JPH0527636B2 - - Google Patents
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
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- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
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- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
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Description
産業上の利用分野
本発明は、一般式
〔式中、R1はシクロアルキル基、R2は直鎖、分
枝状もしくは環状アルキル基を示す〕で表わされ
る化合物またはその塩に関する。上記化合物は抗
菌作用を有し、医薬として有用である。 従来技術及び発明が解決しようとする問題点 化合物〔〕の非エステル体、即ち7β−〔2−
(2−アミノチアゾール−4−イル)アセトアミ
ド〕−3−〔〔〔1−(2−ジメチルアミノエチル)−
1H−テトラゾール−5−イル〕チオ〕メチル〕
セフ−3−エム−4−カルボン酸(一般名:セフ
オチアム、以下化合物〔〕と略称する。特公昭
55−12913に記載)は、その経口投与による生体
内での吸収を向上させるために、その例えば直鎖
または分枝状アルコキシ(炭素数1から5)カル
ボニルオキシアルキルエステル等にすることが提
案されているが体内への吸収性、安定性等の点
で、さらに改善が望まれる。 問題点を解決するための手段 本発明者等は化合物〔〕の各種エステル誘導
体について鋭意研究を続けていたところ、化合物
〔〕またはその塩は消化管からの吸収がよく、
しかも吸収後速やかに生体内で化合物〔〕の非
エステル体(即ち化合物〔〕)を生成して血中
に移行し、化合物〔〕の高い血中濃度が得ら
れ、グラム陽性菌、グラム陰性菌さらにそれらの
耐性菌のいずれにも抗菌力を有する経口投与可能
な広範囲抗生物質として有用であること、並びに
本化合物〔〕の塩がエステルの水溶性を増大さ
せ、吸収効率を良くすると同時に、化合物〔〕
の単離操作、安定化及び製剤化を容易にすること
を見い出し本発明を完成した。 上記一般式〔〕において、R1で示されるシ
クロアルキル基としては、例えば、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキ
シル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロ
ノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シク
ロドデシル等の炭素数3から12のシクロアルキル
基が用いられ、R2で示される直鎖、分枝状もし
くは環状アルキル基における直鎖、分枝状もしく
は環状アルキル基としては、例えば、メチル、エ
チル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチ
ル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、
イソペンチル、ネオペンチル、tert−ペンチル、
n−ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチ
ル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル等の
炭素数1から12の直鎖もしくは分枝状アルキル
基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチ
ル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシ
ル、シクロウンデシル、シクロドデシル等の炭素
数3から12の飽和単環状アルキル基が用いられ
る。 上記のうち好ましくはR1が例えばシクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル、シクロヘプチル等の炭素数3から7のシ
クロアルキル基、R2が例えばメチル、エチル、
n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソ
ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソペン
チル、ネオペンチル、tert−ペンチル、n−ヘキ
シル、イソヘキシル等の炭素数1から6の直鎖も
しくは分枝状アルキル基または例えばシクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル、シクロヘプチル等の炭素数3から7の飽
和単環状アルキル基である。最も好ましくは、
R1が例えばシクロペンチル、シクロヘキシル等
の炭素数5ないし6のシクロアルキル基、R2が、
例えばメチル、エチル、n−プロピル、イソプロ
ピル、n−ブチル、イソブチル、n−ブチル、イ
ソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソペ
ンチル、ネオペンチル、tert−ペンチル、n−ヘ
キシル、イソヘキシル等の炭素数1から6の直鎖
もしくは分枝状アルキル基または例えばシクロペ
ンチル、シクロヘキシル等の炭素数5ないし6の
飽和単環状アルキル基である。 上記におけるアミノ基の保護基としてはβ−ラ
クタムおよびペプチド合成の分野でこの目的に用
いられるものが適宜用いられ、たとえばフタロイ
ル、p−ニトロベンゾイル、p−tert−ブチルベ
ンゾイル等の芳香族アシル基;p−tert−ブチル
ベンゼンスルホニル、p−トルエンスルホニル、
ベンゼンスルホニル等の芳香族スルホニル基;た
とえばホルミル、アセチル、プロピオニル、アミ
ノアセチル、メチルアミノアセチル、モノクロロ
アセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチ
ル、トリフルオロアセチル、マレイル、サクシニ
ル等の脂肪族アシル基;例えばメタンスルホニ
ル、エタンスルホニル等の脂肪族スルホニル基;
たとえば、メトキシカルボニル、エトキシカルボ
ニル、t−ブトキシカルボニル、イソプロポキシ
カルボニル、2−シアノエトキシカルボニル、
2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル、2
−トリメチルシリルエトキシカルボニル、ベンジ
ルオキシカルボニル、2−メチルスルホニルエト
キシカルボニル、p−ニトロベンジルオキシカル
ボニル、p−メトキシベンジルオキシカルボニ
ル、ジフエニルメチルオキシカルボニル、メトキ
シメチルオキシカルボニル、アセチルメチルオキ
シカルボニル、イソボルニルオキシカルボニル、
フエニルオキシカルボニル等のエステル化された
カルボキシル基;さらに、例えば、トリチル、2
−ニトロフエニルチオ、ベンジリデン、4−ニト
ロベンジリデン、例えばトリエチルシリル、メチ
ルジエチルシリル等のトリ低級アルキル(炭素数
1から6)シリル、ベンジル、p−ニトロベンジ
ル等のアシル基以外のアミノ基の保護基が用いら
れる。該保護基の選択は本発明においては、特に
限定されるものではない。 カルボキシル基の保護基としては、β−ラクタ
ムおよび有機化学の分野で通常カルボキシル基の
保護基として使用し得るものはすべて利用でき、
たとえばメチル、エチル、n−プロピル、イソプ
ロピル、tert−ブチル、tert−アミル、ベンジル、
p−ニトロベンジル、o−ニトロベンジル、p−
メトキシベンジル、ベンツヒドリール、フエナシ
ル、フエニル、p−ニトロフエニル、メトキシメ
チル、エトキシメチル、ベンジルオキシメチル、
アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、2
−メチルスルホニルエチル、2−トリメチルシリ
ルエチル、メチルチオメチル、トリチル、2,
2,2−トリクロロエチル、2−ヨードエチル、
トリメチルシリル、ジメチルシリル、アセチルメ
チル、p−ニトロベンゾイルメチル、p−メシル
ベンゾイルメチル、フタルイミドメチル、プロピ
オニルオキシメチル、1,1−ジメチルプロピ
ル、3−メチル−3−ブテニル、サクシンイミド
メチル、3,5−ジtert−ブチル−4−ヒドロキ
シベンジル、メシルメチル、ベンゼンスルホニル
メチル、フエニルチオメチル、イミノメチルアミ
ノエチル、1−イミノエチルアミノエチル、ジメ
チルアミノエチル、ピリジン−1−オキサイド−
2−メチル、メチルスルフイニルメチル、ビス
(p−メトキシフエニル)メチル、2−シアノ−
1,1−ジメチルエチル等のエステル残基、シリ
ル基などが用いられる。 さらに、水酸基の保護基としては、β−ラクタ
ムおよび有機化学の分野で通常水酸基の保護基と
して使用し得るものはすべて利用でき、たとえば
アセチル、クロロアセチルなどのエステル残基;
例えば2,2,2−トリクロロエトキシカルボニ
ル、2−トリメチルシリルエトキシカルボニルな
どのエステル化されたカルボキシル残基;例え
ば、tert−ブチル、ベンジル、p−ニトロベンジ
ル、トリチル、メトキシメチル、メチルチオメチ
ル、β−メトキシエトキシメチルなどのエーテル
残基;例えばトリメチルシリル、tert−ブチルジ
メチルシリルなどのシリルエーテル残基;例えば
2−テトラヒドロピラニル、4−メトキシ−4−
テトラヒドロピラニルなどのアセタール残基;ス
ルホン酸基などが用いられる。前記保護基の選択
は、本発明においてはアミノ基、カルボキシル基
の保護基と同様、特に限定されるものではない。 化合物〔〕は、それ自体塩基性のため、酸と
の塩とすることができる。通常、化合物〔〕1
モルに対して酸1または2モルの酸付加塩を形成
する。その酸付加塩の酸として用いられる好まし
い酸としては、例えば塩酸、硫酸、リン酸などの
無機酸、例えばマレイン酸、酢酸、クエン酸、コ
ハク酸、酒石酸、リンゴ酸、マロン酸、フマル
酸、安息香酸、マンデル酸、アスコルビン酸、メ
タンスルホン酸等の有機酸等ペニシリンあるいは
セフアロスポリンの分野で医薬的に許容しうる塩
を形成する酸として知られている酸が用いられ
る。化合物〔〕の塩として好ましいものを示せ
ばモノ塩酸塩、ジ塩酸塩である。最も好ましくは
ジ塩酸塩である。化合物〔〕またはその塩にお
けるアミノチアゾール基は、その互変異性体であ
るイミノチアゾリン基として存在することもあ
る。化合物〔〕またはその塩には、セフエム骨
格の4位のカルボキシル基のエステル部分に不斉
炭素が存在しているため、これに基づく二種の光
学活性体(D−異性体、L−異性体)が存在す
る。従つて化合物〔〕またはその塩は、通常ラ
セミ体でよいがD−異性体またはL−異性体等の
光学活性体やこれらの光学活性体の適宜の割合の
混合物を用いることができる。化合物〔〕また
はその塩は、消化管からの吸収がよく、吸収後速
やかに生体内酵素により4位カルボキシル基のエ
ステル部分が加水分解されて化合物〔〕の非エ
ステル体、即ち化合物〔〕に変換される。 化合物〔〕またはその塩は、自体公知の方法
(例えば、特開昭51−56487、特開昭53−21192、
特開昭57−77690等に記載の方法)で製造するこ
とができる。さらに例えば化合物〔〕またはそ
の塩は、化合物〔〕またはその塩を一般式 〔式中、Xはハロゲン原子を、R1、R2は前記と
同意義を示す〕で表わされる化合物によつて、エ
ステル化することにより製造される。 上記一般式〔〕において、Xで示されるハロ
ゲン原子としては、例えば、塩素、臭素、ヨウ素
等が用いられる。このうち、Xがヨウ素を示す化
合物を用いるエステル化が好ましい。 化合物〔〕は、不斉炭素原子を有しているの
で自体公知の手段により光学分割を行ない、D−
異性体あるいはL−異性体、あるいはこれらの混
合物として反応に供することができる。原料化合
物〔〕は、例えば塩酸、硫酸、硝酸などの無機
酸、例えばシユウ酸、p−トルエンスルホン酸等
の有機酸などの酸付加塩として、例えばナトリウ
ム、カリウム等のアルカリ金属、例えばカルシウ
ム、マグネシウム等のアルカリ土類金属、例えば
トリエチルアミン、トリメチルアミン、ピリジ
ン、コリジン、ルチジン等の有機アミン等の塩基
との塩として反応に供してもよい。 このエステル化反応において、原料化合物
〔〕は化合物〔〕またはその塩に対して約1
から10倍モル用いる。このエステル化反応は、通
常反応に不活性な溶媒中で行なわれる。適当な溶
媒としては、例えばN,N−ジメチルホルムアミ
ド(以下DMFと略記)、N,N−ジメチルアセト
アミド(以下DMACと略記)、ヘキサメチルホス
ホロトリアミド(以下HMPAと略記)等のアミ
ド類、例えばジクロロメタン、クロロホルム等の
ハロゲン化炭化水素類、例えばジメチルスルホキ
シド(以下DMSOと略記)、スルホラン等のスル
ホキシド類、例えばジオキサン、テトラヒドロフ
ラン(以下THFと略記)等のエーテル類、例え
ばアセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、
例えばアセトニトリル等のニトリル類、液化無水
亜硫酸などが用いられる。このうち特に好ましい
溶媒は、DMF、DMAC、HMPA、アセトン、
アセトニトリル、液化無水亜硫酸等である。この
エステル化反応は、一般には約−20から20℃の温
度で実施され、触媒はなくてもよいが、例えば18
−クラウン−6等の相間移動触媒などの触媒を用
いてもよい。液化無水亜硫酸を溶媒として使用す
る場合は、この溶媒の沸点(−10℃)近くすなわ
ち−10から−20℃で実施するのが好ましい。この
反応に要する時間は、反応剤、溶媒の種類等によ
つて変動するが、一般に数分から1時間程度であ
る。 さらに、化合物〔〕またはその塩は、例えば
一般式 〔式中、Aはアミノ基または2−(2−アミノチ
アゾール−4−イル)アセチルアミノ基以外のア
シルアミノ基を示す〕で表わされる化合物または
その塩と化合物〔〕とを上記のエステル化反応
と同様の方法で反応させ、Aがアシルアミノ基の
場合にはさらに得られるエステル体を五塩化リン
ついでアルコール(例えば、メタノール、エタノ
ール、プロパノール、イソプロパノール、n−ブ
タノール等)(例えばジヤーナル・オブ・メデイ
シナル・ケミストリー(Journal of Medicinal
Chemistry)第18巻992頁(1975年)、西ドイツ公
開特許出願第2460331号および西ドイツ公開特許
出願第2460332号参照)とを反応させることによ
り得られる一般式 〔式中の記号は前記と同意義〕で表わされる化合
物またはその塩を式 で表わされる化合物、即ち2−(2−アミノチア
ゾール−4−イル)酢酸またはその反応性誘導体
によりアシル化反応を行うことにより製造でき
る。 上記一般式〔〕において、Aがアシルアミノ
基の場合、このアシル基としては、セフアロスポ
リン化合物の分野で自体公知のものをいずれも用
いることができる。好ましいアシルアミノ基とし
ては、例えば、アセチルアミノ、ベンゾイルアミ
ノ、フエニルアセチルアミノ、チエニルアセチル
アミノ、フエニルオキシアセチルアミノ、5−ア
ミノ−5−カルボキシバレリルアミド基(アミノ
基は例えばフタロイル等で保護されていてもよ
い)などが用いられる。Aがアミノ基あるいはア
ミノ基置換アシルアミノ基の場合、このアミノ基
は反応に際し保護されているのが好ましく、この
アミノ基の保護基としては、上記したものの他、
自体公知のアミノ基の保護基、例えばt−ブトキ
シカルボニル、カルボキシベンジルオキシ、2−
ヒドロキシ−1−ナフトカルボニル、トリクロロ
エトキシカルボニル、2−エトキシカルボニル−
1−メチルビニルおよび2−メトキシカルボニル
−1−メチルビニル基などが用いられる。 化合物〔〕(Aがアシルアミノ基の場合)と
化合物〔〕とを反応させて得られるエステル化
合物の脱アシル化反応は自体公知の方法により行
われ通常原料のエステル化合物1モルに対し五塩
化リンを約2から5倍モル、アルコール約10から
40倍モル用いる。反応は通常例えばジクロロメタ
ン、クロロホルムなどのハロゲ化炭化水素類等の
不活性溶媒中で行なわれる。又反応促進のため
に、例えばトリエチルアミン、ピリジン、N,N
−ジメチルアニリンなどの三級アミンを加えても
よい。反応温度は約−40から−20℃の範囲で行な
われる。反応時間は1時間程度で十分である。 このようにして得られる化合物〔〕またはそ
の塩を化合物〔〕、即ち2−(2−アミノチアゾ
ール−4−イル)酢酸またはその反応性誘導体と
反応させて化合物〔〕またはその塩を製造する
際、化合物〔〕のアミノ基は、保護されている
のが好ましく、この保護基は、化合物〔〕のア
ミノ基の保護基と同様のものが用いられる。本反
応において化合物〔〕はその反応性誘導体とし
て用いてもよく、例えば対応する酸ハライド、酸
無水物、混合酸無水物、活性アミド、活性化エス
テル等の反応活性誘導体としてアシル化反応に供
される。このうち好ましくは活性化エステル、混
合酸無水物、酸ハライドなどである。活性化エス
テルとしては、たとえばp−ニトロフエニルエス
テル、2,4−ジニトロフエニルエステル、ペン
タクロルフエニルエステル、N−ヒドロキシフタ
ルイミドエステル、ビルスマイヤ試薬もしくはこ
れと類似の試薬により形成されるエステルなどが
用いられる。混合酸無水物としては、炭酸モノメ
チルエステル、炭酸モノイソブチルエステルなど
の炭酸モノエステルとの混合酸無水物や例えばピ
バリン酸、トリクロル酢酸などのハロゲン置換さ
れていてもよい炭素数2から5のアルカン酸との
混合酸無水物が用いられる。酸ハライドとして
は、酸クロライド、酸ブロマイド等が用いられ
る。本反応において化合物〔〕またはその反応
性誘導体は化合物〔〕またはその塩に対して約
1から2倍モル使用する。 化合物〔〕を遊離酸または塩の状態で使用す
る場合適当な縮合剤を用いる。適当な縮合剤とし
ては、たとえば、N,N′−ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド等のN,N′−置換カルボジイミド
類、N,N′−カルボニルイミダゾール、N,
N′−チオニルジイミダゾール等のアゾライド化
合物、N−エトキシカルボニル−2−エトキシ−
1,2−ジヒドロキノリン、オキシ塩化リン、ア
ルコキシアセチレン(例えば、エトキシアセチレ
ン等)などの脱水剤などが用いられる。これらの
縮合剤を用いた場合、反応はカルボン酸の反応性
誘導体を経て進行すると考えられる。 本反応は通常溶媒中で円滑に実施し得る。溶媒
としては、水、アセトン、ジイソブチルケトン、
THF、酢酸エチル、ジオキサン、アセトニトリ
ル、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエ
チレン、ピリジン、ジメチルアニリン、DMF、
DMAC、DMSOなど化合物〔〕の生成反応を
阻害しない限り一般の溶媒またはそれらの混合物
が用いられる。反応温度はとくに限定されないが
通常約−20〜20℃で行なわれる。反応が脱酸的に
進行する場合には、必要に応じ塩基を共存させ
る。この際用いられる塩基としては、脂肪族、芳
香族もしくは複素環式窒素塩基または炭酸もしく
は重炭酸アルカリ金属塩、たとえばトリエチルア
ミン、N,N−ジメチルアニリン、N−エチルモ
ルホリン、ピリジン、コリジン、2,6−ルチジ
ン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カ
リウム、炭酸水素ナトリウムなどが繁用される。
アシル化反応が脱水反応を主体とする場合には、
溶媒から水を排除するのが好ましい。また場合に
よつては窒素のような不活性ガスの中で湿気をさ
けて操作することもある。反応生成物が保護基を
有する場合は、自体公知の方法によつて保護基を
除去する。 さらに、化合物〔〕またはその塩は化合物
〔〕とジケテンにハロゲン(例えば塩素、臭素
等)を等モル量反応させて得られる4−ハロゲノ
−3−オキソブチリルハロゲニドと反応させて得
られる一般式 〔式中、Yはハロゲン原子、R1、R2は前記と同
意義を示す〕で表わされる化合物〔〕を得、つ
いでこれにチオ尿素を反応させることにより製造
することができる。上記一般式〔〕においてY
で示されるハロゲン原子としては、例えば塩素、
臭素等が用いられる。 化合物〔〕とチオ尿素との反応においてチオ
尿素はそのまま用いるのがよいが、チオ尿素のリ
チウム、ナトリウムまたはカリウムなどのアルカ
リ金属との塩またはアンモニウム塩として反応に
供してもよい。反応は通常溶媒中で両者の等モル
量を混合することによつて実施され、必要に応じ
1ないし2当量の塩基の存在下で実施してもよ
い。このような反応に適した溶媒としては、例え
ば、水、メタノール、エタノール、アセトン、ジ
オキサン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化
エチレン、THF、酢酸エチル、DMF、DMAC、
DMSOなどが用いられる。このうち親水性の溶
媒は水と混合して使用することもできる。適当な
塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム等の水酸化アルカリ金属、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム等の炭酸アルカリ金属、炭酸水素ナト
リウム等の炭酸水素アルカリ金属、トリエチルア
ミン、トリメチルアミン、ピリジン等の有機3級
アミン等の塩基が用いられる。反応温度は、特に
限定されないが、通常約−20〜10℃で行なうのが
よい。反応は一般に速やかに進行し10分以内で完
結するのが普通であるが、場合によつては30分以
上要することもある。化合物〔〕は上記の方法
またはその他の自体公知の方法によつて容易に製
造できる。 さらに化合物〔〕またはその塩は、一般式 〔式中、Wはアセトキシ基、アセトアセトキシ
基、カルバモイルオキシ基またはハロゲン原子を
示す〕で表わされる化合物またはその塩と化合物
〔〕とを上記エステル化反応と同様の方法で反
応させることにより得られる一般式 〔式中の記号は前記と同意義〕で表わされる化合
物またはその塩と1−(2−ジメチルアミノエチ
ル)−5−メルカプト−1H−テトラゾールとを反
応させることにより製造できる。上記一般式
〔〕、〔〕において、Wで示されるハロゲン原
子としては、例えば、塩素、臭素、ヨウ素等が用
いられる。本反応において原料の1−(2−ジメ
チルアミノエチル)−5−メルカプト−1H−テト
ラゾールは化合物〔〕またはその塩に対してほ
ぼ等モル程度用いる。 本反応は通常溶媒中で円滑に実施し得る。溶媒
としては、水、アセトン、THF、酢酸エチル、
ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、ジ
クロロメタン、DMF、DMAC、DMSOなどが用
いられる。水を用いる場合はこれとよく混和する
溶媒を用いてもよい。通常、本反応は塩基を共存
させて行なわれる。適当な塩基としては、炭酸ま
たは重炭酸アルカリ金属塩(例えば、炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸
水素カリウム等)等の弱塩基が用いられる。反応
に用いる塩基の量は原料化合物の1−(2−ジメ
チルアミノエチル)−5−メルカフト−1H−テト
ラゾールに対してほぼ等モル程度用いる。 反応温度は特に限定されないが、通常室温(約
15〜20℃)ないし40から60℃程度で行なわれる。
反応時間は用いる溶媒の種類や反応温度等によつ
ても異なるが30分から3時間程度である。 これらの反応において、目的化合物〔〕また
はその塩に△2−異性体が混入している場合には、
必要に応じ自体公知の方法、たとえばジヤーナ
ル・オブ・メデイシナル・ケミストリー
(Journal of Medicinal Chemistry)第18巻986
頁(1975年)に記載の方法により△3−異性化さ
せるか、又は対応するS−オキシド体に誘導する
ことにより△3−異性体に戻し、次に還元するこ
とにより化合物〔〕またはその塩にすることが
できる。 生成する化合物〔〕が遊離型で得られる場
合、これを例えばジクロロメタン、クロロホルム
等の不活性溶媒中に溶解し、これに化合物〔〕
に対し1から10倍モル程度の酸を作用させること
により目的とする化合物〔〕の塩とすることが
できる。逆に化合物〔〕の塩が得られる場合は
遊離形に導いてもよい。これらは自体公知の手段
に従つて行われてよい。化合物〔〕またはその
塩がラセミ体で得られる場合、自体公知の手段に
より光学分割を行い光学活性体(D−異性体、L
−異性体)として単離することができる。生成す
る化合物〔〕またはその塩が保護基を有する場
合には、必要に応じて自体公知の方法〔例えば、
プロテクテイブ・グループス・イン・オーガニツ
ク・シンセシイス(Protective Groups in
Organic Synthesis)テオドーラ・ダブリユー・
グリーン(Theodora W.Greene)著ジヨン・ウ
イリー・アンド・サンズ(John Wiley&Sons)、
ニユーヨーク(New York)1981年に記載の方
法〕によりその保護基を除去することができる。 さらに保護基の除去反応について具体的に示せ
ば、化合物〔〕またはその塩におけるカルボキ
シル基の保護基がハロゲノアルキル基、アラルキ
ル基、ベンジヒドリル基などの場合は還元剤と接
触させることによつて達成される。本反応に使用
される還元剤としてはカルボキシル基の保護基が
例えば、2,2−ジブロムエチル、2,2,2−
トリクロルエチル等のハロゲノアルキル基である
場合には亜鉛および酢酸が好適であり、保護基が
例えばベンジル、p−ニトロベンジルのようなア
ラルキル基または、ベンズヒドリル基である場合
には水素および、例えば酸化白金、白金ブラツ
ク、白金海綿、パラジウム−炭素、パラジウム−
ブラツク、パラジウム−硫酸バリウム、パラジウ
ム−炭酸バリウム、還元ニツケル、ラネーニツケ
ル、漆原ニツケル等の接触還元触媒または、例え
ば、硫化ナトリウム、硫化カリウム等のアルカリ
金属硫化物が好適である。また、o−ニトロベン
ジル基の場合は光照射による除去、p−メトキシ
ベンジル基の場合は電解還元による除去を行なう
ことができる。反応は溶媒の存在下で行なわれ
る。使用される溶媒としては、例えば、メタノー
ル、エタノール等のアルコール類、例えばテトラ
ヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、例え
ば酢酸、プロピオン酸等の低級(炭素数2から
7)脂肪酸およびこれらと水との混合溶媒が好適
である。反応温度は通常は0〜40℃付近である。
反応時間は通常は5分間ないし12時間程度であ
る。 化合物〔〕またはその塩におけるアミノ基の
保護基が、たとえば、p−ニトロベンジルオキシ
カルボニル基、o−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル基、p−メトキシベンジルオキシカルボニル
基、ベンジルオキシカルボニル基などである場合
には、前記カルボキシル基の保護基除去反応と同
様にして除去される。 また、水酸基の保護基としてtert−ブチルジメ
チルシリル等のトリ低級(炭素数1から6)アル
キルシリル基が用いられる場合には、例えば、フ
ツ化テトラブチルアンモニウムあるいは、フツ化
カリウム等のフツ素イオンと処理することにより
除去される。使用される溶媒としてはテトラヒド
ロフラン、ジオキサン等のエーテル類が好適であ
る。反応は室温附近で10から18時間程度で完結す
る。 このようにして得られる化合物〔〕またはそ
の塩は自体公知の手段、例えば、溶媒抽出、液性
変換、転溶、晶出、再結晶、クロマトグラフイー
などにより単離精製することができる。 原料化合物〔〕は、自体公知の手段により製
造される(例えば、特開昭49−289記載の方法)。
さらに化合物〔〕は、例えば次の図式に示され
る方法によつて製造することができる。 〔上記式中、R1、R2は前記と同意義を示す〕。 上記図式中の反応の第1段階における、原料化
合物のクロロホーメート〔〕は、自体公知の方
法で製造される(例えば、特開昭57−9744に記載
の方法)。さらに化合物〔〕は一般式、R1CHO
(式中の記号は前記と同意義)で表わされるアル
デヒド類とホスゲンとを触媒の存在下に反応させ
ること(ホスゲン化反応)により製造される。こ
こで用いられる触媒としては、例えばN,N−ジ
メチルアニリン、N,N−ジメチルアミノピリジ
ン、ピリジン等の三級アミン類、イミダゾール等
の芳香族モノアジン類、DMF等の置換アミド類、
テトラブチル尿素、テトラメチル尿素、テトラブ
チルチオ尿素、テトラメチルチオ尿素等のテトラ
低級アルキル(炭素数1〜4)尿素またはチオ尿
素、トリオクチルホスフイン等の脂肪族第三ホス
フイン類、HMPA等の置換ホスホラミド類等が
用いられる。原料化合物のアルデヒド類はホスゲ
ンに対してほぼ等モル程度用いる。触媒の量は原
料のアルデヒド類に対して0.01〜0.1倍モル量使
用することができる。 このホスゲン化反応は通常反応に不活性な溶媒
中で行なわれる。適当な溶媒としては、四塩化炭
素、クロロホルム、塩化メチレン等のハロゲン化
炭化水素類、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化
水素類、ヘキサン等の脂肪族炭化水素類等が用い
られる。 このホスゲン化反応は、一般に大気圧下で行な
われるが、原料のアルデヒドが揮発性の場合は、
大気圧よりやゝ高い圧力下で反応を行うこともで
きる。 反応温度は触媒の種類や使用量によつても異な
るが、通常−40から100℃程度である。反応時間
は、30分から5時間程度である。 このホスゲン化反応終了後、生成する化合物
〔〕は、大気圧下または減圧下での濃縮、蒸留
等によつて単離精製することができる。 一般式〔〕においてXがヨウ素を示す化合
物、即ちヨードアルキルカーボネートは、化合物
〔〕と化合物〔XI〕とを塩基存在下に反応させ
(第1段階の反応)、得られる化合物とヨウ化ナト
リウムとを反応させる(第2段階の反応)ことに
より製造される。 反応の第1段階において、原料の化合物〔〕
は化合物〔XI〕に対してほぼ等モル程度用いる。
本反応は通常溶媒中で行なわれる。適当な溶媒と
しては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、
ジエチルエーテル、酢酸エチル等の反応に不活性
な溶媒が用いられる。反応に用いられる塩基とし
ては、例えば、ピリジン、ルチジン、トリエチル
アミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機三
級アミンがあげられる。用いる塩基の量は化合物
〔〕とほぼ等モル程度である。反応は−80から
40℃で進行する。反応時間は反応温度によつても
異なるが通常30分から数日間程度である。 この第1段階の反応終了後、反応液を水洗、抽
出、濃縮、蒸留、カラムクロマトグラフイー等を
行うことにより得られるクロロアルキルカーボネ
ートをヨウ化ナトリウムと反応させることによ
り、ヨードアルキルカーボネートが得られる(第
2段階の反応)。 第2段階の反応において、用いられるヨウ化ナ
トリウムの量はクロロアルキルカーボネートと等
モルから10倍モル程度でよい。この第2段階の反
応はアセトン、アセトニトリル、DMF、DMSO
等の汎用溶媒の存在下に行なわれる。 反応温度は、約室温(約15〜20℃)から70℃で
進行する。反応時間は、通常15分から24時間程度
である。 反応生成物はそれ自体公知の手段、たとえば溶
媒抽出、液性変換、蒸留、減圧蒸留、転溶、クロ
マトグラフイーなどによつて単離精製することが
できる。 発明の作用及び効果 化合物〔〕は、アンチマイクロバイアル・エ
ージエント・アンド・ケモテラピー
(Antimicrobial Agent and Chemotherapy)第
14巻557−568頁(1978年)に記載されているよう
に優れた抗菌活性を有している。即ち化合物
〔〕は、グラム陽性菌たとえばスタフイロコツ
カス・アウレウス(Staphylococcus aureus)、
グラム陰性菌たとえばエシエリヒア・コリ
(Escherichia coli)、クレーブジーラ・ニユーモ
ニアエ(Klebsiella pneumoniae)、プロテウ
ス・ブルガリス(Proteus vulgaris)、プロテウ
ス・ミリビリス(Proteus mirabilis)、プロテウ
ス・モルガニイ(Proteus morganii)などの菌
にすぐれた抗菌活性を示す。 化合物〔〕またはその塩は経口投与により体
内で生じた化合物〔〕の高い血中濃度が得られ
るので、人および哺乳動物のこれらの細菌による
感染症の治療、例えば細菌起炎性の呼吸器感染症
および尿路感染症の治療に有効である。 本発明の化合物〔〕またはその塩は、毒性が
低く(LD503g以上/Kg、マウス(経口))、経口
投与が可能であり、自体公知の薬学的に許容され
る賦形剤(例えば、デンプン、乳糖、炭酸カルシ
ウム、リン酸カルシウム等)、結合剤(例えば、
デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセル
ロース、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セ
ルロース等)、滑沢剤(例えば、ステアリン酸マ
グネシウム、タルク等)、崩壊剤(例えばカルボ
キシメチルカルシウム、タルク等)と混合して、
常法によりカプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、
錠剤とすることができる。又化合物〔〕または
その塩に対して約1から5倍モルの固体有機酸
(例えばクエン酸、リンゴ酸、酒石酸、コハク酸、
アスコルビン酸、マンデル酸等)を配合し、常法
により顆粒を製造することができる。この顆粒は
公知方法によりカプセル剤、錠剤等にすることが
できる。 投与量は成人1人に対して化合物〔〕または
その塩を1日量0.3から5g、より好ましくは0.5
から3gを3から4回に分けて与えることができ
る。 参考例及び実施例 以下参考例、実施例をあげて本発明をさらに詳
細に説明するがこれらによつて本発明が何ら限定
されるものではない。 なお、参考例、実施例等で用いる記号は次のよ
うな意義を有する。 s:シングレツト、b:幅広い、d:ダブレツ
ト、d.d:ダブルダブレツト、t:トリプレツト、
q:クアルテツト、sep:セプテツト、ABq:
AB型のクアルテツト、m:マルチプレツト、
TMS:テトラメチルシラン NMR(核磁気共鳴スペクトル)は特記しない
場合、バリアン(Varian)XL−100A、100MHz
を用いて測定した。 参考例 1 シクロヘキシルクロロメチル クロロホーメー
ト シクロヘキサンカルボキシアルデヒド
枝状もしくは環状アルキル基を示す〕で表わされ
る化合物またはその塩に関する。上記化合物は抗
菌作用を有し、医薬として有用である。 従来技術及び発明が解決しようとする問題点 化合物〔〕の非エステル体、即ち7β−〔2−
(2−アミノチアゾール−4−イル)アセトアミ
ド〕−3−〔〔〔1−(2−ジメチルアミノエチル)−
1H−テトラゾール−5−イル〕チオ〕メチル〕
セフ−3−エム−4−カルボン酸(一般名:セフ
オチアム、以下化合物〔〕と略称する。特公昭
55−12913に記載)は、その経口投与による生体
内での吸収を向上させるために、その例えば直鎖
または分枝状アルコキシ(炭素数1から5)カル
ボニルオキシアルキルエステル等にすることが提
案されているが体内への吸収性、安定性等の点
で、さらに改善が望まれる。 問題点を解決するための手段 本発明者等は化合物〔〕の各種エステル誘導
体について鋭意研究を続けていたところ、化合物
〔〕またはその塩は消化管からの吸収がよく、
しかも吸収後速やかに生体内で化合物〔〕の非
エステル体(即ち化合物〔〕)を生成して血中
に移行し、化合物〔〕の高い血中濃度が得ら
れ、グラム陽性菌、グラム陰性菌さらにそれらの
耐性菌のいずれにも抗菌力を有する経口投与可能
な広範囲抗生物質として有用であること、並びに
本化合物〔〕の塩がエステルの水溶性を増大さ
せ、吸収効率を良くすると同時に、化合物〔〕
の単離操作、安定化及び製剤化を容易にすること
を見い出し本発明を完成した。 上記一般式〔〕において、R1で示されるシ
クロアルキル基としては、例えば、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキ
シル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロ
ノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シク
ロドデシル等の炭素数3から12のシクロアルキル
基が用いられ、R2で示される直鎖、分枝状もし
くは環状アルキル基における直鎖、分枝状もしく
は環状アルキル基としては、例えば、メチル、エ
チル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチ
ル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、
イソペンチル、ネオペンチル、tert−ペンチル、
n−ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチ
ル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル等の
炭素数1から12の直鎖もしくは分枝状アルキル
基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチ
ル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシ
ル、シクロウンデシル、シクロドデシル等の炭素
数3から12の飽和単環状アルキル基が用いられ
る。 上記のうち好ましくはR1が例えばシクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル、シクロヘプチル等の炭素数3から7のシ
クロアルキル基、R2が例えばメチル、エチル、
n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソ
ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソペン
チル、ネオペンチル、tert−ペンチル、n−ヘキ
シル、イソヘキシル等の炭素数1から6の直鎖も
しくは分枝状アルキル基または例えばシクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル、シクロヘプチル等の炭素数3から7の飽
和単環状アルキル基である。最も好ましくは、
R1が例えばシクロペンチル、シクロヘキシル等
の炭素数5ないし6のシクロアルキル基、R2が、
例えばメチル、エチル、n−プロピル、イソプロ
ピル、n−ブチル、イソブチル、n−ブチル、イ
ソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソペ
ンチル、ネオペンチル、tert−ペンチル、n−ヘ
キシル、イソヘキシル等の炭素数1から6の直鎖
もしくは分枝状アルキル基または例えばシクロペ
ンチル、シクロヘキシル等の炭素数5ないし6の
飽和単環状アルキル基である。 上記におけるアミノ基の保護基としてはβ−ラ
クタムおよびペプチド合成の分野でこの目的に用
いられるものが適宜用いられ、たとえばフタロイ
ル、p−ニトロベンゾイル、p−tert−ブチルベ
ンゾイル等の芳香族アシル基;p−tert−ブチル
ベンゼンスルホニル、p−トルエンスルホニル、
ベンゼンスルホニル等の芳香族スルホニル基;た
とえばホルミル、アセチル、プロピオニル、アミ
ノアセチル、メチルアミノアセチル、モノクロロ
アセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチ
ル、トリフルオロアセチル、マレイル、サクシニ
ル等の脂肪族アシル基;例えばメタンスルホニ
ル、エタンスルホニル等の脂肪族スルホニル基;
たとえば、メトキシカルボニル、エトキシカルボ
ニル、t−ブトキシカルボニル、イソプロポキシ
カルボニル、2−シアノエトキシカルボニル、
2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル、2
−トリメチルシリルエトキシカルボニル、ベンジ
ルオキシカルボニル、2−メチルスルホニルエト
キシカルボニル、p−ニトロベンジルオキシカル
ボニル、p−メトキシベンジルオキシカルボニ
ル、ジフエニルメチルオキシカルボニル、メトキ
シメチルオキシカルボニル、アセチルメチルオキ
シカルボニル、イソボルニルオキシカルボニル、
フエニルオキシカルボニル等のエステル化された
カルボキシル基;さらに、例えば、トリチル、2
−ニトロフエニルチオ、ベンジリデン、4−ニト
ロベンジリデン、例えばトリエチルシリル、メチ
ルジエチルシリル等のトリ低級アルキル(炭素数
1から6)シリル、ベンジル、p−ニトロベンジ
ル等のアシル基以外のアミノ基の保護基が用いら
れる。該保護基の選択は本発明においては、特に
限定されるものではない。 カルボキシル基の保護基としては、β−ラクタ
ムおよび有機化学の分野で通常カルボキシル基の
保護基として使用し得るものはすべて利用でき、
たとえばメチル、エチル、n−プロピル、イソプ
ロピル、tert−ブチル、tert−アミル、ベンジル、
p−ニトロベンジル、o−ニトロベンジル、p−
メトキシベンジル、ベンツヒドリール、フエナシ
ル、フエニル、p−ニトロフエニル、メトキシメ
チル、エトキシメチル、ベンジルオキシメチル、
アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、2
−メチルスルホニルエチル、2−トリメチルシリ
ルエチル、メチルチオメチル、トリチル、2,
2,2−トリクロロエチル、2−ヨードエチル、
トリメチルシリル、ジメチルシリル、アセチルメ
チル、p−ニトロベンゾイルメチル、p−メシル
ベンゾイルメチル、フタルイミドメチル、プロピ
オニルオキシメチル、1,1−ジメチルプロピ
ル、3−メチル−3−ブテニル、サクシンイミド
メチル、3,5−ジtert−ブチル−4−ヒドロキ
シベンジル、メシルメチル、ベンゼンスルホニル
メチル、フエニルチオメチル、イミノメチルアミ
ノエチル、1−イミノエチルアミノエチル、ジメ
チルアミノエチル、ピリジン−1−オキサイド−
2−メチル、メチルスルフイニルメチル、ビス
(p−メトキシフエニル)メチル、2−シアノ−
1,1−ジメチルエチル等のエステル残基、シリ
ル基などが用いられる。 さらに、水酸基の保護基としては、β−ラクタ
ムおよび有機化学の分野で通常水酸基の保護基と
して使用し得るものはすべて利用でき、たとえば
アセチル、クロロアセチルなどのエステル残基;
例えば2,2,2−トリクロロエトキシカルボニ
ル、2−トリメチルシリルエトキシカルボニルな
どのエステル化されたカルボキシル残基;例え
ば、tert−ブチル、ベンジル、p−ニトロベンジ
ル、トリチル、メトキシメチル、メチルチオメチ
ル、β−メトキシエトキシメチルなどのエーテル
残基;例えばトリメチルシリル、tert−ブチルジ
メチルシリルなどのシリルエーテル残基;例えば
2−テトラヒドロピラニル、4−メトキシ−4−
テトラヒドロピラニルなどのアセタール残基;ス
ルホン酸基などが用いられる。前記保護基の選択
は、本発明においてはアミノ基、カルボキシル基
の保護基と同様、特に限定されるものではない。 化合物〔〕は、それ自体塩基性のため、酸と
の塩とすることができる。通常、化合物〔〕1
モルに対して酸1または2モルの酸付加塩を形成
する。その酸付加塩の酸として用いられる好まし
い酸としては、例えば塩酸、硫酸、リン酸などの
無機酸、例えばマレイン酸、酢酸、クエン酸、コ
ハク酸、酒石酸、リンゴ酸、マロン酸、フマル
酸、安息香酸、マンデル酸、アスコルビン酸、メ
タンスルホン酸等の有機酸等ペニシリンあるいは
セフアロスポリンの分野で医薬的に許容しうる塩
を形成する酸として知られている酸が用いられ
る。化合物〔〕の塩として好ましいものを示せ
ばモノ塩酸塩、ジ塩酸塩である。最も好ましくは
ジ塩酸塩である。化合物〔〕またはその塩にお
けるアミノチアゾール基は、その互変異性体であ
るイミノチアゾリン基として存在することもあ
る。化合物〔〕またはその塩には、セフエム骨
格の4位のカルボキシル基のエステル部分に不斉
炭素が存在しているため、これに基づく二種の光
学活性体(D−異性体、L−異性体)が存在す
る。従つて化合物〔〕またはその塩は、通常ラ
セミ体でよいがD−異性体またはL−異性体等の
光学活性体やこれらの光学活性体の適宜の割合の
混合物を用いることができる。化合物〔〕また
はその塩は、消化管からの吸収がよく、吸収後速
やかに生体内酵素により4位カルボキシル基のエ
ステル部分が加水分解されて化合物〔〕の非エ
ステル体、即ち化合物〔〕に変換される。 化合物〔〕またはその塩は、自体公知の方法
(例えば、特開昭51−56487、特開昭53−21192、
特開昭57−77690等に記載の方法)で製造するこ
とができる。さらに例えば化合物〔〕またはそ
の塩は、化合物〔〕またはその塩を一般式 〔式中、Xはハロゲン原子を、R1、R2は前記と
同意義を示す〕で表わされる化合物によつて、エ
ステル化することにより製造される。 上記一般式〔〕において、Xで示されるハロ
ゲン原子としては、例えば、塩素、臭素、ヨウ素
等が用いられる。このうち、Xがヨウ素を示す化
合物を用いるエステル化が好ましい。 化合物〔〕は、不斉炭素原子を有しているの
で自体公知の手段により光学分割を行ない、D−
異性体あるいはL−異性体、あるいはこれらの混
合物として反応に供することができる。原料化合
物〔〕は、例えば塩酸、硫酸、硝酸などの無機
酸、例えばシユウ酸、p−トルエンスルホン酸等
の有機酸などの酸付加塩として、例えばナトリウ
ム、カリウム等のアルカリ金属、例えばカルシウ
ム、マグネシウム等のアルカリ土類金属、例えば
トリエチルアミン、トリメチルアミン、ピリジ
ン、コリジン、ルチジン等の有機アミン等の塩基
との塩として反応に供してもよい。 このエステル化反応において、原料化合物
〔〕は化合物〔〕またはその塩に対して約1
から10倍モル用いる。このエステル化反応は、通
常反応に不活性な溶媒中で行なわれる。適当な溶
媒としては、例えばN,N−ジメチルホルムアミ
ド(以下DMFと略記)、N,N−ジメチルアセト
アミド(以下DMACと略記)、ヘキサメチルホス
ホロトリアミド(以下HMPAと略記)等のアミ
ド類、例えばジクロロメタン、クロロホルム等の
ハロゲン化炭化水素類、例えばジメチルスルホキ
シド(以下DMSOと略記)、スルホラン等のスル
ホキシド類、例えばジオキサン、テトラヒドロフ
ラン(以下THFと略記)等のエーテル類、例え
ばアセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、
例えばアセトニトリル等のニトリル類、液化無水
亜硫酸などが用いられる。このうち特に好ましい
溶媒は、DMF、DMAC、HMPA、アセトン、
アセトニトリル、液化無水亜硫酸等である。この
エステル化反応は、一般には約−20から20℃の温
度で実施され、触媒はなくてもよいが、例えば18
−クラウン−6等の相間移動触媒などの触媒を用
いてもよい。液化無水亜硫酸を溶媒として使用す
る場合は、この溶媒の沸点(−10℃)近くすなわ
ち−10から−20℃で実施するのが好ましい。この
反応に要する時間は、反応剤、溶媒の種類等によ
つて変動するが、一般に数分から1時間程度であ
る。 さらに、化合物〔〕またはその塩は、例えば
一般式 〔式中、Aはアミノ基または2−(2−アミノチ
アゾール−4−イル)アセチルアミノ基以外のア
シルアミノ基を示す〕で表わされる化合物または
その塩と化合物〔〕とを上記のエステル化反応
と同様の方法で反応させ、Aがアシルアミノ基の
場合にはさらに得られるエステル体を五塩化リン
ついでアルコール(例えば、メタノール、エタノ
ール、プロパノール、イソプロパノール、n−ブ
タノール等)(例えばジヤーナル・オブ・メデイ
シナル・ケミストリー(Journal of Medicinal
Chemistry)第18巻992頁(1975年)、西ドイツ公
開特許出願第2460331号および西ドイツ公開特許
出願第2460332号参照)とを反応させることによ
り得られる一般式 〔式中の記号は前記と同意義〕で表わされる化合
物またはその塩を式 で表わされる化合物、即ち2−(2−アミノチア
ゾール−4−イル)酢酸またはその反応性誘導体
によりアシル化反応を行うことにより製造でき
る。 上記一般式〔〕において、Aがアシルアミノ
基の場合、このアシル基としては、セフアロスポ
リン化合物の分野で自体公知のものをいずれも用
いることができる。好ましいアシルアミノ基とし
ては、例えば、アセチルアミノ、ベンゾイルアミ
ノ、フエニルアセチルアミノ、チエニルアセチル
アミノ、フエニルオキシアセチルアミノ、5−ア
ミノ−5−カルボキシバレリルアミド基(アミノ
基は例えばフタロイル等で保護されていてもよ
い)などが用いられる。Aがアミノ基あるいはア
ミノ基置換アシルアミノ基の場合、このアミノ基
は反応に際し保護されているのが好ましく、この
アミノ基の保護基としては、上記したものの他、
自体公知のアミノ基の保護基、例えばt−ブトキ
シカルボニル、カルボキシベンジルオキシ、2−
ヒドロキシ−1−ナフトカルボニル、トリクロロ
エトキシカルボニル、2−エトキシカルボニル−
1−メチルビニルおよび2−メトキシカルボニル
−1−メチルビニル基などが用いられる。 化合物〔〕(Aがアシルアミノ基の場合)と
化合物〔〕とを反応させて得られるエステル化
合物の脱アシル化反応は自体公知の方法により行
われ通常原料のエステル化合物1モルに対し五塩
化リンを約2から5倍モル、アルコール約10から
40倍モル用いる。反応は通常例えばジクロロメタ
ン、クロロホルムなどのハロゲ化炭化水素類等の
不活性溶媒中で行なわれる。又反応促進のため
に、例えばトリエチルアミン、ピリジン、N,N
−ジメチルアニリンなどの三級アミンを加えても
よい。反応温度は約−40から−20℃の範囲で行な
われる。反応時間は1時間程度で十分である。 このようにして得られる化合物〔〕またはそ
の塩を化合物〔〕、即ち2−(2−アミノチアゾ
ール−4−イル)酢酸またはその反応性誘導体と
反応させて化合物〔〕またはその塩を製造する
際、化合物〔〕のアミノ基は、保護されている
のが好ましく、この保護基は、化合物〔〕のア
ミノ基の保護基と同様のものが用いられる。本反
応において化合物〔〕はその反応性誘導体とし
て用いてもよく、例えば対応する酸ハライド、酸
無水物、混合酸無水物、活性アミド、活性化エス
テル等の反応活性誘導体としてアシル化反応に供
される。このうち好ましくは活性化エステル、混
合酸無水物、酸ハライドなどである。活性化エス
テルとしては、たとえばp−ニトロフエニルエス
テル、2,4−ジニトロフエニルエステル、ペン
タクロルフエニルエステル、N−ヒドロキシフタ
ルイミドエステル、ビルスマイヤ試薬もしくはこ
れと類似の試薬により形成されるエステルなどが
用いられる。混合酸無水物としては、炭酸モノメ
チルエステル、炭酸モノイソブチルエステルなど
の炭酸モノエステルとの混合酸無水物や例えばピ
バリン酸、トリクロル酢酸などのハロゲン置換さ
れていてもよい炭素数2から5のアルカン酸との
混合酸無水物が用いられる。酸ハライドとして
は、酸クロライド、酸ブロマイド等が用いられ
る。本反応において化合物〔〕またはその反応
性誘導体は化合物〔〕またはその塩に対して約
1から2倍モル使用する。 化合物〔〕を遊離酸または塩の状態で使用す
る場合適当な縮合剤を用いる。適当な縮合剤とし
ては、たとえば、N,N′−ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド等のN,N′−置換カルボジイミド
類、N,N′−カルボニルイミダゾール、N,
N′−チオニルジイミダゾール等のアゾライド化
合物、N−エトキシカルボニル−2−エトキシ−
1,2−ジヒドロキノリン、オキシ塩化リン、ア
ルコキシアセチレン(例えば、エトキシアセチレ
ン等)などの脱水剤などが用いられる。これらの
縮合剤を用いた場合、反応はカルボン酸の反応性
誘導体を経て進行すると考えられる。 本反応は通常溶媒中で円滑に実施し得る。溶媒
としては、水、アセトン、ジイソブチルケトン、
THF、酢酸エチル、ジオキサン、アセトニトリ
ル、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエ
チレン、ピリジン、ジメチルアニリン、DMF、
DMAC、DMSOなど化合物〔〕の生成反応を
阻害しない限り一般の溶媒またはそれらの混合物
が用いられる。反応温度はとくに限定されないが
通常約−20〜20℃で行なわれる。反応が脱酸的に
進行する場合には、必要に応じ塩基を共存させ
る。この際用いられる塩基としては、脂肪族、芳
香族もしくは複素環式窒素塩基または炭酸もしく
は重炭酸アルカリ金属塩、たとえばトリエチルア
ミン、N,N−ジメチルアニリン、N−エチルモ
ルホリン、ピリジン、コリジン、2,6−ルチジ
ン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カ
リウム、炭酸水素ナトリウムなどが繁用される。
アシル化反応が脱水反応を主体とする場合には、
溶媒から水を排除するのが好ましい。また場合に
よつては窒素のような不活性ガスの中で湿気をさ
けて操作することもある。反応生成物が保護基を
有する場合は、自体公知の方法によつて保護基を
除去する。 さらに、化合物〔〕またはその塩は化合物
〔〕とジケテンにハロゲン(例えば塩素、臭素
等)を等モル量反応させて得られる4−ハロゲノ
−3−オキソブチリルハロゲニドと反応させて得
られる一般式 〔式中、Yはハロゲン原子、R1、R2は前記と同
意義を示す〕で表わされる化合物〔〕を得、つ
いでこれにチオ尿素を反応させることにより製造
することができる。上記一般式〔〕においてY
で示されるハロゲン原子としては、例えば塩素、
臭素等が用いられる。 化合物〔〕とチオ尿素との反応においてチオ
尿素はそのまま用いるのがよいが、チオ尿素のリ
チウム、ナトリウムまたはカリウムなどのアルカ
リ金属との塩またはアンモニウム塩として反応に
供してもよい。反応は通常溶媒中で両者の等モル
量を混合することによつて実施され、必要に応じ
1ないし2当量の塩基の存在下で実施してもよ
い。このような反応に適した溶媒としては、例え
ば、水、メタノール、エタノール、アセトン、ジ
オキサン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化
エチレン、THF、酢酸エチル、DMF、DMAC、
DMSOなどが用いられる。このうち親水性の溶
媒は水と混合して使用することもできる。適当な
塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム等の水酸化アルカリ金属、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム等の炭酸アルカリ金属、炭酸水素ナト
リウム等の炭酸水素アルカリ金属、トリエチルア
ミン、トリメチルアミン、ピリジン等の有機3級
アミン等の塩基が用いられる。反応温度は、特に
限定されないが、通常約−20〜10℃で行なうのが
よい。反応は一般に速やかに進行し10分以内で完
結するのが普通であるが、場合によつては30分以
上要することもある。化合物〔〕は上記の方法
またはその他の自体公知の方法によつて容易に製
造できる。 さらに化合物〔〕またはその塩は、一般式 〔式中、Wはアセトキシ基、アセトアセトキシ
基、カルバモイルオキシ基またはハロゲン原子を
示す〕で表わされる化合物またはその塩と化合物
〔〕とを上記エステル化反応と同様の方法で反
応させることにより得られる一般式 〔式中の記号は前記と同意義〕で表わされる化合
物またはその塩と1−(2−ジメチルアミノエチ
ル)−5−メルカプト−1H−テトラゾールとを反
応させることにより製造できる。上記一般式
〔〕、〔〕において、Wで示されるハロゲン原
子としては、例えば、塩素、臭素、ヨウ素等が用
いられる。本反応において原料の1−(2−ジメ
チルアミノエチル)−5−メルカプト−1H−テト
ラゾールは化合物〔〕またはその塩に対してほ
ぼ等モル程度用いる。 本反応は通常溶媒中で円滑に実施し得る。溶媒
としては、水、アセトン、THF、酢酸エチル、
ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、ジ
クロロメタン、DMF、DMAC、DMSOなどが用
いられる。水を用いる場合はこれとよく混和する
溶媒を用いてもよい。通常、本反応は塩基を共存
させて行なわれる。適当な塩基としては、炭酸ま
たは重炭酸アルカリ金属塩(例えば、炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸
水素カリウム等)等の弱塩基が用いられる。反応
に用いる塩基の量は原料化合物の1−(2−ジメ
チルアミノエチル)−5−メルカフト−1H−テト
ラゾールに対してほぼ等モル程度用いる。 反応温度は特に限定されないが、通常室温(約
15〜20℃)ないし40から60℃程度で行なわれる。
反応時間は用いる溶媒の種類や反応温度等によつ
ても異なるが30分から3時間程度である。 これらの反応において、目的化合物〔〕また
はその塩に△2−異性体が混入している場合には、
必要に応じ自体公知の方法、たとえばジヤーナ
ル・オブ・メデイシナル・ケミストリー
(Journal of Medicinal Chemistry)第18巻986
頁(1975年)に記載の方法により△3−異性化さ
せるか、又は対応するS−オキシド体に誘導する
ことにより△3−異性体に戻し、次に還元するこ
とにより化合物〔〕またはその塩にすることが
できる。 生成する化合物〔〕が遊離型で得られる場
合、これを例えばジクロロメタン、クロロホルム
等の不活性溶媒中に溶解し、これに化合物〔〕
に対し1から10倍モル程度の酸を作用させること
により目的とする化合物〔〕の塩とすることが
できる。逆に化合物〔〕の塩が得られる場合は
遊離形に導いてもよい。これらは自体公知の手段
に従つて行われてよい。化合物〔〕またはその
塩がラセミ体で得られる場合、自体公知の手段に
より光学分割を行い光学活性体(D−異性体、L
−異性体)として単離することができる。生成す
る化合物〔〕またはその塩が保護基を有する場
合には、必要に応じて自体公知の方法〔例えば、
プロテクテイブ・グループス・イン・オーガニツ
ク・シンセシイス(Protective Groups in
Organic Synthesis)テオドーラ・ダブリユー・
グリーン(Theodora W.Greene)著ジヨン・ウ
イリー・アンド・サンズ(John Wiley&Sons)、
ニユーヨーク(New York)1981年に記載の方
法〕によりその保護基を除去することができる。 さらに保護基の除去反応について具体的に示せ
ば、化合物〔〕またはその塩におけるカルボキ
シル基の保護基がハロゲノアルキル基、アラルキ
ル基、ベンジヒドリル基などの場合は還元剤と接
触させることによつて達成される。本反応に使用
される還元剤としてはカルボキシル基の保護基が
例えば、2,2−ジブロムエチル、2,2,2−
トリクロルエチル等のハロゲノアルキル基である
場合には亜鉛および酢酸が好適であり、保護基が
例えばベンジル、p−ニトロベンジルのようなア
ラルキル基または、ベンズヒドリル基である場合
には水素および、例えば酸化白金、白金ブラツ
ク、白金海綿、パラジウム−炭素、パラジウム−
ブラツク、パラジウム−硫酸バリウム、パラジウ
ム−炭酸バリウム、還元ニツケル、ラネーニツケ
ル、漆原ニツケル等の接触還元触媒または、例え
ば、硫化ナトリウム、硫化カリウム等のアルカリ
金属硫化物が好適である。また、o−ニトロベン
ジル基の場合は光照射による除去、p−メトキシ
ベンジル基の場合は電解還元による除去を行なう
ことができる。反応は溶媒の存在下で行なわれ
る。使用される溶媒としては、例えば、メタノー
ル、エタノール等のアルコール類、例えばテトラ
ヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、例え
ば酢酸、プロピオン酸等の低級(炭素数2から
7)脂肪酸およびこれらと水との混合溶媒が好適
である。反応温度は通常は0〜40℃付近である。
反応時間は通常は5分間ないし12時間程度であ
る。 化合物〔〕またはその塩におけるアミノ基の
保護基が、たとえば、p−ニトロベンジルオキシ
カルボニル基、o−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル基、p−メトキシベンジルオキシカルボニル
基、ベンジルオキシカルボニル基などである場合
には、前記カルボキシル基の保護基除去反応と同
様にして除去される。 また、水酸基の保護基としてtert−ブチルジメ
チルシリル等のトリ低級(炭素数1から6)アル
キルシリル基が用いられる場合には、例えば、フ
ツ化テトラブチルアンモニウムあるいは、フツ化
カリウム等のフツ素イオンと処理することにより
除去される。使用される溶媒としてはテトラヒド
ロフラン、ジオキサン等のエーテル類が好適であ
る。反応は室温附近で10から18時間程度で完結す
る。 このようにして得られる化合物〔〕またはそ
の塩は自体公知の手段、例えば、溶媒抽出、液性
変換、転溶、晶出、再結晶、クロマトグラフイー
などにより単離精製することができる。 原料化合物〔〕は、自体公知の手段により製
造される(例えば、特開昭49−289記載の方法)。
さらに化合物〔〕は、例えば次の図式に示され
る方法によつて製造することができる。 〔上記式中、R1、R2は前記と同意義を示す〕。 上記図式中の反応の第1段階における、原料化
合物のクロロホーメート〔〕は、自体公知の方
法で製造される(例えば、特開昭57−9744に記載
の方法)。さらに化合物〔〕は一般式、R1CHO
(式中の記号は前記と同意義)で表わされるアル
デヒド類とホスゲンとを触媒の存在下に反応させ
ること(ホスゲン化反応)により製造される。こ
こで用いられる触媒としては、例えばN,N−ジ
メチルアニリン、N,N−ジメチルアミノピリジ
ン、ピリジン等の三級アミン類、イミダゾール等
の芳香族モノアジン類、DMF等の置換アミド類、
テトラブチル尿素、テトラメチル尿素、テトラブ
チルチオ尿素、テトラメチルチオ尿素等のテトラ
低級アルキル(炭素数1〜4)尿素またはチオ尿
素、トリオクチルホスフイン等の脂肪族第三ホス
フイン類、HMPA等の置換ホスホラミド類等が
用いられる。原料化合物のアルデヒド類はホスゲ
ンに対してほぼ等モル程度用いる。触媒の量は原
料のアルデヒド類に対して0.01〜0.1倍モル量使
用することができる。 このホスゲン化反応は通常反応に不活性な溶媒
中で行なわれる。適当な溶媒としては、四塩化炭
素、クロロホルム、塩化メチレン等のハロゲン化
炭化水素類、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化
水素類、ヘキサン等の脂肪族炭化水素類等が用い
られる。 このホスゲン化反応は、一般に大気圧下で行な
われるが、原料のアルデヒドが揮発性の場合は、
大気圧よりやゝ高い圧力下で反応を行うこともで
きる。 反応温度は触媒の種類や使用量によつても異な
るが、通常−40から100℃程度である。反応時間
は、30分から5時間程度である。 このホスゲン化反応終了後、生成する化合物
〔〕は、大気圧下または減圧下での濃縮、蒸留
等によつて単離精製することができる。 一般式〔〕においてXがヨウ素を示す化合
物、即ちヨードアルキルカーボネートは、化合物
〔〕と化合物〔XI〕とを塩基存在下に反応させ
(第1段階の反応)、得られる化合物とヨウ化ナト
リウムとを反応させる(第2段階の反応)ことに
より製造される。 反応の第1段階において、原料の化合物〔〕
は化合物〔XI〕に対してほぼ等モル程度用いる。
本反応は通常溶媒中で行なわれる。適当な溶媒と
しては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、
ジエチルエーテル、酢酸エチル等の反応に不活性
な溶媒が用いられる。反応に用いられる塩基とし
ては、例えば、ピリジン、ルチジン、トリエチル
アミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機三
級アミンがあげられる。用いる塩基の量は化合物
〔〕とほぼ等モル程度である。反応は−80から
40℃で進行する。反応時間は反応温度によつても
異なるが通常30分から数日間程度である。 この第1段階の反応終了後、反応液を水洗、抽
出、濃縮、蒸留、カラムクロマトグラフイー等を
行うことにより得られるクロロアルキルカーボネ
ートをヨウ化ナトリウムと反応させることによ
り、ヨードアルキルカーボネートが得られる(第
2段階の反応)。 第2段階の反応において、用いられるヨウ化ナ
トリウムの量はクロロアルキルカーボネートと等
モルから10倍モル程度でよい。この第2段階の反
応はアセトン、アセトニトリル、DMF、DMSO
等の汎用溶媒の存在下に行なわれる。 反応温度は、約室温(約15〜20℃)から70℃で
進行する。反応時間は、通常15分から24時間程度
である。 反応生成物はそれ自体公知の手段、たとえば溶
媒抽出、液性変換、蒸留、減圧蒸留、転溶、クロ
マトグラフイーなどによつて単離精製することが
できる。 発明の作用及び効果 化合物〔〕は、アンチマイクロバイアル・エ
ージエント・アンド・ケモテラピー
(Antimicrobial Agent and Chemotherapy)第
14巻557−568頁(1978年)に記載されているよう
に優れた抗菌活性を有している。即ち化合物
〔〕は、グラム陽性菌たとえばスタフイロコツ
カス・アウレウス(Staphylococcus aureus)、
グラム陰性菌たとえばエシエリヒア・コリ
(Escherichia coli)、クレーブジーラ・ニユーモ
ニアエ(Klebsiella pneumoniae)、プロテウ
ス・ブルガリス(Proteus vulgaris)、プロテウ
ス・ミリビリス(Proteus mirabilis)、プロテウ
ス・モルガニイ(Proteus morganii)などの菌
にすぐれた抗菌活性を示す。 化合物〔〕またはその塩は経口投与により体
内で生じた化合物〔〕の高い血中濃度が得られ
るので、人および哺乳動物のこれらの細菌による
感染症の治療、例えば細菌起炎性の呼吸器感染症
および尿路感染症の治療に有効である。 本発明の化合物〔〕またはその塩は、毒性が
低く(LD503g以上/Kg、マウス(経口))、経口
投与が可能であり、自体公知の薬学的に許容され
る賦形剤(例えば、デンプン、乳糖、炭酸カルシ
ウム、リン酸カルシウム等)、結合剤(例えば、
デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセル
ロース、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セ
ルロース等)、滑沢剤(例えば、ステアリン酸マ
グネシウム、タルク等)、崩壊剤(例えばカルボ
キシメチルカルシウム、タルク等)と混合して、
常法によりカプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、
錠剤とすることができる。又化合物〔〕または
その塩に対して約1から5倍モルの固体有機酸
(例えばクエン酸、リンゴ酸、酒石酸、コハク酸、
アスコルビン酸、マンデル酸等)を配合し、常法
により顆粒を製造することができる。この顆粒は
公知方法によりカプセル剤、錠剤等にすることが
できる。 投与量は成人1人に対して化合物〔〕または
その塩を1日量0.3から5g、より好ましくは0.5
から3gを3から4回に分けて与えることができ
る。 参考例及び実施例 以下参考例、実施例をあげて本発明をさらに詳
細に説明するがこれらによつて本発明が何ら限定
されるものではない。 なお、参考例、実施例等で用いる記号は次のよ
うな意義を有する。 s:シングレツト、b:幅広い、d:ダブレツ
ト、d.d:ダブルダブレツト、t:トリプレツト、
q:クアルテツト、sep:セプテツト、ABq:
AB型のクアルテツト、m:マルチプレツト、
TMS:テトラメチルシラン NMR(核磁気共鳴スペクトル)は特記しない
場合、バリアン(Varian)XL−100A、100MHz
を用いて測定した。 参考例 1 シクロヘキシルクロロメチル クロロホーメー
ト シクロヘキサンカルボキシアルデヒド
【式】28gとピリジン1.98gの
四塩化炭素50ml溶液を0℃に冷却し、ホスゲンガ
ス30gを1時間で通ずる。ついで反応混合物を34
〜40℃に加熱し、同温度で1時間撹拌する。窒素
ガスを通じて残留するホスゲンを除去し、ろ過後
ろ液を減圧濃縮する。得られる残留物を減圧蒸留
に付し、沸点90〜93℃/10mmHgの留分を集める
と表記化合物25gが得られる。 IR(液膜)cm-1:1780、1455、1310、1240、
1150、1120 NMR(CDCl3、60MHz)δ:0.8〜3.0(11H、m)、
6.12(1H、d、J=5Hz) 参考例 2 シクロヘキシルクロロメチル シクロヘキシル
カーボネート シクロヘキサノール2.19g、ピリジン1.73g、
塩化メチレン70mlを−78℃に冷却し、撹拌下、こ
れにシクロヘキシルクロロメチル クロロホーメ
ート4.63gを10分で滴下する。滴下後、冷浴を外
し、室温で16時間撹拌した後、飽和食塩水100ml
で3回洗浄する。 ついで無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を
減圧留去すると、無色油状物として表記化合物
5.41g(収率90%)が得られる。 IR(液膜)cm-1:1760、1455、1380、1360、
1335、1310、1250 NMR(CDCl3、60MHz)δ:0.8〜2.5(21H、m)、
4.65(1H、b)、6.10(1H、d、J=5Hz) 元素分析値: C14H23ClO3として 計算値(%):C61.19;H8.44 実測値(%):C61.16;H8.31 参考例 3〜6 参考例2と同様にして得られる化合物を、物理
化学的定数と共に下記の表1に示す。
ス30gを1時間で通ずる。ついで反応混合物を34
〜40℃に加熱し、同温度で1時間撹拌する。窒素
ガスを通じて残留するホスゲンを除去し、ろ過後
ろ液を減圧濃縮する。得られる残留物を減圧蒸留
に付し、沸点90〜93℃/10mmHgの留分を集める
と表記化合物25gが得られる。 IR(液膜)cm-1:1780、1455、1310、1240、
1150、1120 NMR(CDCl3、60MHz)δ:0.8〜3.0(11H、m)、
6.12(1H、d、J=5Hz) 参考例 2 シクロヘキシルクロロメチル シクロヘキシル
カーボネート シクロヘキサノール2.19g、ピリジン1.73g、
塩化メチレン70mlを−78℃に冷却し、撹拌下、こ
れにシクロヘキシルクロロメチル クロロホーメ
ート4.63gを10分で滴下する。滴下後、冷浴を外
し、室温で16時間撹拌した後、飽和食塩水100ml
で3回洗浄する。 ついで無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を
減圧留去すると、無色油状物として表記化合物
5.41g(収率90%)が得られる。 IR(液膜)cm-1:1760、1455、1380、1360、
1335、1310、1250 NMR(CDCl3、60MHz)δ:0.8〜2.5(21H、m)、
4.65(1H、b)、6.10(1H、d、J=5Hz) 元素分析値: C14H23ClO3として 計算値(%):C61.19;H8.44 実測値(%):C61.16;H8.31 参考例 3〜6 参考例2と同様にして得られる化合物を、物理
化学的定数と共に下記の表1に示す。
【表】
実施例 1
(a) シクロヘキシルヨードメチル シクロヘキシ
ルカーボネートの製造 シクロヘキシルクロロメチル シクロヘキシ
ルカーボネート5.41g、ヨウ化ナトリウム12g
を、アセトニトリル50ml中で60℃で60分間かき
まぜた後、減圧濃縮し、得られる残査をエーテ
ル100ml、水100mlで分配する。エーテル層を分
取し、5%チオ硫酸ナトリウム50ml、飽和食塩
水100mlで順次洗浄した後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。溶媒を減圧留去すると、表記
化合物が、油状物として得られる。 (b) シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ−
(シクロヘキシル)メチル7β−〔2−(2−アミ
ノチアゾール−4−イル)アセトアミド〕−3
−〔〔〔1−(2−ジメチルアミノエチル−1H−
テトラゾール−5−イル)チオ〕メチル〕セフ
−3−エム−4−カルボキシレート・2塩酸塩
の製造 7β−〔2−(2−アミノチアゾール−4−イ
ル)アセトアミド〕−3−〔〔〔1−(2−ジメチ
ルアミノエチル)−1H−テトラゾール−5−イ
ル〕チオ〕メチル〕セフ−3−エム−4−カル
ボン酸カリウム塩1.2gをジメチルホルムアミ
ド8mlに溶解し、氷冷撹拌下、この溶液に上記
(a)で得られるシクロヘキシルヨードメチル シ
クロヘキシルカーボネートのジメチルホルムア
ミド溶液10mlを一度に加え、5分間はげしくか
きまぜる。ついで、2N塩化水素−エーテル溶
液20mlを添加し、5分間撹拌した後エーテル
150mlを加えかきまぜ、上層を傾斜法により除
去する(本操作を2度行う。)。得られる餅状物
を0.1N塩酸20mlに溶解した後、ダイヤイオン
MCI ゲルCHP20P(150〜300μ、三菱化成工
業製)を用いるカラムクロマトグラフイに付
し、10%アセトニトリル/0.01N塩酸、ついで
40%アセトニトリル/0.01N塩酸で溶出し、目
的化合物を含む溶出画分を集めて減圧濃縮し、
凍結乾燥すると、無色粉末として、表記化合物
0.2gが得られる。 元素分析値: C32H45N9O7S3・2HCl・2.5H2O 計算値(%):C43.58;H5.94;N14.29 実測値(%):C43.49;H5.63;N14.40 IR(液膜)cm-1;1780、1760、1660、1620、
1540、1450、1380 NMR(DMSO−d6)δ;0.8〜2.2(21H、m)、
2.83(6H、s)、3.64(2H、s)、3.65(2H、t、
J=6Hz)、3.72と3.94(2H、ABq、J=18
Hz)、4.24と4.50、4.30(2H、各ABqとbs)、
4.78(2H、t、J=6Hz)、4.0〜5.0(1H、b)、
5.13、5.16(1H、各d、J=5Hz)、5.73、5.77
(1H、各d.d、J=5と8Hz)、6.57、6.63(1H、
各d、J=5Hz)、6.66(1H、s)、9.21、9.24
(1H、各d、J=8Hz) 実施例 2〜5 実施例1と同様にして得られる化合物を、物理
化学的定数と共に下記の表2に示す。
ルカーボネートの製造 シクロヘキシルクロロメチル シクロヘキシ
ルカーボネート5.41g、ヨウ化ナトリウム12g
を、アセトニトリル50ml中で60℃で60分間かき
まぜた後、減圧濃縮し、得られる残査をエーテ
ル100ml、水100mlで分配する。エーテル層を分
取し、5%チオ硫酸ナトリウム50ml、飽和食塩
水100mlで順次洗浄した後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。溶媒を減圧留去すると、表記
化合物が、油状物として得られる。 (b) シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ−
(シクロヘキシル)メチル7β−〔2−(2−アミ
ノチアゾール−4−イル)アセトアミド〕−3
−〔〔〔1−(2−ジメチルアミノエチル−1H−
テトラゾール−5−イル)チオ〕メチル〕セフ
−3−エム−4−カルボキシレート・2塩酸塩
の製造 7β−〔2−(2−アミノチアゾール−4−イ
ル)アセトアミド〕−3−〔〔〔1−(2−ジメチ
ルアミノエチル)−1H−テトラゾール−5−イ
ル〕チオ〕メチル〕セフ−3−エム−4−カル
ボン酸カリウム塩1.2gをジメチルホルムアミ
ド8mlに溶解し、氷冷撹拌下、この溶液に上記
(a)で得られるシクロヘキシルヨードメチル シ
クロヘキシルカーボネートのジメチルホルムア
ミド溶液10mlを一度に加え、5分間はげしくか
きまぜる。ついで、2N塩化水素−エーテル溶
液20mlを添加し、5分間撹拌した後エーテル
150mlを加えかきまぜ、上層を傾斜法により除
去する(本操作を2度行う。)。得られる餅状物
を0.1N塩酸20mlに溶解した後、ダイヤイオン
MCI ゲルCHP20P(150〜300μ、三菱化成工
業製)を用いるカラムクロマトグラフイに付
し、10%アセトニトリル/0.01N塩酸、ついで
40%アセトニトリル/0.01N塩酸で溶出し、目
的化合物を含む溶出画分を集めて減圧濃縮し、
凍結乾燥すると、無色粉末として、表記化合物
0.2gが得られる。 元素分析値: C32H45N9O7S3・2HCl・2.5H2O 計算値(%):C43.58;H5.94;N14.29 実測値(%):C43.49;H5.63;N14.40 IR(液膜)cm-1;1780、1760、1660、1620、
1540、1450、1380 NMR(DMSO−d6)δ;0.8〜2.2(21H、m)、
2.83(6H、s)、3.64(2H、s)、3.65(2H、t、
J=6Hz)、3.72と3.94(2H、ABq、J=18
Hz)、4.24と4.50、4.30(2H、各ABqとbs)、
4.78(2H、t、J=6Hz)、4.0〜5.0(1H、b)、
5.13、5.16(1H、各d、J=5Hz)、5.73、5.77
(1H、各d.d、J=5と8Hz)、6.57、6.63(1H、
各d、J=5Hz)、6.66(1H、s)、9.21、9.24
(1H、各d、J=8Hz) 実施例 2〜5 実施例1と同様にして得られる化合物を、物理
化学的定数と共に下記の表2に示す。
【表】
【表】
実施例 6
実施例1で得られるシクロヘキシルオキシカル
ボニルオキシ−(シクロヘキシル)メチル7β−
〔2−(2−アミノチアゾール−4−イル)アセト
アミド〕−3−〔〔〔1−(2−ジメチルアミノエチ
ル−1H−テトラゾール−5−イル〕チオ〕メチ
ル〕セフ−3−エム−4−カルボキシレート・2
塩酸塩419.5g(非エステル体として250g)とハ
イドロキシプロピルセルロース70.5g、カルボキ
シメチルセルロース70.5gを均一に混合する。こ
の混合物を常法に従い1カプセル当り280.2mg
(非エステル体として125mg)充填する。 実施例 7 実施例1で得られるシクロヘキシルオキシカル
ボニルオキシ−(シクロヘキシル)メチル7β−
〔2−(2−アミノチアゾール−4−イル)アセト
アミド〕−3−〔〔〔1−(2−ジメチルアミノエチ
ル−1H−テトラゾール−5−イル〕チオ〕メチ
ル〕セフ−3−エム−4−カルボキシレート・2
塩酸塩419.5g(非エステル体として250g)とデ
ンプン70g、ハイドロキシプロピルセルロース6
gを均一に混合する。この混合物を常法に従い1
錠当り247.8mg(非エステル体として125mg)で打
錠する。
ボニルオキシ−(シクロヘキシル)メチル7β−
〔2−(2−アミノチアゾール−4−イル)アセト
アミド〕−3−〔〔〔1−(2−ジメチルアミノエチ
ル−1H−テトラゾール−5−イル〕チオ〕メチ
ル〕セフ−3−エム−4−カルボキシレート・2
塩酸塩419.5g(非エステル体として250g)とハ
イドロキシプロピルセルロース70.5g、カルボキ
シメチルセルロース70.5gを均一に混合する。こ
の混合物を常法に従い1カプセル当り280.2mg
(非エステル体として125mg)充填する。 実施例 7 実施例1で得られるシクロヘキシルオキシカル
ボニルオキシ−(シクロヘキシル)メチル7β−
〔2−(2−アミノチアゾール−4−イル)アセト
アミド〕−3−〔〔〔1−(2−ジメチルアミノエチ
ル−1H−テトラゾール−5−イル〕チオ〕メチ
ル〕セフ−3−エム−4−カルボキシレート・2
塩酸塩419.5g(非エステル体として250g)とデ
ンプン70g、ハイドロキシプロピルセルロース6
gを均一に混合する。この混合物を常法に従い1
錠当り247.8mg(非エステル体として125mg)で打
錠する。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 一般式 〔式中、R1はシクロアルキル基、R2は直鎖、分
枝状もしくは環状アルキル基を示す〕で表わされ
る化合物またはその塩。
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---|---|---|---|
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US06/724,927 US4729992A (en) | 1984-04-20 | 1985-04-19 | Cephalosporin esters, their production and use |
KR1019850002677A KR850007426A (ko) | 1984-04-20 | 1985-04-20 | 세파로스포린 에스테르의 제조방법 |
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP59080744A JPS60224693A (ja) | 1984-04-20 | 1984-04-20 | セフアロスポリンエステル誘導体 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS60224693A JPS60224693A (ja) | 1985-11-09 |
JPH0527636B2 true JPH0527636B2 (ja) | 1993-04-21 |
Family
ID=13726905
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP59080744A Granted JPS60224693A (ja) | 1984-04-20 | 1984-04-20 | セフアロスポリンエステル誘導体 |
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Country | Link |
---|---|
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EP (1) | EP0159899A3 (ja) |
JP (1) | JPS60224693A (ja) |
KR (1) | KR850007426A (ja) |
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CA1215354A (en) * | 1983-06-02 | 1986-12-16 | Akio Miyake | Cephalosporin esters, their production and use |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5512913A (en) * | 1978-07-14 | 1980-01-29 | Ricoh Co Ltd | Light-and heat-sensitive copying material |
JPS57156495A (en) * | 1981-03-23 | 1982-09-27 | Kyoto Yakuhin Kogyo Kk | Cephalosporin derivative and remedy for microbism used in oral administration |
JPS595191A (ja) * | 1982-06-16 | 1984-01-12 | 藤沢薬品工業株式会社 | セフチゾキシムのカルボキシメチルエステル及びその製造方法 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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CA996929A (en) * | 1971-04-05 | 1976-09-14 | Kohzi Nakano | Acyloxyalkyl ester derivatives of penicillin |
NZ176206A (en) * | 1973-12-25 | 1978-03-06 | Takeda Chemical Industries Ltd | Cephalosporins |
US4189479A (en) * | 1977-12-22 | 1980-02-19 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Cephalosporin esters |
GR76342B (ja) * | 1981-02-02 | 1984-08-06 | Fujisawa Pharmaceutical Co | |
JPS58189186A (ja) * | 1982-04-30 | 1983-11-04 | Takeda Chem Ind Ltd | セフアロスポリン誘導体 |
JPS59225191A (ja) * | 1983-06-02 | 1984-12-18 | Takeda Chem Ind Ltd | 経口用セフアロスポリン誘導体 |
CA1215354A (en) * | 1983-06-02 | 1986-12-16 | Akio Miyake | Cephalosporin esters, their production and use |
-
1984
- 1984-04-20 JP JP59080744A patent/JPS60224693A/ja active Granted
-
1985
- 1985-04-16 EP EP85302646A patent/EP0159899A3/en not_active Withdrawn
- 1985-04-19 US US06/724,927 patent/US4729992A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-04-20 KR KR1019850002677A patent/KR850007426A/ko not_active Application Discontinuation
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5512913A (en) * | 1978-07-14 | 1980-01-29 | Ricoh Co Ltd | Light-and heat-sensitive copying material |
JPS57156495A (en) * | 1981-03-23 | 1982-09-27 | Kyoto Yakuhin Kogyo Kk | Cephalosporin derivative and remedy for microbism used in oral administration |
JPS595191A (ja) * | 1982-06-16 | 1984-01-12 | 藤沢薬品工業株式会社 | セフチゾキシムのカルボキシメチルエステル及びその製造方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
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US4729992A (en) | 1988-03-08 |
JPS60224693A (ja) | 1985-11-09 |
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EP0159899A2 (en) | 1985-10-30 |
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