JPH021835B2 - - Google Patents
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本発明は一般式
〔式中、ｍは０または１、ｎは２ないし５の整数
を示す〕で表わされる化合物またはその酸付加塩
に関する。 化合物〔〕の非エステル体すなわち、7β―
〔２―（２―アミノチアゾール―４―イル）アセ
トアミド〕―３―〔〔〔１―（２―ジメチルアミノ
エチル）―1H―テトラゾール―５―イル〕チオ〕
メチル〕セフ―３―エム―４―カルボン酸（化合
物〔〕と略称、特公昭55−12913に記載）の経
口投与による生体内での吸収を向上させるために
その例えばピバロイルオキシメチルエステル等の
直鎖または分枝状アルキルカルボニルオキシアル
キルエステルにすることが提案されている（特開
昭53−21192、特開昭54−67036、特開昭57−
77690）が体内への吸収性、安定性等の点で、さ
らに改善が望まれる。 本発明者等は化合物〔〕の各種エステル誘導
体について鋭意研究を続けていたところ、化合物
〔〕またはその酸付加塩は消化管からの吸収が
よく、しかも吸収後速やかに生体内で化合物
〔〕の非エステル体を生成して血中に移行し、
化合物〔〕の高い血中濃度が得られ、グラム陽
性菌、グラム陰性菌さらにそれらの耐性菌のいず
れにも抗菌力を有する経口投与可能な広範囲抗生
物質として有用であること、並びに本化合物
〔〕の酸付加塩がエステルの水溶性を増大させ、
吸収効率を良くすると同時に、化合物〔〕の安
定化、単離操作及び製剤化を容易にすることを見
い出し本発明を完成した。 本発明のセフアロスポリン化合物〔〕におい
て、セフアロスポリン骨格の４位のカルボキシル
基のエステル部分の式 〔式中の記号は前記と同意義〕で表わされる基と
して、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル等の炭素数３から６の環
状アルキル基、シクロプロピルメチル、シクロブ
チルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキ
シルメチル等の炭素数４から７の環状アルキルメ
チル基が用いられる。このうち好ましくは、シク
ロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンチルメ
チル、シクロヘキシルメチルである。最も好まし
くは、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメ
チルである。 化合物〔〕は、それ自体塩基性のため、酸と
の付加塩とすることができる。通常、化合物
〔〕１モルに対して酸１または２モルの酸付加
塩を形成する。その酸付加塩の酸として用いられ
る好ましい酸としては、例えば塩酸、硫酸、リン
酸などの無機酸、例えばマレイン酸、酢酸、クエ
ン酸、コハク酸、酒石酸、リンゴ酸、マロン酸、
フマル酸、安息香酸、マンデル酸、アスコルビン
酸、メタンスルホン酸等の有機酸等ペニシリンあ
るいはセフアロスポリンの分野で医薬的に許容し
うる塩を形成する酸として知られている酸があげ
られる。化合物〔〕の酸付加塩として好ましい
ものを示せばモノ塩酸塩、ジ塩酸塩である。最も
好ましくはジ塩酸塩である。化合物〔〕または
その酸付加塩におけるアミノチアゾール基は、そ
の互変異性体であるイミノチアゾリン基として存
在することもある。化合物〔〕またはその酸付
加塩には、セフアロ骨格の４位のカルボキシル基
のエステル部分に不斉炭素が存在しているため、
これに基づく二種の光学活性体（Ｄ―異性体、Ｌ
―異性体）が存在する。従つて化合物〔〕また
はその酸付加塩は、通常ラセミ体でよいがＤ―異
性体またはＬ―異性体等の光学活性体やこれらの
光学活性体の適宜の割合の混合物を用いることが
できる。化合物〔〕またはその酸付加塩は、消
化管からの吸収がよく、吸収後速やかに生体内酵
素により４位のカルボキシル基のエステル部分が
加水分解されて化合物〔〕の非エステル体即ち
化合物〔〕に変換される。 この化合物〔〕は、アンチマイクロバイア
ル・エージエント・ケモテラピー（Antimicro―
bial Agent Chemotherapy）第14巻557―568頁
（1978年）に記載されているように優れた抗菌活
性を有している。 即ち化合物〔〕は、グラム陽性菌たとえばス
タフイロコツカス・アウレウス
（Staphylococcus aureus）、グラム陰性菌たとえ
ばエシエリヒア・コリ（Escherichia coli）、ク
レーブジーラ・ニユーモニアエ（Klebsiella
pneumoniae）、プロテウス・ブルガリス
（Proteus vulgaris）、プロテウス・ミラビリス
（Proteus mirabilis）、プロテウス・モルガニイ
（Proteus morganii）などの菌にすぐれた抗菌活
性を示す。 加合物〔〕またはその酸付加塩は径口投与に
よつて高い血中濃度を示し、人および哺乳動物の
これらの細菌による感染症の治療、例えば細菌起
炎性、呼吸器感染症および尿路感染症の治療に有
効である。 本発明の化合物〔〕またはその酸付加塩は、
毒性が低く（LD503ｇ以上／Kg、マウス（経
口））、経口投与が可能であり、自体公知の薬学的
に許容される賦形剤（例えば、デンプン、乳糖、
炭酸カルシウム、リン酸カルシウム等）、結合剤
（例えば、デンプン、アラビアゴム、カルボキシ
メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、結晶セルロース等）、滑沢剤（例えば、ステ
アリン酸マグネシウム、タルク等）、崩壊剤（例
えばカルボキシメチルカルシウム、タルク等）と
混合して、常法によりカプセル剤、散剤、細粒
剤、顆粒剤、錠剤とすることができる。又化合物
〔〕またはその酸付加塩に対して約１〜５倍モ
ルの固体有機酸（例えばクエン酸、リンゴ酸、酒
石酸、コハク酸、アスコルビン酸、マンデル酸
等）を配合し、常法により顆粒を製造することが
できる。この顆粒は公知方法によりカプセル剤、
錠剤等にすることができる。 投与量は成人１人に対して化合物〔〕または
その酸付加塩を１日量0.3〜５ｇ、より好ましく
は0.5〜３ｇを３〜４回に分けて与えることがで
きる。 本発明の化合物〔〕またはその酸付加塩は、
自体公知の方法（例えば、特開昭51−56487、特
開昭53−21192、特開昭57−77690等に記載の方
法）で製造することができる。さらに例えば、化
合物〔〕またはその塩を一般式 〔式中、Ｘはハロゲン原子を、ｍ，ｎは前記と同
意義を示す〕で表わされる化合物によりエステル
化することにより製造される。 上記一般式〔〕において、Ｘで示されるハロ
ゲンとしては、例えば、塩素、臭素、ヨウ素等が
用いられる。このうち、Ｘがヨウ素を示す化合物
〔〕即ちヨードエチルアシラートを用いるエス
テル化が好ましい。 化合物〔〕は、不斉炭素原子を有しているの
で自体公知の手段により光学分割を行ない、Ｄ―
異性体或いはＬ一異性体、あるいはこれらの混合
物として反応に供することができる。原料化合物
〔〕は、例えば塩酸、硫酸、硝酸などの無機酸、
例えばシユウ酸、ｐ―トルエンスルホン酸等の有
機酸などの酸付加塩、あるいは例えばナトリウ
ム、カリウム等のアルカリ金属、例えばカルシウ
ム、マグネシウム等のアルカリ土類金属、例えば
トリエチルアミン、トリメチルアミン、ピリジ
ン、コリジン、ルチジン等の有機アミン等の塩基
との塩として反応に供してもよい。 このエステル化反応において、原料化合物
〔〕は化合物〔〕またはその塩に対して約１
〜1.5倍モル用いる。このエステル化反応は、通
常反応に不活性な溶媒中で行なわれる。かかる溶
媒としては、例えばＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミ
ド（以下DMFと略記）、Ｎ，Ｎ―ジメチルアセト
アミド（以下DMACと略記）、ヘキサメチルホス
ホロトリアミド（以下HMPAと略記）等のアミ
ド類、例えばジクロルメタン、クロロホルム等の
ハロゲン化炭化水素類、例えばジメチルスルホキ
シド（以下DMSOと略記）、スルホラン等のスル
ホキシド類、例えばジオキサン、テトラヒドロフ
ラン（以下THFと略記）等のエーテル類、例え
ばアセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、
例えばアセトニトリル等のニトリル類、液化無水
亜硫酸などが用いられる。このうち特に好ましい
溶媒は、DMF、DMAC、HMPA、アセトン、
アセトニトリル、液化無水亜硫酸等である。この
エステル化反応は、一般には−20〜20℃の温度で
実施され、触媒はなくてもよいが、例えば18―ク
ラウン―６等の相間移動触媒などの触媒を用いて
もよい。液化無水亜硫酸を溶媒として使用する場
合は、この溶媒の沸点（−10℃）近くすなわち−
10〜−20℃で実施するのが好ましい。この反応に
要する時間は、反応剤、溶媒の種類等によつて変
動するが、一般に10分から６時間程度である。 さらに、化合物〔〕または酸付加塩は、例え
ば一般式 〔式中、Ａはアミノ基または２―（２―アミノチ
アゾール―４―イル）アセチルアミノ基以外のア
シルアミノ基を示す〕で表わされる化合物と化合
物〔〕とを上記のエステル化反応と同様の方法
で反応させ、Ａがアシルアミノ基の場合にはさら
に得られるエステル体を五塩化リンついでアルコ
ール（例えば、メタノール、エタノール、プロパ
ノール、イソプロパノール、ｎ―ブタノール等）
（例えばジヤーナル・オブ・メデイシナル・ケミ
ストリー（Journal of Medicinal Chemistry）
第18巻992頁（1975年）、西ドイツ公開特許出願第
2460331号および西ドイツ公開特許出願2460332号
参照）とを反応させることにより得られる一般式 〔式中記号は前記と同意義〕で表わされる化合物
を式 で表わされる化合物即ち２―（２―アミノチアゾ
ール―４―イル）酢酸によりアシル化を行うこと
により製造できる。 上記一般式〔〕において、Ａがアシルアミノ
基の場合、このアシル基としては、セフアロスポ
リン化合物の分野で自体公知のものをいずれも用
いることができる。好ましいアシルアミノ基とし
ては、例えば、アセチルアミノ、ベンゾイルアミ
ノ、フエニルアセチルアミノ、チエニルアセチル
アミノ、フエニルオキシアセチルアミノ、５―ア
ミノ―５―カルボキシバレリルアミド基（アミノ
基は例えばフタロイル等で保護されていてもよ
い）などが用いられる。Ａがアミノ基あるいはア
ミノ基置換アシルアミノ基の場合、このアミノ基
は反応に際し保護されているのが好ましく、この
アミノ基の保護基としては、自体公知のアミノ基
の保護基、例えばｔ一ブトキシカルボニル、カル
ボキシベンジルオキシ、２―ヒドロキシ―１―ナ
フトカルボニル、トリクロロエトキシカルボニ
ル、２―エトキシトカルボニル―１―メチルビニ
ルおよび２―メトキシカルボニル―１―メチルビ
ニル基などが用いられる。 化合物〔〕（Ａがアシルアミノ基の場合）と
化合物〔〕とを反応させて得られるエステル化
合物の脱アシル化反応は自体公知の方法により行
われ通常原料のエステル化合物１モルに対し五塩
化リンを約２〜５倍モル、アルコール約10〜40倍
モル用いる。反応は通常例えばジクロロメタン、
クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類等の不
活性溶媒中で行なわれる。又反応促進のために、
例えばトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ一ジ
メチルアニリンなどの三級アミンを加えてもよ
い。反応温度は約−40〜−20℃の範囲で行なわれ
る。反応時間は１時間程度で十分である。 このようにして得られる化合物〔〕を化合物
〔〕と反応させて化合物〔〕またはその酸付
加塩を製造する際、化合物〔〕のアミノ基は、
保護されているのが好ましく、この保護基は、化
合物〔〕のアミノ基の保護基と同様のものが用
いられる。本反応において化合物〔〕はその反
応性誘導体として用いてもよく、例えば対応する
酸ハライド、酸無水物、混合酸無水物、活性アミ
ド、活性化エステル等の反応活性誘導体としてア
シル化反応に供される。このうち好ましくは混合
酸無水物、活性化エステルなどである。活性化エ
ステルとしては、たとえばｐ―ニトロフエニルエ
ステル、２，４―ジニトロフエニルエステル、ペ
ンタクロルフエニルエステル、Ｎ―ヒドロキシフ
タルイミドエステルなどが用いられる。混合酸無
水物としては、炭酸モノメチルエステル、炭酸モ
ノイソブチルエステルなどの炭酸モノエステルと
の混合酸無水物やピバリン酸やトリクロル酢酸な
どのハロゲン置換されていてもよい低級（炭素数
２〜５）アルカン酸との混合酸無水物が用いられ
る。 化合物〔〕を遊離酸または塩の状態で使用す
る場合適当な縮合剤を用いる。適当な縮合剤とし
ては、たとえば、Ｎ，N′―ジシクロヘキシルカ
ルボジイミドのようなＮ，Ｎ―ジ置換カルボジイ
ミド類、Ｎ，N′―カルボニルイミダゾール、Ｎ，
N′―チオニルジイミダゾールのようなアゾライ
ド化合物、Ｎ―エトキシカルボニル―２―エトキ
シ―１，２―ジヒドロキノリン、オキシ塩化リ
ン、アルコキシアセチレン（例えば、エトキシア
セチレン等）などの脱水剤などが用いられる。こ
れらの縮合剤を用いた場合、反応はカルボン酸の
反応性誘導体を経て進行すると考えられる。 本反応は通常溶媒中で円滑に実施し得る。溶媒
としては、水、アセトン、ジイソブチルケトン、
THF、酢酸エチル、ジオキサン、アセトニトリ
ル、クロロホルム、ジクロルメタン、ジクロロエ
チレン、ピリジン、ジメチルアニリン、DMF、
DMAC、DMSOなど本発明の反応を阻害しない
限り一般の溶媒またはそれらの混合物が用いられ
る。反応温度はとくに限定されないが通常冷却な
いし室温で行なわれる。反応が脱酸的に進行する
場合には、必要に応じ塩基を共存させる。この際
用いられる塩基としては、脂肪酸、芳香族または
複素環式窒素塩基あるいは炭酸または重炭酸アル
カリ金属塩、たとえばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ
―ジメチルアニリン、Ｎ―エチルモルホリン、ピ
リジン、コリジン、２，６−ルチジン、炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸
水素ナトリウムなどが繁用される。アシル化反応
が脱水反応を主体とする場合には、溶媒から水を
排除するのが好ましい。また場合によつては窒素
のような不活性ガスの中で湿気をさけて操作する
こともある。反応生成物が保護基を有する場合
は、自体公知の方法によつて保護基を除去する。 さらに、化合物〔〕またはその酸付加塩は化
合物〔〕とジケテンにハロゲン（例えば塩素、
臭素、ヨウ素）を等モル量反応させて得られる４
―ハロゲノ―３―オキソブチリルハロゲニドと反
応させて得られる一般式 〔式中、ｍ，ｎは前記と同意義、Ｙはハロゲン原
子（例えば、塩素、臭素、ヨウ素原子）を示す〕
で表わされる化合物〔〕を得、ついでこれにチ
オ尿素を反応させることにより製造することがで
きる。化合物〔〕とチオ尿素との反応において
チオ尿素はそのまま用いるのがよいが、チオ尿素
のリチウム、ナトリウムまたはカリウムなどのア
ルカリ金属との塩またはアンモニウム塩として反
応に供してもよい。反応は通常溶媒中で両者の等
モル量を混合することによつて実施されるが、必
要に応じ１ないし２当量の塩基の存在下で実施し
てもよい。このように反応に適した溶媒として
は、例えば、水、メタノール、エタノール、アセ
トン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホル
ム、塩化エチレン、THF、酢酸エチル、DMF，
DMAC，DMSOなどが用いられる。このうち親
水性の溶媒は水と混合して使用することもでき
る。用いられる塩基としては、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属、炭
酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金
属、炭酸水素ナトリウム等の炭酸水素アルカリ金
属、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ピリ
ジン等の有機３級アミン等の塩基が用いられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常冷却下で
行なうのがよい。反応は一般に速やかに進行し10
分以内で完結するのが普通であるが、場合によつ
ては30分以上要することもある。化合物〔〕は
上記の方法またはその他の自体公知の方法によつ
て容易に製造できる。 これらの反応において、目的化合物〔〕また
はその酸付加塩に△2―異性体が混入している場
合には、必要に応じ自体公知の方法、たとえばジ
ヤーナル・オブ・メデイシナル・ケミストリー
（Journal of Medicinal Chemistry）第18巻986
頁（1975年）に記載の方法により△3―異性化さ
せるか、又は対応するＳ―オキシド体に誘導する
ことにより△3―異性体に戻し、次に還元するこ
とにより化合物〔〕またはその塩にすることが
できる。 生成する化合物〔〕が遊離型で得られる場
合、これを例えばジクロロメタン、クロロホルム
等の不活性溶媒中に溶解し、これに化合物〔〕
に対し１〜10倍モル程度の酸を作用させることに
より目的とする化合物〔〕の酸付加塩とするこ
とができる。化合物〔〕またはその酸付加塩が
ラセミ体で得られる場合、自体公知の手段により
光学分割を行い光学活性体（Ｄ―異性体、Ｌ―異
性体）として単離することができる。このように
して得られる化合物〔〕またはその酸付加塩は
自体公知の手段、例えば、溶媒抽出、液性変換、
転溶、晶出、再結晶、クロマトグラフイーなどに
より単離精製することができる。 原料化合物〔〕は自体公知の手段により製造
される。さらに化合物〔〕は、例えば次の図式
に示される方法によつて製造することができる。 上記式中、ｍ，ｎは前記と同意義を示す。 一般式〔〕において例えばＸがヨードを示す
化合物即ちヨードエチルアシラートは、酸塩化物
〔〕とパラアルデヒドまたはアセトアルデヒド
とをルイス酸の存在下に反応させ、得られるクロ
ロエチルアシラートをヨウ化ナトリウムと反応さ
せることにより製造される。反応の第１段階は無
水塩化亜鉛、塩化アルミニウム、塩化スズ等のル
イス酸触媒の存在下で行なわれる。この反応は約
−40〜30℃、好ましくは約−40〜０℃に冷却する
か又は約30〜140℃、好ましくは約90〜140℃に加
熱することにより進行する。反応時間は反応温度
によつて異なるが、冷却下では１〜３時間程度、
加熱下では１〜６時間程度が適当である。反応は
溶媒が少なくても十分進行する。 この第１段階の反応終了後、反応液を蒸留、カ
ラム処理などを行うことによりクロロエチルアシ
ラートが得られる。これをヨウ化ナトリウムと反
応させることによりヨードエチルアシラートが得
られる（第２段階の反応）。この第２段階の反応
はアセトン、アセトニトリル、DMF，DMSO等
の汎用溶媒の存在下に行なわれる。反応温度は室
度あるいは約40〜50℃にまで加温する程度で良
い。反応時間は15分〜６時間程度、好ましくは15
分ないし２時間程度である。 反応生成物はそれ自体公知の手段、たとえば溶
媒抽出、液性変換、蒸留、減圧蒸留、転溶、クロ
マトグラフイーなどによつて単離精製することが
できる。 以下参考例、実施例、実験例をあげて本発明を
さらに詳細に説明するがこれらによつて本発明が
何ら限定されるものではない。 なお、参考例、実施例等で用いる記号は次のよ
うな意義を有する。 ｓ ：シングレツト ｂ―ｓ：幅広いシングレツト ｄ ：ダブレツト d.d：ダブルダブレツト ｔ ：トリプレツト ｑ ：クアルテツト ABq：AB型のクアルテツト ｍ ：マルチプレツト bq：沸点 参考例 １ １―ヨードエチル シクロプロパンカルボキシ
ラート ａ） シクロプロパンカルボニルクロリド25ｇに
触媒量の無水塩化亜鉛を加えて−20℃に冷却す
る。撹拌下15mlのアセトアルデヒドを滴下し、
その温度で１時間撹拌する。次いで反応液をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイーに付し、石
油エーテルで溶出する。溶出液を集め減圧下溶
媒留去後、減圧蒸留すると１―クロロエチルシ
クロプロピルカルボキシラート22ｇが無色油状
物として得られる。 bp81―82℃／35―37mmHg IR（液膜）cm-1：1760，1750，670 NMR（CDCl3）δ：0.8―1.2（ｍ，4H），1.4―
1.9（ｍ，1H），1.79（ｄ，Ｊ＝６Hz，3H），
6.56（ｑ，Ｊ＝６Hz，1H） 元素分析値 C6H9O2Clとして 計算値 C48.50；H6.10（％） 実測値 C48.25；H6.27（％） ｂ） アセトニトリル100mlを40℃に加温し、こ
れにヨウ化ナトリウム16ｇを加えて溶解させた
溶液に上記で得られる１―クロロエチルシクロ
プロパンカルボキシラート８ｇを加え、15分間
撹拌する。不溶物を去し、得られる液を減
圧濃縮する。残留物に石油エーテルと５％チオ
硫酸ナトリウム水溶液の混液を加え、石油エー
テル層を分離する。有機層を５％チオ硫酸ナト
リウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥する。減圧下溶媒を留去すると標記化合
物5.3ｇが得られる。 IR（液膜）cm-1：1755，1750 参考例1a）と同様にして得られる化合物及びそ
の物理化学的定数を以下に示す。 １―クロロエチル シクロブタンカルボキシラ
ート bp90―92℃／40―42mmHg IR（液膜）cm-1：1770，1755，670 NMR（CDCl3）δ：1.75（ｄ，Ｊ＝６Hz，3H），
1.7―2.6（ｍ，6H），2.9―3.4（ｍ，1H），6.54
（ｑ，Ｊ＝６Hz，1H） 元素分析値 C7H11O2Clとして 計算値 C51.70；H6.82（％） 実測値 C51.59；H6.74（％） １―クロロエチル シクロペンタンカルボキシ
ラート bp70―72℃／４―５mmHg IR（液膜）cm-1：1760，1740，670 １―クロロエチル シクロペンチルアセタート bp64―65℃／３―４mmHg IR（液膜）cm-1：1765，1755，670 NMR（CDCl3）δ：1.0―2.1（ｍ，9H），1.77（ｄ，
Ｊ＝６Hz，3H），2.2―2.5（ｍ，2H），6.55（ｑ，
Ｊ＝６Hz，1H） 元素分析値 C9H15O2Clとして 計算値 C56.69；H7.93（％） 実測値 C57.26；H7.95（％） １―クロロエチル シクロヘキサンカルボキシ
ラート bq70―72℃／４mmHg IR（液膜）cm-1：1765，1750，670 NMR（CDCl3）δ：0.8―2.15（ｍ，10H），1.77
（ｄ，Ｊ＝６Hz，3H），2.15―2.60（ｍ，1H），
6.55（ｑ，Ｊ＝６Hz，1H） 元素分析値 C9H15O2Clとして 計算値 C56.69；H7.93（％） 実測値 C56.93；H7.92（％） １―クロロエチル シクロヘキシルアセタート bp77―79℃／４mmHg IR（液膜）cm-1：1765，1755，670 NMR（CDCl3）δ：0.8―2.2（ｍ，11H），1.78
（ｄ，ｊ＝６Hz，3H），2.2―2.5（ｍ，2H），
6.54（ｑ，Ｊ＝６Hz，1H） 元素分析値 C10H17O2Clとして 計算値 C58.68；H8.37（％） 実測値 C58.43；H8.12（％） 参考例1b）と同様にして得られる化合物及び
その物理化学定数を以下に示す。 １―ヨードエチル シクロブタンカルボキシラ
ート IR（液膜）cm-1：1765，1755 １―ヨードエチル シクロペンタンカルボキシ
ラート IR（液膜）cm-1：1760，1740 １―ヨードエチル シクロペンチルアセタート IR（液膜）cm-1：1760，1750 １―ヨードエチル シクロヘキサンカルボキ
シラート IR（液膜）cm-1：1760，1750 １一ヨードエチル シクロヘキシルアセタート IR（液膜）cm-1：1760，1755 実施例 １ １一（シクロヘキシルアセトキシ）エチル
7β―〔２―（２一アミノチアゾール―４―イ
ル）アセトアミド〕―３―〔〔〔１―（２―ジメ
チルアミノエチル）―1H―テトラゾール―５
―イル〕チオ〕メチル〕―セフ―３―エム―４
―カルボキシラート（化合物番号１） 7β―〔２―（２―アミノチアゾール―４―イ
ル）アセトアミド〕―３―〔〔〔１一（２一ジメチ
ルアミノエチル）一1H一テトラゾール一５一イ
ル〕チオ〕メチル〕―セフ―３―エム―４―カル
ボン酸ナトリウム塩5.22ｇをジメチルホルムアミ
ド50mlに溶解し、−５℃に冷却する。撹拌下１―
ヨードエチルシクロヘキシルアセタート10ｇを一
気に加え、５分間撹拌を続ける。反応液を酢酸エ
チル300mlと氷水300mlの混液に注ぎ、有機層を分
離する。水層を酢酸エチル200mlで抽出し、有機
層を合わせ氷水300mlで３回、飽和食塩水300mlで
１回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。
減圧下溶媒を留去し、得られる残渣にイソプロピ
ルエーテルを加える。生じる粉末を取し、アセ
トン―イソプロピルエーテルより再結晶すると無
色結晶の標記化合物3.9ｇが得られる。 IR（KBr）cm-1：1775，1750，1730，1670 NMR（d6一DMSO）δ：1.02（ｄ，Ｊ＝６Hz，
2H），0.77―1.93（ｍ，11H），1.47と1.50（２個
のｄ，Ｊ＝６Hz，3H），2.22（ｓ，6H），2.75
（ｔ，Ｊ＝６Hz，2H），3.37（ｓ，2H），3.57と
3.83（ABq，Ｊ＝18Hz，2H），4.01と4.16（ABq，
Ｊ＝13.5Hz，2H），4.40（ｔ，Ｊ＝６Hz，2H），
5.05（ｄ，Ｊ＝4.5Hz，1H），5.56〜5.95（ｍ，
1H），6.23（ｓ，1H），6.82（ｓ，2H），6.66一
7.12（ｍ，Ｊ＝６Hz，1H）と8.85（ｄ，Ｊ＝９
Hz，1H） 元素分析値 C28H39N，O6S3・1/2H2Oとして 計算値 C47.83；H5.75；N17.96（％） 実測値 C48.19；H5.70；N17.44（％） 実施例１と同様にして得られる化合物及びその
物理化学定数を以下に記載する。 １―（シクロヘキサンカルボニルオキシ）エチ
ル 7β―〔２―（２―アミノチアゾ―ル―４
―イル）アセトアミド〕―３―〔〔〔１―（２―
ジメチルアミノエチル）―1H―テトラゾール
―５―イル〕チオ〕メチル〕―セフ―３―エム
―４―カルボキシラート（化合物番号３） IR（KBr）cm-1：1775，1740，1638 NMR（d6一DMSO）δ：1.43と1.47（２個のｄ，
Ｊ＝６Hz，3H），0.93〜2.0（ｍ，10H），2.20〜
2.42（ｍ，1H），2.17（ｓ，6H），2.67（ｔ，Ｊ＝
６Hz，2H），3.37（ｓ，2H），3.57と3.82（ABq，
Ｊ＝18Hz），3.99と4.17（ABq，Ｊ＝13.5Hz），
4.36（ｔ，Ｊ＝６Hz，2H），5.07（ｄ，Ｊ＝4.5
Hz，1H），5.69（d.d，Ｊ＝4.5Hzと8.7Hz，1H），
6.21（ｓ，1H），6.81（ｓ，2H），6.93〜7.12（ｍ，
1H）と8.84（ｄ，Ｊ＝8.7Hz，1H） 元素分析値 C27H37N9O6S3として 計算値 C47.70；H5.49；N18.54（％） 実測値 C47.39；H5.42；N18.13（％） １―（シクロペンチルアセトキシ）エチル
7β―〔２―（２―アミノチアゾール―４―イ
ル）アセトアミド〕―３―〔〔〔１―（２―ジメ
チルアミノエチル）―1H―テトラゾール―５
―イル〕チオ〕メチル〕―セフ―３―エム―４
―カルボキシラ―ト（化合物番号５） IR（KBr）cm-1：1774，1750，1635 NMR（d6一DMSO）δ：1.47と1.55（２個のｄ，
Ｊ＝６Hz，2H），0.90―2.0（ｍ，9H），2.19
（ｓ，6H），2.27と2.34（２個のｄ，Ｊ＝６Hz，
1H），2.70（ｔ，Ｊ＝６Hz，2H），3.33（ｓ，
2H），3.53と3.83（ABq，Ｊ＝18Hz，2H），4.03
と4.13（ABq，Ｊ＝13.5Hz，2H），4.38（ｔ，Ｊ
＝６Hz，2H），5.08（ｄ，Ｊ＝4.5Hz，1H），
5.62（d.d，Ｊ＝4.5Hzと９Hz，1H），6.27（ｓ，
1H），6.82（ｓ，2H），6.63〜7.13（ｍ，1H）と
8.87（ｄ，Ｊ＝９Hz，1H） 元素分析値 C27H37N9O6S3として 計算値 C47.70；H5.49；N18.54（％） 実測値 C47.79；H5.52；N18.54（％） １―（シクロペンタンカルボニルオキシ）エチル
7β―〔２―（２―アミノチアゾール―４―イ
ル）アセトアミド〕―３―〔〔〔１―（２―ジメチ
ルアミノエチル）―1H―テトラゾール―５―イ
ル〕チオ〕メチル〕―セフ―３―エム―４―カル
ボキシラート（化合物番号７） IR（KBr）cm-1：1775，1740，1638 NMR（d6―DMSO）δ：1.47と1.55（２個のｄ，
Ｊ＝６Hz，3H），1.03〜2.03（ｍ，9H），2.23
（ｓ，6H），2.76（ｔ，Ｊ＝６Hz，2H），3.37
（ｓ，2H），3.57と3.83（ABq，Ｊ＝21Hz，1H），
4.05と4.13（ABq，Ｊ＝13.5Hz，1H），4.40（ｔ，
Ｊ＝６Hz，2H），5.05（ｄ，Ｊ＝4.5Hz，1H），
5.75（d.d，Ｊ＝4.5Hzと９Hz，1H），6.24（ｓ，
1H），6.81（ｓ，2H），6.66一7.16（ｍ，1H）と
8.72（ｄ，Ｊ＝９Hz，1H） 元素分析値 C26H35N9O6S3として 計算値 C46.90；H5.31；N18.94（％） 実測値 C46.96；H5.04；N18.77（％） １―（シクロブタンカルボニルオキシ）エチル
7β―〔２―（２―アミノチアゾール―４―イ
ル）アセトアミド〕―３―〔〔〔１―（２―ジメ
チルアミノエチル）―1H―テトラゾール―５
―イル〕チオ〕メチル〕―セフ―３―エム―４
―カルボキシラート（化合物番号９） IR（KBr）cm-1：1775，1740，1640 NMR（d6一DMSO）δ：1.48と1.52（２個のｄ，
Ｊ＝６Hz，3H），2.26（ｓ，6H），1.62―2.40
（ｍ，6H），2.70（ｔ，Ｊ＝６Hz，2H），2.93〜
3.27（ｍ，1H），3.35（ｓ，2H），3.63と3.83
（ABq，Ｊ＝18Hz，2H），4.07と4.15（ABq，Ｊ
＝13.5Hz，2H），4.38（ｔ，Ｊ＝６Hz，2H），
5.06（ｄ，Ｊ＝4.5Hz，1H），5.71（d.d，Ｊ＝4.5
Hzと９Hz，1H），6.25（ｓ，1H），6.84（ｓ，
2H），6.70〜7.12（ｍ，1H）と8.65（ｄ，Ｊ＝９
Hz，1H） 元素分析値 C25H33N9O6S3として 計算値 C46.07；H5.11；N19.37（％） 実測値 C46.21；H4.92；N19.15（％） １―（シクロプロパンカルボニルオキシ）エチ
ル 7β―〔２―（２―アミノチアゾール―４
―イル）アセトアミド〕―３―〔〔〔１―（２―
ジメチルアミノエチル）―1H―テトラゾール
―５―イル〕チオ〕メチル〕―セフ―３―エム
―４―カルボキシラート（化合物番号11） IR（KBr）cm-1：1780，1738，1670 NMR（d6―DMSO）δ：0.72―1.10（ｍ，4H），
1.47と1.49（２個のｄ，Ｊ＝６Hz，3H），1.43―
1.90（ｍ，1H），2.30（ｓ，6H），2.91（ｔ，Ｊ＝
６Hz，2H），3.37（ｓ，2H），3.63と3.86（ABq，
Ｊ＝18Hz，2H），3.98と4.12（ABq，Ｊ＝13.5
Hz，2H），4.36（ｔ，Ｊ＝６Hz，2H），5.07（ｄ，
Ｊ＝4.5Hz，1H），5.72（d.d，Ｊ＝4.5Hzと９Hz，
1H），6.24（ｓ，1H），6.63―7.07（ｍ，3H）と
8.86（ｄ，Ｊ＝９Hz，1H） 実施例 ２ １―（シクロヘキシルアセトキシ）エチル
7β―〔２―（２―アミノチアゾール―４―イ
ル）アセトアミド〕―３―〔〔〔１―（２―ジメ
チルアミノエチル）―1H―テトラゾール―５
―イル〕チオ〕メチル〕―セフ―３―エム―４
―カルボキシラート・２塩酸塩（化合物番号
２） 実施例１で得られる化合物番号１ 1.6ｇをジ
クロルメタン20mlに溶解し、氷冷下乾燥した
4.9N塩酸―エチルエーテル溶液２mlを加え、析
出する白色固型物を取する。無水エチルエーテ
ルで白色固型物を洗浄後、減圧乾燥すると無定型
の標記化合物1.55ｇが得られる。 IR（KBr）cm-1：1782，1750，1670 NMR（DCl―D2O）δ：1.55〜2.27（ｍ，14H），
2.44と2.47（２個のｄ，Ｊ＝５Hz，2H），3.28
（ｓ，6H），4.04（ｓ，2H），3.86〜4.30（ｍ，
4H），4.33〜4.87（ｍ，2H），5.63（ｄ，Ｊ＝4.5
Hz，1H），5.87（ｄ，Ｊ＝4.5Hz，1H），6.96
（ｓ，1H）と7.17（ｑ，Ｊ＝６Hz，1H） 元素分析値 C28H39N9O6S3・2HCl・H2Oとして 計算値 C42.85；H5.52；N16.06（％） 実測値 C42.87；H5.91；N15.69（％） 実施例２と同様にして得られる化合物及びその
物理化学定数を以下に記載する。 １―（シクロヘキサンカルボニルオキシ）エチ
ル 7β―〔２―（２―アミノチアゾール―４
―イル）アセトアミド〕―３―〔〔〔１―（２―
ジメチルアミノエチル）―1H―テトラゾール
―５―イル〕チオ〕メチル〕―セフ―３―エム
―４―カルボキシラート・２塩酸塩（化合物番
号４） IR（KBr）cm-1：1775，1740，1635 NMR（DCl―D2O）δ：1.73（ｄ，Ｊ＝６Hz，
3H），1.33〜2.70（ｍ，11H），3.28（s6H），4.02
（ｓ，2H），3.92―4.30（ｍ，4H），4.54（ｂ―
ｓ，2H），5.33（ｄ，Ｊ＝4.5Hz，1H），5.87
（ｄ，Ｊ＝4.5Hz，1H），6.93（ｓ，1H）と7.17
（ｑ，Ｊ＝６Hz，1H） 元素分析値 C27H37N9O6S3・2HCl・H2Oとして 計算値 C42.07；H5.36；N16.36（％） 実測値 C42.39；H5.77；N16.15（％） １―（シクロペンチルアセトキシ）エチル
7β―〔２―（２―アミノチアゾール―４―イ
ル）アセトアミド〕―３―〔〔〔１―（２―ジメ
チルアミノエチル）―1H―テトラゾール―５
―イル〕チオ〕メチル〕―セフ―３―エム―４
―カルボキシラート・２塩酸塩（化合物番号
６） IR（KBr）cm-1：1772，1750，1670 NMR（D2O）δ：1.53〜2.17（ｍ，12H），2.57
（ｄ，Ｊ＝６Hz，2H），3.28（ｓ，6H），4.01
（ｓ，2H），3.92〜4.23（ｍ，4H），4.55（ｂ一
ｓ，2H），5.14（ｔ，Ｊ＝６Hz，2H），5.39（ｄ，
Ｊ＝4.5Hz，2H），5.91（ｄ，Ｊ＝4.5Hz，1H），
6.83（ｓ，1H）と7.17（ｑ，Ｊ＝６Hz，1H） 元素分析値 C27H37N9O6S3・2HCl・H2Oとして 計算値 C42.85；H5.52；N16.06（％） 実測値 C42.87；H5.91；N15.69（％） １―（シクロペンタンカルボニルオキシ）エチ
ル 7β―〔２―（２―アミノチアゾール―４
―イル）アセトアミド〕―３―〔〔〔１―（２―
ジメチルアミノエチル）―1H―テトラゾール
―５―イル〕チオ〕メチル〕―セフ―３―エム
―４―カルボキシラート・２塩酸塩（化合物番
号８） IR（KBr）cm-1：1772，1752，1740，1670 NMR（D2O）δ：1.73（ｄ，Ｊ＝６Hz，3H），1.51
〜2.43（ｍ，9H），3.28（ｓ，6H），4.02（ｓ，
2H），3.92〜4.22（ｍ，4H），4.54（ｂ―ｓ，
2H），5.11（ｔ，Ｊ＝６Hz，2H），5.38（ｄ，Ｊ
＝4.5Hz），5.91（ｄ，Ｊ＝4.5Hz），6.95（ｓ，1H）
と7.16（ｑ，Ｊ＝６Hz，1H） 元素分析値 C26H35N9O6S3・2HCl・1.5H2Oと
して 計算値 C41.59；H5.43；N16.17（％） 実測値 C41.42；H5.43；N15.91（％） １―（シクロブタンカルボニルオキシ）エチル
7β―〔２―（２―アミノチアゾール―４―
イル）アセトアミド〕―３―〔〔〔１―（２―ジ
メチルアミノエチル）―1H―テトラゾール―
５―イル〕チオ〕メチル〕―セフ―３―エム―
４―カルボキシラート・２塩酸塩（化合物番号
10） IR（KBr）cm-1：1780，1740，1670 NMR（D2O）δ：1.73（ｄ，Ｊ＝６Hz，3H），1.88
〜2.67（ｍ，7H），3.33（ｓ，6H），4.02（ｓ，
2H），3.91〜4.22（ｍ，4H），4.53（ｂ―ｓ，
2H），5.16（ｔ，Ｊ＝６Hz，2H），5.39（ｄ，Ｊ
＝4.5Hz，1H），5.92（ｄ，Ｊ＝4.5Hz，1H），
6.94（ｓ，1H）と7.16（ｑ，Ｊ＝６Hz，1H） 元素分析値 C25H33N9O6S3・2HCl・1.5H2Oと
して 計算値 C40.20；H5.32；N16.31（％） 実測値 C39.95；H5.10；N16.77（％） １―（シクロプロパンカルボニルオキシ）エチ
ル 7β―〔２―（２―アミノチアゾール―４
―イル）アセトアミド〕―３―〔〔〔１―（２―
ジメチルアミノエチル）―1H―テトラゾール
―５―イル〕チオ〕メチル〕―セフ―３―エム
―４―カルボキシラート・２塩酸塩（化合物番
号12） IR（KBr）cm-1：1780，1738，1670 NMR（D2O）δ：1.13〜1.30（ｍ，4H），1.85（ｄ，
Ｊ＝６Hz，3H），1.89〜2.13（ｍ，1H），3.10
（ｓ，6H），4.03（ｓ，2H），3.94〜4.23（ｍ，
4H），4.54（ｂ―ｓ，2H），5.17（ｔ，Ｊ＝６Hz，
2H），5.41（ｄ，Ｊ＝5.7Hz，1H），5.94（ｄ，Ｊ
＝5.7Hz，1H），6.96（ｓ，1H）と7.18（ｑ，Ｊ
＝６Hz，1H） 元素分析値 C24H31N9O6S3・2HCl・2H2Oとし
て 計算値 C38.61；H4.99；N16.88（％） 実測値 C38.70；H4.79；N16.80（％） 実施例 ３ 実施例１で得られる化合物番号１ 334.4ｇ
（非エステル体として250ｇ）とハイドロキシプロ
ピルセルロース70.5ｇ、カルボキシメチルセルロ
ース70.5ｇを均一に混合する。この混合物を常法
に従い１カプセル当り237.7mg（非エステル体と
して125mg）充填する。 実施例 ４ 実施例２で得られる化合物番号２ 373.4ｇ
（非エステル体として250ｇ）とデンプン70ｇ、ハ
イドロキシプロピルセルロース６ｇを均一に混合
する。この混合物を常法に従い１錠当り224.7mg
（非エステル体として125mg）で打錠する。 実験例 実施例化合物（化合物番号２，４，６，８）及
び比較化合物として化合物〔〕のピバロイルオ
キシメチルエステル（化合物Ａと略記）をマウス
１匹に対しそれぞれ100mg／Kg（非エステル体即
ち化合物〔〕として）経口投与する。投与後、
0.25，0.5，1.0，2.0時間後のマウスの血漿中の化
合物〔〕の濃度をカツプ法（試験菌としてプロ
テウス・ミラビリス（P.mirabils）Eb313を使
用）により測定し、０―２時間の血中濃度曲線下
面積（AUC）を計算する。 対照として化合物〔〕をマウスに皮下投与し
上記と同様にしてAUC値を計算する。 生物学的利用率（bioavailability）は下式によ
り求められる。 生物学的利用率(%) ＝AUC（経口投与）／AUC（皮下投与）×100 結果を表１に示す。
を示す〕で表わされる化合物またはその酸付加塩
に関する。 化合物〔〕の非エステル体すなわち、7β―
〔２―（２―アミノチアゾール―４―イル）アセ
トアミド〕―３―〔〔〔１―（２―ジメチルアミノ
エチル）―1H―テトラゾール―５―イル〕チオ〕
メチル〕セフ―３―エム―４―カルボン酸（化合
物〔〕と略称、特公昭55−12913に記載）の経
口投与による生体内での吸収を向上させるために
その例えばピバロイルオキシメチルエステル等の
直鎖または分枝状アルキルカルボニルオキシアル
キルエステルにすることが提案されている（特開
昭53−21192、特開昭54−67036、特開昭57−
77690）が体内への吸収性、安定性等の点で、さ
らに改善が望まれる。 本発明者等は化合物〔〕の各種エステル誘導
体について鋭意研究を続けていたところ、化合物
〔〕またはその酸付加塩は消化管からの吸収が
よく、しかも吸収後速やかに生体内で化合物
〔〕の非エステル体を生成して血中に移行し、
化合物〔〕の高い血中濃度が得られ、グラム陽
性菌、グラム陰性菌さらにそれらの耐性菌のいず
れにも抗菌力を有する経口投与可能な広範囲抗生
物質として有用であること、並びに本化合物
〔〕の酸付加塩がエステルの水溶性を増大させ、
吸収効率を良くすると同時に、化合物〔〕の安
定化、単離操作及び製剤化を容易にすることを見
い出し本発明を完成した。 本発明のセフアロスポリン化合物〔〕におい
て、セフアロスポリン骨格の４位のカルボキシル
基のエステル部分の式 〔式中の記号は前記と同意義〕で表わされる基と
して、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル等の炭素数３から６の環
状アルキル基、シクロプロピルメチル、シクロブ
チルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキ
シルメチル等の炭素数４から７の環状アルキルメ
チル基が用いられる。このうち好ましくは、シク
ロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンチルメ
チル、シクロヘキシルメチルである。最も好まし
くは、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメ
チルである。 化合物〔〕は、それ自体塩基性のため、酸と
の付加塩とすることができる。通常、化合物
〔〕１モルに対して酸１または２モルの酸付加
塩を形成する。その酸付加塩の酸として用いられ
る好ましい酸としては、例えば塩酸、硫酸、リン
酸などの無機酸、例えばマレイン酸、酢酸、クエ
ン酸、コハク酸、酒石酸、リンゴ酸、マロン酸、
フマル酸、安息香酸、マンデル酸、アスコルビン
酸、メタンスルホン酸等の有機酸等ペニシリンあ
るいはセフアロスポリンの分野で医薬的に許容し
うる塩を形成する酸として知られている酸があげ
られる。化合物〔〕の酸付加塩として好ましい
ものを示せばモノ塩酸塩、ジ塩酸塩である。最も
好ましくはジ塩酸塩である。化合物〔〕または
その酸付加塩におけるアミノチアゾール基は、そ
の互変異性体であるイミノチアゾリン基として存
在することもある。化合物〔〕またはその酸付
加塩には、セフアロ骨格の４位のカルボキシル基
のエステル部分に不斉炭素が存在しているため、
これに基づく二種の光学活性体（Ｄ―異性体、Ｌ
―異性体）が存在する。従つて化合物〔〕また
はその酸付加塩は、通常ラセミ体でよいがＤ―異
性体またはＬ―異性体等の光学活性体やこれらの
光学活性体の適宜の割合の混合物を用いることが
できる。化合物〔〕またはその酸付加塩は、消
化管からの吸収がよく、吸収後速やかに生体内酵
素により４位のカルボキシル基のエステル部分が
加水分解されて化合物〔〕の非エステル体即ち
化合物〔〕に変換される。 この化合物〔〕は、アンチマイクロバイア
ル・エージエント・ケモテラピー（Antimicro―
bial Agent Chemotherapy）第14巻557―568頁
（1978年）に記載されているように優れた抗菌活
性を有している。 即ち化合物〔〕は、グラム陽性菌たとえばス
タフイロコツカス・アウレウス
（Staphylococcus aureus）、グラム陰性菌たとえ
ばエシエリヒア・コリ（Escherichia coli）、ク
レーブジーラ・ニユーモニアエ（Klebsiella
pneumoniae）、プロテウス・ブルガリス
（Proteus vulgaris）、プロテウス・ミラビリス
（Proteus mirabilis）、プロテウス・モルガニイ
（Proteus morganii）などの菌にすぐれた抗菌活
性を示す。 加合物〔〕またはその酸付加塩は径口投与に
よつて高い血中濃度を示し、人および哺乳動物の
これらの細菌による感染症の治療、例えば細菌起
炎性、呼吸器感染症および尿路感染症の治療に有
効である。 本発明の化合物〔〕またはその酸付加塩は、
毒性が低く（LD503ｇ以上／Kg、マウス（経
口））、経口投与が可能であり、自体公知の薬学的
に許容される賦形剤（例えば、デンプン、乳糖、
炭酸カルシウム、リン酸カルシウム等）、結合剤
（例えば、デンプン、アラビアゴム、カルボキシ
メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、結晶セルロース等）、滑沢剤（例えば、ステ
アリン酸マグネシウム、タルク等）、崩壊剤（例
えばカルボキシメチルカルシウム、タルク等）と
混合して、常法によりカプセル剤、散剤、細粒
剤、顆粒剤、錠剤とすることができる。又化合物
〔〕またはその酸付加塩に対して約１〜５倍モ
ルの固体有機酸（例えばクエン酸、リンゴ酸、酒
石酸、コハク酸、アスコルビン酸、マンデル酸
等）を配合し、常法により顆粒を製造することが
できる。この顆粒は公知方法によりカプセル剤、
錠剤等にすることができる。 投与量は成人１人に対して化合物〔〕または
その酸付加塩を１日量0.3〜５ｇ、より好ましく
は0.5〜３ｇを３〜４回に分けて与えることがで
きる。 本発明の化合物〔〕またはその酸付加塩は、
自体公知の方法（例えば、特開昭51−56487、特
開昭53−21192、特開昭57−77690等に記載の方
法）で製造することができる。さらに例えば、化
合物〔〕またはその塩を一般式 〔式中、Ｘはハロゲン原子を、ｍ，ｎは前記と同
意義を示す〕で表わされる化合物によりエステル
化することにより製造される。 上記一般式〔〕において、Ｘで示されるハロ
ゲンとしては、例えば、塩素、臭素、ヨウ素等が
用いられる。このうち、Ｘがヨウ素を示す化合物
〔〕即ちヨードエチルアシラートを用いるエス
テル化が好ましい。 化合物〔〕は、不斉炭素原子を有しているの
で自体公知の手段により光学分割を行ない、Ｄ―
異性体或いはＬ一異性体、あるいはこれらの混合
物として反応に供することができる。原料化合物
〔〕は、例えば塩酸、硫酸、硝酸などの無機酸、
例えばシユウ酸、ｐ―トルエンスルホン酸等の有
機酸などの酸付加塩、あるいは例えばナトリウ
ム、カリウム等のアルカリ金属、例えばカルシウ
ム、マグネシウム等のアルカリ土類金属、例えば
トリエチルアミン、トリメチルアミン、ピリジ
ン、コリジン、ルチジン等の有機アミン等の塩基
との塩として反応に供してもよい。 このエステル化反応において、原料化合物
〔〕は化合物〔〕またはその塩に対して約１
〜1.5倍モル用いる。このエステル化反応は、通
常反応に不活性な溶媒中で行なわれる。かかる溶
媒としては、例えばＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミ
ド（以下DMFと略記）、Ｎ，Ｎ―ジメチルアセト
アミド（以下DMACと略記）、ヘキサメチルホス
ホロトリアミド（以下HMPAと略記）等のアミ
ド類、例えばジクロルメタン、クロロホルム等の
ハロゲン化炭化水素類、例えばジメチルスルホキ
シド（以下DMSOと略記）、スルホラン等のスル
ホキシド類、例えばジオキサン、テトラヒドロフ
ラン（以下THFと略記）等のエーテル類、例え
ばアセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、
例えばアセトニトリル等のニトリル類、液化無水
亜硫酸などが用いられる。このうち特に好ましい
溶媒は、DMF、DMAC、HMPA、アセトン、
アセトニトリル、液化無水亜硫酸等である。この
エステル化反応は、一般には−20〜20℃の温度で
実施され、触媒はなくてもよいが、例えば18―ク
ラウン―６等の相間移動触媒などの触媒を用いて
もよい。液化無水亜硫酸を溶媒として使用する場
合は、この溶媒の沸点（−10℃）近くすなわち−
10〜−20℃で実施するのが好ましい。この反応に
要する時間は、反応剤、溶媒の種類等によつて変
動するが、一般に10分から６時間程度である。 さらに、化合物〔〕または酸付加塩は、例え
ば一般式 〔式中、Ａはアミノ基または２―（２―アミノチ
アゾール―４―イル）アセチルアミノ基以外のア
シルアミノ基を示す〕で表わされる化合物と化合
物〔〕とを上記のエステル化反応と同様の方法
で反応させ、Ａがアシルアミノ基の場合にはさら
に得られるエステル体を五塩化リンついでアルコ
ール（例えば、メタノール、エタノール、プロパ
ノール、イソプロパノール、ｎ―ブタノール等）
（例えばジヤーナル・オブ・メデイシナル・ケミ
ストリー（Journal of Medicinal Chemistry）
第18巻992頁（1975年）、西ドイツ公開特許出願第
2460331号および西ドイツ公開特許出願2460332号
参照）とを反応させることにより得られる一般式 〔式中記号は前記と同意義〕で表わされる化合物
を式 で表わされる化合物即ち２―（２―アミノチアゾ
ール―４―イル）酢酸によりアシル化を行うこと
により製造できる。 上記一般式〔〕において、Ａがアシルアミノ
基の場合、このアシル基としては、セフアロスポ
リン化合物の分野で自体公知のものをいずれも用
いることができる。好ましいアシルアミノ基とし
ては、例えば、アセチルアミノ、ベンゾイルアミ
ノ、フエニルアセチルアミノ、チエニルアセチル
アミノ、フエニルオキシアセチルアミノ、５―ア
ミノ―５―カルボキシバレリルアミド基（アミノ
基は例えばフタロイル等で保護されていてもよ
い）などが用いられる。Ａがアミノ基あるいはア
ミノ基置換アシルアミノ基の場合、このアミノ基
は反応に際し保護されているのが好ましく、この
アミノ基の保護基としては、自体公知のアミノ基
の保護基、例えばｔ一ブトキシカルボニル、カル
ボキシベンジルオキシ、２―ヒドロキシ―１―ナ
フトカルボニル、トリクロロエトキシカルボニ
ル、２―エトキシトカルボニル―１―メチルビニ
ルおよび２―メトキシカルボニル―１―メチルビ
ニル基などが用いられる。 化合物〔〕（Ａがアシルアミノ基の場合）と
化合物〔〕とを反応させて得られるエステル化
合物の脱アシル化反応は自体公知の方法により行
われ通常原料のエステル化合物１モルに対し五塩
化リンを約２〜５倍モル、アルコール約10〜40倍
モル用いる。反応は通常例えばジクロロメタン、
クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類等の不
活性溶媒中で行なわれる。又反応促進のために、
例えばトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ一ジ
メチルアニリンなどの三級アミンを加えてもよ
い。反応温度は約−40〜−20℃の範囲で行なわれ
る。反応時間は１時間程度で十分である。 このようにして得られる化合物〔〕を化合物
〔〕と反応させて化合物〔〕またはその酸付
加塩を製造する際、化合物〔〕のアミノ基は、
保護されているのが好ましく、この保護基は、化
合物〔〕のアミノ基の保護基と同様のものが用
いられる。本反応において化合物〔〕はその反
応性誘導体として用いてもよく、例えば対応する
酸ハライド、酸無水物、混合酸無水物、活性アミ
ド、活性化エステル等の反応活性誘導体としてア
シル化反応に供される。このうち好ましくは混合
酸無水物、活性化エステルなどである。活性化エ
ステルとしては、たとえばｐ―ニトロフエニルエ
ステル、２，４―ジニトロフエニルエステル、ペ
ンタクロルフエニルエステル、Ｎ―ヒドロキシフ
タルイミドエステルなどが用いられる。混合酸無
水物としては、炭酸モノメチルエステル、炭酸モ
ノイソブチルエステルなどの炭酸モノエステルと
の混合酸無水物やピバリン酸やトリクロル酢酸な
どのハロゲン置換されていてもよい低級（炭素数
２〜５）アルカン酸との混合酸無水物が用いられ
る。 化合物〔〕を遊離酸または塩の状態で使用す
る場合適当な縮合剤を用いる。適当な縮合剤とし
ては、たとえば、Ｎ，N′―ジシクロヘキシルカ
ルボジイミドのようなＮ，Ｎ―ジ置換カルボジイ
ミド類、Ｎ，N′―カルボニルイミダゾール、Ｎ，
N′―チオニルジイミダゾールのようなアゾライ
ド化合物、Ｎ―エトキシカルボニル―２―エトキ
シ―１，２―ジヒドロキノリン、オキシ塩化リ
ン、アルコキシアセチレン（例えば、エトキシア
セチレン等）などの脱水剤などが用いられる。こ
れらの縮合剤を用いた場合、反応はカルボン酸の
反応性誘導体を経て進行すると考えられる。 本反応は通常溶媒中で円滑に実施し得る。溶媒
としては、水、アセトン、ジイソブチルケトン、
THF、酢酸エチル、ジオキサン、アセトニトリ
ル、クロロホルム、ジクロルメタン、ジクロロエ
チレン、ピリジン、ジメチルアニリン、DMF、
DMAC、DMSOなど本発明の反応を阻害しない
限り一般の溶媒またはそれらの混合物が用いられ
る。反応温度はとくに限定されないが通常冷却な
いし室温で行なわれる。反応が脱酸的に進行する
場合には、必要に応じ塩基を共存させる。この際
用いられる塩基としては、脂肪酸、芳香族または
複素環式窒素塩基あるいは炭酸または重炭酸アル
カリ金属塩、たとえばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ
―ジメチルアニリン、Ｎ―エチルモルホリン、ピ
リジン、コリジン、２，６−ルチジン、炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸
水素ナトリウムなどが繁用される。アシル化反応
が脱水反応を主体とする場合には、溶媒から水を
排除するのが好ましい。また場合によつては窒素
のような不活性ガスの中で湿気をさけて操作する
こともある。反応生成物が保護基を有する場合
は、自体公知の方法によつて保護基を除去する。 さらに、化合物〔〕またはその酸付加塩は化
合物〔〕とジケテンにハロゲン（例えば塩素、
臭素、ヨウ素）を等モル量反応させて得られる４
―ハロゲノ―３―オキソブチリルハロゲニドと反
応させて得られる一般式 〔式中、ｍ，ｎは前記と同意義、Ｙはハロゲン原
子（例えば、塩素、臭素、ヨウ素原子）を示す〕
で表わされる化合物〔〕を得、ついでこれにチ
オ尿素を反応させることにより製造することがで
きる。化合物〔〕とチオ尿素との反応において
チオ尿素はそのまま用いるのがよいが、チオ尿素
のリチウム、ナトリウムまたはカリウムなどのア
ルカリ金属との塩またはアンモニウム塩として反
応に供してもよい。反応は通常溶媒中で両者の等
モル量を混合することによつて実施されるが、必
要に応じ１ないし２当量の塩基の存在下で実施し
てもよい。このように反応に適した溶媒として
は、例えば、水、メタノール、エタノール、アセ
トン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホル
ム、塩化エチレン、THF、酢酸エチル、DMF，
DMAC，DMSOなどが用いられる。このうち親
水性の溶媒は水と混合して使用することもでき
る。用いられる塩基としては、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属、炭
酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金
属、炭酸水素ナトリウム等の炭酸水素アルカリ金
属、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ピリ
ジン等の有機３級アミン等の塩基が用いられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常冷却下で
行なうのがよい。反応は一般に速やかに進行し10
分以内で完結するのが普通であるが、場合によつ
ては30分以上要することもある。化合物〔〕は
上記の方法またはその他の自体公知の方法によつ
て容易に製造できる。 これらの反応において、目的化合物〔〕また
はその酸付加塩に△2―異性体が混入している場
合には、必要に応じ自体公知の方法、たとえばジ
ヤーナル・オブ・メデイシナル・ケミストリー
（Journal of Medicinal Chemistry）第18巻986
頁（1975年）に記載の方法により△3―異性化さ
せるか、又は対応するＳ―オキシド体に誘導する
ことにより△3―異性体に戻し、次に還元するこ
とにより化合物〔〕またはその塩にすることが
できる。 生成する化合物〔〕が遊離型で得られる場
合、これを例えばジクロロメタン、クロロホルム
等の不活性溶媒中に溶解し、これに化合物〔〕
に対し１〜10倍モル程度の酸を作用させることに
より目的とする化合物〔〕の酸付加塩とするこ
とができる。化合物〔〕またはその酸付加塩が
ラセミ体で得られる場合、自体公知の手段により
光学分割を行い光学活性体（Ｄ―異性体、Ｌ―異
性体）として単離することができる。このように
して得られる化合物〔〕またはその酸付加塩は
自体公知の手段、例えば、溶媒抽出、液性変換、
転溶、晶出、再結晶、クロマトグラフイーなどに
より単離精製することができる。 原料化合物〔〕は自体公知の手段により製造
される。さらに化合物〔〕は、例えば次の図式
に示される方法によつて製造することができる。 上記式中、ｍ，ｎは前記と同意義を示す。 一般式〔〕において例えばＸがヨードを示す
化合物即ちヨードエチルアシラートは、酸塩化物
〔〕とパラアルデヒドまたはアセトアルデヒド
とをルイス酸の存在下に反応させ、得られるクロ
ロエチルアシラートをヨウ化ナトリウムと反応さ
せることにより製造される。反応の第１段階は無
水塩化亜鉛、塩化アルミニウム、塩化スズ等のル
イス酸触媒の存在下で行なわれる。この反応は約
−40〜30℃、好ましくは約−40〜０℃に冷却する
か又は約30〜140℃、好ましくは約90〜140℃に加
熱することにより進行する。反応時間は反応温度
によつて異なるが、冷却下では１〜３時間程度、
加熱下では１〜６時間程度が適当である。反応は
溶媒が少なくても十分進行する。 この第１段階の反応終了後、反応液を蒸留、カ
ラム処理などを行うことによりクロロエチルアシ
ラートが得られる。これをヨウ化ナトリウムと反
応させることによりヨードエチルアシラートが得
られる（第２段階の反応）。この第２段階の反応
はアセトン、アセトニトリル、DMF，DMSO等
の汎用溶媒の存在下に行なわれる。反応温度は室
度あるいは約40〜50℃にまで加温する程度で良
い。反応時間は15分〜６時間程度、好ましくは15
分ないし２時間程度である。 反応生成物はそれ自体公知の手段、たとえば溶
媒抽出、液性変換、蒸留、減圧蒸留、転溶、クロ
マトグラフイーなどによつて単離精製することが
できる。 以下参考例、実施例、実験例をあげて本発明を
さらに詳細に説明するがこれらによつて本発明が
何ら限定されるものではない。 なお、参考例、実施例等で用いる記号は次のよ
うな意義を有する。 ｓ ：シングレツト ｂ―ｓ：幅広いシングレツト ｄ ：ダブレツト d.d：ダブルダブレツト ｔ ：トリプレツト ｑ ：クアルテツト ABq：AB型のクアルテツト ｍ ：マルチプレツト bq：沸点 参考例 １ １―ヨードエチル シクロプロパンカルボキシ
ラート ａ） シクロプロパンカルボニルクロリド25ｇに
触媒量の無水塩化亜鉛を加えて−20℃に冷却す
る。撹拌下15mlのアセトアルデヒドを滴下し、
その温度で１時間撹拌する。次いで反応液をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイーに付し、石
油エーテルで溶出する。溶出液を集め減圧下溶
媒留去後、減圧蒸留すると１―クロロエチルシ
クロプロピルカルボキシラート22ｇが無色油状
物として得られる。 bp81―82℃／35―37mmHg IR（液膜）cm-1：1760，1750，670 NMR（CDCl3）δ：0.8―1.2（ｍ，4H），1.4―
1.9（ｍ，1H），1.79（ｄ，Ｊ＝６Hz，3H），
6.56（ｑ，Ｊ＝６Hz，1H） 元素分析値 C6H9O2Clとして 計算値 C48.50；H6.10（％） 実測値 C48.25；H6.27（％） ｂ） アセトニトリル100mlを40℃に加温し、こ
れにヨウ化ナトリウム16ｇを加えて溶解させた
溶液に上記で得られる１―クロロエチルシクロ
プロパンカルボキシラート８ｇを加え、15分間
撹拌する。不溶物を去し、得られる液を減
圧濃縮する。残留物に石油エーテルと５％チオ
硫酸ナトリウム水溶液の混液を加え、石油エー
テル層を分離する。有機層を５％チオ硫酸ナト
リウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥する。減圧下溶媒を留去すると標記化合
物5.3ｇが得られる。 IR（液膜）cm-1：1755，1750 参考例1a）と同様にして得られる化合物及びそ
の物理化学的定数を以下に示す。 １―クロロエチル シクロブタンカルボキシラ
ート bp90―92℃／40―42mmHg IR（液膜）cm-1：1770，1755，670 NMR（CDCl3）δ：1.75（ｄ，Ｊ＝６Hz，3H），
1.7―2.6（ｍ，6H），2.9―3.4（ｍ，1H），6.54
（ｑ，Ｊ＝６Hz，1H） 元素分析値 C7H11O2Clとして 計算値 C51.70；H6.82（％） 実測値 C51.59；H6.74（％） １―クロロエチル シクロペンタンカルボキシ
ラート bp70―72℃／４―５mmHg IR（液膜）cm-1：1760，1740，670 １―クロロエチル シクロペンチルアセタート bp64―65℃／３―４mmHg IR（液膜）cm-1：1765，1755，670 NMR（CDCl3）δ：1.0―2.1（ｍ，9H），1.77（ｄ，
Ｊ＝６Hz，3H），2.2―2.5（ｍ，2H），6.55（ｑ，
Ｊ＝６Hz，1H） 元素分析値 C9H15O2Clとして 計算値 C56.69；H7.93（％） 実測値 C57.26；H7.95（％） １―クロロエチル シクロヘキサンカルボキシ
ラート bq70―72℃／４mmHg IR（液膜）cm-1：1765，1750，670 NMR（CDCl3）δ：0.8―2.15（ｍ，10H），1.77
（ｄ，Ｊ＝６Hz，3H），2.15―2.60（ｍ，1H），
6.55（ｑ，Ｊ＝６Hz，1H） 元素分析値 C9H15O2Clとして 計算値 C56.69；H7.93（％） 実測値 C56.93；H7.92（％） １―クロロエチル シクロヘキシルアセタート bp77―79℃／４mmHg IR（液膜）cm-1：1765，1755，670 NMR（CDCl3）δ：0.8―2.2（ｍ，11H），1.78
（ｄ，ｊ＝６Hz，3H），2.2―2.5（ｍ，2H），
6.54（ｑ，Ｊ＝６Hz，1H） 元素分析値 C10H17O2Clとして 計算値 C58.68；H8.37（％） 実測値 C58.43；H8.12（％） 参考例1b）と同様にして得られる化合物及び
その物理化学定数を以下に示す。 １―ヨードエチル シクロブタンカルボキシラ
ート IR（液膜）cm-1：1765，1755 １―ヨードエチル シクロペンタンカルボキシ
ラート IR（液膜）cm-1：1760，1740 １―ヨードエチル シクロペンチルアセタート IR（液膜）cm-1：1760，1750 １―ヨードエチル シクロヘキサンカルボキ
シラート IR（液膜）cm-1：1760，1750 １一ヨードエチル シクロヘキシルアセタート IR（液膜）cm-1：1760，1755 実施例 １ １一（シクロヘキシルアセトキシ）エチル
7β―〔２―（２一アミノチアゾール―４―イ
ル）アセトアミド〕―３―〔〔〔１―（２―ジメ
チルアミノエチル）―1H―テトラゾール―５
―イル〕チオ〕メチル〕―セフ―３―エム―４
―カルボキシラート（化合物番号１） 7β―〔２―（２―アミノチアゾール―４―イ
ル）アセトアミド〕―３―〔〔〔１一（２一ジメチ
ルアミノエチル）一1H一テトラゾール一５一イ
ル〕チオ〕メチル〕―セフ―３―エム―４―カル
ボン酸ナトリウム塩5.22ｇをジメチルホルムアミ
ド50mlに溶解し、−５℃に冷却する。撹拌下１―
ヨードエチルシクロヘキシルアセタート10ｇを一
気に加え、５分間撹拌を続ける。反応液を酢酸エ
チル300mlと氷水300mlの混液に注ぎ、有機層を分
離する。水層を酢酸エチル200mlで抽出し、有機
層を合わせ氷水300mlで３回、飽和食塩水300mlで
１回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。
減圧下溶媒を留去し、得られる残渣にイソプロピ
ルエーテルを加える。生じる粉末を取し、アセ
トン―イソプロピルエーテルより再結晶すると無
色結晶の標記化合物3.9ｇが得られる。 IR（KBr）cm-1：1775，1750，1730，1670 NMR（d6一DMSO）δ：1.02（ｄ，Ｊ＝６Hz，
2H），0.77―1.93（ｍ，11H），1.47と1.50（２個
のｄ，Ｊ＝６Hz，3H），2.22（ｓ，6H），2.75
（ｔ，Ｊ＝６Hz，2H），3.37（ｓ，2H），3.57と
3.83（ABq，Ｊ＝18Hz，2H），4.01と4.16（ABq，
Ｊ＝13.5Hz，2H），4.40（ｔ，Ｊ＝６Hz，2H），
5.05（ｄ，Ｊ＝4.5Hz，1H），5.56〜5.95（ｍ，
1H），6.23（ｓ，1H），6.82（ｓ，2H），6.66一
7.12（ｍ，Ｊ＝６Hz，1H）と8.85（ｄ，Ｊ＝９
Hz，1H） 元素分析値 C28H39N，O6S3・1/2H2Oとして 計算値 C47.83；H5.75；N17.96（％） 実測値 C48.19；H5.70；N17.44（％） 実施例１と同様にして得られる化合物及びその
物理化学定数を以下に記載する。 １―（シクロヘキサンカルボニルオキシ）エチ
ル 7β―〔２―（２―アミノチアゾ―ル―４
―イル）アセトアミド〕―３―〔〔〔１―（２―
ジメチルアミノエチル）―1H―テトラゾール
―５―イル〕チオ〕メチル〕―セフ―３―エム
―４―カルボキシラート（化合物番号３） IR（KBr）cm-1：1775，1740，1638 NMR（d6一DMSO）δ：1.43と1.47（２個のｄ，
Ｊ＝６Hz，3H），0.93〜2.0（ｍ，10H），2.20〜
2.42（ｍ，1H），2.17（ｓ，6H），2.67（ｔ，Ｊ＝
６Hz，2H），3.37（ｓ，2H），3.57と3.82（ABq，
Ｊ＝18Hz），3.99と4.17（ABq，Ｊ＝13.5Hz），
4.36（ｔ，Ｊ＝６Hz，2H），5.07（ｄ，Ｊ＝4.5
Hz，1H），5.69（d.d，Ｊ＝4.5Hzと8.7Hz，1H），
6.21（ｓ，1H），6.81（ｓ，2H），6.93〜7.12（ｍ，
1H）と8.84（ｄ，Ｊ＝8.7Hz，1H） 元素分析値 C27H37N9O6S3として 計算値 C47.70；H5.49；N18.54（％） 実測値 C47.39；H5.42；N18.13（％） １―（シクロペンチルアセトキシ）エチル
7β―〔２―（２―アミノチアゾール―４―イ
ル）アセトアミド〕―３―〔〔〔１―（２―ジメ
チルアミノエチル）―1H―テトラゾール―５
―イル〕チオ〕メチル〕―セフ―３―エム―４
―カルボキシラ―ト（化合物番号５） IR（KBr）cm-1：1774，1750，1635 NMR（d6一DMSO）δ：1.47と1.55（２個のｄ，
Ｊ＝６Hz，2H），0.90―2.0（ｍ，9H），2.19
（ｓ，6H），2.27と2.34（２個のｄ，Ｊ＝６Hz，
1H），2.70（ｔ，Ｊ＝６Hz，2H），3.33（ｓ，
2H），3.53と3.83（ABq，Ｊ＝18Hz，2H），4.03
と4.13（ABq，Ｊ＝13.5Hz，2H），4.38（ｔ，Ｊ
＝６Hz，2H），5.08（ｄ，Ｊ＝4.5Hz，1H），
5.62（d.d，Ｊ＝4.5Hzと９Hz，1H），6.27（ｓ，
1H），6.82（ｓ，2H），6.63〜7.13（ｍ，1H）と
8.87（ｄ，Ｊ＝９Hz，1H） 元素分析値 C27H37N9O6S3として 計算値 C47.70；H5.49；N18.54（％） 実測値 C47.79；H5.52；N18.54（％） １―（シクロペンタンカルボニルオキシ）エチル
7β―〔２―（２―アミノチアゾール―４―イ
ル）アセトアミド〕―３―〔〔〔１―（２―ジメチ
ルアミノエチル）―1H―テトラゾール―５―イ
ル〕チオ〕メチル〕―セフ―３―エム―４―カル
ボキシラート（化合物番号７） IR（KBr）cm-1：1775，1740，1638 NMR（d6―DMSO）δ：1.47と1.55（２個のｄ，
Ｊ＝６Hz，3H），1.03〜2.03（ｍ，9H），2.23
（ｓ，6H），2.76（ｔ，Ｊ＝６Hz，2H），3.37
（ｓ，2H），3.57と3.83（ABq，Ｊ＝21Hz，1H），
4.05と4.13（ABq，Ｊ＝13.5Hz，1H），4.40（ｔ，
Ｊ＝６Hz，2H），5.05（ｄ，Ｊ＝4.5Hz，1H），
5.75（d.d，Ｊ＝4.5Hzと９Hz，1H），6.24（ｓ，
1H），6.81（ｓ，2H），6.66一7.16（ｍ，1H）と
8.72（ｄ，Ｊ＝９Hz，1H） 元素分析値 C26H35N9O6S3として 計算値 C46.90；H5.31；N18.94（％） 実測値 C46.96；H5.04；N18.77（％） １―（シクロブタンカルボニルオキシ）エチル
7β―〔２―（２―アミノチアゾール―４―イ
ル）アセトアミド〕―３―〔〔〔１―（２―ジメ
チルアミノエチル）―1H―テトラゾール―５
―イル〕チオ〕メチル〕―セフ―３―エム―４
―カルボキシラート（化合物番号９） IR（KBr）cm-1：1775，1740，1640 NMR（d6一DMSO）δ：1.48と1.52（２個のｄ，
Ｊ＝６Hz，3H），2.26（ｓ，6H），1.62―2.40
（ｍ，6H），2.70（ｔ，Ｊ＝６Hz，2H），2.93〜
3.27（ｍ，1H），3.35（ｓ，2H），3.63と3.83
（ABq，Ｊ＝18Hz，2H），4.07と4.15（ABq，Ｊ
＝13.5Hz，2H），4.38（ｔ，Ｊ＝６Hz，2H），
5.06（ｄ，Ｊ＝4.5Hz，1H），5.71（d.d，Ｊ＝4.5
Hzと９Hz，1H），6.25（ｓ，1H），6.84（ｓ，
2H），6.70〜7.12（ｍ，1H）と8.65（ｄ，Ｊ＝９
Hz，1H） 元素分析値 C25H33N9O6S3として 計算値 C46.07；H5.11；N19.37（％） 実測値 C46.21；H4.92；N19.15（％） １―（シクロプロパンカルボニルオキシ）エチ
ル 7β―〔２―（２―アミノチアゾール―４
―イル）アセトアミド〕―３―〔〔〔１―（２―
ジメチルアミノエチル）―1H―テトラゾール
―５―イル〕チオ〕メチル〕―セフ―３―エム
―４―カルボキシラート（化合物番号11） IR（KBr）cm-1：1780，1738，1670 NMR（d6―DMSO）δ：0.72―1.10（ｍ，4H），
1.47と1.49（２個のｄ，Ｊ＝６Hz，3H），1.43―
1.90（ｍ，1H），2.30（ｓ，6H），2.91（ｔ，Ｊ＝
６Hz，2H），3.37（ｓ，2H），3.63と3.86（ABq，
Ｊ＝18Hz，2H），3.98と4.12（ABq，Ｊ＝13.5
Hz，2H），4.36（ｔ，Ｊ＝６Hz，2H），5.07（ｄ，
Ｊ＝4.5Hz，1H），5.72（d.d，Ｊ＝4.5Hzと９Hz，
1H），6.24（ｓ，1H），6.63―7.07（ｍ，3H）と
8.86（ｄ，Ｊ＝９Hz，1H） 実施例 ２ １―（シクロヘキシルアセトキシ）エチル
7β―〔２―（２―アミノチアゾール―４―イ
ル）アセトアミド〕―３―〔〔〔１―（２―ジメ
チルアミノエチル）―1H―テトラゾール―５
―イル〕チオ〕メチル〕―セフ―３―エム―４
―カルボキシラート・２塩酸塩（化合物番号
２） 実施例１で得られる化合物番号１ 1.6ｇをジ
クロルメタン20mlに溶解し、氷冷下乾燥した
4.9N塩酸―エチルエーテル溶液２mlを加え、析
出する白色固型物を取する。無水エチルエーテ
ルで白色固型物を洗浄後、減圧乾燥すると無定型
の標記化合物1.55ｇが得られる。 IR（KBr）cm-1：1782，1750，1670 NMR（DCl―D2O）δ：1.55〜2.27（ｍ，14H），
2.44と2.47（２個のｄ，Ｊ＝５Hz，2H），3.28
（ｓ，6H），4.04（ｓ，2H），3.86〜4.30（ｍ，
4H），4.33〜4.87（ｍ，2H），5.63（ｄ，Ｊ＝4.5
Hz，1H），5.87（ｄ，Ｊ＝4.5Hz，1H），6.96
（ｓ，1H）と7.17（ｑ，Ｊ＝６Hz，1H） 元素分析値 C28H39N9O6S3・2HCl・H2Oとして 計算値 C42.85；H5.52；N16.06（％） 実測値 C42.87；H5.91；N15.69（％） 実施例２と同様にして得られる化合物及びその
物理化学定数を以下に記載する。 １―（シクロヘキサンカルボニルオキシ）エチ
ル 7β―〔２―（２―アミノチアゾール―４
―イル）アセトアミド〕―３―〔〔〔１―（２―
ジメチルアミノエチル）―1H―テトラゾール
―５―イル〕チオ〕メチル〕―セフ―３―エム
―４―カルボキシラート・２塩酸塩（化合物番
号４） IR（KBr）cm-1：1775，1740，1635 NMR（DCl―D2O）δ：1.73（ｄ，Ｊ＝６Hz，
3H），1.33〜2.70（ｍ，11H），3.28（s6H），4.02
（ｓ，2H），3.92―4.30（ｍ，4H），4.54（ｂ―
ｓ，2H），5.33（ｄ，Ｊ＝4.5Hz，1H），5.87
（ｄ，Ｊ＝4.5Hz，1H），6.93（ｓ，1H）と7.17
（ｑ，Ｊ＝６Hz，1H） 元素分析値 C27H37N9O6S3・2HCl・H2Oとして 計算値 C42.07；H5.36；N16.36（％） 実測値 C42.39；H5.77；N16.15（％） １―（シクロペンチルアセトキシ）エチル
7β―〔２―（２―アミノチアゾール―４―イ
ル）アセトアミド〕―３―〔〔〔１―（２―ジメ
チルアミノエチル）―1H―テトラゾール―５
―イル〕チオ〕メチル〕―セフ―３―エム―４
―カルボキシラート・２塩酸塩（化合物番号
６） IR（KBr）cm-1：1772，1750，1670 NMR（D2O）δ：1.53〜2.17（ｍ，12H），2.57
（ｄ，Ｊ＝６Hz，2H），3.28（ｓ，6H），4.01
（ｓ，2H），3.92〜4.23（ｍ，4H），4.55（ｂ一
ｓ，2H），5.14（ｔ，Ｊ＝６Hz，2H），5.39（ｄ，
Ｊ＝4.5Hz，2H），5.91（ｄ，Ｊ＝4.5Hz，1H），
6.83（ｓ，1H）と7.17（ｑ，Ｊ＝６Hz，1H） 元素分析値 C27H37N9O6S3・2HCl・H2Oとして 計算値 C42.85；H5.52；N16.06（％） 実測値 C42.87；H5.91；N15.69（％） １―（シクロペンタンカルボニルオキシ）エチ
ル 7β―〔２―（２―アミノチアゾール―４
―イル）アセトアミド〕―３―〔〔〔１―（２―
ジメチルアミノエチル）―1H―テトラゾール
―５―イル〕チオ〕メチル〕―セフ―３―エム
―４―カルボキシラート・２塩酸塩（化合物番
号８） IR（KBr）cm-1：1772，1752，1740，1670 NMR（D2O）δ：1.73（ｄ，Ｊ＝６Hz，3H），1.51
〜2.43（ｍ，9H），3.28（ｓ，6H），4.02（ｓ，
2H），3.92〜4.22（ｍ，4H），4.54（ｂ―ｓ，
2H），5.11（ｔ，Ｊ＝６Hz，2H），5.38（ｄ，Ｊ
＝4.5Hz），5.91（ｄ，Ｊ＝4.5Hz），6.95（ｓ，1H）
と7.16（ｑ，Ｊ＝６Hz，1H） 元素分析値 C26H35N9O6S3・2HCl・1.5H2Oと
して 計算値 C41.59；H5.43；N16.17（％） 実測値 C41.42；H5.43；N15.91（％） １―（シクロブタンカルボニルオキシ）エチル
7β―〔２―（２―アミノチアゾール―４―
イル）アセトアミド〕―３―〔〔〔１―（２―ジ
メチルアミノエチル）―1H―テトラゾール―
５―イル〕チオ〕メチル〕―セフ―３―エム―
４―カルボキシラート・２塩酸塩（化合物番号
10） IR（KBr）cm-1：1780，1740，1670 NMR（D2O）δ：1.73（ｄ，Ｊ＝６Hz，3H），1.88
〜2.67（ｍ，7H），3.33（ｓ，6H），4.02（ｓ，
2H），3.91〜4.22（ｍ，4H），4.53（ｂ―ｓ，
2H），5.16（ｔ，Ｊ＝６Hz，2H），5.39（ｄ，Ｊ
＝4.5Hz，1H），5.92（ｄ，Ｊ＝4.5Hz，1H），
6.94（ｓ，1H）と7.16（ｑ，Ｊ＝６Hz，1H） 元素分析値 C25H33N9O6S3・2HCl・1.5H2Oと
して 計算値 C40.20；H5.32；N16.31（％） 実測値 C39.95；H5.10；N16.77（％） １―（シクロプロパンカルボニルオキシ）エチ
ル 7β―〔２―（２―アミノチアゾール―４
―イル）アセトアミド〕―３―〔〔〔１―（２―
ジメチルアミノエチル）―1H―テトラゾール
―５―イル〕チオ〕メチル〕―セフ―３―エム
―４―カルボキシラート・２塩酸塩（化合物番
号12） IR（KBr）cm-1：1780，1738，1670 NMR（D2O）δ：1.13〜1.30（ｍ，4H），1.85（ｄ，
Ｊ＝６Hz，3H），1.89〜2.13（ｍ，1H），3.10
（ｓ，6H），4.03（ｓ，2H），3.94〜4.23（ｍ，
4H），4.54（ｂ―ｓ，2H），5.17（ｔ，Ｊ＝６Hz，
2H），5.41（ｄ，Ｊ＝5.7Hz，1H），5.94（ｄ，Ｊ
＝5.7Hz，1H），6.96（ｓ，1H）と7.18（ｑ，Ｊ
＝６Hz，1H） 元素分析値 C24H31N9O6S3・2HCl・2H2Oとし
て 計算値 C38.61；H4.99；N16.88（％） 実測値 C38.70；H4.79；N16.80（％） 実施例 ３ 実施例１で得られる化合物番号１ 334.4ｇ
（非エステル体として250ｇ）とハイドロキシプロ
ピルセルロース70.5ｇ、カルボキシメチルセルロ
ース70.5ｇを均一に混合する。この混合物を常法
に従い１カプセル当り237.7mg（非エステル体と
して125mg）充填する。 実施例 ４ 実施例２で得られる化合物番号２ 373.4ｇ
（非エステル体として250ｇ）とデンプン70ｇ、ハ
イドロキシプロピルセルロース６ｇを均一に混合
する。この混合物を常法に従い１錠当り224.7mg
（非エステル体として125mg）で打錠する。 実験例 実施例化合物（化合物番号２，４，６，８）及
び比較化合物として化合物〔〕のピバロイルオ
キシメチルエステル（化合物Ａと略記）をマウス
１匹に対しそれぞれ100mg／Kg（非エステル体即
ち化合物〔〕として）経口投与する。投与後、
0.25，0.5，1.0，2.0時間後のマウスの血漿中の化
合物〔〕の濃度をカツプ法（試験菌としてプロ
テウス・ミラビリス（P.mirabils）Eb313を使
用）により測定し、０―２時間の血中濃度曲線下
面積（AUC）を計算する。 対照として化合物〔〕をマウスに皮下投与し
上記と同様にしてAUC値を計算する。 生物学的利用率（bioavailability）は下式によ
り求められる。 生物学的利用率(%) ＝AUC（経口投与）／AUC（皮下投与）×100 結果を表１に示す。
【表】
＊ マウス４匹の平均値
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中、ｍは０または１、ｎは２ないし５の整数
を示す〕で表わされる化合物またはその酸付加
塩。
Priority Applications (9)
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|---|---|---|---|
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1985
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