JPS59225192A - セフアロスポリンエステル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式 〔式中、Ｒ１は水素原子または低級アルキルＪ、１４を
、１シ２は低級アルキル基を有していてもよい炭素数３
から１２の脂環式アルキル基または炭素数３から６の脂
環式アルキル基を有する低級アルギル基を示す〕で表わ
される化合物またはその塩に関する。

化合物ＣＶＪの非エステル体、即ち７β−〔２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）アセトアミドＬｌ−８−
ＣＣＣ１−（２−ジメチルアミンエチル）　−ｉ　Ｈ−
テトラゾール−５−イル〕チオ〕メチル〕セブー３−エ
ム−４−カルボン酸（一般与による生体内での吸収を向
上させるためにその例えば直鎖または分校状アルコキン
（炭素＠１から５）カルボニルオキシアルキルエステル
等にすることが提案されているが体内への吸収性、安定
性等の点で、さらに改善が望まｇる。

本発明者等は化合物〔■〕の各神エステル誘導体につい
て鋭迎研究を続けていたところ、化合物〔［」またはそ
の塩は消化管からの吸収がよく、しかも吸収後速やかに
生体内で化合物〔１〕の非エステル体を生成して血中に
移行し、化合物〔ＩＩ」の高い血中濃度が得られ、ダラ
ム陽性菌、ダラム陰性菌さらにそれらの耐性菌のいずれ
にも抗菌力を有する経口投与可能な広範囲抗生物質とし
て有用であること、並びに本化合物〔１〕の塩がエステ
ルの水溶性を増大させ、吸収効率を良くすると同時に、
化合物〔ｌ　〕の単離操作、安定化及び製剤化を容易に
することを見い出し本発明を完成した。

上記一般式〔１）において、Ｒ１で示される低級アルキ
ル基、　Ｒ２で示される低級アルキル基を有していても
よい炭素数３から１２の脂環式アルキル基における低級
アルキル基及び１７２で示される炭素数３から６の脂環
式アルキル基を有する低級アルギルノ、（における低級
アルキル基としては、メチル、工升ル、プロピル、イソ
プロピル等の炭素数１から３の直鎖または分校状の低級
アルキル１基が用いられる。Ｒ２で示される低級アルキ
ル基を有していてもよい炭素数３から１２の脂環式アル
キル基における炭素数３から１２の脂環式アルキル基と
しては、例えばンクロプロピル、ンクロブチル、ｉ／ク
ロペンチル、ヅクロヘキシル、シクロヘプチル、ンクロ
オクチル、シクロノニル、ンクロデシル、ンクロウンデ
シル、ヅクロドデンル等の炭素数３から１２の飽和単環
状脂環式アルキルノ、（、例えば、ビシクロ〔２，２，
ｌ〕へブチル、ビシクロ〔３，２，ｌ）オクチル、ビシ
クロ（ｓ、ｓ、ｔ）ノニル。

３．６ トリシクロ（８，８，２，１）ウンデシル（アダマンチ
ル）等の炭素数３から１２の架橋構造を有する脂環式ア
ルキル７＆が用いられる。Ｉ（２で示される炭素数３か
ら６の脂環式アルキル基を有する低級アルキル基におけ
る炭素数３から６の脂環式アルキル基としては、シクロ
プロピル、ンクロブチル、ンクロペンチル、ンクロヘキ
シル等の炭素数ｓから６の飽和単環状脂環式アルキル糸
が用いられる。

Ｒ２で示される低級アルキル基を有していてもよい炭素
数３から１２の脂環式アルギル基における低級アルキル
基は１ないし２個置換されてぃてもよい。

」二記のうち、好ましくは、Ｒ１が炭素数１から３の直
鎖または分校状の低級アルキル基、Ｒ２が炭素数１から
３の直鎖または分枝状アルキル基を有していてもよい炭
素数３から１２の飽和単環状脂環式アルキル基である。

化合物〔１〕は、それ自体塩基性のため、酸との塩とす
ることができる。通常、化合物〔１〕１モルに対して酸
１または２モルの酸付加塩を形成する。その酸付加塩の
酸として用いられる好ましい酸としては、例えば塩酸、
硫酸、リン酸などの無機酸、例えばマレイソ酸、酢酸、
クエン酸、コハク酸、酒石酸、リンゴ酸、マロン酸、フ
マル酸。

安息香酸、マツデル酸、アスコルビン酸、メタンスルボ
ッ酸等の有機酸等ペニシリンあるいはセファロスポリン
の分野で医桑的に許容しうる塩を形成する酸として知ら
れている酸が用いられる。化合物〔１〕の塩として好ま
しいものを示せばモノ塩酸塩、ジ塩酸塩である。最も好
ましくはジ塩酸塩である。化合物〔ＩＪまたはその塩に
おけるアミノチアゾール基は、その互変異性体であるイ
ミノチアゾリン基として存在することもある。化合物〔
１〕またはその塩には、セファロ骨格の４位のカルボキ
シル基のエステル部分に不斉炭素が存在しているため、
これに基づく二種の光学活性体（Ｄ−異性体、Ｌ−異性
体）が存在する。従って化合物〔■〕またはその塩は、
通常ラセミ休でよいがＤ−異性体またはＬ−異性体等の
光学活性体やこれらの光学活性体の適宜の割合の混合物
を用いることができる。化合物（１）またはその塩は、
消化管からの吸収がよく、吸収後速やかに生体内酵素に
より４位カルボキル基のエステル部分が加水分解されて
化合物〔１〕の非エステル体、即ち化合物（Ｉｆ）に変
換される。

この化合物ＣＩＩ　’：］は、アンチマイクロバイアル
・エージェント・アンド・ケモテラビー（Ａｎｔｉ−ｍ
ｉｃｒｏｂｉａｌ　Ａｇｅｎｔ　ａｎｄ　Ｃｈｅｍｏｔ
ｈｅｒａｐｙ）第１４巻　５５７−５６８頁（１９７８
年）に記載されているように優れた抗菌活性を自してい
る。

即ち化合物〔１１〕は、ダラム陽性菌たとえばスタフイ
ロコツカス・アウレウス（５ｔａｐＨｙｌｏｃｏ　−ｃ
ｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ　）　、ダラム陰性菌たとえばエ
シェリヒア・７す（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ　ｃｏｌ　
ｉ　）、’７　Ｌ／　−７”　ｙ　−ラ・ニューモニア
ｘ　（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ　ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）
、プロテウス・ブルガリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ　ｖｕｌｇ
ａｒｉｓ　）、プロテウス・ミラビリス（Ｐｒｏｔｅｕ
ｓ　ｍ１ｒａｂｉｌｉｓ）、プロテウス−モルガニイ（
ｐｒｏｔｅｕｓ　ｍｏｒｇａｎｉｉ　）、などの菌にす
ぐれた抗菌活性を示す。

化合物〔Ｉ〕またはその塩は経口投与により体内で生じ
た化合物〔１〕の高い血中濃度が得られるので、人およ
び咄乳動物のこれらの細菌による感染症の治療、例えば
細菌起炎性、呼吸器感染症および尿路感染症の治療に有
効である。

本発明の化合物〔１〕またはその塩は、毒性が低く　（
ＬＤ５ｇ　３　（／以上／ｋｔｉ、マウス（経口））、
経口投与が可能であり、自体公知の薬学的に許容される
賦形剤（例えば、デンプン、乳糖、炭酸カルシウム、リ
ン酸カルシウム等）、結合剤（例えば、デンプン、アラ
ビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルセルロース、結晶セルロース等）、滑沢剤（例え
ば、ステアリン酸マグネシウム、タルク等）、崩壊剤（
例えばカルボキシメチルカルシウム、タルク等）と混合
して、常法によりカプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、
錠剤とすることができる。又化合物〔ｌ）またはその塩
に対して約１から５倍モルの固体有機酸（例えばクエン
酸、リンゴ酸、酒石酸、コハク酸、アスコルビン酸、マ
ンデル酸等）を配合し、常法により顆粒を製造すること
ができる。この顆粒は公知方法によりカプセル剤９錠剤
等にすることができる。

投与量は成人１人に対して化合物Ｃｌ０）またはその塩
を１日量０．３から５ｙ、より好ましくは０．５から３
ｆを３から４回に分けて与えることができる。

化合物〔Ｉ〕またはその塩は、自体公知の方法（例えば
、特開昭５１−５６４８７．特開昭５３−２１１９２．
特開昭５７−７７６９０等に記載の方法）で製造するこ
とができる。さらに例えば化合物〔■〕またはその塩は
、化合物〔１１Ｊまたはその塩を一般式 〔式中、Ｘはハロゲン原子を、Ｒ２は前記と同意義を示
す〕で表わされる化合物によって、エステル化すること
により製造される。

上記一般式ＣＨＩ）において、Ｘで示されるノ１０ゲン
原子としては、例えば、塩素、臭素、ヨウ素等が用いら
れる。このうち、Ｘがヨウ素を示す化合物を用いるエス
テル化が好ましい。

化合物Ｃ１１ｌ）は、不斉炭素原子を有しているので自
体公知の手段により光学分割を行ない、Ｄ−異性体ある
いはＬ−異性体、あるいはこれらの混合物として反応に
供することができる。原料化合物〔１１〕は、例えば塩
酸、硫酸、硝酸などの無機酸、例えばシュウ酸、ｐ−）
ルエンスルホン酸等の有機酸などの酸付加塩として、例
えばナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、例えばカ
ルシウム、マダイ・シウム等のアルカリ土類金属、例え
ばトリエチルアミン、トリメチルアミン、ピリジン。

コリジン、ルチジン等の有機アミン等の塩基との塩とし
て反応に供してもよい。

このエステル化反応において、原料化合物ｌ’Ｊは化合
物［ＩＩ］またはその塩に対して約１がら１０倍モル用
いる。このエステル化反応は、通常反応に不活性な溶媒
中で行なわれる。適当な溶媒としては、例えばＮ、Ｎ−
ジメチルホルムアミド（以下ＤＭＦと略記）、Ｎ、Ｎ−
ジメチルアセトアミド（以下ＤＭＡＣと略記）、ヘキザ
メチルポスホロトリアミド（以下ＨＭＰＡと略記）等の
アミド類、例えばジクロロメタン、クロロホルム等のハ
ロゲン化炭化水素類、例えばジメチルホルホキンド（以
下１）ＭＳＯと略記）、スルホラン等のスルホキシド類
、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン（以下ＴＨＦ
と略記）痔のエーテル類、例えばアセトン、メチルエチ
ルケトン等のケトン類、例えばアセトニトリル等のニト
リル類、液化無水亜硫酸などが用いられる。このうち特
に好ましい溶媒は、ＤＭＦ　、ＤＭＡＣ、Ｉ（ＭＰＡ、
アセトン。

アセトニトリル、液化無水亜硫酸等である。このエステ
ル化反応は、一般には約−２０から２０°Ｃの温瓜で実
施さ１ｔ、触媒はなくてもよいが、例えば１８−クラウ
ン−６等の相間移動触媒などの触媒を用いてもよい。液
化無水亜硫酸を溶媒として使用する場合は、この溶媒の
沸漬（−１０’ｃ）近くすなわち一１Ｏから一２０°Ｃ
で実施するのが好ましい。この反応に要する時間は、反
応剤、溶媒の種類等によって変動するが、一般に数分か
ら１時間程度である。

さらに、化合物〔’ｌ）またはその塩は、例えば一般式 〔式中、Ａはアミノ基または２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）アセチルアミノ基以外のアンルアミノ基
を示す〕で表わされる化合物またはその塩と化合物（１
）とを」二記のエステル化反応と同様の方法で反応させ
、Ａがアシルアミノ基の場合にはさら（二得られるエス
テル体を五塩化リンついで７／［／−１７−／Ｉ／　（
例えは、メタノール、エタノール、プロパツール、イソ
フロパノール、　Ｉ＋−クタノ〜ル’！；’　）（例え
はジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ
ｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ）第１８巻　　９９２頁（１９７５イ１つ、西
ドイツ公開特許出願第２４６．０８３１号および西ドイ
ツ公し旧、〒許出願２４６０３８２号参照）とを反応さ
せることにより得られる一般式 〔式中の記号は前記と同意義〕で表わされる化合物また
はその塩を式 で表わされる化合物、即ち２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）　ｌ’ｌ’ｌ酸によりアンル化反応を行う
ことにより製造できる。

上記一般式〔１■〕において、Ａがアシルアミノ基 リン化合物の分野で自体公知のものをいずれも用いるこ
とができる。好ましいアシルアミノ基としては、例えば
、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ、フェニルアセチ
ルアミノ、チェニルアセチルアミノ、フェニルオキヅア
セチルアミノ、５−アミノ−５−カルボキンバレリルア
ミド基（アミノ基は例えばフタロイル等で保護されてい
てもよい）などが用いられる。Ａがアミン基あるいはア
ミノ基置換アシルアミノ基の場合、このアミノ基は反応
に際し保護されているのが好ましく、このアミノ基の保
護基としては、自体公知のアミン基の保護）、（、例え
ばｔ−ブトキシカルボニル、カルボギンベンジルオキン
、２−ヒドロキン−１−ナフトカルボニル、）リクロロ
エトキン力ルボニル。

２−エトギシ力ルボニルーｉ−メチルビニルおよび２−
メトギノカルボニル−１−メチルビニル基などが用いら
れる。

化合物［ｒｌＶ’Ｊ（Ａがアシルアミノ基の場合）と化
合物（ｌｌｌ）とを反応させて得られるエステル化合物
の脱アシル化反応は自体公知の方法により行われ通常原
料のエステル化合物１モルに対し五塩化リンを約２から
５倍モル、アルコールＦＪ１０から４０倍モル用いる。

反応は通常例えばジクロロメタン、クロロホルムなどの
ハロゲン化炭化水素類等の不活性溶媒中で行なわれる。

又反応促進のために、例えばトリエチルアミン、ピリジ
ン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリンなどの二級アミンを加え
てもよい。反応温度は約−４０がら一２０″Ｃの範囲で
行なわれる。反応時間は１時間程度で十分である。

このようにして得られる化合物（Ｖ）またはその塩を化
合物〔Ｖ１〕、即ち２−（２−アミノチアゾール−４−
イル昂１酸と反応させて化合物（１）またはその塩を製
造する際、化合物〔Ｖ１〕のアビハ１（は、保１；μさ
れているのが好ましく、この保護基は、（Ｌ合物〔１ｖ
〕のアミノ基の保護基と同様のものが用いられる。本反
応において化合物〔Ｖ１〕はその反応１生誘導体として
用いてもよく、例えば対応する酸ハライド、酸無水物、
辰合酸無水物、活性７’ミド。

活性化エステル等の反応活性誘導体としてアシル化反応
に供される。このうち好ましくは混合酸無水物、活性化
エステルなどである。活性化エステルとしては、たとえ
ばｐ−ニトロフェニルエステル、２．４−ｉ）ニトロフ
ェニルエステル、ペンタクロルフェニルエステル、Ｎ−
ヒ１’ロキンフタルイミドエステル、ビールスマイヤ試
薬もしくはこれと類似の試共により形成されるエステル
などが用いられる。混合酸無水物としては、炭酸モノメ
チルニスデル、炭酸モノイソブチルエステルなどの炭酸
モノエステルとの混合酸無水物や例えはピバリン酸、ト
リクロノ端１酸などのハロゲン置換さオｔていてもよい
炭宋数２から５のアルカン酸との混合酸無水物が用いら
れる。本反応において化合物（Ｖｌ）は化合物〔Ｖ〕ま
たはその塩（二対して約１から２倍モル使用する。

化合物〔Ｖｌ”Ｊを遊離酸または塩の状態で使用する場
合適当な縮合剤を用いる。Ｊ箇当な縮合剤としては、た
とえば、Ｎ、Ｎ’−ジシクロ〜キヅルカルボジイミド等
のＮ、Ｎ’−ジ置換カルボジイミド類、Ｎ　、　Ｎ’−
カルボニルイミダゾール、　Ｎ　、　Ｎ’−チオニルジ
イミダゾール舌のアゾライド化合７１″、ツ、Ｎ−エト
キシカルボニル−２−エトキシ−■。

２−ジヒドロキノリン、オキン塩化リン、アルコキシア
セチレン（例えは、エトキンアセヂレン等）などの脱水
剤などが用いられる。これらの縮合剤を用いた場合、反
応はカルボン酸の反応性誘導体を経て進行すると考えら
れる。

本反応は通常溶媒中で円滑に実施し１尋る。溶媒として
は、水、アセトン、シイツブデルケトン。

１’ｌｌＦ、酢酸エチル、ジオキザン、アセトニトリル
、クロロホルム、ジクロロメタン、ジグ口口エチレン、
ピリジン、ジメチルアニリン、ＤＭＦ　。

ＤＭＡＣ、ＤＭ８０など化合物（１）の生成反応を５ｆ
ｌ害しない限り一般の溶媒またはそれらの混合物が用い
られる。反応温度はとくに限定されないが通常冷却ない
し室温で行なわれる。反応が脱酸的に進行する場合には
、必要に応じ塩基を共存させる。この際用いられる塩基
としては、脂肪族。

芳香族もしくは複素環式窒素塩基または炭酸もしくは重
炭酸アルカリ金属塩、たとえばトリエチルアミン、Ｎ、
Ｎ−ジメヂルアニリン、Ｎ−エチルモルボリン、ピリシ
ソ、コリジン、２，６−ルチジン、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水車ナトリウムな
どが繁用される。

アシル化反応が脱水反応を主体とする場合Ｃ二は、溶媒
から水を排除するのが好ましい。また場合によっては窒
素のような不活性ガスの中で湿気をさけて操作すること
もある。反応生成物が保護基を有する場合は、自体公知
の方法によって保護基を除去する。

さらに、化合物ＣＩ）またはその塩は化合物〔Ｖ〕とジ
ケテンにハロゲン（例えば塩素、臭素等）を労モル量反
応させて得らＪする４−ハロゲノ−３−オーキソブチリ
ルハロゲニドと反応させて得られる一般式 〔式中、Ｙはハロゲン原子を示す〕で表わされる化合物
〔Ｖｌｌ）を得、ついでこれにチオ尿素を反応させるこ
とにより製造することができる。」−記一般式〔■１〕
においてＹで示されるハロゲン原子としては、例えば塩
素、臭素等が用いられる。

化合物ＩＩ：　Ｉ’ｌｌ　）とチオ尿素との反応におい
てチオ尿素はそのまま用いるのがよいが１．チオ尿素の
リチウム、ナトリウムまたはカリウムなどのアルカリ金
属との塩またはアンモニウム塩として反応に供してもよ
い。反応は通常溶媒中で両者の等モル量を混合すること
ににって実施されるが、必要に応じｌないし２当量の塩
基の存在下で実施してもよい。このように反応に適した
溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール、
アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム
、塩化ｘチＬ／ｙ　、　’］、”１４ｐ　ｄ’３ｊ：酸
ｘチル、ＩＭＦ　、　ｌ）ＭＡＣ。

ＤＭＳＯｆｘどが用いられる。このうち親水性の溶媒は
水と混合して使用することもできる。適当な塩基として
は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アル
カリ金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アル
カリ金属、炭酸水素ナトリウム等の炭酸水素アルカリ金
属、トリエヂルアミン、トリメチルアミン、ピリジン等
の有機３級アミン等の塩ノルが用いられる。反応温度は
、特に限定されないが、通常冷却下で行なうのがよい。

反応は一般に速やかに進行し１０分以内で完結するのが
普通であるが、場合によっては３０分以上要することも
ある。化合物〔■〕は上記の方法またはその他の自体公
知の方法によって容易に製造できる。゛ さらに化合物〔Ｉ〕またはその塩は、一般式〔式中、Ｗ
はアセトキシ基、アセトアセトキシ基または／ｓｃＩゲ
ン原子を示す〕で表わされる化合物またはその塩と化合
物（ｍ）と乞」−化エステル化反応と間柱の方法で反応
させることにより得られる一般式〔式中の記号は前記と
同意義〕で表わされる化合物またはその塩と１−（２−
ジメチルアミノエテル）−５−メルカフ斗−１１−１−
テトラゾールとを反応させることにより製造でさる。−
１，記一般式［１１１）、（ＩＸ）において、Ｗで示さ
れるハロゲン原ｒとしては、例えば、塩素、臭素、ヨウ
素等が用いられる。本反応において原料の１−（２−ジ
メチルアミノエチル）−５−メルカプト−１１−１−テ
トラゾールは化合物（ＩＸ）またはその塩に対してほぼ
等モル程度用いる。

本反応は通常溶媒中で円滑に実施し得る。溶媒としては
、水、アセトン、Ｔｌ−１１”、酢酸エチル。

ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、ジクロロ
メタン、ＤＭＩ；’　、Ｉ）ＭＡＣ、ＤＭＳＯなどが用
いられる。水を用いる場合はこれとよく混和する溶媒を
用いてもよ゛い。通常、本反応は塩基を共存させて行な
われる。適当な塩基としては、炭酸または重炭酸アルカ
リ金属塩（例えば、炭酸す炭酸水素カリウム等）等の弱
塩基が用いられる。

反応に用いる塩基の量は原料化合物の１−（２−ジメチ
ルアミノエチル）−５−メルカプト−１■Ｉ−テトラゾ
ールに対してほぼ等モル程度用いる。

反応温度は特に限定されないが、通常室温ないし４０か
ら６０°Ｃ程度で行なわれる。反応時間は用いる溶媒の
種類や反応温度等によっても異なるが３０分から３時間
程度である。

これらの反応において、目的化合物〔１〕またはその塩
にＮ−異性体が混入している場合には、必要に応じ自体
公知の方法、たとえばジャーナル・オブ・メデイシナル
・ケミス）　！ｊ　−（Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ　Ｍｅｄｉ
ｃｉｎａｌ　Ｃｂｅｍｉｓｔｒｙ　）第１８巻　９８６
頁（１９７５年）に記載の方法により△８−異性化させ
るか、又は対応するＳ−オキシド体に誘導することによ
り△３−異性体に戻し、次に環元することにより化合物
〔１〕またはその塩にすることができる。

生成する化合物Ｌ′１〕が遊離型で得られる場合、これ
を例えばジクロロメタン、クロロホルム等の不活性溶媒
中に溶解し、これに化合物〔１〕に対しｌから１０倍モ
ル程度の酸を作用させることにより目的とする化合物〔
１）の塩とすることができる。化合物〔ｌ）またはその
塩がラセミ休で得られる場合、自体公知の手段により光
学分割をイ１い光学活性体（１）−異性体、Ｌ−異性体
）として単離することができる。このようにして７Ｂ７
られる化合物〔１〕またはその塩は自体公知の毛段、例
えば、溶媒抽出、液性変換、転溶、、晶出、再結晶、ク
ロマトグラフィーなどにより単離精製することができる
。

原料化合物〔団〕は、自体公知の手段により製造される
（例えば、特開昭４９−２８９記載の方法）。さらに化
合物１〕は、例えば次の図式に示される方法によって製
造することができる。

〔上記式中、Ｒ１，Ｒ２は前記と同、意義を示すＪ。

一般式〔１１１’）においてＸがヨウ素を示す化合物、
即ちヨードアルキルカーボイ・−トは、化合物〔Ｘ〕と
化合物〔刈〕とを塩基存在下に反応させ（第１段階の反
応）、得られる化合物とヨウ化ナトリウムとを反応させ
る（第２段階の反応）ことにより製造される。

反応の第１段階において、原料の化合物〔Ｘ〕は化合物
〔ＸＩ）に対してほぼ等モル程度用いる。

本反応は通常溶媒中で行なわれる。適当な溶媒としては
、例えばジクロロメタン、クロロホルム。

ジエチルエーテル、酢酸エチル等の反応に不活性な溶媒
が用いられる。反応に用いられる塩基としては、例えは
、ピリジン、ルチジン、トリエチルアミン。

ジイソプロピルエチルアミン等の自機三級アミンがあげ
られる。用いる塩基の量は化合物〔Ｘ〕とほぼ等モル程
度である。反応は−８０から４０°Ｃで進行する。反応
時間は反応温度によっても異なるが通常３０分から数日
間程度である。

この第１段階の反応終了後、反応液を水洗、抽出、濃縮
、蒸留、カラム処理等を行うことによりｉ８られるクロ
ロアルキルカーボネートをヨウ化ナトリウムと反応させ
ることにより、ヨ　−ドアルギルカーボイ・−トが得ら
れる（第２段階の反応）。

第２段階の反応において、用いられるヨウ化ナトリウム
の量はクロロアルキルカー７ボイ・−トと等モルからｌ
Ｏ倍モル稈程度よい。この第２段階の反応はアセトン、
アセトニトリル、Ｉ）Ｍｌ”　、ＤＭＳＯ等の汎用溶媒
の存在下に行なわれる。

反応温度は、約室温から７０’Ｃで進行する。反応時間
は、通常１５分から２４時間程度である。

反応生成物はそれ自体公知の手段、たとえば溶媒抽出、
液性変換、蒸留、減圧蒸留、転溶、クロマトグラフィー
などによって単離Ｆｊ製することができる。

以下参考例、実彪例、実験例をあげて本発明をさらに詳
細に説明するがこれらによって本発明が何ら限定される
ものではない。

なお、参考例、実施例等で用いる記号は次のような意義
を有する。

Ｓ　シンブレラ）、ｂ：幅広い、ｄ　ダブレッ）、ｄ、
ｄ　　ダブルダブレット、ｔ：）リブレット、ｑ　クア
ルテット、ＡＢｑ　　：ＡＢ型のクアルテノト、ｒ１］
　　マルチプレット、’Ｊ’ＭＳ：テトラメチルシラン
。

ＮＭＲ（核磁気共鳴スペクトル）はｉ記しない場合、バ
リ７ン（Ｖａｒｉａｎ）ＸＬ−１００Ａ＋　１００ＭＨ
ｚを用いて測定した。

参考例１−１ クロロメチル　シクロへキシルカーボネートンクロヘキ
ザノールａ、（Ｈ７，ピリジン２．４ｍｌの塩化メチレ
ン３０屑ｌ溶液を、−７８°Ｃに冷却し、攪拌しなから
こり、にクロロメチルクｒ：Ｉ　Ｌ：Ｉホーメート２、
４　ｍｌを滴下−４−る。滴下後冷浴を外し、室温で１
６時間撹拌した後、飽和食塩水８０ｍ１で３回洗浄、つ
いで無水硫酸マダイ・ンウムで乾燥する。溶媒を減圧留
去すると無色油状物４，５りが得られる。リグロインか
ら結晶化すると表記化合物、ｍｌ）８６〜３７°Ｃの無
色結晶が得られる。

Ｉ　Ｒ（４ｉ１１＋７ｊ）Ｃ１ｎ−１：　１７６０．１
４５０．１３８０　。

１３６０．１２５Ｏ ＮＭＲ（ＣＤＣ＋３）δ：　０．７−２．８　（１０１
４、Ｉｌｌ　、０）、４．７０（１１（、ｍ、０．−Ｔ
Ｏ）　＋５．７０（２１（、ｓ。

ＣｌＣＨ２０） 元圭分析＠　：　Ｃ３Ｈ１３０３ＣＩ　トシ−（計算値
（％）：Ｃ４９，８７，ＩＩ　　６，８３実測値（％）
　：　Ｃ５０，０４＋　Ｈ６，７０参考例１−２〜ｌ　
−８ 参考例１−１と同様にして得られる化合物を物理化学的
定数と共に下記の表１に示す。

表１ 一般式 ％式％ 参考例２−１ ■−クロロエチル　ンクロへキンル力−１−’羊１−シ
クロヘキサノール１．８３ｇ、ピリジン１．４５ｇ、塩
化メチレン３０ｍ１溶液を、−７８”Ｃ（二冷却し、攪
拌下、これに１−りａロエチルクＵロホ−ノー）　２．
０　ｍｌを１０分で滴下する。滴下後冷浴を外し、室温
で１６時間攪拌した後、飽和食塩水３０ｍｔで３回洗浄
する。ついで無水硫酸マダイ・ンウムで乾燥後、溶媒を
減圧留去すると、無色油状物として表記化合物ａ、ａｔ
ｉ収率８８％）が得られる。

ｂｐ１００〜１１３℃／　５−６　ｍｍＨｇＩＲ（記１
ｊ）ｃｍ”　：　１７６０　、１４５５　、１３９０　
。

１３６０．１２６Ｏ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ　１．０−２．３　（ｌ　ｏＩ
−１、ｍ　。

（１））　、　１．８８（３Ｈ，ｄ　、Ｊ＝６１−１ｚ
　、Ｃ１−１３）　。

４．６ｇ（ｉＨ，ｍ、０Ｋ））　、６．４ｏ（ｔＨ，ｑ
　、Ｊ旦 ＝６Ｈｚ　、ＣＩＣＨＯ−） 元素分析値　Ｃ９Ｈ１５ＣＩ０３として計算値（％）　
：　Ｃ、５２，２Ｊ［（，７，３２実測値（％）：Ｃ，
５２，２６ｉＨ，７，３２参考例２−２〜２−２１ に溝側２−１と同様にして得られる化合物を物理化学的
定数と共に下記の表２に示す。

遭盈 一般式 実施例１−１ （ａ）　　ヨードメチル　ノクロヘキンルカーボイ、−
トの製造 クロロメチル　ンプロへキシルカーボネートｏ。

７８ｙ、ヨウ化ナトリウム１．０ｙのアセトン１５ｍｔ
溶液を、室温で１６時間かきませた後、減圧濃縮し、残
渣をエーテルで抽出後溶媒全減圧留去すると、表記化合
物が淡黄色油状物として得られる。

ＮＭＲ（ｃＤｃＩ３　）δ　：　０．７−２Ｊ　（ｌ　
ＯＩ（、ｍ　。

２１−１　、　ｓ　、　Ｉ　ＣＪ−１２０）（ｂ）　　
ンクロヘキンルオキνカルポニルオキンメチル　７β−
（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミ
ド’Ｊ−３−ＣＣＣ１−（２−ジメチルアミノエチル）
−１１１−テトラゾール−５−イル〕チオ〕メチル〕七
フー３〜エム−４−カルボキシレート・２塩酸塩の製造 ７β−Ｃ２−（２−アミノチアゾール−４〜イル）アセ
トアミド）ｌ−３−（〔〔ｔ−、（２−ジメチルアミノ
エチル）　−１ｌ−１−テトラゾール〜５−イル〕チオ
〕メチル〕七フー３−エム−４−カルボン酸カリウム塩
１８ｙのジメチルホルムアミド１５ｍ１ａ液に水冷上攪
拌しながら、」ユ記（ａ、）で得られるヨードメチル　
シクロヘキンル力−ボイ、−トのジメチルホルムアミド
溶液５ｍｌを一気に加え、５分間攪拌する。反応液を、
酢酸エチル１５０ｍ１及び水で冷却した２０％食塩水１
５０ｍＪの混液中に注ぐ。有機層を分取し飽和食塩水１
５０ｍ１で洗浄後、ｌＮ塩酸４０ｍ１で抽出する。抽出
液をダイヤイオンＭＣＩ■ゲルＣＨＰ　２０　Ｐ　（三
菱化成工業側、７５〜１５０７１　）を用いるカラムク
ロマトグラフィに付し、０．０ＩＮ塩酸、ついで２０％
アセトニトリル１０．０１Ｎ塩酸で溶出する。

目的化合物を含む溶出画分を集めて減圧濃縮後凍結乾燥
すると、無色粉末として表記化合物０７０ｆが得られる
。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｎ’：　１７７０，１６８０，１６３０
゜１５６０．１５３Ｏ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ　１、Ｏ−２，０（１０１
−１、ｒｎ。

−Ｃ））　、　２．８４　（６Ｈ、ｓ　、Ｎ（ＣＨ３）
２）　３．６４．　（２Ｈ，ｓ、ＣＨ２Ｃ０）、３．６
５　（２Ｈ，Ｌ、Ｊ＝６１１ｚ。

Ｃ−Ｃｌ−１２Ｎ　　）、８．７２とａ、ｑ２（２目、
ＡＢｑ。

Ｊ　＝　１８Ｈｚ　、　２−１−１２）　、　４．２６
と４．５　ｏ　（２７（。

ＡＢｑ　、Ｊ　＝１８ｌ−１ｚ　、　３−ＣＩ−１２）
　、　４．４〜４．８　（１１１Ｃ−Ｃｌ４２Ｎ）　、
　５．１５　（ＩＨ、ｄ　、Ｊ＝５Ｈｚ　、　６−１−
ｌ）、ａ７ｉ（ｌＨ，ｄ、ｄ、Ｊ＝５とＢＨｚ、７−Ｈ
）、５．７６と５．９０　（２Ｈ，ＡＢＱ、Ｊ＝６Ｈｚ
。

０ＣＩ−１２０）　、　６．６５　（ＩＨ、ｓ　、チア
ゾール５位Ｈ）、９．２４（ｌＨ，ｄ　、Ｊ＝８Ｈｚ　
、Ｃ０ＮＨ）、９．８（ｂ）、１ｔ、ａ（ｂ） 元素分析値：　Ｃ２６Ｈ３５Ｎ９０７８３・２ＨＣＩ・
２．５Ｈ２０として 計算値（％）：Ｃ，８９，０５＋Ｈ，５，２９＋Ｎ、１
５．７６ 実測値（％）：Ｃ１３９，０２＋Ｈ９５，０６＋Ｎ、１
６．００ 実施例１−２〜１−８ 実施例１−１と同様にして得られる化合物を物理化学宇
佐と共に下記の表−３に示す。

表−３ 一般式 ％式％） 実施例　２−１ Ａ０＋ （ａｌ　　ｌ−ヨードエチル　シクロヘキンルカーボイ
・−トの製造 ］−クロロエチル　シクロへキシルカーホ７１〜−ト１
．６５．９．ヨウ化ナトリウム５．ＯＩのアセトニトリ
ル５ｏｍｌ溶液を７０℃で４５分間かきまぜた後、減圧
濃縮し、得られる残漬をエーテルで抽出する。抽出液２
合わせ溶媒を減圧留去すると表記化合物が淡黄色曲状物
として得らｉする。

ＮＭＲ（ＣＩＪ３ＣＮ、ＴＭＳ（外部標檗））５　：　
０．７〜２．３（ＩＨ，ｑ　　、Ｊ＝６Ｈｚ　　、　　
ＩＣＨＯ）（＋））　　　　１−　（シクロヘキシルオ
キシカルボニルオキシ）エチル　７β−（２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕−３〜〔〔
〔１−（２−ジメチルアミノエチル−１ｌ−■−テトラ
ゾールー５−イル〕チオ〕メチル〕七フー３−エム−４
−カルボキシレート・２塩酸塩の製造７β−（２−（２
−アミノチアゾール−４−・イル）アセトアミド）　−
ｓ−［（［：ｔ−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ
−テトラゾール−５−イル〕チオ〕メチル〕セフ−３−
工ｌ・−４−カルボン酸カリウム塩３．６Ｉをジメチル
ポルムアミド３０ｍ１に溶解し、水冷撹拌ト−１この溶
液（二」１記（ａｌで（８た１−ヨードエチル　シクロ
へキシルカーボイ・−トのジメチルボルムアミド溶液５
ｍｌを一気に加え、５分間撹拌する。反応液を水で冷却
した２０％食塩水１５０＋＋＋／！と酢酸エプール１５
０ｍｇの混液中に注ぐ。有機層を分収し、飽和食塩水１
５０ｍ１で２回洗浄後、ＩＮ塩酸４ｏｍｌで抽出する。

この抽出液をダイヤイオンＭＣＩ■ゲル　Ｃｌ１Ｐ２０
Ｐ（７５〜１５０μ、三菱化成工業製）を用いるカラム
クロマトグラフィに付し、０．０ＩＮ塩酸、ついで２０
％アセトニトリル１０．０ｉＮ塩酸で溶出する。目的化
合物を含む溶出画分を集め、減圧濃縮後、凍結乾燥する
と無色粉末として表記化合物０．９６ｇが得られる。

Ｈ（（Ｉ（１３ｒ）ｃｍ　１：１７８０，１７５０，１
６８０゜１６２０．１５４Ｏ ＮＭＲ（ＬＩＭＳＯ−ｄ６　）　　δ　：　　１．０〜
２．２　（ｌ　ｏｌ−１、ｍ　。

−（ｌ＞）　、　１．５２．１．５５（３Ｈ，ｄ　、Ｊ
−６１−１，。

６　Ｈｚ　、　ＣＣ０２Ｎ　）　、ａ、　７３と８．９
６　（２Ｉ−１、Ａ−Ｌｌｑ　。

Ｊ−１８ｌ−１ｚ　、２　１−１２　）　、４．２９と
４．５６　、４．８４　（２’ｌ（。

各ＡＩ３　Ｑ　−ｂ、Ｓ　、Ｊ−１３Ｈｚ　、　３　　
Ｃ１］２）　、４．２〜４．９　（ｌｌ−１，ｍ　０７
Ｃ））　、　４．８２　（２Ｈ，ｔ　、Ｊ−６ｌ−Ｊｚ
　、　ＣＣＨ，２Ｎ　）　；　５．１４．５．１８　（
ｌｉ−＋　、各ｄ。

Ｊ＝５１−１２　、６−１−］）　、　５．７０　、５
．７５　（ｔｉ−ｔ、各ｄ、ｄ。

Ｊ−５，８Ｈ，ｚ　、　？　−Ｈ）　、　６．６８　（
ｉＨ，ｓ　、　ｙ−７ソ一ル５位１−１）　、　６．８
１　、６．８９　（ＩＨ，各ｑｙＪ＝６Ｈｚ。

０ＣＩＩＯ）　、　９．２７　、９．３１　（ｌｌ−１
，各ｄ、Ｊ＝ｓＨｚ。

Ｃ０ＮＨ）、９．４（ｂ）、１１．６（ｂ）元素分析値
　Ｃ２□■−１３□Ｎ９０７Ｓ３・２）−１ｃｇ・２Ｉ
−１２０として 計算値（％Ｉｃ、４０．３０；Ｈ，５Ｊ９；Ｎ、１５．
６６実測値（鉤Ｃ，４０，８１；１４，５．３２；Ｎ、
１５．８２Ｂ法 １−クロロエチル　シクロへキンルカーホ不−ト１２．
５ｇとヨウ化ナトリウム８６！！のアセトニトリル１５
０ｍ１溶液を６０′Ｃで７０分間かきませた後、水冷−
１；エーテル２００屑／？、飽和食塩水２００ｍ１とを
加えて分配する。エルチル層を分取し、飽和食塩水２０
０ｍ／！、５％チオ硫酸ナトリウｊ−，５０ｍ１．飽和
食塩水２００ｍ／！で順次洗浄した後、ｊｊｊｊ水硫酸
マグイ・シウムで乾燥する。溶媒を減圧留去すると１−
ヨードエチル　シクロへキシルカーボネートが無色油状
物として得られる。これにジメチルアセトアミド８０ｍ
１７ａ１′加えて溶液とする。

一方、７β−（２−（２−アミノチアゾール−４〜イル
）アセトアミド）−３−（ＣＣ１−（２−ジメチルアミ
ノエチル）−１１１−テトラゾール−５−イル〕チオ〕
メヂル〕七フー３−」二ノ、　−４−カルボン酸カリウ
ム塩１５Ｉを、ジメチルアセトアミド１５０ｍ１に溶解
し、水冷Ｆ（内２１１ｉ＋’＋　５℃）、」１記で調製
したｌ−ヨードエチル　シクロへギシンルカ〜ボイ・−
トのジメチルアセトアミドの溶液を一度に流力［比、５
分間はげしくかきまぜる。ついで、２Ｎ塩化水素−エー
テル溶液ｉｏｏｍｇを速やかに添加し、５分間攪拌した
後エーテル３００ｍ１を添加すると、ωＦ状物が得られ
る。上層を傾斜法により除き、さらＣ１餅状物にエーテ
ル３００ｍ１９．ｙ加えかきまぜ、上層を傾斜法により
除去する（本操作を２度行う）。得られるω１状物をｌ
Ｎ塩酸２ｏｏｍｌに溶解した後、酢酸エチル２００ｍ６
で２回洗浄する。水層をダイヤイオンＭＣＩ■ゲルＣＨ
Ｐ２０Ｐ（７０〜１５０μ、三菱化成工業製）を用いる
カラムクロマトグラフィーに付し、５％アセトニトリル
１０．０１Ｎ塩酸、ついで３０％アセトニトリル１０．
ＯＩＮ塩酸で溶出し、目的化合物を含む溶出画分を集め
て減圧濃縮し、凍結乾燥すると無色粉末として、１−（
シクロへキシルオキン力ルポニルオキン）エチル　７β
−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトア
ミド〕−５−（（［１−（２−ジメチルアミノエチル−
１ｌＩ−テトラゾール−５−イル〕チオ〕メチル〕七フ
ー３−エム−４−カルボキシレート・２塩酸塩８．Ｏｌ
が得らオする。

元素分析値　Ｃ２□１１３□Ｎ９０７Ｓ３．２１１瞥−
４１１２０として 計算値（％Ｉｃ、８ｇ、５７ｉＨ，５，６８；Ｎ、１４
．９９実測値（％）Ｃ，３８，３５；ＩＩ、　５．３８
；Ｎ、、　１４．９５ＩＲ（ＩぐＢｒ）Ｃｍ　　　　冊
　７８０，１７５０，１６８０゜１６２０．１５４Ｏ ＮＭＲ（パリ７ン（Ｖａｒｉａｎ））、ＥＭ−３９０（
９０ＭＩ４ｚ）で測定、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ；　１．０
〜２．２Ｎ（ＣＨ３）２）、３．６６（２０，ｓ、ＣＨ
２Ｃｏ）。

３．６６　（２Ｈ、ｔ　、Ｊ−６Ｈｚ　、（−−ｃＩ（
２Ｎ　）　、３．７１と３．９４　（２ｉ−ｔ　、　Ａ
Ｂ　Ｑ　、Ｊ−１８ｌ−（ｚ　、２．　Ｈ３）　。

４．２６と４．５６，４．８４（２Ｉ４．各ＡＢｑ　、
　ｂ、ｓ　。

ａ−ＣＩ−１２）　、　４．２〜４．９（１１−１，ｍ
、　０．（ＩＩ＞　）・４．８２　（２Ｉ（−ｔ　、Ｊ
−６Ｈｚ　、ＣＣ１−１２Ｎ　）　、５．１３　。

５．１８　（ＬＨ，各ｄ、　Ｊ−５Ｈ２，６−１−１）
　、　５．７０　。

５．７５（ＩＨ，各ｄ　、　ｄ　、　Ｊ＝５　、８Ｈｚ
　、　７−１−ｌ）　。

６．６８　（ＩＨ，ｓ　、チアゾール５位Ｈ）　、　６
．８１　、６．８９　（１１１゜各ｑ、Ｊ＝６１−１．
ｚ、　−０（１’ｌ−１０）　、　９．２７．９．３０
（ＩＨ，ｄ、Ｊ−８１１ｚ、Ｃ０ＮＨ）、９．０〜１０
．０（ｂ）、１０．５〜１２．０（ｂ）実施例　２−２
〜２−２０ 実施例　２−１．Ａ法と同様にして得られる化合物を、
物理化学定数と共に下記の表−４に示す。

茎二４一般式 ％式％） 実施例　８−１ 実施例２−１で得らｌｌＩする１’−（シクロへギシル
オキン力ルポニルオキシ）エチル　７β−〔２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド）　−３−
（（（１−（２−ジメｔルアミノエチルーＩＨ−テトラ
ゾール−５〜イル〕チオ〕メチル〕七フー８−エム−４
−カルボキシレート２塩酸塩０５！ｊをダイヤイオンＭ
ＣＩ■ゲルＣＨＰ２０Ｐ（７５〜１５０μ、三菱化成工
業製）を用いるカラムクロマトグラフィに付し、２０チ
アセトニトリル１０．０１Ｎ塩酸で溶出し、溶出画分（
７８０〜９００ｍ１部）を集め凍結乾燥すると、９１１
（色粉末１９０ｍｆが得られる。水晶は、エステル部の
不斉炭素によるジアステレオアイソマーの一方である。

［α］　　　＋８６．７°（Ｃ＝０．２　ｔ　ｓ　、　
Ｎ２０）ＩＲ（ＫＢｒ）ｃ＋ａ　　：１７９０，１７６
０，１．６．９５゜１６８０．１６３０．１５４Ｏ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ａｉ　０．９〜２．１　（１
０１１，ｍ。

Ｏ）　−１，５５（８Ｈ、ｄ　、　Ｊ−６Ｈｚ　、ＣＩ
　Ｉｇ　）　。

２．８３（６Ｈ，Ｓ：Ｎ＜ＣＨ３）２）、８．６２（２
Ｈ，Ｓ。

（−０２（−ＯＮ　）　、３．６４　（２ｔｌ　、　ｔ
　、　Ｊ＝６１−１ｚ　、　Ｃ−ｅｌ−１２Ｎ）　、　
８．６９．！＝８．９１　（２１−１，Ａ１３Ｑ　、　
Ｊ＝１８ｌ−１ｚ。

２−１−１２）’、４．２７と４．５８（２１−１，Ａ
Ｂｑ、Ｊ＝１８Ｈ２゜８−ＣＩＩ２）　、　４．（１〜
５．０　（１１１、ｍ　、　区）。

４．７８　（２Ｈ，Ｌ　、Ｊ＝６Ｈｚ　、　Ｃ−Ｃｌ−
１２Ｎ　）　、　５．１２（１ｌ−１，ｄ’、Ｊ＝５Ｈ
ｚ　、　６−Ｈ）　、　５．７１　（１１−１，ｄ、ｄ
　。

Ｊ＝５ト８ｌ−１ｚ　、　７−１−〇、６．６５（ＩＩ
−１，ｓ、チアゾ−案 １１．５（ｂ） 元素分析値　Ｃ２□１１３□Ｎ、０７Ｓ３・２ＨＣ１−
３１−１３０として 計算値（＠：ｃ、８９．４１；Ｈ，５，５１；Ｎ、１５
．８２実測値（伺：Ｃ，８９，４９；Ｈ，５，６０；へ
、　１５．２３実施例　３−２ 実施例３−１のカラムクロマトグラフィーで、溶出画分
１０００〜１１６（１１部を凍結乾燥すると無色粉末７
０ｍ２が得ら肚る。水晶は、実施例３−■のもう一方の
エステル部の不斉炭素に基（ジアステレオアイソマーで
ある。

〔α）　　　＋６２．９（Ｃ＝０．２４．）−１２０）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ　、１７８０，１７６０，１６８０
゜１６２５．１５４Ｏ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ　６　）δ：　０．９〜２．１　
（１０１−１、ｍ　。

０　Ｏ，１，５１（ａｉ−ｉ、　ｄ　−Ｊ　＝６Ｈｚ　
、ＣＨａ）、２．８２（６１１，ｓ、Ｎ（ｅｌ３）２）
、８．６ｇ（２１１，ｓ、Ｃ１−１２ＣＯ）、３．６４
（２Ｈ，ｔ　、Ｊ−６１−１ｚ　、Ｃ−ＣＨ２Ｎ）−８
，７２と８．９２　（２１１゜Ａ１３ｑ、Ｊ−１８ｋｌ
ｚ、　２　Ｈ２）　−４−８０（２１−１ｚ　ｂ、ｓ　
ｔ　８−Ｃ’１２）、　４．２〜５．０　（１１１，ｍ
、　がの）　、　４．７８　（２Ｈ，Ｌ　。

Ｊ＝６１−Ｉｚ　、　Ｃ−ＣＨ２Ｎ）　、５．１６　（
ＩＨ，ｄ　、　Ｊ＝５Ｈｚ　。

６−Ｈ）、５．７６（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５と８Ｈｚ、？
−１（）。

６．６６　（ＩＨ，ｓ　、チアゾール５位−Ｈ）　、　
６．８０（ｌＨ，ｑ　、Ｊ＝６Ｈｚ　、ｏ−９ｌ−（−
ｏ）　、　９．２２　（ＩＨ。

ｄ、Ｊ＝８１−１ｚ、ｅＯＮＨ）、９．３（ｂ）、１１
．５（ｂ）元素分析値　Ｃ２□Ｈ３゜Ｎ９０゜Ｓ３．２
ＨＣ１！。

３Ｈ２０として 計算値（鉤：Ｃ，８９，４１；Ｈ，５，５１；Ｎ、１５
Ｊ２実測値（％）：Ｃ，８９，４２；Ｈ，５，６０；Ｎ
、１５．０９実施例　４−１ （ａ）１−ヨードエチル　８，８．５−トリメチルシク
ロへキンルカーボイ・−トの製造 アセトニトリル２５０ｍ１を５０°Ｃに加温しこれにヨ
ウ化ナトリウム８８ｇを添加、溶解した後、１−クロロ
エチル　８，８．５−）リメチルシクσヘキシルカーボ
ネー）１４ｇを加え、２時間攪拌する。反応液を氷水２
５ｏｍｌｌに注ぎ酢酸エチル２００ｍ１で２回抽出する
。抽出液を集め、５％チオ硫酸ナトリウム水溶液１５０
ｍ１．水８００ｍ１゜飽和食塩水８００ｍＡ！（２回）
で順次洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下に
溶媒を留去すると、表記化合物が油状物として得られる
。

ＮＭＲ（ＣＩ）Ｃｌ　３）δ：　２．２５　（３Ｈ、ｄ
　、　Ｊ＝６１−１ｚ。

（ｂＪ　　１−（３，３，５−トリメチルシクロへキン
ルオキシ力ルポニル万キシ）エチル　７β−〔２−（２
−アミノチアゾール−４〜イル）アセトアミド）−３−
〔（（１−（２−ジメチルアミノエチル）　−ｉ　１−
１−テトラゾール−５−イル〕ヂオ〕メチル〕七フー３
−エム−４−カルボギシレー１の製造 ７β−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセ
トアミド）−８−（（（１−（２−ジメチルアミノエチ
ル）　−１Ｈ−テトラゾール−５−イル〕チオ〕メチル
〕七フー３−エム−４−カルボン酸カリウム塩５．６！
ｊをジメチルアセトアミド５０ｍｇに溶解し、−５℃に
冷却する。

攪拌下、上記（ａＪで得られる１′−ヨードエチル８．
８，５−）リメチルシクロへキシルカーボネートを一気
に加え、５分間撹拌する。反応液をＨ１酸エチル８００
ｍ１と氷水２００ｍ１の混液に注ぎ分離する有機層を分
取する。さらに水層を耐酸エチ／ｌ／　２００ｍｌｍｌ
用し、これと有機層とを合わせ、氷水１５０ｍ１で３回
、ついで飽和食塩水１５０ｍ１で３回洗浄後、無水硫酸
マダイ・シウムで乾燥する。

減圧下に溶媒を留去し、残留物にイソフ“ロビルエーテ
ルを加えて得られる白色粉末をｌｌｊ収する。イソプロ
ピルエーテルで洗浄後乾燥すると、表記化合物が得られ
る。

ｌ１ｌ（ＫＢｒ）Ｃｒｎ　’：］７８０，１７６０，１
６８０゜１６２０．１５２５．１４６０．１８８ＯＮＭ
Ｒ（パリ７７（Ｖａｒｉａｎ）ＥＭ　　３９０（９０Ｍ
ｌ−１ｚ）で測定、ＣＤＣｌ！３）δ：　０．５５〜２
．３　（１６Ｈ，ｍ）　。

１．５６，１．６０（８Ｈ，各ｄ　、　Ｊ　＝６Ｈｚ　
）　、　２．２６（６１−１，ｓ）　、　２．７６（２
１−１，ｔ　、Ｊ＝６Ｈｚ）　、　８．５（２１１，ｓ
　）　、　８．７０　（２１−１，ｍ）　、　４．１８
〜４．５８（８Ｈ，ｍ）、４．９４．４．９６（１０，
各ｄ、Ｊ＝４．５１１２）、５．３８（２ｔｌ、’ｂ、
ｓ）、５．８６（ＩＮ、ｎす。

６．２６　（ｉＨ，ｓ　）　、　６．９５　（１１−１
，ｒｒ＋）’、　７．９８．８．０５（１１−１、各ｄ
、Ｊ＝９Ｈ１） 元素分析値　Ｃ８０Ｉ■４３Ｎ９０７Ｓ８として計算値
（％ｌ：ｃ、４８．８３；１１，５．８７；Ｎ、１７．
０８実測値（％ｌ：ｃ、４８．７１；１１，５．８５；
Ｎ、１７．０５実施例　５ 実施例２−１で得られる１−（シクロへキシルオギシ力
ルポニルオキシ）エチル　７β−〔２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）アセトアミド）−３−（［：（１
−（２−ジメチルアミノエチル−ｘＨ−テトラゾール−
５−イル〕チオ〕メチル〕セフー３−エム−４−カルボ
キシレート・２塩酸塩ｄ　８２−８　ｇ　（非エステル
体どして２５０ｊ／）とハイドロキンプロピルセルロー
ス７（Ｌ、Ｉｌ、カルボキシメチルセルロースＴＯ，５
ｊｊを均一に混合する。

この混合物を常法に従いｌカフセル当り２６１．９ｍｇ
（非エステル体として１２５Ｉｎ９）充填する。

実施例　６ 実施例２−１で得られるｌ／　　（シクロへギシルオキ
シ力ルポニルオギシ）エチル　７β−〔２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）アセトアミド）−８−（（（
１−（２−ジメチルアミノエチル−１ｌ−１−テトラゾ
ール−５−イル〕チオ”〕〕メチルナセフ−３−エム−
４−カルボキンレート２塩酸塩８８２．８．ｊｉ’（非
エステル体として２５Ｊ９）とデンプン７０ｇ、ハイド
ロキシプロピルセルロース６ｙを均一に混合する。この
混合物を常法に従い１錠当り２２９．４２ｇｇ（非エス
テル体とり、”’ＣＩ２５Ｉｎ７　）で打錠する。

実施例 実施例化合物（実施例番号ｌ　１＋１　５．１−６．２
−１．２−１０．２−１１．２−１２゜２−１３）及び
比較化合物として化合物〔１］〕の１−（エトキンカル
ボニルオーキン）エチルエステル、即ち＜　１′（エト
キシカルボニルオキシ）エチル７β−（２−（２−アミ
ノデアゾール−４〜イル）アセトアミド）−ｓ−（（（
ｉ−（２−、、／メチルアミノエチルーＬ　Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル〕チオ〕メチル〕七フー３−エム−４
−カルボキシレート以干“化合物Ａと略記）をマウス１
匹に対しそれぞれ１００ｍＬｉ／／ｋｇ（非エステル体
即ち化合物−〔１１〕として）経１］投句する。投１勺
後、０．２５゜０．５，１．０及び２．０時間後のマウ
スの血漿中の化合物（Ｉｔ）の濃度なカップ法（試験菌
としてプロテウス・ミラビリス（Ｐｏｍｉｒａｂｉｌｉ
ｓ）Ｅｂ　３１３を使用）により測定し、０−２時間の
血中濃度曲線ド面積（ＡＵＧ）を計算する。

対照として化合物〔１１〕をマウスに皮１・投ｔノし上
記と同様にしてＡＵＣ値をｎＩ算する。

生物学的利用率（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）は
１・式により求められる。

結果を表５に示す。

（以下余白）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （ｌｌ　　一般式 〔式中、Ｒ１は水素原子または低級アルキル基を、Ｒ２
   は低級アルキル基を有していてもよい炭素数３から１２
   の脂環式アルキル基または炭素数３から６の脂環式アル
   キル基を有する低級アルキル基を示す〕で表わされる化
   合物またはその塩。