JPS60239490A - セフアロスポリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、一般式 〔式中、Ｒ１はエチ７ｙ、ｎ−プロピ／ｌ／またはイソ
プロピ〜を、Ｒ２はエチ／Ｌ’＋ｎ−プロピμ、イソプ
ロピ〃、２−メチμプロピ〃、１−メチルブチ／Ｉ／ま
たは３−メチμブチμを示す〕で表わされる化合物また
はその塩に関する。

本化合物は抗菌作用を有し、医薬として有用である。

従来技術及び発明が解決しようとする問題点化合物〔工
〕の非エステμ体、即ち７β−〔２−（２−アミノチア
ゾ−／ｌ／−４−イ／ｌ／）アセトアミド）−３−（（
（１−（２−ジメチμアミノエチ／ｌ／）−１）１−テ
トフゾー、ＦＬ’−５−イｐ〕チオ〕メチμ）セフ−３
−エム−４−カμボン酸＜一般名：セフオチアム、以下
化合物（ｎ）と略称する。

特公昭５５−１２９１３に記載）は、その経口投与によ
る生体内での吸収を向上させるために、その例えば直鎖
または分枝状アμコキシ（炭素数１から５）力μボニμ
オキシアμキμエステμ等ニすることが提案されている
が体内への吸収性、安定性等の点で、さらに改善が望ま
れる。

問題点を解決するための手段 本発明者等は化合物（ＩＩ）の各種エステル誘導体につ
いて鋭意研究を続けていたところ、化合物ＣＩ）または
その塩は消化管からの吸収がよく、しかも吸収後速やか
に生体内で化合物ＣＩ）の非エステル体（即ち化合物〔
■〕）を生成して血中に移行し、化合物〔π〕の高い血
中濃度が得られ、ダラム陽性菌、グラム陰性菌さらにそ
れらの耐性菌のいずれにも抗菌力を有する経口投与可能
な広範囲抗生物質として有用であること、並びに本化合
物〔工〕の塩がエステρの水溶性を増大させ、吸収効率
を良くすると同時に、化合物〔工〕の単離操作、安定化
及び製剤化を容易にすることを見い出し本発明を完成し
た。

本発明の化合物ＣＩ）において、Ｒ工はエチル、ｎ−プ
ロピｌｖまたはイソプロピμを、Ｒ２はエチル、ｎ−プ
ロピル、イソプロピμ、２−メチルプロピμ、１−メチ
ルブチルまたは３−メチルブチルを示す。

化合物〔Ｉ〕は、それ自体塩基性のため、酸との塩とす
ることができる。通常、化合物〔１３１モルに対して酸
１または２モルの酸付加塩を形成する。その酸付加塩の
酸として用いられる好ましい酸としては、例えば塩酸、
硫酸、リン酸たどの無機酸、例えばマレイン酸、酢酸、
クエン酸、コハク酸、酒石酸、リンゴ酸、マロン酸、ツ
マμ酸、安息香酸、マンデル酸、アスコルビン酸、メタ
ンスルホン酸等の有機酸等ペニシリンあるいはセファロ
スポリンの分野で医薬的に許容しうる塩を形成する酸と
して知られている酸が用いられる。

化合物ＣＩ）の塩として好ましいものを示せばモノ塩酸
塩、ジ塩酸塩である。最も好ましくはジ塩酸塩である。

化合物〔工〕またはその埃におけるアミノチアゾ−μ基
は、その互変異性体であるイミノチアプリン基として存
在することもある。化合物ＣＩ）またはその塩には、セ
フェム骨格の４位の力μボキシ〃基のエステル部分に不
斉灰素が存在しているため、これに基づく二種の光学活
性体（Ｄ−異性体、Ｌ−異性体）が存在する。従って化
合物ＣＩ）ま九はその塩は、通常ラセミ体でよいがＤ−
異性体またはＬ−異性体等の光学活性体やとれらの光学
活性体の適宜の割合の混合物を用いるととができる。化
合物〔工〕またはその塩は、消化管からの吸収がよく、
吸収後速やかに生体内酵素によ〕４位力〃ボキμ基の１
７７〜部分が加水分解されて化合物ＣＩ）の非エステル
体、即ち化合物Ｃｌ０）に変換される。

化合物〔工〕またはその塩は、自体公知の方法（例えば
、特開昭５１−５６４８７．特開昭５３−２１１９２．
特開昭５７−７７６９０等に記載の方法）で製造するこ
とができる。さらに例えば化合物（１）またはその塩は
、化合物ＣＩＩ）またはその塩を一般式 〔式中、Ｘはハロゲン原子を、Ｒ工、Ｒ２は前記と同意
義を示す〕で表わされる化合物によって、エステル化す
ることによシ製造される。

上記一般式〔■〕において、Ｘで示されるハロゲン原子
としては、例えば、塩素、臭素、ヨウ素等が用いられる
。このうち、Ｘがヨウ素を示す化合物を用いるエステル
化が好ましい。

化合物ＣＭ）は、不斉炭素原子を有しているので自体公
知の手段によシ光学分割を行ない、Ｄ−異性体あるいは
Ｌ−異性体、あるいはこれらの混合物として反応に供す
ることができる。原料化合物（ＩＩ）は、例えば塩酸、
硫酸、硝酸などの無機酸、例エバシュウ酸ｔｐ−トμエ
ンヌルホン酸等の有機酸などの酸付加塩として、例えば
ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、例えばカルシ
ウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属、例えばトリ
エチルアミン、）リメチμアミン、ピリジン、コリジン
、／Ｌ／チジン等の有機アミン等の塩基との塩として反
応に供してもよい。

このエステル化反応において、原料化合物（Ｉ［）は化
合物Ｃｌ０）またはその塩に対して約１から１０倍七μ
用いる。このエステル化反応は、通常反応に不活性な溶
媒中で行なわれる。適当な溶媒トシては、例えばＮ、Ｎ
−ジメチμホ〃ムアミド（以下ＤＭＦ’と略記）、Ｎ、
Ｎ−ジメチμアセトアミド（以下ＤＭＡＣと略記）、ヘ
キサメチルホスホロトリアミド（以下ＨＭＰＡと略記）
等のアミ１’Ｌ例エバジクロロメタン、クロロホμム等
のハロゲン化炭化水素類、例えばジメチμスルホキシド
（以下ＤＭ８０と略記）、スルホラン等のヌルホキシト
類、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン（以下ＴＨ
Ｆと略記）等のエーテル類、例えばアセトン、メチルエ
チルケトン等のケトン類、例えばアセトニトリμ等の二
）　’Ｊ　／ｌ／’１ｉｌｆｆ、ｉ化無水亜硫酸などが
用いられる。このうち特に好ま１　しい溶媒は、ＤＭＦ
　、ＤＭＡＣ、ＨＭＰＡ　、７セトン、アセトニトリμ
、液化無水亜硫酸等である。

このエステル化反応は、一般には約−２０から２０℃の
温度で実施され、触媒はなくてもよいが、例えば１８−
クラウン−６等の相聞移動触媒などの触媒を用いてもよ
い。液化無水亜硫酸を溶媒として使用する場合は、この
溶媒の沸点（−１０℃）近くすなわち−１０から一２０
℃で実施するのが好ましい。この反応に要する時間は、
反応剤、溶媒の種類等によって変動するが、一般に数分
から１時間程度である。

さらに、化合物〔工〕またはその樵は、例えば一般式 〔式中、Ａはアミノ基または２−（２−アミノチアゾ−
Ａ／−４−イ／Ｌ／）アセチルアミノ基以外のアシルア
ミノ基を示す〕で表わされる化合物またはその塩と化合
物Ｃｍ）とを上記のエステル化反応と同様の方法で反応
させ、Ａがアシルアミノ基の場合にはさらに得られるエ
ステル体を五塩化リンついでアルコ−／ｌ／（例えば、
メタノール、エタノール、プロパノ−〃、イソプロパツ
ール、ｎ−メタノール等）とを反応させる（例えばジャ
ーナル・オプ・メデイシナμ・ケミストリー（Ｊｏｕｒ
ｎａｌｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
　）第１８巻　９９２頁（１９７５年）、西ドイツ公開
特許出願第２４６０３３１号および西ドイツ公開特許出
願第２４６０３３２号参照）ことによシ得られる一般式
〔式中の記号は前記と同意義〕で表わされる化合物また
はその塩を式 で表わされる化合物、即ち２−（２−アミノチアゾ−／
Ｌ’−４−イ、ａ／）酢酸またはその反応性誘導体によ
ジアジμ化反応を行うことによ１製造できる。

上記一般式ＣＩＶ）において、Ａがアシルアミノ基の場
合、このアシμ基としては、セファロスポリン化合物の
分野で自体公知のものをいずれも用いることができる。

好ましいアシルアミノ基としては、例エバ、アセチルア
ミノ、ベンゾイルアミノ、フェニルアセチルアミノ、チ
ェニルアセチルアミノ、フエ二μオキシアセチルアミノ
、５−アミノ−５−カ〜ボキシパレリμアミド基（アミ
ノ基は例えばフタロイル等で保護されていてもよい）な
どが用いられる。、Ａがアミノ基あるいはアミノ基置換
アシルアミノ基の場合、このアミノ基は反応に際し保護
されているのが好ましく、このアミノ基の保護基として
は、上記したものの他、自体公知のアミノ基の保き基、
例えばｔ−プトキシカμボニμ、力μボキシベンジμオ
キシ、２−区ドロキシー１−ナフトカ〃ボニ〜、トリク
ロロエトキシカ〃ポニ〃、２−エトキシカルボニＡ／−
１−メチルビニルおよび２−メＦキシカルボニルー１−
メチルビニμ基などが用いられる。

化合物ＣＩＶ）（Ａがアシルアミノ基の場合）と化合物
（ＩＮ）とを反応させて得られるエステル化合物の脱ア
シル化反応は自体公知の方法（例えばジャーナル・オブ
・メデイシナル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｒａｌ　ｏｆ
　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　）第１８
巻　９９２頁（１９７５年）、西ドイツ公開特許出願第
２４６０３３１号および西ドイツ公開特許出願第２４６
０３３２号参照）によシ行われ、通常原料のエステル化
合物１モルに対し五塩化リンを約２から５倍モル、つい
でアμコーμ約１０から４０倍モル用いる。反応は通常
例えばジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化
炭化水素類等の不活性溶媒中で行なわれる。又反応促進
のために、例えばトリエチルアミン、ピリジンｌ　ＨＩ
Ｎ−ジメチルアニリンなどの三級アミンを加えてもよい
。反応温度は約−４０から一２０℃の範囲で行なわれる
。反応時間は１時間程度で十分である。

このようにして得られる化合物〔■〕またはその塩を化
合物〔■〕、即ち２−（２−アミノチアゾ−７１／４−
イ／Ｉ／）酢酸またはその反応性誘導体と反応させて化
合物〔工〕またはその塩を製造する際、化合物ＣＶＩ）
のアミノ基は、保護されているのが好ましく、この保護
基は、化合物（ＩＶ）のアミノ基の保護基と同様のもの
が用いられる。本反応において化合物（Ｖｌ）はその反
応性誘導体として用いてもよく、例えば対応する酸ハラ
イド。

酸無水物、混合酸無水物、活性アミド、活性化エステル
等の反応活性誘導体としてアシル化反応に供される。こ
のうち好ましくは活性化エステμ。

混合酸無水物、酸ハライドなどである。活性化エステル
としては、たとえばｐ−ニトロフェニルエステル、２．
４−ジニトロフェニルエステル、ペンタクロルフェニル
エステル）Ｎ−ヒドロキシツクμイミドエステル、ビ〜
スマイヤ試薬もしくはこれと類似の試薬によ）形成され
るエステ／ｌ／などが用いられる。混合酸無水物として
は、炭酸モノメチμエステ／Ｉ／ＩＩ％２酸モノイソブ
チμエステμなどの炭酸七ノエステ〃との混合酸無水物
や例えばピパリン酸、トリクロル酢酸などのハロゲン置
換されていてもよい炭素数２から５のアルカン酸との混
合酸無水物が用いられる。酸ハフイドとしては、酸クロ
ッイド、酸ブロマイド等が用いられる。

本反応において化合物（ＶＩＩＪたはその反応性誘導体
線化合物ＣＶ）またはその塩に対して約１から２倍七μ
使用する。

化合物（ＶＩ）を遊離酸または塩の状聾で使用する場合
適当な縮合剤を用いる。適当な縮合剤としては、たとえ
ば、Ｎ　、　Ｎ’−ジシクロヘキシルカルポジイミド等
のＭ　、　Ｈ’−ジ置換力μポジイミド類、Ｍ　、　Ｎ
’−力μポニμイミダゾ−ＩＬｔ、Ｍ、Ｍ’−チオニμ
ジイミダゾーμ等のアゾフィト化合物、Ｎ−エトキシカ
μボニ／Ｉ／−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリ
ン、オキシ塩化リン、アルコキシアセチレン（例えば、
エトキシアセチレン等１どの脱水剤などが用いられる。

これらの縮合剤を用いた場合、反応はカルボン酸の反応
性誘導体を経て進行すると考えられる。

本反応は通常溶媒中で円滑に実施し得る。溶媒としては
、水、アセトン、ジイソブチルケトン。

ＴＨｒ、酢酸エチμ、ジオキサン、アセトニトリル、ク
ロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエチレン、ピリ
ジン、ジメチルアニリン、ＤＭＦ’　。

ＤＭＡＣ，ＤＭＳＯなど化合物ＣＩ）の生成反応を阻害
しない限シ一般の溶媒またはそれらの混合物が用いられ
る。反応温度はとぐに限定されないが通常的−２０〜２
０℃で行なわれる。反応が脱酸的に進行する場合には、
必要に応じ塩基を共存させる。この際用いられる塩基と
しては、脂肪族、芳香族もしくは複素環式窒素塩基また
は炭酸水しくは重炭酸アルカリ金属塩、たとえばトリエ
チルアミン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−エチμモ
／Ｉ／示リン、ピリジン、コリジン、２．６−／Ｌ／チ
ジン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウ
ム、炭酸水素ナトリウムなどが繁用される。アシル化反
応が脱水反応を主体とする場合には、溶媒から水を排除
するのが好ましい。また場合によっては窒素のような不
活性ガスの中で湿気をさけて操作することもある。反応
生成物が保護基を有する場合は、自体公知の方法によっ
て保護基を除去する。

さらに、化合物ＣＩ）またはその樵は化合物（Ｖ）とジ
ケテンにハロゲン（例えば塩素、臭素等）を等七／Ｉ／
ｉｌｋ反応させて得られる４−ハロゲノ−３−オキソブ
チリμハログニドと反応させて得られる一般式 〔式中、Ｙはハロゲン原子、Ｒ１，Ｒ２は前記と同意義
を示す〕で表わされる化合物〔■〕を得、ついでこれに
チオ尿素を反応させることによりｓ造することができる
。上記一般式〔■〕においてＹで示されるハロゲン原子
としては、例えば塩素。

臭素等が用いられる。

化合物〔■〕とチオ尿素との反応においてチオ尿素はそ
のまま用いるのがよいが、チオ尿素のり１　チウム、ナ
トリウムまたはカリウムなどのアルカリ金属との塩また
はアンモニウム塩として反応に供してもよい。反応は通
常溶媒中で両者の等モル量を混合することによって実施
され、必要に応じ工ないし２当量の塩基の存在下で実施
してもよい。

このような反応に適した溶媒としては、例えば、水、メ
タノール、エタノ−／Ｌ／、アセトン、ジオキサン、ア
セトニトリμ、クロロホルム、塩化エチレン、ＴＨＦ、
酢酸エチル、Ｉ）ＭＦ’、ＤＭＡＣ。

ＤＭＳＯなどが用いられる。このうち親水性の溶媒は水
と混合して使用することもできる。適当な塩基としては
、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカ
リ金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカ
リ金属、炭酸水素ナトリウム等の炭酸水素アルカリ金属
、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ピリジン等の
有機３級アミン等の塩基が用いられる。反応温度は、特
に限定されないが、通常約−２０〜１０℃で行なうのが
よい。反応は一般に速やかに進行し１０分以内で完結す
るのが普通であるが、場合によっては３０分以上要する
こともある。化合物〔■〕は上記の方法またはその他の
自体公知の方法によって容易に製造できる。

さらに化合物〔工〕またはその塩は、一般式〔式中、Ｗ
はアセトキシ基、アセトアセトキシ基、力〃パモイμオ
キシ基またはハロゲン原子を示す〕で表わされる化合物
またはその塩（例えば化合物（Ｉｔ）と同様の酸との付
加塩及び塩基との塩）と化合物ＣＩＩ［）とを上記エス
テル化反応と同様の方法で反応させることによシ得られ
る一般式〔式中の記号は前記と同意義〕で表わされる化
合物またはその塩と１−（２−ジメチμアミノエチ／Ｌ
’）−５−メ〃カプトーＩＨ−テトツゾーμとを反応さ
せることによシ製造できる。上記一般式〔■）、（ＩＸ
）において、Ｗで示されるハロゲン原子としては、例え
ば、塩素、臭素、ヨウ素等が用いられる。本反応におい
て原料の１−（２−ジメチ〃アミノエチ／ｌ／）−５−
メμカプトーＩＨ−テトラゾールは化合物（ＩＸ）また
はその塩（例えば化合物（Ｉ［）と同様の酸との付加塩
）に対してほぼ等七ル程度用いる。

本反応は通常溶媒中で円滑に突施し得る。溶媒としては
、水、アセトン、　ＴＩ（Ｆ　、酢酸エチル。

ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、ジクロロ
メタン、ＤＭＦ　、ＤＭＡＣ、ＤＭＳＯなど　−が用い
られる。水を用いる場合はこれとよく混和する溶媒を用
いてもよい。通常、本反応は塩基を共存させて行なわれ
る。適当な塩基としては、炭酸または重炭酸アルカリ金
属塩（例えば、炭酸すトリウム、炭酸カリウム、炭酸水
素すトリウム。

戻素水素カリウム等）等の弱塩基が用いられる。

反応に用いる塩基の量は原料化合物の１−（２−ジメチ
ルアミノエチｆｉ／＞−５−メμカプトーＩＨ−テトラ
ゾ−〜に対してほぼ等七μ程度用いる。

反応温度は特に限定されないが、通常室温（約１５〜２
０℃）ないし４０から６０℃程度で行なわれる。反応時
間は用いる溶媒の種類や反応温度等によっても異なるが
３０分から３時間程度である。

これらの反応において、目的化合物ＣＩ）またはその塩
に△２−異性体が混入している場合には、必要に応じ自
体公知の方法、たとえばジャーナル・オプ・メデイシナ
μ・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ　Ｍｅｄｉａｉ
ｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）第１８巻　９８６頁（１
９７５年）に記載の方法によシム３−異性化させるか、
又は対応するＳ−オキシド体に誘導することによシム３
−異性体に戻し、次に還元することによシ化合物〔工〕
またはその塩にすることができる。

生成する化合物ＣＩ）が遊離型で得られる場合、こレヲ
例えばジクロロメタン、クロロホルム等の不活性溶媒中
に溶解し、これに化合物〔工〕に対し１から１０倍モル
程度の酸を作用させることによシ目的とする化合物ＣＩ
）の塩とすることができる。逆に化合物〔工〕の塩が得
られる場合は遊隙形に導いてもよい。これらは自体公知
の手段に従って行われてよい。化合物ＣＩ）またはその
塩がラセミ体で得られる場合、自体公知の手段にょシ光
学分割を行い光学活性体（Ｄ−異性体、Ｌ−異性体）と
して単離することができる。

このようＫして得られる化合物ＣＩ）またはその塩は自
体公知の手段、例えば、溶媒抽出、液性変換、転溶、晶
出、再結晶、クロマトグラフィーなどによシ単離精製す
ることができる。

原料化合物ＣＩ［］は、自体公知の手段によシ製造され
る（例えば、特開昭４９−２８９記載の方法）。さらに
化合物〔■〕は、例えば次の図式に示される方法によっ
て製造するととができる。

〔上記式中、Ｒ１，Ｒ２は前記と同意義を示す〕。

上記図式中の反応の第１段階における、原料化合物のク
ロロホーメー）（Ｘ）は、自体公知の方法で製造される
（例えば、特開昭５７−９７４４に記載の方法）。すな
わち化合物（Ｘ）は一般式、ＲＩＣＨＯ（式中の記号は
前記と同意義）で表わされるアルデヒド類とホスゲンと
を触媒の存在下に反応させること（ホスゲン化反応）に
よ）製造される。ここで用いられる触媒としては、例え
ばＮ、Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ
ピリジン、ピリジン等の三級アミン類、イミダゾ−μ等
の芳香族モノアジン類、ＤＭＦ等の置換アミド類、テト
フプチＩ尿素、テトヲメチμ尿素、テトヲプチルチオ尿
素、テトラメチ〃チオ尿素等のテトラ低級アルキｆｉ／
（炭素数１〜４）尿素またはｔオ尿素、トリオクチルホ
スフィン等の脂肪族第五ホスフィン類、ＨＭＰＡ等の置
換ホスホラミド類等が用いられる。原料化合物のアルデ
ヒド類はホスゲンに対してほぼ等七μ程度用いる。触媒
のｍｕ原料のアルデヒド類に対して０．０１〜０１倍モ
、ＦＩ／ｉ使用することができる。

このホスゲン化反応は通常反応に不活性な溶媒中で行な
われる。適当な溶媒としては、四塩化度素、クロロホル
ム、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素類、トルエン
、ベンゼン等の芳香族膨化水素類、ヘキサン等の脂肪族
灰化水素類等が用いられる。

とのホスゲン化反応は、一般に大気圧下で行なわれるが
、原料のアルデヒドが揮発性の場合は、大気圧よりや＼
高い圧力下で反応を行うこともできる。

反応温度はｉＭ［の種類や使用量によっても異なるが、
通常−４０から１００℃程度である。反応時間は、３０
分から５時間程度である。

このホスゲン化反応終了後、生成する化合物〔Ｘ〕は、
大気圧下または減圧下での濃縮、蒸留等によって単離精
製することができる。

一般式〔Ｉ〕においてＸがヨウ紫を示す化合物、即ちヨ
ードアルキルカーボネートは、化合物（Ｘ）と化合物Ｃ
Ｘ［）とを塩基存在下に反応させ（第１段階の反応）、
得られるクロロアルキρカーポネ−Ｆ即ち化合物（Ｈ）
（Ｘが塩素を示す）とヨウ化ナトリウムとを反応させる
（第２段階の反応）ことによ〕製造される。

反応の第１段階において、原料の化合物〔Ｘ〕唸化合物
ＣＸＩ）に対してほぼ等七ρ程度用いる。

本反応は通常溶媒中で行なわれる。適当な溶媒としては
、例えばジクロロメタン、クロロホμム。

ジエチルエーテル、酢酸エチル等の反応に不活性な溶媒
が用いられる。反応に用いられる塩基としては、例えば
、ピリジン、Ａ／デンプントリエチμアミン、ジイソプ
ロピルエチルアミン等の有機三級アミンがあげられる。

用いる塩基の量は化合物〔ｘ〕とほぼ等七μ程度である
。反応は−８０から４０℃で進行する。反応時間は反応
温度によっても異なるが通常３０分から数日間程度であ
る。

この第１段階の反応終了後、反応液を水洗、抽出、濃縮
、蒸留、カフムクロマトグラフイー等を行うことによシ
得られるクロロアルキルカーボネート即ち化合物〔■〕
（式中、又は塩素を示す）をヨウ化ナトリウムと反応さ
せることにより、ヨードアμキμカーボネート即ち化合
物〔■〕（式中、Ｘはヨウ素を示す）が得られる（第２
段階の反応）。

第２段階の反応において、用いられるヨウ化ナトリウム
のｔはクロロアルキルカーボネートと等七μから１０倍
七ｐ程度でよい。この第２段階の反応はアセトン、アセ
トニトリμ、ＤＭＦ’　、ＤＭＳＯ等の汎用溶媒の存在
下に行なわれる。

反応温度は、約室温（約１５〜２０℃）から７０℃で進
行する。反応時間は、通常１５分から２４時間程度であ
る。

反応生成物はそれ自体公知の手段、たとえば溶媒抽出、
液性変換、蒸留、減圧蒸留、転溶、クロマトグツフィー
などによって単離精製することができる。

上記方法及びこれに類似する方法により得られる化合物
〔Ｘ〕は通常ラセミ体である。ラセミ体の化合物（Ｘ）
を原料として次反応に供した場合、生成する化合物ＣＩ
［）（Ｘは塩素又はヨウ素を示す）は通常ラセミ体であ
る。

発明の作用及び効果 化合物（ＩＩ）は、アンチマイクロバイアμ・エージェ
ント・アンド・ケモテラピ−（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏ−ｂ
ｉａｌ　Ａｇｅｎｔ　ａｎｄ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐ
ｙ　）第１４巻５５７−５６８頁（１９７８年）に記載
されているように優れ九抗菌活性を有している。即ち化
合物（ＩＩ）は、グラム腸性菌たとえばスタフィロコッ
カス・アウレウス（８ｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕａ　ａ
ｕｒｅｕａ　）、グフム陰性菌たとえばエシェリヒア・
コリ（Ｋｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ　ｃｏｌｉ　）、クレー
プジーラ・ニューモニアエ（Ｋｌｅｂａｉｅｌｌａ　ｐ
ｎｅｕｍｏｎｉａｅ　）、プロテウス・ブルガリス（Ｐ
ｒｏｔｅｕｓ　ｖｕｌｇａｒｉｓ　）　、プロテウス・
ミラビリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ　ｍ１ｒａｂｉｌｉｓ）、
プロテウス・モμガニイ（Ｐｒｏｔｅｕａ　ｍｏｒｇａ
ｎｉｉ　）などの菌にすぐれた抗菌活性を示す。

化合物〔工〕またはその塩は経口投与によシ体内で生じ
た化合物（ＩＩ）の高い血中濃度が得られるので、人お
よび哺乳動物のこれらの細菌による感染症の治療、例え
ば細菌起炎性の呼吸器感染症および尿路感染症の治療に
有効である。

本発明の化合物ＣＩ）またはその塩は、毒性が低く　（
ＬＤ５０３　’以上／に’１．マウス（経口））、経口
投与が可能であり、自体公知の薬学的に許容される賦形
剤（例えば、デンプン、乳糖、炭酸力μシウム、リン酸
力μシウム等）、結合剤（例えハ、デンプン、アラビア
ゴム、力μポキシメチμセμロース、ヒドロキシプロピ
μ七μロース、結晶上〃ロース等）、滑沢剤（例えば、
ステアリン酸マグネシウム、り〃り等）、崩壊剤（例え
ば力〜ボキシメチμ力μシウム、タルク等）と混合して
、常法によシカプセμ剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤
とすることができる。又化合物ＣＩ）またはその塩に対
して約１から５倍モルの固体有機酸（例えばクエン酸、
リンゴ酸、酒石酸、コノ１り酸、アヌコμビン酸、マン
デｐ酸等）を配合し、常法によシ顆粒を製造することか
で”きる。この顆粒は公知方法によシカデ七〃剤１錠剤
等にすることができる。

投与量は成人１人に対して化合物ＣＩ）また紘その塩を
１日量０．３から５ｇ、よシ好ましくは０．５から３Ｆ
を３から４回に分けて与えることができる。

以下参考例、実施例をあげて本発明をさらに詳細に説明
するがこれらによって本発明が何ら限定されるものでは
ない。

なお、参考例、実施例等で用いる記号は次のような意義
を有する。

Ｂ：シングレット、ｂ二部広い、ｄ：ダプレッ）　、　
ｄ、ｄ　：ダブルダグレット、ｔニトリプレット、ｑ：
クアμチット、　”　−’　ＡＢｑＺＡＢ型のクア〃チ
ット、ｍ：マルチプレット、＄″″　Ｊ：結合定数 参考例１ １−クロロ−２−メチルプロピ〜　クロロホーメート イソブチルアルデヒド１８．０１Ｆ、ピリジン１．９８
９および、四塩化吠素５０＋／の混合物を０℃に冷却し
、これにホスゲン３０９を導入する。

ついで、３４°〜４０℃に加熱し、同温度で１時間維持
する。窒素ガスを通じて過剰のホスゲンを除き、ろ過後
溶媒を減圧留去し得られる残留物を減圧蒸留に付し、５
７°〜５９℃／　３６　ｍｍＨｇの留分を集めると、表
記化合物８．９１Ｆ（収率５２％）が得られる。

工Ｒ（液膜＞２　”ｉ　１７ｇ０，１４７０，１３９５
゜１３７５．１３５５．１１４Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１３、６０ＭＨｚ）δ；　１．０９
（６Ｂ、ｃｌ、、Ｔ−７Ｈ２）、ｔ７〜ｚ、７（ｔｕ、
ｍ）、ａｔ９（ｔａ、ａ、、ｒ−５Ｈｚ） 参考例１と同様にして得られる化合物を、物理化学的定
数と共に下記に示す。

１−クロロプロピル　クロロホーメート１ ０Ｍ３ＣＨ２ＣＨ−０−Ｃ−Ｃ１ 瞥 工Ｒ（液膜）国−１；　１７８０．１４６５，１３９０
゜１１４０．１０９０．１０４０ （ＩＨ，ｔ、Ｊ＝ｓｎｚ） １−クロログチ！　クロロホーメート １ ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ−０−Ｃ−ＣＩＩ ＩＲ（液膜戸ｌｌ−１；　１７８０．１６９０．１４７
０゜１３５０．１１４０．１１００ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｌ２，６０ＭＨｆｆｉ）δｉｏ、９
７（３Ｈ，ｔ、、Ｔ−７ａｚ）、ｔｘ　〜２．７（４Ｌ
ｍ）、６．２８（ＩＨ，ｔ、Ｊ−５Ｈｚ） 参考例２ １−クロロプロピｌｖ　１−メチルブチ〃カーボネート ２−ペンタノ−１ｖ１．４ｇ、ピリジン１．５１９の塩
化メチレフ５０ｇ／溶液を、−７８℃に冷却し、攪拌し
ながらこれに１−クロロプロピ！クロロホーメー）２．
５９を滴下する。滴下後冷浴を外し、室温で１６時間攪
拌した後、飽和食塩水３０ｇ／で３回洗浄、ついで無水
硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧留去すると無
色油状物２．９４１Ｆが得られる。

ＩＲ（液膜）４　．１７６０．１４７０．１３８５゜１
３７０．１３２０．１２６０ 、Ｊ−６Ｈｚ）、４．８５（ＩＨ，ｈ）、６．２５（Ｉ
Ｈ，ｔ。

Ｊ−５Ｈｚ） 元素分析値：　Ｃ，Ｈエフｏ３ｃ１としてｔｔ３Ｅ！ｅ
／ａ：　Ｃ５１，８０；Ｉ（８，２１数とともに下記の
表１に示す。

実施例１ （ａ）１−ヨードプロピ／Ｌ／１−メチμグチμカーボ
ネートの製造 １−クロロプロピＡ／１−メチμブチＩカーボネート２
．９４ｆ、ａｔ化ナナトリウム６（ｌを、アセトニトリ
／Ｉ’　４０　ｄ中で６０℃で６０分間かきまぜた後、
減圧濃縮し、得られる捜査をエーテμｍ００ｇ／、水１
００露ｌで分配する。エーテ／Ｌ／層を分取し、５％チ
オ硫酸ナトリウム５０ｄ、飽和食塩水１００ｇ／で順次
洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を
減圧留去すると、表記化合物が油状物として得られる。

（ｂ）１−（１−メチルブチμオキシカルポニμオキシ
）プロピ／Ｉ／７β−（２−（２−アミノチアゾ−／ｖ
−４−イ／Ｉ／）アセトアミド〕−ａ−ＣＣＣ１−（２
−ジメチμアミノエチ／Ｌ’　−Ｉ　Ｈ−テトラゾ−ｆ
ｉ／−５−イ〃〕チオ〕メチル〕セフー３−エム−４−
カルボキシレート・２塩酸塩の製造７β−Ｃ２−Ｃ２−
アミノチアゾ−／ｌ／−４−イ／Ｌ／）アセトアミド−
３−（（（１−（２−ジメチρアミノエチ／Ｉ／）−１
Ｈ−テトフゾー／Ｌ’−５−イμ〕チオ〕メチ〃〕セフ
−３−エム−４−力〃ボン酸カリウム塩１．２ｇをジメ
チ〃ホμムアミド８ｄに溶解し、水冷攪拌下、この溶液
に上記（ａ）で得られる１−ヨードプロピ／Ｌ／１−メ
チμブチルカーボネーＦのジメチμホ〃ムアミド溶液１
０ｍ１を一度に加え、５分間はげしくかきまぜる。つい
で、２Ｎ−塩化水素−エーテル溶液２０ｓｔを添加し、
５分間攪拌した抜エーテＡ／１５０−を加え、上層を傾
斜法によシ除去する（本操作を２度行う）。

得られる餅状物を０．ＩＮ塩酸２０ｍ１に溶解した後、
ダイヤイオンＭＣ工■ゲ／Ｌ／ｃｕｐ２０Ｐ（１５０〜
３００μ、三菱化成工業製）を用いるカラムクｐマＦグ
フフイに付し、１０％アセトニトリ／ｌ’１０．０１１
Ｊｉ酸、ついで４０％アセトニトリＡ／１０．０１Ｎ塩
酸で溶出する。目的化合物を含む溶出画分を集めて減圧
濃縮し、凍結乾燥すると、無色粉末の表記化合物０．４
６９が得られる。

工Ｒ（ＫＢｒ）ｃｍ　１：　１７８０．１７５５．１６
８０゜１６２０．１５４０．１４６０．１３８０Ｎ　Ｍ
　Ｒ（ＤＭ８０−ｄ５）δ値；　０．９５（６Ｈ，ｔ、
Ｊ−７Ｈｚ）、１２３（３Ｈ，ｄ、Ｊ−６Ｈｚ）、１．
０〜２．１（６Ｈ１）１２．８５（６Ｈ，ａ）ｔ３．６
４（２１’１１８）１３．６４Ｃ２Ｈ，ｔ、Ｉ＝６Ｈｚ
）、３．７４と３．９４（２Ｈ。

ＡＢｑ、Ｊ−１８Ｈｚ）、４．２６と４５３．４．３３
（２１１゜各ＡＢｑとｂ　ｓ　＋　Ｊ　＝１３　Ｔｌ　
ｚ　）　−４，８０（２Ｈ、ｔ　＊　Ｊ　−６Ｈｓｓ）
、４．５〜４．９（１１，ｂ）、５．１４，５．１７（
ＩＨ２各ａ、Ｊ−５Ｈｚ）、５．７３．５．７７（ＩＨ
，各ｄｄ、、Ｔ−５と８Ｈｚ）、６．６６（ＩＨ，ｓ）
、６．６９，６．７７（１■、各ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ）、’
１２５．９．２８（ＩＨ，各ｄ、Ｊ璽８Ｈｚ） 元素分析値　Ｃ２７Ｈ３９”９０７Ｓ３・２Ｉ（Ｃ１・
２Ｈ３Ｏとして計算１ｉｉＩｐ／ｅ：　Ｃ，４ｏ、　２
ｏ；　Ｈ，５，６２；７，１５．６２実測ａ■：ら４０
．３７ｉ　）−１，５，５１ｉ　Ａ／、１５．５１実施
例２〜７ 実施例１と同様にして得られる化合物を、物理１　化学
的定数と共に下記の表２に示す。

製剤例１ 実施例１で得られる化合物３８３．７１Ｆ（非エステμ
体（化合物（ＩＩ）として２５０Ｑ）とヒドロキシプロ
ピμ七ルロース７０．５９．カルボキシメチル七μロー
ス７０．５９を均一に混合する。この混合物を常法に従
って１カプセル当ｊＤ２６２ｑ（非エステμ体として１
２５１Ｎ）充填する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 〔式中、Ｒ１はエチル、ｎ−プロピμまたはイソプロピ
   μを、Ｒ２はエチ／Ｉ／、ｎ−プロピμ、イソプロピμ
   、２−メチμプロピ〃、１−メチｐブチμまたは３−メ
   チルグチルを示す〕で表わされる化合物またはその塩。