JPH0526794B2

JPH0526794B2 -

Info

Publication number: JPH0526794B2
Application number: JP58099213A
Authority: JP
Inventors: Akio Myake; Yoshinobu Yoshimura; Mitsuo Numata
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1983-06-02
Filing date: 1983-06-02
Publication date: 1993-04-19
Also published as: JPS59225193A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、一般式〔式中、R₁は炭素数２から６の低級アルキル
基または炭素数５から７のシクロアルキル基を、
R₂は炭素数５から７のシクロアルキル基または
炭素数５から７のシクロアルキルもしくはフエニ
ルで置換された炭素数１から３の低級アルキル基
を示す〕で表わされる化合物またはその塩に関す
る。 7β−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
アセトアミド〕−３−〔〔〔１−（２−ジメチルアミ
ノエチル）−1H−テトラゾール−５−イル〕チ
オ〕メチル〕セフ−３−エム−４−カルボン酸
（特公昭55−12913に記載、一般名セフオチアム、
以下化合物〔〕と略称する）はその経口投与に
よる生体内での吸収を向上させるためにピバイル
オキシメチルエステル、あるいは他の直鎖もしく
は分枝状アルキルまたはアルコキシカルボニルオ
キシ置換アルキルエステル等にすることが提案さ
れているが、体内への吸収性、安定性等の点で、
さらに改善が望まれる。本発明者等は化合物〔〕の種々のエステル誘
導体について種々検討した結果、上記新規化合物
〔〕（以下エステル体と称することもある）また
はその塩の創製に成功すると共に、この化合物
は、消化管からの吸収もよく、かつ吸収後速やか
に生体内で化合物〔〕の非エステル体を生成
し、化合物〔〕の非エステル体の高い血中濃度
が得られ、グラム陽性菌、グラム陰性菌さらにそ
れらの耐性菌のいずれにも抗菌力を有する経口投
与可能な広範囲抗生物質として有用であること、
並びに本化合物〔〕の塩がエステルの水溶性を
増大させ体内への吸収率を良くすると同時に、化
合物〔〕の単離操作、安定化及び製剤化を容易
にすることを見い出し本発明を完成した。本発明の化合物〔〕において、R₁は例えば
エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イ
ソペンチル、ネオペンチル、ｔ−ペンチル、ｎ−
ヘキシル、イソヘキシルなどの炭素数２〜６の直
鎖または分枝状の低級アルキル基、またはシクロ
ペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど
の炭素数５から７のシクロアルキル基を示し、
R₂は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シク
ロヘプチルなどの炭素数５から７のシクロアルキ
ル基、またはシクロペンチル、シクロヘキシル、
シクロヘプチルなどの炭素数５から７のシクロア
ルキルもしくはフエニルで置換されたメチル、エ
チル、ｎ−プロピル、イソプロピルなどの炭素数
１から３の低級アルキル基を示す。このうち好ま
しくは、R₁がエチル、プロピル、イソプロピル、
R₂がシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロ
ヘキシルメチル、ベンジルである。化合物〔〕は、それ自体塩基性のため、酸と
の塩とすることができる。通常、化合物〔〕１
モルに対して酸１または２モルの酸付加塩を形成
する。その酸付加塩の酸として用いられる好まし
い酸としては、例えば塩酸、硫酸、リン酸などの
無機酸、例えばマレイン酸、酢酸、クエン酸、コ
ハク酸、酒石酸、リンゴ酸、マロン酸、フマル
酸、安息香酸、マンデル酸、アスコルビン酸、メ
タンスルホン酸等の有機酸等ペニシリンあるいは
セフアロスポリンの分野で医薬的に許容しうる塩
を形成する酸として知られている酸が用いられ
る。化合物〔〕の塩として好ましいものを示せ
ば、モノ塩酸塩、ジ塩酸塩である。最も好ましく
はジ塩酸塩である。化合物〔〕またはその塩におけるアミノチア
ゾール基は、その互変異性体であるイミノチアゾ
リン基として存在することもある。化合物〔〕
またはその塩には、セフアロ骨格の４位のカルボ
キシル基のエステル部分に不斉炭素が存在してい
るため、これに基づく二種の光学活性体（Ｄ−異
性体、Ｌ−異性体）が存在する。従つて化合物
〔〕またはその塩は、通常ラセミ体でよいがＤ
−異性体またはＬ−異性体等の光学活性体やこれ
らの光学活性体の適宜の割合の混合物を用いるこ
とができる。化合物〔〕またはその塩は、消化
管からの吸収がよく、吸収後速やかに生体内酵素
により４位カルボキル基のエステル部分が加水分
解されて化合物〔〕の非エステル体、即ち化合
物〔〕に変換される。この化合物〔〕は、アンチマイクロバイア
ル・エージエント・アンド・ケモテラピー
（Antimicrobial Agent and Chemotherapy）第
14巻557−568頁（1978年）に記載されているよう
に優れた抗菌活性を有している。即ち化合物〔〕は、グラム陽性菌たとえばス
タフイロコツカス・アウレウス
（Staphylococcus aureus）、グラム陰性菌たとえ
ばエシエリヒア・コリ（Escherichia coli）、ク
レーブジーラ・ニユーモニアエ（Klebsiella
pneumoniae）、プロテウス・ブルガリス
（Proteus vulgaris）、プロテウス・ミラビリス
（Proteus mirabilis）、プロテウス・モルガニイ
（Proteus morganii）などの菌にすぐれた抗菌活
性を示す。化合物〔〕またはその塩は経口投与により、
体内で生じた化合物〔〕の高い血中濃度が得ら
れるので、人および哺乳動物のこれら細菌による
感染症の治療、例えば細菌起炎性、呼吸器感染症
および尿路感染症の治療に有効である。化合物〔〕またはその塩は、毒性が低く
（LD₅₀３ｇ以上／Kg，マウス（経口））、経口投与
が可能であり、自体公知の薬学的に許容される賦
形剤（例えば、デンプン、乳糖、炭酸カルシウ
ム、リン酸カルシウム等）、結合剤（例えば、デ
ンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セル
ロース等）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグ
ネシウム、タルク等）、崩壊剤（例えば、カルボ
キシメチルカルシウム、タルク等）と混合して、
常法によりカプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、
錠剤とすることができる。又化合物〔〕または
その塩に対して約１〜５倍モルの固体有機酸（例
えばクエン酸、リンゴ酸、酒石酸、コハク酸、ア
スコルビン酸、マンデル酸等）を配合し、常法に
より顆粒を製造することができる。この顆粒は公
知方法によりカプセル剤、錠剤等にすることがで
きる。投与量は成人１人に対して化合物〔〕または
その塩を１日量0.3〜５ｇ、より好ましくは0.5〜
３ｇを３〜４回に分けて与えることができる。化合物〔〕またはその塩は、自体公知の方法
（例えば、特開昭51−56487、特開昭53−21192、
特開昭57−77690等に記載の方法）で製造するこ
とができる。さらに詳しくは、化合物〔〕また
はその塩は、例えば、化合物〔〕またはその塩
を一般式〔式中、Ｘはハロゲン原子、R₁，R₂は前記と
同意義を示す〕で表わされる化合物によりエステ
ル化することにより製造される。上記一般式〔〕において、Ｘで示されるハロ
ゲン原子としては、例えば塩素、臭素、ヨウ素等
が用いられる。このうち、Ｘがヨウ素を示す化合
物〔〕を用いるエステル化が好ましい。化合物〔〕は、不斉炭素原子を有しているの
で自体公知の手段により光学分割を行ない、Ｄ−
異性体或はＬ−異性体、あるいはこれらの混合物
として反応に供することができる。原料化合物
〔〕は、例えば塩酸、硫酸、硝酸などの無機酸、
例えばシユウ酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有
機酸などの酸付加塩、あるいは例えばナトリウ
ム、カリウム等のアルカリ金属、例えばカルシウ
ム、マグネシウム等のアルカリ土類金属、例えば
トリエチルアミン、トリメチルアミン、ピリジ
ン、コリジン、ルチジン等の有機アミン等の塩基
との塩として反応に供してもよい。このエステル化反応において、原料化合物
〔〕は化合物〔〕またはその塩に対して約１
〜２倍モル用いる。このエステル化反応は、通常
反応に不活性な溶媒中で行なわれる。適当な溶媒
としては、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（以下DMFと略記）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトア
ミド（以下DMACと略記）、ヘキサメチルホスホ
ロトリアミド（以下HMPAと略記）等のアミド
類、例えばジクロルメタン、クロロホルム等のハ
ロゲン化炭化水素類、例えばジメチルスルホキシ
ド（以下DMSOと略記）、スルホラン等のスルホ
キシド類、例えばジオキサン、テトラヒドロフラ
ン（以下THFと略記）等のエーテル類、例えば
アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、例
えばアセトニトリル等のニトリル類、液化無水亜
硫酸などが用いられる。このうち特に好ましい溶
媒は、DMF，DMAC，HMPA，アセトン，ア
セトニトリル，液化無水亜硫酸等である。このエ
ステル化反応は、一般には約−20から20℃の温度
で実施され、触媒はなくてもよいが、例えば18−
クラウン−６等の相間移動触媒などの触媒を用い
てもよい。液化無水亜硫酸を溶媒として使用する
場合は、この溶媒の沸点（−10℃）近くすなわち
約−10から−20℃で実施するのが好ましい。この
反応に要する時間は、反応剤、溶媒の種類等によ
つて変動するが、一般に10分から６時間程度であ
る。さらに、化合物〔〕またはその塩は、例えば
一般式〔式中、Ａはアミノ基または２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）アセチルアミノ基以外の
アシルアミノ基を示す〕で表わされる化合物と化
合物〔〕とを上記のエステル化反応と同様の方
法で反応させ、Ａがアシルアミノ基の場合にはさ
らに得られるエステル体を五塩化リンついでアル
コール（例えば、メタノール、エタノール、プロ
パノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール
等）（例えばジヤーナル・オブ・メデイシナル・
ケミストリー（Journal of Medicinal
Chemistry）第18巻992頁（1975年）、西ドイツ公
開特許出願第2460331号および西ドイツ公開特許
出願2460332号参照）とを反応させることにより
得られる一般式〔式中の記号は前記と同意義〕で表わされる化
合物またはその塩を式で表わされる化合物、即ち２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）酢酸によりアシル化反応を行
うことにより製造できる。上記一般式〔〕において、Ａがアシルアミノ
基の場合、このアシル基としては、セフアロスポ
リン化合物の分野で自体公知のものをいずれも用
いることができる。好ましいアシルアミノ基とし
ては、例えば、アセチルアミノ、ベンゾイルアミ
ノ、フエニルアセチルアミノ、チエニルアセチル
アミノ、フエニルオキシアセチルアミノ、５−ア
ミノ−５−カルボキシバレリルアミド基（アミノ
基は例えばフタロイル等で保護されていてもよ
い）などが用いられる。Ａがアミノ基またはアミ
ノ基置換アシルアミノ基の場合、このアミノ基は
反応に際し保護されているのが好ましく、このア
ミノ基の保護基としては、自体公知のアミノ基の
保護基、例えばｔ−ブトキシカルボニル、カルボ
キシベンジルオキシ、２−ヒドロキシ−１−ナフ
トカルボニル、トリクロロエトキシカルボニル、
２−エトキシカルボニル−１−メチルビニルおよ
び２−メトキシカルボニル−１−メチルビニル基
などが用いられる。化合物〔〕（Ａがアシルアミノ基の場合）と
化合物〔〕とを反応させて得られるエステル化
合物の脱アシル化反応は自体公知の方法により行
われ、通常原料のエステル化合物１モルに対し五
塩化リンを約２〜５倍モル、アルコール約10から
40倍モル用いる。反応は通常例えばジクロロメタ
ン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類等
の不活性溶媒中で行なわれる。又反応促進のため
に、例えばトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ
−ジメチルアニリンなどの三級アミンを加えても
よい。反応温度は約−40から−20℃の範囲で行な
われる。反応時間は１時間程度で十分である。こ
のようにして得られる化合物〔〕またはその塩
を化合物〔〕と反応させて化合物〔〕または
その塩を製造する際、化合物〔〕のアミノ基
は、保護されているのが好ましく、この保護基
は、例えば化合物〔〕のアミノ基の保護基と同
様のものが用いられる。本反応において化合物
〔〕はその反応性誘導体として用いてもよく、
例えば対応する酸ハライド、酸無水物、混合酸無
水物、活性アミド、活性化エステル等の反応活性
誘導体としてアシル化反応に供される。このうち
好ましくは混合酸無水物、活性化エステルなどで
ある。活性化エステルとしては、たとえばｐ−ニ
トロフエニルエステル、２，４−ジニトロフエニ
ルエステル、ペンタクロルフエニルエステル、Ｎ
−ヒドロキシフタルイミドエステル、ビールスマ
イヤー試薬もしくはこれと類似の試薬により形成
されるエステルなどが用いられる。混合酸無水物
としては、炭酸モノメチルエステル、炭酸モノイ
ソブチルエステルなどの炭酸モノエステルとの混
合酸無水物やピバリン酸やトリクロル酢酸などの
ハロゲン置換されていてもよい炭素数２から５の
低級アルカン酸との混合酸無水物が用いられる。化合物〔〕を遊離酸または塩の状態で使用す
る場合適当な縮合剤を用いる。適当な縮合剤とし
ては、たとえば、Ｎ，N′−ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド等のＮ，N′−ジ置換カルボジイミ
ド類、Ｎ，N′−カルボニルイミダゾール、Ｎ，
N′−チオニルジイミダゾール等のアゾライド化
合物、Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−
１，２−ジヒドロキノリン、オキシ塩化リン、ア
ルコキシアセチレン（例えば、エトキシアセチレ
ン等）などの脱水剤などが用いられる。これらの
縮合剤を用いた場合、反応はカルボン酸の反応性
誘導体を経て進行すると考えられる。本反応は通常溶媒中で円滑に実施し得る。溶媒
としては、水、アセトン、ジイソブチルケトン、
THF、酢酸エチル、ジオキサン、アセトニトリ
ル、クロロホルム、ジクロルメタン、ジクロロエ
チレン、ピリジン、ジメチルアニリン、DMF、
DMAC、DMSOなど化合物〔〕の生成反応を
阻害しない限り一般の溶媒またはそれらの混合物
が用いられる。反応温度はとくに限定されないが
通常冷却ないし室温で行なわれる。反応が脱酸的
に進行する場合には、必要に応じ塩基を共存させ
る。この際用いられる塩基としては、脂肪族、芳
香族または複素環式窒素塩基あるいは炭酸または
重炭酸アルカリ金属塩、たとえばトリエチルアミ
ン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−エチルモル
ホリン、ピリジン、コリジン、２，６−ルチジ
ン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カ
リウム、炭酸水素ナトリウムなどが繁用される。
アシル化反応が脱水反応を主体とする場合には、
溶媒から水を排除するのが好ましい。また場合に
よつては窒素のような不活性ガスの中で湿気をさ
けて操作することもある。反応生成物が保護基を
有する場合は、自体公知の方法によつて保護基を
除去する。さらに、化合物〔〕またはその塩は化合物
〔〕とジケテンにハロゲン（例えば塩素、臭素
等）を等モル量反応させて得られる４−ハロゲノ
−３−オキソブチルハロゲニドと反応させて得ら
れる一般式〔式中、R₁，R₂は前記と同意義、Ｙはハロゲ
ン原子（例えば、塩素、臭素等）を示す〕で表わ
される化合物を得、ついでこれとチオ尿素とを反
応させることにより製造することができる。化合物〔〕とチオ尿素との反応においてチオ
尿素はそのまま用いるのがよいが、チオ尿素のリ
チウム、ナトリウムまたはカリウムなどのアルカ
リ金属との塩またはアンモニウム塩として反応に
供してもよい。反応は通常溶媒中で両者の等モル
量を混合することによつて実施されるが、必要に
応じ１ないし２当量の塩基の存在下で実施しても
よい。反応に適した溶媒としては、例えば、水、
メタノール、エタノール、アセトン、ジオキサ
ン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化エチレ
ン、THF、酢酸エチル、DMF、DMAC、
DMSOなどが用いられる。このうち親水性の溶
媒は水と混合して使用することもできる。用いられる塩基としては、たとえば水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金
属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アル
カリ金属、トリエチルアミン、トリメチルアミ
ン、ピリジン等の有機３級アミン等の塩基が挙げ
られる。反応温度は、特に限定されないが、通常
冷却下で行なうのがよい。反応は一般に速やかに
進行し10分以内で完結するのが普通であるが、場
合によつては30分以上要することもある。化合物
〔〕は上記の方法またはその他の自体公知の方
法によつて容易に製造できる。さらに化合物〔〕またはその塩は、一般式〔式中、Ｗはアセトキシ基、アセトアセトキシ
基またはハロゲン原子を示す〕で表わされる化合
物またはその塩と化合物〔〕とを上記エステル
化反応と同様の方法で反応させることにより得ら
れる一般式〔式中、記号は前記と同意義〕で表わされる化
合物またはその塩と１−（２−ジメチルアミノエ
チル）−５−メルカプト−1H−テトラゾールとを
反応させることにより製造できる。上記一般式
〔〕、〔〕においてＷにより示されるハロゲン
原子としては、例えば、塩素、臭素、ヨウ素等が
用いられる。本反応において原料の１−（２−ジメチルアミ
ノエチル）−５−メルカプト−1H−テトラゾール
は化合物〔〕に対してほぼ等モル程度用いる。
本反応は通常溶媒中で円滑に実施し得る。溶媒と
しては水、アセトン、THF、酢酸エチル、ジオ
キサン、アセトニトリル、クロロホルム、ジクロ
ルメタン、DMF、DMAC、DMSOなどが用いら
れ、水を用いる場合これをよく混和する溶媒を用
いてもよい。通常、本反応は塩基を共存させて行なわれる。
このさい適当な塩基としては、炭酸または炭酸ア
ルカリ金属塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム
等）等の弱塩基が用いられる。反応に用いる塩基
の量は原料化合物の１−（２−ジメチルアミノエ
チル）−５−メルカプト−1H−テトラゾールに対
してほぼ等モル程度である。反応温度は特に限定されないが、通常室温ない
し40から60℃で行なわれる。反応時間は用いる溶
媒の種類や、反応温度等によつても異なるが、約
30分から約３時間程度である。これらの反応において、目的化合物〔〕また
はその塩に△²−異性体が混入している場合には、
必要に応じ自体公知の方法、たとえばジヤーナ
ル・オブ・メデイシナル・ケミストリー
（Journal of Medicinal Chemistry）第18巻986
頁（1975年）に記載の方法により△³−異性化さ
せるか、又は対応するＳ−オキシド体に誘導する
ことにより△³−異性体に戻し、次に還元するこ
とにより化合物〔〕またはその塩にすることが
できる。生成する化合物〔〕が遊離型で得られる場
合、これを例えばジクロロメタン、クロロホルム
等の不活性溶媒中に溶解し、これに化合物〔〕
に対し１から10倍モル程度の酸を作用させること
により目的とする化合物〔〕の塩とすることが
できる。化合物〔〕またはその塩がラセミ体で
得られる場合、自体公知の手段により光学分割を
行い光学活性体（Ｄ−異性体、Ｌ−異性体）とし
て単離することができる。このようにして得られ
る化合物〔〕またはその塩は自体公知の手段、
例えば、溶媒抽出、液性変換、転溶、晶出、再結
晶、クロマトグラフイーなどにより単離精製する
ことができる。原料化合物〔〕は自体公知の手段により製造
される。さらに一般式〔〕において例えばＸが
ヨードを示す化合物即ちヨードアルキルアシラー
トは、酸塩化物〔〕とアルデヒド誘導体〔
〕とをルイス酸の存在下に反応させ（反応の第
１段階）、ついで得られるクロロアルキルアシラ
ート〔〕をヨウ化ナトリウムと反応させる
（反応の第２段階）ことにより製造される。（下図式参照）〔上記式中、R₁，R₂は前記と同意義を示す〕反応の第１段階は無水塩化亜鉛、塩化アルミニ
ウム、塩化スズ等のルイス酸触媒の存在下で行な
われる。この反応は約−40から30℃、好ましくは
約−40から０℃に冷却するか又は約30から140℃、
好ましくは約90から140℃に加熱することにより
進行する。反応時間は反応温度によつて異なる
が、冷却下では１から３時間程度、加熱下では１
から６時間程度が適当である。反応は溶媒がなく
ても十分進行する。この第１段階の反応終了後、反応液を蒸留、カ
ラム処理などを行うことによりクロロアルキルア
シラート〔〕が得られる。これをヨウ化ナト
リウムと反応させることによりヨードアルキルア
シラートが得られる（第２段階の反応）。この第
２段階の反応はアセトン、アセトニトリル、
DMF、DMSO等の汎用溶媒の存在下に行なわれ
る。反応温度は室温あるいは約40から50℃にまで
加温する程度で良い。反応時間は15分から６時間
程度、好ましくは15分ないし２時間程度である。反応生成物はそれ自体公知の手段、たとえば溶
媒抽出、液性変換、蒸留、減圧蒸留、転溶、クロ
マトグラフイーなどによつて単離精製することが
できる。以下参考例、実施例、実験例をあげて本発明を
さらに詳細に説明するがこれらによつて本発明が
何ら限定されるものではない。なお、参考例、実施例等で用いる記号は次のよ
うな意義を有する。ｓ：シングレツト b.s：幅広いシングレツトｄ：ダブレツト d.d：ダブルダブレツトｔ：トリプレツトｑ：クアルテツト ABq：AB型のクアルテツトｍ：マルチプレツト参考例１１−ヨード−２−メチルプロピルシクロヘキ
サンカルボキシラート (a) シクロヘキサンカルボニルクロリド45ｇに触
媒量の無水塩化亜鉛を加えて、−20℃に冷却す
る。攪拌下、イソブチルアルデヒド25ｇを滴下
し、同温度で１時間、５℃で２時間攪拌する。
反応液をシリカゲル（キーゼルゲル60、230〜
400メツシユ、メルク社製、西ドイツ）を用い
るカラムクロマトグラフイーに付し、石油エー
テル１で溶出する。溶出液を集めて減圧下に
溶媒を留去後、残留物を減圧蒸留すると１−ク
ロロ−２−メチルプロピルシクロヘキサンカ
ルボキシラート40ｇが無色油状物として得られ
る。 bp 120〜123℃／18mmHg IRν液膜_naxcm^-1：1765，1750 NMR（CDCl₃）δ：1.00（ｄ，Ｊ＝８Hz，6H），
1.10−2.0（ｍ，11H），2.10−2.40（ｍ，
1H），6.30（ｄ，Ｊ＝５Hz，1H） (b) アセトニトリル200mlを60℃に加温し、これ
にヨウ化ナトリウム33ｇを加えて溶解させた溶
液に上記(a)で得られた１−クロロ−２−メチル
プロピルシクロヘキサンカルボキシラート13
ｇを加え、40分間攪拌する。反応液を氷水500
mlに注ぎ、よく攪拌したのち、ヘキサンで抽出
する。抽出液を水、５％チオ硫酸ナトリウム水
溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥する。減圧下溶媒を留去すると標記化合物
9.0ｇが得られる。IRν液膜_naxcm^-1：1760，1750 参考例１と同様にして得られる化合物を以下に
示す。１−ヨードプロピルシクロヘキサンカルボキ
シラート IRν液膜_naxcm^-1：1760，1740 １−ヨードブチルシクロヘキサンカルボキシ
ラート IRν液膜_naxcm^-1：1760，1750 １−ヨード−１−シクロヘキシルメチルシク
ロヘキサンカルボキシラート
IRν液膜_naxcm^-1：1760，1750 １−ヨード−２−メチルプロピルシクロヘキ
シルアセテート IRν液膜_naxcm^-1：1760，1750 １−ヨード−２−メチルプロピルフエニルア
セテート IRν液膜_naxcm^-1：1760，1755 １−ヨードブチルフエニルアセテート
IRν液膜_naxcm^-1：1760，1755 実施例１１−（シクロヘキシルカルボニルオキシ）−２−
メチルプロピル 7β−〔２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−〔〔〔１
−（２−ジメチルアミノエチル）−1H−テトラ
ゾール−５−イル〕チオ〕メチル〕セフ−３−
エム−４−カルボキシラート・２塩酸塩（化合
物No.１） 7β−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
アセトアミド〕−３−〔〔〔１−（２−ジメチルアミ
ノエチル）−1H−テトラゾール−５−イル〕チ
オ〕メチル〕セフ−３−エム−４−カルボン酸カ
リウム塩6.0ｇをジメチルアセトアミド120mlに溶
解し、０℃に冷却する。攪拌下１−ヨード−２−
メチルプロピルシクロヘキサンカルボキシラー
ト9.0ｇを一気に加え、10分間攪拌を続ける。反
応液に2N−塩酸エーテル70mlを加え、さらにエ
ーテル300mlを加える。分離するエーテル層を除
去し、残留物を1N−塩酸50mlに溶解したのち、
XAD−樹脂（ローム・アンド・ハース社製、
米国）を用いるカラムクロマトグラフイに付し、
水−アセトニトリル（１：３）で溶出する。目的
化合物を含む溶出液を集め減圧下溶媒を留去後、
凍結乾燥すると無色粉末の標記化合物2.5ｇが得
られる。 IRν^KBr _naxcm^-1：1780，1750，1680 NMR（d₆−DMSO）δ：0.90（ｄ，Ｊ＝８Hz，
6H），1.0−2.0（ｍ，11H），2.20−2.40（ｍ，
1H），2.80（ｓ，6H），3.60（ｓ，2H），3.70
−3.60（ｍ，2H），4.26（ｓ，2H），4.76
（ｔ，Ｊ＝６Hz，2H），5.10（ｄ，Ｊ＝4.5
Hz，1H），5.70（d.d，Ｊ＝4.5Hzと６Hz，
1H），6.60（ｓ，1H），6.63（ｄ，Ｊ＝4.5
Hz，1H），9.0−9.6（b.s，1H），9.20（ｄ，
Ｊ＝６Hz，1H）元素分析値：C₂₉H₄₁N₉O₆S₃・2HCl・2H₂Ｏと
して計算値（％）C42.64，H5.81，N15.44 実測値（％）C42.80，H5.92，N15.59 実施例２１−（シクロヘキシルカルボニルオキシ）−２−
シクロヘキシルメチル 7β−〔２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕−３
−〔〔〔１−（２−ジメチルアミノエチル）−1H−
テトラゾール−５−イル〕チオ〕メチル〕セフ
−３−エム−４−カルボキシラート・２塩酸塩
（化合物No.２） 7β−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
アセトアミド〕−３−〔〔〔１−（２−ジメチルアミ
ノエチル）−1H−テトラゾール−５−イル〕チ
オ〕メチル〕セフ−３−エム−４−カルボン酸カ
リウム塩6.0ｇをジメチルホルムアミド120mlに溶
解し、０℃に冷却する。攪拌下１−ヨード−２−
シクロヘキシルメチルシクロヘキサンカルボキ
シラート10ｇを一気に加え、10分間攪拌する。反
応液に氷水300mlを加え、酢酸エチル200mlで抽出
する。得られる酢酸エチルを含む有機層をさらに
1N−塩酸50mlで抽出後、抽出液をXAD−樹脂
（ローム・アンド・ハース社製、米国）を用いる
カラムクロマトグラフイーに付し、水−アセトニ
トリル（１：４）で溶出する。目的化合物を含む
溶出画分を集め、減圧下溶媒を留去後、凍結乾燥
すると無色粉末の標記化合物2.7ｇが得られる。 IRν^KBr _naxcm^-1：1780，1750，1680 NMR（d₆−DMSO）δ：1.00−2.00（ｍ，21H），
2.20−2.40（ｍ，1H），2.85（ｓ，6H），3.63
（ｓ，2H），3.70−4.30（ｍ，2H），4.70
（ｔ，Ｊ＝６Hz，2H），5.15（ｄ，Ｊ＝4.5
Hz，1H），5.75（d.d，Ｊ＝4.5Hzと９Hz），
6.63（ｓ，1H），9.10−9.60（b.s，1H），
9.25（ｄ，Ｊ＝６Hz，1H）元素分析値：C₃₂H₄₅N₉O₆S₃・2HCl・2H₂Ｏと
して計算値（％）C44.85，H6.00，N14.71 実測値（％）C44.98，H6.01，N15.02 実施例２と同様にして得られる化合物及びその
物理化学定数を以下実施例３から７に記載する。実施例３１−（シクロヘキシルカルボニルオキシ）プロ
ピル 7β−〔２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）アセトアミド〕−３−〔〔〔１−（２−ジ
メチルアミノエチル）−1H−テトラゾール−５
−イル〕チオ〕メチル〕セフ−３−エム−４−
カルボキシラート・２塩酸塩（化合物No.３） IRν^KBr _naxcm^-1：1780，1750，1680 NMR（d₆−DMSO）δ：0.90（ｔ，Ｊ＝８，５Hz，
3H），1.20−2.00（ｍ，12H），2.20−2.60
（ｍ，1H），2.90（ｓ，6H），3.65（ｓ，
2H），3.70−3.80（ｍ，1H），4.20−4.50
（ｍ，1H），4.80（ｔ，Ｊ＝6.5Hz，2H），
5.20（ｄ，Ｊ＝4.5Hz，1H），5.75（d.d，Ｊ
＝4.5Hzと９Hz，1H），6.66（ｓ，1H），
6.80−7.00（ｍ，1H），9.10−9.70（b.s，
1H），9.35（ｄ，Ｊ＝９Hz，1H）元素分析値：C₂₈H₃₇N₉O₆S₃・2HCl・５／2H₂
Ｏとして計算値（％）C41.53，H5.48，N15.57 実測値（％）C41.66，H5.52，N15.48 実施例４１−（シクロヘキシルカルボニルオキシ）ブチ
ル 7β−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）アセトアミド〕−３−〔〔〔１−（２−ジメ
チルアミノエチル）−1H−テトラゾール−５−
イル〕チオ〕メチル〕セフ−３−エム−４−カ
ルボキシラート・２塩酸塩（化合物No.４） IRν^KBr _naxcm^-1：1780，1750，1680 NMR（d₆−DMSO）δ：0.95（ｔ，Ｊ＝7.5Hz，
3H），1.10−2.00（ｍ，14H），2.20−2.50
（ｍ，1H），2.90（ｓ，6H），3.80（ｓ，
2H），3.70−3.90（ｍ，2H），4.30−4.50
（ｍ，2H），4.83（ｔ，Ｊ＝６Hz，2H），
5.20（ｄ，Ｊ＝4.5Hz，1H），5.75（d.d，Ｊ
＝4.5Hzと９Hz，1H），6.70（ｓ，1H），
6.80−7.03（ｍ，1H），9.20−9.90（b.s，
1H），9.33（ｄ，Ｊ＝９Hz，1H）元素分析値：C₂₉H₄₁N₉O₆S₃・2HCl・３／2H₂
Ｏとして計算値（％）C43.66，H4.55，N15.80 実測値（％）C43.47，H4.82，N15.48 実施例５１−（シクロヘキシルアセトキシ）−２−メチル
プロピル 7β−〔２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）アセトアミド〕−３−〔〔〔１−（２
−ジメチルアミノエチル）−1H−テトラゾール
−５−イル〕チオ〕メチル〕セフ−３−エム−
４−カルボキシラート・２塩酸塩（化合物No.
５） IRν^KBr _naxcm^-1：1780，1760，1750，1675 NMR（d₆−DMSO）δ：0.96（ｄ，Ｊ＝６Hz，
6H），1.00−1.80（ｍ，10H），2.20（ｄ，Ｊ
＝６Hz，2H），2.83（ｓ，6H），3.63（ｓ，
2H），3.70−3.80（ｍ，2H），4.20−4.40
（ｍ，2H），4.80（ｔ，Ｊ＝６Hz，2H），
5.03（ｄ，Ｊ＝4.5Hz，1H），5.80（d.d，Ｊ
＝4.5Hzと９Hz，1H），6.63（ｓ，1H），
6.70−6.80（ｍ，1H），9.20−10.0（b.s，
1H），9.30（ｄ，Ｊ＝９Hz，1H）元素分析値：C₃₀H₄₃N₉O₆S₃・2HCl・３／2H₂
Ｏとして計算値（％）C43.84，H5.89，N15.34 実測値（％）C43.89，H5.82，N15.13 実施例６１−（フエニルアセトキシ）−２−メチルプロピ
ル 7β−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）アセトアミド〕−３−〔〔〔１−（２−ジメ
チルアミドエチル）−1H−テトラゾール−５−
イル〕チオ〕メチル〕セフ−３−エム−４−カ
ルボキシラート・２塩酸塩（化合物No.６） IRν^KBr _naxcm^-1：1780，1750，1690 NMR（d₆−DMSO）δ：0.90（ｄ，Ｊ＝7.5Hz），
1.90−2.20（ｍ，1H），2.80（ｓ，6H），3.66
（ｓ，2H），3.70−3.90（ｍ，2H），4.20−
4.40（ｍ，2H），5.80（ｔ，Ｊ＝６Hz，2H），
5.13（ｄ，Ｊ＝4.5Hz，1H），5.73（d.d，Ｊ
＝4.5Hzと９Hz，1H），6.60（ｓ，1H），
6.80−7.03（ｍ，1H），7.30（ｓ，5H），9.10
−10.0（b.s，1H），9.30（ｄ，Ｊ＝９Hz，
1H）元素分析値：C₃₀H₃₇N₉O₆S₃・2HCl・2H₂Ｏと
して計算値（％）C43.69，H5.25，N15.28 実測値（％）C43.74，H5.15，N15.11 実施例７１−（フエニルアセトキシ）ブチル 7β−〔２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセト
アミド〕−３−〔〔〔１−（２−ジメチルアミノエ
チル）−1H−テトラゾール−５−イル〕チオ〕
メチル〕セフ−３−エム−４−カルボキシラー
ト・２塩酸塩 IRν^KBr _naxcm^-1：1780，1750，1680 NMR（d₆−DMSO）δ：0.90（ｔ，Ｊ＝６Hz），
1.20−1.50（ｍ，2H），1.66−1.90（ｍ，
1H），2.83（ｓ，6H），3.66（ｓ，2H），3.70
−3.80（ｍ，2H），4.20−4.50（ｍ，2H），
4.80（ｔ，Ｊ＝６Hz，2H），5.16（ｄ，Ｊ＝
4.5Hz，1H），5.73（d.d，Ｊ＝4.5Hzと９Hz，
1H），6.66（ｓ，1H），6.80−7.03（ｍ，
1H），7.30（ｓ，5H），9.10−9.90（b.s，
1H），9.30（ｄ，Ｊ＝９Hz，1H）元素分析値：C₃₀H₃₇N₉O₆S₃・2HCl・３／2H₂
Ｏとして計算値（％）C44.17，H5.19，N15.45. 実測値（％）C44.23，H5.05，N15.34. 実施例８実施例１で得られる化合物No.１、388ｇ（非エ
ステル体（化合物〔〕）として250ｇ）とヒドロ
キシプロピルセルロース70.5ｇ、カルボキシメチ
ルセルロース70.5ｇを均一に混合する。この混合
物を常法に従つて１カプセル当り264.5mg（非エ
ステル体として125mg）充填する。実施例９実施例１で得られる化合物No.１、388ｇ（非エ
ステル体（化合物〔〕）として250ｇ）とデンプ
ン70ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース６ｇを均
一に混合する。この混合物を常法に従い１錠当り
232mg（非エステル体として125mg）で打錠する。実験例実施例化合物（No.１，２，３，４，５，６）及
び比較化合物として化合物〔〕のピバロイルオ
キシメチルエステル（化合物Ａと略記）をマウス
１匹に対しそれぞれ100mg／Kg（非エステル体即
ち化合物〔〕として）経口投与する。投与後、
0.25時間、0.5時間、1.0時間、2.0時間後のマウス
の血漿中の化合物〔〕の濃度をカツプ法（試験
菌としてプロテウス・ミラビリス（P.mirabilis）
Eb 313を使用）により測定し、０−２時間の血
中濃度曲線下面積（AUC）を計算する。対照として化合物〔〕をマウスに皮下投与し
上記と同様にしてAUC値を計算する。生物学的利用率（bioavailability）は下式によ
り求められる。生物学的利用率（％）＝AUC（経口投与）／AUC（皮下
投与）×100 結果を表１に示す。

【表】＊マウス３匹の平均値

Claims

【特許請求の範囲】１一般式〔式中、R₁は炭素数２から６の低級アルキル
基または炭素数５から７のシクロアルキル基を、
R₂は炭素数５から７のシクロアルキル基または
炭素数５から７のシクロアルキルもしくはフエニ
ルで置換された炭素数１から３の低級アルキル基
を示す〕で表わされる化合物またはその塩。