液を水１００Ｗ
ＬＩ１食塩水１００Ｔｎ１で洗い、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した後、溶剤を減圧下で留去し、残留した固体を
ジエチルエーテルで洗い標題の目的化合物１０ｙ（８０
％）を得た。融点９５−９６℃ 赤外線吸収ス瘉？トゲ、ｄ−１（ヌジヨール）核磁気共
鳴スペクトルδ（重クロロホルム）（一重線、？、ＣＨ
２）。
ＬＩ１食塩水１００Ｔｎ１で洗い、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した後、溶剤を減圧下で留去し、残留した固体を
ジエチルエーテルで洗い標題の目的化合物１０ｙ（８０
％）を得た。融点９５−９６℃ 赤外線吸収ス瘉？トゲ、ｄ−１（ヌジヨール）核磁気共
鳴スペクトルδ（重クロロホルム）（一重線、？、ＣＨ
２）。
参考例３
３−ベンゾイルオキシイソオキサゾールー５−イル酢酸
参考例２で得た３−ベンゾイルオキシイソオキサゾール
ー５一酢酸ベンズヒドリルエステル８．３ｆ１（２０ｍ
，ｍ０１）をメチレンクロリド３０ｍ１にとかし、アニ
ソール８ｍ１を加えて氷冷し、この溶液にトリフルオロ
酢酸２７ｍ１を加えて３時間攪拌した。
参考例２で得た３−ベンゾイルオキシイソオキサゾール
ー５一酢酸ベンズヒドリルエステル８．３ｆ１（２０ｍ
，ｍ０１）をメチレンクロリド３０ｍ１にとかし、アニ
ソール８ｍ１を加えて氷冷し、この溶液にトリフルオロ
酢酸２７ｍ１を加えて３時間攪拌した。
減圧下に溶剤を留去し、残留物をエチルエーテルから晶
出させた。収量３．７ｙ（７５％）。酢酸エチル−エチ
ルアルコールの混合溶媒から再結晶して融点１３３−１
３４℃の結晶を得た。核磁気共鳴スペクトルδ（重ジメ
チルスルホキシド）３．７３（一重線、？、Ｈ２）、６
．６０（一重線、ＩＨｌ４−Ｈ）、７．４０−８．４０
（多重線、、Ｃ６ｌ］５）。
出させた。収量３．７ｙ（７５％）。酢酸エチル−エチ
ルアルコールの混合溶媒から再結晶して融点１３３−１
３４℃の結晶を得た。核磁気共鳴スペクトルδ（重ジメ
チルスルホキシド）３．７３（一重線、？、Ｈ２）、６
．６０（一重線、ＩＨｌ４−Ｈ）、７．４０−８．４０
（多重線、、Ｃ６ｌ］５）。
参考例４３−メシルオキシイソオキサゾールー５−イル
ノ 酢酸参考例１で得た３−ヒドロキシイソオキサゾー
ルー５−イル酢酸３．１ｙ（１０７ＴＬｍ０１）の酢酸
エチル５０ｍ１溶液に室温でトリエチルアミン１．０ｙ
とメタンスルホニルクロリド１．１５ｙを順次加えて１
時間攪拌した。
ノ 酢酸参考例１で得た３−ヒドロキシイソオキサゾー
ルー５−イル酢酸３．１ｙ（１０７ＴＬｍ０１）の酢酸
エチル５０ｍ１溶液に室温でトリエチルアミン１．０ｙ
とメタンスルホニルクロリド１．１５ｙを順次加えて１
時間攪拌した。
水、重曹水、食塩水で順次洗い、無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、溶剤を留去し、イソプロピルエーテルで晶出さ
せ３．３ｙ（８５％）の３ーメシルオキシイソオキサゾ
ールー５−イル酢酸ベンズヒドリルエステルを得た。融
点１０２−１０３℃核磁気共鳴スペクトルδ（重クロロ
ホルム）３．３０（一重線、狙、ＣＨ３）、３．９０（
一重線、？、ＣＨ２）、６．２５（一重線、１Ｈ、４−
Ｈ）、６．９０（一重線、１Ｈ．０ＣＨ）、７．３０（
一重線、このベンズヒドリルエステル３．９ｇのメチレ
ンクロリド２０ｍ１溶液にアニソール５ｍ１を加え氷冷
下トリフルオロ酢酸２０ｍ１を滴下し、氷冷下１時間、
室温て１時間攪拌した。減圧下で溶剤を留去し、イソプ
ロピルエーテルにとかし、ヘキサンで沈澱させることに
より表題の化合物２．０ｙ（９０％）を得た。融点１０
１−１０３題Ｃ 元素分析値Ｃ６Ｈ７ＮＯ６Ｓとして 計算値：Ｃｌ３２．５８；Ｈｌ３．ｌ９：Ｎｌ６．３３
； Ｓｌｌ４．５Ｏ．実験値：Ｃｌ３２．４８；Ｈｌ３
．２ｌ；Ｎｌ６．３Ｏ； Ｓｌｌ４．４８．参考例５ ３−エタンスルホニルオキシイソオキサゾールー５−イ
ル酢酸３−ヒドロキシイソオキサゾールー５−イル酢酸
ベンズヒドリルエステル１．５５ｙ（５ｗ１．ｍ０１）
の酢酸エチル２０ｍ１溶液に室温でトリエチルアミン０
．７１ｍ１（５．１７ＴＬｍ０１）、次いでエタンスル
ホニルクロリド０．４８ｍ１（５．０５７ＴＬ，ｍ０１
）を加え１時間攪拌した。
乾燥後、溶剤を留去し、イソプロピルエーテルで晶出さ
せ３．３ｙ（８５％）の３ーメシルオキシイソオキサゾ
ールー５−イル酢酸ベンズヒドリルエステルを得た。融
点１０２−１０３℃核磁気共鳴スペクトルδ（重クロロ
ホルム）３．３０（一重線、狙、ＣＨ３）、３．９０（
一重線、？、ＣＨ２）、６．２５（一重線、１Ｈ、４−
Ｈ）、６．９０（一重線、１Ｈ．０ＣＨ）、７．３０（
一重線、このベンズヒドリルエステル３．９ｇのメチレ
ンクロリド２０ｍ１溶液にアニソール５ｍ１を加え氷冷
下トリフルオロ酢酸２０ｍ１を滴下し、氷冷下１時間、
室温て１時間攪拌した。減圧下で溶剤を留去し、イソプ
ロピルエーテルにとかし、ヘキサンで沈澱させることに
より表題の化合物２．０ｙ（９０％）を得た。融点１０
１−１０３題Ｃ 元素分析値Ｃ６Ｈ７ＮＯ６Ｓとして 計算値：Ｃｌ３２．５８；Ｈｌ３．ｌ９：Ｎｌ６．３３
； Ｓｌｌ４．５Ｏ．実験値：Ｃｌ３２．４８；Ｈｌ３
．２ｌ；Ｎｌ６．３Ｏ； Ｓｌｌ４．４８．参考例５ ３−エタンスルホニルオキシイソオキサゾールー５−イ
ル酢酸３−ヒドロキシイソオキサゾールー５−イル酢酸
ベンズヒドリルエステル１．５５ｙ（５ｗ１．ｍ０１）
の酢酸エチル２０ｍ１溶液に室温でトリエチルアミン０
．７１ｍ１（５．１７ＴＬｍ０１）、次いでエタンスル
ホニルクロリド０．４８ｍ１（５．０５７ＴＬ，ｍ０１
）を加え１時間攪拌した。
水、重曹水、食塩水で順次洗い、無水硫酸マグネシウム
て乾燥後、溶剤を留去した。残渣はカラムクロマトグラ
フィーに付し、ベンゼンニ酢酸エチル２０：１の溶出部
分から表題化合物のベンズヒドリルエステル１．５６ｆ
を得た。このエステル１．５ｙをメチレンクロリド１０
ｍＬ１アニソール１ｍ１に溶かし、氷冷下トリフルオロ
酢酸５ｍ１を加え、室温て０．時間攪拌した。溶媒を留
去し、酢酸エチルを加えて１０％リン酸水素二カリウム
で抽出し、抽出液をへ塩酸でＰＨ２．Ｏにして酢酸エチ
ルで抽出し、表題化合物０．６９ｙを得た。参考例６ ３−ベンゼンスルホニルオキシイソオキサゾールー５−
イル酢酸３−ヒドロキシイソオキサゾールー５−イル酢
酸ベンズヒドリルエステル１．５５ｆＩ（５ｍｍ０１）
の酢酸エチル２０ｍ１溶液に室温でトリエチルアミン０
．７１ｍ１（５．１ｍ．ｍ０１）、ベンゼンスルホニル
クロリド０．６５ｍ１（５．０５ｍｍ０１）を加え、１
時間攪拌した。
て乾燥後、溶剤を留去した。残渣はカラムクロマトグラ
フィーに付し、ベンゼンニ酢酸エチル２０：１の溶出部
分から表題化合物のベンズヒドリルエステル１．５６ｆ
を得た。このエステル１．５ｙをメチレンクロリド１０
ｍＬ１アニソール１ｍ１に溶かし、氷冷下トリフルオロ
酢酸５ｍ１を加え、室温て０．時間攪拌した。溶媒を留
去し、酢酸エチルを加えて１０％リン酸水素二カリウム
で抽出し、抽出液をへ塩酸でＰＨ２．Ｏにして酢酸エチ
ルで抽出し、表題化合物０．６９ｙを得た。参考例６ ３−ベンゼンスルホニルオキシイソオキサゾールー５−
イル酢酸３−ヒドロキシイソオキサゾールー５−イル酢
酸ベンズヒドリルエステル１．５５ｆＩ（５ｍｍ０１）
の酢酸エチル２０ｍ１溶液に室温でトリエチルアミン０
．７１ｍ１（５．１ｍ．ｍ０１）、ベンゼンスルホニル
クロリド０．６５ｍ１（５．０５ｍｍ０１）を加え、１
時間攪拌した。
水洗し乾燥後、溶媒を留去して表題化合物の”ベンズヒ
ドリルエステルを定量的に得た。このエステルを参考例
５と同じ操作で処理し、表題化合物１．３０ｙを得た。
参考例７ ４−クロロホルムー３−ヒドロキシイソオキサゾールー
５−イル酢酸３−ヒドロキシイソオキサゾールー５−イ
ル酢酸４．３ｙ（３０ＴｒＬ，ｍ０りのジメチルホルム
アミド１０ｍ１溶液に氷冷攪拌下Ｎ−クロロサクシンイ
ミド４．８１ｙ（３６Ｔｒｔ，ｍ０１）を加え、室温で
１時間放置した。
ドリルエステルを定量的に得た。このエステルを参考例
５と同じ操作で処理し、表題化合物１．３０ｙを得た。
参考例７ ４−クロロホルムー３−ヒドロキシイソオキサゾールー
５−イル酢酸３−ヒドロキシイソオキサゾールー５−イ
ル酢酸４．３ｙ（３０ＴｒＬ，ｍ０りのジメチルホルム
アミド１０ｍ１溶液に氷冷攪拌下Ｎ−クロロサクシンイ
ミド４．８１ｙ（３６Ｔｒｔ，ｍ０１）を加え、室温で
１時間放置した。
″減圧でジメチルホルムアミドを留去し、酢酸エチルを
加え、重曹水て抽出、抽出液を濃塩酸でＰＨｌ．Ｏ以下
にし、酢酸エチルて抽出、乾燥し溶媒留去した。残渣を
酢酸エチル−シクロヘキサンで再結晶し、３．２ｙ（６
０％）の表題化合物を得た。融点１５５３Ｃ元素分析値
Ｃ５ｌｌｌＮＯ４Ｃｌとして 計算値Ｃｌ３３．８２；Ｈｌ２．２７；Ｎｌ７．８９；
Ｃ１、１９．９７．実測値Ｃｌ３４．４５；Ｈｌ２．
５Ｏ：Ｎｌ７．６３； Ｃ１、１８．２３．参考例８ ４−ブロモー３−ヒドロキシイソオキサゾールー５−イ
ル酢酸３−ヒドロキシイソオキサゾールー５−イル酢酸
６．０ｙ（３５Ｔｒ１，ｍ０Ｉ）のジメチルホルムアミ
ド１０ｍ１溶液に氷冷下Ｎ−プロモサクシンイミド６．
５ｇ（４２ｗＬｍ０１）を加え、氷冷下２時間、室温に
おいて１時間攪拌し、減圧でジメチルホルムアミドを留
去し、酢酸エチルに溶かし重曹水で抽出した。
加え、重曹水て抽出、抽出液を濃塩酸でＰＨｌ．Ｏ以下
にし、酢酸エチルて抽出、乾燥し溶媒留去した。残渣を
酢酸エチル−シクロヘキサンで再結晶し、３．２ｙ（６
０％）の表題化合物を得た。融点１５５３Ｃ元素分析値
Ｃ５ｌｌｌＮＯ４Ｃｌとして 計算値Ｃｌ３３．８２；Ｈｌ２．２７；Ｎｌ７．８９；
Ｃ１、１９．９７．実測値Ｃｌ３４．４５；Ｈｌ２．
５Ｏ：Ｎｌ７．６３； Ｃ１、１８．２３．参考例８ ４−ブロモー３−ヒドロキシイソオキサゾールー５−イ
ル酢酸３−ヒドロキシイソオキサゾールー５−イル酢酸
６．０ｙ（３５Ｔｒ１，ｍ０Ｉ）のジメチルホルムアミ
ド１０ｍ１溶液に氷冷下Ｎ−プロモサクシンイミド６．
５ｇ（４２ｗＬｍ０１）を加え、氷冷下２時間、室温に
おいて１時間攪拌し、減圧でジメチルホルムアミドを留
去し、酢酸エチルに溶かし重曹水で抽出した。
抽出液を濃塩酸でＰＨｌ．Ｏ以下とし酢酸エチルで抽出
し、乾燥後溶媒を留去した。析出した結晶を酢酸エチル
−シクロヘキサンで再結晶し、無色板状晶として表題化
合物４．５ｙ（５８％）を得た。融点１６ｒＣ（分解）
元素分析値Ｃ５ＨｌＮＯ４Ｂｒとして 計算値Ｃｌ２７．Ｏ５；Ｈｌｌ．８２；Ｎｌ６．３ｌ；
Ｂｒｌ３６．ＯＯ．実測値Ｃｌ２７．３２；Ｈｌｌ．８
５；Ｎｌ６．ｌ６；Ｂｒｌ３５．７３．参考例９ ３−ヒドロキシー４−ヨードイソオキサゾールー５−イ
ル酢酸ベンズヒドリルエステル３−ヒドロキシイソオキ
サゾールー５−イル酢酸４．５ｙ（３１ｗ１，ｍ０１）
およびＮ−ヨードサクシンイミド１２ｙ（５３Ｔｎｍ０
１）のジオキサン２０ｍ１溶液を９０℃で８時間加熱し
た後、酢酸エチル１００ｍＬに溶かし、１０％重曹水で
抽出した。
し、乾燥後溶媒を留去した。析出した結晶を酢酸エチル
−シクロヘキサンで再結晶し、無色板状晶として表題化
合物４．５ｙ（５８％）を得た。融点１６ｒＣ（分解）
元素分析値Ｃ５ＨｌＮＯ４Ｂｒとして 計算値Ｃｌ２７．Ｏ５；Ｈｌｌ．８２；Ｎｌ６．３ｌ；
Ｂｒｌ３６．ＯＯ．実測値Ｃｌ２７．３２；Ｈｌｌ．８
５；Ｎｌ６．ｌ６；Ｂｒｌ３５．７３．参考例９ ３−ヒドロキシー４−ヨードイソオキサゾールー５−イ
ル酢酸ベンズヒドリルエステル３−ヒドロキシイソオキ
サゾールー５−イル酢酸４．５ｙ（３１ｗ１，ｍ０１）
およびＮ−ヨードサクシンイミド１２ｙ（５３Ｔｎｍ０
１）のジオキサン２０ｍ１溶液を９０℃で８時間加熱し
た後、酢酸エチル１００ｍＬに溶かし、１０％重曹水で
抽出した。
抽出液を濃塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出、乾燥後
溶媒を留去して６．０ｙの３−ヒドロキシー４−ヨード
イソオキサゾールー５−イル酢酸の粗生成物を得た。こ
の粗生成物６．０ｙのアセトン５０ｍ１溶液にジフェニ
ルジアゾメタン４．５Ｖ（２３７ｎｍ０１）を加えて、
氷冷下２１時間攪拌し、溶媒を留去した後、酢酸エチル
に溶かし、１０％重曹水、飽和食塩水で洗浄後、乾燥、
溶媒を留去して７．０ｇの表題化合物（アメ状）を得た
。核磁気共鳴スペクトルδ（重クロロホルム）３．８５
（一重線、？、ＣＨ２）、６．９９（一重線、１Ｈ１０
−ＣＨく）、７．４０（一重線、１０Ｈ．Ｃ（Ｃ６ＦＩ
５）２）参考例１０ ４−ヨードー３−メシルオキシイソオキサゾールー５−
イル酢酸３−ヒドロキシー４−ヨードイソオキサゾール
ー５−イル酢酸ベンズヒドリルエステル４ｆ（９．２ｗ
１．ｍ０１）の酢酸エチル５０ｍ１溶液にトリエチルア
ミン０．９３ｆ（９．２ｍｍ０１）を加え、氷冷下メタ
ンスルホニルクロリド１．０５ｆ（９．２Ｔｒ１，ｍ０
Ｉ）を加えて２．時間攪拌した。
溶媒を留去して６．０ｙの３−ヒドロキシー４−ヨード
イソオキサゾールー５−イル酢酸の粗生成物を得た。こ
の粗生成物６．０ｙのアセトン５０ｍ１溶液にジフェニ
ルジアゾメタン４．５Ｖ（２３７ｎｍ０１）を加えて、
氷冷下２１時間攪拌し、溶媒を留去した後、酢酸エチル
に溶かし、１０％重曹水、飽和食塩水で洗浄後、乾燥、
溶媒を留去して７．０ｇの表題化合物（アメ状）を得た
。核磁気共鳴スペクトルδ（重クロロホルム）３．８５
（一重線、？、ＣＨ２）、６．９９（一重線、１Ｈ１０
−ＣＨく）、７．４０（一重線、１０Ｈ．Ｃ（Ｃ６ＦＩ
５）２）参考例１０ ４−ヨードー３−メシルオキシイソオキサゾールー５−
イル酢酸３−ヒドロキシー４−ヨードイソオキサゾール
ー５−イル酢酸ベンズヒドリルエステル４ｆ（９．２ｗ
１．ｍ０１）の酢酸エチル５０ｍ１溶液にトリエチルア
ミン０．９３ｆ（９．２ｍｍ０１）を加え、氷冷下メタ
ンスルホニルクロリド１．０５ｆ（９．２Ｔｒ１，ｍ０
Ｉ）を加えて２．時間攪拌した。
食塩水で洗浄後、乾燥、溶媒を留去して４−ヨードー３
−メチルオキシイソオキサゾールー５−イル酢酸ベンズ
ヒドリルエステル４．５ｙの油状物を得た。このエステ
ル１ｙ２７Ｆ！．ＭＯｌ）、アニソール１．０ＴｆＬ１
およびメチレンクロリド２ｍ１の溶液に、氷冷下トリフ
ルオロ酢酸２ｍ１を加えて３紛間攪拌すると結晶が析出
した。イソプロピルエーテルを加えて結晶を洗浄し、乾
燥して３９０Ｔ！Ｌ９の表題化合物を得た。融点１６２
−１６４℃元素分析値Ｃ６Ｈ６ＮＳＩとして計算値Ｃｌ
２Ｏ．７６；Ｈｌｌ．７４；Ｎｌ４．Ｏ４； Ｓｌ９．
２４；１１３６．５６．実測値Ｃｌ２Ｏ．６６：Ｈｌｌ
．６７；Ｎｌ３．９Ｏ； Ｓｌ９．４ｌ：１１３６．４
０製造例１ ７β−〔（３−ベンゾイルオキシイソオキサゾールー５
−イル）アセトアミド〕−７α−メトキシー３−（１−
メチルー１Ｈ−テトラゾールー５−イル）チオメチルー
３−セフエムー４−カルボン酸（３−ベンゾイルオキシ
イソオキサゾールー５ーイル）酢酸０．６６ｙをチオニ
ルクロリド１０７７１１に溶かして３時間加熱還流した
後、過剰のチオニルクロリドを留去して得た（３−ベン
ゾイルオキシイソオキサゾールー５−イル）アセチルク
ロリドをメチレンクロリド５ｍ１に溶かして、７β−ア
ミノー７α−メトキシー３−（１−メチルー１Ｈ−テト
ラゾールー５−イル）チオメチルー３−セフエムー４−
カルボン酸ベンズヒドリルエステル１．０５ｙ＜５Ｎ，
Ｎ−ジエチルアニリン０．４０ｆのメチレンクロリド１
０ｍ１の溶液中に氷冷下て滴下した。
−メチルオキシイソオキサゾールー５−イル酢酸ベンズ
ヒドリルエステル４．５ｙの油状物を得た。このエステ
ル１ｙ２７Ｆ！．ＭＯｌ）、アニソール１．０ＴｆＬ１
およびメチレンクロリド２ｍ１の溶液に、氷冷下トリフ
ルオロ酢酸２ｍ１を加えて３紛間攪拌すると結晶が析出
した。イソプロピルエーテルを加えて結晶を洗浄し、乾
燥して３９０Ｔ！Ｌ９の表題化合物を得た。融点１６２
−１６４℃元素分析値Ｃ６Ｈ６ＮＳＩとして計算値Ｃｌ
２Ｏ．７６；Ｈｌｌ．７４；Ｎｌ４．Ｏ４； Ｓｌ９．
２４；１１３６．５６．実測値Ｃｌ２Ｏ．６６：Ｈｌｌ
．６７；Ｎｌ３．９Ｏ； Ｓｌ９．４ｌ：１１３６．４
０製造例１ ７β−〔（３−ベンゾイルオキシイソオキサゾールー５
−イル）アセトアミド〕−７α−メトキシー３−（１−
メチルー１Ｈ−テトラゾールー５−イル）チオメチルー
３−セフエムー４−カルボン酸（３−ベンゾイルオキシ
イソオキサゾールー５ーイル）酢酸０．６６ｙをチオニ
ルクロリド１０７７１１に溶かして３時間加熱還流した
後、過剰のチオニルクロリドを留去して得た（３−ベン
ゾイルオキシイソオキサゾールー５−イル）アセチルク
ロリドをメチレンクロリド５ｍ１に溶かして、７β−ア
ミノー７α−メトキシー３−（１−メチルー１Ｈ−テト
ラゾールー５−イル）チオメチルー３−セフエムー４−
カルボン酸ベンズヒドリルエステル１．０５ｙ＜５Ｎ，
Ｎ−ジエチルアニリン０．４０ｆのメチレンクロリド１
０ｍ１の溶液中に氷冷下て滴下した。
反応液を氷浴中で３紛間かきまぜた後、減圧下で溶媒を
留去して得た残留物をシリカゲル２０ｙを用いたカラム
クロマトグラフィーに付し、酢酸エチル溶出部分から目
的化合物のベンズヒドリルエステル１．３０ｙ（収率、
８７％）を得た。このエステル体１３．０ｆをメチレン
クロリド５ｍ１とアニソール２．５ｍ１の混液に溶かし
、氷冷下にトリフルオロ酢酸５ＴＩＬｔを加えて１時間
かきませた。
留去して得た残留物をシリカゲル２０ｙを用いたカラム
クロマトグラフィーに付し、酢酸エチル溶出部分から目
的化合物のベンズヒドリルエステル１．３０ｙ（収率、
８７％）を得た。このエステル体１３．０ｆをメチレン
クロリド５ｍ１とアニソール２．５ｍ１の混液に溶かし
、氷冷下にトリフルオロ酢酸５ＴＩＬｔを加えて１時間
かきませた。
反応液にイソプロピルエーテル７０ｍ１を加えて析出し
た粗結晶をｐ取し、これをメチレンクロリド３ＴｆＬｔ
に溶かしてエチルエーテル５０ｍ１を加えて、析出した
標題の目的化合物の結晶１．００ｙ（収率、１００％）
を得た。赤外線吸収スペクトルｄ−１（ヌジヨール）１
７８０（β−ラクタムＣＯ）核磁気共鳴スペクトルδ（
重ジメチルスルホキシド）
＊６．６２（一重線、１Ｈ１
イソオキサゾール環４−Ｈ）、５．１１（一重線、１Ｈ
１６−Ｈ）、４．２７（ＡＢ型四重線、？、Ｊ＝１３．
０Ｈｚ１３−ＣＨ２）、３．９６（一重線、？、ＣＨ２
ＣＯ）、３．９０（一重線、？、Ｎ−ＣＨ３）、３．５
９（ＡＢ型四重線、？、Ｊ＝１８．０Ｈｚ１２−ＣＨ２
）３．４０（一重線、狙、０ＣＨ３）製造例２７β−〔
（３−ヒドロキシイソオキサゾールー５−イル）アセト
アミド〕−７α−メトキシー３−（１−メチルー１Ｈ−
テトラゾールー５−イル）チオメチルー３−セフエムー
４−カルボン酸製造例１で得た７β−〔（３−ベンゾイ
ルオキシイソオキサゾールー５−イル）アセトアミド〕
−７α−メトキシー３−（１−メチルー１Ｈ−テトラゾ
ールー５−イル）チオメチルー３−セフエムー４−カル
ボン酸０．７４６ｙを５０％エタノールに溶かし、３％
アンモニア水を加えてＰＨ８．Ｏ〜８．５に保ちながら
室温で３時間攪拌した。
た粗結晶をｐ取し、これをメチレンクロリド３ＴｆＬｔ
に溶かしてエチルエーテル５０ｍ１を加えて、析出した
標題の目的化合物の結晶１．００ｙ（収率、１００％）
を得た。赤外線吸収スペクトルｄ−１（ヌジヨール）１
７８０（β−ラクタムＣＯ）核磁気共鳴スペクトルδ（
重ジメチルスルホキシド）
＊６．６２（一重線、１Ｈ１
イソオキサゾール環４−Ｈ）、５．１１（一重線、１Ｈ
１６−Ｈ）、４．２７（ＡＢ型四重線、？、Ｊ＝１３．
０Ｈｚ１３−ＣＨ２）、３．９６（一重線、？、ＣＨ２
ＣＯ）、３．９０（一重線、？、Ｎ−ＣＨ３）、３．５
９（ＡＢ型四重線、？、Ｊ＝１８．０Ｈｚ１２−ＣＨ２
）３．４０（一重線、狙、０ＣＨ３）製造例２７β−〔
（３−ヒドロキシイソオキサゾールー５−イル）アセト
アミド〕−７α−メトキシー３−（１−メチルー１Ｈ−
テトラゾールー５−イル）チオメチルー３−セフエムー
４−カルボン酸製造例１で得た７β−〔（３−ベンゾイ
ルオキシイソオキサゾールー５−イル）アセトアミド〕
−７α−メトキシー３−（１−メチルー１Ｈ−テトラゾ
ールー５−イル）チオメチルー３−セフエムー４−カル
ボン酸０．７４６ｙを５０％エタノールに溶かし、３％
アンモニア水を加えてＰＨ８．Ｏ〜８．５に保ちながら
室温で３時間攪拌した。
反応液から減圧下に溶媒を留去して得た残留物をアセト
ン１５ｍ１で洗つた後、水５ｍ１に溶かし酢酸エチル２
０ｍｔを加えて氷冷下で濃塩酸を加えて水層をＰＨｌ．
９にして酢酸エチル層を取り、減圧下に溶媒留去してイ
ソプロピルエーテル２０ｍＬを加えて、標題の目的化合
物の結晶０．４２５ｙを得た。赤外線吸収スペクトルＣ
ｍ−１（ヌジヨール）１７７９（β−ラクタムＣＯ）核
磁気共鳴スペクトルδ（重ジメチルスルホキシド）５．
９３（一重線、１Ｈ１イソオキサゾール環４一Ｈ）、５
．１５（一重線、１Ｈ１６−Ｈ）、４．３３（ＡＢ型四
重線、？、Ｊ＝１３．０Ｈｚ１−ＣＨ２）、３．９７（
ＡＢ型四重線、？、Ｎ−ＣＨ３）、３．７７（一重線、
？、Ｈ２ＣＯ）、３．６０（ＡＢ型四重線、Ｈ．ｓＪ＝
８．０Ｈｚ１２−ＣＨ２）、３．４５（一重線、？、０
ＣＨ３）製造例３ ７β−〔（３−メトキシイソオキサゾールー５−イル）
アセトアミド〕−７α−メトキシー３−（１−メチルー
１Ｈ−テトラゾールー５−イル）チオメチルー３−セフ
エムー４−カルボン酸（３−メトキシイソオキサゾール
ー５−イル）酢酸０．３１ｙをチオニルクロリド５ｍ１
に溶かして１．時間加熱還流した後、過剰のチオニルク
ロリドを留去して得た（３−メトキシイソオキサゾール
ー５−イル）アセチルクロリドを３ｍ１のメチレンクロ
リドに溶かして、７β−アミノー７α−メトキシー３−
（１−メチルー１Ｈ−テトラゾールー５−イル）チオメ
チルー３−セフエムー４−カルボン酸ベンズヒドリルエ
ステル０．５２ｆとＮ，Ｎ−ジエチルアニリン０．３０
ｙのメチレンクロリド１０ｍ１溶液中に氷冷下で滴下し
た。
ン１５ｍ１で洗つた後、水５ｍ１に溶かし酢酸エチル２
０ｍｔを加えて氷冷下で濃塩酸を加えて水層をＰＨｌ．
９にして酢酸エチル層を取り、減圧下に溶媒留去してイ
ソプロピルエーテル２０ｍＬを加えて、標題の目的化合
物の結晶０．４２５ｙを得た。赤外線吸収スペクトルＣ
ｍ−１（ヌジヨール）１７７９（β−ラクタムＣＯ）核
磁気共鳴スペクトルδ（重ジメチルスルホキシド）５．
９３（一重線、１Ｈ１イソオキサゾール環４一Ｈ）、５
．１５（一重線、１Ｈ１６−Ｈ）、４．３３（ＡＢ型四
重線、？、Ｊ＝１３．０Ｈｚ１−ＣＨ２）、３．９７（
ＡＢ型四重線、？、Ｎ−ＣＨ３）、３．７７（一重線、
？、Ｈ２ＣＯ）、３．６０（ＡＢ型四重線、Ｈ．ｓＪ＝
８．０Ｈｚ１２−ＣＨ２）、３．４５（一重線、？、０
ＣＨ３）製造例３ ７β−〔（３−メトキシイソオキサゾールー５−イル）
アセトアミド〕−７α−メトキシー３−（１−メチルー
１Ｈ−テトラゾールー５−イル）チオメチルー３−セフ
エムー４−カルボン酸（３−メトキシイソオキサゾール
ー５−イル）酢酸０．３１ｙをチオニルクロリド５ｍ１
に溶かして１．時間加熱還流した後、過剰のチオニルク
ロリドを留去して得た（３−メトキシイソオキサゾール
ー５−イル）アセチルクロリドを３ｍ１のメチレンクロ
リドに溶かして、７β−アミノー７α−メトキシー３−
（１−メチルー１Ｈ−テトラゾールー５−イル）チオメ
チルー３−セフエムー４−カルボン酸ベンズヒドリルエ
ステル０．５２ｆとＮ，Ｎ−ジエチルアニリン０．３０
ｙのメチレンクロリド１０ｍ１溶液中に氷冷下で滴下し
た。
反応液を氷浴中で３紛間かきませた後、減圧下で溶媒を
留去して得た残留物を分散用薄層クロマトグラフィーに
付し、ベンゼンー酢酸エチル（３：１）の溶媒で展関し
てＲｆ＝０．２５の部分を抽出し、目的化合物のベンズ
ヒドリルエステル０．５７ｙ（収率、８６％）を得一た
。このエステル体０．４０ｙをメチレンクロリド２ｍ１
とアニソール０．５ｍＬの混液に溶かし、氷冷下にトリ
フルオロ酢酸２ｍＬを加えて１．５時間かきまぜた。
留去して得た残留物を分散用薄層クロマトグラフィーに
付し、ベンゼンー酢酸エチル（３：１）の溶媒で展関し
てＲｆ＝０．２５の部分を抽出し、目的化合物のベンズ
ヒドリルエステル０．５７ｙ（収率、８６％）を得一た
。このエステル体０．４０ｙをメチレンクロリド２ｍ１
とアニソール０．５ｍＬの混液に溶かし、氷冷下にトリ
フルオロ酢酸２ｍＬを加えて１．５時間かきまぜた。
反応液にイソプロピルエーテル８０７７！ｌを加えて、
析出した標題の目的化合物の結晶０．２９ｙ（収率、９
７％）を得た。赤外線吸収スペクトルｏ−１（ヌジヨー
ル）１７７８（β−ラクタムＣＯ）核磁気共鳴スペクト
ルδ（重ジメチルスルホキシド）６．１２（一重線、１
Ｈ１イソオキサゾール環４−Ｈ）、５．１５（一重線、
１Ｈ１６−Ｈ）、４．３５（ＡＢ型四重線、？、Ｊ＝１
３．０Ｈｚ１３−ＣＨ２）、３．９８（一重線、？、イ
ソオキサゾールー３−０ＣＨ３）、３．９２（一重線、
？、Ｎ−ＣＨ３）、３．８３（一重線、２Ｈ．ＣＨ２Ｃ
０）、３．６５（Ａ旦型四重線、？、Ｊ＝１８．０Ｈｚ
１２−ＣＨ２）、３．４５（一重線、狙、７一０ＣＨ３
）製造例４ ７β一〔（３−ベンゾイルオキシイソオキサゾールー５
−イル）アセトアミド〕−７α−メトキシー３−アセト
キシメチルー３−セフエムー４−カルボン酸（３−ベン
ゾイルオキシイソオキサゾールー５ーイル）酢酸ナトリ
ウム塩０．５９ｙをメチレンクロリド５ｍ１に懸濁し、
氷冷下でオキザリルクロリド０．３７ｍ１を加え、さら
にジメチルホルムアミド１滴を加えて３紛間かきまぜた
。
析出した標題の目的化合物の結晶０．２９ｙ（収率、９
７％）を得た。赤外線吸収スペクトルｏ−１（ヌジヨー
ル）１７７８（β−ラクタムＣＯ）核磁気共鳴スペクト
ルδ（重ジメチルスルホキシド）６．１２（一重線、１
Ｈ１イソオキサゾール環４−Ｈ）、５．１５（一重線、
１Ｈ１６−Ｈ）、４．３５（ＡＢ型四重線、？、Ｊ＝１
３．０Ｈｚ１３−ＣＨ２）、３．９８（一重線、？、イ
ソオキサゾールー３−０ＣＨ３）、３．９２（一重線、
？、Ｎ−ＣＨ３）、３．８３（一重線、２Ｈ．ＣＨ２Ｃ
０）、３．６５（Ａ旦型四重線、？、Ｊ＝１８．０Ｈｚ
１２−ＣＨ２）、３．４５（一重線、狙、７一０ＣＨ３
）製造例４ ７β一〔（３−ベンゾイルオキシイソオキサゾールー５
−イル）アセトアミド〕−７α−メトキシー３−アセト
キシメチルー３−セフエムー４−カルボン酸（３−ベン
ゾイルオキシイソオキサゾールー５ーイル）酢酸ナトリ
ウム塩０．５９ｙをメチレンクロリド５ｍ１に懸濁し、
氷冷下でオキザリルクロリド０．３７ｍ１を加え、さら
にジメチルホルムアミド１滴を加えて３紛間かきまぜた
。
減圧下で溶媒を留去して得られた（３−ベンゾイルオキ
シイソオキサゾールー５−イル）アセチルクロリドをメ
チレンクロリド５１ｒＬ１に溶かして、７β−アミノー
７αーメトキシー３−アセトキシメチルー３−セフエム
ー４−カルホン酸ベンズヒドリルエステル６８５ｍｇと
Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン３２５ｍ９のメチレンクロリ
ド５ｍ１溶液中に内温−１０℃で滴下した。−１０〜−
５℃で４紛間攪拌後、減圧濃縮し、残留物をシリカゲル
を用いる分取用薄層クロマトグラフィ一に付し、ベンゼ
ンー酢酸エチル（２：１）を展開溶液として用いてＲｆ
＝０．５４の部分を酢酸エチルで抽出して目的化合物の
ベンズヒドリルエステル６６０ＴｆＬ９（収率、６４．
７％）を得た。このエステル体６５０ｍ９をメチレンク
ロリド２ｍ１、アニソール０．５ｍ１に溶かし、氷冷下
でトリフルオロ酢酸２．５ｍ１を加えて１時間３０分か
きまぜた。反応液にイソプロピルエーテル１００Ｔｎ１
を加え３紛間攪拌後、析出物を戸取してイソプロピルエ
ーテルで洗浄し、黄色粉末として標題の目的化合ノ物３
８７ｍｇ（収率、７８．０％）を得た。Ｒｆ＝０．３１
（クロロホルムリエタノールニ酢酸：水＝８０：４０：
１：１）赤外線吸収スペクトルｏ−１（ヌジヨール）１
７７８（β−ラクタムＣＯ）核磁気共鳴スペクトルδ（
重アセトン） ６．２６（一重線、１Ｈ１イソオキサゾール環４一Ｈ）
、５．２０（一重線、１Ｈ１６−Ｈ）、５．０４（ＡＢ
型四重線、？、Ｊ＝１３．０Ｈｚ１３−ＣＨ２）、４．
１２（一重線、？、Ｃ川ＣＯ）、３．５８（一重線、狙
、７一０ＣＨ３）、３．５０（一重線、？、２−ＣＨ２
）、２．１０（一重線、狙、３−ＣＨ２ＯＣＯＣ±）製
造例５７β一〔（３−ヒドロキシイソオキサゾールー５
−イル）アセトアミド〕−７α−メトキシー３−（５−
メチルー１，３，４−チアジアゾールー２−イル）チオ
メチルー３−セフエムー４−カルボン酸製造例４で製造
した７β−〔（３−ベンゾイルオキシイソオキサゾール
ー５−イル）アセトアミド〕−７α−メトキシー３−ア
セトキシメチルー！３−セフエムー４−カルボン酸３０
０ｍ９、２−メルカプトー５−メチルー１，３，４−チ
アジアゾール１８６．４ｍ９および炭酸水素ナトリウム
１１８．４ｍ９をＰＨ７．Ｏのリン酸緩衝液５ｍｔに溶
かした溶液を内温９０℃でｌ紛間かきまぜた。
シイソオキサゾールー５−イル）アセチルクロリドをメ
チレンクロリド５１ｒＬ１に溶かして、７β−アミノー
７αーメトキシー３−アセトキシメチルー３−セフエム
ー４−カルホン酸ベンズヒドリルエステル６８５ｍｇと
Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン３２５ｍ９のメチレンクロリ
ド５ｍ１溶液中に内温−１０℃で滴下した。−１０〜−
５℃で４紛間攪拌後、減圧濃縮し、残留物をシリカゲル
を用いる分取用薄層クロマトグラフィ一に付し、ベンゼ
ンー酢酸エチル（２：１）を展開溶液として用いてＲｆ
＝０．５４の部分を酢酸エチルで抽出して目的化合物の
ベンズヒドリルエステル６６０ＴｆＬ９（収率、６４．
７％）を得た。このエステル体６５０ｍ９をメチレンク
ロリド２ｍ１、アニソール０．５ｍ１に溶かし、氷冷下
でトリフルオロ酢酸２．５ｍ１を加えて１時間３０分か
きまぜた。反応液にイソプロピルエーテル１００Ｔｎ１
を加え３紛間攪拌後、析出物を戸取してイソプロピルエ
ーテルで洗浄し、黄色粉末として標題の目的化合ノ物３
８７ｍｇ（収率、７８．０％）を得た。Ｒｆ＝０．３１
（クロロホルムリエタノールニ酢酸：水＝８０：４０：
１：１）赤外線吸収スペクトルｏ−１（ヌジヨール）１
７７８（β−ラクタムＣＯ）核磁気共鳴スペクトルδ（
重アセトン） ６．２６（一重線、１Ｈ１イソオキサゾール環４一Ｈ）
、５．２０（一重線、１Ｈ１６−Ｈ）、５．０４（ＡＢ
型四重線、？、Ｊ＝１３．０Ｈｚ１３−ＣＨ２）、４．
１２（一重線、？、Ｃ川ＣＯ）、３．５８（一重線、狙
、７一０ＣＨ３）、３．５０（一重線、？、２−ＣＨ２
）、２．１０（一重線、狙、３−ＣＨ２ＯＣＯＣ±）製
造例５７β一〔（３−ヒドロキシイソオキサゾールー５
−イル）アセトアミド〕−７α−メトキシー３−（５−
メチルー１，３，４−チアジアゾールー２−イル）チオ
メチルー３−セフエムー４−カルボン酸製造例４で製造
した７β−〔（３−ベンゾイルオキシイソオキサゾール
ー５−イル）アセトアミド〕−７α−メトキシー３−ア
セトキシメチルー！３−セフエムー４−カルボン酸３０
０ｍ９、２−メルカプトー５−メチルー１，３，４−チ
アジアゾール１８６．４ｍ９および炭酸水素ナトリウム
１１８．４ｍ９をＰＨ７．Ｏのリン酸緩衝液５ｍｔに溶
かした溶液を内温９０℃でｌ紛間かきまぜた。
氷冷下で濃塩酸を加えて４ＰＨ２．０に調整し、酢酸エ
チル１０ｍ１で４回抽出後、酢酸エチル層を水洗し、次
いで無水硫酸マグネシウムて乾燥して減圧下で溶媒を留
去した。残留物をアセトンに溶かしてシリカゲルを用い
る分取用薄層クロマトグラフィーに付し、クロロホルム
ー．エタノ−ルー酢酸一水（８：５：１：１）を展開溶
剤として用いてＲｆ＝０．３５の部分をメタノールで抽
出した。抽出液よりメタノールを留去後、残留物に水５
ｍ１および酢酸エチル２０Ｔｎ１を加え氷冷下で濃塩酸
を加えてＰＨ２．Ｏ付近として酢酸エチル層を分離し、
さらに水層を酢酸エチル１０ｍ１で３回抽出後、酢酸エ
チル層を合して水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、減圧下で溶媒を留去し、うす茶色粉末として標題
の目的化合物２００ｍｇ（収率、６９．６％）を得た。
赤外線吸収スペクトルｃ『１（ヌジヨール）１７９９（
β−ラクタムＣＯ）核磁気共鳴スペクトルδ（重アセト
ン） ５．９３（一重線、１Ｈ１イソオキサゾール環４−Ｈ）
、５．０８（一重線、１Ｈ１６−Ｈ）、４．４４（ＡＢ
型四重線、？、Ｊ＝１３．０Ｈｚ１３−ＣＨ２）、３．
８２（一重線、？、Ｃ？ＣＯＮＨ）、３．６４（二重線
、？、２−ＣＦＩ２）、３．４８（一重線、３Ｈ、−０
ＣＨ３）、２．６８（一重線、３Ｈ、製造例６ ７β−〔（３−メシルオキシイソオキサゾールー５−イ
ル）アセトアミド〕−７α−メトキシー３−（１−メチ
ルー１Ｈ−テトラゾールー５−イル）チオメチルー３−
セフエムー４−カルボン酸（３−メシルオキシイソオキ
サゾールー５−イル）酢酸２２１ｍ９をメチレンクロリ
ド５ｍ１に溶かし、五塩化リン２０８ｍ９を加えて室温
において１時間かきまぜた後、溶剤を減圧下で留去して
得た（３−メシルオキシイソオキサゾールー５−イル）
アセチルクロリドをメチレンクロリド５ｍ１に溶かし、
この溶液を７β−アミノー７α−メトキシー３−（１−
メチルー１Ｈ−テトラゾールー５ーイル）チオメチルー
３−セフエムー４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル
２６２ｍ９およびＮ，Ｎ−ジエチルアニリン１４２ｍ９
のメチレンクロリド５ｍ１溶液中に加えた。
チル１０ｍ１で４回抽出後、酢酸エチル層を水洗し、次
いで無水硫酸マグネシウムて乾燥して減圧下で溶媒を留
去した。残留物をアセトンに溶かしてシリカゲルを用い
る分取用薄層クロマトグラフィーに付し、クロロホルム
ー．エタノ−ルー酢酸一水（８：５：１：１）を展開溶
剤として用いてＲｆ＝０．３５の部分をメタノールで抽
出した。抽出液よりメタノールを留去後、残留物に水５
ｍ１および酢酸エチル２０Ｔｎ１を加え氷冷下で濃塩酸
を加えてＰＨ２．Ｏ付近として酢酸エチル層を分離し、
さらに水層を酢酸エチル１０ｍ１で３回抽出後、酢酸エ
チル層を合して水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、減圧下で溶媒を留去し、うす茶色粉末として標題
の目的化合物２００ｍｇ（収率、６９．６％）を得た。
赤外線吸収スペクトルｃ『１（ヌジヨール）１７９９（
β−ラクタムＣＯ）核磁気共鳴スペクトルδ（重アセト
ン） ５．９３（一重線、１Ｈ１イソオキサゾール環４−Ｈ）
、５．０８（一重線、１Ｈ１６−Ｈ）、４．４４（ＡＢ
型四重線、？、Ｊ＝１３．０Ｈｚ１３−ＣＨ２）、３．
８２（一重線、？、Ｃ？ＣＯＮＨ）、３．６４（二重線
、？、２−ＣＦＩ２）、３．４８（一重線、３Ｈ、−０
ＣＨ３）、２．６８（一重線、３Ｈ、製造例６ ７β−〔（３−メシルオキシイソオキサゾールー５−イ
ル）アセトアミド〕−７α−メトキシー３−（１−メチ
ルー１Ｈ−テトラゾールー５−イル）チオメチルー３−
セフエムー４−カルボン酸（３−メシルオキシイソオキ
サゾールー５−イル）酢酸２２１ｍ９をメチレンクロリ
ド５ｍ１に溶かし、五塩化リン２０８ｍ９を加えて室温
において１時間かきまぜた後、溶剤を減圧下で留去して
得た（３−メシルオキシイソオキサゾールー５−イル）
アセチルクロリドをメチレンクロリド５ｍ１に溶かし、
この溶液を７β−アミノー７α−メトキシー３−（１−
メチルー１Ｈ−テトラゾールー５ーイル）チオメチルー
３−セフエムー４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル
２６２ｍ９およびＮ，Ｎ−ジエチルアニリン１４２ｍ９
のメチレンクロリド５ｍ１溶液中に加えた。
反応液を氷浴中で１紛間かきまぜた後、溶剤を留去し、
残留物を酢酸エチルに溶かして重曹水、食塩水、４％塩
酸、食塩水で順次洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥後
、溶剤を留去し、残留物を分取用薄層クロマトグラフィ
ーに付し、ベンゼンー酢酸エチル（２：１）の混合溶剤
で展関し、目的化合物のベンズヒドリルエステル２３０
ｍ９を得た。このエステル体２２０Ｔ１Ｌｇをメチレン
クロリド１ｍｔおよびアニソール０．２ｍ１に溶かし、
氷冷下にトリフルオロ酢酸１ｍ１を加えて１時間かきま
ぜた後、イソプロピルエーテル５０ｍ１を加えて沈澱を
淵取し、白色粉末として標題の目的化合物１２０ＴｆＬ
９を得た。
残留物を酢酸エチルに溶かして重曹水、食塩水、４％塩
酸、食塩水で順次洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥後
、溶剤を留去し、残留物を分取用薄層クロマトグラフィ
ーに付し、ベンゼンー酢酸エチル（２：１）の混合溶剤
で展関し、目的化合物のベンズヒドリルエステル２３０
ｍ９を得た。このエステル体２２０Ｔ１Ｌｇをメチレン
クロリド１ｍｔおよびアニソール０．２ｍ１に溶かし、
氷冷下にトリフルオロ酢酸１ｍ１を加えて１時間かきま
ぜた後、イソプロピルエーテル５０ｍ１を加えて沈澱を
淵取し、白色粉末として標題の目的化合物１２０ＴｆＬ
９を得た。
赤外線吸収スペクトルＣｍ−１（ヌジヨール）１７７９
（β−ラクタムＣＯ）核磁気共鳴スペクトルδ（重アセ
トン） ６．６３（一重線、１Ｈ１イソオキサゾール環４−Ｈ）
、５．２７（一重線、１Ｈ１６−Ｈ）、４．５０（ＡＢ
型四重線、？、Ｊ＝１３．０Ｈｚ１３−ＣＨ２）、４．
１０−（一重線、？、イソオキサゾールー５−Ｃ）、４
．０５（一重線、？、Ｎ−ＣＨ３）、３．７３（一重線
、？、２−ＣＨ２）、３．４７（一重線、？、７一０Ｃ
Ｈ３）、３．４５（一重線、狙、Ｃ？−ＳＯ２）製造例
７７β−〔（３−メトキシイソオキサゾールー５ーイル
）アセトアミド〕−７α−メトキシー３ーカルバモイル
オキシメチルー３−セフエムー４−カルボン酸Ｎ−トシ
ルセフアマイシンＣ ジベンズヒドリルエステル４６６
ｍｇ、４Ａのモレキユラーシーブ１ダ、１，２−ジクロ
ロエタン７ｍ１および（３−メトキシイソオキサゾール
ー５−イル）アセチルクロリド３５０ｍｇの混合物を７
５℃で３０時間加熱した後、不溶物をｐ去して沖液から
減圧下に溶媒を留去した。
（β−ラクタムＣＯ）核磁気共鳴スペクトルδ（重アセ
トン） ６．６３（一重線、１Ｈ１イソオキサゾール環４−Ｈ）
、５．２７（一重線、１Ｈ１６−Ｈ）、４．５０（ＡＢ
型四重線、？、Ｊ＝１３．０Ｈｚ１３−ＣＨ２）、４．
１０−（一重線、？、イソオキサゾールー５−Ｃ）、４
．０５（一重線、？、Ｎ−ＣＨ３）、３．７３（一重線
、？、２−ＣＨ２）、３．４７（一重線、？、７一０Ｃ
Ｈ３）、３．４５（一重線、狙、Ｃ？−ＳＯ２）製造例
７７β−〔（３−メトキシイソオキサゾールー５ーイル
）アセトアミド〕−７α−メトキシー３ーカルバモイル
オキシメチルー３−セフエムー４−カルボン酸Ｎ−トシ
ルセフアマイシンＣ ジベンズヒドリルエステル４６６
ｍｇ、４Ａのモレキユラーシーブ１ダ、１，２−ジクロ
ロエタン７ｍ１および（３−メトキシイソオキサゾール
ー５−イル）アセチルクロリド３５０ｍｇの混合物を７
５℃で３０時間加熱した後、不溶物をｐ去して沖液から
減圧下に溶媒を留去した。
残留物を分取用薄層クロマトグラフィーに付し、ベンゼ
ンー酢酸エチル（１：２）の混合溶剤で展関し精製して
、目的化合物のベンズヒドリルエステル２５０ｍ９得た
。このエステル体２００ｍ９をメチレンクロリド１ｍ１
およびアニソール０．１ｍ１に溶かし、氷冷下でトリフ
ルオロ酢酸１ｍ１を滴下してさらに１時間攪拌後、イソ
プロピルエーテル１００ｍ１を加え、生成した沈澱を沖
取してエーテルで洗浄し乾燥して、表題の目的化合物１
１０ｍｇを得た。
ンー酢酸エチル（１：２）の混合溶剤で展関し精製して
、目的化合物のベンズヒドリルエステル２５０ｍ９得た
。このエステル体２００ｍ９をメチレンクロリド１ｍ１
およびアニソール０．１ｍ１に溶かし、氷冷下でトリフ
ルオロ酢酸１ｍ１を滴下してさらに１時間攪拌後、イソ
プロピルエーテル１００ｍ１を加え、生成した沈澱を沖
取してエーテルで洗浄し乾燥して、表題の目的化合物１
１０ｍｇを得た。
赤外線吸収スペクトル 礪−１（ヌジヨール）１７７８
（β−ラクタムＣＯ）核磁気共鳴スペクトルδ（重アセ
トン） ６．１０（一重線、１Ｈ１イソオキサゾール環４一Ｈ）
、５．２０（一重線、１Ｈ１６−Ｈ）、５．０２（ＡＢ
型四重線、？、Ｊ＝１４．０Ｈｚ１３−ＣＨ２）、３．
９７（一重線、狙、イソオキサゾール環０ＣＨ３）、３
．９４（一重線、？、ＣＨ２ＣＯ）、３．５６（一重線
、？、７一０ＣＨ３）、３．５０（ＡＢ型四重線、？、
Ｊ＝１７．０Ｈｚ１２−ＣＨ２）製造例８ Ｎ−トシルセフアマイシンＣジベンズヒドリルエステル
５１３ｍ９および（３−メシルオキシイソオキサゾール
ー５−イル）酢酸クロリド４３２ｍ９の′ｌ′７β一〔
（３−ベンゾイルオキシイソオキサゾールー５−イル）
アセトアミド〕−７α−メトキシー３−カルバモイルオ
キシメチルー３−セフエムー４−カルボン酸Ｎ−トシル
セフアマイシンＣジベンズヒドリルエステル７００ｍ９
および（３−ベンゾイルオキシイソオキサゾールー５−
イル）アセチルクロリド５００ｍ９の１，２−ジクロロ
エタン１５ｍ１の溶液にモレキユラーシーブ４Ａ１．５
ｙを加えて油浴中７５℃で加時間かきまぜた。
（β−ラクタムＣＯ）核磁気共鳴スペクトルδ（重アセ
トン） ６．１０（一重線、１Ｈ１イソオキサゾール環４一Ｈ）
、５．２０（一重線、１Ｈ１６−Ｈ）、５．０２（ＡＢ
型四重線、？、Ｊ＝１４．０Ｈｚ１３−ＣＨ２）、３．
９７（一重線、狙、イソオキサゾール環０ＣＨ３）、３
．９４（一重線、？、ＣＨ２ＣＯ）、３．５６（一重線
、？、７一０ＣＨ３）、３．５０（ＡＢ型四重線、？、
Ｊ＝１７．０Ｈｚ１２−ＣＨ２）製造例８ Ｎ−トシルセフアマイシンＣジベンズヒドリルエステル
５１３ｍ９および（３−メシルオキシイソオキサゾール
ー５−イル）酢酸クロリド４３２ｍ９の′ｌ′７β一〔
（３−ベンゾイルオキシイソオキサゾールー５−イル）
アセトアミド〕−７α−メトキシー３−カルバモイルオ
キシメチルー３−セフエムー４−カルボン酸Ｎ−トシル
セフアマイシンＣジベンズヒドリルエステル７００ｍ９
および（３−ベンゾイルオキシイソオキサゾールー５−
イル）アセチルクロリド５００ｍ９の１，２−ジクロロ
エタン１５ｍ１の溶液にモレキユラーシーブ４Ａ１．５
ｙを加えて油浴中７５℃で加時間かきまぜた。
反応液をセライトを用いてろ過し、沖液に酢酸エチル１
５０ｍ１を加えて重曹水、水で順次洗浄して無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。残留物
を酢酸エチルに溶かし、シリカゲルを用いる分取用薄層
クロマトグラフィーに付し、ベンゼンー酢酸エチル（１
：１）の混合溶剤で展関し、Ｒｆ＝０．４７の部分を酢
酸エチルで抽出した。抽出液より減圧下で溶媒を留去し
て、目的化合物のベンズヒドリルエステル４００ｍ９（
収率、７５％）得た。このエステル体４００ｍ９をジク
ロロメタン２ｍ１およびアニソール０．５ｍＬに溶かし
、氷冷下でトリフルオロ酢酸２ｍ１を滴下し、１時間攪
拌後、減圧下で溶媒を１１３量まで濃縮し、イソプロピ
ルエーテル１００ｍ１を加えて析出沈澱を？取し、さら
にシリカゲルを用いる分取用薄層クロマトグラフィーに
付し、クロロホルム−エタノールー水一酢酸（８：５：
１：１）の混合溶剤で展関してＲｆ＝０．２６の部分を
取り、標題の目的化合物２５０ｍ９（収率、８２％）を
得た。
５０ｍ１を加えて重曹水、水で順次洗浄して無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。残留物
を酢酸エチルに溶かし、シリカゲルを用いる分取用薄層
クロマトグラフィーに付し、ベンゼンー酢酸エチル（１
：１）の混合溶剤で展関し、Ｒｆ＝０．４７の部分を酢
酸エチルで抽出した。抽出液より減圧下で溶媒を留去し
て、目的化合物のベンズヒドリルエステル４００ｍ９（
収率、７５％）得た。このエステル体４００ｍ９をジク
ロロメタン２ｍ１およびアニソール０．５ｍＬに溶かし
、氷冷下でトリフルオロ酢酸２ｍ１を滴下し、１時間攪
拌後、減圧下で溶媒を１１３量まで濃縮し、イソプロピ
ルエーテル１００ｍ１を加えて析出沈澱を？取し、さら
にシリカゲルを用いる分取用薄層クロマトグラフィーに
付し、クロロホルム−エタノールー水一酢酸（８：５：
１：１）の混合溶剤で展関してＲｆ＝０．２６の部分を
取り、標題の目的化合物２５０ｍ９（収率、８２％）を
得た。
赤外線吸収スペクトルｄ−１（ヌジヨール）１７７９（
β−ラクタムＣＯ）核磁気共鳴スペクトルδ（重アセト
ン） ７．６０〜８．４０（多重線、胆、Ｃ６Ｈ５ＣＯ）、６
．７２（一重線、１Ｈ１イソオキサゾール環４−Ｈ）、
５．１６（一重線、１Ｈ１６−Ｈ）、４．９８（ＡＢ型
四重線、？、Ｊ＝１４．０Ｈｚ１３−ＣＨ２）、４．０
８（一重線、？、Ｈ２ＣＯ）、３．５４（一重線、？、
０ＣＨ３）、３．４８（ＡＢ型四重線、？、Ｊ＝１８．
０Ｈｚ１２−ＣＨ２）製造例９ ７β−〔（３−メシルオキシイソオキサゾールー５−イ
ル）アセトアミド〕−７α−メトキシー３−カルバモイ
ルオキシメチルー３−セフエムー４−カルボン酸し、淵
液に酢酸エチル１００ｍ１を加えて重曹水、水で順次洗
浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を
留去した。
β−ラクタムＣＯ）核磁気共鳴スペクトルδ（重アセト
ン） ７．６０〜８．４０（多重線、胆、Ｃ６Ｈ５ＣＯ）、６
．７２（一重線、１Ｈ１イソオキサゾール環４−Ｈ）、
５．１６（一重線、１Ｈ１６−Ｈ）、４．９８（ＡＢ型
四重線、？、Ｊ＝１４．０Ｈｚ１３−ＣＨ２）、４．０
８（一重線、？、Ｈ２ＣＯ）、３．５４（一重線、？、
０ＣＨ３）、３．４８（ＡＢ型四重線、？、Ｊ＝１８．
０Ｈｚ１２−ＣＨ２）製造例９ ７β−〔（３−メシルオキシイソオキサゾールー５−イ
ル）アセトアミド〕−７α−メトキシー３−カルバモイ
ルオキシメチルー３−セフエムー４−カルボン酸し、淵
液に酢酸エチル１００ｍ１を加えて重曹水、水で順次洗
浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を
留去した。
残留物を酢酸エチルに溶かし、シリカゲルを用いる分散
用薄層クロマトグラフィーに付し、ベンゼンー酢酸エチ
ル（１：２）の混合溶剤で展関し、Ｒｆ＝０．４２の部
分を酢酸エチルで抽出した。抽出液より減圧下で溶媒を
留去して目的化合物のベンズヒドリルエステルを７３ｍ
９（収率１９．８％）得た。このエステル体７０ｆｆ１
９をメチレンクロリド２ｍ１およびアニソール０．２ｍ
１に溶かし、氷冷下でトリフルオロ酢酸１ｍ１を滴下し
１時間攪拌後、減圧下て溶媒をＡ量まで濃縮し、イソプ
ロピルエーテル１００ｍｔを加えて析出沈澱を沖取し、
更にシリカゲルを用いる分取用薄層クロマトグラフィー
に付し、クロロホルム−エタノールー酢酸一水（８：５
：１：１）の混合溶剤で展関してＲｆ＝０．１９の部分
を取り、標題の目的化合物２１．６Ｔｎｇ（収率４１．
１％）を得た。
用薄層クロマトグラフィーに付し、ベンゼンー酢酸エチ
ル（１：２）の混合溶剤で展関し、Ｒｆ＝０．４２の部
分を酢酸エチルで抽出した。抽出液より減圧下で溶媒を
留去して目的化合物のベンズヒドリルエステルを７３ｍ
９（収率１９．８％）得た。このエステル体７０ｆｆ１
９をメチレンクロリド２ｍ１およびアニソール０．２ｍ
１に溶かし、氷冷下でトリフルオロ酢酸１ｍ１を滴下し
１時間攪拌後、減圧下て溶媒をＡ量まで濃縮し、イソプ
ロピルエーテル１００ｍｔを加えて析出沈澱を沖取し、
更にシリカゲルを用いる分取用薄層クロマトグラフィー
に付し、クロロホルム−エタノールー酢酸一水（８：５
：１：１）の混合溶剤で展関してＲｆ＝０．１９の部分
を取り、標題の目的化合物２１．６Ｔｎｇ（収率４１．
１％）を得た。
赤外線吸収スペクトルＣｍ−１（ヌジヨール）１７７９
（β−ラクタムＣＯ）核磁気共鳴スペクトルδ（重アセ
トン） ６．５２（一重線、１Ｈ１イソオキサゾール環４−Ｈ）
、５．１２（一重線、１Ｈ１６−Ｈ）、４．９０（ＡＢ
型二重線、？、Ｊ＝１３．０Ｈｚ１３−ＣＨ２）、４．
０７（一重線、？、ＣＨ２ＣＯ）、３．５２（一重線、
胆、ＣＨＧＳＯ２、７−０ＣＨ３、２−ＣＨ２）。
（β−ラクタムＣＯ）核磁気共鳴スペクトルδ（重アセ
トン） ６．５２（一重線、１Ｈ１イソオキサゾール環４−Ｈ）
、５．１２（一重線、１Ｈ１６−Ｈ）、４．９０（ＡＢ
型二重線、？、Ｊ＝１３．０Ｈｚ１３−ＣＨ２）、４．
０７（一重線、？、ＣＨ２ＣＯ）、３．５２（一重線、
胆、ＣＨＧＳＯ２、７−０ＣＨ３、２−ＣＨ２）。
製造例１０７β−〔（３−エタンスルホニルオキシイソ
オキサゾールー５−イル）アセトアミド〕−７αーメト
キシー３−（１−メチルー１Ｈ−テトラゾールー５−イ
ル）チオメチルー３−セフエムー４−カルボン酸３−エ
タンスルホニルオキシイソオキサゾールー５−イル）酢
酸６５０ｍ９をメチレンクロリド７ｍ１に溶かし、五塩
化リン５７７ｍ９を加えて室温で１時間かきまぜた後、
溶剤を減圧下で留去して得た（３−エタンスルホニルオ
キシイソオキサゾールーー５−イル）アセチルクロリド
をメチレンクロリド５ｍ１にとかし、この溶液を７β−
アミノー７α−メトキシー３−（１−メチルー１Ｈ−テ
トラゾールー５−イル）チオメチルー３−セフエムー４
−カルボン酸ベンズヒドリルエステル３００ｍ９およ一
びＮ，Ｎ−ジエチルナニリン２０７７７！９のメチレン
クロリド４ｍ１溶液中に加えた。
オキサゾールー５−イル）アセトアミド〕−７αーメト
キシー３−（１−メチルー１Ｈ−テトラゾールー５−イ
ル）チオメチルー３−セフエムー４−カルボン酸３−エ
タンスルホニルオキシイソオキサゾールー５−イル）酢
酸６５０ｍ９をメチレンクロリド７ｍ１に溶かし、五塩
化リン５７７ｍ９を加えて室温で１時間かきまぜた後、
溶剤を減圧下で留去して得た（３−エタンスルホニルオ
キシイソオキサゾールーー５−イル）アセチルクロリド
をメチレンクロリド５ｍ１にとかし、この溶液を７β−
アミノー７α−メトキシー３−（１−メチルー１Ｈ−テ
トラゾールー５−イル）チオメチルー３−セフエムー４
−カルボン酸ベンズヒドリルエステル３００ｍ９およ一
びＮ，Ｎ−ジエチルナニリン２０７７７！９のメチレン
クロリド４ｍ１溶液中に加えた。
反応液を氷浴中で１時間かきませた後、溶剤を留去し残
留物を酢酸エチルに溶かして希重硫酸カリ水溶液、食塩
水、重曹水、食塩水で順次洗浄して、無水硫酸マグネシ
・ウムて乾燥後、溶剤を留去して残留物を分取用薄層ク
ロマトグラフィーに付し、ベンゼンー酢酸エチル（１：
１）の混合溶剤で展関し、Ｒｆ＝０．６３の部分を酢酸
エチルで抽出した。抽出液より減圧下で溶媒を留去して
目的化合物のベンズヒドリルエステル４２２ｍｇ（収率
１００％）を得た。このエステル体４１０ｍ９をメチレ
ンクロリド４ｍ１およびアニソール０．２Ｔ１Ｌｔにと
かし、氷冷下にトリフルオロ酢酸２ｍ１を加えて１時間
かきまぜた後、イソプロピルエーテル１００ｍ１を加え
て沈澱を枦取し、更に分取用薄層クロマトグラフィーに
付し、ｎ−ブタノールー酢酸一水（４：１：１）の混合
溶剤で展関してＲｆ＝０．３４の部分を取り、標題の化
合物２８０ｍ９（収率８８．０％）を得た。赤外線吸収
スペクトルｄ−１（ヌジヨール）１７８０（β−ラクタ
ムＣＯ）核磁気共鳴スペクトルδ（重アセトン） ６．５６（一重線、１Ｈ１イソオキサゾール環４−Ｈ）
、５．１０（一重線、１Ｈ１６−Ｈ）、４．５７（ＡＢ
型四重線、為、Ｊ＝１３．０Ｈｚ１３−ＣＨ２）、４．
０７（一重線、？、イソオキサゾールー５−ＣＨＬ）、
４．０２（一重線、狙、Ｎ−Ｃ比去３．７１（一重線、
？、２−ＣＨ２）、３．６０（四重線、？、Ｊ＝７．５
Ｈｚ，．ＣＨ３ｑ−ＳＯ２）、３．５２（一重線、狙、
７一０ＣＨ３）、１．５０（三重線、狙、Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ１Ｃ川ＣＨ２−ＳＯ２）。
留物を酢酸エチルに溶かして希重硫酸カリ水溶液、食塩
水、重曹水、食塩水で順次洗浄して、無水硫酸マグネシ
・ウムて乾燥後、溶剤を留去して残留物を分取用薄層ク
ロマトグラフィーに付し、ベンゼンー酢酸エチル（１：
１）の混合溶剤で展関し、Ｒｆ＝０．６３の部分を酢酸
エチルで抽出した。抽出液より減圧下で溶媒を留去して
目的化合物のベンズヒドリルエステル４２２ｍｇ（収率
１００％）を得た。このエステル体４１０ｍ９をメチレ
ンクロリド４ｍ１およびアニソール０．２Ｔ１Ｌｔにと
かし、氷冷下にトリフルオロ酢酸２ｍ１を加えて１時間
かきまぜた後、イソプロピルエーテル１００ｍ１を加え
て沈澱を枦取し、更に分取用薄層クロマトグラフィーに
付し、ｎ−ブタノールー酢酸一水（４：１：１）の混合
溶剤で展関してＲｆ＝０．３４の部分を取り、標題の化
合物２８０ｍ９（収率８８．０％）を得た。赤外線吸収
スペクトルｄ−１（ヌジヨール）１７８０（β−ラクタ
ムＣＯ）核磁気共鳴スペクトルδ（重アセトン） ６．５６（一重線、１Ｈ１イソオキサゾール環４−Ｈ）
、５．１０（一重線、１Ｈ１６−Ｈ）、４．５７（ＡＢ
型四重線、為、Ｊ＝１３．０Ｈｚ１３−ＣＨ２）、４．
０７（一重線、？、イソオキサゾールー５−ＣＨＬ）、
４．０２（一重線、狙、Ｎ−Ｃ比去３．７１（一重線、
？、２−ＣＨ２）、３．６０（四重線、？、Ｊ＝７．５
Ｈｚ，．ＣＨ３ｑ−ＳＯ２）、３．５２（一重線、狙、
７一０ＣＨ３）、１．５０（三重線、狙、Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ１Ｃ川ＣＨ２−ＳＯ２）。
製造例１１
７β−〔（３−ベンゼンスルホニルオキシイソオキサゾ
ールー５−イル）アセトアミド〕−７α−メトキシー３
−（１−メチルー１Ｈ−テトラゾールー５−イル）チオ
メチルー３−セフエムー４−カルボン酸（３−ベンゼン
スルホニルオキシイソオキサゾールー５−イル）酢酸３
００ｍ９をメチレンクロリド４ｍ１に溶かし、五塩化リ
ン２２９ｍｇを加えて室温で１時間半かきませた後、溶
剤を減圧下で留去して得た（３−ベンゼンスルホニルオ
キシイソオキサゾールー５−イル）酢酸クロリドをメチ
レンクロリド３ｍ１に溶かし、この溶液を７β−アミノ
ー７α−メトキシー３−（１−メチルー１Ｈ−テトラゾ
ールー５−イル）チオメチルー３−セフエムー４−カル
ボン酸ベンズヒドリルエステル２６２ｍ９、およびＮ，
Ｎ−ジエチルアニリン１６４ｍ９のメチレンクロリド５
ｍ１溶液中に加えた。
ールー５−イル）アセトアミド〕−７α−メトキシー３
−（１−メチルー１Ｈ−テトラゾールー５−イル）チオ
メチルー３−セフエムー４−カルボン酸（３−ベンゼン
スルホニルオキシイソオキサゾールー５−イル）酢酸３
００ｍ９をメチレンクロリド４ｍ１に溶かし、五塩化リ
ン２２９ｍｇを加えて室温で１時間半かきませた後、溶
剤を減圧下で留去して得た（３−ベンゼンスルホニルオ
キシイソオキサゾールー５−イル）酢酸クロリドをメチ
レンクロリド３ｍ１に溶かし、この溶液を７β−アミノ
ー７α−メトキシー３−（１−メチルー１Ｈ−テトラゾ
ールー５−イル）チオメチルー３−セフエムー４−カル
ボン酸ベンズヒドリルエステル２６２ｍ９、およびＮ，
Ｎ−ジエチルアニリン１６４ｍ９のメチレンクロリド５
ｍ１溶液中に加えた。
反応液を氷浴中て１時間かきまぜた後、溶剤を留去し、
残留物を酢酸エチルに溶かして、希重硫酸カリ水溶液、
食塩水、重曹水、食塩水て順次洗浄して無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、溶剤を留去して目的物のベンズヒドリ
ルエステル３９４ｍｇ（収率１００％）を得た。このエ
ステル３９０ｍ９をメチレンクロリド４ｍ１およびアニ
ソール０．４ｍ１にとかし、氷冷下にトリフルオロ酢酸
２ｍｔを加えて１時間かきまぜた後、イソプロピルエー
テル１００ｍ１を加え沈澱を沖取し、更に分取用薄層ク
ロマトグラフィーに付し、ｎ−ブタノールー酢酸一水（
４：１：１）の混合溶剤で展関してＲｆ＝０．５３の部
分を取り、標題の化合物１８８ｍｇ（収率６１．０％）
を得た。
残留物を酢酸エチルに溶かして、希重硫酸カリ水溶液、
食塩水、重曹水、食塩水て順次洗浄して無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、溶剤を留去して目的物のベンズヒドリ
ルエステル３９４ｍｇ（収率１００％）を得た。このエ
ステル３９０ｍ９をメチレンクロリド４ｍ１およびアニ
ソール０．４ｍ１にとかし、氷冷下にトリフルオロ酢酸
２ｍｔを加えて１時間かきまぜた後、イソプロピルエー
テル１００ｍ１を加え沈澱を沖取し、更に分取用薄層ク
ロマトグラフィーに付し、ｎ−ブタノールー酢酸一水（
４：１：１）の混合溶剤で展関してＲｆ＝０．５３の部
分を取り、標題の化合物１８８ｍｇ（収率６１．０％）
を得た。
赤外線吸収スペクトルｃ『１（ヌジヨール）１７７９（
β−ラクタムＣＯ）核磁気共鳴スペクトルδ（重アセト
ン） ８．２０〜７．７０（多重線、駅、Ｃ６川ョーＳＯ２）
、６．４６（一重線、１Ｈ１イソオキサゾール環４−Ｈ
）、５．１８（一重線、１Ｈ、６−Ｈ）、４．５２（一
重線、２Ｈ、３−ＣＨ２）、４．０６（一重線、胆、−
Ｃ川、９ちＣＯ）、３．７６（一重線、？、２−Ｃ山）
、３．５７（一重線、４、７一０ＣＨ３）。
β−ラクタムＣＯ）核磁気共鳴スペクトルδ（重アセト
ン） ８．２０〜７．７０（多重線、駅、Ｃ６川ョーＳＯ２）
、６．４６（一重線、１Ｈ１イソオキサゾール環４−Ｈ
）、５．１８（一重線、１Ｈ、６−Ｈ）、４．５２（一
重線、２Ｈ、３−ＣＨ２）、４．０６（一重線、胆、−
Ｃ川、９ちＣＯ）、３．７６（一重線、？、２−Ｃ山）
、３．５７（一重線、４、７一０ＣＨ３）。
製造例１２
７β−〔（４−クロロー３−メシルオキシイソオキサゾ
ールー５−イル）アセトアミド〕−７α−メトキシー３
−（１−メチルー１Ｈ−テトラゾールー５−イル）チオ
メチルー３−セフエムー４−カルボン酸（４−クロロー
３−メシルオキシイソオキサゾールー５−イル）酢酸６
６２ｍ９をメチレンクロリド５ｍ１に溶かし、五塩化リ
ン４５０ｍｇを加えて室温で１時間かきまぜた後、溶剤
を減圧下で留去して得た（４−クロロー３−メシルオキ
シイソオキサゾールー５−イル）アセチルクロリドをメ
チレンクロリド２ｍ１に溶かし、この溶液を７β−アミ
ノー７α−メトキシー３−（１−メチルー１Ｈ−テトラ
ゾールー５−イル）チオメチルー３−セフエムー４−カ
ルボン酸ベンズヒドリルエステル４００ｍｇおよびＮ，
Ｎ−ジエチルアニリン３２０ｍ９のメチレンクロリド５
ｍ１溶液中に加えた。
ールー５−イル）アセトアミド〕−７α−メトキシー３
−（１−メチルー１Ｈ−テトラゾールー５−イル）チオ
メチルー３−セフエムー４−カルボン酸（４−クロロー
３−メシルオキシイソオキサゾールー５−イル）酢酸６
６２ｍ９をメチレンクロリド５ｍ１に溶かし、五塩化リ
ン４５０ｍｇを加えて室温で１時間かきまぜた後、溶剤
を減圧下で留去して得た（４−クロロー３−メシルオキ
シイソオキサゾールー５−イル）アセチルクロリドをメ
チレンクロリド２ｍ１に溶かし、この溶液を７β−アミ
ノー７α−メトキシー３−（１−メチルー１Ｈ−テトラ
ゾールー５−イル）チオメチルー３−セフエムー４−カ
ルボン酸ベンズヒドリルエステル４００ｍｇおよびＮ，
Ｎ−ジエチルアニリン３２０ｍ９のメチレンクロリド５
ｍ１溶液中に加えた。
反応液を氷浴中て４紛間かきませた後、溶剤を留去して
残留物を酢酸エチルに溶かし、希重硫酸カリ水溶液、食
塩水、重曹水、食塩水て順次洗浄して無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、溶剤を留去し残留物をシリカゲルによる
分取用薄層クロマトグラフィーに付し、ベンゼンニ酢酸
エチル（１：１）の混合溶剤て展関してＲｆ＝０．６０
の部分を取り出して、目的化合物のベンズヒドリルエス
テル４８０ｍ９（収率８２．６％）を得た。このエステ
ル体４２４ｍ９をメチレンクロリド２ｍ１およびアニソ
ール０．４ｍ１に溶かし、氷冷下にトリフルオロ酢酸２
ｍ１を加えて４紛間かきまぜた後、イソプロピルエーテ
ル１００ｍ１を加えて沈澱を戸取し、更に分取用クロマ
トグラフィーに付しクロロホルム−エタノールー酢酸一
水（８：５：１：１）の混合溶剤で展関してＲｆ＝０．
５０の部分を取り、標題の化合物１９３ｍ９（収率５８
．３％）を得た。
残留物を酢酸エチルに溶かし、希重硫酸カリ水溶液、食
塩水、重曹水、食塩水て順次洗浄して無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、溶剤を留去し残留物をシリカゲルによる
分取用薄層クロマトグラフィーに付し、ベンゼンニ酢酸
エチル（１：１）の混合溶剤て展関してＲｆ＝０．６０
の部分を取り出して、目的化合物のベンズヒドリルエス
テル４８０ｍ９（収率８２．６％）を得た。このエステ
ル体４２４ｍ９をメチレンクロリド２ｍ１およびアニソ
ール０．４ｍ１に溶かし、氷冷下にトリフルオロ酢酸２
ｍ１を加えて４紛間かきまぜた後、イソプロピルエーテ
ル１００ｍ１を加えて沈澱を戸取し、更に分取用クロマ
トグラフィーに付しクロロホルム−エタノールー酢酸一
水（８：５：１：１）の混合溶剤で展関してＲｆ＝０．
５０の部分を取り、標題の化合物１９３ｍ９（収率５８
．３％）を得た。
赤外線吸収スペクトルｏ−１（ヌジヨール）１７８０（
β−ラクタムＣＯ）核磁気共鳴スペクトルδ（重アセト
ン） ５．１４（一重線、１Ｈ１６−Ｈ）、４．４９（一重線
、？、３−ＣＨ２）、４．１８（一重線、？、Ｃ川ＣＯ
）、４．０２（一重線、狙、Ｎ−ＣＨ３）、３．６７（
一重線、駈、２−ＣＨ２、７一０ＣＨ３）、３．５７（
一重線、狙、Ｃ川−ＳＯ２）。
β−ラクタムＣＯ）核磁気共鳴スペクトルδ（重アセト
ン） ５．１４（一重線、１Ｈ１６−Ｈ）、４．４９（一重線
、？、３−ＣＨ２）、４．１８（一重線、？、Ｃ川ＣＯ
）、４．０２（一重線、狙、Ｎ−ＣＨ３）、３．６７（
一重線、駈、２−ＣＨ２、７一０ＣＨ３）、３．５７（
一重線、狙、Ｃ川−ＳＯ２）。
製造例１３
７β−〔（４−クロロー３−ヒドロキシイソオキサゾー
ルー５−イル）アセトアミド〕−７α−メトキシー３−
（１−メチルー１Ｈ−テトラゾールー５−イル）チオメ
チルー３−セフエムー４−カルボン酸製造例１２で得た
７β−〔（４−クロロー３−メシルオキシイソオキサゾ
ールー５−イル）アセトアミド〕−７α−メトキシー３
−（１−メチルー１Ｈ−テトラゾールー５−イル）チオ
メチルー３−セフエムー４−カルボン酸６０ｍ９の飽和
重曹水１ｍ１溶液を室温で３吟かきまぜた後、へ塩酸て
ＰＨ２．Ｏに調整し、酢酸エチル１０ｍｔで３回抽出後
、酢酸エチル層を水洗し、次いで無水硫酸マグネシウム
で乾燥して減圧下で溶媒を留去した。
ルー５−イル）アセトアミド〕−７α−メトキシー３−
（１−メチルー１Ｈ−テトラゾールー５−イル）チオメ
チルー３−セフエムー４−カルボン酸製造例１２で得た
７β−〔（４−クロロー３−メシルオキシイソオキサゾ
ールー５−イル）アセトアミド〕−７α−メトキシー３
−（１−メチルー１Ｈ−テトラゾールー５−イル）チオ
メチルー３−セフエムー４−カルボン酸６０ｍ９の飽和
重曹水１ｍ１溶液を室温で３吟かきまぜた後、へ塩酸て
ＰＨ２．Ｏに調整し、酢酸エチル１０ｍｔで３回抽出後
、酢酸エチル層を水洗し、次いで無水硫酸マグネシウム
で乾燥して減圧下で溶媒を留去した。
残留物を分散用薄層クロマトグラフィーに付し、クロロ
ホルム−エタノールー酢酸一水（８：５：１：１）を展
開溶剤としてＲｆ＝０．２２の部分を取ると、標題の目
的化合物を４１ｍ９（収率７８．８％）得た。赤外線吸
収スペクトルｄ−１（ヌジヨール）１７７９（β−ラク
タムＣＯ）核磁気共鳴スペクトルδ（重アセトン） ５．１４（一重線、１Ｈ１６−Ｈ）、４．５０（一重線
、硅、３−ＣＨ２）、４．０４（一重線、狙、Ｎ−ＣＨ
３）、３．９８（一重線、？、Ｃ川９０）、３．７２（
一重線、？、２−ＣＨ２）、３．５４（一重線、狙、７
一０ＣＨ３）。
ホルム−エタノールー酢酸一水（８：５：１：１）を展
開溶剤としてＲｆ＝０．２２の部分を取ると、標題の目
的化合物を４１ｍ９（収率７８．８％）得た。赤外線吸
収スペクトルｄ−１（ヌジヨール）１７７９（β−ラク
タムＣＯ）核磁気共鳴スペクトルδ（重アセトン） ５．１４（一重線、１Ｈ１６−Ｈ）、４．５０（一重線
、硅、３−ＣＨ２）、４．０４（一重線、狙、Ｎ−ＣＨ
３）、３．９８（一重線、？、Ｃ川９０）、３．７２（
一重線、？、２−ＣＨ２）、３．５４（一重線、狙、７
一０ＣＨ３）。
製造例１４
７β−〔（４−ブロモー３−メシルオキシイソオキサゾ
ールー５−イル）アセトアミド〕−７α−メトキシー３
−（１−メチルー１Ｈ−テトラゾールー５−イル）チオ
メチルー３−セフエムー４−カルボン酸（４−ブロモー
３−メシルオキシイソオキサゾールー５−イル）酢酸３
００ＴｒＬｇをメチレンクロリド５ｍ１に溶かし、五塩
化リン２０８Ｔｎｇを加えて室温で１時間かきまぜて得
た（４−ブロモー３−メシルオキシイソオキサゾールー
５−イル）アセチルクロリドをメチレンクロリド２ｍ１
に溶かし、この溶液を７β−アミノー７α−メトキシー
３−（１−メチルー１Ｈ−テトラゾールー５−イル）チ
オメチルー３−セフエムー４−カルボン酸ベンズヒドリ
ルエステル４００ｍｇ、およびＮ，Ｎ−ジエチルアニリ
ン１４９ｍ９のメチレンクロリド４ｍ１溶液中に加えた
。
ールー５−イル）アセトアミド〕−７α−メトキシー３
−（１−メチルー１Ｈ−テトラゾールー５−イル）チオ
メチルー３−セフエムー４−カルボン酸（４−ブロモー
３−メシルオキシイソオキサゾールー５−イル）酢酸３
００ＴｒＬｇをメチレンクロリド５ｍ１に溶かし、五塩
化リン２０８Ｔｎｇを加えて室温で１時間かきまぜて得
た（４−ブロモー３−メシルオキシイソオキサゾールー
５−イル）アセチルクロリドをメチレンクロリド２ｍ１
に溶かし、この溶液を７β−アミノー７α−メトキシー
３−（１−メチルー１Ｈ−テトラゾールー５−イル）チ
オメチルー３−セフエムー４−カルボン酸ベンズヒドリ
ルエステル４００ｍｇ、およびＮ，Ｎ−ジエチルアニリ
ン１４９ｍ９のメチレンクロリド４ｍ１溶液中に加えた
。
反応液を氷浴中で１時間かきまぜた後、溶剤を留去し、
残留物を酢酸エチルに溶かして希重硫酸カリ水溶液、食
塩水、重曹水、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、溶剤を留去して残留物を分取用薄層クロ
マトグラフィーに付し、ベンゼンニ酢酸エチル（１：１
）の混合溶剤で展関してＲｆ＝０．５２の部分を取り出
し、目的化合物のベンズヒドリルエステル５３２ｍ９（
収率８６．８％）を得た。このエステル体４７７Ｔｎｇ
をメチレンクロリド２．５ｍｔおよびアニソール０．５
ｍｔに溶かし、氷冷下にトリフルオロ酢酸２．５ｍ１を
加えて１時間かきまぜた後、イソプロピルエーテル１０
０７７！ｌを加えて沈澱を枦取し、更に分取用クロマト
グラフィーに付しクロロホルム−エタノールー酢酸一水
（８：５：１：１）の混合溶剤で展関してＲｆ＝０．４
６の部分を取り、標題の化合物３１１ｍ９（収率８２．
３％）得た。
残留物を酢酸エチルに溶かして希重硫酸カリ水溶液、食
塩水、重曹水、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、溶剤を留去して残留物を分取用薄層クロ
マトグラフィーに付し、ベンゼンニ酢酸エチル（１：１
）の混合溶剤で展関してＲｆ＝０．５２の部分を取り出
し、目的化合物のベンズヒドリルエステル５３２ｍ９（
収率８６．８％）を得た。このエステル体４７７Ｔｎｇ
をメチレンクロリド２．５ｍｔおよびアニソール０．５
ｍｔに溶かし、氷冷下にトリフルオロ酢酸２．５ｍ１を
加えて１時間かきまぜた後、イソプロピルエーテル１０
０７７！ｌを加えて沈澱を枦取し、更に分取用クロマト
グラフィーに付しクロロホルム−エタノールー酢酸一水
（８：５：１：１）の混合溶剤で展関してＲｆ＝０．４
６の部分を取り、標題の化合物３１１ｍ９（収率８２．
３％）得た。
赤外線吸収スペクトルｄ−１（ヌジヨール）１７７９（
β−ラクタムＣＯ）核磁気共鳴スペクトルδ（重アセト
ン） ５．１９（一重線、１Ｈ１６−Ｈ）、４．４３（ＡＢ型
四重線、州、Ｊ＝１３．０Ｈｚ１３−ＣＨ２）、４．１
３（一重線、？、Ｃ比？０）、４．００（一重線、狙、
Ｎ一ＣＨ３）、３．６２（一重線、駈、７一０ＣＨ３、
２−ＣＨ２）、３．５２（一重線、狙、Ｃ？−ＳＯ２）
。
β−ラクタムＣＯ）核磁気共鳴スペクトルδ（重アセト
ン） ５．１９（一重線、１Ｈ１６−Ｈ）、４．４３（ＡＢ型
四重線、州、Ｊ＝１３．０Ｈｚ１３−ＣＨ２）、４．１
３（一重線、？、Ｃ比？０）、４．００（一重線、狙、
Ｎ一ＣＨ３）、３．６２（一重線、駈、７一０ＣＨ３、
２−ＣＨ２）、３．５２（一重線、狙、Ｃ？−ＳＯ２）
。
製造例１５７β−〔（４−ブロモー３−ヒドロキシイソ
オキサゾールー５−イル）アセトアミド〕−７αーメト
キシー３−（１−メチルー１Ｈ−テトラゾールー５−イ
ル）チオメチルー３−セフエムー４−カルボン酸製造例
１４で得た７β−〔（４−ブロモー３−メシルオキシイ
ソオキサゾールー５−イル）アセトアミド〕−７α−メ
トキシー３−（１−メチルー１Ｈ−テトラゾールー５−
イル）チオメチルー３−セフエムー４−カルボン酸１０
０７７１９の飽和重曹水２ｍ１溶液を室温で２０分かき
まぜた後、へ塩酸でＰＨ＝２．０に調整し酢酸エチル１
０ｗＬ１で３回抽出後、酢酸エチル層を水洗し、次いで
無水硫酸マグネシウムて乾燥して減圧下て溶媒を留去し
た。
オキサゾールー５−イル）アセトアミド〕−７αーメト
キシー３−（１−メチルー１Ｈ−テトラゾールー５−イ
ル）チオメチルー３−セフエムー４−カルボン酸製造例
１４で得た７β−〔（４−ブロモー３−メシルオキシイ
ソオキサゾールー５−イル）アセトアミド〕−７α−メ
トキシー３−（１−メチルー１Ｈ−テトラゾールー５−
イル）チオメチルー３−セフエムー４−カルボン酸１０
０７７１９の飽和重曹水２ｍ１溶液を室温で２０分かき
まぜた後、へ塩酸でＰＨ＝２．０に調整し酢酸エチル１
０ｗＬ１で３回抽出後、酢酸エチル層を水洗し、次いで
無水硫酸マグネシウムて乾燥して減圧下て溶媒を留去し
た。
残留物ノを分取用薄層クロマトグラフィーに付し、クロ
ロホルム−エタノールー酢酸一水（８：５：１：１）を
展開溶剤としてＲｆ＝０．３０の部分を取ると、標題の
目的化合物８０ｍ９（収率９１％）を得た。赤外線吸収
スペクトルＣ７ｌ−１（ヌジヨール）１７８０（β−ラ
クタムＣＯ）核磁気共鳴スペクトルδ（重アセトン） ５．０８（一重線、１Ｈ１６−Ｈ）、４．４２（一重線
、？、３−ＣＨ２）、４．００（一重線、狙、Ｎ−ＣＨ
３）、３．９６（一重線、？、ＣＨＣＯ）、３．６９（
一重線、？、２−ＣＨ２）、３．５２（一重線、狙、７
一０ＣＨ３）。
ロホルム−エタノールー酢酸一水（８：５：１：１）を
展開溶剤としてＲｆ＝０．３０の部分を取ると、標題の
目的化合物８０ｍ９（収率９１％）を得た。赤外線吸収
スペクトルＣ７ｌ−１（ヌジヨール）１７８０（β−ラ
クタムＣＯ）核磁気共鳴スペクトルδ（重アセトン） ５．０８（一重線、１Ｈ１６−Ｈ）、４．４２（一重線
、？、３−ＣＨ２）、４．００（一重線、狙、Ｎ−ＣＨ
３）、３．９６（一重線、？、ＣＨＣＯ）、３．６９（
一重線、？、２−ＣＨ２）、３．５２（一重線、狙、７
一０ＣＨ３）。
製造例１６
７β−〔（４−ヨードー３−メシルオキシイソオキサゾ
ールー５−イル）アセトアミド〕−７α−メトキシー３
−（１−メチルー１Ｈ−テトラゾールー５−イル）チオ
メチルー３−セフエムー４−カルボン酸（４−ヨードー
３−メシルオキシイソオキサゾールー５−イル）酢酸３
５０ｍ９（１ＴｒＬｍ０１）をメチレンクロリド１０ｍ
１に溶かし、氷冷下に五塩化リン２０８ｍ９を加えて１
時間攪拌し、溶媒を留去して得た（４−ヨードー３−メ
シルオキシイソオキサゾールー５−イル）アセチルクロ
リドをメチレンク電Ｊド１０ｍ１に溶かし、この溶液を
７β−アミノー７α−メトキシー３−（１−メチルー１
Ｈ−テトラゾールー５−イル）チオメチルー３−セフエ
ムー４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル４２０ＷＬ
９、およびＮ，Ｎ−ジエチルアニリン１４９ｍｇのメチ
レンクロリド１０ｍ１溶液中に加えた。
ールー５−イル）アセトアミド〕−７α−メトキシー３
−（１−メチルー１Ｈ−テトラゾールー５−イル）チオ
メチルー３−セフエムー４−カルボン酸（４−ヨードー
３−メシルオキシイソオキサゾールー５−イル）酢酸３
５０ｍ９（１ＴｒＬｍ０１）をメチレンクロリド１０ｍ
１に溶かし、氷冷下に五塩化リン２０８ｍ９を加えて１
時間攪拌し、溶媒を留去して得た（４−ヨードー３−メ
シルオキシイソオキサゾールー５−イル）アセチルクロ
リドをメチレンク電Ｊド１０ｍ１に溶かし、この溶液を
７β−アミノー７α−メトキシー３−（１−メチルー１
Ｈ−テトラゾールー５−イル）チオメチルー３−セフエ
ムー４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル４２０ＷＬ
９、およびＮ，Ｎ−ジエチルアニリン１４９ｍｇのメチ
レンクロリド１０ｍ１溶液中に加えた。
反応液を氷浴中で１時間かきまぜた後、溶剤を留去し、
残留物を酢酸エチルに溶かして食塩水で洗浄後、乾燥．
し溶媒を留去して、目的化合物のベンズヒドリルエステ
ル６８０ｍｇ（収率１００％）を得た。このエステル体
６８０ｍ９をメチレンクロリド２ｍｔおよびアニソール
１ｍ１に溶かし、氷冷下にトリフルオロ酢酸２ｍ１を加
えて１．５時間攪拌後、イソプ．口ビルエーテル１００
ｍ１を加えて得た沈澱をｐ取し、乾燥して標題の化合物
５５０ｍ９（収率１００％）を得た。赤外線吸収スペク
トルｏ−１（ヌジヨール）１７７５（β−ラクタムＣＯ
）核磁気共鳴スペクトルδ（重アセトン） ５．０１（一重線、１Ｈ１６−Ｈ）、 ４．３５（，ＡＢ型四重線、？、Ｊ＝１３．０Ｈｚ１３
一ＣＨ２）、４．０６（一重線、？、ＣＵ２ＣＯＯ）、
３．９２（一重線、？、Ｎ−ＣＨ３）、 ３．５９（一重線、？、２−ＣＨ２）、 ３．５２（一重線、狙、０ＣＨ３）、 ３．４７（一重線、狙、ＣＨ３ＳＯ３−）製造例１７ ７β−〔（３−ヒドロキシー４−ヨードイソオキサゾー
ルー５−イル）アセトアミド〕−７αーメトキシー３−
（１−メチルー１Ｈ−テトラゾールー５−イル）チオメ
チルー３−セフエムー４−カルボン酸製造例１６で得た
７β−〔（４−ヨードー３−メシルオキシイソオキサゾ
ールー５−イル）アセトアミド〕−７α−メトキシー３
−（１−メチルー１Ｈ−テトラゾールー５−イル）チオ
メチルー３一セフエムー４−カルボン酸２５０ｍ９のア
セトン５ｍ１および水５ｍ１溶液に１規定アンモニア水
を加えてＰＨ９に保つて室温にて４時間攪拌した。
残留物を酢酸エチルに溶かして食塩水で洗浄後、乾燥．
し溶媒を留去して、目的化合物のベンズヒドリルエステ
ル６８０ｍｇ（収率１００％）を得た。このエステル体
６８０ｍ９をメチレンクロリド２ｍｔおよびアニソール
１ｍ１に溶かし、氷冷下にトリフルオロ酢酸２ｍ１を加
えて１．５時間攪拌後、イソプ．口ビルエーテル１００
ｍ１を加えて得た沈澱をｐ取し、乾燥して標題の化合物
５５０ｍ９（収率１００％）を得た。赤外線吸収スペク
トルｏ−１（ヌジヨール）１７７５（β−ラクタムＣＯ
）核磁気共鳴スペクトルδ（重アセトン） ５．０１（一重線、１Ｈ１６−Ｈ）、 ４．３５（，ＡＢ型四重線、？、Ｊ＝１３．０Ｈｚ１３
一ＣＨ２）、４．０６（一重線、？、ＣＵ２ＣＯＯ）、
３．９２（一重線、？、Ｎ−ＣＨ３）、 ３．５９（一重線、？、２−ＣＨ２）、 ３．５２（一重線、狙、０ＣＨ３）、 ３．４７（一重線、狙、ＣＨ３ＳＯ３−）製造例１７ ７β−〔（３−ヒドロキシー４−ヨードイソオキサゾー
ルー５−イル）アセトアミド〕−７αーメトキシー３−
（１−メチルー１Ｈ−テトラゾールー５−イル）チオメ
チルー３−セフエムー４−カルボン酸製造例１６で得た
７β−〔（４−ヨードー３−メシルオキシイソオキサゾ
ールー５−イル）アセトアミド〕−７α−メトキシー３
−（１−メチルー１Ｈ−テトラゾールー５−イル）チオ
メチルー３一セフエムー４−カルボン酸２５０ｍ９のア
セトン５ｍ１および水５ｍ１溶液に１規定アンモニア水
を加えてＰＨ９に保つて室温にて４時間攪拌した。
希塩酸でＰＨを７とした後、アセトンを留去して得た水
溶液を希塩酸でＰＨ２として酢酸エチルで抽出した。抽
出液を乾燥後、溶媒を留去して、標題の目的化合物１４
０ｍ９（収率６３％）を得た。赤外線吸収スペクトルｏ
−１（ヌジヨール）１７７５（β−ラクタムＣＯ）核磁
気共鳴スペクトルδ（重アセトン） ４．９９（一重線、１Ｈ１６−Ｈ）、４．３３（ＡＢ型
四重線、？、３−ＣＨ２）、３．９２（一重線、？、Ｎ
一ＣＨ３）、３．８６（一重線、？、Ｃ社？１）、３．
５８（一重線、？、２−ＣＨ２）、３．４８（一重線、
狙、０ＣＨ３）製剤例 滅菌７β−〔（３−メシルオキシイソオキサゾールー５
−イル）アセトアミド〕−７α−メトキシー３−（１−
メチルー１Ｈ−テトラゾールー５ーイル）チオメチルー
３−セフエムー４−カルボン酸ナトリウム塩２５０ｍ９
を含有するようにバイアルに無菌的に分配し、密封して
水分およびバクテリアを除去した。
溶液を希塩酸でＰＨ２として酢酸エチルで抽出した。抽
出液を乾燥後、溶媒を留去して、標題の目的化合物１４
０ｍ９（収率６３％）を得た。赤外線吸収スペクトルｏ
−１（ヌジヨール）１７７５（β−ラクタムＣＯ）核磁
気共鳴スペクトルδ（重アセトン） ４．９９（一重線、１Ｈ１６−Ｈ）、４．３３（ＡＢ型
四重線、？、３−ＣＨ２）、３．９２（一重線、？、Ｎ
一ＣＨ３）、３．８６（一重線、？、Ｃ社？１）、３．
５８（一重線、？、２−ＣＨ２）、３．４８（一重線、
狙、０ＣＨ３）製剤例 滅菌７β−〔（３−メシルオキシイソオキサゾールー５
−イル）アセトアミド〕−７α−メトキシー３−（１−
メチルー１Ｈ−テトラゾールー５ーイル）チオメチルー
３−セフエムー４−カルボン酸ナトリウム塩２５０ｍ９
を含有するようにバイアルに無菌的に分配し、密封して
水分およびバクテリアを除去した。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は水酸基、アルコキシ基、アシルオキシ
基またはスルホン酸残基を示し、Ｒ＾２は水素原子、ア
ルキル基またはハロゲン原子を示し、Ｒ＾３は水素原子
、アセトキシ基、カルバモイルオキシ基または複素環チ
オ基を示す。 ）を有する７−メトキシセフアロスポリン化合物及びそ
の薬理上許容される塩。２ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾３は水素原子、アセトキシ基、カルバモイ
ルオキシ基または複素環チオ基を示し、Ｍはカルボキシ
ル基の保護基または塩を形成する基を示す。 ）を有する化合物に一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は水酸基、アルコキシ基、アシルオキシ
基またはスルホン酸残基を示し、Ｒ＾２は水素原子、ア
ルキル基またはハロゲン原子を示し、Ｘはハロゲン原子
を示す。 ）を有する酸ハライドを反応させ、次いで必要ならばカ
ルボキシル基の保護基を除去し、さらにＲ＾１がアシル
オキシ基である時には所望に応じてこれを水酸基に変換
することを特徴とする▲数式、化学式、表等があります
▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は前述したものと
同意義を示す。 ）を有する７−メトキシセフアロスポリン化合物及びそ
の薬理上許容される塩の製法。 ３ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるセフアマイシンＣのアミノ基およびカルボキ
シル基を保護した後、モレキユラーシーブまたはシリル
化剤の存在下で一般式▲数式、化学式、表等があります
▼ （式中、Ｒ＾１は水酸基、アルコキシ基、アシルオキシ
基またはスルホン酸残基を示し、Ｒ＾２は水素原子、ア
ルキル基またはハロゲン原子を示し、Ａはアセトキシ基
またはカルバモイルオキシ基を示す。 ）を有する化合物またはその塩類に一般式 Ｒ＾３′ＳＨ （式中、Ｒ＾３′は複素環基を示す。 ）を有する複素環チオールまたはそのアルカリ金属塩を
反応させることを特徴とする一般式▲数式、化学式、表
等があります▼ （式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は前述したものと同意義を
示し、Ｒ＾３′は複素環基を示す。 ）を有する７−メトキシセフアロスポリン化合物及びそ
の薬理上許容される塩の製法。 ４ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は水酸基、アルコキシ基、アシルオキシ
基またはスルホン酸残基を示し、Ｒ＾２は水素原子、ア
ルキル基またはハロゲン原子を示し、Ｘはハロゲン原子
を示す。 ）を有する酸ハライドを反応させ、カルボキシル基の保
護基を除去することを特徴とする一般式▲数式、化学式
、表等があります▼（式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は前述
したものと同意義を示す）を有する７−メトキシセフア
ロスポリン化合物及びその薬理上許容される塩の製造法
。 ５ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は水酸基、アルコキシ基、アシルオキシ
基またはスルホン酸残基を示し、Ｒ＾２は水素原子、ア
ルキル基またはハロゲン原子を示し、Ｒ＾３は水素原子
、アセトキシ基、カルバモイルオキシ基または複素環チ
オ基を示す。 ）を有する７−メトキシセフアロスポリン化合物及びそ
の薬理上許容される塩を主成分とする抗菌剤。
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP53042360A JPS6052713B2 (ja) | 1978-04-11 | 1978-04-11 | ７−メトキシセフアロスポリン化合物、その製法及びその化合物を主成分とする抗菌剤 |
| US06/028,707 US4247548A (en) | 1978-04-11 | 1979-04-10 | 7α-Methoxycephalosporin derivatives and their pharmaceutical compositions having antibacterial activity |
| ES479570A ES479570A1 (es) | 1978-04-11 | 1979-04-11 | Un procedimiento para la preparacion de derivaciones 7 &-me-toxicefalosporina. |
| NL7902863A NL7902863A (nl) | 1978-04-11 | 1979-04-11 | 7alpha-methoxycefalosporine verbindingen, hun gebruik en bereiding. |
| GB7912861A GB2018247B (en) | 1978-04-11 | 1979-04-11 | 7 methoxycephalosporin derivatives their use and preparation |
| FR7909148A FR2422667A1 (fr) | 1978-04-11 | 1979-04-11 | Derives de 7a-methoxycephalosporine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
| DE19792914843 DE2914843A1 (de) | 1978-04-11 | 1979-04-11 | 7 alpha -methoxycephalosporin-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP53042360A JPS6052713B2 (ja) | 1978-04-11 | 1978-04-11 | ７−メトキシセフアロスポリン化合物、その製法及びその化合物を主成分とする抗菌剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS54138590A JPS54138590A (en) | 1979-10-27 |
| JPS6052713B2 true JPS6052713B2 (ja) | 1985-11-20 |
Family
ID=12633858
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP53042360A Expired JPS6052713B2 (ja) | 1978-04-11 | 1978-04-11 | ７−メトキシセフアロスポリン化合物、その製法及びその化合物を主成分とする抗菌剤 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4247548A (ja) |
| JP (1) | JPS6052713B2 (ja) |
| DE (1) | DE2914843A1 (ja) |
| ES (1) | ES479570A1 (ja) |
| FR (1) | FR2422667A1 (ja) |
| GB (1) | GB2018247B (ja) |
| NL (1) | NL7902863A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0282123U (ja) * | 1988-12-09 | 1990-06-25 |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5793968A (en) * | 1980-11-11 | 1982-06-11 | Sankyo Co Ltd | Carbamic acid ester and insecticide containing the same |
| US4394504A (en) | 1981-10-07 | 1983-07-19 | American Home Products Corporation | Cephalosporin derivatives |
| US4562187A (en) * | 1985-01-22 | 1985-12-31 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | (Isoxazol-3-yl)arylmethanones, compositions and pharmaceutical use |
| US5656573A (en) * | 1989-09-11 | 1997-08-12 | Rhone-Poulenc Agriculture Ltd. | Herbicidal 4-substituted isoxazoles |
| US5747424A (en) * | 1989-09-11 | 1998-05-05 | Rhone-Poulenc Agriculture Ltd. | Herbicidal 4-substituted isoxazol |
| GB9017539D0 (en) * | 1990-08-10 | 1990-09-26 | Rhone Poulenc Agriculture | New compositions of matter |
| US5650533A (en) * | 1989-09-11 | 1997-07-22 | Rhone-Poulenc Agriculture Ltd. | Intermediates to herbicidal 4-substituted isoxazoles |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1348985A (en) * | 1970-06-16 | 1974-03-27 | Merck & Co Inc | Esters of cephalosporin compounds |
| GB1364453A (en) * | 1970-11-06 | 1974-08-21 | Gist Brocades Nv | Penicillanic and cepholosporanic acid derivatives |
| US4010264A (en) * | 1970-11-06 | 1977-03-01 | Koninklijke Nederlandsche Gist-En Spiritusfabriek N.V. | 7-[3-Substituted isoxazol-5-yl]-acetamido-cephalosporanic acids and their anti-bacterial use |
| NL7402778A (ja) * | 1973-03-02 | 1974-09-04 | ||
| GB1449420A (en) * | 1973-11-26 | 1976-09-15 | Sankyo Co | 7alpha-methoxycephalosporing derivatives |
| US3960845A (en) * | 1974-03-22 | 1976-06-01 | Sankyo Company Limited | Process for preparing 7β-acylamino-7α-alkoxycephalosporins or 6β-acylamino-6α-alkoxypenicillins |
| JPS5165789A (en) * | 1974-11-30 | 1976-06-07 | Sankyo Co | 77 metokishisefuarosuhorinkagobutsuno seiho |
-
1978
- 1978-04-11 JP JP53042360A patent/JPS6052713B2/ja not_active Expired
-
1979
- 1979-04-10 US US06/028,707 patent/US4247548A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-04-11 GB GB7912861A patent/GB2018247B/en not_active Expired
- 1979-04-11 ES ES479570A patent/ES479570A1/es not_active Expired
- 1979-04-11 DE DE19792914843 patent/DE2914843A1/de not_active Withdrawn
- 1979-04-11 NL NL7902863A patent/NL7902863A/xx not_active Application Discontinuation
- 1979-04-11 FR FR7909148A patent/FR2422667A1/fr active Granted
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0282123U (ja) * | 1988-12-09 | 1990-06-25 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES479570A1 (es) | 1979-12-01 |
| JPS54138590A (en) | 1979-10-27 |
| DE2914843A1 (de) | 1979-10-18 |
| GB2018247B (en) | 1982-09-02 |
| NL7902863A (nl) | 1979-10-15 |
| GB2018247A (en) | 1979-10-17 |
| FR2422667B1 (ja) | 1982-12-03 |
| US4247548A (en) | 1981-01-27 |
| FR2422667A1 (fr) | 1979-11-09 |
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