JPH0255435B2 - - Google Patents

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JPH0255435B2
JPH0255435B2 JP55008868A JP886880A JPH0255435B2 JP H0255435 B2 JPH0255435 B2 JP H0255435B2 JP 55008868 A JP55008868 A JP 55008868A JP 886880 A JP886880 A JP 886880A JP H0255435 B2 JPH0255435 B2 JP H0255435B2
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JP
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formula
group
compound
acid
acetoxymethyl
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JP55008868A
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JPS55105693A (en
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Binyo Misheru
Eemu Rune
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Sanofi Aventis France
Original Assignee
Roussel Uclaf SA
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Publication date
Application filed by Roussel Uclaf SA filed Critical Roussel Uclaf SA
Publication of JPS55105693A publication Critical patent/JPS55105693A/ja
Publication of JPH0255435B2 publication Critical patent/JPH0255435B2/ja
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/587—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with aliphatic hydrocarbon radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms, said aliphatic radicals being substituted in the alpha-position to the ring by a hetero atom, e.g. with m >= 0, Z being a singly or a doubly bound hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

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  • Organic Chemistry (AREA)
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  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
本発明は、第四アンモニウムを含有する基で置
換され且つ７−アミノチアゾリルアセトアミドセ
フアロスボラン酸から誘導される新規なオキシ
ム、その製造法及びその薬剤としての使用に関す
る。 本発明の主題は、次の一般式 ［ここでＲはアセトキシメチル又はカルバモイ
ルオキシメチル基を表わし、 ｎは２〜４の整数を表わし、 R1，R2及びR3は、同一又は異なつていてよく、
１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表わす
か、或いはR1，R2及びR3は、これらが結合して
いる窒素原子と共に、１，４−ジアザビシクロ
［2.2.2］オクタン−１−イリウム又は１，３，
５，７−テトラアザトリシクロ［3.3.1.13.7］デカ
ン−１−イリウム基を形成する］ の化合物（syn異性体）並びにその有機又は無機
酸との付加塩にある。 置換基R1，R2及びR3は、中でも、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブ
チル又はsec−ブチル基を表わすことができる。 式の化合物は、これらが第四アンモニウム基
及び塩形成できるアミノ基を含有するので有機又
は無機塩の形で存在できる。 式の化合物のアミノ基を塩形成することがで
きる酸の中でも、特に、酢酸、プロピオン酸、ト
リフルオル酢酸、マレイン酸、酒石酸、メタンス
ルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンス
ルホン酸、塩酸、臭化水素酸、よう化水素酸、硫
酸又はりん酸などがあげられる。 さらに特定すれば、本発明は、前記の式にお
いて、Ｒがアセトキシメチル基を表わす化合物及
びその有機又は無機酸との付加塩、並びにR1，
R2及びR3がこれらの結合している窒素原子と共
に１，３，５，７−テトラアザトリシクロ
［3.3.1.13.7］デカン−１−イリウム基を表わす化
合物及びその有機又は無機酸との付加塩に関す
る。 さらに詳しくは、本発明は、ｎが２に等しい化
合物に関する。 特に、本発明は、実施例に記載の化合物、例え
ば、分子内塩或いは有機又は無機酸との付加塩の
形にある３−アセトキシメチル−７−［［２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−［（２−ト
リメチルアンモニウムエトキシ）イミノ］アセチ
ル］アミノ］−セフ−３−エム−４−カルボン酸、
syn異性体、並びに分子内塩或いは有機又は無機
酸との付加塩の形にある３−アセトキシメチル−
７−［［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−［［２−（１，３，５，７−テトラアザトリシ
クロ［3.3.1.13.7］デカン−１−イリウム）エトキ
シ］イミノ］アセチル］アミノ］−セフ−３−エ
ム−４−カルボン酸、syn異性体に関する。 前記の式の化合物は、 (i)上記の式により示される形で、又は (ii) 次式Z の化合物の形で 存在できる。 他方、塩形成された化合物が有機又は無機酸に
よつて得られるときには、カルボキシル基は塩形
成されていない形−CO2Hで得ることができる。 また、本発明の主題は、次式 （ここでR4はアミノ基の保護基であり、Ａは
水素原子又は容易に除去できるエステル基を表わ
し、Halはハロゲン原子を表わし、ｎ及びＲは上
で示した意味を有する） の化合物を次式 （ここで、R′1，R′2及びR′3は１〜４個の炭素
原子を有するアルキル基を表わす） のトリアルキルアミン、トリエチレンジアミン又
はヘキサメチレンテトラミンで処理して次式 （ここでＸは場合によつては陰イオンを表わ
し、R1，R2及びR3は上に示した意味を有する）
の化合物を得、式の化合物を加水分解剤、水添
分解剤及びチオ尿素の中から選ばれる１種又は２
種以上の試剤で処理して式の化合物を得、所望
ならばこれを塩形成することを特徴とする上で定
義した式の化合物並びにその酸付加塩の製造法
にある。 R4が表わすことのできるアミノ基の保護基は、
例えば、１〜６個の炭素原子のアルキル基、例え
ば好ましくはｔ−ブチル又はｔ−アミルを表わす
ことができる。また、R4は脂肪族アシル基、芳
香族若しくは複素環式アシル基又はカルバモイル
基を表わすことができる。 例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、
ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリ
ル、オキザリル、スクシニル及びビバロイルのよ
うな低級アルカノイル基；例えばメトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニ
ル、１−シクロプロピルエトキシカルボニル、イ
ソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、
ｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボ
ニル、ｔ−ペントキシカルボニル及びヘキシルオ
キシカルボニルのような低級アルコキシ又はシク
ロアルコキシカルボニル基；ベンゾイル、トルオ
イル、ナフトイル、フタロイル、メシル、フエニ
ルアセチル及びフエニルプロピオニル基；そして
ベンジルオキシカルボニルのようなアリールアル
コキシカルボニル基があげられる。 これらのアシル基は、例えばクロルアセチル、
ジクロルアセチル、トリクロルアセチル、トリフ
ルオルアセチル又はブロムアセチルのように、塩
素、臭素、よう素又はふつ素原子によつて置換さ
れていてよい。 また、置換基R4は、ベンジル、４−メトキシ
ベンジル、フエニルエチル、トリチル、３，４−
ジメトキシベンジル又はベンズヒドリルのような
低級アラルキル基を表わすことができる。 また、置換基R4は、トリクロルエチルのよう
なハロアルキル基も表わすことができる。 また、置換基R4は、クロルベンゾイル、ｐ−
ニトロベンゾイル、ｐ−ｔ−ブチルベンゾイル、
フエノキシアセチル、カプリリル、ｎ−デカノイ
ル、アクリロイル又はトリクロルエトキシカルボ
ニル基を表わすことができる。 また、置換基R4は、メチルカルバモイルフエ
ルカルバモイル又はナフチルカルバモイル基並び
にこれらの対応するチオカルバモイル基を表わす
ことができる。 上記の列挙は全てを網羅したものではない。ペ
プチドの化学において特に知られた基であるその
他のアミン保護基も使用できることは明らかであ
る。 −CO2A基の中では、容易に除去できる基で形
成されたエステル基、特にブチル、イソブチル、
ｔ−ブチル、ペンチル及びヘキシルエステルのよ
うなアルキル基で形成されたエステルがあげられ
る。 また、アセトキシメチル、プロピオニルオキシ
メチル、ブチリルオキシメチル、バレリルオキシ
メチル、ビバロイルオキシメチル、２−アセトキ
シエチル、２−プロピオニルオキシエチル及び２
−ブチリルオキシエチルエステルもあげられる。 また、２−メシルエチル、２−ヨードエチル、
β，β，β−トリクロルエチル、ビニル、アリ
ル、エチニル、プロピニル、ベンジル、４−メト
キシベンジル、４−ニトロベンジル、フエニルエ
チル、トリチル、ジフエニルメチル及び３，４−
ジメトキシベンジルエステルもあげることができ
る。 また、フエニル、４−クロルフエニル、トリル
又はｔ−ブチルフエニルエステルもあげられる。 Halを表わすハロゲン原子は、好ましくは臭素
又はよう素である。 式
【式】の第三アミン、トリエチレンジア ミン又はヘキサメチレンテトラミンの作用は、好
ましくは、ヘキサメチルホスホロトリアミド、ク
ロロホルム、ジメチルホルムアミド、アセトン、
又はジオキサンのような溶媒中で行なわれる。好
ましくは反応は、Halがよう素又は臭素原子を表
わすかによつて周囲温度で又はわずかに加熱して
行なわれる。 Ｘ が表わす陰イオンは、Ａがエステル基を表
わす場合には、好ましくはHalに対応するハロゲ
ン陰イオンである。 式の化合物においてＡが水素原子を表わすと
きは、式の化合物も分子内塩の形で存在でき、
そしてカルボキシレート官能基が陰イオンの役割
を果す。 式の化合物を式の化合物に変換する目的
は、R4基を、そして場合により基Ａ（これが除去
できるエステル基であるときには）を除去するこ
とである。 基R4の除去は例えば加水分解によつて行なわ
れる 加水分解は酸性でも塩基性でもよく、或いはヒ
ドラジンを用いることができる。 ｔ−ペンチルオキシカルボニル又はｔ−ブチル
オキシカルボニルのようなアルコキシカルボニル
又はシクロアルコキシカルボニル基（置換基を有
することもある）、ベンジルオキシカルボニルの
ようなアリールアルコキシカルボニル基（置換基
を有することもある）、トリチル、ｔ−ブチル又
は４−メトキシベンジル基を除去するには好まし
くは酸加水分解が用いられる。 用いられる酸は、好ましくは塩酸、ベンゼンス
ルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ぎ酸又はト
リフルオル酢酸よりなる群から選ばれる。 しかしながら、その他の無機又は有機酸も用い
ることができる。 塩基性加水分解は、好ましくは、トリフルオル
アセチルのようなアシル基を除去するのに用いら
れる。 用いられる塩基は、好ましくは、水酸化ナトリ
ウム又は水酸化カリウムのような水酸化アルカリ
金属の如き無機塩基である。 マグネシアもバリタも、或いはナトリウム又は
カリウムの炭酸塩及び酸性塩のようなアルカリ金
属の炭酸塩又は酸性炭酸塩も用いることができ
る。 また、酢酸ナトリウム又はカリウムも使用でき
る。しかし、その他の塩基も使用できる。 ヒドラジンを用いる加水分解もナフトイルのよ
うな基を除去するのに具合よく用いられる。 また、基R4は、亜鉛−酢酸系によつて除去で
きる（例えば、トリクロエメチル基）。 ベンズヒドリル及びベンジルオキシカルボニル
基は、好ましくは触媒の存在下での水素によつて
除去される。 クロルアセチル基は、Masaki氏により報告さ
れた反応形式（JACS、90、4508（1968））に従つ
て中性又は酸性媒体中でチオ尿素を作用させるこ
とによつて除去される。 文献から知られたその他のアミノ基の保護手段
も用いることができる。 さらに詳しくは、本発明の主題は、R4がトリ
チル、クロルアセチル、ｔ−ペンチルオキシカル
ボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル及びベンジ
ルオキシカルボニル基よりなる群から選ばれると
ころの化合物が用いられることを特徴とする前記
の製造法にある。 基Ａの除去は、これが水素原子と異なるときに
は、R4の除去について前記した条件と類似の条
件下で実施される。中でも、酸又は塩基加水分解
を用いることができる。酸加水分解は、好ましく
は置換されていることのあるアルキル又は置換さ
れていることのあるアラールキルのような基を除
去するのに用いられる。 好ましくは、塩酸、ぎ酸、トリフルオル酢酸又
はｐ−トルエンスルホン酸よりなる群から選ばれ
る酸が用いられる。基Ａのその他のものも当業者
に知られた方法によつて除去される。 反応は、好ましくは緩やかな条件で、即ち周囲
温度で又は僅かに加熱することによつて行なわれ
る。 もちろん、例えばR4及びＡが異なつた種類に
属する除去性の基であるときには、上記の列挙で
考慮される数種の薬剤を化合物と反応させるこ
とができる。 上記の反応中に得られた化合物の一部は、セフ
−２−エム化合物よりなつている可能性がある。 この場合には、化合物Δ2から化合物Δ3への変
換が行なわれる。そして、反応は、セフエム核を
有する化合物について文献で知られた反応式に従
つて実施される。 この反応式は次の通りである。即ち、Δ2の部
分を含有する化合物は対応するスルホキシドを得
るように酸化される。好ましくはｍ−クロル過安
息香酸のような過酸が用いられる。Δ2のスルホ
キシドからΔ3のスルホキシドへの過程はヒドロ
キシル化溶媒又は水の存在下で起こる。 そしてΔ3のスルホキシドの還元は、酸ハロゲ
ン化物又は三塩化りんの存在下で行なわれる。こ
のような種類のΔ2化合物からΔ3化合物への過程
は、例えば Kaiser氏他、J.Org.35、2430（1970）、Spry氏他、
J.Org.40、2411（1975）、米国特許第3705897号又
は独国特許第1937016号に記載されている。 式の化合物の塩形成は、通常の方法に従つて
実施することができる。 この場合に、無機又は有機酸を式の化合物と
反応させることができる。 また、本発明の主題は、次式 （ここでR4はアミノ基の保護基の表わし、A1
は水素原子又は１〜４個の炭素原子を有するアル
キル基を表わし、Halはハロゲン原子を表わし、
ｎは２〜４の整数を表わす） の化合物を次式 （ここで、R′1，R′2及びR′3はそれぞれ１〜４
個の炭素原子を有するアルキル基を表わす） のトリアルキルアミン、トリエチレンジアミン又
はヘキサメチレンテトラミンで処理して、そして
A1が１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を
表わすときは塩基で処理した後、次式 （ここでR′1，R′2及びR′3は前記した意味を有
する） の化合物を得、式の化合物をそのままで又は官
能性誘導体の形で次式 （ここでＡは水素原子又は容易に除去できるエ
ステル基を表わし、Ｒは前記した意味を有する）
を化合物で処理して式の化合物を得、これを前
記した製造法に従つて前記の式の化合物並びに
その酸付加塩に変換することを特徴とする式の
化合物並びにその酸付加塩の製造法にある。 式
【式】の化合物、トリエチレンジアミン 又はヘキサメチレンテトラミンの式の化合物に
対する作用は、式の化合物に対するこれらの化
合物の作用と同じ条件下で行なわれる。 式の化合物の官能性誘導体は、例えばハロゲ
ン化物、対称若しくは混成無水物、アミド、アジ
ド又は活性化エステルであつてよい。 混成無水物の例としては、例えばクロルぎ酸イ
ソブチルで形成されるものがあげられる。活性化
エステルの例としては、２，４−ジニトロフエノ
ールで形成されたエステル又は１−ヒドロキシベ
ンゾ−［１］−トリアゾールで形成されたものがあ
げられる。ハロゲン化物の例としは、塩化物又は
臭化物があげられる。 酸アジド又は酸アミドもあげることができる。 無水物は、Ｎ，N′−ジ置換カルボジイミド、
例えばＮ，N′−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ドの作用によりその場で形成させることができ
る。 アシル化反応は、好ましくは塩化メチレンのよ
うな有機溶媒中で行なわれる。しかしながら、テ
トラヒドロフラン、クロロホルム又はジメチルホ
ルムアミドのようなその他の溶媒も用いることが
できる。 酸ハロゲン化物又はクロルぎ酸イソブチルの作
用により形成された混成無水物が用いられる場合
には、アシル化反応は好ましくは水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム又はカリウ
ム、酸性炭酸ナトリウム及びカリウム、酢酸ナト
リウム、トリエチルアミン、ピリジン、モルホリ
ン又はＮ−メチルモルホリンのような塩基の存在
下で行なわれる。 反応は、一般に周囲温度又はそれ以下である。 式の化合物から式の対応化合物への変換
は、前記した条件下で行なわれる。 さらに詳しくは、本発明の主題は、置換基R4
がトリチル、クロルアセチル、ｔ−ペンチルオキ
シカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル及び
ベンジルオキシカルボニル基よりなる群から選ば
れるところの化合物が用いられることを特徴とす
る前記の製造法にある。 一般式の化合物は、ぶどう球菌や連鎖球菌の
ようなグラム陽性細菌に対して、特にペニシリン
耐性ぶどう球菌族細菌に対して、非常に良好な抗
生物質活性を持つている。また、グラム陰性細
菌、特に大腸菌群、グレブシエラ属、サルモネラ
属及びプロテウス属細菌に対する効能も特に顕著
である。 これらの物質は、該化合物並びにその製薬上許
容できる無機又は有機酸との付加塩を、感応性微
生物により引起される疾病の治療、特に、例えば
ぶどう球菌性敗血症、悪性顔面又は皮膚ぶどう球
菌性感染症、化膿性皮膚炎、腐敗性又は化膿性潰
瘍、炭疽、蜂〓織炎、丹毒、急性インフルエンザ
初期又はインフルエンザ後ぶどう球菌性感染症、
気管支肺及び肺化膿のようなぶどう球菌性感染症
の治療に薬剤として使用するのを好適ならしめ
る。 また、これらの化合物は、大腸菌症及び関連感
染症、プロテウス属、クレブシエラ属、サルモネ
ラ属及びブソイドモナス属細菌により起された感
染症、グラム陰性細菌により起されたその他の疾
病の治療に抗性物質薬剤として用いることができ
る。 特に、抗性物質薬剤として好ましいものは、下
記の化合物並びに塩である。 式においてＲがアセトキシメチル基を表わす
式の化合物並びにその製薬上許容できる有機又
は無機酸との付加塩、そして 式においてR1，R2及びR3が、これらの結合
している窒素原子と共に１，３，５，７−テトラ
アザトリシクロ［3.3.1.13.7］デカン−１−イリウ
ム基を形成する式の化合物並びにその製薬上許
容できる有機又は無機酸との付加塩。 式の化合物の中でも、薬剤として特に好まし
いものとして下記のものがあげられる。 分子内塩或いは製薬上許容できる有機又は無機
酸との付加塩の形にある３−アセトキシメチル−
７−［［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−［（２−トリメチルアンモニウムエトキシ）イ
ミノ］アセチル］アミノ］−セフ−３−エム−４
−カルボン酸、syn異性体、 分子内塩或いはその製薬上許容できる有機又は
無機酸との付加塩の形にある３−アセトキシメチ
ル−７−［［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−［［２−（１，３，５，７−テトラアザト
リシクロ［3.3.1.13.7］デカン−１−イリウム）エ
トキシ］イミノ］アセチル］アミノ］−セフ−３
−エム−４−カルボン酸、syn異性体。 従つて、本発明は、前述の薬剤の少なくとも１
種を活性成分として含有する製薬組成物まで及
ぶ。 これらの組成物は、経口的に、直腸経路で、非
経口的に又は皮膚及び粘膜への局部適用では局所
的に投与することができる。 それらは固体又は液体であつてよく、人の医薬
に普通に使用される製薬形態、例えば錠剤又は糖
衣錠剤、ゼラチンカプセル、顆粒、坐薬、注射用
調合物、軟膏、クリーム、ゲルの形で提供でき
る。それらは通常の方法により製造される。活性
成分は、これらの製薬組成物に一般に使用される
補助剤、例えばタルク、アラビアゴム、ラクトー
ル、でん粉、ステアリン酸マグネシウム、ココア
バター、水性又は非水性ビヒクル、動物又は植物
起源の脂肪物質、パラフイン誘導体、グリコー
ル、各種の湿潤、分散若しくは乳化剤及び（又
は）保存剤中に配合することができる。 また、これらの組成物は、適当なビヒクル、例
えば無菌で発熱性でない水に即座に溶解させるよ
うに意図された粉末の形で提供することもでき
る。 投与量は、治療すべき症状、患者、投与経路及
び考察すべき化合物により変わり得る。これは、
例えば、例３に記載の化合物については男性で経
口投与で１日当り、0.250ｇ〜４ｇの間、また筋
肉内経路で１日３回として0.500ｇ〜１ｇの間と
することができる。 また、式の化合物並びにその塩類は、外科用
機器の消毒剤として使用することもできる。 本発明の開始時で用いられる式の化合物は、
次式Ｂ （ここで、A1kは１〜４個の炭素原子を有する
アルキル基を表わし、R4は上記の意味する）の
化合物に次式 Hal−（CH2）o−Hal （ここで、Halはハロゲン原子を表わし、ｎは
２〜４の整数を表わす） の化合物を作用させて製造することができる。こ
の反応は、好ましくは炭酸カリウムのような塩基
の存在下で行なわれる。 この付加反応に続いて場合によつてはエステル
のけん化が行なわれる。 また、本発明の開始で用いることのできる式
の化合物は、A1が水素原子を表わす式の化合
物を次の化合物に、式の化合物を式の化合
物に作用させる場合について上述した条件と同じ
条件下で、作用させることによつて製造すること
ができる。 なお、下記する本発明の実施例以外に、好まし
い化合物として、置換基Ｒ、ｎ及び
【式】 が下記の表に示す意味をする化合物をあげること
ができる。
【表】 例１：分子内塩の形の３−アセトキシメチル−７
−〔〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−〔〔２−（１，４−ジアザビシクロ〔２，２，２〕
オクタ−１−イリウム）エトキシ〕イミノ〕アセ
チル〕アミノ〕セフ−３−エム−４−カルボン
酸、syn異性体 工程Ａ：２−（２−トリチルアミチアゾール−４
−イル）−２−〔〔２−（１，４−ジアザビシクロ
〔２，２，２〕オクタン−１−イリウム）エトキ
シ〕イミノ〕酢酸エチルのよう化物、syn異性体 611ｇの２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−（２−ヨードエトキシイミノ）酢
酸エチル、syn異性体と123mgのトリエチレンジ
アミンを１c.c.のアセトンに溶解する。この溶液を
周囲温度で18時間かきまぜる。液体を抽出し、生
じた沈殿をアセトンで洗い、次いでエーテルで洗
い、600mgの生成物を得、これは185℃で融解し、
再固化し、次いで260℃で再び融解する。 NMRスペクトル：（CD3）2SO 1.1ppmで三重線、Ｊ＝7Hz 3.98ppmで二つの二重線 Ｊ＝7Hz（CO2Et） 2.83〜3.66ppm、CH2−Ｎ 7.03ppmH5チアゾール（syn） IRスペクトル（ヌジヨール法） COエステル1726cm-1 複素環 1531cm-1 UVスペクトル（EtOH，HCl Ｎ／10） max 270nm Ｅ＝156 例１の開始剤で用いた２−（２−ヨードエトキ
シイミノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）酢酸エチル、syn異性体は次のよう
に製造された。 ａ ２−（２−ブロムエトキシイミノ）−２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）酢酸
エチル、syn異性体 アルゴン雰囲気下に4.94ｇの２−ヒドロキシイ
ミノ−２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾリ
ル）酢酸エチル塩酸塩、syn異性体の混合物を10
c.c.のジメチルホルムアミド中に導入し、4.14ｇの
炭酸カリウムを周囲温度で３分間で加える。20℃
で20分間かきまぜ、8.65c.c.の１，２−ジブロムエ
タンを加える。30分間かきまぜ、100c.c.の蒸留水
と20c.c.の塩化メチレンとからなる媒質中に注ぐ。
デカンテーシヨンし、塩化メチレンで再抽出し、
有機相を水洗し、乾燥し、蒸留乾固する。粗生成
物を得、これをシリカでクロマトグラフイーし、
５％のエーテルを含有するベンゼンで溶離する。
第一画分を回収し、50〜60℃でメタノールに溶解
し且つ液体を０〜＋５℃で抽出した後にメタノー
ルから再結晶し、1.16ｇの乳白色生成物を得る。
MP＝117℃。 次いで1258ｇの均質画分を得る。 ｂ ２−（２−ヨードエキシイミノ）−２−（２−
トリチルアミノチアゾール−４−イル）酢酸エ
チル、syn異性体 ａにおけるように製造した６ｇの２−（２−ブ
ロムエトキシイミノ）−２−（２−トリチルアミノ
チアゾール−４−イル）酢酸エチル、syn異性
体、60c.c.のメチルエチルケトン及び2141ｇのよう
化ナトリウムを混合する。１時間10分にわたり還
流させる。減圧下に蒸発させ、その残留物を120
c.c.の塩化メチレンで溶解し、数回水洗する。各洗
浄水を塩化メチレンで再抽出する。有機相を乾燥
し、蒸発乾固させる。得られた生成物をエーテル
から結晶化させる。減圧下に乾燥し、6.22ｇの生
成物を得る。MP＝110℃。 工程Ｂ：分子内塩の形の２−（２−トリチルアミ
ノチアゾール−４−イル）−２−〔〔２−（１，４−
ジアザビシクロ〔２，２，２〕オクタン−１−イ
リウム）エトキシ〕イミノ〕酢酸、syn異性体 工程Ａで得られた4.2ｇの生成物を42c.c.のジメ
チルスルホキシドに溶解する。6.45c.c.の1N水酸
化ナトリウムを加え、周囲温度で一夜かきまぜ、
次いでその溶液を300c.c.のベンゼンに注ぎ、１時
間かきまぜる。得られた沈殿から液体を抽出し、
これをベンゼン、次いでエチルエーテル、最後に
イソプロピルエーテルで洗う。3.55ｇの粗生成物
を得る。MP262℃（分解）。 NMRスペクトル：（DCl，B2O，CD3COCD3） 4.06ppmで：
【式】のメチレン 4.99ppm：CH2N IRスペクトル（ヌジヨール法） CO2 ：1621cm-1 チアゾール複素環：1547cm-1 UVスペクトル（EtOH，HCl Ｎ／10） max 276nm Ｅ＝198 工程Ｃ：３−アセトキシメチル−７−〔〔２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−
〔〔２−（１，４−ジアザビシクロ〔２，２，２〕
オクタン−１−イリウム）エトキシ〕イミノ〕ア
セチル〕アミノ〕セフ−３−エム−４−カルボン
酸ベンズヒドリルのよう化物、syn異性体 １ｇの工程Ｂで得られた生成物、0.288ｇのピ
リジンよう化水素酸塩、0.573ｇのジシクロヘキ
シルカルボジイミド及び0.548ｇの３−アセトキ
シメチル−７−アミノセフ−３−エム−４−カル
ボン酸ベンズヒドリルを5.5c.c.のジメチルホルム
アミドに溶解する。この混合物を周囲温度で20分
間かきまぜ、次いで液体を不溶物から抽出する。
液を60c.c.の水を添加して沈殿させる。液体を抽
出し、水洗し、20c.c.のクロロホルムに溶解する。
水洗し、乾燥し、蒸発乾固させる。その残留物を
12c.c.のエーテルで溶解し、すり砕く。生じた沈殿
から液体を抽出し、これをエーテルで洗い、1247
ｇの粗生成物を得る。MP＝186℃（分解）。 工程Ｄ：分子内塩の形の３−アセトキシメチル−
７−〔〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−〔〔２−（１，４−ジアザビシクロ〔２，２，
２〕オクタ−１−イリウム）エトキシ〕イミノ〕
アセチル〕アミノ〕セフ−３−エム−４−カルボ
ン酸、syn異性体 1.24ｇの工程Ｃで得られた生成物を５c.c.のトリ
フルオル酢酸に溶解してなる溶液を周囲温度で３
分間かきまぜる。液体を除き、トリフルオル酢酸
で洗う。液を50c.c.の冷エーテル中に回収する。
液体を生成した沈殿から除き、これを1.1mlのメ
タノールに溶解する。12mlのエーテルを加え、周
囲温度で５分間かきまぜ、液体を除く。エタノー
ル中でペースト状にすることにより精製し、液体
を除き、エタノール、次いでエーテルで洗い、
324mgの生成物を得る。MP235℃（分解）。 NMRスペクトル：（CD3）2SO 6.83ppm：チアゾールのH5 2.03ppm：OAc IRスペクトル（ヌジヨール法） β−ラクタムのＣ＝Ｏ：1778cm-1 OAcのＣ＝Ｏ：1724cm-1 CO2 ：1632cm-1 UVスペクトル（EtOH−HCl Ｎ／10） max 221nm max 261nm 例２：トリフルオル酢酸で塩形成された３−アセ
トキシメチル−７−〔〔２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−〔〔２−トリメチルアンモニ
ウムエトキシ）イミノ〕アセチル〕アミノ〕セフ
−３−エム−４−カルボン酸、syn異性体 工程Ａ：分子内塩の形の２−（２−トリチルアミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（２−トリメチル
アンモニウムエトキシイミノ）酢酸、syn異性体 2.34ｇの２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）−２−（２−ヨードエトキシイミノ）
酢酸、syn異性体の溶媒和物（即ち、純粋な形で
２ｇ）と12c.c.のＮ−メチルピロリドンを混合す
る。この混合物を完全に溶解するまで周囲温度で
５分間かきまぜ、トリメチルアミンの流れを１時
間吹き込む。結晶化を開始させ、周囲温度で３時
間放置させる。次いで30c.c.のアセトンを滴下さ
せ、30分間かきまぜ、次いで生じた沈殿から液体
を除く。1.42ｇの所期化合物を得る。MP265℃
（分解）。 NMRスペクトル：（CD3）2SO 3.12ppm：Ｎ （CH3）3のメチル 3.5ppm：CH2 Ｎ 6.6ppm：チアゾール弐H5（syn） UVスペクトル（EtOH−HCl Ｎ／10） max 277nm Ｅ＝263 例２の開始時で用いた２−（２−ヨードエトキ
シイミノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）酢酸、syn異性体は、次のように製
造した。 6.7ｇの予め製造したエチルエステルを5.5c.c.の
ジオキサンと44c.c.の無水エタノールとに不活性雰
囲気下に導入する。次いで5.5c.c.の2N水酸化ナト
リウム溶液を滴下する。７c.c.の無水エタノールを
加え、この混合物を周囲温度で一夜かきまぜ、生
じたナトリウム塩から液体を除く。３c.c.のエタノ
ール／ジオキサン混合物（４：１）で２回洗い、
次いでエーテルでペースト状とする。得られた生
成物に100c.c.の水と100c.c.のクロロホルムを加え
る。1N塩酸でPH２まで調節する。有機相をデカ
ンテーシヨンし、塩化ナトリウム飽和溶液で洗
い、乾燥し、減圧下に蒸発させる。得られた樹脂
状物を35c.c.のジクロルエタンに40℃で溶解し、結
晶化を開始させ、周囲温度で72時間放置し、生じ
た沈殿から液体を除き、洗い、乾燥し、5.4ｇの
ジクロルエタンが溶媒和した白色生成物（即ち、
4.61ｇの純生成物）を得る。MP＝161℃。 UVスペクトル（エタノール・Ｎ／10塩酸） 278nm E1 1＝235 NMRスペクトルCDCl3 6.58ppm：チアゾールの５位プロトン 工程Ｇ：よう化物の形の３−アセトキシメチル−
７−〔〔２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）−２−〔（２−トリメチルアンモニウムエ
トキシ）イミノ〕アセチル〕アミノ〕セフ−３−
エム−４−カルボン酸ベンズヒドリル、syn異性
体 820mgの工程Ａで得られた生成物、332mgのピリ
ジンよう化水素酸塩、560mgの３−アセトキシメ
チル−７−アミノセフ−３−エム−４−カルボン
酸ベンズヒドリル及び660mgのジシクロヘキシル
カルボジイミドを８c.c.のジメチルホルムアミド中
で周囲温度にて20分間激しくかきまぜる。生じた
ジシクロヘキシル尿素から液体を除く。液を
170mlのエーテルに注ぐ。得られた沈殿をすり砕
き、上澄液をデカンテーシヨンし、得られたガム
質を10c.c.のエーテルで溶解し、周囲温度で15分間
かきまぜ、液体を除き、1.3ｇの生成物を得、こ
れをシリカでクロマトグラフイーし、塩化メチレ
ン／メタノール混合物（９：１）で溶離する。
900mgの白色生成物を得る。MP＝210℃（分解）。 NMRスペクトル CDCl3 2ppm：OAc 3.32ppm：Ｎ （CH3）3のメチル 4.03ppm：Ｎ CH2 6.4ppm：H5チアゾール（syn） 6.93ppm：CHφ2 UVスペクトル（EtOH−HCl Ｎ／10） max 268nm Ｅ＝167 IRスペクトル CDCl3 β−ラクタムのＣ＝Ｏ：1780cm-1 複素環＋アミド：1526cm-1 Ｃ＝Ｏエステル＋OAc：1739cm-1、1731cm-1 工程Ｃ：トリフルオル酢酸で塩形成された３−ア
セトキシメチル−７−〔〔２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−〔（２−トリメチルアンモ
ニウムエトキシ）イミノ〕アセチル〕アミノ〕セ
フ−３−エム−４−カルボン酸、syn異性体 400mgの工程Ｂで得られた生成物を2.4c.c.の純ト
リフルオル酢酸中で周囲温度にて３分間かきまぜ
る。液体を不溶物から除き、これを0.2c.c.のトリ
フルオル酢酸で洗い、液に30c.c.のイソプロピル
エーテル／エチルエーテル混合物（１：１）を添
加することによつて沈殿させる。周囲温度で５分
間かきまぜ、液体を除き、得られた吸湿性生成物
を0.6c.c.のメタノールで溶解する。６c.c.のエチル
エーテルで沈殿させる。周囲温度で15分間かきま
ぜた後、液体を除き、エーテルで洗い、202mgの
所期生成物を得る。MP240℃（分解）。 NMRスペクトル（CD3）2SO 2.03ppm：OAc 3.13ppm：Ｎ （CH3）3のメチル 6.87ppm：チアゾールのH5（syn） UVスペクトル（EtOH−HCl Ｎ／10） max 261nm Ｅ＝275 例３：トリフルオル酢酸塩とよう化物との混合物
の形の３−アセトキシメチル−７−〔〔２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−〔〔２−（１，
３，５，７−テトラアザトリシクロ〔3.3.1.13,7〕
デカン−１−イリウム）エトキシ〕イミノ〕アセ
チル〕アミノ〕セフ−３−エム−４−カルボン
酸、syn異性体 工程Ａ：分子内塩の形の２−（２−トリチルアミ
ノチアゾール−４−イル）−２〔〔２−（１，３，
５，７−テトラアザトリシクロ〔3.3.1.13,7〕デカ
ン−１−イリウム〕エトキシ〕イミノ〕酢酸、
syn異性体 8.4ｇのメテナミンを30c.c.のテトラクロルエタ
ンに溶解したものと3.5ｇの２−（２−トリチルア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（２−ヨードエ
トキシイミノ）酢酸、syn異性体の溶媒和物（即
ち、純粋な形で３ｇ）を周囲温度で４日間かきま
ぜる。イソプロピルエーテルで沈殿させ、30分間
かきまぜ、液体を除き、エチルエーテルで洗う。
110c.c.のクロロホルムで溶解し、懸濁液を30分間
かきまぜる。液体を除き、4.8ｇの粗生成物を得
る。MP＝228℃（分解）。 後者を10c.c.のクロロホルムで溶解し、30分間か
きまぜ、液体を除き、クロロホルムで洗い、水で
溶解し、さらに30分間かきまぜ、液体を除き、次
いで100゜のエタノールでペースト状となす。液体
を除き、２c.c.のエタノール、次いで２mlのエーテ
ルで洗う。2.9ｇの生成物を得る。MP＝212℃
（分解）。 NMRスペクトル（CD3）2SO 5.17ppm：Ｎ CH2N型のメチレン 6.63ppm：H5チアゾール（syn） 7.3ppm：トリチル UVスペクトル（EtOH−HCl Ｎ／10） max 276nm Ｅ１％ １cm＝216 IRスペクトル（ヌジヨール法） CO2 ：1490cm 複素環：1534−1523cm-1 工程Ｂ：３−アセトキシメチル−７−〔〔２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−
〔〔２−（１，３，５，７−テトラアザトリシクロ
〔3.3.1.13,7〕デカン−１−イリウム）エトキシ〕
イミノ〕アセチル〕アミノ〕セフ−３−エム−４
−カルボン酸ベンズヒドリルのよう化物、syn異
性体 0.267ｇの上で得られた生成物に0.1ｇのピリジ
ンよう化水素酸塩、0.22ｇのジシクロヘキシルカ
ルボジイミド、0.22ｇの粗製３−アセトキシメチ
ル−７−アミノセフ−３−エム−４−カルボン酸
ベンズヒドリル及び２c.c.の無水ジメチルホルムア
ミドを添加する。周囲温度で20分間かきまぜ、生
じたシクロヘキシル尿素から液体を除き、液に
20c.c.のエーテルを加え、さらに30分間かきまぜ、
液体を除き、エーテルで洗い、865mgの粗生成物
を得、これをシリカでクロマトグラフイーし、ク
ロロホルム／メタノール混合物（８：２）で溶離
する。0.39ｇの生成物を回収する。MP＝216℃
（分解）。 UVスペクトル（EtOH−HCl Ｎ／10） max 268nm Ｅ＝159 ε＝18000 IRスペクトル CDCl3 Ｃ＝Ｏ β−ラクタム：1778cm-1 Ｃ＝Ｏ アミド：1671cm-1 Ｃ＝NOR：1064cm-1 工程Ｃ：トリフルオル酢酸塩とよう化物との混合
物の形の３−アセトキシメチル−７−〔〔２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−〔〔２−１，
３，５，７−テトラアザトリシクロ〔3.3.1.13,7〕
デカン−１−イリウム）エトキシ〕イミノ〕アセ
チル〕アミノ〕セフ−３−エム−４−カルボン
酸、syn異性体 300ｇの工程Ｂで得られた生成物を３c.c.のトリ
フルオル酢酸中で40秒間すり砕く。不溶物から液
体を除き、液を30c.c.のエーテルで沈殿させる。
周囲温度で５分間かきまぜ、液体を除き、エーテ
ルで洗う。非常に吸湿性の生成物を0.6c.c.のメタ
ノールで溶解する。６c.c.のエタノールを加え、周
囲温度で５分間かきまぜ、次いで液体を除き、エ
ーテルで洗い、トリフルオル酢酸とよう化水素酸
でかなりの程度に塩形成された100mgの白色生成
物を得る。MP＝221℃（分解）。 NMRスペクトル（CD3）2SO 2.03ppm：OAc 4.53及び5.12ppm：メテナミンのCH2 6.85ppm：5Hチアゾール（syn） IRスペクトル（ヌジヨール） β−ラクタムのＣ＝Ｏ：1775cm-1 アミドのＣ＝Ｏ ：1672cm-1 例 ４ 下記の処方の注射用調合剤を調製した。 (A) ３−アセトキシメチル−７−〔〔２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−〔〔２−（１，
３，５，７−テトラアザトリシクロ
〔3.3.3.13,7〕デカン−１−イリウム）エトキシ〕
イミノ〕アセチル〕アミノ〕セフ−３−エム−
４−カルボン酸、syn異性体…500mg 無菌水性補助剤…５c.c.とするに要する量 (B) ３−アセトキシメチル−７−〔〔２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−〔〔２−（トリ
メチルアンモニウムエトキシ）イミノ〕アセチ
ル〕アミノ〕セフ−３−エム−４−カルボン
酸、syn異性体…500mg 無菌水性補助剤…５c.c.とするに要する量 例 ５ 下記の処方に相当するゼラチンカプセルを調製
した。 (A) ３−アセトキシメチル−７−〔〔２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−〔〔２−（１，
３，５，７−テトラアザトリシクロ
〔3.3.1.13,7〕デカン−１−イリウム）エトキシ〕
イミノ〕アセチル〕アミノ〕セフ−３−エム−
４−カルボン酸、syn異性体…250ｇ 補助剤…１個400mgまでのゼラチンカプセルと
するに要する量 (B) ３−アセトキシメチル−７−〔〔２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−〔〔２−（１，
４−ジアザビシクロ〔２，２，２〕オクタン−
１−イリウム）エトキシ〕イミノ〕アセチル〕
アミノ〕セフ−３−エム−４−カルボン酸、
syn異性体…250mg 補助剤…１個400mgまでのゼラチンカプセルと
するに要する量 本発明の化合物の薬理学的研究 インビトロでの活性 液体媒質中での希釈法 同一量の無菌栄養媒質を配分してある一組の試
験管を用意する。各試験管に量を増加させて研究
化合物を分配し、次いで各試験管に菌株を接種す
る。インキユベーターで37℃において24時間
（24H）又は48時間（48H）インキユベーシヨン
した後、増殖の抑止を光線透過により評価する。
これは最小抑止濃度M.I.C（μｇ／cm3で表わされ
る）を決定せしめる。 下記の結果が得られた。
【表】
【表】

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 次の一般式 ［ここでＲはアセトキシメチル又はカルバモイ
    ルオキシメチル基を表わし、 ｎは２〜４の整数を表わし、 R1，R2及びR3は、同一又は異なつていてよく、
    １〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表わす
    か、或るいはR1，R2及びR3は、これらが結合し
    ている窒素原子と共に、１，４−ジアザビシクロ
    ［2.2.2］オクタン−１−イリウム又は１，３，
    ５，７−テトラアザトリシクロ［3.3.1.13.7］デカ
    ン−１−イリウム基を形成する］ の化合物（syn異性体）並びにその有機又は無機
    酸との付加塩。 ２ 式においてＲがアセトキシメチル基を表わ
    す特許請求の範囲第１項記載の式の化合物並び
    にその有機又は無機酸との付加塩。 ３ 式においてR1，R2及びR3が、これらの結
    合している窒素原子と共に１，３，５，７−テト
    ラアザトリシクロ［3.3.1.13.7］デカン−１−イリ
    ウム基を形成する特許請求の範囲第１又は２項記
    載の式の化合物並びにその有機又は無機酸との
    付加塩。 ４ 分子内塩或るいは有機又は無機酸との付加塩
    の形にある３−アセトキシメチル−７−［［２−
    （２−アミノチアゾール−４−イル）−２−［（２−
    トリメチルアンモニウムエトキシ）イミノ］アセ
    チル］アミノ］−セフ−３−エム−４−カルボン
    酸、syn異性体である特許請求の範囲第１項記載
    の式の化合物及びその付加塩。 ５ 分子内塩或るいは有機又は無機酸との付加塩
    の形にある３−アセトキシメチル−７−［［２−
    （２−アミノチアゾール−４−イル）−２−［［２−
    １，３，５，７−テトラアザトリシクロ
    ［3.3.1.13.7］デカン−１−イリウム）エトキシ］
    イミノ］アセチル］アミノ］−セフ−３−エム−
    ４−カルボン酸、syn異性体である特許請求の範
    囲第１項記載の式の化合物及びその付加塩。 ６ 次の一般式 ［ここでＲはアセトキシメチル又はカルバモイ
    ルオキシメチル基を表わし、 ｎは２〜４の整数を表わし、 R1，R2及びR3は、同一又は異なつていてよく、
    １〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表わす
    か、或るいはR1，R2及びR3は、これらが結合し
    ている窒素原子と共に、１，４−ジアザビシクロ
    ［2.2.2］オクタン−１−イリウム又は１，３，
    ５，７−テトラアザトリシクロ［3.3.1.13.7］デカ
    ン−１−イリウム基を形成する］ の化合物（syn異性体）並びにその有機又は無無
    機酸との付加塩を製造する方法であつて、次式 （ここでR4はアミノ基の保護基であり、Ａは
    水素原子又は容易に除去できるエステル基を表わ
    し、Halはハロゲン原子を表わし、ｎ及びＲは上
    で記載の意味を有する） の化合物を次式 （ここで、R′1，R′2及びR′3は１〜４個の炭素
    原子を有するアルキル基を表わす） のトリアルキルアミン、トリエチレンジアミン又
    はヘキサメチレンテトラミンで処理して次式 （ここでＸは場合によつては陰イオンを表わ
    し、R1，R2及びR3は上で記載の意味を有する）
    の化合物を得、式の化合物を加水分解剤、水添
    分解剤及びチオ尿素の中から選ばれる１種又は２
    種以上の試剤で処理して式の化合物を得、所望
    ならばこれを塩形成することを特徴とする式の
    化合物並びにその酸付加塩の製造法。 ７ 置換基R4はトリチル、クロルアセチル、ｔ
    −ペンチルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシ
    カルボニル及びベンジルオキシカルボニル基より
    なる群から選ばれるところの化合物が用いられる
    ことを特徴とする特許請求の範囲第６項記載の方
    法。 ８ 次の一般式 ［ここでＲはアセトキシメチル又はカルバモイ
    ルオキシメチル基を表わし、 ｎは２〜４の整数を表わし、 R1，R2及びR3は、同一又は異なつていてよく、
    １〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表わす
    か、或るいはR1，R2及びR3は、これらが結合し
    ている窒素原子と共に、１，４−ジアザビシクロ
    ［2.2.2］オクタン−１−イリウム又は１，３，
    ５，７−テトラアザトリシクロ［3.3.1.13.7］デカ
    ン−１−イリウム基を形成する］ の化合物（syn異性体）並びにその有機又は無機
    酸との付加塩を製造する方法であつて、次式 （ここでR4はアミノ基の保護基を表わし、A1
    は水素原子又は１〜４個の炭素原子を有するアル
    キル基を表わし、Halはハロゲン原子を表わし、
    ｎは２〜４の整数を表わす） の化合物を次式 （ここで、R′1，R′2及びR′3は１〜４個の炭素
    原子を有するアルキル基を表わす） のトリアルキルアミン、トリエチレンジアミン又
    はヘキサメチレンテトラミンで処理して、そして
    A1が１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を
    表わすときは塩基で処理した後、次式 （ここでR1，R2及びR3は上で記載の意味を有
    する） の化合物を得、式の化合物をそのままで又は官
    能性誘導体の形で次式 （ここでＡは水素原子又は容易に除去できるエ
    ステル基を表わし、Ｒは上で記載の意味を有す
    る）の化合物で処理して式の化合物を得、式
    の化合物を加水分解剤、水添分解剤及びチオ尿素
    の中から選ばれる１種又は２種以上の試剤で処理
    して式の化合物を得、所望ならばこれを塩形成
    することを特徴とする式の化合物並びにその酸
    付加塩の製造法。 ９ 置換基R4がトリチル、クロルアセチル、ｔ
    −ペンチルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシ
    カルボニル及びベンジルオキシカルボニル基より
    なる群から選ばれるところの化合物が用いられる
    ことを特徴とする特許請求の範囲第８項記載の方
    法。
JP886880A 1979-02-09 1980-01-30 Novel oxime oosubstituted by group containing quaternary ammonium and derived from 77aminothiazolylacetamidocephalosporanic acid* its manufacture*its use as drug and pharmaceutic composition containin Granted JPS55105693A (en)

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