JPS6067482A - セフアロスポリンエステル - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本つ６明は、一般式 〔式中、Ｒ１は炭素数５から７のシクロアルキル基’ｘ
ｓＲｘは炭素数５以下の低級アルキ１ｖ基を示す〕で表
わされる化合物またはその塩に関する。

７β−（２−（２−アミノチアゾール−４−イ／Ｌ／）
アセトアミド）−３−（［［　１−（２−ジメチルアミ
ノエチル）−１Ｈ−テトラゾ−）Ｖ−５　−イル〕チオ
〕メチル〕セフー３ーエム−４！−カルボン酸（特公昭
５５−１２９１３に記載、一般名セブオチアム、以下化
合物叩と略称する）はその経１コ投与による生体内での
吸収を向上させるためにピパロイμオキシメチルエステ
μ等にすることが提案されているが、体内への吸収性、
安定性等の点で、さらに改善が望まれる。

本発明者等は化合物（３）の種々のエステＩｖＫ導体に
ついて種々検討した結果、上記新規化合物α〕（以下エ
ステル体と称することもある）！．ｔこはその塩の創製
に成功すると共に、この化合物は、消化管からの吸収も
よく、かつ吸収後速やかに生体内で化合物叩全生成し、
化合物（３）の高い血中濃度が得られ、ダラム陽性菌、
グラム陰性菌さらにそれらの耐性菌のいずれにも抗菌力
を有する経口投与可能な広範囲抗生物質として有用であ
ること。

並びに本化合物ａ〕の塩がエステルの水溶性を増大させ
体内への吸収率を良くすると同時に、化合物〔υの単は
操作、安定化及び製剤化を容易にすること金見い出し本
発明全完成しｔこ。

本発明の化合物〔υにおいて、Ｒ１は例えばシクロベン
チ／Ｌ／、シクロヘキシル、シクロヘプチルナトの炭素
数５から７のシクロアルキＩし基な示し、Ｒ２ば、例え
ば、メチル、グチｌし、ｎ−プロピｌｖ、イソプロピル
、ｎ−ブチル、イソブチ７ｍ／、５ｅｃ−グチル、　ｔ
ｅｒｔ　−グチ／Ｉ／ｊｎ−ベンチμ、３−メチルブチ
ル、２−メチルグチμ、１−メチｐブチル。

２−エチルプロピ／Ｌ／ｊ　３−エチルプロピμ、１゜
２−ジメチルプロピ／Ｌ／等の炭素数５以下の低級ア／
レキル基ヲ示す。このうち好ましくは、ＲＬがシクロヘ
キシ／しｓ　Ｒ２がｎ−グチ／Ｌ／ｉたはｎ−プロピｐ
である。

化合物ＣＩ）は、それ自体塩基性のため、酸との塩とす
ることができる。Ｊｊ常、化合物〔１３１モルに対して
酸１ｔたは２モμの酸付加塩を形成する。その酸付加塩
の酸として用いられる好ましい酸としては、例えば塩酸
、硫鹸、リン酸などの無機酸。

例えばマレイン酸、酢酸、クエン酸、コハク酸。

酒石酸、リンゴ酸、マロン酸、ツマμ酸、安息香酸、　
−ｑ　／ｆル酸、アスコｐビン酸、メタンスルホン酸’
４　の有機ｅ　等ペニシリンあるいはセファロスポリン
の分野で医薬的に許容しうる塩を形成する酸として知ら
れている酸が用いられる。化合物α〕の塩として好まし
いものを示せば、モノ塩酸塩。

ジ塩酸塩である。最も好ましくはジ塩酸塩である、化合
物ＣＩ）”ｉ：たはその塩におけるアミノチアゾ−ｔｖ
ｇは、その互変異性体であるイミノチアゾリン基として
存在することもある。化合物ＣＩ）またはその塩には、
セファロ骨格の４位のカルボキシル基のエステ７し部分
に不斉炭素が存在しているため、これに基づく二種の光
学活性体（Ｄ−異性体、Ｌ−異性体）が存在する。従っ
て化合物〔〔またはこの塩は、通常ラセミ体でよいがＤ
−異性体″！ｉ、ｔこはＬ−異性体等の光学活性体やこ
れらの光学活性体の適宜の割合の混合物を用いることが
できる。化合物０〕またはその塩は、消化曾からの吸収
がよく、吸収後速やかに生体内酵素によシ４位カルボキ
シル基のエステル部分が加水分解されて化合物（２）に
変換される。

コノ化合物（３）は、アンチマイクロバイアル・エージ
エン１−・アンド番ケモテラピー（Ａｎｔｉｍｉｃｒ−
ｏｂｉａｌ　Ａｇｅｎｔ　ａｎｄ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ
ａｐｙ）第１４巻５５７−５６８頁（１９７８年）に記
載されているように殴れた抗菌活性を有している。

即ち化合物（２）は、ダラム陽性菌たとえばスタフィロ
コッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ
ａｕｒｅｕｓ）　、グラム陰性菌たとえばエシェリヒア
・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｌｘｉａ　ｃｏｌｉ）、クレ
ープジーラ・ニューモニアエ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ　
ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、プロテウス０ブルガリス（Ｐ
ｒｏｔｅｕｓ　ｖｕｌｇａｒｉｓ）、フ０ロテウスーミ
ラビリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ　ｍ１ｒａｂｉｌｉｓ）、プ
ロテウスＱモルガニイ（Ｐｒｏｔｅｕｓ　ｍｏｒｇａｎ
ｉｉ　）　などの苗にすぐれ１こ抗菌活性を示す。

化合物〔わまｔこはその塩は経口投与によシ、体内で生
じた化合物（９）の高い血中濃度が得られるので、人お
よび哺乳動物のこれら細菌による感染症の治療５例えば
細菌起炎性、呼吸器感染症および尿路感染症の治療に有
効である。

化合物ＣＩ）またはその塩は、毒性が低く　（ＬＤｓｏ
　３？以上／ユ、マウス（経口））、経口投与がｉ２Ｊ
能であシ、自体公知の薬学的に許容される賦形剤（例え
ば、デンプン、乳糖、炭酸カルシウム、リン酸力μシウ
ム等）、結合剤（例えば、ダンプ４アラビアゴム、カル
ボキシメチルセルロース、ヒドロキシブロピルセμロー
スｐ　＋１ｊｌＫ　晶セルロース等）滑沢剤（例えば、
ステアリン酸マグネシウム、タルク等）、崩壊剤（例え
ば、カルボキシメチルカルシウム プセル剤，散剤ｊ細粒剤，顆粒剤，錠１イ１］とするこ
とができる。又化合物〔υまｔこはその塩に刻して約１
〜５倍化μの固体有機酸（例えばクエン酸，リン”　ｔ
ａ　ｚ　酒石ｅ　ｘコハク酸，アスコルビン酸，マンデ
ル酸等〕を配合し、常法によシ顆粒を製迫することがで
きる。この顆粒は公知方法によりカプ七〜剤１錠剤等に
することができる。

投与量は成人１人に刺して化合物ＣＩ）またはその塩を
１日量０３〜５ｆ、よシ好ましくは０５〜３ｔを３〜４
回に分けて与えるととができる。

化合物〔υまたはその塩は、自体公知の方法（例えば、
特開昭５１−５６４８７．特開昭５３−２１１９２．特
開昭５７−７７６ｃ＋蒔に記載の方法）で製造すること
ができる。さらに詳しくは、化合物〔υまたはその塩は
、例えば、化合物■またはその塩を一般式〔式中、Ｘは
ハロゲン原子、Ｒ１，Ｒ８は前記と同意義ヲ示す〕で表
わされる化合物によりエステル化することにより製造さ
れる。

上記一般式■において、Ｘで示されるハロゲン原子とし
ては、例えば塩素、臭素、ヨウ累等が用いられる。この
うち、ＸがヨウＳ＋示す化合物（２）を用いるエステル
化が好ましい。

化合物帥は、不斉炭素原子全盲しているので自体公知の
手段によシ光学分割を行ない、Ｄ−異性体或はＬ−異性
体、あるいはこれらの混合物として反応に供することが
できる。原料化合物（２）は、例えば塩酸、硫酸、硝酸
などの無機酸２例えばシュウ酸、ｐ−ト７レエンスｐホ
ン酸等の有機酸などの酸付加塩、あるいは例えばナトリ
ウム、カリウム等のアルカリ余塵１例えば力μシウム、
マグネシウム等のアルカリ土類全屈、例えばトリエチル
アミン、トリメチルアミン、ピリジン、コリジン。

ルチヂン等の有機アミン等の塩基との塩として反応に供
してもよい。

このエステル化反応において、原イ；↓化合物（ト）は
化合物■またはその塩に対して約１〜２倍モ／し用いる
。このエステル化反応は、ａ常反応に不粘性な溶媒中で
行なわれる。適当な溶媒としては、例えばＮ、Ｎ−ジメ
チルホｐムアミド（以下ＤＭＦと略記）　、　Ｎ　、、
Ｎ−ジメチ７レアセトアミド（以下ＤＭＡＣ、！：　略
記）、ヘキサメチフレホスホロトリアミド（以下ＨＭＰ
Ａと略記）等のアミドうｍｌ、例えばジクロルメタン、
クロロホルム的のハロゲン化炭化水県類、例えばジメチ
ルスルホキシド（以下ＤＭＳＯとＫ　記）、スルホラン
等のスｌレホキシドＷ４、例エバジオキサン、テトラヒ
ドロフラン（以下ＴＨＦと略記）等のエーテＡ”ｔ：（
Ｊ　％例えばアセトン、メチルエチルケトン 等のニトリル類、液化無水亜ｉ（Ｃ酸などが用いられる
。このうち特に好ましい溶媒は，　ＤＭＦ　、　ＤＭＡ
Ｃ。

ＨＭＰＡ　、アセトン、アセトニトリル、液化無水亜硫
酸等である。このエステル化反応は、一般には約−２０
がら２０℃の温風で実施され、触媒はなくてもよいが，
例えば１８−クラウン−６等の相間移動触媒などの触庇
ヲ用いてもよい。液化無水亜硫酸を浴ＩＣ＾として使用
する場合は、この溶媒の沸点（−１　０℃）近くすなわ
ち約−１０から一２０℃で実施するのが好址しい。この
反応に要する時間は、反応剤，溶媒のＫｍ　９５４　％
によって索動するが、一般に１０分から６時間程度であ
る。

さらに、化合物〔υまたはその塩は、例えば〔式中、Ａ
はアミノ基または２−（２−アミノチアゾ−／Ｌ／−４
−イ／Ｉ／）アセチルアミノ基以外のアシルアミノ基金
示す〕で表わされる化合物と化合物（口）とを上記のエ
ステル化反応と同楢の方法で反応させ、Ａがアシμアミ
ノ基の場合にはさらに得うレるエステ／Ｉｎ五塩化リン
についでアルコ−ｉｖ　（　例エバ、メタノール−エタ
ノ−／Ｌ／，プロパノ＝７し，イソプロパツール、ｎ−
ブタノ−ｌし等）（例えばジャーナルΦオグ・メデイシ
ナル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉ
ｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）第１８号参照）と全
反応させることによシ得られる一般式 〔式中の記号は前記と同意義〕で表わされる化合物また
はその塩を式 で表わされる化合物、即ち２−（２−アミノチアゾール
−４−イｌし）西１モ酸又はその反応性誘導体によりア
ンル、化反応を行うことにより製造できる。

上記一般式城において、Ａがアシルアミノ基の場合、こ
のアシ／し基としては、セファロスポリン化合物の分野
で自体公知のものをいずれもＪＤいることがてきる。好
剪、しいアシルアミノ基としては、例えハ、アセチルア
ミノ、ベンゾイルアミノ、フェニルアセチ／レアミノ、
チェニルアセチｌレアミノ。

フェニルオキシアセチルアミノｊ５−アミノ−５−カル
ポキシバレリ／レアミド基（アミノＪｉ　ｉｊ：　例Ｌ
（ｄ］フタロイ／し苛で保護されていてもよい）などが
用いらン１する。Ａがアミノ基あるいばアミノ塞置換ア
シ／レアミノ基の場合、このアミノ基は反応に際し保、
；１息されているのが好ましく、このアミノ基の保護基
としては、自体公知のアミ７基の保護基、り１１えばｔ
−ブトキシカルボニル ニル、トリクロロエトキシカルボニル、２−工トキシカ
μポニ７レー１ーメチルビニルおよび２−メトキシカル
ボニ）Ｖ−１−メチルビニルいられる。

化合物（口）（Ａがアシルアミノ哉の場合）と化合物（
２）とを反応させて得られるエステル化合物の脱アシル
化反応は自体公知の方法例えば原）；４のエステルに五
塩化リンとアルコール（　例，！ｔ　ｔｒｉメタノール
、エタノ−ｌし等）を作用さぜることにｆ’Ｔ［われる
面常原ｊ書のエステル化合物１モルに苅ｊ〜五塩化すン
金約２から５倍モ／Ｌ／．アルコール約工ｏがら４０倍
モル用いる。反応は夏山常例えばジクロロメタン。

クロロホルムなどのハロゲン化炭化水％ｉ　’ｔ：’＋
Ｉ　等の不活性溶媒中で行なわれる。又反応促進のｆ：
２／）に、例，ｔば）リエチルアミン，ピリジン、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアニリンなどの三級アミンｋ　７Ｊ１．Ｉ
えてもよい。

反応温度は約−４０から一２０°Ｃ　Ｃ７）　ｆｆｆｆ
ｆｉ囲で行なわれる。

反応時間は１時間程度で十分である。このようにして砦
られる化合物■またはその基音化合物（９）またはその
反応性誘４１体と反応させて化合物ＣＩ）またはその塩
を製造する（祭、化合物（２）のアミノ基は、保護され
ているのが好ましく、この保護基は、例えば化合物（口
）のアミ７基の保護基と同様のものが用いられる。木灰
ｋｔにおいて化合物（２）はその反応性誘導体として用
いてもよく、例えば対応する酸ハライド、噛無水物，混
合酸無水物，活性アミド。

活性化エステル的の反応活性誘導体としてアシル化反応
に供される。このうち好ましくは混合酸無水物，活性化
エステルなどである。活性化エステルトシテハ、１こト
エ（ｒＸ　ｐ−二トロフエニルエステ／し，２ｊ４−ジ
ニトロフェニルエステμ，ペンタクロルフェニルエステ
ル、Ｎ−ヒドロキシフタ／レイミドエステル、ビールス
マイヤー試呉モしくはこれと類似の試槃によシ形成され
るエステルなどが用いられる。混合酸無水物としては、
炭酸モノメチルエステル、炭１＼タモノイソブチルエス
テμなどの炭酸モノエステｌしとの混合酸無水物やピバ
リン（竣やトリクロｌし酢酸などのハロゲン置換されて
いてもよい炭素佐２から５の低級アルカン酸との混合酸
無水物が用いられる。

化合物（２）を遊離酸−ｌ：ｔこはその状態で使用する
場合適当な縮合剤を用いる。適当なＪｊ合剤としては、
Ｊことえは、Ｎ　、　Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジ
イミ　ド等のＮ，Ｎｌ−ジ霞換カルボジイミド’ｊｌ　
ｈ　Ｎ　ｚＮ′−カルボ二μイミダゾ−ＩＶ，Ｎ，Ｎ’
−チオニルジイミダゾール キシカｐボニル−２−エトキシ−１．２−ジヒト′ロキ
ノリン，オキシ塩化リン、アルコキシアセチレン（例え
ば、エトキシアセチレン等）などの脱水剤などが用いら
れる。これらのＲ：ｉｉ合剤合用い１こ場合、反応はカ
ルボンｌ！ｌの反応性−Ｃ導体を経て進行すると考えら
れる。

本反応は通常ン谷媒中で円滑に実施しｉ））る。ンＦｆ
媒としては、水，アセトン、ジイソブチルケトンＴＨＦ
　、　酢酸エチル、ジオキザン，アセトニドクロロホル
ム、ジクロルメタン、ジクロロエチレン、ピリジン、ジ
メチルアニリン、　ＤｌｌｌＦ　、　］］、ｉＡＣ。

ＤＭＳＯなど化合物〔υの生成反応全阻害しない＋Ｊ３
！シ一般の溶ｍｊ（またはそれらの混合物が用いられる
。反踊温度はとくに限定されないが通常冷却ないし室６
９Ａで行なわれる。反応が脱酸的に進行する場合には、
必要に応じ塩基全共存させる。この際用いられる＋コ犠
基としては、脂肪族、芳香族または複素環式窒素塩基あ
るいは炭酸または重炭酸アルしリ金Ｌソ３塩、７″こと
えはトリエチルアミン、　Ｎ　、ｌｒ−ジメチ／Ｌ’７
ニリン、Ｎ−エチルモルホリンコリジン、２，Ｇ−）Ｌ
／チジン，炭酸ナトリウム。

炭酸カリウム、炭ｌ俊水′Ａサカリウム，炭酸水；ぼナ
トリウム４「どが繁用される。アシｌし化反応が脱水反
応全主体とする場合には、溶Ｎから水金排除するのが好
丑しい。まｊこ場合によっては窒素のような不活性ガス
の中で湿気をさけて操作することもある。反応生成物が
保１ー基企二１イする揚台は，自体公知の方法によって
保１＆基を除去する。

さらに、化合物ＣＩ）−ｉ：たばその塩は化合物〔■と
ジケテンにハロゲン（例えば塩素，臭素等）全等モル量
反応させてｊ４られる４−ハロゲノ−３−オキソプチル
ハロゲニドとを反ｆ”：ｓさせて一般式〔式中、Ｒ１，
Ｒ１は前記と同意義、Ｙはハロゲン原子を示す〕で表わ
される化合物を得、ついでこれとチオ尿素と全反応させ
ることにより製造することができる。

」二記一般式圀〕において、Ｙによって示されるハロゲ
ン原子としては例えば塩素，臭素等が用いられる。

化合物〔■〕と４−ハロゲノ−３−オキソプチルハロゲ
ニドとの反応は自体公知の方法、例えば４；ｉ公昭５５
−１２９１３記載の方法によ９行なわれる。

化合物（５）とチオ尿素との反応においてチオ尿素はそ
のまま用いるのがよいが、チオ尿素はリチウム、ナトリ
ウムまたはカリウムなどのアルカリＭＩ＋Ａとの塩ま１
こばアンモニウム塩として反応に供してもよい。反応は
通常浴媒中で両者の的・モル量全混合することによって
実施されるが、必要に応じｌないし２尚址の塩基の存在
下で実施してもよい。反応に適した′：’ｆｔ　’ｊ；
：”：としては、例えば、水，メタノール、エタノール
、アセトン、ジオキサン。

アセトニトリル、クロロホμム，塩化エチレン。

ＴＨＦ　、酢酸エチル、ＤΔ正，　ＤＩＶ涛Ｃ　、　Ｄ
ＭＳＯなどが用いられる。この９ら親水性の１：？ｌ媒
は水と混合して使方」することもできる。

用いられる塩基としては、たとえば水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金屈、炭１竣ナトリ
ウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属，トリエチル
アミン、トリメチルアミン、ピリジン等の有（凌３級ア
ミン等の塩基があげられる。

反応温Ｌ（トは、特に限定されないが、通常冷却下で行
なうのがよい。反応は一般に速やかに進行し１０分以内
で完結するのが普Ｊｍであるが、場合によっては３０分
以上Ｎすることもある。化合物（資）は上記の方法ま１
こはその他の自体公知の方法によって容易に製造できる
。

さらに化合物（Ｉ）　址ｆこばその塩ば、一般式〔式中
、Ｗはアセトキシ基，アセトアセトキシ基またはハロゲ
ン原子を示す〕で表わされる化合物またはその塩と化合
物（２）と全上記エステル化反応と同様の方法で反応さ
せることにより得られる一般式 〔式中、記号は前記と同意義〕で表わされる化合物まｊ
こはその塩と１−（２−ジメチルアミノエチル　）　−
　５　−　メ　ｌレカ　ブ　ト　ー　Ｉ　Ｈ　−　テ　
ト　ラ　ソ゛−ル　と　を反応させることによシ製造で
きる。上記一般式夏，園においてＷにより示されるｌ＼
ロゲンＩ］Ｃ子としては、例えば、塩素，臭案，ヨウ素
等が用０られる。

本反応において原料の１＝（２−ジメチμアミノエチ／
し）−５−メルカプト−ＩＨ−テトラゾ−μは化合胸囲
に対してほぼ等−１１：／Ｌ／程度用いる。本反応は通
常溶媒中で円滑に実施し得る。溶媒としては水、アセト
ン、　ＴＨＦ　、酢酸エチｐ、ジオキサン、アセトニト
リル、クロロホルム、ジクロルメタン、ＤΔ（Ｆ　、　
ＤＭＡＣ、ＤＭｓｏなどが用いられ、水を用いる場合こ
れｐよく混和する溶媒を用いてもよい。

通常、本反応は塩基全共存させて行なわれる。

このさい適当な塩基としては、炭酸まｔこは炭酸アルカ
リ金属塩（例えは、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭
酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等）等の弱塩基が
用いられる。反応に用いる塩基の址は原料化合物の１−
（２−ジメチＩレアミノエチ／Ｖ　）　−５−メルカプ
ト−ＩＨ−テトラゾールに丸してほぼ等モル程度である
。

反応温度は特に限定されないが、１ｉｌｌｌｌ常約室温
ないし４０から６０℃で行なわ詐る。反応時間は用いる
溶１保の種類や、反応温度等によっても異なるが、３０
分から３時間程度である。

これらの反応において、目的化合物（Ｉ）　ｔたはその
塩にΔ２−異性体が混入している場合には、必要に応じ
自体公知の方法、たとえばジャーナμ・オグ・メデイシ
ナｐ・ケミストリーＵｏｕｒｎａｌ　ｏｆＭｅｄｉｃｉ
ｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）第１８巻９８６頁（１９
７５年）に記載の方法によシム３−異性化させるか、又
は対応するＳ−オキシド体に誘導することによりΔ３−
異性体に戻し１次に還元することによシ化合物α〕また
はその塩にすることができる。

生成する化合物α〕が遊離壓で得られる場合、これ？例
えばジクロロメタン、クロロホルム等の不活性溶媒中に
溶解し、これに化合物〔υに対し１から１０倍倍化程度
の酸を作用させることにより目的とする化合物〔υの塩
とすることができる。化合物ＣＩ）またその塩がラセミ
体で得られる場合、自体公知の手段によシ光学分割を行
い光学活性体ＣＤ−異性体、Ｌ−異性イモ）として単猷
することができる。このようにして得られる化合物ＣＩ
）またはその塩は自体公知の手段、例えば、溶媒抽出、
液性変換、転溶、晶出、再結晶、クロマトグラフィーな
どによシ単離精製することができる。

原料化合物（ロ）は自体公知の手段によシ製造される。

さらに一般式（ロ）において例えばＸがヨードを示す化
合物即ちヨードアルキルアシラードは、酸塩化物（２）
とアルデヒド誘導体（２）と全７＋／イス酸の存在下に
反応させ（反応の第１段階）、ついで得られるクロロア
ルキＩレアシラート［Ｘ［］　企ヨウ化ナトリウムと反
応させる（反応の第２段階）ことによシ製造される。

（下図式参照） 〔上記式中％　Ｒ１，Ｒ１は前記と同意義を示す〕反応
の第１段階は無水塩化亜鉛、塩化アルミニウム、塩化ス
ズ等のルイス酸触媒の存在下で行なわれる。この反応は
約−４０から３０’Ｃ，好１しくは約−４０から０℃に
冷却するが又は約３０から１４０’Ｃ。

好ましくは約９０から１４０”Ｃに加熱することにょシ
進行する。反応時間は反応温度によって異なるが、冷却
下では１から３時間程度、加熱下では１がら６時間程度
が適当である。反応は溶媒がなくても十分進行する。

この第１段階の反応終了後、反応液全蒸留、カラム処理
などを行うことにょジクロロアルキルアシラード（２）
が得られる。これをヨウ化ナトリウムと反応させること
によりヨードアルキルアシラードが得られる（第２段階
の反応）。この第２段階の反応はアセトン、アセトニト
リル、　ＤＭＦ　、　ＤＭＳＯ等の汎用溶媒の存在下に
行なわれる。反応温度は室温あるいは約４０から５０℃
にまで加温する程度で良い。反応時間は１５分から６時
間程邸、好ましくは１５分ないし２時間程度である。

反応生成物はそれ自体公知の手段、たとえば溶媒抽出、
液性変換、蒸留、減圧蒸留、転溶、クロマトグラフィー
などによって単離精製することができる。

以下参考例、実施例、実験例をあげて本発明をさらに詳
細に説明するがこれらによって本発明が何ら限定される
ものではない。

なお、参考例、実施例等で用いる記号は次のような意義
を有する。

Ｓ：シングレット、ｂ、ｓ：幅広いシングレット、ｄ：
ダブレット、ｄ、ｄ：ダブルダブレット。

ｔニトリプレット、ｍ：マルチブレット参考例１ １−ヨード−１−シクロヘキシルメチル、仝−ペンタネ
ート （ａ）　ｎ−ペンタノイルクロリド２５ｇに触媒量の無
水塩化亜鉛を加えて、−２０℃に冷却する。攪拌下シク
ロヘキシルアルデヒド２５ｇを滴下し。

同温度で１時間褪拌する。次いで反応液を５℃にもどし
、さらに１時間攪拌する。反応液をシリカゲル（キーイ
ルゲル６０　、’　２８０−４００　メツシュ・メルク
社製・西ドイツ）を用いるカラムクロマトグラフィに付
し１石油エーテ）Ｌ’５００ｍ１で溶出する。溶出液を
減圧上濃縮すると１−クロロ−１−シクロヘキシルメチ
ル　ｎ−ペンタネート８５ｇが無色油状物として得られ
る。

ＩＲＩｊ液膜　ｃｍ−’：　１７６５，１７５０ａｘ （ｂ）アセトニトリル２００　ｍｌを６０℃に加温し。

これにヨウ化ナトリウム８０ｇを加えて溶解させた溶液
に、上記で得られた１−クロロ−１−シクロヘキシルメ
チル　ｎ−ペンタネート１２ｇを加え、６０℃で４０分
間攪拌する。反応液を氷水５００１に加え、ヘキサン２
００耐で抽出する。

抽出液を水洗、６％チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄後
、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下で溶媒を留
去すると標記化合物８．０ｇが得うレる。

ＩＲｖ液膜　ｃｍ’−’　：　１７５５．１７４０ａｘ 参考例１と同様にして得られる化合物を以下に示す。

１−ヨード−１−シクロヘキシルメチルトタ寥ラード 液膜 ＩＲＩ／　Ｃｍ　Ｉ　・１７６０．１７４０ａｘ １−ヨード−１−シクロヘキシルメチル　８−メチルブ
チラード サネート ＩＲｖ液膜”　ｃｍ−’　：　１７６０．　１７４５７
１８Ｘ 実ｔｆ１Ｍ例１　、　１−　ｎ−ペンタノイルオキシ−
１−シクロヘキシルメチル　７β−（２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）アセトアミド〕−８−（Ｃ（１
−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−テトラゾール
−５−イル〕チオ〕メチル〕七フー８−エム−４−カル
ボキシラード・２塩酸塩（化合物届、ｌ）。

７β−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセ
トアミド、１１−８−４Ｃ［１−（２−ジメチルアミノ
エチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル〕チオ〕メチ
ル〕セフー８−エム−４−カルボン酸カリウム塩６．Ｏ
ｇをジメチルアセトアミド１２０　ｍｌに溶解後、２℃
に冷却する。攪拌下１−ヨードー１−シクロへキシルメ
チノ５４ンタネート８．０ｇを一気に加え、１０分間伝
拝金続ける。

反応液に２Ｎ−塩酸エーテル７０−を加え、さらにエー
テル８００　ｄを加える。分離するエーテル層を除去し
、残留物をＩＮ−塩酸５０　ｍｌに溶解させたのち、Ｘ
ＡＤ−１樹脂（ローム・アンド・／”％　−ス社製・米
国）を用いるカラムクロマトグラフィーに付し、アセト
ニトリル−水（１：２）で浴出する。目的化合物を含む
溶出液を集め減圧下溶媒を留去後、凍結乾燥すると無色
粉末の標記化合物２．１ｇが得られる。

ＫＢ”ｃｍ−’　：　１７８０，１７５０，１６８０Ｉ
Ｒｖｔｎａｘ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：０．９０（ｔ、Ｊ＝７Ｈ
２，８Ｈ）。

１．０５−１．９０（ｍ、１６Ｈ）、２．４０（ｔ、Ｊ
＝６Ｈ２゜２Ｈ）、２．９０（ｓ、６Ｈ）、８．６５（
ｓ、２Ｈ）、８．８０−８．９０（ｍ、２Ｈ）、４．８
５（ｓ、２Ｈ）、４．８０（ｔ。

Ｊ＝６Ｈ，２Ｈ）、５．２０（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、ＩＨ）
。

５．６５−５．８５（ｍ、ＩＨ）、６．６０−６．８０
（ｍ、ＬＨ）。

６．６　５　（ｓ、ＩＨ）、９．１０＝９．７０（ｂ、
ｓ、ＬＨ）、。

９．８０　（ｄ、Ｊ＝９Ｈ２，ＩＨ） 元素分析値　Ｃ３０Ｈ４３Ｎ９０６Ｓｓ　・２ＨＣｅ　
・８Ｈ２０として 計算値（至）　Ｃ，４２，４５；　Ｈ，６，０６；　Ｎ
、１４．８５実測値（ト）　Ｃ，４２，５６；　Ｈ，５
，６９；　Ｎ、１５．０７実施例２、１−ｎ−ブチリル
オキシ−１−シクロヘキシルメチル　７β−［２−［２
−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−８−
［（（１−（２−ジメチルアミノエチル〕−ＩＨ−テト
ラゾール−５−イル〕チオ〕メチル〕セフー３−エム−
４−カルボキシラード・２塩酸ｔｈ　（化合物Ａ２） ＫＢｒ　−１・ ＩＲ、（ｍ　、１７８０，１７５０，１６８０ａＸ ＮＭＲ（ｄｏ　ＤＭ　Ｓ　Ｏ）δ：０．９０（ｔ、Ｊ＝
７．５Ｈ２゜８Ｈ）、１．０１−１．９０（、ｍ、１８
Ｈ）、２．８．０（ｔ、Ｊ＝６Ｈｔ、２Ｈ）、２．９０
（ｓ、６Ｈ）、８．６０−８．９０（ｍ。

６Ｈ）、４．８０（ｓ、２Ｈ）、４．８０（ｔ、Ｊ＝６
Ｈｚ。

２Ｈ）、５．２０（ｄ、Ｊ＝５Ｈ２，ＩＨ）、５４０−
５．８０（ｍ、　ＩＨ）　、　６．６０（ｓ、　ＩＨ）
　、　６．６武８０（ｍ。

ＬＨ）、９．０−９．６０（ｂ、、ｓ、ＬＨ）、９．２
０（ｄ、Ｊ−９Ｈｚ　、ＩＨ） 元素分析値Ｃ２９Ｈ＜＋　Ｎ９０６Ｓ３　・２ＨＣｅ　
・８　Ｈ２０として 尉算値（ト）　Ｃ，４１，７８；Ｈ，５，９２；Ｎ、１
５．１０実測値（４）　Ｃ，４１，４７；Ｈ，５，７０
；　Ｎ、１５．３１実施例８．１−（８−メチルブチリ
ルオキシ）１−シクロヘキシルメチル　７β−（２−（
２−アミノチアゾール−４−イルンアセトアミド〕−８
−ＣＥＬＬ−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル〕チオ〕メチル〕セフー８−エム
−４−カルボキシラード・２塩醒塩（化合物／ＦｉｌＬ
８） ＫＢｒ　−＋　・ ＩＲｖ　ｃｍ　、１７８０，１７５０，１６８０ａｘ ＮＭＲ（ｄ６−１１１ＳＯ）δ　：０．９０（ｄ、Ｊ＝
６Ｈｚ、６Ｈ）。

１．０８−１．９０（ｍ、ＩＩＨ）、２．２０（ｄ、’
Ｊ＝６Ｈｚ。

２Ｈ）、２．９０（ｓ、６Ｈ）、８．４０−８．９０（
ｍ、６Ｈ）。

４．４０’（ｓ、２Ｈ）、４．８５（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、
２Ｈ）。

５．２０（ｄ、Ｊ＝５１（ｚ、ＩＨ）、５．７０−５．
９０（ｍ。

ＬＨ）、６．７０（ｓ、ＩＨ）、６．７０−６．８５（
ｍ、ＩＨ）。

８．９０−９．７０（ｂ、ｓ、ＩＨ）、９．３０（ｄ、
Ｊ＝９Ｈｚ、。

ＩＨ） 元素分析値　Ｃ３ｏ　Ｈ４３Ｎ９０（ＳＪ・２ＨＣ／ｌ
　・８Ｈ２０として 計算値（ハ）Ｃ，４２，４６；　Ｈ，６，０６；　Ｎ、
１４．８５実測値（ハ）Ｃ，４２，６０；　Ｈ，６，２
１；Ｎ、１４．５７実施例４．１−ｎ−ヘキサノイルオ
キシ−１−シクロヘキシルメチル　７β−（２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕−８−Ｃ
Ｌ（１−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル〕チオ〕メチル〕セフー８−エム−４
−カルボキシラード・２塩酸塩（化合物層４） ＩＲｖＩ（Ｂｒｃｍ　’　：　１７８０，１７５０．１
６７５ａｘ ＮＭＲ（ｄａ　ＤＭＳＯ）δ：　０．８５　（ｔ　、　
Ｊ＝６Ｈｚ　、　８Ｈ）。

１．０５−１．９０（ｍ、１６Ｈ）、２．４０（ｔ、Ｊ
＝６Ｈｚ。

２Ｈ）、２．９０（ｓ、６Ｈ）、８．６０−８．８０（
ｍ、６Ｈ）。

４．８５（ｓ、２Ｈ）、４．８０（ｔ、Ｊ、＝６Ｈｚ、
２Ｈ）。

５．１５（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、ＩＨ）、５．７０−５．９
０（ｍ、ＩＨ）、６．７０（ｓ、ＬＨ）、６．７０−６
．９０（ｍ、ＩＨ）。

８．９０−９．７０（ｂ、ｓ、ＩＨ）、９．８０（ｄ、
Ｊ＝９Ｈｚ。

ＩＨ） 元素分析値　Ｃ３，Ｈ４，Ｎ、０．５．−２ＨＣ１ｌ’
−８１１２０トして 計算値（ト）　Ｃ，４８，１６；　Ｈ，６，１９；　Ｎ
、１４．６１実測値（４）　Ｃ，４２，８９；Ｈ，６，
０１；　Ｎ、１４．７８実施例５ 実施例１で得られる化合物Ａ、１，４０８ｇ（非エステ
ル体〔化合物（１〕として２５０ｇ）とヒドロキシプロ
ピルセルロース７０．５ｇ、カルボキシメチルセルロー
ス７０．５　ｇを均一に混合する。

この混合物を常法に従って１カプセル当り２７２岬（非
エステル体として１２５４）充填する。

実施例６ 実施例１で得られる化合物ＡＩ、４０８ｇ（非エステル
体（化合物Ｃ１）として２５０ｇ）とデンプン７０ｇ、
ヒドロキシプロピルセルロース６ｇを均一に混合する。

この混合物を常法に従い１錠当り２６６．１）Ｆ（非エ
ステル体として１２５１１Ｆ）で打錠する。

実験例 実施例化合物（化合物＆　１　、２　）及び比較化合物
として化合物〔ｌ〕の、ピバロイルオキシメチルエステ
ル（化合物Ａと略記）をマウス１匹に対しそれぞれ１０
０ｓ＋ｆ／ｋｇ（非エステル体即ち化合物〔Ｈ〕として
）経口投与する。投与後ｉｏ、２５時間、０時間時間、
１．０時間、２．０時間後のマウスの血漿中の化合物〔
■〕の濃度をカップ法（試験菌としてプロテウス・ミラ
ビリス（Ｐ　、　ｍｉ　ｒａｂｉ　１ｉｓ）Ｅｂ８１３
を使用）により測定し、０−２時間の血中濃度曲線上面
積（ＡＵＣ）を語算する。

対照として化合物（１〕をマウスに皮下投与し上記と圓
様にしてＡＵＣ値を計算する。

生物学的利用率（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ　）
は上式によりめられる。

結果を表１に示す。

表１ ＊ マウス８匹の平均値

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 〔式中、Ｒ１は炭素数５から７のシクロアルキル基ｋ、
   Ｒ２は炭素数５以下の低級アルギルで表わされる化合物
   またはその塩。