JPS6038387A - セフアロスポリンエステル - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式 〔式中、Ｒ１はｎ−プロピル゛またはイソプロピルを、
Ｒ２はｎ−ブチル、イソブチル、ｎ−ペンチμまたは２
−エチルブチルを示す〕で表わされる化合物−またはそ
の塩に関する。

７β−（１−（２−アミノチアゾ−／Ｌ’−４−イル）
アセトアミド）−１−（（Ｃｉ−（２−ジメｆ／ｌ／ア
ミノエチ／ｌ／）−１Ｈ−テトラゾ−Ａ／−５−イル〕
チオ〕メチル〕セフー３−エム−４−カルボン酸（特公
昭５５−１２９１３に記載、一般名セフオチアム、以下
化合物ＣＩＩ）と略称する）はその経口投与による生体
内での吸収を向上させるためにその４位力ρボキシμ基
をピパロイルオキタメチルエステル、あるいは他の直鎖
もしくは分校状アルキルまたはアルコキシカルボニルオ
キシ置換アルキルエステル等にすることが提案されてい
るが、体内への吸収性、安定性醇の点で、さらに改善が
望まれる。

本発明者等は化合物ＣＩＩ　）の種々のエステル誘導体
について種々検討したところ、α−（直鎖もしくは分校
状の度素数４から６のアμキル゛カルボ二μオキシ）置
換ブチルエステルのうち上記化合物〔■〕（以下エステ
ル体と称するとともある）が、消化管からの吸収もよく
、かつ吸収彼達やかに生体内で化合物ＣＩＩ）を生成し
、化合物〔■〕の高い血中濃度が得られ、グフム陽性菌
、グラム陰性醒さらにそれらの耐性菌のいずれにも抗菌
力を有する経口投与可能な広範囲抗生物質として有用で
あること、並びに本化合物〔Ｉ〕の塩がエステルの水溶
性を増大させ体内への吸収率を良くすると同時に、化合
物ＣＩ）をより安定にし、さらに単離操作及び製剤化を
容易にする仁とを見い出し本発明を完成した。

本発明の化合物ＣＩ）において、Ｒ１で示されるｎ−プ
ロピ／Ｌ’またはイソプロピルのうち、好ましくはイソ
プロピμである。Ｒ２で示されるｎ　−ブチル、イソブ
チル、ｎ−ベンチ／Ｉ／ｉたは２−エチルブチ〜のうち
、好ましくはｎ−ブチルまたはイソブチル、最も好まし
くはイソブチμである。

化合物〔工〕は、それ自体塩基性のため、酸との塩とす
ることができる。通常、化合物〔Ｉ″）１モルに対して
酸１または２モルの酸付加塩を形成する。その酸付加塩
の酸として用いられる好ましい酸としては、例えば塩酸
、硫酸、リン酸などの無機酸、例えばマレイン酸、ｃｉ
Ｆ：酸、クエン酸、コハク酸。酒石酸、リンゴ酸、マロ
ン酸、フマル酸、安息香酸、マン５′／Ｉ／酸、アヌコ
ρビン酸、メタンスルホン酸等の有機酸等ベニンジンあ
るいはセファロスポリンの分野で医薬的に許容しうる塩
を形成する酸として知られている酸が用いられる。

化合物ＣＩ）の塩として好ましいものを示せば、モノ塩
酸塩、ジ填鹸塩である。最も好ましくはジ塩酸塩である
。

化合物ＣＩ）またはその樵におけるアミノチアソＮｌ＆
ハ、その互変異性体であるイミノチアゾリン基として存
在することもある。化合物〔Ｉ〕またはその塩には、セ
ファロ骨格の４位の力μホキシル基のエステル部分に不
斉炭素が存在しているため、これに基づく二種の光学活
性体（Ｄ−異性体、Ｌ−異性体）が存在する。従って化
合物〔Ｉ〕またはその塩は、通常ラセミ休でよいがＤ３
− 一異骨体またはＬ−異性体等の光学活性体やこれらの光
学活性体の適宜の割合の混合物を用いることができる。

化合物ＣＩ）またはその墳は、消化管からの吸収がよく
、吸収彼達やかに生体内酵素（Ｃよシ４位力ρポキル基
のエステル部分が加水分解されて化合物（ＩＩ）に変換
される。

この化合物（ＩＩ）は、アンチマイクロバイアμ・エー
ジェント・アンド・ケモテラピー（Ａｎｔｌ−ｍｉｃｒ
ｏｂｉａｌ　Ａｇｅｎｔ　ａｎｄ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ
ａｐｙ　）第１４巻５５７−５６８頁（１９７８年）に
記載されているように優れた抗菌活性を有している。

即ち化合物（ＩＩ）は、ダラム陽性菌たとえばスタフィ
ロコッカス・アウレウス（５ｔａｐｈｙｌｏｏｏ　−ｃ
ｏｕｓ　ａｕｒｅｕａ　）　、グラム陰性間たとえばエ
シェリヒア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ　ｏｏｌｉ
　）、クレープジーラ・ニューモニアエ（Ｋｌａｂａｉ
ｅｌｌａ　ｐｎｅｕｍｏ−ｎｉａｅ　）、プロテウス・
プμガリス（Ｐｒｏｔｅｕｓｖｕｌｇａｒｉａ　）　、
プロテウス・ミラビリス（Ｐｒｏ−ｔｅｕａ　ｍｉｒａ
ｂｉｌｉｇ　）、プロテウｙ、−モｔｖガニイ（Ｐｒｏ
ｔｅｕａ　ｍｏｒｇａｎｉｉ　）などの菌にすぐれた抗
菌４− 活性を示す。

化合物ＣＩ）またはその塩は経口投与により、体内で生
じた化合物Ｃｌ０）の高い血中濃度が得られるので、人
および唾乳動物のこれら細菌による感染症の治療、例え
ば細Ｉ！ｉｉｆ起炎性、呼吸器感染症および尿路感染症
の治療に有効である。

化合物〔Ｉ〕またはその塩は、毒性が低く　ＣＵ）ｍ３
ｇ以上／勿、マウス（経口））、経口投与が可能であり
、自体公知の薬学的に許容される賦形剤（例えば、デン
プン、乳糖１次酸力／Ｌ／Ｖウム、リン酸カルシウム等
）、結合剤（例えば、デンプン、アラビアゴふ、カルボ
キシメチルセルロース。

ヒドロキＶゾロピｐセμロース、結晶セルロース等）、
滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、りμり等
）、崩壊剤（例えば、力μボキＶメチμ力ｌｖＶウム、
タルク等）と混合して、常法によジカデ七μ剤、散剤、
細粒剤、顆粒剤、錠剤とすることができる。又化合物Ｃ
Ｉ）またはその塩に対して約１〜５借上μの固体有機酸
（例えばりエン歳、リンゴ酸、酒石酸、コハク酸、アス
コ〜ビン酸、マンデル酸等）を配合し、常法によυ顆粒
を製造することができる。この顆粒は公知方法によシカ
ブ七ル剤１錠剤等にすることができる。

投与益は成人１人に対して化合物ＣＩ）またはその塩を
１日量α３〜５ｇ、より好ましくは０．５〜３ｇを３〜
４回に分けて与えることができる。

化合物ＣＩ）またはその塩は、自体公知の方法（例えば
、特開昭５１−５６４８７　、特開昭５３−２１１９２
．特開昭５７−７７６９０等に記載の方法）で製造する
ことができる。さらに詳しくは、化合物〔工〕またはそ
の塩は、例えば、化合物（ＩＴ）またはその塩を一般式 〔式中、Ｘはハロゲン原子、Ｒ１，Ｒ２は前記と同意義
を示す〕で表わされる化合物によりエステル化すること
によシ製造される。

上記一般式（］Ｉ［）において、Ｘで示されるハロゲン
原子としては、例えば塩素、臭素、ヨウ素等が用いられ
る。このうち、Ｘがヨウ素を示す化合物ＣＩＩ［）を用
いるエステル化が好ましい。

化合物ＣＩＩ［）は、不斉炭素原子を有しているので自
体公知の手段により光学分割を行ない、Ｄ−異性体或は
Ｌ−異性体、あるいはこれらの混合物として反応に供す
ることができる。原料化合物〔■〕は、例えば塩酸、硫
酸、硝酸などの無機酸、例エバシュウ酸、ｐ−）／Ｌ’
エンスルホン酸等の有機酸などの酸付加塩、あるいは例
えばナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、例えばカ
ルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属、例えば
トリエチルアミン、トリメチルアミン、ピリジン。

コリジン、／Ｌ／チジン等の有機アミン等の塩基との塩
として反応に供してもよい。

このエステル化反応において、原料化合物（Ｉ［）は化
合物ＣＩＩ）またはその塩に対して約１〜２倍七μ用い
る。このエステル化反応は、通常反応に不活性な溶媒中
で行なわれる。適当な溶媒としては、例えば！（、Ｎ−
ジメチルホルムアミド（以下ＤＭ１ｉ″ト略記）、Ｎ、
ｌｉ−ジメチルアセトアミド（以下ＤＭＡＣと略記）、
ヘキサメチルホスホロトリアミド（以下）ｆＭＰＡと略
記）等のアミド類、例えばジクロルメタン、クロロホル
ム等のハロゲン化灰化水素類、例えばジメチルスルホキ
シド（以下ＤＭＳＯと略記）、スＡ７ホラン等のスルホ
キシドＬ例えばジオキサン、テトラヒドロフラン（以下
ＴＨＴと略記）等のエーテル類、例えばアセトン、メチ
μエチμケトン等のケトン類、例えばアセトニトリル等
のニトリル類、液化無水亜硫酸などが用いられる。この
うち特に好ましい溶媒は、ＤＭＦ　、ＤＭＡＣ、ＨＭＰ
Ａ　、アセトン。

アセ）二）！ＪＡ’、液化無水亜硫酸等である。このエ
ステル化反応は、一般には約−２０から２０ｔ３の温度
で実施され、触媒はなくてもよいが、例えば１８−クラ
ウン−６専の相聞移動触媒などの触媒を用いてもよい。

液化無水亜硫酸を溶媒として使用する場合は、この溶媒
の沸点（−１（１）近くすなわち約−１０から一２０Ｃ
で実施するのが好ましい。この反応に要する時間は、反
応剤、溶媒の種類等によって変動するが、一般ＶｃＩＤ
分から６時間程度である。

さらに、化合物（Ｉ）ｔたはその塩は、例えば一般式 〔式中、Ａはアミノ基゛または２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イ／ｌ／）アセチルアミノ基以外のアＶＩＶ
アミノ基を示す〕で表わされる化合物と化合物（Ｕｔ）
とを上記のエステル化反応と同様の方法で反応させ、Ａ
がアＶ／ｌ／アミノ基の場合にはさらに得られるエステ
ル体を五塩化リンついでアルコ−／Ｉ／（例えば、メタ
ノ−／Ｌ’、エタノール、プロパノ−／ｌ／、イソプロ
パツール、ｎ−ブタノール等）（例えばジャーナル・オ
プ・メデイシナル・ケミストリー（ＪｏｕｒＩＭＬｌ　
ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）第１
８巻、９９２頁（１９７５年）、西ドイツ公開特許出願
第２４６０３３１号および西ドイツ公開特許出願２４６
０３３２号参照）とを反応させることによシ得られる一
般式 〔式中の記号は前記と同意義〕で表わされる化合物また
はその塩を式 で表わされる化合物、即ち２−（２−アミノチアゾ−Ｉ
Ｌ／−４−イ）ｖ）酢酸によジアジρ化反応を行うこと
によ１製造できる。

上記一般式（ＩＶ）において、ＡがアＶｆｉ／アミノ基
の場合、このアＶ／Ｌ／基としては、セファロスポリン
化合物の分野で自体公知のものをいずれも用いることが
で色る。好ましいアシルアミノ基としてハ、例えば、ア
セチルアミノ、ペンシイルアミノ、フェニルアセチルア
ミノ、チェニルアセチルアミノ、フエ二μオキシアセチ
μアミノ、５−アミノ−５−カルボキンバレリルアミド
基（アミノ基は例えばフタロイ／Ｉ／等で保護されてい
てもよい）などが用いられる。Ａがアミノ基あるいはア
ミノ基置換アシルアミノ基の場合、とのアミノ基は反応
に際し保護されているのが好ましく、このアミ７基の保
護基としては、自体公知のアミノ基の保護！、例えばｔ
−プトキシカルボニ／ｌ／、カルボキシベンジルオキシ
、２−ヒドロキシ−１−ナフトカルボニル、トリクロロ
エトキシカルボニル。

２〜エトキシカμボニ／ｌ’−１−メチルビニルおよび
２−メトキシカルボニ１ｖ−１−メチルビニル基などが
用いられる。

化合物Ｃ’ＩＶ）（Ａがアシルアミノ基の場合）と化合
物〔１「〕とを反応させて得られるエステル化合物の脱
アシル化反応は自体公知の方法により行われ、通常原料
のエステル化合物１モルに対し五塩化リンを約２〜５倍
モル、アルコール約１０から４０倍モル用いる。反応は
通常例えばジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲ
ン化炭化水素類等の不活性溶媒中で行なわれる。又反応
促進のために、例えばトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ
１ｌ− １Ｎ−ジメチルアニリン力どの三級アミンを加えてもよ
い。反応温度は約−４０から−２（ｌの範囲で行なわれ
る。反応時間は１時間程度で十分である。このようにし
て得られる化合物〔Ｖ）またはその塩を化合物（ＶＤと
反応させて化合物ＣＩ）またはその塩を製造する際、化
合物〔■〕のアミノ基は、保護されているのが好ましく
、この保護基は、例えば化合物ＣＩＶ）のアミ７基の保
護基と同様のものが用いられる。本反応において化合物
ＣＶＩ）はその反応性誘導体として用いてもよく、例え
ば対応する酸パライト、酸無水物、混合酸無水物、活性
アミド、活性化エステル等の反応活性誘導体としてアシ
ル化反応に供される。このうち好ましくは混合酸無水物
、活性化エステ〃などである。活性化エステμとしては
、たとえばＰ−ニトロフエニμエステ／Ｉ’、２．４−
ジニトロフェニルエステル、ペンタクロ／Ｌ／フェニル
エステル、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドエステル、ビー
ルスマイヤー試薬もしくはこれと類似の試薬により形成
されるエステルなどが用いられる。混合酸無水物１２− としては、炭酸モノメチルエステル、炭酸モノイングチ
ルエステルなどの炭酸モノエステルとの混合Ｉｌ！ｆ！
２ＡＩ！（水物やピバリン酸やトリクロル酢酸などのハ
ロゲン置換されていてもよい訣累斂２から５の低級アル
カン酸との混合酸無水物が用いられる。

化合物（Ｗ）を遊＃酸または塩の状態で使用する場合適
当ｆｋａ合剤を用いる。適当な縮合剤としては、たとえ
ば、Ｎ　、　Ｎ’−ジシクロヘキＶｆｉ／カμポジイミ
ド等のＮ　、　Ｎ’−ジ置換力μポジイミド類、Ｎ　、
　Ｎ’−カルボニルイミダゾ−μ、　Ｎ　、　Ｎ’−チ
オニルジイミダゾール等のアゾライド化合物、Ｎ−エト
キＶカルボニμｍ２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノ
リン、オキシ塩化リン、アルコキシアセチレン（例えば
、エトキシアセチレン等）などの脱水剤などが用いられ
る。これらの縮合剤を用いた場合、反応はカルボン酸の
反応性誘導体を経て進行すると考えられる。

本反応は通常溶媒中で円滑に実施し得る。／＃謀として
は、水、アセトン、ジイソブチルケトン。

ＴＨＦ、酢酸エチル、ジオキサン、アセトニトリル、ク
ロロホルム、ジクロルメタン、ジクロルエチレン、ピリ
ジン、ジメチルアニリン、ＤＭＦ。

ＤＭＡＣ，ＤＭＳＯなど化合物ＣＩ）の生成反応を直置
しない限シ一般の溶［−１’たけそれらの混合物が用い
られる。反応温度はとくに限定されないが通常冷却ない
し室温で行なわれる。反応が脱酸的に進行する場合には
、必要に応じ塩基を共存させる。この際用いられる塩基
としては、脂肪族。

芳香族または複素環式窒素塩基あるいは炭酸または重度
酸アルカリ金屑塩、たとえばトリエチルアミン、Ｎ、Ｎ
−ジメチルアニリン、Ｎ−エチルモルホリン、ピリジン
、コリジン、２．６−／Ｌ’チジン、廣酸ナトリウム、
炭酸カリウム、Ｐｊ！酸水素カリウム、炭酸水素ナトリ
ウムなどが繁用される。

アＶ、１ｖ化反応が脱水反応を主体とする場合には、溶
媒から水を排除するのが好ましい。また場合によっては
窒素のような不活性ガスの中で湿気をさけて操作するこ
ともある。反応生成物が保護基を有する場合は、自体公
知の方法によって保護基を除去する。

さらに、化合物ＣＩ）またはその壕は化合物〔■〕とジ
ケテンにハロゲン（例えば塩素、臭素等）を等モｆｉ／
量反応させて得られる４−へロゲノー３−オキソプチル
ハロゲニドとを反応させて一般式 〔式中、Ｒ１，Ｒ２は前記と同意義、Ｙはハロゲン原子
を示す〕で表わされる化合物を得、ついでこれとチオ尿
素とを反応させることによシ製造することができる。

上記一般式〔■〕において、Ｙによって示されるハロゲ
ン原子としては例えば塩素）臭素等が用いられる。

化合物〔■〕とチオ尿素との反応においてチオ尿素はそ
のまま用いるのがよいが、チオ尿素はリチウム、ナトリ
ウムまたはカリウムなどのアルカリ金属との塩またはア
ンモニウム塩として反応に＝１５− 供してもよい。反応は通常溶媒中で両者の等モル量を混
合することによって実施されるが、必要に応じ１ないし
２当量の塩基の存在下で実施してもよい。反応に適した
溶媒としては、例えば、水。

メタノ−Ａ／、エタノール、アセトン、ジオキサン、ア
セトニトリル、クロロホμム、塩化エチレン、ＴＨＦ’
　、酢酸エチル、ＤＭＦ’、ＤＭＡＣ，ＤＭＳＯなどが
用いられる。このうち親水性の溶媒は水と混合して使用
することもできる。

用いられる塩基としては、たとえば水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属、トリエチルア
ミン、トリメチルアミン、ピリジン等の有機３級アミン
等の塩基が挙げられる。

反応温度は、特に限定されないが、通常冷却下で行なう
のがよい。反応は一般に速やかに進行し１０分以内で完
結するのが普通であるが、場合によっては３０分以上要
することもある。化合物〔■〕は上記の方法またはその
他の自体公知の方法によって容易に製造できる。

１６− さらに化合物〔■〕またはその塩は、一般式〔式中、Ｗ
はアセトヤシ基、アセトアセトキシ基またはハロゲン原
子を示す〕で表わされる化合物またはその塩と化合物Ｃ
ＩＩ［）とを上記エステル化反応と同様の方法で反応さ
せることによシ得られる一般式 〔式中、記号は前記と同意義〕で表わされる化合物また
はその塩と１−（２−ジメチルアミノエチ／ｌ／）−５
−メルカプト−ＩＨ−テトラゾールトヲ反応させること
によシ製造できる。上記一般式〔■）、ＣＩＸ）におい
てＷによシ示されるハロゲン原子としては、例えば、塩
素、臭素、ヨウ素等が用いられる。

本反応において原料の１−（２−ジメチルアミノエチμ
）−５−メμカプトーＩＨ−テトラゾールは化合物ＣＩ
Ｘ）に対してほぼ等モル程度用いる。

本反応は通常溶媒中で円滑に実施し得る。溶媒としては
水、アセトン、ＴＨＦ、酢酸エチル、ジオキサン、アセ
トニトリル、クロロホルム、ジクロルメタン、ＤＭＦ　
、ＤＭＡＣ、ＤＭ８０などが用いられ、水を用いる場合
これをよく混和する溶媒を用いてもよい。

通常、本反応は塩基を共存させて行なわれる。

このさい適当な塩基としては、炭酸または炭酸アルカリ
金属塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸
水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等）等の弱塩基が用
いられる。反応に用いる塩基の量は原料化合物の１−（
２−ジメチルアミノエチ／Ｉ／）−５−メルカプト−１
■−テトラゾールに対してほぼ等モル程度である。

反応温度は特に限定されないが、通常約室温ないし４０
から６０℃で行なわれる。反応時間は用いる溶媒の種類
や、反応温度等によっても異なるが、３０分から３時間
程度である。

これらの反応において、目的化合物ＣＩ）またはその塩
にΔし異性体が混入している場合には、必要に応じ自体
公知の方法、たとえばジャーナル・オプ・メデイシナμ
・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌｃｆ　Ｍｅｄｉｏｌｎ
ａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　）第１８巻　９８６頁（１
９７５年）に記載の方法によりΔ３−異性化させるか、
又は対応するＳ−オキシド体に誘導することによシム−
異性体に戻し、次に還元することにより化合物ＣＩ）ま
たはその塩にすることができる。

生成する化合物〔■〕が遊離型で得られる場合、これを
例えばジクロロメタン、クロロホルム等の不活性溶媒中
に溶解し、これに化合物〔■〕に対し１から１０倍モル
程度の酸を作用させることにより目的とする化合物ＣＩ
）の塩とすることができる。化合物ＣＩ）またその填が
ラセミ体で得られる場合、自体公知の手段により光学分
割を行い光学活性体（Ｄ−異性体、Ｌ−異性体）として
単離することができる。このようにして得られる化−１
９＝ 金物ＣＩ）またはその塩は自体公知の手段、例えば、溶
媒抽出、液性変換、転溶、晶出、再結晶。

クロマトグラフィーなどにより単離精製することができ
る。

原料化合物（Ｉｆｆ）は自体公知の手段により製造され
る。さらに一般式（Ｉ［）において例えばＸがヨードを
示す化合物即ちヨードアルキルアシラードは、酸塩化物
（Ｘ）とアルデヒド誘導体ＣＸＩ）とをルイス酸の存在
下に反応させ（反応の第１段階）、ついで得られるクロ
ロアルキルアシラード〔■〕をヨウ化ナトリウふと反応
させる（反応の第２段階）ことによシ製造される。

（下図式参照） ２０− 〔上記式中、Ｒ１，Ｒ２は前記と同意義を示す〕反応の
第１段階は無水塩化亜鉛、塩化アルミニウム、塩化スズ
等のμイス酸触媒の存在下で行なわれる。この反応は約
−４０から３０℃、好ましくは約−４０から０℃に冷却
するか又は約３０から１４０１Ｅ、好ましくは約９０か
ら１４０℃に加熱するととにより進行する。反応時間は
反応温度によって異なるが、冷却下では１から３時間程
度、加熱下では１から６時間程度が適当である。反応は
溶媒がなくても十分進行する。

この第１段階の反応終了後、反応液を蒸留、カラム処理
などを行うことによシクロロアμキμアンラード〔罵〕
が得られる。これをミラ化ナトリウムと反応さ°せるこ
とによショートアルキルアシラードが得られる（第２段
階の反応）。この第２段階の反応はアセトン、アセトニ
トリル、ＤＭＦ、ＤＩ４８０等の汎用溶媒の存在下に行
なわれる。

反応温度は室温あるいは約４０から５０℃にまで加温す
る程度で良い。反応時間は１５分から６時間程度、好ま
しくは１５分ないし２時間程度である。

反応生成物はそれ自体公知の手段、たとえば溶媒抽出、
液性変換、蒸留、減圧蒸留、転溶、クロマトグラフィー
などによって単Ｍ＃Ｎ製することができる。

以下参考例、実施例、実験例をあげて本発明をさらに詳
細に説明するがこれらによって本発明が何ら限定される
ものではない。

なお、参考例、実施例等で用いる記号は次のような意義
を有する。

８：シングレット、ｂ、ａ：幅広イシンクレット、ｄ：
ダブレット、ｃｔ、ｄ：ダプμダブレット、ｔニトリプ
レット、ｑ：クアルテット、ＡＢｑ：ＡＢ型のクアルテ
ット１ｍ：マルチプレット参考例１ １−ヨード−２−メチルプロピ／Ｉ／３−メチルブチラ
ード （ａ）３−メチルブチリルクロリド２５０ｇに触媒量の
無水塩化亜鉛を加えて、−２（ｌに冷却する。

攪拌下イソブチｆｉ／ＩＩＬ／デヒド１８０ｇを滴下し
、同温度で１時間攪拌する。次いで反応液を５℃にもど
しさらに１時間攪拌する。反応液をシリカゲルカラムク
ロマトグツフィー（キーゼμゲ／ｌ’６０．２３０−４
００メツシユ、メルク社製、西トイすと１−クロロ−２
−メチｐゾロピ／Ｌ／３−メチルブチヲー）３１１ｇが
無色油状物として得られる。

ｂｐ　１０６−１０８１Ｕ／３２ｍｍｌｒｇ液膜　−１
゜ 工Ｒ！／　Ｃ１１１、１７６５，１７５０ａｘ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：θ、ｑ（ｄ、Ｊ−８Ｈ２，１
２Ｈｚ）。

１．３０−１．６０（ｍ、２Ｈ）、２．２０（ｄ、Ｊ−
６Ｈｚ、２Ｈ）、　６．１０（ｔ’、Ｊ＝！／−／ゎ／
Ｈ）（ｂ）　アセトニトリ／Ｌ／２００１１１ｊを６（
ｌに加温し、これにヨウ化ナトリウム３５ｇを加えて溶
解させた溶液に、上記で得られる１−クロロ−２−メチ
ルプロピル　３−メチルブチラード１２ｇを加え、４０
分間攪拌する。反応液を氷水５００ｄに加え、−・キサ
ンで抽出する。抽出液を水洗、５９６チオ硫酸ナトリウ
ム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネジャムで乾燥する。

減圧下でａ媒を留去すると標記化合物ｌｏｇが得られる
。

液膜　−１゜ ＩＲν　ｃｍ　、１７６０．１７４０ ａｘ 参考例スと同様にして得られる化合物を以下に示す。

１−ヨード−２−メチルプロピル　ペンタネート液膜　
−１゜ ＩＲｖ　ｃＩＩｌ　、　１７６０．１７４０ａｘ ｌ−ヨード−２−メチルプロピル　ヘキサネート液膜　
−１゜ ＩＲν　ｃｍ　、１７６０．１７４０ ａｘ １−ヨード−２−メチｐゾロピ／Ｌ／３−エチμｍベン
タネ−Ｙ ＩＲｙ液膜ｃｒ１１−”、／７６ρ２／７≠ρａｘ １−ヨードブチ／Ｌ／３−メチルプチヲートｌ＆膜　−
１゜ ＩＲν　ｃｍ　、１７６０．１７４０ ｍ＆Ｘ ｌ−ヨードブチμ　ペンタネート ＩＲｙ液膜ｃｍ−１：　１７６０．１７４０ａｘ 実施例／　１−（３−メチμブチリμオキシ）−２−メ
チルプロピ／Ｉ／７β−（２−（２−アミノチアゾ−１
ｖ−４−イＡ／）アセトアミド〕−３−（（（１−（２
−ジメチμアミノエチ／ｌ／）−１Ｈ−テトラゾー）ｖ
−５−イル〕チオ〕メチル〕−セフー３−エム−４−カ
ルボキシラード・２塩酸塩（化合物ＡＩ） ７β−（２−（２−アミノチアゾ−）ｖ−４−イ／ｌ／
）アセトアミド）−ａ−（（Ｃｔ−（２−ジメチルアミ
ノエチ／Ｌ／）−１Ｈ−テトラゾ−Ａ／−５−イ〃〕チ
オ〕メチル〕−セフー３−エム−４−カルボン酸カリウ
ムｉ６．Ｏ１ｉ＋をジメチルアセトアミド１２０ｍ１？
に溶解後、２ｂに冷却する。攪拌下１−ヨードー２−メ
チｐグロピ／ｌ／３−メチμプチフー）１（ｌを一気に
加え、７分間攪拌を続ける。

反応液に２Ｎ−４酸エーテ／Ｌ’　７０　ｗｔを加え、
さらにエーテＡ／３００ｇ／を加える。分離するエーテ
ル層を除去し、残留物をＩＮ−塩酸５０ｖｔに溶解させ
たのち、ＸＡＤ−ＩＩ樹脂（ローム・アンド・ハース社
製、米国）を用いるカラムクロマトグツフィーに付し、
アセトニトリ〃−水（１：４）で溶出する。目的化合物
を含む溶出液を集め減圧下溶媒を留去後、凍結乾燥する
と無色粉末の標記化合物３．２ｇが得られる。

工ＲｖＫＢｒｃｒｎ　”：　１７Ｂ０．１７５０，１６
８０ａｘ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：　０．９０（ｄ、Ｊ
＝７．５Ｈｚ。

６Ｈ）、０．９３（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、６Ｈ）、１．
９０−・２．２０（ｍ、４Ｈ）、２．８５（ｓ、６Ｈ）
、３．６０（ａ、２Ｈ）、３．６５−３．９０（ｍ、２
Ｈ）、４．３０（ａ、２Ｈ）。

４．７６（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、５．１０（ｄ、Ｊ
＝４．５Ｈｚ、ＩＨ）、５．６０　５．８０（ｍ、ＩＨ
）、６．６３（ｓ。

ＩＨ）、６．６３−６．７６（ｍ、１）１）、８．９０
−９．５０（ｂ、ｓ、ＩＨ）、９．２０（ｄ、Ｊ＝９７
（ｚ、ＩＨ）元素分析値　Ｃ２７Ｈ３９Ｎ９０６Ｓ３・
２Ｔ（Ｃ１・９／２１−１２０として 計算値（４）ｃ、３８．８０＋　Ｈ，６，０３；　Ｎ、
１５．０９実測幀（＠　Ｃ，３Ｂ、７２ｉ　Ｈ，５，６
２逼Ｎ、１５．０８％施例、ｌ　１−（３−メチルブチ
リルオキシ）−プチ／Ｉ／７β−Ｃ２−Ｃ２−アミノチ
アゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−ＣＣＣ１−
Ｃ２−ジメチμアミノエチ、／Ｌ／）−１Ｈ−テトラゾ
−／ｌ／−５−イル〕チオ〕メチμ〕−セフー３−エム
−４−力μボキシフート・２塩酸堆（化合物歴２）ＫＢ
ｒ　−１− ＩＲｖ　ｃＩｌｌ　、１７８０．１７５０．１６８０ａ
ｘ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：　０．８０−０．９
５（ｍ、９Ｈ）。

１．３５（ｑ、Ｊ−６Ｈｚ、２Ｈ）、１．７０−２．１
０（ｍ、４Ｈ）、２．２０（Ｂ、２Ｈ）、２．９０（８
，６Ｈ）、３．６０（ａ、２Ｈ）、３．８０−３．９０
（ｍ、２Ｈ）、４．３０（ｓ。

２Ｈ）、４．８０（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、５．１５
（ｄ、Ｊ−４，５Ｈｚ、ＩＴ（）、５．６０−５．８０
（ｍ、ＩＨ）、６．６５（ａ　、　ＩＩＩ）　、　６．
７０−７．００（ｍ　、　１）Ｔ）、　９．００−９．
７０（ｂ、ｓ、ｉＨ）、９．２５（ｄ、Ｊ＝９Ｈ２，［
１）元素分析値　Ｃ２’７Ｈ３９Ｎ９０６Ｓ３・２ＨＣ
１・７／２Ｈ２０として 計算値（４）Ｃ，３９，６６ｊ　Ｈ，５，９２ｉ　Ｎ、
１５．４２実測値（４）　Ｃ，３９，５７逼Ｉ（，５，
４６ｉ　Ｎ、１５．７６９に例３．　１−ペンタノイル
オキＶ−２−メチ〜グロビ／１／７β−Ｃ２−（２−ア
ミノチアゾ−／Ｌ’−４−イ／Ｉ／）アセトアミド）−
３−Ｃ〔（１−（２−ジメチルアミノエチ／Ｉ／）−１
Ｈ−テトフゾール−５−イμ〕チオ〕メチル〕−セフ−
３−エム−４−カルボキシラード・２塩酸塩 ２７− エＲｖ　ｃｎ＋　、１７８０，１７５０．１６８０ａｘ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：　ｏ、５ｓ−ｔ、ｏ
ｏ（ｍ、９ｎ）。

１．１０−１．６５（ｍ、４Ｈ）、１．９０−２．２０
（ｍ、ＩＨ）。

２．３０−２．４０（ｍ、３Ｈ）、２．９０（８，６Ｈ
）、３．７０（ｓ、２Ｈ）、３．８０−３．９０（ｉｎ
、２１）、４．４０（ｓ。

２Ｈ）＋４．７０（ｔ−Ｊ−６Ｈｚ、２Ｈ）、５．２０
（ｄ、Ｊ−６Ｈｚ、ＩＨ）、５．６０−５．８０（ｍ、
ＩＨ）、６．６５（ｓ　、　ｌＨ）　、　６．７０−６
．９０（ｍ　、　ＩＨ）　、　９．２０−９．８０（ｂ
、　ｓ　、　ＩＨ）　、　９．３５（ｄ　、Ｊ−９ＴＩ
ｚ　、　ＩＨ）元素分析値　Ｃ２７Ｈ３９Ｎ９０６Ｓ３
・２ＨＣ１・３Ｈ２０として計算値（ロ）ｃ、４０．１
０；　Ｈ，５，８６；　Ｃ１５，５９実測値（（転）　
Ｃ，４０，０２ｉ　Ｈ，５，４９ｉ　Ｃ１５，８９夾施
例り　１−ベンタノイ！オギシプチル　７β−Ｃ２−（
２−アミノチアゾ−／Ｌ／−４−イ／Ｉ／）アセトアミ
ド）−３＝（（Ｃ１−（２−ジメチμアミノエチ／Ｉ／
）−１ＴＩ−テトフゾーＡ／−５−イル〕チオ〕メチμ
〕−セフ−３−エム−４−カルボキシラード・２塩酸塩
　。

工Ｒｖ”ｒｃｖＩＩ−１：　１７８０，１７５０．１６
８０ａｘ Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｃ６−ＤＭＳＯ）δ：　０．７５−１．０
０（ｍ、６Ｈ）。

２８− １．１０−１．９５（ｍ、８Ｈ）、２．３０（ｔ、Ｊ−
６Ｈｚ　、２■）、２．８０（ａ、６Ｔｆ）、３．６０
（ａ、２Ｈ）、３．７０−３．９０（ｍ、２Ｈ）、４．
３５（ａ、ｉＨ）、４．８０（ｔ、Ｊ−６Ｈ２，２Ｈ）
、５．１５（ｄ、、Ｔ−６Ｈ２，ＩＨ）。

５．６０−５．８０（ｍ、　ｌＨ）、６．６５（８，Ｉ
Ｈ）、６．７７０−７１１０（、ＩＨ）、９．１０−９
．８０（ｂ、ｓ、ＩＨ）。

９．２５（ｄ、Ｊ−９Ｈｚ、ＩＨ）。

元素分析ｆａ０２７Ｈ３ｇＮｇ０６Ｆ！３−２ＨＣ１・
７／２Ｈ２゜として 計算値＆＠Ｃ，３９，６６＋　Ｈ，５，９２＋　ｕ、１
５．４ｚ実測［（！ｉｌ！９　Ｃ，３９，６１ｉ　Ｈ，
５，５０；　Ｎ　１５．６４実７ｍ例、５：　１−ヘプ
タノイルオキシ−２−メチルプロピ／Ｌ／７β−Ｃ２−
Ｃ２−アミノチアゾ−／１’−４−イＡ／）アセトアミ
ド）−３−（ＣＣＩ−（２−ジメチμアミノエチＡ／）
−＋Ｈ−テトラゾール−５−イル〕チオ〕メチル〕−セ
フー３−エム−４−力μボキＶラード・２オ＆賦ｊ３−
・ＩＲｖＫＢ”ｃＩｕ”：　１７８０，１７５０，１６
８０ａＸ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：　０．９０−１．０
５（ｍ、９Ｈ）。

１．２０（ｓ、６Ｈ）、１．５０−１．７０（ｍ、２Ｈ
）、２．２０−２，５０（ｍ、２Ｈ）、２．９０（ｇ、
６Ｂ）、３．７０（ｓ。

４Ｈ）、３．８０−４．００（ｍ、ＩＨ）、４．３０−
４．５０（ｍ、３Ｈ）、４．８５Ｃｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２
Ｈ）、５．２０（ｄ−Ｊ＝６Ｈｚ、ＩＨ）、６．７０（
ａ、ＩＨ）、７．７０−７．９０（ｍ　、　ＩＨ）　、
　９．２０−９．８０　（ｂ、　８　、　ＩＩ、　９．
３０（ａ、、ｙ−９ｎｚ） 元素分析値　Ｃ２９”４３Ｎ９０６８３・２ＨＣ１・２
Ｈ２０と１ズ計算値（＠　（：、４２．５９ｉ　）１．
６．０４ｉ　Ｎ、１５．４１実ｉ則値（＠　Ｃ，４２，
３３ｉ　Ｈ２Ｓ、９０ｉ　Ｎ、１５．３８実施例乙　１
−（３−エチルペンタノイルオキシ）−２−メチルプロ
ピ／１／７β−（２−（２−アミノチアゾ−／Ｌ’−４
−イ／Ｉ／）アセトアミドクー３−ｅ丼ミ〔〔〔１−（
２−ジメチ〜アミノエチμ）−１Ｈ−テトラゾ−／ｌ／
−５−イμ〕チオ〕メチル〕−セフー３−エム−４−カ
ルボキシラード・２塩酸塩 ＩＲシＫＢｒｃｕ＋−１：　１７８０．１７５０．１６
８０ａＸ Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ２０）δ：　０．９７（ｔ、Ｊ−７Ｈｚ
、１２Ｈ）。

１．１３−１．５５（ｍ、４Ｈ）、１．５５−１．８８
（ｍ、ｉＨ）、１．８８−２．２０（ｍ、ＩＨ）、２．
４１（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ。

２Ｈ）、３．１２（ｓ、６Ｈ）、３．８４（ａ、２Ｈ）
、３．９１（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、４．９７（ｔ、
Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、５．２０（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、ＩＨ
）、５．７３（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ４Ｈ）Ｃ６，６６−６，
８０（ｍ、ＩＨ）、６．７５（ｓ。

ＩＨ） 元素分析値　Ｃ２９Ｈ４３Ｎ９０６’３３・２ＩＩＣ１
・３／２Ｈ２０として 計算値（４）　Ｃ，４３，ｏｘ；　Ｌ５．９７ｉ　Ｎ、
１５．５７実測値（（転）　ｃ、４３．０２ｉ　Ｈ，６
，１３＝Ｌ１５．５７実施例Ｚ 実施例／で得られる化合物ＡＩ、３３８Ｌｉ（非エステ
ル体（化合物〔■〕）として２５ｏｇ）とヒドロキシプ
ロピルセルロース７０．５９．カルボキシメチルセルロ
ース７０．５ｇを均一に混合する。

この混合物を常法に従って１カプセル当９２６４．５Ｗ
（非エステル体として１２５ｊ＆ｙ）充填する。

実施例に 実施例／で得られる化合物ＡＩ、３３８ｇ（非ニスデル
体（化合物〔■〕）として２５（１）とデンプン７０ｇ
、ヒドロキシプロピルセルロース３１− ６ｇを均一に混合する。この混合物を常法に従い１錠当
り２３２ダ（非エステル体として１２５’１ｇ）で打錠
する。

夾験例 実施例化合物（化合物ｔｆｉ　１及び２）ならびに比較
化合物として化合物ＣＩ［）のピパロイルオキシメチル
エステ／Ｌ／（化合物Ａと略記）をマウス１匹に対しそ
れぞれ１００１ｑＩ／＃（非エステ）ｖ　本即ち化合物
（ＩＩ）として）経口投与する。投与後、０．２５時間
、０．５時間、１．０時間、２，０時間後のマウスの血
漿中の化合物（ＩＩ）の濃度をカップ法（試験菌として
プロプウス・ミフビリス（Ｐ。

ｍ１ｒａｂｉｌｉａ）　Ｋｂ　３１３を使用）により測
定し、０−２時間の血中濃度曲線上面積（ＡＵ（ｌを計
算する。

対照として化合物〔π〕をマウスに皮下投与し上記と同
様にしてＡＵＣ値を計算する。

生物学的利用率（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ　）
は下式によ請求められる。

生物学的利用率（（転）−４苦訃ｅＨＨ−）　’　１０
０３２− 結果を表１に示す。

表１ 傘マウス３匹の平均値

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 〔式中、Ｒ１はｎ−プロピ／Ｉ／またはイソプロピルヲ
   、Ｒ２はｎ−ブチ〃、イソブチル、ｎ−ペンチｆｉ／ま
   たは２−エチルブチルを示す〕で表わされる化金物また
   はその塩。