JPH0526793B2 - - Google Patents
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- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
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Description
本発明は一般式
〔式中、Rは2,2−ジメチルプロピル、1−
メチルブチル、3−メチルブチル、2−エチルブ
チルまたは2−メチルペンチルを示す〕で表わさ
れる化合物またはその塩に関する。 化合物〔〕の非エステル体、即ち7β−〔2−
(2−アミノチアゾール−4−イル)アセトアミ
ド−3−〔〔〔1−(2−ジチメルアミノエチル〕−
1H−テトラゾール−5−イル〕チオ〕メチル〕
セフ−3−エム−4−カルボン酸(一般名、セフ
オチアム、以下化合物〔〕と略称、特開昭55−
12913に記載)はその経口投与による生体内での
吸収を向上させるために4位のカルボン酸を例え
ばピバロイルオキシメチルエステル等のエステル
にすることが提案されているが、吸収性、安定性
等の点でまだ満足のいくべきものではない。 本発明者等はさらに経口吸収性、安定性等に優
れた化合物について種々検討の結果、上記化合物
〔〕(以下エステル体と称することもある)は消
化管からの吸収が良く、かつ吸収後速やかに生体
内で化合物〔〕の非エステル体、即ち化合物
〔〕を生成し、化合物〔〕の高い血中濃度が
得られグラム陽性菌、グラム陰性菌さらにそれら
の耐性菌のいずれにも抗菌力を有する経口投与可
能な広範囲抗生物質として有用であり、さらに化
合物〔〕の塩がエステルの水溶性を増大させ吸
収効率を良くすると同時に化合物〔〕の単離操
作、安定化及び製剤化を容易にすることを見出
し、本発明を完成した。 化合物〔〕はそれ自体塩基性のため、酸との
付加塩を形成する。 通常、その酸付加塩の酸として用いられる好ま
しい無毒性の酸としては、例えば塩酸、硫酸、リ
ン酸等の無機酸、マレイン酸、酢酸、クエン酸、
コハク酸、酒石酸、リンゴ酸、マロン酸、フマル
酸、安息香酸、マンデル酸、アスコルビン酸、メ
タンスルホン酸等の有機酸等ペニシリンあるいは
セフアロスポリンの分野で医薬的に許容しうる塩
を形成しうる酸として知られている酸が用いられ
る。化合物〔〕の塩として好ましいものを示せ
ば、モノ塩酸塩、ジ塩酸塩である。最も好ましく
はジ塩酸塩である。化合物〔〕におけるアミノ
チアゾール基は、その互変異性体であるイミノチ
アゾリン基として存在することもある。化合物
〔〕またはその塩には、セフアロ骨格の4位の
カルボキシ基のエステル部分に不斉炭素が存在し
ているため、これに基づく二種の光学活性体(D
−異性体、L−異性体)が存在する。従つて化合
物〔〕またはその塩は、通常ラセミ体でよいが
D−異性体またはL−異性体等の光学活性体やこ
れらの光学活性体の適宜の割合の混合物を用いる
ことができる。化合物〔〕またはその塩は、消
化管からの吸収がよく、吸収後速やかに生体内酵
素により4位カルボキシル基のエステル部分が加
水分解されて化合物〔〕に変換される。 この化合物〔〕は、アンチマイクロバイア
ル・エージエント・アンド・ケモテラピー
(Antimicrobial Agent and Chemotherapy)第
14巻557−568頁(1978年)に記載されているよう
に優れた抗菌活性を有している。 即ち化合物〔〕は、グラム陽性菌たとえばス
タフイロコツカス・アウレウス
(Staphylococcus aureus)、グラム陰性菌たとえ
ばエシエリヒア・コリ(Escherichia coli)、ク
レーブジーラ・ニユーモニアエ(Klebsiella
pneumoniae)、プロテウス・ブルガリズ
(Proteus vulgaris)、プロテウス・ミラビリス
(Proteus mirabilis)、プロテウス・モルガニイ
(Proteus morganii)などの菌にすぐれた抗菌活
性を示す。 化合物〔〕またはその塩は経口投与により体
内に生じた化合物〔〕の高い血中濃度が得られ
るので、人および哺乳動物のこれらの細菌による
感染症の治療、例えば細菌起炎性、呼吸器感染症
および尿路感染症の治療に有効である。 本発明の化合物〔〕またはその塩は、毒性が
低く(LD50 3g以上/Kg,マウス(経口))、
経口投与が可能であり、自体公知の薬学的に許容
される賦形剤(例えば、デンプン、乳糖、炭酸カ
ルシウム、リン酸カルシウム等)、結合剤(例え
ば、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチル
セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、結
晶セルロース等)、滑沢剤(例えば、ステアリン
酸マグネシウム、タルク等),崩壊剤(例えばカ
ルボキシメチルカルシウム、タルク等)と混合し
て、常法によりカプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒
剤、錠剤とすることができる。又化合物〔〕ま
たはその塩に対して約1から5倍モルの固体有機
酸(例えばクエン酸、リンゴ酸、酒石酸、コハク
酸、アスコルビン酸、マンデル酸等)を配合し、
常法により顆粒を製造することができる。この顆
粒は公知方法によりカプセル剤、錠剤等にするこ
とができる。 投与量は成人1人に対して化合物〔〕または
その塩を1日量0.3から5g、より好ましくは0.5
から3gを3から4回に分けて与えることができ
る。 化合物〔〕またはその塩は、自体公知の方法
(例えば、特開昭51−56487、特開昭53−21192、
特開昭57−77690等に記載の方法)で製造するこ
とができる。さらに詳しくは、化合物〔〕また
はその塩は例えば、化合物〔〕またはその塩を
一般式 〔式中、Xはハロゲン原子を示す〕で表わされ
る化合物によりエステル化することにより製造さ
れる。 上記一般式〔〕において、Xで示されるハロ
ゲン原子としては、例えば、塩素、臭素、ヨウ素
等が用いられる。このうち、Xがヨウ素を示す化
合物〔〕を用いるエステル化が好ましい。 化合物〔〕は、不斉炭素原子を有しているの
で自体公知の手段により光学分割を行ない、D−
異性体或いはL−異性体、あるいはこれらの混合
物として反応に供することができる。原料化合物
〔〕は、例えば塩酸、硫酸、硝酸などの無機酸、
例えばシユウ酸、p−トルエンスルホン酸等の有
機酸などの酸付加塩、あるいは例えばナトリウ
ム、カリウム等のアルカリ金属、例えばカルシウ
ム、マグネシウム等のアルカリ土類金属、例えば
トリエチルアミン、トリメチルアミン、ピリジ
ン、コリジン、ルチジン等の有機アミン等の塩基
との塩として反応に供してもよい。 このエステル化反応において、原料化合物
〔〕は化合物〔〕またはその塩に対して約1
から3倍モル用いる。このエステル化反応は、通
常反応に不活性な溶媒中で行なわれる。適当な溶
媒としては、例えばN,N−ジメチルホルムアミ
ド(以下DMFと略記)、N,N−ジメチルアセト
アミド(以下DMACと略記)、ヘキサメチルホス
ホロトリアミド(以下HMPAと略記)等のアミ
ド類、例えばジクロルメタン、クロロホルム等の
ハロゲン化炭化水素類、例えばジメチルスルホキ
シド(以下DMSOと略記)、スルホラン等のスル
ホキシド類、例えばジオキサン、テトラヒドロフ
ラン(以下THFと略記)等のエーテル類、例え
ばアセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、
例えばアセトニトリル等のニトリル類、液化無水
亜硫酸などが用いられる。このうち特に好ましい
溶媒は、DMF,DMAC,HMPA,アセトン,
アセトニトリル,液化無水亜硫酸等である。この
エステル化反応は、一般には約−20から20℃の温
度で実施され、触媒はなくてもよいが、例えば18
−クラウン−6等の相間移動触媒などの触媒を用
いてもよい。液化無水亜硫酸を溶媒として使用す
る場合は、この溶媒の沸点(−10℃)近くすなわ
ち約−10から−20℃で実施するのが好ましい。こ
の反応に要する時間は、反応剤、溶媒の種類等に
よつて変動するが、一般に数分から1時間程度で
ある。 さらに化合物〔〕またはその塩は、例えば一
般式 〔式中、Aはアミノ基または2−(2−アミノ
チアゾール−4−イル)アセチルアミノ基以外の
アシルアミノ基を示す〕で表わされる化合物と化
合物〔〕とを上記のエステル化反応と同様の方
法で反応させ、Aがアシルアミノ基の場合にはさ
らに得られるエステル体を五塩化リンついでアル
コール(例えば、メタノール、エタノール、プロ
パノール、イソプロパノール、n−ブタノール
等)(例えばジヤーナル・オブ・メデイシナル・
ケミストリー(Journal of Medicinal
Chemistry)第18巻992頁(1975年)、西ドイツ公
開特許出願第2460331号および西ドイツ公開特許
出願第2460332号参照)とを反応させることによ
り得られる一般式 〔式中の記号は前記と同意義〕で表わされる化
合物またはその塩を式 で表わされる化合物即ち2−(2−アミノチアゾ
ール−4−イル)酢酸によりアシル化反応を行う
ことにより製造できる。 上記一般式〔〕において、Aがアシルアミノ
基の場合、このアシル基としては、セフアロスポ
リン化合物の分野で自体公知のものをいずれも用
いることができる。好ましいアシルアミノ基とし
ては、例えば、アセチルアミノ、ベンゾイルアミ
ノ、フエニルアセチルアミノ、チエニルアセチル
アミノ、フエニルオキシアセチルアミノ、5−ア
ミノ−5−カルボキシバレリルアミド基(アミノ
基は例えばフタロイル等で保護されていてもよ
い)などが用いられる。Aがアミノ基またはアミ
ノ基置換アシルアミノ基の場合、このアミノ基は
反応に際し保護されているのが好ましく、このア
ミノ基の保護基としては、自体公知のアミノ基の
保護基、例えばt−ブトキシカルボニル、カルボ
キシベンジルオキシ、2−ヒドロキシ−1−ナフ
トカルボニル、トリクロロエトキシカルボニル、
2−エトキシカルボニル−1−メチルビニルおよ
び2−メトキシカルボニル−1−メチルビニル基
などが用いられる。 化合物〔〕(Aがアシルアミノ基の場合)と
化合物〔〕とを反応させて得られるエステル化
合物の脱アシル化反応は自体公知の方法により行
われ通常原料のエステル化合物1モルの対し五塩
化リンを約2から5倍モル、アルコール約10から
40倍モル用いる。反応は通常例えばジクロロメタ
ン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類等
の不活性溶媒中で行なわれる。又反応促進のため
に、例えばトリエチルアミン、ピリジン、N,N
−ジメチルアニリンなどの三級アミンを加えても
よい。反応温度は約−40から−20℃の範囲で行な
われる。反応時間は1時間程度で十分である。 このようにして得られる化合物〔〕またはそ
の塩を化合物〔〕と反応させて化合物〔〕ま
たはその塩を製造する際、化合物〔〕のアミノ
基は、保護されているのが好ましく、この保護基
は例えば化合物〔〕のアミノ基の保護基と同様
のものが用いられる。本反応において化合物
〔〕はその反応性誘導体として用いてもよく、
例えば対応する酸ハライド、酸無水物、混合酸無
水物、活性アミド、活性化エステル等の反応活性
誘導体としてアシル化反応に供される。このうち
好ましくは混合酸無水物、活性化エステルなどで
ある。活性化エステルとしては、たとえばp−ニ
トロフエニルエステル、2,4−ジニトロフエニ
ルエステル、2−メルカプトベンゾチアゾールエ
ステル、ペンタクロルフエニルエステル、N−ヒ
ドロキシフタルイミドエステル、ビールスマイヤ
ー試薬もしくはこれと類似する試薬により形成さ
れるエステルなどが用いられる。混合酸無水物と
しては、炭酸モノメチルエステル、炭酸モノイソ
ブチルエステルなどの炭酸モノエステルとの混合
酸無水物やピバリン酸やトリクロル酢酸などのハ
ロゲン置換されていてもよい炭素数2から5の低
級アルカン酸との混合酸無水物が用いられる。 化合物〔〕を遊離酸または塩の状態で使用す
る場合適当な縮合剤を用いる。適当な縮合剤とし
ては、たとえば、N,N′−ジシクロヘキシルカ
ルボジイミドのようなN,N′−ジ置換カルボジ
イミド類、N,N′−カルボニルイミダゾール、
N,N′−チオニルジイミダゾールのようなアゾ
ライド化合物、N−エトキシカルボニル−2−エ
トキシ−1,2−ジヒドロキノリン、オキシ塩化
リン、アルコキシアセチレン(例えば、エトキシ
アセチレン等)などの脱水剤などが用いられる。
これらの縮合剤を用いた場合、反応はカルボン酸
の反応性誘導体を経て進行すると考えられる。 本反応は通常溶媒中で円滑に実施し得る。溶媒
としては、水、アセトン、ジイソブチルケトン、
THF、酢酸エチル、ジオキサン、アセトニトリ
ル、クロロホルム、ジクロルメタン、ジクロロエ
チレン、ピリジン、ジメチルアニリン、DMF、
DMAC、DMSOなど化合物〔〕の生成反応を
阻害しない限り一般の溶媒またはそれらの混合物
が用いられる。反応温度はとくに限定されないが
通常冷却ないし室温で行なわれる。反応が脱酸的
に進行する場合には、必要に応じ塩基を共存させ
る。この際用いられる塩基としては、脂肪族、芳
香族または複素環式窒素塩基あるいは炭酸または
重炭酸アリカリ金属塩、たとえばトリエチルアミ
ン、N,N−ジメチルアニリン、N−エチルモノ
ホリン、ピリジン、コリジン、2,6−ルチジ
ン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カ
リウム、炭酸水素ナトリウムなどが繁用される。
アシル化反応が脱水反応を主体とする場合には、
溶媒から水を排除するのが好ましい。また場合に
よつては窒素のような不活性ガスの中で湿気をさ
けて操作することもある。反応生成物が保護基を
有する場合は、自体公知の方法によつて保護基を
除去する。 さらに、化合物〔〕またはその塩は化合物
〔〕とジケテンにハロゲン(例えば塩素、臭素、
よう素)を等モル量反応させて得られる4−ハロ
ゲノ−3−オキソブチリルハロゲニドと反応させ
て得られる一般式 〔式中、Rは前記と同意義、Yはハロゲン原子
を示す〕で表わされる化合物〔〕を得、ついで
これにチオ尿素を反応させることにより製造する
ことができる。上記一般式〔〕において、Yで
示されるハロゲン原子としては、たとえば塩素、
臭素、ヨウ素等が用いられる。化合物〔〕とチ
オ尿素との反応においてチオ尿素はそのまま用い
るのがよいが、チオ尿素のリチウム、ナトリウム
またはカリウムなどのアルカリ金属との塩または
アンモニウム塩として反応に供してもよい。反応
は通常溶媒中で両者の等モル量を混合することに
よつて実施されるが、必要に応じ1ないし2当量
の塩基の存在下で実施してもよい。このように反
応に適した溶媒としては、例えば、水、メタノー
ル、エタノール、アセトン、ジオキサン、アセト
ニトリル、クロロホルム、塩化エチレン、THF、
酢酸エチル、DMF、DMAC、DMSOなどが用い
られる。このうち親水性の溶媒は水と混合して使
用することもできる。適当な塩基としては、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカ
リ金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸
アルカリ金属、炭酸水素ナトリウム等の炭酸水素
アルカリ金属、トリエチルアミン、トリメチルア
ミン、ピリジン等の有機3級アミン等の塩基が用
いられる。反応温度は、特に限定されないが、通
常冷却下で行なうのがよい。反応は一般に速やか
に進行し10分以内で完結するのが普通であるが、
場合によつては30分以上要することもある。化合
物〔〕は上記の方法またはその他の自体公知の
方法によつて容易に製造できる。 さらに化合物〔〕またはその塩は一般式 〔式中Wはアセトキシ基、アセトアセトキシ基
またはハロゲン原子を示す〕で表わされる化合物
またはその塩と化合物〔〕とを上記エステル化
反応と同様の方法で反応させることにより得られ
る一般式 〔式中の記号は前記と同意義〕で表わされる化
合物またはその塩と1−(2−ジメチルアミノエ
チル)−5−メルカプト−1H−テトラゾールとを
反応させることにより製造できる。上記一般式
〔〕、〔〕においてWで示されるハロゲン原子
としては、例えば塩素、臭素、ヨウ素等が用いら
れる。本反応において原料の1−(2−ジメチル
アミノエチル)−5−メルカプト−1H−テトラゾ
ールは化合物〔〕またはその塩に対してほぼ等
モル程度用いる。本反応は通常溶媒中で円滑に実
施し得る。適当な溶媒としては水、アセトン、
THF、酢酸エチル、ジオキサン、アセトニトリ
ル、クロロホルム、ジクロルメタン、DMF、
DMAC、DMSOなどが用いられ、水を用いる場
合これとよく混和する溶媒を用いてもよい。 通常本反応は塩基を共存させて行なわれる。こ
のさい適当な塩基としては、炭酸または重炭酸ア
ルカリ金属塩(例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム
等)等の弱塩基が用いられる。反応に用いる塩基
の量は原料化合物の1−(2−ジメチルアミノエ
チル)−5−メルカプト−1H−テトラゾールに対
してほぼ等モル程度用いる。 反応温度は特に限定されないが通常室温ないし
40から60℃で行なわれる。反応時間は用いる溶媒
の種類や反応温度等によつても異なるが、約30分
から約3時間程度である。 これらの反応において、目的化合物〔〕また
はその塩に△2−異性体が混入している場合には、
必要に応じ自体公知の方法、たとえばジヤーナ
ル・オブ・メデイシナル・ケミストリー
(Journal of Medicinal Chemistry)第18巻986
頁(1975年)に記載の方法により△3−異性化さ
せるか、又は対応するS−オキシド体に誘導する
ことにより△3−異性体に戻し、次に還元するこ
とにより化合物〔〕またはその塩にすることが
できる。 生成する化合物〔〕が遊離型で得られる場
合、これを例えばジクロロメタン、クロロホルム
等の不活性溶媒中に溶解し、これに化合物〔〕
に対し1〜10倍モル程度の酸を作用させることに
より目的とする化合物〔〕の塩とすることがで
きる。化合物〔〕またはその塩がラセミ体で得
られる場合、自体公知の手段により光学分割を行
い光学活性体(D−異性体、L−異性体)として
単離することができる。このようにして得られる
化合物〔〕またはその塩は自体公知の手段、例
えば、溶媒抽出、液性変換、転溶、晶出、再結
晶、クロマトグラフイーなどにより単離精製する
ことができる。 原料化合物〔〕は自体公知の手段により製造
される。さらに化合物〔〕は、例えば次の図式
に示される方法によつて製造することができる。 上記式中、Rは前記と同意義を示す。 一般式〔〕において例えばXがヨウ素を示す
化合物は、化合物〔〕と化合物〔〕とを反
応させ(反応の第1段階)、次いでヨウ化ナトリ
ウムと反応させる(反応の第2段階)ことにより
製造される。 化合物〔〕と化合物〔〕との反応(反応
の第1段階)は通常溶媒中で実施される。適当な
溶媒として塩化メチレン、クロロホルム等のハロ
ゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニ
トリル等のニトリル類、N,N−ジメチルホルム
アミド、N,N−ジメチルアセトアミド等のアミ
ド類等の反応に不活性な溶媒が用いられる。本反
応は塩酸が生成するので脱酸剤として例えばピリ
ジン、トリエチルアミン等の有機第三級アミン等
の塩基を用いると反応はより速く進行する。反応
温度は−20から100℃好ましくは−10から40℃で
ある。反応は1から5時間程度で完結する。 得られる化合物〔〕〔式中、Xは塩素を示す〕
は通常の単離精製法例えば蒸留、カラム処理等で
精製する。次いでこれとヨウ化ナトリウムとを反
応させることにより化合物〔〕(Xはヨウ素を
示す)が得られる。 この反応(反応の2段階)はアセトン、アセト
ニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド等の汎用溶媒の存在下に行なわ
れる。反応温度は室温から80℃程度で十分であ
る。反応時間は15分から6時間程度好ましくは15
分から2時間程度である。反応生成物は自体公知
の手段、たとえば溶媒抽出、液性変換、転溶、晶
出、クロマトグラフイーなどによつて単離精製す
ることができる。 以下具体例をあげて本発明をさらに詳細に説明
する。なお、参考例、実施例等で用いる記号は次
のような意義を有する。 s:シングレツト d:ダブレツト t:トリ
プレツト q:クアルテツト ABq:AB型のク
アルテツト m:マルチプレツト quin:クウイ
ンテツト J:結合定数 bp:沸点 b:幅広
い 参考例 1 クロルぎ酸1−クロルエチル クロルぎ酸エチル300mlに塩素500gを6時間に
わたつて吹き込み、容器を密封した後、1日放置
する。反応液を常圧で蒸留するとbp・126〜130
℃/760mmHgを示すクロルぎ酸1−クロルエチル
187gが得られる。 NMR(CDCl3,60MHz)δ:1.86(d,J=6
Hz,3H),6.45(q,J=6Hz,1H) 参考例 2 1−ヨードエチル 2−メチルブチルカーボネ
ート a 1−クロルエチル 2−メチルブチルカーボ
ネート 2−メチル−1−ブタノール13mlとクロルぎ酸
1−クロルエチル17gをジクロルメタン70mlに溶
解し、0℃に冷却する。攪拌下、ジクロルメタン
30mlに溶解したピリジン9.6mlを滴下し、30分間
攪拌する。析出する塩を去し、液を水200ml
で2回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。
減圧下溶媒を留去後、減圧蒸留すると1−クロル
エチル 2−メチルブチルカーボネート12.5gが
得られる。 bp・104〜106℃/20mmHg IR(液膜)cm-1:1765 NMR(CDCl3,60MHz)δ:0.92(t,J=6
Hz,3H),0.96(d,J=6Hz,3H),1.00〜
1.30(m,3H),1.85(d,J=6Hz,3H),
4.06(d,J=6Hz,2H),6.45(q,J=6Hz,
1H) b 1−ヨードエチル 2−メチルブチルカーボ
ネート アセトニトリル250mlを50℃に加温し、これに
ヨウ化ナトリウム30gを加えて溶解させた溶液
に、1−クロルエチル 2−メチルブチルカーボ
ネート10gを加え、2時間攪拌する。反応液を氷
水250mlに注ぎ酢酸エチル200mlで2回抽出する。
有機層を5%チオ硫酸ナトリウム水溶液150ml、
水300ml、飽和食塩水300mlで2回順次洗う。無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去す
ると、1−ヨードエチル2−メチルブチルカーボ
ネートと1−クロルエチル2−メチルブチルカー
ボネートのほぼ1:1の混合物10.7gが得られ
る。 NMR(CDCl3,60MHz)δ:2.25(d,J=6
Hz,3H),6.76(t,J=6Hz,1H) 参考例2aと同様の方法により得られる化合物
を物理化学定数とともに下記に示す。 1−クロルエチル 3−メチルブチルカーボネー
ト bp・120〜122℃/30mmHg NMR(CDCl3,60MHz)δ:0.94(d,J=6
Hz,6H),1.25〜1.90(m,3H),1.84(d,J
=6Hz,3H),4.23(t,J=7Hz,2H),6.44
(q,J=6Hz,1H) 1−クロルエチル 2−エチルブチルカーボネー
ト bp・129〜132℃/34mmHg NMR(CDCl3,60MHz)δ:0.90(t,J=6
Hz,6H),1.10〜1.80(m,5H),1.83(d,J
=6Hz,3H),4.12(d,J=6Hz,2H),6.44
(q,J=6Hz,1H) 1−クロルエチル 2−メチルプロピルカーボネ
ート bp・102〜105℃/35mmHg NMR(CDCl3,60MHz)δ:0.96(d,J=6
Hz,6H),1.84(d,J=6Hz,3H),1.80〜
2.30(m,1H),3.98(d,J=6Hz,2H),
6.45(q,J=6Hz,1H) 1−クロルエチル 2−メチルペンチルカーボネ
ート bp・116〜118℃/27mmHg NMR(CDCl3,60MHz)δ:0.9(t,J=6
Hz,3H),0.95(d,J=6Hz,3H),1.0〜1.8
(m,5H),1.84(d,J=6Hz,3H),4.05
(d,J=6Hz,2H),6.45(q,J=6Hz,
1H) 1−クロルエチル 2,2−ジメチルプロピルカ
ーボネート bp・107〜110℃/32mmHg NMR(CDCl3,60MHz)δ:1.0(s,9H),
1.85(d,J=6Hz,3H),6.45(q,J=6Hz,
1H),3.92(s,2H) 1−クロルエチル 2−ペンチルカーボネート bp・116〜120℃/30mmHg NMR(CDCl3,60MHz)δ:0.7〜1.1(t,J=
6Hz,3H),1.0〜1.8(m,5H),1.31(d,J
=6Hz,3H),1.84(d,J=6Hz,3H),4.65
〜5.10(m,1H),6.44(q,J=6Hz,1H) 1−クロルエチル 3−メチル−3−ブテンカー
ボネート bp・121〜124℃/30mmHg NMR(CDCl3,60MHz)δ:1.78(s,3H),
1.84(d,J=6Hz,3H),2.4(t,J=6Hz,
2H),4.3(t,J=6Hz,2H),4.8(b−s,
2H),6.44(q,J=6Hz,1H) 1−クロルエチルn−ペンチルカーボネート bp・105〜108℃/22mmHg NMR(CDCl3,60MHz)δ:0.9(t,J=6
Hz,3H),1.0〜1.8(m,6H),1.84(d,J=
6Hz,3H),4.17(t,J=7Hz,2H),6.44
(q,J=6Hz,1H) 1−クロルエチル 3−ペンチルカーボネート NMR(CDCl3,60MHz)δ:0.93(t,J=7
Hz,6H),1.68(quin,J=6Hz,4H),1.84
(d,J=6Hz,3H),4.65(quin,J=6Hz,
1H),6.40(q,J=6Hz,1H) 1−クロルエチル 2,4−ジメチル−3−ペン
チルカーボネート NMR(CDCl3,60MHz)δ:0.98(d,J=7
Hz,12H),1.84(d,J=6Hz,3H),1.0〜
2.9(m,2H),4.43(t,J=6Hz,1H),6.40
(q,J=6Hz,1H) 参考例 3 1−(2−メチルブトオキシカルボニルオキシ)
エチル 7β−〔2−(2−アミノチアゾール−
4−イル)アセトアミド〕−3−〔〔〔1−(2−
ジメチルアミノエチル)−1H−テトラゾール−
5−イル〕チオ〕メチル〕セフ−3−エム−4
−カルボキシラート 7β−〔2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
アセトアミド〕−3−〔〔〔1−(2−ジメチルアミ
ノエチル)−1H−テトラゾール−5−イル〕チ
オ〕メチル〕セフ−3−エム−4−カルボン酸カ
リウム塩5.6gをジメチルアセトアミド80mlに溶
解し、−5℃に冷却する。攪拌下、1−ヨードエ
チル2−メチルブチルカーボネート4.8gを一気
に加え、5分間攪拌を続ける。反応液を酢酸エチ
ル300mlと氷水200mlの混液に注ぎ、有機層を分離
する。水層を酢酸エチル200mlで抽出し、有機層
を合わせ、氷水150mlで3回、ついで飽和食塩水
150mlで3回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥する。減圧下に溶媒を留去し、残留物にイソプ
ロピルエーテルを加えて得られる白色粉末を取
し、イソプロピルエーテルで洗浄後、乾燥すると
標記化合物2.1gが得られる。 IR(KBr)cm-1:1175,1760,1675,1640 NMR(CDCl3,90MHz)δ:0.90(t,J=6
Hz,3H),0.98(d,J=6Hz,3H),1.00〜
1.80(m,3H),1.58と1.60(2つのd,J=6
Hz,3H),2.26(s,6H),2.76(t,J=6Hz,
2H),3.50(s,2H),3.72(m,2H),4.00と
4.03(2つのd,J=6Hz,2H),4.26と4.50
(ABq,J=13.5Hz,2H),4.33(t,J=6
Hz,2H),4.93と4.96(2つのd,J=4.5Hz,
1H),5.42(b−s,2H),5.86(m,1H),6.26
(s,1H),6.94(m,1H),8.00と8.06(2つの
d,J=9Hz,1H) 元素分析値C26H37N9O7S3として 計算値(%):C45.67;H5.45;N18.43 実測値(%):C45.70;H5.58;N18.52 実施例 1 1−(3−メチルブトオキシカルボニルオキシ)
エチル 7β−〔2−(2−アミノチアゾール−
4−イル)アセトアミド〕−3−〔〔〔1−(2−
ジメチルアミノエチル)−1H−テトラゾール−
5−イル〕チオ〕メチル〕セフ−3−エム−4
−カルボキシラート 参考例2と同様にして製造される1−ヨードエ
チル3−メチルブチルカーボネートを用いて参考
例3と同様にして標記化合物が得られる。 IR(KBr)cm-1:1780,1765,1675,1620 NMR(CDCl3,90MHz)δ:0.90(d,J=6
Hz,6H),1.20〜1.90(m,3H),1.56と1.60(2
つのd,J=6Hz,3H),2.24(s,6H),2.75
(t,J=6Hz,2H),3.50(s,2H),3.72
(m,2H),4.20(t,J=6Hz,2H),4.26と
4.50(ABq,J=13.5Hz,2H),4.32(t,J=
6Hz,2H),4.92と4.95(2つのd,J=4.5Hz,
1H),5.38(b−s,2H),5.80(m,1H),6.25
(s,1H),6.95(m,1H),7.85と8.05(2つの
d,J=9Hz,1H) 元素分析値C26H37N9O7S3として 計算値(%):C45.67;H5.45;N18.43 実測値(%):C45.59;H5.40;N18.56 実施例 2 1−(3−メチルブトオキシカルボニルオキシ)
エチル 7β−〔2−(2−アミノチアゾール−
4−イル)アセトアミド〕−3−〔〔〔1−(2−
ジメチルアミノエチル)−1H−テトラゾール−
5−イル〕チオ〕メチル〕セフ−3−エム−4
−カルボキシラート・2塩酸塩 実施例1で製造される化合物3gをジクロルメ
タン40mlに溶解し、氷冷下乾燥した3.78N塩酸−
エチルエーテル溶液5mlを加え、析出する白色固
型物を取する。エチルエーテルで洗浄後、減圧
乾燥すると標記化合物2.8gが得られる。 IR(KBr)cm-1:1765,1680,1630 NMR(D2O,60MHz)δ:0.94(d,J=6
Hz,6H),1.2〜2.0(m,6H),3.12(s,6H),
3.6〜5.0(m,12H),5.18(d,J=4.5Hz,
1H),5.70(d,J=4.5Hz,1H),6.7(s,
1H),6.82(m,1H) 元素分析値C26H37N9O7S3・2HCl・2H2Oとし
て、 計算値(%):C39.39;H5.47;N15.90 実測値(%):C39.52;H5.43;N15.79 実施例 3 1−(2−エチルブトオキシカルボニルオキシ)
エチル 7β−〔2−(2−アミノチアゾール−
4−イル)アセトアミド〕−3−〔〔〔1−(2−
ジメチルアミノエチル)−1H−テトラゾール−
5−イル〕チオ〕メチル〕セフ−3−エム−4
−カルボキシラート 1−クロルエチル 2−エチルブチルカーボネ
ートから参考例2bと同様にして製造される1−
ヨードエチル2−エチルブチルカーボネートを用
いて、参考例3と同様の方法により標記の化合物
が得られる。 IR(KBr)cm-1:1775,1760,1675,1640 NMR(CDCl3,90MHz)δ:0.90(t,J=6
Hz,6H),1.10〜1.80(m,5H),1.58と1.61(2
つのd,J=6Hz,3H),2.26(s,6H),2.76
(t,J=6Hz,2H),3.50(s,2H),3.70
(m,2H),4.12(d,J=5Hz,2H),4.26と
4.50(ABq,J=13.5Hz,2H),4.33(t,J=
6Hz,2H),4.93と4.96(2つのd,J=4.5Hz,
1H),5.40(b−s,2H),5.90(m,1H),6.26
(s,1H),6.98(m,1H),8.02と8.08(2つの
d,J=9Hz,1H) 元素分析値C27H39N9O7S3として 計算値(%):C46.47;H5.63;N18.06 実測値(%):C46.35;H5.68;N18.01 実施例 4 1−(2−メチルペントオキシカルボニルオキ
シ)エチル 7β−〔2−(2−アミノチアゾー
ル−4−イル)アセトアミド〕−3−〔〔〔1−
(2−ジメチルアミノエチル)−1H−テトラゾ
ール−5−イル〕チオ〕メチル〕セフ−3−エ
ム−4−カルボキシラート 1−クロルエチル 2−メチルペンチルカーボ
ネートから参考例2bと同様にして得られる1−
ヨードエチル2−メチルペンチルカーボネートを
用いて参考例3と同様の方法により標記化合物が
得られる。 IR(KBr)cm-1:1775,1680,1620 NMR(CDCl3,90MHz)δ:0.90(t,J=6
Hz,3H),0.93(d,J=6Hz,3H),1.0〜2.0
(m,5H),1.59と1.63(2つのd,J=6Hz,
3H),2.26(s,6H),2.78(t,J=6Hz,
2H),3.51(s,2H),3.70(m,2H),4.03(m,
2H),4.26と4.50(ABq,J=13.5Hz,2H),
4.33(t,J=6Hz,2H),4.93と4.96(2つの
d,J=4.5Hz,1H),5.40(b−s,2H),
5.90(m,1H),6.26(s,1H),6.96(m,1H),
8.03と8.08(2つのd,J=9Hz,1H) 元素分析値C27H39N9O7S3として 計算値(%):C46.47;H5.63;N18.06 実測値(%):C46.24;H5.73;N17.95 実施例 5 1−(2,2−ジメチルプロピルオキシカルボ
ニルオキシ)エチル 7β−〔2−(2−アミノ
チアゾール−4−イル)アセトアミド〕−3−
〔〔〔1−(2−ジメチルアミノエチル)−1H−テ
トラゾール−5−イル〕チオ〕メチル〕セフ−
3−エム−4−カルボキシラート 1−クロルエチル2,2−ジメチルプロピルカ
ーボネートから参考例2bと同様にして得られる
1−ヨードエチル2,2ジメチルプロピルカーボ
ネートを用いて参考例3と同様の方法により標記
化合物が得られる。 IR(KBr)cm-1:1780,1760,1680,1645,
1620 NMR(CDCl3,90MHz)δ:0.94(s,9H),
1.58と1.62(2つのd,J=6Hz,3H),2.26
(s,6H),2.76(t,J=6Hz,2H),3.51
(s,2H),3.72(m,2H),3.86(s,2H),
4.28と4.50(ABq,J=13.5Hz,2H),4.33(t,
J=6Hz,2H),4.93と4.96(2つのd,J=
4.5Hz,1H),5.33(b−s,2H),5.86(m,
1H),6.26(s,1H),6.96(m,1H),8.00と
8.06(2つのd,J=9Hz,1H) 元素分析値C26H37N9O7S3として 計算値(%):C45.67;H5.45;N18.43 実測値(%):C45.57;H5.47;N18.15 実施例 6 1−(2−ペンチルオキシカルボニルオキシ)
エチル 7β−〔2−(2−アミノチアゾール−
4−イル)アセトアミド〕−3−〔〔〔1−(2−
ジメチルアミノエチル)−1H−テトラゾール−
5−イル〕チオ〕メチル〕セフ−3−エム−4
−カルボキシラート 1−クロルエチル2−ペンチルカーボネートか
ら参考例2bと同様にして得られる1−ヨードエ
チル2ペンチルカーボネートを用いて参考例3と
同様の方法により標記化合物が得られる。 IR(KBr)cm-1:1780,1760,1675,1630 NMR(CDCl3,90MHz)δ:0.90(t,J=6
Hz,3H),1.0〜1.8(m,5H),1.28(d,J=
6Hz.3H),1.58と1.62(2つのd,J=6Hz,
3H),2.26(s,6H),2.76(t,J=6Hz,
2H),3.50(s,2H),3.72(m,2H),4.26と
4.50(ABq,J=13.5Hz,2H),4.33(t,J=
6Hz,2H),4.65〜5.05(m,1H),4.93と4.96
(2つのd,J=4.5Hz,1H),5.43(b−s,
2H),5.86(m,1H),6.26(s,1H),6.95(m,
1H),8.00と8.08(2つのd,J=9Hz,1H) 元素分析値C26H37N9O7S3として 計算値(%):C45.67;H5.45;N18.43 実測値(%):C45.66;H5.37;N18.50 実施例 実施例化合物(実施例1,3,4,5,6)及
び化合物〔〕の1−(エトキシカルボニルオキ
シ)エチルエステル(以下化合物Aと略称)をマ
ウス1匹に対しそれぞれ100mg/Kg(非エステル
体として)経口投与する。投与後、0.25,0.5,
1.0及び2.0時間後のマウスの血漿中の非エステル
体の濃度をカツプ法(試験菌としてプロテウス・
ミラビリス(P・mirabilis)Eb313を使用)によ
り測定し、0−2時間の血中濃度曲線下面積
(AUC)を計算する。 対照として非エステル体をマウスに皮下投与し
上記と同様にしてAUC値を計算する。 生物学的利用率(bioavailability)は下式によ
り求められる。 生物学的利用率(%)=AUC(経口投与)/AUC(皮下
投与)×100 結果を表1に示す。
メチルブチル、3−メチルブチル、2−エチルブ
チルまたは2−メチルペンチルを示す〕で表わさ
れる化合物またはその塩に関する。 化合物〔〕の非エステル体、即ち7β−〔2−
(2−アミノチアゾール−4−イル)アセトアミ
ド−3−〔〔〔1−(2−ジチメルアミノエチル〕−
1H−テトラゾール−5−イル〕チオ〕メチル〕
セフ−3−エム−4−カルボン酸(一般名、セフ
オチアム、以下化合物〔〕と略称、特開昭55−
12913に記載)はその経口投与による生体内での
吸収を向上させるために4位のカルボン酸を例え
ばピバロイルオキシメチルエステル等のエステル
にすることが提案されているが、吸収性、安定性
等の点でまだ満足のいくべきものではない。 本発明者等はさらに経口吸収性、安定性等に優
れた化合物について種々検討の結果、上記化合物
〔〕(以下エステル体と称することもある)は消
化管からの吸収が良く、かつ吸収後速やかに生体
内で化合物〔〕の非エステル体、即ち化合物
〔〕を生成し、化合物〔〕の高い血中濃度が
得られグラム陽性菌、グラム陰性菌さらにそれら
の耐性菌のいずれにも抗菌力を有する経口投与可
能な広範囲抗生物質として有用であり、さらに化
合物〔〕の塩がエステルの水溶性を増大させ吸
収効率を良くすると同時に化合物〔〕の単離操
作、安定化及び製剤化を容易にすることを見出
し、本発明を完成した。 化合物〔〕はそれ自体塩基性のため、酸との
付加塩を形成する。 通常、その酸付加塩の酸として用いられる好ま
しい無毒性の酸としては、例えば塩酸、硫酸、リ
ン酸等の無機酸、マレイン酸、酢酸、クエン酸、
コハク酸、酒石酸、リンゴ酸、マロン酸、フマル
酸、安息香酸、マンデル酸、アスコルビン酸、メ
タンスルホン酸等の有機酸等ペニシリンあるいは
セフアロスポリンの分野で医薬的に許容しうる塩
を形成しうる酸として知られている酸が用いられ
る。化合物〔〕の塩として好ましいものを示せ
ば、モノ塩酸塩、ジ塩酸塩である。最も好ましく
はジ塩酸塩である。化合物〔〕におけるアミノ
チアゾール基は、その互変異性体であるイミノチ
アゾリン基として存在することもある。化合物
〔〕またはその塩には、セフアロ骨格の4位の
カルボキシ基のエステル部分に不斉炭素が存在し
ているため、これに基づく二種の光学活性体(D
−異性体、L−異性体)が存在する。従つて化合
物〔〕またはその塩は、通常ラセミ体でよいが
D−異性体またはL−異性体等の光学活性体やこ
れらの光学活性体の適宜の割合の混合物を用いる
ことができる。化合物〔〕またはその塩は、消
化管からの吸収がよく、吸収後速やかに生体内酵
素により4位カルボキシル基のエステル部分が加
水分解されて化合物〔〕に変換される。 この化合物〔〕は、アンチマイクロバイア
ル・エージエント・アンド・ケモテラピー
(Antimicrobial Agent and Chemotherapy)第
14巻557−568頁(1978年)に記載されているよう
に優れた抗菌活性を有している。 即ち化合物〔〕は、グラム陽性菌たとえばス
タフイロコツカス・アウレウス
(Staphylococcus aureus)、グラム陰性菌たとえ
ばエシエリヒア・コリ(Escherichia coli)、ク
レーブジーラ・ニユーモニアエ(Klebsiella
pneumoniae)、プロテウス・ブルガリズ
(Proteus vulgaris)、プロテウス・ミラビリス
(Proteus mirabilis)、プロテウス・モルガニイ
(Proteus morganii)などの菌にすぐれた抗菌活
性を示す。 化合物〔〕またはその塩は経口投与により体
内に生じた化合物〔〕の高い血中濃度が得られ
るので、人および哺乳動物のこれらの細菌による
感染症の治療、例えば細菌起炎性、呼吸器感染症
および尿路感染症の治療に有効である。 本発明の化合物〔〕またはその塩は、毒性が
低く(LD50 3g以上/Kg,マウス(経口))、
経口投与が可能であり、自体公知の薬学的に許容
される賦形剤(例えば、デンプン、乳糖、炭酸カ
ルシウム、リン酸カルシウム等)、結合剤(例え
ば、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチル
セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、結
晶セルロース等)、滑沢剤(例えば、ステアリン
酸マグネシウム、タルク等),崩壊剤(例えばカ
ルボキシメチルカルシウム、タルク等)と混合し
て、常法によりカプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒
剤、錠剤とすることができる。又化合物〔〕ま
たはその塩に対して約1から5倍モルの固体有機
酸(例えばクエン酸、リンゴ酸、酒石酸、コハク
酸、アスコルビン酸、マンデル酸等)を配合し、
常法により顆粒を製造することができる。この顆
粒は公知方法によりカプセル剤、錠剤等にするこ
とができる。 投与量は成人1人に対して化合物〔〕または
その塩を1日量0.3から5g、より好ましくは0.5
から3gを3から4回に分けて与えることができ
る。 化合物〔〕またはその塩は、自体公知の方法
(例えば、特開昭51−56487、特開昭53−21192、
特開昭57−77690等に記載の方法)で製造するこ
とができる。さらに詳しくは、化合物〔〕また
はその塩は例えば、化合物〔〕またはその塩を
一般式 〔式中、Xはハロゲン原子を示す〕で表わされ
る化合物によりエステル化することにより製造さ
れる。 上記一般式〔〕において、Xで示されるハロ
ゲン原子としては、例えば、塩素、臭素、ヨウ素
等が用いられる。このうち、Xがヨウ素を示す化
合物〔〕を用いるエステル化が好ましい。 化合物〔〕は、不斉炭素原子を有しているの
で自体公知の手段により光学分割を行ない、D−
異性体或いはL−異性体、あるいはこれらの混合
物として反応に供することができる。原料化合物
〔〕は、例えば塩酸、硫酸、硝酸などの無機酸、
例えばシユウ酸、p−トルエンスルホン酸等の有
機酸などの酸付加塩、あるいは例えばナトリウ
ム、カリウム等のアルカリ金属、例えばカルシウ
ム、マグネシウム等のアルカリ土類金属、例えば
トリエチルアミン、トリメチルアミン、ピリジ
ン、コリジン、ルチジン等の有機アミン等の塩基
との塩として反応に供してもよい。 このエステル化反応において、原料化合物
〔〕は化合物〔〕またはその塩に対して約1
から3倍モル用いる。このエステル化反応は、通
常反応に不活性な溶媒中で行なわれる。適当な溶
媒としては、例えばN,N−ジメチルホルムアミ
ド(以下DMFと略記)、N,N−ジメチルアセト
アミド(以下DMACと略記)、ヘキサメチルホス
ホロトリアミド(以下HMPAと略記)等のアミ
ド類、例えばジクロルメタン、クロロホルム等の
ハロゲン化炭化水素類、例えばジメチルスルホキ
シド(以下DMSOと略記)、スルホラン等のスル
ホキシド類、例えばジオキサン、テトラヒドロフ
ラン(以下THFと略記)等のエーテル類、例え
ばアセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、
例えばアセトニトリル等のニトリル類、液化無水
亜硫酸などが用いられる。このうち特に好ましい
溶媒は、DMF,DMAC,HMPA,アセトン,
アセトニトリル,液化無水亜硫酸等である。この
エステル化反応は、一般には約−20から20℃の温
度で実施され、触媒はなくてもよいが、例えば18
−クラウン−6等の相間移動触媒などの触媒を用
いてもよい。液化無水亜硫酸を溶媒として使用す
る場合は、この溶媒の沸点(−10℃)近くすなわ
ち約−10から−20℃で実施するのが好ましい。こ
の反応に要する時間は、反応剤、溶媒の種類等に
よつて変動するが、一般に数分から1時間程度で
ある。 さらに化合物〔〕またはその塩は、例えば一
般式 〔式中、Aはアミノ基または2−(2−アミノ
チアゾール−4−イル)アセチルアミノ基以外の
アシルアミノ基を示す〕で表わされる化合物と化
合物〔〕とを上記のエステル化反応と同様の方
法で反応させ、Aがアシルアミノ基の場合にはさ
らに得られるエステル体を五塩化リンついでアル
コール(例えば、メタノール、エタノール、プロ
パノール、イソプロパノール、n−ブタノール
等)(例えばジヤーナル・オブ・メデイシナル・
ケミストリー(Journal of Medicinal
Chemistry)第18巻992頁(1975年)、西ドイツ公
開特許出願第2460331号および西ドイツ公開特許
出願第2460332号参照)とを反応させることによ
り得られる一般式 〔式中の記号は前記と同意義〕で表わされる化
合物またはその塩を式 で表わされる化合物即ち2−(2−アミノチアゾ
ール−4−イル)酢酸によりアシル化反応を行う
ことにより製造できる。 上記一般式〔〕において、Aがアシルアミノ
基の場合、このアシル基としては、セフアロスポ
リン化合物の分野で自体公知のものをいずれも用
いることができる。好ましいアシルアミノ基とし
ては、例えば、アセチルアミノ、ベンゾイルアミ
ノ、フエニルアセチルアミノ、チエニルアセチル
アミノ、フエニルオキシアセチルアミノ、5−ア
ミノ−5−カルボキシバレリルアミド基(アミノ
基は例えばフタロイル等で保護されていてもよ
い)などが用いられる。Aがアミノ基またはアミ
ノ基置換アシルアミノ基の場合、このアミノ基は
反応に際し保護されているのが好ましく、このア
ミノ基の保護基としては、自体公知のアミノ基の
保護基、例えばt−ブトキシカルボニル、カルボ
キシベンジルオキシ、2−ヒドロキシ−1−ナフ
トカルボニル、トリクロロエトキシカルボニル、
2−エトキシカルボニル−1−メチルビニルおよ
び2−メトキシカルボニル−1−メチルビニル基
などが用いられる。 化合物〔〕(Aがアシルアミノ基の場合)と
化合物〔〕とを反応させて得られるエステル化
合物の脱アシル化反応は自体公知の方法により行
われ通常原料のエステル化合物1モルの対し五塩
化リンを約2から5倍モル、アルコール約10から
40倍モル用いる。反応は通常例えばジクロロメタ
ン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類等
の不活性溶媒中で行なわれる。又反応促進のため
に、例えばトリエチルアミン、ピリジン、N,N
−ジメチルアニリンなどの三級アミンを加えても
よい。反応温度は約−40から−20℃の範囲で行な
われる。反応時間は1時間程度で十分である。 このようにして得られる化合物〔〕またはそ
の塩を化合物〔〕と反応させて化合物〔〕ま
たはその塩を製造する際、化合物〔〕のアミノ
基は、保護されているのが好ましく、この保護基
は例えば化合物〔〕のアミノ基の保護基と同様
のものが用いられる。本反応において化合物
〔〕はその反応性誘導体として用いてもよく、
例えば対応する酸ハライド、酸無水物、混合酸無
水物、活性アミド、活性化エステル等の反応活性
誘導体としてアシル化反応に供される。このうち
好ましくは混合酸無水物、活性化エステルなどで
ある。活性化エステルとしては、たとえばp−ニ
トロフエニルエステル、2,4−ジニトロフエニ
ルエステル、2−メルカプトベンゾチアゾールエ
ステル、ペンタクロルフエニルエステル、N−ヒ
ドロキシフタルイミドエステル、ビールスマイヤ
ー試薬もしくはこれと類似する試薬により形成さ
れるエステルなどが用いられる。混合酸無水物と
しては、炭酸モノメチルエステル、炭酸モノイソ
ブチルエステルなどの炭酸モノエステルとの混合
酸無水物やピバリン酸やトリクロル酢酸などのハ
ロゲン置換されていてもよい炭素数2から5の低
級アルカン酸との混合酸無水物が用いられる。 化合物〔〕を遊離酸または塩の状態で使用す
る場合適当な縮合剤を用いる。適当な縮合剤とし
ては、たとえば、N,N′−ジシクロヘキシルカ
ルボジイミドのようなN,N′−ジ置換カルボジ
イミド類、N,N′−カルボニルイミダゾール、
N,N′−チオニルジイミダゾールのようなアゾ
ライド化合物、N−エトキシカルボニル−2−エ
トキシ−1,2−ジヒドロキノリン、オキシ塩化
リン、アルコキシアセチレン(例えば、エトキシ
アセチレン等)などの脱水剤などが用いられる。
これらの縮合剤を用いた場合、反応はカルボン酸
の反応性誘導体を経て進行すると考えられる。 本反応は通常溶媒中で円滑に実施し得る。溶媒
としては、水、アセトン、ジイソブチルケトン、
THF、酢酸エチル、ジオキサン、アセトニトリ
ル、クロロホルム、ジクロルメタン、ジクロロエ
チレン、ピリジン、ジメチルアニリン、DMF、
DMAC、DMSOなど化合物〔〕の生成反応を
阻害しない限り一般の溶媒またはそれらの混合物
が用いられる。反応温度はとくに限定されないが
通常冷却ないし室温で行なわれる。反応が脱酸的
に進行する場合には、必要に応じ塩基を共存させ
る。この際用いられる塩基としては、脂肪族、芳
香族または複素環式窒素塩基あるいは炭酸または
重炭酸アリカリ金属塩、たとえばトリエチルアミ
ン、N,N−ジメチルアニリン、N−エチルモノ
ホリン、ピリジン、コリジン、2,6−ルチジ
ン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カ
リウム、炭酸水素ナトリウムなどが繁用される。
アシル化反応が脱水反応を主体とする場合には、
溶媒から水を排除するのが好ましい。また場合に
よつては窒素のような不活性ガスの中で湿気をさ
けて操作することもある。反応生成物が保護基を
有する場合は、自体公知の方法によつて保護基を
除去する。 さらに、化合物〔〕またはその塩は化合物
〔〕とジケテンにハロゲン(例えば塩素、臭素、
よう素)を等モル量反応させて得られる4−ハロ
ゲノ−3−オキソブチリルハロゲニドと反応させ
て得られる一般式 〔式中、Rは前記と同意義、Yはハロゲン原子
を示す〕で表わされる化合物〔〕を得、ついで
これにチオ尿素を反応させることにより製造する
ことができる。上記一般式〔〕において、Yで
示されるハロゲン原子としては、たとえば塩素、
臭素、ヨウ素等が用いられる。化合物〔〕とチ
オ尿素との反応においてチオ尿素はそのまま用い
るのがよいが、チオ尿素のリチウム、ナトリウム
またはカリウムなどのアルカリ金属との塩または
アンモニウム塩として反応に供してもよい。反応
は通常溶媒中で両者の等モル量を混合することに
よつて実施されるが、必要に応じ1ないし2当量
の塩基の存在下で実施してもよい。このように反
応に適した溶媒としては、例えば、水、メタノー
ル、エタノール、アセトン、ジオキサン、アセト
ニトリル、クロロホルム、塩化エチレン、THF、
酢酸エチル、DMF、DMAC、DMSOなどが用い
られる。このうち親水性の溶媒は水と混合して使
用することもできる。適当な塩基としては、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカ
リ金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸
アルカリ金属、炭酸水素ナトリウム等の炭酸水素
アルカリ金属、トリエチルアミン、トリメチルア
ミン、ピリジン等の有機3級アミン等の塩基が用
いられる。反応温度は、特に限定されないが、通
常冷却下で行なうのがよい。反応は一般に速やか
に進行し10分以内で完結するのが普通であるが、
場合によつては30分以上要することもある。化合
物〔〕は上記の方法またはその他の自体公知の
方法によつて容易に製造できる。 さらに化合物〔〕またはその塩は一般式 〔式中Wはアセトキシ基、アセトアセトキシ基
またはハロゲン原子を示す〕で表わされる化合物
またはその塩と化合物〔〕とを上記エステル化
反応と同様の方法で反応させることにより得られ
る一般式 〔式中の記号は前記と同意義〕で表わされる化
合物またはその塩と1−(2−ジメチルアミノエ
チル)−5−メルカプト−1H−テトラゾールとを
反応させることにより製造できる。上記一般式
〔〕、〔〕においてWで示されるハロゲン原子
としては、例えば塩素、臭素、ヨウ素等が用いら
れる。本反応において原料の1−(2−ジメチル
アミノエチル)−5−メルカプト−1H−テトラゾ
ールは化合物〔〕またはその塩に対してほぼ等
モル程度用いる。本反応は通常溶媒中で円滑に実
施し得る。適当な溶媒としては水、アセトン、
THF、酢酸エチル、ジオキサン、アセトニトリ
ル、クロロホルム、ジクロルメタン、DMF、
DMAC、DMSOなどが用いられ、水を用いる場
合これとよく混和する溶媒を用いてもよい。 通常本反応は塩基を共存させて行なわれる。こ
のさい適当な塩基としては、炭酸または重炭酸ア
ルカリ金属塩(例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム
等)等の弱塩基が用いられる。反応に用いる塩基
の量は原料化合物の1−(2−ジメチルアミノエ
チル)−5−メルカプト−1H−テトラゾールに対
してほぼ等モル程度用いる。 反応温度は特に限定されないが通常室温ないし
40から60℃で行なわれる。反応時間は用いる溶媒
の種類や反応温度等によつても異なるが、約30分
から約3時間程度である。 これらの反応において、目的化合物〔〕また
はその塩に△2−異性体が混入している場合には、
必要に応じ自体公知の方法、たとえばジヤーナ
ル・オブ・メデイシナル・ケミストリー
(Journal of Medicinal Chemistry)第18巻986
頁(1975年)に記載の方法により△3−異性化さ
せるか、又は対応するS−オキシド体に誘導する
ことにより△3−異性体に戻し、次に還元するこ
とにより化合物〔〕またはその塩にすることが
できる。 生成する化合物〔〕が遊離型で得られる場
合、これを例えばジクロロメタン、クロロホルム
等の不活性溶媒中に溶解し、これに化合物〔〕
に対し1〜10倍モル程度の酸を作用させることに
より目的とする化合物〔〕の塩とすることがで
きる。化合物〔〕またはその塩がラセミ体で得
られる場合、自体公知の手段により光学分割を行
い光学活性体(D−異性体、L−異性体)として
単離することができる。このようにして得られる
化合物〔〕またはその塩は自体公知の手段、例
えば、溶媒抽出、液性変換、転溶、晶出、再結
晶、クロマトグラフイーなどにより単離精製する
ことができる。 原料化合物〔〕は自体公知の手段により製造
される。さらに化合物〔〕は、例えば次の図式
に示される方法によつて製造することができる。 上記式中、Rは前記と同意義を示す。 一般式〔〕において例えばXがヨウ素を示す
化合物は、化合物〔〕と化合物〔〕とを反
応させ(反応の第1段階)、次いでヨウ化ナトリ
ウムと反応させる(反応の第2段階)ことにより
製造される。 化合物〔〕と化合物〔〕との反応(反応
の第1段階)は通常溶媒中で実施される。適当な
溶媒として塩化メチレン、クロロホルム等のハロ
ゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニ
トリル等のニトリル類、N,N−ジメチルホルム
アミド、N,N−ジメチルアセトアミド等のアミ
ド類等の反応に不活性な溶媒が用いられる。本反
応は塩酸が生成するので脱酸剤として例えばピリ
ジン、トリエチルアミン等の有機第三級アミン等
の塩基を用いると反応はより速く進行する。反応
温度は−20から100℃好ましくは−10から40℃で
ある。反応は1から5時間程度で完結する。 得られる化合物〔〕〔式中、Xは塩素を示す〕
は通常の単離精製法例えば蒸留、カラム処理等で
精製する。次いでこれとヨウ化ナトリウムとを反
応させることにより化合物〔〕(Xはヨウ素を
示す)が得られる。 この反応(反応の2段階)はアセトン、アセト
ニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド等の汎用溶媒の存在下に行なわ
れる。反応温度は室温から80℃程度で十分であ
る。反応時間は15分から6時間程度好ましくは15
分から2時間程度である。反応生成物は自体公知
の手段、たとえば溶媒抽出、液性変換、転溶、晶
出、クロマトグラフイーなどによつて単離精製す
ることができる。 以下具体例をあげて本発明をさらに詳細に説明
する。なお、参考例、実施例等で用いる記号は次
のような意義を有する。 s:シングレツト d:ダブレツト t:トリ
プレツト q:クアルテツト ABq:AB型のク
アルテツト m:マルチプレツト quin:クウイ
ンテツト J:結合定数 bp:沸点 b:幅広
い 参考例 1 クロルぎ酸1−クロルエチル クロルぎ酸エチル300mlに塩素500gを6時間に
わたつて吹き込み、容器を密封した後、1日放置
する。反応液を常圧で蒸留するとbp・126〜130
℃/760mmHgを示すクロルぎ酸1−クロルエチル
187gが得られる。 NMR(CDCl3,60MHz)δ:1.86(d,J=6
Hz,3H),6.45(q,J=6Hz,1H) 参考例 2 1−ヨードエチル 2−メチルブチルカーボネ
ート a 1−クロルエチル 2−メチルブチルカーボ
ネート 2−メチル−1−ブタノール13mlとクロルぎ酸
1−クロルエチル17gをジクロルメタン70mlに溶
解し、0℃に冷却する。攪拌下、ジクロルメタン
30mlに溶解したピリジン9.6mlを滴下し、30分間
攪拌する。析出する塩を去し、液を水200ml
で2回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。
減圧下溶媒を留去後、減圧蒸留すると1−クロル
エチル 2−メチルブチルカーボネート12.5gが
得られる。 bp・104〜106℃/20mmHg IR(液膜)cm-1:1765 NMR(CDCl3,60MHz)δ:0.92(t,J=6
Hz,3H),0.96(d,J=6Hz,3H),1.00〜
1.30(m,3H),1.85(d,J=6Hz,3H),
4.06(d,J=6Hz,2H),6.45(q,J=6Hz,
1H) b 1−ヨードエチル 2−メチルブチルカーボ
ネート アセトニトリル250mlを50℃に加温し、これに
ヨウ化ナトリウム30gを加えて溶解させた溶液
に、1−クロルエチル 2−メチルブチルカーボ
ネート10gを加え、2時間攪拌する。反応液を氷
水250mlに注ぎ酢酸エチル200mlで2回抽出する。
有機層を5%チオ硫酸ナトリウム水溶液150ml、
水300ml、飽和食塩水300mlで2回順次洗う。無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去す
ると、1−ヨードエチル2−メチルブチルカーボ
ネートと1−クロルエチル2−メチルブチルカー
ボネートのほぼ1:1の混合物10.7gが得られ
る。 NMR(CDCl3,60MHz)δ:2.25(d,J=6
Hz,3H),6.76(t,J=6Hz,1H) 参考例2aと同様の方法により得られる化合物
を物理化学定数とともに下記に示す。 1−クロルエチル 3−メチルブチルカーボネー
ト bp・120〜122℃/30mmHg NMR(CDCl3,60MHz)δ:0.94(d,J=6
Hz,6H),1.25〜1.90(m,3H),1.84(d,J
=6Hz,3H),4.23(t,J=7Hz,2H),6.44
(q,J=6Hz,1H) 1−クロルエチル 2−エチルブチルカーボネー
ト bp・129〜132℃/34mmHg NMR(CDCl3,60MHz)δ:0.90(t,J=6
Hz,6H),1.10〜1.80(m,5H),1.83(d,J
=6Hz,3H),4.12(d,J=6Hz,2H),6.44
(q,J=6Hz,1H) 1−クロルエチル 2−メチルプロピルカーボネ
ート bp・102〜105℃/35mmHg NMR(CDCl3,60MHz)δ:0.96(d,J=6
Hz,6H),1.84(d,J=6Hz,3H),1.80〜
2.30(m,1H),3.98(d,J=6Hz,2H),
6.45(q,J=6Hz,1H) 1−クロルエチル 2−メチルペンチルカーボネ
ート bp・116〜118℃/27mmHg NMR(CDCl3,60MHz)δ:0.9(t,J=6
Hz,3H),0.95(d,J=6Hz,3H),1.0〜1.8
(m,5H),1.84(d,J=6Hz,3H),4.05
(d,J=6Hz,2H),6.45(q,J=6Hz,
1H) 1−クロルエチル 2,2−ジメチルプロピルカ
ーボネート bp・107〜110℃/32mmHg NMR(CDCl3,60MHz)δ:1.0(s,9H),
1.85(d,J=6Hz,3H),6.45(q,J=6Hz,
1H),3.92(s,2H) 1−クロルエチル 2−ペンチルカーボネート bp・116〜120℃/30mmHg NMR(CDCl3,60MHz)δ:0.7〜1.1(t,J=
6Hz,3H),1.0〜1.8(m,5H),1.31(d,J
=6Hz,3H),1.84(d,J=6Hz,3H),4.65
〜5.10(m,1H),6.44(q,J=6Hz,1H) 1−クロルエチル 3−メチル−3−ブテンカー
ボネート bp・121〜124℃/30mmHg NMR(CDCl3,60MHz)δ:1.78(s,3H),
1.84(d,J=6Hz,3H),2.4(t,J=6Hz,
2H),4.3(t,J=6Hz,2H),4.8(b−s,
2H),6.44(q,J=6Hz,1H) 1−クロルエチルn−ペンチルカーボネート bp・105〜108℃/22mmHg NMR(CDCl3,60MHz)δ:0.9(t,J=6
Hz,3H),1.0〜1.8(m,6H),1.84(d,J=
6Hz,3H),4.17(t,J=7Hz,2H),6.44
(q,J=6Hz,1H) 1−クロルエチル 3−ペンチルカーボネート NMR(CDCl3,60MHz)δ:0.93(t,J=7
Hz,6H),1.68(quin,J=6Hz,4H),1.84
(d,J=6Hz,3H),4.65(quin,J=6Hz,
1H),6.40(q,J=6Hz,1H) 1−クロルエチル 2,4−ジメチル−3−ペン
チルカーボネート NMR(CDCl3,60MHz)δ:0.98(d,J=7
Hz,12H),1.84(d,J=6Hz,3H),1.0〜
2.9(m,2H),4.43(t,J=6Hz,1H),6.40
(q,J=6Hz,1H) 参考例 3 1−(2−メチルブトオキシカルボニルオキシ)
エチル 7β−〔2−(2−アミノチアゾール−
4−イル)アセトアミド〕−3−〔〔〔1−(2−
ジメチルアミノエチル)−1H−テトラゾール−
5−イル〕チオ〕メチル〕セフ−3−エム−4
−カルボキシラート 7β−〔2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
アセトアミド〕−3−〔〔〔1−(2−ジメチルアミ
ノエチル)−1H−テトラゾール−5−イル〕チ
オ〕メチル〕セフ−3−エム−4−カルボン酸カ
リウム塩5.6gをジメチルアセトアミド80mlに溶
解し、−5℃に冷却する。攪拌下、1−ヨードエ
チル2−メチルブチルカーボネート4.8gを一気
に加え、5分間攪拌を続ける。反応液を酢酸エチ
ル300mlと氷水200mlの混液に注ぎ、有機層を分離
する。水層を酢酸エチル200mlで抽出し、有機層
を合わせ、氷水150mlで3回、ついで飽和食塩水
150mlで3回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥する。減圧下に溶媒を留去し、残留物にイソプ
ロピルエーテルを加えて得られる白色粉末を取
し、イソプロピルエーテルで洗浄後、乾燥すると
標記化合物2.1gが得られる。 IR(KBr)cm-1:1175,1760,1675,1640 NMR(CDCl3,90MHz)δ:0.90(t,J=6
Hz,3H),0.98(d,J=6Hz,3H),1.00〜
1.80(m,3H),1.58と1.60(2つのd,J=6
Hz,3H),2.26(s,6H),2.76(t,J=6Hz,
2H),3.50(s,2H),3.72(m,2H),4.00と
4.03(2つのd,J=6Hz,2H),4.26と4.50
(ABq,J=13.5Hz,2H),4.33(t,J=6
Hz,2H),4.93と4.96(2つのd,J=4.5Hz,
1H),5.42(b−s,2H),5.86(m,1H),6.26
(s,1H),6.94(m,1H),8.00と8.06(2つの
d,J=9Hz,1H) 元素分析値C26H37N9O7S3として 計算値(%):C45.67;H5.45;N18.43 実測値(%):C45.70;H5.58;N18.52 実施例 1 1−(3−メチルブトオキシカルボニルオキシ)
エチル 7β−〔2−(2−アミノチアゾール−
4−イル)アセトアミド〕−3−〔〔〔1−(2−
ジメチルアミノエチル)−1H−テトラゾール−
5−イル〕チオ〕メチル〕セフ−3−エム−4
−カルボキシラート 参考例2と同様にして製造される1−ヨードエ
チル3−メチルブチルカーボネートを用いて参考
例3と同様にして標記化合物が得られる。 IR(KBr)cm-1:1780,1765,1675,1620 NMR(CDCl3,90MHz)δ:0.90(d,J=6
Hz,6H),1.20〜1.90(m,3H),1.56と1.60(2
つのd,J=6Hz,3H),2.24(s,6H),2.75
(t,J=6Hz,2H),3.50(s,2H),3.72
(m,2H),4.20(t,J=6Hz,2H),4.26と
4.50(ABq,J=13.5Hz,2H),4.32(t,J=
6Hz,2H),4.92と4.95(2つのd,J=4.5Hz,
1H),5.38(b−s,2H),5.80(m,1H),6.25
(s,1H),6.95(m,1H),7.85と8.05(2つの
d,J=9Hz,1H) 元素分析値C26H37N9O7S3として 計算値(%):C45.67;H5.45;N18.43 実測値(%):C45.59;H5.40;N18.56 実施例 2 1−(3−メチルブトオキシカルボニルオキシ)
エチル 7β−〔2−(2−アミノチアゾール−
4−イル)アセトアミド〕−3−〔〔〔1−(2−
ジメチルアミノエチル)−1H−テトラゾール−
5−イル〕チオ〕メチル〕セフ−3−エム−4
−カルボキシラート・2塩酸塩 実施例1で製造される化合物3gをジクロルメ
タン40mlに溶解し、氷冷下乾燥した3.78N塩酸−
エチルエーテル溶液5mlを加え、析出する白色固
型物を取する。エチルエーテルで洗浄後、減圧
乾燥すると標記化合物2.8gが得られる。 IR(KBr)cm-1:1765,1680,1630 NMR(D2O,60MHz)δ:0.94(d,J=6
Hz,6H),1.2〜2.0(m,6H),3.12(s,6H),
3.6〜5.0(m,12H),5.18(d,J=4.5Hz,
1H),5.70(d,J=4.5Hz,1H),6.7(s,
1H),6.82(m,1H) 元素分析値C26H37N9O7S3・2HCl・2H2Oとし
て、 計算値(%):C39.39;H5.47;N15.90 実測値(%):C39.52;H5.43;N15.79 実施例 3 1−(2−エチルブトオキシカルボニルオキシ)
エチル 7β−〔2−(2−アミノチアゾール−
4−イル)アセトアミド〕−3−〔〔〔1−(2−
ジメチルアミノエチル)−1H−テトラゾール−
5−イル〕チオ〕メチル〕セフ−3−エム−4
−カルボキシラート 1−クロルエチル 2−エチルブチルカーボネ
ートから参考例2bと同様にして製造される1−
ヨードエチル2−エチルブチルカーボネートを用
いて、参考例3と同様の方法により標記の化合物
が得られる。 IR(KBr)cm-1:1775,1760,1675,1640 NMR(CDCl3,90MHz)δ:0.90(t,J=6
Hz,6H),1.10〜1.80(m,5H),1.58と1.61(2
つのd,J=6Hz,3H),2.26(s,6H),2.76
(t,J=6Hz,2H),3.50(s,2H),3.70
(m,2H),4.12(d,J=5Hz,2H),4.26と
4.50(ABq,J=13.5Hz,2H),4.33(t,J=
6Hz,2H),4.93と4.96(2つのd,J=4.5Hz,
1H),5.40(b−s,2H),5.90(m,1H),6.26
(s,1H),6.98(m,1H),8.02と8.08(2つの
d,J=9Hz,1H) 元素分析値C27H39N9O7S3として 計算値(%):C46.47;H5.63;N18.06 実測値(%):C46.35;H5.68;N18.01 実施例 4 1−(2−メチルペントオキシカルボニルオキ
シ)エチル 7β−〔2−(2−アミノチアゾー
ル−4−イル)アセトアミド〕−3−〔〔〔1−
(2−ジメチルアミノエチル)−1H−テトラゾ
ール−5−イル〕チオ〕メチル〕セフ−3−エ
ム−4−カルボキシラート 1−クロルエチル 2−メチルペンチルカーボ
ネートから参考例2bと同様にして得られる1−
ヨードエチル2−メチルペンチルカーボネートを
用いて参考例3と同様の方法により標記化合物が
得られる。 IR(KBr)cm-1:1775,1680,1620 NMR(CDCl3,90MHz)δ:0.90(t,J=6
Hz,3H),0.93(d,J=6Hz,3H),1.0〜2.0
(m,5H),1.59と1.63(2つのd,J=6Hz,
3H),2.26(s,6H),2.78(t,J=6Hz,
2H),3.51(s,2H),3.70(m,2H),4.03(m,
2H),4.26と4.50(ABq,J=13.5Hz,2H),
4.33(t,J=6Hz,2H),4.93と4.96(2つの
d,J=4.5Hz,1H),5.40(b−s,2H),
5.90(m,1H),6.26(s,1H),6.96(m,1H),
8.03と8.08(2つのd,J=9Hz,1H) 元素分析値C27H39N9O7S3として 計算値(%):C46.47;H5.63;N18.06 実測値(%):C46.24;H5.73;N17.95 実施例 5 1−(2,2−ジメチルプロピルオキシカルボ
ニルオキシ)エチル 7β−〔2−(2−アミノ
チアゾール−4−イル)アセトアミド〕−3−
〔〔〔1−(2−ジメチルアミノエチル)−1H−テ
トラゾール−5−イル〕チオ〕メチル〕セフ−
3−エム−4−カルボキシラート 1−クロルエチル2,2−ジメチルプロピルカ
ーボネートから参考例2bと同様にして得られる
1−ヨードエチル2,2ジメチルプロピルカーボ
ネートを用いて参考例3と同様の方法により標記
化合物が得られる。 IR(KBr)cm-1:1780,1760,1680,1645,
1620 NMR(CDCl3,90MHz)δ:0.94(s,9H),
1.58と1.62(2つのd,J=6Hz,3H),2.26
(s,6H),2.76(t,J=6Hz,2H),3.51
(s,2H),3.72(m,2H),3.86(s,2H),
4.28と4.50(ABq,J=13.5Hz,2H),4.33(t,
J=6Hz,2H),4.93と4.96(2つのd,J=
4.5Hz,1H),5.33(b−s,2H),5.86(m,
1H),6.26(s,1H),6.96(m,1H),8.00と
8.06(2つのd,J=9Hz,1H) 元素分析値C26H37N9O7S3として 計算値(%):C45.67;H5.45;N18.43 実測値(%):C45.57;H5.47;N18.15 実施例 6 1−(2−ペンチルオキシカルボニルオキシ)
エチル 7β−〔2−(2−アミノチアゾール−
4−イル)アセトアミド〕−3−〔〔〔1−(2−
ジメチルアミノエチル)−1H−テトラゾール−
5−イル〕チオ〕メチル〕セフ−3−エム−4
−カルボキシラート 1−クロルエチル2−ペンチルカーボネートか
ら参考例2bと同様にして得られる1−ヨードエ
チル2ペンチルカーボネートを用いて参考例3と
同様の方法により標記化合物が得られる。 IR(KBr)cm-1:1780,1760,1675,1630 NMR(CDCl3,90MHz)δ:0.90(t,J=6
Hz,3H),1.0〜1.8(m,5H),1.28(d,J=
6Hz.3H),1.58と1.62(2つのd,J=6Hz,
3H),2.26(s,6H),2.76(t,J=6Hz,
2H),3.50(s,2H),3.72(m,2H),4.26と
4.50(ABq,J=13.5Hz,2H),4.33(t,J=
6Hz,2H),4.65〜5.05(m,1H),4.93と4.96
(2つのd,J=4.5Hz,1H),5.43(b−s,
2H),5.86(m,1H),6.26(s,1H),6.95(m,
1H),8.00と8.08(2つのd,J=9Hz,1H) 元素分析値C26H37N9O7S3として 計算値(%):C45.67;H5.45;N18.43 実測値(%):C45.66;H5.37;N18.50 実施例 実施例化合物(実施例1,3,4,5,6)及
び化合物〔〕の1−(エトキシカルボニルオキ
シ)エチルエステル(以下化合物Aと略称)をマ
ウス1匹に対しそれぞれ100mg/Kg(非エステル
体として)経口投与する。投与後、0.25,0.5,
1.0及び2.0時間後のマウスの血漿中の非エステル
体の濃度をカツプ法(試験菌としてプロテウス・
ミラビリス(P・mirabilis)Eb313を使用)によ
り測定し、0−2時間の血中濃度曲線下面積
(AUC)を計算する。 対照として非エステル体をマウスに皮下投与し
上記と同様にしてAUC値を計算する。 生物学的利用率(bioavailability)は下式によ
り求められる。 生物学的利用率(%)=AUC(経口投与)/AUC(皮下
投与)×100 結果を表1に示す。
【表】
* マウス3匹の平均値
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 一般式 〔式中、Rは2,2−ジメチルプロピル、1−
メチルブチル、3−メチルブチル、2−エチルブ
チルまたは2−メチルペンチルを示す〕で表わさ
れる化合物またはその塩。
Priority Applications (5)
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Citations (2)
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---|---|---|---|---|
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US4189479A (en) * | 1977-12-22 | 1980-02-19 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Cephalosporin esters |
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- 1984-06-01 US US06/616,260 patent/US4755598A/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
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