JPS60224693A - セフアロスポリンエステル誘導体 - Google Patents
セフアロスポリンエステル誘導体Info
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- JPS60224693A JPS60224693A JP59080744A JP8074484A JPS60224693A JP S60224693 A JPS60224693 A JP S60224693A JP 59080744 A JP59080744 A JP 59080744A JP 8074484 A JP8074484 A JP 8074484A JP S60224693 A JPS60224693 A JP S60224693A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
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- A61P31/04—Antibacterial agents
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は、一般式
〔式中、R1はシクロアルキ〃基、R2は置換されてい
てもよい直鎖9分校状もしくは環状ア〃キ〃基を示す〕
で表わされる化合物またはそのjj[K関する。上記化
合物は抗醒作用を有し、医薬として有用である。
てもよい直鎖9分校状もしくは環状ア〃キ〃基を示す〕
で表わされる化合物またはそのjj[K関する。上記化
合物は抗醒作用を有し、医薬として有用である。
従来技術及び発明が解決しようとする問題点化合物CI
)の非エステル体、即ち7β−〔2−(2−アミノチア
ゾ−μm4−イ/I/)アセトアミド)−3−(((1
−(2−ジメチルアミノエチA’)−1H−デトフゾー
/L/−5−イル〕チオ〕メチ〜〕セブ−3−エム−4
−力μポン酸(−数名:セフオチアム、以下化合物CI
I)と略称する。
)の非エステル体、即ち7β−〔2−(2−アミノチア
ゾ−μm4−イ/I/)アセトアミド)−3−(((1
−(2−ジメチルアミノエチA’)−1H−デトフゾー
/L/−5−イル〕チオ〕メチ〜〕セブ−3−エム−4
−力μポン酸(−数名:セフオチアム、以下化合物CI
I)と略称する。
特公昭55−12913に記載)は、その経口投与によ
る生体内での吸収を向上させるために、その例えば直鎖
または分校状アルコキシ(炭素数1から5)力μボニp
オキシアμキ〃エステ44にすることが提案されている
が体内への吸収性、安定性等の点で、さらに改曽が望ま
れる。
る生体内での吸収を向上させるために、その例えば直鎖
または分校状アルコキシ(炭素数1から5)力μボニp
オキシアμキ〃エステ44にすることが提案されている
が体内への吸収性、安定性等の点で、さらに改曽が望ま
れる。
問題点を解決するための手段
本発明者等は化合物(II)の各種エステfi/l!l
導体について鋭意研究を続けていたところ、化合物CI
)またはその樵は消化管からの吸収がよく、しかも吸収
後速やかに生体内で化合物CI)の非エステル体(即ち
化合物〔■〕)を生成して血中に移行し、化合物(II
)の高い血中濃度が得られグラム陽性1.グッム陰性菌
さらにそれらの耐性醒のいずれにも抗醒力を有する経口
投与可能な広範囲抗生物質として有用であること、並び
に本化合物CI)の樵がエステ〃の水溶性を増大させ、
吸収効率を良くすると同時に、化合物CI)の単隋操作
、安定化及び製剤化を客易にすることを見い出し本発明
を完成した。
導体について鋭意研究を続けていたところ、化合物CI
)またはその樵は消化管からの吸収がよく、しかも吸収
後速やかに生体内で化合物CI)の非エステル体(即ち
化合物〔■〕)を生成して血中に移行し、化合物(II
)の高い血中濃度が得られグラム陽性1.グッム陰性菌
さらにそれらの耐性醒のいずれにも抗醒力を有する経口
投与可能な広範囲抗生物質として有用であること、並び
に本化合物CI)の樵がエステ〃の水溶性を増大させ、
吸収効率を良くすると同時に、化合物CI)の単隋操作
、安定化及び製剤化を客易にすることを見い出し本発明
を完成した。
上記一般式CI)において、R1で示されるシクロアル
キル基としては、例えば、Vり!プロピρ、シクロブチ
μ、VクロペンチA/、5/クロヘキVIV、Vクロヘ
プチル、シクロオクチ/I/、シクロノニル、シクロデ
シル、シクロウンデシN、シクシドグシμ等の炭素数3
から12のンクロアルキμ基が用いられ、 R2で示さ
れる置換されていてもよい直鎖9分校状もしくは環状ア
ルキル基における直鎖1分校状もしくは環状アルキル基
としては、例えば、メチ〃、エチル、n−プロピμ、イ
ソプロピル、n−ブチル、イソブチ/L’ 、 ter
t−グ?/%/、B〜ベンチμ、イソベンチlv、ネオ
ベンチ、 y 、 tart−ベンチ〜、n−ヘキシ〃
、イソヘキシρ、ヘデチ〜、オクチル、ノニμ、デシμ
、ウングシρ、ドデシI等の炭素数1から12の直鎖も
しくは分校状アルキル基、例えば、シクロデシルだ、シ
クログチρ、シクロベンチμ、S/りaヘキシル、シク
ロへブチル)シクーオクチル、シクロノニ〃、シクロデ
¥IV、VりpウンデシA/、シクロドデシル等の炭素
数3から12のPs和単環状ア〃キ〃基、例えば、ビシ
クロ(2,2,1)へブチ/I/、ビシクロ(3,2,
1)オクチル、ビシクロ(3,3,1)ノニ〃、トリシ
クロ[3,3゜3.6 2.1 〕ウンデ5/A/(アダーv ンf A/ )
等の炭素数3から12の架橋構造を有する環状アルキル
基が用いられる。
キル基としては、例えば、Vり!プロピρ、シクロブチ
μ、VクロペンチA/、5/クロヘキVIV、Vクロヘ
プチル、シクロオクチ/I/、シクロノニル、シクロデ
シル、シクロウンデシN、シクシドグシμ等の炭素数3
から12のンクロアルキμ基が用いられ、 R2で示さ
れる置換されていてもよい直鎖9分校状もしくは環状ア
ルキル基における直鎖1分校状もしくは環状アルキル基
としては、例えば、メチ〃、エチル、n−プロピμ、イ
ソプロピル、n−ブチル、イソブチ/L’ 、 ter
t−グ?/%/、B〜ベンチμ、イソベンチlv、ネオ
ベンチ、 y 、 tart−ベンチ〜、n−ヘキシ〃
、イソヘキシρ、ヘデチ〜、オクチル、ノニμ、デシμ
、ウングシρ、ドデシI等の炭素数1から12の直鎖も
しくは分校状アルキル基、例えば、シクロデシルだ、シ
クログチρ、シクロベンチμ、S/りaヘキシル、シク
ロへブチル)シクーオクチル、シクロノニ〃、シクロデ
¥IV、VりpウンデシA/、シクロドデシル等の炭素
数3から12のPs和単環状ア〃キ〃基、例えば、ビシ
クロ(2,2,1)へブチ/I/、ビシクロ(3,2,
1)オクチル、ビシクロ(3,3,1)ノニ〃、トリシ
クロ[3,3゜3.6 2.1 〕ウンデ5/A/(アダーv ンf A/ )
等の炭素数3から12の架橋構造を有する環状アルキル
基が用いられる。
R2で示される置換されていてもよい直鎖9分校状もし
くは環状アルキル基における置換基としテハ、■例えば
、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソゾロボキ
シ、n−ブトキシ、イソブトキン、 5ea−ブトキシ
、 tart−ブトキシ、n−ペンチ〃オキク、イソベ
ンチ〃オキシ、ネオベンチルオキシ、 tart−ペン
チルオキシ、n−へキシルオキシ、イソヘキS//l/
オキシ等の炭素数1から6の低級アルコキシ基、■例え
ば、メトキシカμボニ〃)エトキシカμボ::/I/、
n−グpポキシカ〃ボニ/L’、イソデロボキシカμポ
ニμ、n−ブトキシカμボニρ、イソプトキyカμボニ
ル、5ep−プトキシカルボニμ、 tart−グトキ
シカμボニル、n−ベンチμオキシカルボニμ、インベ
lチμオキシカ〜ボニμ、n−ヘキVfi/オキV−j
JIVボニ/I/、イソヘキシμオキシカμボニμ等の
炭素数1から6の低級1μコキシカμボ二〜基、■N、
tば、メチ/I/、エチ/I/ 、 H−プロピμ、イ
ソプロピfiz、H−ブチ/I/、イソブチA/ 、
tart−グチfi/ 、 n−ベンチ〃、イソペンチ
〃、ネオベンチρ、 tert−ペンチル、n−ヘキシ
ル、イソへキシル等の炭素数1から6の低級アルキル基
、■例えば、ツェ二〜基、ナフチル基等のアリール基で
置換されていてもよい、例えば、アセチル、プロピオニ
ル。
くは環状アルキル基における置換基としテハ、■例えば
、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソゾロボキ
シ、n−ブトキシ、イソブトキン、 5ea−ブトキシ
、 tart−ブトキシ、n−ペンチ〃オキク、イソベ
ンチ〃オキシ、ネオベンチルオキシ、 tart−ペン
チルオキシ、n−へキシルオキシ、イソヘキS//l/
オキシ等の炭素数1から6の低級アルコキシ基、■例え
ば、メトキシカμボニ〃)エトキシカμボ::/I/、
n−グpポキシカ〃ボニ/L’、イソデロボキシカμポ
ニμ、n−ブトキシカμボニρ、イソプトキyカμボニ
ル、5ep−プトキシカルボニμ、 tart−グトキ
シカμボニル、n−ベンチμオキシカルボニμ、インベ
lチμオキシカ〜ボニμ、n−ヘキVfi/オキV−j
JIVボニ/I/、イソヘキシμオキシカμボニμ等の
炭素数1から6の低級1μコキシカμボ二〜基、■N、
tば、メチ/I/、エチ/I/ 、 H−プロピμ、イ
ソプロピfiz、H−ブチ/I/、イソブチA/ 、
tart−グチfi/ 、 n−ベンチ〃、イソペンチ
〃、ネオベンチρ、 tert−ペンチル、n−ヘキシ
ル、イソへキシル等の炭素数1から6の低級アルキル基
、■例えば、ツェ二〜基、ナフチル基等のアリール基で
置換されていてもよい、例えば、アセチル、プロピオニ
ル。
ブチリp、イソグチリμ、n−ペンタノイル、n−ヘキ
サノイ/l/、fi−ヘデタノイy等の炭素数2から7
の低級アμカノイμ基、■の例えば、アセトキシ、プロ
ピオニルオキシ、n−ブチリルオキシ、イソブチリルオ
キシ、n−ペンタノイルオキシ、n−ヘキサノイμオキ
V等の炭素数2から7のアルカノイルオキV1&;■例
えば、ベンシイμオキシ、4−ヒドロキシベンシイ〜オ
キシ、4−メトキシペンゾイμオキV等のアリール力μ
ボニρオキシ基;■例えば、フエ二μアセトキシ、4−
ヒドロキシフエニμアセトキV、4−メトキシフエニμ
アセトキV等のアフルキ〜力〃ボニμオキシ基;@例え
ば、2−チエ二μカ〜ボニルオキシ、2−フリルカ〃ボ
ニ〃オキシ等の複素環力μボニμオキシ基;O例えば、
2−14−1たは5−チアシリyアセトキS’、2−1
たけ3−チェニルアセトキシ、2−または3−ブリルア
竜トキシ、2−アミノ−4ま九は5−チアシリ〃アセト
キシ等の複素環アセトキシ基等のアシμオキシ基、■例
えば、2−または3−チェニル、2−または3−フリル
、2−tたは3−ピロリ/L/、ビツニμ、ビリジ〃、
イミダゾリ〜、ピッシリ/L/、ビフジニρ、ピリミジ
ニル、ピリダジニル、キノリp。
サノイ/l/、fi−ヘデタノイy等の炭素数2から7
の低級アμカノイμ基、■の例えば、アセトキシ、プロ
ピオニルオキシ、n−ブチリルオキシ、イソブチリルオ
キシ、n−ペンタノイルオキシ、n−ヘキサノイμオキ
V等の炭素数2から7のアルカノイルオキV1&;■例
えば、ベンシイμオキシ、4−ヒドロキシベンシイ〜オ
キシ、4−メトキシペンゾイμオキV等のアリール力μ
ボニρオキシ基;■例えば、フエ二μアセトキシ、4−
ヒドロキシフエニμアセトキV、4−メトキシフエニμ
アセトキV等のアフルキ〜力〃ボニμオキシ基;@例え
ば、2−チエ二μカ〜ボニルオキシ、2−フリルカ〃ボ
ニ〃オキシ等の複素環力μボニμオキシ基;O例えば、
2−14−1たは5−チアシリyアセトキS’、2−1
たけ3−チェニルアセトキシ、2−または3−ブリルア
竜トキシ、2−アミノ−4ま九は5−チアシリ〃アセト
キシ等の複素環アセトキシ基等のアシμオキシ基、■例
えば、2−または3−チェニル、2−または3−フリル
、2−tたは3−ピロリ/L/、ビツニμ、ビリジ〃、
イミダゾリ〜、ピッシリ/L/、ビフジニρ、ピリミジ
ニル、ピリダジニル、キノリp。
イソオキサシリp、ビフゾリニp、ピペリジル。
ビベラジニ、/Iz、 2 、3−ジオキソビベプジニ
ル。
ル。
モpホリニ/l/、2−,4−4たは5−チアゾリル、
2−アミノ、4−ま九は5−チアゾリル等の複素環基、
■例えばメチルアミノ、エチルアミノ。
2−アミノ、4−ま九は5−チアゾリル等の複素環基、
■例えばメチルアミノ、エチルアミノ。
プロピルアミノ、n−ブチルアミノ、イソブチルアミノ
、 tert−ブチルアミノ、n−へブチルアミノ、n
−ヘキシルイミノ、ジメチルアミノ、ジメチルアミノ、
メチμエチpアミノ、ジ(n−ゾロヒ/L/)アミノ、
メチ/I/n−プロピρアミノ、エチ/L/n−プロピ
〜アミノ、ジ(n−グチ/I/)アミノ、ジ(n−へブ
チ/I/)アミノ、ジ(n−ヘキシル)アミノ等のモノ
本しくはジ(炭素数1から6の低級アρキ〜基)I!換
アミノ基、■例えば、エチルチオ、エチルチオ、n−プ
ロピルチオ、イソプロヒsyチオ、n−エチルチオ、イ
ンブチルチオ。
、 tert−ブチルアミノ、n−へブチルアミノ、n
−ヘキシルイミノ、ジメチルアミノ、ジメチルアミノ、
メチμエチpアミノ、ジ(n−ゾロヒ/L/)アミノ、
メチ/I/n−プロピρアミノ、エチ/L/n−プロピ
〜アミノ、ジ(n−グチ/I/)アミノ、ジ(n−へブ
チ/I/)アミノ、ジ(n−ヘキシル)アミノ等のモノ
本しくはジ(炭素数1から6の低級アρキ〜基)I!換
アミノ基、■例えば、エチルチオ、エチルチオ、n−プ
ロピルチオ、イソプロヒsyチオ、n−エチルチオ、イ
ンブチルチオ。
tart−エチルチオ、n−ペンチルチオ、イソペンチ
ルチオ、n−ヘキシルチオ、イソヘキシμチオ等の炭素
数1から6の低級プルキルチオ基、■例えば、フェニル
チオ、ナフチルチオ等のアリールチオ基、@filvバ
モイp基または例えばメチル力!パモイル、エチ〜力〃
パモイ〜、n−ベンチルカpパモイ〃、イソヘキシ〜力
〃バモイ〜等の炭素数1から6の低級アμキμN&置換
力μパモイル基、@カルバモイルアミノ基、■フェニル
カルバモイルアミノ基、■例えば、メチルカルバモイル
アミノ、メチルカルバモイルアミノ、ジエチル力だパモ
イルアミノ、プロビルカルパモイρアミノ、ジブチルカ
ルバモイルアミノ、n−へキシルカ〃パモイ/L/1ミ
ノ等のモノもしくはジ(炭素数1から6の低級アμキ〃
基)置換力ρパそイルアミノ基、0アジド基、■ヒドロ
キV/I/基、[株]保護されたヒドロキシ/I/基、
@イミノ基、の例えば、メチルイミノ、グチルイミノ、
n−デービルイミノ、イソプロピルイミノ、n−ブチル
イミノ、イソブチルアミノ、 5ea−グチルイミノ、
tart−グチルイミノ、n−ペンチルイミノ、イソ
ブチルアミノ、n−ヘキシルイミノ、イソヘキシルイミ
ノ等の炭素数1から6の低級アμキμ基置換イミノ基、
■力μボキシfi/基、■保護された力μボキシμ基、
@例えばフッ素、塩素、臭素、ジウ素等のハロゲン、0
アミノ基、@保護されたアミノ基、[相]フエ二μ、a
−ナフチル、β−ナフチμ等の79−N1&、の例jt
ば+−フルオロフエニρ、2−クロロフエニ〜、2 、
4−sypaフエニ/I/、4−ゾロモフエニA/、
2−”ロロー4−りT’モフエニ/L/、4−ヨードフ
ェニル等のモノもしくハシハロケン置換アリ−μ基、■
アミノフエニ*基、M護されたアミノ基置換フエ二p基
、等が用いられ、これらの置換基は、直偵1分校状もし
くは環状アルキμ基に1ないし3個置換されでいてもよ
い。
ルチオ、n−ヘキシルチオ、イソヘキシμチオ等の炭素
数1から6の低級プルキルチオ基、■例えば、フェニル
チオ、ナフチルチオ等のアリールチオ基、@filvバ
モイp基または例えばメチル力!パモイル、エチ〜力〃
パモイ〜、n−ベンチルカpパモイ〃、イソヘキシ〜力
〃バモイ〜等の炭素数1から6の低級アμキμN&置換
力μパモイル基、@カルバモイルアミノ基、■フェニル
カルバモイルアミノ基、■例えば、メチルカルバモイル
アミノ、メチルカルバモイルアミノ、ジエチル力だパモ
イルアミノ、プロビルカルパモイρアミノ、ジブチルカ
ルバモイルアミノ、n−へキシルカ〃パモイ/L/1ミ
ノ等のモノもしくはジ(炭素数1から6の低級アμキ〃
基)置換力ρパそイルアミノ基、0アジド基、■ヒドロ
キV/I/基、[株]保護されたヒドロキシ/I/基、
@イミノ基、の例えば、メチルイミノ、グチルイミノ、
n−デービルイミノ、イソプロピルイミノ、n−ブチル
イミノ、イソブチルアミノ、 5ea−グチルイミノ、
tart−グチルイミノ、n−ペンチルイミノ、イソ
ブチルアミノ、n−ヘキシルイミノ、イソヘキシルイミ
ノ等の炭素数1から6の低級アμキμ基置換イミノ基、
■力μボキシfi/基、■保護された力μボキシμ基、
@例えばフッ素、塩素、臭素、ジウ素等のハロゲン、0
アミノ基、@保護されたアミノ基、[相]フエ二μ、a
−ナフチル、β−ナフチμ等の79−N1&、の例jt
ば+−フルオロフエニρ、2−クロロフエニ〜、2 、
4−sypaフエニ/I/、4−ゾロモフエニA/、
2−”ロロー4−りT’モフエニ/L/、4−ヨードフ
ェニル等のモノもしくハシハロケン置換アリ−μ基、■
アミノフエニ*基、M護されたアミノ基置換フエ二p基
、等が用いられ、これらの置換基は、直偵1分校状もし
くは環状アルキμ基に1ないし3個置換されでいてもよ
い。
上記のうち好ましくはR1が例えばシクロプロピル)シ
クロブチμ、シクロベンチ〜、Vクロヘキシμ、シクロ
ヘプチル等の炭素数3から7のシクロブチルl”1&、
”pが例えばメチμ、エチρ。
クロブチμ、シクロベンチ〜、Vクロヘキシμ、シクロ
ヘプチル等の炭素数3から7のシクロブチルl”1&、
”pが例えばメチμ、エチρ。
n−プロピμ、イソプロピμ、n−ブチ/I/、イソグ
チρ、 tert−グチμ、n−ベンチ/I/、イソベ
ンチ〃、ネオベンチA/ 、 tart−ベンチρ、n
−ヘキシル、イソベキ5/A/専の炭素数1から6の直
鎖もしくは分校状アμキμ基または例えばシクロプロヒ
ル、シクロブチル、シクロベンチA/、シクロヘキVf
i/、シクロヘプチル等の炭素数3から7の飽和単環状
アμキμ基である。最も好ましくは、R1が例えばシク
ロベンチA/、シクリヘキシp等の炭素数5ないし6の
シクロアμキρ基、R2が、例えばメチfi/、エチl
v、n−プロピル、イソプロピfi/、Q−ブチ/L/
、イソブチμmn−ブチ〃、イソブチA/ 、 ter
t−グチ/Lz、H−ベンチ/I/、イソベンチ〜、ネ
オベンチA/ 、 tert−ベンチ〜、n−ヘキシ〃
、イソヘキS/A/等の炭素alから6の直鎖屯しくは
分枝状ア/L’JIrJ′v基または例えばシクロベン
チμ、シクロヘキシμ等の炭素11に5ないし6の飽和
単環状アμキμ基である。
チρ、 tert−グチμ、n−ベンチ/I/、イソベ
ンチ〃、ネオベンチA/ 、 tart−ベンチρ、n
−ヘキシル、イソベキ5/A/専の炭素数1から6の直
鎖もしくは分校状アμキμ基または例えばシクロプロヒ
ル、シクロブチル、シクロベンチA/、シクロヘキVf
i/、シクロヘプチル等の炭素数3から7の飽和単環状
アμキμ基である。最も好ましくは、R1が例えばシク
ロベンチA/、シクリヘキシp等の炭素数5ないし6の
シクロアμキρ基、R2が、例えばメチfi/、エチl
v、n−プロピル、イソプロピfi/、Q−ブチ/L/
、イソブチμmn−ブチ〃、イソブチA/ 、 ter
t−グチ/Lz、H−ベンチ/I/、イソベンチ〜、ネ
オベンチA/ 、 tert−ベンチ〜、n−ヘキシ〃
、イソヘキS/A/等の炭素alから6の直鎖屯しくは
分枝状ア/L’JIrJ′v基または例えばシクロベン
チμ、シクロヘキシμ等の炭素11に5ないし6の飽和
単環状アμキμ基である。
上記におけるアミノ基の保護基としてはβ−フクタムお
よびペプチド合成の分野でこの目的に用いられるものが
適宜用いられ、たとえばフタロイ/l/、P−ニトロペ
ンシイ19.p−tert−ブチIWヘンシイp等の芳
香族アシμ基; p −tart−ブチルベンゼンスル
ホニfiy、p−)/I/エンヌルホニμ。
よびペプチド合成の分野でこの目的に用いられるものが
適宜用いられ、たとえばフタロイ/l/、P−ニトロペ
ンシイ19.p−tert−ブチIWヘンシイp等の芳
香族アシμ基; p −tart−ブチルベンゼンスル
ホニfiy、p−)/I/エンヌルホニμ。
ベンゼンスルホニρ等の芳香族スルホニt”基; ft
−とえはホpミfi/、アセチp、プロピオニ/L/、
アミノアセチル、メチμアミノアセチ/I/、モノクロ
ロアセチ〃、ジクロロアセチμ、トリクロロアセチ/I
’、)リフルオロアセチ/I/、マレイル、サクシニμ
等の脂肪族アシ/’、!ti;例えばメタンスμホニル
、エタンスρホニ〃等の脂肪族スμホニμ基;たとえば
、メトキシカルボニ/I/、エトキシカμボニ/l/l
t−プトキシカμボニfi−/、イソプロポキシカルボ
ニル、2−シアノエトキシカ〃ボニp、2゜2 、2−
)リクロロエトキシカyボニμ、2−トリメチρシリル
エトキシカ〃ボニμ、ベンジルオキシカμボニル、2−
メチルスルホニyエトキシカμボニρ、p−ニトロベン
ジルオキシカμボニρ、p−メトキシベンジμオキシカ
〜ボニ!、ジフエニ〜メチルオキシカ〃ボニμ、メトキ
シメチμオキシカpボニμ、アセチルメチ〃オキシカル
ボニル、インボルニ〜オキシカμボニル、フェニルオキ
Vカ〜ボニル等のエステル化されたカルボキシμ基;さ
らに、例えば、トリチル、2−ニトロフエニμチオ、ベ
ンジリデン、4−ニトロベンジリデン、例えばトリエチ
ルシリμ、メチ〜ジエチμシリy等のトリ低級アルキl
v(炭素数1から6)シリμ、ベンジ〃、p−ニトロベ
ンジμ等のアシル基以外のアミノ基の保護基が用いられ
る。
−とえはホpミfi/、アセチp、プロピオニ/L/、
アミノアセチル、メチμアミノアセチ/I/、モノクロ
ロアセチ〃、ジクロロアセチμ、トリクロロアセチ/I
’、)リフルオロアセチ/I/、マレイル、サクシニμ
等の脂肪族アシ/’、!ti;例えばメタンスμホニル
、エタンスρホニ〃等の脂肪族スμホニμ基;たとえば
、メトキシカルボニ/I/、エトキシカμボニ/l/l
t−プトキシカμボニfi−/、イソプロポキシカルボ
ニル、2−シアノエトキシカ〃ボニp、2゜2 、2−
)リクロロエトキシカyボニμ、2−トリメチρシリル
エトキシカ〃ボニμ、ベンジルオキシカμボニル、2−
メチルスルホニyエトキシカμボニρ、p−ニトロベン
ジルオキシカμボニρ、p−メトキシベンジμオキシカ
〜ボニ!、ジフエニ〜メチルオキシカ〃ボニμ、メトキ
シメチμオキシカpボニμ、アセチルメチ〃オキシカル
ボニル、インボルニ〜オキシカμボニル、フェニルオキ
Vカ〜ボニル等のエステル化されたカルボキシμ基;さ
らに、例えば、トリチル、2−ニトロフエニμチオ、ベ
ンジリデン、4−ニトロベンジリデン、例えばトリエチ
ルシリμ、メチ〜ジエチμシリy等のトリ低級アルキl
v(炭素数1から6)シリμ、ベンジ〃、p−ニトロベ
ンジμ等のアシル基以外のアミノ基の保護基が用いられ
る。
該保護基の選択は本発明においては、特に限定されるも
のではない。
のではない。
力〃ホキVfi/基の保護基としては、β−ラクタムお
よび有機化学の分野で通常力〃ボキシμ基の保護基とし
て使用し得るものはすべて利用でき、たとえばメチy、
エチ/L/、n−プロピ/1/、イソデpビIV 、
tart−ブチA/ 、 tert−アミ〃、ベンジy
、p−ニトロベンジ/I/、0−ニトロベンジA/、p
−メトキシベンジ/L’、ベンツヒドリ−〃、フエナS
/A/、フエニA/、P−ニトロフエニ〃、メトキシメ
チlv、エトキシメチ〃、ベンジ〃オキシメチμ、アセ
トキシメチρ、ビバロイpオキシメチル。
よび有機化学の分野で通常力〃ボキシμ基の保護基とし
て使用し得るものはすべて利用でき、たとえばメチy、
エチ/L/、n−プロピ/1/、イソデpビIV 、
tart−ブチA/ 、 tert−アミ〃、ベンジy
、p−ニトロベンジ/I/、0−ニトロベンジA/、p
−メトキシベンジ/L’、ベンツヒドリ−〃、フエナS
/A/、フエニA/、P−ニトロフエニ〃、メトキシメ
チlv、エトキシメチ〃、ベンジ〃オキシメチμ、アセ
トキシメチρ、ビバロイpオキシメチル。
2−メチルスルホニ〃エチ/l’、2−)リメチpシリ
pエチlv、メチpチオメチ/I/、トリチp、2゜2
.2−)リクロロエチ/l/、2−:1−ドエチμ。
pエチlv、メチpチオメチ/I/、トリチp、2゜2
.2−)リクロロエチ/l/、2−:1−ドエチμ。
トリメチμシリル、ジメチpシリ〃、アセチμメチp、
p−ニトロベンシイ〃メチル、p−メジ〃ペンシイμメ
チp、フタルイミドメチル、プロピオニルオキシメチp
、1.1−ジメチルプロピμ、3−メチ/L’−3−ブ
テニル、サクシンイミドメチ/’、3.5−ジtert
−ブチ/L’−4−tニトロキシベンジ/I/lメシル
メチ/L/、ベンゼンスμホニμメ千〃、フェニルチオ
メチμ、イミノメチρアミノエチ/l/、1−イミノエ
チμアミノエチμ、ジメチルアミノエチル、ピリジン−
1−オキサイド−2−メチル、メチルスルフィ=μメチ
ル、ビス(p−メトキシフエニA/)メチル、2−シア
ノ−1゜1−ジメチμエチμ等のエステμ残基、シリル
基などが用いられる。
p−ニトロベンシイ〃メチル、p−メジ〃ペンシイμメ
チp、フタルイミドメチル、プロピオニルオキシメチp
、1.1−ジメチルプロピμ、3−メチ/L’−3−ブ
テニル、サクシンイミドメチ/’、3.5−ジtert
−ブチ/L’−4−tニトロキシベンジ/I/lメシル
メチ/L/、ベンゼンスμホニμメ千〃、フェニルチオ
メチμ、イミノメチρアミノエチ/l/、1−イミノエ
チμアミノエチμ、ジメチルアミノエチル、ピリジン−
1−オキサイド−2−メチル、メチルスルフィ=μメチ
ル、ビス(p−メトキシフエニA/)メチル、2−シア
ノ−1゜1−ジメチμエチμ等のエステμ残基、シリル
基などが用いられる。
さらに、水酸基の保護基としては、β−ラクタムおよび
有機化学の分野で通常水酸基の保護基として使用し得る
ものはすべて利用でき、たとえばアセチμ、クロロアセ
チμなどのエステμ残基;例えば2.2.2−)リクp
ロエトキVカpボニ/l/、 2−)リメチ〃シリpエ
トキシカμボー〜などのエステル化されたカルボキシ〃
残基;例えば、糖rt−グチμ、ベンジμ、p−ニトロ
ベンジル。
有機化学の分野で通常水酸基の保護基として使用し得る
ものはすべて利用でき、たとえばアセチμ、クロロアセ
チμなどのエステμ残基;例えば2.2.2−)リクp
ロエトキVカpボニ/l/、 2−)リメチ〃シリpエ
トキシカμボー〜などのエステル化されたカルボキシ〃
残基;例えば、糖rt−グチμ、ベンジμ、p−ニトロ
ベンジル。
トリチy、メトキシメチル、メチルチオメチA/。
β−メトキシエトキシメチルなどのエーデμ残基;例え
ばトリメチ〃シリ/l/ 、 tert−ブチμジメチ
/L/!/すμなどのシリ〜エーデ/l/残基;例えば
2−テトブヒドロビフニμ、4−メトキシ−4−テトラ
ヒドロビフニpなどのアセター/L/rA基;スルホン
酸基などが用いられる。前記保護基の選択は、本発明に
おいてはアミノ基、力μボキシμ基の保護基と同様、特
に限定されるものではない。
ばトリメチ〃シリ/l/ 、 tert−ブチμジメチ
/L/!/すμなどのシリ〜エーデ/l/残基;例えば
2−テトブヒドロビフニμ、4−メトキシ−4−テトラ
ヒドロビフニpなどのアセター/L/rA基;スルホン
酸基などが用いられる。前記保護基の選択は、本発明に
おいてはアミノ基、力μボキシμ基の保護基と同様、特
に限定されるものではない。
化合物(I)は、それ自体塩基性のため、酸との塩とす
ることができる。通常、化合物〔工〕1七μに対して酸
1または2モルの酸付加塩を形成する。その酸付加塩の
酸として用いられる好ましい酸としては、例えば塩酸、
硫酸、リン酸などの無機酸、例えばマレイン酸、酢酸、
クエン酸、コハク酸、酒石酸、リンゴ酸、マロン酸、ツ
マμ酸、安息香酸、マンデル酸、アスコルビン酸、メタ
ンス〜ホン酸等の有機酸等ペニシリンあるいはセファロ
スポリンの分野で医薬的に許容しうる塩を形成する酸と
して知られている酸が用いられる。
ることができる。通常、化合物〔工〕1七μに対して酸
1または2モルの酸付加塩を形成する。その酸付加塩の
酸として用いられる好ましい酸としては、例えば塩酸、
硫酸、リン酸などの無機酸、例えばマレイン酸、酢酸、
クエン酸、コハク酸、酒石酸、リンゴ酸、マロン酸、ツ
マμ酸、安息香酸、マンデル酸、アスコルビン酸、メタ
ンス〜ホン酸等の有機酸等ペニシリンあるいはセファロ
スポリンの分野で医薬的に許容しうる塩を形成する酸と
して知られている酸が用いられる。
化合物CI)の堆として好ましいものを示せばモノ塩酸
塩、ジ塩酸塩である。最も好ましくはジ塩酸塩である。
塩、ジ塩酸塩である。最も好ましくはジ塩酸塩である。
化合物CI)またはその塩におけるアミノチアゾ−iv
%は、その互変異性体であるイミノチアゾリン基として
存在することもある。化合物CI)またはその塩には、
セフェム骨格の4位のカルボキンμ基のエステル部分に
不斉炭素が存在しているため、これに基づく二種の光学
活性体(D−異性体、L−異性体)が存在する。従って
化合物〔工〕またはその塩は、通常ラセミ体でよいがD
−異性体またはL−異性体等の光学活性体やこれらの光
学活性体の適宜の割合の混合物を用いることができる。
%は、その互変異性体であるイミノチアゾリン基として
存在することもある。化合物CI)またはその塩には、
セフェム骨格の4位のカルボキンμ基のエステル部分に
不斉炭素が存在しているため、これに基づく二種の光学
活性体(D−異性体、L−異性体)が存在する。従って
化合物〔工〕またはその塩は、通常ラセミ体でよいがD
−異性体またはL−異性体等の光学活性体やこれらの光
学活性体の適宜の割合の混合物を用いることができる。
化合物CI)またはその塩は、消化管からの吸収がよく
、吸収後速やかに生体内酵素により4位カルボキμ基の
エステル部分が加水分解されて化合物CI)の非エステ
ル体、即ち化合物(IF)に変換される。
、吸収後速やかに生体内酵素により4位カルボキμ基の
エステル部分が加水分解されて化合物CI)の非エステ
ル体、即ち化合物(IF)に変換される。
化合物CI)またはその塩は、自体公知の方法(例えば
、特開昭51−56487 、特開昭53−21192
.特開昭57−77690等に記載の方法)で製造する
ことができる。さらに例えば化合物CI)またはその塩
性、化合物〔π〕またはその塩を一般式 〔式中、Xはハロゲン原子を、R1,R2は前記と同意
義を示す〕で表わされる化合物によって、エステル化す
ることによシ製造される。
、特開昭51−56487 、特開昭53−21192
.特開昭57−77690等に記載の方法)で製造する
ことができる。さらに例えば化合物CI)またはその塩
性、化合物〔π〕またはその塩を一般式 〔式中、Xはハロゲン原子を、R1,R2は前記と同意
義を示す〕で表わされる化合物によって、エステル化す
ることによシ製造される。
上記一般式(III)において、Xで示されるハロゲン
原子としては、例えば、塩素、臭素、ヨウ素等が用いら
れる。このうち、Xがヨウ素を示す化合物を用いるエス
テル化が好ましい。
原子としては、例えば、塩素、臭素、ヨウ素等が用いら
れる。このうち、Xがヨウ素を示す化合物を用いるエス
テル化が好ましい。
化合物(N)は、不斉炭素原子を有しているので自体公
知の手段によシ光学分割を行ない、D−異性体あるいは
L−異性体、あるいはこれらの混合物として反応に供す
ることができる。原料化合物〔π〕は、例えば塩酸、v
L酸、硝酸などの無機酸、例えばシュウ酸、p−)ρエ
ンスルホン酸等の有機酸などの酸付加塩として、例えば
ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、例、tば力μ
シウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属、例えばト
リエチルアミン、トリメチ〃アミン、ピリジン、コリジ
ン、ルチジン等の有機アミン等の塩基との塩として反応
に供してもよい。
知の手段によシ光学分割を行ない、D−異性体あるいは
L−異性体、あるいはこれらの混合物として反応に供す
ることができる。原料化合物〔π〕は、例えば塩酸、v
L酸、硝酸などの無機酸、例えばシュウ酸、p−)ρエ
ンスルホン酸等の有機酸などの酸付加塩として、例えば
ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、例、tば力μ
シウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属、例えばト
リエチルアミン、トリメチ〃アミン、ピリジン、コリジ
ン、ルチジン等の有機アミン等の塩基との塩として反応
に供してもよい。
このエステル化反応において、原料化合物(N)は化合
物(II)またはその塩に対して約1から10倍モル用
いる。このエステル化反応は、通常反応に不活性な溶媒
中で行なわれる。適当な溶媒としては、例えばN、H−
ジメチ〃ホyムアミド(以下DMrと略記)、N、H−
ジメチルアセトアミド(以下DMACと略記)、ヘキサ
メチルホスホロトリアミド(以下HMPAと略記)等の
アミド類、例えばジクロロメタン、クロロホμム等のハ
ロゲン化炭化水素類、例えばジメチルスルホキシド(以
下DM80と略記)、スμホツン等のスμホキシト類、
例えばジオキサン、テトラヒドロフラン(以下THFと
略記)等のエーテル類、例えばアセトン、メチルエチル
ケトン等のケトン類、例えばアセトニトリル等のニトリ
μ類、液化無水亜硫酸などが用いられる。このうち特に
好ましい溶媒は、DM)’ 、DMAC、IIIMPA
、アセトン、プセト二トリμ、液化無水亜硫酸等であ
る。
物(II)またはその塩に対して約1から10倍モル用
いる。このエステル化反応は、通常反応に不活性な溶媒
中で行なわれる。適当な溶媒としては、例えばN、H−
ジメチ〃ホyムアミド(以下DMrと略記)、N、H−
ジメチルアセトアミド(以下DMACと略記)、ヘキサ
メチルホスホロトリアミド(以下HMPAと略記)等の
アミド類、例えばジクロロメタン、クロロホμム等のハ
ロゲン化炭化水素類、例えばジメチルスルホキシド(以
下DM80と略記)、スμホツン等のスμホキシト類、
例えばジオキサン、テトラヒドロフラン(以下THFと
略記)等のエーテル類、例えばアセトン、メチルエチル
ケトン等のケトン類、例えばアセトニトリル等のニトリ
μ類、液化無水亜硫酸などが用いられる。このうち特に
好ましい溶媒は、DM)’ 、DMAC、IIIMPA
、アセトン、プセト二トリμ、液化無水亜硫酸等であ
る。
このエステル化反応は、一般には約−20から20℃の
温度で実施され、触媒はなくてもよいが、例えば18−
クツラン−6等の相間移動触媒などの触媒を用いてもよ
い。液化無水亜硫酸を溶媒として使用する場合は、この
溶媒の沸点(−10℃)近くすなわち−10から一20
℃で実施するのが好ましい。この反応に要する時間は、
反応剤、溶媒の種類等によって変動するが、一般に数分
から1時間程度である。
温度で実施され、触媒はなくてもよいが、例えば18−
クツラン−6等の相間移動触媒などの触媒を用いてもよ
い。液化無水亜硫酸を溶媒として使用する場合は、この
溶媒の沸点(−10℃)近くすなわち−10から一20
℃で実施するのが好ましい。この反応に要する時間は、
反応剤、溶媒の種類等によって変動するが、一般に数分
から1時間程度である。
さらに、化合物CI)またはその塩は、例えば一般式
〔式中、Aはアミノ基または2−(2−アミノチアゾ−
/%’−4−イア%/)アセチルアミノ基以外の1シμ
アミノ基を示す〕で表わされる化合物またはその塩と化
合物(N)とを上記のエステμ化度応と同様の方法で反
応させ、AがアV/I/アミ7基の場合にはさらに得ら
れるエステμ体を五塩化リンクいでアルコ−1v(例え
ば、メタノ−μ、エタノー〃、プロパノーμ、イソプロ
パノ−/L’、n−ブタノー〜等)(例えばジャーナル
・オグ・メデイシナ/I’−ケミスFリー(Journ
al of MejioinalChemistry
)第18巻 992頁(1975年)。
/%’−4−イア%/)アセチルアミノ基以外の1シμ
アミノ基を示す〕で表わされる化合物またはその塩と化
合物(N)とを上記のエステμ化度応と同様の方法で反
応させ、AがアV/I/アミ7基の場合にはさらに得ら
れるエステμ体を五塩化リンクいでアルコ−1v(例え
ば、メタノ−μ、エタノー〃、プロパノーμ、イソプロ
パノ−/L’、n−ブタノー〜等)(例えばジャーナル
・オグ・メデイシナ/I’−ケミスFリー(Journ
al of MejioinalChemistry
)第18巻 992頁(1975年)。
を反応させることにより得られる一般式〔式中の記号は
前記と同意義〕で表わされる化合物またはその塩を式 で表わされる化合物、即ち2−(2−アミノチアゾ−/
L’−4−イ/%/)酢酸またはその反応性誘導体によ
ジアジy化反応を行うことによシ製造できる。
前記と同意義〕で表わされる化合物またはその塩を式 で表わされる化合物、即ち2−(2−アミノチアゾ−/
L’−4−イ/%/)酢酸またはその反応性誘導体によ
ジアジy化反応を行うことによシ製造できる。
上記一般式(ff)において、Aがアシルアミノ基の場
合、このアVfi/基としては、セファロスポリン化合
物の分野で自体公知のものをいずれも用いることができ
る。好ましいアシルアミノ基としては、例えば、アセチ
ルアミノ、ベンゾイルアミノ、フエニyアセチ〃アミノ
、チエ二μアセチμアミノ、フエ二μオキシアセチ〃ア
ミノ、5−アミノ−5−力μボキンバレリμアミド基(
アミノ基は例えばツタロイル等で保護されていてもよい
)などが用いられる。Aがアミノ基あるいはアミノ基置
換アシルアミノ基の場合、このアミノ基は反応に際し保
護されているのが好ましく、このアミノ基の保護基とし
ては、上記したものの他、自体公知のアミノ基の保護基
、例えばt−グトキyカルボニ/l/、力〃ボキシベン
ジ〜オキシ、2−ヒドロキシ−1−ナフトカpボニμ、
トリクロロエトキシカルポニA/、2−エトキシカρボ
ニ/L’−1−メチルビニルおよび2−メトキシカルボ
ニル−1−メチルビニル基などが用いられる。
合、このアVfi/基としては、セファロスポリン化合
物の分野で自体公知のものをいずれも用いることができ
る。好ましいアシルアミノ基としては、例えば、アセチ
ルアミノ、ベンゾイルアミノ、フエニyアセチ〃アミノ
、チエ二μアセチμアミノ、フエ二μオキシアセチ〃ア
ミノ、5−アミノ−5−力μボキンバレリμアミド基(
アミノ基は例えばツタロイル等で保護されていてもよい
)などが用いられる。Aがアミノ基あるいはアミノ基置
換アシルアミノ基の場合、このアミノ基は反応に際し保
護されているのが好ましく、このアミノ基の保護基とし
ては、上記したものの他、自体公知のアミノ基の保護基
、例えばt−グトキyカルボニ/l/、力〃ボキシベン
ジ〜オキシ、2−ヒドロキシ−1−ナフトカpボニμ、
トリクロロエトキシカルポニA/、2−エトキシカρボ
ニ/L’−1−メチルビニルおよび2−メトキシカルボ
ニル−1−メチルビニル基などが用いられる。
化合物[)(Aがアシルアミノ基の場合)と化合物CI
[)とを反応させて得られるエステル化合物の脱アシル
化反応は自体公知の方法によシ行われ通常原料のエステ
ル化合物1七μに対し五塩化リンを約2から5倍モ/L
/、アμコー〃約10から40倍モル用いる。反応は通
常例えばジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン
化m化水素類等の不活性溶媒中で行なわれる。又反応促
進の丸めに、例えばトリエチルアミン、ピリジン、H9
に一ジメチμアニリンなどの三級アミンを加えてもよい
。反応温度は約−40から一20℃の範囲で行なわれる
。反応時間は1時間程度で十分である。
[)とを反応させて得られるエステル化合物の脱アシル
化反応は自体公知の方法によシ行われ通常原料のエステ
ル化合物1七μに対し五塩化リンを約2から5倍モ/L
/、アμコー〃約10から40倍モル用いる。反応は通
常例えばジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン
化m化水素類等の不活性溶媒中で行なわれる。又反応促
進の丸めに、例えばトリエチルアミン、ピリジン、H9
に一ジメチμアニリンなどの三級アミンを加えてもよい
。反応温度は約−40から一20℃の範囲で行なわれる
。反応時間は1時間程度で十分である。
このようにして得られる化合物(V)またはその塩を化
合物(VI)、即ち2−(2−アミノチアゾ−/I/−
4−イ〃)酢酸またはその反応性誘導体と反応させて化
合物CI)またはその塩を製造する際、化合物(VI)
のアミノ基線、保護されているのが好ましく、この保護
基は、化合物CIV)のアミノ基の保護基と同様のもの
が用いられる。本反応において化合物〔■〕はその反応
性誘導体として用いてもよく、例えば対応する酸ハフイ
ド。
合物(VI)、即ち2−(2−アミノチアゾ−/I/−
4−イ〃)酢酸またはその反応性誘導体と反応させて化
合物CI)またはその塩を製造する際、化合物(VI)
のアミノ基線、保護されているのが好ましく、この保護
基は、化合物CIV)のアミノ基の保護基と同様のもの
が用いられる。本反応において化合物〔■〕はその反応
性誘導体として用いてもよく、例えば対応する酸ハフイ
ド。
酸無水物、混合酸無水物、活性アミド、活性化エステル
等の反応活性誘導体としてアシル化反応に供される。こ
のうち好ましくは活性化エステμ。
等の反応活性誘導体としてアシル化反応に供される。こ
のうち好ましくは活性化エステμ。
混合酸無水物、酸ハフイドなどである。活性化エステ〃
としては、たとえばp−ニトロフェニルエステだ、2,
4−ジニトロフエニμエステ〜、ベンタク四μフエニμ
エステ/L’、M−ヒドロキシフタルイミドエステル、
ビρスマイヤ試薬もしくハこれと類似の試薬によシ形成
されるエステ〃などが用いられる。混合酸無水物として
は、次酸モノメチpエステA/Jj酸モノイソブチμエ
ステ〃などの炭酸モノエステ〜との混合酸無水物や例え
ばピパリン酸、トリクロル酢酸などのハロゲン置換され
ていてもよい炭素数2から5のアルカン酸との混合酸無
水物が用いられる。酸ハフイドとしては、酸クロフィト
、Dブロマイド等が用いられる。
としては、たとえばp−ニトロフェニルエステだ、2,
4−ジニトロフエニμエステ〜、ベンタク四μフエニμ
エステ/L’、M−ヒドロキシフタルイミドエステル、
ビρスマイヤ試薬もしくハこれと類似の試薬によシ形成
されるエステ〃などが用いられる。混合酸無水物として
は、次酸モノメチpエステA/Jj酸モノイソブチμエ
ステ〃などの炭酸モノエステ〜との混合酸無水物や例え
ばピパリン酸、トリクロル酢酸などのハロゲン置換され
ていてもよい炭素数2から5のアルカン酸との混合酸無
水物が用いられる。酸ハフイドとしては、酸クロフィト
、Dブロマイド等が用いられる。
本反応において化合物(VI)またはその反応性誘導体
は化合物〔v)tたはその墳に対して約1から2倍モル
使用する。
は化合物〔v)tたはその墳に対して約1から2倍モル
使用する。
化合物CVI)を遊離酸または塩の状態で使用する場合
適当な縮合剤を用いる。適当な縮合剤としては、たとえ
ば、11.N’−ジVクロヘキシρヵ〃ポジイミド等の
N、v−ジ置検力〃ポジイミド類、N 、 N’−カμ
ボニyイミダゾール、N、r−チオ二〃ジイミダゾーp
等のアゾフィト化合物、N−エトキシカルボニ1v−2
−エトキシ−1、2−3’ヒドロキノリン、オキシ塩化
リン、ア〃コキS/7セfVン(例えば、エトキシアセ
チレン等)ナトの脱水剤などが用いられる。これらの縮
合剤を用いた場合、反応は力yボン酸の反応性誘導体を
経て進行すると考えられる。
適当な縮合剤を用いる。適当な縮合剤としては、たとえ
ば、11.N’−ジVクロヘキシρヵ〃ポジイミド等の
N、v−ジ置検力〃ポジイミド類、N 、 N’−カμ
ボニyイミダゾール、N、r−チオ二〃ジイミダゾーp
等のアゾフィト化合物、N−エトキシカルボニ1v−2
−エトキシ−1、2−3’ヒドロキノリン、オキシ塩化
リン、ア〃コキS/7セfVン(例えば、エトキシアセ
チレン等)ナトの脱水剤などが用いられる。これらの縮
合剤を用いた場合、反応は力yボン酸の反応性誘導体を
経て進行すると考えられる。
本反応は通常溶媒中で円滑に実施し得る。溶媒としては
、水、アセトン、ジイソブチルケトン。
、水、アセトン、ジイソブチルケトン。
THF’、酸1エチ〃、ジオキサン、アセトニトリル、
クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエチレン、ピ
リジン、ジメチルアニリン、DM)’。
クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエチレン、ピ
リジン、ジメチルアニリン、DM)’。
DMAC,DMBOなど化合物CI)の生成反応を阻害
しない隈シ一般の溶媒またはそれらの混合物が用いられ
る。反応温度はとくに限定されないが通常約−20〜2
0℃で行なわれる。反応が脱酸的に進行する場合には、
必要に応じ塩基を共存させる。この際用いられる塩基と
しては、脂肪族、芳香族もしくは複素環式窒素塩基また
紘次酸もしくはM炭酸アルカリ金属堆、たとえばトリエ
チルアミン、N、N−ジメチルアニリン、N−エチルモ
ルホリン、ピリジン、スリジン、2.6−A’チジン1
度酸ナトリウム、#2酸カリウム、炭酸水素カリウム、
炭酸水素ナトリウムなどが繁用される。アシル化反応が
脱水反応を主体とする場合には、溶媒から水を排除する
のが好ましい。また場合によっては窒素のような不活性
ガスの中で湿気をさけて操作することもある。反応生成
物が保護基を有する場合は、自体公知の方法によって保
護基を除去する。
しない隈シ一般の溶媒またはそれらの混合物が用いられ
る。反応温度はとくに限定されないが通常約−20〜2
0℃で行なわれる。反応が脱酸的に進行する場合には、
必要に応じ塩基を共存させる。この際用いられる塩基と
しては、脂肪族、芳香族もしくは複素環式窒素塩基また
紘次酸もしくはM炭酸アルカリ金属堆、たとえばトリエ
チルアミン、N、N−ジメチルアニリン、N−エチルモ
ルホリン、ピリジン、スリジン、2.6−A’チジン1
度酸ナトリウム、#2酸カリウム、炭酸水素カリウム、
炭酸水素ナトリウムなどが繁用される。アシル化反応が
脱水反応を主体とする場合には、溶媒から水を排除する
のが好ましい。また場合によっては窒素のような不活性
ガスの中で湿気をさけて操作することもある。反応生成
物が保護基を有する場合は、自体公知の方法によって保
護基を除去する。
さらに、化合物CI)またはその塩は化合物(V)とジ
ケテンにハロゲン(例えば塩素、臭素等)を等七μ量反
応させて得られる4−ハロゲノ−3−オキソブチリ!ハ
ロゲニドと反応させて得られる一般式 〔式中、yHハロゲン原子、R1,R2は前記と同意義
を示す〕で表わされる化合物〔■〕を得、ついでこれに
チオ尿素を反応させることによシ製造することができる
。上記一般式〔■〕に訃いてYで示されるハロゲン置換
としては、例えば塩素。
ケテンにハロゲン(例えば塩素、臭素等)を等七μ量反
応させて得られる4−ハロゲノ−3−オキソブチリ!ハ
ロゲニドと反応させて得られる一般式 〔式中、yHハロゲン原子、R1,R2は前記と同意義
を示す〕で表わされる化合物〔■〕を得、ついでこれに
チオ尿素を反応させることによシ製造することができる
。上記一般式〔■〕に訃いてYで示されるハロゲン置換
としては、例えば塩素。
臭素等が用いられる。
化合物〔■〕とチオ尿素との反応においてチオ尿素はそ
のまま用いるのがよいが、チオ尿素のリチウム、ナトリ
ウムまたはカリウムなどのアルカリ金属との樵また酸ア
ンモニウム塩として反応に供してもよい。反応は通常溶
媒中で両者の等JeA/量を混合することによって実施
され、必要に応じ1ないし2当量の塩基の存在下で実施
してもよい。
のまま用いるのがよいが、チオ尿素のリチウム、ナトリ
ウムまたはカリウムなどのアルカリ金属との樵また酸ア
ンモニウム塩として反応に供してもよい。反応は通常溶
媒中で両者の等JeA/量を混合することによって実施
され、必要に応じ1ないし2当量の塩基の存在下で実施
してもよい。
このような反応に適した溶媒としては、例えば、水、メ
タノ−!、エタノー/I/、アセトン、ジオキサン、ア
セトニトリ〜、クロpホ〃ム、塩化エチレン、THF、
酢酸エチ/l/、DMr、DMAC。
タノ−!、エタノー/I/、アセトン、ジオキサン、ア
セトニトリ〜、クロpホ〃ム、塩化エチレン、THF、
酢酸エチ/l/、DMr、DMAC。
DMBOなどが用いられる。このうち親水性の溶媒は水
と混合して使用することもできる。適当な塩基としては
、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカ
リ金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の脚酸ア〃カ
リ金属、次酸水素ナトリウム等O脚酸水素ア〃カリ金属
、トリエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン等の
有機3級アミン等の塩基が用いられる。反応温度は、特
に限定されないが、通常的−20〜10℃で行なうのが
よい。反応は一般に速やかに進行し10分以内で完結す
るのが普通であるが、場合によっては30分以上要する
こともある。化合物〔■〕は上記の方法またはその他の
自体公知の方法によって容易に製造できる。
と混合して使用することもできる。適当な塩基としては
、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカ
リ金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の脚酸ア〃カ
リ金属、次酸水素ナトリウム等O脚酸水素ア〃カリ金属
、トリエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン等の
有機3級アミン等の塩基が用いられる。反応温度は、特
に限定されないが、通常的−20〜10℃で行なうのが
よい。反応は一般に速やかに進行し10分以内で完結す
るのが普通であるが、場合によっては30分以上要する
こともある。化合物〔■〕は上記の方法またはその他の
自体公知の方法によって容易に製造できる。
さらに化合物CI)またはその塩は、一般式〔式中、W
けアセトキシ基、アセトアセトキシ基、カルパモイμオ
キシ基またはハロゲン原子を示す〕で表わされる化合物
またはその塩と化合物(M)とを上記エステ!化反応と
同様の方法で反応させることKよシ得られる一般式 %式% 〔式中の記号は前記と同意義〕で表わされる化合物また
はその塩と1−(2−ジメチ〃アミノエチ/l/)−5
−メμカプトーIH−テトヲゾールとを反応させること
により製造できる。上記一般式〔■) 、 (IX)に
おいて、Wで示されるハロゲン原子としては、例えば、
塩素、臭素、ヨウ素等が用いられる。本反応において原
料の1−(2−ジメチ〃アミノエチ/I/)−5−メル
カプト−IH−テトラゾ−〜は化合物(IX)またはそ
の塩に対してほぼ等七μ程度用いる。
けアセトキシ基、アセトアセトキシ基、カルパモイμオ
キシ基またはハロゲン原子を示す〕で表わされる化合物
またはその塩と化合物(M)とを上記エステ!化反応と
同様の方法で反応させることKよシ得られる一般式 %式% 〔式中の記号は前記と同意義〕で表わされる化合物また
はその塩と1−(2−ジメチ〃アミノエチ/l/)−5
−メμカプトーIH−テトヲゾールとを反応させること
により製造できる。上記一般式〔■) 、 (IX)に
おいて、Wで示されるハロゲン原子としては、例えば、
塩素、臭素、ヨウ素等が用いられる。本反応において原
料の1−(2−ジメチ〃アミノエチ/I/)−5−メル
カプト−IH−テトラゾ−〜は化合物(IX)またはそ
の塩に対してほぼ等七μ程度用いる。
本反応は通常溶媒中で円滑に実施し得る。溶媒としては
、水、アセトン、THF 、酢酸エチル。
、水、アセトン、THF 、酢酸エチル。
ジオキサン、アセトニトリ〜、クロロホ!ム、ジクop
メタン、DMF’ 、DMAC、DM80などが用いら
れる。水を用いる場合はこれとよく混和する溶媒を用い
てもよい。通常、本反応は塩基を共存させて行なわれる
。適当な塩基としては、炭酸または重病酸アμカリ金属
塩(例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素
ナトリウム。
メタン、DMF’ 、DMAC、DM80などが用いら
れる。水を用いる場合はこれとよく混和する溶媒を用い
てもよい。通常、本反応は塩基を共存させて行なわれる
。適当な塩基としては、炭酸または重病酸アμカリ金属
塩(例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素
ナトリウム。
炭酸水素カリウム等)等の弱塩基が用いられる。
反応に用いる塩基の量は原料化合物の1−(2−ジメチ
ρアミノエチ/I/)−5−メルカプト−IH−テトツ
ゾー/L/に対してはぼ等七〃程度用いる。
ρアミノエチ/I/)−5−メルカプト−IH−テトツ
ゾー/L/に対してはぼ等七〃程度用いる。
反応温度は特に限定されないが、通常室温(約15〜2
0℃)ないし40から60七程度で行なわれる。反応時
間線用いる溶媒の種類や反応温度等によっても異なるが
30分から3時間径度である。
0℃)ないし40から60七程度で行なわれる。反応時
間線用いる溶媒の種類や反応温度等によっても異なるが
30分から3時間径度である。
これらの反応において、目的化合物CI)またはその塩
にΔ2−異性体が混入している場合には、必要に応じ自
体公知の方法、たとえばジャーナル、オブ・メデイクナ
!・ケミストリー(、Tournalof Msdic
inal Chemistry)第18巻 986頁(
1975年)に記載の方法によシム3−異性化させるか
、又は対応するS−オキシド体に誘導することによ)△
3−異性体に戻し、次に還元することによシ化合物(I
)tたはその塩にすることができる。
にΔ2−異性体が混入している場合には、必要に応じ自
体公知の方法、たとえばジャーナル、オブ・メデイクナ
!・ケミストリー(、Tournalof Msdic
inal Chemistry)第18巻 986頁(
1975年)に記載の方法によシム3−異性化させるか
、又は対応するS−オキシド体に誘導することによ)△
3−異性体に戻し、次に還元することによシ化合物(I
)tたはその塩にすることができる。
生成する化合物CI)が遊離型で得られる場合、これを
例えばジクロロメタン、クロロホルム等の不活性溶媒中
に溶解し、これに化合物CI)に対し1から10倍モル
程度の酸を作用させることに導いてもよい、これらは自
体公知の手段に従って行われてよい。化合物CI)また
はその塩がラセミ体で得られる場合、自体公知の手段に
より光学分割を行い光学活性体(D−異性体、L−異性
体)として単離することができる。生成する化合物CI
)またはその塩が保護基を有する場合には、必要に応じ
て自体公知の方法〔例えば、プロテクテイブ・グμmデ
ス・イン・オーガニック・シンセシイス(Protec
tive Groups in OrganicSyn
thesi8 )テオドーツ・ダグリュー・グリーン(
Theodora W、 Greens )著 ジEM
/−ウィリー・アンド・サンズ(John Wiley
& 5ons ) 、 =ニーヨーク(New Yo
rk ) 1981年に記載の方法〕によシその保護基
を除去することができる。
例えばジクロロメタン、クロロホルム等の不活性溶媒中
に溶解し、これに化合物CI)に対し1から10倍モル
程度の酸を作用させることに導いてもよい、これらは自
体公知の手段に従って行われてよい。化合物CI)また
はその塩がラセミ体で得られる場合、自体公知の手段に
より光学分割を行い光学活性体(D−異性体、L−異性
体)として単離することができる。生成する化合物CI
)またはその塩が保護基を有する場合には、必要に応じ
て自体公知の方法〔例えば、プロテクテイブ・グμmデ
ス・イン・オーガニック・シンセシイス(Protec
tive Groups in OrganicSyn
thesi8 )テオドーツ・ダグリュー・グリーン(
Theodora W、 Greens )著 ジEM
/−ウィリー・アンド・サンズ(John Wiley
& 5ons ) 、 =ニーヨーク(New Yo
rk ) 1981年に記載の方法〕によシその保護基
を除去することができる。
さらに保護基の除去反応について具体的に示せば、化合
物CI)またはその塩における力μボキシρ基の保護基
がハログノアpキμ基、アフ〃キ〃基、ベンズヒドリμ
基などの場合は還元剤と接触させることによって達成さ
れる。本反応に使用される還元剤としては力μボキシ〃
基の保護基が例えば、2.2−ジグロムxfv、2.2
+ 2−トリクロρエチ〜等のハロゲノア〃キμ基で
らる場合には亜鉛および酢酸が好適であシ、保護基が例
えばベンジ〃、p−ニトロベンジルのようなアヲルキ〃
基または、ベンズヒドリy基である場合には水素および
、例えば酸化白金、白金ブラック、白金海綿、バッジラ
ム−次素、バラジウムープフック、パラジウム−硫酸バ
リウム、バヲジウムー炭酸バリウム、還元ニッケル、ラ
ネーニッケル、漆原ニッケル等の接触還元触媒または、
例えば、硫化ナトリウム、硫化カリウム等の7μカリ金
属硫化物が好適である。を九、0−ニトロベンジy基の
場合社光照射による除去、p−メトキシベンジ/L’基
の場合は電解還元による除去を行なうことができる。反
応は溶媒の存在下で行なわれる。使用される溶媒として
は、例えば、メタノ−μ、エタノーμ等のアルコール類
、例えばテトフヒドロフフン、ジオキサン等のエーテ/
!/頬、例iuupm、プロピオン酸等の低級(炭素数
2から7)脂肪酸およびこれらと水との混合溶媒が好適
である。
物CI)またはその塩における力μボキシρ基の保護基
がハログノアpキμ基、アフ〃キ〃基、ベンズヒドリμ
基などの場合は還元剤と接触させることによって達成さ
れる。本反応に使用される還元剤としては力μボキシ〃
基の保護基が例えば、2.2−ジグロムxfv、2.2
+ 2−トリクロρエチ〜等のハロゲノア〃キμ基で
らる場合には亜鉛および酢酸が好適であシ、保護基が例
えばベンジ〃、p−ニトロベンジルのようなアヲルキ〃
基または、ベンズヒドリy基である場合には水素および
、例えば酸化白金、白金ブラック、白金海綿、バッジラ
ム−次素、バラジウムープフック、パラジウム−硫酸バ
リウム、バヲジウムー炭酸バリウム、還元ニッケル、ラ
ネーニッケル、漆原ニッケル等の接触還元触媒または、
例えば、硫化ナトリウム、硫化カリウム等の7μカリ金
属硫化物が好適である。を九、0−ニトロベンジy基の
場合社光照射による除去、p−メトキシベンジ/L’基
の場合は電解還元による除去を行なうことができる。反
応は溶媒の存在下で行なわれる。使用される溶媒として
は、例えば、メタノ−μ、エタノーμ等のアルコール類
、例えばテトフヒドロフフン、ジオキサン等のエーテ/
!/頬、例iuupm、プロピオン酸等の低級(炭素数
2から7)脂肪酸およびこれらと水との混合溶媒が好適
である。
反応温度は通常は0〜40℃付近である。度応待間は通
常は5分間ないし12時間程度であ石。
常は5分間ないし12時間程度であ石。
化合物CI)またはその墳におけるアミノ基の保護基が
、たとえば、p−ニトロベンジ〃オキVカ〃ポニμ基、
o−ニトロベンジルオキシカルボ=NaL p−メトキ
ンベンジ〃オキVカ〃ボニy基、ベンジルオキシカルボ
ニル基などである場合には、前記カルボキシル基の保護
基除去反応と同様にして除去される。
、たとえば、p−ニトロベンジ〃オキVカ〃ポニμ基、
o−ニトロベンジルオキシカルボ=NaL p−メトキ
ンベンジ〃オキVカ〃ボニy基、ベンジルオキシカルボ
ニル基などである場合には、前記カルボキシル基の保護
基除去反応と同様にして除去される。
まえ、水酸基の保護基としてtert−ブチルジメチル
シリμ等のトリ低級(炭素数1から6)アμキμシリ〃
基が用いられる場合には、例えば、フッ化テトップチ〜
アンモニウムあるいは、フッ化カリウム等のフッ素イオ
ンと処理することにより除去される。使用される溶媒と
してはテトフヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類
が好適である。反応は室温附近で10から18時間程度
で完結する。
シリμ等のトリ低級(炭素数1から6)アμキμシリ〃
基が用いられる場合には、例えば、フッ化テトップチ〜
アンモニウムあるいは、フッ化カリウム等のフッ素イオ
ンと処理することにより除去される。使用される溶媒と
してはテトフヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類
が好適である。反応は室温附近で10から18時間程度
で完結する。
このようにして得られる化合物CI)またはその塩は自
体公知の手段、例えば、溶媒抽出、液性変換、転溶、&
出、再結晶、クロマトグフフイーなどによシ単離精製す
ることができる。
体公知の手段、例えば、溶媒抽出、液性変換、転溶、&
出、再結晶、クロマトグフフイーなどによシ単離精製す
ることができる。
原料化合物CI[)は、自体公知の手段により製造され
る(例えば、特開昭49−289記載の方法)。さらに
化合物〔貝〕は、例えば次の図式に示される方法によっ
て製造するととができる。
る(例えば、特開昭49−289記載の方法)。さらに
化合物〔貝〕は、例えば次の図式に示される方法によっ
て製造するととができる。
〔上記式中、R1,R2は前記と同意義を示す〕。
上記図式中の反応の第1段階における、原料化合物のク
ロロホーメート〔x〕は、自体公知ノ方法で製造される
(例えば、特開昭57−9744に記載の方法)。さら
に化合物(X)は一般式、RICHO(式中の記号社前
記と同意義)で表わされるアルデヒド類とホスゲンとを
触媒の存在下に反応させること(ホスゲン化反応)によ
り製造される。ここで用いられる触媒としては、例えば
N。
ロロホーメート〔x〕は、自体公知ノ方法で製造される
(例えば、特開昭57−9744に記載の方法)。さら
に化合物(X)は一般式、RICHO(式中の記号社前
記と同意義)で表わされるアルデヒド類とホスゲンとを
触媒の存在下に反応させること(ホスゲン化反応)によ
り製造される。ここで用いられる触媒としては、例えば
N。
N−ジメチルアニリン、ml、N−ジメチルアミノピリ
ジン、ピリジン等の三級アミン類、イミダゾール等の芳
香族モノアジン類、DMF’等の置換アミド類、テトヲ
プチル尿素、テトフメチ〜尿素。
ジン、ピリジン等の三級アミン類、イミダゾール等の芳
香族モノアジン類、DMF’等の置換アミド類、テトヲ
プチル尿素、テトフメチ〜尿素。
テトフプチルチオ尿素、テトフメチμチオ尿素等のテト
ラ低級アルキA/(炭素数1〜4)尿素またはチオ尿素
、トリオクチルホスフィン等の脂肪族第三ホスフィン類
、11MPA等の置換ホスホフミド類等が用いられる。
ラ低級アルキA/(炭素数1〜4)尿素またはチオ尿素
、トリオクチルホスフィン等の脂肪族第三ホスフィン類
、11MPA等の置換ホスホフミド類等が用いられる。
原料化合物のアルデヒド類はホスゲンに対してほぼ等七
ル程度用いる。触媒の量は原料のアルデヒド類に対して
0.01〜0.1倍電p量使用することができる。
ル程度用いる。触媒の量は原料のアルデヒド類に対して
0.01〜0.1倍電p量使用することができる。
このホスゲン化反応は通常反応に不活性な溶媒中で行な
われる。適当な溶媒として杜、四塩化脚素、クロロホμ
ム、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素類、トルエン
、ベンゼン等の芳香N次代水素類、ヘキサン等の脂肪族
炭化水素類等が用いられる。
われる。適当な溶媒として杜、四塩化脚素、クロロホμ
ム、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素類、トルエン
、ベンゼン等の芳香N次代水素類、ヘキサン等の脂肪族
炭化水素類等が用いられる。
このホスゲン化反応は、一般に大気圧下で行なわれるが
、原料のアルデヒドが揮発性の場合は、大気圧よ)や\
高い圧力下で反応を行うこともできる。
、原料のアルデヒドが揮発性の場合は、大気圧よ)や\
高い圧力下で反応を行うこともできる。
反応温度は融媒の種類や使用量によっても異なるが、通
常−40から100℃程度である。反応時間は、30分
から5時間程度でらる。
常−40から100℃程度である。反応時間は、30分
から5時間程度でらる。
このホスゲン化反応終了後、生成する化合物(X)は、
大気圧下または減圧下での濃縮、蒸留等によって単離精
製することができる。
大気圧下または減圧下での濃縮、蒸留等によって単離精
製することができる。
一般式(III)においてXがヨウ素を示す化合物、即
ちヨードアルキルカーボネートは、化合物(X、)と化
合物(XI)とを塩基存在下に反応させ(第1段階の反
応)、得られる化合物とヨウ化ナトリウムとを反応させ
る(182段階の反応)ことによ〕製造される。
ちヨードアルキルカーボネートは、化合物(X、)と化
合物(XI)とを塩基存在下に反応させ(第1段階の反
応)、得られる化合物とヨウ化ナトリウムとを反応させ
る(182段階の反応)ことによ〕製造される。
反応の第1段階において、原料の化合物(X)は化合物
〔夏〕に対してほぼ等七〃程度用いる。
〔夏〕に対してほぼ等七〃程度用いる。
本反応は通常溶媒中で行なわれる。適当な溶媒としては
、例えばジクロロメタン、クロロホμム。
、例えばジクロロメタン、クロロホμム。
ジエチルエーテル、酢酸エチ〜等の反応に不活性な溶媒
が用いられる。反応に用いられる塩基としては、例えば
、ピリジン、fi/チジン、トリエチμアミン、ジイソ
プロピ〃エチ〜アミン等の有機五Rアミンがあげられる
。用いる塩基の量は化合物CX)とほぼ等モル程度であ
る。反応は−80から40℃で進行する。反応時間は反
応温度によっても異なるが通常30分から数日間程度で
ある。
が用いられる。反応に用いられる塩基としては、例えば
、ピリジン、fi/チジン、トリエチμアミン、ジイソ
プロピ〃エチ〜アミン等の有機五Rアミンがあげられる
。用いる塩基の量は化合物CX)とほぼ等モル程度であ
る。反応は−80から40℃で進行する。反応時間は反
応温度によっても異なるが通常30分から数日間程度で
ある。
得られるクロシアμキルカーボネートをaつ化ナトリウ
ムと反応させるととにより、ヨードア〃キμカーボネー
トが得られる(第2段階の反応)。
ムと反応させるととにより、ヨードア〃キμカーボネー
トが得られる(第2段階の反応)。
第2段階の反応におhて、用いられるヨウ化ナトリウム
の量はクロリアμキ〃カーボネートと等電μから10倍
七〃程度でよい。この第2段階の反応はアセトン、アセ
トニトリ/l’、 DMF 、 DMSO等の汎用溶媒
の存在下に行なわれる。
の量はクロリアμキ〃カーボネートと等電μから10倍
七〃程度でよい。この第2段階の反応はアセトン、アセ
トニトリ/l’、 DMF 、 DMSO等の汎用溶媒
の存在下に行なわれる。
反応温度は、約室温(約15〜20℃)から70℃で進
行する。反応時間は、通常15分から24時間程度であ
る。
行する。反応時間は、通常15分から24時間程度であ
る。
反応生成物はそれ自体公知の手段、たとえば溶媒抽出I
Ffl性変換、蒸留、減圧蒸留、転溶、クロマトグラフ
ィーなどによって単離精製することができる。
Ffl性変換、蒸留、減圧蒸留、転溶、クロマトグラフ
ィーなどによって単離精製することができる。
発明の作用及び効果
冬の化合物(II)は、アンチマイクロバイアμ・エー
ジェント・アンド・ケモテフビー(Anti−micr
obial Agent and Che+nothe
rapy )第14巻 557−568頁(1978年
)K記載されているように優れた抗菌活性を有している
。即ち化合物(If)は、グフム陽性菌たとえばスタフ
ィロコッカス・アウレウス(8taphylococc
uaaureus )、グラム陰性菌たとえばエシェリ
ヒア・コリ(Escheriohia aoli )
、クレープジーフ瞼= ニー (=ア1(Klebai
ella pneumonias )、プロテウス・プ
μガリス(Protaus vulgaris)、デミ
テラ、z・ミフビリス(Proteus m1rabi
lis)、プロプウス・モルガニイ(Proteus
morganii )などの菌にすぐれた抗菌活性を示
す。
ジェント・アンド・ケモテフビー(Anti−micr
obial Agent and Che+nothe
rapy )第14巻 557−568頁(1978年
)K記載されているように優れた抗菌活性を有している
。即ち化合物(If)は、グフム陽性菌たとえばスタフ
ィロコッカス・アウレウス(8taphylococc
uaaureus )、グラム陰性菌たとえばエシェリ
ヒア・コリ(Escheriohia aoli )
、クレープジーフ瞼= ニー (=ア1(Klebai
ella pneumonias )、プロテウス・プ
μガリス(Protaus vulgaris)、デミ
テラ、z・ミフビリス(Proteus m1rabi
lis)、プロプウス・モルガニイ(Proteus
morganii )などの菌にすぐれた抗菌活性を示
す。
化合物(I)またはその塩は経口投与によシ体内で生じ
た化合物(If)の高い血中濃度が得られるので、人訃
よび哺乳動物のこれらの細菌による感染症の治療、例え
ば細菌起炎性の呼吸器感染症および尿路感染症の治療に
有効である。
た化合物(If)の高い血中濃度が得られるので、人訃
よび哺乳動物のこれらの細菌による感染症の治療、例え
ば細菌起炎性の呼吸器感染症および尿路感染症の治療に
有効である。
本発明の化合物CI)またはその塩社、毒性が低((L
D5Q:1以上/に4.マウス(経口))、経口投与が
可能であり、自体公知の薬学的に許容される賦形剤(例
えば、デンプン、乳糖、炭酸カルシウム、リン酸力〃シ
ク五等)、結合剤(例えば、デンプン、アラビアゴム、
力μボキシメチルセ〃ロース、ヒドロキシデ豐ヒルセ!
ロース、結晶セルロース等)、滑沢剤(例えば、ステア
リン酸マグネシウム、タルク等)、崩壊剤(例えば力〃
ボキシメチ〃力〃シウム、りyり等)と混合して、常法
によりカプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤とする
ことができる。又化合物CI)またはその樵に対して約
1から5倍七μの固体有機酸(例えばクエン酸、リンゴ
酸、酒石酸、コハク酸、アスコμピン酸、マンデル酸等
)を配合し、常法により顆粒を製造することができる。
D5Q:1以上/に4.マウス(経口))、経口投与が
可能であり、自体公知の薬学的に許容される賦形剤(例
えば、デンプン、乳糖、炭酸カルシウム、リン酸力〃シ
ク五等)、結合剤(例えば、デンプン、アラビアゴム、
力μボキシメチルセ〃ロース、ヒドロキシデ豐ヒルセ!
ロース、結晶セルロース等)、滑沢剤(例えば、ステア
リン酸マグネシウム、タルク等)、崩壊剤(例えば力〃
ボキシメチ〃力〃シウム、りyり等)と混合して、常法
によりカプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤とする
ことができる。又化合物CI)またはその樵に対して約
1から5倍七μの固体有機酸(例えばクエン酸、リンゴ
酸、酒石酸、コハク酸、アスコμピン酸、マンデル酸等
)を配合し、常法により顆粒を製造することができる。
この顆粒は公知方法によシカデセ〃剤9錠剤等にするこ
とができる。
とができる。
投与量は成人1人に対して化合物CI)また呟その塩を
1日量α3から5g、よシ好ましくは0.5から3fを
3から4回に分けて与えることができる。
1日量α3から5g、よシ好ましくは0.5から3fを
3から4回に分けて与えることができる。
参考例及び実施例
以下参考例、実施例をあげて本発明をさらに詳細に説明
するがこれらによって本発明が何ら限定されるものでは
ない。
するがこれらによって本発明が何ら限定されるものでは
ない。
なお、参考例、実施例等で用いる記号は次のような意義
を有する。
を有する。
8:シンブレラ)、b:幅広い、d:ダプレッ) 、
d、d :ダプ〃ダブレット、tニトリプレットIq:
クアルテット、 sep :セデテット、ABq:AB
型のクア〃チット、m:マルチプレット。
d、d :ダプ〃ダブレット、tニトリプレットIq:
クアルテット、 sep :セデテット、ABq:AB
型のクア〃チット、m:マルチプレット。
TM8:テトツメチ〃シツン
WMR(核磁気共鳴スペクト〃)は特記しない場合、バ
リアy(Varian )XL−10OA +100
MHzを用いて測定した。
リアy(Varian )XL−10OA +100
MHzを用いて測定した。
参考例1
シクロヘキVμクロロメチ! クロロホーメート
シクロヘキサンカルボキシアルデヒド(Q−cao )
28fとピリジン198fの四塩化炭素50g/溶液全
溶液に冷却し、ホスゲンガス301Fを1時間で通ずる
。ついで反応混合物を34〜40℃に加熱し、同温度で
1時間攪拌する。窒素ガスを通じて残留するホスゲンを
除去し、ろ過後ろ液を減圧濃縮する。得られる残留物を
減圧蒸留に付し、沸点90〜93℃/10wHgの留分
を集めると表記化合物25gが得られる。
28fとピリジン198fの四塩化炭素50g/溶液全
溶液に冷却し、ホスゲンガス301Fを1時間で通ずる
。ついで反応混合物を34〜40℃に加熱し、同温度で
1時間攪拌する。窒素ガスを通じて残留するホスゲンを
除去し、ろ過後ろ液を減圧濃縮する。得られる残留物を
減圧蒸留に付し、沸点90〜93℃/10wHgの留分
を集めると表記化合物25gが得られる。
IR(液膜)I!lI−”: 1780,1455.1
310゜1240.1150.1120 M M R(CDC13,60MH2)δ: 0.8〜
3.0(口[1,m)、 6.12(1B 、 tl
、 J−5Hz )参考例2 シクロヘキシルクロロメチル シクロヘキシルカーボネ
ート シクロヘキサノ−/I’119f、ピリジン1,739
、塩化メチレン70slを一78℃に冷却し、攪拌下、
これにシクロヘキS/A/クロロメチ〃 りpロホーメ
ー)4.63すを10分で滴下する。滴下後、冷浴を外
し、室温で16時間攪拌した後、飽和食塩水100g/
で3回洗浄する。
310゜1240.1150.1120 M M R(CDC13,60MH2)δ: 0.8〜
3.0(口[1,m)、 6.12(1B 、 tl
、 J−5Hz )参考例2 シクロヘキシルクロロメチル シクロヘキシルカーボネ
ート シクロヘキサノ−/I’119f、ピリジン1,739
、塩化メチレン70slを一78℃に冷却し、攪拌下、
これにシクロヘキS/A/クロロメチ〃 りpロホーメ
ー)4.63すを10分で滴下する。滴下後、冷浴を外
し、室温で16時間攪拌した後、飽和食塩水100g/
で3回洗浄する。
ついで無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去
すると、無色油状物として表記化合物5.419(収率
90%)が得られる。
すると、無色油状物として表記化合物5.419(収率
90%)が得られる。
工R(液11!りα 、1760.1455,1380
゜1360.1335,1310.1250)J M
R(CDC13,60MHffi)δ:α8−45(2
1L111)、4.65(111,b)、6.10(1
11,d、J−5Hz)元素分析値:C14H23C1
03として計算W1e4: C61,19i H8,4
4実測値N: C61,16逼H&31 参考例3〜6 参考例2と同様にして得られる化合物を、物理化学的定
数と共に下記の表1に示す。
゜1360.1335,1310.1250)J M
R(CDC13,60MHffi)δ:α8−45(2
1L111)、4.65(111,b)、6.10(1
11,d、J−5Hz)元素分析値:C14H23C1
03として計算W1e4: C61,19i H8,4
4実測値N: C61,16逼H&31 参考例3〜6 参考例2と同様にして得られる化合物を、物理化学的定
数と共に下記の表1に示す。
表1
一般式
%式%)
実施例1
(a) シクロヘキシ/l/ヨードメチル シクロヘキ
シルカーボネートの製造 シクロヘキシA/Pクロロメチル シクロヘキシルカー
ボネート5.41g、ヨウ化ナトリウム12fを、アセ
トニトリ/’50m中で60℃で60分間かきまぜた後
、減圧濃縮し、得られる捜査を工−テ/’100g1!
、水100g?で分配する。エーテル層を分取し、5%
チオ硫酸ナトリウム50 ml +飽和食塩水100m
1で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する
。溶媒を減圧留去すると、表記化合物が、油状物として
得られる。
シルカーボネートの製造 シクロヘキシA/Pクロロメチル シクロヘキシルカー
ボネート5.41g、ヨウ化ナトリウム12fを、アセ
トニトリ/’50m中で60℃で60分間かきまぜた後
、減圧濃縮し、得られる捜査を工−テ/’100g1!
、水100g?で分配する。エーテル層を分取し、5%
チオ硫酸ナトリウム50 ml +飽和食塩水100m
1で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する
。溶媒を減圧留去すると、表記化合物が、油状物として
得られる。
(b) シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ−(シ
クロヘキシ/L/)メチ/L’7β−(2−(2−アミ
ノチアゾ−/l/−4−イ/L/)アセトアミド〕−3
−(((1−(2−ジメチμアミノエチ/l/−1H−
テトヲゾー1v−5−イル〕チオ〕メチル〕セフー3−
エム−4−カルボキシレート・2塩酸填の製造 7β−(2−(2−アミノチアゾ−/L’−4−イA/
)アセトアミド)−3−(((1−(2−ジメチμアミ
ノエチ/L/)−1H〜テトラゾ=Iv−5−イル〕チ
オ〕メチル〕セフー3−エム−4−力yポン酸カリウム
塩1.2tをジメチμホρムアミド8dに溶解し、水冷
攪拌下、この溶液に上記(−で得られるシクロヘキシf
i/g−ドメチμ シクロヘキシルカーボネートのジメ
チμホμムアミド溶液10−を一度に加え、5分間はげ
しくかきまぜる。
クロヘキシ/L/)メチ/L’7β−(2−(2−アミ
ノチアゾ−/l/−4−イ/L/)アセトアミド〕−3
−(((1−(2−ジメチμアミノエチ/l/−1H−
テトヲゾー1v−5−イル〕チオ〕メチル〕セフー3−
エム−4−カルボキシレート・2塩酸填の製造 7β−(2−(2−アミノチアゾ−/L’−4−イA/
)アセトアミド)−3−(((1−(2−ジメチμアミ
ノエチ/L/)−1H〜テトラゾ=Iv−5−イル〕チ
オ〕メチル〕セフー3−エム−4−力yポン酸カリウム
塩1.2tをジメチμホρムアミド8dに溶解し、水冷
攪拌下、この溶液に上記(−で得られるシクロヘキシf
i/g−ドメチμ シクロヘキシルカーボネートのジメ
チμホμムアミド溶液10−を一度に加え、5分間はげ
しくかきまぜる。
ついで、2N塩化水素−エーテル溶液201dを添加し
、5分間攪拌した後エーテ1V150dを加えかきまぜ
、上層を傾斜法によシ除去する(本操作を2度行う。)
。得られる餅状物をo、in塩酸20*eに溶解した後
、ダイヤイオンMCI[F]ゲ〃CHP20P(150
〜300μ、三費化成工業11+11)を用いるカヲム
クpマトグヲフイに付し、10%アセトニトリ/L/1
0.OtW塩酸、ついで40%アセトニトリ/l’10
.0111r塩酸で溶出し、目的化合物を含む溶出画分
を集めて減圧濃縮し、凍結乾燥すると、無色粉末として
、表記化合物0.2gが得られる。
、5分間攪拌した後エーテ1V150dを加えかきまぜ
、上層を傾斜法によシ除去する(本操作を2度行う。)
。得られる餅状物をo、in塩酸20*eに溶解した後
、ダイヤイオンMCI[F]ゲ〃CHP20P(150
〜300μ、三費化成工業11+11)を用いるカヲム
クpマトグヲフイに付し、10%アセトニトリ/L/1
0.OtW塩酸、ついで40%アセトニトリ/l’10
.0111r塩酸で溶出し、目的化合物を含む溶出画分
を集めて減圧濃縮し、凍結乾燥すると、無色粉末として
、表記化合物0.2gが得られる。
元素分析値: 032F145M90783−2HC1
−2−5H2,0計算(11H: C43,58i H
5,94i N 14.29実測値fA: C43,4
9i H5,63; N 14.40IR(液膜)傭−
”i 17B0.1760.1660゜1620.15
40.1450.138ON M R(DM80−c1
6)δ; 0.8〜zz(2ta、m)。
−2−5H2,0計算(11H: C43,58i H
5,94i N 14.29実測値fA: C43,4
9i H5,63; N 14.40IR(液膜)傭−
”i 17B0.1760.1660゜1620.15
40.1450.138ON M R(DM80−c1
6)δ; 0.8〜zz(2ta、m)。
2.83(6H,s)、3.64(2H,s)、3.6
5(2H。
5(2H。
t 、 !−6111g ) 、 3.72と3.94
(2H,ABq、J−18Hz)、4.24と4.50
.4.30(21?、各ABqとbs)、4.78(2
H,t、J−6Hz)、4.0〜5.0(ILb)、&
13.5.16(ill、各d、J−5Tfz)、5.
73.5.77(IL各d、d、J−5とQF!z)。
(2H,ABq、J−18Hz)、4.24と4.50
.4.30(21?、各ABqとbs)、4.78(2
H,t、J−6Hz)、4.0〜5.0(ILb)、&
13.5.16(ill、各d、J−5Tfz)、5.
73.5.77(IL各d、d、J−5とQF!z)。
6.57,6.63(1B、各+1.J−5)IZ)、
6.66(ll’1、s)、9.21.9.24(1B
、各d、J−13Hz)実施例2〜5 実施例1と同様圧して得られる化合物を、物理化学的定
数と共に下記の表2に示す。
6.66(ll’1、s)、9.21.9.24(1B
、各d、J−13Hz)実施例2〜5 実施例1と同様圧して得られる化合物を、物理化学的定
数と共に下記の表2に示す。
表2
一般式
実施例6
実施例1で得られるシクロヘキシ〜オキシカμボニルオ
キシ−(シクロヘキシIv)メチ/I/7β−(2−(
2−アミノチアゾ−A/−4−イμ)アセトアミド)−
3−((C1−(2−ジメチルアミノエチル−1H−テ
トフゾー/l/−5−イμ〕チオ〕メチル〕セフー3−
エム−4−カμボキシレート・2塩酸塩419.59(
非エステル体として25(1)とハイドロキシプロピル
セルロース70.5f、カルボキシメチルセルロース7
0.59を均一に混合する。この混合物を常法に従い1
カブ七μ当り280.21y(非エステル体として12
5IF)充填する。
キシ−(シクロヘキシIv)メチ/I/7β−(2−(
2−アミノチアゾ−A/−4−イμ)アセトアミド)−
3−((C1−(2−ジメチルアミノエチル−1H−テ
トフゾー/l/−5−イμ〕チオ〕メチル〕セフー3−
エム−4−カμボキシレート・2塩酸塩419.59(
非エステル体として25(1)とハイドロキシプロピル
セルロース70.5f、カルボキシメチルセルロース7
0.59を均一に混合する。この混合物を常法に従い1
カブ七μ当り280.21y(非エステル体として12
5IF)充填する。
実施例7
実施例1で得られるシクロヘキシルオキシカ〜ボニ〃オ
キシ−(Vクロヘキシ/I/)メチ/I/7β−(2−
(2−1ミノチアゾ−/L/−4−イル)アセトアミド
)−3−(C(1−(2−ジメチ〜アミノエチ/L’−
IH−テトヲゾ−A/−5−イル〕チオ〕メチル〕セフ
ー3−エム−4−カ〜ボキシレ−ト・2塩酸塩419.
5f(非エステμ体として25(1)とデンプン70
f 、 /Nイドロキシプロピpセルロース6gを均一
に混合する。この混合物を常法に従い1錠当り 247
.8ダ(非エステ〜体として1254)で打錠する。
キシ−(Vクロヘキシ/I/)メチ/I/7β−(2−
(2−1ミノチアゾ−/L/−4−イル)アセトアミド
)−3−(C(1−(2−ジメチ〜アミノエチ/L’−
IH−テトヲゾ−A/−5−イル〕チオ〕メチル〕セフ
ー3−エム−4−カ〜ボキシレ−ト・2塩酸塩419.
5f(非エステμ体として25(1)とデンプン70
f 、 /Nイドロキシプロピpセルロース6gを均一
に混合する。この混合物を常法に従い1錠当り 247
.8ダ(非エステ〜体として1254)で打錠する。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 一般式 〔式中、R1はシクロアルキル基、R2は置換されてい
てもよい直鎖−分校状もしくは環状アμキp基を示す〕
で表わされる化合物また杜その塩。
Priority Applications (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP59080744A JPS60224693A (ja) | 1984-04-20 | 1984-04-20 | セフアロスポリンエステル誘導体 |
EP85302646A EP0159899A3 (en) | 1984-04-20 | 1985-04-16 | Cephalosporin esters, their production and use |
US06/724,927 US4729992A (en) | 1984-04-20 | 1985-04-19 | Cephalosporin esters, their production and use |
KR1019850002677A KR850007426A (ko) | 1984-04-20 | 1985-04-20 | 세파로스포린 에스테르의 제조방법 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP59080744A JPS60224693A (ja) | 1984-04-20 | 1984-04-20 | セフアロスポリンエステル誘導体 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS60224693A true JPS60224693A (ja) | 1985-11-09 |
JPH0527636B2 JPH0527636B2 (ja) | 1993-04-21 |
Family
ID=13726905
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP59080744A Granted JPS60224693A (ja) | 1984-04-20 | 1984-04-20 | セフアロスポリンエステル誘導体 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4729992A (ja) |
EP (1) | EP0159899A3 (ja) |
JP (1) | JPS60224693A (ja) |
KR (1) | KR850007426A (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA1215354A (en) * | 1983-06-02 | 1986-12-16 | Akio Miyake | Cephalosporin esters, their production and use |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5512913A (en) * | 1978-07-14 | 1980-01-29 | Ricoh Co Ltd | Light-and heat-sensitive copying material |
JPS57156495A (en) * | 1981-03-23 | 1982-09-27 | Kyoto Yakuhin Kogyo Kk | Cephalosporin derivative and remedy for microbism used in oral administration |
JPS595191A (ja) * | 1982-06-16 | 1984-01-12 | 藤沢薬品工業株式会社 | セフチゾキシムのカルボキシメチルエステル及びその製造方法 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA996929A (en) * | 1971-04-05 | 1976-09-14 | Kohzi Nakano | Acyloxyalkyl ester derivatives of penicillin |
NZ176206A (en) * | 1973-12-25 | 1978-03-06 | Takeda Chemical Industries Ltd | Cephalosporins |
US4189479A (en) * | 1977-12-22 | 1980-02-19 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Cephalosporin esters |
GR76342B (ja) * | 1981-02-02 | 1984-08-06 | Fujisawa Pharmaceutical Co | |
JPS58189186A (ja) * | 1982-04-30 | 1983-11-04 | Takeda Chem Ind Ltd | セフアロスポリン誘導体 |
CA1215354A (en) * | 1983-06-02 | 1986-12-16 | Akio Miyake | Cephalosporin esters, their production and use |
JPS59225191A (ja) * | 1983-06-02 | 1984-12-18 | Takeda Chem Ind Ltd | 経口用セフアロスポリン誘導体 |
-
1984
- 1984-04-20 JP JP59080744A patent/JPS60224693A/ja active Granted
-
1985
- 1985-04-16 EP EP85302646A patent/EP0159899A3/en not_active Withdrawn
- 1985-04-19 US US06/724,927 patent/US4729992A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-04-20 KR KR1019850002677A patent/KR850007426A/ko not_active Application Discontinuation
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5512913A (en) * | 1978-07-14 | 1980-01-29 | Ricoh Co Ltd | Light-and heat-sensitive copying material |
JPS57156495A (en) * | 1981-03-23 | 1982-09-27 | Kyoto Yakuhin Kogyo Kk | Cephalosporin derivative and remedy for microbism used in oral administration |
JPS595191A (ja) * | 1982-06-16 | 1984-01-12 | 藤沢薬品工業株式会社 | セフチゾキシムのカルボキシメチルエステル及びその製造方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0159899A3 (en) | 1986-08-20 |
KR850007426A (ko) | 1985-12-04 |
EP0159899A2 (en) | 1985-10-30 |
US4729992A (en) | 1988-03-08 |
JPH0527636B2 (ja) | 1993-04-21 |
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